DE69333771T2 - Pyran-2-onen und 5,6-dihydropyran-2-onen brauchbar für die Behandlung von Hyperplasie und andere Krankheiten - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyran-2-one und 5,6-Dihydropyran-2-one, die zur Behandlung von Hyperplasie und anderen Erkrankungen verwendbar sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Es ist einschlägig bekannt, dass gewisse unerwünschte physiologische Manifestationen, wie Akne vulgaris, Seborrhoe, weiblicher Hirsutismus, männliche Glatzenbildung und benigne Prostatahypertrophie, das Ergebnis einer hyperandrogenen Stimulierung, die durch eine übermäßige Ansammlung von Testosteron oder verwandten aktiven Hormonen im Zielgewebe verursacht ist, sind; siehe US-A-4 377 584, Spalte 1, Zeile 18–24. Ferner wurde gezeigt, dass die Verringerung von Androgenspiegeln eine therapeutische Wirkung auf Prostatakrebs hat; siehe beispielsweise US-A-5 017 568, Spalte 2, Zeile 4–6.
  • Es ist auch einschlägig bekannt, dass der Hauptvermittler androgener Aktivität in einigen Zielorganen 5α-Dihydrotestosteron (und verwandten 5α-reduzierte Androgene) ist und dass es lokal im Zielorgan durch die Wirkung von Steroid-5α-Reduktase gebildet wird. Inhibitoren von Steroid-5α-Reduktase verhindern oder verringern Symptome einer hyperandrogenen Stimulierung. Siehe beispielsweise US-A-4 377 584, Spalte 1, Zeile 38–45.
  • Beispiele für Verbindungen, die aufgrund ihrer Fähigkeit zur Hemmung von Testosteron-5α-Reduktase Antiandrogene sind, sind in US-A-4 377 584, US-A-4 760 071 und US-A-5 017 568 offenbart.
  • Finasterid [auch als N-(1,1-Dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid bezeichnet] (PROSCAR®) ist ein 5α-Reduktase-Inhibitor, der zur Verringerung der Prostatagröße bei Männern verwendet wird. Es wurde vor kurzem von der FDA zur Behandlung von benigner Prostatahyperplasie zugelassen.
  • Die US-A-4 377 584 und US-A-4 760 071 offenbaren, dass 4-Aza-17β-substituierte-5α-androstan-3-one, insbesondere die Verbindung 17β-(N-tert-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on und deren A-Homoanaloga als Testosteron-5α-Reduktaseinhibitoren aktiv sind und daher topisch zur Behandlung von Akne, Seborrhoe und weiblichem Hirsutismus und systemisch bei der Behandlung von benigner Prostatahypertrophie verwendbar sind. Siehe auch Journal of Andrology, 10: 259–262 (1989); J. Steroid. Biochem. Molec. Biol., Band 44, Nr. 2, S. 121–131 (1993).
  • Die US-A-5 017 568 offenbart substituierte Acrylatanaloga von steroidalen synthetischen Verbindungen mit 5α-Reduktaseinhibitoraktivität, und die daher bei der Behandlung von Erkrankungen wie Akne vulgaris, Seborrhoe, weiblichem Hirsutismus, Prostataerkrankungen, wie benigner Prostatahypertrophie und Prostataadenokarzinom und männlicher Glatzenbildung verwendbar sind.
  • Ein selektiver nicht-steroidaler Inhibitor von humaner Steroid-5α-Reduktase Typ 1 ist LY 191704 [8-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,4α,5,6,10b-octahydro-benzo[f]chinolin-3(2H)-on]; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Band 90: 5277–5281 (1993).
  • Die FR-A-1 276 654 offenbart 4-Hydroxy-2-pyrone und deren Verwendung als Antipilzmittel und Antikoagulantien.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I, die in Anspruch 1 definiert ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von benigner Prostatahypertrophie oder -hyperplasie, Prostatakrebs, Alopezie, Hirsutismus, Akne vulgaris oder Seborrhoe bei einem eine derartige Prävention oder Behandlung benötigenden Säuger verwendet. Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung in der Erfindung sind in den Ansprüchen 2 bis 5 definiert.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach dem IUPAC- oder CAS-Nomenklatursystem benannt.
  • Der Kohlenstoffatomgehalt von verschiedenen kohlenwasserstoffhaltigen Einheiten wird durch ein Präfix angegeben, das die minimale und maximale Zahl der Kohlenstoffatome in der Einheit bezeichnet, d.h. das Präfix Ci-Cj gibt eine Einheit mit der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j" Kohlenstoffatomen an. Daher bezeichnet beispielsweise C1-C3-Alkyl Alkyl mit einem bis einschließlich drei Kohlenstoffatomen oder Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.
  • Alkyl mit einem bis neun Kohlenstoffatomen bedeutet Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und alle isomeren Formen derselben, gerade und verzweigte.
  • Alkenyl mit bis zu fünf Kohlenstoffatomen bedeutet Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl und alle isomeren Formen derselben.
  • Beispiele für "Halo" oder "Halogen" sind Fluor, Chlor und Brom.
  • "Aminosäurerest" bedeutet den Rest einer natürlich vorkommenden Aminosäure, wie: Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Glutamin, Glutaminsäure, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, Asparaginsäure oder Asparagin, und synthetische Derivate derselben. Diese Aminosäurereste können in der L- oder D-Konfiguration sein und sind ohne weiteres bekannt und dem Fachmann verfügbar. Diese Aminosäurereste (oder deren N-terminal geschützte Formen) sind über ihren C-Terminus an eine freie Aminogruppe gebunden.
  • Verbindungen der Formel I werden wie in den folgenden Herstellungsbeispielen und Beispielen beschrieben oder durch dazu analoge Verfahren, die einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Synthese ohne weiteres bekannt und verfügbar sind, hergestellt.
  • REAKTIONSSCHEMA A
  • Die Herstellung von 6-Aryl-4-hydroxy-2-pyron (beispielsweise A-4: X ist CH) und 3-alkyliertem 6-Aryl-4-hydroxy-2-pyron (beispielsweise A-5: X ist CH, R ist Ethyl) sind in Reaktionsschema A angegeben. Die Deprotonierung von Ethylacetoacetat der Formel A-1, das im Handel erhältlich ist, mit Kaliumhydrid und n-Butyllithium in Tetrahydrofuran und die anschließende Zugabe von Ethylbenzoat, die die Verbindung der Formel A-2 (worin X CH ist) ist, ergibt Ethyl-5-phenyl-3,5-dioxopentanoat der Formel A-3 (worin X CH ist). Erhitzen der Verbindung der Formel A-3 bei 120°C unter vermindertem Druck (1 mm Hg, pur) ergibt 4-Hydroxy-6-phenyl-2-pyron, die Verbindung der Formel A-4 (worin X CH ist). Die Alkylierung der Verbindung der Formel A-4 durch Erhitzen mit einer Zahl der entsprechenden substituierten Benzylbromide oder die Behandlung der Verbindung der Formel A-4 mit den entsprechenden substituierten Benzylalkoholen in Gegenwart von Bortrifluorid-Diethylether führt zu dem gewünschten Produkt der Formel A-5 (worin X CH ist und R Ethyl ist), das die Verbindung 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on ist.
  • REAKTIONSSCHEMA B
  • Die Herstellung der Verbindung der Formel B-5 (worin n 1 ist), die die Verbindung 6-Benzyl-3-(α-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on ist, und der Verbindung der Formel B-5 (worin n 2 ist), die die Verbindung 3-(α-Ethylbenzyl)-6-phenethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on ist, sind in Reaktionsschema B angegeben. Das Dianion der Formel B-1 wird durch die gleichen Bedingungen, die in Reaktionsschema A beschrieben sind, erzeugt. Entweder Ethylphenylacetat der Formel B-2 (worin n 1 ist) oder Ethyldihydrocinnamat der Formel B-2 (worin n 2 ist) wird dann zugegeben, wobei Ethyl-6-phenyl-3,5-dioxohexanoat der Formel B-3 (worin n 1 ist) bzw. Ethyl-7-phenyl-3,5-dioxoheptanoat der Formel B-3 (worin n 2 ist) erhalten werden. Die Bildung des Pyronrings in der Verbindung der Formel B-4 (worin n 1 oder 2 ist) wird durch Erhitzen der Verbindung der Formel B-3 (worin n 1 bzw. 2 ist) unter vermindertem Druck erreicht. Erhitzen der Verbindung der Formel B-4 (worin n 1 oder 2 ist) mit (±)-1-Brom-1-phenylpropan oder die Behandlung mit (±)-1-Phenylpropanol in Gegenwart von Bortrifluorid in Dioxan ergibt die gewünschten Produkte der Formel B-5 (worin n 1 bzw. 2 ist).
  • REAKTIONSSCHEMA C
  • Das gewünschte Produkt der Formel C-4, das die Verbindung 4-Hydroxy-6-phenethyl-3-(alpha-propyl-p-brombenzyl)-2H-pyran-2-on ist, wird durch Erhitzen des Pyrons der Formel C-3 (in Reaktionsschema B als die Verbindung der Formel B-4 (worin n 2 ist) hergestellt) mit der Verbindung der Formel C-2 (worin R Bromid ist) erhalten. Die erforderliche Verbindung der Formel C-2 (worin R Bromid ist) wird durch eine zweistufige Reaktionsfolge ausgehend von 4-Brombenzaldehyd, der Verbindung der Formel C-1, erhalten. Die Behandlung der Verbindung der Formel C-1 mit Propylmagnesiumbromid ergibt 1-(4'-Bromphenyl)-1-butanol, die Verbindung der Formel C-2 (worin R OH ist). Der gebildete Alkohol, die Verbindung der Formel C-2 (worin R OH ist), wird dann mit 48%-iger Bromwasserstoffsäure behandelt, wobei das gewünschte Bromid der Formel C-2 (worin R Bromid ist) erhalten wird.
  • REAKTIONSSCHEMA D
  • Die O-Allylierung von 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron, der Verbindung der Formel D-1, mit Cinnamylbromid ergibt die Verbindung der Formel D-2. Eine Claisen-Umlagerung des gebildeten Pyrons der Formel D-2 wird in refluxierendem Toluol durchgeführt, wobei das Vinylanalogon der Formel D-3 erhalten wird. Das Claisen-Produkt der Formel D-3 wird einer katalytischen Hydrierung unterzogen, wobei die Verbindung der Formel D-4 erhalten wird. Die Behandlung der Formel D-4 mit zwei Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran und die anschließende Zugabe eines Elektrophils, wie Benzylbromid, ergibt das Produkt der Formel D-5, das die Verbindung 3-(α-Ethylbenzyl)-6-phenethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on ist. Dies ist das bevorzugte Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
  • REAKTIONSSCHEMA E
  • Eine Vielzahl von Analoga kann unter Verwendung ähnlicher Bedingungen, wie sie bei der Herstellung der Verbindung der Formel D-5 von Reaktionsschema D verwendet werden, hergestellt werden. Unter diesen Bedingungen werden 4-Brombenzylbromid, 2-Fluorbenzylbromid oder Allylbromid mit dem Dianion der Formel E-1 (in Reaktionsschema D als die Verbindung der Formel D-4 hergestellt) rasch umgesetzt, wobei die Verbindungen der Formel E-2 (worin R 4-Brombenzyl, 2-Fluorbenzyl oder 3-Propylen ist), die die Verbindungen 6-(p-Bromphenethyl)-3-(α-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(o-fluorphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on bzw. 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-butenyl)-2H-pyran-2-on sind, erhalten werden. Jedoch erfordert die Umsetzung von Iodethan und Phenylethylbromid mit der Verbindung der Formel E-1 das Rühren des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur während einiger Stunden, wobei die Verbindungen der Formel E-2 (worin R Ethyl oder Phenylethyl ist), die die Verbindungen 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-2H-pyran-2-on bzw. 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-phenyl-propyl)-2H-pyran-2-on sind, erhalten werden.
  • REAKTIONSSCHEMA F
  • Die Behandlung der Verbindung der Formel F-1 (als die Verbindung der Formel D-4 in Reaktionsschema D hergestellt) mit 2 Äq. Lithiumdiisopropylamid und Tetrahydrofuran bei –40°C und die anschließende Zugabe von Phenylisocyanat ergibt die Verbindung der Formel F-2, die die Verbindung 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-[[(phenyl-amino)carbonyl]methyl]-2H-pyran-2-on ist.
  • REAKTIONSSCHEMA G
  • Die Herstellung der Verbindung der Formel G-2, die die Verbindung 4-Hydroxy-6-phenethyl-3-(α-vinylbenzyl)-2H-pyran-2- on ist, wird durch die direkte Alkylierung der Verbindung der Formel G-1 (als die Verbindung der Formel D-3 in Reaktionsschema D hergestellt) mit Benzylbromid erreicht.
  • REAKTIONSSCHEMA H
  • Im Handel erhältliches 6-Methyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on der Formel H-1 wird mit im Handel erhältlichem α-Ethylbenzyl-alkohol der Formel H-2 mit einem sauren Katalysator umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel H-3 erhalten wird.
  • Die Behandlung der Verbindung der Formel H-3 (kann auch als die Verbindung der Formel D-4 in Reaktionsschema D hergestellt werden) mit drei Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran und die anschließende aufeinanderfolgende Zugabe von Benzylbromid und Ethyliodid ergeben die Verbindung der Formel H-4 (worin R1 Benzyl ist und R2 Ethyl ist), die die Verbindung 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on ist. Unter ähnlichen Bedingungen wird die Verbindung der Formel H-4 (worin R1 Ethyl ist und R2 Ethyl ist), die die Verbindung 3-(α-Ethylbenzyl)-1-ethylpropyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on ist, durch Verwendung von zwei Äquivalenten Ethyliodid als Elektrophil erhalten.
  • REAKTIONSSCHEMA I
  • Die Alkylierung des Anions von Methylacetoacetat der Formel I-1, das im Handel erhältlich ist, ergibt nach einer Behandlung mit Natriumhydrid mit α-Ethylbenzylbromid der Formel I-2, das im Handel erhältlich ist, Methyl-2-(α-ethylbenzyl)-acetoacetat der Formel I-3. Das entsprechende Dianion, das durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Natriumhydrid und n-Butyllithium erzeugt wird, addiert sich an Propriophenon der Formel I-4, das im Handel erhältlich ist, wobei Methyl-2-(α-ethylbenzyl)-5-hydroxy-3-oxo-5-phenylheptanoat der Formel I-5 erhalten wird. Der Methylester wird dann mit Natriumhydroxid hydrolysiert, und bei Ansäuern mit Salzsäure wird das gewünschte Material, 6-Ethyl-3-(α-ethylbenzyl)-6-phenyl-tetrahydropyran-2,4-dion der Formel I-6, isoliert.
  • REAKTIONSSCHEMA J
  • Die Alkylierung des Anions von Methylacetoacetat der Formel J-1 (auch in Reaktionsschema I als die Verbindung der Formel I-1 verwendet), das im Handel erhältlich ist, ergibt nach einer Behandlung mit Natriumhyrid mit 1-Brom-3-phenylpropan der Formel J-2, das im Handel erhältlich ist, Methyl-2-(3-phenylpropyl)-acetoacetat der Formel J-3. Das entsprechende Dianion, das durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Natriumhydrid und n-Butyllithium erzeugt wird, addiert sich an 3-Pentanon der Formel J-4, das im Handel erhältlich ist, wobei Methyl-2-(3-phenylpropyl)-5-ethyl-5-hydroxy-3-oxo-heptanoat der Formel J-5 erhalten wird. Der Methylester wird dann mit Natriumhydroxid hydrolysiert, und bei Ansäuern mit Salzsäure wird das gewünschte Material, 6,6-Diethyl-3-(3-phenylpropyl)-tetrahydropyran-2,4-dion der Formel J-6, isoliert.
  • REAKTIONSSCHEMA K
  • Das Reaktionsschema K bietet einen alternativen hocheffektiven Weg zur Einführung von C-3-Substituenten an dem 4-Hydroxy-α-pyron- und 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on-Ring. Allylcarbonate der Formel K-2 (a, b und c) und nukleophile 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyrone der Formel K-1 (a, b und c) werden mit Palladiumacetat und Triphenylphosphin in Toluol bei 50°C behandelt, wobei Verbindungen der Formel K-3 (a, b und c) erhalten werden. Repräsentative Beispiele für diese Reaktion folgen in Reaktionsschema K. Ferner ist es möglich, Allylcarbonate, die eine Substitution im Phenylring enthalten, zu verwenden (Reaktionsschema K, Gleichung a, b). In Fällen, in denen diastereomere Produkte möglich sind (Reaktionsschema K, Gleichung a, b), werden chromatographisch nicht trennbare Gemische gebildet. Die Endprodukte werden durch Desilylierung und Reduktion erhalten. In einigen Fällen ist es möglich, ein Diastereomer des Produkts durch aufeinanderfolgende Umkristallisation zu isolieren. Die Mutterlaugen enthalten ein an dem anderen Diastereomer angereichertes Gemisch, doch können Versuche zur Reinigung derselben durch weitere Umkristallisationen fehlschlagen. Anschließende chemische Manipulationen an den Substituenten an der 6-Position des 5,6-Dihydropyran-2-on-Rings werden vom Fachmann durchgeführt.
  • REAKTIONSSCHEMA L
  • Das Reaktionsschema L beschreibt ein generisches Verfahren zur Synthese von C-3-α-verzweigt-substituierten 4-Hydroxy-2-pyronen oder 4-Hydroxy-5,6-dihydropyran-2-onen. Die Schlüsselreaktion umfasst eine palladiumkatalysierte Allylalkylierung des cyclischen β-Ketoester-Nukleophils der Formel L-1 (worin R11 und R3 oben definiert sind) unter Verwendung eines silylsubstituierten Allylcarbonats der Formel L-2. Die anschließende Desilylierung und Reduktion der Verbindung der Formel L-3 (worin R11 und R3 oben definiert sind) ergibt die gewünschten Endprodukte, beispielsweise Verbindungen der Formel L-4 (worin R11 Phenyl ist und R3 Propyl oder Cyclohexyl ist; und R8 Wasserstoff oder Hydroxy ist), die die Verbindungen 4-Hydroxy-6-propyl-6-phenyl-3-(1-phenylpropyl)-2H-pyran-2-on, 4-Hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-[1-(2-hydroxyphenyl)-propyl]-2H-pyran-2-on und 4-Hydroxy-6-cyclohexyl-6-phenyl-3-[1-(3-hydroxyphenyl)propyl]-2H-pyran-2-on sind. Dieses Verfahren ist beson ders zur Synthese von 6,6-disubstituierten 5,6-Dihydro-2H-pyran-2-onen, wie die in den Reaktionsschemata K und L, verwendbar.
  • REAKTIONSSCHEMA M
  • Das Dianion des im Handel erhältlichen 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyrons der Formel M-1 wird durch Deprotonierung mit zwei Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphoramid erzeugt. Die Alkylierung mit Benzylbromid ergibt die Verbindung der Formel M-2. Sie wird dann mit zwei Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphoramid und anschließend Ethyliodid behandelt, wobei die Verbindung der Formel M-3 erhalten wird. Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel M-3 und der Verbindung der Formel O-5, die wie in Reaktionsschema O beschrieben hergestellt wurde, in Benzol mit einem p-Toluolsulfonsäure-Katalysator in Gegenwart von Molekularsieben ergibt die Verbindung der Formel M-4, die 3-(α-Cyclopropyl-meta-(tert-butyloxycarbonylamino)benzyl)-6-(α-ethyl-phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on ist.
  • Die Hydrogenolyse der Verbindung der Formel M-4 in Methanol mit Wasserstoff und Palladium-auf-Kohle ergibt das freie Amin der Formel M-5. Die Kondensation der Verbindung der Formel M-5 mit tert-Butyloxycarbonyl-β-alanin in Dichlormethan unter Verwendung von Diisopropylcarbodiimid ergibt die Verbindung der Formel M-6, die N-(3-Cyclopropyl-[6-(1-ethyl-phenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]-methyl)-phenyl)-3-(tert-butyloxycarbonylamino)-propionamid ist. Das Amin 5 wird mit Alkylsulfonylchlorid oder Arylsulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel M-7, worin R1 Aryl, beispielsweise Phenyl, ist, 3-(α-Cyclopropyl-meta-(phenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran- 2-on, erhalten wird.
  • REAKTIONSSCHEMA N
  • Die Behandlung von im Handel erhältlichem 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron der Formel N-1 mit drei Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphoramid und anschließend Brommethylcyclopropan ergibt die Verbindung der Formel N-2. Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel N-2 und der Verbindung der Formel O-5, die wie in Reaktionsschema O beschrieben hergestellt wurde, in Benzol mit p-Toluolsulfonsäure-Katalysator in Gegenwart von Molekularsieben ergibt die Verbindung der Formel N-3, die 3-(α-Cyclopropyl-meta-(tert-butyloxycarbonylamino)benzyl)-6-(α-cyclopropylmethyl-cyclopropylethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on ist.
  • Die Hydrogenolyse der Verbindung der Formel N-3 in Methanol mit Wasserstoff und Palladium-auf-Kohle ergibt das freie Amin der Formel N-4. Die Kondensation der Verbindung der Formel N-4 mit 3-(1-Indolyl)-propionsäure in Dichlormethan und Dimethylformamid unter Verwendung von Diisopropylcarbodiimid ergibt die Verbindung der Formel N-5, die N-(3-{Cyclopropyl-[6-(2-cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]-methyl}-phenyl)-3-indol-l-yl-propionamid ist.
  • REAKTIONSSCHEMA O
  • Die Nitrierung von im Handel erhältlichem Cyclopropylphenylketon der Formel O-1 mit rauchender Salpetersäure ergibt die Verbindung der Formel O-2. Die Reduktion der Verbindung der Formel O-2 in Methanol mit Wasserstoff unter Katalyse von Platin-auf-Kohle ergibt das Amin der Formel O-3. Die Verbindung der Formel O-3 wird mit Benzylchlorformiat und Diisopropylethylamin in Dichlormethan behandelt, wobei die Verbindung der Formel O-4 erhalten wird. Die Reduktion der Verbindung der Formel O-4 mit Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran und Ethanol ergibt die Verbindung der Formel O-5.
  • REAKTIONSSCHEMA P
  • Die Reaktion zwischen 5-Brom-4-hydroxy-6-methyl-pyran-2-on der Formel P-1 (die Herstellung dieses Materials ist in Syn. Comm. 1984, 14, 521 beschrieben) und im Handel erhältlichem 1-Phenyl-1-propanol in Benzol unter Katalyse von p-Toluolsulfonsäure ergibt die Verbindung der Formel P-2. Die Behandlung der Verbindung der Formel P-2 mit Lithiumdiisopropylamid und im Handel erhältlichem (Brommethyl)cyclopropan ergibt die Verbindung der Formel P-3, die 5-Brom-6-(2-cyclopropyl-cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on ist.
  • REAKTIONSSCHEMA Q
  • Die Behandlung von 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-methyl-pyran-2-on der Formel Q-1 von Beispiel 20 mit Lithiumdiisopropylamid und anschließend 2-(2-Methoxyethoxy)-ethyltosylat ergibt die Verbindung der Formel Q-2. Die Behandlung der Verbindung der Formel Q-2 mit Lithiumdiisopropylamid und anschließend Ethyliodid ergibt die Verbindung der Formel Q-3, die 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl)-6-propyl-pyran-2-on ist.
  • REAKTIONSSCHEMA R
  • Die Reaktion von im Handel erhältlichem 1,3-Diphenylaceton der Formel R-1 mit dem Anion von tert-Butyl-P,P-dimethyl phosphonoacetat ergibt die Verbindung der Formel R-2, die in Ethylacetat mit 50 psi Wasserstoff und Platin-auf-Kohle hydrogenolysiert wird, wobei die Verbindung der Formel R-3 erhalten wird. Die Behandlung der Verbindung der Formel R-3 mit Lithiumdiisopropylamid und anschließend Diketen ergibt die Verbindung der Formel R-4, die mit Trifluoressigsäure und anschließend Essigsäureanhydrid behandelt wird, wobei die Verbindung der Formel R-5 erhalten wird. Die Behandlung der Verbindung der Formel R-5 mit Lithiumdiisopropylamid und anschließend (Brommethyl)cyclopropan ergibt die Verbindung der Formel R-6, die 3-(1-Benzyl-2-phenyl-ethyl)-6-(2-cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on ist.
  • REAKTIONSSCHEMA S
  • Die Verbindung der Formel S-1 wird durch das Verfahren von Y. S. Shabanov, N. A. Donskaya und R. Y. Lovina, Zh. Obshch. Khim., 33: 3434 (1963) (CA60:1624c) hergestellt. Die Verbindung der Formel S-3 wird aus den Verbindungen S-1 und S-2 (M-2) durch das im folgenden Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt. Die Endverbindung der Formel S-4, die 4-Hydroxy-3-(1-phenylcyclobutyl)-6-[1-(phenylmethyl)propyl]-2H-pyran-2-on ist, wird durch ein zu Beispiel 6 analoges Verfahren hergestellt.
  • REAKTIONSSCHEMA T
  • Die Verbindung der Formel T-5, die 4-Hydroxy-3-(1-phenyl-2-propenyl)-1-oxaspiro[5.7]tridec-3-en-2-on ist, wird aus Cyclooctanon (Verbindung T-1) durch in den folgenden Herstellungsbeispielen 16A, 16B und 16C beschriebene Verfahren hergestellt. Die Verbindung der Formel T-6, die 4-Hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-1-oxaspiro[5.7]tridec-3-en-2-on ist, wird aus der Verbindung T-5 durch ein im folgenden Herstel lungsbeispiel 16D beschriebenes Verfahren hergestellt.
  • REAKTIONSSCHEMA U
  • Das ungesättigte Amid U-1 (Chemistry Letters (1981), 913–16) wird mit Ethylmagnesiumbromid in Diethylether bei –40°C behandelt, wobei U-2 erhalten wird. Die saure Hydrolyse von U-2 ergibt das Zwischenprodukt U-3. In einer zur obigen ähnlichen Weise ergibt die Behandlung von U-4 mit Phenylmagnesiumbromid in Diethylether U-5, das bei Behandlung mit einer Säure das Zwischenprodukt U-6 ergibt. Die Verbindungen der Formel U-3 und U-6, worin Phenyl mit beispielsweise Halogen, Trifluormethyl, -NHBOC, -NHCBZ, NHSO2Ph oder N-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,4-bisdisilethylen) substituiert ist (beispielsweise siehe die Formel BBB-5 in Reaktionsschema BBB) oder worin Phenyl durch optional substituierte Heterocyclen, beispielsweise Furan und Thiophen, ersetzt ist, werden durch das obige Verfahren hergestellt.
  • REAKTIONSSCHEMA V
  • Das ungesättigte Amid V-1 (Hruby et al., J. Org. Chem. (1993) 58, 766) wird mit Phenylmagnesiumbromid in Gegenwart eines Kupferkatalysators in Tetrahydrofuran behandelt, wobei V-2 erhalten wird. Die Hydrolyse von V-2 ergibt V-3 (gleich U-6). In ähnlicher Weise wird V-4 in V-5 und schließlich V-6 (gleich U-3) umgewandelt. Verbindungen der Formel V-3 und V-6, worin Phenyl mit beispielsweise Halogen, Trifluormethyl, -NHBOC oder -NHCBZ substituiert ist oder worin Phenyl durch optional substituierte Heterocyclen, beispielsweise Furan und Thiophen, ersetzt ist, werden gemäß dem obigen Verfahren hergestellt. Ebenfalls ausgehend von Verbindungen der Formel V-7 und V-8 werden Verbindungen der Formel V-3 und V-6, worin die Ethylgruppe durch ein Cyclopropyl ersetzt ist, durch das Verfahren die ses Reaktionsschemas hergestellt.
  • REAKTIONSSCHEMA W
  • [4S,5R]-(+)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon, das im Handel erhältlich ist, wird in THF gelöst und auf –78°C gekühlt. n-Butyllithium wird über 5 min zugegeben und das Rühren wird 1 h fortgesetzt. Butyrylchlorid wird in einer einzigen Portion zugesetzt, wobei nach wässriger Aufarbeitung W-1 erhalten wird. W-1 wird mit Lithiumdiisopropylamid (LDA) behandelt und mit W-2, das im Handel erhältlich ist, (oder mit anderen Benzylhalogeniden, die mit beispielsweise Halogen, Alkoxy, -CN, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sind, um die substituierten Verbindungen entsprechend dem folgenden zu erreichen) umgesetzt, wobei W-3 als einziges Diastereomer erhalten wird. Die Behandlung von W-3 mit Lithiumhydroxid und Wasserstoffperoxid in einem THF/Wasser-Gemisch ergibt [R]-W-4, das dann mit Methyllithium in Ethylether umgesetzt wird, wobei das Methylketon W-5 erhalten wird. Die Carboxylierung von W-5 ergibt die β-Ketosäure W-6 (siehe Hogeveen, Menge, Tetrahedron Letters (1986) 2767), die mit Essigsäureanhydrid und Säure in Gegenwart von Aceton behandelt wird, wobei das 1,3-Dioxin-4-on-Derivat W-7 erhalten wird.
  • W-4 wird auch mit Oxalylchlorid behandelt, wobei W-8 erhalten wird. W-8 wird mit dem von tert-Butylacetat abgeleiteten Lithiumenolat (W-9; das Enolat wurde in THF mit Lithiumdiisopropylamid bei –78°C gebildet) umgesetzt, wobei der β-Ketoester W-10 erhalten wird. Die Behandlung von W-10 mit H2SO4/Essigsäureanhydrid/Aceton ergibt dann W-7 (Kaneko, Sato, Sakaki, Abe, J. Hetercyclic Chem. (1990) 27: 25).
  • REAKTIONSSCHEMA X
  • [4R,5S]-(–)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon, das im Handel erhältlich ist, wird in THF gelöst und auf –78°C gekühlt. n-Butyllithium wird über 5 min zugegeben und das Rühren wird 1 h fortgesetzt. Butyrylchlorid wird in einer einzigen Portion zugesetzt, wobei nach wässriger Aufarbeitung X-1 erhalten wird. X-1 wird mit Lithiumdiisopropylamid (LDA) behandelt und mit X-2, das im Handel erhältlich ist, (oder mit anderen Benzylhalogeniden, die mit beispielsweise Halogen, Alkoxy, -CN, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sind, um die substituierten Verbindungen entsprechend dem folgenden zu erreichen) umgesetzt, wobei X-3 als einziges Diastereomer erhalten wird. Die Behandlung von X-3 mit Lithiumhydroxid und Wasserstoffperoxid in einem THF/Wasser-Gemisch ergibt [S]-X-4, das dann mit Methyllithium in Ethylether umgesetzt wird, wobei das Methylketon X-5 erhalten wird. Die Carboxylierung von X-5 ergibt die β-Ketosäure X-6 (siehe Hogeveen, Menge, Tetrahedron Letters (1986) 2767), die mit Essigsäureanhydrid und Säure in Gegenwart von Aceton umgesetzt wird, wobei das 1,3-Dioxin-4-on-Derivat X-7 erhalten wird.
