JPS63198685A - ピリミドベンズイミダゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ピリミドベンズイミダゾール誘導体に関する
。

炙米圀返恭 本発明に係わる化合物は、文献未載の新規化合物でおる
。

明が解決しようとする問題点 本発明は、後記するように医薬品として有用な化合物を
提供することを目的とする。

問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式（１）で表わされるピリミ
ドベンズイミダゾール誘導体が提供される。

Ｒ１ 〔式中Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シカルボニル基、カルボキシル基又はフェニル基を、Ｒ
２は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ３は水素原子、
低級アルキル基又は低級アルカノイル基を、Ｒ４は低級
アルキル基をそれぞれ示す。〕 本明細書において、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等を
例示できる。

低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。

低級アルカノイル基としては、例えばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、ヘキサノイル基等を例示できる。

上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、例え
ば抗炎症、抗リウマチ、抗アレルギー等の薬理作用を示
し、従って抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗アレルギー剤等
の医薬品として有用である。

本発明のピリミドベンズイミダゾール誘導体は、各種の
方法により製造することができる。その具体例を下記反
応工程式に示す。

く反応工程式−１〉 Ｈ （１ａ） 〔式中、Ｒ＋　、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。

Ｒ５′、Ｒ５“及びＲ５″′はそれぞれ低級アルキル基
を示す。〕 上記反応工程式−１に示す縮合反応は、公知の方法、例
えばライカーら（Ａ、　Ｒｅ１ｋｅｒ　ｅｔ　ａｔ、）
によるテトラヘドロン［Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　
２３　。

３７２３　（１９６７）］に記載の方法や、フイグエラ
スら（Ｊ、　Ｆｉｇｕｅｒａｓ　ｅｔ　ａｌ、）による
ジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー［Ｊ。

Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、、　　３６．　３４９７　　（
１９７１）　　コ　に記載の方法に準じて実施すること
ができる。より詳細には、上記縮合反応は、例えば酢酸
、三弗化硼素・エチルエーテル錯体（ＢＦ３　・Ｅｔ２
０＞等を触媒として用い、化合物（２）に対して化合物
（３）を約１〜′５倍モル量使用して、無溶媒で、もし
くはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ＞　、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン等のエーテル類、クロロホルム、１．２
−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等の適当な
溶媒中で、約３０〜２００″Ｃの温度範囲で実施できる
。

上記により得られる化合物（４）は、これを反応系内よ
り単離することなく、引続く還元反応に供することがで
きるが、勿論単離してもよい。

上記に引続く化合物（４）の還元反応は、通常の方法に
従い、例えば上記反応生成物を水中に移し、約２〜５０
倍モル量のハイドロサルファイドナトリウム（Ｎａ２３
２０４　）水溶液を添加反応させることにより実施でき
る。また上記還元反応は酢酸中で亜鉛末を用いる方法や
、酢酸エチル、アルコール、ＴＨＦ、水等の適当な溶媒
中で、パラジウム−炭素、白金（ＰｉＯ２）等を触媒と
して接触水添する方法等によっても実施することができ
る。かくして、化合物（５）を収得できる。

得られる化合物（５）は、これに化合物（６）を反応さ
せることにより化合物（７）に誘導できる。この反応は
、化合物（５）に対して約１〜２倍モル量の化合物（６
）を用いて、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタ
ノール、エタノール、プロパツール等の低級アルコール
類等の適当な溶媒中、室温〜速流温度範囲で、両者を撹
拌することにより実施できる。

上記反応により得られる化合物（７）から化合物（８）
を導く反応は、塩酸水溶液、硫酸水溶液等の適当な酸溶
媒中で実施できる。該反応の温度条件としては、空温〜
溶媒の沸点付近の温度が採用できる。

かくして得られる化合物（８）と化合物（９）との反応
は、前者に対して後者を約１〜２倍モル量用い、メタノ
ール、エタノール等の低級アルコール類、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ＞等の適当な溶媒中で、室温〜速流温
度付近の温度で撹拌することにより実施され、この反応
により所望の化合物（１ａ）を収得できる。

