PT97014A

PT97014A - Processo de preparacao de l-hidroxialquil-5-nitro-imidazoles

Info

Publication number: PT97014A
Application number: PT97014A
Authority: PT
Inventors: Michel Lavigne; Bernadette Mandard-Cazin
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1990-03-12
Filing date: 1991-03-12
Publication date: 1991-10-31
Also published as: YU42991A; HUT61530A; HU208676B; FR2659326A1; HU9202920D0; IL97512A0; CN1055536A; FI923866A0; CA2081372A1; WO1991013877A1; AU7471791A; FI923866A; JPH05505187A; NZ237380A; ZA911768B; IE910801A1; EP0519984A1

Description

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-2- MEMÕRIA DESCRITIVA

O presente invento refere-se a um novo processo de preparação de l-hidroxialquil-5-nitro-imidazoles.

Entre os derivados do imidazole, o l-hidroxietil-2-metil--5-nitro-imidazole ( ou metronidazole), o 1-(2-hidroxipropil)--2-metil-5-nitro-imidazole (ou secnidazole) e o 1-(3-hidroxi-propil)-2-metil-5-nitro-imidazole (ou ternidazole), apresentam um interesse muito particular, em virtude das suas notáveis propriedades terapêuticas. É conhecido o processo de preparação do metronidazole por acção de um excesso de óxido de etileno sobre o 2-metil-4(5)--nitro-imidazole, nas condições descritas na patente francesa FR 1 379 915. Os rendimentos não são no entanto satisfatórios.

Segundo a patente belga BE 679 609, ê conhecida a prepara ção dos 2-aril-l-hidroxialquil-5-nitro-imidazoles, por acção directa de um excesso de 1,2-epoxialcano com um complexo equi-molar dum 2-aril-4(5)-nitro-imidazole e de um ácido de Lewis escolhido entre, por exemplo, o eterato de trifluoreto de boro, o cloreto de estanho, o anidrido sulfúrico, o cloreto de titâ-nio, o cloreto de alumínio ou o cloreto de antimõnio.

Verificou-se agora, e ê isto que constitui o objecto do presente invento, que os 1-hidroxialquil-nitro-imidazoles, de fórmula geral:

NO O

(I) na qual n ê igual a 2 ou 3 e um ou mais átomos de carbono da cadeia alquileno podem estar substituídos com um ou mais radicais metilo e R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenil-alquilo, cuja parte alquilo contêm de 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical fenilo, encontrando-se os radicais fenilo eventualmente substituídos com um ou mais átomos ou radicais, idên -3- 72 178 ST 90021 ticos ou diferentes, escolhidos entre os átomos de halogêneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou nitro; podem ser obtidos, com bons rendimentos, por acção de um oxido de alquileno, no qual um ou vários átomos de carbono podem estar substituídos com um ou vários radicais metilo, sobre um complexo do anidrido sulfúrico com um derivado do imidazole de fórmula geral:

R na qual R e definido como anteriormente e X representa um radi cal eliminãvel por hidrólise ou alcoólise, tal como um radical hidroximetilo, alcoximetilo, cuja parte alquilo contêm 1 a 4 átomos de carbono, aciloximetilo, cuja parte acilo contêm 1 a 4 átomos de carbono, acilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical etilênico alílico ou arilmetilo, seguida de hidrôli se ácida ou alcoólise do produto de condensação assim obtido. A complexação do anidrido sulfúrico com o derivado do imi dazole de fórmula geral (II) ê efectuada geralmente a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C, utilizando quantidades equimolares de anidrido sulfúrico e do derivado do imidazole de fórmula geral (II), operando num solvente orgânico seleccio nado entre os hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, eventu almente halogenados tais como o xileno, o cloreto de metileno, o 1,2-dicloroetano, os éteres como o dioxano, os ésteres como o acetato de etilo ou os anidridos de ácidos orgânicos tais co mo o anidrido acético. A condensação do complexo formado, com o óxido de alquile no é, geralmente, efectuada a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°C, utilizando 1 a 2 moles de óxido de alquileno por mole de derivado do imidazole de fórmula geral (II).