  • X-4 wird auch mit Oxalylchlorid behandelt, wobei X-8 erhalten wird. X-8 wird mit dem Lithiumenolat von tert-Butylacetat (X-9) wie im obigen Beispiel umgesetzt, wobei X-10 erhalten wird. Die Behandlung von X-10 mit H2SO4/Essigsäureanhydrid/Aceton ergibt dann X-7 (Kaneko, Sato, Sakaki, Abe, J. Hetercyclic Chem. (1990) 27: 25).
  • REAKTIONSSCHEMA Y
  • Die Behandlung von Y-1, das im Handel erhältlich ist, mit Oxalylchlorid in Methylenchlorid ergibt das Säurechlorid Y-2. Die Behandlung eines Gemischs von Y-2 und 2,2,6-Trimethyl-4H-1,3-dioxin-4-on (Y-3), das im Handel erhältlich ist, mit Triethylamin (TEA) in Toluol bei einer erhöhten Temperatur ergibt das Pyron Y-4. Die Behandlung von Y-4 mit Na2CO3 in Methanol ergibt das Hydroxypyron Y-5 (3-α-Methylbenzyl-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on) und den Ester Y-6.
  • REAKTIONSSCHEMA Z
  • Die Behandlung von Z-1 (das gleich U-3 ist) mit Oxalylchlorid in Methylenchlorid ergibt das Säurechlorid Z-2. Die Behandlung eines Gemischs von Z-2 und im Handel erhältlichem 2,2,6-Trimethyl-4H-1,3-dioxin-4-on (Z-3) (das gleich Y-3 ist) mit Triethylamin (TEA) in Toluol bei einer erhöhten Temperatur ergibt das Pyron Z-4. Die Behandlung von Z-4 mit Na2CO3 in Methanol ergibt das Hydroxypyron Z-5 (3[R]-α-Ethylbenzyl-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on) und den Ester Z-6.
  • REAKTIONSSCHEMA AA
  • Die Behandlung von AA-1 (das gleich U-3 ist) mit Oxalylchlorid in Methylenchlorid ergibt das Säurechlorid AA-2. Die Behandlung eines Gemischs von (S)-3-Phenylvalerylchlorid (AA-2) (das gleich Z-2 ist) und (R)-2,2-Dimethyl-6-(α-ethylphenethyl)-4H-1,3-dioxin-4-on (AA-3) (das gleich W-7 ist) mit Triethylamin (TEA) in Toluol bei erhöhten Temperaturen ergibt das Pyron AA-4. Eine basische Hydrolyse von AA-4 in Methanol ergibt das Endprodukt Hydroxypyron AA-5 (3-([R]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on) und den Ester AA-6 (der gleich Z-6 ist).
  • REAKTIONSSCHEMA BB
  • Die Behandlung von BB-1 (das gleich U-3 ist) mit Oxalylchlorid in Methylenchlorid ergibt das Säurechlorid BB-2. Die Behandlung eines Gemischs von (S)-3-Phenylvalerylchlorid (BB-2) (das gleich Z-2 ist) und (S)-2,2-Dimethyl-6-(α- ethylphenethyl)-4H-1,3-dioxin-4-on (BB-3) (das gleich X-7 ist) mit Triethylamin (TEA) in Toluol bei erhöhten Temperaturen ergibt das Pyron BB-4. Die basische Hydrolyse von BB-4 in Methanol ergibt das Endprodukt Hydroxypyron BB-5 (3-([R]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on) und den Ester BB-6 (der gleich Z-6 ist).
  • REAKTIONSSCHEMA CC
  • Die Behandlung von CC-1 (das gleich U-6 ist) mit Oxalylchlorid in Methylenchlorid ergibt das Säurechlorid CC-2. Die Behandlung eines Gemischs von (R)-3-Phenylvalerylchlorid (CC-2) und (R)-2,2-Dimethyl-6-(α-ethylphenethyl)-4H-1,3-dioxin-4-on (CC-3) (das gleich W-7 ist) mit einem Trialkylamin, beispielsweise Triethylamin (TEA), in einem Kohlenwasserstofflösemittel, beispielsweise Toluol, bei erhöhten Temperaturen (beispielsweise 100°C) ergibt das Pyron CC-4. Die basische Hydrolyse von CC-4 unter Verwendung von beispielsweise Natriumcarbonat in einem Wasser/Alkohol (beispielsweise Methanol)-Gemisch (etwa 1:9) und die anschließende Behandlung mit einer Säure, beispielsweise 1 N Salzsäure, ergibt das Endprodukt Hydroxypyron CC-5(3-([S]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on) und den Ester CC-6.
  • Ferner ergibt die Entfernung von Triethylaminhydrochlorid durch Filtration und die anschließende Zugabe eines molaren Äquivalents von Natriumhydroxid (Methanol) zu der Toluol-lösung von CC-4 das Natriumsalz von CC-5 als Niederschlag. Die Gewinnung dieses Niederschlags wird nach Standardverfahren durchgeführt.
  • REAKTIONSSCHEMA DD
  • Die Behandlung von DD-1 (das gleich U-6 ist) mit Oxalyl chlorid in Methylenchlorid ergibt das Säurechlorid DD-2. Die Behandlung eines Gemischs von (R)-3-Phenylvalerylchlorid (DD-2) (das gleich CC-2 ist) und (S)-2,2-Dimethyl-6-(α-ethylphenethyl)-4H-1,3-dioxin-4-on (DD-3) (das gleich X-7 ist) mit Triethylamin (TEA) in Toluol bei erhöhten Temperaturen ergibt das Pyron DD-4. Die basische Hydrolyse von DD-4 in Methanol ergibt das Endprodukt Hydroxypyron DD-5 (3-([S]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on) und den Ester DD-6 (der gleich CC-6 ist).
  • Die Synthese aller vier Diastereomere von 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on wird vorzugsweise durch Verfolgen der Verfahren der Reaktionsschemata AA, BB, CC und DD durchgeführt.
  • REAKTIONSSCHEMA EE
  • (R)-3-Phenylvaleriansäure (EE-1) (die gleich U-3 ist) wird in den entsprechenden Methylester mit Thionylchlorid in Methanol umgewandelt, wobei EE-2 (das gleich Z-6 ist) erhalten wird. EE-2 wird mit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid, und anschließend Trimethylsilylchlorid behandelt, wobei EE-3 erhalten wird. Ein Gemisch aus EE-3 und EE-4 (W-7) wird in einem organischen Lösemittel, wie Toluol, erhitzt und anschließend wird das Reaktionsgemisch mit einer Säure behandelt, wobei das Endprodukt EE-5 (das gleich AA-5 ist) (3-([R]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on) erhalten wird.
  • REAKTIONSSCHEMA FF
  • Ein Gemisch aus FF-1 (das gleich EE-3 ist und von (S)-3-Phenylvaleriansäure (U-3) abgeleitet ist) und FF-2 (das gleich X-7 in Reaktionsschema X ist) wird in einem organischen Lösemittel, wie Toluol, erhitzt und anschließend wird das Reaktionsgemisch mit einer Säure behandelt, wobei FF-3 (das gleich BB-5 ist) (3-([R]-α-Methylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on) erhalten wird.
  • REAKTIONSSCHEMA GG
  • (R)-3-Phenylvaleriansäure (GG-1) (das gleich U-6 ist) wird in den entsprechenden Methylester mit Thionylchlorid in Methanol umgewandelt, wobei GG-2 (das gleich CC-6 ist) erhalten wird. GG-2 wird mit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid, und anschließend Trimethylsilylchlorid behandelt, wobei GG-3 erhalten wird. Ein Gemisch aus GG-3 und GG-4 (W-7) wird in einem organischen Lösemittel, wie Toluol, erhitzt und anschließend wird das Reaktionsgemisch mit einer Säure behandelt, wobei das Endprodukt (GG-5) (das gleich CC-5 ist) (3-([S]-α-Methylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on) erhalten wird.
  • REAKTIONSSCHEMA HH
  • Ein Gemisch aus HH-1 (das gleich GG-3 in Reaktionsschema GG ist) und HH-2 (X-7) wird in einem organischen Lösemittel, wie Toluol, erhitzt und anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Säure behandelt, wobei das Endprodukt HH-3 (das gleich DD-5 ist) (3-([S]-α-Methylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S-α-ethylphenethyl)-2H-pyran-4-on) erhalten wird.
  • REAKTIONSSCHEMA II
  • Furfurylalkohol (II-1), der im Handel erhältlich ist, wird mit Chlormethylmethylether in Gegenwart von Diisopropylethylamin in einem organischen Lösemittel behandelt, wobei der geschützte Alkohol II-2 erhalten wird. II-2 wird mit n-Butyllithium bei niedriger Temperatur in einem Etherlösemittel mehrere Stunden behandelt und anschließend mit Cyclopropylcarboxaldehyd, der im Handel erhältlich ist, versetzt, wobei der Alkohol II-3 erhalten wird. Ein Gemisch aus dem Alkohol II-3 und dem Pyron II-4, das im Handel erhältlich ist, wird mit einer katalytischen Menge Trifluoressigsäure in Methylenchlorid behandelt, wobei II-5 erhalten wird. II-5 wird mit 2,2 Äquivalenten LDA und anschließend Ethyliodid behandelt, wobei II-6 erhalten wird. Die Behandlung von II-6 mit 2,2 Äquivalenten LDA und anschließend Benzylbromid ergibt das Endprodukt II-7, das mit einer milden Säure behandelt wird, wobei das Endprodukt II-8 (3-(α-Cyclopropyl((5-hydroxymethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyron-4-on) erhalten wird. Bei dem obigen Verfahren werden andere Alkylaldehyde anstelle von Cyclopropylcarboxaldehyd verwendet, um Alkylverbindungen entsprechend II-3 zu erhalten. Ferner werden andere Alkyl- oder Cycloalkylhalogenide anstelle von Ethyliodid verwendet, um Verbindungen entsprechend II-6 zu erhalten und andere Benzylhalogenide, die mit beispielsweise Halogen, Trifluormethyl, -CN, Nitro der Alkoxy substituiert sind, anstelle von Benzylbromid verwendet, um substituierte Verbindungen entsprechend II-7 zu erhalten.
  • REAKTIONSSCHEMA JJ
  • Die Behandlung von II-8 mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, ergibt das Sulfonat JJ-1. Die Behandlung von JJ-1 mit Natriummethoxy in Methanol ergibt das Endprodukt JJ-2. Die Behandlung von JJ-1 mit Natriumazid in einem organischen Lösemittel ergibt das Endprodukt, das Azid JJ-3, das mit Wasserstoff (Pd/Kohle) reduziert wird, wobei das Endprodukt JJ-4 erhalten wird. JJ-4 wird mit Acetylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem Chlorkohlenstoff- oder Etherlösemittel oder in Pyridin ohne eine zusätzliche Base acyliert, wobei das Endprodukt JJ-5 erhalten wird, oder mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalo genid umgesetzt, wobei das Endprodukt, das Sulfonat JJ-6, erhalten wird. JJ-3 wird mit Methylpropionat in einem organischen Lösemittel bei erhöhten Temperaturen umgesetzt, wobei das Endprodukt JJ-7 erhalten wird. Andere Alkylalkohole werden anstelle von Methanol, das bei der Herstellung von JJ-2 aus JJ-1 verwendet wird, verwendet, wobei die entsprechenden Alkylanaloga von JJ-2 erhalten werden. Andere Säurechloride werden anstelle von Acetylchlorid, das bei der Herstellung von JJ-5 aus JJ-4 verwendet wird, verwendet, wobei die entsprechenden Analoga von JJ-5 erhalten werden. Andere Acetylene, die mit Alkyl- und Arylgruppen substituiert sind, werden anstelle von Methylpropionat, das bei der Herstellung von JJ-7 aus JJ-3 verwendet wird, verwendet, um die entsprechenden Analoga von JJ-7 zu erhalten. Aryl- oder heterocyclussubstituierte Sulfonylhalogenide werden bei der Herstellung der entsprechenden Analoga von JJ-6 verwendet.
  • REAKTIONSSCHEMA KK
  • KK-1 (JJ-4) wird mit 1,1-Bis(methylthio)-2-nitroethylen (KK-2), das im Handel erhältlich ist, in einem organischen Lösemittel umgesetzt, wobei das Endprodukt KK-3 erhalten wird. Die Umsetzung von KK-3 mit einem Äquivalent eines primären oder sekundären Amins ergibt das Endprodukt KK-4. Auf ähnliche Weise wird KK-1 (JJ-4) mit Dimethyl-N-cyanothioiminocarbonat (KK-5), das im Handel erhältlich ist, umgesetzt, wobei das Endprodukt KK-6 erhalten wird, das mit einem primären oder sekundären Amin umgesetzt wird, wobei das Endprodukt KK-7 erhalten wird. Andere Amine, wie primäre und sekundäre Amine, werden anstelle von Isopropylamin zur Herstellung der entsprechenden Analoga von KK-4 und KK-7 verwendet.
  • REAKTIONSSCHEMA LL
  • LL-1, das im Handel erhältlich ist, wird zu einer gesättigten Lösung von NaHCO3 gegeben. Zu dieser Suspension wird Benzylchlorformiat gegeben, wobei LL-2 erhalten wird. LL-2 wird in Methylenchlorid gelöst und auf 0°C gekühlt. Cyclopropylcarbonsäurechlorid, das aus im Handel erhältlicher Cyclopropancarbonsäure unter Verwendung von Oxalylchlorid hergestellt wird, und anschließend ein Überschuss von AlCl3 werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, wobei LL-3 erhalten wird. Die Reduktion von LL-3 mit Natriumborhydrid in einem Gemisch aus THF und Ethanol ergibt LL-4. Die Behandlung einer Lösung von LL-4 und Pyron LL-5 (das gleich M-3 ist) in Methylenchlorid mit Trifluoressigsäure ergibt das Endprodukt LL-6. Die Hydrierung von LL-6 ergibt das Endprodukt LL-7 (3-(α-Cyclopropyl((5-aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on) (das gleich JJ-4 ist). Andere Alkylsäurechloride werden anstelle von Cyclopropylcarbonsäurechlorid, das bei der Herstellung von LL-3 aus LL-2 verwendet wird, verwendet, um die folgenden entsprechenden Analoga zu erhalten.
  • REAKTIONSSCHEMA MM
  • MM-1, das im Handel erhältlich ist, wird zu einer gesättigten Lösung von NaHCO3 gegeben. Zu dieser Suspension wird Benzylchlorformiat gegeben, wobei MM-2 erhalten wird. MM-2 wird in Methylenchlorid gelöst und auf 0°C gekühlt. Cyclopropylcarbonsäurechlorid, das aus im Handel erhältlicher Cyclopropancarbonsäure unter Verwendung von Oxalylchlorid hergestellt wird, und anschließend ein Überschuss von AlCl3 werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, wobei MM-3 erhalten wird. Die Reduktion von MM-3 mit Natriumborhydrid in einem Gemisch aus THF und Ethanol ergibt MM-4. Die Behandlung einer Lösung von MM-4 und Pyron MM-5 (das gleich M-3 ist) in Methylenchlorid mit Trifluoressigsäure ergibt das Endprodukt MM-6. Die Hydrierung von MM-6 ergibt das Endprodukt MM-7 (3-(α-Cyclopropyl((5-aminomethyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on). Die Behandlung von MM-7 mit Phenylsulfonylchlorid ergibt das Endprodukt MM-8. Andere Alkylsäurechloride und substituierte Heterocyclen werden anstelle von Cyclopropylcarbonsäure verwendet, um Analoga entsprechend M-3 zu erhalten. Andere substituierte Arylsulfonylhalogenide werden anstelle von Phenylsulfonylchlorid verwendet, um Analoga entsprechend MM-8 zu erhalten.
  • REAKTIONSSCHEMA NN
  • Ein Gemisch von NN-1, das im Handel erhältlich ist, und Cyclopropylcarbonsäurechlorid, das aus im Handel erhältlicher Cyclopropancarbonsäure hergestellt wird, wird mit einer Lewis-Säure, wie AlCl3, in Methylenchlorid bei 0°C behandelt, wobei NN-2 erhalten wird. Die Behandlung von NN-2 mit Natriumborhydrid in einem Alkohollösemittel ergibt NN-3. Die Behandlung von einem Gemisch aus NN-3 und NN-4 (das gleich M-3 ist) in Methylenchlorid oder Toluol mit einer wasserfreien Säure, wie Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, ergibt das Endprodukt NN-5. Die Behandlung von NN-5 mit Azasulfen (NN-6), S. K. Gupta, Synthesis, S. 39 (1977), ergibt dann das Endprodukt NN-7. Auf ähnliche Weise ergeben die Behandlung von NN-5 mit Chlorsulfonsäure und die anschließende Zugabe von Anilin ebenfalls NN-7 in einem zweistufigen Protokoll. Anilin, das mit einem oder mehreren Resten von Halogen, Alkoxy, Trifluormethyl, Alkyl, Nitro und -CN substituiert ist, wird ebenfalls bei diesem Verfahren verwendet, wobei substituierte Analoga von NN-7 erhalten werden.
  • REAKTIONSSCHEMA OO
  • Thiophen-2-yl-methanol (OO-1), das im Handel erhältlich ist, wird mit Chlormethylmethylether in Gegenwart von Diisopropylethylamin in einem organischen Lösemittel behandelt, wobei der geschützte Alkohol OO-2 erhalten wird. OO-2 wird mit n-Butyllithium bei niedriger Temperatur in einem Etherlösemittel mehrere Stunden behandelt und anschließend mit Cyclopropylcarboxaldehyd versetzt, wobei die Alkohole OO-3 und OO3a erhalten werden. Ein Gemisch aus dem Alkohol OO-3 und dem Pyron OO-4 (das gleich D-1 ist) wird mit einer katalytischen Menge Trifluoressigsäure in Methylenchlorid behandelt, wobei OO-5 erhalten wird. OO-5 wird mit 2,2 Äquivalenten LDA und anschließend Ethyliodid behandelt, wobei OO-6 erhalten wird. Die Behandlung von OO-6 mit 2,2 Äquivalenten LDA und anschließend Benzylbromid ergibt das Endprodukt OO-7, das mit einer milden Säure behandelt wird, wobei das Endprodukt OO-8 (3-(α-Cyclopropyl((5-hydroxymethyl)thiophen-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyron-4-on) erhalten wird. Bei dem obigen Verfahren werden andere Aldehyde anstelle von Cyclopropylcarboxaldehyd verwendet, um Alkylverbindungen entsprechend OO-3 zu erhalten. Auch werden andere Alkyl- oder Cycloalkylhalogenide anstelle von Ethyliodid verwendet, um Verbindungen entsprechend OO-6 zu erhalten, und andere Benzylhalogenide, die mit beispielsweise Halogen, Trifluormethyl, -CN, Nitro oder Alkoxy substituiert sind, anstelle von Benzylbromid verwendet, um substituierte Verbindungen entsprechend OO-7 zu erhalten.
  • REAKTIONSSCHEMA PP
  • Die Behandlung von OO-8 mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, ergibt das Sulfonat PP-1. Die Behandlung von PP-1 mit Natriummethoxid in Methanol ergibt das Endprodukt PP-2. Die Behandlung von PP-1 mit Natriumazid in einem organischen Lösemittel ergibt das End produkt, das Azid PP-3, das mit Wasserstoff (Pd/Kohle) reduziert wird, wobei das Endprodukt PP-4 erhalten wird. PP-4 wird mit Acetylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem Chlorkohlenstoff- oder Etherlösemittel oder in Pyridin ohne zusätzliche Base acyliert, wobei das Endprodukt PP-5 erhalten wird, oder mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid umgesetzt, wobei das Endprodukt, das Sulfonat PP-6, (N-(5-(1-Cyclopropyl)-1-(4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyron-4-on-3-yl))methyl)thiophen-2-yl-phenylsulfonamid) erhalten wird. PP-3 wird mit Methylpropiolat in einem organischen Lösemittel bei erhöhten Temperaturen umgesetzt, wobei das Endprodukt PP-7 erhalten wird. Andere Alkylalkohole werden anstelle von Methanol, das bei der Herstellung von PP-2 aus PP-1 verwendet wird, verwendet, wobei die entsprechenden Alkylanaloga von PP-2 erhalten werden. Andere Säurechloride werden anstelle von Acetylchlorid, das bei der Herstellung von PP-5 aus PP-4 verwendet wird, verwendet, wobei die entsprechenden Analoga von PP-5 erhalten werden. Andere Acetylene, die mit Alkyl- und Arylgruppen substituiert sind, werden anstelle von Methylpropionat, das bei der Herstellung von PP-7 aus PP-3 verwendet wird, verwendet, um die entsprechenden Analoga von PP-7 zu erhalten. Aryl- oder heterocyclussubstituierte Sulfonylhalogenide werden bei der Herstellung der entsprechenden Analoga von PP-6 verwendet.
  • REAKTIONSSCHEMA QQ
  • Ein Gemisch aus QQ-1 (OO-3a von Reaktionsschema OO) und QQ-2 (das gleich D-1 ist) in Methylenchlorid wird mit einer katalytischen Menge Trifluoressigsäure behandelt, wobei QQ-3 erhalten wird. QQ-3 wird mit 3,3 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid (LDA) in einem Etherlösemittel unter Raumtemperatur behandelt und anschließend mit Ethyliodid versetzt, wobei das Endprodukt QQ-4 erhalten wird. Die Behandlung von QQ-4 mit 3,3 Äquivalenten LDA in einem Etherlösemittel und die anschließende Zugabe von Benzylbromid ergeben das Endprodukt QQ-5 (das gleich OO-8 ist).
  • REAKTIONSSCHEMA RR
  • RR-1 (PP-4) wird mit 1,1-Bis(methylthio)-2-nitroethylen (RR-2), das im Handel erhältlich ist, in einem organischen Lösemittel umgesetzt, wobei das Endprodukt RR-3 erhalten wird. Die Umsetzung von RR-3 mit einem Äquivalent eines primären oder sekundären Amins ergibt das Endprodukt RR-4. Auf ähnliche Weise wird RR-1 mit Dimethyl-N-cyanothioiminocarbonat (RR-5), das im Handel erhältlich ist, umgesetzt, wobei das Endprodukt RR-6 erhalten wird, das mit einem primären oder sekundären Amin umgesetzt wird, wobei das Endprodukt RR-7 erhalten wird. Andere Amine, wie primäre und sekundäre Amine, werden anstelle von Isopropylamin verwendet, um die entsprechenden Analoga von RR-4 und RR-7 herzustellen.
  • REAKTIONSSCHEMA SS
  • Ein Gemisch von SS-1, das im Handel erhältlich ist, und Cyclopropylcarbonsäurechlorid, das aus im Handel erhältlicher Cyclopropancarbonsäure hergestellt wird, wird mit einer Lewis-Säure, wie AlCl3, in Methylenchlorid bei 0°C behandelt, wobei SS-2 erhalten wird. Die Behandlung von SS-2 mit Natriumborhydrid in einem Alkohollösemittel ergibt SS-3. Die Behandlung eines Gemischs von SS-3 und SS-4 (das gleich M-3 ist) in Methylenchlorid oder Toluol mit einer wasserfreien Säure, wie Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, ergibt das Endprodukt SS-5. Die Behandlung von SS-5 mit Azasulfen SS-6, S. K. Gupta, Synthesis, S. 39 (1977), ergibt dann das Endprodukt SS-7. Auf eine ähnliche Weise ergeben die Behandlung von SS-5 mit Chlorsulfonsäure und die anschließende Zugabe von Anilin ebenfalls SS-7 in einem zweistufigen Protokoll. Anilin, das mit einem oder mehreren Resten von Halogen, Alkoxy, Trifluormethyl, Alkyl, Nitro und -CN substituiert ist, wird ebenfalls bei diesem Verfahren verwendet, wobei substituierte Analoga von SS-7 erhalten werden.
  • REAKTIONSSCHEMA TT
  • Das Pyron TT-1 (das gleich Q-1 ist) wird mit zwei Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid in einem Etherlösemittel behandelt. Ein Arylaldehyd wird bei niedriger Temperatur zugegeben und das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe einer gesättigten NH4Cl-Lösung gequencht. Dies ergibt das Endprodukt TT-2. Zusätzlich wird TT-1 mit 2,2 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid (LDA) in einem Etherlösemittel behandelt und anschließend mit Ethyliodid versetzt, wobei TT-3 erhalten wird. Zu dieser Lösung wird ein weiteres Äquivalent LDA und anschließend Benzaldehyd gegeben, wobei das Endprodukt TT-4 erhalten wird.
  • REAKTIONSSCHEMA UU
  • Die Carbonsäuren UU-1 und UU-7 werden durch Methoden gemäß der Beschreibung in J. Amer. Chem. Soc (1981) 103: 2127 und Tetrahedron Letters (1986) 27: 897 hergestellt. Die β-Hydroxylgruppe in sowohl UU-1 als auch UU-7 wird durch Umsetzung der Hydroxysäure mit tert-Butyldimethylsilylchlorid in DMF in Gegenwart von Imidazol (oder 2,6-Lutidin, Ethyldiisopropylamin) geschützt und anschließend wird mit einer wässrigen Base behandelt, wobei die freie Carbonsäure erhalten wird. Die Carbonsäure wird mit Oxalylchlorid (oder einem anderen Reagens) behandelt, wobei die Säurechloride UU-2 und UU-8 erhalten werden. Falls erforderlich, wird eine weitere von Silyl abgeleitete Schutzgruppe, wie die tert-Butyldiphenylsilylgruppe, oder eine andere geeignete Alkoholschutzgruppe verwendet. Sowohl UU-2 als auch UU-8 werden mit dem von tert-Butylacetat abgeleiteten Lithiumenolat umgesetzt (LDA/THF/–78°C), wobei die β-Ketoester UU-3 und UU-9 erhalten werden. Die Behandlung von UU-3 und UU-9 mit H2SO4/Essigsäureanhydrid/Aceton ergibt UU-4 und UU-10 [Kaneko, Sato, Sakaki, Abe, J. Heterocyclic Chem. (1990) 27: 25], von denen beide mit dem Säurechlorid UU-5 in heißem Toluol in Gegenwart von Triethylamin reagieren, wobei die Endprodukte UU-6 und UU-11 erhalten werden. Die Oxidation von UU-6 und UU-11 mit CrO3 oder Swern-Bedingungen ergeben die Endprodukte UU-12 und UU-14, von denen beide, wenn sie mit Natriumborhydrid (oder anderen Hydridreagentien) behandelt werden, Diastereomerengemische ergeben. Die Reduktion von UU-12 ergibt UU-6 und UU-13 als trennbare Diastereomerengemische. Die Reduktion von UU-14 ergibt UU-11 und UU-15 als trennbares Diastereomerengemisch. Die übrigen Diastereomerenprodukte werden unter Verwendung dieser gleichen Strategie, jedoch unter Verwendung des (S)-Säurechlorids UU-16 anstelle von UU-5 hergestellt.
  • REAKTIONSSCHEMA VV
  • Das Reaktionsschema VV ist eine modifizierte Version des obigen Reaktionsschemas L. Dieses Reaktionsschema beschreibt die palladiumkatalysierte Allylalkylierung des cyclischen β-Ketoester-Nukleophils der Formel VV-1 (worin beispielsweise R1 Phenyl, Phenethyl oder Phenylmethyl ist; R2 Phenylmethyl oder Propyl ist) unter Verwendung eines silylsubstituierten Allylcarbonats der Formel VV-2. Die Desilylierung führt zur Verbindung der Formel VV-4 (worin beispielsweise R1 Phenyl, Phenethyl oder Phenylmethyl ist; R2 Phenylmethyl oder Propyl ist) und die anschließende Reduktion führt zur Verbindung der Formel VV-5 (worin bei spielsweise R1 Phenyl, Phenethyl oder Phenylmethyl ist; R2 Phenylmethyl oder Propyl ist).
  • REAKTIONSSCHEMA WW
  • Dieses Reaktionsschema beschreibt ein generisches Verfahren zur Synthese der C-3α-verzweigten 5,6-Dihydropyrone durch Alkylierung mit 1,3-Diphenylallylalkohol. So ergibt die durch Bortrifluoridetherat katalysierte Reaktion der Verbindung der Formel WW-1 (worin beispielsweise R1 Phenyl, Phenethyl oder Phenylmethyl ist; R2 Propyl, Phenylmethyl oder 2-Methylpropyl ist) mit 1,3-Diphenylallylalkohol (WW-2) Verbindungen der Formel WW-3 (worin beispielsweise R1 Phenyl, Phenethyl oder Phenylmethyl ist; R2 Propyl, Phenylmethyl oder 2-Methylpropyl ist). Die anschließende, durch Pd/C katalysierte Hydrierung ergibt die Verbindung der Formel WW-4 (worin beispielsweise R1 Phenyl, Phenethyl oder Phenylmethyl ist; R2 Propyl, Phenylmethyl oder 2-Methylpropyl ist).
  • REAKTIONSSCHEMA XX
  • Dieses Reaktionsschema ist eine Variation von Reaktionsschema WW. Die einzige Änderung besteht darin, dass trans-Stilbenoxid 1,3-Diphenylallylalkohol ersetzt. Dieses Reaktionsschema beschreibt ein generisches Verfahren zur Synthese von C-3α-verzweigten 5,6-Dihydropyronen durch Alkylierung mit trans-Stilbenoxid. So ergibt die durch Bortrifluoridetherat katalysierte Reaktion der Verbindung der Formel XX-1 (worin beispielsweise R1 Phenethyl ist; R2 Propyl ist) mit trans-Stilbenoxid (XX-2) Verbindungen der Formel XX-3 (worin beispielsweise R1 Phenethyl ist; R2 Propyl ist). Die anschließende, durch Pd/C katalysierte Hydrierung ergibt die Verbindung der Formel XX-4 (worin beispielsweise R1 Phenethyl ist; R2 Propyl ist).
  • REAKTIONSSCHEMA YY
  • Racemische 3-Phenylpentansäure (YY-4) wird durch Hydrierung von YY-2 unter Verwendung von Pd/C und anschließende basische Hydrolyse des Esters YY-3 hergestellt. Der Ester YY-2 wird durch eine Orthoester-Claisen-Umlagerung am Cinnamylalkohol YY-1 unter Verwendung von 1,1,1-Triethoxyethan hergestellt. Die Säure YY-4 wird durch Umsetzung der Säure YY-4 mit Diethylphosphorylchlorid in Gegenwart von Triethylamin, wobei ein aktiviertes Acylzwischenprodukt erhalten wird, das dann mit (S)-α-Methylbenzylamin behandelt wird, wobei ein Gemisch von YY-5 und YY-6 erhalten wird, ohne weiteres aufgetrennt. YY-5 wird diastereomerenrein als kristalliner Feststoff erhalten (das andere Diastereomer YY-6 befindet sich in den Mutterlaugen). Die Behandlung von YY-5 mit H3PO4 bei 150–60°C ergibt dann reine (R)-3-Phenyl-pentansäure YY-7 (die gleich CC-1 ist). Die (S)-3-Phenyl-pentansäure wird gemäß den obigen Verfahren erhalten, wenn (R)-α-Methylbenzylamin verwendet wird, wobei die diastereomeren Amide der racemischen Säure YY-4 gebildet werden.
