PT2231590E - Compostos antitumorais - Google Patents

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Garcia-Ibarrola Maria Garranzo
Carmen Murcia Perez
Marchante Maria Del Carmen Cuevas
Alberto Guez Vicente
Francisco Hez Sancho
Cristina Mateo Urbano
Isabel Digon Juarez
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Pharma Mar Sa
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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS ANTITUMORAIS"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos compostos antitumorais, às composições farmacêuticas que os contêm e à respetiva utilização como agentes antitumorais. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Em 1990, Gunasekera SP et al. anunciaram o isolamento de uma nova lactona polihidroxilada, (+)-discodermolida, da esponja das Caraíbas de águas profundas Discodermia dissoluta (Gunasekera SP et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 4912-4915 e J. Org. Chem. 1991, 56, 1346).
O I-ti'Discodermolida
Este composto revelou ser um agente antimitótico potente (Hung DT et al. Chem. Biol. 1996, 3, 287-293 e Ter Haar E et al. Biochemistry 1996, 35, 243-250), que possui um modo de ação semelhante ao do agente anticancerígeno clinicamente provado paclitaxel (Schiff PB et al. Nature 1979, 277, 665-667) . Ambos os produtos naturais detêm o ciclo celular na fase M, provocam a formação de microtúbulos e têm efeitos inibitórios semelhantes contra o carcinoma do cancro da mama (IC50 de 2,4 nM e 2,1 nM, 2 respetivamente).
Dl, Jones et al.; Journal of the Chemical Society; Volume 12; 1 de janeiro de 1970; páginas 1725 a 1737, diz respeito à transformação microbiana do ácido micofenólico para formar análogos de amidoácido. D2, WO 2005/014574 Al; Novartis AG; 17 de fevereiro de 2005, diz respeito a lactamas substituídas e à respetiva utilização como agentes anticancerígenos. D3, EP 0 111 105 A; Wellcome Foundation; 20 de junho de 1984, diz respeito à utilização de amidos aromáticos insaturados como pesticidas. D4, Gulledge et al. ; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; Volume 13; N.° 17; 1 de setembro de 2003; páginas 2907 a 2911, diz respeito a análogos de microcistina constituídos apenas por Adda e um único aminoácido adicional que retém a atividade moderada como inibidores PP1IPP2A.
Por outro lado, alguns dipéptidos lineares invulgares que contêm uma funcionalidade N-acil-enamida foram isolados de uma mixobactéria que pertence ao género Chondromyces (Kunze B et al. J. Antibiot. 1994, 47, 881-886 e Jansen R et al. J. Org. Chem. 1999, 1085-1089). Especificamente, estes compostos são crocacinas A, B, C e D e são um grupo de inibidores de transporte de eletrões. r "ds
IA/- r .. _NH r τ -i O'”' ? f ¥ OMe QMe líst o f 0 .m CrocacinaÂI íí CiOcacina R * H 3 3
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Crocacina Q
As crocacinas A a D inibem moderadamente o crescimento de algumas bactérias Gram-positivas e são inibidores potentes de culturas de células animais e diversas leveduras e fungos. A mais ativa é a crocacina D que mostrou um MIC de 1,4 ng/mL em comparação com o fungo Saccharomyces cerevisiae e uma forte toxicidade (ICso de 0,06 mg/L) em relação à cultura de células de filbroblasto de ratinho L929.
Gudasheva et al. (Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 2007, 44(4), 413-420, e Pharmaceutical Chemistry Journal, 2006, 40(7), 367-372) anunciaram o desenho de compostos de dipéptido com base na estrutura da colecistocinina-4 (CCK-4) de tetrapéptidos endógena. A este respeito, é divulgado que os derivados de L-triptófano mostraram propriedades ansioliticas e os derivados de D-triptófano mostraram propriedades ansiogénicas. Dois dos compostos de dipéptido divulgados por Gudasheva et al. são os seguintes: 4 4
Composto R
u como
Composto e os seguintes compostos foram divulgados intermediários na síntese dos compostos R e U:
OCH2CH3
Composto S 5
Composto X
Composto V
Composto W
Composto Y
Composto Z. 6 0 cancro é a principal causa de morte nos animais e seres humanos. Foram e continuam a ser feitos esforços enormes para obter um agente antitumoral ativo e seguro para ser administrado nos pacientes que sofrem de cancro. 0 problema a ser resolvido pela presente invenção é fornecer compostos que sejam úteis no tratamento do cancro.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Num aspeto, a presente invenção concentra-se nos compostos da fórmula geral I ou em sais farmaceuticamente aceitáveis, tautómeros ou estereoisómeros dos mesmos.
Rs m em que Y é selecionado a partir de -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C=C-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay-CRby=CRcy- e -CHRay-CsC-; cada Ray, Rby e Rcy é selecionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo C1-C12 substituído ou não substituído, alquenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído e alquinilo C2-Ci2 substituído ou não substituído; cada Ri, R2, R3, R4 e R5 é selecionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído e alquinilo C2-Ci2 substituído ou não substituído; R6 é selecionado a partir de NR8R9 e ORi0; W é selecionado a partir de 0 e NR7; R7 é selecionado a partir de hidrogénio, CORa, COORa, 7 alquilo C1-C12 substituído ou não substituído, alquenilo C2-C12 substituído ou não substituído e alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído, ou R7 e R5 juntamente com o átomo N e átomo C correspondentes aos quais estão ligados podem formar um grupo heterocíclico substituído ou não substituído;
Rs é selecionado a partir de hidrogénio, CORa, COORa, alquenilo C2-C12 substituído ou não substituído, alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído e alqueninilo C4-C12 substituído ou não substituído;
Rio é selecionado a partir de hidrogénio, alquenilo C2-C12 substituído ou não substituído e alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído; cada tracejado representa uma ligação adicional opcional sob condição de estarem presentes uma ou mais ligações adicionais, mas quando existe uma ligação tripla entre os átomos C aos quais Rg 0 R2 estão ligados, Ri 0 r2 estão ausentes, e quando existe uma tripla ligaçao entre os átomos C aos quais R3 e R4 estão ligados, R3 e r4 estão ausentes; R9 é selecionado a partir de hidrogénio, COR a r C00Ra, alquenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinilo C2—C12 substituído ou não substituído e alqueninilo C4-C12 substituído ou não substituído; cada Rn, R12, R13, R14 e R15 é selecionado independentemente a partir de hidrogénio, halogéneo, 0Ra, CORa, COORa, OCORa, OCOORa, OCONRaRb, CONRaRb, 0S(0)Ra, 0S02Ra, OP (0) (Ra) 0Rb, 0SiRaRbRc, NRaRb, NRaC0Rb, NRaC0NRaRb, NRaS(0)Rb, NRaS02Rb, NRaC (=NRa) NRaRb, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S (0) NRaRb, S02NRaRb, S(0)0Ra, S020Ra, alquilo C1-C12 substituído ou não substituído, alquenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído e alquinilo C2-Ci2 substituído ou não substituído; e cada Ra, Rb e Rc é selecionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo C1-C12 substituído ou não substituído, alquenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinilo 8 C2—Ci2 substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e grupo heterocíclico substituído ou não substituído.
Noutro aspeto, a presente invenção concentra-se igualmente num composto da fórmula I, ou num sal farmaceuticamente aceitável, tautómero ou estereoisómero do mesmo, para utilização como medicamento.
Noutro aspeto, a presente invenção concentra-se igualmente num composto da fórmula I, ou num sal farmaceuticamente aceitável, tautómero ou estereoisómero do mesmo, para utilização como medicamento para tratar o cancro.
Noutro aspeto ainda, a presente invenção concentra-se igualmente na utilização de compostos da fórmula I, ou em sais farmaceuticamente aceitáveis, tautómeros ou estereoisómeros dos mesmos, no tratamento de cancro ou na preparação de um medicamento para o tratamento de cancro.
Outros aspetos da invenção são métodos de tratamento e compostos para serem utilizados nestes métodos. Por conseguinte, a presente invenção fornece ainda um método de tratamento de qualquer mamífero, especialmente um ser humano, afetado por cancro, que compreende a administração no indivíduo afetado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, tautómero ou estereoisómero do mesmo.
Ainda noutro aspeto, a presente invenção concentra-se igualmente num composto da fórmula I, ou num sal farmaceuticamente aceitável, tautómero ou estereoisómero do mesmo, para utilização como medicamento.
Noutro aspeto, a presente invenção concentra-se em composições farmacêuticas que compreendem um composto da fórmula I, ou num sal farmaceuticamente aceitável, tautómero ou estereoisómero do mesmo, juntamente com um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável. 9
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral I conforme definido acima.
Nestes compostos, os grupos podem ser selecionados de acordo com a orientação apresentada em seguida.
Os grupos alquilo podem ser ramificados ou não ramificados e ter, preferencialmente, entre 1 e cerca de 12 átomos de carbono. Uma classe mais preferida de grupos alquilo tem entre 1 e cerca de 6 átomos de carbono. Ainda mais preferidos são os grupos alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo, incluindo terc-butilo, sec-butilo e isobutilo são grupos alquilo particularmente preferidos nos compostos da presente invenção. Outra classe preferida de grupos alquilo tem entre 6 e cerca de 10 átomos de carbono; e ainda mais preferencialmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Heptilo, octilo e nonilo são os grupos alquilo mais preferidos desta classe.
Os grupos alquenilo e alquinilo preferidos nos compostos da presente invenção podem ser ramificados ou não ramificados, ter uma ou mais ligações insaturadas e entre 2 e cerca de 12 átomos de carbono. Uma classe mais preferida de grupos alquenilo e alquinilo tem entre 2 e cerca de 6 átomos de carbono. Ainda mais preferidos são os grupos alquenilo e alquinilo com 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Outra classe preferida de grupos alquenilo e alquinilo tem entre 4 e cerca de 10 átomos de carbono, mais preferencialmente entre 6 e cerca de 10 átomos de carbono; e ainda mais preferencialmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. O grupo alqueninilo é definido como um grupo alquilo que contém uma ou mais ligações duplas e uma ou mais ligações triplas, e os grupos alqueninilo preferidos são os que têm entre 4 e cerca de 12 átomos de carbono. Uma classe mais preferida de grupos alqueninilo tem entre 6 e cerca de 10 átomos de carbono. 10
Os grupos arilo adequados nos compostos da presente invenção incluem um único e múltiplos compostos de anel, incluindo múltiplos compostos de anel que contêm grupos arilo separados e/ou fundidos. Os grupos arilo típicos contêm entre 1 e 3 anéis separados ou fundidos e entre 6 e cerca de 18 átomos de anel de carbono. Preferencialmente, os grupos arilo contêm entre 6 e cerca de 10 átomos de anel de carbono. Os grupos de arilo especialmente preferidos incluem fenilo substituído ou não substituído, naftilo substituído ou não substituído, bifenilo substituído ou não substituído, fenantrilo substituído ou não substituído e antrilo substituído ou não substituído.
Os grupos heterocíclicos adequados incluem grupos heteroaromáticos e heteroalicíclicos que contêm entre 1 e 3 anéis separados ou fundidos e entre 5 e cerca de 18 átomos de anel. Preferencialmente, os grupos heteroaromáticos e heteroalicíclicos contêm entre 5 e cerca de 10 átomos de anel, mais preferencialmente 5, 6 ou 7 átomos de anel. Os grupos heteroaromáticos adequados nos compostos da presente invenção contêm um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir dos átomos N, O ou S e incluem, por ex., cumarinilo incluindo 8-cumarinilo, quinolilo incluindo 8-quinolilo, isoquinolilo, piridilo, pirazinilo, pirazolilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, piridazinilo, triazinilo, cinolinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo e furopiridilo. Os grupos heteroalicíclicos adequados nos compostos da presente invenção contêm um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de átomos N, O ou S e incluem, por ex., pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, 11 dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptilo, 3H-indolilo e quinolizinilo.
Os grupos acima mencionados podem ser substituídos numa ou mais posições disponíveis por um ou mais grupos adequados, tais como OR', =0, SR', SOR', S02R' N02, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(C0R')2, NHS02R', NR'C(=NR') NR' R', CN, halogéneo, COR', COOR', OCOR', OCONHR', 0C0NR'R', CONHR', C0NR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 substituído ou não substituído, alquenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, OH, N02, NH2, SH, CN, halogéneo, COH, COalquilo, C02H, alquilo Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquenilo C2-C22 substituído ou não substituído, alquinilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Quando estes grupos forem eles próprios substituídos, os substituintes podem ser escolhidos a partir da lista anterior.
Os substituintes de halogéneo adequados nos compostos da presente invenção incluem F, Cl, Br e I.