Geralmente, o produto de condensação ê transformado em produto de fórmula geral (I), a uma temperatura compreendida 72 178 ST 90021

-4- entre 60 e 120°C, quer por hidrólise, por meio de uma solução aquosa de um acido mineral forte, tal como, por exemplo, o áci_ do sulfúrico ou o acido clorídrico, quer por alcoólise por meio de um álcool tal como, por exemplo, o metanol ou o etanol.

Quando a hidrólise i efectuada por meio de uma solução a-quosa de ácido mineral forte, o produto de fórmula geral (I) ê extractado de acordo com as técnicas habituais, após alcalini-zação da mistura reaccional a um pH próximo de 10.

Quando se efectua uma alcoólise, o produto de fórmula geral (I) ê isolado de acordo com as técnicas habituais, sem tra tamento preliminar da mistura reaccional.

Para a prática do processo do invento não e necessário iso lar o produto de condensação intermediário., podendo a hidrólise ou alcoólise ser efectuada no mesmo aparelho. O derivado do nitro-imidazole de fórmula geral (IX) pode ser preparado nas condições descritas na patente britânica GB 1 026 631

Os exemplos seguintes, apresentados a título não limitati vo, mostram como se pode pôr em prática o invento. EXEMPLO 1

Num balão munido de um agitador, introduzem-se 19,9 g (0,10 mole) de l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazole e 150 ciir de 1,2-dicloroetano. A esta solução adicionam-se, a 20°C, em 10 minutos, 8,0 g (0,10 mole) de anidrido sulfurico. Forma--se um precipitado. Mantém-se a agitação durante 1 hora, e seguidamente adiciona-se, durante 15 minutos, uma solução de 4,4 g (0,10 mole) de oxido de etileno em 85 cm de 1,2-dicloroetano, a 5°C. A suspensão ê mantida durante 3 horas a 5°C. Remove -se o 1,2-dicloroetano através de um dedo filtrante. Ao sólido obtido adicionam-se 2 cm de ácido sulfúrico concentrado e 20 cm^ de água. A mistura reaccional ê aquecida a 85°C durante 1 hora. Após arrefecimento, o doseamento por cromatografia liquí da de alta eficiência (HPLC) revela que: - o rendimento em metronidazole e de 48% em relação ao 1-aceto

72 178 ST 90021 ximetil-2-metil-4-nitro-imidazole introduzido e de 95% em rela ção ao l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazole transformado, - a taxa de transformação do l-acetoximetil-2-metil-4-nitro--imidazole ê de 50%. EXEMPLO 2

Num balão munido de um agitador, introduzem-se 39,6 g (0,2 mole) de l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazole e 150 3 cm de dioxano. Seguidamente adiciona-se, em paralelo, por um lado 16 g (0,2 mole) de anidrido sulfurico e por outro, uma solução de 8,8 g (0,2 mole) de óxido de etileno em 17 cm de dioxano, mantendo a temperatura a 45°C. A mistura reaccional ê seguidamente mantida a 90°C durante 3 horas. Remove-se o dioxano por meio de um dedo filtrante. Ao sólido obtido adicionam-se 12 cm de ácido sulfurico concen trado e 40 cm1 2 de água. A mistura ê aquecida a 85°C durante 3 horas. O doseamento da mistura reaccional por HPLC revela que o rendimento em metronidazole ê de 51% em relação ao 1-acetoxi metil-2-metil-4-nitro-imidazole introduzido e de 89% em relação ao l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazole transformado. EXEMPLO 3 1

Num balão munido de um agitador, introduzem-se 40 g (0,2 2 mole) de l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazole e 100 cm de 1,2-dicloroetano. Ã solução, mantida a 20°C, adicionam-se simultaneamente 16,3 g (0,21 mole), em 40 minutos, de anidrido sulfurico e 14 g (0,24 mole) de óxido de propileno. A mistura reaccional é mantida a 20°C durante 1 hora e se guidamente a 75°C durante 3 horas e 30 minutos. Adicionam-se então 2 cm de ácido sulfurico concentrado e 50 cm de água e aquece-se a 90°C durante 3 horas. A fase aquosa ê decantada. O doseamento por HPLC revela que o rendimento em secnidazole ê de 14,5% em relação ao l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazole introduzido e de 31% em relação ao l-acetoximetil-2-metil-4--nitro-imidazole transformado. 72 178 ST 90021