  • REAKTIONSSCHEMA ZZ
  • Diethylmalonat (ZZ-1) wird mit Ethyliodid alkyliert, wobei eine Verbindung der Formel ZZ-2 erhalten wird, die des weiteren mit Benzylbromid alkyliert wird, wobei eine Verbindung der Formel ZZ-3 erhalten wird (Verfahren in Organic Synthesis, Coll. VI: 250). Die Hydrolyse von ZZ-3 ergibt die racemische Säure ZZ-4. Die optisch aktiven Säuren ZZ-5 (das gleich W-4 ist) und ZZ-6 (das gleich X-4 ist) werden durch fraktionierte Kristallisation der racemischen Säure ZZ-4 mit entweder dem R- oder dem S-Isomer von α-Methylbenzylamin erhalten.
  • REAKTIONSSCHEMA AAA
  • Dieses Reaktionsschema erläutert die durch eine Lewis-Säure katalysierte Kopplungsreaktion zwischen 5,6-Dihydro-6,6-disubstituierten-2H-pyran-2-onen (AAA-1, worin beispielsweise R1 2-Methylpropyl ist, R2 Phenylethyl ist) und Benzhydrol (AAA-2), wobei 3-Diphenylmethylderivate (AAA-3, worin beispielsweise R1 Phenylethyl ist, R2 2-Methylpropyl ist) erhalten werden.
  • REAKTIONSSCHEMA BBB
  • Essigsäure (BBB-1) wird mit zwei Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran behandelt. Zu dieser Lösung wird Cyclopropancarboxaldehyd (im Handel erhältlich) gegeben. Nach wässriger Aufarbeitung wird racemisches BBB-2 isoliert. (R)-BBB-2b und (S)-BBB-2a werden durch fraktionierte Kristallisation der racemischen Säure mit entweder dem (R)- oder (S)-Isomer von α-Methylbenzylamin, Ephedrin, Brucin, Strychnin, Chinin, Cinchonidin, Chinidin oder Cinchonin erhalten. Alternativ ergibt eine Aldolkondensation unter Verwendung der Strategie von Evan (J. Amer. Chem. Soc. (1981) 103, 2127) ebenfalls die reinen Enantiomere BBB-2a und BBB-2b. BBB-2a wird mit Triethylorthoacetat behandelt, wobei BBB-3 erhalten wird (Helv. Chim. Acta (1987) 70, 1320). Bei Thermolyse von BBB-3 wird BBB-4 erhalten (Helv. Chim. Acta (1987) 70, 1320). Die Behandlung von BBB-4 mit BBB-5 in Gegenwart von Kupfer(I)-iodid (Tetrahedron Letters 1253 (1984)) ergibt BBB-6. Die Behandlung von BBB-6 mit Oxalylchlorid in Methylenchlorid während mehrerer Stunden ergibt BBB-7. Zu einer heißen Toluollösung von BBB-7 wird eine Toluollösung von Triethylamin und BBB-8 gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden erhitzt und das Lösemittel wird durch Abdampfen entfernt, wenn eine Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Ethylacetat) den vollständigen Verbrauch von BBB-8 anzeigt. Das rohe Reaktionsgemisch wird mit einem 10/1-Gemisch von Methanol/Wasser verdünnt und anschließend mit Natriumcarbonat versetzt. Dies ergibt dann BBB-9. Die Behandlung von BBB-9 mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure und mehreren Äquivalenten Methanol in Ether ergibt BBB-10. Die Behandlung einer Methylenchloridlösung von BBB-10 mit p-Cyanobenzolsulfonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin ergibt BBB-11.
  • Alternativ ergibt die Behandlung von BBB-3 mit BBB-5 in Gegenwart von Kupfer(I)-iodid (Tetrahedron Letters 1253 (1984)) BBB-12, das das Enantiomer von BBB-6 ist, und wenn die analogen Stufen wie bei BBB-6 durchgeführt werden, wird BBB-13 erhalten.
  • Ferner werden BBB-4 und BBB-3 durch BBB-14 und BBB-15 ersetzt, um die entsprechenden Ethylstereoisomere herzustellen.
  • REAKTIONSSCHEMA CCC
  • Das Keton CCC-1 wird mit (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran behandelt, wobei der ungesättigte Ester CCC-2 erhalten wird. Die Reduktion (Red-Al/CuBr, DIBAH/MeCu; NaBH4/Harz; NaBH4/Cu2Cl2; Ref. Reduction by the Alumino and Borohydrides in Organic Synthesis, J. Seyden-Penne, VCH Publishers, Inc. Lavoisier – Tec & Doc, 1991, S. 156) von CCC-2 und die anschließende Esterhydrolyse ergeben CCC-3. (R)-CCC-4a und (S)-CCC-4b werden durch fraktionierte Kristallisation der racemischen Säure CCC-3 mit entweder dem (R)- oder (S)-Isomer von α-Methylbenzylamin, Ephedrin, Brucin, Strychnin, Chinin, Cinchonidin, Chinidin oder Cinchonin erhalten. Alternativ werden CCC-4a und CCC-4b durch asymmetrische Reduktion (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1989), 28, 60) und anschließende basische Hydrolyse erhalten. Gemäß dem in Reaktionsschema BBB beschriebenen Protokoll wird CCC-6 hergestellt.
  • REAKTIONSSCHEMA DDD
  • 2-Thienylamin DDD-1 (im Handel erhältlich) wird mit 2 Äquivalenten n-Butyllithium in Ether bei –78°C behandelt. Nach 30-minütigem Rühren bei –78°C wird die Temperatur 30 min auf 0°C erhöht und anschließend wird Schwefel (feines Pulver) zugesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung wird DDD-2 isoliert (J. Amer. Chem. Soc. (1955) 77, 5357, 5446; Org. Syn. Band VI, 979 (1988)). DDD-2 wird mit p-Fluorphenylsulfonylchlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triethylamin behandelt, wobei DDD-3 erhalten wird. DDD-3 ist auch durch zunächst Umsetzung von DDD-1 mit p-Fluorbenzolsulfonylchlorid und anschließende Behandlung dieses Zwischenprodukts mit 2 Äquivalenten n-Butyllithium in Ether und anschließende Zugabe von Schwefel erhältlich. Die Behandlung eines Gemischs von DDD-3 und DDD-4 in Ether mit Triethylamin ergibt DDD-5 (US-Patent 4 968 815). Nach dem gleichen Verfahren, wie es in Reaktionsschema BBB angegeben ist, wird DDD-5 in ein Säurechlorid umgewandelt und mit (R)-2,2-Dimethyl-6-(α-ethylphenethyl)-4H-1,3-dioxin-4-on umgesetzt, wobei DDD-6 erhalten wird.
  • Wie dies einem Fachmann üblicher Erfahrung klar ist, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit von der Konfiguration um die asymmetrischen Kohlenstoffatome in mehreren diastereomeren Formen auftreten. Alle derartigen diastereomeren Formen sind vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst. Auch können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in mehreren tautomeren Formen existieren, die die spezielle Enolform, die im folgenden Formeldiagramm durch Formel I angegeben ist, und die Keto form der Formel II und Gemische derselben umfassen. (Für die Formeln I und II gibt die gestrichelte Linie an, dass eine Doppelbindung vorhanden oder nicht vorhanden sein kann.) Alle derartigen tautomeren Formen sind vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst. Für Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die 4-Hydroxy-pyran-2-one der Formel IV in dem folgenden Formeldiagramm sind, überwiegt die Enolform. Für Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die 5,6-Dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one der Formel III in dem folgenden Formelschema sind, wird üblicherweise ein Gemisch aus den Enol- und Ketoformen erwartet.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in entweder der freien Form oder der geschützten Form an einem oder mehreren der verbliebenen (nicht zuvor geschützten) Carboxyl-, Amino-, Hydroxy- oder anderen reaktiven Gruppen vorliegen. Die Schutzgruppen können beliebige der einschlägig bekannten sein. Beispiele für Stickstoff- und Sauerstoffschutzgruppen sind bei T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981); J. F. W. McOmie, Hrsg., Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973); und J. Fuhrhop und G. Benzlin, Organic Synthesis, Verlag Chemie (1983) angegeben. Zu den Stickstoffschutzgruppen gehören tert-Butoxycarbonyl (BOC), Benzyloxycarbonyl, Acetyl, Allyl, Phthalyl, Benzyl, Benzoyl, Trityl und dgl. Zu den Ketonschutzgruppen gehört 1,3-Dioxalan.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel I oder pharmakologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate derselben bereit. Pharmakologisch akzeptable Salze bezeichnen die Salze, bei denen einem herstellenden pharmazeutischen Chemiker ohne weiteres klar ist, dass sie hinsichtlich Eigenschaften wie Formulierung, Stabilität, Patientenakzeptanz und biologischer Verfügbarkeit der Stammverbindung äquivalent sind. Beispiele für Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen saure Salze, wie Natrium- und Kaliumsalze der Verbindungen der Formel I, und basische Salze, wie das Hydrochloridsalz der Verbindungen der Formel I, worin die R-Substituenten eine basische Einheit enthalten.
  • Dem Fachmann ist die Formulierung der Verbindungen dieser Erfindung unter Verwendung pharmazeutisch akzeptabler Träger zu passenden pharmazeutischen Dosierungsformen bekannt. Beispiele für die Dosierungsformen umfassen orale Formulierungen, wie Tabletten oder Kapseln, oder parenterale Formulierungen, wie sterile Lösungen.
  • Wenn die Verbindungen dieser Erfindung oral verabreicht werden, beträgt eine wirksame Menge etwa 0,1 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Entweder feste oder flüssige Dosierungsformen können zur oralen Verabreichung hergestellt werden. Feste Zusammensetzungen werden durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit üblichen Bestandteilen, wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilicat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcellulose oder funktional ähnlichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Trägern hergestellt. Kapseln werden durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger und Platzieren des Gemischs in eine harte Gelatinekapsel geeigneter Größe hergestellt. Weiche Gelatinekapseln werden durch Maschinenverkapselung einer Aufschlämmung der Verbindungen dieser Erfindung mit einem akzeptablen inerten Öl, wie einem pflanzlichen Öl oder weißem flüssigem Petrolatum, hergestellt. Sirupe werden durch Lösen der Verbindungen dieser Erfindung in einem wässrigen Vehikel und die Zugabe von Zucker, aromatischen Aromatisierungsmitteln und Konservierungsmitteln hergestellt. Eli xiere werden unter Verwendung eines wässrig-alkoholischen Vehikels, wie Ethanol, geeigneter Süßungsmittel, wie Zucker oder Saccharin, und eines aromatischen Aromatisierungsmittels hergestellt. Suspensionen werden mit einem wässrigen Vehikel und einem Suspendiermittel, wie Akaziengummi, Tragant oder Methylcellulose, hergestellt.
  • Wenn die Verbindungen dieser Erfindung parenteral verabreicht werden, können sie durch Injektion oder durch intravenöse Infusion gegeben werden. Eine wirksame Menge beträgt etwa 0,1 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Parenterale Lösungen werden durch Lösen der Verbindungen dieser Erfindung in einem wässrigen Vehikel und Filtrationssterilisation der Lösung vor dem Platzieren in einer geeigneten verschließbaren Phiole oder Ampulle hergestellt. Parenterale Suspensionen werden auf im wesentlichen die gleiche Weise hergestellt, wobei jedoch ein steriles Suspensionsvehikel verwendet wird und die Verbindungen dieser Erfindung mit Ethylenoxid oder einem geeigneten Gas vor dem Suspendieren in dem Vehikel sterilisiert werden.
  • Der genaue Verabreichungsweg, die Dosis oder die Häufigkeit der Verabreichung werden vom Fachmann ohne weiteres bestimmt und hängen vom Alter, Gewicht, dem allgemeinen physischen Zustand oder anderen klinischen Symptomen, die für den zu behandelnden Patienten spezifisch sind, ab.
  • Überraschenderweise und unerwarteterweise wurde ermittelt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Größe und das Gewicht der Prostatadrüse bei männlichen Säugern verringern. Dies ist insbesondere unerwartet im Hinblick auf die Tatsache, dass diese Verbindungen strukturell ganz unähnlich jedem bekannten Testosteron-5α-Reduktaseinhibitor sind. Auch können die Verbindungen dieser Erfindung eine Zahl anderer Verwendungszwecke besitzen, was im folgenden vollständiger beschrieben wird.
  • Daher stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen, wie 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, zur Prävention und Behandlung von androgenabhängigen Erkrankungen bereit, was die Prävention und Behandlung von Prostataläsionen bei Menschen und Tieren, wie benigne Prostatahypertrophie und -hyperplasie (nicht-neoplastische Vergrößerungen der Prostata) durch beispielsweise Halten und Verringern der Größe der Prostatadrüse und von Prostatakrebs umfasst, bei männlichen Säugern bereit. Auch stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung dieser Verbindungen zur Prävention und Behandlung von androgenabhängigen Hauterkrankungen, wie Allopezie, Hirsutismus, insbesondere weiblichem Hirsutismus, Akne vulgaris und Seborrhoe, bei Säugern bereit.
  • "Prävention" bedeutet das Vermeiden des Auftretens einer Erkrankung.
  • "Behandlung" bedeutet die Verbesserung oder Vermeidung der Wirkungen einer Erkrankung.
  • "Halten" bedeutet das Halten im bestehenden Zustand.
  • "Säuger" bedeutet alle warmblütigen Wirbeltiere der Klasse Mammalia, die Menschen und alle anderen Tiere, die ihre Jungen mit aus den Brustdrüsen sezernierter Milch ernähren und die Haut üblicherweise mehr oder weniger mit Haar bedeckt haben, umfassen. Besonders umfasst werden Menschen, Hunde und Ratten.
  • "Hypertrophie" bedeutet die Vergrößerung oder übermäßiges Wachstum eines Organs oder Teils aufgrund einer Zunahme der Größe der dieses aufbauenden Zellen.
  • "Hyperplasie" bedeutet die anomale Vervielfachung oder Zunahme der Zahl normaler Zellen bei normaler Anordnung in einem Gewebe.
  • Daher befasst sich die vorliegende Erfindung auch mit der Bereitstellung eines Verfahrens zur Prävention oder Behandlung der androgenabhhängigen Erkrankungen Allopezie, Hirsutismus, Akne vulgaris und Seborrhoe durch topische Verabreichung und eines Verfahrens zur Prävention oder Behandlung aller obigen Zustände sowie von benigner Prostatahypertropie und Prostatakrebs durch topische oder parenterale Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Daher befasst sich die vorliegende Erfindung mit der Bereitstellung geeigneter topischer und parenteraler pharmazeutischer Formulierungen zur Verwendung bei den neuen Verfahren zur Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • Die Vielzahl therapeutischer Dosierungsformen für unterschiedliche Verabreichungsweisen und deren Zubereitung werden hierdurch unter Bezugnahme auf die folgenden: US-Patent 4 377 584, Spalte 10, Zeile 52 bis Spalte 11, Zeile 31; US-Patent 4 760 071, Spalte 6, Zeile 62 bis Spalte 7, Zeile 42 und US-Patent 5 017 568, Spalte 28, Zeile 3–39 aufgenommen.
  • Die Menge der Verbindung der Formel I, die zur Behandlung der oben angegeben Zustände wirksam ist, liegt im Bereich von 1 bis 1000 mg/kg/Tag, wobei 50 bis 400 mg/kg/Tag zweckmäßig und 100 bis 400 mg/kg/Tag bevorzugt sind. Die exakte therapeutische Dosierungsform, die Art und Weise und die Häufigkeit der Verabreichung und die Dosierung werden vom Fachmann ohne weiteres bestimmt und sind von dem Alter, Gewicht, dem allgemeinen physischen Zustand oder anderen klinischen Symptomen, die für den zu behandelnden Patien ten, Menschen oder anderen Säuger, spezifisch sind, abhängig.
  • Die folgenden fünf (5) Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in einem In-vitro-Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitor-Test getestet: 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 6-(1-Benzyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Ethylbenzyl)-6-phenethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 4-Hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-6-[1-[(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)methyl]propyl]-2H-pyran-2-on. Dieser Test ist sehr ähnlich den in den folgenden Literaturstellen beschriebenen, mit Ausnahme der Verwendung von Hunde- und Rattenprostatas anstelle von humanen Prostatas: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Band 90: 5277–5281 (1993); J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. Band 44, Nr. 2, S. 121–131 (1993). Alle fünf (5) Verbindungen besaßen bei diesem Test bei einer Dosis von mindestens 0,1 mM Aktivität.
  • Daher und ohne auf einen speziellen Wirkmechanismus beschränkt zu sein, wurde gefolgert, dass diese Verbindungen und andere verwandte Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Prävention oder Behandlung von androgenabhängigen Erkrankungen wie den im vorhergehenden beschriebenen verwendbar sind.
  • Der Nutzen von repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde in den im folgenden beschriebenen biologischen Tests belegt:
    3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on wurde des weiteren in vivo in einer vierwöchigen Studie der oralen Arzneimittelsicherheit und Toxizität an Beaglehunden gemäß der Beschreibung im folgenden Beispiel 208 getestet. Es wurde ermittelt, dass bei der Durchführung der Bewertung von Daten nach einer Dosisgabe aus dieser Untersuchung eine dosisabhängige Verringerung von Prostatagröße und -gewicht bei männlichen Hunden bestand. Mittlere Prostatagewichte (n = 3, 3 Hunde in jeder der Gruppen 1–5) sind in der folgenden Tabelle I angegeben. Die lichtmikroskopische Prüfung von Hoden, Nebennierendrüsen und Hypophysen mit hoher Dosis und zur Kontrolle zeigten keine arzneimittelbedingten Änderungen.
  • In einer Wiederholungsstudie (Gruppen 6 und 7 von jeweils 4 Hunden), deren Ergebnisse ebenfalls in Tabelle I angegeben sind, hatten 2/4 Hunde mit hoher Dosis niedrigere absolute und relative Prostatagewichte als die Kontrollen, jedoch war die Verringerung nur bei 1/4 Hunden deutlich.
  • Wie bei diesem In-vivo-Test belegt wurde, zeigt die Fähigkeit von 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on zur Verringerung der Größe und des Gewichts der Prostatadrüse, insbesondere ohne signifikante Wirkungen auf Hoden und andere endokrine Drüsen, dass diese Verbindung und verwandte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zur Prävention oder Behandlung von androgenabhängigen Erkrankungen, wie die im vorhergehenden beschriebenen, insbesondere benigner Prostatahypertrophie und -hyperplasie bei männlichen Säugern verwendbar sind.
  • BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • In den folgenden Herstellungsbeispielen und Beispielen und durchgängig in diesem Dokument bedeuten:
    • °C
    Grad Celsius
    M
    molar (Konzentration)
    N
    normal (Konzentration)
    ml
    Milliliter
    mg
    Milligramm
    mmHg
    Millimeter Quecksilber
    1H-NMR
    Protonkernresonanzspektrum
    13C-NMR
    Kohlenstoffkernresonanzspektrum
    δ
    chemische Verschiebung (parts per million), bezogen auf TMS
    CDCl3
    Deuteriochloroform
    CD3OD
    Deuteriomethanol
    FAB-MS
    Fast-Atom-Bombardment-Massenspektroskopie
    HRMS
    hochauflösende Massenspektroskopie
    Anal.
    Analysedaten
    Pd/C
    Palladium-auf-Kohle
    THF
    Tetrahydrofuran.
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung:
  • Herstellungsbeispiel 1: Ethyl-5-phenyl-3,5-dioxopentanoat (Formel A-3: X ist CH) Siehe Reaktionsschema A
  • Zu einer Suspension von 50 mg Kaliumhydrid in 1 ml trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 130 mg Ethylacetoacetat (A-1) bei 0°C und anschließend 0,7 ml einer 1,6 M n-Butyllithium/Hexan-Lösung gegeben. Zu dem gebildeten gelben Reaktionsgemisch werden dann 150 mg Ethylbenzoat (A-2: X ist CH) gegeben und es wird weitere 5 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,5 ml Eisessig gequencht und dann mit 1 ml Wasser verdünnt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (2 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und dann eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie (0 bis 30 Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 201 mg des Titelprodukts als farbloses Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,29, 3,48, 4,22, 6,30, 7,47, 7,87, 15,81.
    13C-NMR (CDCl3) δ 13,8, 45,6, 61,2, 96,5, 126,8, 128,4, 132,4, 133,8, 167,3, 182,3, 189,1.
  • Herstellungsbeispiel 2: 4-Hydroxy-6-phenyl-2-pyron (Formel A-4: X ist CH) Siehe Reaktionsschema A
  • Das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 1 (700 mg) wird bei 120°C unter vermindertem Druck (1 mmHg) 10 h erhitzt. Der gebildete bräunliche Kuchen wird mit Diethylether gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 411 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1M-NMR (CDCl3) δ 5,40, 6,78, 7,53, 7,85.
  • Beispiel 1: 4-Hydroxy-6-phenyl-3-(1'-phenyl-propyl)-2-pyron; auch als 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel A-5: X ist CH, R ist Ethyl) Siehe Reaktionsschema A
  • Zu einer Lösung von 94 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 2 und 104 mg (±)-1-Phenyl-1-propanol in 3 ml Dioxan werden 0,3 ml Bortrifluorid-Diethylether bei Raumtemperatur gegeben und 10 h gerührt, und dann wird mit 1 ml Wasser gequencht. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid (3 × 5 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (2 × 3 ml), Kochsalzlösung (3 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und dann eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (20 bis 80% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 37,5 mg des Titelprodukts als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3/CD3OD) δ 0,94, 2,17, 2,35, 4,05, 4,23, 6,55, 7,17, 7,26, 7,42, 7,50, 7,75.
    13C-NMR (CDCl3/CD3OD) δ 12,4, 23,8, 41,8, 97,7, 106,1, 124,5, 127,5, 127,8, 128,4, 130,2, 130,9, 143,7, 158,0, 165,8.
    FAB-MS [M]+ = 306.
  • Herstellungsbeispiel 3: Ethyl-6-phenyl-3,5-dioxohexanoat (Formel B-3: n ist 1) Siehe Reaktionsschema B
  • Zu einer Suspension von 580 mg Kaliumhydrid in 15,0 ml Tetrahydrofuran werden 1,82 g Ethylacetoacetat (B-1) bei 0°C gegeben und 30 min gerührt, und dann werden 9,0 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung zugegeben und es wird 1 h bei 0°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 2,30 g Ethylphenylacetat (B-2: n ist 1) gegeben, was zu einer Ausfällung führt, und es werden daher weitere 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Eisessig gequencht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (3 × 10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und dann eingeengt. Der Rückstand wird dann durch Flashsäulenchromatographie (10% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 1,03 g des Titelprodukts als hellgelbes Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,22, 2,18, 3,24, 3,40, 3,54, 3,59, 4,16, 7,22.
  • Herstellungsbeispiel 4: Ethyl-7-phenyl-3,5-dioxoheptanoat (Formel B-3: n ist 2) Siehe Reaktionsschema B
  • Zu einer Suspension von 580 mg Kaliumhydrid in 15,0 ml Tetrahydrofuran werden 1,82 g Ethylacetoacetat (B-1) bei 0°C gegeben und 30 min gerührt, und dann werden 9,0 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung zugegeben und es wird 1 h bei 0°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 2,49 g Ethyldihydrocinnamat (B-2: n ist 2) gegeben, was zu einer Ausfällung führt, und es werden weitere 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Eisessig gequencht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (3 × 10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und dann eingeengt. Der Rückstand wird dann durch Flashsäulenchromatographie (10% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 718 mg des Titelprodukts als hellgelbes Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,27, 2,28, 2,63, 2,88, 2,95, 3,31 3,43, 4,19, 7,23.
  • Herstellungsbeispiel 5: 6-Benzyl-4-hydroxy-2-pyron (Formel B-4: n ist 1) Siehe Reaktionsschema B
  • Das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 3 (510 mg) wird bei 100°C unter vermindertem Druck (1 mmHg) 16 h erhitzt. Der gebildete weiße Feststoff wird mit Diethylether (10 ml) gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 226 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CD3OD) δ 3,80, 5,32, 5,90, 7,29.
    13C-NMR (CD3OD) δ 40,6, 89,9, 102,3, 128,3, 129,9, 130,3, 136,8, 167,3, 168,2, 173,3.
    FAB-MS [M]+ = 202.
  • Herstellungsbeispiel 6: 4-Hydroxy-6-phenethyl-2-pyron (Formel B-4: n ist 2) Siehe Reaktionsschema B
  • Das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 4 (718 mg) wird bei 100°C unter vermindertem Druck (1 mmHg) 16 h erhitzt. Der gebildete weiße Feststoff wird mit Diethylether (10 ml) gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 346 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CD3OD) δ 2,73, 2,90, 5,34, 5,86, 7,20.
    13C-NMR (CD3OD) δ 33,8, 36,4, 89,9, 102,2, 127,4, 129,4, 129,6, 141,4, 167,3, 168,4, 173,3.
    FAB-MS [M]+ = 216.
  • Beispiel 2: 6-Benzyl-4-hydroxy-3-(1'-phenylpropyl)-2-pyron; auch als 6-Benzyl-3-(α-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel B-5: n ist 1) Siehe Reaktionsschema B
  • Ein Gemisch aus dem Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 5 (21 mg) und (±)-1-Brom-1-phenylpropan (0,2 ml) wird 16 h bei 100°C erhitzt. Das rohe Reaktionsgemisch wird durch Flashsäulenchromatographie (10 bis 30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 11,2 mg des Titelprodukts als gelber Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,96, 2,17, 3,80, 4,24, 5,93, 7,15–7,45.
  • Beispiel 3: 4-Hydroxy-6-phenethyl-3-(1'-phenylpropyl)-2-pyron; auch als 3-(α-Ethylbenzyl)-6-phenethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel B-5: n ist 2) Siehe Reak tionsschema B
  • Ein Gemisch aus 22 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 6 und 0,2 ml (±)-1-Brom-1-phenylpropan wird 16 h bei 100°C erhitzt. Das rohe Reaktionsgemisch wird durch Flashsäulenchromatographie (10 bis 30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 14 mg des Titelprodukts als gelber Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,96, 2,17, 2,67, 2,89, 4,25, 5,93, 7,10–7,45.
    FAB-MS [M]+ = 334.
  • Herstellungsbeispiel 7: 1-(4'-Bromphenyl)-butanol (Formel C-2: R ist OH) Siehe Reaktionsschema C
  • Zu einer Lösung von 1,90 g 4-Brombenzaldehyd (C-1) in 20 ml Tetrahydrofuran bei 0°C werden 7,5 ml einer 2 M Propylmagnesiumbromid-Tetrahydrofuran-Lösung gegeben und 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 10 ml Wasser gequencht. Die wässrige Schicht wird mit Diethylether (3 × 30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie (5% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 1,97 g des Titelprodukts als farbloses Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,93, 1,26–1,42, 1,59–1,76, 4,64, 7,21, 7,46.
  • Herstellungsbeispiel 8: 1-Brom-1-(4'-bromphenyl)-butan (Formel C-2: R ist Br) Siehe Reaktionsschema C
  • Zu einer Lösung von 229 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 7 in 2 ml Diethylether werden 2 ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur gegeben und dann wird 72 h gerührt. Die wässrige Schicht wird mit Diethylether (3 × 5 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit festen Natriumbicarbonat im Überschuss behandelt. Nach der Filtration wird die organische Phase unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 135 mg der Titelverbindung erhalten werden und ohne weitere Reinigung verwendet werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,93, 1,30–1,38, 1,45–1,48, 2,01–2,13, 2,18–2,26, 4,91, 7,25, 7,47.
  • Beispiel 4: 3-[1'-(4''-Bromphenyl)-butyl]-4-hydroxy-6-phenethyl-2-pyron; auch als 4-Hydroxy-6-phenethyl-3-(α-propyl-p-brombenzyl)-2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel C-4) Siehe Reaktionsschema C
  • Ein Gemisch aus 22 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 6 und 115 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 8 in 1 ml Toluol wird 16 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das rohe Gemisch wird dann durch Schwerkraftsäulenchromatographie (10–60% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 13,9 mg des Titelprodukts als gelber Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,92, 1,87–1,95, 2,27–2,35, 2,67, 2,89, 4,64, 5,86, 7,26, 7,53, 7,71.
    FAB-MS [M]+ = 426.
  • Herstellungsbeispiel 9: 4-O-Cinnamyl-4-hydroxy-6-methyl-2-pyron (Formel D-2) Siehe Reaktionsschema D
  • Zu einer Lösung von 2,522 g 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron (D-1) in 20 ml Dimethylformamid werden 2,764 Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur gegeben. Die gebildete Suspension wird 1 h bei 90°C erhitzt und mit 3,942 g Cinnamylbromid versetzt. Nach 12-stündigem Rühren bei 90°C wird das Reaktionsgemisch mit 10%-iger Essigsäure (5 ml) gequencht. Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden schichtkonzentriert, der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie (10 bis 30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 3,970 g des Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,21, 4,65, 5,46, 5,82, 6,32, 6,72, 7,24–7,42.
    13C-NMR (CDCl3) δ 19,8, 26,7, 69,2, 88,1, 100,4, 121,4, 126,0, 126,6, 128,3, 128,4, 128,6, 134,9.
    FAB-MS [M – 1]+ = 241. Anal. gefunden: C, 76,27; H, 5,74.
  • Herstellungsbeispiel 10: 4-Hydroxy-6-methyl-3-(1'-phenyl-2'-propenyl)-2-pyron (Formel D-3) Siehe Reaktionsschema D
  • Eine Lösung von 968 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 9 in Toluol (10 ml) wird 8 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Toluol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie (50 bis 80% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 817 mg des Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3/CD3OD) δ 2,15, 4,97, 5,14, 5,89, 6,53, 7,15– 7,31.
    13C-NMR CDCl3/CD3OD) δ 19,3, 43,9, 48,9, 100,7, 104,0, 115,8, 126,8, 127,4, 127,8, 137,7, 142,0, 160,5, 166,2.
    FAB-MS [M]+ = 242. Anal. gefunden: C, 73,92; H, 5,80.
  • Von dieser Verbindung wurde auch ermittelt, dass sie HIV-Aktivität besitzt.
  • Herstellungsbeispiel 11: 4-Hydroxy-6-methyl-3-(1'-phenylpropyl)-2-pyron (Formel D-4) Siehe Reaktionsschema D
  • Ein Gemisch aus 2,48 g des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 10 und 100 mg 10% Pd/C in Methanol (50 ml) wird 10 h bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre (30 psi) geschüttelt. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert und Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 2,501 g des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,95, 2,12, 2,18, 2,32, 4,24, 6,13, 7,22, 7,47.
    FAB-MS [M]+ = 244.
  • Beispiel 5: 4-Hydroxy-6-phenethyl-3-(1'-phenylpropyl)-2-pyron; auch als 3-(α-Ethylbenzyl)-6-phenethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel D-4) Siehe Reaktionsschema D
  • Zu einer Lösung von 61 mg Diisopropylamin in THF (2 ml) werden 0,375 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei –20°C gegeben und es wird 30 min gerührt, und danach werden 49 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 11 in Tetrahydrofuran (3 ml) zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei –20°C wird das Reaktionsgemisch mit 34 mg Benzylbromid versetzt und weitere 30 min gerührt und dann mit 2 N Salz säure (0,5 ml) gequencht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt, und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt, und der Rückstand wird durch Schwerkraftsäulenchromatographie (20 bis 60% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 53 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Das 1H-NMR-Spektrum ist mit dem in Beispiel 3 angegeben identisch.
