JP2727199B2 - ヒドロキシメチル基と置換フエニル基とで置換された新規なイミダゾリジン、その製造法、薬剤としての使用、それを含有する製薬組成物及びその製造中間体 - Google Patents
ヒドロキシメチル基と置換フエニル基とで置換された新規なイミダゾリジン、その製造法、薬剤としての使用、それを含有する製薬組成物及びその製造中間体Info
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- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ヒドロキシメチル基と置換フエニル基とで
置換された新規なイミダゾリジン、その製造法、薬剤と
しての使用、それを含有する製薬組成物及びその製造中
間体に関する。
置換された新規なイミダゾリジン、その製造法、薬剤と
しての使用、それを含有する製薬組成物及びその製造中
間体に関する。
1977年５月27日に公開されたフランス国特許第2,329,
276号に次式 の１−（３′−トリフルオルメチル−４′−ニトロフエ
ニル）−4,4−ジメチルイミダゾリジン−2,5−ジオンが
記載されている。
276号に次式 の１−（３′−トリフルオルメチル−４′−ニトロフエ
ニル）−4,4−ジメチルイミダゾリジン−2,5−ジオンが
記載されている。
コード名がRU23908であり、共通の国際表示名がNILUT
AMIDEでありかつその登録商標名がANANDRONである上記
化合物は多くの刊行物の主題となつている。
AMIDEでありかつその登録商標名がANANDRONである上記
化合物は多くの刊行物の主題となつている。
EORTCの性尿器グループの研究論文集２、パートＡ
「転移性前立腺癌の治療原理」99〜120頁（1985年）に
掲載された「23908（ANANDRON）による病理学と臨床研
究」と題する論文において、著者のJ.R.レイナウド氏他
は特にラツトにおける23908の推定代謝産物を記載して
いる。フエニル核上のNO2基がNHOH又はNH2に還元されて
いるこれらの代謝産物は全て抗アンドロゲン活性が奪わ
れていることが証明された。
「転移性前立腺癌の治療原理」99〜120頁（1985年）に
掲載された「23908（ANANDRON）による病理学と臨床研
究」と題する論文において、著者のJ.R.レイナウド氏他
は特にラツトにおける23908の推定代謝産物を記載して
いる。フエニル核上のNO2基がNHOH又はNH2に還元されて
いるこれらの代謝産物は全て抗アンドロゲン活性が奪わ
れていることが証明された。
ここに、本発明者は、驚くべきことに、これまでに知
られていなかつた23908の代謝産物が男性に対して非常
に有益な抗アンドロゲン活性を与えることを発見した。
これは、次式Ａ の化合物である。
られていなかつた23908の代謝産物が男性に対して非常
に有益な抗アンドロゲン活性を与えることを発見した。
これは、次式Ａ の化合物である。
本発明者は、この化合物を化学的経路により、中間体
として次式Ｂ の化合物を使用することによつて製造した。
として次式Ｂ の化合物を使用することによつて製造した。
したがつて、本発明の主題は、全ての可能なラセミ形
及び光学活性形の次の一般式（Ｉ） （ここでＸは酸素原子又はイミン基を表わす） の化合物にある。
及び光学活性形の次の一般式（Ｉ） （ここでＸは酸素原子又はイミン基を表わす） の化合物にある。
この式（Ｉ）の化合物は前記の化合物Ａ及びＢを一緒
にしたものである。これらの化合物は、４位に不整炭素
を有しており、したがつてラセミ形で、即ち２個の異性
体の等分子比混合物として、又は異性体（4R）若しくは
（4S）のいずれかとして、又はこれら２個の異性体の非
等分子比混合物として存在できる。
にしたものである。これらの化合物は、４位に不整炭素
を有しており、したがつてラセミ形で、即ち２個の異性
体の等分子比混合物として、又は異性体（4R）若しくは
（4S）のいずれかとして、又はこれら２個の異性体の非
等分子比混合物として存在できる。
したがつて、本発明の主題は、化合物Ｂ、即ちラセミ
又は光学活性形の４−（ヒドロキシメチル）−５−イミ
ノ−４−メチル−１−〔４−ニトロ−３−（トリフルオ
ルメチル）フエニル〕−２−イミダゾリジノン；及び化
合物Ａ、即ちラセミ又は光学活性形の、特にラセミ形の
４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１−〔４−ニ
トロ−３−（トリフルオルメチル）フエニル〕−2,5−
イミダゾリジンジオンにある。
又は光学活性形の４−（ヒドロキシメチル）−５−イミ
ノ−４−メチル−１−〔４−ニトロ−３−（トリフルオ
ルメチル）フエニル〕−２−イミダゾリジノン；及び化
合物Ａ、即ちラセミ又は光学活性形の、特にラセミ形の
４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１−〔４−ニ
トロ−３−（トリフルオルメチル）フエニル〕−2,5−
イミダゾリジンジオンにある。
また、本発明は、光学活性異性体としての化合物Ａ、
即ち（4R）４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１
−〔４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フエニ
ル〕−2,5−イミダゾリジンジオン及び（4S）４−（ヒ
ドロキシメチル）−４−メチル−１−〔４−ニトロ−３
−（トリフルオルメチル）フエニル〕−2,5−イミダゾ
リジンジオンを主題とする。
即ち（4R）４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１
−〔４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フエニ
ル〕−2,5−イミダゾリジンジオン及び（4S）４−（ヒ
ドロキシメチル）−４−メチル−１−〔４−ニトロ−３
