JP5727228B2 - 抗腫瘍化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、新規な抗腫瘍化合物、それらを含有する医薬組成物および抗腫瘍剤としてのそれらの使用に関する。
1990年に、Gunasekera SPらは、カリブ海深海の海綿ディスコデルミアジソルータ(Discodermia dissoluta)からの新規なポリヒドロキシル化ラクトンである(+)-ディスコデルモライドの単離を報告した(Gunasekera SPら、J. Org. Chem. 1990、55、4912〜4915頁およびJ. Org. Chem. 1991、56、1346頁)。
Figure 0005727228
この化合物は、強力な抗有糸分裂剤であり(Hung DTら、Chem. Biol. 1996、3、287〜293頁およびter Haar Eら、Biochemistry 1996、35、243〜250頁)、臨床的に証明されている抗癌剤であるパクリタキセルに類似の作用機序を有することが明らかになっている(Schiff PBら、Nature 1979、277、665〜667頁)。両方の天然産物は、細胞周期をM相で停止させ、微小管形成を促進し、乳癌に対して類似の阻害作用を有する(それぞれ2.4nMおよび2.1nMのIC50)。
一方、N-アシルエナミド官能基を含有する幾つかの異常な直鎖ジペプチドは、コンドロマイセス(Chondromyces)属に属する粘液細菌から単離されている(Kunze Bら、J. Antibiot. 1994、47、881〜886頁およびJansen Rら、J. Org. Chem. 1999、1085〜1089頁)。特にこれらの化合物は、クロカシン(crocacin)A、B、CおよびDであり、電子伝達阻害剤の一群である。
Figure 0005727228
クロカシンA〜Dは、幾つかのグラム陽性バクテリアの増殖を穏やかに阻害し、動物細胞培養ならびに幾つかの酵母および菌類の強力な阻害剤である。最も活性なものはクロカシンDであり、これは真菌のサッカロマイセスセレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)に対して1.4ng/mLのMICおよびL929マウス線維芽細胞培養に対して強力な毒性を示した(0.06mg/LのIC50)。
Gudashevaら(Russian Journal of Bioorganic Chemistry、2007、44(4)、413〜420頁およびPharmaceutical Chemistry Journal、2006、40(7)、367〜372頁)は、内因性テトラペプチドコレシストキニン(cholescystokinin)-4(CCK-4)の構造を基にしたジペプチド化合物の設計を報告した。これに関して、L-トリプトファン(thryptophan)誘導体は抗不安特性を示し、D-トリプトファン誘導体は不安惹起特性を示したことが開示されている。Gudashevaらによって開示されたジペプチド化合物の2つは以下の通りであり、
Figure 0005727228
以下の化合物は、化合物RおよびUの合成における中間体として開示された。
Figure 0005727228
Gunasekera SPら、J. Org. Chem. 1990、55、4912〜4915頁 J. Org. Chem. 1991、56、1346頁 Hung DTら、Chem. Biol. 1996、3、287〜293頁 ter Haar Eら、Biochemistry 1996、35、243〜250頁 Schiff PBら、Nature 1979、277、665〜667頁 Kunze Bら、J. Antibiot. 1994、47、881〜886頁 Jansen Rら、J. Org. Chem. 1999、1085〜1089頁 Russian Journal of Bioorganic Chemistry、2007、44(4)、413〜420頁 Pharmaceutical Chemistry Journal、2006、40(7)、367〜372頁 Wuts, PGMおよびGreene TW、Protecting Groups in Organic Synthesis、第4編、Wiley-Interscience Kocienski PJ、Protecting Groups、第3編、Georg Thieme Verlag Krogsgaard-Larsenら、Textbook of Drugdesign and Discovery、Taylor & Francis(2002年4月) Bodanszky MおよびBodanszky A、The Practice of Peptide Synthesis、Springer-Verlag、1993 R. B. Crabtree、「The Organometallic Chemistry of the Transition Metals」、第2編、Wiley、Nueva York、1994 GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3編、Wiley-Interscience BurkeおよびDanheiser、Handbook of Reagents for Organic Synthesis:Oxidizing and Reducing Agents、Wiley Pla Dら、J. Org. Chem. 2005、70、8231頁 E. W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」1995 Pozdnev, V.F., Tetrahedron Letters 1995年、36, 7115〜7118頁 Gilbert Stork、KZ. Tetrahedron letters 1989年、30(17)、2173頁 Skehan Pら、J. Natl. Cancer Inst. 1990、82、1107〜1112頁 Fairclothら、Methods in cell science、1988、11(4)、201〜205頁 Mosmannら、Journal of Immunological. Methods、1983、65(1〜2)、55〜63頁 Boyd MRおよびPaull KD. Drug Dev. Res. 1995、34、91〜104頁
癌は、動物およびヒトの主な死因である。癌に罹患している患者に投与するのに活性であり、安全な抗腫瘍剤を得るために、多大な努力がなされ、また依然として行われている。本発明が解決すべき問題は、癌の治療に有用な化合物を提供することである。
一態様では、本発明は、一般式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を対象とする。
Figure 0005727228
式中、Yは、-CHRay-、-CHRay-CHRby-、-CRay=CRby-、-C≡C-、-CHRay-CHRby-CHRcy-、-CHRay-CRby=CRcy-および-CHRay-C≡C-から選択され、
各Ray、RbyおよびRcyは、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
各R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
R6は、NR8R9およびOR10から選択され、
Wは、OおよびNR7から選択され、
R7は、水素、CORa、COORa、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、あるいはR7およびR5は、それらが結合している対応するN原子およびC原子と一緒になって、置換または非置換複素環式基を形成することができ、
R8は、水素、CORa、COORa、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルから選択され、
R10は、水素、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
各点線は、1つまたは複数の追加の結合が存在するという条件で任意選択の追加の結合を表すが、R1およびR2が結合しているC原子間に三重結合が存在する場合、R1およびR2は存在せず、R3およびR4が結合しているC原子間に三重結合が存在する場合、R3およびR4は存在せず、
R9は、水素、CORa、COORa、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルから選択され、
各R11、R12、R13、R14およびR15は、独立に、水素、ハロゲン、ORa、CORa、COORa、OCORa、OCOORa、OCONRaRb、CONRaRb、OS(O)Ra、OSO2Ra、OP(O)(Ra)ORb、OSiRaRbRc、NRaRb、NRaCORb、NRaCONRaRb、NRaS(O)Rb、NRaSO2Rb、NRaC(=NRa)NRaRb、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、S(O)NRaRb、SO2NRaRb、S(O)ORa、SO2ORa、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
各Ra、RbおよびRcは、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基から選択される。
別の態様では、本発明はまた、医薬品として使用するための式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を対象とする。
別の態様では、本発明はまた、癌を治療する医薬品として使用するための式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を対象とする。
さらなる一態様では、本発明はまた、癌の治療における、または癌を治療する医薬品の調製における、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体の使用を対象とする。
本発明の他の態様は、治療方法およびこれらの方法で使用するための化合物である。したがって本発明はさらに、癌に罹患している個体に、治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を投与するステップを含む、癌に罹患している任意の哺乳動物、特にヒトを治療する方法を提供する。
またさらなる一態様では、本発明はまた、抗癌剤として使用するための式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を対象とする。
別の態様では、本発明は、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を、薬学的に許容できる担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物を対象とする。
本発明は、先に定義の一般式Iの化合物に関する。
これらの化合物において、各基は、以下のガイダンスに従って選択することができる。
アルキル基は、分岐または非分岐であってよく、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有することができる。より好ましいある種類のアルキル基は、1〜約6個の炭素原子を有する。さらにより好ましいのは、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル基である。メチル、エチル、プロピル、イソプロピルならびにtert-ブチル、sec-ブチルおよびイソブチルを含むブチルは、本発明の化合物において特に好ましいアルキル基である。別の好ましい種類のアルキル基は、6〜約10個の炭素原子を有し、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有する。ヘプチル、オクチルおよびノニルは、この種類の最も好ましいアルキル基である。
本発明の化合物の好ましいアルケニルおよびアルキニル基は、分岐または非分岐であってよく、1つまたは複数の不飽和結合および2〜約12個の炭素原子を有することができる。より好ましいある種類のアルケニルおよびアルキニル基は、2〜約6個の炭素原子を有する。さらにより好ましいのは、2、3または4個の炭素原子を有するアルケニルおよびアルキニル基である。別の好ましい種類のアルケニルおよびアルキニル基は、4〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有する。
本発明者らは、アルケニニル基を1つまたは複数の二重結合および1つまたは複数の三重結合を含有するアルキル基と定義し、好ましいアルケニニル基は、4〜約12個の炭素原子を有するアルケニニル基である。より好ましいある種類のアルケニニル基は、6〜約10個の炭素原子を有する。
本発明の化合物の適切なアリール基には、分離および/または縮合アリール基を含有する多環化合物を含む、単環および多環化合物が含まれる。一般的なアリール基は、1〜3個の分離または縮合環および6〜約18個の炭素環原子を含有する。好ましくは、アリール基は、6〜約10個の炭素環原子を含有する。特に好ましいアリール基には、置換または非置換フェニル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換ビフェニル、置換または非置換フェナントリルおよび置換または非置換アントリルが含まれる。
適切な複素環式基には、1〜3個の分離または縮合環および5〜約18個の環原子を含有するヘテロ芳香族およびヘテロ脂環式基が含まれる。好ましくは、ヘテロ芳香族およびヘテロ脂環式基は、5〜約10個の環原子、最も好ましくは5、6または7個の環原子を含有する。本発明の化合物の適切なヘテロ芳香族基は、N、OまたはS原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、それには例えば、8-クマリニルを含むクマリニル、8-キノリルを含むキノリル、イソキノリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピリダジニル、トリアジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジルが含まれる。本発明の化合物の適切なヘテロ脂環式基は、N、OまたはS原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、それには例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプチル、3H-インドリルおよびキノリジニルが含まれる。
前述の基は、1つまたは複数の利用できる位置において、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基などの1つまたは複数の適切な基によって置換することができ、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、CO2H、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基からなる群から選択される。かかる基がそれら自体置換されている場合、置換基は、先の一覧から選択することができる。
本発明の化合物における適切なハロゲン置換基には、F、Cl、BrおよびIが含まれる。
