RU2006142690A - Соединения лептомицина - Google Patents

Claims (25)

1. Соединение, имеющее структуру формулы I

и его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты и пролекарства,

где m является 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R⁰ является H, C₁-C₅алкилом, C₂-C₅алкенилом или C₂-C₅алкинилом;

каждый R¹ независимо является H, C₁-C₅алкилом, C₂-C₅алкенилом или C₂-C₅алкинилом;

R² является H, арилом, циклоалкилом, гетероциклической группой

где

R³ является H, C₁-C₅алкилом, C₂-C₅алкенилом или C₂-C₅алкинилом, при условии, что R³ не является H если m равно 0;

R⁴ является H, C₁-C₅алкилом, C₂-C₅алкенилом, C₂-C₅алкинилом, арилом, циклоалкилом или гетероциклической группой;

R⁵ является H, C₁-C₅алкилом, C₂-C₅алкенилом, C₂-C₅алкинилом, арилом, циклоалкилом, гетероциклической группой или C(=O)O(C₁-C₅алкилом);и

R⁶ является H, C₁-C₅алкилом, C₂-C₅алкенилом, C₂-C₅алкинилом, циклоалкилом или флуоресцентной группой; или R⁵ и R⁶ и атом азота, с которым они связаны, объединены с получением 4-, 5-, 6- или 7-членного азотсодержащего гетероциклического кольца;

R¹⁰ является CH₃ или CH₂OH;

R¹¹ является H или OH;

R¹² является CH₃, CH₂CH₃; или CH(OH)CH₃; и

один из R¹³ и R¹⁴ является H или CH₃, и другой является H или OH.

2. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы Ia

3. Соединение по п.2, в котором группу

в формуле Ia выбирают из группы, включающей

4. Соединение по п.1, в котором R⁰ является H, R¹⁰ является CH₃, R¹¹ является H, R¹² является CH₃, R¹³ является CH₃ и R¹⁴ является H.

5. Соединение по п.1, в котором R⁰ является H, R¹⁰ является CH₃, R¹¹ является H, R¹² является CH₃ или CH₂CH₃, R¹³ является H и R¹⁴ является H.

6. Соединение по п.1, в котором R⁰ является H, R¹⁰ является CH₂OH, R¹¹ является H, R¹² является CH₃ или CH₂CH₃, R¹³ является CH₃ и R¹⁴ является H.

7. Способ ингибирования пролиферации клетки-мишени, включающий контакт клетки-мишени с эффективным количеством соединения по п. 1 или 2.

8. Способ по п.7, в котором клеткой-мишенью является клетка рака груди, рака легких, рака яичников, рака простаты или лейкемии человека.

9. Способ по п.7, в котором клеткой-мишенью является клетка рака шейки матки, связанного с HPV или рака мочевого пузыря.

10. Способ лечения гиперпролиферативного заболевания, включающий введение пациенту, страдающему от такого гиперпролиферативного заболевания, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или 2.

11. Способ по п.10, в котором гиперпролиферативным заболеванием является рак груди, рак легких, рак яичников, рак простаты или лейкемия, и пациентом является человек.

12. Способ по п.10, в котором гиперпролиферативным заболеванием является рак шейки матки, связанный с HPV, или рак мочевого пузыря.

13. Способ по п.12, в котором соединение вводят местно.

14. Способ по п.10, в котором соединение вводят в сочетании с другим терапевтическим агентом.

15. Способ по п.14, в котором другим терапевтическим агентом является ингибитор тирозинкиназы.

16. Способ по п.15, в котором ингибитором тирозинкиназы является иматиниб.

17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 или 2 и наполнитель.

18. Способ ингибирования экспорта белка из ядра клетки через CRM1-медиированный процесс, включающий контакт указанной клетки с ингибирующим количеством соединения по п.1 или 2.

19. Способ по п.18, в котором белком является p53.

20. Способ по п.18, в котором белком является Bcr-Abl.

21. Способ по п.18, в котором ингибирующее количество составляет от 0,3 до 20 нМ.

22. Применением соединения по п.1 или 2 для приготовления лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного заболевания.

23. Способ лечения рака мочевого пузыря, включающий введение пациенту, страдающему раком мочевого пузыря, терапевтически эффективного количества лептомицина В.

24. Способ по п.23, в котором лептомицин В вводят местно.

25. Применение лептомицина для получения лекарственного средства для лечения рака мочевого пузыря.