ES2442140T3 - Compuestos antitumorales - Google Patents

Compuestos antitumorales Download PDF

Info

Publication number
ES2442140T3
ES2442140T3 ES08864895.1T ES08864895T ES2442140T3 ES 2442140 T3 ES2442140 T3 ES 2442140T3 ES 08864895 T ES08864895 T ES 08864895T ES 2442140 T3 ES2442140 T3 ES 2442140T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
hydrogen
mmol
alkenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08864895.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Alberto RODRÍGUEZ VICENTE
María GARRANZO GARCÍA-IBARROLA
Carmen MURCIA PÉREZ
Francisco SÁNCHEZ SANCHO
María del Carmen CUEVAS MARCHANTE
Cristina Mateo Urbano
Isabel Digón Juárez
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmamar SA
Original Assignee
Pharmamar SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmamar SA filed Critical Pharmamar SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2442140T3 publication Critical patent/ES2442140T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695Silicon compounds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/01Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365Lactones
    • A61K31/366Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804Compounds having Si-O-C linkages
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula general I**Fórmula** en la que Y se selecciona de -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay>=CRby-, -CC-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay-CRby>=CRcy- y -CHRay-CC-; cada Ray, Rby y Rcy se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o nosustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; cada R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o nosustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; R6 se selecciona de NR8R9 y OR10;; A es **Fórmula** W se selecciona de O y NR7; R7 se selecciona de hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, o R7 y R5 junto con el átomo de N y elátomo de C correspondientes a los que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico sustituido o nosustituido; R8 se selecciona de hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alqueninilo C4-C12 sustituido o nosustituido; R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o nosustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; cada línea de puntos representa un enlace opcional, pero cuando existe un triple enlace entre los átomos deC a los que están unidos R1 y R2, R1 y R2 están ausentes, y cuando existe un triple enlace entre los átomosde C a los que están unidos R3 y R4, R3 y R4 están ausentes; R9 se selecciona de hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alqueninilo C4-C12 sustituido o nosustituido, con la condición de que cuando Y es - CHRay-CHRby-CHRcy- o -CHRay-CRby>=CRcy- y existe unenlace sencillo o doble entre los átomos de C a los que R3 y R4 están unidos, R9 es alqueninilo C4-C12sustituido o no sustituido; R16, R17 y R18 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, ORa, OCORa, OCOORa, NRaRb,NRaCORb y NRaC (>=NRa)NRaRb, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o nosustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; cada Ra y Rb se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido,alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o nosustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Compuestos antitumorales
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos antitumorales, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como agentes antitumorales.
10 Antecedentes de la invención
En 1990, Gunasekera SP y col., notificaron el aislamiento de una nueva lactona polihidroxilada, ( (+)-discodermolida, de la esponja del Caribe de aguas profundas Discodermia dissoluta (Gunasekera SP y col., J. Org. Chem. 1990, 55, 4912 - 4915 and J. Org. Chem. 1991, 56, 1346).
(+)-Discodermolida
Se ha descubierto que este compuesto es un potente agente antimitótico (Hung DT y col., Chem. Biol. 1996, 3, 287
20 293 y ter Haar E y col., Biochemistry 1996, 35, 243 - 250), que posee un modo de acción similar al del paclitaxel, un agente anticanceroso clínicamente comprobado (Schiff PB y col., Nature 1979, 277, 665 - 667). Ambos productos naturales detienen el ciclo celular en la fase M, estimulan la formulación de microtúbulos y tienen efectos inhibidores similares contra el carcinoma de cáncer de mama (CI50 de 2,4 nM y 2,1 nM, respectivamente).
25 D1: El documento WO 2005/117894 A (Kosan Biosciences Inc. [US]) se refiere a compuestos de tipo leptomicina que exhiben actividad antitumoral.
D2: Hermann C et al., Tetrahedron, Vol. 56, no. 43, 20 October 2000, páginas 8461 - 8471, se refiere a la síntesis total de hapalosna y dos análogos anulares expandidos.
30 D3: El documento WO 2007/144423 A (Pharma Mar S.A.) se refiere a compuestos antitumorales de dihidropiran-2ona.
Por otro lado, se han aislado algunos dipéptidos lineales inusuales que contienen una funcionalidad N-acil enamida
35 de una mixobacteria perteneciente al género Chondromyces (Kunze B y col. J. Antibiot. 1994, 47, 881-886 y Jansen R y col. J. Org. Chem. 1999, 1085-1089). Específicamente, estos compuestos son crocacinas A, B, C y D y son un grupo de inhibidores del transporte de electrones.
Crocacina A; R = Me Crocacina B; R = H Crocacina C
5 Crocacina D
Las crocacinas A-D inhiben moderadamente el crecimiento de algunas bacterias grampositivas y son potentes inhibidores de cultivos de células animales y de diversas levaduras y hongos. La más activa es la crocacina D que mostró una CIM de 1,4 ng/ml contra el hongo Saccharomyces cerevisiae y una fuerte toxicidad (CI50 de 0,06 mg/l)
10 contra cultivos celulares de fibroblastos de ratón L929.
Gudasheva y col., (Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 2007, 44 (4), 413 - 420, y Pharmaceutical Chemistry Journal, 2006, 40 (7), 367 -372) notificaron el diseño de compuestos dipeptídicos basados en la estructura del tetrapéptido endógeno colecistoquinina 4 (CCK-4). A este respecto, se divulga que los derivados de L-triptófano
15 exhibían propiedades ansiolíticas y los derivados de D-triptófano, propiedades anxiogénicas. Dos de los compuestos dipeptídicos divulgados por Gudasheva y col. son los siguientes:
20 y los siguientes compuestos se divulgaron como intermedios en la síntesis de los compuestos R y U:
El cáncer es una causa principal de muerte en animales y en seres humanos. Se han realizado grandes esfuerzos que aún continúan con objeto de obtener un agente antitumoral activo y seguro para administrar a pacientes que padecen un cáncer. El problema que se ha de resolver mediante la presente invención es proporcionar compuestos que sean útiles en el tratamiento del cáncer.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I o sales, tautómeros o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos
en la que Y se selecciona de -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C:C-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay- CRby=CPcy-, y -CHRay-C:C-; cada Ray, Rby, y Rcy se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; cada R1, R2, R3, R4, y R5 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; R6 se selecciona de NR8R9, y OR10;;
A es
W se selecciona de O y NR7; R7 se selecciona de hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, o R7 y R5 junto con el átomo de N y átomo de C correspondientes a los que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; R8 se selecciona de hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido; R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; cada línea de puntos representa un enlace opcional, pero cuando existe un triple enlace entre los átomos de C a los que están unidos R3 y R4, R3 y R4 están ausentes; R9 se selecciona de hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido, con la condición de que cuando Y es - CHRay-CHRby-CHRcy- o -CHRay-CRby=CRcy- y existe un enlace sencillo o doble entre los átomos de C a los que R3 y R4 están unidos, R9 es alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido; y R16, R17 y R18 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, ORa, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb y NRaC (=NRa)NRaRb, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; cada Ra y Rb se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido.
En otro aspecto, la presente invención también está dirigida a un compuesto de fórmula I o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
En otro aspecto, la presente invención también está dirigida a un compuesto de fórmula I o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar el cáncer.
En un aspecto adicional, la presente invención también está dirigida al uso de compuestos de fórmula I, o sales, tautómeros o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el tratamiento del cáncer o en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. Otros aspectos de la invención son procedimientos de tratamiento y compuestos para usar en estos procedimientos. Por tanto, la presente invención proporciona además un procedimiento de tratar a cualquier mamífero, principalmente un ser humano, afectado por cáncer, que comprende administrar al individuo afectado una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo.
En un aspecto adicional más, la presente invención también está dirigida a un compuesto de fórmula I o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso como agente anticanceroso.
En otro aspecto, la presente invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de las formas de realización preferidas
La presente invención se refiere compuestos de fórmula general I como se ha definido anteriormente
En estos compuestos, los grupos pueden seleccionarse de acuerdo con la siguiente guía:
Los grupos alquilo pueden ser ramificados o no ramificados y tienen preferentemente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Una clase más preferida de grupos alquilo tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Son grupos alquilo incluso más preferidos los que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Son grupos alquilo particularmente preferidos los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo terc-butilo, sec-butilo e isobutilo en los compuestos de la presente invención. Otra clase preferida de grupos alquilo tiene de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono. . Los grupos alquilo más preferidos de esta clase son heptilo, octilo y nonilo.
Lo grupos alquenilo y alquilo preferidos en los compuestos de la presente invención pueden ser ramificados o no ramificados, tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Una clase más preferidas de grupos alquenilo y alquinilo tiene de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Incluso se prefieren más los grupos alquenilo y alquinilo que tengan 2, 3 o 4 átomos de carbono. Otra clase preferida de grupos alquenilo y alquinilo tiene de 4 a aproximadamente 10 átomos de carbono, aún más preferentemente de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono.
Los inventores han definido grupos alqueninilo como un grupo alquilo que contiene uno o más dobles enlaces y uno
o más triples enlaces, y grupos alqueninilo son los que tienen de 4 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Una clase más preferida de grupos alqueninilo tiene de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono.
Los grupos arilo adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de uno y de varios anillos, incluyendo compuestos de múltiples anillos que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo típicos contienen de 1 a 3 anillos condensados o separados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo. Preferentemente, los grupos arilo contienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo especialmente preferidos incluyen fenilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, bifenilo sustituido o no sustituido, fenantrilo sustituido o no sustituido y antrilo sustituido o no sustituido.
Los grupos heterocíclicos adecuados incluyen grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos que contienen de 1 a 3 anillos condensados o separados y de 5 a aproximadamente 18 átomos en el anillo. Preferentemente, grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos contienen de 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, lo más preferentemente 5, 6 o 7 átomos de anillo. Los grupos heteroaromáticos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, coumarinilo, incluyendo 8-coumarinilo, quinolilo incluyendo 8-quinolilo, isoquinolilo, piridilo, pirazinilo, pirazolilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, piridazinilo, triazinilo, cinnolinilo, benciimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridilo. Los grupos heteroalicíclicos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridilo, 2-pirrolinilo, 3pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3, 1, 0]hexilo, 3azabiciclo[4, 1, 0]heptilo, 3H-indolilo y quinolizinilo.
Los grupos mencionados anteriormente pueden estar sustituidos en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, tales como OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. Cuando dichos grupos están ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista
anterior. Los sustituyentes halógenos adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen F, Cl, Br y I.
Los grupos protectores adecuados para OH son bien conocidos por el experto en la materia. Una revisión general de grupos protectores en química orgánica se proporciona en Wuts, PGM y Greene TW in Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. Wiley-Interscience, y by Kocienski PJ in Protecting Groups, 3ª Ed. Georg Thieme Verlag. Estas referencias proporcionan secciones sobre grupos protectores para OH. Todas estas referencias se incorporan por referencia en su totalidad. Ejemplos de dichos OH protegidos incluyen éteres, éteres de sililo, ésteres, sulfonatos, sulfenatos y sulfinatos, carbonatos y carbamatos. En el caso de éteres del grupo protector para el OH pueden seleccionarse entre metilo, metoximetilo, metiltiometilo, (fenildimetilsilil) metoximetilo, benciloximetilo, pmetoxibenciloximetilo, [ (3, 4-dimetoxibencil) oxi]metilo, p-nitrobenciloximetilo, o-nitrobenciloximetilo, [ (R) -1(2nitrofenil) etoxi]metilo, (4-metoxifenoxi) metilo, guaiacolmetilo, [ (p-fenilfenil) oxi]metilo, t-butoximetilo, 4penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-cianoetoximetilo, bis (2-cloroetoxi) metilo, 2, 2, 2tricloroetoximetilo, 2- (trimetilsilil) etoximetilo, mentoximetilo, o-bis (2-acetoxietoxi) metilo, tetrahidropiranilo, fluorotetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S, S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[ (2-cloro-4-metil) fenil]-4metoxipiperidin4-ilo, 1- (2-fluorofenil) -4-metoxipiperidin-4-ilo, 1- (4-clorofenil) -4-metoxipiperidin-4-ilo, 1, 4-dioxan-2ilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofuranilo, 2, 3, 3a, 4, 5, 6, 7, 7a octahidro-7, 8, 8-trimetil-4, 7-metanobenzofuran-2ilo, 1etoxietilo, 1- (2-cloroetoxi) etilo, 2-hidroxietilo, 2-bromoetilo, 1-[2- (trimetilsilil) etoxi]etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1metil-1benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 1-metil-1-fenoxietilo, 2, 2, 2-tricloroetilo, 1, 1-dianisil-2, 2, 2tricloroetilo, 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-fenilisopropilo, 1- (2-cianoetoxi) etilo, 2-trimetilsililetilo, 2- (benciltio) etilo, 2(fenilselenil) etilo, tbutilo, ciclohexilo, 1-metil-1'-ciclopropilmetilo, alilo, prenilo, cinnamilo, 2-fenalilo, propargilo, pclorofenilo, pmetoxifenilo, p-nitrofenilo, 2, 4-dinitrofenilo, 2, 3, 5, 6-tetrafluoro-4- (trifluorometil) fenilo, bencilo, pmetoxibencilo, 3, 4dimetoxibencilo, 2, 6-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, pentadienilnitrobencilo, pentadienilnitropiperonilo, halobencilo, 2, 6-diclorobencilo, 2, 4-diclorobencilo, 2, 6-difluorobencilo, p-cianobencilo, fluoruro de bencilo, 4-fluorousalcoxibencilo, trimetilsililxililo, p-fenilbencilo, 2-fenil-2-propilo, p-acilaminobencilo, pazidobencilo, 4-azido-3clorobencilo, 2-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, p- (metilsulfinil) bencilo, psiletanilbencilo, 4-acetoxibencilo, 4- (2-trimetilsilil) etoximatoxibencilo, 2-naftilmetilo, 2-picolilo, 4-picolilo, N-oxido de 3-metil-2-picolilo, 2-quinolinilmetilo, 6-metoxi-2- (4-metilfenil-4-quinolinametilo, 1-pirenilmetilo, difenilmetilo, 4metoxidifenilmetilo, 4-fenildifenilmetilo, p, p'dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, tris (4-t-butilfenil) metilo, a-naftildifenilmetilo, pmetoxifenildifenilmetilo, di (p-metoxifenil) fenilmetilo, tri (p-metoxifenil) metilo, 4- (4'bromofenaciloxi) fenildifenilmetilo, 4, 4', 4 “-tris (4, 5-dicloroftalimidofenil) metilo, 4, 4', 4”-tris (levulinoiloxifenil) metilo, 4, 4', 4”;-tris (benzoíloxifenil) metilo, 4, 4'dimetoxi-3“;-[N- (imidazolilmetil) ]tritilo, 4, 4'-dimetoxi-3”-[N- (imidazoliletil) carbamoil]tritilo, bis (4-metoxifenil) -1'pirenilmetilo, 4- (17-tetrabenzo[a, c, g, i]fluorenilmetil) -4, 4”-dimetoxitritilo, 9antrilo, 9- (9-fenil) xantenilo, 9-feniltioxanthilo, 9- (9-fenil-10-oxo) antrilo, 1, 3-benzoditiolan-2-ilo y 4, 5-bis (etoxicarbonil) -[1, 3]-dioxolan-2-ilo, S, S-dióxido de bencisotiazolilo. En el caso de éteres de sililo, el grupo protector para el OH puede seleccionarse entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) 1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2-hidroxistiril) dimetilsililo, (2hidroxistiril) diisopropilsililo, t-butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1, 1, 3, 3-tetraisopropil-3-[2- (trifenilmetoxi) etoxi]disiloxane-1-ilo y sililo fluoroso. En el caso de ésteres, el grupo protector para el OH puede seleccionarse de formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, tricloroacetamidato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, fenilacetato, difenilacetato, 3fenilpropionato, propanoílo de tipo cadena bisfluorosa, 4-pentenoato, 4-oxopentanoato, 4, 4- (etilenoditio) pentanoato, 5[3-bis (4metoxifenil) hidroximetilfenoxi]levulinato, pivaloato, 1-adamantoato, crotonato, 4metoxicrotonato, benzoato, pfenilbenzoato, 2, 4, 6-trimetilbenzoato, 4-bromobenzoato, 2, 5-difluorobenzoato, pnitrobenzoato, picolinato, nicotinato, 2- (azidometil) benzoato, 4-azidobutirato, (2-azidometil) fenilacetato, 2- ([ (tritiltio) oxi]metil}benzoato, 2-{[ (4metoxitritiltio) oxi]metil}benzoato, 2-{[metil (tritiltio) amino]metil}benzoato, 2-{{[ (4metoxitritil) tio]metilamino}metil}benzoato, 2- (aliloxi) fenilacetato, 2- (preniloximetil) benzoato, 6- (levuliniloximetil) -3metoxi-2-nitrobenzoato, 6 (levuliniloximetil) -3-metoxi-4-nitrobenzoato, 4-benciloxibutirato, 4-trialquilsililoxibutirato, 4acetoxi-2, 2-dimetilbutirato, 2, 2-dimetil-4-pentenoato, 2-yodobenzoato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o- (dibromometil) benzoato, 2formilbencenosulfonato, 4-(metiltiometoxi) butirato, 2-(metiltiometoximetil) benzoato, 2(cloroacetoximetil) benzoato, 2[ (2-cloroacetoxi) etil]benzoato, 2-[2- (benciloxi) etil]benzoato, 2-[2- (4-metoxibenciloxi) etil]benzoato, 2, 6-dicloro-4metilfenoxiacetato, 2, 6-dicloro-4- (1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) fenoxiacetato, 2, 4-bis (1, 1dimetilpropil) fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E) -2-metil-2-butenoato, o(metoxicarbonil) benzoato, α-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo y 2-clorobenzoato. En el caso de sulfonatos, sulfenatos y sulfinatos, el grupo protector para el OH puede seleccionarse de sulfato, alilsulfonato, metanosulfonato, bencilsulfonato, tosilato, 2-[ (4-nitrofenil) etil) sulfonato, 2trifluorometilbencenosulfonato, 4-monometoxitritilsulfenato, 2, 4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, 2, 2, 5, 5tetrametilpirrolidin-3-ona-1-sulfinato, borato y dimetilfosfinotiolilo. En el caso de carbonatos el grupo protector para el OH puede seleccionarse de carbonato de metilo, carbonato de metoximetilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo, carbonato de etilo, carbonato de bromoetilo, carbonato de 2 (metiltiometoxi) etilo, carbonato de 2, 2, 2-tricloroetilo, carbonato de 1, 1-dimetil-2, 2, 2-tricloroetilo, carbonato de 2 (trimetilsilil) etilo, carbonato de 2-[dimetil (2-naftilmetil) silil]etilo, carbonato de 2- (fenilsulfonil) etilo, carbonato de 2 (trifenilfosfonio) etilo, cis-[4-[[ (metoxitritil) sulfenil]oxi]tetrahidrofurano-3-il]oxicarbonato, carbonato de isobutilo, carbonato de t-butilo, carbonato de vinilo, carbonato de alilo, carbonato de cinnamilo, carbonato de propargilo, carbonato de p-clorofenilo, carbonato de p
nitrofenilo, carbonato de 4-etoxi-1-naftilo, carbonato de 6-bromo-7hidroxicoumarin-4-ilmetilo, carbonato de bencilo, carbonato de o-nitrobencilo, carbonato de p-nitrobencilo, carbonato de p-metoxibencilo, carbonato de 3, 4dimetoxibencilo, carbonato de antraquinon-2-ilmetilo, carbonato 2-dansiletilo, carbonato de 2- (4-nitrofenil) etilo, carbonato de 2- (2, 4-dinitrofenil) etilo, carbonato de 2- (2-nitrofenil) propilo, 2- (3, 4metilenodioxi-6-nitrofenil) propilcarbonato de alquilo, carbonato de 2-ciano-1-feniletilo, carbonato de 2- (2-piridil) amino1-feniletilo, carbonato de 2-[N-metil-N- (2-piridil) ]amino-1-feniletilo, carbonato de fenacilo, carbonato de 3', 5'dimetoxibenzoína, ditiocarbonato de metilo y tiocarbonato de S-bencilo. Y en el caso de los carbamatos, el grupo protector para el OH puede seleccionarse de dimetiltiocarbamato, N-fenilcarbamato, N-metil-N- (onitrofenil) carbamato. La mención de estos grupos no debe interpretarse como una limitación al alcance de la invención, puesto que se han mencionado como una mera ilustración de grupos protectores para OH, además los expertos en la técnica pueden conocer los grupos protectores adicionales que tienen dicha función y debe entenderse que también están abarcados por la presente invención.
La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a cualquier sal, éster, solvato, hidrato farmacéuticamente aceptable que, después de la administración al paciente es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto como se ha descrito en el presente documento.
Sin embargo, debe apreciarse que las sales que no son farmacéuticamente aceptables también quedan dentro del alcance de la invención, puesto que pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales y profármacos puede realizarse mediante procedimientos conocidos en la técnica..
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento se sintetizan a partir del compuesto parental que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se preparan, por ejemplo, mediante la reacción del ácido libre o las formas básicas de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido adecuados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen sales minerales de adición de ácidos, tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales orgánicas de adición de ácidos, tales como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. . Ejemplos de sales de adición de bases incluyen sales orgánicas, tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio y amonio, y sales alcalinas orgánicas, tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N, N-dialquilenotanolamina, trietanolamina y sales de aminoácidos básicos.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina, así como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos) y se pretende que ambas formas cristalinas estén dentro del alcance de la presente invención. Los procedimientos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.
Cualquier compuesto que sea un profármaco de un compuesto de fórmula I no entra dentro del alcance y el espíritu de la invención. El término “profármaco” como se usa en la presente solicitud se define en el presente documento como un compuesto químico que ha sufrido una derivación química, tal como sustitución o adición de un grupo químico adicional para cambiar (para uso farmacéutico) cualquiera de sus propiedades fisicoquímicas, tales como solubilidad o biodisponibilidad, por ejemplo derivados de éster y éter de un compuesto activo que da el compuesto activo per se tras la administración a un sujeto. Ejemplos de procedimientos bien conocidos de producir un profármaco de un compuesto de acción dado son conocidos por los expertos en la técnica y se pueden encontrar en Krogsgaard-Larsen y col.,Textbook of Drugdesign y Discovery, Taylor & Francis (Abril 2002).
Se pretende que cualquier compuesto mencionado en el presente documento represente dicho compuesto específico, así como ciertas variaciones o formas. En particular, compuestos mencionados en el presente documento pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos mencionados en el presente documento y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la presente invención. Por lo tanto, cualquier compuesto dado mencionado en el presente documento se pretende que represente uno cualquiera de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas y mezclas de las mismas. En particular, los compuestos de la presente invención representados por la formula I descrita anteriormente pueden incluir enantiómeros que dependen de su asimetría o diaestereoisómeros. También es posible estereoisomerismo entorno al doble enlace, por lo tanto, en algunos casos, la molécula puede existir como isómero
(E) o isómero (Z) . Si la molécula contiene muchos dobles enlaces, cada doble enlace tendrá su propio estereoisomerismo, que podría ser igual o diferente que el estereoisomerismo de los otros dobles enlaces de la molécula. Los isómeros simples y mezclas de isómeros entran dentro del alcance de la presente invención.
Además, compuestos mencionados en el presente documento pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans), como tautómeros o como atropisómeros. Específicamente, el término tautómero se refiere a uno dos o más isómeros estructurales de un compuesto, que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra. Son pares tautoméricos habituales amina-imina, amida-imida, ceto-enol, lactama-lactima, etc. Además, cualquier compuesto mencionado en el presente documento se pretende que represente hidratos,
solvatos y polimorfos, y mezclas de los mismos, cuando dichas formas existen en el medio. Además, compuestos mencionados en el presente documento pueden existir en formas marcadas isotópicamente. Todos los isómeros geométricos, tautómeros, atropisómeros, hidratos, solvatos, polimorfos y formas isotópicamente marcadas de los compuestos mencionados en el presente documento, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la presente invención.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas que se facilitan en el presente documento no se califican con el término “aproximadamente”. Se entiende que se use el término “aproximadamente” de forma explícita o no, se pretende que cada cantidad proporcionada en el presente documento haga eferencia al valor real dado y también se pretende que haga referencia a la aproximación de dicho valor dado que se deduciría razonablemente basándose en la experiencia en la técnica, incluidos equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado.
En los compuestos de fórmula general I, Y particularmente preferido es -CHRay-, -CRay=CRby-, y -CHRay-CRby=CRcy-, en los que Ray, Rby, y Rcy son como se ha definido anteriormente.
Ray, Rby, y Rcy particularmente preferidos son hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. Ray, Rby, y Rcy más preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, e incluso más preferido es hidrógeno, metilo sustituido o no sustituido, etilo sustituido o no sustituido, propilo sustituido o no sustituido, isopropilo sustituido o no sustituido y butilo sustituido o no sustituido, terc-butilo sustituido o no sustituido, isobutilo sustituido o no sustituido y sec-butilo sustituido o no sustituido. Sustituyentes preferidos de dichos grupos son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. Cuando dichos grupos están ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes todavía más preferidos de los grupos anteriores son OH, SCH3, SH, NH2, NHC (=NH)NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m- o o-hidroxifenilo, indolilo, incluyendo 1-, 2- y 3-indolilo, e imidazolilo, incluyendo 4- y 5-imidazolilo. Hidrógeno y metilo son los grupos Ray, Rby, y Rcy más preferidos. Específicamente, cuando Y es -CHRay-, Ray particularmente preferido es metilo, cuando Y es -CRay=CRby-Ray particularmente preferido es hidrógeno y Rby particularmente preferido es metilo y cuando Y es -CHRay-CRby=CRcy- Ray particularmente preferido es hidrógeno o metilo, Rby particularmente preferido es hidrógeno y Rcy particularmente preferido es metilo.