OHの適切な保護基は、当業者に周知である。有機化学における保護基の一般的な概説は、Wuts, PGMおよびGreene TW、Protecting Groups in Organic Synthesis、第4編、Wiley-InterscienceならびにKocienski PJ、Protecting Groups、第3編、Georg Thieme Verlagによって提供されている。これらの参考文献によって、OHの保護基の選択肢が提供される。全てのこれらの参考文献は、参照によってそれらの全体が援用される。かかる保護OHの例には、エーテル、シリルエーテル、エステル、スルホネート、スルフェナートおよびスルフィナート、カーボネートおよびカルバメートが含まれる。エーテルの場合、OHの保護基は、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p-メトキシベンジルオキシメチル、[(3,4-ジメトキシベンジル)オキシ]メチル、p-ニトロベンジルオキシメチル、o-ニトロベンジルオキシメチル、[(R)-1-(2-ニトロフェニル)エトキシ]メチル、(4-メトキシフェノキシ)メチル、グアイアコールメチル、[(p-フェニルフェニル)オキシ]メチル、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、2-シアノエトキシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、メントキシメチル、o-ビス(2-アセトキシエトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、フルオラステトラヒドロピラニル、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル S,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(2-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(4-クロロフェニル)-4-メトキシピペリジン-4-イル、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル、1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、2-ヒドロキシエチル、2-ブロモエチル、1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、1-メチル-1-フェノキシエチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,1-ジアニシル-2,2,2-トリクロロエチル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-フェニルイソプロピル、1-(2-シアノエトキシ)エチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(ベンジルチオ)エチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、シクロヘキシル、1-メチル-1'-シクロプロピルメチル、アリル、プレニル、シンナミル、2-フェナリル(phenallyl)、プロパルギル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、p-ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニル、2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル、ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、2,6-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、ペンタジエニルニトロベンジル、ペンタジエニルニトロピペロニル、ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、2,6-ジフルオロベンジル、p-シアノベンジル、フルオラスベンジル、4-フルオラスアルコキシベンジル、トリメチルシリルキシリル、p-フェニルベンジル、2-フェニル-2-プロピル、p-アシルアミノベンジル、p-アジドベンジル、4-アジド-3-クロロベンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、p-(メチルスルフィニル)ベンジル、p-シルエタニル(siletanyl)ベンジル、4-アセトキシベンジル、4-(2-トリメチルシリル)エトキシメトキシベンジル、2-ナフチルメチル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、2-キノリニルメチル、6-メトキシ-2-(4-メチルフェニル-4-キノリンメチル、1-ピレニルメチル、ジフェニルメチル、4-メトキシジフェニルメチル、4-フェニルジフェニルメチル、p,p'-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、トリス(4-t-ブチルフェニル)メチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4'-ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4',4''-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4',4''-トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4',4''-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、4,4’-ジメトキシ-3''-[N-(イミダゾリルメチル)]トリチル、4,4'-ジメトキシ-3''-[N-(イミダゾリルエチル)カルバモイル]トリチル、ビス(4-メトキシフェニル)-1'-ピレニルメチル、4-(17-テトラベンゾ[a,c,g,i]フルオレニルメチル)-4,4''-ジメトキシトリチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-フェニルチオキサンチル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イルおよび4,5-ビス(エトキシカルボニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル、ベンズイソチアゾリルS,S-ジオキシドから選択することができる。シリルエーテルの場合、OHの保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニルメトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ]ジシロキサン-1-イルおよびフルオラスシリルから選択することができる。エステルの場合、OHの保護基は、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリクロロアセトアミデート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、フェニルアセテート、ジフェニルアセテート、3-フェニルプロピオネート、ビスフルオラス鎖種のプロパノイル、4-ペンテノアート、4-オキソペンタノアート、4,4-(エチレンジチオ)ペンタノアート、5[3-ビス(4-メトキシフェニル)ヒドロキシメチルフェノキシ]レブリナート、ピバロエート(pivaloate)、1-アダマントエート(adamantoate)、クロトネート、4-メトキシクロトネート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、2,4,6-トリメチルベンゾエート、4-ブロモベンゾエート、2,5-ジフルオロベンゾエート、p-ニトロベンゾエート、ピコリネート(picolinate)、ニコチネート(nicotinate)、2-(アジドメチル)ベンゾエート、4-アジドブチレート、(2-アジドメチル)フェニルアセテート、2-{[(トリチルチオ)オキシ]メチル}ベンゾエート、2-{[(4-メトキシトリチルチオ)オキシ]メチル}ベンゾエート、2-{[メチル(トリチルチオ)アミノ]メチル}ベンゾエート、2-{{[(4-メトキシトリチル)チオ]メチルアミノ}-メチル}ベンゾエート、2-(アリルオキシ)フェニルアセテート、2-(プレニルオキシメチル)ベンゾエート、6-(レブリニルオキシメチル)-3-メトキシ-2-ニトロベンゾエート、6-(レブリニルオキシメチル)-3-メトキシ-4-ニトロベンゾエート、4-ベンジルオキシブチレート、4-トリアルキルシリルオキシブチレート、4-アセトキシ-2,2-ジメチルブチレート、2,2-ジメチル-4-ペンテノアート、2-ヨードベンゾエート、4-ニトロ-4-メチルペンタノアート、o-(ジブロモメチル)ベンゾエート、2-ホルミルベンゼンスルホネート、4-(メチルチオメトキシ)ブチレート、2-(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2-(クロロアセトキシメチル)ベンゾエート、2-[(2-クロロアセトキシ)エチル]ベンゾエート、2-[2-(ベンジルオキシ)エチル]ベンゾエート、2-[2-(4-メトキシベンジルオキシ)エチル]ベンゾエート、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシアセテート、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート(monosuccinoate)、(E)-2-メチル-2-ブテノエート、o-(メトキシカルボニル)ベンゾエート、α-ナフトエート、ニトレート、アルキルN,N,N',N'-テトラメチルホスホロジアミデートおよび2-クロロベンゾエートから選択することができる。スルホネート、スルフェナートおよびスルフィナートの場合、OHの保護基は、サルフェート、アリルスルホネート、メタンスルホネート、ベンジルスルホネート、トシラート、2-[(4-ニトロフェニル)エチル]スルホネート、2-トリフルオロメチルベンゼンスルホネート、4-モノメトキシトリチルスルフェナート、アルキル2,4-ジニトロフェニルスルフェナート、2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-オン-1-スルフィナート、ボラートおよびジメチルホスフィノチオリルから選択することができる。カーボネートの場合、OHの保護基は、メチルカーボネート、メトキシメチルカーボネート、9-フルオレニルメチルカーボネート、エチルカーボネート、ブロモエチルカーボネート、2-(メチルチオメトキシ)エチルカーボネート、2,2,2-トリクロロエチルカーボネート、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカーボネート、2-(トリメチルシリル)エチルカーボネート、2-[ジメチル(2-ナフチルメチル)シリル]エチルカーボネート、2-(フェニルスルホニル)エチルカーボネート、2-(トリフェニルホスホニオ)エチルカーボネート、cis-[4-[[(メトキシトリチル)スルフェニル]オキシ]テトラヒドロフラン-3-イル]オキシカーボネート、イソブチルカーボネート、t-ブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、シンナミルカーボネート、プロパルギルカーボネート、p-クロロフェニルカーボネート、p-ニトロフェニルカーボネート、4-エトキシ-1-ナフチルカーボネート、6-ブロモ-7-ヒドロキシクマリン-4-イルメチルカーボネート、ベンジルカーボネート、o-ニトロベンジルカーボネート、p-ニトロベンジルカーボネート、p-メトキシベンジルカーボネート、3,4-ジメトキシベンジルカーボネート、アントラキノン-2-イルメチルカーボネート、2-ダンシルエチルカーボネート、2-(4-ニトロフェニル)エチルカーボネート、2-(2,4-ジニトロフェニル)エチルカーボネート、2-(2-ニトロフェニル)プロピルカーボネート、アルキル2-(3,4-メチレンジオキシ-6-ニトロフェニル)プロピルカーボネート、2-シアノ-1-フェニルエチルカーボネート、2-(2-ピリジル)アミノ-1-フェニルエチルカーボネート、2-[N-メチル-N-(2-ピリジル)]アミノ-1-フェニルエチルカーボネート、フェナシルカーボネート、3',5'-ジメトキシベンゾインカーボネート、メチルジチオカーボネートおよびS-ベンジルチオカーボネートから選択することができる。またカルバメートの場合、OHの保護基は、ジメチルチオカルバメート、N-フェニルカルバメート、N-メチル-N-(o-ニトロフェニル)カルバメートから選択することができる。これらの基の列挙は、OHの保護基を単に例示するものとして列挙されているため、これらは本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではないが、前記官能基を有するさらなる基は当業者に公知であり得、それらはまた本発明によって包含されると理解すべきである。
「薬学的に許容できる塩、プロドラッグ」という用語は、患者への投与時に、本明細書に記載の通りの化合物を提供できる(直接的または間接的に)任意の薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、水和物または任意の他の化合物を指す。しかし、薬学的に許容できない塩は、薬学的に許容できる塩の調製に有用となり得るため、それらも本発明の範囲に含まれることを理解されよう。塩およびプロドラッグの調製は、当技術分野で公知の方法によって実施することができる。
例えば、本明細書で提供される化合物の薬学的に許容できる塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学法によって合成される。一般に、かかる塩は、例えばこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒またはこの2つの混合物中で反応させることによって調製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。酸付加塩の例には、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩、および例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩が含まれる。アルカリ付加塩の例には、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩などの無機塩、および例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、N,N-ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミンおよび塩基性アミノ酸塩などの有機アルカリ塩が含まれる。
本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和物(例えば水和物)のいずれかとしての結晶形であってよく、その両方の形態が本発明の範囲に含まれることを企図する。溶媒和の方法は、一般に当技術分野で公知である。
式Iの化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲および精神に含まれる。本願で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、さらなる化学基の置換または付加などの化学的誘導を受けて、可溶性または生体利用能などのその物理化学的特性のいずれかが変化している(医薬的使用のために)化合物、例えば対象への投与後にそれ自体活性化合物をもたらす、活性化合物のエステルおよびエーテル誘導体を意味するものとしてここに定義される。所与の作用化合物のプロドラッグを生成する周知の方法の例は、当業者に公知であり、例えばKrogsgaard-Larsenら、Textbook of Drugdesign and Discovery、Taylor & Francis(2002年4月)に見ることができる。
本明細書で言及した任意の化合物は、かかる特定の化合物ならびに幾つかの変化または形態を表すものとする。特に、本明細書で言及した化合物は不斉中心を有し、したがって様々な鏡像異性体として存在することができる。本明細書で言及した化合物の全ての光学異性体および立体異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれるとみなされる。したがって、本明細書で言及した任意の所与の化合物は、ラセミ体のいずれか1つ、1つまたは複数の鏡像異性体、1つまたは複数のジアステレオマー形態、1つまたは複数のアトロプ異性体、およびそれらの混合物を表すものとする。特に、前述の式Iによって表される本発明の化合物は、それらの不斉またはジアステレオ異性体に応じた鏡像異性体を含むことができる。二重結合周りの立体異性も可能であり、したがって幾つかの場合、その分子は(E)-異性体または(Z)-異性体として存在し得る。分子が幾つかの二重結合を含有している場合、各二重結合は、それ自体の立体異性を有することになるが、これはその分子の他の二重結合の立体異性と同じであってよく、または異なっていてもよい。単一の異性体および異性体の混合物は、本発明の範囲に含まれる。
さらに、本明細書で言及した化合物は、幾何異性体(即ちcisおよびtrans異性体)、互変異性体またはアトロプ異性体として存在することができる。特に互変異性体という用語は、化合物の2つ以上の構造的異性体の1つを指し、これは平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体に容易に変換する。一般的な互変異性体の対は、アミン-イミン、アミド-イミド、ケト-エノール、ラクタム-ラクチム等である。さらに、本明細書で言及した任意の化合物は、水和物、溶媒和物および多形体を表し、かかる形態が媒体として存在する場合にはそれらの混合物を表すものとする。さらに、本明細書で言及した化合物は、同位体標識された形態として存在することができる。本明細書で言及した化合物の全ての幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、水和物、溶媒和物、多形体および同位体標識された形態、ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれるとみなされる。
より正確に説明するために、本明細書で与えられた量的表現の幾つかは、「約」という用語では修飾されていない。「約」という用語が明確に使用されようとされまいと、本明細書で与えられた全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、また「約」という用語は、かかる所与の値に関する実験および/または測定条件による当量および近似を含む、当業者によって合理的に推測され得るかかる所与の値の近似を指すことを意味すると理解されたい。
一般式Iの化合物では、特に好ましいYは、-CHRay-、-CRay=CRby-および-CHRay-CRby=CRcy-であり、Ray、RbyおよびRcyは先に定義の通りである。