−（トリフルオルメチル）フエニル〕−2,5−イミダゾ
リジンジオンを主題とする。
さらに、本発明の主題は、化合物として、その異性体
（4R）と（4S）との混合物、即ち50−50ラセミ混合物と
異なる混合物としての４−（ヒドロキシメチル）−４−
メチル−１−〔４−ニトロ−３−（トリフルオルメチ
ル）フエニル〕−2,5−イミダゾリジンジオンにある。
（4R）と（4S）との混合物、即ち50−50ラセミ混合物と
異なる混合物としての４−（ヒドロキシメチル）−４−
メチル−１−〔４−ニトロ−３−（トリフルオルメチ
ル）フエニル〕−2,5−イミダゾリジンジオンにある。
また、本発明の主題は、前記の式（Ｉ）の化合物を製
造する方法であつて、ラセミ又は光学活性形の２−アミ
ノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンニトリルを３−
トリフルオロメチル−４−ニトロフエニルイソシアネー
トと反応させて、Ｘがイミノ基を表わす式（Ｉ）の化合
物、即ち、ラセミ又は光学活性形の４−（ヒドロキシメ
チル）−５−イミノ−４−メチル−１−〔４−ニトロ−
３−（トリフルオルメチル）フエニル〕−２−イミダソ
ジノンを得、所望ならば、Ｘがイミノ基を表わすラセミ
形の式（Ｉ）の化合物をその２個の光学活性異性体に分
離し、Ｘがイミノ基を表わすラセミ又は光学活性形の式
（Ｉ）の化合物を加水分解してＸが酸素原子を表わす式
（Ｉ）の化合物、即ち、ラセミ又は光学活性形の４−
（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１−〔４−（ニト
ロ−３−（トリフルオルメチル）フエニル〕−2,5−イ
ミダゾリジンジオンを得、そして所望ならばＸが酸素原
子を表わすラセミ形の式（Ｉ）の化合物をその光学活性
異性体に分離することを特徴とする式（Ｉ）の化合物の
製造法にある。
造する方法であつて、ラセミ又は光学活性形の２−アミ
ノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンニトリルを３−
トリフルオロメチル−４−ニトロフエニルイソシアネー
トと反応させて、Ｘがイミノ基を表わす式（Ｉ）の化合
物、即ち、ラセミ又は光学活性形の４−（ヒドロキシメ
チル）−５−イミノ−４−メチル−１−〔４−ニトロ−
３−（トリフルオルメチル）フエニル〕−２−イミダソ
ジノンを得、所望ならば、Ｘがイミノ基を表わすラセミ
形の式（Ｉ）の化合物をその２個の光学活性異性体に分
離し、Ｘがイミノ基を表わすラセミ又は光学活性形の式
（Ｉ）の化合物を加水分解してＸが酸素原子を表わす式
（Ｉ）の化合物、即ち、ラセミ又は光学活性形の４−
（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１−〔４−（ニト
ロ−３−（トリフルオルメチル）フエニル〕−2,5−イ
ミダゾリジンジオンを得、そして所望ならばＸが酸素原
子を表わすラセミ形の式（Ｉ）の化合物をその光学活性
異性体に分離することを特徴とする式（Ｉ）の化合物の
製造法にある。
前記の製造法の好ましい実施態様においては、２−ア
ミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンニトリルと３
−トリフルオルメチル−４−ニトロフエニルイソシアネ
ートとの反応は、好ましくはジクロルエタンのような溶
媒中で行われる。テトラヒドロフラン、エチルエーテル
又はイソプロピルエーテルも使用することができる。
ミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンニトリルと３
−トリフルオルメチル−４−ニトロフエニルイソシアネ
ートとの反応は、好ましくはジクロルエタンのような溶
媒中で行われる。テトラヒドロフラン、エチルエーテル
又はイソプロピルエーテルも使用することができる。
他の試薬を添加することなく周囲温度で実施するのが
好ましい。
好ましい。
別法として、ヒドロキシル基が特に酸加水分解によつ
て容易に除去することができる基Ｒによつて保護されて
いる２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンニ
トリルを使用することもできる。
て容易に除去することができる基Ｒによつて保護されて
いる２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンニ
トリルを使用することもできる。
３−トリフルオルメチル−４−ニトロフエニルイソシ
アネートとの反応の後、次式 （ここでＸはイミノ基を表わし、Ｒはヒドロキシル基の
保護基を表わす） の中間体化合物が得られ、次いでこの化合物は酸加水分
解されて、Ｘが酸素原子を表わす式（Ｉ）の化合物が得
られる。
アネートとの反応の後、次式 （ここでＸはイミノ基を表わし、Ｒはヒドロキシル基の
保護基を表わす） の中間体化合物が得られ、次いでこの化合物は酸加水分
解されて、Ｘが酸素原子を表わす式（Ｉ）の化合物が得
られる。
基Ｒとしては、例えばトリチル、シリル、ｔ−ブチル
基並びに次式 （ここでR1及びR2は置換されていてもよい線状又は環状
アルキル基を表わす） の基、特にメトキシメチル、テトラヒドロフラニル又は
テトラヒドロピラニル基があげられる。
基並びに次式 （ここでR1及びR2は置換されていてもよい線状又は環状
アルキル基を表わす） の基、特にメトキシメチル、テトラヒドロフラニル又は
テトラヒドロピラニル基があげられる。
上記の別法の好ましい実施条件下では、ヒドロキシル
基の保護基はテトラヒドロピラニル基であり、酸加水分
解は塩酸により還流温度で実施される。
基の保護基はテトラヒドロピラニル基であり、酸加水分
解は塩酸により還流温度で実施される。
それ自体ラセミ体である２−アミノ−２−（ヒドロキ
シメチル）プロパンニトリルより出発するときに得られ
る、Ｘがイミノ基を表わす式（Ｉ）のラセミ化合物につ
いて場合により行う分割は、通常の条件で行われる。例