Os grupos de proteção adequados para OH são bem conhecidos do perito na técnica. É fornecida uma revisão geral dos grupos de proteção na química orgânica por Wuts, 12 PGM e Greene TW em Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a Ed. Wiley-Interscience, e por Kocienski PJ em Protecting Groups, 3a Ed. Georg Thieme Verlag. Estas referências fornecem secções sobre grupos de proteção para OH. Todas estas referências são incorporadas totalmente por motivos de referência. Os exemplos de OH protegido incluem éteres, éteres de sililo, ésteres, sulfonatos, sulfenatos e sulfinatos, carbonatos e carbamatos. No caso dos éteres, o grupo de proteção para o OH pode ser selecionado a partir de metilo, metoximetilo, metiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, benziloximetilo, p- metoxibenziloximetilo, [ (3,4-dimetoxibenzil)oxilmetilo, p-nitrobenziloximetilo, o-nitrobenziloximetilo, [(R)-1-(2-nitrofenil)etoxilmetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guaiacolmetilo, [(p-fenilfenil)oxi]metilo, t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2- cianoetoximetilo, tricloroetoximetilo, mentoximetilo, tetrahidropiranilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2,2,2- 2-(trimetilsilil)etoximetilo, o-bis(2-acetoxietoxi)metilo, tetrahidropiranilo fluoroso, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1- metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4- metoxitetrahidrotiopiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo S,S-dióxido, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1-(2-fluorofenil)-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1—(4 — clorofenil)-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a, 4,5,6, 7, 7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo , 1-etoxietilo, l-(2-cloroetoxi)etilo, 2-hidroxietilo, 2-bromoetilo, l-[2-(trimetilsilil)etoxi]etilo, 1-metil-l-metoxietilo, 1-metil-1-benziloxietilo, l-metil-l-benziloxi-2-fluoroetilo, 1-metil-l-fenoxietilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dianisil-2,2,2-tricloroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- fenilisopropilo, 1-(2-cianoetoxi)etilo, 2- 13 trimetilsililetilo, 2-(benziltio)etilo, 2-fenilselenil) etilo, t-butilo, ciclohexilo, 1-metil-l'-ciclopropilinetilo, alilo, prenilo, cinamilo, 2-fenalilo, propargilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, p-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometil)fenilo, benzilo, p-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 2,6-dimetoxibenzilo, o-nitrobenzilo, p-nitrobenzilo, pentadienilnitrobenzilo, pentadienilnitropiperonilo, halobenzilo, 2,6-diclorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 2,6-difluorobenzilo, p-cianobenzilo, benzilo fluoroso, 4-fluorousalquoxibenzilo, trimetilsililxililo, p-fenilbenzilo, 2-fenil-2-propilo, p-acilaminobenzilo, p-azidobenzilo, 4-azido-3-clorobenzilo, 2-trifluorometilbenzilo, 4-trifluorometilbenzilo, p-(metilsulfinil)benzilo, p-siletanilbenzilo, 4-acetoxibenzilo, 4-(2-trimetilsilil)etoximetoxibenzilo, 2-naftilmetilo, 2-picolilo, 4-picolilo, 3-metil-2-picolil-W-óxido, 2-quinolinilmetilo, 6-metoxi-2-(4-metilfenil)-4-quinolinemetilo, 1-pirenilmetilo, difenilmetilo, 4-metoxidifenilmetil, 4-fenildifenilmetilo, Ρ,Ρ'~ dinitrobenzidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilinetilo, tris (4-t-butilfenil)metilo, α-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, 4- ( 4 " -4, 4', 4"-tris(4,5-4,4', 4"-4,4', 4"- 4,4'-dimetoxi-3"-[N-4,4'-dimetoxi-3"-[N-bis(4-metoxifenil)-1'- tri(p-metoxifenil)metilo, bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo, dicloroftalimidofenil)metilo, tris(levulinoiloxifenil)metilo, tris(benzoiloxifenil)metilo, (imidazolilmetil)Jtritilo, (imidazoliletil)carbamoil]tritilo, pirenilmetilo, 4-(17-tetrabenzo[a,c, g, i]fluorenilmetil)- 4,4"-dimetoxitritilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-feniltioxantilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3- benzoditiolan-2-ilo e 4,5-bis(etoxicarbonil)-[1,3]- dioxolan-2-ilo, benzisotiazolilo S, S-dióxido. No caso dos 14 éteres de sililo, o grupo de proteção para o OH pode ser selecionado a partir de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2- norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t- butildifenilsililo, tribenzilsililo, tri-pxililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis(t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, tris(trimetilsilil)sililo, (2-hidroxistiril)dimetilsililo, (2-hidroxistiril)diisopropilsililo, t- butilmetoxifenilsililo, t-but oxidifenilsililo, 1,1,3,3-tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etoxi]disiloxano-l-ilo, e sililo fluoroso. No caso dos ésteres, o grupo de proteção para o OH pode ser selecionado a partir de formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, tricloroacetamidato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, fenilacetato, difenilacetato, 3-fenilpropionato, bis-propanoil tipo cadeia fluoroso, 4-pentenoato, 4-oxopentanoato, 4,4-(etileneditio)pentanoato, 5[3-bis(4-metoxifenil)hidroximetilfenoxi]levulinato, pivaloato, 1-adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato, 4-bromobenzoato, 2,5-difluorobenzoato, p-nitrobenzoato, picolinato, nicotinato, 2-(azidometil)benzoato, 4-azidobutirato, (2-azidometil)fenilacetato, 2- {[(tritiltio)oxi]metil}benzoato, 2-{[(4-metoxitritiltio) oxi]metil}benzoato, 2- {[metil(tritiltio)amino]metil}benzoato, 2—{{[(4— metoxitritil)tio]metilamino}-metil}benzoato, 2- (aliloxi)fenilacetato, 2-(preniloximetil)benzoato, 6- (levuliniloximetil)-3-metoxi-2-nitrobenzoato, 6- (levuliniloximetil)-3-metoxi-4-nitrobenzoato, 4- benziloxibutirato, 4-trialquilsililoxibutirato, 4-acetoxi-2,2-dimetilbutirato, 2,2-dimetil-4-pentenoato, 2- 15 iodobenzoato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o- (dibromometil)benzoato, 2-formilbenzenesulfonato, 4- (metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2-(cloroacetoximetil)benzoato, 2 — [ (2 — cloroacetoxi)etil]benzoato, 2-[2-(benziloxi)etil]benzoato, 2-[2-(4-metoxibenziloxi)etil]benzoato, 2,6-dicloro-4-m etilfenoxiacetato, 2 , 6-dicloro-4-(1,1,3,3- tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1- dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxicarbonil)benzoato, α-naftoato, nitrato, alquil N, N, Ν', N'-tetrametilfosforodiamidato e 2-clorobenzoato. No caso dos sulfonatos, sulfenatos e sulfinatos, o grupo de proteção para o OH pode ser selecionado a partir de sulfato, alilsulfonato, metanesulfonato, benzilsulfonato, tosilato, 2-[(4-nitrofenil)etil]sulfonato, 2- trifluorometilbenzenosulfonato, 4- monometoxitritilsulfenato, alquil 2,4- dinitrofenilsulfenato, 2,2,5,5-tetrametilpir-r-odin-3-ona- 1- sulfinato, borato e dimetilfosfinotiolilo. No caso dos carbonatos, o grupo de proteção para o OH pode ser selecionado a partir de carbonato de metilo, carbonato de metoximetilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo, carbonato de etilo, carbonato de bromoetilo, carbonato de 2-(metiltiometoxi)etilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo, carbonato de 1,l-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, carbonato de 2- (trimetilsilil)etilo, carbonato de 2-[dimetil(2- naftilmetil)silil]etilo, carbonato de 2- (fenilsulfonil)etilo, carbonato de 2- (trifenilfosfonio)etilo, carbonato de cis-[4- [[(metoxitritil)sulfenil]oxi]tetrahidrofuran-3-il] oxi, carbonato de isobutilo, carbonato de t-butilo, carbonato de vinil, carbonato de alilo, carbonato de cinamilo, carbonato de propargilo, carbonato de p-clorofenilo, carbonato de p-nitrofenilo, carbonato de 4-etoxi-l-naftilo, carbonato de 16 6-bromo-7-hidroxicumarin-4-ilmetilo, carbonato de benzilo, carbonato de o-nitrobenzilo, carbonato de p-nitrobenzilo, carbonato de p-metoxibenzilo, carbonato de 3,4-dimetoxibenzilo, carbonato de antraquinon-2-imetilo, carbonato de 2-dansiletilo, carbonato de 2 —(4 — nitrofenil)etilo, carbonato de 2-(2,4-dinitmfenil)etilo, carbonato de 2-(2-nitrofenil)propilo, carbonato de alquil 2-(3,4-metilenedioxi-6-nitrofenil)propilo, carbonato de 2-ciano-l-feniletilo, carbonato de 2-(2-piridil)amino-1-feniletilo, carbonato de 2-[IV-metil-iV-(2-piridil)] amino-1-feniletilo, carbonato de fenacilo, carbonato de 3',5'-dimetoxibenzoim, ditiocarbonato de metilo e tiocarbonato S-benzilo. No caso dos carbamatos, o grupo de proteção para o OH pode ser selecionado a partir de dimetiltiocarbamato, N-f enilcarbamato, N-met il-IV-(o-nitrof enil) carbamato . A menção a estes grupos não deve ser interpretada como uma limitação do âmbito da invenção, uma vez que foram mencionados como uma mera ilustração dos grupos de proteção para o OH, mas outros grupos com a referida função podem ser conhecidos do perito na técnica e devem ser entendidos como fazendo igualmente parte da presente invenção. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos" refere-se a qualquer sal farmaceuticamente aceitável, éster, solvato, hidrato ou qualquer outro composto que, na administração ao paciente, é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto conforme aqui descrito. Contudo, será conveniente que os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis também façam parte do âmbito da invenção, uma vez que podem ser úteis na preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis. A preparação dos sais pode ser realizada através de métodos conhecidos na técnica.
Por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui fornecidos são sintetizados a partir do composto principal, que contém uma parte básica ou ácida, 17 através de métodos químicos convencionais. Em geral, estes sais são, por exemplo, preparados mediante reação do ácido livre ou formas base destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado na água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois. Geralmente, são preferidos os meios não aquosos, tais como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitrilo. Os exemplos dos sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido mineral, tais como, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato, e sais de adição de ácido orgânico, tais como, por exemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanesulfonato e p-toluenesulfonato. Os exemplos dos sais de adição de alcalina incluem sais inorgânicos, tais como, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio e amónio, e sais de alcalina orgânica, tais como, por exemplo, sais de etilenodiamina, etanolamina, N, N-dialquilenetanolamina, trietanolamina e aminoácidos básicos.
Os compostos da invenção podem estar na forma cristalina, quer como compostos livres quer como solvatos (por ex., hidratos), e é pretendido que ambas as formas façam parte do âmbito da presente invenção. Os métodos de dissolução são geralmente conhecidos na técnica.
Qualquer composto que seja um pró-fármaco da fórmula I não faz parte do âmbito nem do espírito da invenção. 0 termo ''pró-fármaco" conforme utilizado nesta aplicação é aqui definido como significando um composto químico que foi submetido a uma derivação química, tal como substituição ou adição de um outro grupo químico para alterar (para utilização farmacêutica) qualquer uma das respetivas propriedades físico-químicas, tais como a solubilidade ou biodisponibilidade, por ex. derivados de éster e éter de um composto ativo que produz o composto ativo em si mesmo após a administração numa pessoa. Os exemplos de métodos bem 18 conhecidos de produção de um pró-fármaco de um determinado composto de ação são conhecidos dos peritos na técnica e podem ser encontrados, por ex., em Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (abril de 2002) .
Qualquer composto aqui referido pretende representar esse composto especifico, bem como determinadas variações ou formas. Em particular, os compostos aqui referidos podem ter centros assimétricos e, por conseguinte, existir em formas enantioméricas diferentes. Todos os isómeros e estereoisómeros óticos dos compostos aqui referidos, e misturas dos mesmos, são considerados como fazendo parte do âmbito da presente invenção. Como tal, qualquer composto aqui referido pretende representar qualquer racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas, e misturas das mesmas. Em particular, os compostos da presente invenção representados pela fórmula I descrita acima podem incluir enantiómeros dependendo da respetiva assimetria ou diastereoisómeros. O estereoisomerismo em relação à ligação dupla também é possível, por conseguinte, em alguns casos, a molécula pode existir como (E)-isómero ou (Z)-isómero. Se a molécula contiver diversas ligações duplas, cada ligação dupla terá o seu próprio estereoisomerismo, que pode ser igual ou diferente do estereoisomerismo das outras ligações duplas da molécula. Os isómeros únicos e as misturas dos mesmos fazem parte do âmbito da presente invenção.
Além disso, os compostos aqui referidos podem existir como isómeros geométricos (ou seja, isómeros cis e trans), como tautómeros ou como atropisómeros. Especificamente, o termo tautómero refere-se a um de dois ou mais isómeros estruturais de um composto, que existem em equilíbrio e são prontamente convertidos de uma forma isomérica noutra. Os pares tautoméricos comuns são amina-imina, amida-imida, 19 ceto-enol, lactama-lactima, etc. Adicionalmente, qualquer composto aqui referido pretende representar hidratos, solvatos e polimorfos, e misturas dos mesmos quando essas formas existem no meio. Além disso, os compostos aqui referidos podem existir nas formas marcadas isotopicamente. Todos os isómeros, tautómeros, atropisómeros, hidratos, solvatos, polimorfos qeométricos e formas marcadas isotopicamente dos compostos aqui referidos, e misturas dos mesmos, são considerados como fazendo parte do âmbito da presente invenção.
Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui fornecidas não são qualificadas com o termo "cerca de". Parte-se do principio de que, independentemente de o termo "cerca de" ser utilizado explicitamente ou não, todas as quantidades aqui fornecidas pretendem fazer referência ao valor fornecido efetivo, e também pretendem fazer referência à aproximação a esse valor fornecido que será razoavelmente deduzido com base no perito na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para esse valor fornecido.
Nos compostos da fórmula geral I, o Y particularmente preferido é - CHRay-, -CRay=CRby- e -CHRay-CRby=CRcy-, em que Ray, Rby e Rcy são conforme definido anteriormente. 0 Ray, Rby e Rcy particularmente preferidos são hidrogénio e alquilo C1-C12 substituído ou não substituído. 0 Ray, Rby e Rcy mais preferidos são hidrogénio e alquilo Ci-Ce substituído ou não substituído, e ainda mais preferidos são hidrogénio, metilo substituído ou não substituído, etilo substituído ou não substituído, propilo substituído ou não substituído, isopropilo substituído ou não substituído e butilo substituído ou não substituído, incluindo terc-butilo substituído ou não substituído, isobutilo substituído ou não substituído e sec-butilo substituído ou não substituído. Os substituintes preferidos 20 dos referidos grupos são OR', =0, SR', SOR', S02R', N02, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHS02R', NR'C(=NR')NR'R', CN, halogéneo, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 substituído ou não substituído, alquenilo C2-C12 substituído ou não substituído, alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogéneo, COH, COalquilo, COOH, alquilo C1-C12 substituído ou não substituído, alquenilo C2-C12 substituído ou não substituído, alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Quando estes grupos forem eles próprios substituídos, os substituintes podem ser escolhidos a partir da lista anterior. Os substituintes ainda mais preferidos dos grupos acima mencionados são OH, SCH3, SH, NH2, NHC (=NH) NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m- ou o-hidroxifenilo, indolilo, incluindo 1-, 2- e 3-indolilo e imidazolilo, incluindo 4- e 5-imidazolilo. O hidrogénio e o metilo são os grupos Ray, Rby e Rcy mais preferidos. Especificamente, quando Y é -CHRay-, o Ray particularmente preferido é metilo, quando Y é -CRay=CRby, o Ray particularmente preferido é hidrogénio e o Rby particularmente preferido é metilo, e quando Y é -CHRay-CRby=CRcy, o Ray particularmente preferido é hidrogénio ou metilo, o Rby particularmente preferido é hidrogénio e o Rcy particularmente preferido é metilo. O Ri, R2, R3, R4 e R5 particularmente preferidos são hidrogénio e alquilo C1-C12 substituído ou não substituído. O Ri, R2, R3, R4 e R5 mais preferidos são hidrogénio e alquilo Ci-C6 substituído ou não substituído, e ainda mais preferidos são hidrogénio, metilo substituído ou não substituído, etilo substituído ou não substituído, propilo 21 substituído ou não substituído, isopropilo substituído ou não substituído e butilo substituído ou não substituído, incluindo terc-butilo substituído ou não substituído, isobutilo substituído ou não substituído e sec-butilo substituído ou não substituído. Os substituintes preferidos dos referidos grupos são OR', =0, SR', SOR', S02R', N02, NHR', NR'R', =N—R', NHCOR', N(COR')2, NHS02R', NR'C(=NR')NR'R', CN, halogéneo, COR', COOR', OCOR', OCONHR', 0C0NR'R', CONHR', C0NR'R', OH protegido, alquilo Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, OH, N02, NH2, SH, CN, halogéneo, COH, COalquilo, COOH, alquilo Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Quando estes grupos forem eles próprios substituídos, os substituintes podem ser escolhidos a partir da lista anterior. Os substituintes ainda mais preferidos dos grupos acima mencionados são OH, SCH3, SH, NH2, NHC (=NH) NH2, C0NH2, COOH, fenilo, p-, m- ou o-hidroxifenilo, indolilo, incluindo 1-, 2- e 3-indolilo e imidazolilo, incluindo 4- e 5-imidazolilo. Hidrogénio, metilo, isopropilo, terc-butilo e benzilo são os grupos Rlr R2, R3, R4 e R5 mais preferidos. Especif icamente, o R3, R2, R3 e R4 particularmente preferidos são hidrogénio. 0 R5 particularmente preferido é metilo, isopropilo e terc-butilo. 0 W particularmente preferido é NR7, em que R7 é conforme definido anteriormente. 0 R7 particularmente preferido é hidrogénio e alquilo Ci-Ci2 substituído ou não substituído. 0 R7 mais preferido é hidrogénio e alquilo C7- 22 C6 substituído ou não substituído; e ainda mais preferido é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo, incluindo terc-butilo. 0 hidrogénio é o mais preferido.
