CN102174058A - 抗肿瘤化合物 - Google Patents

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马里亚·加兰索·加西亚-伊瓦罗拉
卡门·穆尔西亚·佩雷斯
弗朗西斯科·桑切斯·桑乔
马里亚德尔卡门·库瓦斯·马昌特
克里斯蒂娜·马特奥·乌尔瓦诺
伊莎贝尔·迪贡·华雷斯
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Abstract

一种通式(I)的化合物：
Figure DSA00000447600700011
，其中，R11、R12、R13、R14、R15、W、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6在癌症治疗应用中具有多种含义。

Description

抗肿瘤化合物
技术领域
本发明涉及新的抗肿瘤化合物，含有抗肿瘤化合物的药物组合物以及它们作为抗肿瘤剂的用途。
背景技术
1990年，Gunasekera SP等人报道了从加勒比深海海绵Discodermiadissoluta中分离新的多羟基内酯(polyhydroxylated lactone)(+)-discodermolide(Gunasekera SP等人，J.Org.Chem.，1990，55，4912-4915和J.Org.Chem.，1991，56，1346)。
Figure BSA00000447600900011
已经发现该化合物为潜在的抗有丝分裂剂(Hung DT等人，Chem.Biol.1996，3，287-293以及ter Haar E等人，Biochemistry 1996，35，243-250)，具有与临床证实的抗癌剂紫杉醇类似的作用模式(SchiffPB等人，Nature 1979，277，665-667)。两种天然产物均在M期抑制细胞周期，促进微管形成，并对乳腺癌具有相同的抑制效果(IC50分别为2.4nM和2.1nM)。
另一方面，一些含有N-酰胺官能团的稀有线性二肽已经从属于粒杆粘细菌属(Chondromyces genus)的粘细菌中分离出来(Kunze B等人，J.Antibiot.1994，47，881-886和Jansen R等人，J.Org.Chem.，1999，1085-1089)。具体地说，这些化合物为crocacin A、B、C和D，并且属于电子传递抑制剂的组。
Figure BSA00000447600900021
Crocacin A-D中度抑制少数革兰氏阳性菌的生长，并且是动物细胞培养物和一些酵母菌和真菌的有效的抑制剂。最活跃的是crocacin D，其显示了对真菌酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的MIC为1.4ng/mL，并且对于L929小鼠成纤维细胞培养具有很强的毒性(IC50为0.06mg/L)。
Gudasheva等人(Russian Journal of Bioorganic Chemistry，2007，44(4)，413-420，以及Pharmaceutical Chemistry Journal，2006，40(7)，367-372)报道了基于内源四肽胆囊收缩素-4(cholescystokinin-4)(CCK-4)结构的二肽化合物的设计。在这篇文献中，其公开了L-色氨酸衍生物显示了抗焦虑性质，并且D-色氨酸衍生物显示了引起焦虑的性质。由Gudasheva等人公开的这两种二肽化合物如下所示：
并且下列化合物作为合成化合物R和U的中间体被公开：
Figure BSA00000447600900041
癌症是动物和人类死亡的主要原因，人类已经付出极大的努力并且仍在进行以得到具有活性并且对受到癌症困扰的患者给药安全的抗肿瘤剂。本发明将要解决的问题是提供在癌症治疗中有用的化合物。
发明内容
在一个方面，本发明涉及通式I的化合物或者其药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或者立体异构体：
Figure BSA00000447600900051
其中Y选自-CHRay-，-CHRay-CHRby-，-CRay＝CRby-，-C≡C-，一CHRay-CHRby-CHRcy-，-CHRay-CRby＝CRcy-以及-CHRay-C≡C-；
每个Ray，Rby和Rcy独立地地选自氢，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基；
每个R1，R2，R3，R4和R5独立地选自氢，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基；
R6选自NR8R9和OR10；
W选自O和NR7；
R7选自氢，CORa，COORa，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基，或者R7和R5与它们连接的相应N原子和C原子一起可形成取代或未取代的杂环基团；
R8选自氢，CORa，COORa，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，以及取代或未取代的C4-C12烯炔基；
R10选自氢，取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基；