えば、式（Ｉ）のヘミこはく酸エステルを製造し、得ら
れたヘミこはく酸エステルをエフエドリンのような光学
活性塩基によつて分割することができる。
シメチル）プロパンニトリルより出発するときに得られ
る、Ｘがイミノ基を表わす式（Ｉ）のラセミ化合物につ
いて場合により行う分割は、通常の条件で行われる。例
えば、式（Ｉ）のヘミこはく酸エステルを製造し、得ら
れたヘミこはく酸エステルをエフエドリンのような光学
活性塩基によつて分割することができる。
また、式（Ｉ）の光学活性化合物は有機溶媒中で光学
活性ラクトールと縮合させ、次いで得られた２個のジア
ステレオマーエーテルを通常の方法により、例えばクロ
マトグラフイー又は結晶化によつて分離し、最後にこれ
らジアステレオマーのそれぞれを酸性媒体中で解裂させ
て式（Ｉ）の化合物の光学活性異性体を得ることができ
る。
活性ラクトールと縮合させ、次いで得られた２個のジア
ステレオマーエーテルを通常の方法により、例えばクロ
マトグラフイー又は結晶化によつて分離し、最後にこれ
らジアステレオマーのそれぞれを酸性媒体中で解裂させ
て式（Ｉ）の化合物の光学活性異性体を得ることができ
る。
本発明の別法によれば、２−アミノ−２−（ヒドロキ
シメチル）プロパンニトリルであつてそのヒドロキシル
基が次式 （ここでR1及びR2は前記の意味を有する） の基Ｒによつて保護されておりかつ不整炭素原子を有す
るものを使用することもでき、そして所望ならばその光
学活性異性体を分離し、各異性体に前記の反応を行つて
Ｘが酸素原子を表わす式（Ｉ）の化合物の光学活性異性
体を得るか、或るいは３−トリフルオルメチル−４−ニ
トロフエニルイソシアネートと反応させてその中間体化
合物を得、必要ならば光学活性異性体を分離し、次いで
各異性体を酸加水分解してＸが酸素原子を表わす式
（Ｉ）の化合物の光学活性異性体が得られる。
シメチル）プロパンニトリルであつてそのヒドロキシル
基が次式 （ここでR1及びR2は前記の意味を有する） の基Ｒによつて保護されておりかつ不整炭素原子を有す
るものを使用することもでき、そして所望ならばその光
学活性異性体を分離し、各異性体に前記の反応を行つて
Ｘが酸素原子を表わす式（Ｉ）の化合物の光学活性異性
体を得るか、或るいは３−トリフルオルメチル−４−ニ
トロフエニルイソシアネートと反応させてその中間体化
合物を得、必要ならば光学活性異性体を分離し、次いで
各異性体を酸加水分解してＸが酸素原子を表わす式
（Ｉ）の化合物の光学活性異性体が得られる。
Ｘがイミノ基を表わす式（Ｉ）の化合物からＸが酸素
原子を表わす式（Ｉ）の化合物への加水分解は、好まし
くは、塩酸又は硫酸のような酸の存在下に行われる。Ｘ
が酸素原子を表わす式（Ｉ）の化合物がラセミ形である
ときは（なぜならばこのものはＸがイミノ基を表わす式
（Ｉ）のラセミ化合物の加水分解から得られる）、その
化合物の場合により行う分割は、Ｘがイミノ基を表わす
式（Ｉ）の化合物の分割と同じ条件で行われる。光学活
性形の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン
ニトリルから出発すればこの出発化合物の光学異性は合
成中正常に維持される。
原子を表わす式（Ｉ）の化合物への加水分解は、好まし
くは、塩酸又は硫酸のような酸の存在下に行われる。Ｘ
が酸素原子を表わす式（Ｉ）の化合物がラセミ形である
ときは（なぜならばこのものはＸがイミノ基を表わす式
（Ｉ）のラセミ化合物の加水分解から得られる）、その
化合物の場合により行う分割は、Ｘがイミノ基を表わす
式（Ｉ）の化合物の分割と同じ条件で行われる。光学活
性形の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン
ニトリルから出発すればこの出発化合物の光学異性は合
成中正常に維持される。
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンニト
リルは、ヒドロキシアセトンから出発し、好ましくは硫
酸アンモニウムの存在下にシアン化ナトリウムを作用さ
せることにより製造される。要すれば、得られたラセミ
化合物の分割は、酒石酸又はその誘導体、例えばジベン
ゾイル酒石酸若しくはｐ−トリル酒石酸のような不整炭
素含有酸によつて行われる。
リルは、ヒドロキシアセトンから出発し、好ましくは硫
酸アンモニウムの存在下にシアン化ナトリウムを作用さ
せることにより製造される。要すれば、得られたラセミ
化合物の分割は、酒石酸又はその誘導体、例えばジベン
ゾイル酒石酸若しくはｐ−トリル酒石酸のような不整炭
素含有酸によつて行われる。
本発明者の知る限りでは、ラセミ又は光学活性形の２
−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンニトリル
は新規な化合物である。
−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンニトリル
は新規な化合物である。
したがつて、本発明は、新規工業用化合物としてこの
化合物を主題とする。
化合物を主題とする。
化合物RU23908と同様に、式（Ｉ）の化合物、特にラ
セミ又は光学活性形の化合物Ａは有益な薬理学的性質を
付与されている。特に、これらは、下垂体抑制剤となる
ことなく、末梢受容器に対するアンドロゲンの作用を抑
止することが立証された。後記の実験の部における試験
は、ラツトにおけるこの抗アンドロゲン活性を例示する
ものである。
セミ又は光学活性形の化合物Ａは有益な薬理学的性質を
付与されている。特に、これらは、下垂体抑制剤となる
ことなく、末梢受容器に対するアンドロゲンの作用を抑
止することが立証された。後記の実験の部における試験
は、ラツトにおけるこの抗アンドロゲン活性を例示する
ものである。
式（Ｉ）の化合物は、その抗アンドロゲン活性及び下
乗体機能に対する無害性の故に、一方では成長を停止さ
せる恐れなく青年期の患者における治療に、他方ではあ
る種の薬品による去勢の恐れなく成人の患者における治
