ES2578606T3 - Compuestos antitumorales - Google Patents

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ES2578606T3 ES13154647.5T ES13154647T ES2578606T3 ES 2578606 T3 ES2578606 T3 ES 2578606T3 ES 13154647 T ES13154647 T ES 13154647T ES 2578606 T3 ES2578606 T3 ES 2578606T3
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Maria Garranzo Garcia-Lbarrola
Carmen Murcia Pérez
Francisco Sánchez Sancho
Carmen Cuevas Marchante
Christina Mateo Urbano
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Abstract

Un compuesto de formula general I**Fórmula** en la que Y se selecciona de -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay>=CRby-, -C≡C-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay- CRby>=CRcy- y -CHRay-C≡C-; cada Ray, Rby y Rcy se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido; cada R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido; R6 se selecciona de NR8R9 y OR10; A es**Fórmula** W se selecciona de O y NR7; R7 se selecciona de hidrogeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, o R7 y R5, junto con el atomo de N y el atomo de C correspondientes a los que estan unidos pueden formar un grupo heterociclico sustituido o insustituido; R8 se selecciona de hidrogeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido; R10 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido; cada linea de puntos representa un enlace opcional, pero cuando existe un triple enlace entre los atomos de C a los que estan unidos R1 y R2, R1 y R2 estan ausentes, y cuando existe un triple enlace entre los atomos de C a los que estan unidos R3 y R4, R3 y R4 estan ausentes; R9 se selecciona de hidrogeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido y alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido; cada R16, R17 y R18 se selecciona de forma independiente de hidrogeno, ORa, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb y NRaC(>=NRa)NRaRb, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2- C12 sustituido o insustituido; R19 se selecciona de hidrogeno, CORa, COORa, CONRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, P(O)(Ra)ORb, SiRaRbRc, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido; y cada Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido y grupo heterociclico sustituido o insustituido; o o una sal, un tautomero o un estereoisomero farmaceuticamente aceptables del mismo.

Description

DESCRIPCION
Compuestos antitumorales 5 Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos antitumorales, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso como agentes antitumorales.
10 Antecedentes de la invencion
En 1990, Gunasekera SP y col., notifico el aislamiento de una nueva lactona polihidroxilada, ((+)-discodermolida, de la esponja del caribe de aguas profundas Discodermia dissoluta (Gunasekera SP y col., J. Org. Chem. 1990, 55, 4912 - 4915 and J. Org. Chem. 1991, 56, 1346).
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Se ha descubierto que este compuesto es un potente agente antimitotico (Hung DT y col., Chem. Biol. 1996, 3, 287 -
20 293 y ter Haar E y col., Biochemistry 1996, 35, 243 - 250), que posee un modo de accion similar al del paclitaxel, un
agente anticanceroso clinicamente comprobado (Schiff Pb y col., Nature 1979, 277, 665 - 667). Ambos productos naturales detienen el ciclo celular en la fase M, estimulan la formulacion de microtubulos y tienen efectos inhibidores similares contra el carcinoma de cancer de mama (CI50 de 2,4 nM y 2,1 nM, respectivamente).
25 Por otro lado, se han aislado algunos dipeptidos lineales inusuales que contienen una funcionalidad N-acil enamida de una mixobacteria perteneciente al genero Chondromyces (Kunze B y col. J. Antibiot. 1994, 47, 881-886 y Jansen R y col. J. Org. Chem. 1999, 1085-1089). Especificamente, estos compuestos son crocacinas A, B, C y D y son un grupo de inhibidores del transporte de electrones.
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OM» OMe Me O
Crocacina D
Las crocacinas A-D inhiben moderadamente el crecimiento de algunas bacterias grampositivas y son potentes inhibidores de cultivos de celulas animales y de diversas levaduras y hongos. La mas activa es la crocacina D que mostro una CIM de 1,4 ng/ml contra el hongo Saccharomyces cerevisiae y una fuerte toxicidad (CI50 de 0,06 mg/l) contra cultivos celulares de fibroblastos de raton L929.
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El documento US2005272727 divulga compuestos anticancerosos que difieren de los presentes compuestos en que tienen una amida conectada a traves de un enlazador mas largo a una valerolactona.
Gudasheva y col., (Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 2007, 44 (4), 413 - 420, y Pharmaceutical Chemistry 10 Journal, 2006, 40 (7), 367 - 372) notificaron el diseno de compuestos dipeptidicos basados en la estructura del tetrapeptido endogeno colecistoquinina 4 (CCK-4). A este respecto, se divulga que los derivados de L-triptofano exhibian propiedades ansioliticas y los derivados de D-triptofano, propiedades anxiogenicas. Dos de los compuestos dipeptidicos divulgados por Gudasheva y col. son los siguientes:
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y los siguientes compuestos se divulgaron como intermedios en la sintesis de los compuestos R y U:
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Compuesto S
Compuesto T
Compuesto V
Compuesto W
COOH
Compuesto Y
o >=o
hooc Compuesto Z
El cancer es una causa principal de muerte en animales y en seres humanos. Se han realizado grandes esfuerzos que aun continuan con objeto de obtener un agente antitumoral activo y seguro para administrar a pacientes que padecen un cancer. El problema que se ha de resolver mediante la presente invencion es proporcionar compuestos que sean utiles en el tratamiento del cancer.
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Sumario de la invencion
En un aspecto, la presente invencion se refiere a compuestos de formula general I o sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos
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en la que Y se selecciona de -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay_CRby-, -C=C-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay- CRby=CPcy- y -CHRay-C=C-;
cada Ray, Rby, y Rcy se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido;
cada Ri, R2, R3, R4, y R5 se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido;
R6 se selecciona de NR8R9 y OR10;;
A es
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W se selecciona de O y NR7;
R7 se selecciona de hidrogeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, o R7 y R5 junto con el atomo de N y atomo de C correspondientes a los que estan unidos pueden formar un grupo heterociclico sustituido o insustituido;
R8 se selecciona de hidrogeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido;
R10 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido;
cada linea de puntos representa un enlace opcional adicional, pero cuando existe un triple enlace entre los atomos de C a los que estan unidos Ri y R2, Ri y R2 estan ausentes, y cuando existe un triple enlace entre los atomos de C a los que estan unidos R3 y R4, R3 y R4 estan ausentes;
R9 se selecciona de hidrogeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido, cada Ri6, R17 y Ri8 se seleccionan de forma independiente de hidrogeno, ORa, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb y NRaC (=NRa)NRaRb, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido;
Ri9 se selecciona de hidrogeno, CORa, COORa, CONRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, P(O)(Ra)ORb, SiRaRbRc, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; y cada Ra y Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido y grupo heterociclico sustituido o insustituido.
En otro aspecto, la presente invencion tambien esta dirigida a un compuesto de formula I o una sal, tautomero o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
En otro aspecto, la presente invencion tambien esta dirigida a un compuesto de formula I o una sal, tautomero o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento para tratar el cancer.
En un aspecto adicional, la presente invencion tambien esta dirigida al uso de compuestos de formula I, o sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, en el tratamiento del cancer o en la preparacion de un medicamento para el tratamiento del cancer. La invencion tambien proporciona procedimientos de tratamiento y compuestos para usar en estos procedimientos. Por tanto, la presente invencion proporciona ademas
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un procedimiento de tratar a cualquier mamifero, principalmente un ser humano, afectado por cancer, que comprende administrar al individuo afectado una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula I o una sal, tautomero o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional mas, la presente invencion tambien esta dirigida a un compuesto de formula I o una sal, tautomero o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como agente anticanceroso.
En otro aspecto, la presente invencion tambien esta dirigida a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula I o una sal, tautomero o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Descripcion detallada de las formas de realizacion preferidas
La presente invencion se refiere compuestos de formula general I como se ha definido anteriormente
En estos compuestos, los grupos pueden seleccionarse de acuerdo con la siguiente guia:
Los grupos alquilo pueden ser ramificados o no ramificados y tienen preferentemente de 1 a aproximadamente 12 atomos de carbono. Una clase mas preferida de grupos alquilo tiene de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono. Son grupos alquilo incluso mas preferidos los que tienen 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono. Son grupos alquilo particularmente preferidos los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo terc-butilo, sec- butilo e isobutilo en los compuestos de la presente invencion. Otra clase preferida de grupos alquilo tiene de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono. . Los grupos alquilo mas preferidos de esta clase son heptilo, octilo y nonilo.
Lo grupos alquenilo y alquilo preferidos en los compuestos de la presente invencion pueden ser ramificados o no ramificados, tienen uno o mas enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 12 atomos de carbono. Una clase mas preferidas de grupos alquenilo y alquinilo tiene de 2 a aproximadamente 6 atomos de carbono. Incluso se prefieren mas los grupos alquenilo y alquinilo que tengan 2, 3 o 4 atomos de carbono. Otra clase preferida de grupos alquenilo y alquinilo tiene de 4 a aproximadamente 10 atomos de carbono, aun mas preferentemente de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono.
Los inventores han definido grupos alqueninilo como un grupo alquilo que contiene uno o mas dobles enlaces y uno o mas triples enlaces, y grupos alqueninilo son los que tienen de 4 a aproximadamente 12 atomos de carbono. Una clase mas preferida de grupos alqueninilo tiene de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono.
Los grupos arilo adecuados en los compuestos de la presente invencion incluyen compuestos de uno y de varios anillos, incluyendo compuestos de multiples anillos que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo tipicos contienen de 1 a 3 anillos condensados o separados y de 6 a aproximadamente 18 atomos de carbono en el anillo. Preferentemente, los grupos arilo contienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo especialmente preferidos incluyen fenilo sustituido o insustituido, naftilo sustituido o insustituido, bifenilo sustituido o insustituido, fenantrilo sustituido o insustituido y antrilo sustituido o insustituido.
Los grupos heterociclicos adecuados incluyen grupos heteroaromaticos y heteroaliciclicos que contienen de 1 a 3 anillos condensados o separados y de 5 a aproximadamente 18 atomos en el anillo. Preferentemente, grupos heteroaromaticos y heteroaliciclicos contienen de 5 a aproximadamente 10 atomos en el anillo, lo mas preferentemente 5, 6 o 7 atomos de anillo. Los grupos heteroaromaticos adecuados en los compuestos de la presente invencion contienen uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de atomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, coumarinilo, incluyendo 8-coumarinilo, quinolilo incluyendo 8-quinolilo, isoquinolilo, piridilo, pirazinilo, pirazolilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, piridazinilo, triazinilo, cinnolinilo, benciimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridilo. Los grupos heteroaliciclicos adecuados en los compuestos de la presente invencion contienen uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de atomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridilo, 2-pirrolinilo, 3- pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3, 1, 0]hexilo, 3azabiciclo[4, 1, 0]heptilo, 3H-indolilo y quinolizinilo.
Los grupos mencionados anteriormente pueden estar sustituidos en una o mas posiciones disponibles por uno o mas grupos adecuados, tales como OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', nR'R', =N-R', nHcOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, halogeno, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido o grupo heterociclico sustituido o insustituido, en el que cada uno de los
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grupos R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido y grupo heterodclico sustituido o insustituido. Cuando dichos grupos estan ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior.
Los sustituyentes halogenos adecuados en los compuestos de la presente invencion incluyen F, Cl, Br y I.
Los grupos protectores adecuados para OH son bien conocidos por el experto en la materia. Una revision general de grupos protectores en quimica organica se proporciona en Wuts, PGM y Greene TW in Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. Wiley-Interscience, y by Kocienski PJ in Protecting Groups, 3a Ed. Georg Thieme Verlag. Estas referencias proporcionan secciones sobre grupos protectores para OH. Todas estas referencias se incorporan por referencia en su totalidad. Ejemplos de dichos OH protegidos incluyen eteres, eteres de sililo, esteres, sulfonatos, sulfenatos y sulfinatos, carbonatos y carbamatos. En el caso de eteres del grupo protector para el OH pueden seleccionarse entre metilo, metoximetilo, metiltiometilo, (fenildimetilsilil) metoximetilo, benciloximetilo, p- metoxibenciloximetilo, [(3, 4-dimetoxibencil) oxi]metilo, p-nitrobenciloximetilo, o-nitrobenciloximetilo, [(R) -1- (2nitrofenil) etoxi]metilo, (4-metoxifenoxi) metilo, guaiacolmetilo, [(p-fenilfenil) oxi]metilo, t-butoximetilo, 4penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-cianoetoximetilo, bis (2-cloroetoxi) metilo, 2, 2,
2tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil) etoximetilo, mentoximetilo, o-bis (2-acetoxietoxi) metilo, tetrahidropiranilo, fluorotetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S, S-dioxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil) fenil]-4- metoxipiperidin4-ilo, 1 -(2-fluorofenil) -4-metoxipiperidin-4-ilo, 1-(4-clorofenil) -4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranoflo, tetrahidrotiofuranilo, 2, 3, 3a, 4, 5, 6, 7, 7a octahidro-7, 8, 8-trimetil-4, 7-metanobenzofuran-2-ilo, letoxietilo, 1-(2-cloroetoxi) etilo, 2-hidroxietilo, 2-bromoetilo, 1-[2-(trimetilsilil) etoxi]etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil- Ibenciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 1-metil-1-fenoxietilo, 2, 2, 2-tricloroetilo, 1, 1 -dianisil-2, 2, 2- tricloroetilo, 1, 1,1,3,3, 3-hexafluoro-2-fenilisopropilo, 1-(2-cianoetoxi) etilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(benciltio) etilo, 2- (fenilselenil) etilo, tbutilo, ciclohexilo, 1-metil-1'-ciclopropilmetilo, alilo, prenilo, cinnamilo, 2-fenalilo, propargilo, p- clorofenilo, pmetoxifenilo, p-nitrofenilo, 2, 4-dinitrofenilo, 2, 3, 5, 6-tetrafluoro-4-(trifluorometil) fenilo, bencilo, p- metoxibencilo, 3, 4dimetoxibencilo, 2, 6-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, pentadienilnitrobencilo, pentadienilnitropiperonilo, halobencilo, 2, 6-diclorobencilo, 2, 4-diclorobencilo, 2, 6-difluorobencilo, p-cianobencilo, fluoruro de bencilo, 4-fluorousalcoxibencilo, trimetilsililxililo, p-fenilbencilo, 2-fenil-2-propilo, p-acilaminobencilo, p- azidobencilo, 4-azido-3clorobencilo, 2-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, p-(metilsulfinil) bencilo, p- siletanilbencilo, 4-acetoxibencilo, 4-(2-trimetilsilil) etoximatoxibencilo, 2-naftilmetilo, 2-picolilo, 4-picolilo, N-oxido de 3- metil-2-picolilo, 2-quinolinilmetilo, 6-metoxi-2-(4-metilfenil-4-quinolinametilo, 1-pirenilmetilo, difenilmetilo, 4- metoxidifenilmetilo, 4-fenildifenilmetilo, p, p'dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, tris (4-t-butilfenil) metilo, a-naftildifenilmetilo, pmetoxifenildifenilmetilo, di (p-metoxifenil) fenilmetilo, tri (p-metoxifenil) metilo, 4-(4'- bromofenaciloxi) fenildifenilmetilo, 4, 4', 4 “-tris (4, 5-dicloroftalimidofenil) metilo, 4,4',4”-tris (levulinoiloxifenil) metilo, 4,4',4”;-tris (benzoNoxifenil) metilo, 4, 4'dimetoxi-3“;-[N-(imidazolilmetil)]tritilo, 4, 4'-dimetoxi-3”-[N-(imidazoliletil) carbamoil]tritilo, bis (4-metoxifenil) -1'pirenilmetilo, 4-(17-tetrabenzo[a, c, g, i]fluorenilmetil) -4, 4”-dimetoxitritilo, 9- antrilo, 9-(9-fenil) xantenilo, 9-feniltioxanthilo, 9-(9-fenil-10-oxo) antrilo, 1, 3-benzoditiolan-2-ilo y 4,5-bis (etoxicarbonil) -[1, 3]-dioxolan-2-ilo, S, S-dioxido de bencisotiazolilo. En el caso de eteres de sililo, el grupo protector para el OH puede seleccionarse entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) 1 -pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2-hidroxistiril) dimetilsililo, (2- hidroxistiril) diisopropilsililo, t-butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3-tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi) etoxi]disiloxane-1-ilo y sililo fluoroso. En el caso de esteres, el grupo protector para el OH puede seleccionarse de formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, tricloroacetamidato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, fenilacetato, difenilacetato, 3- fenilpropionato, propanoilo de tipo cadena bisfluorosa, 4-pentenoato, 4-oxopentanoato, 4, 4-(etilenoditio) pentanoato, 5[3-bis (4metoxifenil) hidroximetilfenoxi]levulinato, pivaloato, 1-adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, pfenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato, 4-bromobenzoato, 2, 5-difluorobenzoato, p-nitrobenzoato, picolinato, nicotinato, 2-(azidometil) benzoato, 4-azidobutirato, (2-azidometil) fenilacetato, 2-([(tritiltio) oxi]metil}benzoato, 2- {[(4metoxitritiltio) oxi]metil}benzoato, 2-{[metil (tritiltio) amino]metil}benzoato, 2-{{[(4-metoxitritil) tio]metilamino}metil}benzoato, 2-(aliloxi) fenilacetato, 2-(preniloximetil) benzoato, 6-(levuliniloximetil)-3-metoxi-2- nitrobenzoato, 6 (levuliniloximetil) -3-metoxi-4-nitrobenzoato, 4-benciloxibutirato, 4-trialquilsililoxibutirato, 4-acetoxi-2, 2-dimetilbutirato, 2, 2-dimetil-4-pentenoato, 2-yodobenzoato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil) benzoato, 2formilbencenosulfonato, 4-(metiltiometoxi) butirato, 2-(metiltiometoximetil) benzoato, 2-(cloroacetoximetil) benzoato, 2[(2-cloroacetoxi) etil]benzoato, 2-[2-(benciloxi) etil]benzoato, 2-[2-(4-metoxibenciloxi) etil]benzoato, 2, 6-dicloro- 4metilfenoxiacetato, 2, 6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil) fenoxiacetato, 2, 4-bis (1, 1 -dimetilpropil) fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E) -2-metil-2-butenoato, o-(metoxicarbonil) benzoato, a-naftoato, nitrato, N,N,W,W-tetrametilfosforodiamidato de alquilo y 2-clorobenzoato. En el caso de sulfonatos, sulfenatos y sulfinatos, el grupo protector para el OH puede seleccionarse de sulfato, alilsulfonato, metanosulfonato, bencilsulfonato, tosilato, 2-[(4-nitrofenil) etil) sulfonato, 2-trifluorometilbencenosulfonato, 4-monometoxitritilsulfenato, 2, 4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, 2, 2, 5, 5-tetrametilpirrolidin-3-ona-1-sulfinato, borato y dimetilfosfinotiolilo. En el caso de carbonatos el grupo protector para el OH puede seleccionarse de carbonato de metilo, carbonato de metoximetilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo, carbonato de etilo, carbonato de bromoetilo, carbonato de 2 (metiltiometoxi) etilo, carbonato de 2, 2, 2-tricloroetilo, carbonato de 1, 1 -dimetil-2, 2, 2-tricloroetilo, carbonato de 2
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(trimetilsilil) etilo, carbonato de 2-[dimetil (2-naftilmetil) silil]etilo, carbonato de 2-(fenilsulfonil) etilo, carbonato de 2 (trifenilfosfonio) etilo, cis-[4-[[(metoxitritil) sulfenil]oxi]tetrahidrofurano-3-il]oxicarbonato, carbonato de isobutilo, carbonato de t-butilo, carbonato de vinilo, carbonato de alilo, carbonato de cinnamilo, carbonato de propargilo, carbonato de p-clorofenilo, carbonato de p-nitrofenilo, carbonato de 4-etoxi-1-naftilo, carbonato de 6-bromo- 7hidroxicoumarin-4-ilmetilo, carbonato de bencilo, carbonato de o-nitrobencilo, carbonato de p-nitrobencilo, carbonato de p-metoxibencilo, carbonato de 3, 4-dimetoxibencilo, carbonato de antraquinon-2-ilmetilo, carbonato 2- dansiletilo, carbonato de 2-(4-nitrofenil) etilo, carbonato de 2-(2, 4-dinitrofenil) etilo, carbonato de 2-(2-nitrofenil) propilo, 2-(3, 4metilenodioxi-6-nitrofenil) propilcarbonato de alquilo, carbonato de 2-ciano-1-feniletilo, carbonato de 2- (2-piridil) amino1-feniletilo, carbonato de 2-[N-metil-N-(2-piridil)]amino-1 -feniletilo, carbonato de fenacilo, carbonato de 3', 5'dimetoxibenzoina, ditiocarbonato de metilo y tiocarbonato de S-bencilo. Y en el caso de los carbamatos, el grupo protector para el OH puede seleccionarse de dimetiltiocarbamato, N-fenilcarbamato, N-metil-N-(onitrofenil) carbamato. La mencion de estos grupos no debe interpretarse como una limitacion al alcance de la invention, puesto que se han mencionado como una mera ilustracion de grupos protectores para OH, ademas los expertos en la tecnica pueden conocer los grupos protectores adicionales que tienen dicha funcion y debe entenderse que tambien estan abarcados por la presente invencion.
La expresion “sales, profarmacos farmaceuticamente aceptables” se refiere a cualquier sal, ester, solvato, hidrato o cualquier otro compuesto farmaceuticamente aceptable que, despues de la administration al paciente es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto como se ha descrito en el presente documento. Sin embargo, debe apreciarse que las sales que no son farmaceuticamente aceptables tambien quedan dentro del alcance de la invencion, puesto que pueden ser utiles en la preparation de sales farmaceuticamente aceptables. La preparation de sales y profarmacos puede realizarse mediante procedimientos conocidos en la tecnica.
Por ejemplo, las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento se sintetizan a partir del compuesto parental que contiene un resto basico o acido mediante procedimientos quimicos convencionales. Generalmente, dichas sales se preparan, por ejemplo, mediante la reaction del acido libre o las formas basicas de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o el acido adecuados en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de sales de adicion de acidos incluyen sales minerales de adicion de acidos, tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales organicas de adicion de acidos, tales como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. . Ejemplos de sales de adicion de bases incluyen sales organicas, tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio y amonio, y sales alcalinas organicas, tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N, N-dialquilenotanolamina, trietanolamina y sales de aminoacidos basicos.
Los compuestos de la invencion pueden estar en forma cristalina, asi como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos) y se pretende que ambas formas cristalinas esten dentro del alcance de la presente invencion. Los procedimientos de solvatacion se conocen generalmente en la tecnica.
Cualquier compuesto que sea un profarmaco de un compuesto de formula I no entra dentro del alcance y el espiritu de la invencion. El termino “profarmaco” como se usa en la presente solicitud se define en el presente documento como un compuesto quimico que ha sufrido una derivation quimica, tal como sustitucion o adicion de un grupo quimico adicional para cambiar (para uso farmaceutico) cualquiera de sus propiedades fisicoquimicas, tales como solubilidad o biodisponibilidad, por ejemplo derivados de ester y eter de un compuesto activo que da el compuesto activo per se tras la administracion a un sujeto. Ejemplos de procedimientos bien conocidos de producir un profarmaco de un compuesto de action dado son conocidos por los expertos en la tecnica y se pueden encontrar en Krogsgaard-Larsen y col.,Textbook of Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (Abril 2002).
Se pretende que cualquier compuesto mencionado en el presente documento represente dicho compuesto especifico, asi como ciertas variaciones o formas. En particular, compuestos mencionados en el presente documento pueden tener centros asimetricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantiomericas. Todos los isomeros opticos y estereoisomeros de los compuestos mencionados en el presente documento y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la presente invencion. Por lo tanto, cualquier compuesto dado mencionado en el presente documento se pretende que represente uno cualquiera de un racemato, una o mas formas enantiomericas, una o mas formas diastereomericas, una o mas formas atropisomericas y mezclas de las mismas. En particular, los compuestos de la presente invencion representados por la formula I descrita anteriormente pueden incluir enantiomeros que dependen de su asimetria o diaestereoisomeros. Tambien es posible estereoisomerismo entorno al doble enlace, por lo tanto, en algunos casos, la molecula puede existir como isomero (E) o isomero (Z). Si la molecula contiene muchos dobles enlaces, cada doble enlace tendra su propio estereoisomerismo, que podria ser igual o diferente que el estereoisomerismo de los otros dobles enlaces de la molecula. Los isomeros simples y mezclas de isomeros entran dentro del alcance de la presente invencion.
Ademas, compuestos mencionados en el presente documento pueden existir como isomeros geometricos (es decir, isomeros cis y trans), como tautomeros o como atropisomeros. Especificamente, el termino tautomero se refiere a uno dos o mas isomeros estructurales de un compuesto, que existen en equilibrio y se convierten facilmente de una
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forma isomerica a otra. Son pares tautomericos habituales amina-imina, amida-imida, ceto-enol, lactama-lactima, etc. Ademas, cualquier compuesto mencionado en el presente documento se pretende que represente hidratos, solvatos y polimorfos, y mezclas de los mismos, cuando dichas formas existen en el medio. Ademas, compuestos mencionados en el presente documento pueden existir en formas marcadas isotopicamente. Todos los isomeros geometricos, tautomeros, atropisomeros, hidratos, solvatos, polimorfos y formas isotopicamente marcadas de los compuestos mencionados en el presente documento, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la presente invencion.
Para proporcionar una descripcion mas concisa, algunas de las expresiones cuantitativas que se facilitan en el presente documento no se califican con el termino “aproximadamente”. Se entiende que se use el termino “aproximadamente” de forma explicita o no, se pretende que cada cantidad proporcionada en el presente documento haga eferencia al valor real dado y tambien se pretende que haga referencia a la aproximacion de dicho valor dado que se deduciria razonablemente basandose en la experiencia en la tecnica, incluidos equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medicion para tal valor dado.
En los compuestos de formula general I, Y particularmente preferido es -CHRay-, -CRay=CRby- y -CHRay-CRby=CRcy-, en los que Ray, Rby, y Rcy son como se ha definido anteriormente.
Ray, Rby, y Rcy particularmente preferidos son hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido. Ray, Rby, y Rcy mas preferidos son hidrogeno y alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, e incluso mas preferido es hidrogeno, metilo sustituido o insustituido, etilo sustituido o insustituido, propilo sustituido o insustituido, isopropilo sustituido o insustituido y butilo sustituido o insustituido, terc-butilo sustituido o insustituido, isobutilo sustituido o insustituido y sec-butilo sustituido o insustituido. Sustituyentes preferidos de dichos grupos son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, halogeno, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido o grupo heterociclico sustituido o insustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido y grupo heterociclico sustituido o insustituido. Cuando dichos grupos estan ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes todavia mas preferidos de los grupos anteriores son oH, SCH3, SH, NH2, NHC (=NH)NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m- o o-hidroxifenilo, indolilo, incluyendo 1-, 2- y 3-indolilo, e imidazolilo, incluyendo 4- y 5-imidazolilo. Hidrogeno y metilo son los grupos Ray, Rby, y Rcy mas preferidos. Especificamente, cuando Y es -CHRay-, Ray particularmente preferido es metilo, cuando Y es -CRay=CRby- Ray particularmente preferido es hidrogeno y Rby particularmente preferido es metilo y cuando Y es -CHRay- CRby=CRcy- Ray particularmente preferido es hidrogeno o metilo, Rby particularmente preferido es hidrogeno y Rcy particularmente preferido es metilo.