  • Beispiel 6: 6-(4'-Bromphenethyl)-4-hydroxy-3-(1'-phenylpropyl)-2-pyron; auch als 6-(p-Bromphenethyl)-3-(α-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel E-2: R ist 4-Brom-phenyl-CH2-) Siehe Reaktionsschema E
  • Zu einer Lösung von 61 mg Diisopropylamin in THF (2 ml) werden 0,375 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei –20°C gegeben und es wird 30 min gerührt, und danach werden 49 mg E-1 in Tetrahydrofuran (3 ml) zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei –20°C wird das Reaktionsgemisch mit 50 mg 4-Brombenzylbromid versetzt und weitere 30 min gerührt und dann mit 2 N Salzsäure (0,5 ml) gequencht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt, und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt, und der Rückstand wird durch Schwerkraftsäulenchromatographie (20 bis 60% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 23 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CD3OD) δ 0,92, 2,12–2,26, 2,60, 2,80, 4,22, 6,00, 6,90–7,51.
    HRMS gefunden 413,0674.
    Anal. gefunden: C, 64,04; H, 5,28.
  • Beispiel 7: 6-(2'-Fluorphenethyl)-4-hydroxy-3-(1'-phenylpropyl)-2-pyron; auch als 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(o-fluorphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel E-2: R ist 2-Fluor-phenyl-CH2-) Siehe Reaktionsschema E
  • Zu einer Lösung von 61 mg Diisopropylamin in Tetrahydrofuran (2 ml) werden 0,375 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei –20°C gegeben und es wird 30 min gerührt, und danach werden 49 mg E-1 in Tetrahydrofuran (3 ml) zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei –20°C wird das Reaktionsgemisch mit 38 mg 2-Fluorbenzylbromid versetzt und weitere 30 min gerührt und dann mit 2 N Salzsäure (0,5 ml) gequencht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt, und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt, und der Rückstand wird durch Schwerkraftsäulenchromatographie (20 bis 60% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 6,1 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,97, 2,16, 2,69, 2,96, 4,24, 5,80, 7,02–7,45.
    FAB-MS [M]+ = 352.
  • Beispiel 8: 4-Hydroxy-3-(1'-phenylpropyl)-6-(3'-phenylpropyl)-2-pyron; auch als 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-phenylpropyl)-2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel E-2: R ist Phenyl-CH2CH2-) Siehe Reaktionsschema E
  • Zu einer Lösung von 49 mg E-1 in Tetrahydrofuran (2 ml) werden 0,31 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei –20°C gegeben und es wird 30 min gerührt, und danach werden 37 mg (2-Bromethyl)benzol in Tetrahydrofuran (3 ml) zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei –20°C wird das Reaktionsgemisch mit 2 N Salzsäure (0,5 ml) gequencht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt, und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt, und der Rückstand wird durch Schwerkraftsäulenchromatographie (20 bis 60% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 21,3 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,93, 1,87, 2,17, 2,35, 2,59, 4,23, 5,99, 7,08–7,46, 9,55.
    FAB-MS [M]+ = 348.
  • Beispiel 9: 4-Hydroxy-3-(1'-phenylpropyl)-6-propyl-2-pyron; auch als 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel E-2: R ist Ethyl) Siehe Reaktionsschema E
  • Zu einer Lösung von 122 mg E-1 in Tetrahydrofuran (4 ml) werden 0,67 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei –20°C gegeben und es wird 30 min gerührt, und danach werden 78 mg Iodethan in Tetrahydrofuran (6 ml) zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei –20°C wird das Reaktionsgemisch mit 2 N Salzsäure (0,5 ml) gequencht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt, und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt, und der Rückstand wird durch Schwerkraftsäulenchromatographie (20 bis 60% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 39 mg des Titelprodukts als wei ßer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CD3OD) δ 0,90–1,05, 1,60, 2,14–2,37, 4,24, 6,00, 7,18–7,48.
    FAB-MS [M]+ = 372.
  • Beispiel 10: 6-Allyl-4-hydroxy-3-(1'-phenylpropyl)-2-pyron; auch als 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-butenyl)-2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel E-2: R ist CH2=CHCH2-) Siehe Reaktionsschema E
  • Zu einer Lösung von 61 mg Diisopropylamin in Tetrahydrofuran (2 ml) werden 0,94 ml einer 1,6 M n-Butyllithiumhexanlösung bei –20°C gegeben und es wird 30 min gerührt und dann werden 122 mg E-1 in Tetrahydrofuran (3 ml) zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei –20°C wird das Reaktionsgemisch mit 61 mg Allylbromid versetzt und weitere 30 min gerührt und dann mit 2 N Salzsäure gequencht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt und der Rückstand wird durch Schwerkraftsäulenchromatographie (10 bis 40% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 39 mg eines untrennbaren Gemischs (3:1) des Titelprodukts und von 6,6-Diallyl-4-hydroxy-3-(1'-phenylpropyl)-2-pyron erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    FAB-MS [M]+ = 324 & 364.
  • Beispiel 11: 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-[[(phenylamino)carbonyl]methyl]-2H-pyran-2-on (Formel F-2) Siehe Reaktionsschema F
  • Zu einer Lösung von 304 mg Diisopropylamin in Tetrahydrofuran (5 ml) werden 1,7 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei –20°C gegeben. Die gebildete Lithiumdiisopropylamidlösung wird 30 min gerührt und dann werden 220 mg F-1 in Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt, wobei die Lösung unmittelbar eine tiefrote Farbe erhält. Das Reaktionsgemisch wird mit 119 mg Phenylisocyanat versetzt und 1 h bei –20°C, 2 h bei 0°C gerührt und dann mit 2 N Salzsäure (3 ml) gequencht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt, und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 1 N Salzsäure (5 ml), Wasser (5 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt, und der Rückstand wird durch Schwerkraftsäulenchromatographie (2 bis 5% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, wobei 247,7 mg erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CD3OD) δ 0,88, 2,08, 2,25, 3,57, 4,12, 6,19, 7,09–7,51.
    13C-NMR (CD3OD) δ 10,1, 22,1, 39,2, 40,3, 100,6, 103,8, 118,2, 122,5, 123,8, 125,8, 126,0, 126,8, 136,0, 142,3, 155,8, 165,8, 164,5, 1647.
    HRMS gefunden 363,1470.
    Anal. gefunden: C, 71,20; H, 5,71; N, 3,70.
  • Beispiel 12: 4-Hydroxy-3-(1'-phenyl-2'-propenyl)-6-propyl-2-pyron; auch als 4-Hydroxy-6-phenethyl-3-(α-vinylbenzyl)-2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel G-2) Siehe Reaktionsschema G
  • Zu einer Lösung von 121 mg G-1 in Tetrahydrofuran (4 ml) werden 0,67 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei –20°C gegeben und es wird 30 min gerührt, und danach werden 86 mg Benzylbromid in Tetrahydrofuran (6 ml) zugesetzt.
  • Nach 30-minütigem Rühren bei –20°C wird das Reaktionsgemisch mit 2 N Salzsäure (0,5 ml) gequencht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt, und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt, und der Rückstand wird durch Schwerkraftsäulenchromatographie (10 bis 40% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 26,9 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,05, 2,71, 2,93, 5,09, 5,30, 5,90, 6,47, 7,13–7,53.
    FAB-MS [M]+ = 332.
  • Beispiel 13: 6-(1'-Benzylpropyl)-4-hydroxy-3-(1'-phenylpropyl)-2-pyron; auch als 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel H-4: R1 ist -CH2-phenyl; R2 ist Ethyl) Siehe Reaktionsschema H.
  • Zu einer Lösung von 244 mg H-3 und 101 mg Diisopropylamin in Tetrahydrofuran (25 ml) werden 1,88 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei 0°C gegeben und es wird 10 min gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 156 mg Iodethan gegeben und es wird 10 min gerührt und dann werden 171 mg Benzylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 0°C gerührt und dann mit 2 N Salzsäure (2 ml) und Wasser (10 ml) gequencht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt, und die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt, und der Rückstand wird durch Schwerkraftsäulenchromatographie (10 bis 40% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 58 mg des Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,76–1,01, 1,50–1,70, 2,05–2,30, 2,45, 2,76–2,96, 4,19–4,33, 5,95, 6,09, 7,00–7,48.
    FAB-MS [M]+ = 362.
  • Beispiel 14: 6-(1'-Ethyl-propyl)-4-hydroxy-3-(1'-phenylpropyl)-2-pyron; auch als 3-(α-Ethylbenzyl)-1-ethylpropyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on bezeichnet (Formel H-4: R1 ist Ethyl; R2 ist Ethyl) Siehe Reaktionsschema H
  • Zu einer Lösung von 125 mg H-3 und 56 mg Diisopropylamin in Tetrahydrofuran (10 ml) werden 1,0 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei 0°C gegeben und es wird 10 min gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 164 mg Iodethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 0°C gerührt und dann mit 2 N Salzsäure (2 ml) und Wasser (10 ml) gequencht. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt, und die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid (5 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt, und der Rückstand wird durch Schwerkraftsäulenchromatographie (10 bis 40% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 89 mg des Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,80, 0,93, 1,56, 2,06–2,21, 2,27, 4,23, 6,10, 7,14–7,49.
    FAB-MS [M]+ = 300.
  • Beispiele 15–25
  • Gemäß zu den oben beschriebenen analogen Verfahren und un ter Verwendung von Ausgangsmaterialien und Reagentien, die einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Synthese ohne weiteres bekannt und verfügbar sind, werden die folgenden weiteren Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt:
  • Beispiel 15: 4-Hydroxy-6-(trans-4'-methoxybenzyliden)-methyl-3-(1'-phenylpropyl)-2-pyron; auch als 3-(α-Ethyl-benzyl)-4-hydroxy-6-(p-methoxystyryl)-2H-pyran-2-on bezeichnet
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CD3OD) δ 0,94, 2,27, 4,61, 5,97, 6,50, 6,62, 7,12–7,56.
    FAB-MS [M]+ = 362.
  • Beispiel 16: 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-naphth-3-ylethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Massenspektraldaten (EI-Modus) Gefunden: 384,1736.
  • Beispiel 17: 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(1-ethyl-2-naphth-2-ylethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Massenspektraldaten (EI-Modus) Gefunden: 412,2033.
  • Beispiel 18: 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-naphth-1-ylethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Massenspektraldaten (EI-Modus) Gefunden: 384,1736.
  • Beispiel 19: 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(1-ethyl-2-naphth-1-ylethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Massenspektraldaten (EI-Modus) Gefunden: 412,2041.
  • Beispiel 20: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Massenspektraldaten (EI-Modus) Gefunden: 256,1116.
  • Beispiel 21: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-phenylpropyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Massenspektraldaten (EI-Modus) Gefunden: 360 (nur niedrige Auflösung).
  • Beispiel 22: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-6-(1-ethylpropyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Massenspektraldaten (EI-Modus) Gefunden: 312,1725.
  • Beispiel 23: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-6-(α-benzylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Massenspektraldaten (EI-Modus) Gefunden: 436,2035.
  • Beispiel 24: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-phenethyl-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Massenspektraldaten (EI-Modus) Gefunden: 346,1568.
  • Beispiel 25: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-6-(1-propylbutyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Massenspektraldaten (EI-Modus) Gefunden: 340,2042.
  • Herstellungsbeispiel 12: Methyl-2-(α-ethylbenzyl)-acetoacetat (Formel I-3) Siehe Reaktionsschema 1
  • Zu einer gerührten Suspension von 216 mg Natriumhydrid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0°C werden 0,86 ml Methylacetoacetat der Formel I-1 gegeben. Nach 15 min wird eine Lösung von 1,9 g α-Ethylbenzylbromid der Formel I-2 in 5 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das gebildete Reaktionsgemisch wird 2 Tage auf 65°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird dann zwischen Diethylether und 1 N wässriger Salzsäure verteilt. Die wässrige Phase wird mit zwei weiteren Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der gebildete Rückstand wird auf Silicagel mit 40–50 Diethylether in Hexan chromatographiert, wobei 0,53 g des diastereomeren Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 7,4–7,1, 3,9–3,8, 3,76, 3,38, 3,3–3,2, 2,3, 1,89, 1,8–1,5, 0,94–0,88, 0,77–0,67.
  • Herstellungsbeispiel 13: Methyl-2-(α-ethylbenzyl)-5-hydroxy-3-oxo-5-phenyl-heptanoat (Formel I-5) Siehe Reaktionsschema I
  • Zu einer gerührten Suspension von 60 mg Natriumhydrid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0°C wird eine Lösung von 0,53 g Methyl-2-(α-ethylbenzyl)-acetoacetat von Herstellungsbeispiel 12 in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das gebildete Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann erneut auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von 1,55 ml von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan wird dann langsam zugegeben. Nach 15 min werden 0,33 ml Propiophenon der Formel I-4 zugegeben. Nach 30 min wird 1 ml konzentrierte wässrige Salzsäure zugegeben und das gebildete Gemisch zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die wässrige Phase wird mit zwei weiteren Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der gebildete Rückstand wird auf Silicagel mit 5–15% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wobei 0,48 g des diastereomeren Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δmit einem Gemisch von Tautomeren und Diastereomeren des konsistent;
    MS-EI: M+-29 = 368, Fragmente mit der Struktur konsistent.
  • Beispiel 26: 6-Ethyl-3-(α-ethylbenzyl)-6-phenyl-tetrahydropyran-2,4-dion (Formel I-6) Siehe Reaktionsschema I
  • Zu einer gerührten Lösung von 149 mg Methyl-2-(α-ethylbenzyl)-5-hydroxy-3-oxo-5-phenyl-heptanoat von Herstellungsbeispiel 13 in 10 ml Tetrahydrofuran werden 40 ml von 0,1 N wässrigem Natriumhydroxid gegeben. Nach 4 h wird das Reaktionsgemisch eingeengt, um Tetrahydrofuran zu entfernen, und die verbliebene wässrige Phase mit zwei Portionen Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird auf 0°C gekühlt und dann mit 2 N wässriger Salzsäure angesäuert. Sie wird mit vier Portionen Diethylether extrahiert, und die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wird auf Silicagel mit 30% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wobei 69 mg des tautomeren Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 7,3–7,1, 4,0–3,9, 3,6–3,3, 3,1–2,9, 2,2–1,6, 0,9–0,5;
    MS-EI: M+ = 336,1722 gefunden.
  • Herstellungsbeispiel 14: Methyl-2-(3-phenylpropyl)-acetoacetat (Formel J-3) Siehe Reaktionsschema J
  • Zu einer gerührten Suspension von 240 mg Natriumhydrid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0°C werden 0,9 ml Methylacetoacetat der Formel J-1 gegeben. Nach 30 min wird eine Lösung von 1,6 ml 1-Brom-3-phenylpropan der Formel J-2 in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das gebildete Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 65°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird dann zwischen Diethylether und 1 N wässriger Salzsäure verteilt. Die wässrige Phase wird mit zwei weiteren Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der gebildete Rückstand wird auf Silicagel mit 40% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wobei 0,75 g des Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 7,3–7,1, 3,72, 3,44, 2,61, 2,19, 1,92–1,85, 1,67–1,26.
  • Herstellungsbeispiel 15: Methyl-2-(3-phenylpropyl)-5-ethyl-5-hydroxy-3-oxo-heptanoat (Formel J-5) Siehe Reaktionsschema J
  • Zu einer gerührten Suspension von 84 mg Natriumhydrid in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0°C wird eine Lösung von 0,75 g Methyl-2-(3-phenylpropyl)-acetoacetat von Herstellungsbeispiel 14 in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das gebildete Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann erneut auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von 2,2 ml von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan wird dann langsam zugegeben. Nach 15 min werden 0,37 ml 3-Pentanon der Formel J-4 zugegeben. Nach 30 min wird 1 ml konzentrierte wässrige Salzsäure zugegeben und das gebildete Gemisch zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die wässrige Phase wird mit zwei weiteren Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der gebildete Rückstand wird auf Silicagel mit 10–25% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wobei 0,435 g des Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 7,3–7,1, 3,71, 3,5–3,4, 2,7–2,3, 1,9–1,8, 1,6–1,4, 0,86,–0,81.
  • Beispiel 27: 6,6-Diethyl-3-(3-phenylpropyl)-tetrahydropyran-2,4-dion (Formel J-6) Siehe Reaktionsschema J
  • Zu einer gerührten Lösung von 435 mg Methyl-2-(3-phenylpropyl)-5-ethyl-5-hydroxy-3-oxo-heptanoat von Herstellungsbeispiel 15 in 20 ml Tetrahydrofuran werden 100 ml von 0,125 N wässrigem Natriumhydroxid gegeben. Nach 4 h wird das Reaktionsgemisch eingeengt, um Tetrahydrofuran zu entfernen, und die verbliebene wässrige Phase mit drei Portionen Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird auf 0°C gekühlt und dann mit 2 N wässriger Salzsäure angesäuert. Sie wird mit vier Portionen Diethylether extrahiert und die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wird auf Silicagel mit 40% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wobei 316 mg des tautomeren Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 9,34, 7,3–7,1, 3,22, 2,7–2,3, 2,14, 2,05, 1,8–1,6, 0,97–0,85;
    MS-EI: M+ = 288,1734 gefunden.
  • Herstellungsbeispiel 16: Allgemeine Verfahren für die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele
  • A. Allgemeines Verfahren für die Dianionsynthese von 5,6-Dihydropyronen
  • Methylacetoacetat wird in Tetrahydrofuran (0,5 M) bei 0°C gelöst. Natriumhydrid (1,1 Äquivalent, 60%-ige Dispersion in Mineralöl) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 15 min bei 0°C gerührt. Dann wird n-Butyllithium (1,1 Äquivalente, 1,6 M Lösung in Hexan) tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 15 min bei 0°C gerührt. Das Keton wird in Tetrahydrofuran gelöst und dann wird alles auf einmal zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde gerührt und dann in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das erhaltene Material wird in Tetrahydrofuran (0,3 M) gelöst und eine 0,1 N Natriumhydroxid (1 Äq.)-Lösung wird zugegeben. Nach einstündigem Rühren wird das Gemisch mit Ethylacetat (1 ×) extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Salzsäure auf pH 3 eingestellt, dann mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das gewünschte Pyronprodukt erhalten wird.
  • B. Allgemeines Verfahren für die palladiumkatalysierte Allylalkylierung
  • Pyron oder 5,6-Dihydropyron (1 Äq.), Methyl-(1-phenyl-3-trimethylsilyl)-2E-propenyl)carbonat (1,1 Äq.) oder ein anderes geeignet substituiertes Carbonat, Palladiumacetat (0,05 Äquivalente) und Triphenylphosphin (0,20 Äquivalente) werden in destilliertem Toluol unter einer sorgfältig gespülten Stickstoffatmosphäre suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird 1–2 h auf 70°C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel mit einem Ethylacetat/Hexan-Lösemittelgemisch gereinigt, wobei die gewünschten 3-substituierten Pyrone oder 5,6-Dihydropyron erhalten werden.
  • C. Allgemeines Verfahren zur Protodesilylierung
  • Das Vinylsilan von B. (1 Äq.) und p-Toluolsulfonsäure (0,5 Äq.) werden 1–2 h in Acetonitril unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei das desilylierte 3-substituierte Pyron- oder 5,6-Dihydropyronprodukt erhalten wird.
  • D. Allgemeines Verfahren zur katalytischen Hydrierung
  • Die olefinischen 3-substituierten Produkte von obigem C. werden in Methanol, Ethanol oder einem Gemisch von Methanol/Tetrahydrofuran gelöst. 10% Palladiumhydroxid oder Palladium-auf-Kohle wird zugegeben und das Gemisch wird 4–6 h mit 40 psi hydriert. Filtration, Eindampfen und entweder Flashsäulenchromatographie oder Kristallisation ergeben das gewünschte Produkt.
  • Beispiel 28: Dimethyl-3-[(4-hydroxy-2-oxo-6-phenyl-2H-1-pyran-3-yl)(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-propandioat
  • 4-Hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on (0,5 g), Dimethyl-(4-nitrobenzyliden)malonat (0,70 g) und Cäsiumcarbonat (0,86 g) werden in 7 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (5% Ethylacetat/Methylenchlorid) ergibt 0,16 g des gewünschten Titelprodukts als Diastereomerengemisch. (Ein Teil des Produkts kann in den wässrigen Schichten verloren gehen, da sie nicht neutralisiert werden.)
  • Die physikalischen Eigenschaften des Diastereomerengemischs sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,10, 7,63, 7,36, 5,31, 4,99, 3,69, 3,53, 2,86, 2,70.
    HRMS gefunden: 456,1296.
  • Beispiel 29: Dimethyl-3-[(4-hydroxy-2-oxo-6-phenyl-2H-1-pyran-3-yl)(3-nitrophenyl)methyl]-1,3-propandioat
  • 4-Hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on (1,83 g), Dimethyl-(3-nitrobenzyliden)malonat (2,54 g) und Cäsiumcarbonat (3,44 g) werden in 24 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 2 N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (5% Methanol/Chloroform) ergibt 4,16 g des Titelprodukts als Diastereomerengemisch (Schaum).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    IR (Nujol): 3541–3035 (br), 1754, 1738, 1703, 1646, 1529 cm–1.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,11, 7,84, 7,63, 7,21–7,02, 5,11, 5,01, 4,87–4,74, 3,54, 3,54, 3,39, 3,37, 2,74–2,53.
    HRMS gefunden: 456,1296.
  • Herstellungsbeispiel 17: Methyl-(1-phenyl-3-trimethylsilyl-2E-propenyl)carbonat (Formel K-2(c)) Siehe Reaktionsschema K
  • tert-Butyllithium (116,4 ml, 1,7 M in Pentan) wird zu 188,4 ml getrocknetem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gegeben und auf –78°C gekühlt (2-Bromvinyl)trimethylsilan (15,18 ml) wird tropfenweise über 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei –78°C gerührt und dann werden 10,00 g Benzaldehyd über eine Spritze zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 min bei –78°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit frisch destilliertem Methylchlorformiat (7,64 ml) gequencht. Das Gemisch wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und das Rühren wird 2 h fortgesetzt, und an diesem Zeitpunkt wird das Gemisch dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (1%, dann 2% Ethylacetat:Hexan) ergibt 21,5 g eines Öls.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,33–7,18, 6,10, 5,99, 5,90, 3,71, 0,03.
    HRMS gefunden: 264,1189.
  • Herstellungsbeispiel 18: Methyl-[1-(3-benzyloxyphenyl)-3-trimethylsilyl-2E-propenyl]carbonat (Formel K-2(a) und K-2(b)) Siehe Reaktionsschema K
  • Das Titelprodukt wird gemäß dem einstufigen Verfahren, das für die Synthese von Methyl-(1-phenyl-3-trimethylsilyl-2E-propenyl)carbonat von Herstellungsbeispiel 17 verwendet wurde, jedoch unter Ersetzen von Benzaldehyd durch 3-Benzyloxybenzaldehyd (6,58 g) erhalten.
  • Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (5% Ethylacetat:Hexan) ergibt 8,18 g eines Öls.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,39–7,12, 6,92–6,85, 6,06, 5,96, 5,91, Hz 5,00, 3,71, 0,01.
    MS m/e (rel %): 370(85), 279(13), 204(63), 203(69), 189(80), 91(100), 73(37).
  • Herstellungsbeispiel 19: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel K-1(a)) Siehe Reaktionsschema K
  • Methylacetoacetat (8,0 g) wird in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C gekühlt. Natriumhydrid (3,03 g einer 60%-igen Dispersion in Mineralöl) wird zugegeben und das Gemisch wird 15 min bei 0°C gerührt. n-Butyllithium (47,4 ml einer 1,6 M Lösung in Hexanen) wird tropfenweise zugegeben. Nach 15 min werden 11,5 ml Butyrophenon in 5 ml Tetrahydrofuran auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0°C gerührt, dann in gesättigte Ammoniumsulfatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in 180 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 680 ml 0,1 N Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Ethylacetat (1 ×) extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Salzsäure auf pH 3 eingestellt und dann mit Chloroform/Methanol extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 12,54 g eines weißen Feststoffs erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 130–132°C
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,40–7,25, 3,35, 3,23, 2,91, 2,88, 1,95, 1,33–1,25, 0,87.
    IR (Mineralölverreibung): 1663, 1635, 1592, 1582, 1450, 1342, 1332, 1319, 1285, 1263, 1244 cm–1.
    MS m/e (rel %): 232(2), 189(50), 149(11), 147(11), 105(100).
  • Herstellungsbeispiel 20: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-[1-(3-benzyloxyphenyl)-3-trimethylsilyl-2E-propenyl]-2H-pyran-2-on (Formel K-3(a)) Siehe Reaktionsschema K
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-2H-pyran-2-on von Herstellungsbeispiel 19 und die Ausgangsverbindung Methyl-[1-(3-benzyloxyphenyl)-3-trimethylsilyl-2E-propenyl]carbonat von Herstellungsbeispiel 18 (3,50 g) werden in 50 ml destilliertem Toluol gelöst. Palladiumacetat (96 mg) und Triphenylphosphin (450 mg) werden zugegeben. Auf den Kolben wird ein Kühler gesetzt, der Kolben wird sorgfältig mit Stickstoff gespült und 1,25 h auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Flashsäulenchromatographie auf einer Silicagelsäule mit 25 Ethylacetat:Hexan ergibt 2,97 g des Titelprodukts als Diastereomerengemisch.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H- und 13C-NMR sind durch das Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,48–7,34, 6,92, 6,85–5,18, 5,11–4,87, 3,25–2,92, 1,98, 1,54–1,17, 0,91, 0,12 und 0,00.
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 164,7, 159,2, 158,6, 146,3, 142,8, 142,4, 142,2, 136,5, 134,2, 132,4, 130,0, 129,3, 128,4, 128,3, 127,8, 127,7, 127,5, 127,3, 124,8, 124,7, 120,2, 119,7, 114,4, 113,4, 113,0, 105,3, 82,8, 69,7, 69,5, 46,0, 45,2, 45,0, 37,1, 36,7, 16,5, 13,8, –1,5.
    MS m/e (rel %): 525(4), 508(3), 393(7), 261(6), 205(6), 131(6), 91(100).
  • Herstellungsbeispiel 21: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-[1-(3-benzyloxyphenyl)-2-propenyl]-2H-pyran-2-on
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-[1-(3-benzyloxyphenyl)-3-trimethylsilyl-2E-propenyl]-2H-pyran-2-on von Herstellungsbeispiel 20 (2,95 g) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Herstellungsbeispiel 16, C. desilyliert, wobei 2,53 g des gewünschten Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,34–7,15, 6,90–6,40, 6,35–5,80, 5,28–4,22, 3,10–2,78, 1,84, 1,40–1,05, 0,77. (1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.)
    HRMS gefunden: 454,2144.
  • Beispiel 30: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-[1-(3-hydroxyphenyl)-propyl]-2H-pyran-2-on
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-[1-(3-benzyloxyphenyl)-2-propenyl]-2H-pyran-2-on (2,41 g) von Herstellungsbeispiel 21 wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Herstellungsbeispiel 16, D. hydriert, wobei 1,88 g des rohen Produkts erhalten werden. Flashsäulenchromatographie auf Silicagel mit 2% Methanol/Methylenchlorid ergibt 1,59 g eines weißen Feststoffs (Diastereomerengemisch). Zwei aufeinanderfolgende Kristallisationen aus Acetonitril ergeben 450 mg eines Diastereomers.
  • Die physikalischen Eigenschaften des kristallinen Diastereomers sind folgende:
    Fp 191–192°C
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,40, 7,00, 6,81, 6,62, 3,87, 3,16, 2,25–1,90, 1,51–1,37, 1,30–1,15, 0,95, 0,73.
    Analyse gefunden: C, 74,94; H, 7,38; N, 0,10.
    MS m/e (rel %): 366(43), 348(7), 192(34), 175(78), 146(89), 118(100).
    IR (Mineralölverreibung): 1645, 1616, 1599, 1588, 1495, 1448, 1321, 1252, 1225, 1160 cm–1.
  • Herstellungsbeispiel 22: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-cyclohexyl-6-phenyl-2H-pyran-2-on (Formel K-1(b)) Siehe Reaktionsschema K
  • Cyclohexylphenylketon (14,92 g) wird in das Titelprodukt unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens zur Synthese von 5,6-Dihydropyronen von Herstellungsbeispiel 16, A. umgewandelt, wobei 15,34 g eines weißen Feststoffs des Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 168–170°C.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,48, 3,19, 2,05–1,75, 1,45–1,05.
    13C-NMR (75 MHz, d6-DMSO): δ 172,0, 166,4, 141,8, 127,9, 127,2, 125,5, 91,2, 85,1, 47,7, 33,5, 26,7, 26,5, 25,8.
    MS m/e (rel %): 272(1), 189(62), 160(5), 147(12), 131(5), 105(100).
    IR (Mineralölverreibung): 1675, 1629, 1598, 1474, 1447, 1349, 1297, 1280, 1265, 1255, 1240, 1215 cm–1.
  • Herstellungsbeispiel 23: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-cyclohexyl-6-phenyl-3-[1-(3-benzyloxyphenyl)-3-trimethylsilyl-2E-propenyl]-2H-pyran-2-on (Formel K-3(b)) Siehe Reaktionsschema K
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-cyclohexyl-6-phenyl-2H-pyran-2-on (2,48 g) von Herstellungsbeispiel 22 wird mit Methyl-[1-(3-benzyloxyphenyl)-3-trimethylsilyl-2E-propenyl]carbonat von Herstellungsbeispiel 18 gemäß dem allgemeinen palladiumkatalysierten Alkylierungsverfahren von Herstellungsbeispiel 16, B. umgesetzt. Flashsäulenchromatographie auf Silicagel mit 25% Ethylacetat:Hexan ergibt 2,63 g des Titelprodukts als amorphen Feststoff (Diastereomerengemisch).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 89–91°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,50–7,35, 7,00–6,88, 6,50–5,69, 5,13–4,83, 3,31–2,89, 2,00–1,65, 1,42–0,90, 0,13 und 0,00.
    (1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.)
    MS m/e (rel %): 566(5), 483(11), 393(5), 261(4), 213(8), 171(17), 129(7), 105(14), 91(100).
  • Herstellungsbeispiel 24: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-cyclohexyl-6-phenyl-3-[1-(3-benzyloxyphenyl)-2E-propenyl]-2H-pyran-2-on
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-cyclohexyl-6-phenyl-3-[1-(3-benzyloxyphenyl)-3-trimethylsilyl-2E-propenyl]-2H-pyran-2-on von Herstellungsbeispiel 23 (2,62 g) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Herstellungsbeispiel 16, C. desilyliert, wobei 2,26 g Produkt erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 163–165°C.
    1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,36–7,17, 6,84–6,78, 6,42–5,21, 4,98–4,77, 4,05–3,98, 3,15–2,75, 1,82–1,50, 1,19–0,78.
    MS m/e (rel %): 494(5), 411(35), 291(10), 270(4), 224(5), 213(7), 171(15), 105(36), 91(100).