療に使用することができる。
乗体機能に対する無害性の故に、一方では成長を停止さ
せる恐れなく青年期の患者における治療に、他方ではあ
る種の薬品による去勢の恐れなく成人の患者における治
療に使用することができる。
式（Ｉ）の化合物、特にラセミ又は光学活性形の化合
物Ａは、前立腺の腺腫及び新形成、粗毛症、痙瘡、脂肪
及び過多毛症の治療用薬剤として使用することができ
る。
物Ａは、前立腺の腺腫及び新形成、粗毛症、痙瘡、脂肪
及び過多毛症の治療用薬剤として使用することができ
る。
また、式（Ｉ）の化合物、特に化合物Ａは、化合物RU
23908と同じように、好ましくは前立腺の腺腫及び新形
成の治療に使用される。
23908と同じように、好ましくは前立腺の腺腫及び新形
成の治療に使用される。
また、式（Ｉ）の化合物、特に化合物Ａは、化合物RU
20938と同様に、前立腺の腺癌、前立腺の良性肥大、子
宮内膜症、月経困難症、粗毛療及びホルモン依存性乳房
腫瘍の治療に作働活性又は拮抗活性を持つLH−RH型ペプ
チドと併用することができる。これらのLH−RH型ペプチ
ドの説明は、例えばフランス国特許題2,465,486号に見
られる。
20938と同様に、前立腺の腺癌、前立腺の良性肥大、子
宮内膜症、月経困難症、粗毛療及びホルモン依存性乳房
腫瘍の治療に作働活性又は拮抗活性を持つLH−RH型ペプ
チドと併用することができる。これらのLH−RH型ペプチ
ドの説明は、例えばフランス国特許題2,465,486号に見
られる。
したがつて、本発明は、前立腺の腺腫、前立腺の良性
肥大、子宮内膜症、月経困難症、粗毛症及びホルモン依
存性乳房腫瘍、特に前立腺の腺癌の治療に同時に、別個
に又は時間を延長して使用するための組合せ薬剤として
の、作働活性又は拮抗活性を持つLH−RH型物質の少なく
とも１種、特に作働剤及び式（Ｉ）の化合物の少なくと
も１種、特に化合物Ａとからなる薬剤を主題とする。
肥大、子宮内膜症、月経困難症、粗毛症及びホルモン依
存性乳房腫瘍、特に前立腺の腺癌の治療に同時に、別個
に又は時間を延長して使用するための組合せ薬剤として
の、作働活性又は拮抗活性を持つLH−RH型物質の少なく
とも１種、特に作働剤及び式（Ｉ）の化合物の少なくと
も１種、特に化合物Ａとからなる薬剤を主題とする。
さらに、アンドロゲン受容器の存在がいくつかの器官
の癌細胞内で確認されている。
の癌細胞内で確認されている。
例えば、下記の刊行物があげられる。
−膀胱腫瘍： 「Urology」、1985、feb.,Vol.25（２）、pp.161−
３。
３。
−脳腫瘍： 「J.Neurooncology」、1983;Vol.1（３）、pp.179−8
9 −乳房腫瘍： 「Cancer」、1984、December 1;vol.54（11）、pp.2
436−2440 −リンパ腫： 「J.Steroid Biochemistry」、1984、Oct.;Vol.21
（４）,pp.421−６ −腎臓腫瘍： 「Cancer」、1983,August 1;Vol.54（３）、pp.477
−81 −肝臓腫瘍： 「Br.J.Cancer」、1983,Dec.,Vol.48（６）、pp.791
−６ −黒色腫： 「Br.J.Dermatol.」、1982、Nov.;Vol.107,suppl.2
3、pp.54−９ −卵巣腫瘍： 「J.Endocrinol.」、1981,Sept.;Vol.90（３）、pp.4
21−31 −こう丸腫瘍： 「J.Steroid Biochem.」Vol.11,261−265、1979 −舌癌： 「Cancer Res.」、45,4206−4212、1985 −甲状腺腫瘍： 「Surgery」、Vol.96,966−1000,1984 −咽頭肉腫： 「Arch.Otolaryngol.」Vol.110,721−724,1984 −軟組織の癌： 「Cancer Res.」、Vol.40,861−865,1980。
9 −乳房腫瘍： 「Cancer」、1984、December 1;vol.54（11）、pp.2
436−2440 −リンパ腫： 「J.Steroid Biochemistry」、1984、Oct.;Vol.21
（４）,pp.421−６ −腎臓腫瘍： 「Cancer」、1983,August 1;Vol.54（３）、pp.477
−81 −肝臓腫瘍： 「Br.J.Cancer」、1983,Dec.,Vol.48（６）、pp.791
−６ −黒色腫： 「Br.J.Dermatol.」、1982、Nov.;Vol.107,suppl.2
3、pp.54−９ −卵巣腫瘍： 「J.Endocrinol.」、1981,Sept.;Vol.90（３）、pp.4
21−31 −こう丸腫瘍： 「J.Steroid Biochem.」Vol.11,261−265、1979 −舌癌： 「Cancer Res.」、45,4206−4212、1985 −甲状腺腫瘍： 「Surgery」、Vol.96,966−1000,1984 −咽頭肉腫： 「Arch.Otolaryngol.」Vol.110,721−724,1984 −軟組織の癌： 「Cancer Res.」、Vol.40,861−865,1980。
前記の刊行物の「Cancer」、1984、Aug.1; Vol.54（３）、pp.477−81は、腎臓癌の場合にフルタミ
ド〔２−メチル−Ｎ−〔４−ニトロ−３−（トリフルオ
ルメチル）フエニル〕プロパンアミド〕の活性の不存在
を記載している。
ド〔２−メチル−Ｎ−〔４−ニトロ−３−（トリフルオ
ルメチル）フエニル〕プロパンアミド〕の活性の不存在
を記載している。
したがつて、式（Ｉ）の化合物、特にラセミ又は光学
活性形の化合物Ａは前立腺以外のホルモン依存性癌、特
にアンドロゲン依存性癌の治療に単独で又は併用して使
用することができる。また、膀胱、脳、乳房、リンパ
系、腎臓、肝臓、皮膚及び卵巣などに及ぶ癌もあげられ
る。
活性形の化合物Ａは前立腺以外のホルモン依存性癌、特
にアンドロゲン依存性癌の治療に単独で又は併用して使