每条虚线表示具有存在一个或多个其他键的附加条件的任选的其他键，但当在与R1和R2连接的C原子之间存在三键时，R1和R2不存在，当在与R3和R4连接的C原子之间存在三键时，R3和R4不存在；
R9选自氢，CORa，COORa，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，以及取代或未取代的C4-C12烯炔基；
每个R11，R12，R13，R14和R15独立地选自氢，卤素，ORa，CORa，COORa，OCORa，OCOORa，OCONRaRb，CONRaRb，OS(O)Ra，OSO2Ra，OP(O)(Ra)ORb，OSiRaRbRc，NRaRb，NRaCORb，NRaCONRaRb，NRaS(O)Rb，NRaSO2Rb，NRaC(＝NRa)NRaRb，SRa，S(O)Ra，SO2Ra，S(O)NRaRb，SO2NRaRb，S(O)ORa，SO2ORa，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基；并且
每个Ra，Rb和Rc独立地选自氢，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基团。
在另一方面，本发明还涉及作为药物使用的分子式I的化合物，或者其药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或者立体异构体。
在另一方面，本发明还涉及作为用于治疗癌症的药物使用的分子式I的化合物，或者其药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或者立体异构体。
在还一方面，本发明还涉及在癌症治疗中或者在用于癌症治疗的药物制备中的分子式I的化合物，或者其药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或者立体异构体。
本发明的其他方面涉及治疗方法，以及在这些方法中使用的化合物。因此，本发明进一步提供了一种治疗受到癌症影响的任何哺乳动物，尤其是人的方法，包括对受到影响的个体以有效量的分子式I的化合物，或者其药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或者立体异构体进行给药。
在又一方面，本发明还涉及作为抗癌剂使用的分子式I的化合物，或者其药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或者立体异构体。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括分子式I的化合物，或者其药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或者立体异构体，以及药物学上可接受的载体或者稀释剂。
具体实施方式
本发明涉及如上定义的通式I的化合物。
在这些化合物中，基团可根据下列指导选择：
烷基可以是分支或者不分支的，并且优选具有1到大约12个碳原子。一类更优选的烷基具有1到大约6个碳原子。甚至更优选具有1、2、3或4个碳原子的烷基。甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基，包括叔丁基、仲丁基和异丁基是本发明的化合物中特别优选的烷基。另一类优选的烷基具有6到大约10个碳原子；更优选7、8或9个碳原子。庚基、辛基和壬基是该类中最优选的烷基。
在本发明的化合物中优选的烯基和炔基可以是分支或未分支的，具有一个或多个不饱和连接，并且具有2到大约12个碳原子。一类更优选的烯基或炔基具有2到大约6个碳原子。甚至更优选具有2、3或4个碳原子的烯基和炔基。另一类优选的烯基和炔基具有4到大约10个碳原子，还更优选6到大约10个碳原子；更优选7、8或9个碳原子。
我们将烯炔基定义为含有一个或多个双键和一个或多个三键的烷基，并且更优选的烯炔基是具有4到大约12个碳原子的那些。一类更优选的烯炔基具有6到大约10个碳原子。
在本发明的化合物中合适的芳基包括单个或多个环的化合物，包括含有独立地的和/或融合的芳基的多环化合物。典型的芳基含有1到3个独立的的或融合的环，并具有6到大约18个碳环原子。优选的芳基含有6到大约10个碳环原子。特别优选的芳基包括取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的菲基以及取代或未取代的蒽基。
合适的杂环基团包括含有1到3个独立或者融合环并且从5到大约18个环原子的芳香杂环基和异脂环基(heteroalicyclic)。优选的芳香杂环基和异脂环基含有5到大约10个环原子，最优选5、6或7个环原子。在本发明的化合物中合适的芳香杂环基含有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子，例如包括：香豆素基(包括8-香豆素基)，喹啉基(包括8-喹啉基，异喹啉基)，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，嘧啶基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，四唑基，异恶唑基，恶唑基，咪唑基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，吲嗪基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，恶二唑基，噻重氮基，呋吖基，哒嗪基，三嗪基，邻二氮杂萘基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并呋吖基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并恶唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基和呋喃并吡啶基。