  • Beispiel 31: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-cyclohexyl-6-phenyl-3-[1-(3-hydroxyphenyl)propyl]-2H-pyran-2-on
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-cyclohexyl-6-phenyl-3-[1-(3-benzyl oxyphenyl)-2E-propenyl]-2H-pyran-2-on (2,22 g) von Herstellungsbeispiel 24 wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Herstellungsbeispiel 16, D. hydriert. Flashsäulenchromatographie auf Silicagel mit 25–50% Ethylacetat:Hexan ergibt 0,97 g des Titelprodukts als schaumigen Feststoff und ein Diastereomerengemisch.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    IR (Mineralölverreibung): 1645, 1616, 1599, 1588, 1448, 1334, 1260, 1255, 1235, 1160 cm–1.
    1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 9,01, 8,99, 7,32–7,20, 6,90–6,32, 3,83–3,45, 3,15–2,98, 1,95–1,50, 1,18–0,69, 0209 und 0,20.
    HRMS gefunden: 406,2144.
    Anal. gefunden: C, 75,36; H, 7,58; N, 0,10.
  • Herstellungsbeispiel 25: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-(1-phenyl-3-trimethylsilyl-2E-propenyl)-2H-pyran-2-on
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-2H-pyran-2-on (2,50 g) von Herstellungsbeispiel 19 wird mit Methyl-(1-phenyl-3-trimethylsilyl-2E-propenyl)carbonat von Herstellungsbeispiel 17 unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für eine palladiumkatalysierte Alkylierung von Herstellungsbeispiel 16, B. behandelt, wobei 6,50 g rohes Produkt erhalten werden. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel (25% Ethylacetat:Hexan) ergibt 2,68 g des Titelprodukts als Diastereomerengemisch.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,44–7,05, 6,74–5,62, 5,10–5,03, 3,18–2,93, 2,05–1,90, 1,52–1,20, 0,91 und 0,89, 0,10 und 0,00. (1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.)
    MS m/e (rel %): 420(6), 402(9), 377(22), 303(14), 287(25), 274(12), 230(13), 184(34), 173(55), 73(100).
  • Beispiel 32: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-(1-phenylpropyl)-2H-pyran-2-on
    • A) 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-(1-phenyl-3-trimethylsilyl-2E-propenyl)-2H-pyran-2-on (2,65 g) von Herstellungsbeispiel 25 wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Herstellungsbeispiel 16, C. desilyliert, wobei 2,21 g des gewünschten Produkts erhalten werden, das zur nächsten Umsetzung ohne eine weitere Reinigung weitergeführt wird. Die physikalischen Eigenschaften sind folgende: MS m/e (rel %): 348(18), 330(19), 305(37), 287(29), 277(17), 230(17),184(28), 173(49), 146(41), 131(49), 117(100).
    • B) 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-(1-phenyl-2E-propenyl)-2H-pyran-2-on von Teil A (2,2 g) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Herstellungsbeispiel 16, D. hydriert. Das Produkt wird aus Acetonitril kristallisiert, wobei 947 mg des gewünschten Titelprodukts erhalten werden. NMR zeigte, dass ein Diastereomer aus dem Diastereomerengemisch kristallisiert war.
  • Die physikalischen Eigenschaften eines Diastereomers sind folgende:
    Fp 197–198°C.
    1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7,35–7,23, 7,12–6,98, 3,72–3,68, 3,07, 2,05–1,65, 1,30–1,10, 1,08–0,90, 0,77, 0,50.
    MS m/e (rel %): 350(5), 332(4), 306(42), 277(29), 173(91), 159(47), 146(52).
    IR (Mineralölverreibung): 1642, 1603, 1595, 1575, 1448, 1329, 1317, 1276 cm–1.
    Analyse gefunden: C, 78,50; H, 7,61.
  • Herstellungsbeispiel 26: 4-Hydroxy-1-oxaspiro[5,5]undec-3-en-2-on (Formel K-1(c)) Siehe Reaktionsschema K
  • Cyclohexanon (3,89 g) wird in das Titelprodukt unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für die Dianionsynthese von 5,6-Dihydropyran-2-onen von Herstellungsbeispiel 16, A. umgewandelt. Kristallisation aus Methanol:Diethylether ergibt das gewünschte Titelprodukt (3,26 g).
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 118–120°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,41, 2,67, 1,89–1,72, 1,60–1,32.
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 200,7, 167,3, 80,4, 49,4, 44,4, 36,8, 24,5, 21,4.
    MS m/e (rel %): 182(41), 139(28), 126(86), 111(11), 98(44), 84(100).
    IR (Mineralölverreibung): 1653, 1615, 1581, 1351, 1325, 1285, 1265, 1256, 1223, 1014 cm–1.
    Analyse gefunden: C, 66,24; H, 7,88, N, 0,17.
  • Herstellungsbeispiel 27: 4-Hydroxy-1-oxa-8-[1-phenyl-3-trimethylsilyl-2E-propenyl]spiro[5,5]undec-3-en-2-on (Formel K-3(c)) Siehe Reaktionsschema K
  • 4-Hydroxy-1-oxaspiro[5,5]undec-3-en-2-on (1,06 g) wird mit Methyl-(1-phenyl-3-trimethylsilyl-2E-propenyl)carbonat von Herstellungsbeispiel 17 unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für die palladiumkatalysierte Alkylierung von Herstellungsbeispiel 16, B. umgesetzt, wobei 2,75 g des rohen Titelprodukts erhalten werden. Flashsäulenchromatographie auf Silicagel mit 5% Methanol:Toluol und eine anschließend ähnliche Chromatographie mit 20% Ethylace tat:Hexan ergeben 1,26 g des gewünschten Titelprodukts.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,30–7,13, 6,52, 6,43, 5,65, 5,00, 2,45, 1,99–1,82, 1,79–1,20, 0,00.
    MS m/e (rel %): 370(6), 352(15), 280(23), 247(19), 231(18), 198(17), 184(14), 173(21), 157(25), 73(100).
    IR (Mineralölverreibung): 1641, 1612, 1602, 1450, 1303, 1287, 1261, 1247 cm–1.
  • Herstellungsbeispiel 28: 4-Hydroxy-1-oxa-3-(1-phenyl-2-propenyl)spiro[5,5]undec-3-en-2-on
  • 4-Hydroxy-1-oxa-8-[1-phenyl-3-trimethylsilyl-2E-propenyl]spiro[5,5]undec-3-en-2-on (1,25 g) von Herstellungsbeispiel 27 wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens desilyliert. Flashsäulenchromatographie auf Silicagel mit 25% Ethylacetat:Hexan ergibt 660 mg eines schaumigen Feststoffs.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 298,1567.
    IR (Mineralölverreibung): 1631, 1493, 1449, 1431, 1338, 1331, 1316, 1304, 1286, 1268, 1244, 1232 cm–1.
  • Beispiel 33: 4-Hydroxy-1-oxa-3-(1-phenylpropyl)spiro[5,5]undec-3-en-2-on-natriumsalz
  • 4-Hydroxy-1-oxa-3-(1-phenyl-2-propenyl)spiro[5,5]undec-3-en-2-on (0,63 g) von Herstellungsbeispiel 28 wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens hydriert, wobei 640 mg Produkt als Öl erhalten werden. Das Öl wird in Methanol gelöst und mit 0,487 ml Natriummethoxid (25 Gew.-% in Methanol) versetzt. Das Gemisch wird unter Vakuum eingedampft und aus Acetonitril kristallisiert, wobei 375 mg des Titel produkts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 201–204°C.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,55, 7,30, 7,16, 4,23, 2,52, 2,46–2,35, 2,23–2,02, 1,96–1,83, 1,78–1,50, 1,08.
    13C-NMR (75 MHz, CD3OD): δ 183,5, 172,8, 149,0, 129,1, 128,0, 125,2, 99,1, 77,7, 45,6, 42,5, 87,2, 37,0, 26,7, 26,2, 22,9, 13,5.
    FAB-MS [M + H]+ bei m/z 323.
    IR (Mineralölverreibung): 1629, 1515, 1450, 1421, 1409, 1365, 1341, 1310 cm–1.
    Analyse gefunden: C, 68,60; H, 7,25.
  • Beispiel 34: Dihydro-6-methyl-6-phenyl-3-(1-phenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2,4(3H)-dion
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende: Fp 147–149°C.
  • Beispiel 35: Dihydro-3-(1-(3-hydroxyphenyl)propyl]-6-phenyl-6-propyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion
  • Die physikalischen Eigenschaften des Diastereomerengemischs sind folgende:
    MS m/e (relative Intensität): 366(100), 192(34), 175(78), 146(89).
  • Herstellungsbeispiel 29: 4-Hydroxy-6-phenethyl-2H-pyran-2-on (Formel M-2) Siehe Reaktionsschema M
  • In einen flammgetrockneten Kolben, der eine gerührte Lösung von 0,90 ml Diisopropylamin in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei –78°C unter Argonatmosphäre enthält, werden 4,0 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan gege ben. Die gebildete Lösung wird sich während 20 min auf 0°C erwärmen gelassen und dann über eine Kanüle mit einer Lösung von 378 mg von im Handel erhältlichem 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron der Formel M-1 in 15 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die gebildete rote dicke Aufschlämmung wird langsam mit 6,0 ml destilliertem Hexamethylphosphoramid behandelt und 30 min gerührt. Die rote trübe Lösung wird dann mit 0,36 ml Benzylbromid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird schnell eine tieforange Lösung und wird weitere 60 min bei 0°C gerührt. Das Gemisch wird mit überschüssiger 1 N wässriger Salzsäure gequencht und das gebildete gelbe zweiphasige Gemisch wird eingeengt, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Das gebildete Gemisch wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt und die saure wässrige Phase wird ferner mit weiteren Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das gebildete Material wird mit einem großen Volumen Diethylether verdünnt und mit verdünnter wässriger Salzsäure gewaschen. Die Etherphase wird mit zwei weiteren Portionen Salzsäure, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf Silicagel 60 (230–400 mesh) unter Elution mit 1% Essigsäure und 20% bis 40% Ethylacetat in Dichlormethan flashchromatographiert, wobei 440 mg der Titelverbindung als lohfarbener Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 2,7, 3,0, 5,46, 5,84, 7,1–7,3.
    DC Rf 0,38 (1% Essigsäure und 25% Ethylacetat in Dichlormethan)
    Fp 137–138°C.
  • Herstellungsbeispiel 30: 6-(α-Ethyl-phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel M-3) Siehe Reaktionsschema M
  • Zu einer kalten (–78°C) gerührten Lösung von 0,29 ml Diisopropylamin in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Argon werden 1,2 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan gegeben. Die Lösung wird auf 0°C erwärmt, 10 min bei dieser Temperatur gehalten und dann auf –30°C gekühlt. In diese Lösung wird über eine Kanüle eine Lösung von 189 mg der Verbindung von Herstellungsbeispiel 29 in 4 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das gebildete heterogene Gemisch wird auf 0°C erwärmt und mit ausreichend Hexamethylphosphoramid (etwa 1 ml) versetzt, um das Gemisch größtenteils homogen zu machen. Nach 30-minütigem Rühren des Gemischs bei 0°C werden 77 μl Ethyliodid tropfenweise zugegeben. Nach weiteren 90 min wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure im Überschuss gequencht und Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit drei Portionen Ethylacetat extrahiert, und der vereinigte organische Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf Silicagel 60 (230–400 mesh) unter Verwendung von 1% Essigsäure und 25% Ethylacetat in Dichlormethan flashchromatographiert, wobei 182 mg der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 0,85, 1,6, 2,6, 2,9, 5,59, 5,86, 7,0–7,3.
    FAB-MS [M + H] = 245, 1185.
    DC Rf 0,33 (1% Essigsäure und 25% Ethylacetat in Dichlormethan)
  • Beispiel 36: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(benzyloxycarbonylamino)benzyl)-6-(α-ethyl-phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel M-4) Siehe Reaktionsschema M
  • Ein Gemisch aus 181 mg der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 30, 220 mg der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 37 (siehe im folgenden), 28 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 600 mg von 3-Å-Molekularsieben in 2 ml Benzol wird 21 h unter Argon unter Rückflusskühlung erhitzt, und dann gekühlt und über Celite filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird auf Silicagel 60 (230–400 mesh) unter Verwendung von 50–100% Ethylacetat in Hexan flashchromatographiert, wobei 250 mg eines Gemischs von Materialien erhalten werden. Dieses wird erneut einer Silicagelchromatographie unter Verwendung von 5–20% Ethylacetat in Dichlormethan unterzogen, wobei 154 mg (40%) der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 0,26, 0,48, 0,67, 0,81, 1,6, 1,8, 2,5, 2,7, 2,9, 3,48, 5,14, 5,86, 6,81, 7,0–7,5, 9,46.
    EI-HRMS m/z = 523,2350.
    DC Rf 0,27 (5% Ethylacetat in Dichlormethan)
  • Herstellungsbeispiel 31: 3-(α-Cyclopropyl-meta-aminobenzyl)-6-(α-ethyl-phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel M-5) Siehe Reaktionsschema M
  • Ein Gemisch von 146 mg der Titelverbindung von Beispiel 36 und 50 mg von 5% Palladium-auf-Kohle in 2 ml Methanol wird 2 h unter 40 psi Wasserstoff geschüttelt und dann über Celite filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 105 mg (96%) der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 0,25, 0,5, 0,65, 0,81, 1,6, 2,5, 2,7, 2,9, 3,4, 5,79, 6,5, 6,8–7,3.
    DC Rf 0,38 (30% Ethylacetat in Dichlormethan)
  • Beispiel 37: N-(3-(Cyclopropyl-[6-(1-ethyl-phenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-methyl)-phenyl)-3-(tert-butyloxycarbonylamino)-propionamid (Formel M-6) Siehe Reaktionsschema M
  • Zu einer gerührten Lösung von 50 mg der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 31 und 29 mg tert-Butyloxycarbonyl-β-alanin in 0,5 ml Dichlormethan werden 22 μl Diisopropylcarbodiimid gegeben. Die Lösung wird 18 h gerührt und dann auf Silicagel 60 (230–400 mesh) unter Verwendung von 5–10 Methanol und 30% Ethylacetat in Dichlormethan flashchromatographiert. Erhalten werden 71 mg Produkt, das durch Nebenprodukte der Kopplungsreaktion verunreinigt ist. Das Material wird erneut auf Silica unter Verwendung von 30–70 Ethylacetat in Dichlormethan chromatographiert, wobei 34 mg (47%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 0,2, 0,5, 0,6, 0,81, 1,41, 1,6, 1,8, 2,4, 2,8, 2,9, 3,3, 3,4, 5,4, 5,8, 7,0–7,3, 7,5.
    FAB-HRMS [m + H] = 561,2995.
    DC Rf 0,17 (30% Ethylacetat in Dichlormethan)
  • Herstellungsbeispiel 32: 6-(α-Cyclopropylmethyl-cyclopropylethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel N-2) Siehe Reaktionsschema N
  • Zu einer kalten (–78°C) gerührten Lösung von 1,5 ml Diisopropylamin in 9 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Argon werden 6,2 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan gegeben. Die Lösung wird auf 0°C erwärmt und in diese wird über eine Kanüle eine Lösung von 378 mg von im Handel erhältlichem 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron der Formel N-1 in 8 ml Hexamethylphosphoramid gegeben. Nach 30 min bei 0°C werden 0,32 ml Brommethylcyclopropan zugegeben; nach weiteren 10 min wird eine zweite Portion der gleichen Menge zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann zwischen Ethylacetat und verdünnter Salzsäure im Überschuss verteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf Silicagel 60 (230–400 mesh) unter Verwendung von 1% Essigsäure und 25 Ethylacetat in Dichlormethan flashchromatographiert, wobei 371 mg der Titelverbindung zusammen mit 206 mg eines monoalkylierten Materials erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 0,0, 0,4, 0,6, 1,5, 1,6, 2,2, 5,6, 6,1, 7,2–7,3, 11,5.
    EI-MS m/z = 234.
    DC Rf 0,29 (1% Essigsäure und 25% Ethylacetat in Dichlormethan)
  • Beispiel 38: 3-(α-Cyclopropyl-meta(tert-butyloxycarbonylamino)benzyl)-6-(α-cyclopropylmethyl-cyclopropylethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel N-3) Siehe Reaktionsschema N
  • Ein Gemisch von 367 mg der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 32, 470 mg der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 37 (siehe im folgenden), 60 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 1 g von 3-Å-Sieben in 5 ml Benzol wird unter Rühren über Nacht unter Argon erhitzt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan und Ether verdünnt und über einen Natriumsulfatpfropfen filtriert. Nach dem Entfernen des Lösemittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand auf Silicagel 60 (230–400 mesh) unter Verwendung von 5–20 Ethylacetat in Dichlormethan flashchromatographiert, wobei 399 mg der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ –0,06, 0,3, 0,5, 1,4, 1,5, 2,3, 3,5, 5,1, 7,2–7,4.
    EI-HRMS m/z = 513,2513.
    DC Rf 0,28 (5% Ethylacetat in Dichlormethan)
  • Herstellungsbeispiel 33: 3-(α-Cyclopropyl-metaaminobenzyl)-6-(α-cyclopropylmethyl-cyclopropylethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel N-4) Siehe Reaktionsschema N
  • Ein Gemisch von 391 mg der Titelverbindung von Beispiel 38 und 100 mg von 5% Palladium-auf-Kohle in 10 ml Methanol wird über Nacht unter 40 psi Wasserstoff geschüttelt. Das Gemisch wird dann über Celite filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 280 mg der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 0,0, 0,2–0,7, 1,4, 1,6, 1,8, 2,6, 6,8, 7,2–7,4.
    DC Rf 0,38 (30% Ethylacetat in Dichlormethan)
  • Beispiel 39: N-(3-(Cyclopropyl-[6-(2-Cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-methyl)-phenyl)-3-indol-1-yl-propionamid (Formel N-5) Siehe Reaktionsschema N
  • Eine gerührte Lösung von 50 mg der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 33 und 27 mg 3-(1-Indolyl)-propionsäure in 1 ml Dichlormethan und 0,1 ml Dimethylformamid wird auf 0 gekühlt und mit 23 μl Diisopropylcarbodiimid versetzt. Die Lösung wird sich langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und am folgenden Tag wird das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird auf Silicagel 60 (230–400 mesh) unter Verwendung von 0–4% Methanol und 20% Ethylacetat in Dichlormethan flashchromatographiert; wobei 24 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ –0,06, 0,2–0,7, 1,4, 1,5, 2,6, 3,5, 4,4, 6,06, 6,41, 7,0–7,7, 7,80.
    DC Rf 0,41 (20% Ethylacetat in Dichlormethan)
  • Herstellungsbeispiel 34: Cyclopropyl-meta-nitrophenylketon (Formel O-2) Siehe Reaktionsschema O
  • Ein mit einem Thermometer und Zugabetrichter ausgestatteter 250-ml-Dreihalskolben wird mit 130 ml rauchender 90%-iger Salpetersäure beschickt. Dieser wird in einem Acetonbad von –40°C auf –10°C gekühlt und in die gerührte Flüssigkeit werden tropfenweise 21 ml von im Handel erhältlichem Cyclopropylphenylketon der Formel O-1 gegeben. Die Zugaberate wird so geregelt, dass die Reaktionstemperatur bei etwa –10°C gehalten wird. Die fertige klare gelbe Lösung wird weitere 10 min bei –10°C gerührt und dann auf 1 l zerstoßenes Eis gegossen. Der ausgefallene gummiartige gelbe Feststoff wird mit 700 ml Toluol extrahiert und der Extrakt wird zweimal mit 5%-iger Natriumhydroxidlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösemittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Methanol bei –25°C umkristallisiert, wobei 14,6 g der Titelverbindung als dichte blassgelbe Prismen erhalten werden. Die Mutterlauge enthielt wesentliche Mengen des ortho-Isomers.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 1,2, 1,3, 2,7, 7,70, 8,3, 8,4, 8,85.
    IR 1664, 1529, 1352, 1225, 1082, 1017, 852, 689 cm–1.
    Anal. gefunden: C, 62,89; H, 4,73; N, 7,32.
    EI-MS m/z 191.
    DC Rf 0,32 (25% Ethylacetat in Hexan)
  • Herstellungsbeispiel 35: meta-Aminophenylcyclopropylketon (Formel O-3) Siehe Reaktionsschema O
  • Eine Lösung von 5,76 g der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 34 wird mit Hilfe von Wärme in 100 ml Methanol hergestellt. Zu dieser werden 450 mg eines 5% Platin-auf-Kohle-Katalysators gegeben und das Gemisch wird unter einer Atmosphäre Wasserstoff kräftig gerührt. Nach 5 h wird das Gemisch über einen Celitepfropfen filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 4,89 g der Titelverbindung als grünliches Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 1,0, 1,2, 2,6, 3,9, 6,8, 7,2, 7,4.
    DC Rf 0,50 (80% Ethylacetat in Hexan)
  • Herstellungsbeispiel 36: meta-Benzyloxycarbonylaminophenylcyclopropylketon (Formel O-4) Siehe Reaktionsschema O
  • Zu einer kalten (0°C) gerührten Lösung von 4,89 g der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 35 und 6,3 ml Diisopropylethylamin in 90 ml Dichlormethan werden tropfenweise 4,7 ml Benzylchlorformiat gegeben, und die fertige Lösung wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 4 h wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure gewaschen und die wässrige Phase mit zwei weiteren Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem gelben Feststoff eingeengt. Dieser wird mit zwei 30-ml-Portionen Hexan verrieben, die verworfen werden, und der verbliebene Feststoff wird unter Vakuum getrocknet, wobei 8,74 g der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    DC Rf 0,45 (5% Ethylacetat in Dichlormethan)
  • Herstellungsbeispiel 37: meta-Benzyloxycarbonylaminophenylcyclopropylcarbinol (Formel O-5) Siehe Reaktionsschema O
  • Zu einer gerührten Lösung von 8,74 g der Verbindung O-4 in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Ethanol werden in Portionen 4,5 g Natriumborhydrid gegeben. Nach 3 h bei Raumtemperatur wird das Gemisch zur Zugabe von 100 ml 1 N Salzsäure in Eis gekühlt. Das Gemisch wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert und der vereinigte Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird über Silicagel 60 (230–400 mesh) unter Verwendung von 40% Ethylacetat in Hexan flashchromatographiert, wobei 8,48 g der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten werden. Dieser wird optional aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 0,3–0,6, 1,1, 2,35, 3,92, 5,17, 7,1, 7,2–7,4.
    IR 1693, 1599, 1449, 1235, 1054, 697 cm–1.
    Anal. gefunden: C, 72,57; H, 6,51; N, 4,61.
  • Beispiele 40–76
  • Gemäß den oben beschriebenen analogen Verfahren und unter Verwendung von Ausgangsmaterialien und Reagentien, die einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Synthese ohne weiteres bekannt und verfügbar sind, werden die folgenden weiteren Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt:
  • Beispiel 40: 4-Hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-6-(1-propyl-butyl)-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Schmelzpunkt: 132–134°C.
  • Beispiel 41: 4-Hydroxy-3-(1-phenyl-allyl)-6-(1-propyl-butyl)-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Schmelzpunkt: 114–116°C.
  • Beispiel 42: 3-(5-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-oxo-6H-pyran-2-yl)-propionsäure-tert-butylester
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Anal. gefunden: C, 71,16; H, 7,19.
  • Beispiel 43: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(2-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Anal. gefunden: C, 71,07; H, 6,17; N, 4,28.
  • Beispiel 44: 6-(2-(5-tert-Butyl-(1,2,4)oxadiazol-3-yl)-ethyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Anal. gefunden: C, 70,26; H, 6,68; N, 6,10.
    HRMS gefunden: 394,1896.
  • Beispiel 45: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-(tetrahydro-furan-3-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Anal. gefunden: C, 74,51; H, 7,63.
    HRMS gefunden: 368,1981.
  • Beispiel 46: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-phenyl-1-pyridin-2-ylmethyl-ethyl)-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 437,1989.
  • Beispiel 47: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(2-(1,3)dioxolan-2-yl-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 342,1462.
  • Beispiel 48: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(4-morpholin-4-yl-butyl)-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 383,2108.
  • Beispiel 49: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 347,1531.
  • Beispiel 50: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-ethyl)-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 367,1247.
  • Beispiel 51: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-(chinolin-2-yl-ethyl)-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 397,1688.
  • Beispiel 52: 6-(1-(5-Chlor-thiophen-2-ylmethyl)-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 414,1042.
  • Beispiel 53: 6-(3-Chlor-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Anal. gefunden: C, 67,61; H, 5,89.
  • Beispiel 54: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-ylmethyl)-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 393,1932.
  • Beispiel 55: 6-(1-(2-(4-Chlor-phenyl)-thiazol-4-ylmethyl)-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Anal. gefunden: C, 68,25; H, 5,58; N, 2,52.
  • Beispiel 56: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 368,1984.
  • Beispiel 57: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-thiophen-2-ylmethyl-propyl)-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Anal. gefunden: C, 72,33; H, 6,32.
  • Beispiel 58: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 382,2142.
  • Beispiel 59: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-furan-2-ylmethyl-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 364,1673.
  • Beispiel 60: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-(1,3)dioxolan-2-ylmethyl-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 370,1775.
  • Beispiel 61: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-(tetrahydro-pyran-3-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 382,2140.
  • Beispiel 62: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-(tetrahydro-pyran-2-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 382,2141.
  • Beispiel 63: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-pyridin-2-ylmethyl-propyl)-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 375,1837.
  • Beispiel 64: 6-(4-Chlor-1-ethyl-butyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Anal. gefunden: C, 69,65; H, 7,02; N, 8,26.
    HRMS gefunden: 360,1492.
  • Beispiel 65: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(3-(1,3)dioxan-2-yl-1-ethyl-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 398,2094.
  • Beispiel 66: 6-(3-Chlor-1-ethyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 346,1332.
  • Beispiel 67: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-[ethyl-3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 412,2237.
  • Beispiel 68: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-pyridin-4-ylmethyl-propyl)-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 375,1829.
  • Beispiel 69: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 411,2057.
  • Beispiel 70: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-pyridin-3-ylmethyl-propyl)-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 375,1827.
  • Beispiel 71: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-3-thiophen-3-yl-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 394,1593.
  • Beispiel 72: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-[1-(tetrahydro-pyran-3-ylmethyl)-butyl]-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 396,2298.
  • Beispiel 73: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-4-morpholin-4-yl-butyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 41,2404.
  • Beispiel 74: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-[1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-propyl]-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 432,1931.
  • Beispiel 75: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-isobutyl-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 298,1566.
  • Beispiel 76: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-[1-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-ylmethyl)-propyl]-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden: 380,1987.
  • Herstellungsbeispiel 38: 5-Brom-4-hydroxy-6-methyl-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on (Formel P-2) Siehe Reaktionsschema P
  • In einen Kolben, der eine Suspension von 110 mg 5-Brom-4-hydroxy-6-methyl-pyran-2-on der Formel P-1 (die Herstellung dieses Materials ist in Syn. Comm. 1984, 14, 521 beschrieben) und 30 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat in 10 ml Benzol enthält, werden 0,25 ml von handelsüblichem 1-Phenyl-1-propanol gegeben. Der Kolben wird mit einem weiteren Trichter, der 3-Å-Molekularsiebe (mit Benzol vorgenässt) enthält, und einem Rückflusskühler unter einem Argonballon ausgestattet. Das Gemisch wird in ein Ölbad von 100°C gegeben. Nach 12 h wird die gebildete Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Diethylether und 1 N wässrigem Natriumhydroxid im Überschuss verteilt. Die basische wässrige Phase wird mit Diethylether gewaschen, mit 6 N wässri ger Salzsäure auf pH 1 angesäuert und der gebildete Niederschlag wird wiederholt mit Chloroform-Methanol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 100% Ethylacetat bis 20% Methanol in Ethylacetat gereinigt, wobei 123 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 7,42, 7,22, 7,12, 4,20, 2,32, 2,28, 2,09, 0,90.
    EI-MS: [M+] = 322,0216 gefunden
  • Beispiel 77: 5-Brom-6-(2-cyclopropyl-cyclopropylmethylethyl)-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on (Formel P-3) Siehe Reaktionsschema P
  • In einen flammgetrockneten Kolben unter Argonatmosphäre werden 0,23 ml destilliertes Diisopropylamin und 1,6 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird auf –78°C gekühlt und mit 1,0 ml (1,6 M in Hexan) n-Butyllithium behandelt. Die Lösung wird 15 min auf 0°C erwärmt und dann auf –30°C gekühlt. Die Lithiumdiisopropylaminlösung wird mit 162 mg 5-Brom-4-hydroxy-6-methyl-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on (das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 38) als Lösung in 2,5 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die gebildete orangerote Lösung wird 30 min gerührt, während die Badtemperatur auf –20°C steigt. Die Lösung wird dann mit 0,11 ml von handelsüblichem (Brommethyl)cyclopropan behandelt. Das Reaktionsgemisch wird sich über 3 h auf 0°C erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 1 N wässriger Salzsäure im Überschuss gequencht und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Magnesiumsulfat) und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 2% bis 10% Ethylacetat in Dichlormethan gereinigt, wobei 98 mg des Titelprodukts als lohfarbenes Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 7,45, 7,3–7,1, 6,34, 4,24, 3,31, 2,3–2,1, 1,6–1,2, 0,91, 0,55, 0,35, 0,4–0,1;
    EI-MS: [M+] = 430,1134 gefunden.
  • Herstellungsbeispiel 39: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-5-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-6-methyl-pyran-2-on (Formel Q-2) Siehe Reaktionsschema Q
  • In einen flammgetrockneten Kolben unter Argonatmosphäre werden 0,60 ml destilliertes Diisopropylamin und 4,0 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird auf –78°C gekühlt und mit 2,7 ml (1,6 M in Hexan) n-Butyllithium behandelt. Die Lösung wird 20 min auf 0°C erwärmt und dann auf –40°C gekühlt. Die Lithiumdiisopropylaminlösung wird mit 513 mg 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-methyl-pyran-2-on der Formel Q-1 (hergestellt wie in Beispiel 20 beschrieben) als Lösung in 17 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das orange Dianion bildet sich während 20 min, während die Badtemperatur auf –20°C steigt. Die Lösung wird dann mit 565 mg 2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethyltosylat als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das Reaktionsgemisch wird sich über 2 h langsam auf 0°C erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N wässriger Salzsäure im Überschuss gequencht und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird mit weiteren Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Magnesiumsulfat) und dann unter ver mindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 50 bis 100% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 105 mg des Titelprodukts als lohfarbenes Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 8,75, 7,50, 7,26, 7,17, 3,68, 3,48, 3,33, 2,66, 2,20, 2,0–1,8, 0,68, 0,50, 0,28;
    EI-MS: [M+] = 358,1777 gefunden.