特に好ましいRay、RbyおよびRcyは、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルである。より好ましいRay、RbyおよびRcyは、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換プロピル、置換または非置換イソプロピル、ならびに置換または非置換tert-ブチル、置換または非置換イソブチルおよび置換または非置換sec-ブチルを含む置換または非置換ブチルである。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、COOH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基からなる群から選択される。かかる基が、それら自体置換されている場合、置換基は前述の一覧から選択することができる。前述の基のさらにより好ましい置換基は、OH、SCH3、SH、NH2、NHC(=NH)NH2、CONH2、COOH、フェニル、p-、m-またはo-ヒドロキシフェニル、1-、2-および3-インドリルを含むインドリル、ならびに4-および5-イミダゾリルを含むイミダゾリルである。水素およびメチルは、最も好ましいRay、RbyおよびRcy基である。特に、Yが-CHRay-である場合、特に好ましいRayはメチルであり、Yが-CRay=CRby-である場合、特に好ましいRayは水素であり、特に好ましいRbyはメチルであり、Yが-CHRay-CRby=CRcy-である場合、特に好ましいRayは水素またはメチルであり、特に好ましいRbyは水素であり、特に好ましいRcyはメチルである。
特に好ましいR1、R2、R3、R4およびR5は、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルである。より好ましいR1、R2、R3、R4およびR5は、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換プロピル、置換または非置換イソプロピル、ならびに置換または非置換tert-ブチル、置換または非置換イソブチルおよび置換または非置換sec-ブチルを含む置換または非置換ブチルである。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、COOH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基からなる群から選択される。かかる基が、それら自体置換されている場合、置換基は前述の一覧から選択することができる。前述の基のさらにより好ましい置換基は、OH、SCH3、SH、NH2、NHC(=NH)NH2、CONH2、COOH、フェニル、p-、m-またはo-ヒドロキシフェニル、1-、2-および3-インドリルを含むインドリル、ならびに4-および5-イミダゾリルを含むイミダゾリルである。水素、メチル、イソプロピル、tert-ブチルおよびベンジルは、最も好ましいR1、R2、R3、R4およびR5基である。特に、特に好ましいR1、R2、R3およびR4は、水素である。また特に好ましいR5は、メチル、イソプロピルおよびtert-ブチルである。
特に好ましいWはNR7であり、R7は先に定義の通りである。特に好ましいR7は、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルである。より好ましいR7は、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルを含むブチルである。水素は最も好ましい。
別の実施形態では、R7およびR5は、それらが結合している対応するN原子およびC原子と一緒になって、置換または非置換複素環式基を形成することが特に好ましい。これに関して好ましい複素環式基は、N、OまたはS原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子、最も好ましくは1個のN原子を含有し、5〜約10個の環原子、最も好ましくは5、6または7個の環原子を有するヘテロ脂環式基である。ピロリジン基は、最も好ましい。
特に好ましいR6は、NR8R9およびOR10であり、R8、R9およびR10は先に定義の通りであり、さらにより好ましいR6は、NR8R9である。
特に好ましいR8は、水素である。
特に好ましいR9は、水素、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルである。好ましい置換アルケニル、置換アルキニルおよび置換アルケニニルは、1つだけでなく2つ以上の置換基を表すことができる。より好ましいアルケニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルケニル基である。オクタ-1,6-ジエニル、オクタ-1,5-ジエニル、オクタ-1,4-ジエニル、オクタ-1,3-ジエニル、ノナ-1,7-ジエニル、ノナ-1,6-ジエニル、ノナ-1,5-ジエニル、ノナ-1,4-ジエニル、ノナ-1,3-ジエニル、ヘプタ-1,5-ジエニル、ヘプタ-1,4-ジエニル、ヘプタ-1,3-ジエニルは、最も好ましいアルケニル基である。一方、より好ましいアルキニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルキニル基である。オクト-7-イニル、オクト-6-イニル、オクト-5-イニル、オクト-4-イニル、オクト-3-イニル、オクト-2-イニル、オクト-1-イニル、ノン-8-イニル、ノン-7-イニル、ノン-6-イニル、ノン-5-イニル、ノン-4-イニル、ノン-3-イニル、ノン-2-イニル、ノン-1-イニル、ヘプト-6-イニル、ヘプト-5-イニル、ヘプト-4-イニル、ヘプト-3-イニル、ヘプト-2-イニルおよびヘプト-1-イニルは、最も好ましいアルキニル基である。一方、より好ましいアルケニニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルケニニル基である。オクト-1-エン-7-イニル、オクト-1-エン-6-イニル、オクト-1-エン-5-イニル、オクト-1-エン-4-イニル、オクト-1-エン-3-イニル、ノン-1-エン-8-イニル、ノン-1-エン-7-イニル、ノン-1-エン-6-イニル、ノン-1-エン-5-イニル、ノン-1-エン-4-イニル、ノン-1-エン-3-イニル、ヘプト-1-エン-6-イニル、ヘプト-1-エン-5-イニル、ヘプト-1-エン-4-イニルおよびヘプト-1-エン-3-イニルは、最も好ましいアルケニニル基である。前記アルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、COOH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基からなる群から選択される。かかる基が、それら自体置換されている場合、置換基は前述の一覧から選択することができる。前述のアルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基のより好ましい置換基は、ハロゲン、OR'、=O、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'および保護OHであり、R'基のそれぞれは、好ましくは、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換アリールから選択される。これらのアルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基のさらにより好ましい置換基は、ハロゲン、OR'、=O、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'および保護OHであり、OHの保護基は、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニルメトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ]ジシロキサン-1-イルおよびフルオラスシリルから選択され、R'基のそれぞれは、より好ましくは、水素、非置換C1〜C6アルキルおよび置換または非置換アリールから選択される。Cl、OH、=O、OCONH2、OCONHフェニルおよび保護OH(OHの保護基は、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル(dimethylhexylsylil)、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニルメトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ]ジシロキサン-1-イルおよびフルオラスシリルから選択される)は、これらのアルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基の最も好ましい置換基である。
特に好ましいR11、R12、R13、R14およびR15は、水素、ORa、OCORaおよびOSiRaRbRcであり、Ra、RbおよびRcは、先に定義の通りである。特に、特に好ましいR11、R14およびR15は水素であり、特に好ましいR12は、水素、ORaであり、特に好ましいR13は、水素、ORaおよびOSiRaRbRcである。特に好ましいRa、RbおよびRcは、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルである。さらにより好ましいRa、RbおよびRcは、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルを含むブチルであり、最も好ましいのは、水素、メチルおよびtert-ブチルである。
特に好ましいのは、R1およびR2が結合しているC原子間の1つの追加の結合の存在、ならびにR3およびR4が結合しているC原子間の1つまたは2つの追加の結合の存在である。さらに各二重結合の立体化学は、(E)または(Z)として存在することができる。単一の異性体および異性体の混合物は、本発明の範囲に含まれる。
一般式Iのより特に好ましい化合物は、一般式IAを有する化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体である。
Figure 0005727228
式中、Yは、-CHRay-、-CHRay-CHRby-、-CRay=CRby-、-C≡C-、-CHRay-CHRby-CHRcy-、-CHRay-CRby=CRcy-および-CHRay-C≡C-から選択され、
各Ray、RbyおよびRcyは、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
R5は、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
R6は、NR8R9およびOR10から選択され、
Wは、OおよびNR7から選択され、
R7は、水素、CORa、COORa、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、あるいはR7およびR5は、それらが結合している対応するN原子およびC原子と一緒になって、置換または非置換複素環式基を形成することができ、
各R8およびR9は、独立に、水素、CORa、COORa、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルから選択され、
R10は、水素、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
各R12およびR13は、独立に水素、ハロゲン、ORa、CORa、COORa、OCORa、OCOORa、OCONRaRb、CONRaRb、OS(O)Ra、OSO2Ra、OP(O)(Ra)ORb、OSiRaRbRc、NRaRb、NRaCORb、NRaCONRaRb、NRaS(O)Rb、NRaSO2Rb、NRaC(=NRa)NRaRb、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、S(O)NRaRb、SO2NRaRb、S(O)ORa、SO2ORa、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
各Ra、RbおよびRcは、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基から選択され、
各点線は、1つまたは複数の追加の結合が存在するという条件で任意選択の追加の結合を表す。
一般式IAの化合物では、特に好ましいYは、-CHRay-、-CRay=CRby-および-CHRay-CRby=CRcy-であり、Ray、RbyおよびRcyは先に定義の通りである。
特に好ましいRay、RbyおよびRcyは、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルである。より好ましいRay、RbyおよびRcyは、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換プロピル、置換または非置換イソプロピル、ならびに置換または非置換tert-ブチル、置換または非置換イソブチルおよび置換または非置換sec-ブチルを含む置換または非置換ブチルである。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、COOH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基からなる群から選択される。かかる基が、それら自体置換されている場合、置換基は前述の一覧から選択することができる。前述の基のさらにより好ましい置換基は、OH、SCH3、SH、NH2、NHC(=NH)NH2、CONH2、COOH、フェニル、p-、m-またはo-ヒドロキシフェニル、1-、2-および3-インドリルを含むインドリル、ならびに4-および5-イミダゾリルを含むイミダゾリルである。水素およびメチルは、最も好ましいRay、RbyおよびRcy基である。特に、Yが-CHRay-である場合、特に好ましいRayはメチルであり、Yが-CRay=CRby-である場合、特に好ましいRayは水素であり、特に好ましいRbyはメチルであり、Yが-CHRay-CRby=CRcy-である場合、特に好ましいRayは水素またはメチルであり、特に好ましいRbyは水素であり、特に好ましいRcyはメチルである。
特に好ましいR5は、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルである。より好ましいR5は、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換プロピル、置換または非置換イソプロピル、ならびに置換または非置換tert-ブチル、置換または非置換イソブチルおよび置換または非置換sec-ブチルを含む置換または非置換ブチルである。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、COOH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基からなる群から選択される。かかる基が、それら自体置換されている場合、置換基は前述の一覧から選択することができる。前述の基のさらにより好ましい置換基は、OH、SCH3、SH、NH2、NHC(=NH)NH2、CONH2、COOH、フェニル、p-、m-またはo-ヒドロキシフェニル、1-、2-および3-インドリルを含むインドリルならびに4-および5-イミダゾリルを含むイミダゾリルである。水素、メチル、イソプロピル、tert-ブチルおよびベンジルは、最も好ましいR5基であり、さらに最も好ましいのは、メチル、イソプロピルおよびtert-ブチルである。
特に好ましいWはNR7であり、R7は先に定義の通りである。特に好ましいR7は、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルである。より好ましいR7は、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルを含むブチルである。水素は最も好ましい。
別の実施形態では、R7およびR5は、それらが結合している対応するN原子およびC原子と一緒になって、置換または非置換複素環式基を形成することが特に好ましい。これに関して好ましい複素環式基は、N、OまたはS原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子、最も好ましくは1個のN原子を含有し、5〜約10個の環原子、最も好ましくは5、6または7個の環原子を有するヘテロ脂環式基である。ピロリジン基は、最も好ましい。
特に好ましいR6は、NR8R9およびOR10であり、R8、R9およびR10は先に定義の通りであり、さらにより好ましいR6は、NR8R9である。
特に好ましいR8は、水素である。