Noutra forma de realização, é particularmente preferido que R7 e R5, juntamente com o átomo N e átomo C correspondentes aos quais estão ligados, formem um grupo heterocíclico substituído ou não substituído. A este respeito, o grupo heterocíclico preferido é um grupo heteroalicíclico que contém um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir dos átomos N, 0 ou S, mais preferencialmente um átomo N, e tem entre 5 e cerca de 10 átomos de anel, mais preferencialmente 5, 6 ou 7 átomos de anel. Um grupo pirrolidina é o mais preferido. 0 R6 particularmente preferido é NRgR9 e ORio, em que Rs, Rg e Rio são conforme definido anteriormente, e o R6 ainda mais preferido é NRgR9. O Rs particularmente preferido é hidrogénio. O R9 particularmente preferido é hidrogénio, alquenilo C2-C12 substituído ou não substituído, alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído e alqueninilo C4-C12 substituído ou não substituído. O alquelino substituído, o alquinilo substituído e o alqueninilo substituído preferidos podem apresentar não só um, mas dois ou mais substituintes. Os grupos alquenilo mais preferidos são os que têm entre 6 e cerca de 10 átomos de carbono; e ainda mais preferencialmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Octa-1,6-dienilo, octa-1,5-dienilo, octa-1,4-dienilo, octa-1,3-dienilo, nona-1,7-dienilo, nona-1,6-dienilo, nona-1,5-dienilo, nona-1,4-dienilo, nona-1,3-dienilo, hepta-1, 5-dienilo, hepta-1, 4-dienilo, hepta-1, 3-dienilo são os grupos alquenilo mais preferidos. Por outro lado, os grupos alquinilo mais preferidos são os que têm entre 6 e cerca de 10 átomos de carbono; e ainda mais preferencialmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Oct-7-inilo, oct-6-inilo, oct-5-inilo, oct-4-inilo, oct-3-inilo, oct-2-inilo, oct-l-inilo, 23 non-8-inilo, non-7-inilo, non-6-inilo, non-5-inilo, ηοη-4-inilo, non-3-inilo, non-2-inilo, non-l-inilo, hept-6-inilo, hept-5-inilo, hept-4-inilo, hept-3-inilo, hept-2-inilo e hept-l-inilo são os grupos alquinilo mais preferidos. Por outro lado, os grupos alqueninilo mais preferidos são os que têm entre 6 e cerca de 10 átomos de carbono; e ainda mais preferencialmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Oct-1-en-7-inilo, oct-l-en-6-inilo, oct-l-en-5-inilo, oct-l-en-4-inilo, oct-l-en-3-inilo, non-l-en-8-inilo, non-l-en-7-inilo, non-l-en-6-inilo, non-l-en-5-inilo, non-l-en-4-inilo, non-l-en-3-inilo, hept-l-en-6-inilo, hept-l-en-5-inilo, hept-l-en-4-inilo e hept-l-en-3-inilo são os grupos alqueninilo mais preferidos. Os substituintes preferidos para os referidos grupos alquenilo, alquinilo e alqueninilo são OR', =0, SR', SOR', S02R', N02, NHR', NR' R', =N-R', NHCOR', N(COR' ) 2, NHS02R', NR'C(=NR)NR'R', CN, halogéneo, COR', COOR', OCOR', OCONHR', 0C0NR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, OH, N02, NH2, SH, CN, halogéneo, COH, COalquilo, COOH, alquilo C1-C12 substituído ou não substituído, alquenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Quando estes grupos forem eles próprios substituídos, os substituintes podem ser escolhidos a partir da lista anterior. Os substituintes mais preferidos para os grupos alquenilo, alquinilo e alqueninilo acima mencionados são halogéneo, OR’, =0, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', C0NR'R' e OH protegido, em que cada um dos grupos R' é preferencialmente selecionado a partir de hidrogénio, alquilo C1-C12 substituído ou não substituído, alquenilo C2-C12 substituído ou não substituído, alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído e arilo substituído ou não substituído. Os substituintes ainda mais preferidos para estes grupos alquenilo, alquinilo e alqueninilo são halogéneo, OR/, =0, OCONHR', OCONR'R', CONHR', C0NR'R' e OH protegido, em que o grupo de proteção para o OH é preferencialmente selecionado a partir de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2- norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t- butildifenilsililo, tribenzilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis(t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, tris(trimetilsilil)sililo, (2-hidroxistiril)dimetilsililo, (2-hidroxistiril)diisopropilsililo, t- butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3, 3- tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etoxi]disiloxano-l-ilo e sililo fluoroso, e em que cada um dos grupos R' é selecionado mais preferenciamente a partir de hidrogénio, alquilo Ci-C6 não substituído e arilo substituído ou não substituído. Cl, OH, =0, OCONH2, OCONHFenilo e OH protegido, em que o grupo de proteção para o OH é selecionado preferencialmente a partir de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2- norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t- butildifenilsililo, tribenzilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis(t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, tris(trimetilsilil)sililo, (2-hidroxistiril)dimetilsililo, (2-hidroxistiril)diisopropilsililo, t- butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsilil, 1,1,3,3- tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etoxi]disiloxano-l-ilo 25 e sililo fluoroso, são os substituintes mais preferidos para estes grupos alquenilo, alquinilo e alqueninilo. 0 Rn, R12, R13, R14 e R15 particularmente preferidos são hidrogénio, 0Ra, OCORa e OSiRaRbRc, em que Ra, Rb e Rc são conforme definido acima. Especif icamente, o Rn, Ri4 e Ri5 particularmente preferidos são hidrogénio, o R12 particularmente preferido é hidrogénio e 0Ra, e o R13 particularmente preferido é hidrogénio, 0Ra e OSiRaRbRc. 0 Ra, Rb e Rc particularmente preferidos são hidrogénio e alquilo C1-C12 substituído ou não substituído. 0 Ra, Rb e Rc ainda mais preferidos são hidrogénio e alquilo C1-C6 substituído ou não substituído; e ainda mais preferidos são hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo, incluído terc-butilo, sendo o hidrogénio, o metilo e o terc-butilo os mais preferidos.
Particularmente preferida é a presença de uma ligação adicional entre os átomos C aos quais Ri e R2 estão ligados, e a presença de uma ou mais ligações adicionais entre os átomos C aos quais R3 e R4 estão ligados. Além disso, a estereoquímica de cada ligação dupla pode existir como (E) ou (Z) . Os isómeros únicos e as misturas dos mesmos fazem parte do âmbito da presente invenção.
Mais particularmente, os compostos preferidos da fórmula geral I são os que têm a fórmula geral IA ou sais farmaceuticamente aceitáveis, tautómeros ou estereoisómeros dos mesmos:
26 em que Y é selecionado a partir de -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby—, -C=C-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay-CRby=CRcy- e - CHRay-C=C-; cada Ray, Rby e Rcy é selecionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo C1-C12 substituído ou não substituído, alquenilo C2-C12 substituído ou não substituído e alquinilo C2-Ci2 substituído ou não substituído; R5 é selecionado a partir de hidrogénio, alquilo Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquenilo C2-C22 substituído ou não substituído e alquinilo C2-Ci2 substituído ou não substituído; R6 é selecionado a partir de NRgR9 e OR10; W é selecionado a partir de 0 e NR7; R7 é selecionado a partir de hidrogénio, CORa, COORa, alquilo Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquenilo C2-C12 substituído ou não substituído e alquinilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, ou R7 e R5 juntamente com o átomo N e átomo C correspondentes aos quais estão ligados podem formar um grupo heterocíclico substituído ou não substituído; cada Rg e R9 é selecionado independentemente a partir de hidrogénio, CORa, COORa, alquenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinilo C2-Ci2 substituído ou não substituído e alqueninilo C4-Ci2 substituído ou não substituído;
Rio é selecionado a partir de hidrogénio, alquenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído e alquinilo C2-Ci2 substituído ou não substituído; cada Ri2 e R13 é selecionado independentemente a partir de hidrogénio, halogéneo, 0Ra, CORa, COORa, OCORa; • OCOORa, OCONRaRb, CONRaRb, OS (0) Ra, 0S02Ra, 0P(0) (Ra) 0Rb, OSiRaRbRc, NRaRbf NRaCORb, NRaCONRaRb, NRaS (0) Rb, NRaS02Rb, NRaC(=NRa ) NRaRb, SRa, S (0) Ra, S02R, a, S (0) NRaRb, S02NRaRb, S (0) 0Ra, S020Ra, alquilo Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquenilo C2-C22 substituído ou nao substituído e alquinilo C2-C22 substituído ou não substituído; 27 cada Ra, Rb e Rc é selecionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo C1-C12 substituído ou não substituído, alquenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e grupo heterocíclico substituído ou não substituído; e cada tracejado representa uma ligação adicional opcional sob condição de estarem presentes uma ou mais ligações adicionais.
Nos compostos da fórmula geral IA, o Y particularmente preferido é - CHRay-, -CRay=CRby- e -CHRay-CRby=CRcy-, Ray, Rby e Rcy são conforme definido anteriormente. 0 Ray, Rby e Rcy particularmente preferidos são hidrogénio e alquilo C1-C12 substituído ou não substituído. 0 Ray, Rby e Rcy mais preferidos são hidrogénio e alquilo Ci-C6 substituído ou não substituído, e ainda mais preferidos são hidrogénio, metilo substituído ou não substituído, etilo substituído ou não substituído, propilo substituído ou não substituído, isopropilo substituído ou não substituído e butilo substituído ou não substituído, incluindo terc-butilo substituído ou não substituído, isobutilo substituído ou não substituído e sec-butilo substituído ou não substituído. Os substituintes preferidos dos referidos grupos são OR', =0, SR', SOR', S02R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(C0R')2, NHS02R', NR'C(=NR')NR' R', CN, halogéneo, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR' R', CONHR', C0NR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 substituído ou não substituído, alquenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, OH, N02, NH2, SH, CN, halogéneo, COH, COalquilo, COOH, alquilo C1-C12 substituído ou não substituído, alquenilo C2-Ci2 substituído 28 ou não substituído, alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Quando estes grupos forem eles próprios substituídos, os substituintes podem ser escolhidos a partir da lista anterior. Os substituintes ainda mais preferidos dos grupos acima mencionados são OH, SCH3, SH, NH2, NHC (=NH) NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m- ou o-hidroxifenilo, indolilo, incluindo 1-, 2- e 3-indolilo e imidazolilo, incluindo 4- e 5-imidazolilo. 0 hidrogénio e o metilo são os grupos Ray, Rby e Rcy mais preferidos. Especificamente, quando Y é -CHRay-, o Ray particularmente preferido é metilo, quando Y é -CRay=CRby, o Ray particularmente preferido é hidrogénio e o Rby particularmente preferido é metilo, e quando Y é -CHRay-CRby=CRCy, o Ray particularmente preferido é hidrogénio ou metilo, o Rby particularmente preferido é hidrogénio e o Rcy particularmente preferido é metilo. 0 R5 particularmente preferido é hidrogénio e alquilo Ci-Ci2 substituído ou nao substituído. 0 R5 mais preferido é hidrogénio e alquilo Ci-C6 substituído ou não substituído, e ainda mais preferido é hidrogénio, metilo substituído ou não substituído, etilo substituído ou não substituído, propilo substituído ou não substituído, isopropilo substituído ou não substituído e butilo substituído ou não substituído, incluindo terc-butilo substituído ou não substituído, isobutilo substituído ou não substituído e sec-butilo substituído ou não substituído. Os substituintes preferidos dos referidos grupos são OR', =0, SR', SOR', S02R', N02, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(C0R')2f nhso2r', NR'C(=NR')NR'R''', CN, halogéneo, COR', COOR', OCOR', OCONHR', 0C0NR'R', CONHR', C0NR'R', OH protegido, alquilo Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que 29 cada um dos grupos R' é selecionado independentemente a partir do grupo gue consiste em hidrogénio, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogéneo, COH, COalguilo, COOH, alguilo C1-C12 substituido ou não substituído, alguenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, alguinilo C2-C12 substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Quando estes grupos forem eles próprios substituídos, os substituintes podem ser escolhidos a partir da lista anterior. Os substituintes ainda mais preferidos dos grupos acima mencionados são OH, SCH3, SH, NH2, NHC (=NH) NH2, CONH2, COOH, fenilo, p—, m- ou o-hidroxifenilo, indolilo, incluindo 1-, 2- e 3-indolilo e imidazolilo, incluindo 4- e 5-imidazolilo. Hidrogénio, metilo, isopropilo, terc-butilo e benzilo são os grupos R5 mais preferidos, e ainda mais preferidos são o metilo, isopropilo e terc-butilo. 0 W particularmente preferido é NR7, em gue R7 é conforme definido anteriormente. 0 R7 particularmente preferido é hidrogénio e alguilo Ci-Ci2 substituído ou não substituído. 0 R7 mais preferido é hidrogénio e alquilo C7-C6 substituído ou não substituído; e ainda mais preferido é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo, incluindo terc-butilo. 0 hidrogénio é o mais preferido.