R2, R3, R4, y R5 particularmente preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. R1, R2, R3, R4, y R5 más preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, e incluso más preferido es hidrógeno, metilo sustituido o no sustituido, etilo sustituido o no sustituido, propilo sustituido o no sustituido, isopropilo sustituido
o no sustituido y butilo sustituido o no sustituido, terc-butilo sustituido o no sustituido, isobutilo sustituido o no sustituido y sec-butilo sustituido o no sustituido. Sustituyentes preferidos de dichos grupos son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. Cuando dichos grupos están ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes todavía más preferidos de los grupos anteriores son OH, SCH3, SH, NH2, NHC (=NH)NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m- o o-hidroxifenilo, indolilo, incluyendo 1-, 2- y 3-indolilo, e imidazolilo, incluyendo 4- y 5-imidazolilo. Los grupos R1, R2, R3, R4, y R5 más preferidos son hidrógeno, metilo, isopropilo, terc-butilo y bencilo. Específicamente, R1, R2, R3, y R4 particularmente preferidos son hidrógeno. Y R5 particularmente preferido es metilo, isopropilo y terc-butilo.
W particularmente preferido es NR7, en la que R7 es como se ha definido anteriormente.
R6 particularmente preferido es NR8R9 y OR10 en la que R8, R9, y R10 son como se ha definido anteriormente, y R6 todavía más preferido es NR8R9.
R7 y R8 particularmente preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. R7 y R8 más preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; e incluso más preferidos son hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo terc-butilo. Hidrógeno es el más preferido.
En otra realización, se prefiere particularmente que R7 y R5 con el átomo de N y átomo de C correspondientes a los que están unidos formen un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. A este respecto, el grupo heterocíclico preferido es un grupo heteroalicíclico que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, O o
S, más preferentemente un átomo de N y que tiene de 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, lo más preferentemente 5, 6 o 7 átomos de anillo. Un grupo pirrolidinilo es el más preferido.
Particularmente preferido es la presencia de uno o más enlaces adicionales en los lugares indicados con una línea de puntos. Lo más preferido es la presencia de uno o más enlaces adicionales entre los átomos de C al que están unidos R1 y R2 y la presencia de uno o dos enlaces adicionales entre los átomos de C al que están unidos R3 y R4. Además, la estereoquímica de cada doble enlace puede existir como (E) o (Z). Los isómeros simples y mezclas de isómeros entran dentro del alcance de la presente invención.
En los compuestos en los que A es
Cuando Y es a) -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C:C-, o - CHRay-C:C-; o b) -CHRay-CHRby-CHRcy- o CHRay-CRby=CRcy-, y existe un enlace triple entre los átomos de C a los que R3 y R4 están unidos, R9 particularmente preferido es hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alqueninilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido. Más preferentemente es hidrógeno, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido. El alquilo sustituido preferido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido y alqueninilo sustituido pueden presentar no solo uno sino dos o más sustituyentes. Grupos alquilo más preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono. Los grupos alquilo más preferidos son heptilo, octilo y nonilo. Por otro lado, grupos alquenilo más preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono. Los grupos alquenilo más preferidos son octa-1, 6-dienilo, octa-1, 5-dienilo, octa-1, 4-dienilo, octa-1, 3-dienilo, nona-1, 7-dienilo, nona-1, 6-dienilo, nona-1, 5-dienilo, nona-1, 4-dienilo, nona-1, 3-dienilo, hepta-1, 5-dienilo, hepta-1, 4-dienilo, hepta-1, 3-dienilo. Por otro lado, grupos alquinilo más preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono. Los grupos alquinilo más preferidos son Oct-7-inilo, oct-6-inilo, oct-5-inilo, oct-4-inilo, oct-3-inilo, oct-2-inilo, oct-1-inilo, non-8inilo, non-7-inilo, non-6-inilo, non-5-inilo, non-4-inilo, non-3-inilo, non-2-inilo, non-1-inilo, hept-6-inilo, hept-5-inilo, hept-4-inilo, hept-3-inilo, hept-2-inilo, y hept-1-inilo. Por otro lado, grupos alqueninilo más preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono. Los grupos alqueninilo más preferidos son oct-1-en-7-inilo, oct-1-en-6-inilo, oct-1-en-5-inilo, oct-1-en-4-inilo, oct-1en-3-inilo, non-1-en-8-inilo, non-1-en-7-inilo, non-1-en-6-inilo, non-1-en-5-inilo, non-1-en-4-inilo, non-1-en-3-inilo, hept-1-en-6-inilo, hept-1-en-5-inilo, hept-1-en-4-inilo, y hept-1-en-3-inilo. Sustituyentes preferidos de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido
o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. Cuando dichos grupos están ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes más preferidos para los grupos alquenilo, alquinilo y alqueninilo mencionados anteriormente son halógeno, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido, en los que cada uno d elos grupos R' se selecciona preferentemente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido. Sustituyentes todavía más preferidos para estos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo son halógeno, OR', =O, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido en el que el grupo protector en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-pxililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2hidroxistiril) dimetilsililo, (2hidroxistiril) diisopropilsililo, t-butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1, 1, 3, 3tetraisopropil-3-[2 (trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1-ilo y sililo fluoroso, y en el que cada uno de los grupos R' se selecciona más preferentemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sin sustituir y arilo sustituido o sin sustituir. Cl, OH, =O, OCONH2, OCONHFenilo y OH protegido, en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-tbutilmetilsililo, bis (tbutil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2-hidroxistiril) dimetilsililo, (2-hidroxiestiril)
diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1, 1, 3, 3-tetraisopropil-3-[2- (trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1ilo y sililo fluoroso, son los sustituyentes más preferidos para estos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo.
Cuando Y es -CHRay-CHRby-CHRcy- o -CHRay-CRby=CRcy- y existe un enlace sencillo o doble entre los átomos de C al que están unidos R3 y R4, R9 es alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido. El alquenilo sustituido preferido puede presentar no solo uno sino dos o más sustituyentes. Grupos alquinilo más preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono. Los grupos alqueninilo más preferidos son oct-1-en-7-inilo, oct-1-en-6-inilo, oct-1-en-5-inilo, oct-1-en-4-inilo, oct-1-en-3-inilo, non-1-en-8-inilo, non-1-en-7-inilo, non-1-en-6-inilo, non-1-en-5-inilo, non-1-en-4-inilo, non-1-en-3-inilo, hept-1-en-6inilo, hept-1-en-5-inilo, hept-1-en-4-inilo, y hept-1-en-3-inilo. Sustituyentes preferidos de dichos grupos alqueninilo son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido
o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. Cuando dichos grupos están ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes más preferidos para los grupos alquenilo, alquinilo y alqueninilo mencionados anteriormente son halógeno, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido, en los que cada uno d elos grupos R' se selecciona preferentemente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido. Sustituyentes todavía más preferidos para estos grupos alqueninilo son halógeno, OR', =O, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido en el que grupo protector para el OH se selecciona preferentemente de entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) 1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2-hidroxistiril) dimetilsililo, (2-hidroxistiril) diisopropilsililo, t-butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1, 1, 3, 3-tetraisopropil-3-[2- (trifenilmetoxi) etoxi]disiloxane-1-ilo y sililo fluoroso, y en el que cada uno de los grupos R’ se selecciona, más preferentemente, de hidrógeno, alquilo C1-C6 no sustituido y arilo sustituido o no sustituido. Cl, OH, =O, OCONH2, OCONHfenilo y OH protegifo en el que grupo protector para el OH se selecciona preferentemente de entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) 1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2-hidroxistiril) dimetilsililo, (2hidroxistiril) diisopropilsililo, t-butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1, 1, 3, 3-tetraisopropil-3-[2- (trifenilmetoxi) etoxi]disiloxane-1-ilo y sililo fluoroso, son los sustituyentes más preferidos para estos grupos alqueninilo.
R16 particularmente preferidos es hidrógeno, ORa y OCORa, en el que Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. Ra particularmente preferido es hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; e incluso más preferido es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, icluyendo terc-butilo. Los R16 más preferidos son hidrógeno, OH y metoxi.
R17 y R18 particularmente preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. R17 y R18 más preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, e incluso más preferidos son hidrógeno.
Los compuestos en los que A es
ya no entran dentro del ámbito de la presente invención. Para estos, R9 particularmente preferido es hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido, y, más preferentemente, es hidrógeno, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido. El alquilo sustituido preferido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido y alqueninilo sustituido pueden presentar no solo uno sino dos o más sustituyentes. Grupos alquilo más preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono. Los grupos alquilo más preferidos son heptilo, octilo y nonilo. Por otro lado, grupos alquenilo más preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono. Los grupos alquenilo más preferidos son octa-1, 6-dienilo, octa-1, 5-dienilo, octa-1, 4-dienilo, octa-1, 3-dienilo, nona-1, 7
dienilo, nona-1, 6-dienilo, nona-1, 5-dienilo, nona-1, 4-dienilo, nona-1, 3-dienilo, hepta-1, 5-dienilo, hepta-1, 4-dienilo, hepta-1, 3-dienilo. Por otro lado, grupos alquinilo más preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono. Los grupos alquinilo más preferidos son Oct-7-inilo, oct-6-inilo, oct-5-inilo, oct-4-inilo, oct-3-inilo, oct-2-inilo, oct-1-inilo, non-8-inilo, non-7-inilo, non-6-inilo, non-5-inilo, non-4-inilo, non-3-inilo, non-2-inilo, non-1-inilo, hept-6-inilo, hept-5-inilo, hept-4-inilo, hept-3-inilo, hept-2inilo, y hept-1-inilo. Por otro lado, grupos alquinilo más preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono. Los grupos alqueninilo más preferidos son oct-1-en-7-inilo, oct-1-en-6-inilo, oct-1-en-5-inilo, oct-1-en-4-inilo, oct-1-en-3-inilo, non-1-en-8-inilo, non-1-en-7-inilo, non-1-en-6-inilo, non-1-en-5-inilo, non-1-en-4-inilo, non-1-en-3-inilo, hept-1-en-6-inilo, hept-1-en-5inilo, hept-1-en-4-inilo, y hept-1-en-3-inilo. Sustituyentes preferidos de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. Cuando dichos grupos están ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes más preferidos para los grupos alquenilo, alquinilo y alqueninilo mencionados anteriormente son halógeno, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido, en los que cada uno d elos grupos R' se selecciona preferentemente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido. Sustituyentes todavía más preferidos para estos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo son halógeno, OR', =O, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido en el que el grupo protector en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-pxililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2hidroxistiril) dimetilsililo, (2hidroxistiril) diisopropilsililo, t-butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1, 1, 3, 3tetraisopropil-3-[2 (trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1-ilo y sililo fluoroso, y en el que cada uno de los grupos R' se selecciona más preferentemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sin sustituir y arilo sustituido o sin sustituir. Cl, OH, =O, OCONH2, OCONHFenilo y OH protegido, en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-tbutilmetilsililo, bis (tbutil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2-hidroxistiril) dimetilsililo, (2-hidroxiestiril) diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1, 1, 3, 3-tetraisopropil-3-[2- (trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1ilo y sililo fluoroso, son los sustituyentes más preferidos para estos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo.
R16 particularmente preferidos es hidrógeno, ORa y OCORa, en el que Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. Ra particularmente preferido es hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; e incluso más preferido es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo terc-butilo. Los R16 más preferidos son hidrógeno, OH y metoxi.
R17 y R18 particularmente preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido y R19 particularmente preferido es hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido y CORa, en el que Ra es un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. R17 y R18 más preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y R19 más preferido es hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y CORa, en el que Ra es un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido. Ra particularmente preferido es metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo terc-butilo. R17, R18 y R19 incluso más preferido son hidrógeno;
Particularmente preferido es la presencia de uno o más enlaces adicionales en los lugares indicados con una línea de puntos. Lo más preferido es la presencia de uno o más enlaces adicionales entre los átomos de C al que están unidos R1 y R2 y la presencia de uno o dos enlaces adicionales entre los átomos de C al que están unidos R3 y R4. Además, la estereoquímica de cada doble enlace puede existir como (E) o (Z). Los isómeros simples y mezclas de isómeros entran dentro del alcance de la presente invención.
Más particularmente, compuestos preferidos de fórmula general I son los que también tienen la formula general IA o sales, tautómeros o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
en la que Y se selecciona de -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C=C-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay- CRby=CRcy- y -CHRay-C=C-; cada Ray, Rby, y Rcy se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; R6 se selecciona de NR8R9, y OR10;;
W se selecciona de O y NR7; R7 se selecciona de hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, o R7 y R5 junto con el átomo de N y átomo de C correspondientes a los que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; cada uno de R8 y R9 se selecciona de hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido, con la condición de que cuando Y es - CHRay-CHRby-CHRcy- o -CHRay-CRby=CRcy- y existe un enlace sencillo o doble entre C3 y C4, R9 es alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido; R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; R16 se selecciona de forma independiente de hidrógeno, ORa, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb y NRaC (=NRa)NRaRb, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; y cada Ra y Rb se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; y cada línea de puntos representa un enlace adicional opcional.
En los compuestos de fórmula general IA,, Y particularmente preferido es - CHRay-, -CRay=CRby-, y -CHRay- CRby=CRcy-, en los que Ray, Rby, y Rcy son como se ha definido anteriormente.
Ray, Rby, y Rcy particularmente preferidos son hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. Ray, Rby y Rcy más preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, e incluso más preferido es hidrógeno, metilo sustituido o no sustituido, etilo sustituido o no sustituido, propilo sustituido o no sustituido, isopropilo sustituido o no sustituido y butilo sustituido o no sustituido, terc-butilo sustituido o no sustituido, isobutilo sustituido o no sustituido y sec-butilo sustituido o no sustituido. Sustituyentes preferidos de dichos grupos son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. Cuando dichos grupos están ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes todavía más preferidos de los grupos anteriores son OH, SCH3, SH, NH2, NHC (=NH)NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m- o o-hidroxifenilo, indolilo, incluyendo 1-, 2- y 3-indolilo, e imidazolilo, incluyendo 4- y 5-imidazolilo. Hidrógeno y metilo son los grupos Ray, Rby, y Rcy más preferidos. Específicamente, cuando Y es -CHRay-, Ray particularmente preferido es metilo, cuando Y es -CRay=CRby- Ray particularmente preferido es hidrógeno y Rby particularmente preferido es metilo y cuando Y es -CHRay- CRby=CRcy- Ray particularmente preferido es hidrógeno o metilo, Rby particularmente preferido es hidrógeno y Rcy particularmente preferido es metilo.
R5 particularmente preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. R5 más preferido es hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, e incluso más preferido es hidrógeno, metilo sustituido o no sustituido, etilo sustituido o no sustituido, propilo sustituido o no sustituido, isopropilo sustituido o no sustituido y butilo sustituido o no sustituido, terc-butilo sustituido o no sustituido, isobutilo sustituido o no sustituido y sec-butilo sustituido o no sustituido. Sustituyentes preferidos de dichos grupos son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, OH,
NO2, NH2, SH, CN, halógeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. Cuando dichos grupos están ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes todavía más preferidos de los grupos anteriores son OH, SCH3, SH, NH2, NHC (=NH)NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m-o o-hidroxifenilo, indolilo, incluyendo 1-, 2- y 3-indolilo, e imidazolilo, incluyendo 4- y 5-imidazolilo. Los grupos R5 más preferidos son hidrógeno, metilo, isopropilo, terc-butilo y bencilo, e incluso más preferidos son metilo, isopropilo y terc-butilo.
W particularmente preferido es NR7, en la que R7 es como se ha definido anteriormente. R6 particularmente preferido es NR8R9, en la que R8 y R9 son como se ha definido anteriormente.
R7 y R8 particularmente preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. R7 y R8 más preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; e incluso más preferidos son hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo terc-butilo. Hidrógeno es el más preferido.
En otra realización, se prefiere particularmente que R7 y R5 con el átomo de N y átomo de C correspondientes a los que están unidos formen un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. A este respecto, el grupo heterocíclico preferido es un grupo heteroalicíclico que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, O o S, más preferentemente un átomo de N y que tiene de 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, lo más preferentemente 5, 6 o 7 átomos de anillo. Un grupo pirrolidinilo es el más preferido.
Cuando Y es a) -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C:C-, o - CHRay-OC-; o b) -CHRay-CHRby-CHRcy- o -CHRay-CRby=CRcy- y existe un enlace triple entre C3 y C4, R9 particularmente preferido es hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alqueninilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido. Más preferentemente es hidrógeno, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido. El alquilo sustituido preferido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido y alqueninilo sustituido pueden presentar no solo uno sino dos o más sustituyentes. Grupos alquilo más preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono. Los grupos alquilo más preferidos son heptilo, octilo y nonilo. Por otro lado, grupos alquenilo más preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono. Los grupos alquenilo más preferidos son octa-1, 6-dienilo, octa-1, 5-dienilo, octa-1, 4-dienilo, octa-1, 3-dienilo, nona-1, 7-dienilo, nona-1, 6dienilo, nona-1, 5-dienilo, nona-1, 4-dienilo, nona-1, 3-dienilo, hepta-1, 5-dienilo, hepta-1, 4-dienilo, hepta-1, 3dienilo. Por otro lado, grupos alquinilo más preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono. Los grupos alquinilo más preferidos son Oct-7inilo, oct-6-inilo, oct-5-inilo, oct-4-inilo, oct-3-inilo, oct-2-inilo, oct-1-inilo, non-8-inilo, non-7-inilo, non-6-inilo, non-5inilo, non-4-inilo, non-3-inilo, non-2-inilo, non-1-inilo, hept-6-inilo, hept-5-inilo, hept-4-inilo, hept-3-inilo, hept-2-inilo, y hept-1-inilo. Por otro lado, grupos alquinilo más preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono. Los grupos alqueninilo más preferidos son oct1-en-7-inilo, oct-1-en-6-inilo, oct-1-en-5-inilo, oct-1-en-4-inilo, oct-1-en-3-inilo, non-1-en-8-inilo, non-1-en-7-inilo, non1-en-6-inilo, non-1-en-5-inilo, non-1-en-4-inilo, non-1-en-3-inilo, hept-1-en-6-inilo, hept-1-en-5-inilo, hept-1-en-4-inilo, y hept-1-en-3-inilo. Sustituyentes preferidos de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. Cuando dichos grupos están ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes más preferidos para los grupos alquenilo, alquinilo y alqueninilo mencionados anteriormente son halógeno, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido, en los que cada uno d elos grupos R' se selecciona preferentemente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido. Sustituyentes todavía más preferidos para estos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo son halógeno, OR', =O, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido en el que el grupo protector en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (tbutil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2-hidroxistiril) dimetilsililo, (2hidroxistiril) diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1, 1, 3, 3-tetraisopropil-3-[2 (trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1-ilo y sililo fluoroso, y en el que cada uno de los grupos R' se selecciona más preferentemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sin sustituir y arilo sustituido o sin sustituir. Cl, OH, =O, OCONH2, OCONHFenilo y OH protegido, en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-pxililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (tbutil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2hidroxistiril) dimetilsililo, (2-hidroxiestiril) diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1, 1, 3, 3
tetraisopropil-3-[2- (trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1-ilo y sililo fluoroso, son los sustituyentes más preferidos para estos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo.
Cuando Y es -CHRay-CHRby-CHRcy- o -CHRay-CRby=CRcy- y existe un enlace sencillo o doble entre C3 y C4, R9 es alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido. El alquenilo sustituido preferido puede presentar no solo uno sino dos o más sustituyentes. Grupos alquinilo más preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono. Los grupos alqueninilo más preferidos son oct1-en-7-inilo, oct-1-en-6-inilo, oct-1-en-5-inilo, oct-1-en-4-inilo, oct-1-en-3-inilo, non-1-en-8-inilo, non-1-en-7-inilo, non1-en-6-inilo, non-1-en-5-inilo, non-1-en-4-inilo, non-1-en-3-inilo, hept-1-en-6-inilo, hept-1-en-5-inilo, hept-1-en-4-inilo, y hept-1-en-3-inilo. Sustituyentes preferidos de dichos grupos alqueninilo son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. Cuando dichos grupos están ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes más preferidos para los grupos alquenilo, alquinilo y alqueninilo mencionados anteriormente son halógeno, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido, en los que cada uno d elos grupos R' se selecciona preferentemente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido. Sustituyentes todavía más preferidos para estos grupos alqueninilo son halógeno, OR', =O, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido en el que el grupo protector en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-pxililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2hidroxistiril) dimetilsililo, (2hidroxistiril) diisopropilsililo, t-butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1, 1, 3, 3tetraisopropil-3-[2 (trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1-ilo y sililo fluoroso, y en el que cada uno de los grupos R' se selecciona más preferentemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sin sustituir y arilo sustituido o sin sustituir. Cl, OH, =O, OCONH2, OCONHFenilo y OH protegido, en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-tbutilmetilsililo, bis (tbutil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2-hidroxistiril) dimetilsililo, (2-hidroxiestiril) diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1, 1, 3, 3-tetraisopropil-3-[2- (trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1ilo y sililo fluoroso, son los sustituyentes más preferidos para estos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo.
R16 particularmente preferidos es hidrógeno, ORa y OCORa, en el que Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. Ra particularmente preferido es hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; e incluso más preferido es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo terc-butilo. Los R16 más preferidos son hidrógeno, OH y metoxi.
Particularmente preferido es la presencia de uno o más enlaces adicionales en los lugares indicados con una línea de puntos. Lo más preferido es la presencia de un enlace adicional entre C1 y C2, y/o la presencia de uno o dos enlaces adicionales entre C3 y C4, y/o la presencia de un enlace adicional entre C5 y C6. Además, la estereoquímica de cada doble enlace puede existir como (E) o (Z). Los isómeros simples y mezclas de isómeros entran dentro del alcance de la presente invención.
Un grupo de compuestos que ya no están de acuerdo con la presente invención son los que tienen la fórmula general IB o sales, tautómeros, profármacos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos
en la que Y se selecciona de -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C:C-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay- CRby=CRcy-, y -CHRay-C:Ccada Ray, Rby, y Rcy se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; R6 se selecciona de NR8R9, y OR10;;
W se selecciona de O y NR7; R7 se selecciona de hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, o R7 y R5 junto con el átomo de N y átomo de C correspondientes a los que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; cada R8 y R9 se selecciona de forma independiente de hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido; R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; R16 se selecciona de forma independiente de hidrógeno, ORa, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb y NRaC (=NRa)NRaRb, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; R19 se selecciona de hidrógeno, CORa, COORa, CONRaRb, S (O)Ra, SO2Ra, P (O) (Ra)ORb, SiRaRbRc, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; y cada Ra, Rb y Rc se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; y cada línea de puntos representa un enlace adicional opcional.
En los compuestos de fórmula general IB, Y particularmente preferido es - CHRay-, -CRay=CRby-, y -CHRay-CRby=CRcy-, en los que Ray, Rby, y Rcy son como se ha definido anteriormente.
Ray, Rby y Rcy particularmente preferidos son hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. Ray, Rby y Rcy más preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, e incluso más preferido es hidrógeno, metilo sustituido o no sustituido, etilo sustituido o no sustituido, propilo sustituido o no sustituido, isopropilo sustituido o no sustituido y butilo sustituido o no sustituido, terc-butilo sustituido o no sustituido, isobutilo sustituido o no sustituido y sec-butilo sustituido o no sustituido. Sustituyentes preferidos de dichos grupos son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. Cuando dichos grupos están ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes todavía más preferidos de los grupos anteriores son OH, SCH3, SH, NH2, NHC (=NH)NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m- o o-hidroxifenilo, indolilo, incluyendo 1-, 2- y 3-indolilo, e imidazolilo, incluyendo 4- y 5-imidazolilo. Hidrógeno y metilo son los grupos Ray, Rby, y Rcy más preferidos. Específicamente, cuando Y es -CHRay-, Ray particularmente preferido es metilo, cuando Y es -CRay=CRby-Ray particularmente preferido es hidrógeno y Rby particularmente preferido es metilo y cuando Y es -CHRay-CRby=CRcy- Ray particularmente preferido es hidrógeno o metilo, Rby particularmente preferido es hidrógeno y Rcy particularmente preferido es metilo.
R5 particularmente preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. R5 más preferido es hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, e incluso más preferido es hidrógeno, metilo sustituido o no sustituido, etilo sustituido o no sustituido, propilo sustituido o no sustituido, isopropilo sustituido o no sustituido y butilo sustituido o no sustituido, terc-butilo sustituido o no sustituido, isobutilo sustituido o no sustituido y sec-butilo sustituido o no sustituido. Sustituyentes preferidos de dichos grupos son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. Cuando dichos grupos están ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes todavía más preferidos de los grupos anteriores son OH, SCH3, SH, NH2, NHC (=NH)NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m-o o-hidroxifenilo, indolilo, incluyendo 1-, 2- y 3-indolilo, e imidazolilo, incluyendo 4- y 5-imidazolilo. Los grupos R5 más preferidos son hidrógeno, metilo, isopropilo, terc-butilo y bencilo, e incluso más preferidos son metilo, isopropilo y terc-butilo.
W particularmente preferido es NR7, en la que R7 es como se ha definido anteriormente.
R6 particularmente preferido es NR8R9, en la que R8 y R9 son como se ha definido anteriormente.
R7 y R8 particularmente preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. R7 y R8 más preferidos son hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; e incluso más preferidos son hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo terc-butilo. Hidrógeno es el más preferido.
En otra realización, se prefiere particularmente que R7 y R5 con el átomo de N y átomo de C correspondientes a los que están unidos formen un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. A este respecto, el grupo heterocíclico preferido es un grupo heteroalicíclico que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, O o S, más preferentemente un átomo de N y que tiene de 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, lo más preferentemente 5, 6 o 7 átomos de anillo. Un grupo pirrolidinilo es el más preferido.