特に好ましいR9は、水素、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルである。好ましい置換アルケニル、置換アルキニルおよび置換アルケニニルは、1つだけでなく2つ以上の置換基を表すことができる。より好ましいアルケニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルケニル基である。オクタ-1,6-ジエニル、オクタ-1,5-ジエニル、オクタ-1,4-ジエニル、オクタ-1,3-ジエニル、ノナ-1,7-ジエニル、ノナ-1,6-ジエニル、ノナ-1,5-ジエニル、ノナ-1,4-ジエニル、ノナ-1,3-ジエニル、ヘプタ-1,5-ジエニル、ヘプタ-1,4-ジエニル、ヘプタ-1,3-ジエニルは、最も好ましいアルケニル基である。一方、より好ましいアルキニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルキニル基である。オクト-7-イニル、オクト-6-イニル、オクト-5-イニル、オクト-4-イニル、オクト-3-イニル、オクト-2-イニル、オクト-1-イニル、ノン-8-イニル、ノン-7-イニル、ノン-6-イニル、ノン-5-イニル、ノン-4-イニル、ノン-3-イニル、ノン-2-イニル、ノン-1-イニル、ヘプト-6-イニル、ヘプト-5-イニル、ヘプト-4-イニル、ヘプト-3-イニル、ヘプト-2-イニルおよびヘプト-1-イニルは、最も好ましいアルキニル基である。一方、より好ましいアルケニニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルケニニル基である。オクト-1-エン-7-イニル、オクト-1-エン-6-イニル、オクト-1-エン-5-イニル、オクト-1-エン-4-イニル、オクト-1-エン-3-イニル、ノン-1-エン-8-イニル、ノン-1-エン-7-イニル、ノン-1-エン-6-イニル、ノン-1-エン-5-イニル、ノン-1-エン-4-イニル、ノン-1-エン-3-イニル、ヘプト-1-エン-6-イニル、ヘプト-1-エン-5-イニル、ヘプト-1-エン-4-イニルおよびヘプト-1-エン-3-イニルは、最も好ましいアルケニニル基である。前記アルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、COOH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基からなる群から選択される。かかる基が、それら自体置換されている場合、置換基は前述の一覧から選択することができる。前述のアルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基のより好ましい置換基は、ハロゲン、OR'、=O、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'および保護OHであり、R'基のそれぞれは、好ましくは、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換アリールから選択される。これらのアルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基のさらにより好ましい置換基は、ハロゲン、OR'、=O、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'および保護OHであり、OHの保護基は、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニルメトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ]ジシロキサン-1-イルおよびフルオラスシリルから選択され、R'基のそれぞれは、より好ましくは、水素、非置換C1〜C6アルキルおよび置換または非置換アリールから選択される。Cl、OH、=O、OCONH2、OCONHフェニルおよび保護OH(OHの保護基は、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニルメトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ]ジシロキサン-1-イルおよびフルオラスシリルから選択される)は、これらのアルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基の最も好ましい置換基である。
特に好ましいR12およびR13は、水素、ORa、OCORaおよびOSiRaRbRcであり、Ra、RbおよびRcは、先に定義の通りである。さらにより好ましいR12は水素およびORaであり、より好ましいR13は、水素、ORaおよびOSiRaRbRcである。特に好ましいRa、RbおよびRcは、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルである。さらにより好ましいRa、RbおよびRcは、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルを含むブチルであり、最も好ましいのは、水素、メチルおよびtert-ブチルである。
特に好ましいのは、C1とC2の間の1つの追加の結合の存在、および/またはC3とC4の間の1つもしくは2つの追加の結合の存在である。さらに各二重結合の立体化学は、(E)または(Z)として存在することができる。単一の異性体および異性体の混合物は、本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、スキームAに示した異なるフラグメントを連結することによって、合成的に得ることができる。
Figure 0005727228
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13、R14、R15、YおよびWは、望ましい基または必要に応じた適切な保護基であり、J、K、LおよびMは、適切な反応基または脱離基である。
本発明の化合物は、以下の戦略のいずれかによって得ることができる。
1)フラグメントAおよびBは、有機化学における標準の手順に従ってカップリングすることができる(即ち、Bodanszky MおよびBodanszky A、The Practice of Peptide Synthesis、Springer-Verlag、1993)。
2)フラグメントCおよびDは、有機金属化学の標準の手順に従ってカップリングすることができる(即ち、R. B. Crabtree、「The Organometallic Chemistry of the Transition Metals」、第2編、Wiley、Nueva York、1994)。
フラグメントA、B、CおよびDは、有機合成における標準の手順に従って、独立に調製することができる。
保護基の脱保護は、有機合成における公知の手順に従って達成することができる(GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3編、Wiley-Interscience;BurkeおよびDanheiser、Handbook of Reagents for Organic Synthesis:Oxidizing and Reducing Agents、Wiley;Pla Dら、J. Org. Chem. 2005、70、8231頁)。
必要ならば、適切な保護基を置換基に対して使用して、確実に反応基が影響を受けないようにすることができる。合成は、適切な段階で所望の置換基に変換できる前駆体置換基を用いるように設計することができる。環構造内の飽和または不飽和は、合成の一部として導入または除去することができる。出発材料および試薬は、所期の化合物の合成を確実にするために、所望に応じて改変することができる。さらに類似体は、当業者に公知の合成有機化学における通常の手順によって、得られた化合物から合成することもできる。
前述の合成経路は、立体特異的化合物ならびに立体異性体の混合物を得るために、所望に応じて改変することができる。特異的立体異性体または特異的混合物は、立体特異的試薬の使用を含む様々な方法によって、または合成中に不斉中心を化合物に導入することによって合成することが可能である。合成中に、1つまたは複数の立体中心を導入し、また既存の立体中心を反転することが可能である。さらに、化合物が合成されたら、当業者に公知の標準の分解技術によって立体異性体を分離することが可能である。
式Iの前述の化合物の重要な特徴は、それらの生物活性および特にそれらの細胞毒性である。
本発明を用いて、本発明者らは、細胞毒性を有する一般式Iの化合物の新規な医薬組成物およびそれらの抗腫瘍剤としての使用を提供する。したがって本発明はさらに、本発明の化合物、薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグまたは立体異性体と、薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
「担体」という用語は、活性成分と共に投与される希釈剤、助剤、賦形剤またはビヒクルを指す。適切な医薬担体は、E. W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」1995に記載されている。
医薬組成物の例には、経口、局所または非経口投与に合わせた、任意の固体(錠剤、丸薬、カプセル、顆粒等)または液体(溶液、懸濁液またはエマルジョン)組成物が含まれる。
本発明の化合物または組成物の投与は、静脈内注射、経口製剤ならびに腹腔内および静脈投与などの任意の適切な方法であってよい。最大24時間の注射時間を使用することが好ましく、より好ましくは1〜12時間、最も好ましくは1〜6時間である。入院なしに治療を実施可能にする短時間注射が特に望ましい。しかし、注射は12〜24時間であってよく、または必要に応じてさらに長時間であってもよい。注射は、例えば1〜4週の適切な間隔で実施することができる。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、徐放製剤としてのリポソームまたはナノ粒子カプセル化によって、または他の標準の送達手段によって送達することができる。
化合物の正確な用量は、特定の製剤、適用の態様、ならびに治療を受ける特定の位置、宿主および腫瘍に応じて変わることになる。年齢、体重、性別、食事、投与時間、排出率、宿主の状態、薬物の組合せ、反応感度および疾患の重篤度などの他の因子も考慮されるべきである。投与は、最大耐量以内で連続的または定期的に実施することができる。
本発明の化合物および組成物を他の薬物と共に使用して、併用療法を提供することができる。他の薬物は、同じ組成物の一部を形成することができ、または同時もしくは異なる時間に投与するための別個の組成物として提供することができる。
これらの化合物の抗腫瘍活性には、それに限定されるものではないが、肺癌、結腸癌および乳癌が含まれる。
(実施例)
(実施例1)
フラグメント12および13の合成
スキーム1は、フラグメント12および13の合成例を提供する。
Figure 0005727228
中間体2の合成
Figure 0005727228
中間体1(72.3g、0.39mol)の無水DCM(918mL)中溶液に、室温で、3-クロロペル安息香酸(m-CPBA)(100g、0.58mol)を分割添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。白色沈殿物をNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出し(3×250mL)、NaHCO3の飽和水溶液で、再度洗浄した(3×250mL)。有機層を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。得られた油をシリカゲル(ヘキサン-EtOAc; 15:1)で精製し、無色油としてエポキシド(64.5g、82%)を得た。ラセミ体エポキシド(30g、0.15mol)の無水THF(7.5mL)中溶液に、(R,R)-(-)-N,N'-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリシリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノコバルト(II)[(R,R)Co(II)錯体](448mg、0.74mmol)を添加し、次いで、AcOH(0.14mL)を添加した。溶液を0℃まで冷却し、水(1.2mL)を滴下した。反応を室温まで温め、18時間撹拌した。その後、揮発性物質を、真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムに直接通した。溶出液としてヘキサン/EtOAc(15:1〜12:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで、無色油としてキラルエポキシド(+)-2(13.6g、収率:46%)を得た。
[α]D=+14.1 (c 1, CHCl3)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 3.74 (t, 2H, J=6.3Hz)、3.01 (m, 1H)、2.74 (t, 1H, J=4.6Hz)、2.48 (dd, 1H, J=5.1, 3.1Hz)、1.70 (m, 2H)、0.87 (s, 9H)、0.04 (s, 6H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 60.2、50.2、47.3、36.1、26.1、18.4、-5.2。
中間体3の合成
Figure 0005727228
プロピン(10mL、0.176mol)を-78℃で凝縮し、無水THF(165mL)に溶解した。n-ブチルリチウム(75.1mL、0.188mol)を、N2下で、30分間にわたって滴下し、得られた白色懸濁液を-78℃で、さらに30分間撹拌した。次いで、(+)(R)-2-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]オキシラン2(23.7g、0.117mol)の無水THF(125mL)中溶液を滴下し、次いで、BF3.OEt2(22.1mL、0.176mol)を添加した。混合物を-78℃で、1時間撹拌し、0℃で、さらに1時間撹拌した。反応混合物を、NH4Cl(150mL)の飽和水溶液でクエンチし、Et2Oで抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1〜1:1)で、無色油としてアルコール3(22.7g、収率:80%)を得た。
[α]D=+5.6 (c 0.1, CHCl3)。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 3.75〜3.90 (m, 3H)、3.47 (d, 1H, J=2.7Hz, OH)、2.34 (m, 2H)、1.79, (t, 3H, J=2.4Hz)、1.75 (m, 2H)、0.89 (s, 9H)、0.07 (s, 6H)。
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ: 77.8、75.8、70.7、62.4、37.6、27.6、26.1、18.3、3.7、-5.3、-5.4。
MS (ES) m/z 243.2 [M+H]+、265.2 [M+Na]+
中間体4の合成
Figure 0005727228
無水THF(1190mL)中の3(41.8g、0.173mol)および18-クラウン-6エーテル(50.27g、0.190mol)の溶液上へ、-78℃で、N2雰囲気下で、トルエン(380mL、0.190mol)中のKHMDSの0.5N溶液を、添加漏斗を介して30分間にわたって添加した。混合物を、この温度で45分間撹拌し、次いで、4-メトキシベンジルクロリド(PMBCl)(23.89g、0.176mol)の無水THF(100mL)中溶液を添加した。-78℃で2時間後に、混合物を、NH4Clの飽和水溶液(600mL)でクエンチした。有機層を分離し、水性相を、EtOAcで徹底的に抽出した(3×500mL)。一緒にした有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油として4を得て、これをさらなる精製なしで、次工程で使用した(61.3g、収率:99%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.25 (d, 2H, J=8.7Hz)、6.90 (d, 2H, J=8.7Hz)、4.45 (m, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.65 (m, 3H)、2.40 (m, 2H)、1.82 (m, 2H)、1.79 (t, 3H, J=2.4Hz)、0.92 (s, 9H)、0.05 (s, 6H)。
中間体5の合成
Figure 0005727228
4(61.3g、0.169mol)の無水トルエン(2.1L)中溶液に、N2雰囲気下0℃で、シュバルツ試薬(Schwartz's reagent)(ビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウム(IV)クロリドヒドリド、Cp2ZrHCl)(130.3g、0.507mol)を添加し、反応を室温で、5分間撹拌した。反応温度を20分掛けて50℃まで増加し、50℃で、2.5時間撹拌した。この間に、反応溶液は、オレンジ色に変化した。反応を0℃まで冷却し、N-クロロスクシンイミド(58.45g、0.440mol)を一度に添加した。撹拌を室温で30分間続け、反応をヘキサン/EtOAc(95:5;500mL)で希釈した。濾過によって固形分を除去し、揮発分を蒸発させて、黄色油として5を得て、これをさらなる精製なしで使用した(15.1g、収率:86%)。
[α]D=+20.5 (c 1, CHCl3)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.25 (d, 2H, J=8.7Hz)、6.87 (d, 2H, J=8.7Hz)、5.64 (td, 1H, J=7.8, 0.9Hz)、4.45 (q, 2H, J=11.1Hz)、3.80 (s, 3H)、3.70 (m, 2H)、3.62 (m, 1H)、2.27 (t, 2H, J=6.9Hz)、2.03 (s, 3H)、1.70 (m, 2H)、0.89 (s, 9H)、0.05 (s, 6H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 159.4、130.9、130.7、129.6、124.2、114.0、75.2、71.4、59.8、55.5、37.7、33.8、26.1、21.2、18.5、-5.1。
中間体6の合成
Figure 0005727228