く反応工程式−２〉 ＲＩ　　　　　　　　　　　　　Ｒ１ （ｌｃ）（１ｄ＞ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。Ｒ６及びＲ
７はそれぞれ低級アルキル基を示す。〕反応工程式−２
によれば、化合物（１ａ）のアルキル化反応により化合
物（１ｂ）を、アシル化反応により化合物（１Ｃ）を、
加水分解反応（但しＲ１がＣＯ２Ｒ５′でおる化合物（
１ａ）の場合）により化合物（１ｄ）をそれぞれ収得で
きる。

上記アルキル化反応は、通常の方法に従い、例えばＤＭ
Ｆ、ＴＨＦ等の適当な溶媒中で、−７８〜Ｏ′Ｃの温度
条件下に、化合物（１ａ）に対して当モル量の水素化ナ
トリウム、リチウムジイソプロピルアミン等の塩基を反
応させて、該化合物（１ａ）の水酸基プロトンを脱プロ
トンし、次いで反応系内に上記化合物（１ａ）に対して
当モル量のアルキルハライドを添加して反応させること
により実施される。

上記アシル化反応も、通常の方法に従い、例えば化合物
（１ａ）を無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等の
適当な酸無水物中で、塩酸、硫酸等の通常の酸触媒の存
在下に、空温〜約１００’Ｃの温度範囲で反応させるこ
とにより実施できる。

また、上記加水分解反応も、常法に従い実施でき、特に
アルカリ金属の水酸化物を用いたアルカリ加水分解法に
よるのが好ましい。このアルカリ金属水酸化物は、化合
物（１ａ）に対して通常等モル〜約２０倍モル量程度用
いられるのが好ましく、反応はアルコール類、水、之等
の混合溶媒中で、通常室温下に実施され得る。

上記各反応工程式に示す反応により得られる本発明化合
物は、慣用の分離手段により容易に単離精製することが
できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、再結
晶法、カラムクロマトグラフィー等を例示できる。

また、本発明化合物はこれに常法に従い適当な酸性化合
物を付加反応させることにより、容易に医薬的に許容さ
れる酸付加塩とすることができ、該酸付加塩は遊離形態
の本発明化合物と同様の薬理活性を有しており、本発明
はかかる酸付加塩をも包含する。上記酸付加塩を形成し
得る酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、
臭化水素酸等の無＠酸及びシュウ酸、マレイン酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ベン
ゼンスルホン酸等の有機酸を例示できる。更に本発明化
合物中、遊離のカルボキシル基を有するものは、これを
常法に従いアルカリ金腐塩、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩等、アルカリ土類金屈塩、例えばカルシウム塩、
マグネシウム塩等、その他銅塩等とすることができ、之
等も遊離形態の本発明化合物と同様の薬理活性を有して
おり、本発明範囲内に包含される。

Ｘ−一厘一一１ 以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物
の製造例を実施例として挙げる。

実施例１ ４−フェニル−１０−（３，５−ジーｔｅｒｔ−７チル
ー４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２日−ピリ
ミド（２，１−ｂ）ベンズイミダゾールの製造 ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン
３７及びＯ−フェニレンジアミン２．５ｑをＴＨＦ　７
０ｒｌｌｆ２に溶解し、これに三弗化硼素・エーテル錯
体［ＢＦ３　・Ｅｔ２０］　０．３ｍＱを加え、１５時
間遠濃させた。濃縮して得られる粗生成物をカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ジエチルエーテル：ヘキサ
ン＝１＝１０）で精製して、赤紫色結晶を得た。

これをＴＨＦ１３０ｍＱに溶かし、得られた液に室温下
にＮａ２３２０４１５Ｑの水溶液１３０ｍＧを加え、１
０分間撹拌した。その後、水を加え、ジエチルエーテル
にて抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳ０４）し、濃縮した
。得られた結晶５．３ｇをエタノール１００ｎ＋（２に
溶解し、１，３−ジ（カルボエトキシ＞−Ｓ−メチルイ
ソチオウレア１．９５ｇを加え、２１１時間還流た。反
応液に水を加え、クロロホルム抽出し、濃縮後、カラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：酢酸エ
チル−３０：１）で精製して、２．５０の結晶を得た。