用することができる。また、膀胱、脳、乳房、リンパ
系、腎臓、肝臓、皮膚及び卵巣などに及ぶ癌もあげられ
る。
前記したような用途では、式（Ｉ）の化合物は、非経
口的に、経口的に、経舌的に、皮下又は直腸経路で投与
することができる。好ましい経路は経口又は経皮投与で
ある。
口的に、経口的に、経舌的に、皮下又は直腸経路で投与
することができる。好ましい経路は経口又は経皮投与で
ある。
用いられる製薬組成物は、注射用懸濁液、被覆錠剤、
カプセル、坐薬、放出量を制御した真皮用調合剤などの
形で提供できる。これらの組成物は標準的な方法で製造
される。例えば、フランス国特許第2,329,276号を参照
されたい。
カプセル、坐薬、放出量を制御した真皮用調合剤などの
形で提供できる。これらの組成物は標準的な方法で製造
される。例えば、フランス国特許第2,329,276号を参照
されたい。
薬用量は、治療すべき疾病に応じて変り得る。それ
は、例えば、経口投与で１日当り0.1〜20mg/Kgの間であ
る。好ましくは、薬用量は１日当り0.1〜5mg/Kgであつ
て、患者の内分泌状態に左右される。
は、例えば、経口投与で１日当り0.1〜20mg/Kgの間であ
る。好ましくは、薬用量は１日当り0.1〜5mg/Kgであつ
て、患者の内分泌状態に左右される。
〔実施例〕 下記の実施例は本発明を例示するためにのみ示す。
例1:4−（ヒドロキシメチル）−５−イミノ−４−メチ
ル−１−〔４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フ
エニル〕−２−イミダゾリジノン 工程A:2−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン
ニトリル 91.2gのシアン化ナトリウムを228ccの脱イオン水に溶
解してなる溶液に305.5gの硫酸アンモニウムを加え、こ
の懸濁液を30分間かきまぜ、次いで＋10℃に冷却する。
これに175gのヒドロキシアセトンを30分間で加え、10℃
で30分間放置した後、全体を１時間30分再加熱し、次い
で300ccの酢酸エチルを加え、激しくかきまぜ、次いで
乾固させる。得られた結晶を700ccの酢酸エチルで溶解
し、30分間かきまぜ、分離し、150ccの酢酸エチルで３
回洗う。母液を乾固させ、170gの生成物を得た。これに
340ccのジクロルメタンを加える。かきまぜた後、結晶
化を開始させ、媒質を窒素雰囲気下にかきまぜながら20
℃で１時間、次いで５℃で一夜放置する。得られた結晶
を分離し、40ccの＋10℃のジクロルメタンで、次いで20
ccづつのジクロルメタンで２回洗浄する。
ル−１−〔４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フ
エニル〕−２−イミダゾリジノン 工程A:2−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン
ニトリル 91.2gのシアン化ナトリウムを228ccの脱イオン水に溶
解してなる溶液に305.5gの硫酸アンモニウムを加え、こ
の懸濁液を30分間かきまぜ、次いで＋10℃に冷却する。
これに175gのヒドロキシアセトンを30分間で加え、10℃
で30分間放置した後、全体を１時間30分再加熱し、次い
で300ccの酢酸エチルを加え、激しくかきまぜ、次いで
乾固させる。得られた結晶を700ccの酢酸エチルで溶解
し、30分間かきまぜ、分離し、150ccの酢酸エチルで３
回洗う。母液を乾固させ、170gの生成物を得た。これに
340ccのジクロルメタンを加える。かきまぜた後、結晶
化を開始させ、媒質を窒素雰囲気下にかきまぜながら20
℃で１時間、次いで５℃で一夜放置する。得られた結晶
を分離し、40ccの＋10℃のジクロルメタンで、次いで20
ccづつのジクロルメタンで２回洗浄する。
47.6の所期の結晶を得た。mp＝74℃。
工程B:4−（ヒドロキシメチル）−５−イミノ−４−メ
チル−１−〔４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）
フエニル〕−２−イミダゾリジノン 113.4gの４−トリフルオルメチル−４−ニトロフエニ
ルイソシアネートを1800ccのジクロルエタンに溶解して
なる溶液を15分間かきまぜ、次いで45gの工程Ａで得た
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンニトリ
ルを20℃で15分間にわたり加える。これを一夜かきまぜ
た後、反応溶媒を除去し、残留物をジクロルエタンで洗
浄し、２のジクロルエタンを加え、全体を還流させ
る。生じた塊状物を粉砕し、25℃に冷却し、次にで10℃
に冷却する。不溶物を分離し、100ccのジクロルエタン
で３回洗浄し、次いで減圧乾燥し、107.5gの結晶を得
た。結晶化生成物を粉砕し、次いで10％のメタノールを
含む2140ccのジクロルエタンで溶解する。懸濁液を乾留
させ、得られた溶液に活性炭を加え、これを熱過し、
母液を冷凍する。
チル−１−〔４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）
フエニル〕−２−イミダゾリジノン 113.4gの４−トリフルオルメチル−４−ニトロフエニ
ルイソシアネートを1800ccのジクロルエタンに溶解して
なる溶液を15分間かきまぜ、次いで45gの工程Ａで得た
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンニトリ
ルを20℃で15分間にわたり加える。これを一夜かきまぜ
た後、反応溶媒を除去し、残留物をジクロルエタンで洗
浄し、２のジクロルエタンを加え、全体を還流させ
る。生じた塊状物を粉砕し、25℃に冷却し、次にで10℃
に冷却する。不溶物を分離し、100ccのジクロルエタン
で３回洗浄し、次いで減圧乾燥し、107.5gの結晶を得
た。結晶化生成物を粉砕し、次いで10％のメタノールを
含む2140ccのジクロルエタンで溶解する。懸濁液を乾留
