KR101541436B1 - 항암 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서 R11, R12, R13, R14, R15, W, Y, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 암 치료에서의 용도를 위하여 다양하게 정의된다.

Description

항암 화합물 {ANTITUMORAL COMPOUNDS}
본 발명은 신규의 항암 화합물, 이를 함유하는 제약 조성물 및 이의 항암제로서의 용도에 관한 것이다.
1990년에 구나세케라 에스피 (Gunasekera SP) 등은 캐러비안 심해의 해면 디스코데르미아 디솔루타 (Discodermia dissoluta )로부터 신규의 폴리하이드록실화 락톤인 (+)-디스코더몰라이드를 분리한 것을 보고한 바 있다 (Gunasekera SP et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 4912-4915 and J. Org. Chem. 1991, 56, 1346).
Figure 112010046167616-pct00001
이 화합물은 고효능 항 체세포 분열제로 밝혀졌는데 (Hung DT et al. Chem. Biol. 1996, 3, 287-293 and ter Haar E et al. Biochemistry 1996, 35, 243-250), 임상학적으로 증명된 항암제인 파클리탁셀과 유사한 작용 방식으로 작용한다 (Schiff PB et al. Nature 1979, 277, 665-667). 상기 두 가지 천연 화합물은 M기에서 세포 주기를 정지시키고, 미세 소관 형성을 촉진하며, 유방암종에 대하여 유사한 억제 효과를 가진다 (IC50이 각각 2.4 nM 및 2.1 nM).
반면, N-아실 에나미드 작용기를 함유하는 일부의 흔하지 않은 선형 디펩티드가 콘드로마이세스 (Chondromyces) 속에 속하는 믹소박테리아로부터 분리되었다 (Kunze B et al. J. Antibiot. 1994, 47, 881-886 and Jansen R et al. J. Org. Chem. 1999, 1085-1089). 특히, 이들 화합물은 크로카신 A, B, C 및 D이고, 전자 수송 억제제군이다.
Figure 112010046167616-pct00002
크로카신 A~D는 몇 가지 그람 양성 박테리아의 성장을 약하게 억제하며, 몇종의 이스트 및 진균류와 동물 세포 배양물의 고효능 억제제이다. 가장 활성이 높은 것은 크로카신 D인데, 진균류 사카로마이세스 세레비시애 (Saccharomyces cerevisiae)에 대하여 MIC가 1.4 ng/mL이고, L929 마우스 섬유아세포 세포 배양물에 대하여 강한 독성 (IC50이 0.06 mg/L)을 보인다.
구다세바 등 (Gudasheva et al.)은 문헌 (Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 2007, 44(4), 413-420 및 Pharmaceutical Chemistry Journal, 2006, 40(7), 367-372)에서, 내생성 테트라펩타이드 콜레시스토키닌-4 (CCK-4)의 구조에 기반한 디펩티드 화합물 디자인을 보고한 바 있다. 이와 관련하여, L-트립토판 유도체는 불안 완화 특성을 가지고, D-트립토판 유도체는 불안 유발 특성을 가진다는 것을 기재하고 있다. 구다세바 등이 기재하고있는 디펩티드 화합물 두 가지는 다음과 같다.
Figure 112010046167616-pct00003
그리고, 다음 화합물들은 화합물 R 및 U의 합성에 있어서 중간체로서 기재된 것들이었다.
Figure 112010046167616-pct00004
Figure 112010046167616-pct00005
암은 동물과 인간에서 사망의 요인이다. 따라서, 항암 활성을 획득하여 암을 앓고 있는 환자에게 안전하게 투여하기 위한 수많은 시도가 여전히 계속되고 있다. 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 암의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
한 가지 측면에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 1의 화합물, 이의 제약상 허용 가능한 염, 호변 이성체 (tautomer), 전구 약물 (prodrug) 또는 입체 이성질체에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112010046167616-pct00006
상기 식에서, Y는 -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C≡C-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay-CRby=CRcy- 및 -CHRay-C≡C-로부터 선택되고,
각 Ray, Rby, 및 Rcy는 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 독립적으로 선택되며,
각 R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 독립적으로 선택되고,
R6는 NR8R9 및 OR10로부터 선택되며,
W는 O 및 NR7로부터 선택되고,
R7은 수소, CORa, COORa, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 선택되며, 또는 R7과 R5는 대응하는 N 원자와 C 원자와 함께 결합되어, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기를 형성할 수 있으며,
R8은 수소, CORa, COORa, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐 및 치환 또는 비치환된 C4~C12 알케니닐로부터 선택되고,
R10은 수소, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 선택되며,
상기 점선은 1개 이상의 추가 결합이 존재함을 전제로 임의적인 추가의 결합을 나타내는데, 삼중 결합이 R1과 R2가 결합되는 C 원자 사이에 존재할때 R1과 R2는 부재하고, 삼중 결합이 R3 과 R4 가 결합되는 C 원자 사이에 존재할 때 R3 과 R4는 부재하며,
R9는 수소, CORa, COORa, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐 및 치환 또는 비치환된 C4~C12 알케니닐로부터 선택되고,
각 R11, R12, R13, R14 및 R15는 수소, 할로겐, ORa, CORa, COORa, OCORa, OCOORa, OCONRaRb, CONRaRb, OS(O)Ra, OSO2Ra, OP(O)(Ra)ORb, OSiRaRbRc, NRaRb, NRaCORb, NRaCONRaRb, NRaS(O)Rb, NRaSO2Rb, NRaC(=NRa)NRaRb, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, S(O)NRaRb, SO2NRaRb, S(O)ORa, SO2ORa, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 독립적으로 선택되며,
각 Ra, Rb 및 Rc는 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기로부터 독립적으로 선택된다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 호변 이성체, 전구 약물 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 호변 이성체, 전구 약물 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 암치료 또는 암치료를 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 호변 이성체, 전구 약물 또는 입체이성질체의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 치료 방법 및 이들 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다. 그러므로, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 호변 이성체, 전구 약물 또는 입체 이성질체의 치료적 유효량을 감염된 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암에 걸린 포유류, 특히 인간을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 항암제로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 호변 이성체, 전구 약물, 또는 입체 이성질체에 관한 것이다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 제약상 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 호변 이성체, 전구 약물, 또는 입체 이성질체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 전술한 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
이들 화합물에서, 작용기들은 다음 설명에 따라 선택될 수 있다.
알킬기는 좋기로는 탄소수 1 내지 약 12개인 분지쇄형 또는 비분지쇄형일 수 있다. 한 가지 양호한 알킬기의 부류는 탄소수 1 내지 약 6개인 알킬기이다. 탄소수가 1, 2, 3, 또는 4개인 알킬기가 더 좋다. 본 발명의 화합물에서는 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸, sec-부틸 및 이소부틸을 포함한 부틸이 특히 좋다. 알킬기의 다른 양호한 부류에는 탄소수 6 내지 약 10개인 알킬기가 있고, 더욱 양호하게는 탄소수가 7, 8, 또는 9개인 것이 있다. 헵틸기, 옥틸기 및 노닐기가 이 부류의 알킬기 중 가장 양호한 알킬기이다.
본 발명의 화합물 중 양호한 알케닐기 및 알키닐기는 탄소수 2 내지 약 12개의 1개 이상의 불포화 결합을 갖는 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알케닐기 및 알키닐기일 수 있다. 알케닐기 및 알키닐기의 양호한 부류에는 탄소수 2 내지 약 6개인 것이 있다. 탄소수가 2, 3, 또는 4개인 알케닐기 및 알키닐기가 더 좋다. 알케닐기 및 알키닐기의 또다른 양호한 부류는 탄소수가 4 내지 약 10개인 것, 더욱 좋기로는 탄소수가 6 내지 약 10개인 것, 더욱 좋기로는 탄소수가 7, 8, 9개인 것이 있다.
본 명세서에서는 알케니닐기를 1개 이상의 이중 결합과, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬기로서 정의하며, 양호한 알케니닐기로는 탄소수 4 내지 약 12개인 것들이 있다. 알케니닐기의 양호한 부류에는 탄소수 6 내지 약 10개인 것들이 있다.
본 발명의 화합물에서 적합한 아릴기로는 별개의 및/또는 융합된 아릴기를 함유하는 다중환 화합물을 비롯하여, 단일 및 다중 환 화합물이 있다. 전형적인 아릴기는 1 내지 3개의 별개의 또는 융합된 링을 함유하며, 6 내지 약 18개 탄소 링 원자를 함유한다. 좋기로는, 아릴기는 6 내지 약 10개의 탄소 링 원자를 함유한다. 특히 양호한 아릴기로는 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 나프틸기, 치환 또는 비치환된 비페닐기, 치환 또는 비치환된 페난트릴기 및 치환 또는 비치환된 안트릴기가 있다.
적당한 헤테로사이클릭기에는 1 내지 3개의 별개의 또는 융합된 링 및 5개 내지 약 18개의 링 원자를 함유하는 헤테로아로마틱 및 헤테로알리사이클릭기가 있다. 좋기로는, 헤테로아로마틱 및 헤테로알리사이클릭기는 5개 내지 약 10개 링 원자, 가장 좋기로는 5, 6, 또는 7개 링 원자를 함유한다. 본 발명의 화합물에서 적당한 헤테로아로마틱기는 N, O, S 원자 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, 예컨대, 8-코마리닐을 비롯한 코마리닐, 8-퀴놀릴, 이소퀴놀릴을 비롯한 퀴놀릴, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인도리지닐, 프탈라지닐, 프레리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퓨라자닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 시놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리딜이 있다. 본 발명의 화합물에서 적당한 헤테로알리사이클릭기는 N, O, 또는 S 원자로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, 이러한 것들로는, 예컨대, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 디하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모프페리딜, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥소라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티오라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로퓨라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥실, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵틸, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 있다.
전술한 작용기는 다음과 같은 적당한 작용기, 예컨대, OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R'. =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, 할로겐, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', 보호된 OH, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기 [여기서, 각 R'기는 수소, OH, NO2 , NH2, SH, CN, 할로겐, COH, CO알킬, CO2H, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다] 중 1개 이상에 의하여 1개 이상의 가능한 위치에서 치환될 수 있다. 이러한 작용기 자체가 치환된 경우, 치환체는 전술한 목록으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물에서 적합한 할로겐은 F, Cl, Br 및 I를 포함한다.
적당한 OH기에 대한 보호기는 이 기술 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 유기 화학에서 작용기에 대한 일반적인 내용은 다음 문헌에 제공되어 있다 [ Wuts, PGM and Greene TW in Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. Wiley-Interscience, and by Kocienski PJ in Protecting Groups, 3rd Ed. Georg Thieme Verlag]. 이들 참조 문헌은 OH기에 대한 보호기에 대한 별도의 섹션을 제공한다. 모든 이러한 참조 문헌은 본 발명에 참조로서 통합되어 있다. 이러한 보호된 OH기의 예로는 에테르, 실릴 에테르, 에스테르, 술포네이트, 술페네이트 및 술피네이트, 카르보네이트 및 카르바메이트가 있다. 에테르의 경우, OH기에 대한 보호기는 메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, [(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸, p-니트로벤질옥시메틸, o-니트로벤질옥시메틸, [(R)-1-(2-니트로페닐)에톡시]메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 구아이아콜메틸, [(p-페닐페닐)옥시]메틸, t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-시아노에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 멘톡시메틸, o-비스(2-아세톡시에톡시)메틸, 테트라하이드로피라닐, 플루오러스 (fluorous) 테트라하이드로피라닐, 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(2-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(4-클로로페닐)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 2-하이드록시에틸, 2-브로모에틸, 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 1-메틸-1-페녹시에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디아니실-2,2,2-트리클로로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐이소프로필, 1-(2-시아노에톡시)에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(벤질티오)에틸, 2-페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 사이클로헥실, 1-메틸-1'-사이클로프로필메틸, 알릴, 프레닐, 시나밀, 2-프레날릴, 프로파르길, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, p-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 펜타디에닐니트로벤질, 펜타디에닐니트로피페로닐, 할로벤질, 2,6-디클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 2,6-디플루오로벤질, p-시아노벤질, 플루오러스 벤질, 4-플루오러스 알콕시벤질, 트리메틸실릴자일릴, p-페닐벤질, 2-페닐-2-프로필, p-아실아미노벤질, p-아지도벤질, 4-아지도-3-클로로벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, p-(메틸술포닐)벤질, p-실레타닐벤질, 4-아세톡시벤질, 4-(2-트리메틸실릴)에톡시메톡시벤질, 2-나프틸메틸, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 2-퀴놀리닐메틸, 6-메톡시-2-(4-메틸페닐-4-퀴놀린메틸, 1-피레닐메틸, 디페닐메틸, 4-메톡시디페닐메틸, 4-페닐디페닐메틸, p,p' -디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, 트리스(4-t-부틸페닐)메틸, p-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시)페닐디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈리미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 4,4'-디메톡시-3"-[N-(이미다졸릴메틸)]트리틸, 4,4'-디메톡시-3"-[N-(이미다졸릴에틸)카르바모일]트리틸, 비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 4-(17-테트라벤조 [a,c,g,i]플루오레닐메틸)-4,4"-디메톡시트리틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)잔테닐, 9-페닐티오잔틸, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티오란-2-일 및 4,5-비스(에톡시카르보닐)-[1,3]-디옥솔란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도로부터 선택될 수 있다. 실릴 에테르의 경우, OH에 대한 보호기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸헥실실릴, 2-노르보닐디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-자일릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 디-t-부틸메틸실릴, 비스(t-부틸)-1-피레닐메톡시실릴, 트리스(트리메틸실릴)실릴, (2-하이드록시스티릴)디메틸실릴, (2-하이드록시스티릴)디이소프로필실릴, t-부틸메톡시페닐실릴, t-부톡시디페닐실릴, 1,1,3,3-테트라이소프로필-3-[2-(트리페닐메톡시)에톡시]디실록산-1-일 및 플루오러스 실릴로부터 선택될 수 있다. 에스테르의 경우, OH에 대한 보호기는 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리클로로 아세트아미데이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 페닐아세테이트, 디페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 비스플루오로어스쇄 유형 프로파노일, 4-펜테노에이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 5[3-비스(4-메톡시페닐)하이드록시메틸페녹시]레뷸리네이트, 피발로에이트, 1-아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 4-브로모벤조에이트, 2,5-디플루오로벤조에이트, p-니트로벤조에이트, 피콜리네이트, 니코티네이트, 2-(아지도메틸)벤조에이트, 4-아지도부티레이트, (2-아지도메틸)페닐아세테이트, 2-{[(트리틸티오)옥시]메틸}벤조에이트, 2-{[(4-메톡시트리틸티오)옥시]메틸}벤조에이트, 2-{[메틸(트리틸티오)아미노]메틸}벤조에이트, 2-{{[(4-메톡시트리틸)티오]메틸아미노}-메틸}벤조에이트, 2-(알릴옥시)페닐아세테이트, 2-(프레닐옥시메틸)벤조에이트, 6-(레뷸리닐옥시메틸)-3-메톡시-2-니트로벤조에이트, 6-(레뷸리닐옥시메틸)-3-메톡시-4-니트로벤조에이트, 4-벤질옥시부티레이트, 4-트리알킬실릴옥시부티레이트, 4-아세톡시-2,2-디메틸부티레이트, 2,2-디메틸-4-펜테노에이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠술포네이트, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2-(클로로아세톡시메틸)벤조에이트, 2-[(2-클로로아세톡시)에틸]벤조에이트, 2-[2-(벤질옥시)에틸]벤조에이트, 2-[2-(4-메톡시벤질옥시)에틸]벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시카르보닐)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N' ,N"-테트라메틸포스포로디아미데이트 및 2-클로로벤조에이트로부터 선택될 수 있다. 술포네이트, 술페네이트 및 술피네이트의 경우, OH에 대한 보호기는 술페이트, 알릴술포네이트, 메탄술포네이트, 벤질술포네이트, 토실레이트, 2-[(4-니트로페닐)에틸]술포네이트, 2-트리플루오로메틸벤젠술포네이트, 4-모노메톡시트리틸술페네이트, 알킬 2,4-디니트로페닐술페네이트, 2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘-3-온-1-술피네이트, 보레이트 및 디메틸포스피노티올릴로부터 선택될 수 있다. 카르보네이트의 경우, OH에 대한 보호기는 메틸 카르보네이트, 메톡시메틸 카르보네이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트, 에틸 카르보네이트, 브로모에틸 카르보네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸 카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트, 2-(트리메틸실릴)에틸 카르보네이트, 2-[디메틸(2-나프틸메틸)실릴]에틸 카르보네이트, 2-(페닐술포닐) 에틸 카르보네이트, 2-(트리페닐포스포니오)에틸 카르보네이트, cis -[4-[[(메톡시트리틸)술페닐]옥시]테트라하이드로퓨란-3-일]옥시 카르보네이트, 이소부틸 카르보네이트, t-부틸 카르보네이트, 비닐 카르보네이트, 알릴 카르보네이트, 시나밀 카르보네이트, 프로파르길 카르보네이트, p-클로로페닐 카르보네이트, p-니트로페닐 카르보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카르보네이트, 6-브로모-7-하이드록시쿠마린-4-일메틸 카르보네이트, 벤질 카르보네이트, o-니트로벤질 카르보네이트, p-니트로벤질 카르보네이트, p-메톡시벤질 카르보네이트, 3,4-디메톡시벤질 카르보네이트, 안트라퀴논-2-일메틸 카르보네이트, 2-단실에틸 카르보네이트, 2-(4-니트로페닐)에틸 카르보네이트, 2-(2,4-디니트로페닐)에틸 카르보네이트, 2-(2-니트로페닐)프로필 카르보네이트, 알킬 2-(3,4-메틸렌디옥시-6-니트로페닐)프로필 카르보네이트, 2-시아노-1-페닐에틸 카르보네이트, 2-(2-피리딜)아미노-1-페닐에틸 카르보네이트, 2-[N-메틸-N-(2-피리딜)]아미노-1-페닐에틸 카르보네이트, 페나실 카르보네이트, 3',5'-디메톡시벤조인 카르보네이트, 메틸 디티오카르보네이트 및 S-벤질 티오카르보네이트로부터 선택될 수 있다. 카르바메이트의 경우, OH에 대한 보호기는 디메틸티오카르바메이트, N-페닐카르바메이트, N-메틸-N-(o-니트로페닐)카르바메이트로부터 선택될 수 있다. 이들 작용기에 대한 기재는, OH에 대한 보호기의 설명에 불과한 것이므로 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 아니되며, 상기 작용기를 갖는 추가의 작용기는 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있을 수 있으며, 이들도 본 발명에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