5(23g、0.058mol)の無水THF(288mL)中溶液に、N2下で、0℃で、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)(115.3mL、0.115mol)の溶液を20分間掛けて滴下した(溶液は、赤色に変化した)。反応混合物を室温で、2時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液(200mL)でクエンチした。層を分離し、水性相を、EtOAcで徹底的に抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1〜1:1)で、無色油として6を得た(11.9g、収率:73%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.25 (d, 2H, J=8.7Hz)、6.86 (d, 2H, J=8.7Hz)、5.62 (t, 1H, J=7.8Hz)、4.45 (m, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.70 (m, 3H)、2.35 (m, 2H)、2.03 (s, 3H)、1.75 (m, 2H)。
中間体7の合成
Figure 0005727228
(ジアセトキシヨード)ベンゼン(BAIB)(11.5g、35.7mmol)を、アルコール6(9.2g、32.4mmol)および2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル(TEMPO)(515mg、3.3mmol)の無水ジクロロメタン(92mL)中溶液に、添加した。反応混合物を、アルコールが最早検出できなくなる(TLC)まで、室温で、20時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した(3×100mL)。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1〜1:1)で精製し、無色油として7を得た(6.3g、収率:69%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.78 (s, 1H)、7.25 (d, 2H, J=8.7Hz)、6.85 (d, 2H, J=8.7Hz)、5.64 (t, 1H, J=7.8Hz)、4.45 (q, 2H, J=11.1Hz)、4.02 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、2.60 (m, 2H)、2.35 (m, 2H)、2.03 (s, 3H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 201、159.6、132.1、130.1、129.7、122.8、114.1、73.3、71.5、55.5、48.3、33.5、21.3。
中間体8の合成
Figure 0005727228
ヨードメチルトリフェニルホスホニウムヨージド(16.6g、31mmol)の無水THF(126mL)中懸濁液に、室温で、無水THF(31.27mL、31.27mol)中のNaHMDSの1M溶液を、ゆっくりと添加した。2分間撹拌後に、黄色混合物を-78℃まで冷却し、次いで、7(6.3g、22mmol)の無水THF(82mL)中溶液を添加した。反応混合物を-78℃で、2時間、室温で、5分間撹拌し、ヘキサンで希釈し、Celite(登録商標)のプラグを通して濾過した。プラグをヘキサンで清浄にし、一緒にした濾液を減圧下で蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 12:1〜8:1)で精製し、黄色油として8を得た(5.6g、収率:62%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.25 (d, 2H, J=8.7Hz)、6.85 (d, 2H, J=8.7Hz)、6.25 (m, 2H) 5.64 (t, 1H, J=7.8Hz)、4.42 (m, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.55 (m, 1H)、2.40 (m, 2H)、2.25 (m, 2H)、2.03 (s, 3H)。
中間体9の合成
Figure 0005727228
2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ)(3.6g、16mmol)を、N2雰囲気下室温で、8(5g、12mmol)のDCM-H2O(20:1, 98mL)中溶液に添加した。1.5時間後に(TLC ヘキサン/EtOAc 4:1は、出発物質を示さなかった)、反応を、Et2O(200mL)中へ注入してクエンチし、1M NaOH(3×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。p-メトキシベンズアルデヒドのクロマトグラフ分離は、p-メトキシベンジルアルコールへの還元によって促進された。この目的のために、NaBH4(0.60g、16mmol)を伴うMeOH(98mL)中の得られた残渣の溶液を、N2雰囲気下室温で、1時間維持した。次いで、反応混合物を、Et2O(100mL)中へ注入してクエンチし、1M HCl(40mL)およびブライン(40mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc 10:1〜4:1)で精製し、無色油として第二級アルコールを得た(2.8g、収率:80%)。
第二級アルコール(2.8g、10mmol)の無水DCM(38mL)中溶液に、N2雰囲気下0℃で、2,6-ルチジン(2.28mL、20mmol)を滴下し、次いで、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TBSOTf)(2.33mL、12mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌した。この時点で、粗生成物を0.5M HCl(25mL)でクエンチし、DCMで抽出した(2×25mL)。一緒にした有機層をNaHCO3の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 100:1〜20:1)で、無色油として9を得た(3.14g、収率:80%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 6.25 (m, 2H) 5.64 (t, 1H, J=7.8Hz)、3.82 (m, 1H)、2.38 (t, 2H, J=6.0Hz)、2.20 (t, 2H, J=6.3Hz)、2.03 (s, 3H)、0.86 (s, 9H)、0.05 (s, 6H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 137.7、130.9、124.3、84.6、70.6、42.5、36.6、25.9、21.3、18.2、-4.4。
中間体10aの合成
Figure 0005727228
再密封可能なシュレンク管に、ヨウ化銅(I)(148mg、0.78mmol)、炭酸カリウム(1.076g、7.78mmol)およびBoc-tert-LeuCONH2(Pozdnev, V.F., Tetrahedron Letters 1995年、36, 7115〜7118頁に記載の手順に従って調製した)(0.96g、4.15mmol)を入れ、脱気し、N2を充填した。N,N'-ジメチルエチレンジアミン(DMEDA)(0.166mL、1.55mmol)、ヨウ化ビニル9(1.04g、2.59mmol)および無水DMF(15mL)を、N2下で添加した。シュレンク管を密封し、90℃で、18時間加熱し、室温まで冷却した。得られた混合物を、EtOAcで希釈し、水でクエンチした。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1〜15:1)で精製した。油として中間体10aを得た(670mg、収率:53%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.72 (d, 1H, J=9.9Hz)、6.70 (t, 1H, J=9.6Hz)、5.54 (t, 1H, J=7.8Hz)、5.35 (d, 1H, J=9.0Hz)、4.76 (q, 1H, J=7.8Hz)、3.89 (d, 1H, J=9.0Hz)、3.73〜3.68 (m, 1H)、2.12 (m, 4H)、1.98 (s, 3H)、1.40 (s, 9H)、0.97 (s, 9H)、0.84 (s, 9H)、0.02 (s, 3H)、0.01 (s, 3H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 168.9、156.0 131.1、123.9、122.6、108.2、79.9、71.6、62.5、36.5、34.8、33.8、28.1、26.7、25.9、21.2、18.3、-4.3、-4.4。
中間体10bの合成
Figure 0005727228
再密封可能なシュレンク管に、ヨウ化銅(I)(40.4mg、0.213mmol)、炭酸カリウム(294mg、2.13mmol)およびBoc-Val-CONH2(Pozdnev, V.F., Tetrahedron Letters 1995年、36, 7115〜7118頁に記載の手順に従って調製した)(230mg、1.06mmol)を入れ、脱気し、N2を充填した。N,N'-ジメチルエチレンジアミン(45μL、0.426mmol)、ヨウ化ビニル9(283mg、0.71mmol)および無水DMF(35mL)を、N2下で添加した。シュレンク管を密封し、90℃で、16〜18時間加熱し、室温まで冷却した。得られた混合物を、EtOAcで希釈し、水でクエンチした。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 7:1〜3:1)で精製した。油として中間体10bを得た(270g、収率:77%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.80 (d, 1H, J=9.3Hz)、6.79〜6.73 (m, 1H)、5.58 (t, 1H, J=7.5Hz)、5.02 (br s, 1H)、4.85〜4.76 (m, 1H)、3.93 (dd, 1H, J=8.4, 6.0Hz)、3.80〜3.73 (m, 1H)、2.12〜2.22 (m, 5H)、2.02 (s, 3H)、1.45 (s, 9H)、0.98 (d, 3H, J=6.9Hz)、0.93 (d, 3H, J=6.9Hz)、0.89 (s, 9H)、0.07 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)。
中間体11aの合成
Figure 0005727228
アミノ保護した誘導体10a(670mg、1.33mmol)のエチレングリコール(30mL)中溶液を200℃で、15分間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈し、ブラインでクエンチし、水中へ注入した。2〜3滴の3M NaOHを、溶液がpH14に達するまで添加し、次いで、DCMで完全に抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、黄色油として第一級アミン11a(510mg、収率:95%)を得て、これをさらなる精製なしで使用した。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.77 (d, 1H, J=9.9Hz)、6.71 (t, 1H, J=9.6Hz)、5.56 (t, 1H, J=7.8Hz)、4.71 (m, 1H)、3.72 (m, 1H)、3.14 (s, 1H)、2.14 (m, 4H)、1.97 (s, 3H)、0.97 (s, 9H)、0.84 (s, 9H)、0.02 (s, 6H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 171.2、131.0、124.1、122.5、107.1、71.5、64.3、36.2、34.5、33.8、26.5、26.0、21.2、18.2、-4.4、-4.5。
中間体11bの合成
Figure 0005727228
アミノ保護した誘導体10b(255mg、0.52mmol)のエチレングリコール(15mL)中溶液を200℃で、15分間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈し、ブラインでクエンチし、水中へ注入した。2〜3滴の3M NaOHを、溶液がpH14に達するまで添加し、次いで、DCMで完全に抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、黄色油として第一級アミン11b(170mg、収率:85%)を得て、これをさらなる精製なしで使用した。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.27 (d, 1H, J=10.2Hz)、6.76 (dd, 1H, J=11.1, 9.6Hz)、5.61 (t, 1H, J=7.8Hz)、4.80〜4.72 (m, 1H)、3.81〜3.73 (m, 1H)、3.31 (d, 1H, J=3.6Hz) 2.44〜2.33 (m, 1H)、2.20〜2.16 (m, 4H)、2.03 (s, 3H)、1.59 (br s, 2H)、1.00 (d, 3H, J=6.9Hz)、0.89 (s, 9H)、0.82 (d, 3H, J=6.9Hz)、0.05 (s, 6H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 172.1、131.1、124.1、122.5、107.4、71.5、60.2、36.2、33.7、30.8、26.0、21.3、20.0、18.3、16.1、-4.3、-4.4。
中間体12aの合成
Figure 0005727228
アミン11a(918mg、2.27mmol)の無水DCM/DMF(10:1, 39.6mL)中溶液に、(Z)-3-トリブチルスタンニルプロペン酸(1028mg、2.84mmol)の無水DCM中溶液を、N2雰囲気下で添加し、次いで、0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.6mL、3.4mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)(310mg、2.27mmol)、およびN,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(860mg、2.27mmol)を、溶液に添加し、30分後に、冷却浴を除去した。反応混合物を室温で、2時間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、水中へ注入し、DCMで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1〜15:1)で精製し、油としてアミド12aを得た(1.11g、収率:66%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.63 (d, 1H, J=10.5Hz)、6.97 (d, 1H, J=12.3Hz)、6.75 (d, 1H, J=12.3Hz)、6.72 (t, 1H, J=9.5Hz)、6.50 (d, 1H, J=9.0Hz)、5.56 (t, 1H, J=6.6Hz)、4.83 (q, 1H, J=9.0Hz)、4.41 (d, 1H, J=9.6Hz) 3.76 (m, 1H)、2.17 (m, 4H)、2.01 (s, 3H)、1.45 (m, 6H)、1.25 (m, 8H)、1.0 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.84 (m, 13H)、0.06 (s, 6H)。
中間体12bの合成
Figure 0005727228
アミン11b(170mg、0.437mmol)の無水DCM/DMF(10:1, 7.7mL)中溶液に、(Z)-3-トリブチルスタンニルプロペン酸(197.2mg、0.546mmol)の無水DCM中溶液を、N2雰囲気下で添加し、次いで、0℃に冷却した。DIPEA(0.11mL、0.655mmol)、HOAt(59.4mg、0.437mmol)、およびHATU(166mg、0.437mmol)を、溶液に添加し、30分後に、冷却浴を除去した。反応混合物を室温で、2時間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、水中へ注入し、DCMで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1〜15:1)で精製し、白色発泡体としてアミド12bを得た(250mg、収率:78%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.94 (d, 1H, J=10.8Hz)、7.00 (d, 1H, J=12.3Hz)、6.75 (d, 1H, J=12.3Hz)、6.72 (t, 1H, J=9.5Hz)、6.50 (d, 1H, J=9.0Hz)、5.56 (t, J=6.6Hz, 1H)、4.83 (q, 1H, J=9.0Hz)、4.41 (t, 1H, J=9.0Hz)、3.76 (m, 1H)、2.17 (m, 4H)、2.01 (s, 3H)、1.45 (m, 7H)、1.25 (m, 8H)、0.88 (s, 9H)、0.84 (m, 19H)、0.06 (s, 6H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 169.2、166.8、153.8、136.2、131.1、123.9、122.6、108.7、71.6、59.2、36.5、33.7、31.4、29.5、27.6、26.1、21.3、19.5、18.5、14.0、11.8、-4.3、-4.4。