Ri, R2, R3, R4, y R5 particularmente preferidos son hidrogeno y alquilo C1-C12 sustituido o insustituido. Ri, R2, R3, R4, y R5 mas preferidos son hidrogeno y alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, e incluso mas preferido es hidrogeno, metilo sustituido o insustituido, etilo sustituido o insustituido, propilo sustituido o insustituido, isopropilo sustituido o insustituido y butilo sustituido o insustituido, terc-butilo sustituido o insustituido, isobutilo sustituido o insustituido y sec-butilo sustituido o insustituido. Sustituyentes preferidos de dichos grupos son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, halogeno, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido o grupo heterociclico sustituido o insustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido y grupo heterociclico sustituido o insustituido. Cuando dichos grupos estan ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes todavia mas preferidos de los grupos anteriores son oH, SCH3, SH, NH2, NHC (=NH)NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m- o o-hidroxifenilo, indolilo, incluyendo 1-, 2- y 3-indolilo, e imidazolilo, incluyendo 4- y 5-imidazolilo. Los grupos Ri, R2, R3, R4, y R5 mas preferidos son hidrogeno, metilo, isopropilo, terc-butilo y bencilo. Especificamente, Ri, R2, R3, y R4 particularmente preferidos son hidrogeno. Y R5 particularmente preferido es metilo, isopropilo y terc-butilo.
W particularmente preferido es NR7, en la que R7 es como se ha definido anteriormente.
R6 particularmente preferido es NR8R9 y OR10 en la que R8, R9, y R10 son como se ha definido anteriormente, y R6 todavia mas preferido es NR8R9.
R7 y R8 particularmente preferidos son hidrogeno y alquilo C1-C12 sustituido o insustituido. R7 y R8 mas preferidos son hidrogeno y alquilo C1-C6 sustituido o insustituido; e incluso mas preferidos son hidrogeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo terc-butilo. Hidrogeno es el mas preferido.
En otra realizacion, es particularmente preferido que R7 y R5 con el atomo de N y atomo de C correspondientes a los
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que estan unidos formen un grupo heterodclico sustituido o insustituido. A este respecto, el grupo heterodclico preferido es un grupo heteroalidclico que contiene uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de atomos de N, O o S, mas preferentemente un atomo de N y que tiene de 5 a aproximadamente 10 atomos de anillo, lo mas preferentemente 5, 6 o 7 atomos de anillo. Un grupo pirrolidinilo es el mas preferido.
Particularmente preferido es la presencia de uno o mas enlaces adicionales en los lugares indicados con una linea de puntos. Lo mas preferido es la presencia de uno o mas enlaces adicionales entre los atomos de C al que estan unidos Ri y R2 y la presencia de uno o dos enlaces adicionales entre los atomos de C al que estan unidos R3 y R4. Ademas, la estereoquimica de cada doble enlace puede existir como (E) o (Z). Los isomeros simples y mezclas de isomeros entran dentro del alcance de la presente invencion.
En los compuestos en los que A es
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ya no entran dentro del alcance de la presente invencion. Se describen compuestos en los que Y es a) -CHRay-, - CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C=C-, o - CHRay-C=C-; o b) -CHRay-CHRby-CHRcy- o -CHRay-CRby=CRcy-, y existe un enlace triple entre los atomos de C a los que R3 y R4 estan unidos, R9 particularmente preferido es hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alqueninilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido y alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido. Mas preferentemente es hidrogeno, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido y alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido. El alquilo sustituido preferido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido y alqueninilo sustituido pueden presentar no solo uno sino dos o mas sustituyentes. Grupos alquilo mas preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono. Los grupos alquilo mas preferidos son heptilo, octilo y nonilo. Por otro lado, grupos alquenilo mas preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono. Los grupos alquenilo mas preferidos son octa-1, 6-dienilo, octa-1, 5-dienilo, octa-1, 4-dienilo, octa-1, 3-dienilo, nona-1, 7-dienilo, nona-1, 6-dienilo, nona-1, 5- dienilo, nona-1, 4-dienilo, nona-1, 3-dienilo, hepta-1, 5-dienilo, hepta-1, 4-dienilo, hepta-1, 3-dienilo. Por otro lado, grupos alquinilo mas preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono. Los grupos alquinilo mas preferidos son Oct-7-inilo, oct-6-inilo, oct-5- inilo, oct-4-inilo, oct-3-inilo, oct-2-inilo, oct-1-inilo, non-8-inilo, non-7-inilo, non-6-inilo, non-5-inilo, non-4-inilo, non-3- inilo, non-2-inilo, non-1-inilo, hept-6-inilo, hept-5-inilo, hept-4-inilo, hept-3-inilo, hept-2-inilo, y hept-1-inilo. Por otro lado, grupos alqueninilo mas preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono. Los grupos alqueninilo mas preferidos son oct-1-en-7-inilo, oct-1- en-6-inilo, oct-1-en-5-inilo, oct-1-en-4-inilo, oct-1-en-3-inilo, non-1-en-8-inilo, non-1-en-7-inilo, non-1-en-6-inilo, non-1- en-5-inilo, non-1-en-4-inilo, non-1-en-3-inilo, hept-1-en-6-inilo, hept-1-en-5-inilo, hept-1-en-4-inilo, y hept-1-en-3-inilo. Sustituyentes preferidos de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido o grupo heterodclico sustituido o insustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido y grupo heterodclico sustituido o insustituido. Cuando dichos grupos estan ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes mas preferidos para los grupos alquenilo, alquinilo y alqueninilo mencionados anteriormente son halogeno, OR', =O, oCoR', OcOnHR', OCONR'R', CONHR', CoNr'R', y OH protegido, en los que cada uno de los grupos R' se selecciona preferentemente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido y arilo sustituido o insustituido. Sustituyentes todavia mas preferidos para estos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo son halogeno, OR', =O, OCONHR', OCONR'R', COnHr', CONR'R', y OH protegido en el que el grupo protector en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t- butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) -1- pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2-hidroxi sti ri l) dimetilsililo, (2hidroxistiril) diisopropilsililo, t- butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3-tetraisopropil-3-[2 (trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1-ilo y sililo fluoroso, y en el que cada uno de los grupos R' se selecciona mas preferentemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6 sin sustituir y arilo sustituido o sin sustituir. Cl, OH, =O, OCONH2, OcONHFenilo y OH protegido, en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo,
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dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p- xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (tbutil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2- hidroxistiril) dimetilsililo, (2-hidroxiestiril) diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3- tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1-ilo y sililo fluoroso, son los sustituyentes mas preferidos para estos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo.
Se describen compuestos en los que Y es -CHRay-CHRby-CHRcy- o -CHRay-CRby=CRcy- y existe un enlace sencillo o doble entre los atomos de C al que estan unidos R3 y R4, R9 es alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido. El alquenilo sustituido preferido puede presentar no solo uno sino dos o mas sustituyentes. Grupos alquinilo mas preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono. Los grupos alqueninilo mas preferidos son oct-1-en-7-inilo, oct-1-en-6-inilo, oct-1-en-5-inilo, oct-1-en-4-inilo, oct-1-en-3-inilo, non-1-en-8-inilo, non-1-en-7-inilo, non-1-en-6-inilo, non-1-en-5-inilo, non-1-en-4- inilo, non-1-en-3-inilo, hept-1-en-6-inilo, hept-1-en-5-inilo, hept-1-en-4-inilo, y hept-1-en-3-inilo. Sustituyentes preferidos de dichos grupos alqueninilo son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NhR', NR'R', =N-R', NHcOr', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, halogeno, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido o grupo heterociclico sustituido o insustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido y grupo heterociclico sustituido o insustituido. Cuando dichos grupos estan ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes mas preferidos para los grupos alquenilo, alquinilo y alqueninilo mencionados anteriormente son halogeno, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido, en los que cada uno de los grupos R' se selecciona preferentemente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido y arilo sustituido o insustituido. Sustituyentes todavia mas preferidos para estos grupos alqueninilo son halogeno, OR', =O, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido en el que grupo protector para el OH se selecciona preferentemente de entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t- butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) 1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2-hidroxistiril) dimetilsililo, (2-hidroxistiril) diisopropilsililo, t- butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3-tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi) etoxi]disiloxane-1-ilo y sililo fluoroso, y en el que cada uno de los grupos R' se selecciona, mas preferentemente, de hidrogeno, alquilo C1-C6 insustituido y arilo sustituido o insustituido. Cl, OH, =O, OCONH2, OCONHfenilo y OH protegido en el que grupo protector para el OH se selecciona preferentemente de entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p- xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) 1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2- hidroxistiril) dimetilsililo, (2-hidroxistiril) diisopropilsililo, t-butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3-tetraisopropil- 3-[2-(trifenilmetoxi) etoxi]disiloxane-1-ilo y sililo fluoroso, son los sustituyentes mas preferidos para estos grupos alqueninilo.
Tambien se describen compuestos en los que R16 particularmente preferidos es hidrogeno, ORa y OCORa, en el que Ra se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-C12 sustituido o insustituido. Ra particularmente preferido es hidrogeno y alquilo C1-C6 sustituido o insustituido; e incluso mas preferido es hidrogeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo terc-butilo. Los R16 mas preferidos son hidrogeno, OH y metoxi.
Tambien se describen compuestos en los que R17 y R18 son hidrogeno y alquilo C1-C12 sustituido o insustituido. R17 y Ri8 mas preferidos son hidrogeno y alquilo C1-C6 sustituido o insustituido, e incluso mas preferidos son hidrogeno.
En los compuestos en los que A es
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que son el sujeto de la presente invencion, R9 preferido es hidrogeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido, y, mas preferentemente, es hidrogeno, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido y alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido. El alquilo sustituido preferido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido y alqueninilo sustituido pueden presentar no solo uno sino dos o mas sustituyentes. Grupos alquilo mas preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas
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preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono. Los grupos alquilo mas preferidos son heptilo, octilo y nonilo. Por otro lado, grupos alquenilo mas preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono. Los grupos alquenilo mas preferidos son octa-1, 6-dienilo, octa-1, 5-dienilo, octa-1,4-dienilo, octa-1, 3-dienilo, nona-1, 7-dienilo, nona-1, 6-dienilo, nona-1, 5-dienilo, nona-1,4-dienilo, nona-1, 3-dienilo, hepta-1, 5-dienilo, hepta-1, 4-dienilo, hepta-1, 3-dienilo. Por otro lado, grupos alquinilo mas preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono. Los grupos alquinilo mas preferidos son Oct-7-inilo, oct-6-inilo, oct-5-inilo, oct-4-inilo, oct-3- inilo, oct-2-inilo, oct-1-inilo, non-8-inilo, non-7-inilo, non-6-inilo, non-5-inilo, non-4-inilo, non-3-inilo, non-2-inilo, non-1- inilo, hept-6-inilo, hept-5-inilo, hept-4-inilo, hept-3-inilo, hept-2-inilo, y hept-1-inilo. Por otro lado, grupos alquinilo mas preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono. Los grupos alqueninilo mas preferidos son oct-1-en-7-inilo, oct-1-en-6-inilo, oct-1-en-5-inilo, oct-1-en-4-inilo, oct-1-en-3-inilo, non-1-en-8-inilo, non-1-en-7-inilo, non-1-en-6-inilo, non-1-en-5-inilo, non-1-en-4- inilo, non-1-en-3-inilo, hept-1-en-6-inilo, hept-1-en-5-inilo, hept-1-en-4-inilo, y hept-1-en-3-inilo. Sustituyentes preferidos de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, halogeno, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido o grupo heterociclico sustituido o insustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido y grupo heterociclico sustituido o insustituido. Cuando dichos grupos estan ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes mas preferidos para los grupos alquenilo, alquinilo y alqueninilo mencionados anteriormente son halogeno, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido, en los que cada uno de los grupos R' se selecciona preferentemente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido y arilo sustituido o insustituido. Sustituyentes todavia mas preferidos para estos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo son halogeno, OR', =O, OCONHR', OCONR'R', COnHr', CONR'R', y OH protegido en el que el grupo protector en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t- butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) -1- pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2-hidroxistiril) dimetilsililo, (2hidroxistiril) diisopropilsililo, t- butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3-tetraisopropil-3-[2 (trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1-ilo y sililo fluoroso, y en el que cada uno de los grupos R' se selecciona mas preferentemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6 sin sustituir y arilo sustituido o sin sustituir. Cl, OH, =O, OCONH2, OCONHFenilo y OH protegido, en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p- xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (tbutil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2- hidroxistiril) dimetilsililo, (2-hidroxiestiril) diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3- tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1-ilo y sililo fluoroso, son los sustituyentes mas preferidos para estos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo.
Ri 6 particularmente preferidos es hidrogeno, ORa y OCORa, en el que Ra se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-C12 sustituido o insustituido. Ra particularmente preferido es hidrogeno y alquilo C1-C6 sustituido o insustituido; e incluso mas preferido es hidrogeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo terc-butilo. Los Ri6 mas preferidos son hidrogeno, OH y metoxi.
Ri7 y R18 particularmente preferidos son hidrogeno y alquilo C1-C12 sustituido o insustituido y R19 particularmente preferido es hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido y CORa, en el que Ra es un alquilo C1-C12 sustituido o insustituido. R17 y Ri8 mas preferidos son hidrogeno y alquilo C1-C6 sustituido o insustituido y R19 mas preferido es hidrogeno, alquilo C1-C6 sustituido o insustituido y CORa, en el que Ra es un alquilo C1-C6 sustituido o insustituido. Ra particularmente preferido es metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo terc-butilo. R17, Ri8 y R19 incluso mas preferido son hidrogeno;
Particularmente preferida es la presencia de uno o mas enlaces adicionales en los lugares indicados con una linea de puntos. Lo mas preferido es la presencia de uno o mas enlaces adicionales entre los atomos de C al que estan unidos Ri y R2 y la presencia de uno o dos enlaces adicionales entre los atomos de C al que estan unidos R3 y R4. Ademas, la estereoquimica de cada doble enlace puede existir como (E) o (Z). Los isomeros simples y mezclas de isomeros entran dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos descritos que ya no estan dentro del alcance de la presente tienen la formula general IA o sales, tautomeros, profarmacos o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos
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en la que Y se selecciona de -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay_CRby-, -C—C-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay- CRby—CRcy- y -CHRay-C—C-;
cada Ray, Rby, y Rcy se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido;
R5 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido;
R6 se selecciona de NR8R9, y OR10;;
W se selecciona de O y NR7;
R7 se selecciona de hidrogeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, o R7 y R5 junto con el atomo de N y atomo de C correspondientes a los que estan unidos pueden formar un grupo heterodclico sustituido o insustituido; cada uno de R8 y R9 se selecciona de hidrogeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido, con la condicion de que cuando Y es - CHRay-CHRby-CHRcy- o -CHRay-CRby—CRcy- y existe un enlace sencillo o doble entre C3 y C4, R9 es alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido;
R10 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido;
Ri6 se selecciona de forma independiente de hidrogeno, ORa, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb y NRaC (—NRa)NRaRb, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido; y
cada Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2- C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido y grupo heterodclico sustituido o insustituido; y cada linea de puntos representa un enlace adicional opcional.
En los compuestos de formula general IA, Y particularmente preferido es - CHRay-, -CRay—CRby-, y -CHRay- CRby—CRcy-, en los que Ray, Rby, y Rcy son como se ha definido anteriormente.
Ray, Rby, y Rcy particularmente preferidos son hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido. Ray, Rby y Rcy mas preferidos son hidrogeno y alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, e incluso mas preferido es hidrogeno, metilo sustituido o insustituido, etilo sustituido o insustituido, propilo sustituido o insustituido, isopropilo sustituido o insustituido y butilo sustituido o insustituido, terc-butilo sustituido o insustituido, isobutilo sustituido o insustituido y sec-butilo sustituido o insustituido. Sustituyentes preferidos de dichos grupos son OR', —O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', —N-R', NHCOR', N (COR>, NHSO2R', NR'C (—NR')NR'R', CN, halogeno, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido o grupo heterodclico sustituido o insustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido y grupo heterodclico sustituido o insustituido. Cuando dichos grupos estan ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes todavia mas preferidos de los grupos anteriores son oH, SCH3, SH, NH2, NHC (—NH)NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m- o o-hidroxifenilo, indolilo, incluyendo 1-, 2- y 3-indolilo, e imidazolilo, incluyendo 4- y 5-imidazolilo. Hidrogeno y metilo son los grupos Ray, Rby, y Rcy mas preferidos. Espedficamente, cuando Y es -CHRay-, Ray particularmente preferido es metilo, cuando Y es -CRay—CRby- Ray particularmente preferido es hidrogeno y Rby particularmente preferido es metilo y cuando Y es -CHRay- CRby—CRcy- Ray particularmente preferido es hidrogeno o metilo, Rby particularmente preferido es hidrogeno y Rcy particularmente preferido es metilo.
R5 particularmente preferido es hidrogeno y alquilo C1-C12 sustituido o insustituido. R5 mas preferido es hidrogeno y alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, e incluso mas preferido es hidrogeno, metilo sustituido o insustituido, etilo sustituido o insustituido, propilo sustituido o insustituido, isopropilo sustituido o insustituido y butilo sustituido o insustituido, terc-butilo sustituido o insustituido, isobutilo sustituido o insustituido y sec-butilo sustituido o insustituido. Sustituyentes preferidos de dichos grupos son OR', —O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', —N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (—NR')NR'R', CN, halogeno, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido o grupo heterodclico sustituido o insustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, OH, NO2,
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NH2, SH, CN, halogeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido y grupo heterodclico sustituido o insustituido. Cuando dichos grupos estan ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes todavia mas preferidos de los grupos anteriores son OH, SCH3, SH, NH2, NHC (=NH)NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m- o o-hidroxifenilo, indolilo, incluyendo 1-, 2- y 3-indolilo, e imidazolilo, incluyendo 4- y 5- imidazolilo. Los grupos R5 mas preferidos son hidrogeno, metilo, isopropilo, terc-butilo y bencilo, e incluso mas preferidos son metilo, isopropilo y terc-butilo.
W particularmente preferido es NR7, en la que R7 es como se ha definido anteriormente.
R6 particularmente preferido es NR8R9, en la que R8 y R9 son como se ha definido anteriormente.
R7 y R8 particularmente preferidos son hidrogeno y alquilo C1-C12 sustituido o insustituido. R7 y R8 mas preferidos son hidrogeno y alquilo C1-C6 sustituido o insustituido; e incluso mas preferidos son hidrogeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo terc-butilo. Hidrogeno es el mas preferido.
En otra realizacion, es particularmente preferido que R7 y R5 con el atomo de N y atomo de C correspondientes a los que estan unidos formen un grupo heterodclico sustituido o insustituido. A este respecto, el grupo heterodclico preferido es un grupo heteroalidclico que contiene uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de atomos de N, O o S, mas preferentemente un atomo de N y que tiene de 5 a aproximadamente 10 atomos de anillo, lo mas preferentemente 5, 6 o 7 atomos de anillo. Un grupo pirrolidinilo es el mas preferido.
Cuando Y es a) -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C=C-, o - CHRay-OC-; o b) -CHRay-CHRby-CHRcy- o -CHRay- CRby=CRcy- y existe un enlace triple entre C3 y C4, R9 particularmente preferido es hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alqueninilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido y alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido. Mas preferentemente es hidrogeno, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido y alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido. El alquilo sustituido preferido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido y alqueninilo sustituido pueden presentar no solo uno sino dos o mas sustituyentes. Grupos alquilo mas preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono. Los grupos alquilo mas preferidos son heptilo, octilo y nonilo. Por otro lado, grupos alquenilo mas preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono. Los grupos alquenilo mas preferidos son octa-1, 6-dienilo, octa-1, 5-dienilo, octa-1, 4-dienilo, octa-1, 3-dienilo, nona-1, 7-dienilo, nona-1, 6-dienilo, nona-1, 5- dienilo, nona-1, 4-dienilo, nona-1, 3-dienilo, hepta-1, 5-dienilo, hepta-1, 4-dienilo, hepta-1, 3-dienilo. Por otro lado, grupos alquinilo mas preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono. Los grupos alquinilo mas preferidos son Oct-7-inilo, oct-6-inilo, oct-5- inilo, oct-4-inilo, oct-3-inilo, oct-2-inilo, oct-1-inilo, non-8-inilo, non-7-inilo, non-6-inilo, non-5-inilo, non-4-inilo, non-3- inilo, non-2-inilo, non-1-inilo, hept-6-inilo, hept-5-inilo, hept-4-inilo, hept-3-inilo, hept-2-inilo, y hept-1-inilo. Por otro lado, grupos alquinilo mas preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono. Los grupos alqueninilo mas preferidos son oct-1-en-7-inilo, oct-1- en-6-inilo, oct-1-en-5-inilo, oct-1-en-4-inilo, oct-1-en-3-inilo, non-1-en-8-inilo, non-1-en-7-inilo, non-1-en-6-inilo, non-1- en-5-inilo, non-1-en-4-inilo, non-1-en-3-inilo, hept-1-en-6-inilo, hept-1-en-5-inilo, hept-1-en-4-inilo, y hept-1-en-3-inilo. Sustituyentes preferidos de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, halogeno, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido o grupo heterodclico sustituido o insustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido y grupo heterodclico sustituido o insustituido. Cuando dichos grupos estan ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes mas preferidos para los grupos alquenilo, alquinilo y alqueninilo mencionados anteriormente son halogeno, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido, en los que cada uno de los grupos R' se selecciona preferentemente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido y arilo sustituido o insustituido. Sustituyentes todavia mas preferidos para estos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo son halogeno, OR', =O, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido en el que el grupo protector en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t- butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) -1- pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2-hidroxistiril) dimetilsililo, (2hidroxistiril) diisopropilsililo, t- butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3-tetraisopropil-3-[2 (trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1-ilo y sililo fluoroso, y en el que cada uno de los grupos R' se selecciona mas preferentemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6 sin sustituir y arilo sustituido o sin sustituir. Cl, OH, =O, OCONH2, OCONHFenilo y OH protegido, en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p- xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (tbutil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2-
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hidroxistiril) dimetilsililo, (2-hidroxiestiril) diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3- tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1-ilo y sililo fluoroso, son los sustituyentes mas preferidos para estos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo.
Cuando Y es -CHRay-CHRby-CHRcy- o -CHRay-CRby=CRcy- y existe un enlace sencillo o doble entre C3 y C4, R9 es alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido. El alquenilo sustituido preferido puede presentar no solo uno sino dos o mas sustituyentes. Grupos alquinilo mas preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono. Los grupos alqueninilo mas preferidos son oct- 1 -en-7-inilo, oct-1-en-6-inilo, oct-1-en-5-inilo, oct-1-en-4-inilo, oct-1-en-3-inilo, non-1-en-8-inilo, non-1-en-7-inilo, non- 1 -en-6-inilo, non-1-en-5-inilo, non-1-en-4-inilo, non-1-en-3-inilo, hept-1-en-6-inilo, hept-1-en-5-inilo, hept-1-en-4-inilo, y hept-1-en-3-inilo. Sustituyentes preferidos de dichos grupos alqueninilo son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, halogeno, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido o grupo heterodclico sustituido o insustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido y grupo heterodclico sustituido o insustituido. Cuando dichos grupos estan ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes mas preferidos para los grupos alquenilo, alquinilo y alqueninilo mencionados anteriormente son halogeno, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido, en los que cada uno de los grupos R' se selecciona preferentemente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido y arilo sustituido o insustituido. Sustituyentes todavia mas preferidos para estos grupos alqueninilo son halogeno, OR', =O, OCONHR', OCONR'R', CONhR', CONR'R', y OH protegido en el que el grupo protector en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p- xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2- hidroxistiril) dimetilsililo, (2hidroxistiril) diisopropilsililo, t-butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3-tetraisopropil- 3-[2 (trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1-ilo y sililo fluoroso, y en el que cada uno de los grupos R' se selecciona mas preferentemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6 sin sustituir y arilo sustituido o sin sustituir. Cl, OH, =O, OCONH2, OCONHFenilo y OH protegido, en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (tbutil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2-hidroxistiril) dimetilsililo, (2-hidroxiestiril) diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3-tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1-ilo y sililo fluoroso, son los sustituyentes mas preferidos para estos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo.
Ri 6 particularmente preferidos es hidrogeno, ORa y OCORa, en el que Ra se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-C12 sustituido o insustituido. Ra particularmente preferido es hidrogeno y alquilo C1-C6 sustituido o insustituido; e incluso mas preferido es hidrogeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo terc-butilo. Los Ri6 mas preferidos son hidrogeno, OH y metoxi.
Particularmente preferido es la presencia de uno o mas enlaces adicionales en los lugares indicados con una linea de puntos. Lo mas preferido es la presencia de un enlace adicional entre Ci y C2, y/o la presencia de uno o dos enlaces adicionales entre C3 y C4, y/o la presencia de un enlace adicional entre C5 y C6. Ademas, la estereoquimica de cada doble enlace puede existir como (E) o (Z). Los isomeros simples y mezclas de isomeros entran dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos preferidos de la presente invencion son los que tienen la formula general IB o sales, tautomeros, o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos
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en la que Y se selecciona de -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C=C-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay- CRby=CRcy- y -CHRay-C=C-
cada Ray, Rby, y Rcy se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido;
R5 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido;
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R6 se selecciona de NR8R9, y OR10;;
W se selecciona de O y NR7;
R7 se selecciona de hidrogeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, o R7 y R5 junto con el atomo de N y atomo de C correspondientes a los que estan unidos pueden formar un grupo heterodclico sustituido o insustituido; cada R8 y R9 se selecciona de forma independiente de hidrogeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido;
R10 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido;
Ri6 se selecciona de forma independiente de hidrogeno, ORa, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb y NRaC (=NRa)NRaRb, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido;
Ri9 se selecciona de hidrogeno, CORa, COORa, CONRaRb, S (O)Ra, SO2Ra, P (O) (Ra)ORb, SiRaRbRc, alquilo C1-C12
sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido; y
cada Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo
C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido y grupo
heterodclico sustituido o insustituido; y
cada linea de puntos representa un enlace adicional opcional.
En los compuestos de formula general IB, Y particularmente preferido es - CHRay-, -CRay=CRby-, y -CHRay- CRby=CRcy-, en los que Ray, Rby y Rcy son como se ha definido anteriormente.