"제약상 허용 가능한 염, 전구 약물"이라는 용어는 환자에게 투여하였을 때 본 명세서에 기재된 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 임의의 기타 화합물을 말한다. 그러나, 제약상 허용 가능하지 않은 염도 제약상 허용 가능한 염을 제조할 때에 유용할 수 있기 때문에, 본 발명의 범위 안에 속한다. 염과 전구 약물의 제조는 이 기술 분야에 알려져 있는 방법에 의하여 수행할 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 제공된 화합물의 제약상 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 따라서 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모(母)화합물로부터 합성된다. 일반적으로는, 이러한 염은 예컨대, 물 또는 유기 용매 또는 이 두 가지의 혼합물 중에 적당한 염기 또는 산의 화학량론적 양을 이들 화합물의 자유 산 또는 염기 형태와 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비수성 매질이 좋다. 산첨가염의 예로는 예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트 등의 무기산 첨가염과, 예컨대, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 퓨마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트 등의 유기 산 첨가염이 있다. 알칼리 첨가염의 예에는 예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염 등의 무기염과, 예컨대, 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민 등의 유기 알칼리 염과, 염기성 아미노산염 등이 있다.
본 발명의 화합물은 자유 (free) 화합물 또는 용매화물 (예컨대, 수화물) 등의 결정형일 수 있고, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다. 용매화 방법은 일반적으로 이 기술 분야에 알려져 있다.
화학식 I의 화합물의 전구 약물인 임의의 화합물은 본 발명의 범위 및 정신 내에 포함된다. 본 출원에서 사용된 "전구 약물"이라는 용어는 개체에게 투여 후 그대로 (per se) 활성 화합물을 생성하는 활성 화합물의 에스테르 및 에테르 유도체와 같이, 용해도 또는 생물학적 활용 가능성 등의 (제약적 용도를 위하여) 물리 화학적 성질을 변화시키기 위한 추가의 화학 작용기를 치환하거나 첨가하는 등의 화학적 변화를 겪는 화합물을 의미한다. 소정의 활성 화합물의 전구 약물을 제조하기 위한 잘 알려져 있는 방법의 예는 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있고, 예컨대, 문헌 [Krogsgaard-Lars엔 et al., Textbook of Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (April 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 이러한 특정한 화합물을 뿐만 아니라, 이들 형태의 특정한 변형물도 나타내고자 의도된다. 특히, 본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 상이한 에난티오머 형태로 존재한다. 본원에 기재된 화합물 및 이의 혼합물의 모든 광학적 이성질체 및 입체이성질체는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 그러므로, 본 발명에 기재된 임의의 소정의 화합물은 임의의 1종 이상의 라세미체, 1종 이상의 에난티오머 형태, 1종 이상의 부분입체 이성질체 형태, 1종 이상의 아트로피아이소머 형태 (atropisomeric forms) 및 이들의 혼합물을 나타내고자 의도된다. 특히, 전술한 화학식 1로 나타내는 본 발명의 화합물에는 이들의 비대칭 또는 부분 입체 이성질체에 따라 에난티오머도 포함될 수 있다. 이중 결합에 관한 입체 이성질체도 또한 가능한데, 일부 경우에 이 분자는 (E)-이성질체 또는 (Z)-이성질체로 존재할 수 있다. 분자들이 몇 개의 이중 결합을 함유하는 경우, 각 이중 결합은 이의 입체이성질체를 가질 수 있는데, 이 입체이성질체는 분자의 다른 이중 결합의 입체 이성질체와 동일한 것이거나 상이한 것일 수 있다. 단일 이성질체 및 이성질체의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 속한다.
더욱이, 본 발명에 기재된 화합물은 기하 이성질체 (즉, cis 및 trans 이성질체)로서, 호변 이성체로서, 또는 아트로피아이소머로서 존재할 수 있다. 특히, 호변 이성체라는 용어는 한 가지 이성질체에서 다른 한 가지 이성질체로 용이하게 변화하고 평형 상태로 존재하는 화합물의 2가지 이상의 구조 이성질체 중 한 가지를 말하는 것이다. 흔한 호변 이성체의 짝 (pair)으로는 아민-이민, 아미드-이미드, 케토-에놀, 락탐-락팀 등이 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물은 매질 중에서 이러한 형태로 존재하였을 때 수화물, 용매화물 및 다형체 및 이들의 혼합물도 나타내고자 의도된다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물은 방사성 표지된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 기재된 화합물의 모든 형태의 기하학적 이성질체, 호변 이성체, 아트로피아이소머, 수화물, 용매화물, 다형질체 및 방사성 표지된 형태 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 간주된다.
더욱 자세한 설명을 위하여, 본 발명에서 기재된 양을 나타내는 표현은 "약"이라는 용어로 한정하지 않는다. "약"이라는 용어가 명확하게 사용되었건 아니건 간에, 본 명세서에 기재된 모든 양은 실제의 소정의 값을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 이러한 소정의 값에 대한 실험 조건 및/또는 측정 조건 때문에 등가물 및 대략적인 양을 비롯하여, 이 기술 분야의 숙련자에게 합리적인 것이 될 수 있는 소정의 값에 대한 근사값을 나타내고자 하는 것이다.
화학식 1의 화합물에 있어서, 특히 양호한 Y는 -CHRay-, -CRay=CRby- 및 -CHRay-CRby=CRcy-이고, 여기서 Ray, Rby 및 Rcy는 전술한 바와 같다.
특히 양호한 Ray, Rby 및 Rcy는 수소와, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬이다. 더욱 양호한 Ray, Rby 및 Rcy는 수소와, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬이고, 더욱 더 양호한 것은 수소, 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필과, 치환 또는 비치환된 tert-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸 및 치환 또는 비치환된 sec-부틸을 비롯한 치환 또는 비치환된 부틸이다. 이들 작용기의 양호한 치환체는 OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, 할로겐, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', 보호된 OH, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴기 [여기서, 각 R'기는 수소, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, COH, CO알킬, COOH, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다]이다. 이러한 작용기 자체가 치환되는 경우, 치환체는 전술한 목록으로부터 선택될 수 있다. 전술한 작용기 중 양호한 치환체는 OH, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, 페닐, p-, m- 또는 o-하이드록시페닐, 1-, 2- 및 3-인돌릴을 비롯한 인돌릴과, 4-, 5-이미다졸릴을 비롯한 이미다졸릴이다. 수소와 메틸이 가장 양호한 Ray, Rby 및 Rcy기이다. 특히, Y가 -CHRay-인 경우, 특히 양호한 Ray은 메틸이며, Y가 -CRay=CRby-인 경우, 특히 양호한 Ray기는 수소이며, 특히 양호한 Rby는 메틸이며, Y가 -CHRay-CRby=CRcy-인 경우, 특히 양호한 Ray는 수소 또는 메틸이며, 특히 양호한 Rby는 수소이며, 특히 양호한 Rcy는 메틸이다.
특히 양호한 R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소와, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬이다. 더욱 양호한 R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소와, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬이고, 더 양호한 것은 수소, 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필과, 치환 또는 비치환된 tert-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸 및 치환 또는 비치환된 sec-부틸을 비롯한 치환 또는 비치환된 부틸이다. 상기 작용기의 양호한 치환체는 OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, 할로겐, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', 보호된 OH, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기 [여기서, 각 R'기는 수소, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, COH, CO알킬, COOH, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다]이다. 이러한 작용기 자체가 치환되는 경우, 치환체는 전술한 목록 중에서 선택될 수 있다. 전술한 작용기 중 더욱 양호한 치환체는 OH, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, 페닐, p-, m- 또는 o-하이드록시페닐, 1-, 2- 및 3-인돌릴을 비롯한 인돌릴, 4-, 5-이미다졸릴을 비롯한 이미다졸릴이다. 수소, 메틸, 이소프로필, tert-부틸 및 벤질이 가장 양호한 R1, R2, R3, R4 및 R5기이다. 구체적으로는, 특히 양호한 R1, R2, R3 및 R4는 수소이다. 가장 양호한 R5는 메틸, 이소프로필 및 tert-부틸이다.
특히 양호한 W는 NR7인데, 여기서, R7은 앞서 정의한 바와 같다. 특히 양호한 R7은 수소와, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬이다. 더욱 양호한 R7은 수소와, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬이며, 더욱 더 양호한 것은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필과, tert-부틸을 비롯한 부틸이다. 수소가 가장 좋다.
다른 한 가지 실시 상태에 있어서, R7 및 R5는 대응하는 N 원자와 C 원자와 함께 결합되어 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기를 형성하는 것이 특히 좋다. 이와 관련하여, 양호한 헤테로사이클릭기는 N, O, 또는 S 원자로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 가장 좋기로는 1개의 N 원자와 5 내지 약 10개의 링 원자를 함유하며, 가장 좋기로는 5, 6, 또는 7개의 링 원자를 함유하는 헤테로알리사이클릭기이다. 피롤리딘기가 가장 좋다.
특히 양호한 R6은 NR8R9 및 OR10기인데, 여기서 R8, R9 및 R10은 전술한 바와 같고, 더욱 더 좋은 R6은 NR8R9이다.
가장 좋은 R8은 수소이다.
특히 양호한 R9는 수소, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐 및 치환 또는 비치환된 C4~C12 알케니닐이다. 양호한 치환형 알케닐, 치환형 알키닐 및 치환형 알케니닐은 1개가 아니라, 2개 이상의 치환체를 가질 수 있다. 더욱 양호한 알케닐기는 탄소 원자가 6 내지 약 10개인 것, 더욱 더 좋기로는, 7, 8개 또는 9개인 것들이다. 옥타-1,6-디에닐, 옥타-1,5-디에닐, 옥타-1,4-디에닐, 옥타-1,3-디에닐, 노나-1,7-디에닐, 노나-1,6-디에닐, 노나-1,5-디에닐, 노나-1,4-디에닐, 노나-1,3-디에닐, 헵타-1,5-디에닐, 헵타-1,4-디에닐, 헵타-1,3-디에닐이 가장 양호한 알케닐기이다. 반면에, 더욱 양호한 알키닐기는 탄소 원자가 6 내지 약 10개인 것, 더욱 더 좋기로는 탄소 원자가 7, 8 또는 9개인 것들이다. 옥트-7-이닐, 옥트-6-이닐, 옥트-5-이닐, 옥트-4-이닐, 옥트-3-이닐, 옥트-2-이닐, 옥트-1-이닐, 논-8-이닐, 논-7-이닐, 논-6-이닐, 논-5-이닐, 논-4-이닐, 논-3-이닐, 논-2-이닐, 논-1-이닐, 헵트-6-이닐, 헵트-5-이닐, 헵트-4-이닐, 헵트-3-이닐, 헵트-2-이닐 및 헵트-1-이닐이 가장 양호한 알키닐기이다. 반면에, 더욱 양호한 알케니닐기는 탄소 원자가 6 내지 약 10개인 것, 더욱 더 좋기로는 탄소 원자가 7, 8 또는 9개인 것이다. 옥트-1-엔-7-이닐, 옥트-1-엔-6-이닐, 옥트-1-엔-5-이닐, 옥트-1-엔-4-이닐, 옥트-1-엔-3-이닐, 논-1-엔-8-이닐, 논-1-엔-7-이닐, 논-1-엔-6-이닐, 논-1-엔-5-이닐, 논-1-엔-4-이닐, 논-1-엔-3-이닐, 헵트-1-엔-6-이닐, 헵트-1-엔-5-이닐, 헵트-1-엔-4-이닐 및 헵트-1-엔-3-이닐이 가장 양호한 알케니닐기이다. 상기 알케닐, 알키닐 및 알케니닐기에 대한 양호한 치환체는 OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, 할로겐, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', 보호된 OH, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기 [여기서, 각 R'기는 수소, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, COH, CO알킬, COOH, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기로 이루어지는 군으로부터 선택된다]이다. 이러한 작용기가 그 자체로 치환되는 경우, 치환체는 전술한 목록으로부터 선택된다. 전술한 알케닐, 알키닐 및 알케니닐기에 대한 더욱 양호한 치환체는 할로겐, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R' 및 보호된 OH 이다 [여기서, 각 R'기는 좋기로는 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐 및 치환 또는 비치환된 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다]. 이들 알케닐, 알키닐 및 알케니닐기에 대한 더욱 양호한 치환체는 할로겐, OR', =O, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', 및 보호된 OH이다 [여기서, OH에 대한 보호기는 좋기로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸헥실실릴, 2-노르보닐디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-자일릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 디-t-부틸메틸실릴, 비스(t-부틸)-1-피레닐메톡시실릴, 트리스(트리메틸실릴)실릴, (2-하이드록시스티릴)디메틸실릴, (2-하이드록시스티릴)이소프로필실릴, t-부틸메톡시페닐실릴, t-부톡시디페닐실릴, 1,1,3,3-테트라이소프로필-3-[2-(트리페닐메톡시)에톡시]디실록산-1-일 및 플루오로러스 실릴이고, 여기서, 각 R'기는 더욱 좋기로는 수소, 미치환형 C1~C6 알킬 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다]. Cl, OH, =O, OCONH2, OCONH페닐 및 보호된 OH [여기서, OH에 대한 보호기는 좋기로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸헥실실릴, 2-노르보닐디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-자일릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 디-t-부틸메틸실릴, 비스(t-부틸)-1-피레닐메톡시실릴, 트리스(트리메틸실릴)실릴, (2-하이드록시스티릴)디메틸실릴, (2-하이드록시스티릴)디이소프로필실릴, t-부틸메톡시페닐실릴, t-부톡시디페닐실릴, 1,1,3,3-테트라이소프로필-3-[2-(트리페닐메톡시)에톡시]디실록산-1-일 및 플루오로러스 실릴로부터 선택된다]기가 이들 알케닐, 알키닐 및 알케니닐기에 대한 가장 양호한 치환체이다.
특히 양호한 R11, R12, R13, R14 및 R15는 수소, ORa, OCORa 및 OSiRaRbRc [여기서, Ra, Rb 및 Rc는 전술한 바와 같다]이다. 구체적으로, 특히 양호한 R11, R14, 및 R15는 수소이고, 특히 양호한 R12는 수소 및 ORa이며, 특히 양호한 R13은 수소, ORa 및 OSiRaRbRc이다. 가장 양호한 Ra, Rb 및 Rc는 수소와, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬이다. 더욱 더 양호한 Ra, Rb 및 Rc는 수소와 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬이고, 더욱 더 양호한 것은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필과, tert-부틸을 비롯한 부틸이고, 수소, 메틸 및 tert-부틸이 가장 좋다.
특히 양호한 것은 R1과 R2가 결합되어 있는 C 원자 사이의 1개의 추가 결합이 존재하는 것과, R3과 R4가 결합되어 있는 C 원자 사이의 1개 또는 2개의 추가 결합이 존재하는 것이다. 더욱이, 각 이중 결합의 입체 화학은 (E) 또는 (Z) 형태로 존재할 수 있다. 이성질체의 단일 이성질체 및 혼합물도 본 발명의 범위 내에 속한다.
더욱 구체적으로는, 화학식 1의 양호한 화합물은 화학식 1a의 화합물과, 이의 제약상 허용 가능한 염, 호변 이성체, 전구 약물 또는 입체 이성질체이다.
[화학식 1a]
Figure 112010046167616-pct00007
상기 식에서, Y는 -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C≡C-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay-CRby=CRcy- 및 -CHRay-C≡C-로부터 선택되고,
각 Ray, Rby 및 Rcy는 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 독립적으로 선택되며,
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 선택되며,
R6는 NR8R9 및 OR10으로부터 선택되며,
W는 O 및 NR7로부터 선택되며,
R7은 수소, CORa, COORa, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 선택되거나, R7 과 R5은 대응하는 N 원자 또는 C 원자와 함께 결합되어 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기를 형성할 수 있으며,
각 R8과 R9는 수소, CORa, COORa, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐 및 치환 또는 비치환된 C4~C12 알케니닐로부터 독립적으로 선택되며,
R10은 수소, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 선택되며,
각 R12 및 R13은 수소, 할로겐, ORa, CORa, COORa, OCORa, OCOORa, OCONRaRb, CONRaRb, OS(O)Ra, OSO2Ra, OP(O)(Ra)ORb, OSiRaRbRc, NRaRb, NRaCORb, NRaCONRaRb, NRaS(O)Rb, NRaSO2Rb, NRaC(=NRa)NRaRb, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, S(O)NRaRb, SO2NRaRb, S(O)ORa, SO2ORa, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 선택되며,
각 Ra, Rb 및 Rc는 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기로부터 독립적으로 선택되며,
각 점선은 1개 이상의 추가의 결합이 존재하는 것을 전제로 임의의 추가의 결합을 나타낸다.
화학식 1a의 화합물에 있어서, 특히 양호한 Y는 -CHRay-, -CRay=CRby- 및 -CHRay-CRby=CRcy-인데, Ray, Rby 및 Rcy는 앞서 정의한 바와 같다.