中間体13aの合成
Figure 0005727228
11a(120mg、0.30mmol)およびプロピオル酸(23μL、0.37mmol)の無水DCM/DMF 10:1(4.2mL)中溶液に、0℃で、HATU(113mg、0.30mmol)、HOAt(40mg、0.30mmol)およびDIPEA(0.78μL、0.44mmol)を添加した。反応を0℃で、30分間、室温で、2時間撹拌した。次いで、粗生成物混合物を、NH4Clの飽和水溶液で処理し、CH2Cl2で抽出した。一緒にした濾液を、H2Oで洗浄した。溶媒を減圧下で乾燥し蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン混合物)で精製し、純粋化合物13aを得た(50mg、収率:40%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.20 (d, 1H, J=10.2Hz)、6.83 (d, 1H, J=9.6Hz)、6.72 (t, 1H, J=9.3Hz)、5.55 (t, 1H, J=6.9Hz)、4.88 (q, 1H, J=8.7Hz)、4.58 (d, 1H, J=9.6Hz)、3.75 (m, 1H)、2.90 (s, 1H)、2.17 (m, 4H)、2.00 (s, 3H)、1.02 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.05 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 167.5、152.1、131.0、124.1、122.3、109.4、77.1、74.8、71.7、60.9、36.5、35.7、33.8、26.7、26.1、21.2、18.3、-4.3、-4.4。
中間体13bの合成
Figure 0005727228
11b(200mg、0.51mmol)およびプロピオル酸(39μL、0.64mmol)の無水DCM/DMF 10:1(8mL)中溶液に、0℃で、HATU(194mg、0.51mmol)、HOAt(69mg、0.51mmol)およびDIPEA(133μL、0.76mmol)を添加した。反応を0℃で、30分間、室温で、2時間撹拌した。次いで、粗生成物混合物を、NH4Clの飽和水溶液で処理し、CH2Cl2で抽出した。一緒にした濾液を、H2Oで洗浄した。溶媒を減圧下で乾燥し蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン混合物)で精製し、純粋化合物13bを得た(150mg、収率:67%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.02 (d, 1H, J=11.4Hz)、6.75 (dd, 1H, J=10.8, 9.0Hz)、6.53 (d, 1H, J=10.2Hz)、5.58 (dd, 1H, J=9.0, 7.8Hz)、4.87 (q, 1H, J=7.8Hz)、4.33 (dd, 1H, J=8.7, 6.3Hz)、3.84〜3.76 (m, 1H)、2.83 (s, 1H)、2.23〜2.11 (m, 5H)、2.05〜2.03 (m, 3H)、0.99 (d, 6H, J=6.9Hz)、0.89 (s, 9H)、0.08 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)。
(実施例2)
フラグメント18の合成
スキーム2は、フラグメント18の合成例を提供する。
Figure 0005727228
中間体14の合成
Figure 0005727228
4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(1g、6.57mmol)の無水DCM(14mL)中溶液に、N2雰囲気下0℃で、イミダゾール(1.118g、8.21mmol)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド(1.084g、7.22mmol)を添加した。室温で3時間後に、反応を、HCl 0.5Nの溶液でクエンチし、CH2Cl2(100mL)で希釈した。一緒にした有機層をNaHCO3の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、1.71g、(収率:98%)のアルデヒド14を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.84 (s, 1H)、7.40〜7.36 (m, 2H)、6.96 (d, 1H, J=7.8Hz)、3.87 (s, 3H)、1.00 (s, 9H)、0.19 (s, 6H)。
中間体15の合成
Figure 0005727228
アルデヒド14(1g、3.75mmol)のトルエン(20mL)中溶液上に、カルボエトキシエチリデン-トリフェニルホスホラン(3.4g、9.38mmol)を添加し、混合物を、60℃で、2.5時間にわたって加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 12:1)で精製し、1.1g(収率:81%)のエステル化合物15を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.62 (s, 1H)、6.96〜6.85 (m, 3H)、4.26 (q, 2H, J=7.2Hz)、3.82 (s, 3H)、2.14 (s, 3H)、1.34 (t, 3H, J=7.2Hz)、1.00 (s, 9H)、0.18 (s, 6H)。
中間体16の合成
Figure 0005727228
無水THF(8.7mL)中のエステル15(640mg、1.746mmol)の-78℃冷却溶液上に、N2雰囲気下で、トルエン(3.84mL、3.84mmol)中のジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL) 1Mを10分間にわたって添加し、混合物を-78℃で撹拌した。4時間後に、反応を、MeOH(0.16mL)でクエンチし、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液を添加し(15mL)、EtOAcで希釈した。この混合物を1時間撹拌し、次いで、有機層をデカントした。水性残渣を、さらにEtOAcで抽出し、一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1〜6:4)で精製し、360mg(収率:68%)のアルコール16を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 6.80〜6.76 (m, 3H)、6.43 (br s, 1H)、4.16 (d, 2H, J=3.3Hz)、3.79 (s, 3H)、1.91 (s, 3H)、1.00 (s, 9H)、0.16 (s, 6H)。
中間体17の合成
Figure 0005727228
エチルエーテル(4.4mL)中のアルコール16(270mg、0.875mmol)の溶液上に、N2雰囲気下で、MnO2(1.141g、13.12mmol)を添加し、混合物を室温で、2時間撹拌した。この混合物を、EtOAcで溶出するシリカゲルカラムで濾過し、得られた溶液を減圧下で乾燥し、256mg(収率:96%)のアルデヒド17を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.54 (s, 1H)、7.18 (br s, 1H)、7.109〜7.081 (m, 2H)、6.92 (d, 1H, J=8.1Hz)、3.86 (s, 3H)、2.10 (s, 3H)、1.00 (s, 9H)、0.19 (s, 6H)。
中間体18の合成
Figure 0005727228
THF(4.6mL)中のヨードメチルトリフェニルホスホニウムヨージド(Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989年、30(17)、2173頁)(605mg、1.142mmol)の懸濁液へ、室温で、ナトリウムヘキサメチルジシラザン(NaHMDS)(1.142mL、1.142mmol)の1M溶液を、ゆっくりと添加した。さらに2分間撹拌後に、溶液を-78℃まで冷却し、アルデヒド17(250mg、0.815mmol)のTHF(3mL)中溶液を添加した。温度を-78℃に保持しながら、反応混合物を2時間撹拌した。ヘキサンを添加し、得られたスラリーを、Celite(登録商標)で濾過し、さらにヘキサンで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 100:0〜20:1)で精製し、250mg(収率:71%)のヨージド18を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ: 6.92 (d, 1H, J=8.1Hz)、6.83 (br s, 3H)、6.66 (s, 1H)、6.25 (d, 1H, J=8.1Hz) 3.82 (s, 3H)、2.18 (s, 3H)、1.00 (s, 9H)、0.18 (s, 6H)。
(実施例3)
フラグメント22の合成
スキーム3は、フラグメント22の合成例を提供する。
Figure 0005727228
中間体19の合成
Figure 0005727228
フェニルアセトアルデヒド(100mg、0.83mmol)のトルエン(5.0mL)中溶液上に、カルボエトキシエチリデン-トリフェニルホスホラン(754mg、2.08mmol)を添加し、混合物を室温で、18時間にわたって撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた油をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン混合物)で精製し、150mg(収率90%)の純粋なエステル化合物19を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.35〜7.18 (m, 5H)、6.94 (t, 1H, J=7.5Hz)、4.20 (q, 2H, J=7.2Hz)、3.54 (d, 2H, J=7.8Hz)、1.97 (s, 3H)、1.29 (t, 3H, J=7.2Hz)。
中間体20の合成
Figure 0005727228
無水THF(3.6mL)中のエステル19(150mg、0.73mmol)の-78℃冷却溶液上に、N2雰囲気下で、トルエン(1.62mL、1.62mol)中のジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL) 1Mを5分間にわたって添加し、混合物を-78℃で撹拌した。4時間後に、反応を、MeOH(0.7mL)でクエンチし、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液を添加し(4mL)、EtOAc(10mL)で希釈した。この混合物を2時間撹拌し、次いで、有機層をデカントした。水性残渣を、さらにEtOAcで抽出し(2×15mL)、一緒にした有機層を乾燥し(無水Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、110mg(収率:92%)のアルコール20を得て、これをさらなる精製なしで使用した。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.32 (m, 3H)、7.23 (m, 2H)、5.64 (t, 1H, J=6.3Hz)、4.04 (s, 2H)、3.43 (d, 2H, J=7.2Hz)、2.19 (bs, 1H)、1.80 (s, 3H)。
中間体21の合成
Figure 0005727228
アルコール20(96mg、0.59mmol)のジクロロメタン(3.8mL)中溶液上に、N2雰囲気下で、デスマーチンペルヨージナン(Dess Martin periodinane)(DMP)(502mg、1.18mol)を添加し、混合物を室温で、2時間撹拌した。この混合物を、NH4Cl(3mL)の飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(5ml)で希釈した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 10:1)での精製で、純粋なアルデヒド21を得た(75mg、収率:80%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.43 (s, 1H)、7.35〜7.18 (m, 5H)、6.64 (t, 1H, J=7.2Hz)、3.43 (d, 2H, J=7.2Hz)、1.88 (s, 3H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 195.3、152.4、139.8、138.4、129.1、128.7、127.0、62.2、35.4。
中間体22の合成
Figure 0005727228
THF(2.7mL)中のヨードメチルトリフェニルホスホニウムヨージド(Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989年、30(17)、2173頁)(347mg、0.66mmol)の懸濁液へ、室温で、ナトリウムヘキサメチルジシラザン(NaHMDS)(0.66mL、0.66mmol)のTHF中の1M溶液を、ゆっくりと添加した。さらに2分間撹拌後に、溶液を-78℃まで冷却し、THF(1.75mL)中に溶解したアルデヒド21(75mg、0.47mmol)の溶液を添加した。温度を-78℃に保持しながら、反応混合物を2時間撹拌した。ヘキサン(25mL)を添加し、得られたスラリーを、Celite(登録商標)で濾過し、さらにヘキサン(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1〜15:1)で精製し、82mg(収率:62%)のヨージド22を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.35〜7.18 (m, 5H)、6.82 (d, 1H, J=8.4Hz)、6.17 (dd, 1H, J=8.4Hz)、5.90 (tt, 1H, J=7.5, 1.2Hz)、3.50 (d, 2H, J=7.5Hz)、2.03 (s, 3H)。
(実施例4)
フラグメント26の合成
スキーム4は、フラグメント26の合成例を提供する。
Figure 0005727228
中間体23の合成
Figure 0005727228
(R)-2-フェニルプロパナール(Tetrahedron Asymmetry 1998年、1929〜1931頁に記載された手順に従って調製した)(80mg、0.59mmol)のトルエン(2.8mL)中溶液上に、カルボエトキシエチリデン-トリフェニルホスホラン(540mg、1.49mmol)を添加し、混合物を室温で、4時間にわたって撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1)で精製し、70mg(収率55%)のエステル化合物23を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.34〜7.19 (m, 5H)、6.87 (dq, 1H, J=9.9, 1.4Hz)、4.18 (q, 2H, J=7.1Hz)、3.80 (m, 1H)、1.92 (d, 3H, J=1.4Hz)、1.41 (d, 3H, J=7.0Hz)、1.29 (t, 3H, J=7.1Hz)。
中間体24の合成
Figure 0005727228
無水THF(1.6mL)中のエステル23(70mg、0.321mmol)の-78℃冷却溶液上に、N2雰囲気下で、トルエン(0.71mL、0.71mmol)中のジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL) 1Mを添加し、混合物を-78℃で撹拌した。4時間後に、反応を、MeOH(0.4mL)でクエンチし、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液を添加し(1.5mL)、EtOAc(6mL)で希釈した。この混合物を1時間撹拌し、次いで、有機層をデカントした。水性残渣を、さらにEtOAcで抽出し(2×6mL)、一緒にした有機層を乾燥し(無水Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。得られた油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 6:1)で精製し、無色油として40mg(収率75%)のアルコール24を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.34〜7.16 (m, 5H)、5.57 (dq, 1H, J=9.4, 1.2Hz)、4.00 (s, 2H)、3.71 (m, 1H)、1.75 (d, 3H, J=1.2Hz)、1.35 (d, 3H, J=7.0Hz)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 146.7、133.9、131.4、128.7、127.1、126.2、68.9、37.9、22.3、14.1。