-6- EXEMPLO 4

Num balão munido de um sistema: de agitação e de uma coluna de destilação, introduzem-se 17,3 g (0,136 mole) de 2-metil-4- 3 (ou 5)-nitro-imidazole e 70 cm de anidrido acético. A suspensão e aquecida a 95°C durante 30 minutos atê â dissolução do 2--metil-4-(ou-5)-nitro-imidazole. Adicionam-se então 40 cm de xileno e elimina-se o acido acético formado, por destilação azeo trõpica a 95°C sob pressão reduzida (200 mm de mercúrio; 27 kPa). Ã mistura reaccional arrefecida a 5°C, adicionam-se em 20 minutos, 10,9 g (0,136 mole) de anidrido sulfurico. A solução é agi tada durante 30 minutos a 5°C. Adiciona-se então uma solução de 6 g (0,136 mole) de óxido de etileno em 20 cm de anidrido acético, mantendo a mistura reaccional a 5°c. Aquece-se seguidamen te a mistura durante 2 horas a 75°C. A mistura reaccional ê concentrada atê â secura no evaporador rotativo. Adicionam-se 3 3 2,5 cm de acido sulfúrico concentrado e 20 cm de água, ao ex- tracto seco. Aquece-se a 85°C durante 1 hora. O doseamento da fase aquosa ácida por HPLC, revela que o rendimento em metronidazole é de 50% em relação ao 2-metil-4-(ou -5)-nitro-imidazole introduzido e de 85% em relação ao 2--metil-4(ou -5)-nitro-imidazole transformado.

Claims

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REIVINDICACÕES 1 - Processo de preparação de 1-hidroxialquil-nitro-imida-zoles de fórmula geral:

na qual n ê igual a 2 ou 3 e um ou mais átomos de carbono da cadeia alquileno podem estar substituídos com um ou vários radicais metilo e R representa um átomo de hidrogénio ou um radi cal alquilo, contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical fenilalquilo cuja parte alquilo contêm 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical fenilo, encontrando-se os radicais fenilo eventu almente substituídos, com um ou vários átomos ou radicais, idên ticos ou diferentes, seleccionados entre os átomos de halogêneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono e nitro, caracterizado por se fazer reagir um óxido de alquileno, no qual um ou vários átomos de carbono podem estar substituídos com um ou vários radicais metilo, com um complexo de anidrido sulfúri-co com um derivado do imidazole de fórmula geral:

R na qual R ê definido como anteriormente e X representa um radical eliminável por hidrólise ácida ou por alcoólise, operando, eventualmente, num solvente orgânico, a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°C, seguida de uma hidrólise ácida ou duma alcoólise do produto de condensação obtido e isolamento do 1--hidroxialquil-nitro-imidazole.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por se operar num solvente orgânico seleccionado entre os 72 178 ST 90021 hidrocarbonetos alifãticos ou aromáticos eventualmente halogena dos, os éteres, os ésteres ou os anidridos de ácidos orgânicos.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteriza-do por o solvente ser escolhido entre xileno, cloreto de metile no, 1,2-dicloroetano, dioxano, acetato de ètilo e anidrido acético.
4 - Processo de acordo cóm a reivindicação 1, caracteriza-do por a hidrólise ser efectuada por meio de uma solução aquosa de um ácido mineral forte, seleccionado entre o ácido sulfúrico e o ácido clorídrico.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do por a alcoélise ser efectuada por meio de um álcool seleccio nado entre o metanol e o etanol.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do por o 1-hidroxialquil-nitro-imidazole obtido ser o metronida zole, o secnidazole ou o ternidazole. Lisboa, Por RHÔNE-POULENC RORER S.A.