Noutra forma de realização, é particularmente preferido que R7 e R5, juntamente com o átomo N e átomo C correspondentes aos quais estão ligados, formem um grupo heterocíclico substituído ou não substituído. A este respeito, o grupo heterocíclico preferido é um grupo heteroalicíclico que contém um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir dos átomos N, 0 ou S, mais preferencialmente um átomo N, e tem entre 5 e cerca de 10 átomos de anel, mais preferencialmente 5, 6 ou 7 átomos de anel. Um grupo pirrolidina é o mais preferido. O R6 particularmente preferido é NR8R9 e OR10, em que Ra, R9 e Rio são conforme definido anteriormente, e o R6 30 ainda mais preferido é NRgRg. O Rg particularmente preferido é hidrogénio. O R9 particularmente preferido é hidrogénio, alquenilo c2-c 12 substituído ou nao substituído, alquimlo C2 Ci2 substituído ou não substituído e alqueninilo C4-Ci2 substituído ou não substituído. O alquelino substituído, o alquinilo substituído e o alqueninilo substituído preferidos podem apresentar não só um, mas dois ou mais substituintes. Os grupos alquenilo mais preferidos são os que têm entre 6 e cerca de 10 átomos de carbono; e ainda mais preferencialmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Octa- 1,6-dienilo, octa-1,5-dienilo, octa-1,4-dienilo, octa-1,3-dienilo, nona-1,7-dienilo, nona-1,6-dienilo, nona-1,5-dienilo, nona-1,4-dienilo, nona-1,3-dienilo, hepta-1,5-dienilo, hepta-1,4-dienilo, hepta-1,3-dienilo são os grupos alquenilo mais preferidos. Por outro lado, os grupos alquinilo mais preferidos são os que têm entre 6 e cerca de 10 átomos de carbono; e ainda mais preferencialmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Oct-7-inilo, oct-6-inilo, oct-5-inilo, oct-4-inilo, oct-3-inilo, oct-2-inilo, oct-l-inilo, non-8-inilo, non-7-inilo, non-6-inilo, non-5-inilo, non-4-inilo, non-3-inilo, non-2-inilo, non-l-inilo, hept-6-inilo, hept-5-inilo, hept-4-inilo, hept-3-inilo, hept-2-inilo e hept-l-inilo são os grupos alquinilo mais preferidos. Por outro lado, os grupos alqueninilo mais preferidos são os que têm entre 6 e cerca de 10 átomos de carbono; e ainda mais preferencialmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Oct-1- en-7-inilo, oct-l-en-6-inilo, oct-l-en-5-inilo, oct-l-en-4-inilo, oct-l-en-3-inilo, non-l-en-8-inilo, non-l-en-7-inilo, non-l-en-6-inilo, non-l-en-5-inilo, non-l-en-4-inilo, non-l-en-3-inilo, hept-l-en-6-inilo, hept-l-en-5-inilo, hept-l-en-4-inilo e hept-l-en-3-inilo são os grupos alqueninilo mais preferidos. Os substituintes preferidos para os referidos grupos alquenilo, alquinilo e alqueninilo São OR', =0, SR', SOR', S02R', N02, NHR', NR' R', =N-R', 31 NHCOR', N(COR')2, NHS02R', NR'C(=NR)NR'R', CN, halogéneo, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 substituído ou não substituído, alquenilo C2-C12 substituído ou não substituído, alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, OH, N02, NH2, SH, CN, halogéneo, COH, COalquilo, COOH, alquilo Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquenilo C2-C22 substituído ou não substituído, alquinilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Quando estes grupos forem eles próprios substituídos, os substituintes podem ser escolhidos a partir da lista anterior. Os substituintes mais preferidos para os grupos alquenilo, alquinilo e alqueninilo acima mencionados são halogéneo, OR', =0, OCOR', OCONHR', 0C0NR'R', CONHR', C0NR'R' e OH protegido, em que cada um dos grupos R' é preferencialmente selecionado a partir de hidrogénio, alquilo C1-C12 substituído ou não substituído, alquenilo C2-C22 substituído ou não substituído, alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído e arilo substituído ou não substituído. Os substituintes ainda mais preferidos para estes grupos alquenilo, alquinilo e alqueninilo são halogéneo, OR', =0, OCONHR', OCONR'R', CONHR', C0NR'R' e OH protegido, em que o grupo de proteção para o OH é preferencialmente selecionado a partir de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribenzilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis(t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, 32 tris(trimetilsilil)sililo, (2-hidroxistiril)dimetilsililo, (2-hidroxistiril)diisopropilsililo, t- butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3- tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etoxi]disiloxano-l-ilo e sililo fluoroso, e em que cada um dos grupos R' é selecionado mais preferencialmente a partir de hidrogénio, alquilo Cx-Ce não substituído e arilo substituído ou não substituído. Cl, OH, =0, OCONH2, OCONHFenilo e OH protegido, em que o grupo de proteção para o OH é selecionado preferencialmente a partir de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2- norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t- butildifenilsililo, tribenzilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis(t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, tris(trimetilsilil)sililo, (2-hidroxistiril)dimetilsililo, (2-hidroxistiril)diisopropilsililo, t- butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsilil, 1,1,3,3- tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etoxi]disiloxano-l-ilo e sililo fluoroso, são os substituintes mais preferidos para estes grupos alquenilo, alquinilo e alqueninilo. 0 R12 e R13 particularmente preferidos são hidrogénio, 0Ra, 0C0Ra e OSiRaRbRcf em que Ra, Rb e Rc são conforme definido acima. 0 R12 ainda mais preferido é hidrogénio e 0Ra, e o R13 mais preferido é hidrogénio, 0Ra e 0SiRaRbRc· 0
Ra, Rb e Rc particularmente preferidos são hidrogénio e alquilo C1-C12 substituído ou não substituído. 0 Ra, Rb e Rc ainda mais preferidos são hidrogénio e alquilo Ci-C6 substituído ou não substituído; e ainda mais preferidos são hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo, incluído terc-butilo, sendo o hidrogénio, o metilo e o terc-butilo os mais preferidos.
Particularmente preferida é a presença de uma ligação adicional entre Ci e C2 e/ou a presença de uma ou duas 33 ligações adicionais entre C3 e C4. Além disso, a estereoquímica de cada ligação dupla pode existir como (E) ou (Z) . Os isómeros únicos e as misturas dos mesmos fazem parte do âmbito da presente invenção.
Os compostos da invenção podem ser obtidos sinteticamente através da união de fragmentos diferentes, conforme indicado no Esquema A:
Fragmento C Fragmento D
Esquema Ά
são os grupos desejados ou um grupo de proteção apropriado conforme necessário, e J, K, L e M são grupos de reação ou partida apropriados.
Os compostos da invenção podem ser obtidos através de uma das seguintes estratégias: 1) Os fragmentos A e B podem ser unidos seguindo os procedimentos padrão na química orgânica (ou seja, Bodanszky M e Bodanszky A, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1993). 2) Os fragmentos C e D podem ser unidos seguindo os procedimentos padrão da química organometálica (ou seja, R.B. Crabtree, "The Organometallic Chemistry of the Transition Metals", 2a Ed., Wiley, Nova Iorque, 1994) . 34
Os fragmentos A, B, C e D podem ser preparados independentemente seguindo os procedimentos padrão na síntese orgânica. A desproteção dos grupos de proteção pode ser alcançada de acordo com os procedimentos conhecidos na síntese orgânica (Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., Wiley-Interscience; Burke e Danheiser, Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Oxidizing and Reducing Agents, Wiley; Pia D et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 8231).
Quando necessário, os grupos de proteção apropriados podem ser utilizados nos substituintes para garantir que os grupos reativos não são afetados. A síntese pode ser concebida para utilizar substituintes precursores que podem ser convertidos na fase apropriada num substituinte desejado. A saturação ou insaturação na estrutura de anel pode ser introduzida ou removida como parte da síntese. Os reagentes e materiais iniciais podem ser modificados conforme desejado para garantir a síntese do composto pretendido. Além disso, os análogos também podem ser sintetizados a partir dos compostos obtidos através de procedimentos habituais na química orgânica sintética que são conhecidos de um perito na técnica.
As vias sintéticas acima mencionadas podem ser modificadas conforme desejado para fornecer compostos estereoespecíficos, bem como misturas de estereoisómeros. É possível sintetizar estereoisómeros específicos ou misturas específicas através de vários métodos, incluindo a utilização de reagentes estereoespecíficos, ou através da introdução de centros quirais nos compostos durante a síntese. É possível introduzir um ou mais estereocentros durante a síntese e converter igualmente os estereocentros existentes. Além disso, é possível separar os estereoisómeros depois de o composto ser sintetizado através de técnicas de resolução padrão conhecidas do 35 leitor perito.
Uma característica importante dos compostos descritos acima da fórmula I é a respetiva bioatividade e, em particular, a respetiva atividade citotóxica.
Com esta invenção são fornecidas novas composições farmacêuticas de compostos da fórmula geral I que possuem atividade citotóxica e a respetiva utilização como agentes antitumorais. Deste modo, a presente invenção fornece ainda composições farmacêuticas que compreendem um composto desta invenção, um sal farmaceuticamente aceitável, tautómero, pró-fármaco ou estereoisómero do mesmo com um portador farmaceuticamente aceitável. 0 termo "portador" refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou veiculo com o qual é administrado o ingrediente ativo. Os portadores farmacêuticos adequados são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E. W. Martin, 1995.
Os exemplos de composições farmacêuticas incluem quaisquer composições sólidas (pastilhas, comprimidos, cápsulas, grânulos, etc.) ou liquidas (soluções, suspensões ou emulsões) para administração oral, tópica ou parentérica. A administração dos compostos ou das composições da presente invenção pode ser efetuada através de qualquer método adequado, tais como infusão intravenosa, preparações orais e administração intraperitoneal e intravenosa. Preferencialmente, devem ser utilizados períodos de infusão de, no máximo, 24 horas, mais preferencialmente de 1 a 12 horas, e ainda mais preferencialmente de 1 a 6 horas. São especialmente aconselháveis os períodos de infusão curtos que permitem que o tratamento seja realizado sem ser necessário passar uma noite no hospital. Contudo, a infusão pode ser de 12 a 24 horas ou ainda mais, se pretendido. A infusão pode ser realizada em intervalos adequados de, por exemplo, 1 a 4 semanas. As composições farmacêuticas que 36 contêm compostos da invenção podem ser ministradas através de lipossoma ou encapsulamento de nanosfera, em formulações de libertação prolongadas ou através de outros meios de ministração padrão. A dosagem correta dos compostos irá variar de acordo com a formulação especifica, o modo de aplicação, e a localização, o hospedeiro e o tumor específicos a serem tratados. Outros fatores, tais como a idade, o peso corporal, o sexo, o regime alimentar, o horário de administração, a taxa de excreção, a condição do hospedeiro, as combinações de fármacos, as suscetibilidades da reação e a gravidade da doença, devem ser levados em consideração. A administração pode ser realizada contínua ou periodicamente na dose máxima tolerada.
Os compostos e as composições desta invenção podem ser utilizados com outros fármacos para fornecer uma terapia de combinação. Os outros fármacos podem fazer parte da mesma composição, ou ser fornecidos como uma composição separada para administração ao mesmo tempo ou num período diferente.
As atividades antitumorais destes compostos incluem, mas não se limitam a, cancro do pulmão, cancro do cólon e cancro da mama.
EXEMPLOS EXEMPLO 1: SÍNTESE DOS FRAGMENTOS 12 E 13 0 esquema 1 fornece um exemplo da síntese dos fragmentos 12 e 13. 37 1
"OTB S
a 0PM8
i}m€PBA, OCM 0„
'OTBS )i}(R,R3Co-s3)en AcOH, Hs0
...................................»» BuU, BP3Oe2rTHF 2 PMBCÍ
OTBS
KHMDS
OTBS
.(CpíZfHCLTol H) ívOS 4
OPMB
Ci γ-
"OTBS
TBAF THF BAiB /T5MP0 CHsOj
OPMB PPh3CH2U: DPMB
RaHMOS 'T1<F -78PC
j) DOQ, DCM:HíO si) ítoBHs í»J TBSOTf tOCM
OTBS
Ci
R BncHN'^YNh;ícV* Cu)/K2CÕ3 I NM-OMEDA DMF/SíBC
OTBS Ί HN,
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200 ®C Y NH80C: 10a R«*Bu ° 10b R**Pr
OTBS
R
e e. ^ SlI-íSO 0 R , . ; ÊusSn: QQ^H - i i:f f H OTBS A. lis R = t®u 11b R*sPr y^nh, o
HATli HO Aí. DiPEA DCM.DMF 8' Ύf n o 12a R=*Bu 12b Rs‘Pr γ..- C! j HATU HOAi,. DiPEA ocm.dmf t
OTBS
O RSj V Λ A y
O
Ci 13a R=*Bu 13b R»*Pr Esquema 1 38 Síntese do intermediário 2 O,,.
Para uma solução do intermediário 1 (72,3 g, 0,39 mol) em DCM anidro (918 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado ácido 3-cloroperbenzoico (m-CPBA) (100 g, 0,58 mol) em porções, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. O precipitado branco foi temperado com uma solução aquosa saturada de NaHC03, extraído com DCM (3 x 250 mL) e lavado novamente com a solução aquosa saturada de NaHCCq (3 x 250 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2S04 anidro e concentradas em vácuo. O óleo resultante foi purificado em gel de sílica (Hexano-EtOAc; 15:1) para fornecer epóxido como um óleo incolor (64,5 g, 82%). Para uma solução de epóxido racémico (30 g, 0,15 mol) em THF anidro (7,5 mL), foi adicionado (R,R)-(-)~ N, N' -Bis(3,5-di-terc-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanediaminocobalto(II) [(R,R)Cο(II) complexo] (448 mg, 0,74 mmol), seguido de AcOH (0,14 mL) . A solução foi arrefecida para 0°C e foi adicionada água (1,2 mL) em gotas. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 18 h. Depois disso, os materiais voláteis foram concentrados em vácuo e o produto bruto foi diretamente colocado numa coluna de gel de sílica. A cromatografia flash que utiliza Hexano/EtOAc (15:1 para 12:1) como eluente forneceu epóxido quiral (+)-2 (13,6 g, produção: 46%) como óleo incolor.
[a] D = +14,1 (c 1, CHCI3) . XH NMR (CDCI3, 300 MHz) õ: 3,74 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,01 (m, 1H), 2,74 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 2,48 (dd, 1H, J = 5,1, 3,1 Hz), 1,70 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,04 (s, 6H). 39 13C NMR (CDC13, 75 MHz) õ: 60,2, 50,2, 47, 3, 36,1, 26, 1, 18,4, -5,2. Síntese do intermediário 3
0 propino (10 mL, 0,176 mol) foi condensado a -78 °C e dissolvido em THF anidro (165 mL). Foi adicionado n-butil-lítio (75,1 mL, 0,188 mol) em gotas em N2 durante 30 min, e a suspensão branca resultante foi agitada durante mais 30 min a -78 °C. Em seguida, foi adicionada em gotas uma solução de (+) (R)-2-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]oxirano 2 (23,7 g, 0,117 mol)) em THF anidro (125 mL) seguida da adição de BF3.OEt2 (22,1 mL, 0,176 mol) . A mistura foi agitada durante lha -78 °C e durante mais uma hora a 0 °C. A mistura da reação foi temperada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 (150 mL) e extraída com Et20 (3 x 150 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas. A cromatografia flash (hexano/EtOAc 10:1 para 1:1) forneceu álcool 3 (22,7 g, produção: 80%) como óleo incolor.
[a] d = +5,6 (c 0,1, CHC13) . 1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ: 3,75-3,90 (m, 3H) , 3,47 (d, 1H, J = 2,7 Hz, OH) , 2,34 (m, 2H), 1,79, (t, 3H, J = 2,4 Hz), 1, 75 (m, 2H) , 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 6H) . 13C-NMR (125 MHz, CDC1 3) δ: 77,8, 75 ,8, 70,7, 62,4, 37,6, 27, 6, 26, 1, 18,3, 3,7, -5,3, -5,4. MS (ES) m/z 243,2 [M+H]+, 265,2 [M+Na]+. 40 Síntese do intermediário 4
OTBS
Numa solução de 3 (41,8 g, 0,173 mol) e éter 18-coroa 6 (50,27 g, 0,190 mol) em THF anidro (1190 mL) a -78°C na atmosfera N2, foi adicionada uma solução de 0,5N de KHMDS em tolueno (380 mL, 0,190 mol) através do funil de adição durante um período de 30 min. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 45 min, seguida da adição de uma solução de cloreto de 4-metoxibenzilo (PMBCI) (23,89 g, 0,176 mol) em THF anidro (100 mL) . Após 2 h a -78 °C, a mistura foi temperada com uma solução aquosa saturada de NH4CI (600 mL) . A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída exaustivamente com EtOAc (3 x 500 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, secas em Na2S04 anidro, filtradas e concentradas para fornecer 4 como óleo amarelo, que foi utilizado nas etapas seguintes sem mais purificação (61,3 g, produção: 99%). ΧΗ NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,90 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,45 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 1,82 (m, 2H) , 1,79 (t, 3H, J= 2,4 Hz), 0,92 (s, 9H), 0,05 (s, 6H). Síntese do intermediário 5
OPMB
41
Para uma solução de 4 (61,3 g, 0,169 mol) em tolueno anidro (2,1 L) , na atmosfera N2 e a 0 °C, foi adicionado o reagente de Schwartz (hidreto de cloreto de bis(ciclopentadienil)zircónio(IV) , Cp2ZrHCl) (130,3 g, 0,507 mol) e a reação foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente. A temperatura de reação foi aumentada para 50 °C durante um período de 2 0 min e a mesma foi agitada a 50 °C durante 2,5 h. Durante este tempo , a solução da reaçao ficou cor de laranja. A reação foi arrefecida para 0 °C e foi adicionado N-clorosuccinimida (58,45 g, 0,440 mol) numa porção. A agitação continuou durante 30 min à temperatura ambiente e a reação foi diluída com Hexano/EtOAc (95:5; 500 mL) . A remoção do sólido através de filtração e evaporação de voláteis forneceu 5 como óleo amarelo gue foi utilizado sem mais purificação (15,1 g, produção: 86%).