させ、得られた溶液に活性炭を加え、これを熱過し、
母液を冷凍する。
沈殿を分離し、１％のメタノールを含む80ccのジクロ
ルエタンで２回洗浄し、得られた結晶を乾燥し、32.7g
の所期化合物を回収した。母液を約１まで減圧蒸留
し、次いで分離し、沈殿を25ccのジクロルメタンで３回
洗浄し、51.3gの生成物を得、これを10％のメタノール
を含む400ccのジクロルエタンで溶解する。懸濁液を還
流させ、20℃に冷却し、15分間放置し、次いで沈殿を分
離し、10％のメタノーを含む40ccのジクロルエタンで２
回洗浄する。34.1gの所期化合物を得た。全部で66.8gの
化合物を得た。mp＝170℃。
ルエタンで２回洗浄し、得られた結晶を乾燥し、32.7g
の所期化合物を回収した。母液を約１まで減圧蒸留
し、次いで分離し、沈殿を25ccのジクロルメタンで３回
洗浄し、51.3gの生成物を得、これを10％のメタノール
を含む400ccのジクロルエタンで溶解する。懸濁液を還
流させ、20℃に冷却し、15分間放置し、次いで沈殿を分
離し、10％のメタノーを含む40ccのジクロルエタンで２
回洗浄する。34.1gの所期化合物を得た。全部で66.8gの
化合物を得た。mp＝170℃。
例2:4−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１−〔４
−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フエニル〕−2,
5−イミダゾリジンジオン 69.7gの例１で得た化合物を500ccの50％希塩酸に懸濁
させたものを還流させる。部分的に溶液が現れ、次いで
沈殿が生じる。媒質を１時間30分還流させた後、約５℃
に２時間冷却する。
−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フエニル〕−2,
5−イミダゾリジンジオン 69.7gの例１で得た化合物を500ccの50％希塩酸に懸濁
させたものを還流させる。部分的に溶液が現れ、次いで
沈殿が生じる。媒質を１時間30分還流させた後、約５℃
に２時間冷却する。
不溶物を分離し、次いで70ccの脱塩水で７回洗浄する
（最終pH6〜７）。
（最終pH6〜７）。
67.9gの所期化合物を白色結晶として得た。
mp＝226℃。
例3:5−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−３−〔４
−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フエニル〕−2,
4−イミダゾリジンジオン、（＋）及び（−）異性体 工程A:（12R）−（−）−５−〔〔〔9,10,11,12,14,15
−ヘキサヒドロ−9,10〔３′,4′〕フラノアントラセン
−12−イル〕オキシ〕メチル〕−５−メチル−３−（４
−ニトロ−３−トリフルオルメチルフエニル）−2,4−
イミダゾリジンジオン及び（12R）−（＋）−５−
〔〔〔9,10,11,12,14,15−ヘキサヒドロ9,10〔３′,
4′〕フラノアントラセン−12−イル〕オキシ〕メチ
ル〕−５−メチル−３−（４−ニトロ−３−トリフルオ
ルメチルフエニル）−2,4−イミダゾリジンジオン 不活性雰囲気下に、11gの例２で得たラセミ化合物を5
00ccのテトラヒドロフラン中で5.5gのｐ−トルエンスル
ホン酸の存在下に10分間還流させ、次いで11gのアント
ラセンラクトール（Ｓ）を500ccのテトラヒドロフラン
に溶解してなる溶液を２時間半で加える。３時間加熱還
流した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでク
ロマトグラフイーする（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸
エチル１−１、次いでフルゲン−テトラヒドロフラン７
−３）。1.8gの12R（−）異性体及び0.8gの12R（＋）異
性体、そして2.2gのこれらよりなる混合物を得た。後者
を再びクロマトグラフイー（溶離剤：フルゲン−テトラ
ヒドロフラン７−３）してさらに0.3gの12R（−）異性
体及び1gの12R（＋）異性体を得た。
−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フエニル〕−2,
4−イミダゾリジンジオン、（＋）及び（−）異性体 工程A:（12R）−（−）−５−〔〔〔9,10,11,12,14,15
−ヘキサヒドロ−9,10〔３′,4′〕フラノアントラセン
−12−イル〕オキシ〕メチル〕−５−メチル−３−（４
−ニトロ−３−トリフルオルメチルフエニル）−2,4−
イミダゾリジンジオン及び（12R）−（＋）−５−
〔〔〔9,10,11,12,14,15−ヘキサヒドロ9,10〔３′,
4′〕フラノアントラセン−12−イル〕オキシ〕メチ
ル〕−５−メチル−３−（４−ニトロ−３−トリフルオ
ルメチルフエニル）−2,4−イミダゾリジンジオン 不活性雰囲気下に、11gの例２で得たラセミ化合物を5
00ccのテトラヒドロフラン中で5.5gのｐ−トルエンスル
ホン酸の存在下に10分間還流させ、次いで11gのアント
ラセンラクトール（Ｓ）を500ccのテトラヒドロフラン
に溶解してなる溶液を２時間半で加える。３時間加熱還
流した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでク
ロマトグラフイーする（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸
エチル１−１、次いでフルゲン−テトラヒドロフラン７
−３）。1.8gの12R（−）異性体及び0.8gの12R（＋）異
性体、そして2.2gのこれらよりなる混合物を得た。後者
を再びクロマトグラフイー（溶離剤：フルゲン−テトラ
ヒドロフラン７−３）してさらに0.3gの12R（−）異性
体及び1gの12R（＋）異性体を得た。