특히 양호한 Ray, Rby 및 Rcy는 수소와 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬이다. 더욱 양호한 Ray, Rby 및 Rcy는 수소와 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬이고, 더욱 양호한 것은 수소, 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸 및 치환 또는 비치환된 sec-부틸을 비롯한 치환 또는 비치환된 부틸이다. 상기 작용기에 대한 양호한 치환체는 OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'(=NR')NR'R', CN, 할로겐, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', 보호된 OH, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기이다 [여기서, 각 R'기는 수소, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, COH, CO알킬, COOH, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기로 이루어지는 군으로부터 선택된다]. 이러한 작용기 자체가 치환되는 경우, 치환체는 전술한 목록으로부터 선택될 수 있다. 상기 언급한 작용기에 대한 더욱 양호한 치환체는 OH, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, 페닐, p-, m- 또는 o-하이드록시페닐, 1-, 2- 및 3-인돌릴을 비롯한 인돌릴과, 4- 및 5-이미다졸릴을 비롯한 이미다졸릴이다. 수소와 메틸이 가장 양호한 Ray, Rby 및 Rcy기이다. 특히, Y가 -CHRay-인 경우, 특히 양호한 Ray는 메틸이고, Y가 -CRay=CRby-인 경우, 특히 양호한 Ray는 수소이며, 특히 양호한 Rby는 메틸이며, Y가 -CHRay-CRby=CRcy-인 경우, 특히 양호한 Ray는 수소 또는 메틸이고, 특히 양호한 Rby는 수소이며, 특히 양호한 Rcy는 메틸이다.
특히 양호한 R5는 수소와 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬이다. 더욱 양호한 R5는 수소와 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬이고, 더욱 더 양호한 것은 수소, 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필과, 치환 또는 비치환된 tert-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸과 치환 또는 비치환된 sec-부틸을 비롯한 치환 또는 비치환된 부틸이다. 상기 작용기의 양호한 치환체는 OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, 할로겐, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', 보호된 OH, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기이다 [여기서, 각 R'기는 수소, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, COH, CO알킬, COOH, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다]. 이러한 작용기 자체가 치환되는 경우, 이 치환체는 전술한 목록으로부터 선택될 수 있다. 전술한 작용기의 더욱 더 양호한 치환체는 OH, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, 페닐, p-, m- 또는 o-하이드록시페닐, 1-, 2- 및 3-인돌릴을 비롯한 인돌릴과, 4- 및 5-이미다졸릴을 비롯한 이미다졸릴이다. 수소, 메틸, 이소프로필, tert-부틸 및 벤질이 가장 양호한 R5기이고, 가장 양호한 것은 메틸, 이소프로필 및 tert-부틸이다.
특히 양호한 W는 NR7인데, 여기서 R7은 전술한 바와 같다. 특히 양호한 R7은 수소와, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬이다. 더욱 양호한 R7은 수소 및 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬이며, 더욱 더 양호한 것은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필과 tert-부틸을 비롯한 부틸이다. 수소가 가장 좋다.
다른 실시 상태에 있어서, R7과 R5가 대응하는 N 원자 및 C 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기를 형성하는 것이 특히 좋다. 이와 관련하여, 양호한 헤테로사이클릭기는 N, O, 또는 S 원자로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자와, 가장 좋기로는 1개의 N 원자 및 5 내지 약 10개의 링 원자를 가지고, 가장 좋기로는 5, 6, 또는 7개의 링 원자를 가지는 헤테로알리사이클릭기이다. 피롤리딘기가 가장 좋다.
가장 양호한 R6은 NR8R9과 OR10이고 [여기서, R8, R9 및 R10은 전술한 바와 같다], 더욱 더 양호한 R6은 NR8R9이다.
가장 양호한 R8은 수소이다.
특히 양호한 R9는 수소, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐 및 치환 또는 비치환된 C4~C12 알케니닐이다. 양호한 치환형 알케닐, 치환형 알키닐 및 치환형 알케니닐은 1개가 아니라, 2개 이상의 치환체를 가질 수 있다. 더욱 양호한 알케닐기는 탄소 원자가 6 내지 약 10개인 것, 더욱 더 좋기로는, 7, 8개 또는 9개인 것들이다. 옥타-1,6-디에닐, 옥타-1,5-디에닐, 옥타-1,4-디에닐, 옥타-1,3-디에닐, 노나-1,7-디에닐, 노나-1,6-디에닐, 노나-1,5-디에닐, 노나-1,4-디에닐, 노나-1,3-디에닐, 헵타-1,5-디에닐, 헵타-1,4-디에닐, 헵타-1,3-디에닐이 가장 양호한 알케닐기이다. 반면에, 더욱 양호한 알키닐기는 탄소 원자가 6 내지 약 10개인 것, 더욱 더 좋기로는 탄소 원자가 7, 8 또는 9개인 것들이다. 옥트-7-이닐, 옥트-6-이닐, 옥트-5-이닐, 옥트-4-이닐, 옥트-3-이닐, 옥트-2-이닐, 옥트-1-이닐, 논-8-이닐, 논-7-이닐, 논-6-이닐, 논-5-이닐, 논-4-이닐, 논-3-이닐, 논-2-이닐, 논-1-이닐, 헵트-6-이닐, 헵트-5-이닐, 헵트-4-이닐, 헵트-3-이닐, 헵트-2-이닐 및 헵트-1-이닐이 가장 양호한 알키닐기이다. 반면에, 더욱 양호한 알케니닐기는 탄소 원자가 6 내지 약 10개인 것, 더욱 더 좋기로는 탄소 원자가 7, 8 또는 9개인 것이다. 옥트-1-엔-7-이닐, 옥트-1-엔-6-이닐, 옥트-1-엔-5-이닐, 옥트-1-엔-4-이닐, 옥트-1-엔-3-이닐, 논-1-엔-8-이닐, 논-1-엔-7-이닐, 논-1-엔-6-이닐, 논-1-엔-5-이닐, 논-1-엔-4-이닐, 논-1-엔-3-이닐, 헵트-1-엔-6-이닐, 헵트-1-엔-5-이닐, 헵트-1-엔-4-이닐 및 헵트-1-엔-3-이닐이 가장 양호한 알케니닐기이다. 상기 알케닐, 알키닐 및 알케니닐기에 대한 양호한 치환체는 OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, 할로겐, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', 보호된 OH, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기 [여기서, 각 R'기는 수소, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, COH, CO알킬, COOH, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기로 이루어지는 군으로부터 선택된다]. 이러한 작용기 자체가 치환되는 경우, 치환체는 전술한 목록으로부터 선택될 수 있다. 전술한 알케닐, 알키닐 및 알케니닐기에 대한 더욱 양호한 치환체는 할로겐, OR' =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R' 및 보호된 OH 이다 [여기서, 각 R'기는 좋기로는 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐 및 치환 또는 비치환된 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다]. 이들 알케닐, 알키닐 및 알케니닐기에 대한 더욱 양호한 치환체는 할로겐, OR', =O, OCONHR', OCONR'R', CONHR' CONR'R', 및 보호된 OH이다 [여기서, OH에 대한 보호기는 좋기로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸헥실실릴, 2-노르보닐디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-자일릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 디-t-부틸메틸실릴, 비스(t-부틸)-1-피레닐메톡시실릴, 트리스(트리메틸실릴)실릴, (2-하이드록시스티릴)디메틸실릴, (2-하이드록시스티릴)디이소프로필실릴, t-부틸메톡시페닐실릴, t-부톡시디페닐실릴, 1,1,3,3-테트라이소프로필-3-[2-(트리페닐메톡시)에톡시]디실록산-1-일 및 플루오로러스 실릴이고, 여기서, 각 R'기는 더욱 좋기로는 수소, 미치환형 C1~C6 알킬 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다]. Cl, OH, =O, OCONH2, OCONH페닐 및 보호된 OH [여기서, OH에 대한 보호기는 좋기로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸헥실실릴, 2-노르보닐디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-자일릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 디-t-부틸메틸실릴, 비스(t-부틸)-1-피레닐메톡시실릴, 트리스(트리메틸실릴)실릴, (2-하이드록시스티릴)디메틸실릴, (2-하이드록시스티릴)디이소프로필실릴, t-부틸메톡시페닐실릴, t-부톡시디페닐실릴, 1,1,3,3-테트라이소프로필-3-[2-(트리페닐메톡시)에톡시]디실록산-1-일 및 플루오로러스 실릴로부터 선택된다]기가 이들 알케닐, 알키닐 및 알케니닐기에 대한 가장 양호한 치환체이다.
특히 양호한 R12 및 R13은 수소, ORa, OCORa 및 OSiRaRbRc [여기서, Ra, Rb 및 Rc는 전술한 바와 같다]이다. 더욱 더 양호한 R12는 수소 및 ORa이며, 더욱 양호한 R13은 수소, ORa 및 OSiRaRbRc이다. 특히 양호한 Ra, Rb 및 Rc는 수소와, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬이다. 더욱 더 양호한 Ra, Rb 및 Rc는 수소와 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬이고, 더욱 더 양호한 것은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필과, tert-부틸을 비롯한 부틸이고, 수소, 메틸 및 tert-부틸이 가장 좋다.
특히 양호한 것은 C1과 C2 사이에 1개의 추가 결합이 존재하는 것 및/또는 C3과 C4 사이에 1개 또는 2개의 추가 결합이 존재하는 것이다. 더욱이, 각 이중 결합의 입체 화학은 (E) 또는 (Z) 형태로 존재할 수 있다. 단일 이성질체 및 이성질체의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물은 다음 반응식 A에 나타내어진 다양한 단편의 조합에 따라 합성될 수 있다.
[반응식 A]
Figure 112010046167616-pct00008
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14, R15, Y 및 W는 희망하는 작용기이거나, 필요에 따라 적당한 보호기이며, J, K, L 및 M은 적절한 반응기 또는 이탈기이다.
본 발명의 화합물은 다음 방법 중 한 가지에 의하여 얻을 수 있다.
1) 단편 A 및 B를 유기 화학의 표준 방법에 따라 커플링한다 (즉, Bodanszky M and Bodanszky A, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1993).
2) 단편 C 및 D를 유기금속 화학의 표준 방법에 따라 커플링한다 (즉, R.B. Crabtree, "The Organometallic Chemistry of the Transition Metals", 2nd Ed.,　 Wiley, Nueva York, 1994).
단편 A, B, C 및 D는 유기 합성의 표준 방법에 따라 독립적으로 제조할 수 있다.
보호기의 탈보호 방법은 유기 화학에서의 공지된 절차에 따라 달성할 수 있다 (Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Wiley-Intersci엔ce; Burke and Danheiser, Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Oxidizing and Reducing Agents, Wiley; Pla D et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 8231).
필요한 경우, 반응기들이 영향받지 않을 수 있도록 치환체 상에 적당한 보호기를 사용할 수 있다. 합성 방법은 적절한 단계에서 희망하는 치환체로 변화될 수 있는 전구체 치환체를 사용하도록 디자인할 수 있다. 링 구조에서 치환 또는 비치환은 합성의 일부로서 도입될 수 있거나 제거될 수 있다. 출발 물질 및 반응물은 의도한 화합물의 합성을 보장할 수 있도록 변형될 수 있다. 뿐만 아니라, 이 기술 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 합성 유기 화학에서의 보통의 절차에 의하여 얻은 화합물로부터 유사체를 합성할 수도 있다.
전술한 합성 경로는 입체 이성질체의 혼합물 및 입체 이성질체 화합물을 생성하도록 변형될 수 있다. 합성 동안에 키랄 중심을 화합물에 도입하는 것, 또는 입체 특이적 반응 시약을 사용하는 것을 포함하는 다양한 방법에 의하여 특이적인 입체 이성질체 또는 특이적 혼합물을 합성하는 것이 가능하다. 뿐만 아니라, 일단 화합물이 합성되면, 입체 이성질체는 이 기술 분야의 숙련자들에게 알려진 표준 해상 기술에 의하여 분리 가능하다.
화학식 1의 전술한 화합물의 중요한 특징은 이들의 생물학적 활성 및 특히 이들의 독성 활성이다.
본 발명의 통하여, 본 발명의 발명자들은 세포 독성 활성을 가지는 화학식 1의 화합물과, 이들의 항암제로서의 용도를 제공하게 되었다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물과, 이들의 제약상 허용 가능한 염, 호변 이성체, 전구 약물 또는 입체 이성질체와, 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 더 제공한다.
"담체"라는 용어는 투여되는 활성 성분과 함께 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 말하는 것이다. 적당한 제약상 담체는 다음의 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin, 1995.]에 기재되어 있다.
제약 조성물의 예는 구강용, 국소용 또는 경구용 투여를 위한 임의의 고체 (정제, 알약, 캡슐, 과립 등) 또는 액체 (용액, 현탁액 또는 에멀젼) 조성물이 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여는 정맥 주사, 경구용 조제물 및 비경구 및 정맥 투여 등의 임의의 적당한 방법에 의한 것일 수 있다. 본 발명자들은 최대 24시간 까지의 주사 시간, 좋기로는 1-12시간의 주사 시간을 사용하는 것을 권장하는데, 이 중 1 내지 6시간이 가장 좋다. 병원에서 철야로 입원하는 일이 없이 치료가 가능하도록 해 주는 단시간의 주사 시간이 특히 좋다. 그러나, 주사는 필요한 경우에는 12 내지 24시간 또는 그보다 더 길어질 수 있다. 주사는 1 내지 4주로 말해지는 적당한 간격으로 수행될 수도 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 지속적 방출 제형물 형태로 리포좀 또는 나노스피어 캡슐화 등에 의하여 전달될 수 있다.
화합물의 정확한 투여량은 구체적인 제형, 적용 방식 및 구체적인 위치, 호스트 및 치료될 종양 등에 따라서 다양해질 것이다. 연령, 체중, 성별, 영양 상태, 투여 시간, 방출 속도, 호스트의 컨디션, 약물 배합, 반응 민감성 및 질병의 심각도 등의 다른 인자도 염두에 두어야 할 것이다. 투여는 최대 내성 투여량 (maximum tolerated dose) 내에서 연속적으로 또는 주기적으로 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 다른 약물과 함께 사용되어 병행 치료를 제공할 수 있다. 다른 약물도 동일한 조성물의 일부를 구성할 수 있으며, 동일 시간대 또는 상이한 시간대에 투여를 위한 별개의 조성물로서 제공될 수 있다.
이들 화합물의 항암 활성에는 폐암, 결장암 및 유방암이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 단편 12 및 13의 합성
반응식 1은 단편 12 및 13의 합성의 예를 보여주고 있다.
[반응식 1]
Figure 112010046167616-pct00009
중간체 2의 합성
Figure 112010046167616-pct00010
실온에서, 무수 DCM (198 ml) 중의 중간체 1 (72.3 g, 0.39 mol) 용액에 3-클로로퍼벤조산 (m-CPBA) (100 g, 0.58 mol)을 나누어 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 백색 침전물을 NaHCO3 포화 수용액으로 급랭시키고, DCM (3 x 250 mL)으로 추출한 후, NaHCO3 포화 수용액으로 재세척하였다 (3 x 250 mL). 유기층을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 (헥산-EtOAc; 15:1) 상에서 정제하여, 무색의 오일 (64.5 g, 82%)인 에폭사이드를 얻었다. 무수 THF (7.5 mL) 중의 라세믹 에폭사이드 (30 g, 0.15 mol) 용액에, (R,R)-(-)-N, N' -비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산디아미노코발트(II) [(R,R)Co(II) 착체 (448 mg, 0.74 mmol)을 첨가하고, 이어서 AcOH (0.14 ml)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 식히고, 물 (1.2 ml)을 적가하였다. 이 반응물을 실온이 되게 하고, 18시간 교반하였다. 그 시간 후, 휘발성 물질을 진공 농축시키고, 조질 화합물을 실리카 겔 컬럼에 바로 로딩하였다. 헥산/EtOAc (15:1 내지 12:1)를 용리액으로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 결과, 무색의 오일인 키랄 에폭사이드 (+)-2 (13.6 g, 수율: 46%)가 생성되었다.
[a]D = +14.1 (c 1, CHCl3).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 3.74 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.01 (m, 1H), 2.74 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 2.48 (dd, 1H, J = 5.1, 3.1 Hz), 1.70 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 60.2, 50.2, 47.3, 36.1, 26.1, 18.4, -5.2.
중간체 3의 합성
Figure 112010046167616-pct00011
-78℃에서 프로핀 (10 mL, 0.176 mol)을 농축시키고, 무수 THF (165 mL) 중에 용해시켰다. n-부틸리튬 (75.1 mL, 0.188 mol)을 30분에 걸쳐 N2 하에서 적가하였고, 생성된 백색 현탁액을 -78℃에서 30분 더 교반하였다. 무수 THF (125 mL) 중의 (+) (R)-2-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]옥시란 2 (23.7 g, 0.117 mol)) 용액을 적가한 후, BF3 .OEt2 (22.1 mL, 0.176 mol)를 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반하였고, 0℃에서 한시간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 (150 mL)으로 급랭시키고, Et2O (3 x 150 mL)로 추출하였다. 한 데 모은 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과 농축 시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 헥산/EtOAc 10:1 내지 1:1) 결과, 무색 오일인 알콜 3 (22.7 g, 수율: 80%)을 얻었다.
[a]D = +5.6 (c 0.1, CHCl3).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.75-3.90 (m, 3H), 3.47 (d, 1H, J = 2.7 Hz, OH), 2.34 (m, 2H), 1.79, (t, 3H, J = 2.4 Hz), 1.75 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 77.8, 75.8, 70.7, 62.4, 37.6, 27.6, 26.1, 18.3, 3.7, -5.3, -5.4.
MS (ES) m/z 243.2 [M+H]+, 265.2 [M+Na]+.
중간체 4의 합성
Figure 112010046167616-pct00012
-78℃에서 N2 대기 하에 무수 THF (1190 mL) 중의 3 (41.8 g, 0.173 mol) 및 18-크라운-6 에테르 (50.27 g, 0.190 mol) 용액에, 톨루엔 (380 mL, 0.190 mol) 중의 0.5 N KHMDS 용액을 30분간 적가 깔때기를 사용하여 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 45분 교반한 뒤, 무수 THF (100 mL) 중의 4-메톡시벤질 클로라이드 (PMBCl) (23.89 g, 0.176 mol) 용액을 첨가하였다. -78℃에서 2시간 후, 이 혼합물을 NH4Cl 포화수용액 (600 ml)으로 급랭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (3 x 500 mL)를 사용하여 모두 추출해 내었다. 한 데 모은 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 황색 오일인 4 를 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (61.3 g, 수율: 99%).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.45 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (m, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.79 (t, 3H, J = 2.4 Hz), 0.92 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
중간체 5의 합성
Figure 112010046167616-pct00013