Ray, Rby y Rcy particularmente preferidos son hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido. Ray, Rby y Rcy mas preferidos son hidrogeno y alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, e incluso mas preferido es hidrogeno, metilo sustituido o insustituido, etilo sustituido o insustituido, propilo sustituido o insustituido, isopropilo sustituido o insustituido y butilo sustituido o insustituido, terc-butilo sustituido o insustituido, isobutilo sustituido o insustituido y sec-butilo sustituido o insustituido. Sustituyentes preferidos de dichos grupos son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR>, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, halogeno, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido o grupo heterodclico sustituido o insustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido y grupo heterodclico sustituido o insustituido. Cuando dichos grupos estan ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes todavia mas preferidos de los grupos anteriores son oH, SCH3, SH, NH2, NHC (=NH)NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m- o o-hidroxifenilo, indolilo, incluyendo 1-, 2- y 3-indolilo, e imidazolilo, incluyendo 4- y 5-imidazolilo. Hidrogeno y metilo son los grupos Ray, Rby, y Rcy mas preferidos. Espedficamente, cuando Y es -CHRay-, Ray particularmente preferido es metilo, cuando Y es -CRay=CRby- Ray particularmente preferido es hidrogeno y Rby particularmente preferido es metilo y cuando Y es -CHRay- CRby=CRcy- Ray particularmente preferido es hidrogeno o metilo, Rby particularmente preferido es hidrogeno y Rcy particularmente preferido es metilo.
R5 particularmente preferidos son hidrogeno y alquilo C1-C12 sustituido o insustituido. R5 mas preferido es hidrogeno y alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, e incluso mas preferido es hidrogeno, metilo sustituido o insustituido, etilo sustituido o insustituido, propilo sustituido o insustituido, isopropilo sustituido o insustituido y butilo sustituido o insustituido, terc-butilo sustituido o insustituido, isobutilo sustituido o insustituido y sec-butilo sustituido o insustituido. Sustituyentes preferidos de dichos grupos son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR')NR'R', CN, halogeno, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido o grupo heterodclico sustituido o insustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogeno, COH, COalquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido y grupo heterodclico sustituido o insustituido. Cuando dichos grupos estan ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes todavia mas preferidos de los grupos anteriores son OH, SCH3, SH, NH2, NHC (=NH)NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m- o o-hidroxifenilo, indolilo, incluyendo 1-, 2- y 3-indolilo, e imidazolilo, incluyendo 4- y 5- imidazolilo. Los grupos R5 mas preferidos son hidrogeno, metilo, isopropilo, terc-butilo y bencilo, e incluso mas preferidos son metilo, isopropilo y terc-butilo.
W particularmente preferido es NR7, en la que R7 es como se ha definido anteriormente.
R6 particularmente preferido es NR8R9, en la que R8 y R9 son como se ha definido anteriormente.
R7 y R8 particularmente preferidos son hidrogeno y alquilo C1-C12 sustituido o insustituido. R7 y R8 mas preferidos son hidrogeno y alquilo C1-C6 sustituido o insustituido; e incluso mas preferidos son hidrogeno, metilo, etilo, propilo,
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isopropilo y butilo, incluyendo terc-butilo. Hidrogeno es el mas preferido.
En otra realizacion, es particularmente preferido que R7 y R5 con el atomo de N y atomo de C correspondientes a los que estan unidos formen un grupo heterodclico sustituido o insustituido. A este respecto, el grupo heterodclico preferido es un grupo heteroalidclico que contiene uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de atomos de N, O o S, mas preferentemente un atomo de N y que tiene de 5 a aproximadamente 10 atomos de anillo, lo mas preferentemente 5, 6 o 7 atomos de anillo. Un grupo pirrolidinilo es el mas preferido.
R9 particularmente preferido es hidrogeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido, y, mas preferentemente, es hidrogeno, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido y alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido. El alquilo sustituido preferido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido y alqueninilo sustituido pueden presentar no solo uno sino dos o mas sustituyentes. Grupos alquilo mas preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono. Los grupos alquilo mas preferidos son heptilo, octilo y nonilo. Por otro lado, grupos alquenilo mas preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono. Los grupos alquenilo mas preferidos son octa-1, 6-dienilo, octa-1, 5-dienilo, octa-1, 4-dienilo, octa-1, 3-dienilo, nona-1, 7-dienilo, nona-1, 6-dienilo, nona-1, 5-dienilo, nona-1, 4-dienilo, nona-1, 3-dienilo, hepta-1, 5-dienilo, hepta-1,4-dienilo, hepta-1, 3-dienilo. Por otro lado, grupos alquinilo mas preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono. Los grupos alquinilo mas preferidos son Oct-7-inilo, oct-6-inilo, oct-5-inilo, oct-4-inilo, oct-3-inilo, oct-2-inilo, oct-1-inilo, non-8- inilo, non-7-inilo, non-6-inilo, non-5-inilo, non-4-inilo, non-3-inilo, non-2-inilo, non-1-inilo, hept-6-inilo, hept-5-inilo, hept-4-inilo, hept-3-inilo, hept-2-inilo, y hept-1 -inilo. Por otro lado, grupos alquinilo mas preferidos son los que tienen de 6 a aproximadamente 10 atomos de carbono; e incluso mas preferentemente 7, 8 o 9 atomos de carbono. Los grupos alqueninilo mas preferidos son oct-1-en-7-inilo, oct-1-en-6-inilo, oct-1-en-5-inilo, oct-1-en-4-inilo, oct-1-en-3- inilo, non-1-en-8-inilo, non-1-en-7-inilo, non-1-en-6-inilo, non-1-en-5-inilo, non-1-en-4-inilo, non-1-en-3-inilo, hept-1- en-6-inilo, hept-1-en-5-inilo, hept-1-en-4-inilo, y hept-1-en-3-inilo. Sustituyentes preferidos de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo son OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N (COR')2, NHSO2R',NR'C (-NR')NR'R', CN, halogeno, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido o grupo heterodclico sustituido o insustituido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogeno, COH, COalquilo, COOH, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido y grupo heterodclico sustituido o insustituido. Cuando dichos grupos estan ellos mismos sustituidos, los sustituyentes pueden elegirse entre la lista anterior. Sustituyentes mas preferidos para los grupos alquenilo, alquinilo y alqueninilo mencionados anteriormente son halogeno, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido, en los que cada uno de los grupos R' se selecciona preferentemente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido y arilo sustituido o insustituido. Sustituyentes todavia mas preferidos para estos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo son halogeno, OR', =O, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', y OH protegido en el que el grupo protector en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p- xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (t-butil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2- hidroxistiril) dimetilsililo, (2hidroxistiril) diisopropilsililo, t-butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3-tetraisopropil- 3-[2 (trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1-ilo y sililo fluoroso, y en el que cada uno de los grupos R' se selecciona mas preferentemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6 sin sustituir y arilo sustituido o sin sustituir. Cl, OH, =O, OCONH2, OCONHFenilo y OH protegido, en el que el grupo protector para el OH se selecciona preferentemente entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis (tbutil) -1-pirenilmetoxisililo, tris (trimetilsilil) sililo, (2-hidroxistiril) dimetilsililo, (2-hidroxiestiril) diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3-tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi) etoxi]disiloxan-1-ilo y sililo fluoroso, son los sustituyentes mas preferidos para estos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alqueninilo.
Ri 6 particularmente preferidos es hidrogeno, ORa y OCORa, en el que Ra se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-C12 sustituido o insustituido. Ra particularmente preferido es hidrogeno y alquilo C1-C6 sustituido o insustituido; e incluso mas preferido es hidrogeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo terc-butilo. Los Ri6 mas preferidos son hidrogeno, OH y metoxi.
Ri 9 particularmente preferido es hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido y CORa, en la que Ra es un alquilo C1-C12 sustituido o insustituido. R19 mas preferido es hidrogeno, alquilo C1-C6 sustituido o insustituido y CORa, en la que Ra es un alquilo C1-C6 sustituido o insustituido. Ra particularmente preferido es metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo terc-butilo. R19 todavia mas preferido es hidrogeno.
Particularmente preferido es la presencia de uno o mas enlaces adicionales en los lugares indicados con una linea de puntos. Lo mas preferido es la presencia de un enlace adicional entre Ci y C2, y/o la presencia de uno o dos
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enlaces adicionales entre C3 y C4, y/o la presencia de un enlace adicional entre C5 y C6. Ademas, la estereoquimica de cada doble enlace puede existir como (E) o (Z). Los isomeros simples y mezclas de isomeros entran dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos de la invencion se pueden obtener de forma sintetica uniendo diferentes fragmentos como se indica en el Esquema A.
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R, R3 O Rs
Fragment© C Fragment© D
EsquemaA
en el que Ri, R2, R3, R4, R5, R6, A, Y y W son los grupos deseados o un grupo protector adecuado segun se necesite, y J, K, L, y M son grupos de reaccion o salientes adecuados.
Los compuestos de la invencion se pueden obtener mediante cualquiera de las estrategias siguientes.
1) Los fragmentos A y B se pueden acoplar siguiendo procedimientos estandar en quimica organica (es decir, Bodanszky M y Bodanszky A, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1993).
2) Los fragmentos C y D se pueden acoplar siguiendo procedimientos estandar en quimica organometalica (es decir, R.B. Crabtree, "The Organometallic Chemistry of the Transition Metals", 2nd Ed., Wiley, Nueva York, 1994).
Los fragmentos A, B, C y D se pueden preparar de forma independiente siguiendo procedimientos estandar en la sintesis organica.
La desproteccion de los grupos protectores puede conseguirse de acuerdo procedimientos conocidos en la sintesis organica (Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., Wiley-Interscience; Burke y Danheiser, Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Oxidizing and Reducing Agents, Wiley; Pla D y col., J. Org. Chem. 2005, 70, 8231).
Cuando sea necesario, pueden usarse grupos protectores adecuados en los sustituyentes para asegurar que los grupos reactivos no se vean afectados. Puede disenarse la sintesis para que emplee compuestos precursores que pueden convertirse en un sustituyente deseado en la etapa adecuada. Puede introducirse o retirarse una saturacion o insaturacion en la estructura del anillo como parte de la sintesis. Los materiales y reactivos de partida pueden modificarse como se desee para asegurar la sintesis del compuesto pretendido. Ademas, tambien pueden sintetizarse analogos a partir del compuesto obtenido mediante procedimientos habituales en la quimica organica de sintesis conocidos por un experto en la materia.
Las rutas de sintesis modificadas anteriormente pueden modificarse segun se desee para dar compuestos estereoespecificos asi como mezclas de estereoisomeros. Es posible sintetizar estereoisomeros especificos o mezclas especificas mediante diversos procedimientos, incluyendo el uso de reactivos estereoespecificos mediante la introduccion de centros quirales en los compuestos durante la sintesis. Es posible introducir uno o mas estereocentros durante la sintesis y tambien invertir los estereocentros existentes. Ademas, es posible separar estereoisomeros una vez que el compuesto se ha sintetizado mediante tecnicas de resolucion convencionales conocidas para el lector experto.
Una caracteristica importante de los compuestos de formula I descritos anteriormente es su bioactividad y en particular su actividad citotoxica.
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Con la presente invencion los autores proporcionan nuevas composiciones farmaceuticas de compuestos de formula general I que poseen actividad citotoxica y su uso como agentes antitumorales. Por tanto la presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la presente invencion, una sal, tautomero, o esteroisomero farmaceuticamente aceptable del mismo con un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
El termino “vehiculo” refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehnculo con el que se administra el ingrediente activo. Vehnculos farmaceuticos adecuados se describen en “Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin, 1995.
Ejemplos de composiciones farmaceuticas incluyen cualquier composicion solida (comprimidos, pildoras, capsulas, granulos, etc.) o liquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para administracion oral, topica parenteral.
La administracion de los compuestos o composiciones de la presente invencion puede realizarse mediante cualquier procedimiento adecuado, tal como infusion intravenosa, preparaciones orales y administracion intraperitoneal e intravenosa. Los inventores prefieren usar tiempos de infusion de hasta 24 horas, mas preferentemente 1-12 horas, prefiriendose mas 1-6 horas. Los tiempos de infusion cortos que permiten que el tratamiento se realice sin estancia hospitalaria por la noche son especialmente deseables Sin embargo, si fuera necesario, la infusion puede ser de 12 a 24 horas o incluso mas larga. La infusion puede realizarse a intervalos adecuados de, por ejemplo, 1 a 4 semanas. Las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la invencion pueden administrarse mediante encapsulacion en liposomas o nanoesferas, en formulaciones de liberacion sostenida o mediante otros medios de administracion convencionales.
La dosificacion correcta de los compuestos variara de acuerdo con la formulacion particular, con el modo de aplicacion y el sitio particular, el hospedador y el tumor a tratar. Deberan tenerse en cuenta otros factores como la edad, el peso corporal, el sexo, la dieta, el tiempo de administracion, la velocidad de excrecion, la afeccion del huesped, las combinaciones farmacologicas, las sensibilidades frente a la reaccion y la gravedad de la enfermedad. La administracion puede realizarse de manera continua o periodica dentro de la dosis maxima tolerada.
Los compuestos y composiciones de la presente invencion pueden usarse con otros farmacos para proporcionar una terapia de combinacion. Los otros farmacos pueden formar parte de la misma composicion o proporcionarse como una composicion individual para la administracion al mismo tiempo o a tiempos diferentes.
Las actividades antitumorales de estos compuestos incluyen, entre otras, cancer del pulmon, cancer de colon, y cancer de mama.
Ejemplos
La seccion de ejemplos abarcan una serie de compuestos en los que A es
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en la formula general I y, por tanto, entran dentro del alcance de la presente invencion. Ejemplo 1: Sintesis del fragmento 9
El esquema 1 proporciona un ejemplo de la sintesis del fragmento 9.
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5 Sintesis del intermedio 1
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A una solucion en 0 °C de (2S,3S)-3,5-Bis{[(fen>butil)dimetilsilil]oxi}-2-metilpentan-1-ol (P. Phukan, S. Sasmal y M.E. 10 Maier Eur. J. Org. Chem. 2003, 1733 - 1740) (50 g, 0,14 mol) en una mezcla de diclorometano/DMSO (331ml/149 ml), se anadio Et3N (96,1 ml, 0,69 mol) mediante un embudo de adicion. Despues de 10 min, se anadio en porciones SO3-Pyr (54,8 g, 0,34 mol) y la solucion se agito durante 2 h mas a 0 °C. Despues, se diluyo con diclorometano (800 ml) y se inactivo con HCl (0, 5 N, 800 ml). La capa organica retiro por decantacion, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. La purificacion por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 100:0 a 10:1) dio 45 g (rendimiento: 15 90 %) del aldehndo 1.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 9,79 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,04 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,85 - 0,88 (m, 18H), 003 - 0,07 (m, 12H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 205,4, 69,4, 59,6, 51,7, 37,5, 26,1,26,0, 18,4, 18,2, 8,0, -4,3, -4,5, -5,2.
20 Sintesis del intermedio 2
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Sobre una solucion del aldehido 1 (45 g, 2 mol)) en tolueno (625 ml) se anadio carboetoxietilideno-trifenilfosforano 25 (113 g, 0,31 mol) y la mezcla se calento a 60 °C durante 17 h. Despues, el disolvente se retiro a presion reducida y 5
el aceite resultante se purifico por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 100:0 a 10:1), proporcionando 53, 3 g
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(rendimiento: 96 %) del compuesto de ester 2.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 6,71 (dd, 1H, J = 1,5, 10,2 Hz), 4,19 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 1,85 (d, 3H, J = 1,5 Hz), 1,68 (m, 2H), 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,98 (d, 3H, 6,9 Hz), 0,90 (m, 18h), 0,05 (m, 12H).
RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz) 5: 168,3, 145,4, 126,7, 72,2, 60,4, 59,7, 38,4, 38,0, 25,9, 18,2, 18,1, 14,3, 14,3, 12,6, - 4,4, -4,6, -5,4.
Sintesis del intermedio 3
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TBSO
Sobre una solucion del ester 10 enfriada a -78 °C (46, 7 g, 0, 105 mol) en THF anhidro (525 ml) en una atmosfera de argon, se anadio hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) 1 M en tolueno (231 ml, 0, 231 mol) durante un periodo de 10 min y la mezcla se agito a -78 °C. Despues de 4 horas, la reaccion se inactivo con MeOH (10 ml) y se anadio una solucion saturada de tartrato de sodio y potasio (800 ml) y se diluyo con EtOAc (1000 ml) . Esta mezcla se agito durante 2 h y despues, la fase organica se retiro por decantacion. El residuo acuoso se extrajo con mas cantidad de EtOAc (2 x 400 ml) y las fases organicas combinadas se secaron Na2SO4 y el disolvente se evaporo. El aceite resultante se purifico por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 20:1 a 10:1), proporcionando 32, 5 g (rendimiento: 77 %) del alcohol 3.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 5,31 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,98 (m, 2H), 3,66 (m, 3H), 2,49 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,70 - 1,62 (m, 2H), 0,91 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,88 (m, 18H), 0,03 (m, 12H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 133,9, 129,8, 73,1, 69,1, 59,9, 37,8, 37,5, 25,9, 18,3, 18,1, 15,9, 13,9, -4,4, -4,4, - 5,3.
Sintesis del intermedio 4
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Sobre una solucion de del alcohol 3 (31,2 g, 77, 5 mmol) en eter etilico (387 ml) en una atmosfera de argon, MnO2 (101 g, 1,16 mol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Esta mezcla se filtro en una columna sobre gel de silice eluyendo con EtOAc (3 l) y la solucion resultante se seco a presion reducida proporcionando 29,1 g (rendimiento: 94 %) del aldehido 4.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 9,37 (s, 1H), 6,44 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,82 (dd, 1H, J = 6,3, 10,8 Hz), 3,65 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,02 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,86 (s, 18H), 0,04 - 0,01 (m, 12H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 195,4, 157,8, 138,3, 72,0, 59,5, 38,7, 37,5, 25,8, 18,2, 18,0, 14,3, 9,4, -4,4, -4,5, - 5,4.
Sintesis del intermedio 5
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A una suspension de yoduro de yodometil trifenilfosfonio (Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989, 30 (17), 2173) (96,3 g, 181 .,7 mmol) en THF (727 ml) a 0 °C, se anadio lentamente una solucion de hexametildisilazano sodico (NaHMDS) (181,7 ml, 181,7 mmol), mediante un embudo de adicion, durante un periodo de 10 min. Despues de agitar durante 5 minutos mas, la solucion se enfrio hasta -78 °C y despues se anadio 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro- 2 (1H) pirimidinona (DMPU) (43,9 ml, 363,4 mmol) mediante una canula, seguido de la adicion del aldehido 4 (29,1 g, 72,7 mmol) disuelto en THF (727 ml). La temperatura se mantuvo a -78 °C mientras la mezcla de reaccion se agitaba durante 2 horas. Se anadio hexano (1 l) y la suspension resultante se filtro sobre celite y se lavo con hexano adicional (3 l) . El filtrado se evaporo a presion reducida y el aceite resultante se purifico por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 100:0 a 20:1) proporcionando 32 g (rendimiento: 84 %) del yoduro 5.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,09 (dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz), 5,57 (dd, 1H, J = 9,6, 1,2 Hz), 3,63 - 3,71 (m, 3H), 2,58 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 0,96 (dd, 3H, J = 6,6, 1,2 Hz), 0,88 (s, 18h), 0,04 (m, 12H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 142,3, 138,1, 131,8, 74,6, 72,9, 59,8, 38,1, 37,9, 26,0, 18,3, 18,2, 15,7, 15,7, -4,4, -
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A una solucion del yoduro 5 (12 g, 22, 9 mmol) en EtOH (114 ml) se le anadio p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (2,01 g, 8,0 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 25 horas. Despues, el disolvente se retiro a presion reducida y el aceite resultante se purifico por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 10:1) proporcionando 8,7 g (rendimiento: 93 %) del alcohol 6.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 6,69 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,47 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 3,67 - 3,87 (m, 4H), 2,71 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,73 - 1,86 (m, 2H), 1,01 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 0,91 (s, 9H), 0,087 - 0,115 (m, 6H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 142,4, 136,4, 132,6, 75,8, 75,2, 60,0, 38,1, 36,4, 26,1, 18,2, 17,1, 16,0, -4,1, -4,2.
Sintesis del intermedio 7
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A una solucion del alcohol 6 a 0 °C (8,7 g, 21,2 mmol) en una mezcla de diclorometano/DMSO (50,9 ml/22,9 ml), se le anadio Et3N (14,8 ml, 106 mmol) mediante un embudo de adicion. Despues de 10 min, se anadio en porciones SO3-Pyr (8,43 g, 53,0 mol) y la solucion se agito durante 2 h mas a 0 °C. Despues, se diluyo con diclorometano (800 ml) y se inactivo con HCl (0, 5 N, 50 ml). La capa organica retiro por decantacion, se seco sobre MgSO4 y se concentro al varto. La purificacion por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 10:1) dio 6,9 g (rendimiento: 80 %) del aldehido 7.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 9,89 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 3,98 (m, 1H), 2,59 - 2,69 (m, 3H), 1,85 (s, 3h), 1,01 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,86 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 201,8, 141,9, 135,2, 133,3, 76,3, 71,9, 49,3, 39,3, 25,8, 18,0, 16,7, 15,9, -4,4, -4,5.
Sintesis del intermedio 8
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TBSO
A una solucion de (metoxi[metoxicarbonil]metil) fosfonato de dietilo (5,51 g, 14,45 mmol) y 18-corona-6 (11,5 g, 43,34 mmol) en THF seco (390 ml) se agito en una atmosfera de argon a -78 °C, se anadio gota a gota una solucion de potasio bis (trimetilsilil) amida 0,5 M (KHMDS) (43,34 ml, 21,67 mmol). Despues de 15 min se anadio gota a gota aldehido 7 (5,9 g, 14,45 mmol) en THF anhidro durante un periodo de 30 min y se agito a -78 °C durante 90 min. Despues, la reaccion se inactivo con una solucion de NH4Cl saturado (200 ml), se calento a temperatura ambiente y se diluyo con diclorometano (1000 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se evaporo a presion reducida. La purificacion por cromatografia en columna (hexano/Et2O 20:1) dio 4,2 g (59 %) de (E)-8.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 6,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,47 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,37 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,52 - 2,67 (m, 2h), 1,83 (s, 3H), 0,99 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3h).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 163,7, 145,9, 142,1, 137,3, 132,1, 110,4, 75,4, 74,8, 55,4, 51,9, 38,1, 32,3, 25,9, 18,1, 16,5, 15,7, -4,3, -4,5.
Sintesis del intermedio 9
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A una solucion del ester 8 (4,15 g, 8,39 mmol) en MeOH (125 ml) a temperatura ambiente, se anadio HCl al 37 % (1,04 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 6 horas. Despues, la mezcla se neutralizo con una solucion
saturada acuosa de NaHCO3 (pH 7-8) y el disolvente organico se evaporo a presion reducida. La suspension resultante se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml), se seco y se evaporo. La filtracion por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 10:1 a 2:1) proporciono 2, 76 g (rendimiento: 94 %) de la lactona 9.
RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 5: 6,68 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,20 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,63 (dd, 1H, J = 2,5, 6,5 Hz), 5,43 5 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,19 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,43 (dc, 1 H, J = 3,0, 12,0, 15,0, 18,0
Hz), 1,87 (s, 3H), 1,16 (d, 3H, J= 6,5 Hz).
RMN de 13C (125 MHz, CDCb) 5: 161,6, 145,2, 141,8, 134,4, 132,7, 108,3, 81,7, 77,4, 55,4, 37,1,26,6, 16,5, 16,1. Ejemplo 2: Sintesis de los fragmentos 21 y 22
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A una solucion del intermedio 10 (72,3 g, 0,39 mol) en diclorometano (DCM) anhidro (918 ml), a temperatura ambiente, se anadio en porciones acido 3-cloroperbenzoico (m-CPBA) (100 g, 0,58 mol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. El precipitado de color blanco se inactivo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo con DCM (3 x 250 ml) y se lavo otra vez con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 250 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacio. El aceite resultante se purifico sobre gel de silice (Hexano-AcOEt; 1) proporcionando epoxido en forma de un aceite incoloro (64,5 g, 82 %). A una solucion de epoxido racemico (30 g0,15 mol) en THF anhidro (7,5 ml) se anadio complejo (R,R)-(-)- N,W-Bis (3,5-di-terc-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiaminocobalto (II) [(R,R)Co (448 mg, 0, 74 mmol), seguido de AcOH (0,14 ml). La solucion se enfrio hasta 0 °C y se anadio gota a gota agua (1,2 ml). La reaccion se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante 18 h. Despues de ese tiempo, los materiales volatiles se concentraron al vacio y el producto en bruto se cargo directamente sobre una columna de gel de silice. La cromatografia ultrarrapida usando Hexano/EtOAc (15:1 a 12:1) como eluyente, proporciono el epoxido quiral (+) -19 (13,6 g, rendimiento: 46 %) como aceite incoloro.
[a]D = + 14,1 (c 1, CHCl3).
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 3,74 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,01 (m, 1H), 2,74 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 2,48 (dd, 1H, J = 5,1, 3,1 Hz), 1,70 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 60,2, 50,2, 47,3, 36,1,26,1, 18,4, -5,2.
Sintesis del intermedio 12
OTBS
Se condenso y se disolvio propino (10 ml, 0,176 mol) a -78 °C en THF anhidro (165 ml). Se anadio gota a gota n- butiltio (75,1 ml, 0,188 mol) en una atmosfera de N2 durante 30 min y la suspension blanca resultante se agito durante 30 min mas a -78 °C. Despues, se anadio gota a gota una solucion de (+) (R) -2-[2-(terc-butildimetilsililoxi) etil]oxirano 11 (23,7 g, 0,117 mol) en THF anhidro (125 ml), seguido de la adicion de BF3OEt2 (22,1 ml, 0,176 mol). La mezcla se agito durante 1 hora a -78 °C y durante una hora adicional a 0 °C. La mezcla de reaccion se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl (150 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografia ultrarrapida (hexano/EtOAc 10:1 a 1:1) proporciono 12 (22,7 g, rendimiento: 80 %) como aceite incoloro.
[a]D = +5,6 (c 0,1, CHCl3).
RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 5: 3,75 - 3,90 (m, 3H), 3,47 (d, 1H, J= 2,7 Hz, OH), 2,34 (m, 2H), 1,79, (t, 3H, J = 2,4 Hz), 1,75 (m, 2H), 0,89 (s, 9h), 0,07 (s, 6H).
RMN de 13C (125 MHz, CDCb) 5: 77,8, 75,8, 70,7, 62,4, 37,6, 27,6, 26,1, 18,3, 3,7, -5,3, -5,4.
EM (ES) m/z 243,2 [M+H]+, 265,2 [M+Na]+
Sintesis del intermedio 13
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OTBS
Sobre una solucion de 12 (41,8 g, 0,173 mol) y 18-corona-6-eter (50,27 g, 0,190 mol) en THF anhidro (1190 ml) a 78 °C en atmosfera de N2 se anadio una solucion 0,5N de KHMDS en tolueno (380 ml, 0,190 mol) a traves de un embudo de adicion durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se agito a esta temperatura durante 45 minutos, seguido de la adicion de una solucion de una solucion de cloruro de 4-metoxibencilo (PMBCl) (23,89 g, 0,176 mol) en THF anhidro (100 ml). Despues de 2 h a -78 °C, la mezcla se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl (600 ml). La capa organica se separo y la fase acuosa se extrajo exhaustivamente con EtOAc (3 x 500 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa saturada de NaCl, se secaron sobre Na2 SO4, se filtraron y se concentraron, dando 13 como un aceite amarillo que se uso en las etapas siguientes sin purificacion adicional (61,3 g, rendimiento: 99 %).