  • Beispiel 78: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-5-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-6-propyl-pyran-2-on (Formel Q-3) Siehe Reaktionsschema Q
  • In einen flammgetrockneten Kolben unter Argonatmosphäre werden 0,125 ml destilliertes Diisopropylamin und 1,0 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird auf –78°C gekühlt und mit 0,5 ml (1,6 M in Hexan) n-Butyllithium behandelt. Die Lösung wird 15 min auf 0°C erwärmt und dann auf –30°C gekühlt. Die Lithiumdiisopropylaminlösung wird mit 93 mg 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-5-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-6-methyl-pyran-2-on (das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 39) als Lösung in 2,5 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das orange Dianion bildet sich während 30 min, während die Badtemperatur auf –20°C steigt. Die Lösung wird dann mit 55 μl Ethyliodid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird sich über 2 h auf 0°C erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N wässriger Salzsäure im Überschuss gequencht und zwischen Ethylacetat und Kochsalzlösung verteilt. Die wässrige Phase wird mit weiteren Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Magnesiumsulfat) und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 2% bis 6% Ethylacetat in Dichlor methan gereinigt, wobei 51 mg des Titelprodukts als lohfarbenes Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 8,77, 7,54, 7,3–7,1, 3,67, 3,46, 3,31, 2,66, 2,43, 1,95, 1,66, 0,94, 0,67, 0,49, 0,26;
    EI-MS: [M+] = 386, 2097 gefunden.
  • Herstellungsbeispiel 40: 3-Benzyl-4-phenyl-but-2-ensäure-tert-butylester (Formel R-2) Siehe Reaktionsschema R
  • In einen flammgetrockneten Kolben unter Argonatmosphäre werden 400 mg Natriumhydrid (60 Gew.-% in Öl) und 5 ml trockenes Benzol gegeben. Die graue Suspension wird auf 5°C gekühlt und tropfenweise mit 2,0 ml des Reagens tert-Butyl-P,P-dimethylphosphonoacetat zur Kontrolle der Reaktion behandelt. Nach 10 min wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach einer weiteren Stunde wird die lohfarbene trübe Lösung auf 5°C gekühlt und mit 2,1 g von handelsüblichem 1,3-Diphenylaceton der Formel R-1 behandelt. Nach 10 min wird das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die gebildete orangefarbene trübe Suspension wird zwischen Diethylether und kalter wässriger Phosphatpufferlösung verteilt. Die wässrige Phase wird mit einer weiteren Portion Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 30% bis 40% Dichlormethan in Hexan gereinigt, wobei 2,96 mg des Titelprodukts als klares farbloses Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 7,4–7,1, 7,10, 5,69, 3,94, 3,29, 1,48;
    EI-MS: [M+] = 308.
  • Herstellungsbeispiel 41: 3-Benzyl-4-phenyl-butansäure-tert-butylester (Formel R-3) Siehe Reaktionsschema R
  • In eine Parr-Flasche, die 200 mg 5%-Platin-auf-Kohle enthält, werden 2,81 g tert-Butyl-3-benzyl-4-phenyl-butenoat (das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 40) als Lösung in 30 ml Ethylacetat gegeben. Das Gemisch wird unter 50 psi Wasserstoffgas über Nacht hydriert. Die schwarze Suspension wird durch einen Celitepfropfen unter Nachwaschen mit Ethylacetat filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 50 Dichlormethan in Hexan gereinigt, wobei 2,41 g des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten werden. Eine Analysenprobe wird durch Umkristallisation aus Methanol hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 77–78,5°C.
    1H-NMR δ 7,3–7,1, 2,60, 2,47, 2,13, 1,43;
    Anal. gefunden: C, 81,16; H, 8,38.
  • Herstellungsbeispiel 42: 2-(1-Benzyl-2-phenyl-ethyl)-3,5-dioxo-hexansäure-tert-butylester (Formel R-4) Siehe Reaktionsschema R
  • In einen flammgetrockneten Kolben unter Argonatmosphäre werden 0,15 ml destilliertes Diisopropylamin und 1,0 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird auf –78°C gekühlt und mit 0,65 ml (1,6 M in Hexan) n-Butyllithium behandelt. Die Lösung wird 10 min auf 0°C erwärmt und dann erneut auf –78°C gekühlt. Die Lithiumdiisopropylaminlösung wird mit 282 mg 3-Benzyl-4-phenyl-butansäure-tert-butyl ester (das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 41) als Lösung in 2,5 ml Tetrahydrofuran über eine Kanüle behandelt. Das gebildete lohfarbene Enolat wird über 20 min gebildet. Die Enolatlösung wird dann mit 85 μl destilliertem Diketen behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unmittelbar darauf leuchtend gelb und wird sich über 1 h auf 0°C erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 0°C gehalten und dann durch Zugabe von kalter verdünnter 1 M wässriger Kaliumhydrogensulfatlösung gequencht. Das Gemisch wird mit drei Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Magnesiumsulfat) und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 10% bis 20% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 126 mg der tautomeren Titelverbindung als lohfarbenes Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 7,3–7,1, 5,52, 3,20, 2,8–2,6, 2,03, 1,49;
    EI-MS: [M+] = 394.
  • Herstellungsbeispiel 43: 3-(1-Benzyl-2-phenyl-ethyl)-4-hydroxy-6-methyl-pyran-2-on (Formel R-5) Siehe Reaktionsschema R
  • In einen Kolben, der 315 mg des tautomeren 2-(1-Benzyl-2-phenyl-ethyl)-3,5-dioxo-hexansäure-tert-butylesters (Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 42) enthält, werden 3 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die gebildete gelbe Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 15 h wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Die verbliebene Trifluoressigsäure wird durch eine Behandlung mit Toluol und anschließendes zweimaliges Einengen unter vermindertem Druck entfernt. Die gebildete rohe Säure wird als gelbes Öl, das beim Stehenlassen fest wird, isoliert.
  • In einen Kolben, der die obige Säure enthält, werden 8 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Material löst sich und es bildet sich rasch ein Niederschlag. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methanol behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Dieses Konzentrationsverfahren wird mit Methanol und zweimal mit Toluol wiederholt. Der Rückstand wird dann durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 40% bis 60% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 165 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 7,3–7,0, 5,70, 3,64, 3,16, 2,94, 2,04;
    EI-MS: [M+] = 320;
    Anal. gefunden: C, 78,81; H, 6,19.
  • Beispiel 79: 3-(1-Benzyl-2-phenyl-ethyl)-6-(2-cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on (Formel R-6) Siehe Reaktionsschema R
  • In einen flammgetrockneten Kolben unter Argonatmosphäre werden 0,23 ml destilliertes Diisopropylamin und 1,6 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird auf –78°C gekühlt und mit 1,0 ml (1,6 M in Hexan) n-Butyllithium behandelt. Die Lösung wird 15 min auf 0°C erwärmt und dann auf –35°C gekühlt. Die Lithiumdiisopropylaminlösung wird mit 160 mg 3-(1-Benzyl-2-phenyl-ethyl)-4-hydroxy-6-methylpyran-2-on (Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 43) als Lösung in 2,5 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die Lösung wird 20 min gerührt, während die Badtemperatur auf –25°C steigt. Die Lösung wird dann mit 0,12 ml (Brommethyl)cyclopropan behandelt. Das Reaktionsgemisch wird sich über 2 h auf 0°C erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 1 N wässriger Salzsäure im Überschuss gequencht und mit Diethylether verteilt. Die wässrige Phase wird mit zwei weiteren Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Magnesiumsulfat) und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 20% bis 40% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 56 mg des Titelprodukts als klares farbloses Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 7,3–7,0, 6,05, 3,62, 3,22, 3,02, 2,52, 1,46, 0,5–0,2, 0,0–0,15;
    EI-MS: [M+] = 428,2359 gefunden.
  • Beispiele 80–123
  • Gemäß den oben beschriebenen analogen Verfahren und unter Verwendung von Ausgangsmaterialien und Reagentien, die einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Synthese ohne weiteres bekannt und verfügbar sind, werden die folgenden weiteren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit den in der folgenden Tabelle III angegebenen Massenspektrumdaten hergestellt:
  • Beispiel 80: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-isobutyl-3-methyl-butyl)-pyran-2-on
  • Beispiel 81: 6-(2-Cyclopropylmethyl-ethyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Beispiel 82: 3-Dicyclopropylmethyl-4-hydroxy-6-phenethyl-pyran-2-on
  • Beispiel 83: 6-(1-Cyclopropyl-ethyl)-3-dicyclopropylmethyl-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Beispiel 84: 6-(1-Cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-3-dicyclopropylmethyl-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Beispiel 85: 6-(1-Cyclohexyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Beispiel 86: 6-(1-Benzyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Beispiel 87: 6-(2-Cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on
  • Beispiel 88: 6-(1-Benzyl-2-cyclopropyl-ethyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Beispiel 89: 6-(2-Cyclopropyl-ethyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Beispiel 90: 6-(1-Cyclopropylmethyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Beispiel 91: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(4-phenyl-butyl)-pyran-2-on
  • Beispiel 92: 3-(Cyclohexyl-cyclopropyl-methyl)-6-(2-cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Beispiel 93: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-4-phenyl-butyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Beispiel 94: 6-(3-Cyclohexyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Beispiel 95: 6-(3-Cyclohexyl-1-ethyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Beispiel 96: 6-(2-Cyclopropyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on
  • Beispiel 97: 6-(1-Allyl-but-3-enyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Beispiel 98: 6-But-3-enyl-3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Beispiel 99: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-3-phenyl-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Beispiel 100: 5-Brom-6-(2-cyclopropyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on
  • Beispiel 101: 6-(1-Benzyl-2-phenyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on
  • Beispiel 102: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(3-(2-methoxy-ethoxy)-propyl)-pyran-2-on
  • Beispiel 103: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl)-6-(3-(2-methoxy-ethoxy)-pyran-2-on
  • Beispiel 104: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-propyl-pyran-2-on
  • Beispiel 105: 5-Brom-4-hydroxy-6-phenylethyl-(3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on
  • Beispiel 106: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-3-(2-methoxy-ethoxy)-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Beispiel 107: 6-(1-Benzyl-3-(2-methoxy-ethoxy)-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on
  • Beispiel 108: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(3-(2-methoxy-ethoxy)-ethoxy)-propyl)-pyran-2-on
  • Beispiel 109: 5-Brom-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-6-propyl-pyran-2-on
  • Beispiel 110: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-propyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)ethyl)-pyran-2-on
  • Beispiel 111: 6-(1-Benzyl-propyl)-5-brom-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on
  • Beispiel 112: 6-(2-Cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)-ethoxy)-ethyl)-pyran-2-on
  • Beispiel 113: 12-Hydroxy-11-(1-phenyl-allyl)-1,4,9-trioxa-dispiro[4.2.5.2]pentadec-11-en-10-on
  • Beispiel 114: 12-Hydroxy-11-(1-phenyl-propyl)-1,4,9-trioxa-dispiro[4.2.5.2]pentadec-11-en-10-on
  • Beispiel 115: 4-Hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-1-oxa-spiro[5.5]undec-3-en-2,9-dion
  • Beispiel 116: 4,9-Dihydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-1-oxa-spiro[5.5]undec-3-en-2-on
  • Beispiel 117: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS: m/z (relative Intensität) 352 (3, Stammverbindung), 334 (27), 256(100), 131(30), 121(36), 118(21).
  • Beispiel 118: 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(4,4,4-trifluor-butyl)-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS: m/z (relative Intensität) 352 (87, Stammverbindung), 261(78), 235(80), 131(88), 144(53), 115(68).
  • Beispiel 119: 6-[2-(1-(Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS: m/z (relative Intensität) 420 (48, Stammverbindung), 221(45), 172(46), 125(46), 115(52), 91(71), 85(100), 83(45), 69(56).
  • Beispiel 120: 6,6-Dibenzyl-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS: 412,2032 gefunden.
    1H-NMR: 7,5–7,0, 4,11, 3,1–2,8, 2,42, 2,09, 0,95.
  • Beispiel 121: 4-Hydroxy-3-(1-phenyl-allyl)-1,9-dioxa-spiro[5.5]undec-3-en-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS: m/e (relative Intensität) 117(100), 129(65), 175 (36), 256(14), 282(22), 300(11).
    NMR (CDCl3, TMS): 7,3–7,5, 6,8, 6,3, 5,0–5,5, 3,7–3,9, 2,5, 1,5–1,9.
  • Beispiel 122: 4-Hydroxy-6-methyl-3-(3-phenyl-prop-2-enyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR: 7,4–7,1, 6,4–6,1, 6,0, 3,15, 2,14.
  • Beispiel 123: 4-Hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-1-oxa-spiro[5.5]undec-3-en-2,9-dionmonooxim
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 209–211°C (Zersetzung).
    MS: m/e (relative Intensität) 329 (28), 267 (7), 212 (7), 176 (19), 159 (40), 119 (84), 91 (100).
  • Herstellungsbeispiel 44: 4-Hydroxy-3-(1-phenylcyclobutyl)-6-phenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel S-3) Siehe Reaktionsschema S
  • Diese Verbindung wird durch die in obigem Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensmaßnahmen hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp: 215–216°C.
    Anal. gefunden: C, 79,37; H, 6,33.
  • Beispiel 124: 4-Hydroxy-3-(1-phenylcyclobutyl)-6-[1-(phenylmethyl)propyl]-2H-pyran-2-on (Formel S-4) Siehe Reaktionsschema S
  • Diese Verbindung wird durch in obigem Beispiel 6 beschriebene Verfahrensmaßnahmen hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    EI-HRMS: gefunden: 374,1877.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79, 1,5–1,6, 1,7–2,0, 2,1, 2,47, 2,7–2,9, 5,97, 7,0–7,3, 7,7.
  • Herstellungsbeispiel 45: 4-Hydroxy-1-oxaspiro[5.7]tridec-3-en-2-on (Formel T-3) Siehe Reaktionsschema T
  • Diese Verbindung wird durch in obigem Herstellungsbeispiel 16A beschriebene Verfahrensmaßnahmen hergestellt.
    Fp: 128–130°C.
    Anal. gefunden: C, 68,44; H, 8,7.
  • Herstellungsbeispiel 46: 4-Hydroxy-3-(1-phenyl-3-trimethylsilyl-2E-propenyl)-1-oxaspiro[5.7]tridec-3-en-2-on (Formel T-4) Siehe Reaktionsschema T
  • Diese Verbindung wird durch in obigem Herstellungsbeispiel 16B beschriebene Verfahrensmaßnahmen hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,7, 1,0–2,1, 2,4–2,5, 3,5, 4,3, 4,4, 5,0, 5,6–5,9, 6,4–6,6, 7,1–7,3.
  • Beispiel 125: 4-Hydroxy-3-(1-phenyl-2-propenyl)-1-oxaspiro[5.7]tridec-3-en-2-on (Formel T-5) Siehe Reaktionsschema T
  • Diese Verbindung wird durch in obigem Herstellungsbeispiel 16C beschriebene Verfahrensmaßnahmen hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp: 152–153°C.
    EI-HRMS: gefunden 326,1894.
  • Beispiel 126: 4-Hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-1-oxaspiro[5.7]tridec-3-en-2-on (Formel T-6) Siehe Reaktionsschema T
  • Diese Verbindung wird durch in obigem Herstellungsbeispiel 16D beschriebene Verfahrensmaßnahmen hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp: 166,5–167°C.
    EI-HRMS: gefunden 328,2039.
  • Beispiele 127–130
  • Gemäß zu den in Reaktionsschema L beschriebenen analogen Verfahren werden die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt:
  • Beispiel 127: 4-Hydroxy-3-(1-phenylallyl)-1-oxa-spiro[5.6]dodec-3-en-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp: 120–121°C.
  • Beispiel 128: 4-Hydroxy-3-(1-phenylallyl)-1-oxa-spiro[5.4]-dec-3-en-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp: 115–117°C.
  • Beispiel 129: 7-Benzyl-4-hydroxy-3-(1-phenylallyl)-1-oxa-spiro[5.5]undec-3-en-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften (eines Gemischs von Diastereomeren am 1-Phenylallyl-Zentrum) sind folgende:
    MS m/e (rel %): 388, 370, 297, 279, 172, 171, 117, 115.
    HRMS gefunden: 388,2033.
  • Beispiel 130: 4-Hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-1-oxa-spiro[5.4]-dec-3-en-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp: 158–161°C.
  • Beispiele 131–145
  • Gemäß den oben beschriebenen analogen Verfahren werden die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt:
  • Beispiel 131: 3-(Cyclopropylphenylmethyl)-6-[1-ethyl-3-(4-morpholinyl)propyl]-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden = 397,2253.
  • Beispiel 132: 3-(Cyclopropylphenylmethyl)-β-ethyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-propansäure-phenylmethylester
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden = 432,1926.
  • Beispiel 133: 3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-6-[2-methyl-1-(phenylmethyl)propyl]-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden = 389,2108.
  • Beispiel 134: 3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-6-[2-methyl-1-[(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)methyl]propyl]-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden = 396,2309.
  • Beispiel 135: 4-Hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-6-[1-[(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)methyl]propyl]-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden = 370,2139.
  • Beispiel 136: 3-(Cyclopropylphenylmethyl)-6-(1-ethyl-4,4,4-trifluorbutyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden = 380,1588
    Anal. gefunden: C, 66,34; H, 6,27.
  • Beispiel 137: 3-[2-[3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]butyl]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-piperidin
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden = 536,2482
    Anal. gefunden: C, 69,40; H, 7,04; N, 2,21.
  • Beispiel 138: 2-[2-[3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]butyl]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-pyrrolidin
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden = 521,2229
    Anal. gefunden: C, 68,45; H, 6,81; N, 2,35.
  • Beispiel 139: 3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-6-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden = 338,1143,
    Anal. gefunden: C, 63,22; H, 5,28.
  • Beispiel 140: 2-[2-[3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]butyl]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-piperidin
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden = 535,2398
    Anal. gefunden: C, 68,74; H, 7,10; N, 2,36.
  • Beispiel 141: 4-[2-[3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]butyl]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-piperidin
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden = 535,2394.
  • Beispiel 142: 4-[2-[3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]butyl]-1-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinon
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden = 471,2414.
  • Beispiel 143: 6-(Cyclopentylmethyl)-3-(cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden = 324,1736
    Anal. gefunden: C, 77,49; H, 7,37.
  • Beispiel 144: 3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-6-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden = 340,1672
    Anal. gefunden: C, 73,90; H, 7,55.
  • Beispiel 145: 3-(Cyclopropylphenylmethyl)-6-(3-fluorpropyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    HRMS gefunden = 302,1311
    Anal. gefunden: C, 70,85; H, 6,36.
  • Beispiele 146–153
  • Gemäß den zu den oben beschriebenen analogen Verfahren werden die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt.
  • Beispiel 146: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-β-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel TT-4) Siehe Reaktionsschema TT
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 73–90°C
  • Beispiel 147: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxy-p-methylphenethyl)-2H-pyran-2-on. Siehe Reaktionsschema TT
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 87–9°C
  • Beispiel 148: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxy-p-fluorphenethyl)-2H-pyran-2-on. Siehe Reaktionsschema TT
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 68–73°C
  • Beispiel 149: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxy-p-chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on. Siehe Reaktionsschema TT
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 76–79°C
  • Beispiel 150: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxy-m-chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on. Siehe Reaktionsschema TT
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 62–75°C
  • Beispiel 151: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxy-o-chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on. Siehe Reaktionsschema TT
  • sDie physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 65–78°C
  • Beispiel 152: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-(furan-3-yl)-2-hydroxyethyl)-2H-pyran-2-on. Siehe Reaktionsschema TT.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 66–78°C
  • Beispiel 153: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-(thiophen-3-yl)-2-hydroxyethyl)-2H-pyran-2-on. Siehe Reaktionsschema TT
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 71–89°C
  • Beispiele 154–167
  • Gemäß zu den in Reaktionsschema H beschriebenen analogen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Q-1 (siehe Reaktionsschema Q) als Ausgangsmaterial werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 154: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p-fluorphenethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 52–63°C
  • Beispiel 155: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p-chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 61–77°C
  • Beispiel 156: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-m-chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 45–56°C
  • Beispiel 157: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-o-chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 168–74°C
  • Beispiel 158: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p-bromphenethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 64–75°C
  • Beispiel 159: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-m-bromphenethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 54–66°C
  • Beispiel 160: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p-trifluormethylphenethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 180–6°C
  • Beispiel 161: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-m-trifluormethylphenethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 47–61°C
  • Beispiel 162: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-o-trifluormethylphenethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 180–4°C
  • Beispiel 163: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p-methoxyphenethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 49–61°C
  • Beispiel 164: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-m-methoxyphenethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 42–57°C
  • Beispiel 165: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-fluorphenethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Öl
  • Beispiel 166: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 64–78°C
  • Beispiel 167: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-bromphenethyl)-2H-pyran-2-on
  • sDie physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 56–68°C
  • Herstellungsbeispiel 47: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-phenylmethyl-2H-pyran-2-on (Formel VV-1; R1 = Phenyl, R2 = Phenylmethyl) Siehe Reaktionsschema VV
  • Benzylphenylketon (3,1 g) wird in die Titelverbindung unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens zur Synthese von 5,6-Dihydropyronen von Herstellungsbeispiel 16, A. umgewandelt. Flashchromatographie des Rückstands mit Hexanen/Ether (2:1, 1:1) und anschließend Ether ergibt 3,6 g der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 89–92°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,75–2,89, 3,09–3,19, 3,28–3,39, 7,06–7,08, 7,25–7,28, 7,35–7,39.
    M/S m/e (rel %): 190 (8), 189 (65), 147 (10), 105 (100), 77 (30).
    Anal. gefunden: C, 77,09; H, 5,78.
  • Herstellungsbeispiel 48: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenethyl-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel VV-1; R1 = Phenethyl, R2 = Propyl) Siehe Reaktionsschema VV
  • 1-Phenyl-3-hexanon (2,0 g) wird in die Titelverbindung unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens zur Synthese von 5,6-Dihydropyronen von Herstellungsbeispiel 16, A. umgewandelt, wobei 1,96 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,96, 1,21, 1,48, 1,72, 1,98, 2,73, 3,43, 7,15–7,32.
    Anal. gefunden: C, 73,77; H, 7,96.
  • Herstellungsbeispiel 49: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenylmethyl-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel VV-1; R1 = Phenylmethyl, R2 = Propyl) Siehe Reaktionsschema VV
  • 1-Phenyl-2-pentanon (2 g) wird in die Titelverbindung unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens zur Synthese von 5,6-Dihydropyronen von Herstellungsbeispiel 16, A. umgewandelt, wobei 2,1 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 101–103°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,97, 1,51, 1,72, 2,62, 2,84– 2,91, 3,11–3,27, 7,12–7,34.
  • Beispiel 168: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(phenylmethyl)-3-(1-phenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on (Formel VV-4; R1 = Phenyl, R2 = Phenylmethyl) Siehe Reaktionsschema VV
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-phenylmethyl-2H-pyran-2-on (0,2 g) von Herstellungsbeispiel 47 wird mit Methyl-(1-phenyl-3-trimethylsilyl-2E-propenyl)carbonat (W-2) von Herstellungsbeispiel 17 unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens zur palladiumkatalysierten Alkylierung von Herstellungsbeispiel 16, B. umgesetzt. Die Desilylierung unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens in Herstellungsbeispiel 16, C. ergibt 0,14 g der Titelverbindung als weißen Schaum.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,79–3,39, 4,31, 4,83–5,15, 5,34, 5,90–5,99, 6,03, 6,23–6,31, 6,50–6,54, 6,87–7,34.
    HRMS gefunden: 397,1794.
  • Beispiel 169: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(phenylmethyl)-3-(1-phenylpropyl)-2H-pyran-2-on (Formel VV-5; R1 = Phenyl, R2 = Phenylmethyl) Siehe Reaktionsschema VV
  • Die Titelverbindung von Beispiel 168, 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(phenylmethyl)-3-(1-phenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on, (47 mg) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens in Herstellungsbeispiel 16, D. unter Verwendung von 10% Palladium/Kohle als Katalysator hydriert, wobei 47 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,42, 0,95, 1,30–2,10, 2,77, 2,98, 3,14, 3,33, 3,91, 4,13, 5,48, 5,03, 6,86–6,92, 6,93–7,07, 7,08–7,49.
    HRMS gefunden: 399,1598.
  • Beispiel 170: 3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-propyl-(E)-2H-pyran-2-on (Formel WW-3; R1 = Phenethyl, R2 = Propyl) Siehe Reaktionsschema WW
  • Zu einer Lösung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenethyl-6-propyl-2H-pyran-2-on (100 mg) von Herstellungsbeispiel 48 und 1,3-Diphenyl-allylalkohol (WW-2) (161 mg) in Dioxan unter Argon wird Bortrifluorid-Diethylether (237 μl) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 5 min gerührt und dann mit Wasser gequencht. Ether wird zugegeben und die vereinigten organischen Schichten werden mit 0,1 N Natriumhydroxid (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten werden auf 0°C gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 2 N Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die milchige Lösung wird mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 155 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,90–1,02, 1,38–1,53, 1,73–2,18, 2,49–2,75, 5,23, 6,36–6,75, 7,04–7,41.
    MS m/e (rel %): 453(20), 331(17), 201(39), 175(33), 173 (16), 115(30), 105(19), 91(100).
  • Beispiel 171: 3-(1,3-Diphenylpropyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel WW-4; R1 = Phenethyl, R2 = Propyl) Siehe Reaktionsschema WW
  • Die Titelverbindung von Beispiel 170, 3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-propyl-(E)-2H-pyran-2-on, (100 mg) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens in Herstellungsbeispiel 16, D. unter Verwendung von 10% Palladium/Kohle als Katalysator hydriert, wobei 100 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,72–1,03, 1,17–2,78, 4,36, 5,84, 6,97–7,45.
    HRMS gefunden: 455,2609.
  • Beispiel 172: 3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(phenylmethyl)-2H-pyran-2-on (Formel WW-3; R1 = Phenyl, R2 = Phenylmethyl) Siehe Reaktionsschema WW
  • Zu einer Lösung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-phenylmethyl-2H-pyran-2-on (200 mg) von Herstellungsbeispiel 47 und 1,3-Diphenylallylalkohol (WW-2) (300 mg) in Dioxan unter Argon wird Bortrifluorid-Diethylether (440 μl) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 5 min gerührt und dann mit Wasser gequencht. Ether wird zugegeben und die vereinigten organischen Schichten werden mit 0,1 N Natriumhydroxid (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten werden auf 0°C gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 2 N Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die milchige Lösung wird mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 181–185°C (Zers.)
    1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,82–2,88, 3,04–3,16, 3,30–3,39, 4,97, 5,09, 5,61, 5,66, 5,87, 6,18–6,26, 6,41, 6,52–6,60, 6,96–7,40.
    MS m/e (rel %): 454(27), 363(44), 233(39), 205(28), 193 (100), 115(94), 91(75).
    Anal. gefunden: C, 83,43; H, 5,90.
  • Beispiel 173: 3-(1,2-Diphenylethenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-propyl-(E)-2H-pyran-2-on (Formel XX-2; R1 = Phenethyl, R2 = Propyl) Siehe Reaktionsschema XX
  • Zu einer Lösung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenethyl-6-propyl-2H-pyran-2-on (100 mg) von Herstellungsbeispiel 48 und Stilbenoxid (151 mg) in Dioxan unter Argon wird Bortrifluorid-Diethylether (237 μl) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gequencht. Ether wird zugegeben und die vereinigten organischen Schichten werden mit 0,1 N Natriumhydroxid (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten werden auf 0°C gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 2 N Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die milchige Lösung wird mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,96, 1,29–1,46, 1,54–1,71, 1,80–2,04, 2,38, 2,59–2,71, 4,92, 5,78, 6,61, 7,13–7,41.
    MS m/e (rel %): 439(22), 438(66), 247(31), 220(100), 105(29), 91(71).
    HRMS gefunden: 439,2261.
  • Beispiel 174: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-3-(1-phenyl-2-propenyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel VV-4; R1 = Phenethyl, R2 = Propyl) Siehe Reaktionsschema VV
  • 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenethyl-6-propyl-2H-pyran-2-on (0,3 g) von Herstellungsbeispiel 48 wird mit Methyl-(1-phenyl-3-trimethylsilyl-2E-propenyl)carbonat (W-2) von Herstellungsbeispiel 17 unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens zur palladiumkatalysierten Alkylierung von Herstellungsbeispiel 16, B. umgesetzt. Die Desilylierung unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens in Herstellungsbeispiel 16, C. ergibt 0,24 g der Titelverbindung als weißen Schaum.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,87–1,04, 1,34–1,55, 1,68–1,77, 1,77–2,14, 2,45–2,77, 5,06, 5,40–5,47, 6,30–6,45, 6,56, 6,62, 7,08, 7,19–7,38.
    HRMS gefunden: 377,2128.
  • Beispiel 175: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-3-(1-phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel VV-5; R1 = Phenethyl, R2 = Propyl) Siehe Reaktionsschema VV
  • Die Titelverbindung von Beispiel 174, 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-3-(1-phenyl-2-propenyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on, (69 mg) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens in Herstellungsbeispiel 16, D. unter Verwendung von 10% Palladium/Kohle als Katalysator hydriert, wobei 66 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,87–1,13, 1,25–2,20, 2,33–2,54, 2,60–2,78, 4,23, 5,68, 7,13–7,42.
    HRMS gefunden: 379,2264.
  • Beispiel 176: 3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(phenylmethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel WW-3; R1 = Phenylmethyl, R2 = Propyl) Siehe Reaktionsschema WW
  • Zu einer Lösung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenylmethyl-6-propyl-2H-pyran-2-on (200 mg) von Herstellungsbeispiel 49 und 1,3-Diphenylallylalkohol (WW-2) (341 mg) in Dioxan unter Argon wird Bortrifluorid-Diethylether (200 μl) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gequencht. Ether wird zugegeben und die vereinigten organischen Schichten werden mit 0,1 N Natriumhydroxid (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten werden auf 0°C gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 2 N Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die milchige Lösung wird mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,90, 1,40–1,76, 2,37–2,52, 2,95–3,18, 5,12, 5,24, 6,28–6,71, 7,11–7,45.
    HRMS gefunden: 439,2274.
  • Beispiel 177: 3-(1,3-Diphenylpropyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(phenylmethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on (Formel WW-4; R1 = Phenylmethyl, R2 = Propyl) Siehe Reaktionsschema WW
  • Die Titelverbindung von Beispiel 176, 3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(phenylmethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on, (62 mg) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens in Herstellungsbeispiel 16, D. unter Verwendung von 10% Palladium/Kohle als Katalysator hydriert, wobei 62 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR durchVorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,90, 1,35–1,78, 2,36–2,61, 2,63–2,80, 2,95–3,10, 4,34, 5,71, 6,88–7,46.
    HRMS gefunden: 441,2430.
  • Beispiel 178: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(phenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel M-7, worin R1 = Phenyl ist) Siehe Reaktionsschema M
  • Zu einer kalten (0°) gerührten Lösung von 65 mg Amin (M-5) werden 27 μl Pyridin und anschließend 23 μl Benzolsulfonylchlorid gegeben. Die Lösung wird gerührt und sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 18 h wird mit Ethylacetat verdünnt und die Lösung mit verdünnter wässriger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird unter vermin dertem Druck eingeengt und der Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von 10–15% Ethylacetat in Dichlormethan flashchromatographiert, wobei 66,7 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 0,098, 0,24, 0,45, 0,6, 0,78, 1,55, 1,95, 2,49, 2,75, 2,84, 3,40, 5,84, 6,87, 7,0–7,70.
    IR 3253, 2964, 2661, 1572, 1414, 1284, 1158, 731 cm–1
    DC Rf 0,23 (10% Ethylacetat in Dichlormethan).