R9 particularmente preferido es hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido, y, más preferentemente, es hidrógeno, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido. El alquilo sustituido preferido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido y alqueninilo sustituido pueden presentar no solo uno sino dos o más sustituyentes. Grupos alquilo más preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono. Los grupos alquilo más preferidos son heptilo, octilo y nonilo. Por otro lado, grupos alquenilo más preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono. Los grupos alquenilo más preferidos son octa-1, 6-dienilo, octa-1, 5-dienilo, octa-1, 4dienilo, octa-1, 3-dienilo, nona-1, 7-dienilo, nona-1, 6-dienilo, nona-1, 5-dienilo, nona-1, 4-dienilo, nona-1, 3-dienilo, hepta-1, 5-dienilo, hepta-1, 4-dienilo, hepta-1, 3-dienilo. Por otro lado, grupos alquinilo más preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono. Los grupos alquinilo más preferidos son Oct-7-inilo, oct-6-inilo, oct-5-inilo, oct-4-inilo, oct-3-inilo, oct-2-inilo, oct-1inilo, non-8-inilo, non-7-inilo, non-6-inilo, non-5-inilo, non-4-inilo, non-3-inilo, non-2-inilo, non-1-inilo, hept-6-inilo, hept5-inilo, hept-4-inilo, hept-3-inilo, hept-2-inilo, y hept-1-inilo. Por otro lado, grupos alquinilo más preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 o 9 átomos de carbono. Los grupos alqueninilo más preferidos son oct-1-en-7-inilo, oct-1-en-6-inilo, oct-1-en-5-inilo, oct-1-en-4-inilo, oct-1en-3-inilo, non-1-en-8-inilo, non-1-en-7-inilo, non-1-en-6-inilo, non-1-en-5-inilo, non-1-en-4-inilo, non-1-en-3-inilo, hept-1-en-6-inilo, hept-1-en-5-inilo, hept-1-en-4-inilo, y hept-1-en-3-inilo. Sustituyentes preferidos de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R',NR'C (-NR')NR'R', CN, halógeno, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. Cuando dichos grupos están ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes más preferidos para los grupos alquenilo, alquinilo y alqueninilo mencionados anteriormente son halógeno, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido, en los que cada uno d elos grupos R' se selecciona preferentemente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido. Sustituyentes todavía más preferidos para estos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo son halógeno, OR', =O, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido en el que el grupo protector en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, tbutildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) -1pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2-hidroxistiril) dimetilsililo, (2hidroxistiril) diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1, 1, 3, 3-tetraisopropil-3-[2 (trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1-ilo y sililo fluoroso, y en el que cada uno de los grupos R' se selecciona más preferentemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sin sustituir y arilo sustituido o sin sustituir. Cl, OH, =O, OCONH2, OCONHFenilo y OH protegido, en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-pxililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (tbutil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2hidroxistiril) dimetilsililo, (2-hidroxiestiril) diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1, 1, 3, 3tetraisopropil-3-[2- (trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1-ilo y sililo fluoroso, son los sustituyentes más preferidos para estos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo.
R16 particularmente preferidos es hidrógeno, ORa y OCORa, en el que Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. Ra particularmente preferido es hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; e incluso más preferido es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, icluyendo terc-butilo. Los R16 más preferidos son hidrógeno, OH y metoxi.
R19 particularmente preferido es hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido y CORa, en la que Ra es un alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido. R19 más preferido es hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y CORa, en la que Ra es un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido. Ra particularmente preferido es metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo terc-butilo. R19 todavía más preferido es hidrógeno.
Particularmente preferido es la presencia de uno o más enlaces adicionales en los lugares indicados con una línea de puntos. Lo más preferido es la presencia de un enlace adicional entre C1 y C2, y/o la presencia de uno o dos enlaces adicionales entre C3 y C4, y/o la presencia de un enlace adicional entre C5 y C6. Además, la estereoquímica de cada doble enlace puede existir como (E) o (Z). Los isómeros simples y mezclas de isómeros entran dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la invención se pueden obtener mediante síntesis uniendo diferentes fragmentos como se indica en el Esquema A.
en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, Y y W son los grupos deseados o un grupo protector adecuado según se 10 necesite, y J, K, L, y M son grupos de reacción o salientes adecuados.
Los compuestos de la invención se pueden obtener mediante cualquiera de las estrategias siguientes.
1) Los fragmentos A y B se pueden acoplar siguiendo procedimientos estándar en química orgánica (es decir, 15 Bodanszky M y Bodanszky A, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1993).
2) Los fragmentos C y D se pueden acoplar siguiendo procedimientos estándar en química organometálica (es decir, R.B. Crabtree, "The Organometallic Chemistry of the Transition Metals", 2nd Ed., Wiley, Nueva York, 1994).
20 Los fragmentos A, B, C y D se pueden preparar de forma independiente siguiendo procedimientos estándar en la síntesis orgánica.
La desprotección de los grupos protectores puede conseguirse de acuerdo procedimientos conocidos en la síntesis
25 orgánica (Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed., Wiley-Interscience; Burke y Danheiser, Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Oxidizing and Reducing Agents, Wiley; Pla D y col., J. Org. Chem. 2005, 70, 8231).
Cuando sea necesario, pueden usarse grupos protectores adecuados en los sustituyentes para asegurar que los 30 grupos reactivos no se vean afectados. Puede diseñarse la síntesis para que emplee compuestos precursores que pueden convertirse en un sustituyente deseado en la etapa adecuada. Puede introducirse o retirarse una saturación
o insaturación en la estructura del anillo como parte de la síntesis. Los materiales y reactivos de partida pueden modificarse como se desee para asegurar la síntesis del compuesto pretendido. Además, también pueden sintetizarse análogos a partir del compuesto obtenido mediante procedimientos habituales en química orgánica
35 sintética conocidos por un experto en la materia.
Las rutas sintéticas modificadas anteriormente pueden modificarse según se desee para dar compuestos estereoespecíficos así como mezclas de estereoisómeros. Es posible sintetizar estereoisómeros específicos o mezclas específicas mediante diversos procedimientos, incluyendo el uso de reactivos estereoespecíficos mediante
40 la introducción de centros quirales en los compuestos durante la síntesis. Es posible introducir uno o más estereocentros durante la síntesis y también invertir los estereocentros existentes. Además, es posible separar estereoisómeros una vez que el compuesto se ha sintetizado mediante técnicas de resolución convencionales conocidas para el lector experto.
45 Una característica importante de los compuestos de fórmula I descritos anteriormente es su bioactividad y en particular su actividad citotóxica.
Con la presente invención los autores proporcionan nuevas composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula general I que poseen actividad citotóxica y su uso como agentes antitumorales. Por tanto la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, una sal, tautómero, profármaco o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término “vehículo” refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el ingrediente activo. Vehículos farmacéuticos adecuados se describen en “Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin, 1995.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para administración oral, tópica parenteral.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede realizarse mediante cualquier procedimiento adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones orales y administración intraperitoneal e intravenosa. Los inventores prefieren usar tiempos de infusión de hasta 24 horas, más preferentemente 1-12 horas, prefiriéndose más 1-6 horas. Los tiempos de infusión cortos que permiten que el tratamiento se realice sin estancia hospitalaria por la noche son especialmente deseables Sin embargo, si fuera necesario, la infusión puede ser de 12 a 24 horas o incluso más larga. La infusión puede realizarse a intervalos adecuados de, por ejemplo, 1 a 4 semanas. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención pueden administrarse mediante encapsulación en liposomas o nanoesferas, en formulaciones de liberación sostenida o mediante otros medios de administración convencionales.
La dosificación correcta de los compuestos variará de acuerdo con la formulación particular, con el modo de aplicación y el sitio particular, el hospedador y el tumor a tratar. Deberán tenerse en cuenta otros factores como la edad, el peso corporal, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la afección del huésped, las combinaciones farmacológicas, las sensibilidades frente a la reacción y la gravedad de la enfermedad. La administración puede realizarse de manera continua o periódica dentro de la dosis máxima tolerada.
Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden usarse con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición o proporcionarse como una composición individual para la administración al mismo tiempo o a tiempos diferentes.
Las actividades antitumorales de estos compuestos incluyen, entre otras, cáncer del pulmón, cáncer de colon, y cáncer de mama.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis del fragmento 9
El esquema 1 proporciona un ejemplo de la síntesis del fragmento 9.
Esquema 1
Síntesis del intermedio 1
A una solución a 0 ºC de (2S,3S)-3,5-Bis{[ (terc-butil)dimetilsilil]oxi}-2-metilpentan-1-ol (P. Phukan, S. Sasmal y M.E.
10 Maier Eur. J. Org. Chem. 2003, 1733 - 1740) (50 g, 0,14 mol) en una mezcla de diclorometano/DMSO (331ml/149 ml), se añadió Et3N (96,1 ml, 0,69 mol) mediante un embudo de adición. Después de 10 min, se añadió en porciones SO3·Pyr (54,8 g, 0,34 mol) y la solución se agitó durante 2 h más a 0 ºC. Después, se diluyó con diclorometano (800 ml) y se inactivó con HCl (0, 5 N, 800 ml). La capa orgánica retiró por decantación, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 100:0 a 10:1) dio 45 g (rendimiento:
15 90 %) del aldehído 1. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 9,79 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,04 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,85 - 0,88 (m, 18H), 003 - 0,07 (m, 12H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 205,4, 69,4, 59,6, 51,7, 37,5, 26,1, 26,0, 18,4, 18,2, 8,0, -4,3, -4,5, -5,2.
20 Síntesis del intermedio 2
Sobre una solución del aldehído 1 (45 g, 2 mol) ) en tolueno (625 ml) se añadió carboetoxietilideno-trifenilfosforano 25 (113 g, 0,31 mol) y la mezcla se calentó a 60 ºC durante 17 h. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y 5 el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 100:0 a 10:1), proporcionando 53, 3 g
(rendimiento: 96 %) del compuesto de éster 2. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 6,71 (dd, 1H, J = 1,5, 10,2 Hz), 4,19 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 1,85 (d, 3H, J = 1,5 Hz), 1,68 (m, 2H), 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,98 (d, 3H, 6,9 Hz), 0,90 (m, 18H), 0,05 (m, 12H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 168,3, 145,4, 126,7, 72,2, 60,4, 59,7, 38,4, 38,0, 25,9, 18,2, 18,1, 14,3, 14,3, 12,6, 4,4, -4,6, -5,4.
Síntesis del intermedio 3
Sobre una solución del éster 10 enfriada a -78 ºC (46, 7 g, 0, 105 mol) en THF anhidro (525 ml) en una atmósfera de argón, se añadió hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) 1 M en tolueno (231 ml, 0, 231 mol) durante un periodo de 10 min y la mezcla se agitó a -78 ºC. Después de 4 horas, la reacción se inactivó con MeOH (10 ml) y se añadió una
15 solución saturada de tartrato de sodio y potasio (800 ml) y se diluyó con EtOAc (1000 ml) . Esta mezcla se agitó durante 2 h y después, la fase orgánica se retiró por decantación. El residuo acuoso se extrajo con más cantidad de EtOAc (2 x 400 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron Na2SO4 y el disolvente se evaporó. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 20:1 a 10:1), proporcionando 32, 5 g (rendimiento: 77 %) del alcohol 3.
20 RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 5,31 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,98 (m, 2H), 3,66 (m, 3H), 2,49 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,70 - 1,62 (m, 2H), 0,91 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,88 (m, 18H), 0,03 (m, 12H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 133,9, 129,8, 73,1, 69,1, 59,9, 37,8, 37,5, 25,9, 18,3, 18,1, 15,9, 13,9, -4,4, -4,4, 5,3.
25 Síntesis del intermedio 4
Sobre una solución de del alcohol 3 (31, 2 g, 77, 5 mmol) en éter etílico (387 ml) en una atmósfera de argón, MnO2
30 (101 g, 1,16 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Esta mezcla se filtró en una columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc (3 l) y la solución resultante se secó a presión reducida proporcionando 29,1 g (rendimiento: 94 %) del aldehído 4. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 9,37 (s, 1H), 6,44 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,82 (dd, 1H, J = 6,3, 10,8 Hz), 3,65 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,02 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,86 (s, 18H), 0,04 - 0,01 (m, 12H).
35 RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 195,4, 157,8, 138,3, 72,0, 59,5, 38,7, 37,5, 25,8, 18,2, 18,0, 14,3, 9,4, -4,4, -4,5, 5,4.
Síntesis del intermedio 5
A una suspensión de yoduro de yodometil trifenilfosfonio (Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989, 30 (17), 2173) (96,3 g, 181.,7 mmol) en THF (727 ml) a 0 ºC, se añadió lentamente una solución de hexametildisilazano sódico (NaHMDS) (181,7 ml, 181,7 mmol), mediante un embudo de adición, durante un periodo de 10 min. Después de 45 agitar durante 5 minutos más, la solución se enfrió hasta -78 ºC y después se añadió 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro2 (1H) pirimidinona (DMPU) (43,9 ml, 363,4 mmol) mediante una cánula, seguido de la adición del aldehído 4 (29,1 g, 72,7 mmol) disuelto en THF (727 ml). La temperatura se mantuvo a -78 ºC mientras la mezcla de reacción se agitaba durante 2 horas. Se añadió hexano (1 l) y la suspensión resultante se filtró sobre celite y se lavó con hexano adicional (3 l) . El filtrado se evaporó a presión reducida y el aceite resultante se purificó por cromatografía en
50 columna (hexano/EtOAc 100:0 a 20:1) proporcionando 32 g (rendimiento: 84 %) del yoduro 5. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,09 (dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz), 5,57 (dd, 1H, J = 9,6, 1,2 Hz), 3,63 - 3,71 (m, 3H), 2,58 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 0,96 (dd, 3H, J = 6,6, 1,2 Hz), 0,88 (s, 18H), 0,04 (m, 12H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 142,3, 138,1, 131,8, 74,6, 72,9, 59,8, 38,1, 37,9, 26,0, 18,3, 18,2, 15,7, 15,7, -4,4,
55 5,2, -5,2.
Síntesis del intermedio 6
5 A una solución del yoduro 5 (12 g, 22, 9 mmol) en EtOH (114 ml) se le añadió p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (2,01 g, 8,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 10:1) proporcionando 8,7 g (rendimiento: 93 %) del alcohol 6. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 6,69 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,47 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 3,67
10 3,87 (m, 4H), 2,71 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,73 - 1,86 (m, 2H), 1,01 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 0,91 (s, 9H), 0,087 - 0,115 (m, 6H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 142,4, 136,4, 132,6, 75,8, 75,2, 60,0, 38,1, 36,4, 26,1, 18,2, 17,1, 16,0, -4,1, -4,2.
Síntesis del intermedio 7 15
A una solución del alcohol 6 a 0 ºC (8,7 g, 21,2 mmol) en una mezcla de diclorometano/DMSO (50,9 ml/22,9 ml), se le añadió Et3N (14,8 ml, 106 mmol) mediante un embudo de adición. Después de 10 min, se añadió en porciones 20 SO3·Pyr (8,43 g, 53,0 mol) y la solución se agitó durante 2 h más a 0 ºC. Después, se diluyó con diclorometano (800
ml) y se inactivó con HCl (0, 5 N, 50 ml). La capa orgánica retiró por decantación, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 10:1) dio 6,9 g (rendimiento: 80 %) del aldehído 7. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 9,89 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,43 (d,
25 1H, J = 10,2 Hz), 3,98 (m, 1H), 2,59 - 2,69 (m, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,01 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,86 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,03 (s, 3H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 201,8, 141,9, 135,2, 133,3, 76,3, 71,9, 49,3, 39,3, 25,8, 18,0, 16,7, 15,9, -4,4, -4,5.
Síntesis del intermedio 8 30
A una solución de (metoxi[metoxicarbonil]metil) fosfonato de dietilo (5,51 g, 14,45 mmol) y 18-corona-6 (11,5 g, 43,34 mmol) en THF seco (390 ml) se agitó en una atmósfera de argón a -78 ºC, se añadió gota a gota una solución
35 de potasio bis (trimetilsilil) amida 0,5 M (KHMDS) (43,34 ml, 21,67 mmol). Después de 15 min se añadió gota a gota aldehído 7 (5,9 g, 14,45 mmol) en THF anhidro durante un periodo de 30 min y se agitó a -78 ºC durante 90 min. Después, la reacción se inactivó con una solución de NH4Cl saturado (200 ml), se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (1000 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (hexano/Et2O 20:1) dio 4,2 g (59 %) de (E)-8.
40 RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 6,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,47 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,37 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,52 - 2,67 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 0,99 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 163,7, 145,9, 142,1, 137,3, 132,1, 110,4, 75,4, 74,8, 55,4, 51,9, 38,1, 32,3, 25,9, 18,1, 16,5, 15,7, -4,3, -4,5.
45 Síntesis del intermedio 9
50 A una solución del éster 8 (4,15 g, 8,39 mmol) en MeOH (125 ml) a temperatura ambiente, se añadió HCl al 37 % (1,04 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas. Después, la mezcla se neutralizó con una solución saturada acuosa de NaHCO3 (pH 7-8) y el disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. La suspensión resultante se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml), se secó y se evaporó. La filtración por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 10:1 a 2:1) proporcionó 2, 76 g (rendimiento: 94 %) de la lactona 9. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 5: 6,68 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,20 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,63 (dd, 1H, J = 2,5, 6,5 Hz), 5,43
5 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,19 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,43 (dc, 1 H, J = 3,0, 12,0, 15,0, 18,0 Hz), 1,87 (s, 3H), 1,16 (d, 3H, J= 6,5 Hz). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) 5: 161,6, 145,2, 141,8, 134,4, 132,7, 108,3, 81,7, 77,4, 55,4, 37,1, 26,6, 16,5, 16,1.
Ejemplo 2: Síntesis de los fragmentos 21 y 22
10 El esquema 2 proporciona un ejemplo de la síntesis de los fragmentos 21 y 22.
Esquema 2
15 Síntesis del intermedio 11
A una solución del intermedio 10 (72,3 g, 0,39 mol) en diclorometano (DCM) anhidro (918 ml), a temperatura ambiente, se añadió en porciones ácido 3-cloroperbenzoico (m-CPBA) (100 g, 0,58 mol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El precipitado de color blanco se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo con DCM (3 x 250 ml) y se lavó otra vez con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 250 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó sobre gel de sílice (Hexano-AcOEt; 1) proporcionando epóxido en forma de un aceite incoloro (64,5 g, 82 %). A una solución de epóxido racémico (30 g0,15 mol) en THF anhidro (7,5 ml) se añadió complejo (R,R)- (-)-N,N'-Bis (3,5-di-terc-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiaminocobalto (II) [ (R,R)Co (448 mg, 0, 74 mmol), seguido de AcOH (0,14 ml). La solución se enfrió hasta 0 ºC y se añadió gota a gota agua (1,2 ml). La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Después de ese tiempo, los materiales volátiles se concentraron al vacío y el producto en bruto se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice. La cromatografía ultrarrápida usando Hexano/EtOAc (15:1 a 12:1) como eluyente, proporcionó el epóxido quiral (+) -19 (13,6 g, rendimiento: 46 %) como aceite incoloro. [a]D = + 14,1 (c 1, CHCl3). RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 3,74 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,01 (m, 1H), 2,74 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 2,48 (dd, 1H, J = 5,1, 3,1 Hz), 1,70 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,04 (s, 6H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 60,2, 50,2, 47,3, 36,1, 26,1, 18,4, -5,2.
Síntesis del intermedio 12
Se condensó y se disolvió propino (10 ml, 0,176 mol) a -78 ºC en THF anhidro (165 ml). Se añadió gota a gota nbutiltio (75,1 ml, 0,188 mol) en una atmosfera de N2 durante 30 min y la suspensión blanca resultante se agitó durante 30 min más a -78 ºC. Después, se añadió gota a gota una solución de (+) (R) -2-[2- (terc-butildimetilsililoxi) etil]oxirano 11 (23,7 g, 0,117 mol) en THF anhidro (125 ml), seguido de la adición de BF3OEt2 (22,1 ml, 0,176 mol). La mezcla se agitó durante 1 hora a -78 °C y durante una hora adicional a 0 ºC. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (150 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc
10:1 a 1:1) proporcionó 12 (22,7 g, rendimiento: 80 %) como aceite incoloro. [a]D = +5,6 (c 0,1, CHCl3). RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 5: 3,75 - 3,90 (m, 3H), 3,47 (d, 1H, J= 2,7 Hz, OH), 2,34 (m, 2H), 1,79, (t, 3H, J = 2,4 Hz), 1,75 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) 5: 77,8, 75,8, 70,7, 62,4, 37,6, 27,6, 26,1, 18,3, 3,7, -5,3, -5,4. EM (ES) m/z 243,2 [M+H]+, 265,2 [M+Na]+
Síntesis del intermedio 13
Sobre una solución de 12 (41,8 g, 0,173 mol) y 18-corona-6-éter (50,27 g, 0,190 mol) en THF anhidro (1190 ml) a 78ºC en atmósfera de N2 se añadió una solución 0,5N de KHMDS en tolueno (380 ml, 0,190 mol) a través de un embudo de adición durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 45 minutos, seguido de la adición de una solución de una solución de cloruro de 4-metoxibencilo (PMBCl) (23,89 g, 0,176 mol) en THF anhidro (100 ml). Después de 2 h a -78 °C, la mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de de NH4Cl (600 ml). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo exhaustivamente con EtOAc (3 x 500 ml).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl, se secaron sobre Na2 SO4, se filtraron y se concentraron, dando 13 como un aceite amarillo que se usó en las etapas siguientes sin purificación adicional (61,3 g, rendimiento: 99 %). RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,45 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,79 (t, 3H, J= 2,4 Hz), 0,92 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
Síntesis del intermedio 14
A una solución de 13 (61,3 g, 0,169 mol) en tolueno anhidro (2,1 L), en una atmósfera de N2 y a 0 ºC se añadió reactivo de Schwartz, hidruro de cloruro de (Bis (ciclopentadienil) circonio (IV), Cp2ZrHCl) (130,3 g, 0,507 mol) y la reacción se agitó durante 5 min a 15 temperatura ambiente. La temperatura de reacción se incrementó a 50 ºC durante un periodo de 20 min y se agitó a 50 ºC durante 2, 30 h. Durante este tiempo la solución de reacción se volvió de color naranja. La reacción se enfrió hasta 0 ºC y se añadió N-clorosuccinimida (58,45 g, 0,440 mol) en una porción. La agitación se continuó durante 30 min a temperatura ambiente y la reacción se diluyó con Hexano/EtOAc (95:5; 500 ml). La retirada de los sólidos por filtración y la evaporación de sustancias volátiles proporcionó 14 en
5 forma de un aceite de color amarillo que se usó sin purificación adicional (15,1 g; rendimiento: 86 %). [a]D = +20,5 (c 1, CHCl3). RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,64 (td, 1 H, J = 7,8, 0,9 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 11,1 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,27 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,03 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
10 RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 159,4, 130,9, 130,7, 129,6, 124,2, 114,0, 75,2, 71,4, 59,8, 55,5, 37,7, 33,8, 26,1, 21,2, 18,5, -5,1.
Síntesis del intermedio 15
A una solución de 14 (23 g, 0,058 mol) en THF anhidro (288 ml) en N2 y a 0 ºC se añadió, gota a gota, una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) ( 115,3 ml, 0,115 mol) durante un periodo de 20 minutos (la solución se convirtió en rojo). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se inactivó con
20 una solución acuosa saturada de NHaCl (200 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo exhaustivamente con EtOAc (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (4:1 a 1:1 de hexano:EtOAc) dio 15 como aceite incoloro (11,9 g, rendimiento: 73 %). RMN 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,62 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 4,45 (m, 2H),
25 3,80 (s, 3H), 3,70 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,75 (m, 2H).
Síntesis del intermedio 16
30 A una solución del alcohol 15 (9,2 g, 32. 4 mmol) y (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (TEMPO) (515 mg, 3,3 mmol) en diclorometano anhidro (92 ml) se añadió (diacetoxiyodo)benceno (BIAB) (11,5 g, 35,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas hasta que el alcohol ya no era detectable (TLC) y después se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las fases
35 orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (4:1:a 1:1 de Hexano/EtOAc), dando 16 como aceite incoloro (6,3 g, rendimiento: 69 %) RMN 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 9,78 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,64 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 11,1 Hz), 4,02 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).
40 RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 201, 159,6, 132,1, 130,1, 129,7, 122,8, 114,1, 73,3, 71,5, 55,5, 48,3, 33,5, 21,3.
Síntesis del intermedio 17
45 A una suspensión de yoduro de yodometiltrifenilfosfonio (16,6 g, 31 mmol) en THF anhidro (126 ml) a temperatura ambiente se añadió lentamente una solución 1M de NaHMDS en THF anhidro (31,27 Ml, 31,27 mol). Después de agitar durante 2 minutos, la mezcla amarilla se enfrió hasta -78º C y después se añadió una solución de 16 (6,3 g, 22 mmol) en THF anhidro (82 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente
50 durante 5 minutos, se diluyó con hexano y se filtró a través de un tapón de Celite®. El tapón se aclaró con hexano, los filtrados combinado se evaporaron a presión reducida y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 12:1 to 8:1), dando 17 como un aceite amarillo (5,6 g, rendimiento: 62 %). RMN 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,25 (m, 2H) 5,64 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 4,42 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).
Síntesis del intermedio 18
A una solución de 17 (5. g, 12 mmol) se añadió 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-p-benzoquinona (DDQ) (3,6 g, 16 mmol) en DCM-H2O (20:1, 98 ml) en una atmósfera de N2 a temperatura ambiente. Después de 1,5 h (TLC Hexano/EtOAc 4:1 no mostró ningún material de partida) la reacción se inactivó vertiéndola en Et2O (200 ml) y lavando con NaOH 1 M (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml) . La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. La separación 40 cromatográfica de p-metoxibenzaldehído se facilitó por reducción a alcohol p-metoxibencílico. Con este fin, una solución del residuo obtenido en MeOH (98 ml) con NaBH4 (0,60g, 16 mmol) en una atmósfera N2 se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó vertiéndola en Et2O (100 ml y lavando con HCl 1 M (40 ml) y salmuera (40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El aceite resultante se purificó sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc 10:1 a 4:1) proporcionando el alcohol secundario en forma de un aceite incoloro. (2, 8 g; rendimiento: 80 %).