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,45 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,79 (t, 3H, J= 2,4 Hz), 0,92 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
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A una solucion de 13 (61,3 g, 0,169 mol) en tolueno anhidro (2,1 L), en una atmosfera de N2 y a 0 °C se anadio reactivo de Schwartz, hidruro de cloruro de (Bis (ciclopentadienil) circonio (IV), Cp2ZrHCl) (130,3 g, 0,507 mol) y la reaccion se agito durante 5 min a 15 temperatura ambiente. La temperatura de reaccion se incremento a 50 °C durante un periodo de 20 min y se agito a 50 °C durante 2, 30 h. Durante este tiempo la solucion de reaccion se volvio de color naranja. La reaccion se enfrio hasta 0 °C y se anadio N-clorosuccinimida (58,45 g, 0,440 mol) en una porcion. La agitacion se continuo durante 30 min a temperatura ambiente y la reaccion se diluyo con Hexano/EtOAc (95:5; 500 ml). La retirada de los solidos por filtracion y la evaporation de sustancias volatiles proporciono 14 en forma de un aceite de color amarillo que se uso sin purification adicional (15,1 g; rendimiento: 86 %).
[a]D = +20,5 (c 1, CHCb).
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,64 (td, 1 H, J = 7,8, 0,9 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 11,1 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,27 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,03 (s, 3H), 1,70 (m, 2h), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 159,4, 130,9, 130,7, 129,6, 124,2, 114,0, 75,2, 71,4, 59,8, 55,5, 37,7, 33,8, 26,1,
21,2, 18,5, -5,1.
Sintesis del intermedio 15
OPMB
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A una solucion de 14 (23 g, 0,058 mol) en THF anhidro (288 ml) en N2 y a 0 °C se anadio, gota a gota, una solucion de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (115,3 ml, 0,115 mol) durante un periodo de 20 minutos (la solucion se convirtio en rojo). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se inactivo con una solucion acuosa saturada de NHaCl (200 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo exhaustivamente con EtOAc (3 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografia ultrarrapida (4:1 a 1:1 de hexano:EtOAc) dio 15 como aceite incoloro (11,9 g, rendimiento: 73 %).
RMN 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,62 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 4,45 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,75 (m, 2H).
Sintesis del intermedio 16
OPMB
imagen29
A una solucion del alcohol 15 (9,2 g, 32. 4 mmol) y (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (TEMPO) (515 mg, 3,3 mmol) en diclorometano anhidro (92 ml) se anadio (diacetoxiyodo)benceno (BIAB) (11,5 g, 35,7 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 horas hasta que el alcohol ya no era detectable (TLC) y despues se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (4:1:a 1:1 de Hexano/EtOAc), dando 16 como aceite incoloro (6,3 g, rendimiento: 69 %)
RMN 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 9,78 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,64 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 11,1 Hz), 4,02 (m, 1H), 3,80 (s, 3h), 2,60 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,03 (s, 3h).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 201, 159,6, 132,1, 130,1, 129,7, 122,8, 114,1,73,3, 71,5, 55,5, 48,3, 33,5, 21,3.
Sintesis del intermedio 17
OPMB
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A una suspension de yoduro de yodometiltrifenilfosfonio (16,6 g, 31 mmol) en THF anhidro (126 ml) a temperatura ambiente se anadio lentamente una solucion 1 M de NaHMDS en THF anhidro (31,27 Ml, 31,27 mol). Despues de agitar durante 2 minutos, la mezcla amarilla se enfrio hasta -78° C y despues se anadio una solucion de 16 (6,3 g, 22
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mmol) en THF anhidro (82 ml). La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 5 minutos, se diluyo con hexano y se filtro a traves de un tapon de Celite®. El tapon se aclaro con hexano, los filtrados combinado se evaporaron a presion reducida y el aceite resultante se purifico mediante cromatografia en columna (hexano/EtOAc 12:1 a 8:1), dando 17 como un aceite amarillo (5,6 g, rendimiento: 62 %).
RMN 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,25 (m, 2H) 5,64 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 4,42 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).
Sintesis del intermedio 18
OTBS
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A una solucion de 17 (5. g, 12 mmol) se anadio 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-p-benzoquinona (DDQ) (3,6 g, 16 mmol) en DCM-H2O (20:1,98 ml) en una atmosfera de N2 a temperatura ambiente. Despues de 1,5 h (TLC Hexano/EtOAc 4:1 no mostro ningun material de partida) la reaccion se inactivo vertiendola en Et2O (200 ml) y lavando con NaOH 1 M (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml) . La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro. La separacion cromatografica de p-metoxibenzaldehido se facilito por reduccion a alcohol p-metoxibencilico. Con este fin, una solucion del residuo obtenido en MeOH (98 ml) con NaBH4 (0,60g, 16 mmol) en una atmosfera N2 se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h. Despues, la mezcla de reaccion se inactivo vertiendola en Et2O (100 ml y lavando con HCl 1 M (40 ml) y salmuera (40 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro. El aceite resultante se purifico sobre gel de silice (Hexano/EtOAc 10:1 a 4:1) proporcionando el alcohol secundario en forma de un aceite incoloro. (2, 8 g; rendimiento: 80 %).
A una solucion de alcohol secundario (2 8 g; 10 mmol) en DCM anhidro (38 ml), en una atmosfera de N2 y a 0 °C, se anadio gota a gota 2, 6-lutidina (2,28 ml, 20 mmol), seguido de la adicion de trifluorometanosulfonato de terc- butildimetilsililo (TBSOTf) (2,33 ml, 12 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 2 horas. En este punto, la mezcla en bruto se inactivo con HCl 0,5M (25 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. La cromatografia ultrarrapida (Hexano/EtOAc 100:1 a 20:1) proporciono 18 en forma de un aceite incoloro (3,14 g; rendimiento: 80 %).
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 6,25 (m, 2H) 5,64 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,82 (m, 1H), 2,38 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,20 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,03 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,05 (s, 6h).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 137,7, 130,9, 124,3, 84,6, 70,6, 42,5, 36,6, 25,9, 21,3, 18,2, -4,4.
Sintesis del intermedio 19a
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Un tubo Schlenk que puede volver a cerrarse hermeticamente se cargo con yoduro de cobre (I) (148 mg, 0,78 mmol), carbonato potasico (1,076 g, 7,78 mmol) y Boc-terc-LeuCONH (preparado siguiendo el procedimiento 5 descrito en Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (0,96 g, 4,15 mmol), se evacuo y se cargo con N2. Se anadieron N, N-dimetiletilendiamina (DMEDA) (0,166 ml, 1,55 mmol), yoduro de vinilo 18 (1,04 g, 2,59 mmol) y DMF anhidra (15 ml) en una atmosfera de N2. El tubo Schlenk se cerro hermeticamente, se calento a 90 °C durante 18 h y se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyo con EtOAc y se inactivo con agua. La capa organica se lavo con agua y se seco sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Hexano/EtOAc, 20:1 a 15:1). El intermedio 19a (670 mg, rendimiento, 53 %) se obtuvo en forma de un aceite.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,72 (d, 1 H, J = 9,9 Hz), 6,70 (t, 1 H, J = 9,6 Hz), 5,54 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 5,35 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,76 (q, 1H, J = 7,8 Hz), 3,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,73 - 3,68 (m, 1H), 2,12 (m, 4H), 1,98 (s, 3h), 1,40 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), 0,01 (s, 3H). RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 168,9, 156,0 131,1, 123,9, 122,6, 108,2, 79,9, 71,6, 62,5, 36,5, 34,8, 33,8, 28,1,26,7, 25,9, 21,2, 18,3, -4,3, - 4,4.
Sintesis del intermedio 19b
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Un tubo Schlenk que puede volver a cerrarse hermeticamente se cargo con yoduro de cobre (I) (40,4 mg, 0,213 mmol), carbonato potasico (294 mg, 2,13 mmol) y Boc-Va/-CONH (preparado siguiendo el procedimiento 5 descrito en Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (230 mg, 1,06 mmol), se evacuo y se cargo con N2. Se anadieron N, N-dimetiletilendiamina (45 |jl, 0,426 mmol), yoduro de vinilo 18 (283 mg, 0,71 mmol) y DMF anhidra (35 ml) en una atmosfera de N2. El tubo Schlenk se cerro hermeticamente, se calento a 90 °C durante 18 h y se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyo con EtOAc y se inactivo con agua. La capa organica se lavo con agua y se seco sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Hexano/EtOAc, 7:1 a 3:1). El intermedio 19b (270 g, rendimiento: 77 %) se obtuvo en forma de un aceite.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,80 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,79 - 6,73 (m, 1H), 5,58 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,02 (s a, 1H), 4,85 - 4,76 (m, 1H), 3,93 (dd, 1H, J= 8,4, 6,0 Hz), 3,80 - 3,73 (m, 1H), 2,12 - 2,22 (m, 5H), 2,02 (s, 3H), 1,45 (s, 9h), 0,98 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,93 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
Sintesis del intermedio 20a
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Una solucion de amino derivado protegido 19a (670 mg, 1,33 mmol) en etilenglicol (30 ml) se calento a 200 °C durante 15 min. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con DCM, se inactivo con salmuera y se vertio en agua. Se anadieron unas pocas gotas de NaOH 3 M hasta que la solucion alcanzo pH 14 y despues se extrajo minuciosamente con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacio, proporcionando la amina primaria 20a (510 mg, rendimiento: 95 %) en forma de un aceite de color amarillo que se uso sin purificacion adicional.
RMN de 1H (EDCb, 300 MHz) 5: 8,77 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,71 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 5,56 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,71 (m, 1 H), 3,72 (m, 1H), 3,14 (s, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,84 (s, 9h), 0,02 (s, 6H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 171,2, 131,0, 124,1, 122,5, 107,1, 71,5, 64,3, 36,2, 34,5, 33,8, 26,5, 26,0, 21,2,
18,2, -4,4, -4,5.
Sintesis del intermedio 20b
imagen35
Una solucion de amino derivado protegido 19b (670 mg, 0,52 mmol) en etilenglicol (15 ml) se calento a 200 °C durante 15 min. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con DCM, se inactivo con salmuera y se vertio en agua. Se anadieron unas pocas gotas de NaOH 3 M hasta que la solucion alcanzo pH 14 y despues se extrajo minuciosamente con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacio, proporcionando la amina primaria 20b (510 mg, rendimiento: 85 %) en forma de un aceite de color amarillo que se uso sin purificacion adicional
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 9,27 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 11,1, 9,6 Hz), 5,61 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,80 - 4,72 (m, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 3,31 (d, 1 H, J = 3,6 Hz) 2,44 - 2,33 (m, 1H), 2,20 - 2,16 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 1,59 (s a, 2H), 1,00 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,82 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,05 (s, 6H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 172,1, 131,1, 124,1, 122,5, 107,4, 71,5, 60,2, 36,2, 33,7, 30,8, 26,0, 21,3, 20,0,
18,3, 16,1, -4,3, -4,4.
Sintesis del intermedio 21a
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A una solucion de la amina 20a (918 mg, 2,27 mmol) en DCM/DMF anhidro (10:1, 39,6 ml) se anadio una solucion de acido Z)-3-tributilestannilpropenoico (1028 mg, 2,84 mmol) en DCM anhidro, en atmosfera de N2 y despues se enfrio a 0 °C. A la solucion se anadio diisopropiletilamina (DIPEA) (0,6 ml, 3,4 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (310 mg, 2,27 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-Tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (HATU)
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(860 mg, 2,27 mmol) y, tras 30 minutos, se elimino el bano frio. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl, se vertio en agua y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (20:1:a 15:1 de Hexano/EtOAc), Dando la amida 21a (1,11 g; rendimiento: 66 %) como aceite.
RMN 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,63 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,56 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 4,83 (q, 1H, J = 9,0 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 9,6 Hz) 3,76 (m, 1H), 2,17 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 1,45 (m, 6H), 1,25 (m, 8H), 1,0 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,84 (m, 13H), 0,06 (s, 6H).
Sintesis del intermedio 21 b
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A una solucion de la amina 20b (170 mg, 0,437 mmol) en DCM/DMF anhidro (10:1, 7,7 ml) se anadio una solucion de acido (Z)-3-tributilestanilpropenoico (197,2 mg, 0,546 mmol) en DCM anhidro, en atmosfera de N2 y despues se enfrio a 0 °C. A la solucion se anadio DIPEA (0,11 ml, 0,655 mmol), HOAt (59,4 mg, 0,437 mmol) y hAtU (166 mg, 0,437 mmol) y, tras 30 minutos se elimino el bano frio. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl, se vertio en agua y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (Hexano/EtOAc 20:1 a 15:1), dando amida 21b (250 mg, mg; rendimiento: 78 %) como una espuma blanca.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,94 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,56 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,83 (q, 1H, J = 9,0 Hz), 4,41 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,76 (m, 1 h), 2,17 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 1,45 (m, 7H), 1,25 (m, 8H), 0,88 (s, 9H), 0,84 (m, 19H), 0,06 (s, 6H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 169,2, 166,8, 153,8, 136,2, 131,1, 123,9, 122,6, 108,7, 71,6, 59,2, 36,5, 33,7, 31,4, 29,5, 27,6, 26,1,21,3, 19,5, 18,5, 14,0, 11,8, -4,3, -4,4.
Sintesis del intermedio 22a
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A una solucion de 20a (120 mg; 0,30 mmol) y acido propiolico (23 |jl, 0,37 mmol) en DCM/DMF anhidro (4,2 ml) a 0 °C, se anadio HATU (113 mg, 0,30 mmol), HOAt (40 mg, 0,30 mmol) y DIPEA (0,78 jl, 0,44 mmol). La reaccion se agito a 0 °C durante 30 horas y 2 horas a temperatura ambiente. Despues, la mezcla en bruto se trato con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con CH2Ch. Los filtrados combinados se lavaron con H2O. Despues de secar y evaporar el disolvente a presion reducida, la sustancia en bruto se purifico mediante cromatografia en columna (mezcla de acetato de etilo/hexanos), dando el compuesto 22a (50 mg, rendimiento: 40 %).
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,20 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 5,55 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 4,88 (q, 1H, J = 8,7 Hz), 4,58 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,75 (m, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,17 (m, 4H), 2,00 (s, 3h), 1,02 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 167,5, 152,1, 131,0, 124,1, 122,3, 109,4, 77,1, 74,8, 71,7, 60,9, 36,5, 35,7, 33,8, 26,7, 26,1,21,2, 18,3, -4,3, - 4,4.
Sintesis del intermedio 22b
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A una solucion de 20b (200 mg, 0,51 mmol) y acido propiolico (39 jl, 0,64 mmol) en DCM/DMF anhidro 10:1 (8 ml) a 0 °C, se anadio HATU (194 mg, 0,51 mmol), HOAt (69 mg, 0,51 mmol) y DIPEA (133 jl, 0,76 mmol). La reaccion se agito a 0 °C durante 30 horas y 2 horas a temperatura ambiente. Despues, la mezcla en bruto se trato con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con CH2Ch. Los filtrados combinados se lavaron con H2O. Despues
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de secar y evaporar el disolvente a presion reducida, la sustancia en bruto se purifico mediante cromatografia en columna (mezcla de acetato de etilo/hexanos), dando el compuesto 22b (150 mg, rendimiento: 67 %).
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,02 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 10,8, 9,0 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 5,58 (dd, 1H, J = 9,0, 7,8 Hz), 4,87 (q, 1H, J = 7,8 Hz), 4,33 (dd, 1H, J = 8,7, 6,3 Hz), 3,84 - 3,76 (m, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,23 - 2,11 (m, 5H), 2,05 - 2,03 (m, 3H), 0,99 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
Ejemplo 3: Sintesis del fragmento 27
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TBSO
A una suspension de yoduro de yodometil trifenilfosfonio (Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989, 30 (17), 2173) (6,6 g, 12,47.,7 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C, se anadio lentamente una solucion de hexametildisilazano sodico (NaHMDS) (12,5 ml, 12,47 mmol), mediante un embudo de adicion, durante un periodo de 10 min. Despues de agitar durante 5 minutos mas, la solucion se enfrio hasta -78 °C y despues se anadio 1, 3-dimetil-3, 1,5, 6-tetrahidro- 2 (1H) pirimidinona (DMPU) (3,02 ml, 24,95 mmol) mediante una canula, seguido de la adicion del aldehido 1 (1,80 g, 4,99 mmol) disuelto en THF (50 ml). La temperatura se mantuvo a -78 °C mientras la mezcla de reaccion se agitaba durante 2 horas. Se anadio hexano (200 ml) y la suspension resultante se filtro sobre celite y se lavo con hexano adicional (200 ml). El filtrado se evaporo a presion reducida y el aceite resultante se purifico por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 100:0 a 20:1) proporcionando 1,64g (rendimiento: 68 %) del yoduro 23. RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 6,18 - 6,09 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 0,96 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,89 (m, 18H), 0,04 (m, 12H).
Sintesis del intermedio 24
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TBSO
A una solucion del yoduro 23 (520 mg, 22, 9 mmol) en EtOH (5,3 ml) se le anadio p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (94,4 mg, 0,38 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 25 horas. Despues, el disolvente se retiro a presion reducida y el aceite resultante se purifico por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 4: 1), dando 380 mg (rendimiento: 87 %) del alcohol 24.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 6,20 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,08 (m, 1H), 3,87 - 3,72 (m, 3H), 2,69 (m, 1H), 1,85 - 1,80 (m, 1H), 1,71 - 1,65 (m, 1H), 0,99 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 0,90 (m, 9H), 0,09 (m, 6H)
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TBSO
A una solucion del compuesto alcohol 24 a 0 °C (380 mg, 1,03 mmol) en DCM anhidro (10,3 ml) se anadio peryodinano de Dess-Martin (870 mg, 2,05 mmol). Despues de 1 hora se anadio una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y la capa organica se decanto, se seco sobre MgSO4 anhidro y se concentro al vado. La purificacion por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 1:1) dio 350 mg (rendimiento: 93 %) del aldeddo 25.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 9,82 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,26 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 6,05 (dd, 1H, J = 1,5, 9,0 Hz), 4,14 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 1,01 (d, 3H, J = 6,6Hz), 0,87 (m, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
Sintesis del intermedio 26
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TBSO
A una solucion de (metoxi[metoxicarbonil]metil) fosfonato de dietilo (362 mg, 1,42 mmol) y 18-corona-6 (754 mg, 2,85 mmol) en THF seco (27 ml) se agito en una atmosfera de argon a -78 °C, se anadio gota a gota una solucion de potasio bis (trimetilsilil) amida 0,5 M (KHMDS) (2,85 ml, 1,42 mmol). Despues de 15 min se anadio gota a gota aldehido 25 (350 mg, 0,95 mmol) en THF anhidro (14 ml) durante un periodo de 30 min y se agito a -78 °C durante 90 min. Despues, la reaccion se inactivo con una solucion de NH4Cl saturado (20 ml), se calento a temperatura ambiente y se diluyo con diclorometano (50 ml). La fase organica se seco (Na2SO4 anhidro) y se evaporo a presion reducida. La purificacion por cromatografia en columna (hexano/Et2O 20:1) dio 370 mg (86 %) de (E)-26.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 6,12 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,03 (m, 1H), 5,32 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 0,97 (d, 3H, J= 6,6Hz), 0,88 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
Sintesis del intermedio 27
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A una solucion del ester 26 (95 mg, 0,21 mmol) en MeOH (3,15 ml) a temperatura ambiente, se anadio HCl al 37 % (26 |j) y la mezcla de reaccion se agito durante 6 horas. Despues, la mezcla se neutralizo con una solucion saturada acuosa de NaHCO3 (pH 7-8) y el disolvente organico se evaporo a presion reducida. La suspension resultante se extrajo con diclorometano (4 x 20 ml), se seco y se evaporo. La filtracion por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 10:1 a 2:1) proporciono 210 mg (rendimiento: 84 %) de la lactona 27.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 6,32 (dd, 1H, J = 0,6, 7,5 Hz), 6,08 (dd, 1 H, J = 1,5, 9,3 Hz), 5,62 (dd, 1 H, J = 3,0, 6,3 Hz), 4,28 (m, 1 H), 3,63 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,34 (m, 1 H), 1,13 (d, 3H, J = 6,6Hz).
Ejemplo 4: Sintesis del fragmento 30
El esquema 4 proporciona un ejemplo de la sintesis del fragmento 30.
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A una mezcla L-Boc-terc-leucina (300 mg, 1,3 mmol) en DCM anhidro (13 ml) y diciclohexilcarbodiimida (295 mg, 1,43 mmol) at 0°C en N2, el 3-butenol (0,3 ml, 3,9 mmol) y se anadio dmetilaminopiridina (DMAP) (15,9 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 5 minutos a 0 °C y 4 horas a temperatura ambiente. El disolvente organico se evaporo a presion reducida y el solido resultante se purifico mediante cromatografia en columna (hexano/EtOAc 10:1) proporcionando ester 28 (300 mg, rendimiento:
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 5,82 - 5,71 (m, 1H), 5,14 - 5,06 (m, 2H), 4,24 - 4,12 (m, 2H), 4,08 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 2,41 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 1,43 (s, 9H), 0,96 (s, 9H).
Sintesis del intermedio 29
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La solucion del ester 28 (180 mg, 0,63mmol) en HClMeOH 1M (3,6ml) se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente organico se evaporo a presion reducida y el solido resultante se diluyo en DCM y se lavo con H2O, la fase organica resultante se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y el disolvente se evaporo, dando 116mg (rendimiento: 100 %) de 29.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 5,85 - 5,72 (m, 1H), 5,15 - 5,06 (m, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,15 (s, 1H), 4,44 - 4,37 (m, 2H), 0,96 (s, 9H)
Sintesis del intermedio 30
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A la solucion de 29 (168 mg, 0,9 mmol) y acido (Z)-3-tributilestannilpropenoico (393mg, 1,2 mmol) se anadio DIPEA (0,24ml, 1,4mmol), HoAt (123,3 mg, 0,9 mmol), y HATU (345 mg, 0,9 mmol) en DCM/DMF anhidro (10:1, 14 ml) a 0 °C en argon. Despues se 2 horas se retiro el bano frio y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl, se vertio en agua y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (15:1:a 10:1 de Hexano/EtOAc),dando 30 (340 mg; rendimiento: 72 %).
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,01 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 12,3Hz), 6,03 (d, 1H, J= 9,73 Hz), 5,84 - 5,69 (m, 1H), 5,14 - 5,05 (m, 2H), 4,60 (d, 1H, J = 9,76 Hz), 4,19 - 4,14 (m, 2H), 2,40 (q, 2H, J = 6,70 Hz), 1,48 - 1,40 (m, 6H), 1,31 - 1,19 (m, 6H), 0,96 (s, 9H), 0,93 - 0,83 (m, 15H)
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Una solucion del alcohol 12 (2, 88 g, 11, 9 mmol), cloruro de terc-butildifenilsililo (4,39 ml, 16,89 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (43,6 mg) en DMF (14 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con Et2O y la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro. . La cromatografia ultrarrapida (Hex/EtOAc, 95:1) dio el eter de sililo 31 (5,3 g, rendimiento: 93 %) en forma de un liquido incoloro:.
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 7,70 - 7,66 (m, 4H), 7,40 - 7,34 (m, 6H), 3,99 - 3,95 (m, 1H),3,70 - 3,62 (m, 2H), 2,23 - 2,22 (m, 2H), 1,84 - 1,81 (m, 2H), 1,69 (t, 3H, J = 2,7 Hz), 1,05 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 136,1, 134,6, 129,7, 127,8, 77,8, 76,2, 69,9, 60,1, 39,6, 27,5, 27,2, 26,2, 19,6, 18,5, 3,7, -5,1.
Sintesis del intermedio 32
OH
A una solucion de 31 (4 g, 8, 33 mmol) en etanol (80 ml) Se anadio en una porcion PPTS (837,7 mg, 3,33 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 7 horas y despues se concentro. El residuo se diluyo con DCM y se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3. La capa organica se extrajo, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro. La cromatografia ultrarrapida (Hex/EtOAc, 95:1) dio el eter de sililo 32 (2,12 g, rendimiento: 69 %) como aceite incoloro.
RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 5: 7,71 - 7,63 (m, 4H), 7,45 - 7,26 (m, 6H), 4,14 - 4,01 (m, 2H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 2,31 - 2,28 (m, 2H), 1,94 - 1,80 (m, 2H), 1,79 (t, 3H, J = 2,4 Hz), 1,07 (s, 9H).
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A una solucion del alcohol 32 (2,0 g, 5,46 mmol) y (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (TEMPO) (85 mg, 0,55 mmol) en diclorometano anhidro (27 ml) se anadio (diacetoxiyodo)benceno (BIAB) (1,93 g, 6,00 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas hasta que el alcohol ya no era detectable (TLC) y despues se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (3 x 500 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (20:1:a 10:1 de Hexano/EtOAc), dando 33 como aceite incoloro (1,64 g, rendimiento: 82 %).
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 9,72 (s, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 4H), 7,45 - 7,26 (m, 6H), 4,29 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,04 (s, 9H).
Sintesis del intermedio 34
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A una suspension de yoduro de yodometiltrifenilfosfonio (3,14 g, 6,04 mmol) en THF anhidro (60 ml) a temperatura ambiente se anadio lentamente una solucion 1 M de NaHMDS en THF (6,0 ml). Despues de agitar durante 2 minutos, la mezcla amarilla se enfrio hasta -78° C y despues se anadio una solucion de 33 (1,57 g, 4,31 mmol) en THF anhidro (35 ml). La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 5 minutos, se diluyo con hexano y se filtro a traves de un tapon de Celite®. El tapon se aclaro con hexano y los filtrados combinados se evaporaron a presion reducida y el aceite resultante se purifico mediante cromatografia en columna (hexano/EtOAc 50: 1) dando 34 como aceite amarillo (1,31 g, rendimiento: 62 %).
RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 5: 7,70 - 7,66 (m, 4H), 7,44 - 7,34 (m, 6H), 6,27 - 6,24 (m, 2H), 3,99 - 3,95 (m, 1H), 2,47 - 2,41 (m, 2H), 2,27 - 2,23 (m, 2H), 1,71 (t, 3H, J = 2,7 Hz), 1,07 (s, 9H).
Sintesis del intermedio 35
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O
Un tubo Schlenk que puede volver a cerrarse hermeticamente se cargo con yoduro de cobre (I) (85,1 mg, 0,447 mmol), carbonato potasico (0,618 g, 4,47 mmol) y Boc-terc-LeuCONH (preparado siguiendo el procedimiento 5 descrito en Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (0,514 g, 2,23 mmol), se evacuo y se cargo con argon. Se anadieron N, N-dimetiletilendiamina (DMEDA) (0,095 ml, 0,89 mmol), yoduro de vinilo 34 (0,727g, 1,49 mmol) y DMF anhidra (11 ml) en una atmosfera de argon El tubo Schlenk se cerro hermeticamente, se calento a 90 °C durante 18 h y se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyo con EtOAc y se inactivo con agua. La capa organica se lavo con agua y se seco sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Hexano/EtOAc, 20:1 a 15:1). El intermedio 35 (388 mg, rendimiento: 44 %) se obtuvo en forma de un aceite.