N2 대기 하, 0℃에서, 무수 톨루엔 (2.1 L) 중의 4 (61.3 g, 0.169 mol) 용액에, 슈바르트 (Schwartz') 시약 (비스(사이클로펜타디에닐)지르코늄(IV) 클로라이드 하이드라이드, Cp2ZrHCl) (130.3 g, 0.507 mol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 5분간 교반하였다. 이 반응 온도를 20분에 걸쳐 50℃로 올리고, 2.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이 시간 동안에, 반응액은 오렌지색으로 변하였다. 이 반응물을 0℃로 냉각시키고, N-클로로숙신이미드 (58.45 g, 0.440 mol)를 나누어 첨가하였다. 30분간 실온에서 교반하고, 이 반응물을 헥산/EtOAc (95:5; 500 mL)으로 희석시켰다. 여과하여 고체를 제거하고, 휘발 물질을 증발시켜, 황색 오일인 5 를 얻었고, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다 (15.1 g, 수율: 86%).
[a]D = +20.5 (c 1, CHCl3).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.64 (td, 1H, J = 7.8, 0.9 Hz), 4.45 (q, 2H, J = 11.1 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.27 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.03 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
13C NMR (CDCl3 , 75 MHz) δ: 159.4, 130.9, 130.7, 129.6, 124.2, 114.0, 75.2, 71.4, 59.8, 55.5, 37.7, 33.8, 26.1, 21.2, 18.5, -5.1.
중간체 6의 합성
Figure 112010046167616-pct00014
N2 하에, 0℃에서 무수 THF (288 ml) 중의 5 (23 g, 0.058 mol) 용액에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) (115.3 mL, 0.115 mol) 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다 (용액은 적색으로 변하였다). 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 이어서 NH4Cl 포화 수용액 (200 mL)으로 급랭시켰다. 이 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (3 x 150 mL)를 사용하여 모두 추출하였다. 한 데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 /EtOAc 4:1 내지 1:1) 결과, 무색 오일인 6이 생성되었다 (11.9 g, 수율: 73%).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.62 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.45 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (m, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.75 (m, 2H).
중간체 7의 합성
Figure 112010046167616-pct00015
(디아세톡시아이오도)벤젠 (BAIB) (11.5 g, 35.7 mmol)을 무수 디클로로메탄 (92 ml) 중의 알콜 6 (9.2 g, 32. 4 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (TEMPO) (515 mg, 3.3 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 더이상 알콜이 검출되지 않을 때까지 (TLC) 실온에서 20시간 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액을 급랭시키고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 한 데 모은 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 4:1 내지 1:1)로 정제하여, 무색 오일인 7을 얻었다 (6.3 g, 수율: 69%)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.78 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.64 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.45 (q, 2H, J = 11.1 Hz), 4.02 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 201, 159.6, 132.1, 130.1, 129.7, 122.8, 114.1, 73.3, 71.5, 55.5, 48.3, 33.5, 21.3.
중간체 8의 합성
Figure 112010046167616-pct00016
실온에서 무수 THF (126 mL) 중의 아이오도메틸트리페닐포스포늄 아이오다이드 현탁액 (16.6 g, 31 mmol)에 무수 THF (31.27 Ml, 31.27 mol) 중의 NaHMDS 1M 용액을 서서히 첨가하였다. 2분 교반한 후, 황색 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 무수 THF (82 mL) 중의 7 용액 (6.3 g, 22 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 -78℃에서, 그리고 5분간 실온에서 교반하고, 헥산으로 희석시키고, Celite® 플러그로 여과시켰다. 이 플러그를 헥산으로 세정하고, 합쳐진 여과물을 감압 하에 증발시켜, 생성된 오일을 컬럼 프로마토그래피로 정제시켜 (헥산/EtOAc 12:1 내지 8:1), 황색 오일인 8을 얻었다 (5.6 g, 수율: 62%).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.25 (m, 2H) 5.64 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.42 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55(m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
중간체 9의 합성
Figure 112010046167616-pct00017
N2 대기하의 실온에서, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ) (3.6 g, 16 mmol)를 DCM-H2O (20:1, 98 mL) 중의 8 용액 (5 g, 12 mmol)에 첨가하였다. 1.5시간 후에 (TLC 헥산/EtOAc 4:1 출발 물질을 나타내지 않음), 이 반응물을 Et2O (200 mL)을 부어넣어 급랭시키고, 1M NaOH (3 x 50 mL) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 농축시켰다. p-메톡시벤즈알데하이드의 크로마토그래피 분리는 p-메톡시벤질 알콜로의 환원에 의하여 촉진되었다. 이를 위하여, N2 대기하에서, MeOH (98 mL) 중의 얻은 잔사 용액과 NaBH4 (0.60 g, 16 mmol)를 실온에서 1시간 유지하였다. 이 반응 혼합물을 Et2O (100 mL)로 부어 넣음으로써 급랭시키고, 1M HCl (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 (헥산/EtOAc 10:1 내지 4:1) 상에서 정제시켜, 무색 오일인 2차 알콜을 얻었다 (2.8 g, 수율: 80%). N2 대기 하, 0℃에서 무수 DCM (38 mL) 중의 2차 알콜 용액 (2.8 g, 10 mmol)에 2,6-루티딘 (2.28 mL, 20 mmol)을 적가한 다음에, tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (TBSOTf) (2.33 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반하였다. 이 지점에서, 조질 생성물을 0.5M HCl (25 mL)로 급랭시키고, DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 한 데 모은 유기층을 NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 /EtOAc 100:1 내지 20:1) 결과, 무색 오일인 9 (3.14 g, 수율: 80%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 6.25 (m, 2H) 5.64 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 3.82 (m, 1H), 2.38 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.20 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.03 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 137.7, 130.9, 124.3, 84.6, 70.6, 42.5, 36.6, 25.9, 21.3, 18.2, -4.4.
중간체 10a의 합성
Figure 112010046167616-pct00018
밀봉 가능한 슈렝크 (Schlenk) 튜브에 구리 (I) 아이오다이드 (148 mg, 0.78 mmol), 칼륨 카르보네이트 (1.076 g, 7.78 mmol) 및 Boc-tert-LeuCONH2 [ 문헌 (Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118)에 기재된 방법으로 제조된 것](0.96 g, 4.15 mmol)를 넣고, 진공 상태로 만든 후, N2로 채웠다. N,N'-디메틸에틸렌디아민 (DMEDA) (0.166 mL, 1.55 mmol), 비닐 아이오다이드 9 (1.04g, 2.59 mmol) 및 무수 DMF (15 mL)를 N2 하에 첨가하였다. 슈렝크 튜브를 밀봉하고 18시간 동안 90℃에서 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 급랭시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc, 20:1 내지 15:1)로 정제하였다. 중간체 10a (670 mg, 수율:53%)를 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.72 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.70 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 5.54 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 5.35 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.76 (q, 1H, J = 7.8 Hz), 3.89 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.12 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 168.9, 156.0 131.1, 123.9, 122.6, 108.2, 79.9, 71.6, 62.5, 36.5, 34.8, 33.8, 28.1, 26.7, 25.9, 21.2, 18.3, -4.3, -4.4.
중간체 10b의 합성
Figure 112010046167616-pct00019
밀봉 가능한 슈렝크 (Schlenk) 튜브에 구리 (I) 아이오다이드 (40.4 mg, 0.213 mmol), 칼륨 카르보네이트 (294 mg, 2.13 mmol) 및 Boc-Val -CONH2 [ 문헌 (Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118)에 기재된 방법으로 제저된 것](230 mg, 1.06 mmol)를 넣고, 진공 상태로 만든 후, N2로 채웠다. N,N'-디메틸에틸렌디아민 (DMEDA) (45 ㎕, 0.426 mmol), 비닐 아이오다이드 9 (283 mg, 0.71 mmol) 및 무수 DMF (35 mL)를 N2 하에 첨가하였다. 슈렝크 튜브를 밀봉하고 16-18시간 동안 90℃에서 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 급랭시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc, 7:1 내지 3:1)로 정제하였다. 오일인 중간체 10a (270 g, 수율: 77%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.80 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.79-6.73 (m, 1H), 5.58 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 5.02 (br s, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H, J = 8.4, 6.0 Hz), 3.80-3.73 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 5H), 2.02 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 0.98 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
중간체 11a의 합성
Figure 112010046167616-pct00020
에틸렌글리콜 (30 ml) 중의 아미노 보호된 유도체 10a (670 mg, 1.33 mmol) 용액을 200℃에서 15분간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 염수로 급랭시킨 후 물에 부어 넣었다. 3M NaOH 몇 방울을 용액의 pH가 14로 될 때까지 첨가하였고, 이어서 DCM으로 완전히 추출하였다. 한 데 모은 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 및 진공 농축시켜, 황색 오일인 1차 아민 11a (510 mg, 수율: 95 %)을 얻었고, 이를 추가 정제하지 않고 그대로 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.77 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.71 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 5.56 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.71 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
13C NMR (CDCl3 , 75 MHz) δ: 171.2, 131.0, 124.1, 122.5, 107.1, 71.5, 64.3, 36.2, 34.5, 33.8, 26.5, 26.0, 21.2, 18.2, -4.4, -4.5.
중간체 11b의 합성
Figure 112010046167616-pct00021
에틸렌글리콜 (10 ml) 중의 아미노 보호된 유도체 10b (255 mg, 0.52 mmol) 용액을 200℃에서 15분간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시킨 후 염수로 급랭시키고 물에 부어 넣었다. 용액의 pH가 15에 이르를 때까지 3M NaOH 몇 방울을 첨가하고, DCM으로 완전히 추출하였다. 한 데 모은 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켜, 황색 오일인 1차 아민 11b (170 mg, 수율: 85%)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.27 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 11.1, 9.6 Hz), 5.61 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.31 (d, 1H, J = 3.6 Hz) 2.44-2.33 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.59 (br s, 2H), 1.00 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.82 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.05 (s, 6H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 172.1, 131.1, 124.1, 122.5, 107.4, 71.5, 60.2, 36.2, 33.7, 30.8, 26.0, 21.3, 20.0, 18.3, 16.1, -4.3, -4.4.
중간체 12a의 합성
Figure 112010046167616-pct00022
N2 대기 하에서, 무수 DCM/DMF (10:1, 39.6 mL) 중의 아민 11a (918 mg, 2.27 mmol) 용액에 무수 DCM 중의 (Z)-3-트리부틸스태닐프로펜산 (1028 mg, 2.84 mmol) 용액을 첨가하고, 이어서 이를 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (0.6 mL, 3.4 mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt) (310 mg, 2.27 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)유로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (860 mg, 2.27 mmol)를 이 용액에 첨가하고, 30분 후에 냉수조를 제거하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, NH4Cl 포화 수용액을 급랭시키고, 물에 부어 넣고, DCM으로 추출하였다. 한 데 모은 유기상을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 20:1 내지 15:1)로 정제하여, 오일인 아미드 12a (1.11 g; 수율: 66%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.63 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 9.5 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.56 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 4.83 (q, 1H, J = 9.0 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 9.6 Hz) 3.76 (m, 1H), 2.17 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.45 (m, 6H), 1.25 (m, 8H), 1.0 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.84 (m, 13H), 0.06 (s, 6H).
중간체 12b의 합성
Figure 112010046167616-pct00023
N2 대기 하에서, 무수 DCM/DMF (10:1, 7.7 mL) 중의 아민 11b (170 mg, 0.437 mmol) 용액에 무수 DCM 중의 (Z)-3-트리부틸스태닐프로펜산 (197.2 mg, 0.546 mmol) 용액을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. DIPEA (0.11 mL, 0.655 mmol), HOAt (59.4 mg, 0.437 mmol) 및 HATU (166 mg, 0.437 mmol)를 이 용액에 첨가하고 30분 후에, 냉수조를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, NH4Cl 포화 수용액으로 급랭시키고, 물에 부어 넣고, DCM으로 추출하였다. 한 데 모은 유기상을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 20:1 내지 15:1)로 정제하여, 백색 폼 (foam)인 아미드 12b (250 mg, 수율: 78%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.94 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 9.5 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.56 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.83 (q, 1H, J = 9.0 Hz), 4.41 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.76 (m, 1H), 2.17 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.45 (m, 7H), 1.25 (m, 8H), 0.88 (s, 9H), 0.84 (m, 19H), 0.06 (s, 6H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 169.2, 166.8, 153.8, 136.2, 131.1, 123.9, 122.6, 108.7, 71.6, 59.2, 36.5, 33.7, 31.4, 29.5, 27.6, 26.1, 21.3, 19.5, 18.5, 14.0, 11.8, -4.3, -4.4.
중간체 13a의 합성
Figure 112010046167616-pct00024
0℃에서 무수 DCM/DMF 10:1 (4.2 mL) 중의 11a (120 mg, 0.30 mmol) 및 프로피올산 (23 ㎕, 0.37 mmol) 용액에, HATU (113 mg, 0.30 mmol), HOAt (40 mg, 0.30 mmol) 및 DIPEA (0.78 ㎕, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 이 반응을 0℃에서 30분간 교반한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 조질 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 한 데 모은 여과물을 H2O로 세척하였다. 감압 하에 용매를 건조 및 증발시킨 후에, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 혼합물)로 정제하여, 순수한 화합물 13a (50 mg, 수율: 40 %)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.20 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 5.55 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 4.88 (q, 1H, J = 8.7 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.75 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.17 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 167.5, 152.1, 131.0, 124.1, 122.3, 109.4, 77.1, 74.8, 71.7, 60.9, 36.5, 35.7, 33.8, 26.7, 26.1, 21.2, 18.3, -4.3, -4.4.
중간체 13b의 제조
Figure 112010046167616-pct00025