[a] D = +20,5 (c 1, CHC13) . 3Η NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,25 (d, 2H, J = 8, 1 Hz) , 6 co (d, 2H, J = 8 ,7 Hz), 5, 64 (td, 1H, J = 7,8, 0, 9 Hz) , 4 ,45 (q, 2H, J = 11,1 Hz), 3 , 80 (s, 3H), 3, 70 (m, 2H) , 3, 62 (m, 1H) , 2, 27 (t, 2H, J = 6 ,9 Hz), 2,03 (s, 3H) , 1, 7C 1 (m 1, 2H), 0,89 (s , 9H) , 0,05 (s, 6H) 13c NMR (CDC1 3, 75 MHz ) δ: 159,4, 130 ,9, 130, 7, 129 ,6, 124, 2, 114,0, 75,2, 71 ,4, 59,8, 55 ,5, 37, 7 r 33 ,8, 26 ,1, 21,2, 18,5, -5,1. Síntese do intermediário 6
OPMB
OH
Cl
Para uma solução de 5 (23 g, 0,058 mol) em THF anidro (288 ml) em N2 e a 0 °C, foi adicionada uma solução de 42 fluoreto de tetrabutilamónio (TBAF) (115,3 mL, 0,115 mol) em gotas durante um período de 20 min (a solução ficou vermelha). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e, em seguida, foi temperada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 (200 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída exaustivamente com EtOAc (3 x 150 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas. A cromatografia flash (hexano/EtOAc 4:1 para 1:1) forneceu 6 como um óleo incolor (11,9 g, produção: 73%). NMR (CDC13, 300 MHz ) δ: 7,25 (d, 2H, J = 8, 7 Hz) r 6,86 (d, 2H, J = 8 ,7 Hz), 5,62 (t, 1H, J = 7,8 Hz) , 4, 45 (m, 2H) , 3, 80 (s, 3H), 3, 70 (m, 3H) , 2,35 (m, 2H) , 2, 03 (s, 3H) , 1, 75 (m, 2H) . Síntese do intermediário 7
OPMB
Foi adicionado (diacetoxiiodo)benzeno (BAIB) (11,5 g, 35,7 mmol) a uma solução de álcool 6 (9,2 g, 32,4 mmol) e 2,2,6,6-tetrametilpiperidino 1-oxilo (TEMPO) (515 mg, 3,3 mmol) em diclorometano anidro (92 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h até o álcool deixar de ser detetável (TLC) e, em seguida, foi temperada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída com DCM (3 x 100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash (Hexano/EtOAc 4:1 to 1:1) para fornecer 7 como óleo incolor (6,3 g, produção: 69%). ΤΗ NMR (CDCls, 300 MHz) δ: 9,78 (s, 1H) , 7,25 (d, 2H, J = 43 , 7 Hz) , 6,85 (d, 2H, J = 8, 7 Hz) , 5,64 (t, 1H, J = 7, z) , 4, 45 (q, 2H, J = 11, ] L Hz) r 4, 02 (m, 1H), 3,80 (s , 3H) , 60 (m , 2H), 2,35 (m, 2H) , 2, 03 (s, 3H) . ?C NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 201 r 159,6 , 132,1, 130,1 t 129, 7 22, 8, 114,1, 73,3 , 71 ,5, 55,5 r 48,3, 33,5, 21,3. Síntese do intermediário 8
OPMB
Para uma suspensão de iodeto de iodometiltrifenilfosfónio (16,6 g, 31 mmol) em THF anidro (126 mL) à temperatura ambiente, foi adicionada lentamente uma solução de 1M de NaHMDS em THF anidro (31,27 Ml, 31,27 mol). Após a agitação durante 2 min, a mistura amarela foi arrefecida para -78 °C e, em seguida, foi adicionada uma solução de 7 (6,3 g, 22 mmol) em THF anidro (82 mL) . A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 2 h, e durante 5 min à temperatura ambiente, diluída com hexano e filtrada através de um tampão de Celite®. 0 tampão foi enxaguado com hexano, os filtrados combinados evaporaram-se sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (Hexano/EtOAc 12:1 para 8:1) fornecendo 8 como um óleo amarelo (5,6 g, produção: 62%) . ΤΗ NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7, 25 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 6,85 (d, 2H, J = 8, 7 Hz), 6,25 (m, 2H ) 5,64 (t, 1H, J = = 7,8 Hz) , 4,42 (m, 2H), 3,80 (s, 3H) , 3, 55 (m, 1H) , 2, 40 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H), 2,03 (s, 3H). 44 Síntese do intermediário 9
α
Foi adicionado 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ) (3,6 g, 16 mmol) a uma solução de 8 (5 g, 12 mmol) em DCM-H2O (20:1, 98 mL) na atmosfera N2 à temperatura ambiente. Após 1,5 h (TLC Hexano/EtOAc 4:1 não apresentou nenhum material inicial), a reação foi temperada através de derramamento em Et20 (200 mL) e lavagem com 1M NaOH (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi seca em Na2S04 anidro, filtrada e concentrada. A separação cromatográfica de p-metoxibenzaldeído foi facilitada através da redução para álcool p-metoxibenzílico. Para tal, uma solução do resíduo obtido em MeOH (98 mL) com NaBH4 (0,60 g, 16 mmol) na atmosfera N2 foi mantida à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, a mistura de reação foi temperada através de derramamento em Et20 (100 mL) e lavagem com 1M HC1 (40 mL) e salmoura (40 mL). A fase orgânica foi seca em Na2S04 anidro, filtrada e concentrada. O óleo resultante foi purificado em gel de sílica (Hexano/EtOAc 10:1 1 para 4:1) para fornecer o álcool secundário como óleo incolor (2,8 g, produção: 80%).
Para uma solução de álcool secundário (2,8 g, 10 mmol) em DCM anidro (38 mL) na atmosfera N2 e a 0 °C, foi adicionado 2,6-lutidina (2,28 mL, 20 mmol) em gotas, seguido da adição de terc-butildimetilsilil trifluorometanosulfonato (TBSOTf) (2,33 mL, 12 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 h. Em seguida, o produto bruto foi temperado com 0,5M HC1 (25 mL) e extraído com DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaHCCb e 45 salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada. A cromatografia flash (Hexano/EtOAc 100:1 para 20:1) forneceu 9 como um óleo incolor (3,14 g, produção: 80%) . XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 6,25 (m, 2H) 5,64 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,82 (m, 1H) , 2,38 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,20 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 2,03 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,05 (s, 6H). 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 137, 7, 130,9, 124,3, 84, 6, 70,6, 42,5, 36,6, 25,9, 21,3, 18,2, -4,4. Síntese do intermediário 10a
OTBS
O
O
Um tubo Schlenk novamente selável foi saturado com iodeto de cobre (I) (148 mg, 0,78 mmol), carbonato de potássio (1,076 g, 7,78 mmol) e Boc-terc-LeuCONH2 (preparado a seguir ao procedimento descrito em Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (0,96 g, 4,15 mmol), evacuado e cheio com N2. Foram adicionados N,N-dimetiletilenediamina (DMEDA) (0,166 mL, 1,55 mmol), iodeto de vinil 9 (l,04g, 2,59 mmol) e DMF anidro (15 mL) em N2. O tubo Schlenk foi selado, aquecido a 90 °C durante 18 h e arrefecido à temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e temperada com água. A camada orgânica foi lavada com água e seca em Na2S04 anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em gel de sílica (Hexano/EtOAc, 20:1 para 15:1). O intermediário 10a (670 mg, produção: 53%) foi obtido como um óleo. XH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,72 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,70 46 46 (t, 1—1 II 6 Hz) , 5, 54 (t, k«. m t—1 J = 7,8 Hz) , 5,35 (d, k·. 1—1 J = 9,0 Hz), 4, 76 (q, 1H, J = ' 7,8 Hz) , 3,89 (d , 1H, J = 9, 0 Hz) , 3, 73-3,68 l (m, 1H), 2,12 (m, r 4H) , r 1,98 (s, 3H), 1 ,40 (s, 9H) , 0,97 (s, 9H) , 0, 84 (s , 9H), 0 ,02 (s, 3H), 0,01 (s, 3H) • 13C NMR (CDCI3, 75 MHz ) δ: 168, 9, 156,0 131,1, 123,9, 122 , 6, 108 ,2, 79,9, 71,6, 62,5 , 36, r 5, 34, 8 , 33,8, 28,1, 26 ,7, 25, 9, 2 1,2, 18 ,3, -4, 3, - 4,4. Síntese do intermediário 10b
OTBS
Um tubo Schlenk novamente selável foi saturado com iodeto de cobre (I) (40,4 mg, 0,213 mmol), carbonato de potássio (294 mg, 2,13 mmol) e Boc-Val-CONH2 (preparado a seguir ao procedimento descrito em Pozdnev, V. F. , Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (230 mg, 1,06 mmo1), evacuado e cheio com N2. Foram adicionados IV, IV- dimetiletilenediamina (45 pL, 0,426 mmol), iodeto de vinil 9 (283 mg, 0,71 mmol) e DMF anidro (35 mL) em N2. O tubo
Schlenk foi selado, aquecido a 90 °C durante 16 a 18 h e arrefecido à temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e temperada com água. A camada orgânica foi lavada com água e seca em Na2S04 anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash em gel de sílica (Hexano/EtOAc, 7:1 para 3:1). O intermediário 10b (270 g, produção: 77%) foi obtido como um óleo. ΤΗ NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,80 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,79-6,73 (m, 1H), 5,58 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,02 (br s, 1H) , 4 7 4, 85- 4,76 (m, 1H) , 3, 93 (dd, 1H , J = 8, 4, 6,0 Hz), 3,80 3, 73 (m, 1H), 2, 12 :-2, 22 (m, 5H) , 2, , 02 (s, 3H) , 1,45 (s 9H) , 0,98 (d, 3H, J = : 6, 9 Hz ) , 0,93 (d, 3H , J = 6,9 Hz) 0, 89 (s, 9H), 0,07 (s, 3H ), 0, 06 (s, 3H) . Si nte :se do intermed iár io 11a
OTBS
Uma solução de derivado de amino protegido 10a (670 mg, 1,33 mmol) em etilenoglicol (30 mL) foi aquecida a 200 °C durante 15 min. Em seguida, a mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com DCM, temperada com salmoura e derramada na água. Foram adicionadas algumas gotas de 3M de NaOH até a solução atingir pH 14 e, em seguida, a mesma foi extraída cuidadosamente com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 anidro, filtradas e : concentradas em vácuo para fornecer a amina primária 11a (510 mg, produção: 95%) como um óleo amarelo que foi utilizado sem ma is purificação. 3H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 8,77 (d, 1H, J -- = 9,9 Hz), 6, 71 (t, 1H, J = 9,6 Hz) , 5,56 (t, 1H, J= 7,8 Hz) , 4,71 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H), 3,14 (s, 1H), 2,14 (m, 4H) , 1,97 (s, 3H) , 0,97 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 6H) . 13C NMR (CDC13, 75 MHz) õ: 171,2, 131,0, 124, 1, 122,5, 107,1, 71,5, 64,3, 36,2, 34,5, 33,8, 26,5, 26,0, 21,2, 18,2, -4,4, -4,5. Síntese do intermediário 11b 48
Uma solução de derivado de amino protegido 10b (670 mg, 0,52 mmol) em etilenoglicol (15 mL) foi aquecida a 200 °C durante 15 min. Em seguida, a mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com DCM, temperada com salmoura e derramada na água. Foram adicionadas algumas gotas de 3M de NaOH até a solução atingir pH 14 e, em seguida, a mesma foi extraída cuidadosamente com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer a amina primária 11b (170 mg, produção: 85%) como um óleo amarelo gue foi utilizado sem mais purificação. XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ : 9,27 (d, 1H, J = 10,2 Hz) , 6 ,76 (dd, 1H r J = 1 .1,1, 9,6 Hz ), 5,61 (t, 1H r J = 7,8 . Hz) , 4, 80- 4, 72 (m , 1H), 3, 81 -3, 73 (m, 1H), 3,31 (d, 1H, J = 3 ,6 Hz) 2, 44 -2, 33 (m, 1H) , 2,20- 2, 16 (m, 4H) , 2, 03 (s, 3H) , 1 ,59 (br s, 2H) , 1 , 00 (d, 3H, J = 6, 9 Hz) , 0, 89 (s, 9H) , 0 , 82 (d, 3H, J = 6, 9 Hz] ) , 0,05 (s, 6H) • 13C NMR (CDC1 3, 75 MHz) δ: 172 ,1, 131,1, 124, 1, 122 ,5, 107, 4, 71,5, 60,2 , 36,2 , 33,7, 30,8, 26,0 , 21 ,3, 20 ,0, 18,3, 16,1, -4,3, -4,4. Síntese do intermediário 12a 49
Para uma solução de amina 11a (918 mg, 2,27 mmol) em DCM/DMF anidro (10:1, 39,6 mL), foi adicionada uma solução de ácido (Z)-3-tributilstanilpropenoico (1028 mg, 2,84 mmol) em DCM anidro na atmosfera N2 e, em seguida, foi arrefecida para 0 °C. Foram adicionados diisopropiletilamina (DIPEA) (0,6 mL, 3,4 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazolo (HOAt) (310 mg, 2,27 mmol) e hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-l-il)urónio (HATU) (860 mg, 2,27 mmol) à solução e após 30 min foi removido o banho frio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, temperada com uma solução aquosa saturada de NH4C1, derramada na água e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SC>4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash (Hexano/EtOAc 20:1 para 15:1) para fornecer amido 12a (1,11 g; produção: 66%) como um óleo. NMR ( CDC13, 30 0 MHz) δ: 7 , 63 (d, 1H, J = 10,5 Hz) , 6, 9 (d, 1H, J = i: 1,3 Hz) , 6,75 (d, 1H, J = 12 ,3 Hz), 6,72 (t 1H, J = 9,5 Hz ) r 6,50 (d, 1H , J = 9 ,0 Hz), 5,56 (t ., 1H , J 6,6 Hz) , 4, 83 (q, 1H, J = 9, 0 Hz ) , 4,41 (d, 1H, J = 9, 6 Hz 3, 76 (m, 1H) , 2, 17 (m, 4H) , 2, 01 (s, 3H) , 1,45 (m, 6H) 1,25 (m, 8H) , 1, 0 (s, 9H), 0, 8 8 (s, 9H), 0,84 (m, 13H) 0,06 (s, 6H) . 50 Síntese do intermediário 12b
50OTBS
Para uma solução de amina 11b (170 mg, 0,43 7 mmol) em DCM/DMF anidro (10:1, 7,7 mL), foi adicionada uma solução de ácido (Z)-3-tributilstanilpropenoico (197,2 mg, 0,546 mmol) em DCM anidro na atmosfera N2 e, em seguida, foi arrefecida para 0 °C. Foram adicionados DIPEA (0,11 mL, 0,655 mmol), HOAt (59,4 mg, 0,437 mmol) e HATU (166 mg, 0,437 mmol) à solução e após 30 min foi removido o banho frio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, temperada com uma solução aquosa saturada de NH4C1, derramada na água e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. 0 residuo foi purificado através de cromatografia flash (Hexano/EtOAc 20:1 para 15:1) para fornecer amido 12b (250 mg; produção: 78%) como uma espuma branca. 3h ; NMR (CDC13, 300 MHz) δ : 7, 94 (d, 1H, J = 10,8 Hz) , 7 O O (d, 1H, J = 12 ,3 Hz), 6, 75 (d, 1H, J = 12,3 Hz) , 6, 72 (t, 1H, J = 9,5 Hz) , 6 ,50 (d, 1H, J = 9 , 0 Hz; * r 5 r 56 (t, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,83 (q* 1H, J = 9 , 0 Hz) , 4,41 (t ., 1H, J = 9,0 Hz) , 3, 76 (m, 1H) , 2, 17 (m, 4H) , 2,01 (S, 3H) , 1, 45 (m, 7H) , i, 25 (m, 8H) , 0, 88 (s, 9H) , 0,84 (m, 19H) , 0, 06 (s, 6H) • 13C NMR (CDC13i , 75 MHz) δ: 169,2 , 166 ,8, 153, 8 f 136 ,2, 131 ,1, 123,9, 122, ,6, 108 ,7, 71,6, 59,2, 36, 5, 33, 7, 31 ,4, 29, 5, 2 7,6, 26, 1, 21,3, 1 9,5, 18,5, 14,0, . 11, 8, -4, 3, -4 ,4. 51 Síntese do intermediário 13a
51OTBS