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 7,70 - 7,66 (m, 4H), 7,53 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,43 - 7,26 (m, 6H), 6,73 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 5,29 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,85 - 3,81 (m, 2H), 2,39 - 2,30 (m, 1H), 2,27 - 2,21 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,06 (s, 9H), 0,97 (s, 9H).
Sintesis del intermedio 36
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Una solucion de amino derivado protegido 35 (288 mg, 0,487 mmol)en etilenglicol (17 ml) se calento a 200 °C durante 15 min. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con DCM, se inactivo con salmuera y se vertio en agua. Se anadieron unas pocas gotas de NaOH 3 M hasta que la solucion alcanzo pH
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14 y despues se extrajo minuciosamente con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vado, proporcionando la amina primaria 36 (165 mg, rendimiento: 69 %) en forma de un aceite de color amarillo que se uso sin purificacion adicional.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,46 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 7,71 - 7,63 (m, 4H), 7,45 - 7,26 (m, 6H), 6,76 (t, 1H, J = 10,2 Hz), 4,77 (q, 1H, J = 10,2 Hz), 3,89 (m, 1H), 3,06 (s, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,98 (s, 9H).
Sintesis del intermedio 37
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A una solucion de la amina 36 (221 mg, 0,450 mmol) en DCM/DMF anhidro (4:1, 5 ml) se anadio una solucion de acido (Z)-3-tributilstanilpropenoico (195 mg, 0,54 mmol) en DCM anhidro, en atmosfera de argon y despues se enfrio a 0 °C. A la solucion se anadio DIPEA (0,094 ml, 0,54 mmol), HOAt (73,5 mg, 0,54 mmol) y hAtU (205 mg, 0,54 mmol) y, tras 30 minutos se elimino el bano frio. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl, se vertio en agua y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (20:1 a 15:1de Hexano/EtOAc),dando 37 (288 mg; rendimiento: 77 %) como aceite.
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 7,70 - 7,66 (m, 4H), 7,61 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,42 - 7,38 (m, 6H), 7,02 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 6,77 - 6 - 70 (m, 2H), 6,28 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,82 (q, 1H, J = 8,4Hz), 4,36 (d, 1 H, J = 9,6 Hz), 3,89 - 3 - 86 (m, 1H), 2,39 - 2,24 (m, 4H), 1,94 (s, 3H), 1,50 - 1,41 (m, 6H), 1,30 - 1 - 23 (m, 6H), 1,07 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,92 - 0,84 (m, 15H).
Ejemplo 6: Sintesis del fragmento 40
El esquema 6 proporciona la sintesis del fragmento 40. OPMB
* 1.DDQ
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OTBDPS
2,NaBH4 3 TBDPSCI, Imidazol
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38
±
SocHN CONH2
Cut, K2OO3 N.N-DMEDA
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200°C
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Esquema 6
Sintesis del intermedio 38
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A una solucion de 17 (12 g; 30 mmol) en DCM-H2O (20:1) en una atmosfera Ar a temperatura ambiente se anadio 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-p-benzoquinona (DDQ) (8,70 g, 38 mmol) en DCM-H2O (20:1, 236 ml). Despues de 1:30 h (TLC Hexano/EtOAc 4:1 no mostro ningun material de partida) la reaccion se inactivo vertiendola en Et2O (400 ml y lavando con NaOH 1 M (3 x 200 ml) y salmuera (400 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro. La separacion cromatografica de p-metoxibenzaldehido se facilito por reduccion a alcohol p- metoxibencilico. Con este fin, una solucion del residuo obtenido en MeOH (236 ml) con NaBH4 (1,5 g, 38 mmol) en una atmosfera Ar se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h. Despues, la mezcla de reaccion se inactivo
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vertiendola en Et2O (400 ml) y lavando con HCl 1 M (200 ml) y salmuera (200 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro. El aceite resultante se purifico sobre gel de silice (Hexano/EtOAc 10:1 a 4:1) proporcionando el alcohol secundario en forma de un aceite incoloro. (6 g, rendimiento del 73 %).
Una solucion de alcohol secundario (6 g; 21 mmol)) en DMF anhidra (25 ml), en una atmosfera de Ar y temperatura ambiente, se anadio imidazol (3,3 g, 48,6 mmol) en porciones, seguido de la adicion de cloruro de butilodifenilsililo TBDPSCl) (7,6 ml, 29,3 mmol) y DMAP (77 mg, 0,63 mmol). La mezcla se agito durante la noche y en este punto, el producto en bruto se inactivo con agua (30 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron abundantemente con agua y salmuera. La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro. La cromatografia ultrarrapida (Hexano/EtOAc 100:1 a 30:1) proporciono 38 9,6 g, 92 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,67 (m, 4H), 7,45 - 7,37 (m, 6H), 6,25 (m, 2H), 5,51 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,89 (m, 1H), 2,30 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,14 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,85 (s, 3H), 1,07 (s, 9H).
Sintesis del intermedio 39
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Un tubo Schlenk que puede volver a cerrarse hermeticamente se cargo con yoduro de cobre (I) (1,05 g, 5,54 mmol), carbonato potasico (7,65 g, 55,4 mmol) y Boc-terc-LeuCONH (preparado siguiendo el procedimiento 5 descrito en Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (6,8 g, 29,6 mmol), se evacuo y se cargo con argon. Se anadieron N, N-dimetiletilendiamina (DMEDA) (1,18 ml, 11,1 mmol), yoduro de vinilo 38 (9,7 g, 18,5 mmol) y DMF anhidra (92 ml) en una atmosfera de argon El tubo Schlenk se cerro hermeticamente, se calento a 90 °C durante 18 h y se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyo con EtOAc y se inactivo con agua. La capa organica se lavo con agua y se seco sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Hexano/EtOAc, 20:1 a 15:1), dando el compuesto 39 (5,8 g, rendimiento del 51 %) como un solido blanco.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,67 (m, 4H), 7,47 - 7,37 (m, 6H), 7,02 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,67 (t, 1H, J = 9,4 Hz), 5,51 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,23 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,72 (q, 1H, J = 8,1 Hz), 3,81 (m, 2H), 2,18 - 2,04 (m, 4H), 1,86 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,05 (s, 9H), 0,97 (s, 9H).
Sintesis del compuesto 40
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Una solucion de amino derivado protegido 39 (4,75 g, 7,6 mmol)en etilenglicol (140 ml) se calento a 200 °C durante 15 min. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con diclorometano, se inactivo con salmuera y se vertio en agua. Se anadieron unas pocas gotas de NaOH 3 M hasta que la solucion alcanzo pH 14 y despues se extrajo minuciosamente con diclorometano. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacio, proporcionando la amina primaria 40 (3,8 mg, rendimiento: 95 %) en forma de un aceite de color amarillo que se uso sin purificacion adicional RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,66 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,66 (m, 4H), 7,47 - 7,33 (m, 6H), 6,71 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 5,53 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 4,72 (q, 1H, J = 8,4 Hz), 3,83 (m, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,22 - 2,05 (m, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,99 (s, 9H).
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El esquema 7 proporciona un ejemplo de la sintesis del fragmento 45.
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Sintesis del intermedio 41
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A una solucion de CrCh (2,03 g, 16,55 mmol) en THF anhidro (30 ml) a 0 °C se anadio una solucion del aldehido 1 (0,995 g, 2,76 mmol) en forma de yodo 2,17 g, 5,52 mmol) en THF anhidro (10 ml). Despues de agitar durante 4 horas a 23 °C, la mezcla se diluyo con Et2O y se filtro a traves de Et2O. El filtrado se concentro para dar un residuo que se purifico mediante cromatografia ultrarrapida en s^lice (hexano/diclorometano de 50:1 a 5:1), dando yoduro de vinilo 41 (0,79 g, rendimiento, 57 %) como un aceite ligeramente amarillo.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 6,58 (dd, 1H, J = 14,5, 6,7 Hz), 5,98 (dd, 1H, J = 14,5, 1,3 Hz), 3,76 - 3,70 (m, 1H), 3,67 - 3,59 (m, 2H), 2,37 - 2,32 (m, 1H), 1,62 - 1,53 (m, 2H), 0,96 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 0,89 (m, 18H), 0,04 (m, 12H).
Sintesis del intermedio 42
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TBSO
A una solucion del yoduro 41 (786 mg, 1,58 mmol) en EtOH (15 ml) se le anadio p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (139 mg, 0,55 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 25 horas. Despues, el disolvente se retiro a presion reducida y el aceite resultante se purifico por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 4:1) proporcionando 379,7 mg (rendimiento: 63 %) el alcohol 42 como un aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 6,56 (dd, 1H, J = 14,5, 6,7 Hz), 6,01 (dd, 1H, J = 14,5, 1,3 Hz), 3,78 - 3,3.69 (m, 3H), 2,45 - 2,39 (m, 1H), 1,87 - 1,83 (m, 1H), 1,71 - 1,59 (m, 2H), 1,00 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,07 (s, 3H).
Sintesis del intermedio 43
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TBSO
A una solucion del alcohol 42 a 0 °C (389 mg, 1,01 mmol) en DCM anhidro (10 ml) se anadio peryodinano de Dess- Martin (644 mg, 1,52 mmol). Despues de agitar durante 1 hora a 0 °C y 30 minutos a 23 °C, la mezcla de reaccion se inactivo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3. La capa organica se decanto, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 20:1 a 2:1) dio 5 349,3 mg (rendimiento: 90 %) del aldehfido 43 como un aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 9,77 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 14,7, 7,5 Hz), 6,05 (dd, 1H, J = 14,7, 1,2 Hz), 4,12 - 4,07 (m, 1H), 2,52 - 2,47 (m, 2H), 2,2.43 - 2,36 (m, 1H), 0,98 (d, 3H, J= 7,2 Hz), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
10 Sintesis del intermedio 44
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A una solucion de (metoxi[metoxicarbonil]metil) fosfonato de dietilo (348,4 mg, 1,37 mmol) y 18-corona-6 (722,3 mg, 15 2,73 mmol) en THF seco (13 ml) se agito en una atmosfera de argon a -78 °C, se anadio gota a gota una solucion de
potasio bis (trimetilsilil) amida 0,5 M (KHMDS) en tolueno (2,74 ml, 1,37 mmol). Despues de 15 min se anadio gota a gota aldehido 43 (349,4 mg, 0,91 mmol) en THF anhidro (9 ml) durante un periodo de 30 min y se agito a -78 °C durante 90 min. Despues, la reaccion se inactivo con una solucion de NH4Cl saturado (20 ml), se calento a temperatura ambiente y se diluyo con diclorometano (50 ml). La fase organica se seco (Na2SO4 anhidro) y se 20 evaporo a presion reducida. La purificacion por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 30:1 a 5:1) dio 410. mg (rendimiento: 90 %) del 44 como una mezcla E/Z (regioselectividad > 5:1 determinada mediante RMN de 1H).
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) para (2E,7E)-44 5: 6,51 (dd, 1H, J = 14,4, 7,8 Hz), 5,97 (dd, 1H, J = 14,4, 1,2 Hz), 5,29 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,65 - 2,61 (m, 2H), 2,39 - 2,21 (m, 1H), 1,00 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
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Sintesis del intermedio 45
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30 A una solucion del ester 44 (410,9 mg, 0,90 mmol) en MeOH (13,5 ml) a temperatura ambiente, se anadio HCl acuoso al 37 % (160 |j) y la mezcla de reaccion se agito durante 6 horas. Despues, la mezcla se neutralizo con una solucion saturada acuosa de NaHCO3 (pH 7-8) y el disolvente organico se evaporo a presion reducida. La suspension resultante se extrajo con diclorometano (4 x 20 ml), se seco y se evaporo. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna (hexano/EtOAc 10:1) dando 192 mg (rendimiento 69 %) de lactona 45 en forma 35 de un solido blanco.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 6,32 (dd, 1H, J = 14,7, 8,4 Hz), 6,21 (dd, 1H, J = 14,7, 1,2 Hz), 5,62 (dd, 1H, J = 6,6, 2,7 Hz), 4,27 - 4,19 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 2,43 - 2,34 (m, 2H), 1,14 (d, 3H, J = 6,9 Hz).
EM (ES) m/z 331,1 [M+Na]+.
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TBSO
A una solucion de tetrabromuro de carbono (8,74 g, 26,35 mmol) en diclorometano seco (26 ml) se anadio gota a gota una solucion de trifenilfosfina (1,38 g, 52,69 mmol) en DCM anhidro (50 ml) a 0 °C. La solucion amarillo oscura se enfrio hasta -78 °C y el aldehido 1 (4,75 g, 13,2 mmol) en DCM anhidro (13 ml) se anadio rapidamente. La mezcla resultante se agito a 78°C (30 min) y a 0 °C (10 min). La reaccion se diluyo con Et2O y despues se lavo con salmuera. La capa acuosa se extrajo con Et2O y las capas organicas combinadas se combinaron, se secaron, se filtraron y se evaporaron a presion reducida. La purification mediante cromatografia en columna (hexano/diclorometano 10:1) dio 4,37 g (rendimiento: 66 %) del dibromuro de vinilo como un aceite incoloro. A una solucion de dibromoolefina en THF anhidro (80 ml) se anadio gota a gota una solucion 2,5 M de n-butil-litio en hexano (7,03 ml) a -78 °C. La reaccion se calento hasta-25 °C y se agito durante 1 hora. La reaccion se enfrio de nuevo hasta -78 °C y yoduro de metilo (0,55 ml, 8,79 mmol) en THF anhidro (9 ml). La mezcla resultante se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante 1 hora mas. La reaccion se inactivo con solucion acuosa saturada de NH4Cl y se diluyo despues con Et2O. La capa organica se seco, se filtro y se evaporo a presion reducida. La purificacion por cromatografia en columna (hexano/diclorometano de 50:1 a 5:1) dio 2,77 mg (rendimiento: 89 %) del alquino 46 como un aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 3,74 - 3,66 (m, 3H), 2,49 - 2,46 (m, 1H), 1,83 - 1,72 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,08 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 0,89 (m, 18H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 6H).
Smtesis del intermedio 47
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A una solucion de 46 (200 mg, 0,56 mol) en tolueno anhidro (7 ml), en una atmosfera de Ar y a 23 °C se anadio
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hidruro de cloruro activo de (Bis (ciclopentadienil) circonio (IV), Cp2ZrHCl) (432,3 mg, 1,68 mol) y la reaccion se agito a 50 °C durante 1 hora. Durante este tiempo, la solucion de reaccion se volvio de color naranja. La reaccion se enfrio hasta 23 °C y se anadio yodo (284,3 mg, 1,12 mmol) en una porcion. La agitacion se continuo durante 30 min a temperatura ambiente y la reaccion se diluyo con Hexano y se filtro a traves de Celite®. El filtrado se concentro para dar un residuo que se purifico mediante cromatografia ultrarrapida eluyendo con hexano/diclorometano (de 10:1 a 1:2), dando yoduro de vinilo 47 (140,4 mg, rendimiento, 49 %) como un aceite amarillo claro,
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 6,07 (dd, 1H, J = 9,9, 1,5 Hz), 3,72 - 3,67 (m, 1H), 3,65 - 3,61 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,53 - 2,47 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,68 - 1,61 (m, 2H), 0,92 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,89 (m, 18H), 0,05 (m, 12H).
Sintesis del intermedio 48
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TBSO
A una solucion del yoduro 47 (140,4 mg, 0,27 mmol) en EtOH (2 ml) se le anadio p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (24 mg, 0,09 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 25 horas. Despues, el disolvente se retiro a presion reducida y el aceite resultante se purifico por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 4: 1) dando 90,3 mg (rendimiento 83 %) del alcohol 48 como aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 6,01 (dd, 1H, J = 9,9, 1,5 Hz), 3,78 - 3,67 (m, 3H), 2,62 - 2,55 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,00 - 1,98 (m, 1H), 1,80 - 1,62 (m, 2H), 0,96 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,08 (s, 3H).
Sintesis del intermedio 49
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TBSO
A una solucion del alcohol 48 a 0 °C (87 mg, 0,22 mmol) en DCM anhidro (2 ml) se anadio peryodinano de Dess- Martin (140 mg, 0,33 mmol). Despues de agitar durante 1 hora a 0 °C y 30 minutos a 23 °C, la mezcla de reaccion se inactivo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3. La capa organica se decanto, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 20:1 a 2:1) dio 76,6 mg (rendimiento: 86 %) del aldehido 49 como un aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 9,79 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 5,98 (dd, 1H, J = 9,9, 1,5 Hz), 4,02 - 3,97 (m, 1H), 2,57 - 2,51 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 0,97 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,87 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 201,5, 143,5, 95,1, 71,3, 49,3, 41,9, 28,3, 26,0, 18,2, 15,8, -4,2, -4,4.
Sintesis del intermedio 50
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TBSO
A una solucion de (metoxi[metoxicarbonil]metil) fosfonato de dietilo (73,7 mg, 0,29 mmol) y 18-corona-6 (153,4 mg, 0,58 mmol) en THF seco (3 ml) se agito en una atmosfera de argon a -78 °C, se anadio gota a gota una solucion de potasio bis (trimetilsilil) amida 0,5 M (KHMDS) en tolueno (0,58 ml, 0,29 mmol). Despues de 15 min se anadio gota a gota aldehido 49 (76,6 mg, 0,19 mmol) en THF anhidro (2 ml) durante un periodo de 10 min y se agito a -78 °C durante 90 min. Despues, la reaccion se inactivo con una solucion de NH4Cl saturado (20 ml), se calento a temperatura ambiente y se diluyo con diclorometano. La fase organica se seco (Na2SO4 anhidro) y se evaporo a presion reducida. La purificacion por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 30:1 a 5:1) dio 89,0 mg (rendimiento: 100 %) del 50 como una mezcla E/Z (regioselectividad > 2,5:1 determinada mediante RMN de 1H) como una mezcla de aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) para (2E,7E)-50 5: 6,28 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,33 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,61 - 3,57 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,77 - 2,70 (m, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,49 - 2,37 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 0,96 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
Sintesis del intermedio 51
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A una solucion del ester 50 (90,8 mg, 0,19 mmol) en MeOH (3 ml) a temperatura ambiente, se anadio HCl acuoso al
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37 % (34 |j) y la mezcla de reaccion se agito durante 6 horas. Despues, la mezcla se neutralizo con una solucion saturada acuosa de NaHCO3 (pH 7-8) y el disolvente organico se evaporo a presion reducida. La suspension resultante se extrajo con diclorometano se seco y se evaporo. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna (hexano/EtOAc 10:1) dando 34 mg (rendimiento 50 %) de lactona 51 en forma de un solido blanco.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 5,99 (dd, 1H, J = 9,9, 1,2 Hz), 5,62 (dd, 1H, J= 5,1,4,2 Hz), 4,19 - 4,11 (m, 1H),
3,64 (s, 3H), 2,78 - 2,70 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,42 - 2,37 (m, 2h), 1,11 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 9: Sintesis del fragmento 56
El esquema 9 proporciona un ejemplo de la sintesis del fragmento 56.
imagen78
PFTS
Eton
imagen79
53
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P(OE!)j
MeO'^COjMe
KHMDS, THF
18-corona-8
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Esquema9
Sintesis del intermedio 52
imagen82
Una solucion de 1,8 M de diyodopropilamina de litio en heptano/THF/etilbenceno (8,96 ml, 16,13 mmol) se diluyo en 88 ml de THF anhidro. Despues de enfriar hasta -78°C, se anadio trimetilsilildiazometano (8,06 ml, 2M en THF, 16,13 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 30 min. Se anadio una solucion de 4 (4,377 g, 10,75 mmol) en THF anhidro (35 ml) y a agitacion se mantuvo durante 1h a -78 °C y durante 2h a 23 °C. La mezcla de reaccion se anadio a agua helada y se extrajo con Et2O. Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4 anhidro) y se elimino el disolvente. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna (2,38 g (rendimiento 55 %) de 52 como un aceite amarillo.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 5,86 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 3,73 - 3,63 (m, 3H), 2,74 (s, 1H), 2,58 - 2,50 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,70 - 1,63 (m, 2H), 0,93 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,88 (m, 18H), 0,04 (m, 12H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 143,3, 116,3, 87,1, 73,7, 72,8, 60,0, 38,6, 38,0, 26,1, 26,1, 18,5, 18,3, 17,4, 15,3, -
4,2, -5,1.
Sintesis del intermedio 53
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A una solucion del 52 (2,05 g, 5,17 mmol) en EtOH (50 ml) se le anadio p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (511,7 mg, 2,04 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 25 horas. Despues, el disolvente se retiro a presion reducida y el aceite resultante se purifico por cromatografia en columna (hexano/EtOAc
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4:1) proporcionando 1.055 g (rendimiento: 72 %) el alcohol 53 como un aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 5,76 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 3,73 - 3,63 (m, 3H), 2,79 (s, 1H), 2,64 - 2,59 (m, 1H), 2,24 (bs, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,70 - 1,60 (m, 2H), 0,95 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 0,88 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
Sintesis del intermedio 54
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OTB S
A una solucion del alcohol 53 a 0 °C (140 mg, 0,48 mmol) en DCM anhidro (5 ml) se anadio peryodinano de Dess- Martin (308,5 mg, 0,73 mmol). Despues de agitar durante 30 minutos a 0 °C y 60 minutos a 23 °C, la mezcla de reaccion se inactivo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3. La capa organica se decanto, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia en columna (hexano/diclorometano 5:1 a 1:1) dio 100 mg (rendimiento: 73 %) del aldehido 54 como un aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 9,79 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 5,72 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,02 - 3,96 (m, 1H), 2,77 (s, 1H),
2,64 - 2,53 (m, 3H), 1,80 (s, 3H), 0,98 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 0,87 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 201,7, 141,2, 117,9, 86,6, 74,5, 71,8, 49,4, 39,7, 26,0, 18,2, 17,6, 16,2, -4,3, -4,4.
Sintesis del intermedio 55
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A una solucion de (metoxi[metoxicarbonil]metil) fosfonato de dietilo (768,6 mg, 3,02 mmol) y 18-corona-6 (1,60 g, 6,06 mmol) en THF seco (30 ml) se agito en una atmosfera de argon a -78 °C, se anadio gota a gota una solucion de potasio bis (trimetilsilil) amida 0,5 M (KHMDS) en tolueno (6,1 ml, 3,05 mmol). Despues de 15 min se anadio gota a gota aldehido 54 (578 mg, 2,02 mmol) en THF anhidro (20 ml) durante un periodo de 10 min y se agito a -78 °C durante 90 min. Despues, la reaccion se inactivo con una solucion de NH4Cl saturado (20 ml), se calento a temperatura ambiente y se diluyo con diclorometano. La fase organica se seco (Na2SO4 anhidro) y se evaporo a presion reducida. La purificacion por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 30:1 a 5:1) dio 839,4 mg (rendimiento >100 %) del 55 como una mezcla E/Z (regioselectividad > 4:1 determinada mediante RMN de 1H).
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) para (2E,7E)-55 5: 5,73 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,33 (dd, 1H, J = 7,8, 6,9 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,61 - 3,57 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,77 - 2,68 (m, 1H), 2,73 (bs, 1H), 2,58 - 2,44 (m, 2H), 1,72 (bs, 3H), 0,95 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,85 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3h).
Sintesis del intermedio 56
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A una solucion del ester 55 (839,4 mg, 2,29 mmol) en MeOH (30 ml) a temperatura ambiente, se anadio HCl 37 % (766 |jl, 9,16 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 4 horas. Despues, la mezcla se neutralizo con una solucion saturada acuosa de NaHCO3 (pH 7-8) y el disolvente organico se evaporo a presion reducida. La suspension resultante se extrajo con diclorometano se seco y se evaporo. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna (hexano/EtOAc 10:1 a 1:3)) dando 312,7 mg (rendimiento 62 %) de lactona 56 en forma de un solido blanco.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 5,72 (dd, 1H, J = 10,2, 1,8 Hz), 5,60 (dd, 1H, J = 5,1,4,2 Hz), 4,20 - 4,10 (m, 1H),
3,64 (s, 3H), 2,85 - 2,2.77 (m, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,41 - 2,36 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,13 (d, 3H, J = 6,9 Hz).
RMN de 13C (CDCb, 125 MHz) 5: 161,3, 145,1, 138,6, 118,9, 108,0, 85,9, 81,3, 74,8, 55,4, 37,2, 26,2, 17,5, 16,2.
EM (ES) m/z 243,2 [M+Na]+.
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Un matraz que contema una mezcla de 31 (4,73 g, 9,85 mmol), quinolina (0,582 ml, 4,92 mmol) y catalizador Lindlar (2, 8 g) en acetato de etilo se evacuo y se lavo abundantemente con H2.. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de H2 (1 atm) durante 2 h y despues se filtro a traves de un lecho de celite.®. El lecho se aclaro con acetato de etilo y los filtrados combinados se lavaron con HCl al 0, 1 %. La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro proporcionando el intermedio 57 (4, 27 g, rendimiento: 90 %) en forma de un aceite incoloro que se uso sin purification adicional.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,70 - 7,67 (m, 4H), 7,44 - 7,36 (m, 6H), 5,48 (m, 1H), 5,36 - 5,27 (m, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 3,71 - 3,55 (m, 2H), 2,16 (dd, 2H, J = 6,9, 6,3 Hz), 1,73 - 1,66 (m, 2H), 1,41 (dd, 3H, J = 6,6, 1,2 Hz),
1,05 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), -0,02 (s, 6H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5:136,2, 134,8, 129,8, 127,8, 126,4, 125,8, 70,9, 60,4, 39,6, 34,8, 27,3, 26,2, 19,7, 18,5, 13,1, -5,1.
Sintesis del intermedio 58
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A una solution de 57 (4 g, 8, 33 mmol) en etanol (80 ml) Se anadio en una portion PPTS (837,7 mg, 3,33 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 7 horas y despues se concentro. El residuo se diluyo con DCM y se lavo con una solucion saturada de NaHCO3. La capa organica se extrajo, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro. La cromatografia ultrarrapida (Hex/EtOAc, 95:1) dio el eter de sililo 58 (2,12 g, rendimiento: 69 %) como aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,73 - 7,69 (m, 4H), 7,44 - 7,36 (m, 6H), 5,44 - 5,38 (m, 1H), 5,21 - 5,17 (m, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 1H), 3,84 - 3,76 (m, 1H), 3,69 - 3,64 (m, 1H), 2,32 - 2,14 (m, 2H), 1,89 - 1,78 (m, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 1,37 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,07 (s, 9H).
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RMN de 13C (CDCla. 75 MHz) 5: 136,2, 134,1, 130,0, 127,8, 126,3, 125,9, 72,3, 60,1, 37,7, 34,3, 27,2, 19,5, 13,0.
Sintesis del intermedio 59
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A una solucion del alcohol 58 (2,05 g, 5,56 mmol) y TEMPO (86,87 mg, 0,56 mmol) en 25 ml de DCM se anadio (BIAB (1,97 g, 6,11 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 - 18 horas hasta que el alcohol ya no era detectable (TLC) y despues se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (5:1:a 1:2 de Hexano/DCM),dando 59 (1.733 mg; rendimiento: 79 %) como aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCla, 300 MHz) 5: 9,72 (t, 1H, J= 2,7 Hz), 7,74 - 7,67 (m, 4H), 7,48 - 7,37 (m, 6H), 5,56 - 5,45 (m, 1H), 5,32 - 5,23 (m, 1h), 4,29 - 4,20 (m, 1H), 2,51 - 2,48 (m, 2H), 2,31 - 2,27 (m, 2H), 1,43 (dd, 3H, J = 6,9, 1,5 Hz), 1,06 (s, 9H).