A una solución de alcohol secundario (2 8 g; 10 mmol) en DCM anhidro (38 ml), en una atmósfera de N2 y a 0 ºC, se añadió gota a gota 2, 6-lutidina (2,28 ml, 20 mmol), seguido de la adición de trifluorometanosulfonato de tercbutildimetilsililo (TBSOTf) (2,33 ml, 12 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. En este punto, la mezcla en bruto se inactivó con HCl 0,5M (25 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (Hexano/EtOAc 100:1 a 20:1) proporcionó 18 en forma de un aceite incoloro (3,14 g; rendimiento: 80 %). RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 6,25 (m, 2H) 5,64 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,82 (m, 1H), 2,38 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,20 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,03 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,05 (s, 6H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 137,7, 130,9, 124,3, 84,6, 70,6, 42,5, 36,6, 25,9, 21,3, 18,2, -4,4.
Síntesis del intermedio 19a
Un tubo Schlenk que puede volver a cerrarse herméticamente se cargó con yoduro de cobre (I) (148 mg, 0,78 mmol), carbonato potásico (1,076 g, 7,78 mmol) y Boc-terc-LeuCONH2 (preparado siguiendo el procedimiento 5 descrito en Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (0,96 g, 4,15 mmol), se evacuó y se cargó con N2. Se añadieron N, N-dimetiletilendiamina (DMEDA) (0,166 ml, 1,55 mmol), yoduro de vinilo 18 (1,04 g, 2,59 mmol) y DMF anhidra (15 ml) en una atmósfera de N2. El tubo Schlenk se cerró herméticamente, se calentó a 90 ºC durante 18 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se inactivó con agua. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc, 20:1 a 15:1). El intermedio 19a (670 mg, rendimiento, 53 %) se obtuvo en forma de un aceite. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,72 (d, 1 H, J = 9,9 Hz), 6,70 (t, 1 H, J = 9,6 Hz), 5,54 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 5,35 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,76 (q, 1H, J = 7,8 Hz), 3,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,73 - 3,68 (m, 1H), 2,12 (m, 4H), 1,98 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), 0,01 (s, 3H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 168,9, 156,0 131,1, 123,9, 122,6, 108,2, 79,9, 71,6, 62,5, 36,5, 34,8, 33,8, 28,1, 26,7, 25,9, 21,2, 18,3, -4,3, - 4,4.
Síntesis del intermedio 19b
Un tubo Schlenk que puede volver a cerrarse herméticamente se cargó con yoduro de cobre (I) (40,4 mg, 0,213 mmol), carbonato potásico (294 mg, 2,13 mmol) y Boc-Val-CONH2 (preparado siguiendo el procedimiento 5 descrito en Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (230 mg, 1,06 mmol), se evacuó y se cargó con N2. Se añadieron N, N-dimetiletilendiamina (45 μl, 0,426 mmol), yoduro de vinilo 18 (283 mg, 0,71 mmol) y DMF anhidra (35 ml) en una atmósfera de N2. El tubo Schlenk se cerró herméticamente, se calentó a 90 ºC durante 18 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se inactivó con agua. La capa orgánica se lavó
con agua y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc, 7:1 a 3:1). El intermedio 19b (270 g, rendimiento: 77 %) se obtuvo en forma de un aceite. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,80 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,79 - 6,73 (m, 1H), 5,58 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,02 (br s, 1H), 4,85 - 4,76 (m, 1H), 3,93 (dd, 1H, J= 8,4, 6,0 Hz), 3,80 - 3,73 (m, 1H), 2,12 - 2,22 (m, 5H), 2,02 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 0,98 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,93 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
Síntesis del intermedio 20a
Una solución de amino derivado protegido 19a (670 mg, 1,33 mmol) en etilenglicol (30 ml) se calentó a 200 ºC durante 15 min. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se inactivó con salmuera y se vertió en agua. Se añadieron unas pocas gotas de NaOH 3 M hasta que la solución alcanzó pH 14 y después se extrajo minuciosamente con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando la amina primaria 20a (510 mg, rendimiento: 95 %) en forma de un aceite de color amarillo que se usó sin purificación adicional. RMN de 1H (EDCl3, 300 MHz) 5: 8,77 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,71 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 5,56 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,71 (m, 1 H), 3,72 (m, 1H), 3,14 (s, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 6H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 171,2, 131,0, 124,1, 122,5, 107,1, 71,5, 64,3, 36,2, 34,5, 33,8, 26,5, 26,0, 21,2, 18,2, -4,4, -4,5.
Síntesis del intermedio 20b
Una solución de amino derivado protegido 19b (670 mg, 0,52 mmol) en etilenglicol (15 ml) se calentó a 200 ºC durante 15 min. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se inactivó con salmuera y se vertió en agua. Se añadieron unas pocas gotas de NaOH 3 M hasta que la solución alcanzó pH 14 y después se extrajo minuciosamente con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando la amina primaria 20b (510 mg, rendimiento: 85 %) en forma de un aceite de color amarillo que se usó sin purificación adicional. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 9,27 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 11,1, 9,6 Hz), 5,61 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,80 - 4,72 (m, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 3,31 (d, 1 H, J = 3,6 Hz) 2,44 - 2,33 (m, 1H), 2,20 - 2,16 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 1,59 (br s, 2H), 1,00 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,82 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,05 (s, 6H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 172,1, 131,1, 124,1, 122,5, 107,4, 71,5, 60,2, 36,2, 33,7, 30,8, 26,0, 21,3, 20,0, 18,3, 16,1, -4,3, -4,4.
Síntesis del intermedio 21a
A una solución de la amina 20a (918 mg, 2,27 mmol) en DCM/DMF anhidro (10:1, 39,6 ml) se añadió una solución de ácido Z)-3-tributilestannilpropenoico (1028 mg, 2,84 mmol) en DCM anhidro, en atmósfera de N2 y después se enfrió a 0 ºC. A la solución se añadió diisopropiletilamina (DIPEA) (0,6 ml, 3,4 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (310 mg, 2,27 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-Tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-1-il)uronio (HATU) (860 mg, 2,27 mmol) y, tras 30 minutos, se eliminó el baño frío. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (20:1:a 15:1 de Hexano/EtOAc), Dando la amida 21a (1,11 g; rendimiento: 66 %) como aceite. RMN 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,63 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,56 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 4,83 (q, 1H, J = 9,0 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 9,6 Hz) 3,76 (m, 1H), 2,17 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 1,45 (m, 6H), 1,25 (m, 8H), 1,0 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,84 (m, 13H), 0,06 (s, 6H).
Síntesis del intermedio 21b
A una solución de la amina 20b (170 mg, 0,437 mmol) en DCM/DMF anhidro (10:1, 7,7 ml) se añadió una solución de ácido (Z)-3-tributilestanilpropenoico (197,2 mg, 0,546 mmol) en DCM anhidro, en atmósfera de N2 y después se 10 enfrió a 0 ºC. A la solución se añadió DIPEA (0,11 ml, 0,655 mmol), HOAt (59,4 mg, 0,437 mmol) y HATU (166 mg, 0,437 mmol) y, tras 30 minutos se eliminó el baño frío. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Hexano/EtOAc 20:1 a 15:1), dando amida 21b (250 mg, mg;
15 rendimiento: 78 %) como una espuma blanca. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,94 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,56 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,83 (q, 1H, J = 9,0 Hz), 4,41 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,76 (m, 1H), 2,17 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 1,45 (m, 7H), 1,25 (m, 8H), 0,88 (s, 9H), 0,84 (m, 19H), 0,06 (s, 6H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 169,2, 166,8, 153,8, 136,2, 131,1, 123,9, 122,6, 108,7, 71,6, 59,2, 36,5, 33,7, 31,4,
20 29,5, 27,6, 26,1, 21,3, 19,5, 18,5, 14,0, 11,8, -4,3, -4,4.
Síntesis del intermedio 22a
25 A una solución de 20a (120 mg; 0,30 mmol) y ácido propiólico (23 μl, 0,37 mmol) en DCM/DMF anhidro (4,2 ml) a 0 ºC, se añadió HATU (113 mg, 0,30 mmol), HOAt (40 mg, 0,30 mmol) y DIPEA (0,78 μl, 0,44 mmol). La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 horas y 2 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla en bruto se trató con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con CH2Cl2. Los filtrados combinados se lavaron con H2O. Después
30 de secar y evaporar el disolvente a presión reducida, la sustancia en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (mezcla de acetato de etilo/hexanos), dando el compuesto 22a (50 mg, rendimiento: 40 %). RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,20 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 5,55 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 4,88 (q, 1H, J = 8,7 Hz), 4,58 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,75 (m, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,17 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
35 RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 167,5, 152,1, 131,0, 124,1, 122,3, 109,4, 77,1, 74,8, 71,7, 60,9, 36,5, 35,7, 33,8, 26,7, 26,1, 21,2, 18,3, -4,3, - 4,4.
Síntesis del intermedio 22b
A una solución de 20b (200 mg, 0,51 mmol) y ácido propiólico (39 μl, 0,64 mmol) en DCM/DMF anhidro 10:1 (8 ml) a 0 ºC, se añadió HATU (194 mg, 0,51 mmol), HOAt (69 mg, 0,51 mmol) y DIPEA (133 μl, 0,76 mmol). La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 horas y 2 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla en bruto se trató con una
45 solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con CH2Cl2. Los filtrados combinados se lavaron con H2O. Después de secar y evaporar el disolvente a presión reducida, la sustancia en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (mezcla de acetato de etilo/hexanos), dando el compuesto 22b (150 mg, rendimiento: 67 %). RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,02 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 10,8, 9,0 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 5,58 (dd, 1H, J = 9,0, 7,8 Hz), 4,87 (q, 1H, J = 7,8 Hz), 4,33 (dd, 1H, J = 8,7, 6,3 Hz), 3,84 - 3,76 (m, 1H), 2,83 (s,
50 1H), 2,23 - 2,11 (m, 5H), 2,05 - 2,03 (m, 3H), 0,99 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
Ejemplo 3: Síntesis del fragmento 27
El esquema 3 proporciona un ejemplo de la síntesis del fragmento 27.
Esquema 3
Síntesis del intermedio 23
10 A una suspensión de yoduro de yodometil trifenilfosfonio (Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989, 30 (17), 2173) (6,6 g, 12,47.,7 mmol) en THF (50 ml) a 0 ºC, se añadió lentamente una solución de hexametildisilazano sódico (NaHMDS) (12,5 ml, 12,47 mmol), mediante un embudo de adición, durante un periodo de 10 min. Después de agitar durante 5 minutos más, la solución se enfrió hasta -78 ºC y después se añadió 1, 3-dimetil-3, 1, 5, 6-tetrahidro
15 2 (1H) pirimidinona (DMPU) (3,02 ml, 24,95 mmol) mediante una cánula, seguido de la adición del aldehído 1 (1,80 g, 4,99 mmol) disuelto en THF (50 ml). La temperatura se mantuvo a -78 ºC mientras la mezcla de reacción se agitaba durante 2 horas. Se añadió hexano (200 ml) y la suspensión resultante se filtró sobre celite y se lavó con hexano adicional (200 ml). El filtrado se evaporó a presión reducida y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 100:0 a 20:1) proporcionando 1,64g (rendimiento: 68 %) del yoduro 23.
20 RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 6,18 - 6,09 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 0,96 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,89 (m, 18H), 0,04 (m, 12H).
Síntesis del intermedio 24
A una solución del yoduro 23 (520 mg, 22, 9 mmol) en EtOH (5,3 ml) se le añadió p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (94,4 mg, 0,38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna
30 (hexano/EtOAc 4: 1), dando 380 mg (rendimiento: 87 %) del alcohol 24. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 6,20 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,08 (m, 1H), 3,87 - 3,72 (m, 3H), 2,69 (m, 1H), 1,85 - 1,80 (m, 1H), 1,71 - 1,65 (m, 1H), 0,99 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 0,90 (m, 9H), 0,09 (m, 6H)
Síntesis del intermedio 25 35 A una solución del compuesto alcohol 24 a 0 ºC (380 mg, 1,03 mmol) en DCM anhidro (10,3 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (870 mg, 2,05 mmol). Después de 1 hora se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y la capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 1:1) dio 350 mg (rendimiento: 93 %) del aldehído 25. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 9,82 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,26 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 6,05 (dd, 1H, J = 1,5, 9,0 Hz), 4,14 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 1,01 (d, 3H, J = 6,6Hz), 0,87 (m, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
Síntesis del intermedio 26
A una solución de (metoxi[metoxicarbonil]metil) fosfonato de dietilo (362 mg, 1,42 mmol) y 18-corona-6 (754 mg, 2,85 mmol) en THF seco (27 ml) se agitó en una atmósfera de argón a -78 ºC, se añadió gota a gota una solución de potasio bis (trimetilsilil) amida 0,5 M (KHMDS) (2,85 ml, 1,42 mmol). Después de 15 min se añadió gota a gota
15 aldehído 25 (350 mg, 0,95 mmol) en THF anhidro (14 ml) durante un periodo de 30 min y se agitó a -78 ºC durante 90 min. Después, la reacción se inactivó con una solución de NH4Cl saturado (20 ml), se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (50 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4 anhidro) y se evaporó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (hexano/Et2O 20:1) dio 370 mg (86 %) de (E)-26. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 6,12 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,03 (m, 1H), 5,32 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,77
20 3,70 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 0,97 (d, 3H, J= 6,6Hz), 0,88 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
Síntesis del intermedio 27
25 A una solución del éster 26 (95 mg, 0,21 mmol) en MeOH (3,15 ml) a temperatura ambiente, se añadió HCl al 37 % (26 μ) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas. Después, la mezcla se neutralizó con una solución saturada acuosa de NaHCO3 (pH 7-8) y el disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. La suspensión resultante se extrajo con diclorometano (4 x 20 ml), se secó y se evaporó. La filtración por cromatografía en columna
30 (hexano/EtOAc 10:1 a 2:1) proporcionó 210 mg (rendimiento: 84 %) de la lactona 27. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 6,32 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 6,08 (dd, 1 H, J = 1,5, 9,3 Hz), 5,62 (dd, 1 H, J = 3,0, 6,3 Hz), 4,28 (m, 1 H), 3,63 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,34 (m, 1 H), 1,13 (d, 3H, J = 6,6Hz).
Ejemplo 4: Síntesis del fragmento 30
35 El esquema 4 proporciona un ejemplo de la síntesis del fragmento 30.
Esquema 4
Síntesis del intermedio 28
5 A una mezcla L-Boc-terc-leucina (300 mg, 1,3 mmol) en DCM anhidro (13 ml) y diciclohexilcarbodiimida (295 mg, 1,43 mmol) at 0°C en N2, el 3-butenol (0,3 ml, 3,9 mmol) y se añadió dmetilaminopiridina (DMAP) (15,9 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a 0 ºC y 4 horas a temperatura ambiente. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida y el sólido resultante se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 10:1) proporcionando éster 28 (300 mg, rendimiento:
10 RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 5,82 - 5,71 (m, 1H), 5,14 - 5,06 (m, 2H), 4,24 - 4,12 (m, 2H), 4,08 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 2,41 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 1,43 (s, 9H), 0,96 (s, 9H).
Síntesis del intermedio 29
La solución del éster 28 (180 mg, 0,63mmol) en HCl·MeOH 1M (3,6ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida y el sólido resultante se diluyó en DCM y se lavó con H2O, la fase orgánica resultante se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el disolvente se evaporó, dando 116mg
20 (rendimiento: 100 %) de 29. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 5,85 - 5,72 (m, 1H), 5,15 - 5,06 (m, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,15 (s, 1H), 4,44 4,37 (m, 2H), 0,96 (s, 9H)
Síntesis del intermedio 30 25
A la solución de 29 (168 mg, 0,9 mmol) y ácido (Z)-3-tributilestannilpropenoico (393mg, 1,2 mmol) se añadió DIPEA (0,24ml, 1,4mmol), HOAt (123,3 mg, 0,9 mmol), y HATU (345 mg, 0,9 mmol) en DCM/DMF anhidro (10:1, 14 ml) a 0
30 ºC en argón. Después se 2 horas se retiró el baño frío y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (15:1:a 10:1 de Hexano/EtOAc),dando 30 (340 mg; rendimiento: 72 %). RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,01 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 12,3Hz), 6,03 (d, 1H, J= 9,73 Hz), 5,84
35 5,69 (m, 1H), 5,14 - 5,05 (m, 2H), 4,60 (d, 1H, J = 9,76 Hz), 4,19 - 4,14 (m, 2H), 2,40 (q, 2H, J = 6,70 Hz), 1,48 - 1,40 (m, 6H), 1,31 - 1,19 (m, 6H), 0,96 (s, 9H), 0,93 - 0,83 (m, 15H)
Ejemplo 5: Síntesis del fragmento 37
El esquema 5 proporciona la síntesis del fragmento 37.
Esquema 5
Síntesis del intermedio 31
Una solución del alcohol 12 (2, 88 g, 11, 9 mmol), cloruro de terc-butildifenilsililo (4,39 ml, 16,89 mmol) y 4 (dimetilamino) piridina (43,6 mg) en DMF (14 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se
15 diluyó con agua y se extrajo con Et2O y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. . La cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc, 95:1) dio el éter de sililo 31 (5,3 g, rendimiento: 93 %) en forma de un líquido incoloro:. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 7,70 - 7,66 (m, 4H), 7,40 - 7,34 (m, 6H), 3,99 - 3,95 (m, 1H),3,70 - 3,62 (m, 2H), 2,23 - 2,22 (m, 2H), 1,84 - 1,81 (m, 2H), 1,69 (t, 3H, J = 2,7 Hz), 1,05 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
20 RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 136,1, 134,6, 129,7, 127,8, 77,8, 76,2, 69,9, 60,1, 39,6, 27,5, 27,2, 26,2, 19,6, 18,5, 3,7, -5,1.
Síntesis del intermedio 32
A una solución de 31 (4 g, 8, 33 mmol) en etanol (80 ml) Se añadió en una porción PPTS (837,7 mg, 3,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas y después se concentró. El residuo se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se extrajo, se secó sobre
30 Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc, 95:1) dio el éter de sililo 32 (2,12 g, rendimiento: 69 %) como aceite incoloro. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 5: 7,71 - 7,63 (m, 4H), 7,45 - 7,26 (m, 6H), 4,14 - 4,01 (m, 2H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 2,31 - 2,28 (m, 2H), 1,94 - 1,80 (m, 2H), 1,79 (t, 3H, J = 2,4 Hz), 1,07 (s, 9H).
Síntesis del intermedio 33
5 A una solución del alcohol 32 (2,0 g, 5,46 mmol) y (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (TEMPO) (85 mg, 0,55 mmol) en diclorometano anhidro (27 ml) se añadió (diacetoxiyodo)benceno (BIAB) (1,93 g, 6,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas hasta que el alcohol ya no era detectable (TLC) y después se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (3 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó
10 mediante cromatografía ultrarrápida (20:1:a 10:1 de Hexano/EtOAc), dando 33 como aceite incoloro (1,64 g, rendimiento: 82 %). RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 9,72 (s, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 4H), 7,45 - 7,26 (m, 6H), 4,29 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,04 (s, 9H).
15 Síntesis del intermedio 34
A una suspensión de yoduro de yodometiltrifenilfosfonio (3,14 g, 6,04 mmol) en THF anhidro (60 ml) a temperatura
20 ambiente se añadió lentamente una solución 1M de NaHMDS en THF (6,0 ml). Después de agitar durante 2 minutos, la mezcla amarilla se enfrió hasta -78º C y después se añadió una solución de 33 (1,57 g, 4,31 mmol) en THF anhidro (35 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 5 minutos, se diluyó con hexano y se filtró a través de un tapón de Celite®. El tapón se aclaró con hexano y los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía en
25 columna (hexano/EtOAc 50: 1) dando 34 como aceite amarillo (1,31 g, rendimiento: 62 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 5: 7,70 - 7,66 (m, 4H), 7,44 - 7,34 (m, 6H), 6,27 - 6,24 (m, 2H), 3,99 - 3,95 (m, 1H), 2,47 - 2,41 (m, 2H), 2,27 - 2,23 (m, 2H), 1,71 (t, 3H, J = 2,7 Hz), 1,07 (s, 9H).
Síntesis del intermedio 35 30
Un tubo Schlenk que puede volver a cerrarse herméticamente se cargó con yoduro de cobre (I) (85,1 mg, 0,447 mmol), carbonato potásico (0,618 g, 4,47 mmol) y Boc-terc-LeuCONH2 (preparado siguiendo el procedimiento 5 35 descrito en Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (0,514 g, 2,23 mmol), se evacuó y se cargó con argón. Se añadieron N, N-dimetiletilendiamina (DMEDA) (0,095 ml, 0,89 mmol), yoduro de vinilo 34 (0,727g, 1,49 mmol) y DMF anhidra (11 ml) en una atmósfera de argón El tubo Schlenk se cerró herméticamente, se calentó a 90 ºC durante 18 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se inactivó con agua. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida
40 y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc, 20:1 a 15:1). El intermedio 35 (388 mg, rendimiento: 44 %) se obtuvo en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 7,70 - 7,66 (m, 4H), 7,53 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,43 - 7,26 (m, 6H), 6,73 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 5,29 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,85 - 3,81 (m, 2H), 2,39 - 2,30 (m, 1H), 2,27 - 2,21 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,06 (s, 9H), 0,97 (s, 9H).
45 Síntesis del intermedio 36
50 Una solución de amino derivado protegido 35 (288 mg, 0,487 mmol)en etilenglicol (17 ml) se calentó a 200 ºC durante 15 min. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se inactivó con salmuera y se vertió en agua. Se añadieron unas pocas gotas de NaOH 3 M hasta que la solución alcanzó pH
14 y después se extrajo minuciosamente con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando la amina primaria 36 (165 mg, rendimiento: 69 %) en forma de un aceite de color amarillo que se usó sin purificación adicional. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,46 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 7,71 - 7,63 (m, 4H), 7,45 - 7,26 (m, 6H), 6,76 (t, 1H, J = 10,2 Hz), 4,77 (q, 1H, J = 10,2 Hz), 3,89 (m, 1H), 3,06 (s, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,98 (s, 9H).
Síntesis del intermedio 37
A una solución de la amina 36 (221 mg, 0,450 mmol) en DCM/DMF anhidro (4:1, 5 ml) se añadió una solución de ácido (Z)-3-tributilstanilpropenoico (195 mg, 0,54 mmol) en DCM anhidro, en atmósfera de argón y después se enfrió a 0 ºC. A la solución se añadió DIPEA (0,094 ml, 0,54 mmol), HOAt (73,5 mg, 0,54 mmol) y HATU (205 mg, 0,54
15 mmol) y, tras 30 minutos se eliminó el baño frío. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (20:1 to 15:1de Hexano/EtOAc),dando 37 (288 mg; rendimiento: 77 %) como aceite.
20 RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 7,70 - 7,66 (m, 4H), 7,61 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,42 - 7,38 (m, 6H), 7,02 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 6,77 - 6 - 70 (m, 2H), 6,28 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,82 (q, 1H, J = 8,4Hz), 4,36 (d, 1 H, J = 9,6 Hz), 3,89 - 3 86 (m, 1H), 2,39 - 2,24 (m, 4H), 1,94 (s, 3H), 1,50 - 1,41 (m, 6H), 1,30 - 1 - 23 (m, 6H), 1,07 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,92 - 0,84 (m, 15H).
25 Ejemplo 6: Síntesis del fragmento 40
El esquema 6 proporciona la síntesis del fragmento 40.
Esquema 6
30
Síntesis del intermedio 38
35 A una solución de 17 (12 g; 30 mmol) en DCM-H2O (20:1) en una atmósfera Ar a temperatura ambiente se añadió 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-p-benzoquinona (DDQ) (8,70 g, 38 mmol) en DCM-H2O (20:1, 236 ml). Después de 1:30 h (TLC Hexano/EtOAc 4:1 no mostró ningún material de partida) la reacción se inactivó vertiéndola en Et2O (400 ml y lavando con NaOH 1 M (3 x 200 ml) y salmuera (400 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. La separación cromatográfica de p-metoxibenzaldehído se facilitó por reducción a alcohol p
40 metoxibencílico. Con este fin, una solución del residuo obtenido en MeOH (236 ml) con NaBH4 (1,5 g, 38 mmol) en una atmósfera Ar se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó vertiéndola en Et2O (400 ml) y lavando con HCl 1 M (200 ml) y salmuera (200 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El aceite resultante se purificó sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc 10:1 a 4:1) proporcionando el alcohol secundario en forma de un aceite incoloro. (6 g, rendimiento del 73 %). Una solución de alcohol secundario (6 g; 21 mmol) ) en DMF anhidra (25 ml), en una atmósfera de Ar y temperatura
5 ambiente, se añadió imidazol (3,3 g, 48,6 mmol) en porciones, seguido de la adición de cloruro de butilodifenilsililo TBDPSCl) (7,6 ml, 29,3 mmol) y DMAP (77 mg, 0,63 mmol). La mezcla se agitó durante la noche y en este punto, el producto en bruto se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron abundantemente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (Hexano/EtOAc 100:1 a 30:1) proporcionó 38 9,6 g, 92 %) en forma de un
10 aceite incoloro. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,67 (m, 4H), 7,45 - 7,37 (m, 6H), 6,25 (m, 2H), 5,51 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,89 (m, 1H), 2,30 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,14 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,85 (s, 3H), 1,07 (s, 9H).