中間体25の合成
Figure 0005727228
アルコール24(40mg、0.226mmol)のジクロロメタン(1.5mL)中溶液上に、N2雰囲気下で、デスマーチンペルヨージナン(DMP)(193mg、0.454mol)を添加し、混合物を室温で、2時間撹拌した。この混合物をNaHCO3(2mL)の飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(5ml)で希釈した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1)での精製で、無色油として純粋なアルデヒド25を得た(18mg、収率50%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.42 (s, 1H)、7.39〜7.23 (m, 5H)、6.56 (dq, 1H, J=9.7, 0.9Hz)、4.00 (m, 1H)、1.83 (s, 3H)、1.47 (d, 3H, J=7.0Hz)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 195.6、158.2、143.8、137.9、129.1、127.2、127.1、39.1、21.1、9.6。
中間体26の合成
Figure 0005727228
THF(0.6mL)中のヨードメチルトリフェニルホスホニウムヨージド(Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989年、30(17)、2173頁)(77mg、0.144mmol)の懸濁液へ、室温で、THF(0.144mL、0.144mmol)中のナトリウムヘキサメチルジシラザン(NaHMDS)の1M溶液を、ゆっくりと添加した。さらに2分間撹拌後に、溶液を-78℃まで冷却し、THF(0.5mL)中に溶解したアルデヒド25(18mg、0.103mmol)の溶液を添加した。温度を-78℃に保持しながら、反応混合物を2時間撹拌した。ヘキサン(15mL)を添加し、得られたスラリーを、Celite(登録商標)で濾過し、さらにヘキサン(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1)で精製し、無色油として22mg(収率72%)のヨージド26を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.34〜7.17 (m, 5H)、6.73 (d, 1H, J=8.4Hz)、6.14 (d, 1H, J=8.4Hz)、5.83 (d, 1H, J=9.5Hz)、3.79 (m, 1H)、1.95 (s, 3H)、1.40 (d, 3H, J=7.0Hz)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 145.9、142.3、139.1、131.9、128.7、127.3、127.2、126.3、38.4、22.1、16.0
(実施例5)
フラグメント29の合成
スキーム5は、フラグメント29の合成例を提供する。
Figure 0005727228
中間体27の合成
Figure 0005727228
無水DCM(13mL)中のL-Boc-tert-ロイシン(300mg、1.3mmol)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(295mg、1.43mmol)の混合物へ、0℃で、N2下で、3-ブテノール(0.3mL、3.9mmol)およびジメチルアミノピリジン(DMAP)(15.9mg、0.13mmol)を添加した。反応混合物を0℃で、5分間、室温で、4時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1)で精製し、300mgのエステル27(収率:81%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 5.82〜5.71 (m, 1H)、5.14〜5.06 (m, 2H)、4.24〜4.12 (m, 2H)、4.08 (d, 1H, J=9.8Hz)、2.41 (q, 2H, J=6.7Hz)、1.43 (s, 9H)、0.96 (s, 9H)。
中間体28の合成
Figure 0005727228
エステル27(180mg、0.63mmol)のHCl・MeOH 1M(3.6mL)中溶液を室温で、24時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をDCMで希釈し、H2Oで洗浄し、得られた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、116mg(収率:100%)の28を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 5.85〜5.72 (m, 1H)、5.15〜5.06 (m, 2H)、4.16 (t, 2H, J=6.7Hz)、3.15 (s, 1H)、4.44〜4.37 (m, 2H)、0.96 (s, 9H)
中間体29の合成
Figure 0005727228
DIPEA(0.24mL、1.4mmol)、HOAt(123.3mg、0.9mmol)、およびHATU(345mg、0.9mmol)をDCM/DMF(10:1, 14mL)中の28(168mg、0.9mmol)および(Z)-3-トリブチルスタンニルプロペン酸(393mg、1.2mmol)の溶液に、0℃で、N2雰囲気下で添加した。2時間後に、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で、1時間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、水中へ注入し、DCMで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 15:1〜10:1)で精製し、29を得た(340mg、収率:72%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.01 (d, 1H, J=12.3Hz)、6.75 (d, 1H, J=12.3Hz)、6.03 (d, 1H, J=9.73Hz)、5.84〜5.69 (m, 1H)、5.14〜5.05 (m, 2H)、4.60 (d, 1H, J=9.76Hz)、4.19〜4.14 (m, 2H)、2.40 (q, 2H, J=6.70Hz)、1.48〜1.40 (m, 6H)、1.31〜1.19 (m, 6H)、0.96 (s, 9H)、0.93〜0.83 (m, 15H)
(実施例6)
スキーム6は、本発明の幾つかの化合物の合成を提供する。
Figure 0005727228
化合物30の合成
Figure 0005727228
アルケニルスタンナン12a(130mg、0.174mmol)および18(90mg、0.209mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)(1.75mL)中溶液に、0℃で、カッパーチオフェンカルボキシレート(CuTC)(49.6mg、0.261mmol)を添加した。反応を0℃で、45分間、室温で、20分間撹拌した。次いで、粗生成物混合物を、中性アルミナのプラグを通して濾過し、EtOAc/エーテル 50:50で洗浄し、一緒にした濾液を、HCl 0.5Nで洗浄した(3×15mL)。有機溶液を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 8:1〜1:1)で精製し、油としてトリエン30(65mg、収率:49%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.64 (d, 1H, J=11.1Hz)、7.33 (dd, 1H, J=11.7, 11.4Hz)、7.04 (dd, 1H, J=12.0, 11.1Hz)、6.83〜6.81 (m, 3H)、6.77〜6.70 (m, 1H)、6.45 (br s, 1H)、6.33 (d, 1H, J=11.7Hz)、6.22 (d, 1H, J=9.0Hz)、5.64 (d, 1H, J=11.4Hz)、5.62〜5.56 (m, 1H)、4.89〜4.80 (m, 1H)、4.36 (d, 1H, J=9.3Hz)、3.81 (s, 3H)、3.80〜3.78 (m, 1H)、2.23〜2.14 (m, 4H)、2.08 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)、1.05 (s, 9H)、1.00 (s, 9H)、0.89 (s, 9H)、0.17 (s, 6H)、0.08 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)。
化合物31の合成
Figure 0005727228
30(60mg、0.08mmol)のTHF(1.5mL)中溶液に、N2下で、室温で、THF(0.23mL、0.23mmol)中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF) 1Mを添加した。反応を室温で、18時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 5:1〜1:1)で精製し、白色固体としてアルコール31(25.4mg、収率:60%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.74 (d, 1H, J=10.2Hz)、7.77〜7.68 (m, 1H)、6.90〜6.50 (m, 4H)、6.61〜6.57 (m, 3H)、6.36 (d, 1H, J=9.0Hz)、5.62 (m, 2H)、4.86 (q, 1H, J=8.5Hz)、4.37 (d, 1H, J=9.0Hz)、3.90 (s, 3H)、3.77 (m, 1H)、2.67 (bs, 1H)、2.20 (m, 4H)、2.09 (s, 3H)、2.07 (s, 3H)、1.05 (s, 9H)。
(実施例7)
スキーム7は、本発明の幾つかの化合物の合成を提供する。
Figure 0005727228
化合物32の合成
Figure 0005727228
アルケニルスタンナン12a(42mg、0.056mmol)およびヨージド22(20mg、0.067mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)(0.6mL)中溶液に、0℃で、カッパーチオフェンカルボキシレート(CuTC)(16mg、0.084mmol)を添加した。反応を0℃で、45分間、室温で、20分間撹拌した。次いで、粗生成物混合物を、中性アルミナのプラグを通して濾過し、EtOAc/エーテル 50:50で洗浄し、一緒にした濾液を、HCl 0.5Nで洗浄した(3×5mL)。有機溶液を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 12:1〜6:1)で精製し、油としてトリエン32(15mg、収率:45%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.67 (d, 1H, J=10.8Hz)、7.35〜7.18 (m, 6H)、6.92 (t, 1H, J=11.4Hz)、6.72 (t, 1H, J=10.8Hz)、6.22 (m, 2H)、5.69 (t, 1H, J=7.5Hz)、5.58 (m, 2H)、4.82 (q, 1H, J=8.7Hz)、4.35 (d, 1H, J=9.3Hz)、3.75 (m, 1H)、3.49 (d, 2H, J=7.5Hz)、2.15 (m, 4H)、2.02 (s, 3H)、1.91 (s, 3H)、1.02 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.06 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)。
化合物33の合成
Figure 0005727228
32(15mg、0.024mmol)のTHF(0.5mL)中溶液に、N2下で、室温で、無水THF(0.05mL、0.05mmol)中のTBAF 1Mを添加した。反応を室温で、18時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1〜1:2)で精製し、アルコール33(4mg、収率:35%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.76 (d, 1H, J=9.6Hz)、7.35〜7.17 (m, 6H)、6.96 (t, 1H, J=11.4Hz)、6.76 (t, 1H, J=8.4Hz)、6.21 (m, 2H)、5.69 (t, 1H, J=7.5Hz)、5.61 (m, 2H)、4.87 (q, 1H, J=8.1Hz)、4.29 (d, 1H, J=9.3Hz)、3.77 (m, 1H)、3.49 (d, 2H, J=7.2Hz)、2.2 (m, 4H)、2.06 (s, 3H)、1.91 (s, 3H)、1.02 (s, 9H)。
MS (ES) m/z 499 (M+1)+、521 (M+Na)+。
化合物34の合成
Figure 0005727228
33(3mg、0.006mmol)のジクロロメタン(0.4mL)中溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート(TCAI)(1μL、0.0072mmol)を添加した。反応を室温で、30分間撹拌し、次いで、中性酸化アルミニウムを添加した。混合物を30分間撹拌し、次いで、酸化アルミニウムのパッド中に浸した。生成物をDCM/MeOH 50:1の混合物を使用して洗浄した。濾液を、真空で蒸発させ、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1〜2:1)で精製し、化合物34を得た(2mg、収率:63%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.55 (d, 1H, J=11.4Hz)、7.35〜7.17 (m, 6H)、6.96 (t, 1H, J=11.1Hz)、6.82 (t, 1H, J=8.4Hz)、6.32 (d, 1H, J=9.3Hz)、6.22 (d, 1H, J=10.5Hz)、5.68 (t, 1H, J=7.5Hz)、5.62 (m, 2H)、4.81 (q, 1H, J=8.1Hz)、4.46 (m, 1H)、4.42 (d, 1H, J=9.3Hz)、3.50 (d, 2H, J=7.2Hz)、2.34 (m, 4H)、2.06 (s, 3H)、1.91 (s, 3H)、1.03 (s, 9H)。
(実施例8)
スキーム8は、本発明の幾つかの化合物の合成を提供する。
Figure 0005727228
化合物35の合成
Figure 0005727228
29(25mg、0.05mmol)および18(31mg、0.06mmol)のNMP(0.5mL)中溶液に、0℃で、カッパーチオフェンカルボキシレート(CuTC, 13.5mg、1.5mmol)を添加した。反応を0℃で、45分間、室温で、1時間撹拌した。次いで、粗生成物混合物を、中性アルミナのプラグを通して濾過し、EtOAc/エーテル 50:50(20mL)で洗浄し、一緒にした濾液を、HCl 0.5Nで洗浄した(3×10mL)。減圧下で溶媒を乾燥し、蒸発させた後に、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 10:1〜5:1)で精製し、純粋な35(5mg、収率:18%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.38 (m, 1H)、7.04 (m, 1H)、6.83〜6.81 (m, 3H)、6.46 (s, 1H)、6.32 (d, 1H, J=11.1Hz)、6.03 (d, 1H, J=9.3Hz)、5.77 (m, 1H)、5.64 (d, 1H, J=11.4Hz)、5.16〜5-07 (m, 2H)、4.55 (d, 1H, J=9.6Hz)、4.18 (m, 2H)、3.81 (s, 3H)、2.42 (m, 2H)、2.08 (s, 3H)、1.00 (m, 18H)、0.16 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)。
化合物36の合成
Figure 0005727228
35(4mg、0.007mmol)のHCl・MeOH 1M(1.2mL)中溶液を室温で、2時間30分撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 10:1〜1:10)で精製し、純粋な36(1.8mg、収率:60%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.31〜7.26 (m, 1H)、7.00〜6.92 (m, 4H)、6.60〜6.55 (m, 2H)、6.03 (d, 1H, J=9.0Hz)、5.82〜5.71 (m, 1H)、5.65 (d, 1H, J=10.5Hz)、5.14〜5.06 (m, 2H)、4.58 (d, 1H, J=9.5Hz)、4.17〜4.08 (m, 2H)、3.90 (s, 3H)、2.54〜2.39 (m, 2H)、2.01 (s, 3H)、1.03 (s, 9H)。