工程B:5−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−３−
〔４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フエニル〕
−2,4−イミダゾリジンジオン、（＋）及び（−）異性
体 1.378gの上記工程で得た12R（＋）異性体を21ccのジ
オキサン、0.3gのｐ−トルエンスルホン酸及び10ccの水
中で１時間半加熱還流する。溶媒を減圧下に除去し、残
留物をシリカでクロマトグラフイー（溶離剤：塩化メチ
レン−アセトン８−２）し、0.51gの粗製化合物を得、
これをエーテルで結晶化する。0.453gの所期の（＋）異
性体を得た。
〔４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フエニル〕
−2,4−イミダゾリジンジオン、（＋）及び（−）異性
体 1.378gの上記工程で得た12R（＋）異性体を21ccのジ
オキサン、0.3gのｐ−トルエンスルホン酸及び10ccの水
中で１時間半加熱還流する。溶媒を減圧下に除去し、残
留物をシリカでクロマトグラフイー（溶離剤：塩化メチ
レン−アセトン８−２）し、0.51gの粗製化合物を得、
これをエーテルで結晶化する。0.453gの所期の（＋）異
性体を得た。
12R（−）ジアステレオマーから出発して同様に実施
して所期の（−）異性体を得た。
して所期の（−）異性体を得た。
（＋）異性体 〔α〕Ｄ＝＋44.5゜±1.5゜（ｃ＝0.75％、メタノー
ル） 分析: C12H10F3O5N3＝333.226 計算: C％43.25 Ｈ％3.02 Ｎ％12.61 Ｆ％17.10 実測： 43.2 2.9 12.6 17.0 （−）異性体 〔α〕Ｄ＝−40゜±1.5゜（ｃ＝0.8％、メタノール） 分析： 計算: C％43.25 Ｈ％3.02 Ｎ％12.61 Ｆ％17.10 実測： 43.1 2.9 12.6 17.2 ４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１−〔４−ニ
トロ−３−（トリフルオルメチル）フエニル〕−2,5−
イミダゾリジンジオン（化合物Ａ）の薬理学的研究 ラットでの抗アンドロゲン活性 処理を開始する24時間前に去勢した体重約100gの５匹
を一グループとするラツト群に、５％のベンジルアルコ
ールを含有する2.5ml/Kgのごま油に加えた被検化合物Ａ
（２、10又は50mg/Kg、そして0.5mg/Kgのテストステロ
ンプロピオネート（T.P.）を混合した）を８日間毎日皮
下投与する。去勢された動物の一グループを対照例と
し、溶媒のみを与える。最後の処理から24時間後に動物
を殺す。貯精のう及び前立腺を切除し、10％ホルマリン
水溶液中で24時間固定し、次いで解剖し、秤量する。
ル） 分析: C12H10F3O5N3＝333.226 計算: C％43.25 Ｈ％3.02 Ｎ％12.61 Ｆ％17.10 実測： 43.2 2.9 12.6 17.0 （−）異性体 〔α〕Ｄ＝−40゜±1.5゜（ｃ＝0.8％、メタノール） 分析： 計算: C％43.25 Ｈ％3.02 Ｎ％12.61 Ｆ％17.10 実測： 43.1 2.9 12.6 17.2 ４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１−〔４−ニ
トロ−３−（トリフルオルメチル）フエニル〕−2,5−
イミダゾリジンジオン（化合物Ａ）の薬理学的研究 ラットでの抗アンドロゲン活性 処理を開始する24時間前に去勢した体重約100gの５匹
を一グループとするラツト群に、５％のベンジルアルコ
ールを含有する2.5ml/Kgのごま油に加えた被検化合物Ａ
（２、10又は50mg/Kg、そして0.5mg/Kgのテストステロ
ンプロピオネート（T.P.）を混合した）を８日間毎日皮
下投与する。去勢された動物の一グループを対照例と
し、溶媒のみを与える。最後の処理から24時間後に動物
を殺す。貯精のう及び前立腺を切除し、10％ホルマリン
水溶液中で24時間固定し、次いで解剖し、秤量する。
臓器の重量増加又はテストステロンプロピオネートに
より誘発される効果の抑止は、それぞれ被検化合物のア
ンドロゲン又は抗アンドロゲン活性を表わしている。
より誘発される効果の抑止は、それぞれ被検化合物のア
ンドロゲン又は抗アンドロゲン活性を表わしている。
下記の結果が得られた。
Claims (7)
- 【請求項１】全ての可能なラセミ形及び光学活性形の次
の一般式 （Ｉ） （ここでＸは酸素原子又はイミン基を表わす） の化合物。 - 【請求項２】ラセミ又は光学活性形の４−（ヒドロキシ
メチル）−５−イミノ−４−メチル−１−［４−ニトロ
−３−（トリフルオルメチル）フェニル］−２−イミダ
ゾリジノン或いはラセミ又は光学活性形の４−（ヒドロ
キシメチル］−４−メチル−１−［４−ニトロ−３−
（トリフルオルメチル）フェニル］−2,5−イミダゾリ
ジンジオンのいずれかである請求項１記載の式（Ｉ）の
化合物。 - 【請求項３】（4R）４−（ヒドロキシメチル）−４−メ
チル−１−［４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）
フェニル］−2,5−イミダゾリジンジオン、（4S）４−
（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１−［４−ニトロ
−３−（トリフルオルメチル）フェニル］−2,5−イミ
ダゾリジンジオン、又は異性体（4R）と（4S）との混合
物としての４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１
−［４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フェニ
ル］−2,5−イミダゾリジンジオンのいずれかである請
求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造