Síntesis del intermedio 39 15
Un tubo Schlenk que puede volver a cerrarse herméticamente se cargó con yoduro de cobre (I) (1,05 g, 5,54 mmol), carbonato potásico (7,65 g, 55,4 mmol) y Boc-terc-LeuCONH2 (preparado siguiendo el procedimiento 5 descrito en 20 Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (6,8 g, 29,6 mmol), se evacuó y se cargó con argón. Se añadieron N, N-dimetiletilendiamina (DMEDA) (1,18 ml, 11,1 mmol), yoduro de vinilo 38 (9,7 g, 18,5 mmol) y DMF anhidra (92 ml) en una atmósfera de argón El tubo Schlenk se cerró herméticamente, se calentó a 90 ºC durante 18 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se inactivó con agua. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se
25 purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc, 20:1 a 15:1), dando el compuesto 39 (5,8 g, rendimiento del 51 %) como un sólido blanco. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,67 (m, 4H), 7,47 - 7,37 (m, 6H), 7,02 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,67 (t, 1H, J = 9,4 Hz), 5,51 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,23 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,72 (q, 1H, J = 8,1 Hz), 3,81 (m, 2H), 2,18 - 2,04 (m, 4H), 1,86 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,05 (s, 9H), 0,97 (s, 9H).
30 Síntesis del compuesto 40
35 Una solución de amino derivado protegido 39 (4,75 g, 7,6 mmol)en etilenglicol (140 ml) se calentó a 200 ºC durante 15 min. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, se inactivó con salmuera y se vertió en agua. Se añadieron unas pocas gotas de NaOH 3 M hasta que la solución alcanzó pH 14 y después se extrajo minuciosamente con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando la amina primaria 40 (3,8 mg,
40 rendimiento: 95 %) en forma de un aceite de color amarillo que se usó sin purificación adicional RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,66 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,66 (m, 4H), 7,47 - 7,33 (m, 6H), 6,71 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 5,53 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 4,72 (q, 1H, J = 8,4 Hz), 3,83 (m, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,22 - 2,05 (m, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,99 (s, 9H).
Ejemplo 7: Síntesis del fragmento 45
El esquema 7 proporciona un ejemplo de la síntesis del fragmento 45.
Síntesis del intermedio 41
10 A una solución de CrCl2 (2,03 g, 16,55 mmol) en THF anhidro (30 ml) a 0 ºC se añadió una solución del aldehído 1 (0,995 g, 2,76 mmol) en forma de yodo 2,17 g, 5,52 mmol) en THF anhidro (10 ml). Después de agitar durante 4 horas a 23ºC, la mezcla se diluyó con Et2O y se filtró a través de Et2O. El filtrado se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice (hexano/diclorometano de 50:1 a 5:1), dando yoduro de
15 vinilo 41 (0,79 g, rendimiento, 57 %) como un aceite ligeramente amarillo. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 6,58 (dd, 1H, J = 14,5, 6,7 Hz), 5,98 (dd, 1H, J = 14,5, 1,3 Hz ), 3,76 - 3,70 (m, 1H), 3,67 - 3,59 (m, 2H), 2,37 - 2,32 (m, 1H), 1,62 - 1,53 (m, 2H), 0,96 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 0,89 (m, 18H), 0,04 (m, 12H).
Síntesis del intermedio 42 20
A una solución del yoduro 41 (786 mg, 1,58 mmol) en EtOH (15 ml) se le añadió p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (139 mg, 0,55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. Después, el
25 disolvente se retiró a presión reducida y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 4:1) proporcionando 379,7 mg (rendimiento: 63 %) el alcohol 42 como un aceite incoloro. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 6,56 (dd, 1H, J = 14,5, 6,7 Hz), 6,01 (dd, 1H, J = 14,5, 1,3 Hz ), 3,78 - 3,3.69 (m, 3H), 2,45 - 2,39 (m, 1H), 1,87 - 1,83 (m, 1H), 1,71 - 1,59 (m, 2H), 1,00 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,07 (s, 3H).
30 Síntesis del intermedio 43 A una solución del alcohol 42 a 0 ºC (389 mg, 1,01 mmol) en DCM anhidro (10 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (644 mg, 1,52 mmol). Después de agitar durante 1 hora a 0 ºC y 30 minutos a 23ºC, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se decantó, se secó sobre Na2SO4 anhidro
5 y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 20:1 a 2:1) dio 349,3 mg (rendimiento: 90 %) del aldehído 43 como un aceite incoloro. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 9,77 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 14,7, 7,5 Hz), 6,05 (dd, 1H, J = 14,7, 1,2 Hz), 4,12 - 4,07 (m, 1H), 2,52 - 2,47 (m, 2H), 2,2.43 - 2,36 (m, 1H), 0,98 (d, 3H, J= 7,2 Hz), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
10 Síntesis del intermedio 44
15 A una solución de (metoxi[metoxicarbonil]metil) fosfonato de dietilo (348,4 mg, 1,37 mmol) y 18-corona-6 (722,3 mg, 2,73 mmol) en THF seco (13 ml) se agitó en una atmósfera de argón a -78 ºC, se añadió gota a gota una solución de potasio bis (trimetilsilil) amida 0,5 M (KHMDS) en tolueno (2,74 ml, 1,37 mmol). Después de 15 min se añadió gota a gota aldehído 43 (349,4 mg, 0,91 mmol) en THF anhidro (9 ml) durante un periodo de 30 min y se agitó a -78 ºC durante 90 min. Después, la reacción se inactivó con una solución de NH4Cl saturado (20 ml), se calentó a
20 temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (50 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4 anhidro) y se evaporó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 30:1 a 5:1) dio 410. mg (rendimiento: 90 %) del 44 como una mezcla E/Z (regioselectividad > 5:1 determinada mediante RMN de 1H). RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) para (2E,7E)-44 5: 6,51 (dd, 1H, J = 14,4, 7,8 Hz), 5,97 (dd, 1H, J = 14,4, 1,2 Hz), 5,29 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,65 - 2,61 (m, 2H), 2,39 - 2,21 (m, 1H), 1,00
25 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
Síntesis del intermedio 45
30 A una solución del éster 44 (410,9 mg, 0,90 mmol) en MeOH (13,5 ml) a temperatura ambiente, se añadió HCl acuoso al 37 % (160 μ) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas. Después, la mezcla se neutralizó con una solución saturada acuosa de NaHCO3 (pH 7-8) y el disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. La suspensión resultante se extrajo con diclorometano (4 x 20 ml), se secó y se evaporó. El producto bruto se purificó
35 mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 10:1) dando 192 mg (rendimiento 69 %) de lactona 45 en forma de un sólido blanco. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 6,32 (dd, 1H, J = 14,7, 8,4 Hz), 6,21 (dd, 1H, J = 14,7, 1,2 Hz), 5,62 (dd, 1H, J = 6,6, 2,7 Hz), 4,27 - 4,19 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 2,43 - 2,34 (m, 2H), 1,14 (d, 3H, J = 6,9 Hz). EM (ES) m/z 331,1 [M+Na]+.
Ejemplo 8: Síntesis del fragmento 51
Esquema 8
Síntesis del intermedio 46
A una solución de tetrabromuro de carbono (8,74 g, 26,35 mmol) en diclorometano seco (26 ml) se añadió gota a gota una solución de trifenilfosfina (1,38 g, 52,69 mmol) en DCM anhidro (50 ml) a 0 °C. La solución amarillo oscura se enfrió hasta -78 °C y el aldehído 1 (4,75 g, 13,2 mmol) en DCM anhidro (13 ml) se añadió rápidamente. La mezcla 15 resultante se agitó a 78°C (30 min) y a 0 ºC (10 min). La reacción se diluyó con Et2O y después se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo con Et2O y las capas orgánicas combinadas se combinaron, se secaron, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (hexano/diclorometano 10:1) dio 4,37 g (rendimiento: 66 %) del dibromuro de vinilo como un aceite incoloro. A una solución de dibromoolefina en THF anhidro (80 ml) se añadió gota a gota una solución 2,5 M de n-butil-litio en 20 hexano (7,03 ml) a -78 °C. La reacción se calentó hasta-25 °C y se agitó durante 1 hora. La reacción se enfrió de nuevo hasta -78 °C y yoduro de metilo (0,55 ml, 8,79 mmol) en THF anhidro (9 ml). La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl y se diluyó después con Et2O. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (hexano/diclorometano de 50:1 a 5:1) dio 2,77 mg
25 (rendimiento: 89 %) del alquino 46 como un aceite incoloro. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 3,74 - 3,66 (m, 3H), 2,49 - 2,46 (m, 1H), 1,83 - 1,72 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,08 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 0,89 (m, 18H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 6H).
Síntesis del intermedio 47 30
A una solución de 46 (200 mg, 0,56 mol) en tolueno anhidro (7 ml), en una atmósfera de Ar y a 23 ºC se añadió hidruro de cloruro activo de (Bis (ciclopentadienil) circonio (IV), Cp2ZrHCl) (432,3 mg, 1,68 mol) y la reacción se agitó a 50 ºC durante 1 hora. Durante este tiempo, la solución de reacción se volvió de color naranja. La reacción se enfrió hasta 23 ºC y se añadió yodo (284,3 mg, 1,12 mmol) en una porción. La agitación se continuó durante 30 min a
5 temperatura ambiente y la reacción se diluyó con Hexano y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/diclorometano (de 10:1 a 1:2), dando yoduro de vinilo 47 (140,4 mg, rendimiento, 49 %) como un aceite amarillo claro, RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 6,07 (dd, 1H, J = 9,9, 1,5 Hz), 3,72 - 3,67 (m, 1H), 3,65 - 3,61 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,53 - 2,47 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,68 - 1,61 (m, 2H), 0,92 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,89 (m, 18H), 0,05 (m, 12H).
10 Síntesis del intermedio 48
15 A una solución del yoduro 47 (140,4 mg, 0,27 mmol) en EtOH (2 ml) se le añadió p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (24 mg, 0,09 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna (hexano/EtOAc
4: 1) dando 90,3 mg (rendimiento 83 %) del alcohol 48 como aceite incoloro.
RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 6,01 (dd, 1H, J = 9,9, 1,5 Hz), 3,78 - 3,67 (m, 3H), 2,62 - 2,55 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 20 2,00 - 1,98 (m, 1H), 1,80 - 1,62 (m, 2H), 0,96 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,08 (s, 3H).
Síntesis del intermedio 49
25 A una solución del alcohol 48 a 0 ºC (87 mg, 0,22 mmol) en DCM anhidro (2 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (140 mg, 0,33 mmol). Después de agitar durante 1 hora a 0 ºC y 30 minutos a 23ºC, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se decantó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 20:1 a 2:1) dio 76,6
30 mg (rendimiento: 86 %) del aldehído 49 como un aceite incoloro. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 9,79 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 5,98 (dd, 1H, J = 9,9, 1,5 Hz), 4,02 - 3,97 (m, 1H), 2,57 2,51 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 0,97 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,87 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,04 (s, 3H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 201,5, 143,5, 95,1, 71,3, 49,3, 41,9, 28,3, 26,0, 18,2, 15,8, -4,2, -4,4.
35 Síntesis del intermedio 50
A una solución de (metoxi[metoxicarbonil]metil) fosfonato de dietilo (73,7 mg, 0,29 mmol) y 18-corona-6 (153,4 mg,
40 0,58 mmol) en THF seco (3 ml) se agitó en una atmósfera de argón a -78 ºC, se añadió gota a gota una solución de potasio bis (trimetilsilil) amida 0,5 M (KHMDS) en tolueno (0,58 ml, 0,29 mmol). Después de 15 min se añadió gota a gota aldehído 49 (76,6 mg, 0,19 mmol) en THF anhidro (2 ml) durante un periodo de 10 min y se agitó a -78 ºC durante 90 min. Después, la reacción se inactivó con una solución de NH4Cl saturado (20 ml), se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2SO4 anhidro) y se evaporó a
45 presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 30:1 a 5:1) dio 89,0 mg (rendimiento: 100 %) del 50 como una mezcla E/Z (regioselectividad > 2,5:1 determinada mediante RMN de 1H) como una mezcla de aceite incoloro. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) para (2E,7E)-50 5: 6,28 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,33 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,61
-
3,57 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,77 - 2,70 (m, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,49 - 2,37 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 0,96 (d, 3H, J 50 = 6,6 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
Síntesis del intermedio 51 A una solución del éster 50 (90,8 mg, 0,19 mmol) en MeOH (3 ml) a temperatura ambiente, se añadió HCl acuoso al 37 % (34 μ) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas. Después, la mezcla se neutralizó con una solución saturada acuosa de NaHCO3 (pH 7-8) y el disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. La suspensión resultante se extrajo con diclorometano se secó y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía
5 en columna (hexano/EtOAc 10:1) dando 34 mg (rendimiento 50 %) de lactona 51 en forma de un sólido blanco. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 5,99 (dd, 1H, J = 9,9, 1,2 Hz), 5,62 (dd, 1H, J= 5,1, 4,2 Hz), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,78 - 2,70 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,42 - 2,37 (m, 2H), 1,11 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 9: Síntesis del fragmento 56
10 El esquema 9 proporciona un ejemplo de la síntesis del fragmento 56.
Esquema9
Síntesis del intermedio 52
20 Una solución de 1,8 M de diyodopropilamina de litio en heptano/THF/etilbenceno (8,96 ml, 16,13 mmol) se diluyó en 88 ml de THF anhidro. Después de enfriar hasta -78°C, se añadió trimetilsilildiazometano (8,06 ml, 2M en THF, 16,13 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Se añadió una solución de 4 (4,377 g, 10,75 mmol) en THF anhidro (35 ml) y a agitación se mantuvo durante 1h a -78 °C y durante 2h a 23 °C. La mezcla de reacción se
25 añadió a agua helada y se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 anhidro) y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (2,38 g (rendimiento 55 %) de 52 como un aceite amarillo. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 5,86 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 3,73 - 3,63 (m, 3H), 2,74 (s, 1H), 2,58 - 2,50 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,70 - 1,63 (m, 2H), 0,93 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,88 (m, 18H), 0,04 (m, 12H).
30 RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 143,3, 116,3, 87,1, 73,7, 72,8, 60,0, 38,6, 38,0, 26,1, 26,1, 18,5, 18,3, 17,4, 15,3, 4,2, -5,1.
Síntesis del intermedio 53
A una solución del 52 (2,05 g, 5,17 mmol) en EtOH (50 ml) se le añadió p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (511,7 mg, 2,04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. Después, el
disolvente se retiró a presión reducida y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 4:1) proporcionando 1.055 g (rendimiento: 72 %) el alcohol 53 como un aceite incoloro. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 5,76 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 3,73 - 3,63 (m, 3H), 2,79 (s, 1H), 2,64 - 2,59 (m, 1H), 2,24 (bs, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,70 - 1,60 (m, 2H), 0,95 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 0,88 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
Síntesis del intermedio 54
10 A una solución del alcohol 53 a 0 ºC (140 mg, 0,48 mmol) en DCM anhidro (5 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (308,5 mg, 0,73 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a 0 ºC y 60 minutos a 23ºC, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se decantó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (hexano/diclorometano 5:1 a 1:1) dio 100 mg (rendimiento: 73 %) del aldehído 54 como un aceite incoloro.
15 RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 9,79 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 5,72 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,02 - 3,96 (m, 1H), 2,77 (s, 1H), 2,64 - 2,53 (m, 3H), 1,80 (s, 3H), 0,98 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 0,87 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,04 (s, 3H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 201,7, 141,2, 117,9, 86,6, 74,5, 71,8, 49,4, 39,7, 26,0, 18,2, 17,6, 16,2, -4,3, -4,4.
Síntesis del intermedio 55 20
A una solución de (metoxi[metoxicarbonil]metil) fosfonato de dietilo (768,6 mg, 3,02 mmol) y 18-corona-6 (1,60 g, 6,06 mmol) en THF seco (30 ml) se agitó en una atmósfera de argón a -78 ºC, se añadió gota a gota una solución de 25 potasio bis (trimetilsilil) amida 0,5 M (KHMDS) en tolueno (6,1 ml, 3,05 mmol). Después de 15 min se añadió gota a gota aldehído 54 (578 mg, 2,02 mmol) en THF anhidro (20 ml) durante un periodo de 10 min y se agitó a -78 ºC durante 90 min. Después, la reacción se inactivó con una solución de NH4Cl saturado (20 ml), se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2SO4 anhidro) y se evaporó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 30:1 a 5:1) dio 839,4 mg
30 (rendimiento >100 %) del 55 como una mezcla E/Z (regioselectividad > 4:1 determinada mediante RMN de 1H). RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) para (2E,7E)-55 5: 5,73 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,33 (dd, 1H, J = 7,8, 6,9 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,61 - 3,57 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,77 - 2,68 (m, 1H), 2,73 (bs, 1H), 2,58 - 2,44 (m, 2H), 1,72 (bs, 3H), 0,95 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,85 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
35 Síntesis del intermedio 56
A una solución del éster 55 (839,4 mg, 2,29 mmol) en MeOH (30 ml) a temperatura ambiente, se añadió HCl 37 %
40 (766 μl, 9,16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. Después, la mezcla se neutralizó con una solución saturada acuosa de NaHCO3 (pH 7-8) y el disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. La suspensión resultante se extrajo con diclorometano se secó y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 10:1 a 1:3)) dando 312,7 mg (rendimiento 62 %) de lactona 56 en forma de un sólido blanco.
45 RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 5,72 (dd, 1H, J = 10,2, 1,8 Hz), 5,60 (dd, 1H, J = 5,1, 4,2 Hz), 4,20 - 4,10 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,85 - 2,2.77 (m, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,41 - 2,36 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,13 (d, 3H, J = 6,9 Hz). RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) 5: 161,3, 145,1, 138,6, 118,9, 108,0, 85,9, 81,3, 74,8, 55,4, 37,2, 26,2, 17,5, 16,2. EM (ES) m/z 243,2 [M+Na]+.
El esquema 10 proporciona un ejemplo de la síntesis del fragmento 62.
Esquema 10
Síntesis del intermedio 57
10 Un matraz que contenía una mezcla de 31 (4,73 g, 9,85 mmol), quinolina (0,582 ml, 4,92 mmol) y catalizador Lindlar (2, 8 g) en acetato de etilo se evacuó y se lavó abundantemente con H2.. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 (1 atm) durante 2 h y después se filtró a través de un lecho de celite.®. El lecho se aclaró con acetato de etilo y los filtrados combinados se lavaron con HCl al 0, 1 %. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró proporcionando el intermedio 57 (4, 27 g,
15 rendimiento: 90 %) en forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,70 - 7,67 (m, 4H), 7,44 - 7,36 (m, 6H), 5,48 (m, 1H), 5,36 - 5,27 (m, 1H), 3,95 3,87 (m, 1H), 3,71 - 3,55 (m, 2H), 2,16 (dd, 2H, J = 6,9, 6,3 Hz), 1,73 - 1,66 (m, 2H), 1,41 (dd, 3H, J = 6,6, 1,2 Hz), 1,05 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), -0,02 (s, 6H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5:136,2, 134,8, 129,8, 127,8, 126,4, 125,8, 70,9, 60,4, 39,6, 34,8, 27,3, 26,2, 19,7,
20 18,5, 13,1, -5,1.
Síntesis del intermedio 58
25 A una solución de 57 (4 g, 8, 33 mmol) en etanol (80 ml) Se añadió en una porción PPTS (837,7 mg, 3,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas y después se concentró. El residuo se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se extrajo, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc, 95:1) dio el éter de sililo 58 (2,12 g,
30 rendimiento: 69 %) como aceite incoloro. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,73 - 7,69 (m, 4H), 7,44 - 7,36 (m, 6H), 5,44 - 5,38 (m, 1H), 5,21 - 5,17 (m, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 1H), 3,84 - 3,76 (m, 1H), 3,69 - 3,64 (m, 1H), 2,32 - 2,14 (m, 2H), 1,89 - 1,78 (m, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 1,37 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,07 (s, 9H).
RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 136,2, 134,1, 130,0, 127,8, 126,3, 125,9, 72,3, 60,1, 37,7, 34,3, 27,2, 19,5, 13,0. Síntesis del intermedio 59
5 A una solución del alcohol 58 (2,05 g, 5,56 mmol) y TEMPO (86,87 mg, 0,56 mmol) en 25 ml de DCM se añadió (BIAB (1,97 g, 6,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 – 18 horas hasta que el alcohol ya no era detectable (TLC) y después se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El
10 residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (5:1:a 1:2 de Hexano/DCM),dando 59 (1.733 mg; rendimiento: 79 %) como aceite incoloro. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 9,72 (t, 1H, J= 2,7 Hz), 7,74 - 7,67 (m, 4H), 7,48 - 7,37 (m, 6H), 5,56 - 5,45 (m, 1H), 5,32 - 5,23 (m, 1H), 4,29 - 4,20 (m, 1H), 2,51 - 2,48 (m, 2H), 2,31 - 2,27 (m, 2H), 1,43 (dd, 3H, J = 6,9, 1,5 Hz), 1,06 (s, 9H).
15 RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 202,3, 136,1, 134,0, 130,1, 127,9, 127,4, 125,1, 69,4, 50,1, 35,1, 27,2, 19,5, 13,1.
Síntesis del intermedio 60
20 A una suspensión de yodometiltrifenilfosforano (3,32 g, 6,38 mmol) en THF anhidro (60 ml) a temperatura ambiente se añadió lentamente 6,83 ml de una solución 1M de NaHMDS en THF (6,0 ml). Después de agitar durante 2 minutos, la mezcla amarilla se enfrió hasta -78º C y después se añadió una solución de 59 (1,67 g, 4,56 mmol) en THF anhidro (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 90 min y a temperatura ambiente durante 5
25 minutos, se diluyó con hexano y se filtró a través de un tapón de Celite®/SiO2. El tapón se aclaró con hexano/EtOAc
(10:1 a 5:1), dando el compuesto 60 (2 g, rendimiento: 89 %) en forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,70 - 7,66 (m, 4H), 7,45 - 7,34 (m, 6H), 6,21 - 6,31 (m, 2H), 5,49 - 5,43 (m, 1H), 5,35 - 5,27 (m, 1H), 3,94 - 3,75 (m, 1H), 2,30 - 2,27 (m, 2H), 2,24 - 2,04 (m, 2H), 1,43 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,06 (s,
30 9H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 138,2, 136,2, 134,3, 129,9, 127,8, 126,4, 126,0, 84,1, 71,9, 41,6, 34,5, 27,2, 19,6, 13,2.
Síntesis del intermedio 61 35
Un tubo Schlenk que puede volver a cerrarse herméticamente se cargó con yoduro de cobre (I) (232,4 mg, 1,22 mmol), carbonato potásico (1,688 g, 12,23 mmol) y Boc-terc-LeuCONH2 (2.474 g, 2,23 mmol), se evacuó y se cargó 40 con argón. Se añadieron N, N-dimetiletilendiamina (0,26 ml, 2,45 mmol), yoduro de vinilo 60 (2 g, 4,08 mmol) y DMF anhidra (35 ml) en una atmósfera de argón El tubo Schlenk se cerró herméticamente, se calentó a 90 ºC durante 18 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se inactivó con agua. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc, 20:1 a 15:1). El intermedio 61 (1,06
45 g, rendimiento: 44 %) se obtuvo en forma de un aceite. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,70 - 7,67 (m, 4H), 7,43 - 7,35 (m, 6H), 7,13 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 10,2, 9,6 Hz), 5,56 - 5,45 (m, 1H), 5,36 - 5,28 (m, 2H), 4,86 - 4,78 (m, 2H), 3,88 - 3,77 (m, 1H), 2,26 - 2,04 (m, 4H), 1,44 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,43 (s, 9H), 1,06 (s, 9H), 0,96 (s, 9H).
50 Síntesis del intermedio 62
5 Una solución de amino derivado protegido 61 (847 mg, 1,43 mmol) en etilenglicol (50 ml) se calentó a 200 ºC durante 10 - 20 min. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se inactivó con salmuera y se vertió en agua. Se añadieron unas pocas gotas de NaOH 3 M hasta que la solución alcanzó pH 14 y después se extrajo minuciosamente con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando la amina primaria 62 (435 mg, 62 %) en
10 forma de una espuma blanca tras la purificación mediante cromatografía ultrarrápida (Hexane/EtOAc 10:1 a 1:2). RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,50 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,70 - 7,66 (m, 4H), 7,45 - 7,33 (m, 6H), 6,67 (dd, 1H, J = 11,1, 9,3 Hz), 5,48 - 5,40 (m, 1H), 5,36 - 5,28 (m, 1H), 4,79 (dd, 1H, J = 16,2, 7,5 Hz), 3,87 - 3,79 (m, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,22 - 2,14 (m, 4H), 1,43 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,05 (s, 9H), 0,97 (s, 9H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 171,0, 136,1, 134,5, 129,8, 127,8, 126,3, 126,2, 122,1, 107,6, 72,6, 64,4, 34,0, 34,4,
15 32,8, 27,2, 26,9, 19,6, 13,2.
Ejemplo 11: Síntesis del fragmento 63
El esquema 11 proporciona un ejemplo de la síntesis del fragmento 63. 20
Esquema 11
25 Síntesis del intermedio 63
A una solución de la amina 62 (575 mg, 1,17 mmol) en DCM/DMF anhidro (4:1, 12,5 ml) se añadió una solución de
30 ácido (Z)-3-tributilstanilpropenoico (505,6 mg, 1,4 mmol) en DCM anhidro, en atmósfera de argón y después se enfrió a 0 ºC. A la solución se añadió DIPEA (0,243 ml, 1 mmol), 7-hidroxibenzotriazol (HOBt) (189,2 mg, 1,4 mmol) y HATU (532,28 mg, 1,4 mmol) y tras 30 minutos se eliminó el baño frío. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se
35 concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (20:1 to 15:1de Hexano/EtOAc), dando 63 (780,4 mg; rendimiento: 77 %) como una espuma blanca. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,70 - 7,68 (m, 4H), 7,43 - 7,36 (m, 6H), 7,02 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,66 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,57 - 5,34 (m, 1H), 5,38 - 5,28 (m, 1H), 4,83 (dd, 1H, J = 16,5, 7,8 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 2,26 - 2,02 (m, 4H), 1,50 - 1,42
40 (m, 6H), 1,43 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,33 - 1,20 (m, 6H), 1,06 (s, 9H), 0,96 (s, 9H), 0,95 - 0,83 (m, 15H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 168,0, 166,2, 153,8, 136,3, 136,1, 134,3, 130,0, 127,8, 126,7, 126,0, 121,6, 109,0, 72,6, 60,7, 35,7, 34,0, 32,7, 29,5, 27,7, 27,2, 26,7, 19,5, 14,0, 13,2, 11,8.