    HRMS M+ bei m/z 529,1927; ber. 529,1923.
  • Beispiele 179–185
  • Unter Verwendung von zu den oben in Beispiel 178 beschriebenen Verfahren werden die folgenden weiteren Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt:
  • Beispiel 179: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(propylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende: M+ 495,2074.
  • Beispiel 180: 3-(α-Cyclopropyl-meta-((E)-2-phenylethenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende: M+ 555,2088.
  • Beispiel 181: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-bromphenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende: M+ 607,1023.
  • Beispiel 182: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(2,5-dichlorphenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende: M+ 597,1143.
  • Beispiel 183: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-tert-butylphenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende: M+ 585,2558.
  • Beispiel 184: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-cyanophenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende: M+ 554.
  • Beispiel 185: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-methoxyphenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende: M+ 559.
  • Beispiel 186: 3-α-Ethylbenzyl-6-α-ethylbenzyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,44, 7,23–7,09, 6,08, 4,17, 3,31, 2,24–2,10, 1,95, 1,75, 0,89, 0,74.
  • Herstellungsbeispiel 50: 4-Hydroxy-6-methyl-3-(α-methylbenzyl)-2H-pyran-2-on (Formel Y-5) Siehe Reaktionsschema Y
  • Gemäß dem Verfahren von Reaktionsschema Y wurden 0,743 g von Y-5 erhalten.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    H-NMR: 1,64, 2,12, 4,50, 5,99, 7,2, 7,35.
  • Herstellungsbeispiel 51: 4-Hydroxy-3-(α-(R)-ethylbenzyl)-6-methyl-2H-pyran-2-on (Formel Z-5) Siehe Reaktionsschema Z
  • Gemäß dem Verfahren von Reaktionsschema Z wurden 0,160 g von Z-5 erhalten.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    H-NMR: 0,92, 2,1, 2,2, 4,2, 6,1, 7,2, 7,4.
  • Beispiel 187: 3-([R]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel AA-5) Siehe Reaktionsschema AA
  • Beispiel 188: 3-([R]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel BB-5) Siehe Reaktionsschema BB
  • Beispiel 189: 3-([S]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel CC-5) Siehe Reaktionsschema CC
  • Beispiel 190: 3-([S]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel DD-5) Siehe Reaktionsschema DD
  • Beispiel 191: 3-([R]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel EE-5) Siehe Reaktionsschema EE
  • Beispiel 192: 3-([R]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel FF-3) Siehe Reaktionsschema FF
  • Beispiel 193: 3-([S]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([R]-α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel GG-5) Siehe Reaktionsschema GG
  • Beispiel 194: 3-([S]-α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-([S]-α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel HH-5) Siehe Reaktionsschema HH
  • Beispiel 195: Siehe Reaktionsschema II
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-methoxymethylhydroxymethylether)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel II-7)
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    H-NMR: 0,3, 0,4–0,7, 0,9, 1,3, 1,6, 2,5, 2,9, 3,3, 3,8, 4,4, 4,6, 5,65, 5,68, 6,2, 6,3, 7,1–7,3.
    3-(α-Cyclopropyl((5-hydroxymethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel II-8)
  • Beispiel 196: Siehe Reaktionsschema JJ
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-methoxymethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel JJ-2)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-azidomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel JJ-3)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel JJ-4)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-[N-acetyl]aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel JJ-5)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-[N-phenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel JJ-6)
  • Die folgenden Verbindungen werden unter Verwendung der Verfahrensmaßnahmen von Reaktionsschema JJ, jedoch mit einem substituierten Sulfonylhalogenid, hergestellt:
    3-(α-Cyclopropyl((5-[N-(o-fluor)phenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on
    3-(α-Cyclopropyl((5-[N-(p-fluor)phenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on
    3-(α-Cyclopropyl((5-[N-(m-fluor)phenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on
    3-(α-Cyclopropyl((5-[N-(m-fluor)phenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on
    3-(α-Cyclopropyl((5-[N-(o-cyano)phenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on
    3-(α-Cyclopropyl((5-[N-(p-cyano)phenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on
    3-(α-Cyclopropyl((5-[N-(m-cyano)phenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on
    3-(α-Cyclopropyl((5-[N-(m- cyano)phenylsulfonyl]aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on
    3-(α-Cyclopropyl((5-(4-carboethoxy-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel JJ-7)
    3-(α-Cyclopropyl((5-(4-carboxyl-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (hergestellt durch Hydrolyse von JJ-7 zu dessen entsprechender Carbonsäure)
  • Beispiel 197: Siehe Reaktionsschema KK
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-(N-(1-nitro-2-methylthioethen-2-yl)aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on(Formel KK-3)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-(N-(1-nitro-2-[N-isopropyl])ethen-2-yl)aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on(Formel KK-4)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-(N-(N-cyano,methylthioimino)aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel KK-6)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-(N-(N-cyano,N'-isopropylguanidin)aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel KK-7)
  • Beispiel 198: Siehe Reaktionsschema LL
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-(N-benzylcarbamat)aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel LL-6)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-aminomethyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel LL-7)
  • Beispiel 199: Siehe Reaktionsschema MM
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-(N-benzylcarbamat)aminomethyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel MM-6)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-aminomethyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel MM-7)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-(N-phenylsulfonyl)aminomethyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel MM-8)
  • Beispiel 200: Siehe Reaktionsschema NN
    • 3-(α-Cyclopropylfurfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel NN-5)
    • 3-(α-Cyclopropyl(5-N-phenylsulfonyl)furfur-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel NN-7)
  • Beispiel 201: Siehe Reaktionsschema OO
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-methoxymethylhydroxymethylether)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel OO-7)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-hydroxymethyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel OO-8)
  • Beispiel 202: Siehe Reaktionsschema PP
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-methoxymethyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel PP-2)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-azidomethyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel PP-3)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-aminomethyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel PP-4)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-[N-acetyl]aminomethyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel PP-5)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-[N-phenylsulfonyl]aminomethyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel PP-6)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-(4-carboethoxy-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel PP-7)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-(4-carboxyl-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (hergestellt durch Hydrolyse von PP-7 zu dessen entsprechender Carbonsäure).
  • Beispiel 203: 3-(α-Cyclopropyl((5-hydroxymethyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel QQ-5) Siehe Reaktionsschema QQ
  • Beispiel 204: Siehe Reaktionsschema RR
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-(N-(1-nitro-2-methylthioethen-2-ylmethyl)aminomethyl)thiophen-2-yl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel RR-3)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-(N-(1-nitro-2-[N-isopropyl])ethen-2-yl)aminomethyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel RR-4)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-(N-(N-cyano,methylthioimino)aminomethyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel RR-6)
    • 3-(α-Cyclopropyl((5-(N-(N-cyano,N'-isopropylguanidin)aminomethyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel RR-7)
  • Beispiel 205: Siehe Reaktionsschema SS
  • 3-(α-Cyclopropylthiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel SS-5)
  • 3-(α-Cyclopropyl(5-N-phenylsulfonyl)thiophen-2-ylmethyl))-4-hydroxy-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel SS-7)
  • Beispiel 206: Siehe Reaktionsschema TT
    • 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel TT-2)
    • 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-β-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel TT-4)
  • Beispiel 207: Siehe Reaktionsschema UU
    • 3-(α[S]-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α[R]-ethyl-β[S]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel UU-6)
    • 3-(α[S]-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α[S]-ethyl-β[R]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel UU-11)
    • 3-(α[S]-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α[R]-ethyl-β[R]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel UU-13)
    • 3-(α[S]-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α[S]-ethyl-β[S]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on (Formel UU-14)
  • Die folgenden Verbindungen sind aus UU-16 hergestellte Diastereomere:
    3-(α[R]-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α[R]-ethyl-β[S]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on
    3-(α[R]-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α[S]-ethyl-β[R]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on
    3-(α[R]-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α[R]-ethyl-β[R]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on
    3-(α[R]-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α[S]-ethyl-β[S]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die folgenden Verbindungen werden durch die Verfahren von Reaktionsschema UU, jedoch mit UU-16, worin die Ethylgruppe durch eine Cyclopropylgruppe ersetzt ist, hergestellt:
    3-(α[S]-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α[R]-ethyl-β[S]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on
    3-(α[S]-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α[S]-ethyl-β[R]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on
    3-(α[S]-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α[R]-ethyl-β[R]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on
    3-(α[S]-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α[S]-ethyl-β[S]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on
    3-(α[R]-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α[R]-ethyl-β[S]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on
    3-(α[R]-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α[S]-ethyl-β[R]- hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on
    3-(α[R]-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α[R]-ethyl-β[R]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on
    3-(α[R]-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α[S]-ethyl-β[S]-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on
  • Beispiel 208: 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on: Eine vierwöchige Studie der oralen Arzneimittelsicherheit und Toxizität an Beaglehunden
  • Fünf Gruppen von drei (3) männlichen und drei (3) weiblichen jungen ausgewachsenen Beaglehunden erhielten 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on in 95% Ethylalkohol oral in Gelatinekapseln mit Dosen von 0 (95%-iger Ethylalkohol als Vehikelkontrolle), 50, 100, 200 oder 400 mg/kg/Tag während achtundzwanzig (28) aufeinanderfolgenden Tagen. Die oralen Tagesdosen waren in zwei (2) gleiche Dosen mit mindestens sieben (7) Stunden zwischen der Morgen- und Nachmittagsdosis geteilt. Die bewerteten Parameter umfassten klinische Beobachtungen zweimal am Tag; die tägliche Bewertung von Futter- und Wasseraufnahme; das Körpergewicht zweimal pro Woche; Elektrokardiogramme vor dem Test und am Dosierungstag (dd) 15 oder 16 und 24 oder 25; ophthalmologische Prüfungen vor dem Test und an dd 23 oder 24; Plasmaarzneimittelspiegel vor dem Test und an dd 1, 8, 14, 21 und 28; Hämogramme und Serumchemie vor dem Test und an dd 8, 14, und 28; Urinanalysen vor dem Test und an dd 14 und 28; Körpergewicht, grobe Nekropsiebeobachtungen und absolute und relative Organgewichte am Ende; und histopathologische Bewertung von Organen und Geweben.
  • Unter anderen Beobachtungen waren orale Tagesdosen von 50 bis 400 mg/kg/Tag mit einer dosisabhängigen Verringerung von Prostatagröße und -gewicht verbunden. Die folgende Ta belle IV zeigt, dass Dosen von 50 bis 400 mg/kg/Tag und insbesondere Dosen von 100 bis 400 mg/kg/Tag verminderte Größe und Gewicht der Prostatadrüse verursachten.
  • Herstellungsbeispiel 52: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-phenylethyl-2H-pyran-2-on (Formel AAA-1; R1 = 2-Methylpropyl, R2 = Phenylethyl) Siehe Reaktionsschema AAA
  • 5-Methyl-1-phenyl-3-hexanon (4,0 g) wird in die Titelverbindung unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens zur Synthese von 5,6-Dihydropyronen von Herstellungsbeispiel 16, A. umgewandelt, wobei 4,0 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 63–65°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,98, 1,65, 1,83–1,91, 1,93–2,06, 2,66–2,75, 3,42, 7,14–7,32.
  • Beispiel 209: 3-Diphenylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (Formel AAA-3; R1 = Phenylethyl, R2 = 2-Methylpropyl) Siehe Reaktionsschema AAA
  • Zu einer Lösung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-phenylethyl-2H-pyran-2-on (150 mg) von Herstellungsbeispiel 52 und Benzyhydrol (AAA-2) (202 mg) in Dioxan unter Argon wird Bortrifluoridetherat (68 μl) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gequencht. Ether wird zugegeben und die vereinigten organischen Schichten werden mit 0,1 N Natriumhydroxid (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten werden auf 0°C gekühlt und unter tropfenweiser Verwendung von 2 N Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die milchige Lösung wird mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als hellgelber Schaum erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,94, 1,63–1,92, 1,97–2,22, 2,51–2,82, 5,77, 5,82, 7,10–7,39.
    HRMS gefunden: 440,2351
  • Beispiel 210: 3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (Formel WW-3; R1 = Phenylethyl, R2 = 2-Methylpropyl) Siehe Reaktionsschema WW
  • Zu einer Lösung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-phenylethyl-2H-pyran-2-on (250 mg) von Herstellungsbeispiel 52 und 1,3-Diphenylallylalkohol (WW-2) (383 mg) in Dioxan unter Argon wird Bortrifluoridetherat (112 μl) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gequencht. Ether wird zugegeben und die vereinigten organischen Schichten werden mit 0,1 N Natriumhydroxid (3 × 10 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten werden auf 0°C gekühlt und unter tropfenweiser Verwendung von 2 N Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die milchige Lösung wird mit Methylenchlorid (3 × 15 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wird.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,91–1,00, 1,57–2,19, 2,49–2,73, 5,25, 6,42–6,49 6,63–6,71, 7,05–7,43.
    HRMS gefunden: 467,2591
  • Beispiel 211: 3-(1,3-Diphenyl-2-propyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on (Formel WW-4; R1 = Phenylethyl, R2 = 2-Methylpropyl) Siehe Reaktionsschema WW
  • 3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on von Beispiel 210 (100 mg) wird unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens in Herstellungsbeispiel 16, D. unter Verwendung von 10 Pd/C als Katalysator hydriert, wobei 99 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    V1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,64–1,05, 1,52–2,18, 2,26–2,75, 4,37, 5,74, 6,95–7,48.
    HRMS gefunden: 468,2664
  • Gemäß zu den oben beschriebenen analogen Verfahren und unter Verwendung von Ausgangsmaterialien und Reagentien, die einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Synthese ohne weiteres bekannt und verfügbar sind, werden die folgenden weiteren Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt:
  • Beispiel 212: 3-(α-Cyclopropyl-meta-[(phenylaminocarbonyl)amino]benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    FAB-HRMS: 509,2451 (gefunden).
  • Beispiel 213: 3-(α-Cyclopropyl-meta-[(benzylaminocarbonyl)amino]benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    FAB-HRMS: 523,2600 (gefunden).
  • Beispiel 214: 3-(α-Cyclopropyl-meta-[(4-methoxyphenylaminocarbonyl)amino]benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR: δ 0,15, 0,38, 0,57, 0,76, 1,51, 1,78, 2,41, 2,69, 2,81, 3,26, 3,67, 5,69, 6,72, 6,9–7,4.
  • Beispiel 215: 3-(α-Cyclopropyl-meta-[(4-bromphenylaminocarbonyl)amino]benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR: δ 0,15, 0,36, 0,57, 0,76, 1,51, 1,70, 2,40, 2,65–2,85, 3,25, 5,71, 6,8–7,6.
  • Beispiel 216: 3-(α-Cyclopropyl-meta-[(phenylsulfonylaminocarbonyl)amino]benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR: δ 0,11, 0,19, 0,40, 0,53, 0,81, 1,59, 1,81, 2,45, 2,7–2,85, 3,29, 5,7, 6,8–8,0.
  • Beispiel 217: 6-Butyl-5,6-dihydro-3-(1,3-diphenyl-2-propenyl)-4-hydroxy-6-phenylmethyl-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    EI-MS: (M+) = 452
    1H-NMR: 0,8, 1,35, 1,6, 2,49, 2,98, 5,07, 6,5, 6,9, 7,1–7,4.
  • Beispiel 218: 6-Butyl-5,6-dihydro-3-(1,3-diphenylpropyl)-4-hydroxy-6-phenylmethyl-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR: 0,85, 1,1–1,3, 1,6, 2,3–2,6, 2,94, 4,23, 7,0–7,5.
  • Beispiel 219: 6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenylmethyl-3-(1-phenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR: 0,89, 1,1–1,7, 2,48, 3,0, 4,9–5,3, 6,3–6,6, 7,0–7,4.
  • Beispiel 220: 6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenylmethyl-3-(1-phenylpropyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR: 0,8–1,0, 1,2–1,7, 1,9–2,3, 2,45, 2,97, 4,05, 7,0–7,5.
  • Beispiel 221: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(tert-butyloxycarbonyl-L-alanylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    (M + H)+ 583,2801.
  • Beispiel 222: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(N-α-tert-butyloxycarbonyl-N-im-p-toluolsulfonyl-L-histidylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    (M + H)+ 781, 3268.
  • Beispiel 223: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-bromphenylbenzoylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    M+ 571,1385.
  • Beispiel 224: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-chlorphenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    M+ 563,1528.
  • Beispiel 225: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(N-benzyloxycarbonyl-O-α-benzyl-L-glutamylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    (M + H)+ 743,3330.
  • Beispiel 226: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(N-α-tert-butyloxycarbonyl-L-histidylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    (M + H)+ 627,3186.
  • Beispiel 227: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-cyanophenylbenzoylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    (M + H)+ 519,2277.
  • Beispiel 228: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(L-glutamylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Beispiel 229: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(8-chinolinsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    M+ 580.
  • Beispiel 230: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(3-(1-indolyl)propanoylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    M+ 560.
  • Beispiel 231: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(2-pyridylacetylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    M+ 508.
  • Beispiel 232: 3-(α-Cyclopropyl-[5-(methoxymethoxy-methyl)-thiophen-2-yl]-methyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,33, 0,46, 0,65, 0,92, 1,54–1,68, 1,70–1,84, 1,90–2,18, 3,37, 3,57, 4,65, 6,79, 6,86, 7,10–7,28.
    HRMS gefunden: 423,2002.
  • Beispiel 233: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-3-(1-phenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3, CD3OD): δ 0,95–0,98, 1,60–1,71, 1,73–1,89, 1,90, 2,14, 2,56–2,72, 3,46, 4,91, 5,11–5,20, 6,44–6,59, 7,11–7,33.
    HRMS gefunden: 391,2273.
  • Beispiel 234: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-3-(1-phenylpropyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,88–1,02, 1,54–2,36, 2,59, 3,36, 4,09, 7,03–7,28, 7,41–7,43.
    HRMS gefunden: 393,2430.
  • Beispiel 235: 5,6-Dihydro-3-diphenylmethyl-4-hydroxy-6,6-di-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,09–2,24, 2,63–2,74, 5,79, 5,87, 7,10–7,35.
    HRMS gefunden: 489,2430.
  • Beispiel 236: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-di-(2-phenylethyl)-3-(1,3-diphenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,03–2,27, 2,66–2,82, 5,24, 6,43, 6,68, 7,10–7,43.
    HRMS gefunden: 515,2586.
  • Beispiel 237: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-di-(2-phenylethyl)-3-(1,3-diphenylpropyl)-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,52–1,91, 2,03–2,25, 2,31–2,78, 4,36, 5,96, 7,08–7,41.
    HRMS gefunden: 517,2743.
  • Beispiel 238: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(1,3-diphenyl-2-propenyl)-6-(3-phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,84–0,93, 2,21–1,42, 1,56–1,85, 2,49–2,64, 5,17, 6,32–6,44, 6,48–6,66, 7,09–7,41.
  • Beispiel 239: 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(1,3-diphenylpropyl)-6-(3-phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,79–1,05, 1,16–1,87, 2,23–2,74, 4,31, 5,64, 7,05–7,48.
  • Beispiel 240: 3-(α-Cyclopropyl-[-5-(methoxymethoxy-methyl)-thiophen-2-yl]-methyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
    1H-NMR δ 300 MHz, CDCl3): δ 0,38, 0,51, 0,72, 0,95, 1,37–1,51, 1,62–2,21, 2,44–2,58, 2,61–2,72, 3,39, 3,40, 3,80, 4,67, 6,51, 6,65, 6,88, 6,99, 7,16–7,30.
  • Beispiel 241: 3-(α-Cyclopropyl-[5-(methoxymethoxy-methyl)-thiophen-2-yl]-methyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR durch Vorhandensein von Diastereomeren kompliziert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,36–0,58, 0,71, 0,90, 1,23–1,42, 1,61–1,83, 2,47–2,62, 3,40, 3,43, 3,75, 4,68, 6,41, 6,86, 6,88, 6,92, 7,10–7,21, 7,26–7,32.
  • Beispiel 242: 5,6-Dihydro-3-diphenylmethyl-4-hydroxy-6-(3-phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,88, 1,22–1,38, 1,59–1,82, 2,48, 2,58, 5,71, 5,76, 7,07–7,39.
  • Beispiel 243: 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-6-[1-cyclopropylmethyl-2-(tetrahydropyran-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS: gefunden m/z = 408.
  • Beispiel 244: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(ethylsulfonylamino)benzyl-6-[1-cyclopropylmethyl-2-(tetrahydropyran-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS: gefunden m/z = 515.
  • Beispiel 245: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-methylphenylsulfonylamino)benzyl-6-[1-cyclopropylmethyl-2-(tetrahydropyran-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS: gefunden m/z = 577.
  • Beispiel 246: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-methylphenylsulfonylamino)benzyl-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS: gefunden m/z = 543.
  • Beispiel 247: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(ethylsulfonylamino)benzyl-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    MS: gefunden m/z = 481.
  • Beispiel 248: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(3-pyridylacetylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 0,22, 0,48, 0,64, 0,82, 1,60, 1,89, 2,48, 2,8, 2,9, 3,32, 5,69, 7,1, 7,2, 7,5, 7,8, 8,4, 8,5 ppm.
  • Beispiel 249: 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-pyridylacetylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    1H-NMR δ 0,22, 0,48, 0,64, 0,82, 1,6, 1,9, 2,5, 2,8, 2,9, 3,3, 5,71, 7,05, 7,2, 7,3, 7,5, 8,40 ppm.
  • Herstellungsbeispiel 53: (4S,5R)-3-Butyryl-4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon (Formel W-1) Siehe Reaktionsschema W
  • (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon (10,0 g) wird zu Tetrahydrofuran (115 ml) gegeben und auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird n-Butyllithium (38,8 ml, 1,6 M in Hexan) gegeben und das gebildete Reaktionsgemisch wird bei –78°C 1 h gerührt. Zu dieser Lösung wird Butyrylchlorid (6,75 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wird weitere 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und durch Zugabe von Wasser (100 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Der Rückstand wird in Hexan gelöst und über Nacht in den Gefrierschrank gegeben. Zwei Chargen Kristalle werden erhalten (8,5 9, 4,5 g), wobei insgesamt 13,0 g des Titelprodukts erhalten werden.
  • Herstellungsbeispiel 54: (4S,5R)-3-(α[R]-Benzyl)butyryl-4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon (Formel W-3) Siehe Reaktionsschema W
  • (4S,5R)-3-Butyryl-4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon von Herstellungsbeispiel 53 (4,0 g) wird auf –78°C in Tetrahydrofuran (54 ml) unter Stickstoffatmosphäre gekühlt. Lithiumdiisopropylamid (LDA, 2,0 M) wird über mehrere Minuten tropfenweise zugegeben und das Rühren wird 30 min fortgesetzt. Die Reaktionstemperatur wird dann auf 0°C eingestellt und Benzylbromid (2,15 ml) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 30 min bei Raumtemperatur wird Wasser (150 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden getrocknet und unter Vakuum vom Lösemittel befreit, wobei ein blassgelbes Öl erhalten wird. Das Öl wird in Toluol gelöst und auf eine Silicagelsäule appliziert, wobei mit Hexan eluiert wird, wobei 4,4 g des gewünschten Titelprodukts als Öl erhalten werden.
    [α]D = –69°.
  • Herstellungsbeispiel 55: (R)-α-Ethyl-hydrozimtsäure (Formel W-4) Siehe Reaktionsschema W
  • (4S,5R)-3-(α[R]-Benzyl)butyryl-4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon von Herstellungsbeispiel 54 (3,48 g) wird zu einem 3:1-Gemisch von Tetrahydrofuran/Wasser (35 ml) gegeben. Zu dieser Lösung wird eine Lithiumhydroxid/Wasserstoffperoxid-Lösung (aus 10,3 ml einer etwa 10 M Lösung von Wasserstoffperoxid und 911 mg Lithiumhydroxidmonohydrat) gegeben und die gebildete Lösung wird 3 h gerührt. Wasser (50 ml) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei 1,71 g reines Titelprodukt als farblose Flüssigkeit erhalten werden.
    [α]D = –36°.
  • Herstellungsbeispiel 56: (R)-2,2-Dimethyl-6-(α-ethylphenethyl)-4H-1,3-dioxin-4-on (Formel W-7) Siehe Reaktionsschema W
  • (R)-α-Ethyl-hydrozimtsäure von Herstellungsbeispiel 55 (1,58 g) wird zu Methylenchlorid (5 ml) gegeben und anschließend wird Oxalylchlorid (0,82 ml, 1,05 Äquiv.) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren werden das Lösemittel und überschüssiges Oxalylchlorid durch Abdampfen entfernt, wobei W-8 erhalten wird.
  • tert-Butylacetat (2,4 ml, 17,8 mmol) wird tropfenweise zu einer Tetrahydrofuranlösung (10 ml) von Lithiumdiisopropylamid (8,9 ml, 2,0 M LDA) bei –78°C gegeben. Nach 30-minütigem Rühren wird dieses Lithiumenolat (W-9) zu dem obigen Säurechlorid (W-8) (in Tetrahydrofuran (5 ml)) tropfenweise über eine Kanüle bei –78°C gegeben. Nach 20 min bei –78°C wird Wasser (5 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmt. 1 N Salzsäure (10 ml) und anschließend Ethylacetat (20 ml) werden langsam bei 0°C zugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat unter mehrmaliger Zugabe extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, wobei 3,00 g tert-Butyl-5-phenyl-4[R]-ethyl-3-oxo-pentanoat (W-10) erhalten werden. Schwefelsäure (0,44 ml) wird tropfenweise zu einem Gemisch von tert-Butyl-5-phenyl-4[R]-ethyl-3-oxo-pentanoat (3,0 g), Aceton (1,5 ml) und Essigsäureanhydrid (3 ml) gegeben, wobei über Nacht bei 0°C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann in gesättigte Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Eis gegossen. Das Gemisch wird 30 min gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt und dann mit Ether (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, wobei 2,81 g des rohen Titelprodukts erhalten werden.
  • Silicagelchromatographie (Aceton/Ethylacetat/Hexan, 1:3:16) ergibt 2,10 g des gewünschten Produkts als farbloses Öl.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    H-NMR: 0,92 (m), 1,60 (s), 1,61 (s), 2,41 (m), 2,77, 2,80, 5,13, 7,12–7,27.
  • Beispiel 250: (3S,6R)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel CC-5) Siehe Reaktionsschema CC
  • Zu (R)-3-Phenylvaleriansäure (CC-1) (Chemistry Letters (1981) 913–16) (400 mg) in wasserfreiem Methylenchlorid (5 ml) wird Oxalylchlorid (0,21 ml) gegeben und die gebildete Lösung wird 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösemittel und überschüssiges Oxalylchlorid werden unter Vakuum entfernt, wobei das rohe Säurechlorid (CC-2) erhalten wird. Das Säurechlorid wird in Toluol (10 ml) gelöst und dann auf Rückflusstemperatur erhitzt. Zu dieser Lösung wird unter Refluxieren tropfenweise ein Gemisch von Triethylamin (202 mg) und (R)-2,2-Dimethyl-6-(α-ethylphenethyl)-4H-1,3-dioxin-4-on (350 mg) (CC-3) in Toluol (1,5 ml) gegeben. Eine lange Nadel wird über ein Kautschukseptum unmittelbar über dem Lösemittel eingeführt, um Aceton aus dem Reaktionsgemisch abzusaugen. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 h unter Refluxieren gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Triethylaminhydrochlorid wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand, der CC-4 enthält, wird zu einem Methanol/Wasser-Gemisch (6:1; 35 ml) gegeben und 0,5 g Natriumcarbonat werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Methanol wird unter Vakuum entfernt und eine gesättigte Natriumcarbonatlösung (20 ml) wird zu dem rohen Reaktionsgemisch gegeben. Das Material wird extrahiert mit Hexan (2 × 20 ml), das den Methylester von (R)-α-Ethyl-hydrozimtsäure (CC-6) enthält. Die wässrige Schicht wird durch Zugabe von 1 N Salzsäure bei 0°C auf einen pH bei 3 angesäuert. Diese wässrige Schicht wird mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und unter Vakuum vom Lösemittel befreit, wobei 359 mg rohes Titelprodukt erhalten werden. Chromatographie (Silicagel, 15 Ethylacetat/Methylenchlorid) ergibt 299,9 mg eines Materials, das umkristallisiert wird, wobei 210,0 mg des Produkts erhalten werden. Weitere 20 mg des Produkts werden aus den Mutterlaugen gewonnen, wobei insgesamt 230,0 mg des Titelprodukts erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 141–2°C.
  • Herstellungsbeispiel 57: (4R,5S)-3-Butyryl-4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon (Formel X-1) Siehe Reaktionsschema X
  • (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon (10,0 g) wird zu Tetrahydrofuran (115 ml) gegeben und auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird n-Butyllithium (38,8 ml, 1,6 M in Hexan) gegeben und das gebildete Reaktionsgemisch wird 1 h bei –78°C gerührt. Zu dieser Lösung wird Butyrylchlorid (6,75 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wird weitere 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und durch Zugabe von Wasser (100 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und unter Vakuum vom Lösemittel befreit, wobei das rohe Titelprodukt (X-1) erhalten wird. Der Rückstand wird in Hexan gelöst und über Nacht in den Gefrierschrank gegeben. Zwei Chargen Kristalle werden erhalten (11,5 g, 1,7 g), wobei insgesamt 13,2 g Produkt erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    H-NMR (CDCl3) 0,88, 0,91, 0,98, 1,00, 1,03, 1,68, 1,70, 1,73, 1,75, 2,88, 2,91, 2,92, 2,93, 2,95, 2,97, 4,74, 4,77, 4,79, 4,74, 4,77, 4,79, 5,66, 5,68, 7,26–42.
  • Herstellungsbeispiel 58: (4R,5S)-3-(α[S]-Benzyl)butyryl-4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon (Formel X-3) Siehe Reaktionsschema X
  • (4R,5S)-3-Butyryl-4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon von Herstellungsbeispiel 57 (11,5 g) wird auf –78°C in Tetrahydrofuran (100 ml) unter Stickstoffatmosphäre gekühlt. Lithiumdiisopropylamid (LDA, hergestellt aus 33,5 ml von 1,6 M n-Butyllithium und 7,83 ml Diisopropylamin; das Gesamtvolumen von Tetrahydrofuran beträgt 80 ml) wird tropfenweise über mehrere Minuten zugegeben und das Rühren wird 30 min fortgesetzt. Die Reaktionstemperatur wird dann auf 0°C eingestellt und Benzylbromid (8,3 ml) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird sich dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 30 min bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 0,25 M Salzsäure gequencht. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden getrocknet und das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, wobei ein blassgelbes Öl erhalten wird. Das Ö1 wird in Toluol gelöst und auf eine Silicagelsäule appliziert, wobei mit Hexan (500 ml) und dann 15% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, wobei 13,8 g des gewünschten Titelprodukts als Öl erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    H-NMR (CDCl3) 0,691, 0,641, 0,024, 0,949, 0,973, 1,56, 1,58, 1,60, 1,62, 1,72, 1,75, 1,78, 1,80, 2,74, 2,76, 2,79, 2,81, 2,97, 2,99, 3,01, 3,04, 4,16, 4,16, 4,20, 4,71, 4,74, 4,76, 5,59, 5,61, 7,16–7,42.