0℃에서 무수 DCM/DMF 10:1 (8 mL) 중의 11b (200 mg, 0.51 mmol) 및 프로피올산 (39 ㎕, 0.64 mmol) 용액에, HATU (194 mg, 0.51 mmol), HOAt (69 mg, 0.51 mmol) 및 DIPEA (133 ㎕, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 30분간 교반하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 조질 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 여과물을 H2O로 세척하였다. 감압 하에 용매를 건조 및 증발시킨 후, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 혼합물)로 정제하여, 순수한 화합물 13b (150 mg, 수율: 67%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.02 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 10.8, 9.0 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.58 (dd, 1H, J = 9.0, 7.8 Hz), 4.87 (q, 1H, J = 7.8 Hz), 4.33 (dd, 1H, J = 8.7, 6.3 Hz), 3.84-3.76 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.23-2.11 (m, 5H), 2.05-2.03 (m, 3H), 0.99 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
실시예 2: 단편 18의 합성
반응식 2는 단편 18의 합성의 예를 나타내는 것이다.
[반응식 2]
Figure 112010046167616-pct00026
중간체 14의 합성
Figure 112010046167616-pct00027
N2 대기 하, 0℃에서, 무수 DCM (14 ml) 중의 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드 (1 g, 6.57 mmol) 용액에, 이미다졸 (1.118 g, 8.21 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (1.084 g, 7.22 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 실온에서 반응물을 HCl 0.5N 용액으로 급랭시키고 CH2Cl2 (100 mL)로 희석시켰다. 한 데 모은 유기층을 NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 알데하이드 14를 1.71 g (수율: 98%) 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.84 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.87 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).
중간체 15의 합성
Figure 112010046167616-pct00028
톨루엔 (20 ml) 중의 알데하이드 14 (1 g, 3.75 mmol) 용액에, 카르보에톡시에틸리덴-트리페닐포스포란 (3.4 g, 9.38 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2.5 시간 넘게 가열하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 12:1)에 의하여 정제하여, 에스테르 화합물 15를 1.1 g (수율: 81%) 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.62 (s, 1H), 6.96-6.85 (m, 3H), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.82 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.00 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
중간체 16의 합성
Figure 112010046167616-pct00029
N2 대기 하에서, 무수 THF (8.7 mL) 중의 에스테르 15 (640 mg, 1.746 mmol)의 -78℃로 냉각된 용액에, 톨루엔 (3.84 mL, 3.84 mmol) 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL)를 10분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 4시간 후, 반응물을 MeOH (0.16 mL)로 급랭시키고, 나트륨 칼륨 타르트레이트 포화 수용액을 첨가하고 (15 ml), 나트륨 칼륨 타르트레이트 포화 수용액을 첨가하고 (15 ml), 이를 EtOAc로 희석시켰다. 이 혼합물을 1시간 교반한 다음, 유기층을 따라내었다. 수성 잔사를 여분의 EtOAc로 추출하고, 한 데 모은 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음에, 용매를 증발시켰다. 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 9:1 대 6:4)로 정제하여, 알콜 16을 360 mg (수율: 68%) 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 6.80-6.76 (m, 3H), 6.43 (br s, 1H), 4.16 (d, 2H, J = 3.3 Hz), 3.79 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
중간체 17의 합성
Figure 112010046167616-pct00030
N2 대기하에, 에틸 에테르 (4.4 mL) 중의 알콜 16 (270 mg, 0.875 mmol)의 용액 위에, MnO2 (1.141 g, 13.12 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 컬럼에 여과시키고, 생성된 용액을 감압 하에 건조시켜, 알데하이드 17을 256 mg (수율: 96%) 얻었다.
1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.54 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.109-7.081 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.86 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).
중간체 18의 합성
Figure 112010046167616-pct00031
실온에서 THF (4.6 mL) 중의 아이오도메틸 트리페닐포스포늄 아이오다이드 (Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989, 30 (17), 2173) (605 mg, 1.142 mmol) 현탁액에, 나트륨 헥사메틸디실라잔 (NaHMDS) (1.142 mL, 1.142 mmol) 1M 용액을 서서히 첨가하였다. 2분간 더 교반한 후, 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF (3 mL) 중의 알데하이드 17 (250 mg, 0.815 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 온도를 -78℃로 유지하면서, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 헥산을 첨가하고, 생성된 슬러리를 Celite® 상에 여과시키고, 여분의 헥산으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 100:0 내지 20:1)로 정제하여 아이오다이드 18을 250 mg (수율: 71%) 얻었다.
1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 6.92 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.83 (br s, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.25 (d, 1H, J = 8.1 Hz) 3.82 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
실시예 3: 단편 22의 합성
반응식 3은 단편 22의 합성의 예를 나타내고 있다.
[반응식 3]
Figure 112010046167616-pct00032
중간체 19의 합성
Figure 112010046167616-pct00033
톨루엔 (5.0 mL) 중의 페닐아세트알데하이드 (100 mg, 0.83 mmol) 용액에, 카르보에톡시에틸리덴-트리페닐포스포란 (754 mg, 2.08 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 이어서, 이 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 혼합물)로 정제하여, 순수한 에스테르 화합물 19를 150 mg (90% 수율) 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.35-7.18 (m, 5H), 6.94 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.20 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.54 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 1.97 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
중간체 20의 합성
Figure 112010046167616-pct00034
N2 대기하에서, 무수 THF (3.6 mL) 중의 에스테르 19 (150 mg, 0.73 mmol)로 된 -78℃로 냉각시킨 용액에, 톨루엔 (1.62 mL, 1.62 mol) 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL) 1M을 5분간 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 4시간 후, 이 반응물을 MeOH (0.7 mL)로 급랭시키고, 나트륨 칼륨 타르트레이트 포화 수용액 (4 ml) 첨가하고, EtOAc (10 mL)로 희석시켰다. 이 혼합물을 2시간 교반시키고, 유기층을 따라내었다. 수성 잔사를 여분의 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하고, 한 데 모은 유기층을 건조시키고 (무수 Na2SO4), 용매를 증발시켜 알콜 20을 110 mg (수율: 92%) 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.32 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 5.64 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 4.04 (s, 2H), 3.43 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.19 (bs, 1H), 1.80 (s, 3H).
중간체 21의 합성
Figure 112010046167616-pct00035
N2 대기 하에서, 디클로로메탄 (3.8 ml) 중의 알콜 20 (96 mg, 0.59 mmol) 용액에, 데스 마틴 페리오디난 [Dess Martin periodinane (DMP) (502 mg, 1.18 mol)]을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 이 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 (3 mL)으로 급랭시키고 디클로로메탄 (5 ml)으로 희석시켰다. 유기상을 무수 Na2SO4 에 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/ 에틸 아세테이트 10:1)로 정제하여, 순수한 알데하이드 21 (75 mg, 수율: 80%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.43 (s, 1H), 7.35-7.18 (m, 5H), 6.64 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.43 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.88 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 195.3, 152.4, 139.8, 138.4, 129.1, 128.7, 127.0, 62.2, 35.4.
중간체 22의 합성
Figure 112010046167616-pct00036
실온에서 THF (2.7 mL) 중의 아이오도메틸 트리페닐포스포늄 아이오다이드 (Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989, 30(17), 2173) (347 mg, 0.66 mmol) 현탁액에, THF 중의 소듐 헥사메틸디실라잔 (NaHMDS) (0.66 mL, 0.66 mmol) 1M 용액을 서서히 첨가하였다. 2분간 더 교반한 후, 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF (1.75 mL) 중에 용해시킨 알데하이드 21 (75 mg, 0.47 mmol) 용액을 첨가하였다.
이 온도를 -78℃로 유지하면서, 반응 혼합물을 2시간 더 교반하였다. 헥산 (25 ml)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 Celite® 상에 여과시키고, 여분의 헥산 (50 ml)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 20:1 내지 15:1)로 정제하여, 아이도다이드 22를 82 mg (수율: 62%) 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.35-7.18 (m, 5H), 6.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.17 (dd, 1H, J = 8.4 Hz), 5.90 (tt, 1H, J = 7.5, 1.2 Hz), 3.50 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 2.03 (s, 3H).
실시예 4: 단편 26의 합성
반응식 4는 단편 26의 합성의 예를 나타내고 있다.
[반응식 4]
Figure 112010046167616-pct00037
중간체 23의 합성
Figure 112010046167616-pct00038
톨루엔 (2.8 mL) 중의 (R)-2-페닐프로판알 [문헌 (Tetrahedron Asymmetry 1998, 1929-1931) (80 mg, 0.59 mmol)에 기재된 방법에 따라 제조된 것] 용액에, 카르보에톡시에틸리덴-트리페닐포스포란 (540 mg, 1.49 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 10:1)로 정제하여, 에스테르 화합물 23을 70 mg (55 % 수율) 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.34-7.19 (m, 5H), 6.87 (dq, 1H, J = 9.9, 1.4 Hz), 4.18 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.80 (m, 1H), 1.92 (d, 3H, J = 1.4 Hz), 1.41 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
중간체 24의 합성
Figure 112010046167616-pct00039
N2 대기 하에서, 무수 THF (1.6 mL) 중의 에스테르 23 (70 mg, 0.321 mmol)로 된 -78℃로 냉각시킨 용액에, 톨루엔 (0.71 mL, 0.71 mmol) 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL) 1M을 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 4시간 후, 이 반응물을 MeOH (0.4 mL)로 급랭시키고, 나트륨 칼륨 타르트레이트 포화 수용액 (1.5 ml)를 첨가하고, EtOAc (6 mL)로 희석시켰다. 이 혼합물을 1시간 교반시킨 다음, 유기층을 따라내었다. 수용성 잔사를 여분의 EtOAc (2 x 6 mL)로 추출하고, 한 데 모은 유기층을 건조시키고 (무수 Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 6:1)로 정제하여, 무색 오일인 알콜 24 을 40 mg (75% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.34-7.16 (m, 5H), 5.57 (dq, 1H, J = 9.4, 1.2 Hz), 4.00 (s, 2H), 3.71 (m, 1H), 1.75 (d, 3H, J = 1.2 Hz), 1.35 (d, 3H, J = 7.0 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 146.7, 133.9, 131.4, 128.7, 127.1, 126.2, 68.9, 37.9, 22.3, 14.1.
중간체 25의 합성
Figure 112010046167616-pct00040
N2 대기 하에서, 디클로로메탄 (1.5 ml) 중의 알콜 24 (40 mg, 0.226 mmol) 용액 위에, 데스 마틴 페리오디난 (DMP) (193 mg, 0.454 mol)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 이 혼합물을 NaHCO3 (2 mL) 포화 수용액으로 급랭시키고, 디클로로메탄 (5 ml)으로 희석시켰다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc 10:1)로 정제하여, 무색 오일인 순수한 알데하이드 25 (18 mg, 50% 수율)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.42 (s, 1H), 7.39-7.23 (m, 5H), 6.56 (dq, 1H, J = 9.7, 0.9 Hz), 4.00 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.47 (d, 3H, J = 7.0 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 195.6, 158.2, 143.8, 137.9, 129.1, 127.2, 127.1, 39.1, 21.1, 9.6.
중간체 26의 합성
Figure 112010046167616-pct00041
실온에서 THF (0.6 mL) 중의 아이오도메틸 트리페닐포스포늄 아이오다이드 (Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989, 30(17), 2173) (77 mg, 0.144 mmol) 현탁액에, THF (0.144 mL, 0.144 mmol) 중의 나트륨 헥사메틸디실라잔 (NaHMDS) 1M 용액을 서서히 첨가하였다. 2분 더 교반한 후, 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF (0.5 ml) 중에 용해된 알데하이드 25 (18 mg, 0.103 mmol) 용액을 첨가하였다.
반응 혼합물을 2시간 교반하면서 온도를 -78℃로 유지하고, 헥산 (15 ml)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 Celite® 위에 여과하고, 여분의 헥산 (30 ml)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 10:1)로 정제하여, 무색 오일인 아이오다이드 26을 22 mg (72% 수율) 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.34-7.17 (m, 5H), 6.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.14 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.83 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 3.79 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.40 (d, 3H, J = 7.0 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 145.9, 142.3, 139.1, 131.9, 128.7, 127.3, 127.2, 126.3, 38.4, 22.1, 16.0
실시예 5: 단편 29의 합성
반응식 5는 단편 29의 합성의 예를 나타내고 있다.
[반응식 5]
Figure 112010046167616-pct00042
중간체 27의 합성
Figure 112010046167616-pct00043
0℃에서, N2 하에, 무수 DCM (13 ml) 중의 L-Boc-tert-류신(300 mg, 1.3 mmol)과 디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC) (295 mg, 1.43 mmol) 혼합물에, 3-부탄올 (0.3 ml, 3.9 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (DMAP) (15.9 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성된 고체를 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 10:1)로 정제하여, 에스테르 27을 300 mg (수율: 81%) 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 5.82-5.71 (m, 1H), 5.14-5.06 (m, 2H), 4.24-4.12 (m, 2H), 4.08 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 2.41 (q, 2H, J = 6.7 Hz), 1.43 (s, 9H), 0.96 (s, 9H).
중간체 28의 합성
Figure 112010046167616-pct00044
실온에서 24시간 동안 HCl·MeOH 1M (3.6mL) 중의 에스테르 27 (180 mg, 0.63 mmol) 용액을 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 고체를 DCM 중에 희석시키고, H2O로 세척하였다. 생성된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 28을 116 mg (수율: 100%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 5.85-5.72 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 2H), 4.16 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.15 (s, 1H), 4.44-4.37 (m, 2H), 0.96 (s, 9H).
중간체 29의 합성
Figure 112010046167616-pct00045
DIPEA (0.24mL, 1.4 mmol), HOAt (123.3 mg, 0.9 mmol) 및 HATU (345 mg, 0.9 mmol)를 0℃, N2 대기 하에서, DCM/DMF (10:1, 14 mL) 중의 28 (168 mg, 0.9 mmol), 및 (Z)-3-트리부틸스태닐프로펜산 (393 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 냉수조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, NH4Cl 포화 수용액으로 급랭시키고, 물에 부어 넣고, DCM으로 추출하였다. 한 데 모은 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 15:1 내지 10:1)로 정제하여, 29 (340 mg; 수율: 72%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.01 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 12.3), 6.03 (d, NH, J = 9.73 Hz), 5.84-5.69 (m, 1H), 5.14-5.05 (m, 2H), 4.60 (d, 1H, J = 9.76 Hz), 4.19-4.14 (m, 2H), 2.40 (q, 2H, J = 6.70 Hz), 1.48-1.40 (m, 6H), 1.31-1.19 (m, 6H), 0.96 (s, 9H), 0.93-0.83 (m, 15H)