Ejemplo 12
El esquema 12 proporciona la síntesis de varios compuestos de la invención.
Esquema 12
Síntesis del intermedio 64a
10
A una solución del compuesto de yodo 9 (11 mg, 0,033 mmol) en DMF/Et3N (0,25 ml y 0,05 ml) en N2 a -20°C, se añadió Pd (Ph3P)2Cl2 (2,3 mg, 0,0033 mmol) y CuI (1,9 mg, 0,01 mmol). Después se añadió el compuesto 22a (15
15 mg, 0,03 mmol en 0,1 ml de DMF) y la mezcla de reacción se agitó a -20 °C a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto bruto se inactivó con H2O y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4 anhidro) y se evaporó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (mezcla de acetato de etilo/hexano) dio 64a (10 mg, rendimiento: 46 %). RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,75 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 10,2 Hz), 6,50 (d, 1H J = 9,3 Hz), 6,38 (d,
20 1H, J = 12,3 Hz), 5,60 (m, 3H), 5,45 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,87 (q, 1H, J = 8,1 Hz), 4,37 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,21 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,15 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
Síntesis del intermedio 64b
A una solución del compuesto 9 (40 mg, 0,113 mmol) en DMF/Et3N (1 ml y 0,19 ml) se añadió Pd (Ph3P)2Cl2 (7,9 mg, 0,113 mmol) y CuI (6,5 mg, 0,034 mmol). Después se añadió el compuesto 22b (050 mg, 0,113 mmol in 0,4 ml de DMF) ) y la reacción se agitó a -20 °C a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla en bruto se inactivó con
10 H2O y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4 anhidro) y se evaporó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (mezcla de acetato de etilo/hexano) dio 64b puro (40 mg, rendimiento: 54 %). RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,77 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 10,2 Hz), 6,41 - 6,36 (m, 2H), 5,64 - 5,56 (m, 3H), 5,46 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 4,86 (q, 1H, J = 8,1 Hz), 4,31 (dd, 1H, J = 8,4; 6,6 Hz), 4,25 - 4,16 (m, 1H), 3,84
15 3,76 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,92 - 2,81 (m, 1H), 2,44 - 2,39 (m, 2H), 2,22 - 2,12 (m, 5H), 2,10 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,16 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,99 (dd, 6H, J = 9,3; 6,9 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,0080 (s, 3H), 0,0064 (s, 3H).
Síntesis del compuesto 65a
A una solución de 64a (15 mg, 0,022 mmol) en THF anhidro (0,5 ml) en N2 a temperatura ambiente se añadió TBAF 1M (0,044 ml, 0,044 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
25 Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (3:1 to 1:2de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 65a (5 mg; rendimiento: 42 %). RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,78 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,77 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 6,57 (d, 1H J = 9,0 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 5,60 (m, 3H), 5,45 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,90 (q, 1H, J = 8,7 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,23 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,66 (bs, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,21 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),
30 1,15 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,02 (s, 9H).
Síntesis del compuesto 65b
5 A una solución de 64b (15 mg, 0,06 mmol) en THF anhidro (0,9 ml) en N2 a temperatura ambiente se añadió TBAF 1M (0,12 ml, 0,067 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se inactivó con NH4Cl y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó (Na2SO4 anhidro) y se evaporó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (mezcla de acetato de etilo/hexanos) dio 65b puro (15 mg, rendimiento: 45 %).
10 RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,95 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,77 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 5,64 - 5,60 (m, 3H), 5,45 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,88 (q, 1H, J = 8,4 Hz), 4,34 (dd, 1H, J = 8,7; 7,2 Hz), 4,27 - 4,20 (m, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,92 - 2,82 (m, 1H), 2,45 - 2,38 (m, 2H), 2,11 - 2,04 (m, 5H), 1,57 - 1,45 (m, 6H), 1,28 - 1,23 (m, 3H), 1,15 (d, 6H, J= 6,6 Hz).
15 Síntesis del compuesto 66a
A una solución de 65a (3,5 mg, 0,0062 mmol) en DCM anhidro (0,45 ml) a temperatura ambiente se añadió
20 isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (1 μl, 0,0075 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió óxido de aluminio neutro (100 mg). La mezcla se agitó durante 30 min y después se impregnó en una capa de óxido de aluminio. El producto se lavó usando una mezcla de DCM/MeOH 50:1. El filtrado se evaporó al vacío dando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (Hexano/EtOAc 2:1 a 1:2), dando el compuesto 66a (2,5 mg, rendimiento: 70 %).
25 RMN de 1H- (CDCl3, 500 MHz) 5: 8,72 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,84 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 6,66 (d, 1H J = 10,0 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,60 (m, 3H), 5,46 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,82 (q, 1H, J = 8,0 Hz), 4,42 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,44 - 2,32 (m, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,15 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,05 (s, 9H). EM (ES) (m/z) 604,2 [M+1]+, 626,2 (M+Na+).
30 Síntesis del compuesto 66b
5 A una solución de 65b (32 mg, 0,06 mmol) ) en CH2Cl2 (4,2 ml) a temperatura ambiente se añadió isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (8,5 μl, 0,072 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió alúmina neutra (450 mg) en agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró sobre alúmina usando una mezcla de CH2Cl2 /MeOH 1:1 y después de la evaporación del filtrado a presión reducida, el producto se purificó mediante cromatografía en columna (mezclas de hexano/EOAct), dando 66b puro (12 mg, rendimiento: 35
10 %). RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,90 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,84 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 6,74 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,64 - 5,58 (m, 3H), 5,45 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,38 (br s, 2H), 4,86 - 4,78 (m, 1H), 4,44 - 4,39 (m, 2H), 4,27 - 4,19 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,96 - 2,84 (m, 1H), 2,51 - 2,39 (m, 2H), 2,37 - 2,30 (m, 5H), 2,18 - 2,04 (m, 6H), 1,15 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 1,00 - 0,96 (m, 6H).
Ejemplo 13
El esquema 13 proporciona la síntesis de varios compuestos de la invención.
Esquema 13
Síntesis del compuesto 67
A una solución de del alquenilestannano 21a (50 mg, 0,07 mmol) y yodo 27 (24,8 mg, 0,08 mmol) en 1-metil-2pirrolidinona (NMP) (1 ml) a 0 ºC, se le añadió tiofenocarboxilato de cobre (CuTC) (19,2 mg, 0,1 mmol). La reacción se agitó a 0 ºC durante 45 min y 20 min a temperatura ambiente. Después, la mezcla en bruto se filtró a través de un
10 tapón de alúmina neutra, se lavó con EtOAc/Éter 50:50 y los filtrados combinados se lavaron con HCl 0, 5 N (3 x 5 ml) . La solución orgánica se secó y se evaporó dando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (Hexano/EtOAc 10:1 to 6:1dando el trieno 67 (19 mg, rendimiento: 44 %) como un aceite. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,73 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,41 (dd, 1 H, J = 11,7, 11,1 Hz), 6,77 - 6,68 (m, 2H), 6,37 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,74 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,61 - 5,52 (m, 3H), 4,87 - 4,79 (m, 1H), 4,37 (d, 1H, J = 9,3 Hz),
15 4,21 - 4,14 (m, 1H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,09 - 2,99 (m, 1H), 2,39 - 2,35 (m, 2H), 2,20 - 2,10 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 1,16 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
Síntesis del compuesto 68
A una solución de 67 (18 mg, 0,03 mmol) en THF anhidro (0,42 ml) en N2 a temperatura ambiente se añadió TBAF 1M (0,05 ml, 0,05 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
25 Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (3:1 to 1:2de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 68 (16 mg; rendimiento: 80 %) como un aceite. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,90 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,42 (dd, 1 H, J = 11,7, 11,1 Hz), 6,78 - 6,69 (m, 2H), 6,59 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 5,75 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,64 - 5,53 (m, 3H), 4,88 - 4,80 (m, 1H), 4,37 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,22 - 4,15 (m, 1H), 3,77 - 3,69 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,11 - 3,01 (m, 1H), 2,39 - 2,35 (m, 2H), 2,24 - 2,14 (m, 4H),
30 2,03 (s, 3H), 1,16 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H).
Síntesis del compuesto 69
35 A una solución de 68 (15 mg, 0,02 mmol)en DCM anhidro (0,3 ml) a temperatura ambiente se añadió isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (4,1 μl, 0,64 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió óxido de aluminio neutro (450 mg). La mezcla se agitó durante 30 min y después se impregnó en una capa de óxido de aluminio. El producto se lavó usando una mezcla de DCM/MeOH 50:1. El filtrado se evaporó al vacío
40 dando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (Hexano/EtOAc 3:1 to 2:1), dando el compuesto 69 (14 mg, rendimiento: 86 %). RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,89 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,45 (m, 1H), 6,87 - 6 - 71 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,75 (m, 2H), 5,60 - 5,57 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,40 - 4,37 (m, 2H), 4,19 (dd, 1H, J = 9,3, 9,5 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,06 (m, 1H), 2,40 - 2,30 (m, 5H), 2,15 - 2,08 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,17 (d, 3H, J = 4,2 Hz), 1,04 (s, 9H).
45 RMN de 13C (CDCl3, 75,5 MHz) 5: 168,1, 165,9, 161,4, 157,7, 145,2, 138,3, 135,2, 132,0, 125,9, 124,5, 122,3, 121,8, 108,1, 105,2, 81,4, 75,1, 60,7, 55,4, 36,1, 35,0, 32,9, 30,8, 26,7, 26,3, 21,0, 17,0
Ejemplo 14
El esquema 14 proporciona la síntesis de varios compuestos de la invención.
Esquema 14
Síntesis del compuesto 70
A una solución de del alquenilestannano 37 (94 mg, 0,112 mmol) y 9 (47 mg, 0,135 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (NMP) (1,1 ml) a 0 ºC, se le añadió tiofenocarboxilato de cobre (CuTC) (32,2 mg, 0,168 mmol). La reacción se agitó a 0 ºC durante 45 min y 20 min a temperatura ambiente. Después, la mezcla en bruto se filtró a través de un tapón
15 de alúmina neutra, se lavó con EtOAc/Éter 50:50 y los filtrados combinados se lavaron con HCl 0, 5 N (3 x 15 ml). La solución orgánica se secó y se evaporó dando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (Hexano/EtOAc 2:1 to 1:1dando el trieno 70 (81,4 mg g, rendimiento: 79 %) como aceite. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,74 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,66 - 7,64 (m, 4H), 7,44 - 7,38 (m, 6H), 7,22 (dd, 1H, J = 12,3, 11,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 9,9, 9,3 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,17 (d, 1H, J
20 = 11,4 Hz), 5,66 (d, 1 H, J= 11,4 Hz), 5,60 (dd, 1H, J = 5,4, 3,9 Hz), 5,26 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,84 - 4,76 (m, 1H), 4,3 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,20 - 4,16 (m, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,89 - 2,77 (m, 1H), 2,41 - 2,33 (m, 3H), 2,28 - 2,20 (m, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,13 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,86 (s, 9H).
Síntesis del compuesto 71
A una solución de 70 (77,2 mg, 0,106 mmol) en THF anhidro (7,5 ml) en N2 a temperatura ambiente se añadió TBAF 1M (0,2 ml, 0,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
10 Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (1:2 de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 71 (25 mg; rendimiento: 44 %) como un aceite. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,79 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 6,85 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 6,73 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,12 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,68 - 5,61 (m, 2H), 5,26 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,86 (q, 1 H, J = 8,1 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,20 - 4,18 (m, 1H), 3,78 - 3,76 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,10 (br s, 1H), 2,86
15 2,79 (m, 1H), 2,41 - 2,14 (m, 6H), 1,82 (s, 6H), 1,14 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,02 (s, 9H).
Síntesis del compuesto 72
20 A una solución de 71 (21,6 mg, 0,0443 mmol)en DCM anhidro (3,1 ml) a 0°C, se añadió isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (6,4 μl, 0,053 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 30 min y después se añadió óxido de aluminio neutro. La mezcla se agitó durante 5-30 min y después se impregnó en una capa de óxido de aluminio. El producto se lavó usando una mezcla de DCM/MeOH 50:1. El filtrado se evaporó al vacío dando el producto en bruto que se
25 purificó por cromatografía en columna (Hexano/EtOAc 2:1 a 1:2). El compuesto 72 (19,1 mg, rendimiento: 76 %) se obtuvo como un sólido blanco. RMN de 1H- (CDCl3, 500 MHz) 5: 8,61 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 11,4 Hz), 6,92 - 6,78 (m, 2H), 6,52 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,15 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,69 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,62 - 5,61 (m, 1H), 5,45 (br s, 2H), 5,28 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 4,87 - 4,78 (m, 1H), 4,53 - 4,45 (m, 1H), 4,42 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,25 - 4,20 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,87
30 2,80 (m, 1H), 2,44 - 2,17 (m, 6H), 1,81 (s, 6H), 1,16 (d, 3H, J= 6,5 Hz), 1,04 (s, 9H).
Ejemplo 15
Esquema 15
Síntesis del compuesto 73
5 A una solución de 30 (40mg, 0,076 mmol) y 9 (31 mg, 0,09 mmol) en NMP (0,8 ml) a 0 ºC, se añadió tiofenocarboxilato de cobre (CuTC, 22 mg, 0,11 mmol). La reacción se agitó a 0 ºC durante 45 horas y una hora a temperatura ambiente. Después, la mezcla en bruto se filtró a través de un tapón de alúmina neutra, se lavó con EtOAc/Éter 50:50 (20 ml) y los filtrados combinados se lavaron con HCl 0, 5 N (3 x 10 ml). Después de secar y evaporar el disolvente a presión reducida, la sustancia en bruto se purificó mediante cromatografía en columna
10 (mezcla de acetato de etilo/hexanos), dando el compuesto 73 puro (6 mg, rendimiento: 17 %). RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,27 (t, 1H, J=11,46 Hz), 6,90 (t, 1H, J = 11,52Hz), 6,16 (d, 1H, J= 11,7), 6,03 (d, 1H, J= 9,55 Hz), 5,84 - 5,70 (m, 1H), 5,67 - 5,60 (m, 2H), 5,28 (d, 1H, J = 10,66 Hz), 5,14 - 5,06 (m, 2H), 4,53 (d, 1H, J = 9,41 Hz), 4,22 - 4,10 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,91 - 2,81 (m, 1H), 2,47 - 2,34 (m, 4H), 1,84 (s, 3H), 1,16 (d, 3H, J = 6,65Hz), 0,99 (s, 9H).
Ejemplo 16
El esquema 16 proporciona la síntesis de varios compuestos de la presente invención.
Esquema 16
Síntesis del compuesto 74
5 A una solución de 40 (2,7 g, 5,12 mmol) y ácido propiólico (0,41 ml, 6,66 mmol) en DCM anhidro (51 ml) a 0 °C, se añadió N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato EDC (1,23 g, 6,4 mmol), La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min y 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla en bruto se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. Los filtrados combinados se lavaron con H2O. Después de secar y evaporar el disolvente a presión reducida, la sustancia en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (mezcla de acetato de
10 EtOAc/hexanos ), dando el compuesto74 (2,25 g, rendimiento: RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,66 (m, 4H), 7,47 - 7,36 (m, 6H), 6,96 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,62 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 5,52
(t, 1H, J = 7,4 Hz), 4,79 (q, 1H, J = 8,6 Hz), 4,27 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 3,83 (m, 1H), 2,82 (s, 1H), 2,19 - 2,04 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,99 (s, 9H). 15 Síntesis del intermedio 75
20 A una solución de ácido propiólico (45 μl, 0,726 mmol), amina 62 (275 mg, 0,56 mmol en DCM anhidro (5,6 ml) enfrió hasta 0 ºC en argón y se añadió N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato EDC (134 mg, 0,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 10 minutos y después a 23 ºC durante 3 horas, se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (1:10 a 3:1 de Hexano/EtOAc), dando el 75
25 (260 mg, rendimiento: 85 %), RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,69 - 7,67 (m, 4H), 7,44 - 7,36 (m, 6H), 7,08 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,67 - 6,61 (m, 2H), 5,53 - 5,45 (m, 1H), 5,35 - 5,26 (m, 1H), 4,92 - 4,84 (m, 1H), 4,26 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,26 - 2,05 (m, 4H), 1,44 (d, 3H, J = 7,8 Hz), 1,05 (s, 9H), 0,97 (s, 9H).
30 Síntesis del intermedio 76
A una solución de 75 (244,3 mg, 0,45 mmol) en THF anhidro (5 ml) en N2 a a 0 ºC se añadió TBAF 1M (0,54 ml, 0,54
35 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (4:1 to 1:2 de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 76 (94,1 mg; rendimiento: 69 %) en forma de un aceite amarillo claro. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 9,02 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 9,9 Hz), 5,65
40 5,57 (m, 1H), 5,43 - 5,35 (m, 1H), 4,93 - 4,85 (m, 1H), 4,44 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,78 - 3,70 (m, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,32
- 2,12 (m, 4H), 1,61 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,02 (s, 9H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 167,7, 152,4, 127,7, 126,0, 123,5, 109,4, 77,3, 74,9, 72,1, 61,3, 35,4, 34,7, 33,2, 26,8, 13,3.
45 Síntesis del intermedio 77
A una solución de 76 (48,6 mg, 0,159 mmol)en DCM anhidro (1,6 ml) a temperatura ambiente se añadió isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (23,0 μl, 0,19 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió óxido de aluminio neutro (250 mg). La mezcla se agitó durante 60 min y después se impregnó en una capa de óxido de aluminio. El producto se lavó usando una mezcla de diclorometano/MeOH 50:1. El filtrado se evaporó a presión reducida dando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (Hexano/EtOAc 3:1 a 1:100), dando el compuesto 77 (43 mg, 77 % de rendimiento) como un sólido blanco.: RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 9,02 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,12 (bs, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,98 (bs, 1H), 6,80 (t, 1H, J = 9,7 Hz), 5,63 - 5,53 (m, 1H), 5,42 - 5,33 (m, 1H), 4,86 (q, 1H, J = 8,3 Hz), 4,48 - 4,30 (m, 1H), 4,39 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 2,87 (s, 1H), 2,46 - 2,43 (m, 1H), 2,35 - 2,30 (m, 2H), 2,18 - 2,11 (m, 1H), 1,61 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,00 (s, 9H).
Síntesis del compuesto 78
A una solución del compuesto de yodo 9 (300 mg, 0,86 mmol) en diisopropilamina (4,3 ml) en N2 a temperatura ambiente se añadió Pd (Ph3P)2Cl2 (20 mg, 0,017 mmol) y CuI (6,4 mg, 0,034 mmol). Después se añadió en porciones 74 (500 mg, 0,86 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto en bruto se inactivó con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4 anhidro) y se evaporó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 3:1 a 1: 1) dando el compuesto 78 puro (580 mg, rendimiento: 85 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,67 (m, 4H), 7,48 - 7,37 (m, 6H), 7,75 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,65 (t, 1H, J = 10,1 Hz), 6,46 (d, 1H J = 9,2 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,64 - 5,48 (m, 3H), 5,43 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 4,78 (q, 1H, J = 7,7 Hz), 4,28 (d, 1 H, J = 9,3 Hz), 4,20 (m, 1 H), 3,82 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,15 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,05 (s, 9H), 0,99 (s, 9H).
Síntesis del compuesto 79
A una solución del compuesto 9 (113 mg, 0,325 mmol) en DIPA (1,6 ml) a 23 °C) se añadió Pd (Ph3P)2Cl2 (7 mg, 0,006 mmol) y CuI (2,5 mg, 0,013 mmol). Después se añadió 75 (195 mg, 0,358 mmol) y la reacción se agitó a 23 ºC durante 3 horas. La mezcla en bruto se inactivó con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4 anhidro) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (1:3 a 1:1de EtOAc/hexano), dando el 79 puro (180 mg, rendimiento: 70 %), RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,67 - 7,64 (m, 4H), 7,60 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,46 - 7,35 (m, 6H), 6,66 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 9,9 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 5,62 - 5,54 (m, 2H), 5,42 - 5,37 (m, 1H), 5,32 (d, 1H, J =12,0 Hz), 5,30 - 5,23 (m, 1H), 4,92 - 4,84 (m, 1H), 4,42 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,23 - 4,15 (m, 1H), 3,86 - 3,78 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,88 - 2,80 (m, 1H), 2,41 - 2,36 (m, 2H), 2,22 - 2,11 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 1,39 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H), 0,96 (s, 9H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5:167,5, 161,7, 153,3, 148,2, 145,4, 138,2, 136,1, 135,7, 134,4, 129,9, 127,8, 127,8, 126,5, 126,1, 121,6, 109,5, 108,5, 103,1, 88,2, 85,1, 81,7, 72,6, 60,8, 55,6, 37,2, 35,6, 34,1, 32,6, 27,2, 26,7, 26,6, 19,5, 16,4, 15,5, 13,1. (un Csp2 no localizado).
Síntesis del compuesto 80
5 A una solución del compuesto 9 (52 mg, 0,15 mmol) en DIPA (0,6 ml) a 23 °C) se añadió Pd (Ph3P)2Cl2 (3,5 mg,, 0,003 mmol) y CuI (1,14 mg, 0,006 mmol) Después, se añadió 76 (45,5 mg, 0,15 mmol) en 0,4 ml de DIPA y la reacción se agitó a 23ºC durante 120 minutos, La mezcla en bruto se inactivó con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4 anhidro) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/MeOH 100:1 a 20: 1) dando 80 puro (59,5 mg, rendimiento: 75 %) como
10 un aceite incoloro. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,94 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,68 - 5,57 (m, 3H), 5,44 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,43 - 5,35 (m, 1H), 4,95 - 4,87 (m, 1H), 4,34 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,24 - 4,17 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,91 - 2,78 (m, 1H), 2,63 (bs, 1H), 2,43 - 2,38 (m, 2H), 2,32 - 2,11 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 1,62 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,01 (s, 9H).
15 RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) 5: 167,5, 161,5, 153,2, 147,9, 145,1, 137,8, 135,4, 127,8, 125,5, 123,6, 109,0, 108,3, 103,0, 88,0, 84,7, 81,4, 72,0, 61,1, 55,4, 37,0, 35,2, 34,5, 32,8, 26,6, 26,4, 16,2, 15,3, 13,0. EM (ES) m/z 549,2 [M+Na]+.
Síntesis del compuesto 81 20
A una solución del compuesto 9 (43 mg, 0,123 mmol) en DIPA (0,6 ml) a 23 °C) se añadió Pd (Ph3P)2Cl2 (2,8 mg, 0,0025 mmol) y CuI (1,0 mg, 0,005 mmol). Después, se añadió 77 (43 mg, 0,123 mmol) en 0,4 ml de DIPA y la
25 reacción se agitó a 23ºC durante 120 minutos, La mezcla en bruto se inactivó con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4 anhidro) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano / EtOAc/hexano 100:1 a 20:1), dando el 81 puro (38 mg, rendimiento: 54 %) como un aceite incoloro. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 9,00 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,81 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 6,38 (d,
30 1H, J = 12,0 Hz), 5,63 - 5,56 (m, 5H), 5,45 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,43 - 5,36 (m, 1H), 4,90 - 4,81 (m, 1H), 4,40 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,40 - 4,33 (m, 1H), 4,24 - 4,17 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,90 - 2,82 (m, 1H), 2,42 - 2,31 (m, 5H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,62 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 1,15 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,01 (s, 9H).
Ejemplo 17
35 El esquema 17 proporciona la síntesis de varios compuestos de la presente invención con la excepción de los compuestos 82. 83, 84 y 85 ya no conformes a la presente invención.
Esquema 17
Síntesis del compuesto 82
A una solución de del alquenilestannano 21a (1,1 g, 1,47 mmol) y 9 (0,62 g, 1,77 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona
10 (NMP) (14,7 ml) a 0 ºC, se le añadió tiofenocarboxilato de cobre (CuTC) (422 mg, 2,2 mmol). La reacción se agitó a 0 ºC durante 45 min y 20 min a temperatura ambiente. Después, la mezcla en bruto se filtró a través de un tapón de alúmina neutra, se lavó con EtOAc/Éter 50:50 y los filtrados combinados se lavaron con HCl 0, 5 N (3 x 15 ml). La solución orgánica se secó y se evaporó dando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (Hexano/EtOAc 5:1 to 1:1dando el trieno 82 (0,66 g g, rendimiento: 66 %) como aceite.
15 RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,89 (d, 1H, J= 10,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J= 12,3, 11,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz), 6,70 (dd, 1 H, J = 9,9, 9,3 Hz), 6,35 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,60 (dd, 1H, J = 5,4, 3,9 Hz), 5,55 (br t, 1H, J = 7,8 Hz), 5,26 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,84 - 4,76 (m, 1H), 4,3 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,20 - 4,16 (m, 1H), 3,77 - 3,69 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,89 - 2,77 (m, 1H), 2,41 - 2,33 (m, 2H), 2,19 - 2,13 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,13 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,4 (s, 3H), 0,03 (s, 3H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 168,5, 166,4, 161,8, 145,4, 140,3, 137,3, 134,4, 134,3, 131,0, 124,3, 124,1, 122,4, 121,2, 108,7, 108,4, 82,0, 71,6, 60,6, 55,6, 37,5, 36,5, 35,1, 33,8, 26,5, 26,0, 21,3, 18,3, 17,4, 16,9, -4,3, -4,4.