する方法であって、ラセミ又は光学活性形の２−アミノ
−２−（ヒドロキシメチル）プロパンニトリルを３−ト
リフルオルメチル−４−ニトロフェニルイソシアネート
と反応させて、Ｘがイミノ基を表わす式（Ｉ）の化合
物、即ち、ラセミ又は光学活性形の４−（ヒドロキシメ
チル）−５−イミノ−４−メチル−１−［４−ニトロ−
３−（トリフルオルメチル）フェニル］−２−イミダゾ
リジノンを得、所望ならば、Ｘがイミノ基を表わすラセ
ミ形の式（Ｉ）の化合物をその２個の光学活性異性体に
分離し、Ｘがイミノ基を表わすラセミ又は光学活性形の
式（Ｉ）の化合物を加水分解してＸが酸素原子を表わす
式（Ｉ）の化合物、即ち、ラセミ又は光学活性形の４−
（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１−［４−ニトロ
−３−（トリフルオルメチル）フェニル−2,5−イミダ
ゾリジンジオンを得、そして所望ならばＸが酸素原子を
表わすラセミ形の式（Ｉ）の化合物をその光学活性異性
体に分離することを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造
法。 - 【請求項５】請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）
の化合物よりなる抗アンドロゲン活性誘発用薬剤。 - 【請求項６】請求項５に記載の薬剤を活性成分として含
有する抗アンドロゲン活性誘発用製薬組成物。 - 【請求項７】新規工業用化合物としての、ラセミ又は光
学活性形の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロ
パンニトリル。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8711544A FR2619381B1 (fr) | 1987-08-13 | 1987-08-13 | Nouvelles imidazolidines substituees par un radical hydroxymethyle et un radical phenyl substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et un intermediaire pour leur preparation |
| FR87-11544 | 1987-08-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6470473A JPS6470473A (en) | 1989-03-15 |
| JP2727199B2 true JP2727199B2 (ja) | 1998-03-11 |
Family
ID=9354179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63200291A Expired - Fee Related JP2727199B2 (ja) | 1987-08-13 | 1988-08-12 | ヒドロキシメチル基と置換フエニル基とで置換された新規なイミダゾリジン、その製造法、薬剤としての使用、それを含有する製薬組成物及びその製造中間体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4873256A (ja) |
| EP (1) | EP0305270A1 (ja) |
| JP (1) | JP2727199B2 (ja) |
| KR (1) | KR960016119B1 (ja) |
| AU (1) | AU618018B2 (ja) |
| CA (1) | CA1304093C (ja) |
| FR (1) | FR2619381B1 (ja) |
| ZA (1) | ZA885846B (ja) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4908456A (en) * | 1989-04-05 | 1990-03-13 | Takatori Corporation | Process for preparing methylolated hydantoins |
| US5411981A (en) * | 1991-01-09 | 1995-05-02 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
| FR2671348B1 (fr) * | 1991-01-09 | 1993-03-26 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| USRE35956E (en) * | 1991-01-09 | 1998-11-10 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
| FR2715402B1 (fr) * | 1994-01-05 | 1996-10-04 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| TW521073B (en) * | 1994-01-05 | 2003-02-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them |
| FR2724169B1 (fr) * | 1994-09-06 | 1997-01-03 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines eventuellement substituees, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
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