Para uma solução de 11a (120 mg, 0,30 mmol) e ácido propiólico (23 pL, 0,37 mmol) em DCM/DMF anidro 10: 1 (4,2 mL) a 0 °C, foram adicionados HATU (113 mg, 0,30 mmol), HOAt (40 mg, 0,30 mmol) e DIPEA (0,78 PL, 0,44 mmol). A reação foi agitada a 0 °C durante 30 min e durante 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura bruta foi tratada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída com CH2C12. Os filtrados combinados foram lavados com H20. Depois da secagem e evaporação do solvente sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (mistura de acetato de et ilo/hexanos) para fornecer o composto puro 13a (50 mg, produção: 40%). xh ; NMR (CDC13, 300 MHz) δ: : 8, 20 (d, 1H, J = 10,2 Hz ) , 6 , 83 (d, 1H, J = = 9, 6 Hz) , 6, 72 (t, 1H, J = 9, 3 Hz ) , 5,55 (t, 1H, J = 6,9 Hz) , 4 ,88 (q , 1H, J = 8,7 Hz), r 4 , 58 (d, 1H, J = 9,6 Hz) , 3, 75 (m, 1H) , 2,90 (s, 1H) , 2, 17 (m, 4H) , 2 , 00 (s, 3H) , 1, 02 (s, 9H) , 0,87 (s, 9H) , 0, 05 (s, 3H) , 0 , 04 (s, 3H) • 13c NMR (CDC1; 3, 75 MHz) δ: 167, 5, 152,1, 131,0, 124 ,1, 122 ,3, 109 , 4, 77,1, 74, 8 , 7 1, 7, 60, 9, 36, 5, 35,7 , 33 ,8, 26, 7, 26,1, 21 ,2, 18 ,3, -L 1,3, - 4, 4. 52 Síntese do intermediário 13b
Para uma solução de 11b (200 mg, 0,51 mmol) e ácido propiólico (39 pL, 0,64 mmol) em DCM/DMF anidro 10:1 (8 mL) a 0 °C, foram adicionados HATU (194 mg, 0,51 mmol), HOAt (69 mg, 0,51 mmol) e DIPEA (133 pL, 0,76 mmol). A reação foi agitada a 0 °C durante 30 min e durante 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura bruta foi tratada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída com CH2CI2. Os filtrados combinados foram lavados com H2O. Depois da secagem e evaporação do solvente sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (mistura de acetato de etilo/hexanos) para fornecer o composto puro 13b (150 mg, produção: 67%) . ΤΗ NMR (CDCI3, 300 MHz) õ: 7,02 (d, 1H, J = 11,4 Hz) , 6, 75 (dd, 1H, J = 10,8, 9,0 Hz) , 6,53 (d, 1H, J = 10,2 Hz) , 5, 58 (dd, 1H, J = 9,0, 7,8 Hz), 4,87 (q, 1H, J = 7, 8 Hz) , 4,33 (dd, 1H, J = 8,7, 6,3 Hz), 3,84-3,76 (m, 1H), 2,83 ; (s, 1H) , 2,23- -2, 11 (m, 5H) , 2,05-2,03 (m, 3H) , 0,99 (d, 6H , J = 6,9 Hz) , 0, 89 (s, 9H), 0, 08 (s, 3H), 0,06 (s, 3H) . EXEMPLO 2 : SÍNTESE DO FRAGMENTO 18 O esquema 2 fornece um exemplo da síntese do fragmento 18. 53
Esquema 2 Síntese do intermediário 14
Para uma solução de 4-hidroxi-3-metoxibenzaldeído (1 g, 6,57 mmol) em DCM anidro (14 mL), na atmosfera N2 e a 0 °C, foram adicionados imidazol (1,118 g, 8,21 mmol) e terc-butildimetilsililcloreto (1,084 g, 7,22 mmol). Após 3 horas à temperatura ambiente, a reação foi temperada com uma solução de HC1 0,5N e diluída com CH2C12 (100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução 54 aquosa saturada de NaHCC>3 e salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2SC>4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer 1,71 g (produção: 98%) de aldeido 14. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 9,84 (s, 1H), 7, 40-7,36 (m, 2H) , 6,96 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 3,87 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,19 (s, 6H) . Síntese do intermediário 15
TBSO
CQ2E1
Numa solução de aldeído 14 (1 g, 3,75 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado carboetoxietilideno-trifenilfosforano (3,4 g, 9,38 mmol) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 2,5 h. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 12:1) fornecendo 1,1 g (produção: 81%) de composto de éster 15. ΤΗ NMR (CDCIs, 300 MHz) δ: 7,62 (s, 1H), 6,96-6,85 (m, 3H) , 4,26 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,00 (s, 9H) , 0,18 (s, 6H) . Síntese do intermediário 16
Numa solução arrefecida de -78 °C de éster 15 (640 mg, 1,746 mmol) em THF anidro (8,7 mL) na atmosfera N2, foi 55 adicionado 1M de hidreto de diisobutilaluminio (DIBAL) em tolueno (3,84 mL, 3,84 mmol) durante um período de 10 min e a mistura foi agitada a -78 °C. Após 4 horas, a reação foi temperada com MeOH (0,16 mL) e uma solução aquosa saturada de tartarato de potássio de sódio (15 mL) foi adicionada e diluída com EtOAc. Esta mistura foi agitada durante lhe, em seguida, a camada orgânica foi decantada. O resíduo aquoso foi extraído com EtOAc adicional e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 anidro e o solvente evaporou-se. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 9:1 para 6:4) fornecendo 360 mg (produção: 68%) de álcool 16. XH NMR (CDC13, 300 MHz) õ: 6, 80-6, 76 (m, 3H) , 6,43 (br s, 1H), 4,16 (d, 2H, J= 3,3 Hz), 3,79 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1, 00 (s, 9H), 0,16 (s, 6H) . Síntese do intermediário 17
H
Numa solução de álcool 16 (270 mg, 0,875 mmol) em éter etílico (4,4 mL) na atmosfera N2, foi adicionado MnCh (1,141 g, 13,12 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Esta mistura foi filtrada numa coluna de gel de sílica que elui com EtOAc e a solução resultante foi seca sob pressão reduzida para fornecer 256 mg (produção: 96%) de aldeído 17. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz) õ: 9,54 (s, 1H) , 7, 18 (br s, 1H) , 7, 109- 7,081 (m, 2H), 6, ,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3, 86 (s, 3H) , 2 ,10 (s, 3H), 1,00 (s, 9H) , 0,19 (s, 6H). 56 Síntese do intermediário 18
Para uma suspensão de iodeto de iodometil-trifenilfosfónio (Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989, 30 (17), 2173) (605 mg, 1,142 mmol) em THF (4,6 mL) à
temperatura ambiente, foi adicionada lentamente uma solução de 1M de hexametildisilazano de sódio (NaHMDS) (1,142 mL, 1,142 mmol). Após a agitação durante mais 2 min, a solução foi arrefecida para -78 °C e foi adicionada uma solução de aldeído 17 (250 mg, 0,815 mmol) em THF (3 mL) . A temperatura foi mantida em -78 °C enquanto a mistura de reação foi agitada durante 2 horas. Foi adicionado hexano e a mistura semilíquida resultante foi filtrada em Celite® e lavada com hexano adicional. O filtrado evaporou-se sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 100:0 para 20:1) fornecendo 250 mg (produção: 71%) de iodeto 18. 1HNMR (CDC13, 300 MHz) õ: 6,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,83 (br s, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,25 (d, 1H, J= 8,1 Hz) 3,82 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). EXEMPLO 3: SÍNTESE DO FRAGMENTO 22 0 esquema 3 fornece um exemplo da síntese do fragmento 22 . 57
Ph3PGH2l, * NaHMOS
Síntese do intermediário 19
Numa solução de fenilacetaldeído (100 mg, 0,83 mmol) em tolueno (5,0 mL) foi adicionado carboetoxietilideno-trif enilf osf orano (754 mg, 2,08 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (mistura de acetato de etilo/hexanos) fornecendo 150 mg puras (90% de produção) de composto de éster 19. NMR (CDCI3, 300MHz) δ: 7,35-7,18 (m, 5H), 6,94 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,20 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,54 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 1,97 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J= 7,2 Hz). 58 Síntese do intermediário 20 58
OH
Numa solução arrefecida de -78 °C de éster 19 (150 mg, 0,73 mmol) em THF anidro (3,6 mL) na atmosfera N2, foi adicionado 1M de hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL) em tolueno (1,62 mL, 1,62 mol) durante um período de 5 min e a mistura foi agitada a -78 °C. Após 4 horas, a reação foi temperada com MeOH (0,7 mL) e uma solução aquosa saturada de tartarato de potássio de sódio (4 mL) foi adicionada e diluída com EtOAc (10 mL. Esta mistura foi agitada durante 2 h e, em seguida, a camada orgânica foi decantada. O resíduo aquoso foi extraído com EtOAc adicional (2 x 15 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4 anidro) e o solvente evaporou-se fornecendo 110 mg (produção: 92%) de álcool 20, que foi utilizado sem mais purificação. TH NMR (CDC13, 300 MHz) õ: 7,32 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 5,64 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 4,04 (s, 2H) , 3,43 (d, 2H, J = 7,2
Hz), 2,19 (bs, 1H), 1,80 (s, 3H). Síntese do intermediário 21
O
Numa solução de álcool 20 (96 mg, 0,59 mmol) em diclorometano (3,8 mL) na atmosfera N2, foi adicionada periodinana de Dess Martin (DMP) (502 mg, 1,18 mol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Esta mistura foi temperada com uma solução aquosa saturada 59 de NH4C1 (3 mL) e diluída com diclorometano (5 mL) . A fase orgânica foi seca em Na2S04 anidro e evaporou-se sob pressão reduzida. A purificação através de cromatografia em coluna (hexano/acetato de etilo 10:1) forneceu aldeído puro 21 (75 mg, produção: 80%) TH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 9,43 (s, 1H), 7,35-7,18 (m, 5H), 6,64 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,43 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 1,88 (s, 3H) . 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 195,3, 152,4, 139,8, 138,4, 129,1, 128, 7, 127, 0, 62,2, 35, 4. Síntese do intermediário 22
Para uma suspensão de iodeto de iodometil-trifenilfosfónio (Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989, 30 (17), 2173) (347 mg, 0,66 mmol) em THF (2,7 mL) à temperatura ambiente, foi adicionada lentamente uma solução de 1M em THF de hexametildisilazano de sódio (NaHMDS) (0,66 mL, 0,66 mmol) . Após a agitação durante mais 2 min, a solução foi arrefecida para -78 °C e foi adicionada uma solução de aldeído 21 (75 mg, 0,47 mmol) dissolvida em THF (1,75 mL) . A temperatura foi mantida em -78 °C enquanto a mistura de reacção foi agitada durante 2 horas. Foi adicionado hexano (25 mL) e a mistura semilíquida resultante foi filtrada em Celite® e lavada com hexano adicional (50 mL) . O filtrado evaporou-se sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 20:1 para 15:1) fornecendo 82 mg (produção: 62%) de iodeto 22. 1R NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,35-7,18 (m, 5H), 6,82 (d, 1H, 60 J = 8,4 Hz), 6,17 (dd, 1H, J = 8,4 Hz), 5,90 (tt, 1H, J = 7,5, 1,2 Hz), 3,50 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 2,03 (s, 3H). EXEMPLO 4: SÍNTESE DO FRAGMENTO 26 O esquema 4 fornece um exemplo da síntese do fragmento 26 .
Esquema d Síntese do intermediário 23
Numa solução (P)-2-fenilpropanal (preparada a seguir ao procedimento descrito em Tetrahedron Asymmetry 1998, 1929-1931) (80 mg, 0,59 mmol) em tolueno (2,8 mL) foi adicionado carboetoxietilideno-trifenilfosforano (540 mg, 1,49 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 10:1) fornecendo 61 70 mg (55% de produção) de composto de éster 23. XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,34-7,19 (m, 5H) , 6,87 (dq, 1H, J= 9,9, 1,4 Hz), 4,18 (q, 2H, J= 7,1 Hz), 3,80 (m, 1H), 1,92 (d, 3H, J = 1,4 Hz), 1,41 (d, 3H, j = 7,0 Hz), 1,29 (t, 3H, J= 7,1 Hz). Síntese do intermediário 24
Numa solução arrefecida de -78 °C de éster 23 (70 mg, 0,321 mmol) em THF anidro (1,6 mL) na atmosfera N2, foi adicionado 1M de hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL) em tolueno (0,71 mL, 0,71 mmol) e a mistura foi agitada a -78 °C. Após 4 horas, a reação foi temperada com MeOH (0,4 mL) e uma solução aquosa saturada de tartarato de potássio de sódio (1,5 mL) foi adicionada e diluída com EtOAc (6 mL) . Esta mistura foi agitada durante lhe, em seguida, a camada orgânica foi decantada. O resíduo aquoso foi extraído com EtOAc adicional (2x6 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04 anidro) e o solvente evaporou-se. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 6:1) fornecendo 40 mg (75% de produção) de álcool 24 como um óleo incolor. 3H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,34-7,16 (m, 5H), 5,57 (dq, 1H, J= 9,4, 1,2 Hz), 4,00 (s, 2H) , 3,71 (m, 1H) , 1,75 (d, 3H, J= 1,2 Hz), 1,35 (d, 3H, J= 7,0 Hz). 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 146, 7, 133, 9, 131,4, 128, 7, 127, 1, 126,2, 68, 9, 37, 9, 22,3, 14, 1. 62 Síntese do intermediário 25
Numa solução de álcool 24 (40 mg, 0,226 mmol) em diclorometano (1,5 mL) na atmosfera N2, foi adicionada periodinana de Dess Martin (DMP) (193 mg, 0, 454 mol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Esta mistura foi temperada com uma solução aquosa saturada de NaHCCb (2 mL) e diluída com diclorometano (5 mL). A fase orgânica foi seca em Na2S04 anidro e evaporou-se sob pressão reduzida. A purificação através de cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 10:1) forneceu aldeído puro 25 (18 mg, 50% de produção) como um óleo incolor. ΧΗ NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 9,42 (s, 1H), 7,39-7, 23 (m, 5H) , 6,56 (dq, 1H, J = 9,7, 0,9 Hz), 4,00 (m, 1H) , 1,83 (s, 3H) , 1,47 (d, 3H, J = 7,0 Hz). 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 195, 6, 158,2, 143,8, 137, 9, 129, 1, 127,2, 127, 1, 39,1, 21,1, 9,6 . Síntese do intermediário 26
Para uma suspensão de iodeto de iodometil-trifenilfosfónio (Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989, 30 (17), 2173) (77 mg, 0,144 mmol) em THF (0,6 mL) à temperatura ambiente, foi adicionada lentamente uma solução de 1M de hexametildisilazano de sódio (NaHMDS) em THF (0,144 mL, 0,144 mmol). Após a agitação durante mais 2 min, a solução foi arrefecida para -78 °C e foi adicionada uma solução de aldeído 25 (18 mg, 0,103 mmol) dissolvida em THF 63 (0,5 mL) . A temperatura foi mantida em -78 °C enquanto a mistura de reação foi agitada durante 2 horas. Foi adicionado hexano (15 mL) e a mistura semilíquida resultante foi filtrada em Celite® e lavada com hexano adicional (30 mL). O filtrado evaporou-se sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 10:1) fornecendo 22 mg (72% de produção) de iodeto 26 como um óleo incolor. ΧΗ NMR (CDCls, 300 MHz) õ: 7,34-7,17 (m, 5H) , 6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,83 (d, 1H, J = 9,5
Hz), 3,79 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,40 (d, 3H, J= 7,0 Hz). 13C NMR (CDC13, 75 MHz) õ: 145, 9, 142,3, 139,1, 131,9, 128,7, 127,3, 127,2, 126,3, 38,4, 22,1, 16,0. EXEMPLO 5: SÍNTESE DO FRAGMENTO 29 O esquema 5 fornece um exemplo da síntese do fragmento 29 .