Síntesis del compuesto 83
10 A una solución de 82 (275 mg, 0,41 mmol) en THF anhidro (6 ml) en N2 a temperatura ambiente se añadió TBAF 1M (0,82 ml, 0,82 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (3:1 to
15 1:2de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 83 (175 mg; rendimiento: 77 %) como un sólido blanco. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 9,00 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 12,0, 11,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 9,6, 8,7 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,68 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,63 - 5,58 (m, 2H), 5,27 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,85 - 4,76 (m, 1H), 4,42 (d, 1H, J = 9,3Hz), 4,25 - 4,17 (m, 1H), 3,70 3,69 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,48 (br s, 1H), 2,89 - 2,75 (m, 1H), 2,42 - 2,36 (m, 2H), 2,22 - 2,11 (m, 4H), 2,04 (s, 3H),
20 1,82 (s, 3H), 1,14 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H).
Síntesis del compuesto 84
25 A una solución de 83 (300 mg, 0,53 mmol)en DCM anhidro (7,5 ml) a 0°C, se añadió isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (76 μl, 0,64 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y después se añadió óxido de aluminio neutro. La mezcla se agitó durante 5-30 min y después se impregnó en una capa de óxido de aluminio. El producto se lavó usando una mezcla de DCM/MeOH 50:1. El filtrado se evaporó al vacío dando el producto en bruto que se purificó
30 por cromatografía en columna (Hexano/EtOAc 3:1 to 2:1), dando el compuesto 84 (0,26 g, rendimiento: 81 %) como un sólido blanco. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,78 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 11,6, 11,6 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 11,6, 11,6 Hz), 6,84 (br dd, 1H, J = 10,8, 9,7 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,17 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 5,70 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 5,63 (dd, 1H, J = 6,5, 2,6 Hz), 5,61 (br t, 1H, J = 6,8 Hz), 5,29 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 4,80 (m, 1H), 4,41 (m, 1H),
35 4,41 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,24 (ddd, 1H, J = 11,5, 7,1, 4,1 Hz), 3,66 (s, 3H), 2,85 (ddq, 1H, J = 9,8, 7,1, 6,7 Hz), 2,46 (m, 1 H), 2,45 (ddd, 1H, J = 17,3, 11,5, 2,6 Hz), 2,37 (ddd, 1H, J = 17,3, 6,5, 4,1 Hz), 2,33 (m, 2H), 2,09 (ddd, 1 H, J = 14,1, 8,4, 8,1 Hz), 2,06 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,15 (d, 3H, J = 6,7Hz), 1,04 (s, 9H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 168,2, 166,3, 161,6, 157,2, 145,2, 140,2, 137,6, 134,1, 133,7, 132,0, 124,6, 124,5, 122,4, 120,7, 108,2, 105,0, 81,9, 74,9, 60,8, 55,4, 37,1, 34,7, 33,0, 30,7, 26,7, 26,1, 21,0, 17,1, 16,3.
40 Síntesis del compuesto 85
45 Sobre una solución del compuesto 84 enfriada hasta -78 ºC (10 mg, 0,016 mmol) en diclorometano anhidro (0,3 ml) en una atmósfera de argón, se añadió hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) 1 M en tolueno (0,02 ml, 0, 231 mol) y la mezcla se agitó a -78 ºC. Después de 2 horas, la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se diluyó con diclorometano (2 ml) . Esta mezcla se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente y después, la fase orgánica se retiró por decantación. El residuo acuoso se extrajo con más cantidad de diclorometano adicional (2 x 4 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (sobre Na2SO4) y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 2:1 a 1:2)) dando el compuesto 85 (5 mg, rendimiento
5 50 %) de cómo un aceite incoloro.. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,57 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 11,3 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 11,4 Hz), 6,82 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,38 (d, 1H, J= 9,5 Hz), 6,18 (d, 1H, J= 11,5 Hz), 5,64 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 5,60 (m, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 5,27 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 4,81 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,40 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 3,85 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,21 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 2,61 (m, 1H), 2,46 - 2,29 (m, 3H), 2,14 - 2,08 (m, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,08
10 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,05 (s, 9H).
Ejemplo 18
El esquema 18 proporciona la síntesis de varios compuestos de la presente invención con la excepción de los 15 compuestos 86. 87, 88 y 89 ya no conformes a la presente invención.
Esquema 18
Síntesis del compuesto 86
5 A una solución de alquenilestannano 63 (780,4 mg, 0,904 mmol) y 9 (377,4 mg, 1.085 mmol) en NMP (9 ml) a 0 ºC, se añadió tiofenocarboxilato de cobre (258,5 mg, 1,36 mmol). La reacción se agitó a 0 ºC durante 45 min y 20 min a temperatura ambiente. Después, la mezcla en bruto se filtró a través de un tapón de alúmina neutra, se lavó con EtOAc/Éter 50:50 y los filtrados combinados se lavaron con HCl 0, 5 N (3 x 10 ml). La solución orgánica se secó y se evaporó dando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (Hexano/EtOAc 5:1 to 1:1dando el
10 trieno 86 (459,7 mg g, rendimiento: 66 %) como aceite. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,66 - 7,64 (m, 4H), 7,43 - 7,32 (m, 7H), 7,23 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 6,62 (dd, 1H, J = 10,5, 9,3 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,11 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,60 (dd, 1H, J = 5,7, 5,1 Hz), 5,49 - 5,41 (m, 1H), 5,32 - 5,27 (m, 1H), 5,25 (d, 1H, J= 9,9 Hz), 4,83 - 4,75 (m, 1H), 4,32 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 4,22 - 4,15 (m, 1H), 3,83 - 3,78 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,86 - 2,78 (m, 1H), 2,40 - 2,35 (m, 2H),
15 2,20 - 2,04 (m, 4H), 1,81 (s, 3H), 1,40 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,13 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 1,03 (s, 9H), 0,97 (s, 9H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 168,3, 166,3, 161,8, 145,4, 140,2, 137,3, 136,1, 134,8, 134,4, 134,3, 129,9, 127,8, 126,4, 126,1, 124,4, 121,7, 121,2, 108,4, 109,1, 82,0, 72,6, 60,6, 55,6, 37,5, 35,2, 32,7, 31,1, 27,2, 26,8, 26,5, 19,5, 17,4, 16,9, 13,1.
20 Síntesis del compuesto 87
A una solución de 86 (586 mg, 0,76 mmol) en THF anhidro (7,5 ml) en N2 a temperatura ambiente se añadió TBAF
25 1M (1,53 ml, 2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (3:1 to 1:2de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 87 (320 mg; rendimiento: 80 %) como un sólido blanco. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,95 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 12,0 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 6,73
30 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,12 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,67 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,61 (dd, 1H, J = 5,4, 3,9 Hz), 5,63 - 5,58 (m, 1H), 5,44 - 5,35 (m, 1H), 5,26 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,86 (q, 1H, J = 8,1 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,24 - 4,16 (m, 1H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,96 - 2,92 (m, 1H), 2,86 - 2,79 (m, 1H), 2,41 - 2,37 (m, 2H), 2,28 - 2,14 (m, 4H), 1,82 (s, 3H), 1,61 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 1,14 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 1,02 (s, 9H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 168,7, 166,6, 161,8, 145,4, 140,3, 137,5, 134,4, 134,3, 127,7, 126,0, 124,4, 123,7,
35 121,1, 108,9, 108,4, 82,0, 72,1, 60,9, 55,7, 37,6, 35,0, 34,8, 33,2, 26,9, 26,5, 17,4, 16,9, 13,3.
Síntesis del compuesto 88
40 A una solución de 87 (56 mg, 0,105 mmol)en DCM anhidro (1 ml) a 0°C, se añadió isocianato de tricloroacetilo (15 μl, 0,126 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y después se añadió óxido de aluminio neutro. La mezcla se agitó durante 5-30 min y después se impregnó en una capa de óxido de aluminio. El producto se lavó usando una mezcla de DCM/MeOH 50:1. El filtrado se evaporó al vacío dando el producto en bruto que se purificó
45 por cromatografía en columna (Hexano/EtOAc 3:1 a 2:1), dando el compuesto 88 (57,6 mg, rendimiento: 96 %) como una espuma blanca. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,69 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 11,6, 11,6 Hz), 6,90 (dd, 1H, J= 11,6, 11,6 Hz), 6,82 (ddd, 1H, J = 10,4, 9,1, 0,9 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,15 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 5,72 (br d, 1 H, J = 11,6 Hz), 5,63 (dd, 1H, J = 6,6, 2,7 Hz), 5,60 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,29 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,82 (m, 1H), 4,45 (m,
50 1H), 4,44 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,25 (ddd, 1H, J = 11,3, 7,0, 4,0 Hz), 3,66 (s, 3H), 2,85 (ddq, 1H, J = 9,9, 7,0, 6,7 Hz),
2,46 (m, 1H), 2,44 (m, 1 H), 2,39 (m, 1 H), 2,35 (m, 2H), 2,12 (ddd, 1H, J = 14,1, 8,0, 8,0 Hz), 1,82 (s, 3H), 1,63 (dd, 3H, J = 6,8, 1,0 Hz), 1,15 (d, 3H, J = 6,7Hz), 1,04 (s, 9H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 168,2, 166,3, 161,6, 157,6, 145,2, 140,2, 137,5, 134,1, 133,8, 127,1, 124,9, 124,4, 124,2, 120,8, 108,2, 105,8, 81,9, 75,6, 60,7, 55,4, 37,1, 34,8, 31,4, 30,9, 26,7, 26,1, 17,1, 16,4, 13,0.
Síntesis del compuesto 89
10 Sobre una solución del compuesto 88 enfriada hasta -78 ºC (15 mg, 0,0262 mmol) en diclorometano anhidro (0,5 ml) en una atmósfera de argón, se añadió hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) 1 M en tolueno (0,03 ml, 0,034 mol) y la mezcla se agitó a -78 ºC. Después de 2 horas, la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se diluyó con diclorometano (2 ml) . Esta mezcla se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente y después, la fase orgánica se retiró por decantación. El residuo acuoso se extrajo con más cantidad de diclorometano adicional (2 x 4
15 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (sobre Na2SO4) y el disolvente se evaporó, dando 89 (12 mg, rendimiento 80 %) sin purificación adicional. RMN de 1H- (CDCl3, 500 MHz) 5: 8,67 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 7,17 (m, 1H), 6,92 (t, 1H, J = 11,4 Hz), 6,81 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 6,44 (d, 1 H, J = 9,5 Hz), 6,18 (d, 1H, J = 11. 5 Hz), 5,65 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,59 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 5,27 (s, 1H), 4,83 (q, 1H, J = 8,3 Hz), 4,80 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,40 (d, 1 H, J = 9,6 Hz),
20 3,85 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,27 (s, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,15 - 1,99 (m, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,63 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,08 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,04 (s, 9H).
Ejemplo 19
25 El esquema 19 proporciona la síntesis de varios compuestos de la presente invención.
Esquema 19
Síntesis del intermedio 90a
A una solución de ácido (E)-pent-2-en-4-inoico ( 52 mg, 0,54 mmol), ), amina 62 (232 mg, 0,47 mmol) en DCM anhidro (5 ml) enfrió hasta 0 ºC en argón y se añadió N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato EDC (100 mg, 0,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 10 minutos y después a 23ºC durante 90 minutos, se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sobre Na2SO4 anhidro), después se filtraron y se concentraron para dar 90a (223 mg, rendimiento del 83 %) como cloruro en espuma sólida, que se usó sin purificación adicional. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,69 - 7,67 (m, 4H), 7,44 - 7,36 (m, 6H), 7,11 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,72 - 6,60 (m, 2H), 6,42 (d, 1H J = 8,1 Hz), 6,41 (d, 1H J = 15,6 Hz), 5,54 - 5,45 (m, 1H), 5,36 - 5,27 (m, 1H), 4,89 - 4,81 (m, 1H), 4,30 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,89 - 3,79 (m, 1H), 3,25 (bs, 1H), 2,25 - 2,02 (m, 4H), 1,45 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,05 (s, 9H), 0,97 (s, 9H). EM (ES) m/z 593,3 [M+Na]+. RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) 5: 167,7, 164,1, 135,8, 134,4, 134,1, 129,7, 129,7, 127,6, 127,6, 126,4, 125,8, 121,4, 121,1, 109,2, 84,6, 80,5, 72,3, 60,7, 35,3, 33,8, 32,4, 29,7, 27,0, 26,5, 19,3, 12,9.
Síntesis del intermedio 90b
A una solución de la amina 20a (96,04 mg, 0,24 mmol) y ácido (E)-pent-2-en-4-inoico (27,4 mg, 0,28 mmol) en diclorometano seco (10:1, 3,3 ml), en atmósfera de argón y a 0 ºC, DIPEA (0,049 ml, 0,28 mmol), HOAt (38,11 mg, 0 mmol) y HATU (106,4 mg, 0,28mmol) ) y, tras 30 minutos se eliminó el baño frío. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (20:1:a 10:1 de Hexano/EtOAc), dando la amida 90b (81,9 mg, rendimiento: 71 %) como una espuma blanca. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,91 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,74 - 6,63 (m, 3H), 6,48 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 5,58 - 5,53 (m, 1H), 4,89 - 4,81 (m, 1H), 4,48 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,77 - 3,73 (m, 1H), 3,25 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 2,18 - 2,09 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 3H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 168,3, 164,4, 134,7, 131,7, 133,9, 122,5, 121,3, 109,1, 84,8, 80,8, 71,6, 61,0, 36,5, 35,4, 33,8, 26,8, 26,0, 21,2, 18,3, -4,3, -4,4.
Síntesis del compuesto 91a
A una solución del compuesto 45 (56,2 mg, 0,182 mmol) en DIPA (1,6 ml) a 23°C) se añadió Pd (Ph3P)2Cl2 (15,7 mg, 0,014 mmol) y CuI (5,2 mg, 0,028 mmol). Después, se añadió 90a (114,6 mg, 0,200 mmol) en 0,4 ml de DIPA y la reacción se agitó a 23ºC durante 90 minutos, La mezcla en bruto se inactivó con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4 anhidro) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos 1:4 a 6:4), dando el 91a puro (96 mg, rendimiento: 70 %) como un aceite incoloro. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,68 - 7,66 (m, 4H), 7,46 - 7,35 (m, 6H), 7,11 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 15,3, 2,1 Hz), 6,30 (dd, 1H, J = 10,2, 9,3 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,15 6,32 (dd, 1H, J = 15,9, 8,4 Hz), 5,74 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,62 (dd, 1H, J = 6,3, 3,0 Hz), 5,54 - 5,46 (m, 1H), 5,30 - 5,27 (m, 1H), 4,84
-
4,82 (m, 1H), 4,30 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 3,86 - 3,82 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,68 - 2,62 (m, 1H),
2,43 - 2,36 (m, 2H), 2,22 - 2,04 (m, 4H), 1,43 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,04 (s, 9H), 0,96 (s, 9H). RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) 5:167,7, 164,3, 161,3, 145,5, 145,2, 135,2, 134,1, 131,8, 129,8, 129,7, 127,6, 127,6, 126,4, 125,8, 122,2, 121,4, 111,3, 109,1, 108,0, 95,1, 86,7, 80,8, 72,3, 60,7, 55,4, 41,5, 35,2, 33,8, 32,4, 29,7, 27,0, 26,5, 25,9, 19,3, 15,5, 12,9.
Síntesis del compuesto 91b
A una solución del compuesto 45 (30,2 mg, 0,098 mmol) en DIPA (0,5 ml) a 23°C) se añadió Pd (Ph3P)2Cl2 (8 mg, 0,007 mmol) y CuI (3 mg, 0,014 mmol). Después, se añadió 90b (47,6 mg, 0,098 mmol) en 0,5 ml de DIPA y la reacción se agitó a 23ºC durante 90 minutos, La mezcla en bruto se inactivó con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4 anhidro) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos 1:4 a 1:4), dando el 91b (96 mg, rendimiento: 64 %) como un aceite incoloro. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,70 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 15,3, 2,4 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,15 (dd, 1H, J = 15,9, 8,1 Hz), 5,74 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,63 (dd, 1H, J= 6,3, 3,0 Hz), 5,62 - 5,55 (m, 1H), 4,89 - 4,81 (m, 1H), 4,38 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,30 - 4,23 (m, 1H), 3,79 - 3,75 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,69 - 2,61 (m, 1H), 2,44 - 2,32 (m, 2H), 2,20 - 2,14 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 1,18 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 168,1, 164,6, 161,5, 145,7, 145,4, 132,1, 131,2, 123,9, 122,4, 111,5, 108,9, 108,2, 95,4, 86,9, 81,0, 71,7, 61,0, 55,7, 41,7, 36,5, 35,4, 33,8, 29,9, 26,8, 26,2, 26,1, 21,3, 18,3, 15,7,-4,3, -4,4.
Síntesis del compuesto 91c
A una solución del compuesto 27 (58 mg, 0,188 mmol) en DIPA (1,6 ml) a 23°C se añadió Pd (Ph3P)2Cl2 (16,3 mg, 0,014 mmol) y CuI (5,3 mg, 0,014 mmol). Después, se añadió 90a (118,2 mg, 0,207 mmol) en 0,4 ml de DIPA y la reacción se agitó a 23ºC durante 90 minutos, La mezcla en bruto se inactivó con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4 anhidro) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos 1:4 a 6:1), dando el 91b (96 mg, rendimiento: 65 %) como un aceite incoloro. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,68 - 7,66 (m, 4H), 7,46 - 7,35 (m, 6H), 7,15 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 15,3, 2,1 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 10,5, 9,3 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 5,88 (t, 1H, J = 10,5 Hz), 5,71 (dd, 1H, J = 10,5, 2,1 Hz), 5,69 - 5,61 (m, 1H), 5,53 - 5,47 (m, 1H), 5,35 - 5,30 (m, 1H), 4,88 - 4,80 (m, 1H), 4,31 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,28 - 4,19 (m, 1H), 3,87 - 3,82 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,14 - 3,06 (m, 1H), 2,58 - 2,47 (m, 1H), 2,41 - 2,32 (m, 1H), 2,23 - 2,04 (m, 4H), 1,43 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,05 (s, 9H), 0,98 (s, 9H). RMN de 13C (CDCl3, 300 MHz) 5: 167,9, 164,5, 161,7, 145,5, 145,4, 136,1, 134,3, 132,4, 130,0, 129,9, 127,9, 127,8, 126,7, 126,1, 122,2, 121,6, 110,7, 109,4, 108,4, 93,2, 91,8, 81,0, 72,6, 61,0, 55,6, 39,6, 35,4, 34,0, 32,7, 29,8, 27,2, 26,8, 23,5, 19,5, 15,8, 13,2.
Síntesis del compuesto 91d
A una solución del compuesto 27 (26,2 mg, 0,085 mmol) en DIPEA (4 ml) a -20 °C, se añadió Pd (Ph3P)2Cl2 (6 mg, 0,0085 mmol) y CuI (5mg, 0,025 mmol). Después, se añadió 90b (45 mg, 0,094 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 90 minutos, La mezcla en bruto se inactivó con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4 anhidro) y se evaporó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc/hexanos
20:1 a 2:1) dio 91d (44,5 mg, rendimiento: 79 %) como un aceite incoloro. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,75 (d, 1 H, J = 11,1 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 15,6, 2,4 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,87 (t, 1H, J = 10,8 Hz), 5,70 (dd, 1H, J = 10,8, 2,4 Hz), 5,62 5,57 (m, 2H), 4,85 (q, 1H, J = 8,1 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,28 - 4,18 (m, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,16 - 3,06 (m, 1H), 2,56 - 2,46 (m, 1H), 2,40 - 2,32 (m, 1H), 2,26 - 2,13 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,17 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
Síntesis del compuesto 92a
A una solución de 0,104 (78,2 mg, 0,104 mmol) en THF anhidro (2 ml) en N2 a 0 ºC se añadió TBAF 1M (0,2 ml, 0,208 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (4:1 to 1:2 de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 92a (17,9 mg, rendimiento: 17,9 mg) en forma de un aceite amarillo claro. RMN de 1H- (CDCl3, 500 MHz) 5: 8,89 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 15,0, 2,0 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 10,0, 9,0 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,28 (d, 1H, J= 15,5 Hz), 6,14 (dd, 1H, J = 15,5, 8,0 Hz), 5,74 (dd, 1H, J = 16,0, 2,5 Hz), 5,68 - 65 (m, 1H), 5,63 (dd, 1H, J = 6,5, 2,5 Hz), 5,42 - 5,39 (m, 1H), 4,92 - 4,90 (m, 1H), 4,37 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,28 - 4,23 (m, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,67 - 2,62 (m, 1H), 2,47 - 2,37 (m, 2H), 2,34 - 2,15 (m, 4H), 1,64 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,01 (s, 9H).
Síntesis del compuesto 92b
A una solución de 91b (41,2 mg, 0,061 mmol) en THF anhidro (1 ml) en N2 a a 0 ºC se añadió TBAF 1M (0,12 ml, 0,122 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (4:1 a 1:2 de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 92b (17,9 mg, rendimiento: 65 %) en forma de un aceite amarillo claro. RMN de 1H- (CDCl3, 500 MHz) 5: 8,85 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,84 - 6,73 (m, 2H), 6,61 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 6,27 (d, 1H, J= 15,6 Hz), 6,15 (dd, 1H, J= 15,9, 8,4 Hz), 5,75 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,63 - 5,60 (m, 2H), 4,92 - 4,84 (m, 1H), 4,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,29 - 4,23 (m, 1H), 3,79 - 3,76 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,10 (bs, 1H), 2,69 - 2,61 (m, 1H), 2,46 2,37 (m, 2H), 2,20 - 2,14 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,18 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H).
Síntesis del compuesto 92c
5 A una solución de 91c (71,5 mg, 0,095 mmol) en THF anhidro (2 ml) en N2 a 0 ºC se añadió TBAF 1M (0,19 ml, 0,19 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (4:1 to 1:2 de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 92c (18,1 mg; rendimiento: 37 %) en forma de un aceite amarillo claro.
10 RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,94 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 15,3, 2,1 Hz), 6,75 (t, 1H J = 9,6 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,32 (d, 1H, J= 15,3 Hz), 5,88 (d, 1H, J= 10,2 Hz), 5,74 - 5,70 (m, 1H), 5,67 - 5,62 m, 2H), 5,44 - 5,36 (m, 1H), 4,95 - 4,86 (m, 1H), 4,38 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,28 - 4,23 (m, 1H), 3,77 - 3,73 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,14 -3,06 (m, 1H), 2,59 - 2,11 (m, 6H), 1,63 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,19 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,02 (s, 9H).
15 Síntesis del compuesto 92d
A una solución de 91d (15 mg, 0,06 mmol) en THF anhidro (0,6 ml) en N2 a temperatura ambiente se añadió TBAF
20 1M (0,12 ml, 0,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (4:1 a 1:2 de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 92d (20 mg, rendimiento: 61 %) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,90 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 15,6, 2,4 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 9,6 Hz),
25 6,66 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,88 (t, 1H, J = 10,5 Hz), 5,71 (dd, 1H, J = 10,8, 2,4 Hz), 5,64 - 5,59 (m, 2H), 4,84 (q, 1H, J = 7,8 Hz), 4,40 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,28 - 4,20 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,13 - 3,06 (m, 2H), 2,58 - 2,47 (m, 1H), 2,41 - 2,33 (m, 1H), 2,31 - 2,15 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 1,18 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H).
30 Ejemplo 20
El esquema 20 proporciona la síntesis de los siguientes compuestos de la invención.
Esquema 20
Síntesis del compuesto 93
5 A una solución de 92d (6,5 mg, 0,012 mmol) en DCM anhidro (0,2 ml) a 23 °C, se añadió isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (1,7 μl, 0,014 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió óxido de aluminio neutro (120 mg). La mezcla se agitó durante 30 min y después se impregnó en una capa de óxido de aluminio. El producto se lavó usando una mezcla de diclorometano/MeOH 50:1. El filtrado se evaporó a presión reducida dando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/MeOH 100:1 a
10 40:1), dando el compuesto 93 (3 mg, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco: RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,83 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 6,62 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 5,87 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 5,73 (dd, 1H, J = 10,5, 2,4 Hz), 5,65 - 5,57 (m, 2H), 5,38 (bs, 2H), 4,84 - 4,76 (m, 1H), 4,48 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,40 - 4,33 (m, 1H), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,19 - 3,10 (m, 1H), 2,58 2,42 (m, 3H), 2,35 - 2,30 (m, 2H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,20 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H).
15 RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) 5: 167,9, 164,3, 161,4, 157,6, 145,1, 145,0 132,3, 132,0, 124,5, 122,3, 121,9, 110,6, 108,3, 104,9, 92,9, 91,7, 80,8, 75,1, 61,2, 55,5, 39,3, 35,0, 32,9, 30,9, 26,7, 26,4, 21,0, 15,9. EM (ES) [m/z]= 590,2 [M+H]+.
Ejemplo 21
20 El esquema 21 proporciona la síntesis de varios compuestos de la invención.
Esquema 21
Síntesis del intermedio 94
5 A una solución de ácido ( (Z)-yodoactílico (365 mg, 1,84 mmol) (preparado como se describe en Takeuchi, R. Tanabe, K., Tanaka, S. J. Org. Chem. 2000, 65, 1558 - 1561),se añadió la amina 62 (700 mg, 1,42 mmol) en DCM anhidro (12 ml) enfrió hasta 0 ºC en argón y se añadió N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato EDC (340,8 mg, 1,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 10 minutos y después a 23ºC durante 3 horas, se inactivó con una solución acuosa saturada de NaCl y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas
10 combinadas se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (1:10 a 1:1 de EtOAc/hexano), dando el 94 (675 mg, rendimiento: 71 %), RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,69 - 7,66 (m, 4H), 7,44 - 7,36 (m, 6H), 7,24 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,90 (d, 1H J = 9,0 Hz), 6,68 - 6,61 (m, 2H), 5,55 - 5,43 (m, 1H), 5,35 - 5,26 (m, 1H), 4,89 - 4,81 (m, 1H), 4,38 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,88 - 3,80 (m, 1H), 2,23 - 2,06 (m, 4H), 1,43 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,05 (s, 9H), 1,01 (s, 9H).