  • Herstellungsbeispiel 59: (S)-α-Ethyl-hydrozimtsäure (Formel X-4) Siehe Reaktionsschema X
  • (4R,5S)-3-(α[S]-Benzyl)butyryl-4-methyl-5-phenyl-2- oxazolidinon von Herstellungsbeispiel 58 (1,50 g) wird zu einem 3:1-Gemisch von Tetrahydrofuran/Wasser (15 ml) gegeben. Zu dieser Lösung wird eine Lithiumhydroxid/Wasserstoffperoxid-Lösung (aus 4,45 ml einer etwa 10 M Lösung von Wasserstoffperoxid und 393 mg Lithiumhydroxidmonohydrat) gegeben und die gebildete Lösung wird 3 h gerührt. Wasser (50 ml) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei 0,746 g reines Titelprodukt als farblose Flüssigkeit erhalten werden.
    [α]D n = +34°.
  • Herstellungsbeispiel 60: (S)-2,2-Dimethyl-6-(α-ethylphenethyl)-4H-1,3-dioxin-4-on (Formel X-7) Siehe Reaktionsschema X
  • Gemäß dem zur Herstellung von (R)-2,2-Dimethyl-6-(α-ethylphenethyl)-4H-1,3-dioxin-4-on von Herstellungsbeispiel 56 beschriebenen Verfahren werden 6,5 g des Titelprodukts hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    H-NMR: 0,92 (m), 1,60 (s), 1,16 (s), 2,41 (m), 2,77, 2,80, 5,13, 7,12–7,27.
  • Beispiel 251: (3S,6S)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel DD-5) Siehe Reaktionsschema DD
  • Gemäß dem zur Herstellung von (3S,6R)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on von Beispiel 250 beschriebenen Verfahren werden 1,40 g des Titelprodukts hergestellt.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 162–164°C.
  • Beispiel 252: Natrium-(3S,6R)-3-(α-ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on-4-oxid
  • (3S,6R)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on von Beispiel 250 (36,2 mg) wird zu 1,0 ml Tetrahydrofuran gegeben. Zu dieser Lösung werden 0,4 ml von 0,25 N Natriumhydroxid bei Raumtemperatur gegeben. Dieses Gemisch wird 30 min gerührt und das Tetrahydrofuran und Wasser werden unter Vakuum entfernt. Das gebildete Salz wird mit Ethylether gewaschen und über Nacht im Vakuumofen getrocknet. Dies ergibt 37,5 mg des gewünschten Titelprodukts des Natriumsalzes.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 210°C (Zersetzung).
    H-NMR (DMSO-d6) 0,739 (Multiplett), 0,758 (Multiplett), 1,431 (Multiplett), 1,896 (Multiplett), 2,298 (Multiplett), 2,658 (Teil eines ABX), 2,759 (Teil eines ABX), 3,982 (Triplett), 5,199 (Singulett), 6,99–7,37 (Multiplett).
  • Beispiel 253: (3R,6R)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel AA-5) Siehe Reaktionsschema AA
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    Fp 161–3°C.
  • Beispiel 254: (3R,6S)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (Formel BB-5) Siehe Reaktionsschema BB
  • Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
    H-NMR: 0,83 (m), 0,95 (m), 1,62 (m), 2,13 (m), 2,49 (m), 2,80 (m), 2,88 (m), 4,26 (m), 5,7 (s), 7,02–7,43 (m). STRUKTURDIAGRAMM
    Figure 01550001
    REAKTIONSSCHEMA A
    Figure 01560001
    REAKTIONSSCHEMA B
    Figure 01570001
    REAKTIONSSCHEMA C
    Figure 01580001
    REAKTIONSSCHEMA D
    Figure 01590001
    REAKTIONSSCHEMA E
    Figure 01600001
    REAKTIONSSCHEMA F
    Figure 01610001
    REAKTIONSSCHEMA G
    Figure 01620001
    REAKTIONSSCHEMA H
    Figure 01630001
    REAKTIONSSCHEMA I
    Figure 01640001
    REAKTIONSSCHEMA J
    Figure 01650001
    REAKTIONSSCHEMA K
    Figure 01660001
    REAKTIONSSCHEMA L
    Figure 01670001
    REAKTIONSSCHEMA M
    Figure 01680001
    REAKTIONSSCHEMA N
    Figure 01690001
    REAKTIONSSCHEMA 0
    Figure 01700001
    REAKTIONSSCHEMA P
    Figure 01710001
    REAKTIONSSCHEMA Q
    Figure 01720001
    REAKTIONSSCHEMA R
    Figure 01730001
    REAKTIONSSCHEMA R (Fortsetzung)
    Figure 01740001
    REAKTIONSSCHEMA S
    Figure 01750001
    REAKTIONSSCHEMA T
    Figure 01760001
    REAKTIONSSCHEMA U
    Figure 01770001
    REAKTIONSSCHEMA V
    Figure 01780001
    REAKTIONSSCHEMA W
    Figure 01790001
    REAKTIONSSCHEMA X
    Figure 01800001
    REAKTIONSSCHEMA Y
    Figure 01810001
    REAKTIONSSCHEMA Z
    Figure 01820001
    REAKTIONSSCHEMA AA
    Figure 01830001
    REAKTIONSSCHEMA BB
    Figure 01840001
    REAKTIONSSCHEMA CC
    Figure 01850001
    REAKTIONSSCHEMA DD
    Figure 01860001
    REAKTIONSSCHEMA EE
    Figure 01870001
    REAKTIONSSCHEMA FF
    Figure 01880001
    REAKTIONSSCHEMA GG
    Figure 01890001
    REAKTIONSSCHEMA HH
    Figure 01900001
    REAKTIONSSCHEMA II
    Figure 01910001
    REAKTIONSSCHEMA JJ
    Figure 01920001
    REAKTIONSSCHEMA KK
    Figure 01930001
    REAKTIONSSCHEMA LL
    Figure 01940001
    REAKTIONSSCHEMA MM
    Figure 01950001
    REAKTIONSSCHEMA NN
    Figure 01960001
    REAKTIONSSCHEMA OO
    Figure 01970001
    REAKTIONSSCHEMA PP
    Figure 01980001
    REAKTIONSSCHEMA QQ
    Figure 01990001
    REAKTIONSSCHEMA RR
    Figure 02000001
    REAKTIONSSCHEMA SS
    Figure 02010001
    REAKTIONSSCHEMA TT
    Figure 02020001
    REAKTIONSSCHEMA UU
    Figure 02030001
    REAKTIONSSCHEMA UU (Fortsetzung)
    Figure 02040001
    REAKTIONSSCHEMA VV
    Figure 02050001
    REAKTIONSSCHEMA WW
    Figure 02060001
    REAKTIONSSCHEMA XX
    Figure 02070001
    REAKTIONSSCHEMA YY
    Figure 02080001
    REAKTIONSSCHEMA ZZ
    Figure 02090001
    REAKTIONSSCHEMA AAA
    Figure 02100001
    REAKTIONSSCHEMA BBB
    Figure 02110001
    REAKTIONSSCHEMA BBB (Fortsetzung)
    Figure 02120001
    REAKTIONSSCHEMA CCC
    Figure 02130001
    REAKTIONSSCHEMA DDD
    Figure 02140001
    TABELLE I MITTLERE ABSOLUTE UND RELATIVE (%) PROSTATAGEWICHTE BEI MÄNNLICHEN HUNDEN
    Figure 02150001
    • * % des Körpergewichts

Claims (6)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel I
    Figure 02160001
    zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von benigner Prostatahypertrophie oder -hyperplasie, Prostatakrebs, Alopezie, Hirsutismus, Akne vulgaris und Seborrhoe bei einem eine derartige Prävention oder Behandlung benötigenden Säuger; wobei R1 a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4, b) -CH(Aryl)-CH[C(O)-O-C1-C6-alkyl]2, c) -C(C3-C5-Cycloalkyl)-(CH2)n-R4, d) -C(Aryl)=CH-aryl, e) -CH(R5)-S-(CH2)m-R4 oder f) -(CH2)p-Aryl bedeutet; wobei R2 a) Wasserstoff, b) Halogen, c) C1-C6-Alkyl-[O-(CH2)2]q-(CH2)n-, d) C1-C6-Alkyl oder e) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4 bedeutet; wobei R3 a) C1-C10-Alkyl, das optional mit null (0) bis fünf (5) Halogenen substituiert ist, b) C2-C10-Alkenyl, c) R4-(CH2)m-CH(R6)-CH2)n-, d) R4-(CH2)p-, e) R4-CH=CH-, f ) CH2=CH-(CH2)p-, g) R4(CH2)mX1C(O)(CH2)n-, h) R4(CH2)mC(O)X1(CH2)n-, i) Aryl, j) Het, k) C3-C7-Cycloalkyl, l) C1-C6-Alkyl-O-C(O)-(CH2)n-, m) C1-C6-Alkyl-[O-(CH2)2]q-(CH2)n-, n) R4-CH(R6)-CH(R6)-, p) R12-(CH2)m-X2-(CH2)n-(R7)HC- oder q) R15-(CH2)m-X2-(CH2)n-(R7)HC- bedeutet; wobei R4 a) Aryl, b) Het, c) C3-C7-Cycloalkyl, d) C2-C10-Alkenyl, e) C1-C6-Alkyl-[O-(CH2)2]q-(CH2)n-, f) Halogen, g) Het-O-, h) Het-C(O)-, i) Aryl-(CH2)n-O-C(O)- oder j) Trifluormethyl bedeutet; wobei R5 a) C1-C10-Alkyl, b) C2-C10-Alkenyl, c) C3-C7-Cycloalkyl, d) -(CH2)n-Aryl, e) -(CH2)p-Het oder f)-(CH2)n-CH=CH-Aryl bedeutet; wobei R6 a) C1-C10-Alkyl, b) R4-C1-C5-Alkyl, c) -(CH2)n-C3-C7-Cycloalkyl, d) -(CH2)p-CH=CH2, e) -(CH2)p-Aryl, f) -(CH2)p-Het oder g) Hydroxy bedeutet; wobei X1 -NR7- bedeutet; wobei R7 a) Wasserstoff oder b) C1-C5-Alkyl bedeutet; wobei Aryl a) Phenyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R8 substituiert ist, b) Naphthyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R8 substituiert ist, c) Biphenyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R8 substituiert ist, oder d) Perhalogenphenyl bedeutet; wobei Het einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein (1) bis vier (4) Heteroatome, die aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, enthält, bedeutet und jede bicyclische Gruppe, in der einer der obigen heterocyclischen Ringe an einen Benzolring, ein C3-C8-Cycloalkyl oder einen anderen Heterocyclus ankondensiert ist, umfasst; und, falls chemisch möglich, die Stickstoff- und Schwefelatome in den oxidierten Formen vorhanden sein können; und mit null (0) bis drei (3) Resten R9 substituiert sein kann; wobei R8 und R9 unabhängig voneinander a) C1-C8-Alkyl, das mit null (0) bis drei (3) Halogenen substituiert ist, b) C2-C8-Alkenyl, c) Hydroxy, d) Hydroxy-C1-C5-alkyl, e) -(CH2)n-O-C1-C5-Alkyl, das mit null (0) bis drei (3) Hydroxy substituiert ist, f) -(CH2)n-O-C2-C7-Alkenyl, das mit null (0) bis drei (3) Hydroxy substituiert ist, g) Halogen, h) Amino, i) Amino-C1-C5-alkyl, j) Mono- oder Di-C1-C5-alkylamino, k) -C(O)-C1-C5-Alkyl, l) -CHO, m) -COOH, n) -COO-C1-C5-Alkyl, o) -CON(R7)2, p) C3-C7-Cycloalkyl, q) Nitro, r) -CN, s) -SO3H, t) -SO2NH2, u) -O[(CH2)2-O]q-CH3, v) -[CH2-O]q-C1-C3-Alkyl, w) -(CH2)n-NHC(O)-O-(CH2)p-R12, x) -(CH2)n-NHC(O)-O-(CH2)p-R15, y) -(CH2)n-R12, z) -SO2-R12, a1) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R12, b1) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R15, c1) -(CH2)n-X2-CH=CH-R12, d1) -(CH2)n-X2-CH=CH-R15, e1) -(CH2)n-X2-C1-C10-Alkyl, das mit null (0) bis drei (3) Halogenen substituiert ist, f1) -(CH2)n-X2-C2-C5-Alkenyl, g1) -X2-(CH2)p-CH(NH2)(COOH), h1) -NHCONH-SO2-R12, i1) -X2-(CH2)p-NH-C(O)-O-C1-C6-Alkyl, j1) -X2-CH(X3)-NH-C(O)-O-C1-C6-Alkyl, k1) -X2-(CH2)p-CH[NH-C(O)-O-(CH2)p-R12]-C(O)-O-(CH2)p-R12, l1) -(CH2)n-X4-N(C1-C3-Alkyl)2, m1) -(CH2)n-X4-NHR12 n1) -NH-AA-P1, o1) -(CH2)p-N3, p1) -(CH2)p-R12, q1) -(CH2)p-R15, r1) -(CH2)n-NHC(SCH3)=CHNO2, s1) -(CH2)n-NHC(NHR7)=CHNO2, t1) -(CH2)n-NHC(SCH3)=NCN oder u1) -(CH2)n-NHC(NHR7)=NCN bedeuten; wobei X2 a) -NH-C(O)-, b) -NH-SO2-, c) -NH-C(O)-NH- oder d) -SO2-NH- bedeutet; wobei X3 a) C1-C6-Alkyl oder b) -(CH2)p-R15 bedeutet; wobei X4 a) -NH-C(O)- oder b) -NH-SO2- bedeutet; wobei R10 Wasserstoff bedeutet; wobei R11 a) Wasserstoff, b) C1-C6-Alkyl, c) -(CH2)n-Aryl, d) -(CH2)n-C3-C7-Cycloalkyl oder e) -(CH2)n-Het bedeutet; oder wobei R10 und R11 zusammengenommen eine Doppelbindung bilden; oder wobei R3 und R11 zusammengenommen a) C3-C8-Cycloalkyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten von Hydroxy, =N-OH, =O (Oxo) oder einer geschützten Form derselben substituiert ist oder an der α-Position mit R14 substituiert ist; oder b) einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring, der ein (1) oder zwei (2) Sauerstoffatome enthält, bilden; wobei R12 a) Phenyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R13 substituiert ist, oder b) Naphthyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten R13 substituiert ist, bedeutet; wobei R13 a) C1-C10-Alkyl, das mit null (0) bis drei (3) Halogenen substituiert ist, b) Hydroxy, c) Hydroxy-C1-C5-alkyl, d) -(CH2)n-O-C1-C5-Alkyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten Hydroxy oder Halogen substituiert ist, e) -(CH2)n-O-C2-C7-Alkenyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten Hydroxy oder Halogen substituiert ist, f) Halogen, g) Amino, h) Amino-C1-C5-alkyl, i) Mono- oder Di-C1-C5-alkylamino, j) -C(O)-C1-C5-Alkyl, k) -CHO, l) -COOH, m) -CON(R7)2, n) -NHCO-C1-C3-Alkyl, o) -NHOH, p) Nitro, q) -CN, r) -(CH2)n- Phenyl, s) -COO-C1-C5-Alkyl oder t) -SO2-Phenyl, das mit null (0) bis drei (3) Resten C1-C5-Alkyl substituiert ist, u) -(CH2)n-X4-Phenyl oder v) -(CH2)n-N=N-Phenyl, das mit null (0) oder einem (1) -N(C1-C3-Alkyl)2 substituiert ist, bedeutet; wobei R14 a) -(CH2)n-Aryl, b) -C1-C6-Alkyl oder c) -(CH2)n-C4-C7-Cycloalkyl bedeutet; wobei R15 einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein (1) bis vier (4) Heteroatome, die aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, enthält, bedeutet und jede bicyclische Gruppe, in der einer der obigen heterocyclischen Ringe an einen Benzolring, ein C3-C8-Cycloalkyl oder einen anderen Heterocyclus ankondensiert ist, umfasst; und mit null (0) bis drei (3) Resten R13 substituiert sein kann; wobei AA einen Aminosäurerest bedeutet; wobei P1 Wasserstoff oder eine Stickstoffschutzgruppe bedeutet; wobei m und n unabhängig voneinander null (0) bis einschließlich fünf (5) bedeuten; wobei p eins (1) bis einschließlich fünf (5) bedeutet; wobei q eins (1) bis einschließlich fünf (5) bedeutet; und pharmazeutisch akzeptabler Salze derselben.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Größe der Prostata bei einem männlichen Säuger verringert oder beibehalten wird.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei R1-(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4 bedeutet, wobei R2 Wasserstoff bedeutet; wobei R3 a) R4-(CH2)m-CH(R6)-(CH2)n- oder b) R4-(CH2)p- bedeutet; wobei R4 a) Phenyl oder b) Tetrahydropyranyl bedeutet; wobei R5 a) Propyl oder b) Cyclopropyl bedeutet; wobei R6 Ethyl bedeutet; wobei m null (0) oder eins (1) bedeutet; wobei n null (0) bedeutet; wobei p zwei (2) bedeutet; wobei R10 und R11 zusammengenommen eine Doppelbindung bilden.
  4. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von: 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-phenyl-2H-pyran-2-on; 6-Benzyl-3-(α-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Ethylbenzyl)-6-phenethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 4-Hydroxy-6-phenethyl-3-(α-propyl-p-brombenzyl)-2H-pyran-2-on; 6-(p-Bromphenethyl)-3-(α-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(o-fluorphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-phenylpropyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-propyl-2H-pyran-2-on; 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-butenyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-[[(phenylamino)carbonyl]methyl]-2H-pyran-2-on; 4-Hydroxy-6-phenethyl-3-(α-vinylbenzyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Ethylbenzyl)-1-ethylpropyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-methoxystyryl)-2H- pyran-2-on; 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-naphth-2-ylethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(1-ethyl-2-naphth-2-ylethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-naphth-1-ylethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxy-6-(1-ethyl-2-naphth-1-ylethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-phenylpropyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-6-(1-ethylpropyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-6-(α-benzylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-phenethyl-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-6-(1-propylbutyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on; 4-Hydroxy-6-methyl-3-(3-phenyl-prop-2-enyl)-2H-pyran-2-on; Dimethyl-3-[(4-hydroxy-2-oxo-6-phenyl-2H-1-pyran-3-yl)(4-nitrophenyl)-1,3-propandioat; Dimethyl-3-[(4-hydroxy-2-oxo-6-phenyl-2H-1-pyran-3-yl)(3-nitrophenyl)-1,3-propandioat; 6-Ethyl-3-(α-ethylbenzyl)-6-phenyl-tetrahydropyran-2,4-dion; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-cyclohexyl-6-phenyl-3-[1-(3-hydroxyphenyl)propyl]-2H-pyran-2-on; 4-Hydroxy-1-oxa-3-(1-phenylpropyl)spiro-[5,5]-undec-3-en-2-on-natriumsalz; 6,6-Diethyl-3-(3-phenylpropyl)-tetrahydropyran-2,4-dion; Dihydro-6-methyl-6-phenyl-3-(1-phenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2,4(3H)-dion; Dihydro-3-[1-(3-hydroxyphenyl)propyl]-6-phenyl-6-propyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-(1-phenylpropyl)-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-propyl-3-[1-(3-hydroxyphenyl)-propyl]-2H-pyran-2-on; 12-Hydroxy-11-(1-phenyl-allyl)-1,4,9-trioxadispiro[4.2.5.2]pentadec-11-en-10-on; 12-Hydroxy-11-(1-phenyl-propyl)-1,4,9-trioxadispiro[4.2.5.2]pentadec-11-en-10-on; 4-Hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-1-oxa-spiro[5.5]undec-3-en-2,9-dion; 6,6-Dibenzyl-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-5,6-dihydro-pyran-2-on; 4-Hydroxy-3-(1-phenyl-allyl)-1,9-dioxa-spiro[5.5]undec-3-en-2-on; 4,9-Dihydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-1-oxa-spiro[5.5]undec-3-en-2-on; N-(3-Cyclopropyl-[6-(1-ethyl-phenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]-methyl)-phenyl)-3-(tert-butyloxycarbonylamino)-propionamid; N-(3-{Cyclopropyl-[6-(2-cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]-methyl}-phenyl)-3-indol-1-yl-propionamid; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-(tetrahydro-furan-3-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on; 6-(1-(5-Chloro-thiophen-2-ylmethyl)-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethyl)-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-thiophen-2-ylmethyl-propyl)-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-furan-2-ylmethyl-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-(1,3)dioxolan-2-ylmethyl-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-tetrahydro-pyran-3-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-tetrahydro-pyran-2-ylmethyl)-propyl)-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-pyridin-2-ylmethyl-propyl)-pyran-2-on; 6-(4-Chlor-1-ethyl-butyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 6-(3-Chlor-1-ethyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-[ethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-pyridin-3-ylmethyl-propyl)-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-3-thiophen-3-yl-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-[1-(tetrahydro-pyran-3-ylmethyl)-butyl]-pyran-2-on; 5-Brom-6-(2-cyclopropyl-cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on; 3-(1-Benzyl-2-phenyl-ethyl)-6-(2-cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 6-(2-Cyclopropylmethyl-ethyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 6-(1-Allyl-but-3-enyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-3-(2-methoxy- ethoxy)-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 6-(1-Benzyl-3-(2-methoxy-ethoxy)-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(benzyloxycarbonylamino)benzyl)-6-(α-ethyl-phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(tert-butyloxycarbonylamino)benzyl)-6-(α-cyclopropylmethyl-cyclopropylethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 4-Hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-6-(1-propyl-butyl)-pyran-2-on; 4-Hydroxy-3-(1-phenyl-allyl)-6-(1-propyl-butyl)-pyran-2-on; 3-(5-Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-oxo-6H-pyran-2-yl)-propionsäure-tert-butylester; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(2-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 6-(2-(5-tert-Butyl-(1,2,4)oxadiazol-3-yl)-ethyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-phenyl-1-pyridin-2-ylmethyl-ethyl)-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(2-(1,3)dioxolan-2-yl-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(4-morpholin-4-yl-butyl)-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-ethyl)-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(2-chinolin-2-yl-ethyl)-pyran-2-on; 6-(3-Chlor-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 6-(1-(2-(4-Chlor-phenyl)-thiazol-4-ylmethyl)-propyl)-3-cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(3-(1,3)dioxan-2-yl-1- ethyl-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-pyridin-4-ylmethyl-propyl)-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-4-morpholin-4-yl-butyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-[1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-propyl]-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-isobutyl-pyran-2-on; Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-[1-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-ethyl)-propyl]-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl)-6-propyl-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(1-isobutyl-3-methyl-butyl)-pyran-2-on; 3-Dicyclopropylmethyl-4-hydroxy-6-phenethyl-pyran-2-on; 6-(1-Cyclopropyl-ethyl)-3-dicyclopropylmethyl-4-hydroxy-pyran-2-on; 6-(1-Cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-3-dicyclopropylmethyl-4-hydroxy-pyran-2-on; 6-(1-Cyclohexylmethyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 6-(1-Benzyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 6-(2-Cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on; 6-(1-Benzyl-2-cyclopropyl-ethyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 6-(2-Cyclopropyl-ethyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 6-(1-Cyclopropylmethyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl- methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(4-phenyl-butyl)-pyran-2-on; 3-(Cyclohexyl-cyclopropyl-methyl)-6-(2-cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-4-phenyl-butyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 6-(3-Cyclohexyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 6-(3-Cyclohexyl-1-ethyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 6-(2-Cyclopropyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on; 6-But-3-enyl-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-3-phenyl-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 5-Brom-6-(2-cyclopropyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on; 6-(1-Benzyl-2-phenyl-ethyl)-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(3-(2-methoxy-ethoxy)-propyl-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl)-6-(3-(2-methoxy-ethoxy)-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-propyl-pyran-2-on; 5-Brom-4-hydroxy-6-phenylethyl-3-(1-phenyl-propyl)-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(3-(2-methoxy-ethoxy)-ethoxy)-propyl)-pyran-2-on; 5-Brom-4-hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-6-propyl-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(1-ethyl-propyl)-4- hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)ethyl)-pyran-2-on; 6-(1-Benzyl-propyl)-5-brom-4-hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-pyran-2-on; 6-(2-Cyclopropyl-1-cyclopropylmethyl-ethyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-5-(2-(2-methoxy-ethoxy)-ethoxy)-ethyl)-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-6-(2-furan-2-yl-2-hydroxy-ethyl)-4-hydroxy-pyran-2-on; 3-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-6-(4,4,4-trifluor-butyl)-pyran-2-on; 6-[2-(1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-3-cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-2-on; 4-Hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-1-oxa-spiro[5.5]undec-3-en-2,9-dionmonooxim; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(phenylmethyl)-3-(1-phenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(phenylmethyl)-3-(1-phenylpropyl)-2H-pyran-2-on; 3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-propyl-(E)-2H-pyran-2-on; 3-(1,3-Diphenyl-2-propyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-propyl-(E)-2H-pyran-2-on; 3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenyl-6-(phenylmethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(1,2-Diphenylethenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-propyl-(E)-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-3-(1-phenyl-2-propenyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-3-(1-phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on; 3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(phenylmethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on; 3-(1,3-Diphenylpropyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(phenylmethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on; 4-Hydroxy-3-(1-phenylallyl)-1-oxa-spiro[5.6]-dodec-3- en-2-on; 4-Hydroxy-3-(1-phenylallyl)-1-oxa-spiro[5.4]-dec-3-en-2-on; 7-Benzyl-4-hydroxy-3-(1-phenylallyl)-1-oxa-spiro[5.5]-undec-3-en-2-on; 4-Hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-1-oxa-spiro[5.4]-dec-3-en-2-on; 4-Hydroxy-3-(1-phenyl-2-propenyl)-1-oxaspiro[5.7]tridec-3-en-2-on; 4-Hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-1-oxaspiro[5.7]tridec-3-en-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-β-hydroxyphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxy-p-methylphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxy-p-fluorphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxy-p-chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxy-m-chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(β-hydroxy-o-chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-(furan-3-yl)-2-hydroxyethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(2-(thiophen-3-yl)-2-hydroxyethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p-fluorphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p-chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-m-chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-o-chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p-bromphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-m-bromphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p-trifluormethylphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-m-trifluormethylphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-o-trifluormethylphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-p-methoxyphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(α-ethyl-m-methoxyphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-fluorphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-chlorphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-6-(p-bromphenethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(Cyclopropylphenylmethyl)-6-[1-ethyl-3-(4-morpholinyl)propyl]-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(Cyclopropylphenylmethyl)-β-ethyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-propansäure-phenylmethylester; 3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-6-[2-methyl-1-(phenylmethyl)propyl)-2H-pyran-2-on; 3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-6-[2-methyl-1-[(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)methyl]propyl]-2H-pyran-2-on; 4-Hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-6-[1-[(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)methyl]propyl]-2H-pyran-2-on; 3-(Cyclopropylphenylmethyl)-6-(1-ethyl-4,4,4-trifluorbutyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-[2-[3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]butyl]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]- piperidin; 2-[2-[3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]butyl]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-pyrrolidin; 3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-6-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-2-on; 2-[2-[3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]butyl]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-piperidin; 4-[2-[3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]butyl]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-piperidin; 4-[2-[3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]butyl]-1-(phenylmethyl)-2-pyrrolidinon; 6-(Cyclopentylmethyl)-3-(cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(Cyclopropylphenylmethyl)-4-hydroxy-6-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-2H-pyran-2-on; 3-(Cyclopropylphenylmethyl)-6-(3-fluorpropyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 4-Hydroxy-3-(1-phenylcyclobutyl)-6-[1-(phenylmethyl)propyl]-2H-pyran-2-on; 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylbenzyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(phenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(propylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-((E)-2-phenylethenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-bromphenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(2,5- dichlorphenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-tert-butylphenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-cyanophenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-methoxyphenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 6-Butyl-5,6-dihydro-3-(1,3-diphenyl-2-propenyl)-4-hydroxy-6-phenylmethyl-2H-pyran-2-on; 6-Butyl-5,6-dihydro-3-(1,3-diphenylpropyl)-4-hydroxy-6-phenylmethyl-2H-pyran-2-on; 6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenylmethyl-3-(1-phenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on; 6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-phenylmethyl-3-(1-phenylpropyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-[5-(methoxymethoxy-methyl)-thiophen-2-yl]-methyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-3-(1-phenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-3-(1-phenylpropyl)-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-3-diphenylmethyl-4-hydroxy-6,6-di-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-di-(2-phenylethyl)-3-(1,3-diphenyl-2-propenyl)-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-di-(2-phenylethyl)-3-(1,3-diphenylpropyl)-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(1,3-diphenyl-2-propenyl)-6-(3-phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(1,3-diphenylpropyl)-6-(3- phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-[5-(methoxymethoxy-methyl)-thiophen-2-yl]-methyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-phenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-[5-(methoxymethoxy-methyl)-thiophen-2-yl]-methyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on; 5,6-Dihydro-3-diphenylmethyl-4-hydroxy-6-(3-phenylpropyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on; 3-Diphenylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(1,3-Diphenyl-2-propenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(1,3-Diphenyl-2-propyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-(2-phenylethyl)-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-[(phenylaminocarbonyl)amino]benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-[(4-methoxyphenylaminocarbonyl)amino]benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-[(benzylaminocarbonyl)amino]benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-[(4-bromphenylaminocarbonyl)amino]benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-[(phenylsulfonylaminocarbonyl)amino]benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(N-α-tert-butyloxycarbonyl-N-im-p-toluolsulfonyl-L-histidylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(tert-butyloxycarbonyl-L-alanylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H- pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-bromphenylbenzoylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(N-α-tert-butyloxycarbonyl-L-histidylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(N-benzyloxycarbonyl-O-α-benzyl-L-glutamylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-cyanophenylbenzoylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(L-glutamylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(3-(1-indolyl)propanoylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(2-pyridylacetylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropylbenzyl)-6-[1-cyclopropylmethyl-2-(tetrahydropyran-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(3-pyridylacetylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-pyridylacetylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-chlorphenylsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(8-chinolinsulfonylamino)benzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(ethylsulfonylamino)benzyl-6-[1-cyclopropylmethyl-2-(tetrahydropyran-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-methylphenylsulfonylamino)benzyl-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(4-methylphenylsulfonylamino)benzyl-6-[1-cyclopropylmethyl-2-(tetrahydropyran-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Cyclopropyl-meta-(ethylsulfonylamino)benzyl-6-(α-ethyl-phenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; (3S,6R)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; (3S,6S)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; Natrium-(3S,6R)-3-(α-ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-2H-pyran-2-on-4-oxid; (3R,6R)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on und (3R,6S)-3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von: 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 6-(1-Benzyl-propyl)-3-(cyclopropyl-phenyl-methyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Ethylbenzyl)-6-(α-ethylphenmethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on; 3-(α-Ethylbenzyl)-6-phenethyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on und 4-Hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-6-[(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)methyl]propyl]-2H-pyran-2-on.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung in einer Menge von 100 bis 400 mg/kg/Tag zu verabreichen ist.
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