BocHf5
OH 3-Butenoi O
O
HCi / Me OH DCC / DMAÍ9 BocHf O-w-^Níí^·
Esquema 5 6 4 Síntese do intermediário 27
BocH?
O
Para uma mistura de L-Boc-terc-leucina (300 mg, 1,3 mmol) em DCM anidro (13 mL) e diciclohexilcarbodiimida (DCC) (295 mg, 1,43 mmol) a 0 °C em N2, foram adicionados 3-butenol (0,3 mL, 3,9 mmol) e dimetilaminopiridina (DMAP) (15,9 mg, 0,13 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 5 min a 0°C e durante 4 horas à temperatura ambiente. 0 solvente orgânico evaporou-se sob pressão reduzida e o sólido resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 10:1) fornecendo 300 mg (produção: 81%) de éster 27. NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 5,82-5,71 (m, 1H) , 5,14-5,06 (m, 2H), 4,24-4,12 (m, 2H), 4,08 (d, 1H, J= 9,8 Hz), 2,41 (g, 2H, J= 6,7 Hz), 1,43 (s, 9H), 0,96 (s, 9H) . Síntese do intermediário 28
O
A solução do éster 27 (180 mg, 0,63 mmol) em 1M HCl-MeOH (3,6mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente orgânico evaporou-se sob pressão reduzida e o sólido resultante foi diluído em DCM e lavado com H20. A fase orgânica resultante foi seca em Na2S04 anidro, filtrada e o solvente evaporou-se para fornecer 116 mg (produção: 100%) de 28. ΤΗ NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 5, 85-5, 72 (m, 1H) , 5,15-5,06 (m, 2H), 4,16 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 3,15 (s, 1H), 4,44-4,37 (m, 65 2Η) , 0, 96 (s, 9Η) . Síntese do intermediário 29
Foram adicionados DIPEA (0,24 mL, 1,4 mmol), HOAt (123,3 mg, 0,9 mmol) e HATU (3 45 mg, 0,9 mmol) a uma solução de 28 (168 mg, 0,9 mmol), e ácido (Z) —3 — tributilstanilpropenoico (393 mg, 1,2 mmol) em DCM/DMF (10:1, 14 mL) a 0 °C na atmosfera N2. Após 2 horas, o banho frio foi removido e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, temperada com uma solução aquosa saturada de NH4C1, derramada na água e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash (Hexano/EtOAc 15:1 para 10:1) para fornecer amido 29 (340 mg; produção: 72%). ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,01 (d, 1H, J= 12,3 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 12,3), 6,03 (d, NH, J= 9,73 Hz), 5,84-5,69 (m, 1H), 5,14-5,05 (m, 2H) , 4,60 (d, 1H, J = 9,76 Hz), 4,19- 4,14 (m, 2H), 2,40 (q, 2H, J= 6,70 Hz), 1, 48-1, 40 (m, 6H) , 1,31-1,19 (m, 6H), 0,96 (s, 9H), 0,93-0,83 (m, 15H) EXEMPLO 6 O esquema 6 fornece a síntese de diversos compostos da invenção. 66 nm TBSG ^ GMe n otbs
NMP/CuTC
TBSO
QMe 30
OTBS
> H ύ o a
TBAF f THF
HO
OMe OΛ.
N H h r
OH K o
Cf 31
Esquema 6
Para uma solução de alquenilstanano 12a (130 mg, 0,174 mmol) e 18 (90 mg, 0,209 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona (NMP) (1,75 mL) a 0 °C, foi adicionado tiofenocarboxilato de cobre (CuTC) (49,6 mg, 0,261 mmol). A reação foi agitada a 0 °C durante 45 min e durante 20 min à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura bruta foi filtrada através de um tampão de alumina neutra, lavada com EtOAc/Éter 50:50 e os filtrados combinados foram lavados com HC1 0,5N (3x15 mL). A solução orgânica foi seca e evaporou-se para fornecer o produto bruto que foi purificado através de cromatograf ia em coluna (Hexano/EtOAc 8:1 para 1:1) para 67 fornecer trieno 30 (65 mg, produção: 49%) como um óleo. ΤΗ NMR (CDC13, 300 MHz ) δ: 7, 64 (d, 1H, J = 11, 1 Hz) , 7,33 (dd, 1H, J = 11, 7 , 11 ,4 H Z) F 7, 04 (dd, 1H, < J = 12,0, 11, 1 Hz) , 6,83- -6,8: 1 (m, 3H) , 6, 11- 6,70 (m, 1H ) F 6, 45 (br s, 1H) , 6,33 (d, 1H, J = 11, 7 Hz) , 6 , 22 (d , 1H, J = 9, 0 Hz) , 5,64 (d, 1H, J = i: 1,4 Hz), 5,62 -5, 56 (m, 1H) , 4, 89 -4, 80 (m, 1H) , 4,36 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,: 31 (s, 3H) , 3,80 -3, 78 (m, 1H) , 2,23 -2, 14 (m, 4H) , 2, 08 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 1, 05 (s, 9H) , 1,00 (s, 9 H) , o, . 89 (s, 9H) , 0,17 (s, 6H) , 0,08 (S, 3H) , 0,06 (s, 3H) . Síntese do composto 31
Para uma solução de 30 (60 mg, 0,08 mmol) em THF (1,5 mL) em N2 e à temperatura ambiente, foi adicionado 1M de fluoreto de tetrabutilamónio (TBAF) em THF (0,23 mL, 0,23 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e, em seguida, temperada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash (Hexano/EtOAc 5:1 para 1:1) para fornecer álcool 31 (25,4 mg; produção: 60%) como um sólido branco. NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 8,74 (d, 1H, J= 10,2 Hz), 7,77-7,68 (m, 1H), 6, 90-6,50 (m, 4H) , 6,61-6,57 (m, 3H) , 6,36 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,62 (m, 2H) , 4,86 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 4,37 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,77 (m, 1H) , 2,67 (bs, 1H), 2,20 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H) , 1,05 (s, 9H).
OH
68 EXEMPLO 7 O esquema 7 fornece a síntese de diversos compostos da invenção. ores
TCAI i DCM
Esquema 1 69 Síntese do composto 32 69
GTBS
Para uma solução de alquenilstanano 12a (42 mg, 0,056 mmol) e iodeto 22 (20 mg, 0,067 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (NMP) (0,6 mL) a 0 °C, foi adicionado tiofenocarboxilato de cobre (CuTC) (16 mg, 0,084 mmol). A reação foi agitada a 0 °C durante 45 min e durante 20 min à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura bruta foi filtrada através de um tampão de alumina neutra, lavada com EtOAc/Éter 50:50 e os filtrados combinados foram lavados com HC1 0,5N (3x5 mL) . A solução orgânica foi seca e evaporou-se para fornecer o produto bruto que foi purificado através de cromatografia em coluna (Hexano/EtOAc 12:1 para 6:1) para fornecer trieno 32 (15 mg, produção: 45%) como um óleo. XH NMR (CDC13, 300 MHz) õ: 7,67 (d, 1H, J = 10 , 8 H :z), 7 , 35· 7, 18 (m, 6H) , 6,92 (t, 1H, J = 11,4 Hz), 6,72 (t , 1H, J 10 ,8 Hz), 6,22 (m, 2H) , 5, 69 (t , 1H, J = 7,5 Hz) , 5, 58 (m 2H ) , 4,82 (q, 1H, J = 8, 7 Hz) , 4,35 (d, 1H, J = 9, 3 Hz) 3, 75 (m, 1H) , 3,49 (d, 2H, J = 7,5 Hz) , 2 ,15 (m, 4H) r 2,0 (s f 3H), 1,91 (s, 3H), 1,0; 2 (s, 9H), 0,88 (s, 9H) , 0, 06 (s 3H ) , 0,05 (s, 3H) . 70 Síntese do composto 33 70
OH
Para uma solução de 32 (15 mg, 0,024 mmol) em THF (0,5 mL) em N2 e à temperatura ambiente, foi adicionado 1M de TBAF em THF anidro (0,05 mL, 0,05 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e, em seguida, temperada com uma solução aguosa saturada de NH4C1 e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash (Hexano/EtOAc 3:1 para 1:2) para fornecer álcool 33 (4 mg, produção: 35%) . 1R NMR (CDCI3, 300 MHz) õ: 8,76 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,35- 7,17 (m, 6H), 6,96 (t, 1H, J = 11,4 Hz), 6,76 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,21 (m, 2H), 5,69 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,61 (m, 2H) , 4,87 (g, 1H, J = 8,1 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,77 (m, 1H), 3,49 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,02 (s, 9H) . MS (ES) m/z 499 (M+l)+, 521 (M+Na)+. Síntese do composto 34
O
71
Para uma solução de 33 (3 mg, 0,006 mmol) em diclorometano (0,4 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (1 pL, 0. 0072 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e, em seguida, foi adicionado óxido de alumínio neutro. A mistura foi agitada durante 30 min e, em seguida, infiltrada numa compressa de óxido de alumínio. O produto foi lavado utilizando uma mistura de DCM/MeOH 50:1. 0 filtrado evaporou-se em vácuo para fornecer o produto bruto que foi purificado através de cromatografia em coluna (Hexano/EtOAc 3:1 para 2:1) para fornecer o composto 34 (2 mg, produção: 63%). ΤΗ NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 8,55 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 7,35-7,17 (m, 6H) , 6,96 (t, 1H, J= 11,1 Hz), 6,82 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,22 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 5,68 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 5,62 (m, 2H), 4,81 (q, 1H, J = 8,1 Hz), 4,46 (m, 1H), 4,42 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 3,50 (d, 2H, J= 7,2 Hz), 2,34 (m, 4H) , 2,06 (s, 3H) , 1,91 (s, 3H) , 1, 03 (s, 9H) . EXEMPLO 8 O esquema 8 fornece a síntese de diversos compostos da invenção. 72
3S
Esquema 8 Síntese do composto 35
Para uma solução de 29 (25 mg, 0,05 mmol) e 18 (31 mg, 0,06 mmol) em NMP (0,5 mL) a 0 °C, foi adicionado tiofenocarboxilato de cobre (CuTc, 13,5 mg, 1,5 mmol). A reação foi agitada a 0 °C durante 45 min e durante uma hora à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura bruta foi filtrada através de um tampão de alumina neutra, lavada com EtOAc/Éter 50:50 (20 mL) e os filtrados combinados foram lavados com HC1 0,5N (3x10 mL). Após a secagem e evaporação do solvente sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna 73 (EtOAc/hexano, de 10:1 1 a 5:1) para fornecer 35 puro (5 mg, produção: 18%). 2H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,38 (m, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 6,83 -6, 81 (m, 3H) , 6,46 (s, 1H), 6,32 (d, 1H , J = 11, 1 6, 03 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,77 (m, 1H) , 5, 64 (d, , 1H, 11,4 Hz) , 5, 16 i-5- 07 (m, 2H) , 4,55 (d, 1H, J = 9,6 Hz) , (m, 2H) , 3, 81 (s, 3H) , 2, 42 (m, 2H), 2,08 (s , 3H), 1, 00 18H), 0,16 (s, 3H), 0,06 (s, 3H). Síntese do composto 36
Uma solução de 35 (4 mg, 0,007 mmol) em 1M de HCl.MeOH (1,2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e 30 min. O solvente orgânico evaporou-se sob pressão reduzida e o produto bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (acetato de etilo/hexano 10:1-1:10) para fornecer 36 puro (1,8 mg, produção: 60%). ΤΗ NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,31-7,26 (m, 1H) , 7, 00-6, 92 (m, 4H), 6,60-6,55 (m, 2H), 6,03 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 5,82-5,71 (m, 1H), 5,65 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 5,14-5,06 (m, 2H), 4,58 (d, 1H, J= 9,5 Hz), 4,17-4,08 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,54-2,39 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,03 (s, 9H). EXEMPLO 9: O esquema 9 fornece a síntese de diversos compostos da invenção. 74
Esquema 9 Síntese do composto 37
Para uma solução de 12a (42 mg, 0,056 mmol) e iodeto 26 (20 mg, 0,067 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona (NMP) (0,6 mL) a 0 °C, foi adicionado tiofenocarboxilato de cobre 75 (CuTC) (16 mg, 0, 084 mmol) . A reação foi agitada a 0 °C durante 45 min e durante 20 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura bruta foi filtrada através de um tampão de alumina neutra, lavada com Et0Ac/Et20 50:50 e os filtrados combinados foram lavados com HC1 0,5N (3x5 mL) . A solução orgânica foi seca e evaporou-se para fornecer o produto bruto que foi purificado através de cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 7:1 para 5:1) para fornecer trieno 37 (9 mg, 26% de produção) como um óleo. 3H ] NMR (CDCI3, 300 mhz; 1 õ: 7, 63 (d, 1H, J 10,5 Hz), 7,33- 7, 15 (m, 6 H), 6,90 (t , 1H r J = 11,6 Hz) , 6, 73 (t, 1H , J = 10, 1 Hz), 6,19 (m, 2H) , 5, 61 (m, 3H) , 4,: 82 (q, 1H, J = 8 ,8 Hz) , 4,34 (d, 1H, J = 9,3 H 2 :), 3,76 (m, 2H) , 2,16 (m , 4H), 2,0 2 (s, 3H), 1,85 (s, 3H) f 1,37 (d, 3H, J = 7,0 Hz) , 1, 03 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,0 7 (s, 3H), 0, 05 (s , 3H) . 13C NMR (CDC1; s, 75 MH z) õ: 168,4, 166 ,4, 146,2, 141, 2, 139 ,9, 137,9, 131,6, 131, .2, 128,7, 127 ,1, 126,3, 124, 0, 123 ,7, 122,5, 120,3, 108,6, 71,6, 60,6, 38, ,8, 36,5, 35, 1, 33, 8, 29,9, 26 ,8, 26,1 , 22 ,4 , 21,3, 17,1, - 4,3, -4,4 Síntese do composto 38
Para uma solução de 37 (9 mg, 0,014 mmol) em THF (0,3 mL) em N2 e à temperatura ambiente, foi adicionado 1M de TBAF em THF (0,028 mL, 0,028 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 7 horas e, em seguida, temperada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram 76 secas em Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia flash (hexano/EtOAc 3:1 para 1:1) para fornecer álcool 38 (4,5 mg, 62,5% de produção) como um óleo incolor. ΤΗ NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 8,80 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,34-7,19 (m, 6H), 6,91 (t, 1H, J= 11,7 Hz), 6,76 (t, 1H, J= 9,2 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,19 (d, 1H, J = 11,6
Hz), 5,62 (m, 3H), 4,85 (q, 1H, J= 8,2 Hz), 4,33 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,75 (m, 2H) , 2,77 (bs, 1H) 2,18 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,36 (d, 3H, J= 7,0 Hz), 1,03 (s, 9H) . Síntese do composto 39
Para uma solução de 38 (3 mg, 0,006 mmol) em diclorometano (0,5 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (1 pL, 0,0069 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e, em seguida, foi adicionado óxido de alumínio neutro (44 mg) . A mistura foi agitada durante 30 min e, em seguida, infiltrada numa compressa de óxido de alumínio. 0 produto foi lavado utilizando uma mistura de diclorometano/MeOH 50:1. O filtrado evaporou-se sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado através de cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 3:1 para 1:1) para fornecer o composto 39 (1,6 mg, 50% de produção) como um óleo incolor. ΧΗ NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 8,58 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,32-7,19 (m, 6H), 6,91 (t, 1H, J = 11,6 Hz), 6,84 (t, 1H, J = 77 9,0 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 6,18 (d, 1H, J = 10,7
Hz), 5,61 (m, 3H), 4,80 (q, 1H, J= 8,9 Hz), 4,45 (m, 1H), 4,40 (d, 1H, J= 9,5 Hz), 3,77 (m, 1H), 2,34 (m, 4H) , 2,07 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,36 (d, 3H, J= 7,0 Hz), 1,04 (s, 9H) . MS (ES) m/z 578,2 M+Na]+.