RMN de 13C (CDCla, 75 MHz) 5: 202,3, 136,1, 134,0, 130,1, 127,9, 127,4, 125,1,69,4, 50,1, 35,1,27,2, 19,5, 13,1. Sintesis del intermedio 60
OTBDPS
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A una suspension de yodometiltrifenilfosforano (3,32 g, 6,38 mmol) en THF anhidro (60 ml) a temperatura ambiente se anadio lentamente 6,83 ml de una solucion 1 M de NaHMDS en THF (6,0 ml). Despues de agitar durante 2 minutos, la mezcla amarilla se enfrio hasta -78° C y despues se anadio una solucion de 59 (1,67 g, 4,56 mmol) en THF anhidro (40 ml). La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 90 min y a temperatura ambiente durante 5 minutos, se diluyo con hexano y se filtro a traves de un tapon de Celite®/SiO2. El tapon se aclaro con hexano/EtOAc (10:1 a 5:1), dando el compuesto 60 (2 g, rendimiento: 89 %) en forma de un aceite incoloro que se uso sin purificacion adicional.
RMN de 1H-(CDCla, 300 MHz) 5: 7,70 - 7,66 (m, 4H), 7,45 - 7,34 (m, 6H), 6,21 - 6,31 (m, 2H), 5,49 - 5,43 (m, 1H), 5,35 - 5,27 (m, 1H), 3,94 - 3,75 (m, 1H), 2,30 - 2,27 (m, 2H), 2,24 - 2,04 (m, 2H), 1,43 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,06 (s, 9H).
RMN de 13C (CDCla, 75 MHz) 5: 138,2, 136,2, 134,3, 129,9, 127,8, 126,4, 126,0, 84,1, 71,9, 41,6, 34,5, 27,2, 19,6,
13,2.
Sintesis del intermedio 61
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Un tubo Schlenk que puede volver a cerrarse hermeticamente se cargo con yoduro de cobre (I) (232,4 mg, 1,22 mmol), carbonato potasico (1,688 g, 12,23 mmol) y Boc-terc-LeuCONH (2.474 g, 2,23 mmol), se evacuo y se cargo con argon. Se anadieron N, N-dimetiletilendiamina (0,26 ml, 2,45 mmol), yoduro de vinilo 60 (2 g, 4,08 mmol) y DMF anhidra (35 ml) en una atmosfera de argon El tubo Schlenk se cerro hermeticamente, se calento a 90 °C durante 18 h y se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyo con EtOAc y se inactivo con agua. La capa organica se lavo con agua y se seco sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (Hexano/EtOAc, 20:1 a 15:1). El intermedio 61 (1,06 g, rendimiento: 44 %) se obtuvo en forma de un aceite.
RMN de 1H-(CDCla, 300 MHz) 5: 7,70 - 7,67 (m, 4H), 7,43 - 7,35 (m, 6H), 7,13 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,67 (dd, 1H, J =
10,2, 9,6 Hz), 5,56 - 5,45 (m, 1H), 5,36 - 5,28 (m, 2H), 4,86 - 4,78 (m, 2H), 3,88 - 3,77 (m, 1H), 2,26 - 2,04 (m, 4H), 1,44 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,43 (s, 9H), 1,06 (s, 9H), 0,96 (s, 9H).
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Una solucion de amino derivado protegido 61 (847 mg, 1,43 mmol) en etilenglicol (50 ml) se calento a 200 °C durante 10 - 20 min. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con DCM, se inactivo con salmuera y se vertio en agua. Se anadieron unas pocas gotas de NaOH 3 M hasta que la solucion alcanzo pH 14 y despues se extrajo minuciosamente con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacio, proporcionando la amina primaria 62 (435 mg, 62 %) en forma de una espuma blanca tras la purification mediante cromatografia ultrarrapida (Hexano/EtOAc 10:1 a 1:2). RMN de 1 H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,50 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,70 - 7,66 (m, 4H), 7,45 - 7,33 (m, 6H), 6,67 (dd, 1H, J = 11,1, 9,3 Hz), 5,48 - 5,40 (m, 1H), 5,36 - 5,28 (m, 1H), 4,79 (dd, 1H, J = 16,2, 7,5 Hz), 3,87 - 3,79 (m, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,22 - 2,14 (m, 4H), 1,43 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,05 (s, 9H), 0,97 (s, 9H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 171,0, 136,1, 134,5, 129,8, 127,8, 126,3, 126,2, 122,1, 107,6, 72,6, 64,4, 34,0, 34,4, 32,8, 27,2, 26,9, 19,6, 13,2.
Ejemplo 11: Sintesis del fragmento 63
El esquema 11 proporciona un ejemplo de la sintesis del fragmento 63.
imagen94
Sintesis del intermedio 63
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A una solucion de la amina 62 (575 mg, 1,17 mmol) en DCM/DMF anhidro (4:1, 12,5 ml) se anadio una solucion de acido (Z)-3-tributilstanilpropenoico (505,6 mg, 1,4 mmol) en DCM anhidro, en atmosfera de argon y despues se enfrio a 0 °C. A la solucion se anadio DIPEA (0,243 ml, 1 mmol), 7-hidroxibenzotriazol (HOBt) (189,2 mg, 1,4 mmol) y HATU (532,28 mg, 1,4 mmol) y tras 30 minutos se elimino el bano frio. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl, se vertio en agua y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (20:1 a 15:1de Hexano/EtOAc), dando 63 (780,4 mg; rendimiento: 77 %) como una espuma blanca.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,70 - 7,68 (m, 4H), 7,43 - 7,36 (m, 6H), 7,02 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,66 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,57 - 5,34 (m, 1H), 5,38 - 5,28 (m, 1H), 4,83 (dd, 1H, J = 16,5, 7,8 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 2,26 - 2,02 (m, 4H), 1,50 - 1,42 (m, 6h), 1,43 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,33 - 1,20 (m, 6H), 1,06 (s, 9H), 0,96 (s, 9H), 0,95 - 0,83 (m, 15H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 168,0, 166,2, 153,8, 136,3, 136,1, 134,3, 130,0, 127,8, 126,7, 126,0, 121,6, 109,0, 72,6, 60,7, 35,7, 34,0, 32,7, 29,5, 27,7, 27,2, 26,7, 19,5, 14,0, 13,2, 11,8.
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Ejemplo 12
El esquema 12 proporciona la smtesis de varios compuestos ninguno de los cuales son parte de la invencion reivindicada.
imagen96
Smtesis del intermedio 64a
imagen97
A una solucion del compuesto de yodo 9 (11 mg, 0,033 mmol) en DMF/Et3N (0,25 ml y 0,05 ml) en N2 a -20°C, se anadio Pd (Ph3P)2Cl2 (2,3 mg, 0,0033 mmol) y Cul (1,9 mg, 0,01 mmol). Despues se anadio el compuesto 22a (15 mg, 0,03 mmol en 0,1 ml de DMF) y la mezcla de reaccion se agito a -20 °C a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto bruto se inactivo con H2O y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco (Na2SO4 anhidro) y se evaporo a presion reducida. La purificacion por cromatografia en columna (mezcla de acetato de etilo/hexano) dio 64a (10 mg, rendimiento: 46 %).
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,75 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 10,2 Hz), 6,50 (d, 1H J = 9,3 Hz), 6,38 (d,
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1H, J = 12,3 Hz), 5,60 (m, 3H), 5,45 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,87 (q, 1H, J = 8,1 Hz), 4,37 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,21 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,15 (d, 3H, J =
6,6 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
Sintesis del intermedio 64b
imagen98
A una solucion del compuesto 9 (40 mg, 0,113 mmol) en DMF/Et3N (1 ml y 0,19 ml) se anadio Pd (Ph3P)2Cl2 (7,9 mg, 0,113 mmol) y CuI (6,5 mg, 0,034 mmol). Despues se anadio el compuesto 22b (050 mg, 0,113 mmol in 0,4 ml de DMF)) y la reaccion se agito a -20 °C a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla en bruto se inactivo con H2O y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco (Na2SO4 anhidro) y se evaporo a presion reducida. La purificacion por cromatografia en columna (mezcla de acetato de etilo/hexano) dio 64b puro (40 mg, rendimiento: 54 %).
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,77 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 10,2 Hz), 6,41 - 6,36 (m, 2H), 5,64 - 5,56 (m, 3H), 5,46 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 4,86 (q, 1H, J = 8,1 Hz), 4,31 (dd, 1H, J = 8,4; 6,6 Hz), 4,25 - 4,16 (m, 1H), 3,84 - 3,76 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,92 - 2,81 (m, 1H), 2,44 - 2,39 (m, 2H), 2,22 - 2,12 (m, 5H), 2,10 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,16 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,99 (dd, 6H, J = 9,3; 6,9 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,0080 (s, 3H), 0,0064 (s, 3H).
Sintesis del compuesto 65a
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A una solucion de 64a (15 mg, 0,022 mmol) en THF anhidro (0,5 ml) en N2 a temperatura ambiente se anadio TBAF 1M (0,044 ml, 0,044 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas y despues se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (3:1 a 1:2de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 65a (5 mg; rendimiento: 42 %).
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,78 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,77 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 6,57 (d, 1H J = 9,0 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 5,60 (m, 3H), 5,45 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,90 (q, 1H, J = 8,7 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,23 (m, 1 h), 3,80 (m, 1H), 3,65 (s, 3h), 2,86 (m, 1H), 2,66 (bs, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,21 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,15 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,02 (s, 9H).
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A una solucion de 64b (15 mg, 0,06 mmol) en THF anhidro (0,9 ml) en N2 a temperatura ambiente se anadio TBAF 1M (0,12 ml, 0,067 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas y despues se inactivo con NH4Cl y se extrajo con CH2Cl2. La fase organica se seco (Na2SO4 anhidro) y se evaporo a presion reducida. La purificacion por cromatografia en columna (mezcla de acetato de etilo/hexanos) dio 65b puro (15 mg, rendimiento: 45 %).
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,95 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,77 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 5,64 - 5,60 (m, 3H), 5,45 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,88 (q, 1H, J = 8,4 Hz), 4,34 (dd, 1H, J = 8,7; 7,2 Hz), 4,27 - 4,20 (m, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1h), 3,65 (s, 3H), 2,92 - 2,82 (m, 1H), 2,45 - 2,38 (m, 2h), 2,11 - 2,04 (m, 5H), 1,57 - 1,45 (m, 6H), 1,28 - 1,23 (m, 3H), 1,15 (d, 6H, J= 6,6 Hz).
Sintesis del compuesto 66a
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A una solucion de 65a (3,5 mg, 0,0062 mmol) en DCM anhidro (0,45 ml) a temperatura ambiente se anadio isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (1 |jl, 0,0075 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min y despues se anadio oxido de aluminio neutro (100 mg). La mezcla se agito durante 30 min y despues se impregno en una capa de oxido de aluminio- El producto se lavo usando una mezcla de DCM/MeOH 50:1. El filtrado se evaporo al vacio dando el producto en bruto que se purifico por cromatografia en columna (Hexano/EtOAc 2:1 a 1:2), dando el compuesto 66a (2,5 mg, rendimiento: 70 %).
RMN de 1H-(CDCl3, 500 MHz) 5: 8,72 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,84 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 6,66 (d, 1H J = 10,0 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,60 (m, 3h), 5,46 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,82 (q, 1H, J = 8,0 Hz), 4,42 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,65 (s, 3h), 2,88 (m, 1H), 2,44 - 2,32 (m, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,15 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,05 (s, 9H).
EM (ES) (m/z) 604,2 [M+1]+, 626,2 (M+Na+).
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5 A una solucion de 65b (32 mg, 0,06 mmol)) en CH2CI2 (4,2 ml) a temperatura ambiente se anadio isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (8,5 |jl, 0,072 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y se anadio alumina neutra (450 mg) en agitacion durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se filtro sobre alumina usando una mezcla de CH2Cl2 /MeOH 1:1 y despues de la evaporacion del filtrado a presion reducida, el producto se purifico mediante cromatografia en columna (mezclas de hexano/EOAct), dando 66b puro (12 mg, rendimiento: 35 10 %).
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,90 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,84 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 6,74 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,64 - 5,58 (m, 3H), 5,45 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,38 (s a, 2H), 4,86 - 4,78 (m, 1H), 4,44 - 4,39 (m, 2h), 4,27 - 4,19 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,96 - 2,84 (m, 1H), 2,51 - 2,39 (m, 2h), 2,37 - 2,30 (m, 5H), 2,18 - 2,04 (m, 6H), 1,15 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 1,00 - 0,96 (m, 6H).
15
Ejemplo 13
20
El esquema 13 proporciona la sintesis de varios compuestos ninguno de los cuales son parte de la invencion reivindicada.
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A una solucion de del alquenilestannano 21a (50 mg, 0,07 mmol) y yodo 27 (24,8 mg, 0,08 mmol) en 1-metil-2- pirrolidinona (NMP) (1 ml) a 0 °C, se le anadio tiofenocarboxilato de cobre (CuTC) (19,2 mg, 0,1 mmol). La reaccion se agito a 0 °C durante 45 min y 20 min a temperatura ambiente. Despues, la mezcla en bruto se filtro a traves de un tapon de alumina neutra, se lavo con EtOAc/lzter 50:50 y los filtrados combinados se lavaron con HCl 0, 5 N (3 x 5 ml) . La solucion organica se seco y se evaporo dando el producto en bruto que se purifico por cromatografia en columna (Hexano/EtOAc 10:1 a 6:1dando el trieno 67 (19 mg, rendimiento: 44 %) como un aceite.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,73 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,41 (dd, 1 H, J = 11,7, 11,1 Hz), 6,77 - 6,68 (m, 2H), 6,37 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,74 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,61 - 5,52 (m, 3H), 4,87 - 4,79 (m, 1H), 4,37 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,21 - 4,14 (m, 1H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,09 - 2,99 (m, 1H), 2,39 - 2,35 (m, 2H), 2,20 - 2,10 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 1,16 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
Sintesis del compuesto 68
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A una solucion de 67 (18 mg, 0,03 mmol) en THF anhidro (0,42 ml) en N2 a temperatura ambiente se anadio TBAF 1M (0,05 ml, 0,05 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas y despues se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (3:1 a 1:2de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 68 (16 mg; rendimiento: 80 %) como un aceite.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,90 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,42 (dd, 1 H, J = 11,7, 11,1 Hz), 6,78 - 6,69 (m, 2H), 6,59 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 5,75 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,64 - 5,53 (m, 3H), 4,88 - 4,80 (m, 1H), 4,37 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,22 - 4,15 (m, 1 h), 3,77 - 3,69 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,11 - 3,01 (m, 1H), 2,39 - 2,35 (m, 2H), 2,24 - 2,14 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 1,16 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H).
Sintesis del compuesto 69
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A una solucion de 68 (15 mg, 0,02 mmol)en DCM anhidro (0,3 ml) a temperatura ambiente se anadio isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (4,1 |jl, 0,64 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min y despues se anadio oxido de aluminio neutro (450 mg). La mezcla se agito durante 30 min y despues se impregno en una capa de oxido de aluminio- El producto se lavo usando una mezcla de DCM/MeOH 50:1. El filtrado se evaporo al vacio dando el producto en bruto que se purifico por cromatografia en columna (Hexano/EtOAc 3:1 a 2:1), dando el compuesto 69 (14 mg, rendimiento: 86 %).
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,89 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,45 (m, 1H), 6,87 - 6 - 71 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,75 (m, 2H), 5,60 - 5,57 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,40 - 4,37 (m, 2H), 4,19 (dd, 1H, J = 9,3, 9,5 Hz), 3,66 (s, 3H),
3,06 (m, 1H), 2,40 - 2,30 (m, 5H), 2,15 - 2,08 (m, 1H), 2,07 (s, 3h), 1,17 (d, 3H, J = 4,2 Hz), 1,04 (s, 9H).
RMN de 13C (CDCb, 75,5 MHz) 5: 168,1, 165,9, 161,4, 157,7, 145,2, 138,3, 135,2, 132,0, 125,9, 124,5, 122,3, 121,8, 108,1, 105,2, 81,4, 75,1,60,7, 55,4, 36,1, 35,0, 32,9, 30,8, 26,7, 26,3, 21,0, 17,0
Ejemplo 14
El esquema 14 proporciona la smtesis de varios compuestos ninguno de los cuales son parte de la invencion reivindicada.
5
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Smtesis del compuesto 70
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A una solucion de del alquenilestannano 37 (94 mg, 0,112 mmol) y 9 (47 mg, 0,135 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (NMP) (1,1 ml) a 0 °C, se le anadio tiofenocarboxilato de cobre (CuTC) (32,2 mg, 0,168 mmol). La reaccion se agito 15 a 0 °C durante 45 min y 20 min a temperatura ambiente. Despues, la mezcla en bruto se filtro a traves de un tapon
de alumina neutra, se lavo con EtOAc/Eter 50:50 y los filtrados combinados se lavaron con HCl 0, 5 N (3 x 15 ml). La solucion organica se seco y se evaporo dando el producto en bruto que se purifico por cromatografia en columna (Hexano/EtOAc 2:1 a 1:1dando el trieno 70 (81,4 mg g, rendimiento: 79 %) como aceite.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,74 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,66 - 7,64 (m, 4H), 7,44 - 7,38 (m, 6H), 7,22 (dd, 1H, J = 20 12,3, 11,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 9,9, 9,3 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,17 (d, 1H, J
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= 11,4 Hz), 5,66 (d, 1 H, J= 11,4 Hz), 5,60 (dd, 1H, J = 5,4, 3,9 Hz), 5,26 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,84 - 4,76 (m, 1H), 4,3 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,20 - 4,16 (m, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,89 - 2,77 (m, 1H), 2,41 - 2,33 (m, 3H), 2,28 - 2,20 (m, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,13 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,86 (s, 9H).
Sintesis del compuesto 71
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A una solution de 70 (77,2 mg, 0,106 mmol) en THF anhidro (7,5 ml) en N2 a temperatura ambiente se anadio TBAF 1M (0,2 ml, 0,2 mmol). La reaction se agito a temperatura ambiente durante 18 horas y despues se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (1:2 de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 71 (25 mg; rendimiento: 44 %) como un aceite.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,79 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 6,85 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 6,73 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,12 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,68 - 5,61 (m, 2H), 5,26 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,86 (q, 1 H, J = 8,1 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,20 - 4,18 (m, 1H), 3,78 - 3,76 (m, 1H), 3,64 (s, 3h), 3,10 (s a, 1H), 2,86 - 2,79 (m, 1H), 2,41 - 2,14 (m, 6H), 1,82 (s, 6H), 1,14 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,02 (s, 9H).
Sintesis del compuesto 72
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A una solucion de 71 (21,6 mg, 0,0443 mmol)en DCM anhidro (3,1 ml) a 0°C, se anadio isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (6,4 |jl, 0,053 mmol). La reaccion se agito a 0°C durante 30 min y despues se anadio oxido de aluminio neutro. La mezcla se agito durante 5-30 min y despues se impregno en una capa de oxido de aluminio- El producto se lavo usando una mezcla de DCM/MeOH 50:1. El filtrado se evaporo al vacio dando el producto en bruto que se purifico por cromatografia en columna (Hexano/EtOAc 2:1 a 1:2). El compuesto 72 (19,1 mg, rendimiento: 76 %) se obtuvo como un solido blanco.
RMN de 1H-(CDCl3, 500 MHz) 5: 8,61 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 11,4 Hz), 6,92 - 6,78 (m, 2H), 6,52 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,15 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,69 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,62 - 5,61 (m, 1H), 5,45 (s a, 2H), 5,28 (d, 1H, J=
9,6 Hz), 4,87 - 4,78 (m, 1H), 4,53 - 4,45 (m, 1H), 4,42 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,25 - 4,20 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,87 - 2,80 (m, 1H), 2,44 - 2,17 (m, 6H), 1,81 (s, 6H), 1,16 (d, 3H, J= 6,5 Hz), 1,04 (s, 9H).
Ejemplo 15
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5 A una solucion de 30 (40mg, 0,076 mmol) y 9 (31 mg, 0,09 mmol) en NMP (0,8 ml) a 0 °C, se anadio tiofenocarboxilato de cobre (CuTC, 22 mg, 0,11 mmol). La reaccion se agito a 0 °C durante 45 horas y una hora a temperatura ambiente. Despues, la mezcla en bruto se filtro a traves de un tapon de alumina neutra, se lavo con EtOAc/Eter 50:50 (20 ml) y los filtrados combinados se lavaron con HCl 0, 5 N (3 x 10 ml). Despues de secar y evaporar el disolvente a presion reducida, la sustancia en bruto se purifico mediante cromatografia en columna 10 (mezcla de acetato de etilo/hexanos), dando el compuesto 73 puro (6 mg, rendimiento: 17 %).
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,27 (t, 1H, J=11,46 Hz), 6,90 (t, 1H, J = 11,52Hz), 6,16 (d, 1H, J= 11,7), 6,03 (d, 1H, J= 9,55 Hz), 5,84 - 5,70 (m, 1h), 5,67 - 5,60 (m, 2H), 5,28 (d, 1H, J = 10,66 Hz), 5,14 - 5,06 (m, 2H), 4,53 (d, 1H, J = 9,41 Hz), 4,22 - 4,10 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,91 - 2,81 (m, 1H), 2,47 - 2,34 (m, 4H), 1,84 (s, 3H), 1,16 (d, 3H, J = 6,65Hz), 0,99 (s, 9H).
15
Ejemplo 16
El esquema 16 proporciona la sintesis de varios compuestos ninguno de los cuales son parte de la invencion reivindicada.
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A una solucion de 40 (2,7 g, 5,12 mmol) y acido propiolico (0,41 ml, 6,66 mmol) en DCM anhidro (51 ml) a 0 °C, se anadio N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato EDC (1,23 g, 6,4 mmol), La reaccion se agito a 0 °C durante 30 min y 2 horas a temperatura ambiente. A continuation, la mezcla en bruto se inactivo con agua y se extrajo con diclorometano. Los filtrados combinados se lavaron con H2O. Despues de secar y evaporar el disolvente a presion reducida, la sustancia en bruto se purifico mediante cromatografia en columna (mezcla de acetato de EtOAc/hexanos), dando el compuesto74 (2,25 g, rendimiento:
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,66 (m, 4H), 7,47 - 7,36 (m, 6H), 6,96 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 9,2 Hz),
6,62 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 5,52
(t, 1H, J = 7,4 Hz), 4,79 (q, 1H, J = 8,6 Hz), 4,27 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 3,83 (m, 1H), 2,82 (s, 1H), 2,19 - 2,04 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,99 (s, 9H).
Sintesis del intermedio 75
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A una solucion de acido propiolico (45 |jl, 0,726 mmol), amina 62 (275 mg, 0,56 mmol en DCM anhidro (5,6 ml) enfrio hasta 0 °C en argen y se anadio N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato EDC (134 mg, 0,7 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 10 minutos y despues a 23 °C durante 3 horas, se inactivo con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (1:10 a 3:1 de Hexano/EtOAc), dando el 75 (260 mg, rendimiento: 85 %),
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,69 - 7,67 (m, 4H), 7,44 - 7,36 (m, 6H), 7,08 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,67 - 6,61 (m, 2H), 5,53 - 5,45 (m, 1H), 5,35 - 5,26 (m, 1H), 4,92 - 4,84 (m, 1H), 4,26 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,26 - 2,05 (m, 4H), 1,44 (d, 3H, J = 7,8 Hz), 1,05 (s, 9H), 0,97 (s, 9H).
Sintesis del intermedio 76
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A una solucion de 75 (244,3 mg, 0,45 mmol) en THF anhidro (5 ml) en N2 a 0 °C se anadio TBAF 1M (0,54 ml, 0,54 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y despues se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (4:1 a 1:2 de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 76 (94,1 mg; rendimiento: 69 %) en forma de un aceite amarillo claro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 9,02 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 9,9 Hz), 5,65 - 5,57 (m, 1H), 5,43 - 5,35 (m, 1H), 4,93 - 4,85 (m, 1 h), 4,44 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,78 - 3,70 (m, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,32 - 2,12 (m, 4H), 1,61 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,02 (s, 9H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 167,7, 152,4, 127,7, 126,0, 123,5, 109,4, 77,3, 74,9, 72,1, 61,3, 35,4, 34,7, 33,2, 26,8, 13,3.
Sintesis del intermedio 77
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A una solucion de 76 (48,6 mg, 0,159 mmol)en DCM anhidro (1,6 ml) a temperatura ambiente se anadio isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (23,0 |jl, 0,19 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min y despues se anadio oxido de aluminio neutro (250 mg). La mezcla se agito durante 60 min y despues se impregno en una capa de oxido de aluminio- El producto se lavo usando una mezcla de diclorometano/MeOH 50:1. El filtrado se evaporo a presion reducida dando el producto en bruto que se purifico por cromatografia en columna (Hexano/EtOAc 3:1 a 1:100), dando el compuesto 77 (43 mg, 77 % de rendimiento) como un solido blanco.:
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 9,02 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,12 (bs, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,98 (bs, 1H), 6,80 (t, 1H, J = 9,7 Hz), 5,63 - 5,53 (m, 1H), 5,42 - 5,33 (m, 1 h), 4,86 (q, 1H, J = 8,3 Hz), 4,48 - 4,30 (m, 1H), 4,39 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 2,87 (s, 1H), 2,46 - 2,43 (m, 1H), 2,35 - 2,30 (m, 2H), 2,18 - 2,11 (m, 1H), 1,61 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,00 (s, 9H).
Sintesis del compuesto 78
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A una solucion del compuesto de yodo 9 (300 mg, 0,86 mmol) en diisopropilamina (4,3 ml) en N2 a temperatura ambiente se anadio Pd (Ph3P)2Cl2 (20 mg, 0,017 mmol) y Cul (6,4 mg, 0,034 mmol). Despues se anadio en porciones 74 (500 mg, 0,86 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto en bruto se inactivo con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco (Na2SO4 anhidro) y se evaporo a presion reducida. La purificacion por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 3:1 a 1: 1) dando el compuesto 78 puro (580 mg, rendimiento: 85 %) como un solido amarillo.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,67 (m, 4H), 7,48 - 7,37 (m, 6H), 7,75 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,65 (t, 1H, J = 10,1 Hz), 6,46 (d, 1H J = 9,2 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,64 - 5,48 (m, 3H), 5,43 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 4,78 (q, 1H, J =
7,7 Hz), 4,28 (d, 1 H, J = 9,3 Hz), 4,20 (m, 1 H), 3,82 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,15 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,05 (s, 9H), 0,99 (s, 9h).