실시예 6
반응식 6은 본 발명의 몇 가지 화합물의 합성을 제공한다.
[반응식 6]
Figure 112010046167616-pct00046
화합물 30의 합성
Figure 112010046167616-pct00047
0℃에서, 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) (1.75 ml) 중의 알케닐스타난 12a (130 mg, 0.174 mmol) 및 18 (90 mg, 0.209 mmol)의 용액에, 구리 티오펜카르복실레이트 (CuTC) (49.6 mg, 0.261 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 45분간 실온에서 교반하였다. 이어서, 조질 혼합물을 중성 알루미나 플러그를 통하여 여과하고, EtOAc/Ether 50:50로 세척하고, 한 데 모은 여과물을 HCl 0.5N (3x15 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 증발시켜 조질 생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 8:1 내지 1:1)에 의하여 정제하여 오일인 트리엔 30 (65 mg, 수율: 49%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.64 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 11.7, 11.4 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 12.0, 11.1 Hz), 6.83-6.81 (m, 3H), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.45 (br s, 1H), 6.33 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.64 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.62-5.56 (m, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.36 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.80-3.78 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.17 (s, 6H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
화합물 31의 합성
Figure 112010046167616-pct00048
N2 하에, 실온에서 THF (1.5 ml) 중의 30 (60 mg, 0.08 mmol) 용액에, THF (0.23 mL, 0.23 mmol) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) 1M을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였고, 이어서 NH4Cl 포화 수용액으로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 한 데 모은 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 5:1 내지 1:1)로 정제하여, 백색 고체인 알콜 31 (25.4 mg; 수율: 60 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.74 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 7.77-7.68 (m, 1H), 6.90-6.50 (m, 4H), 6.61-6.57 (m, 3H), 6.36 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.62 (m, 2H), 4.86 (q, 1H, J = 8.5 Hz), 4.37 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 2.67 (bs, 1H), 2.20 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
실시예 7
반응식 7은 본 발명의 몇 가지 화합물의 합성을 나타내고 있다.
[반응식 7]
Figure 112010046167616-pct00049
화합물 32의 합성
Figure 112010046167616-pct00050
0℃에서, 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) (0.6 mL) 중의 알케닐스타난 12a (42 mg, 0.056 mmol) 및 아이오다이드 22 (20 mg, 0.067 mmol) 용액에, 구리 티오펜카르복실레이트 (CuTC) (16 mg, 0.084 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 45분간, 그리고 실온에서 20분간 교반하였다. 이어서, 조질 혼합물을 중성 알루미나 플러그에 여과시키고, EtOAc/Ether 50:50으로 세척하고, 한데 모은 여과물을 HCl 0.5N (3x5 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 증발시켜 조질 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 12:1 내지 6:1)로 정제하여, 오일인 트리엔 32 (15 mg, 수율: 45%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.67 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.35-7.18 (m, 6H), 6.92 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 10.8 Hz), 6.22 (m, 2H), 5.69 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 5.58 (m, 2H), 4.82 (q, 1H, J = 8.7 Hz), 4.35 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.75 (m, 1H), 3.49 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 2.15 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
화합물 33의 합성
Figure 112010046167616-pct00051
N2 하에, 실온에서 THF (0.5 mL) 중의 32 (15 mg, 0.024 mmol) 용액에, 무수 THF (0.05 mL, 0.05 mmol) 중의 TBAF 1M를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 교반한 다음에, NH4Cl 포화 수용액으로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 한 데 모은 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 3:1 내지 1:2)로 정제하여, 알콜 33 (4 mg, 수율: 35%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.76 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.35-7.17 (m, 6H), 6.96 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 6.76 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.21 (m, 2H), 5.69 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 5.61 (m, 2H), 4.87 (q, 1H, J = 8.1 Hz), 4.29 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.77 (m, 1H), 3.49 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.2 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.02 (s, 9H).
MS (ES) m/z 499 (M+1)+, 521 (M+Na)+.
화합물 34의 합성
Figure 112010046167616-pct00052
실온에서 디클로로메탄 (0.4 ml) 중의 33 (3 mg, 0.006 mmol) 용액에, 트리클로로아세틸 이소시아네이트 (TCAI) (1 ㎕, 0.0072 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 30분 교반한 다음, 중성 알루미늄 옥사이드를 첨가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반한 후, 알루미늄 옥사이드 패드에 함침시켰다. 생성물을 DCM/MeOH 50:1 혼합물을 사용하여 세척하였다. 여과물을 진공에서 증발시켜 조질 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 3:1 내지 2:1)로 정제하여, 화합물 34 (2 mg, 수율: 63%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.55 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 7.35-7.17 (m, 6H), 6.96 (t, 1H, J = 11.1 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 5.68 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 5.62 (m, 2H), 4.81 (q, 1H, J = 8.1 Hz), 4.46 (m, 1H), 4.42 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.50 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.34 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).
실시예 8
반응식 8은 본 발명의 몇 가지 화합물의 합성을 제공한다.
[반응식 8]
Figure 112010046167616-pct00053
화합물 35의 합성
Figure 112010046167616-pct00054
0℃에서 NMP (0.5 ml) 중의 29 (25mg, 0.05 mmol) 및 18 (31 mg, 0.06 mmol) 용액에 구리 티오펜카르복실레이트 (CuTc, 13.5 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 45분간 교반하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 조질 혼합물을 중성 알루미나로 여과시키고, EtOAc/Ether 50:50 (20 mL)로 세척하고, 한 데 모은 여과물을 HCl 0.5N (3x10 mL)로 세척하였다. 감압 하에 건조 및 증발시킨 후, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 10:1 내지 5:1)로 정제하여, 순수한 35 (5 mg, 수율:18%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.38 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.32 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 6.03 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 5.77 (m, 1H), 5.64 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 5.16-5-07 (m, 2H), 4.55 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.18 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.00 (m, 18H), 0.16 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
화합물 36의 합성
Figure 112010046167616-pct00055
HCl·MeOH 1M (1.2 mL) 중의 35 (4mg, 0.007 mmol) 용액을 실온에서 2시간 30분 교반하였다. 감압 하에 유기 용매를 제거하고, 생성된 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 10:1-1:10)로 정제하여, 순수한 36 (1.8mg, 수율: 60%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.31-7.26 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 4H), 6.60-6.55 (m, 2H), 6.03 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.82-5.71 (m, 1H), 5.65 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 5.14-5.06 (m, 2H), 4.58 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.54-2.39 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).
실시예 9:
반응식 9는 본 발명의 몇 가지 화합물의 합성을 나타내고 있다.
[반응식 9]
Figure 112010046167616-pct00056
화합물 37의 합성
Figure 112010046167616-pct00057
0℃에서, 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) (0.6 mL) 중의 12a (42 mg, 0.056 mmol) 및 아이오다이드 26 (20 mg, 0.067 mmol) 용액에, 구리 티오펜카르복실레이트 (CuTC) (16 mg, 0.084 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 45분간, 그리고 실온에서 20분간 교반하였다. 이어서, 조질 혼합물을 중성 알루미나 플러그를 통하여 여과시키고, EtOAc/Et2O 50:50로 세척하고, 한 데 모은 여과물을 HCl 0.5N (3x5 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 건조 및 증발시켜, 조질 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 7:1 내지 5:1)로 정제하여, 오일인 트리엔 37 (9 mg, 26 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.63 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 7.33-7.15 (m, 6H), 6.90 (t, 1H, J = 11.6 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 10.1 Hz), 6.19 (m, 2H), 5.61 (m, 3H), 4.82 (q, 1H, J = 8.8 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.76 (m, 2H), 2.16 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.37 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.03 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 168.4, 166.4, 146.2, 141.2, 139.9, 137.9, 131.6, 131.2, 128.7, 127.1, 126.3, 124.0, 123.7, 122.5, 120.3, 108.6, 71.6, 60.6, 38.8, 36.5, 35.1, 33.8, 29.9, 26.8, 26.1, 22.4, 21.3, 17.1, -4.3, -4.4.
화합물 38의 합성
Figure 112010046167616-pct00058
N2 및 실온에서, THF (0.3 mL) 중의 37 (9 mg, 0.014 mmol) 용액에, THF (0.028 mL, 0.028 mmol) 중의 TBAF 1M을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 7시간 교반하고, 이어서 NH4Cl 포화 수용액으로 급랭시킨 뒤, EtOAc로 추출하였다. 한 데 모은 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 3:1 내지 1:1)로 정제하여, 무색 오일인 알콜 38 (4.5 mg, 62.5 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.80 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 7.34-7.19 (m, 6H), 6.91 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 6.76 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.19 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 5.62 (m, 3H), 4.85 (q, 1H, J = 8.2 Hz), 4.33 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.75 (m, 2H), 2.77 (bs, 1H) 2.18 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.36 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.03 (s, 9H).
화합물 39의 합성
Figure 112010046167616-pct00059
실온에서, 디클로로메탄 (0.5 ml) 중의 38 (3 mg, 0.006 mmol) 용액에, 트리클로로아세틸 이소시아네이트 (TCAI) (1 ㎕, 0.0069 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 30분간 교반한 다음, 중성 알루미늄 옥사이드 (44 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반한 다음, 알루미늄 옥사이드 패드에 함침시켰다. 생성물을 디클로로메탄 /MeOH 50:1의 혼합물을 사용하여 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜, 조질 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 3:1 내지 1:1)로 정제하여, 무색 오일인 화합물 39 (1.6 mg, 50% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.58 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.32-7.19 (m, 6H), 6.91 (t, 1H, J = 11.6 Hz), 6.84 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 5.61 (m, 3H), 4.80 (q, 1H, J = 8.9 Hz), 4.45 (m, 1H), 4.40 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 3.77 (m, 1H), 2.34 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.36 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.04 (s, 9H).
MS (ES) m/z 578.2 [M+Na]+.
실시예 10: 항암 활성의 검출을 위한 생물학적 검정법
본 검정법의 목적은 시험되는 시료의 시험관내 (in vitro) 세포증식억제 활성 (종양 세포 성장을 지연시키거나 정지시키는 능력) 또는 세포독성 활성 (종양 세포를 사멸시키는 능력)을 평가하는 것이다.
세포주
Figure 112010046167616-pct00060
SBR 비색 분석법을 사용한 세포독성 활성의 평가
설포로다민 B (SRB) 반응을 사용한 비색계 타입의 분석법을 세포 성장 및 생존성의 정량적 측정이 가능하도록 변형시켰다 [ 문헌(Skehan P et al. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112)에 의하여 설명된 기술에 따름 ].
이 형태의 분석법은 SBS-표준 96-웰 세포 배양 마이크로 플레이트를 사용한다 (Faircloth et al. Methods in Cell Science, 1988, 11(4), 201-205; Mosmann et al, Journal of Immunological. Methods, 1983, 65(1-2), 55-63). 이 연구에 사용된 모든 세포주는 상이한 타입의 인간 암으로부터 유래된 것이고, 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC)으로부터 입수한 것이었다.
10% 송아지 혈청 (FBS), 2mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린 및 100 U/mL 스트렙토마이신이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 [Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM)]에서 37℃, 5% CO2, 98% 습도에서 세포들을 유지하였다. 실험을 위해서, 세포들을 트립시나이제이션 (trypsinization)을 사용하여 서브컨플루언트 배양액으로부터 회수하고, 이를 신선한 배지 중에 재현탁시킨 후에, 계수 및 플레이팅하였다.
세포를 150 ㎕의 분취액에서 웰당 5 x 103 세포로 96웰 마이크로타이터 플레이트에 접종하고, 약물이 함유되지 않은 배지 중에서 18시간 동안 플레이트 표면에 부착되도록 두었다. 각 세포주의 하나의 대조군 (미처리군)을 고정하고 (아래에서 설명하는 바와 같다), 0시를 기준값으로 사용하였다. 그 이후, 시험 시료를 10배 희석액으로 50㎕ 분취액으로 배양액 중에, 10 내지 0.00262 ㎕/mL 범위로 첨가하였다. 48시간 노출시킨 후, 항암 효과를 SRB 방법으로 측정하였다. 약술하자면, 세포를 PBS로 2회 세척하고, 1% 글루타르알데하이드 용액으로 15분간 고정한 뒤, PBS로 2회 세정하고, 30분간 실온에서 0.4% SRB 용액 중에 염색하였다. 이어서, 세포를 1% 아세트산 용액으로 수회 세척하고, 공기 중에 건조시켰다. SRB를 10 mM 트리즈마 염기성 용액 중에서 추출하고, 490 nm에서 자동화된 분광계 플레이터 리더로 흡광도를 측정하였다. 세포 생존율은 대조군 세포 성장의 백분율로서 표현하였다. 시험될 시료의 최종 효과를 NCI 알고리즘을 적용하여 측정하였다 (Boyd MR and Paull KD. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91-104).
3회 배양액의 평균 ±SD를 사용하여, 비선형 회귀 분석을 사용하여 용량-반응 곡선을 자동 작성하였다. 3개의 기준 매개변수를 자동 인터폴레이션에 의하여 계산하였다 (NCI 알고리즘): GI50 = 50% 성장 억제를 생성하는 농도; TGI = 전체적인 성장 억제 (세포증식억제 효과) 및 LC50 = 50% 전체 세포 사멸을 생성하는 농도 (세포 독성 효과).
표 1은 본 발명의 화합물의 생물학적 활성에 대한 데이터를 나타낸다.
[표 1]
Figure 112010046167616-pct00061