EXEMPLO 10: BIOENSAIOS PARA A DETEÇÃO DE ATIVIDADE
ANTITUMORAL O objetivo deste ensaio é avaliar a atividade citostática (capacidade de adiar ou deter o crescimento de células tumorais) ou citotóxica (capacidade de destruir as células tumorais) in vitro das amostras que estão a ser testadas.
LINHAS CELULARES
Nome N.a ATCC Espécie Tecido Caracteristicas A5 49 CCL-185 humana pulmão carcinoma do pulmão (NSCLC) HT29 HTB-38 humana cólon adenocarcinoma colorretal MDA-MB-231 HTB-26 humana mama adenocarcinoma da mama
AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE CITOTÓXICA UTILIZANDO O ENSAIO COLORIMÉTRICO SBR
Um tipo colorimétrico de ensaio, utilizando uma reação de sulforodamina B (SRB), foi adaptado para uma medição quantitativa de viabilidade e crescimento de células (seguindo a técnica descrita por Skehan P et al. J. Natl. Câncer Inst. 1990, 82, 1107-1112).
Esta forma de ensaio utiliza microplacas de cultura de células de 96 poços de padrão SBS (Faircloth et al. Methods in Cell Science, 1988, 11(4), 201-205; Mosmann et al, Journal of Immunological. Methods, 1983, 65(1-2), 55-63). Todas as linhas celulares utilizadas neste estudo, derivadas de tipos diferentes de cancro humano, foram obtidas a partir de ATCC (American Type Culture Collection).
As células foram mantidas no Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) complementado com 10% de Soro Bovino 78
Fetal (FBS), 2 mM de L-glutamina, 100 U/mL de penicilina e 100 U/mL de estreptomicina a 37 °C, 5% de CO2 e 98% de humidade. Para as experiências, as células foram colhidas a partir de culturas subconfluentes utilizando tripsinização e novamente suspensas num meio fresco antes da contagem e da colocação em placas.
As células foram semeadas em placas de microtitulação de 96 poços em 5 x 103 células por poço em aliquotas de 150 pL, e foi possível ligá-las à superfície da placa durante 18 horas no meio sem fármaco. Uma placa de controlo (não tratada) de cada linha celular foi fixada (conforme descrito abaixo) e utilizada para o valor de referência de tempo zero. Posteriormente, as amostras de teste foram adicionadas às culturas em dez diluições em série, em aliquotas de 50 pL, que variam entre 10 e 0,00262 pg/mL. Após 48 horas de exposição, o efeito antitumoral foi estimado através do método SRB. Resumidamente, as células foram lavadas duas vezes com PBS, fixadas durante 15 min em 1% de solução de glutaraldeído, enxaguadas duas vezes em PBS e tingidas em 0,4% de solução SRB durante 30 min à temperatura ambiente. Em seguida, as células foram enxaguadas diversas vezes com 1% de solução de ácido acético e secas ao ar. O SRB foi então extraído em 10 mM de solução trizma base e a absorvância foi medida num leitor de placas espetrofotométrico automatizado em 490 nm. A sobrevivência das células foi expressada como percentagem de crescimento de células de controlo. O efeito final da amostra a ser testada foi estimado através da aplicação do algoritmo NCI (Boyd MR e Paull KD. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91-104).
Mediante a utilização da média ± SD de culturas triplicadas, foi gerada automaticamente uma curva dose-resposta utilizando uma análise de regressão não linear. Foram calculados três parâmetros de referência (algoritmo NCI) através de interpolação automática: GI50 = 79 concentração que produz 50% de inibição de crescimento; TGI = inibição de crescimento total (efeito citostático) e LC50 = concentração que produz 50% de destruição celular liquida (efeito citotóxico). A Tabela 1 ilustra dados sobre a atividade biológica de compostos da presente invenção.
Tabela 1. Ensaio de citotoxicidade - Dados de Atividade (Molar)
Composto 30 Composto 32 Composto 33 Composto 34 MDA- GI50 7,64E-07 8,33E-07 3,01E-06 1,03E-06 MB-231 TGI 9,74E-07 1,11E-06 4,81E-06 4,43E-06 O CJ 1,26E-06 1,50E-06 8,01E-06 >1,84E-05 GI50 6,71E-07 4,90E-07 1,58E-06 7,01E-07 A5 49 TGI 7,64E-07 6,86E-07 3,41E-06 2,77E-06 O O 9,08E-07 1,06E-06 7,41E-06 >1,84E-05 GI50 7,77-E07 4,90E-07 1,10E-06 4,43E-07 HT29 TGI 8,16E-07 6,21E-07 1,82E-06 5,72E-07 LC50 8,69E-07 8,49E-07 3,81E-06 9,04E-07
Composto 36 Composto 37 Composto 38 Composto 39 MDA- GI50 1,15E-06 5,2 6E-6 2,14E-6 9,17E-8 MB-231 TGI 2,57E-06 7,01E-6 4,48E-6 2,70E-7 LC50 1,92E-05 9,40E-6 >1,95E-5 >1,80E-5 GI50 3,27E-06 2,87E-6 1,81E-6 5,57E-8 A5 49 TGI >2,34E-05 5,90E-6 4,87E-6 >1,80E-5 LC50 >2,34E-05 1,08E-5 >1,95E-5 >1,8 0E-5 GI50 1,96E-06 3,67E-6 1,09E-6 3,60E-8 HT29 TGI 7,95E-06 4,46E-6 1,52E-6 5,93E-8 LC50 >2,34E-05 5,90E-6 4,68E-6 3,60E-7 80
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
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Claims (27)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula geral I:
(I) em que Y é selecionado a partir de -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C=C-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay-CRby=CRcy- e -CHRay-C=C-; cada Ray, Rby e Rcy é selecionado independentemente a partir do hidrogénio, alquilo C1-C12 substituído ou não substituído, alquenilo C2-C12 substituído ou não substituído e alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído; cada Ri, R2, R3, R4 e R5 é selecionado independentemente a partir do hidrogénio, alquilo C1-C12 substituído ou não substituído, alquenilo C2-C12 substituído ou não substituído e alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído; R6 é selecionado a partir de NR8R9 e ORi0; W é selecionado a partir de 0 e NR7; R7 é selecionado a partir de hidrogénio, CORa, COORa, alquilo C1-C12 substituído ou não substituído, alquenilo C2-C12 substituído ou não substituído e alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído, ou R7 e R5 juntamente com o átomo N e átomo C correspondentes aos quais estão ligados podem formar um grupo heterocíclico substituído ou não substituído; R8 é selecionado a partir de hidrogénio, CORa, COORa, alquenilo C2-C12 substituído ou não substituído, alquinilo 2 C2-C12 substituído ou não substituído e alqueninilo C4-C12 substituído ou não substituído; Rio é selecionado a partir de hidrogénio, alquenilo C2-C12 substituído ou não substituído e alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído; cada tracejado representa uma ligação adicional opcional sob condição de estarem presentes uma ou mais ligações adicionais, mas quando existe uma ligação tripla entre os átomos C aos quais Ri e R2 estão ligados, Ri 0 r2 estão ausentes, e quando existe uma tripla ligaçao entre os átomos C aos quais R3 e R4 estão ligados, R3 e R4 estão ausentes; Rg é selecionado a partir de hidrogénio, COR, a f C00Ra, alquenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinilo C2—C12 substituído ou não substituído e alqueninilo C4-C12 substituído ou não substituído; cada Rn, R12, R13, R14 e R15 é selecionado independentemente a partir de hidrogénio, halogénio, 0Ra, CORa, COORa, OCORa, OCOORa, OCONRaRb, CONRaRb, 0S(0)Ra, 0S02Ra, OP (0) (Ra) 0Rb, 0SiRaRbRc, NRaRb, NRaC0Rb, NRaC0NRaRb, NRaS (0) Rb, NRaS02Rb, NRaC (=NRa) NRaRb, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S (0) NRaRb, S02NRaRb, S(0)0Ra, S020Ra, alquilo Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído e alquinilo C2-Ci2 substituído ou não substituído; e cada Ra, Rb e Rc é selecionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinilo C2—Ci2 substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e grupo heterocíclico substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautómero ou estereoisómero do mesmo.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2, R2, R3 e R4 serem selecionados independentemente a partir de hidrogénio e um alquilo C1-C6 3 substituído ou não substituído.
3. Um composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por Rlr R2, R3 e R4 serem hidrogénio.
4. Um composto de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, caracterizado por Rllr R14 e R25 serem hidrogénio.
5. Um composto de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, caracterizado por Y ser selecionado a partir de -CHRay-, -CRay=CRby- e -CHRay-CRby=CRcy, e por Ray, Rby e Rcy serem selecionados independentemente a partir de hidrogénio e alquilo Ci-C6 substituído ou não substituído.
6. Um composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por Ray, Rby e Rcy serem selecionados independentemente a partir de hidrogénio e metilo.
7. Um composto de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, caracterizado por R42 e R13 serem selecionados independentemente a partir de hidrogénio, 0Ra, OCORa e OSiRaRbRc, e por Ra, Rb e Rc serem selecionados independentemente a partir de hidrogénio e um alquilo Ci-Cê substituído ou não substituído.
8. Um composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por R12 ser selecionado a partir de hidrogénio e 0Ra.
9. Um composto de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado por R23 ser selecionado a partir de hidrogénio, 0Ra e OSiRaRbRc.
10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado por Ra, Rb e Rc serem 4 selecionados independentemente a partir de hidrogénio, metilo substituído ou não substituído, etilo substituído ou não substituído, propilo substituído ou não substituído, isopropilo substituído ou não substituído e terc-butilo substituído ou não substituído.
11. Um composto de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, caracterizado por R5 ser selecionado a partir de hidrogénio e um alquilo C1-C6 substituído ou não substituído.
12. Um composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por R5 ser selecionado a partir de metilo, isopropilo e terc-butilo.
13. Um composto de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, caracterizado por W ser NR7 e por R7 ser conforme definido na reivindicação 1.
14. Um composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por R7 ser hidrogénio.
15. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por W ser NR7, e por R7 e R5 juntamente com o átomo N e átomo C correspondentes aos quais estão ligados formarem um grupo pirrolidina substituído ou não substituído.
16. Um composto de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, caracterizado por R6 ser NRSR9 e por R8 ser hidrogénio, e Rg ser selecionado a partir de hidrogénio, alquenilo C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído e alqueninilo C4-C12 substituído ou não substituído. 5
17. Um composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por R9 ser um alquenilo C2-C12 substituído que é substituído numa ou mais posições por halogénio, OR', =0, OCOR', OCONHR', 0C0NR'R', CONHR', C0NR'R' e OH protegido, em que cada um dos grupos R' é selecionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo C1-C12 substituído ou não substituído, alquenilo C2-C12 substituído ou não substituído, alquinilo C2-C12 substituído ou não substituído e arilo substituído ou não substituído.
18. Um composto de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, caracterizado por uma ligação adicional estar presente entre os átomos C aos quais Ri e R2 estão ligados e outra ligação adicional estar presente entre os átomos C aos quais R3 e R4 estão ligados.
19. Um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a seguinte fórmula:
6
7
Ο
ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautómero ou estereoisómero do mesmo.
20. Uma composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautómero ou estereoisómero do mesmo, e um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
21. Um composto ou composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal f armaceut icamente aceitável, tautómero ou estereoisómero do mesmo, caracterizado por se destinar à utilização como um medicamento.
22. Um composto ou composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal f armaceuticamente aceitável, tautómero ou estereoisómero do mesmo, caracterizado por se destinar à utilização no tratamento de cancro.
23. Utilização de um composto ou composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, tautómero ou estereoisómero do mesmo, caracterizada por se destinar ao fabrico de um medicamento para o tratamento de cancro.
24. Um processo para a preparação de compostos de acordo com a fórmula I:
conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado por Y, W e Ri, R2, R3, R4, R5, Rê, Rn, R12, R13, R14 e R15 serem iqualmente conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19; que compreende a união dos Fragmentos C e D; *8 9
Fragmenta Ο
Fragmento Ο em que R2, R2, R3, R4, Rs, Rôr Rn» R12, R13»· R14»· Ris, Y e W são os grupos desejados ou um grupo de proteção apropriado conforme necessário, e L e M são os grupos de reação ou partida apropriados.
25. Um processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por o composto da fórmula I ser qualquer composto definido na reivindicação 19.
26. Um processo para a preparação de compostos de acordo com a fórmula I:
conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado por Y, W e Ri, R2, R3, Ra, R5, Rô, Rh, Ri2, R13, R14 e Ri5 serem igualmente conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19; 10 que compreende a união dos Fragmentos A e B;
em que Ri, R2, R3, R4, R5 f Rõ r Rn, R12, Rl3, Rl4, Ris e Y são os grupos desejados ou um grupo de proteção apropriado conforme necessário, e J e K são os grupos de reação ou partida apropriados.
27. Um processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por o composto da fórmula I ser qualquer composto definido na reivindicação 19.
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