得られた結晶２．５ｇを、製塩１１５０ｍ１２中で３．
５時間還流し、冷接、水散化ナトリウム水溶液を加えて
アルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。乾燥濃縮後
、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム
：メタノール−５０：１）で精製して、’Ｉ−（３，５
−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−
３−アミノ−ベンズイミダゾール１．ＯＯ及び１−　（
３−ｔｅｒｔ　−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−
３−アミノ−ベンズイミダゾール３００ｍｇの各々を得
た。

上記で得られた１−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー
４−ヒドロキシフェニル）−３−アミノ−ベンズイミダ
ゾール１ｇと共に、フェニルプロピオン酸エチル５６７
ｍｇをＤＭＦ２１回に溶解し、１２５℃で１８時間撹拌
した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。乾燥濃縮
後、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール−２５：１）で精製して、目的化合物６
００ｍｇを得た。

得られた化合物の構造及び物性（融点及び１日−ＮＭＲ
値）を第１表にＮ０１１として示す。

実施例２〜６ 実施例１と同様にして、第１表に示す各化合物（化合物
Ｎｏ、２〜化合物Ｎｏ、６＞を製造した。

各化合物の物性を第１表に併記する。

実施例７ ４−メチル−１０−（４−アセトキシ−３，５−ジーｔ
ｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミ
ド（２，１−ｂ）ベンズイミダゾールの製造 ４−メチル−１０−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー
４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２日−ピリミ
ド（２，１−ｂ）ベンズイミダゾール３００ｍ１ｌｌに
、無水酢酸１脱及び濃硫酸３滴を加え、８０’Ｃで３時
間撹拌した。冷接、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、クロロ
ホルムにて抽出した。乾燥濃縮後、カラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：
１）にて精製して、目的化合物２８０ｍｐを得た。

得られた化合物の構造及び物性を第１表にＮｏ。

７として示す。

実施例８ 実施例７と同様にして、第１表に示す化合物を製造した
。その物性を第１表に併記する。

実施例９ ４−ヒドロキシカルボニル−１０−（３，５−ジー　ｔ
ｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキ
ソ−２日−ピリミド（２，１−ｂ）ベンズイミダゾール
の製造 ４−メトキシカルボニル−１０−（３，５−ジー　ｔｅ
ｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ
−２日−ピリミド（２，１−ｂ）ベンズイミダゾール１
００ｍ（ｌをメタノール１四に溶解し、１Ｎ　　ＮａＯ
Ｈ水溶液３滴を加え、空温にて３時間撹拌した。冷接、
酢酸を加えて中性とし、濃縮した。これをカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；クロロホルムニメタノール−
５：１〉にＴ精製して、目的化合物８０ｍｇを得た。

得られた化合物の構造及び物性を第１表にＮｏ。

９として示す。

実施例１０ ４−フェニル−１０−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチル
ー４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミ
ド（２，１−ｂ）ベンズイミダゾールの製造 水素化ナトリウム’１５ｍ（Ｊを含むＤＭＦ懸濁液０．
５鵬に、ＤＭＦ２．５ｍ２に溶解させた４−）１二ルー
１Ｏ−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチル、−４−ヒドロ
キシフェニル）−２−オキソ−２日−ピリミド（２，１
−ｂ）ベンズイミダゾール４６５ｍｇを、水冷下に加え
、室温にて１５分間撹拌した。

これにヨウ化メチル８３ｍｇを加え、室温で５時間撹拌
した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥後、濃縮し
た。これをカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ
ロホルム：メタノール−２５：１）にて精製して、目的
化合物３８０ｍａを得た。

得られた化合物の構造及び物性を第１表にＮｏ。

１０として示す。

第　　１　　表

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシカルボニル基、カルボキシル基又はフェニル基を、
   Ｒ＾２は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ＾３は水素
   原子、低級アルキル基又は低級アルカノイル基を、Ｒ＾
   ４は低級アルキル基をそれぞれ示す。〕 で表わされるビリミドベンズイミダゾール誘導体。