Claims (24)

  1. 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 호변 이성체 또는 입체 이성질체.
    [화학식 1]
    Figure 112013116195865-pct00062

    [ 상기 식에서,
    Y는 -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C≡C-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay-CRby=CRcy- 및 -CHRay-C≡C-로부터 선택되고,
    각 Ray, Rby 및 Rcy는 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 독립적으로 선택되며,
    각 R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 독립적으로 선택되고,
    R6는 NR8R9 및 OR10로부터 선택되며,
    W는 O 및 NR7로부터 선택되고,
    R7은 수소, CORa, COORa, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 선택되며, 또는 R7과 R5는 대응하는 N 원자와 C 원자와 함께 결합되어, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기를 형성할 수 있으며,
    R8은 수소, CORa, COORa, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐 및 치환 또는 비치환된 C4~C12 알케니닐로부터 선택되고,
    R10은 수소, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 선택되며,
    상기 각 점선은 1개 이상의 추가 결합이 존재함을 전제로 임의적인 추가의 결합을 나타내는데, 삼중 결합이 R1과 R2가 결합되는 C 원자들 사이에 존재할 때 R1과 R2는 부재하고, 삼중 결합이 R3과 R4가 결합되는 C 원자들 사이에 존재할 때 R3과 R4는 부재하며,
    R9는 수소, CORa, COORa, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐 및 치환 또는 비치환된 C4~C12 알케니닐로부터 선택되고,
    각 R11, R12, R13, R14 및 R15는 수소, 할로겐, ORa, CORa, COORa, OCORa, OCOORa, OCONRaRb, CONRaRb, OS(O)Ra, OSO2Ra, OP(O)(Ra)ORb, OSiRaRbRc, NRaRb, NRaCORb, NRaCONRaRb, NRaS(O)Rb, NRaSO2Rb, NRaC(=NRa)NRaRb, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, S(O)NRaRb, SO2NRaRb, S(O)ORa, SO2ORa, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐로부터 독립적으로 선택되며,
    각 Ra, Rb 및 Rc는 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭기로부터 독립적으로 선택된다 ]
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 수소와, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 수소인 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R11, R14 및 R15는 수소인 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 Y는 -CHRay-, -CRay=CRby- 및 -CHRay-CRby=CRcy-로부터 선택되고, Ray, Rby 및 Rcy는 수소와, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 Ray, Rby 및 Rcy는 수소와 메틸로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R12와 R13은 수소, ORa, OCORa, OSiRaRbRc로부터 독립적으로 선택되고, Ra, Rb 및 Rc는 수소와, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 R12는 수소와 ORa로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 R13은 수소, ORa 및 OSiRaRbRc로부터 선택되는 것인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 Ra, Rb 및 Rc는 수소, 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R5는 수소와 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 R5는 메틸, 이소프로필 및 tert-부틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 W는 NR7이고, 상기 R7은 제1항에 기재된 것과 같은 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 R7은 수소인 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 W는 NR7이고, R7과 R5는 대응하는 N 원자 및 C 원자와 함께 결합되어 치환 또는 비치환된 피롤리딘기를 형성하는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R6은 NR8R9이고, R8는 수소이며, R9는 수소, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐 및 치환 또는 비치환된 C4~C12 알케니닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 R9는 1개 이상의 위치에서 할로겐, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R' 및 보호된 OH로 치환되는, 치환형 C2~C12 알케닐이고, 각 R'기는 수소, 치환 또는 비치환된 C1~C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2~C12 알키닐 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하나의 추가 결합은 R1과 R2가 결합되는 C 원자들 사이에 존재하고, 또 다른 추가 결합은 R3과 R4가 결합되는 C 원자들 사이에 존재하는 것인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 다음 식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 호변 이성체 또는 입체 이성질체.
    Figure 112013116195865-pct00063