Sintesis del compuesto 79
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A una solucion del compuesto 9 (113 mg, 0,325 mmol) en DIPA (1,6 ml) a 23 °C) se anadio Pd (Ph3P)2Ch (7 mg, 0,006 mmol) y Cul (2,5 mg, 0,013 mmol). Despues se anadio 75 (195 mg, 0,358 mmol) y la reaccion se agito a 23 °C durante 3 horas. La mezcla en bruto se inactivo con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco (Na2SO4 anhidro) y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (1:3 a 1:1de EtOAc/hexano), dando el 79 puro (180 mg, rendimiento: 70 %),
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,67 - 7,64 (m, 4H), 7,60 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,46 - 7,35 (m, 6H), 6,66 (t, 1H, J =
9,6 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 9,9 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 5,62 - 5,54 (m, 2H), 5,42 - 5,37 (m, 1H), 5,32 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,30 - 5,23 (m, 1H), 4,92 - 4,84 (m, 1H), 4,42 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,23 - 4,15 (m, 1H), 3,86 - 3,78 (m, 1H),
3,63 (s, 3H), 2,88 - 2,80 (m, 1H), 2,41 - 2,36 (m, 2H), 2,22 - 2,11 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 1,39 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H), 0,96 (s, 9H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5:167,5, 161,7, 153,3, 148,2, 145,4, 138,2, 136,1, 135,7, 134,4, 129,9, 127,8, 127,8,
126.5, 126,1, 121,6, 109,5, 108,5, 103,1, 88,2, 85,1, 81,7, 72,6, 60,8, 55,6, 37,2, 35,6, 34,1, 32,6, 27,2, 26,7, 26,6,
19.5, 16,4, 15,5, 13,1. (un Csp2 no localizado).
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A una solucion del compuesto 9 (52 mg, 0,15 mmol) en DIPA (0,6 ml) a 23 °C) se anadio Pd (Ph3P)2Cl2 (3,5 mg,, 0,003 mmol) y CuI (1,14 mg, 0,006 mmol) Despues, se anadio 76 (45,5 mg, 0,15 mmol) en 0,4 ml de DIPA y la reaccion se agito a 23 °C durante 120 minutos, La mezcla en bruto se inactivo con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco (Na2SO4 anhidro) y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (diclorometano/MeOH 100:1 a 20: 1) dando 80 puro (59,5 mg, rendimiento: 75 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,94 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,68 - 5,57 (m, 3H), 5,44 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,43 - 5,35 (m, 1H), 4,95 - 4,87 (m, 1H), 4,34 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,24 - 4,17 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,91 - 2,78 (m, 1H), 2,63 (bs, 1H), 2,43 - 2,38 (m, 2H), 2,32 - 2,11 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 1,62 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,01 (s, 9H).
RMN de 13C (CDCb, 125 MHz) 5: 167,5, 161,5, 153,2, 147,9, 145,1, 137,8, 135,4, 127,8, 125,5, 123,6, 109,0, 108,3,
103,0, 88,0, 84,7, 81,4, 72,0, 61,1, 55,4, 37,0, 35,2, 34,5, 32,8, 26,6, 26,4, 16,2, 15,3, 13,0.
EM (ES) m/z 549,2 [M+Na]+.
Sintesis del compuesto 81
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A una solucion del compuesto 9 (43 mg, 0,123 mmol) en DIPA (0,6 ml) a 23 °C) se anadio Pd (Ph3P)2Cl2 (2,8 mg, 0,0025 mmol) y CuI (1,0 mg, 0,005 mmol). Despues, se anadio 77 (43 mg, 0,123 mmol) en 0,4 ml de DIPA y la reaccion se agito a 23 °C durante 120 minutos, La mezcla en bruto se inactivo con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco (Na2SO4 anhidro) y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (diclorometano / EtOAc/hexano 100:1 a 20:1), dando el 81 puro (38 mg, rendimiento: 54 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 9,00 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,81 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,63 - 5,56 (m, 5H), 5,45 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,43 - 5,36 (m, 1h), 4,90 - 4,81 (m, 1H), 4,40 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,40 - 4,33 (m, 1H), 4,24 - 4,17 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,90 - 2,82 (m, 1H), 2,42 - 2,31 (m, 5H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 2,09 (s, 3h), 1,62 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 1,15 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,01 (s, 9H).
Ejemplo 17
El esquema 17 proporciona la sintesis de un compuesto de la invencion reivindicada y varios compuestos que no son parte de la presente invencion.
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5 Sintesis del compuesto 82
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A una solucion de del alquenilestannano 21a (1,1 g, 1,47 mmol) y 9 (0,62 g, 1,77 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona
10 (NMP) (14,7 ml) a 0 °C, se le anadio tiofenocarboxilato de cobre (CuTC) (422 mg, 2,2 mmol). La reaccion se agito a
0 °C durante 45 min y 20 min a temperatura ambiente. Despues, la mezcla en bruto se filtro a traves de un tapon de alumina neutra, se lavo con EtOAc/Eter 50:50 y los filtrados combinados se lavaron con HCl 0, 5 N (3 x 15 ml). La solucion organica se seco y se evaporo dando el producto en bruto que se purifico por cromatografia en columna (Hexano/EtOAc 5:1 a 1:1dando el trieno 82 (0,66 g, rendimiento: 66 %) como aceite.
15 RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,89 (d, 1H, J= 10,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J= 12,3, 11,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 11,7,
11,4 Hz), 6,70 (dd, 1 H, J = 9,9, 9,3 Hz), 6,35 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,60 (dd, 1H, J = 5,4, 3,9 Hz), 5,55 (t a, 1H, J = 7,8 Hz), 5,26 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,84 - 4,76 (m, 1H), 4,3 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,20 - 4,16 (m, 1H), 3,77 - 3,69 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,89 - 2,77 (m, 1H), 2,41 - 2,33 (m, 2H), 2,19 - 2,13 (m,
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4H), 2,00 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,13 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,4 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 168,5, 166,4, 161,8, 145,4, 140,3, 137,3, 134,4, 134,3, 131,0, 124,3, 124,1, 122,4, 121,2, 108,7, 108,4, 82,0, 71,6, 60,6, 55,6, 37,5, 36,5, 35,1, 33,8, 26,5, 26,0, 21,3, 18,3, 17,4, 16,9, -4,3, -4,4.
Sintesis del compuesto 83
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A una solucion de 82 (275 mg, 0,41 mmol) en THF anhidro (6 ml) en N2 a temperatura ambiente se anadio TBAF 1M (0,82 ml, 0,82 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas y despues se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (3:1 a 1:2de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 83 (175 mg; rendimiento: 77 %) como un solido blanco.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 9,00 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 12,0, 11,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 9,6, 8,7 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,68 (d, 1H, J = 11,4 Hz),
5,63 - 5,58 (m, 2H), 5,27 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,85 - 4,76 (m, 1H), 4,42 (d, 1H, J = 9,3Hz), 4,25 - 4,17 (m, 1H), 3,70 - 3,69 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,48 (s a, 1H), 2,89 - 2,75 (m, 1H), 2,42 - 2,36 (m, 2H), 2,22 - 2,11 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,14 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H).
Sintesis del compuesto 84
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A una solucion de 83 (300 mg, 0,53 mmol)en DCM anhidro (7,5 ml) a 0°C, se anadio isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (76 pl, 0,64 mmol). La reaccion se agito a 0 °C durante 30 min y despues se anadio oxido de aluminio neutro. La mezcla se agito durante 5-30 min y despues se impregno en una capa de oxido de aluminio- El producto se lavo usando una mezcla de DCM/MeOH 50:1. El filtrado se evaporo al vacio dando el producto en bruto que se purifico por cromatografia en columna (Hexano/EtOAc 3:1 a 2:1), dando el compuesto 84 (0,26 g, rendimiento: 81 %) como un solido blanco.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,78 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 11,6, 11,6 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 11,6,
11,6 Hz), 6,84 (dd a, 1H, J = 10,8, 9,7 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,17 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 5,70 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 5,63 (dd, 1H, J = 6,5, 2,6 Hz), 5,61 (t a, 1H, J = 6,8 Hz), 5,29 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 4,80 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,41 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,24 (ddd, 1H, J = 11,5, 7,1, 4,1 Hz), 3,66 (s, 3H), 2,85 (ddc, 1H, J = 9,8, 7,1, 6,7 Hz), 2,46 (m, 1 H), 2,45 (ddd, 1H, J = 17,3, 11,5, 2,6 Hz), 2,37 (ddd, 1H, J = 17,3, 6,5, 4,1 Hz), 2,33 (m, 2H), 2,09 (ddd, 1 H, J = 14,1, 8,4, 8,1 Hz), 2,06 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,15 (d, 3H, J = 6,7Hz), 1,04 (s, 9H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 168,2, 166,3, 161,6, 157,2, 145,2, 140,2, 137,6, 134,1, 133,7, 132,0, 124,6, 124,5,
122,4, 120,7, 108,2, 105,0, 81,9, 74,9, 60,8, 55,4, 37,1, 34,7, 33,0, 30,7, 26,7, 26,1,21,0, 17,1, 16,3.
Sintesis del compuesto 85
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Sobre una solucion del compuesto 84 enfriada hasta -78 °C (10 mg, 0,016 mmol) en diclorometano anhidro (0,3 ml) en una atmosfera de argon, se anadio hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) 1 M en tolueno (0,02 ml, 0, 231 mol) y la mezcla se agito a -78 °C. Despues de 2 horas, la reaccion se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se diluyo con diclorometano (2 ml) . Esta mezcla se agito durante 0,5 h a temperatura ambiente y despues, la fase organica se retiro por decantacion. El residuo acuoso se extrajo con mas cantidad de diclorometano adicional (2 x 4 ml) y las fases organicas combinadas se secaron (sobre Na2SO4) y el disolvente se evaporo. El producto bruto se
purifico mediante cromatografia en columna (hexano/EtOAc 2:1 a 1:2)) dando el compuesto 85 (5 mg, rendimiento 50 %) de como un aceite incoloro..
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,57 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 11,3 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 11,4 Hz), 6,82 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,38 (d, 1H, J= 9,5 Hz), 6,18 (d, 1H, J= 11,5 Hz), 5,64 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 5,60 (m, 1H), 5,35 (d, 1H, 5 J = 10,0 Hz), 5,27 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 4,81 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,40 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 3,85 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,21 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 2,61 (m, 1H), 2,46 - 2,29 (m, 3H), 2,14 - 2,08 (m, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,81 (s, 3h), 1,08 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,05 (s, 9H).
Ejemplo 18
10
El esquema 18 proporciona la sintesis de un compuesto de la invencion reivindicada y una serie que no son parte de la presente invencion.
15
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Sintesis del compuesto 86
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A una solucion de alquenilestannano 63 (780,4 mg, 0,904 mmol) y 9 (377,4 mg, 1.085 mmol) en NMP (9 ml) a 0 °C, se anadio tiofenocarboxilato de cobre (258,5 mg, 1,36 mmol). La reaccion se agito a 0 °C durante 45 min y 20 min a temperatura ambiente. Despues, la mezcla en bruto se filtro a traves de un tapon de alumina neutra, se lavo con EtOAc/Eter 50:50 y los filtrados combinados se lavaron con HCl 0, 5 N (3 x 10 ml). La solucion organica se seco y se
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evaporo dando el producto en bruto que se purifico por cromatografia en columna (Hexano/EtOAc 5:1 a 1:1dando el trieno 86 (459,7 mg g, rendimiento: 66 %) como aceite.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,66 - 7,64 (m, 4H), 7,43 - 7,32 (m, 7H), 7,23 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 6,85 (t, 1H, J =
11,7 Hz), 6,62 (dd, 1H, J = 10,5, 9,3 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,11 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,60 (dd, 1H, J = 5,7, 5,1 Hz), 5,49 - 5,41 (m, 1H), 5,32 - 5,27 (m, 1H), 5,25 (d, 1H, J= 9,9 Hz), 4,83 - 4,75 (m, 1h), 4,32 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 4,22 - 4,15 (m, 1H), 3,83 - 3,78 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,86 - 2,78 (m, 1H), 2,40 - 2,35 (m, 2H), 2,20 - 2,04 (m, 4H), 1,81 (s, 3H), 1,40 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,13 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 1,03 (s, 9H), 0,97 (s, 9H).
RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz) 5: 168,3, 166,3, 161,8, 145,4, 140,2, 137,3, 136,1, 134,8, 134,4, 134,3, 129,9, 127,8,
126.4, 126,1, 124,4, 121,7, 121,2, 108,4, 109,1, 82,0, 72,6, 60,6, 55,6, 37,5, 35,2, 32,7, 31,1, 27,2, 26,8, 26,5, 19,5,
17.4, 16,9, 13,1.
Sintesis del compuesto 87
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A una solucion de 86 (586 mg, 0,76 mmol) en THF anhidro (7,5 ml) en N2 a temperatura ambiente se anadio TBAF 1M (1,53 ml, 2 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas y despues se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (3:1 a 1:2de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 87 (320 mg; rendimiento: 80 %) como un solido blanco.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,95 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 12,0 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 6,73 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,12 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,67 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,61 (dd, 1H, J = 5,4, 3,9 Hz), 5,63 - 5,58 (m, 1H), 5,44 - 5,35 (m, 1H), 5,26 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,86 (q, 1H, J = 8,1 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,24 - 4,16 (m, 1H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,96 - 2,92 (m, 1H), 2,86 - 2,79 (m, 1H), 2,41 - 2,37 (m, 2H), 2,28 - 2,14 (m, 4H), 1,82 (s, 3H), 1,61 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 1,14 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 1,02 (s, 9H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 168,7, 166,6, 161,8, 145,4, 140,3, 137,5, 134,4, 134,3, 127,7, 126,0, 124,4, 123,7,
121,1, 108,9, 108,4, 82,0, 72,1,60,9, 55,7, 37,6, 35,0, 34,8, 33,2, 26,9, 26,5, 17,4, 16,9, 13,3.
Sintesis del compuesto 88
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A una solucion de 87 (56 mg, 0,105 mmol)en DCM anhidro (1 ml) a 0°C, se anadio isocianato de tricloroacetilo (15 |jl, 0,126 mmol). La reaccion se agito a 0 °C durante 30 min y despues se anadio oxido de aluminio neutro. La mezcla se agito durante 5-30 min y despues se impregno en una capa de oxido de aluminio- El producto se lavo usando una mezcla de DCM/MeOH 50:1. El filtrado se evaporo al vacio dando el producto en bruto que se purifico por cromatografia en columna (Hexano/EtOAc 3:1 a 2:1), dando el compuesto 88 (57,6 mg, rendimiento: 96 %) como una espuma blanca.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,69 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 11,6, 11,6 Hz), 6,90 (dd, 1H, J= 11,6,
11.6 Hz), 6,82 (ddd, 1H, J = 10,4, 9,1, 0,9 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,15 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 5,72 (d a, 1 H, J =
11.6 Hz), 5,63 (dd, 1H, J = 6,6, 2,7 Hz), 5,60 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,29 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,82 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,44 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,25 (ddd, 1H, J = 11,3, 7,0, 4,0 Hz), 3,66 (s, 3H), 2,85 (ddq, 1H, J = 9,9, 7,0, 6,7 Hz), 2,46 (m, 1 h), 2,44 (m, 1 H), 2,39 (m, 1 H), 2,35 (m, 2H), 2,12 (ddd, 1H, J = 14,1, 8,0, 8,0 Hz), 1,82 (s, 3h), 1,63 (dd, 3H, J = 6,8, 1,0 Hz), 1,15 (d, 3H, J = 6,7Hz), 1,04 (s, 9H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 168,2, 166,3, 161,6, 157,6, 145,2, 140,2, 137,5, 134,1, 133,8, 127,1, 124,9, 124,4,
124,2, 120,8, 108,2, 105,8, 81,9, 75,6, 60,7, 55,4, 37,1, 34,8, 31,4, 30,9, 26,7, 26,1, 17,1, 16,4, 13,0.
Sintesis del compuesto 89
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Sobre una solucion del compuesto 88 enfriada hasta -78 °C (15 mg, 0,0262 mmol) en diclorometano anhidro (0,5 ml) en una atmosfera de argon, se anadio hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) 1 M en tolueno (0,03 ml, 0,034 mol) y la mezcla se agito a -78 °C. Despues de 2 horas, la reaccion se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se diluyo con diclorometano (2 ml) . Esta mezcla se agito durante 0,5 h a temperatura ambiente y despues, la fase 5 organica se retiro por decantacion. El residuo acuoso se extrajo con mas cantidad de diclorometano adicional (2 x 4 ml) y las fases organicas combinadas se secaron (sobre Na2SO4) y el disolvente se evaporo, dando 89 (l2 mg, rendimiento 80 %) sin purificacion adicional.
RMN de 1H-(CDCl3, 500 MHz) 5: 8,67 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 7,17 (m, 1H), 6,92 (t, 1H, J = 11,4 Hz), 6,81 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 6,44 (d, 1 H, J = 9,5 Hz), 6,18 (d, 1H, J = 11. 5 Hz), 5,65 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,59 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,35 10 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 5,27 (s, 1h), 4,83 (q, 1H, J = 8,3 Hz), 4,80 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,40 (d, 1 H, J = 9,6 Hz), 3,85
(m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,27 (s, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,15 - 1,99 (m, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,63 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,08 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,04 (s, 9H).
Ejemplo 19
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El esquema 19 proporciona la sintesis de varios compuestos ninguno de los cuales son parte de la invencion reivindicada.
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Sintesis del intermedio 90a
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25 A una solucion de acido (E)-pent-2-en-4-inoico (52 mg, 0,54 mmol),), amina 62 (232 mg, 0,47 mmol) en DCM anhidro (5 ml) enfrio hasta 0 °C en argon y se anadio N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato EDC (100 mg, 0,52 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 10 minutos y despues a 23 °C durante 90 minutos, se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron (sobre Na2SO4 anhidro), despues se filtraron y se concentraron para dar 90a (223
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mg, rendimiento del 83 %) como cloruro en espuma solida, que se uso sin purification adicional.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,69 - 7,67 (m, 4H), 7,44 - 7,36 (m, 6H), 7,11 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,72 - 6,60 (m, 2H), 6,42 (d, 1H J = 8,1 Hz), 6,41 (d, 1H J = 15,6 Hz), 5,54 - 5,45 (m, 1H), 5,36 - 5,27 (m, 1H), 4,89 - 4,81 (m, 1H), 4,30 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,89 - 3,79 (m, 1H), 3,25 (bs, 1H), 2,25 - 2,02 (m, 4H), 1,45 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,05 (s, 9h), 0,97 (s, 9H).
EM (ES) m/z 593,3 [M+Na]+.
RMN de 13C (CDCb, 125 MHz) 5: 167,7, 164,1, 135,8, 134,4, 134,1, 129,7, 129,7, 127,6, 127,6, 126,4, 125,8, 121,4,
121,1, 109,2, 84,6, 80,5, 72,3, 60,7, 35,3, 33,8, 32,4, 29,7, 27,0, 26,5, 19,3, 12,9.
Sintesis del intermedio 90b
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A una solution de la amina 20a (96,04 mg, 0,24 mmol) y acido (E)-pent-2-en-4-inoico (27,4 mg, 0,28 mmol) en diclorometano seco (10:1, 3,3 ml), en atmosfera de argon y a 0 °C, DiPEa (0,049 ml, 0,28 mmol), HOAt (38,11 mg, 0 mmol) y HATU (106,4 mg, 0,28mmol)) y, tras 30 minutos se elimino el bano frio. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl, se vertio en agua y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (20:1:a 10:1 de Hexano/EtOAc), dando la amida 90b (81,9 mg, rendimiento: 71 %) como una espuma blanca.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,91 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,74 - 6,63 (m, 3H), 6,48 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 5,58 - 5,53 (m, 1H), 4,89 - 4,81 (m, 1H), 4,48 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,77 - 3,73 (m, 1H), 3,25 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 2,18 - 2,09 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 168,3, 164,4, 134,7, 131,7, 133,9, 122,5, 121,3, 109,1, 84,8, 80,8, 71,6, 61,0, 36,5,
35,4, 33,8, 26,8, 26,0, 21,2, 18,3, -4,3, -4,4.
Sintesis del compuesto 91a
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A una solucion del compuesto 45 (56,2 mg, 0,182 mmol) en DIPA (1,6 ml) a 23°C) se anadio Pd (Ph3P)2Cl2 (15,7 mg, 0,014 mmol) y Cul (5,2 mg, 0,028 mmol). Despues, se anadio 90a (114,6 mg, 0,200 mmol) en 0,4 ml de DlPA y la reaccion se agito a 23 °C durante 90 minutos, La mezcla en bruto se inactivo con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco (Na2SO4 anhidro) y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (EtOAc/hexanos 1:4 a 6:4), dando el 91a puro (96 mg, rendimiento: 70 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,68 - 7,66 (m, 4H), 7,46 - 7,35 (m, 6H), 7,11 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,81 (dd, 1H, J =
15,3, 2,1 Hz), 6,30 (dd, 1H, J = 10,2, 9,3 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,15 6,32 (dd, 1H, J = 15,9, 8,4 Hz), 5,74 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,62 (dd, 1H, J = 6,3, 3,0 Hz), 5,54 - 5,46 (m, 1H), 5,30 - 5,27 (m, 1H), 4,84 - 4,82 (m, 1H), 4,30 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 3,86 - 3,82 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,68 - 2,62 (m, 1H), 2,43 - 2,36 (m, 2H), 2,22 - 2,04 (m, 4H), 1,43 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,04 (s, 9H), 0,96 (s, 9H). RMN de 13C (CDCb, 125 MHz) 5:167,7, 164,3, 161,3, 145,5, 145,2, 135,2, 134,1, 131,8, 129,8, 129,7, 127,6, 127,6,
126,4, 125,8, 122,2, 121,4, 111,3, 109,1, 108,0, 95,1, 86,7, 80,8, 72,3, 60,7, 55,4, 41,5, 35,2, 33,8, 32,4, 29,7, 27,0, 26,5, 25,9, 19,3, 15,5, 12,9.
Sintesis del compuesto 91b
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A una solucion del compuesto 45 (30,2 mg, 0,098 mmol) en DIPA (0,5 ml) a 23°C) se anadio Pd (Ph3P)2Ch (8 mg, 0,007 mmol) y CuI (3 mg, 0,014 mmol). Despues, se anadio 90b (47,6 mg, 0,098 mmol) en 0,5 ml de DIPA y la reaccion se agito a 23 °C durante 90 minutos, La mezcla en bruto se inactivo con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco (Na2SO4 anhidro) y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (EtOAc/hexanos 1:4 a 1:4), dando el 91b (96 mg, rendimiento: 64 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,70 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 15,3, 2,4 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,15 (dd, 1H, J = 15,9, 8,1 Hz), 5,74 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,63 (dd, 1H, J= 6,3, 3,0 Hz), 5,62 - 5,55 (m, 1H), 4,89 - 4,81 (m, 1 h), 4,38 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,30 - 4,23 (m, 1H), 3,79 - 3,75 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,69 - 2,61 (m, 1H), 2,44 - 2,32 (m, 2H), 2,20 - 2,14 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 1,18 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3h).
RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 168,1, 164,6, 161,5, 145,7, 145,4, 132,1, 131,2, 123,9, 122,4, 111,5, 108,9, 108,2,
95,4, 86,9, 81,0, 71,7, 61,0, 55,7, 41,7, 36,5, 35,4, 33,8, 29,9, 26,8, 26,2, 26,1,21,3, 18,3, 15,7,-4,3, -4,4.
Sintesis del compuesto 91c
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A una solucion del compuesto 27 (58 mg, 0,188 mmol) en DIPA (1,6 ml) a 23°C se anadio Pd (Ph3P)2Ch (16,3 mg, 0,014 mmol) y CuI (5,3 mg, 0,014 mmol). Despues, se anadio 90a (118,2 mg, 0,207 mmol) en 0,4 ml de DiPA y la reaccion se agito a 23 °C durante 90 minutos, La mezcla en bruto se inactivo con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco (Na2SO4 anhidro) y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (EtOAc/hexanos 1:4 a 6:1), dando el 91b (96 mg, rendimiento: 65 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,68 - 7,66 (m, 4H), 7,46 - 7,35 (m, 6H), 7,15 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,85 (dd, 1H, J =
15,3, 2,1 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 10,5, 9,3 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 5,88 (t, 1H, J = 10,5 Hz), 5,71 (dd, 1H, J = 10,5, 2,1 Hz), 5,69 - 5,61 (m, 1H), 5,53 - 5,47 (m, 1H), 5,35 - 5,30 (m, 1H), 4,88 - 4,80 (m, 1H), 4,31 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,28 - 4,19 (m, 1H), 3,87 - 3,82 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,14 - 3,06 (m, 1H), 2,58 - 2,47 (m, 1H), 2,41 - 2,32 (m, 1h), 2,23 - 2,04 (m, 4H), 1,43 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,05 (s, 9H), 0,98 (s, 9H).
RMN de 13C (CDCb, 300 MHz) 5: 167,9, 164,5, 161,7, 145,5, 145,4, 136,1, 134,3, 132,4, 130,0, 129,9, 127,9, 127,8, 126,7, 126,1, 122,2, 121,6, 110,7, 109,4, 108,4, 93,2, 91,8, 81,0, 72,6, 61,0, 55,6, 39,6, 35,4, 34,0, 32,7, 29,8, 27,2, 26,8, 23,5, 19,5, 15,8, 13,2.
Sintesis del compuesto 91 d
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A una solucion del compuesto 27 (26,2 mg, 0,085 mmol) en DIPEA (4 ml) a -20 °C, se anadio Pd (Ph3P)2Ch (6 mg, 0,0085 mmol) y CuI (5mg, 0,025 mmol). Despues, se anadio 90b (45 mg, 0,094 mmol) y la reaccion se agito a 23 °C durante 90 minutos, La mezcla en bruto se inactivo con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco (Na2SO4 anhidro) y se evaporo a presion reducida. La purificacion por cromatografia en columna (EtOAc/hexanos 20:1 a 2:1) dio 9ld (44,5 mg, rendimiento: 79 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,75 (d, 1 H, J = 11,1 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 15,6, 2,4 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 9,3 Hz),
6,37 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,87 (t, 1H, J = 10,8 Hz), 5,70 (dd, 1H, J = 10,8, 2,4 Hz), 5,62 - 5,57 (m, 2H), 4,85 (q, 1H, J = 8,1 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,28 - 4,18 (m, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,16 - 3,06 (m, 1H), 2,56 - 2,46 (m, 1H), 2,40 - 2,32 (m, 1H), 2,26 - 2,13 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,17 (d, 3H, J = 6,6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Hz), 1,03 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3H). Sintesis del compuesto 92a
imagen139
A una solucion de 0,104 (78,2 mg, 0,104 mmol) en THF anhidro (2 ml) en N2 a 0 °C se anadio TBAF 1M (0,2 ml, 0,208 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y despues se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (4:1 a 1:2 de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 92a (17,9 mg, rendimiento: 17,9 mg) en forma de un aceite amarillo claro.
RMN de 1H-(CDCl3, 500 MHz) 5: 8,89 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 15,0, 2,0 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 10,0, 9,0 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,28 (d, 1H, J= 15,5 Hz), 6,14 (dd, 1H, J = 15,5, 8,0 Hz), 5,74 (dd, 1H, J = 16,0, 2,5 Hz), 5,68 - 65 (m, 1H), 5,63 (dd, 1H, J = 6,5, 2,5 Hz), 5,42 - 5,39 (m, 1H), 4,92 - 4,90 (m, 1H), 4,37 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,28 - 4,23 (m, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,67 - 2,62 (m, 1H), 2,47 - 2,37 (m, 2H), 2,34 - 2,15 (m, 4H), 1,64 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,01 (s, 9H).