(実施例9)
スキーム9は、本発明の幾つかの化合物の合成を提供する。
Figure 0005727228
化合物37の合成
Figure 0005727228
12a(42mg、0.056mmol)およびヨージド26(20mg、0.067mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)(0.6mL)中溶液に、0℃で、カッパーチオフェンカルボキシレート(CuTC)(16mg、0.084mmol)を添加した。反応を0℃で、45分間、室温で、20分間撹拌した。次いで、粗生成物混合物を、中性アルミナのプラグを通して濾過し、EtOAc/Et2O 50:50で洗浄し、一緒にした濾液を、HCl 0.5Nで洗浄した(3×5mL)。有機溶液を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 7:1〜5:1)で精製し、油としてトリエン37(9mg、収率26%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.63 (d, 1H, J=10.5Hz)、7.33〜7.15 (m, 6H)、6.90 (t, 1H, J=11.6Hz)、6.73 (t, 1H, J=10.1Hz); 6.19 (m, 2H)、5.61 (m, 3H)、4.82 (q, 1H, J=8.8Hz)、4.34 (d, 1H, J=9.3Hz)、3.76 (m, 2H)、2.16 (m, 4H)、2.02 (s, 3H)、1.85 (s, 3H)、1.37 (d, 3H, J=7.0Hz)、1.03 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.07 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 168.4、166.4、146.2、141.2、139.9、137.9、131.6、131.2、128.7、127.1、126.3、124.0、123.7、122.5、120.3、108.6、71.6、60.6、38.8、36.5、35.1、33.8、29.9、26.8、26.1、22.4、21.3、17.1、-4.3、-4.4。
化合物38の合成
Figure 0005727228
37(9mg、0.014mmol)のTHF(0.3mL)中溶液に、N2下で、室温で、THF(0.028mL、0.028mmol)中のTBAF 1Mを添加した。反応を室温で、7時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1〜1:1)で精製し、無色油としてアルコール38(4.5mg、収率62.5%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.80 (d, 1H, J=10.2Hz)、7.34〜7.19 (m, 6H)、6.91 (t, 1H, J=11.7Hz)、6.76 (t, 1H, J=9.2Hz)、6.34 (d, 1H, J=8.8Hz)、6.19 (d, 1H, J=11.6Hz)、5.62 (m, 3H)、4.85 (q, 1H, J=8.2Hz)、4.33 (d, 1H, J=9.2Hz)、3.75 (m, 2H)、2.77 (bs, 1H) 2.18 (m, 4H)、2.06 (s, 3H)、1.85 (s, 3H)、1.36 (d, 3H, J=7.0Hz)、1.03 (s, 9H)。
化合物39の合成
Figure 0005727228
38(3mg、0.006mmol)のジクロロメタン(0.5mL)中溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート(TCAI)(1μL、0.0069mmol)を添加した。反応を室温で、30分間撹拌し、次いで、中性酸化アルミニウム(44mg)を添加した。混合物を30分間撹拌し、次いで、酸化アルミニウムのパッド中に浸した。生成物をジクロロメタン/MeOH 50:1の混合物を使用して洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1〜1:1)で精製し、無色油として化合物39を得た(1.6mg、収率50%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.58 (d, 1H, J=10.8Hz)、7.32〜7.19 (m, 6H)、6.91 (t, 1H, J=11.6Hz)、6.84 (t, 1H, J=9.0Hz)、6.33 (d, 1H, J=9.8Hz)、6.18 (d, 1H, J=10.7Hz)、5.61 (m, 3H)、4.80 (q, 1H, J=8.9Hz)、4.45 (m, 1H)、4.40 (d, 1H, J=9.5Hz)、3.77 (m, 1H)、2.34 (m, 4H)、2.07 (s, 3H)、1.86 (s, 3H)、1.36 (d, 3H, J=7.0Hz)、1.04 (s, 9H)。
MS (ES) m/z 578.2 [M+Na]+。
(実施例10)
抗腫瘍活性の検出のためのバイオアッセイ
このアッセイの目的は、試験する試料のin vitro細胞増殖抑制(腫瘍細胞増殖を遅延または停止する能力)または細胞毒性(腫瘍細胞を死滅する能力)活性を評価することである。
細胞系
Figure 0005727228
SBR比色分析アッセイを使用する細胞毒性の評価
スルホローダミンB(SRB)反応を使用する比色分析タイプのアッセイを、細胞増殖および生存能の量的測定のために適用した(Skehan Pら、J. Natl. Cancer Inst. 1990、82、1107〜1112頁に記載の技術に従った)。
この形態のアッセイは、SBS標準96ウェル細胞培養マイクロプレートを使用する(Fairclothら、Methods in cell science、1988、11(4)、201〜205頁;Mosmannら、Journal of Immunological. Methods、1983、65(1〜2)、55〜63頁)。この研究で使用した、様々な種類のヒトの癌に由来する全ての細胞系は、American Type Culture Collection(ATCC)から得た。
細胞は、10%ウシ胎児血清(FBS)、2mMのL-グルタミン、100U/mLペニシリンおよび100U/mLストレプトマイシンを補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中、37℃、5%CO2および湿度98%で維持した。実験のために、トリプシン処理を使用してサブコンフルエントな培養物から細胞を回収し、新しい培地に再懸濁した後、計数およびプレート処理した。
細胞を、96ウェルマイクロタイタープレート中、1ウェル当たり5×103個の細胞で、一定分量150μLで播種し、薬物を含まない培地中、18時間、プレート表面に接着させた。各細胞系の1つの対照(未処理)プレートを固定し(以下に記載の通り)、時間0の基準値のために使用した。その後試験試料を、一定分量50μL中、10〜0.00262μg/mLの範囲の10の連続希釈で培養物に添加した。48時間の曝露後、SRB法によって抗腫瘍作用を推定した。簡潔には、細胞をPBSで2回洗浄し、1%グルタルアルデヒド溶液中で15分間固定し、PBSで2回すすぎ、0.4%SRB溶液中、室温で30分間染色した。次いで、細胞を1%酢酸溶液で数回すすぎ、空気乾燥させた。次いでSRBを10mMのtrizma塩基溶液中で抽出し、吸光度を、自動化分光光度プレートリーダー中、490nmで測定した。細胞生存を、対照細胞増殖のパーセンテージとして表した。試験した試料の最終作用を、NCIアルゴリズムを適用することによって推定した(Boyd MRおよびPaull KD. Drug Dev. Res. 1995、34、91〜104頁)。
3つの培養物の平均±SDを使用し、用量反応曲線を、非線形回帰分析を用いて自動的に作成した。3つの基準パラメータを、自動補間によって算出した(NCIアルゴリズム):GI50=50%の増殖阻害をもたらす濃度;TGI=総増殖阻害(細胞静止作用)およびLC50=50%の正味の細胞死滅をもたらす濃度(細胞毒性作用)。
Table1(表2)は、本発明の化合物の生物活性のデータを示す。
Figure 0005727228

Claims (25)

  1. 一般式Iの化合物
    Figure 0005727228
     (式中、Yは、-CHRay-、-CRay=CRby-、および-CHRay-CRby=CRcy-からなる群から選択され、
    各Ray、RbyおよびRcyは、独立に、水素及び置換または非置換C1〜C12アルキルから選択され、
    各R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素及び置換または非置換C1〜C12アルキルから選択され、
    R6は、NR8R9およびOR10から選択され、
    Wは、NR7であり、
    R7は、水素であるか、あるいはR7およびR5は、それらが結合している対応するN原子およびC原子と一緒になって、置換または非置換複素環式基を形成することができ、
    R8は、水素であり、
    R10は、水素、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
    各点線は、1つまたは複数の追加の結合が存在するという条件で任意選択の追加の結合を表すが、R1およびR2が結合しているC原子間に三重結合が存在する場合、R1およびR2は存在せず、R3およびR4が結合しているC原子間に三重結合が存在する場合、R3およびR4は存在せず、
    R9は、水素、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルから選択され、
    各R11、R12、R13、R14およびR15は、独立に、水素、ORa、OCORa、及びOSiRaRbRcから選択され、
    各Ra、RbおよびRcは、独立に、水素及び置換または非置換C1〜C12アルキルから選択され、
    前記の置換は、1つまたは複数の利用できる位置において、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護されたOH、非置換C1〜C12アルキル、非置換C2〜C12アルケニル、非置換C2〜C12アルキニル、非置換アリール、および非置換複素環式基からなる群から選択される1つまたは複数の基（式中、R′基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO 2 、NH 2 、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、CO 2 H、非置換C 1 〜C 12 アルキル、非置換C 2 〜C 12 アルケニル、非置換C 2 〜C 12 アルキニル、非置換アリールおよび非置換複素環式基からなる群から選択される）によってされていることができる。)、または
    薬学的に許容できるその塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
  2. R1、R2、R3およびR4が、独立に、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. R1、R2、R3およびR4が水素である、請求項２に記載の化合物。
  4. R11、R14およびR15が水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ray、RbyおよびRcyが、独立に、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ray、RbyおよびRcyが、独立に、水素およびメチルから選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. R12、R13が、独立に、水素、ORa、OCORaおよびOSiRaRbRcから選択され、Ra、RbおよびRcが、独立に、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. R12が、水素およびORaから選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. R13が、水素、ORaおよびOSiRaRbRcから選択される、請求項７または８に記載の化合物。
  10. Ra、RbおよびRcが、独立に、水素、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換プロピル、置換または非置換イソプロピル、置換または非置換tert-ブチルから選択される、請求項７から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. R5が、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルから選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. R5が、メチル、イソプロピルおよびtert-ブチルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
  13. WがNR7であり、R7が水素である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. WがNR7であり、R7およびR5が、それらが結合している対応するN原子およびC原子と一緒になって、置換または非置換ピロリジン基を形成している、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  15. R6がNR8R9であり、R8及びR9は請求項１に定義したとおりである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. R9が、1つまたは複数の位置においてハロゲン、OR'、=O、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'および保護されたOHで置換されている置換C2〜C12アルケニルであり、R'基のそれぞれが、独立に、水素、非置換C1〜C12アルキル、非置換C2〜C12アルケニル、非置換C2〜C12アルキニルおよび非置換アリールから選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. R1およびR2が結合しているC原子間に1つの追加の結合が存在し、R3およびR4が結合しているC原子間に別の追加の結合が存在する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 以下の式
    Figure 0005727228
    Figure 0005727228
    Figure 0005727228
     を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
  19. 請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、互変異性体、もしくは立体異性体、および薬学的に許容できる希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
  20. 請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、癌を治療するための薬剤。
  21. 癌の治療における使用のための、請求項１９に記載の組成物。
  22. 請求項１〜１８のいずれか一項に記載した下記式I：
    Figure 0005727228
     (式中、Y、W、ならびにR1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13、R14およびR15は、請求項１〜１８のいずれか一項に記載したとおりである)
    の化合物の製造方法であって、
    下記フラグメントCおよびD：
    Figure 0005727228
     (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13、R14、R15、YおよびWは、請求項１〜１８のいずれか一項で定義した基であり、LおよびMは、適切な反応基または脱離基である)をカップリングすることを含む、式Iの化合物の製造方法。
  23. 前記式Iの化合物が、請求項１８に記載したいずれかの化合物である、請求項２２に記載の方法。
  24. 請求項１〜１８のいずれか一項に記載に記載した下記式I：
    Figure 0005727228
     (式中、Y、W、ならびにR1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13、R14およびR15は、請求項１〜１８のいずれか一項に記載したとおりである)
    の製造方法であって、
    下記フラグメントAおよびB：
    Figure 0005727228
     (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13、R14、R15、およびYは、請求項１〜１８のいずれか一項で定義した基であり、JおよびKは、適切な反応基または脱離基である)
    をカップリングすることを含む、式Iの化合物の製造方法。
  25. 前記式Iの化合物が、請求項１８に記載したいずれかの化合物である、請求項２４に記載の方法。
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