    Figure 112013116195865-pct00064

    Figure 112013116195865-pct00065
  20. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 호변 이성체 또는 입체 이성질체와, 제약상 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 암 치료를 위한 의약 조성물.
  21. 하기 단편(fragment) C와 단편 D
    Figure 112013116195865-pct00067

    [식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14, R15, Y 및 W는 원하는 치환기 또는 필요에 따른 적절한 보호기이고, L 및 M은 적절한 반응기 또는 이탈기임]
    를 커플링시키는 것을 포함하여 이루어지는 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 기재된 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    Figure 112013116195865-pct00068

    [식 중 Y, W 및 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14 및 R15은 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에서 정의된 바와 같음].
  22. 제21항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 다음 화학식 중 어느 하나를 갖는 것인 방법.
    Figure 112013116195865-pct00069

    Figure 112013116195865-pct00070

    Figure 112013116195865-pct00071
  23. 하기 단편(fragment) A와 단편 B
    Figure 112013116195865-pct00072

    [식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14, R15및 Y는 원하는 치환기 또는 필요에 따른 적절한 보호기이고, J 및 K는 적절한 반응기 또는 이탈기임]
    를 커플링시키는 것을 포함하여 이루어지는 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 기재된 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    Figure 112013116195865-pct00073

    [식 중 Y, W 및 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14 및 R15은 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에서 정의된 바와 같음].
  24. 제23항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 다음 화학식 중 어느 하나를 갖는 것인 방법.
    Figure 112013116195865-pct00074

    Figure 112013116195865-pct00075

    Figure 112013116195865-pct00076
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS52343B (en) 2007-12-20 2012-12-31 Pharma Mar S.A. ANTITUMOR UNITS
CN104039315B (zh) * 2012-01-05 2016-08-24 花王株式会社 用于降低感觉刺激的制剂
TWI631119B (zh) 2013-04-16 2018-08-01 愛杜西亞製藥有限公司 抗菌雙芳香族衍生物
GB201309807D0 (en) * 2013-05-31 2013-07-17 Pharma Mar Sau Antibody drug conjugates
CN108467378A (zh) * 2017-02-23 2018-08-31 复旦大学 一种二氢吡喃酮类化合物及其制备方法和用途
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0111105B1 (en) 1982-10-15 1990-12-05 The Wellcome Foundation Limited Unsaturated aromatic amides as pesticides
WO2005014574A1 (en) 2003-07-25 2005-02-17 Novartis Ag Substituted lactams and their use as anti-cancer agents

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
JPS61109717A (ja) * 1984-11-02 1986-05-28 Teruhiko Beppu 抗腫瘍剤
JPH06504547A (ja) * 1990-12-28 1994-05-26 ジョージア・テック・リサーチ・コーポレーション ペプチドケトアミド、ケト酸およびケトエステル
JPH0539283A (ja) * 1991-01-31 1993-02-19 Suntory Ltd 新規物質Ｓ−５９９１７ａ及びその製造方法
ZA938019B (en) 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
US5523456A (en) * 1994-09-29 1996-06-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5681847A (en) * 1995-12-05 1997-10-28 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Methods of using discodermolide compounds
US5834506A (en) 1996-11-01 1998-11-10 Warner-Lambert Company Dihydropyrones with improved antiviral activity
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
US6380400B1 (en) 1998-09-11 2002-04-30 Victor Fedij Methods of making dihydropyrone HIV protease inhibitors
NZ510013A (en) 1998-09-11 2003-11-28 Warner Lambert Co Dihydropyrones with selected heterocycles replacing the phenyls bearing polar substituents used as HIV protease inhibitors
AU2000241948A1 (en) * 2000-04-04 2001-10-15 Novartis Ag Method for treating cells resistant to antineoplastic agents
ES2532607T3 (es) * 2002-03-04 2015-03-30 Merck Hdac Research, Llc Métodos de inducción de la diferenciación terminal
RU2006142690A (ru) * 2004-06-03 2008-06-10 Козан Байосайенсиз Инкорпорейтед (Us) Соединения лептомицина
US7446196B2 (en) 2004-06-03 2008-11-04 Kosan Biosciences, Incorporated Leptomycin compounds
WO2007014423A1 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Medvet Science Pty, Ltd. Exercise apparatus
CN102336730A (zh) 2006-06-16 2012-02-01 马尔药品公司 抗肿瘤二羟基吡喃-2-酮化合物
RS52343B (en) 2007-12-20 2012-12-31 Pharma Mar S.A. ANTITUMOR UNITS

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0111105B1 (en) 1982-10-15 1990-12-05 The Wellcome Foundation Limited Unsaturated aromatic amides as pesticides
WO2005014574A1 (en) 2003-07-25 2005-02-17 Novartis Ag Substituted lactams and their use as anti-cancer agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorg. Med. Cjem. Lett. (vol. 13, No. 17, pp. 2907-2911, 2003)
J. Chem. Soc. Section c (Vol. 12, pp. 1725-1737, 1970)

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Publication number Publication date
IL206396A (en) 2014-05-28
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