Sintesis del compuesto 92b
imagen140
A una solucion de 91b (41,2 mg, 0,061 mmol) en THF anhidro (1 ml) en N2 a 0 °C se anadio TBAF 1M (0,12 ml, 0,122 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas y despues se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (4:1 a 1:2 de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 92b (17,9 mg, rendimiento: 65 %) en forma de un aceite amarillo claro.
RMN de 1H-(CDCl3, 500 MHz) 5: 8,85 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,84 - 6,73 (m, 2H), 6,61 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 6,27 (d, 1H, J= 15,6 Hz), 6,15 (dd, 1H, J= 15,9, 8,4 Hz), 5,75 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,63 - 5,60 (m, 2H), 4,92 - 4,84 (m, 1h), 4,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,29 - 4,23 (m, 1H), 3,79 - 3,76 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,10 (bs, 1H), 2,69 - 2,61 (m, 1H), 2,46 -
2,37 (m, 2H), 2,20 - 2,14 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,18 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H).
Sintesis del compuesto 92c
imagen141
A una solucion de 91c (71,5 mg, 0,095 mmol) en THF anhidro (2 ml) en N2 a 0 °C se anadio TBAF 1M (0,19 ml, 0,19 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas y despues se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (4:1 a 1:2 de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 92c (18,1 mg; rendimiento: 37 %) en forma de un aceite amarillo claro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,94 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 15,3, 2,1 Hz), 6,75 (t, 1H J = 9,6 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,32 (d, 1H, J= 15,3 Hz), 5,88 (d, 1H, J= 10,2 Hz), 5,74 - 5,70 (m, 1H), 5,67 - 5,62 m, 2H), 5,44 - 5,36 (m, 1H), 4,95 - 4,86 (m, 1H), 4,38 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,28 - 4,23 (m, 1H), 3,77 - 3,73 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,14 -3,06 (m, 1 h), 2,59 - 2,11 (m, 6H), 1,63 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,19 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,02 (s, 9H).
5
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A una solucion de 91d (15 mg, 0,06 mmol) en THF anhidro (0,6 ml) en N2 a temperatura ambiente se anadio TBAF 1M (0,12 ml, 0,12 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas y despues se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (4:1 a 1:2 de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 92d (20 mg, rendimiento: 61 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,90 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 15,6, 2,4 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,88 (t, 1H, J = 10,5 Hz), 5,71 (dd, 1H, J = 10,8, 2,4 Hz), 5,64 - 5,59 (m, 2H), 4,84 (q, 1H, J = 7,8 Hz), 4,40 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,28 - 4,20 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,64 (s, 3h), 3,13 - 3,06 (m, 2H), 2,58 - 2,47 (m, 1H), 2,41 - 2,33 (m, 1H), 2,31 - 2,15 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 1,18 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H).
Ejemplo 20
El esquema 20 proporciona la sintesis del siguiente compuesto que no es parte de la invencion reivindicada.
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Sintesis del compuesto 93
imagen144
A una solucion de 92d (6,5 mg, 0,012 mmol) en DCM anhidro (0,2 ml) a 23 °C, se anadio isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (1,7 |jl, 0,014 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min y despues se anadio oxido de aluminio neutro (120 mg). La mezcla se agito durante 30 min y despues se impregno en una capa de oxido de aluminio- El producto se lavo usando una mezcla de diclorometano/MeOH 50:1. El filtrado se evaporo a presion reducida dando el producto en bruto que se purifico por cromatografia en columna (diclorometano/MeOH 100:1 a 40:1), dando el compuesto 93 (3 mg, 42 % de rendimiento) como un solido blanco:
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,83 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 6,62 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 5,87 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 5,73 (dd, 1H, J = 10,5, 2,4 Hz), 5,65 - 5,57 (m, 2H), 5,38 (bs, 2h), 4,84 - 4,76 (m, 1H), 4,48 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,40 - 4,33 (m, 1H), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,19 - 3,10 (m, 1H), 2,58 - 2,42 (m, 3H), 2,35 - 2,30 (m, 2H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,20 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H).
5
10
15
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25
30
RMN de 13C (CDCla. 125 MHz) 5: 167,9, 164,3, 161,4, 157,6, 145,1, 145,0 132,3, 132,0, 124,5, 122,3, 121,9, 110,6,
108,3, 104,9, 92,9, 91,7, 80,8, 75,1,61,2, 55,5, 39,3, 35,0, 32,9, 30,9, 26,7, 26,4, 21,0, 15,9.
EM (ES) [m/z]= 590,2 [M+H]+.
Ejemplo 21
El esquema 21 proporciona la smtesis de varios compuestos ninguno de los cuales son parte de la invencion reivindicada.
imagen145
Smtesis del intermedio 94
imagen146
A una solucion de acido ((Z)-yodoactilico (365 mg, 1,84 mmol) (preparado como se describe en Takeuchi, R. Tanabe, K., Tanaka, S. J. Org. Chem. 2000, 65, 1558 - 1561),se anadio la amina 62 (700 mg, 1,42 mmol) en DCM anhidro (12 ml) enfrio hasta 0 °C en argon y se anadio N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato EDC (340,8 mg, 1,78 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 10 minutos y despues a 23 °C durante 3 horas, se inactivo con una solucion acuosa saturada de NaCl y se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (1:10 a 1:1 de EtOAc/hexano), dando el 94 (675 mg, rendimiento: 71 %),
RMN de 1H-(CDCla, 300 MHz) 5: 7,69 - 7,66 (m, 4H), 7,44 - 7,36 (m, 6H), 7,24 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,90 (d, 1H J = 9,0 Hz), 6,68 - 6,61 (m, 2H), 5,55 - 5,43 (m, 1H), 5,35 - 5,26 (m, 1H), 4,89 - 4,81 (m, 1H),
4,38 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,88 - 3,80 (m, 1H), 2,23 - 2,06 (m, 4H), 1,43 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,05 (s, 9H), 1,01 (s, 9H). RMN de 13C (CDCla, 125 MHz) 5: 167,4, 164,3, 135,8, 134,1, 133,0, 129,7, 129,6, 127,6, 127,5, 126,4, 125,8, 121,4,
109,1, 88,3, 72,3, 60,4, 35,1, 33,8, 32,5, 27,0, 26,7, 19,3, 12,9.
EM (ES) m/z 695,2 [M+Na]+.
5
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15
20
25
30
35
imagen147
A una solucion del compuesto 94 (304,4 mg, 0,45 mmol) en DIPA (5,5 ml) a 23°C) se anadio Pd (Ph3P)2Cl2 (39,3 mg, 0,034 mmol) y CuI (12,9 mg, 0,068 mmol). Despues, se anadio 56 (100 mg, 0,45 mmol) y la reaccion se agito a 23 °C durante 45 minutos, La mezcla en bruto se inactivo con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco (Na2SO4 anhidro) y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (1:3 a 3:1de EtOAc/hexano), dando el 95 puro (300 mg, rendimiento: 87 %),
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,82 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,68 - 7,65 (m, 4H), 7,46 - 7,29 (m, 7H), 6,62 (dd, 1H, J = 10,2, 9,3 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,08 (dd, 1H, J = 10,5, 9,3 Hz), 6,05 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 5,60 (dd, 1H, J =
6.3, 3,0 Hz), 5,52 - 5,43 (m, 1H), 5,33 - 5,25 (m, 1H), 4,85 - 4,77 (m, 1H), 4,44 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,24 - 4,23 (m, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,91 - 2,79 (m, 1H), 2,54 - 2,34 (m, 2H), 2,23 - 2,04 (m, 4H), 1,92 (s, 3H), 1,42 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,04 (s, 9H), 0,99 (s, 9H).
RMN de 13C (CDCb, 125 MHz) 5: 167,9, 164,6, 161,7, 145,5, 136,1, 134,3, 132,5, 129,9, 127,8, 126,7, 126,1, 121,7, 118,9, 116,4, 108,9, 108,4, 104,5, 98,8, 82,8, 81,6, 72,6, 60,9, 55,7, 38,0, 35,5, 34,0, 32,7, 27,2, 26,9, 26,5, 19,5,
17.3, 16,5, 13,1.
Sintesis del compuesto 96
imagen148
A una solucion de 95 (250 mg, 0,326 mmol) en THF (3,3 ml) en N2 y a 0 °C se anadio TBAF 1M (0,65 ml, 0,65 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y despues se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (4:1 a 1:3 de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 96 (150 mg, rendimiento: 87 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,76 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,17 (d, 1H, J= 12,0 Hz), 6,15 - 6,09 (m, 1H), 6,07 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,74 - 5,60 (m, 1H), 5,61 (dd, 1H, J = 6,3, 3,0 Hz), 5,44 - 5,37 (m, 1H), 4,94 - 4,85 (m, 1H), 4,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,25 - 4,17 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,92 - 2,80 (m, 1H), 2,55 - 2,11 (m, 6H), 1,93 (s, 3H), 1,62 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,01 (s, 9H).
Ejemplo 22
El esquema 22 proporciona la sintesis de varios compuestos ninguno de los cuales son parte de la invencion reivindicada.
imagen149
Sintesis del intermedio 97 5
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A una solucion de 40 (200 mg, 0,38 mmol) y acido 4-pentinoico (48 mg, 0,49 mmol) en DCM anhidro (3,8 ml) a 0 °C, se anadio EDC (91 mg, 0,47 mmol) La reaccion se agito a 0 °C durante 30 min y 2 horas a temperatura ambiente. A 10 continuacion, la mezcla en bruto se hidrolizo con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml). Despues de secar y evaporar el disolvente a presion reducida, el producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna (hexano/EtOAc 6: 1) dando el compuesto 97 puro (105 mg, rendimiento: 47 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,66 (m, 4H), 7,43 (m, 6H), 7,14 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 6,65 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,52 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,75 (q, 1H, J = 7,6 Hz), 4,29 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 3,81 (m, 1H), 2,63 - 15 2,40 (m, 4H), 2,19 - 2,03 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,98 (s, 9H).
Sintesis del compuesto 98
imagen151
A una solucion del compuesto de yodo 9 (52 mg, 0,148 mmol) en diisopropilamina (0,75 ml) en N2 a temperatura ambiente se anadio Pd (Ph3P)2Cl2 (2,3 mg, 0,002 mmol) y Cul (1,0 mg, 0,005 mmol). Despues se anadio en porciones 97 (90 mg, 0,148 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto en bruto se inactivo con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco (Na2SO4 anhidro) y se 5 evaporo a presion reducida. La purificacion por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 3:1 a 1:2) dio el compuesto 98 puro (105 mg, rendimiento: 86 %) como un aceite solido.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,66 (m, 4H), 7,41 (m, 6H), 7,26 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 6,64 (t, 1 H, J = 10,1 Hz), 6,42 (d, 1H J = 9,3 Hz), 6,06 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,61 (m, 1H), 5,48 (m, 2H), 5,35 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 4,74 (q, 1H, J = 8,3 Hz), 4,28 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,16 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,64 (s, 3h), 2,81 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,47 - 2,36 (m, 10 4H), 2,18 - 2,06 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,04 (s, 9H), 0,98 (s, 9H).
Sintesis del compuesto 99
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15
A una solucion de 98 (75 mg, 0,09 mmol) en THF anhidro (1,5 ml) en N2 a temperatura ambiente se anadio TBAF 1M (0,18 ml, 0,18 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas y despues se inactivo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (3:1 a 1:3 20 de Hexano/EtOAc), dando el alcohol 99 (35 mg, rendimiento: 67 %) en forma de un solido blanco.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,92 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 6,06 (d,
1 H, J = 12,0 Hz), 5,62 (m, 2H), 5,47 (d, 1 H, J = 9,8 Hz), 5,34 (d, 1H, J = 11,9 Hz), 4,84 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 4,32 (d,
1H, J = 9,1 Hz), 4,18 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,64 (s, 3h), 3,20 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 2,82 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,49 - 2,36 (m, 4H), 2,24 - 2,14 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,00 (s, 9H).
25 RMN de 13C (CDCb, 75 MHz) 5: 171,3, 168,4, 161,7, 145,1, 142,1, 135,5, 134,4, 131,7, 123,6, 123,4, 108,4, 108,2,
106,1, 94,3, 81,8, 80,2, 71,4, 60,9, 36,7, 36,1, 35,3, 34,5, 33,0, 29,6, 26,5, 26,3, 21,0, 16,4, 16,1, 15,5.
Sintesis del compuesto 100
30
imagen153
A una solucion de 99 (30 mg, 0,05 mmol) en DCM anhidro (3,15 ml) a temperatura ambiente se anadio isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (6 |jl, 0,06 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min y despues se anadio oxido de aluminio neutro (375 mg). La mezcla se agito durante 1 h y despues se impregno en una capa de 35 oxido de aluminio- El producto se lavo usando una mezcla de diclorometano/MeOH 50:1. El filtrado se evaporo a presion reducida dando el producto en bruto que se purifico por cromatografia en columna (Hexano/EtOAc 3:1 a 1:100), dando el compuesto 100 (26 mg, 82 % de rendimiento) como un solido blanco.:
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 8,87 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 6,81 (t, 1H, J = 9,8 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,06 (d,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H, J = 12,0 Hz), 5,75 (bs, 2H), 5,61 (m, 2H), 5,45 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 5,35 (d, 1H, J = 11,9 Hz), 4,80 (q, 1H, J= 8,4 Hz), 4,37 (m, 1h), 4,33 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 4,18 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,50 - 2,27 (m, 8H), 2,05 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,99 (s, 9H).
Ejemplo 23
El esquema 23 proporciona la sintesis de varios compuestos de la invencion.
imagen154
Sintesis del compuesto 101
A una solucion del compuesto de yodo 51 (70 mg, 0,217 mmol) en diisopropilamina (1,1 ml) en N2 a temperatura ambiente se anadio Pd (Ph3P)2Cl2 (5 mg, 0,004 mmol) y Cul (1,7 mg, 0,008 mmol). Despues se anadio en porciones 97 (132 mg, 0,217 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto en bruto se inactivo con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco (Na2SO4 anhidro) y se evaporo a presion reducida. La purificacion por cromatografia en columna (hexano/EtOAc 3:1 a 1:2) dio el compuesto 101 puro (80 mg, rendimiento: 50 %) como un solido blanco.
RMN de 1H-(CDCl3, 300 MHz) 5: 7,66 (m, 4H), 7,41 (m, 6H), 7,25 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 6,65 (t, 1H, J = 10,1 Hz), 6,44 (d, 1H J = 9,3 Hz), 5,63- 5,48 (m, 3H), 4,78 (q, 1H, J = 8,3 Hz), 4,32 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,14 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,46 - 2,33 (m, 4H), 2,18 - 2,05 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,04 (s, 9H), 0,98 (s, 9H).
Ejemplo 24: Bioensayos para la deteccion de actividad antitumoral
El objetivo de este ensayo es evaluar la actividad citoestatica (capacidad para retrasar o detener el crecimiento de las celulas tumorales) in vitro de las muestras que se estan analizando.
Lineas celulares
Nombre
N°ATCC Especie Tejido Caractensticas
A549
CCL-185 Ser humano pulmon carcinoma de pulmon (NSCLC)
HT29
HTB-38 Ser humano colon adenocarcinoma colorrectal
MDA-MB-231
HTB-26 Ser humano mama adenocarcinoma de mama
Evaluacion de la actividad citotoxica usando el ensayo colorimetrico SBR
Se adapto un tipo de ensayo colorimetrico, usando una reaccion de sulforhodamina B (SRB), para una medicion cuantitativa del crecimiento y viabilidad celular (siguiendo la tecnica descrita por Skehan P y col. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112)
Esta forma de ensayo emplea microplacas de cultivo celular de 96 pocillos convencional con SBS (Faircloth y col. Methods in cell science, 1988, 11 (4), 201 - 205; Mosmann y col., Journal of Immunological. Methods, 1983, 65 (1 - 2), 55 - 63). Todas las lineas celulares usadas en este estudio, derivadas de diferentes tipos de cancer humano, se obtuvieron de la Coleccion Americana de Cultivos Tipo (ATCC).
Las celulas se conservaron en Medio Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) complementado con suero bovino fetal (SBF) al 10 %, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 U/ml a 37 °C, CO2 al 5 % y humedad al
98 %. Para los experimentos, las celulas se recogieron de cultivos subconfluentes usando digestion con tripsina y antes de realizar el recuento y la siembra en placas se resuspendieron en medio reciente.
Las celulas se sembraron en placas de microtitulacion de 96 pocillos a 5 x 103 celulas por pocillo en partes alicuotas 5 de 150 |jl y se dejaron unirse a la superficie de la placa durante 18 horas en medio sin farmaco. Se fijo una placa de control (no tratada) de cada linea celular (como se describe a continuacion) y se uso para un valor de referencia de tiempo cero. Despues de esto, se anadieron las muestras del ensayo a los cultivos en 10 diluciones en serie, en partes alicuotas de 50 jl que variaban de 10 a 0, 00262 jg/ml. Despues de 48 horas de exposition, se calculo el efecto antitumoral mediante el procedimiento SRB: Brevemente, las celulas se lavaron dos veces con PBS, se fijaron 10 durante 15 min en solution de glutaraldehido al 1 %, se aclararon dos veces en PBS y se tineron en solution con SRB al 0, 4 % durante 30 min a temperatura ambiente. Despues las celulas se aclararon varias veces con solucion de acido acetico al 1 % y se secaron al aire. Despues se extrajo el SRB en una solucion basica trizma 10 mM y se midio la absorbancia en un lector de placa espectrofotometrico automatico a 490 nm. La supervivencia celular se expreso como porcentaje del crecimiento celular control. El efecto final de la muestra a ensayar se calculo aplicando 15 el algoritmo NCl (Boyd Mr y Paull KD. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91 - 104).
Usando la media ± SD de cultivos por triplicado, se genero automaticamente una curva de respuesta a la dosis usando analisis de regresion no lineal. Se calcularon tres parametros de referencia (algoritmo NCl) por interpolation automatica: CI50 = concentration que produce el 50 % de inhibition de crecimiento; TGI = inhibition de crecimiento 20 total (efecto citostatico) y CL50 = concentracion que produce el 50 % de destruction celular neta (efecto citotoxico).
En la Tabla 1 se ilustran los datos sobre la actividad biologica de los compuestos de la presente invention.
Tabla 1. Ensayo de citotoxicidad- Datos de actividad (Molar)
Compuesto 64a Compuesto 65a Compuesto 66a Compuesto 64b
MDA-
Cl 30 4,89E-06 3,56E-06 4^47E-08 l;33E-06
MB-231
TGI > 1.48E-05 9.98E-06 7.78E-07 >1,51 E-05
CLSO
> 1.48E-05 > l,78E-05 > l,66E-05 >l,51E-05
Cl 50 4,44E-06 3f39E-06 3r3 IE-08 6,80E-07
A549
TGI > l,48E-05 6,24E-06 3t97E-07 3,33E-06
Gl 50 >l,48E-05 1.18E-05 > l,66E-05 >lr51E-05
Cl 50 2,22E~06 1.78E-06 l,21E-08 4.23E-07
HT29
TGI 4/29E-06 3,03E-06 5/13E-08 6.50E-07
Gl so > l,48E-05 7,31E-06 2^8 IE-06 2,42E-06
25
Tabla 1. (cont.)
Compuesto 65b Compuesto 66b Compuesto 67 Compuesto 68
MDA- MB-231
Cl 50 5,48E-07 2.71E-08 9,10E-07 7.84E-07
TGI
>l,83E-05 3/73E-07 1,.04E“06 1.49E-06
CL sc
>I,83E-05 4,58E-06 1..21E-06 6,50E-06
A549
Cl 50 3> 1 IE-07 2.54E-08 1.57E-06 1.47E-06
TGI
1,81E’06 8.13E-GS 2:>82E-06 4,21E-06
CL so
> l,83E-05 > I,69E-05 4.86E-06 > l,9lE-05
HT29
Cl so 1.83E-07 2.20E-08 l,88E-06 4.59E-07
TGI
4.94E-07 2.88E-08 2,35E-06 7.07E-07
CL so
> 1.83E-05 4.24E-08 3,. 14E-06 > 1,9 IE-05
Tabla 1. (cont.)
Compuesto 69 Compuesto 70 Compuesto 71 Compuesto 72
MDA- MB-231
Cl 50 3.36E-07 l,70E-06 2,09E-07 2,46E*10
TGI
1,63E-06 2,.48E-06 2,85E-06 E93E-09
CL50
8,13E-06 3,53E-06 > 1.90E-05 > 1.76E-07
A549
Cl 50 2?30E-07 2?09E-06 2,66E-07 1,76E-10
TGI
> lr77E-05 2,61E 06 l,84E-06 2.81E-09
CLSO
> l777E-05 3;27E-06 8,54E-06 > l,76E-07
! HT29
Cl 50 l;73E-07 G96E-06 5,89E-08 5.79E-11
TGI
4724E-07 2f74E-06 l,.75E-07 1,25E-10
CL 50
> l,77E-05 4.05E-06 > E90E-05 > E76E-07
Tabla 1. (cont.)
Compuesto 78 Compuesto 79 Compuesto 80 Compuesto 81 Compuesto 85
MDA-
Cl 50 >l,25E-5 >1.31 E-5 l,52E-7 2/98E-6 l702E-9
MB-
TGI >l,25E-5 >l,31E-5 > l,90E-5 >l/76E-5 1.81E-9
231
CLso >l/25E-5 >l,3lE-5 >1,90E-S > l?76E-5 > l,64E-8
Cl 50 >l,25E-5 >l,31E-5 9r.30E-8 2..28E-6 7.23E-10
A549
TGI >J/25E-5 >l,31E-5 3.04E-7 8.43E-6 lr64E-9
CLso >l,25E-5 >l,31E-5 > l,90E-5 > 1.76E-5 > 1.64E-8
Cl 50 > 1.25E-5 5,10E-6 4,94E-8 lr26E-6 3.45E-10
HT29
TGI > 1.25E-5 >1.31E-5 9,49E-8 2,.98E-6 6.2 5 E-10
CLso >l,25E-5 >l,3lE-5 > 1.90E-5 >l,76E-5 l;97E-9
Tabla 1. (cont.)
Compuesto 89 Compuesto 96 Compuesto 98 -----.----— Compuesto 99
MDA- MB-231
Cl 50 2.96E-10 L31E-5 1.04E-7 2f72E-6
TGI
>l,74E-9 >l,90E-5 1.81E-7 6,1 IE-6
CLSO
>l/74E-9 >l,90E-5 > l/21E-5 1.32E-5
A549
Cl 50 1,38E-10 7/78E-6 1;1 IE-7 3.06E-6
TGI
2,79E-10 >l,90E-5 4.95E-7 6,62E-6
CL 50
8,19E-10 >l,90E-5 >1^2 IE-5 1.22E-5
HT29
Cl 50 8;02E-11 5,89E-6 5,32E-8 , 9.00E-7
TGI
1;27E-10 8,92E-6 7.01E-8 2121E-6
CL50
2,27E-10 >l,90E-5 E69E-7 5,77E-6
Tabla 1. (cont.)

Claims (23)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula general I
    imagen1
    en la que Y se selecciona de -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay_CRby-, -C=C-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay- CRby=CRcy- y -CHRay-C=C-;
    cada Ray, Rby y Rcy se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido;
    cada Ri, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido;
    R6 se selecciona de NR8R9 y OR10;
    A es
    imagen2
    W se selecciona de O y NR7;
    R7 se selecciona de hidrogeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, o R7 y R5, junto con el atomo de N y el atomo de C correspondientes a los que estan unidos pueden formar un grupo heterodclico sustituido o insustituido;
    R8 se selecciona de hidrogeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido;
    R10 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido;
    cada linea de puntos representa un enlace opcional, pero cuando existe un triple enlace entre los atomos de C a los que estan unidos Ri y R2, Ri y R2 estan ausentes, y cuando existe un triple enlace entre los atomos de C a los que estan unidos R3 y R4, R3 y R4 estan ausentes;
    R9 se selecciona de hidrogeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido y alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido; cada R16, R17 y Ri8 se selecciona de forma independiente de hidrogeno, ORa, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb y NRaC(=NRa)NRaRb, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2- C12 sustituido o insustituido;
    Ri9 se selecciona de hidrogeno, CORa, COORa, CONRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, P(O)(Ra)ORb, SiRaRbRc, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido y alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido; y cada Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido y grupo heterodclico sustituido o insustituido; o
    o una sal, un tautomero o un estereoisomero farmaceuticamente aceptables del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R19 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y CORa, y en el que Ra es alquilo C1-C6 sustituido o insustituido.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que R19 es hidrogeno.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que Ri6 se selecciona de hidrogeno, ORa y OCORa, en donde Ra se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-C6 sustituido o insustituido.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que Ri6 se selecciona de hidrogeno, OH y metoxi.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que un enlace adicional esta presente entre
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    los atomos de C al que estan unidos Ri6 y R17.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el R17 y R18 son hidrogeno.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que Ri, R2, R3 y R4 se seleccionan de forma independiente de hidrogeno y un alquilo C1-C6 sustituido o insustituido.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que Ri, R2, R3 y R4 a son hidrogeno.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que Y se selecciona de -CHRay-, - CRay=CRby- y -CHRay-CRby=CRcy-, y en el que Ray, Rby y Rcy se seleccionan independientemente de hidrogeno y alquilo C1-C6 sustituido o insustituido.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que Ray, Rby y Rcy se seleccionan de forma independiente de hidrogeno y metilo.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que R5 se selecciona de hidrogeno y un alquilo C1-C6 sustituido o insustituido.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que R5 se selecciona de metilo, isopropilo y terc-butilo.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que W es NR7 y en el que R7 es como se ha definido en la reivindicacion 1.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que R7 es hidrogeno.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que W es NR7 y en el que R7 y R5 junto con el atomo de N y atomo de C correspondientes a los que estan unidos forman un grupo pirrolidina sustituido o insustituido.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que R6 es NR8R9 y en el que R8 es hidrogeno y R9 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido y alqueninilo C4-C12 sustituido o insustituido.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 17, en el que R9 se selecciona de alquenilo C2-C12 sustituido y un alqueninilo C4-C12 sustituido que estan sustituidos en una o mas posiciones con halogeno, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONhR', CONR'R' y OH protegido, en donde cada uno de los grupos R' se selecciona de forma independiente de hidrogeno, alquilo C1-C12 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o insustituido y arilo sustituido o insustituido.
  19. 19. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que un enlace adicional esta presente entre los atomos de C a los que Ri y R2 estan unidos y uno o dos enlaces adicionales estan presentes entre los atomos de C a los que estan unidos R3 y R4.
  20. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente formula:
    imagen3
  21. 21. Una composition farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquier revindication anterior, o una sal, un tautomero o un estereoisomero farmaceuticamente aceptables del mismo, y un vehnculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables.
    5 22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal, un tautomero o un
    estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
  22. 23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal, un tautomero o un estereoisomero farmaceuticamente aceptables del mismo, para su uso como medicamento en el tratamiento del
    10 cancer.
  23. 24. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.
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