15 RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) 5: 167,4, 164,3, 135,8, 134,1, 133,0, 129,7, 129,6, 127,6, 127,5, 126,4, 125,8, 121,4, 109,1, 88,3, 72,3, 60,4, 35,1, 33,8, 32,5, 27,0, 26,7, 19,3, 12,9. EM (ES) m/z 695,2 [M+Na]+.
Síntesis del compuesto 95 20
A una solución del compuesto 94 (304,4 mg, 0,45 mmol) en DIPA (5,5 ml) a 23°C) se añadió Pd (Ph3P)2Cl2 (39,3 mg, 0,034 mmol) y CuI (12,9 mg, 0,068 mmol). Después, se añadió 56 (100 mg, 0,45 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC
25 durante 45 minutos, La mezcla en bruto se inactivó con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4 anhidro) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (1:3 a 3:1de EtOAc/hexano), dando el 95 puro (300 mg, rendimiento: 87 %), RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,82 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,68 - 7,65 (m, 4H), 7,46 - 7,29 (m, 7H), 6,62 (dd, 1H, J = 10,2, 9,3 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,08 (dd, 1H, J = 10,5, 9,3 Hz), 6,05 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 5,60 (dd, 1H, J =
30 6,3, 3,0 Hz), 5,52 - 5,43 (m, 1H), 5,33 - 5,25 (m, 1H), 4,85 - 4,77 (m, 1H), 4,44 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,24 - 4,23 (m, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,91 - 2,79 (m, 1H), 2,54 - 2,34 (m, 2H), 2,23 - 2,04 (m, 4H), 1,92 (s, 3H), 1,42 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,04 (s, 9H), 0,99 (s, 9H). RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) 5: 167,9, 164,6, 161,7, 145,5, 136,1, 134,3, 132,5, 129,9, 127,8, 126,7, 126,1, 121,7, 118,9, 116,4, 108,9, 108,4, 104,5, 98,8, 82,8, 81,6, 72,6, 60,9, 55,7, 38,0, 35,5, 34,0, 32,7, 27,2, 26,9, 26,5, 19,5,
35 17,3, 16,5, 13,1.
Síntesis del compuesto 96
40 A una solución de 95 (250 mg, 0,326 mmol) en THF (3,3 ml) en N2 y a 0 ºC se añadió TBAF 1M (0,65 ml, 0,65 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (4:1 a 1:3 de Hexano/EtOAc),
45 dando el alcohol 96 (150 mg, rendimiento: 87 %) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,76 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,17 (d, 1H, J= 12,0 Hz), 6,15 - 6,09 (m, 1H), 6,07 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,74 - 5,60 (m, 1H), 5,61 (dd, 1H, J = 6,3, 3,0 Hz), 5,44 - 5,37 (m, 1H), 4,94 - 4,85 (m, 1H), 4,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,25 - 4,17 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,92
-
2,80 (m, 1H), 2,55 - 2,11 (m, 6H), 1,93 (s, 3H), 1,62 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,01 (s, 9H). 50
Ejemplo 22
El esquema 22 proporciona la síntesis de varios compuestos de la invención.
Esquema 22
Síntesis del intermedio 97
A una solución de 40 (200 mg, 0,38 mmol) y ácido 4-pentinoico (48 mg, 0,49 mmol) en DCM anhidro (3,8 ml) a 0 °C, se añadió EDC (91 mg, 0,47 mmol) La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min y 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla en bruto se hidrolizó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml). Después de secar y
15 evaporar el disolvente a presión reducida, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 6: 1) dando el compuesto 97 puro (105 mg, rendimiento: 47 %) como un aceite incoloro. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,66 (m, 4H), 7,43 (m, 6H), 7,14 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 6,65 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,52 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,75 (q, 1H, J = 7,6 Hz), 4,29 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 3,81 (m, 1H), 2,63 2,40 (m, 4H), 2,19 - 2,03 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,98 (s, 9H).
20 Síntesis del compuesto 98
5 A una solución del compuesto de yodo 9 (52 mg, 0,148 mmol) en diisopropilamina (0,75 ml) en N2 a temperatura ambiente se añadió Pd (Ph3P)2Cl2 (2,3 mg, 0,002 mmol) y CuI (1,0 mg, 0,005 mmol). Después se añadió en porciones 97 (90 mg, 0,148 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto en bruto se inactivó con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4 anhidro) y se evaporó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 3:1 a 1:2) dio el
10 compuesto 98 puro (105 mg, rendimiento: 86 %) como un aceite sólido. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,66 (m, 4H), 7,41 (m, 6H), 7,26 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 6,64 (t, 1 H, J = 10,1 Hz), 6,42 (d, 1H J = 9,3 Hz), 6,06 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,61 (m, 1H), 5,48 (m, 2H), 5,35 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 4,74 (q, 1H, J = 8,3 Hz), 4,28 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,16 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,47 - 2,36 (m, 4H), 2,18 - 2,06 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,04 (s, 9H), 0,98 (s, 9H).
15 Síntesis del compuesto 99
20 A una solución de 98 (75 mg, 0,09 mmol) en THF anhidro (1,5 ml) en N2 a temperatura ambiente se añadió TBAF 1M (0,18 ml, 0,18 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (3:1 a 1:3 de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 99 (35 mg, rendimiento: 67 %) en forma de un sólido blanco.
25 RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,92 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 6,06 (d, 1 H, J = 12,0 Hz), 5,62 (m, 2H), 5,47 (d, 1 H, J = 9,8 Hz), 5,34 (d, 1H, J = 11,9 Hz), 4,84 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 4,32 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,18 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,20 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 2,82 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,49 2,36 (m, 4H), 2,24 - 2,14 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,00 (s, 9H). RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5: 171,3, 168,4, 161,7, 145,1, 142,1, 135,5, 134,4, 131,7, 123,6, 123,4, 108,4, 108,2,
30 106,1, 94,3, 81,8, 80,2, 71,4, 60,9, 36,7, 36,1, 35,3, 34,5, 33,0, 29,6, 26,5, 26,3, 21,0, 16,4, 16,1, 15,5.
Síntesis del compuesto 100
5 A una solución de 99 (30 mg, 0,05 mmol) en DCM anhidro (3,15 ml) a temperatura ambiente se añadió isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (6 μl, 0,06 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió óxido de aluminio neutro (375 mg). La mezcla se agitó durante 1 h y después se impregnó en una capa de óxido de aluminio. El producto se lavó usando una mezcla de diclorometano/MeOH 50:1. El filtrado se evaporó a presión reducida dando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (Hexano/EtOAc 3:1 a
10 1:100), dando el compuesto 100 (26 mg, 82 % de rendimiento) como un sólido blanco.: RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 8,87 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 6,81 (t, 1H, J = 9,8 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,06 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,75 (bs, 2H), 5,61 (m, 2H), 5,45 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 5,35 (d, 1H, J = 11,9 Hz), 4,80 (q, 1H, J= 8,4 Hz), 4,37 (m, 1H), 4,33 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 4,18 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,50 - 2,27 (m, 8H), 2,05 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,99 (s, 9H).
Ejemplo 23
El esquema 23 proporciona la síntesis de varios compuestos de la invención.
Esquema 23
Síntesis del compuesto 101
25 A una solución del compuesto de yodo 51 (70 mg, 0,217 mmol) en diisopropilamina (1,1 ml) en N2 a temperatura ambiente se añadió Pd (Ph3P)2Cl2 (5 mg, 0,004 mmol) y CuI (1,7 mg, 0,008 mmol). Después se añadió en porciones 97 (132 mg, 0,217 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto en bruto se inactivó con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4 anhidro) y se evaporó a presión
30 reducida. La purificación por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 3:1 a 1:2) dio el compuesto 101 puro (80 mg, rendimiento: 50 %) como un sólido blanco. RMN de 1H- (CDCl3, 300 MHz) 5: 7,66 (m, 4H), 7,41 (m, 6H), 7,25 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 6,65 (t, 1H, J = 10,1 Hz), 6,44 (d, 1H J = 9,3 Hz), 5,63- 5,48 (m, 3H), 4,78 (q, 1H, J = 8,3 Hz), 4,32 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,14 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,46 - 2,33 (m, 4H), 2,18 - 2,05 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,12 (d,
35 3H, J = 6,6 Hz), 1,04 (s, 9H), 0,98 (s, 9H).
Ejemplo 24: Bioensayos para la detección de actividad antitumoral
El objetivo de este ensayo es evaluar la actividad citoestática (capacidad para retrasar o detener el crecimiento de las células tumorales) in vitro de las muestras que se están analizando.
Líneas celulares
Nombre
N° ATCC Especie Tejido Características
A549
CCL-185 Ser humano pulmón carcinoma de pulmón (NSCLC)
HT29
HTB-38 Ser humano colon adenocarcinoma colorrectal
MDA-MB-231
HTB-26 Ser humano mama adenocarcinoma de mama
Evaluación de la actividad citotóxica usando el ensayo colorimétrico SBR
Se adaptó un tipo de ensayo colorimétrico, usando una reacción de sulforhodamina B (SRB), para una medición cuantitativa del crecimiento y viabilidad celular (siguiendo la técnica descrita por Skehan P y col. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112)
Esta forma de ensayo emplea microplacas de cultivo celular de 96 pocillos convencional con SBS (Faircloth y col. Methods in cell science, 1988, 11 (4), 201 - 205; Mosmann y col., Journal of Immunological. Methods, 1983, 65 (1 2), 55 - 63). Todas las líneas celulares usadas en este estudio, derivadas de diferentes tipos de cáncer humano, se obtuvieron de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC).
Las células se conservaron en Medio Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) complementado con suero bovino fetal (SBF) al 10 %, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 U/ml a 37 ºC, CO2 al 5 % y humedad al 98 %. Para los experimentos, las células se recogieron de cultivos subconfluentes usando digestión con tripsina y antes de realizar el recuento y la siembra en placas se resuspendieron en medio reciente.
Las células se sembraron en placas de microtitulación de 96 pocillos a 5 x 103 células por pocillo en partes alícuotas de 150 μl y se dejaron unirse a la superficie de la placa durante 18 horas en medio sin fármaco. Se fijó una placa de control (no tratada) de cada línea celular (como se describe a continuación) y se usó para un valor de referencia de tiempo cero. Después de esto, se añadieron las muestras del ensayo a los cultivos en 10 diluciones en serie, en partes alícuotas de 50 μl que variaban de 10 a 0, 00262 μg/ml. Después de 48 horas de exposición, se calculó el efecto antitumoral mediante el procedimiento SRB: Brevemente, las células se lavaron dos veces con PBS, se fijaron durante 15 min en solución de glutaraldehído al 1 %, se aclararon dos veces en PBS y se tiñeron en solución con SRB al 0, 4 % durante 30 min a temperatura ambiente. Después las células se aclararon varias veces con solución de ácido acético al 1 % y se secaron al aire. Después se extrajo el SRB en una solución básica trizma 10 mM y se midió la absorbancia en un lector de placa espectrofotométrico automático a 490 nm. La supervivencia celular se expresó como porcentaje del crecimiento celular control. El efecto final de la muestra a ensayar se calculó aplicando el algoritmo NCl (Boyd MR y Paull KD. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91 - 104).
Usando la media ± SD de cultivos por triplicado, se generó automáticamente una curva de respuesta a la dosis usando análisis de regresión no lineal. Se calcularon tres parámetros de referencia (algoritmo NCl) por interpolación automática: CI50 = concentración que produce el 50 % de inhibición de crecimiento; TGI = inhibición de crecimiento total (efecto citostático) y CL50 = concentración que produce el 50 % de destrucción celular neta (efecto citotóxico).
En la Tabla 1 se ilustran los datos sobre la actividad biológica de los compuestos de la presente invención.
Tabla 1. (cont.)
Tabla 1. (cont.)
Tabla 1. (cont.)
Tabla 1. (cont.)
Tabla 1. (cont.)

Claims (31)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula general I
    en la que Y se selecciona de -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C:C-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay- CRby=CRcy- y -CHRay-C:C-; cada Ray, Rby y Rcy se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; cada R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; R6 se selecciona de NR8R9 y OR10;;
    A es
    W se selecciona de O y NR7; R7 se selecciona de hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, o R7 y R5 junto con el átomo de N y el átomo de C correspondientes a los que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; R8 se selecciona de hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido; R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; cada línea de puntos representa un enlace opcional, pero cuando existe un triple enlace entre los átomos de C a los que están unidos R1 y R2, R1 y R2 están ausentes, y cuando existe un triple enlace entre los átomos de C a los que están unidos R3 y R4, R3 y R4 están ausentes; R9 se selecciona de hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido, con la condición de que cuando Y es - CHRay-CHRby-CHRcy- o -CHRay-CRby=CRcy- y existe un enlace sencillo o doble entre los átomos de C a los que R3 y R4 están unidos, R9 es alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido; R16, R17 y R18 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, ORa, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb y NRaC (=NRa)NRaRb, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; cada Ra y Rb se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R16 se selecciona de hidrógeno, ORa y OCORa, en el que Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R16 se selecciona de hidrógeno, OH y metoxi.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que un enlace adicional está presente entre los átomos de C al que están unidos R16 y R17.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el R17 y R18 son hidrógeno.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno y un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
    5 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R1, R2, R3 y R4 a son hidrógeno.
  7. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y se selecciona de CHRay-, -CRay=CRby- y -CHRay-CRby=CRcy-, y en el que Ray, Rby y Rcy se seleccionan de forma independiente de hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
  8. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que Ray, Rby y Rcy se seleccionan de forma independiente de hidrógeno y metilo.
  9. 10.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5 se selecciona de 15 hidrógeno y un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
  10. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R5 se selecciona de metilo, isopropilo y terc-butilo.
  11. 12.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que W es NR7 y en el que R7 20 es como se define en la reivindicación 1.
  12. 13.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R7 es hidrógeno.
  13. 14.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que W es NR7 y en el que R7 y R5
    25 junto con el correspondiente átomo de N y átomo de C al que están unidos forman un grupo pirrolidina sustituido o no sustituido.
  14. 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R6 es NR8R9 y en el que
    R8 es hidrógeno y R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido 30 o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido.
  15. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R9 se selecciona de alquenilo C2-C12 sustituido y alqueninilo C4-C12 sustituido que están sustituidos en una o más posiciones con halógeno, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R' y OH protegido, en el que cada uno de los grupos R’ se selecciona de
    35 forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido.
  16. 17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que un enlace adicional está
    presente entre los átomos de C a los que R1 y R2 están unidos, y uno o dos enlaces adicionales están presentes 40 entre los átomos de C a los que están unidos R3 y R4.
  17. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    5 o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo.
  18. 19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
  19. 20. Un compuesto o una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, para usar como medicamento.
  20. 21. Un compuesto o una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal, un 15 tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, para usar en el tratamiento del cáncer.
  21. 22. Uso de un compuesto o de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
  22. 23. Un procedimiento para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que A, Y, W, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 también son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que comprende el acoplamiento de fragmentos C y D
    en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, Y y W son los grupos deseados como se define en el compuesto de fórmula I o un grupo protector adecuado según se necesite, y L y M son grupos de reacción o salientes adecuados.
    10 24. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23, en el que el compuesto de fórmula I es cualquier compuesto definido en la reivindicación 18.
  23. 25. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 24, en el que el grupo saliente “L”
    es yoduro. 15
  24. 26. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en el que el grupo reactor “M” es tributilestaño.
  25. 27. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en el que el fragmento D es: 20
  26. 28.
    Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en el que el fragmento D es:
  27. 29.
    Un compuesto de acuerdo con la definición de fragmento D de la reivindicación 23, que es
  28. 30.
    Un compuesto de acuerdo con la definición de fragmento D de la reivindicación 23, que es
  29. 31. Un compuesto de acuerdo con la definición de fragmento D de la reivindicación 23, que es
  30. 32. Un procedimiento para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula I
    como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que A, Y, W, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 también son 10 como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que comprende el acoplamiento de fragmentos A y B
    en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6, A e Y son los grupos deseados o un grupo protector adecuado según se necesite, y 15 J y K son los grupos de reacción o salientes adecuados.
  31. 33. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 32, en el que el compuesto de fórmula I es cualquier compuesto definido en la reivindicación 18.
ES08864895.1T 2007-12-20 2008-12-19 Compuestos antitumorales Active ES2442140T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07123882 2007-12-20
EP07123882 2007-12-20
PCT/EP2008/068049 WO2009080761A1 (en) 2007-12-20 2008-12-19 Antitumoral compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2442140T3 true ES2442140T3 (es) 2014-02-25

Family

ID=40580474

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08864895.1T Active ES2442140T3 (es) 2007-12-20 2008-12-19 Compuestos antitumorales
ES13154647.5T Active ES2578606T3 (es) 2007-12-20 2008-12-19 Compuestos antitumorales
ES08865009T Active ES2384420T3 (es) 2007-12-20 2008-12-19 Compuestos antitumorales

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13154647.5T Active ES2578606T3 (es) 2007-12-20 2008-12-19 Compuestos antitumorales
ES08865009T Active ES2384420T3 (es) 2007-12-20 2008-12-19 Compuestos antitumorales

Country Status (27)

Country Link
US (4) US9187445B2 (es)
EP (3) EP2231590B9 (es)
JP (3) JP5727228B2 (es)
KR (3) KR101541436B1 (es)
CN (4) CN101903367B (es)
AT (1) ATE549313T1 (es)
AU (2) AU2008341671B2 (es)
BR (2) BRPI0821116B8 (es)
CA (2) CA2715203C (es)
CY (1) CY1117245T1 (es)
DK (2) DK2231633T3 (es)
ES (3) ES2442140T3 (es)
HK (3) HK1147998A1 (es)
HR (2) HRP20120464T1 (es)
IL (3) IL206397A (es)
MX (2) MX2010006796A (es)
MY (3) MY164533A (es)
NZ (3) NZ597526A (es)
PL (2) PL2231590T3 (es)
PT (2) PT2231590E (es)
RS (2) RS52343B (es)
RU (3) RU2493147C2 (es)
SG (2) SG170779A1 (es)
SI (2) SI2231633T1 (es)
UA (3) UA106967C2 (es)
WO (2) WO2009080769A1 (es)
ZA (3) ZA201004018B (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS52343B (en) 2007-12-20 2012-12-31 Pharma Mar S.A. ANTITUMOR UNITS
CN104039315B (zh) * 2012-01-05 2016-08-24 花王株式会社 用于降低感觉刺激的制剂
TWI631119B (zh) 2013-04-16 2018-08-01 愛杜西亞製藥有限公司 抗菌雙芳香族衍生物
GB201309807D0 (en) * 2013-05-31 2013-07-17 Pharma Mar Sau Antibody drug conjugates
CN108467378A (zh) * 2017-02-23 2018-08-31 复旦大学 一种二氢吡喃酮类化合物及其制备方法和用途
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4855086A (en) * 1982-10-15 1989-08-08 Burroughs Wellcome Co. Novel pesticides, preparation and use
JPS61109717A (ja) * 1984-11-02 1986-05-28 Teruhiko Beppu 抗腫瘍剤
JPH06504547A (ja) * 1990-12-28 1994-05-26 ジョージア・テック・リサーチ・コーポレーション ペプチドケトアミド、ケト酸およびケトエステル
JPH0539283A (ja) * 1991-01-31 1993-02-19 Suntory Ltd 新規物質S−59917a及びその製造方法
ZA938019B (en) 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
US5523456A (en) * 1994-09-29 1996-06-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5681847A (en) * 1995-12-05 1997-10-28 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Methods of using discodermolide compounds
US5834506A (en) 1996-11-01 1998-11-10 Warner-Lambert Company Dihydropyrones with improved antiviral activity
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
US6380400B1 (en) 1998-09-11 2002-04-30 Victor Fedij Methods of making dihydropyrone HIV protease inhibitors
NZ510013A (en) 1998-09-11 2003-11-28 Warner Lambert Co Dihydropyrones with selected heterocycles replacing the phenyls bearing polar substituents used as HIV protease inhibitors
AU2000241948A1 (en) * 2000-04-04 2001-10-15 Novartis Ag Method for treating cells resistant to antineoplastic agents
ES2532607T3 (es) * 2002-03-04 2015-03-30 Merck Hdac Research, Llc Métodos de inducción de la diferenciación terminal
JP2006528611A (ja) * 2003-07-25 2006-12-21 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 置換ラクタムおよびそれらの抗がん剤としての使用
RU2006142690A (ru) * 2004-06-03 2008-06-10 Козан Байосайенсиз Инкорпорейтед (Us) Соединения лептомицина
US7446196B2 (en) 2004-06-03 2008-11-04 Kosan Biosciences, Incorporated Leptomycin compounds
WO2007014423A1 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Medvet Science Pty, Ltd. Exercise apparatus
CN102336730A (zh) 2006-06-16 2012-02-01 马尔药品公司 抗肿瘤二羟基吡喃-2-酮化合物
RS52343B (en) 2007-12-20 2012-12-31 Pharma Mar S.A. ANTITUMOR UNITS

Also Published As

Publication number Publication date
IL206396A (en) 2014-05-28
CN101903367A (zh) 2010-12-01
MX2010006795A (es) 2010-10-26
US9827257B2 (en) 2017-11-28
PT2231590E (pt) 2012-06-25
KR20100100979A (ko) 2010-09-15
NZ597526A (en) 2012-06-29
HK1147990A1 (en) 2011-08-26
CN101903367B (zh) 2015-08-05
EP2231590B1 (en) 2012-03-14
ZA201106371B (en) 2013-05-29
IL206396A0 (en) 2010-12-30
EP2231590B9 (en) 2012-08-15
RU2528393C9 (ru) 2015-01-10
JP5860088B2 (ja) 2016-02-16
RS53140B (en) 2014-06-30
RU2528393C1 (ru) 2014-09-20
EP2597091A1 (en) 2013-05-29
IL229594A0 (en) 2014-01-30
MX2010006796A (es) 2010-10-26
CN101903337A (zh) 2010-12-01
ES2384420T3 (es) 2012-07-04
RU2010130253A (ru) 2012-01-27
ES2578606T3 (es) 2016-07-28
SG170778A1 (en) 2011-05-30
CY1117245T1 (el) 2017-04-05
SI2231590T1 (sl) 2012-10-30
EP2231633A1 (en) 2010-09-29
KR101579553B1 (ko) 2015-12-22
RU2489429C2 (ru) 2013-08-10
KR20150076265A (ko) 2015-07-06
US20110034549A1 (en) 2011-02-10
BRPI0821114B8 (pt) 2021-11-09
EP2231590A1 (en) 2010-09-29
EP2231633B1 (en) 2013-10-30
CN101903337B (zh) 2013-12-18
CA2710087A1 (en) 2009-07-02
JP5529038B2 (ja) 2014-06-25
SI2231633T1 (sl) 2014-02-28
IL229594A (en) 2016-02-29
HK1147998A1 (en) 2011-08-26
RU2013112003A (ru) 2014-08-20
AU2008341670B2 (en) 2012-04-19
AU2008341671A1 (en) 2009-07-02
BRPI0821116A2 (pt) 2015-08-11
HRP20120464T1 (hr) 2012-07-31
US9750759B2 (en) 2017-09-05
HRP20140015T1 (hr) 2014-02-14
ZA201004017B (en) 2011-12-28
PL2231633T3 (pl) 2014-03-31
NZ586012A (en) 2011-11-25
US20100280108A1 (en) 2010-11-04
AU2008341670A1 (en) 2009-07-02
CA2710087C (en) 2015-06-02
US20120041063A2 (en) 2012-02-16
RU2493147C2 (ru) 2013-09-20
CN102174058A (zh) 2011-09-07
JP2011506578A (ja) 2011-03-03
BRPI0821114A2 (pt) 2015-06-16
ZA201004018B (en) 2011-12-28
MY148651A (en) 2013-05-15
DK2231633T3 (da) 2014-01-20
UA119963C2 (uk) 2019-09-10
PL2231590T3 (pl) 2012-09-28
ATE549313T1 (de) 2012-03-15
BRPI0821116B1 (pt) 2020-02-18
PT2231633E (pt) 2014-01-20
WO2009080769A1 (en) 2009-07-02
BRPI0821116B8 (pt) 2021-05-25
US9187445B2 (en) 2015-11-17
US20150342972A1 (en) 2015-12-03
UA106967C2 (uk) 2014-11-10
WO2009080761A1 (en) 2009-07-02
IL206397A (en) 2014-01-30
CA2715203A1 (en) 2009-07-02
IL206397A0 (en) 2010-12-30
CN102190643B (zh) 2015-02-25
HK1180678A1 (zh) 2013-10-25
BRPI0821114B1 (pt) 2021-09-08
UA104281C2 (ru) 2014-01-27
KR101541436B1 (ko) 2015-08-03
KR101639772B1 (ko) 2016-07-15
DK2231590T3 (da) 2012-07-09
JP5727228B2 (ja) 2015-06-03
US8710264B2 (en) 2014-04-29
SG170779A1 (en) 2011-05-30
MY155342A (en) 2015-10-15
EP2597091B1 (en) 2016-04-20
NZ586013A (en) 2012-02-24
KR20100125226A (ko) 2010-11-30
JP2011506575A (ja) 2011-03-03
CN102190643A (zh) 2011-09-21
RS52343B (en) 2012-12-31
MY164533A (en) 2017-12-29
US20150344454A1 (en) 2015-12-03
RU2010130180A (ru) 2012-01-27
CA2715203C (en) 2015-09-08
AU2008341671B2 (en) 2012-07-26
JP2014133752A (ja) 2014-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2371942T3 (es) Compuestos antitumorales de dihidropiran-2-ona.
ES2442140T3 (es) Compuestos antitumorales
AU2012216670B2 (en) Antitumoral compounds
AU2011203085A1 (en) Antitumoral dihydropyran-2-one compounds