在本发明的化合物中合适的异脂环基含有一个、两个或三个选自N、O或者S原子的杂原子，并包括例如吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻恶烷基，哌嗪基，吖丁啶基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，均哌啶基(homopiperidyl)，氧杂环己烷基，硫杂环己烷基，氧氮杂环庚烷基，二氮杂卓基，硫代氮杂卓基，1，2，3，6-四氢吡啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧六环基，1，3-二氧戊环基，吡唑啉基，二噻烷基，二硫戊环基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二氢呋喃基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，3H-吲哚基，和喹嗪基。
上述基团可在一个或多个可利用的位置由一个或多个合适的基团取代，例如OR′，＝O，SR′，SOR′，SO2R′，NO2，NHR′，NR′R′，＝N-R′，NHCOR′，N(COR′)2，NHSO2R′，NR′C(＝NR′)NR′R′，CN，卤素，COR′，COOR′，OCOR′，OCONHR′，OCONR′R′，CONHR′，CONR′R′，保护的OH，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的的芳基，以及取代或未取代的杂环基团，其中每个R′基团独立地选自下组，包括氢，OH，NO2，NH2，SH，CN，卤素，COH，CO烷基，CO2H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的的芳基，以及取代或未取代的杂环基团。当这些基团本身被取代时，取代基可选自前面列举的那些。
在本发明的化合物中合适的卤素取代基包括F、Cl、Br和I。
用于OH的合适保护基团对于本领域技术人员来说是公知的。在有机化学领域中保护基团的概述由Wuts，PGM和Greene TW在ProtectingGroups in Organic Synthesis，第四版，Wiley-Interscience，以及KocienskiPJ在Protecting Groups，第三版，Georg Thieme Verlag中提供。这些参考文献提供了用于OH的保护基团的部分。所有这些参考文献均通过全文引用结合于此。所述保护的OH的例子包括醚，甲硅烷基醚，酯，磺酸酯，次磺酸酯和亚磺酸酯，碳酸酯和氨基甲酸酯。在醚的情况下，用于OH的保护基团可选自甲基，甲氧基甲基，二甲硫醚基，(苯二甲基甲硅烷)甲氧基甲基，苄氧基甲基，对甲氧基苄氧基甲基，[(3，4-二甲氧基苯甲基)氧]甲基，对硝基苄氧基甲基，邻硝基苄氧基甲基，[(R)-1-(2-硝基苯基)乙氧基]甲基，(4-甲氧基苯氧基)甲基，邻甲氧基苯酚甲基，[(对苯基苯基)氧]甲基，叔丁氧甲基，4-戊烯基氧甲基，硅氧甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2-氰基乙氧基甲基，二(2-氯代乙氧基)甲基，2，2，2-三氯代乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，甲氧基甲基，邻-二(2-乙酰氧基乙氧基)甲基，四氢吡喃基，氟代四氢吡喃基，3-溴代四氢吡喃基，四氢噻喃基，1-甲氧基环己基，4-甲氧基四氢吡喃基，4-甲氧基四氢噻喃基，4-甲氧基四氢噻喃基，S，S-二氧化物，1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基，1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基，1-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基，1，4-二恶烷基-2-基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，2，3，3α，4，5，6，7，7α-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-甲醇苯并呋喃-2-基，1-乙氧基乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，2-羟乙基，2-溴乙基，1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基，1-甲基-1-甲氧乙基，1-甲基-1-苄氧乙基，1-甲基-1-苄氧-2-氟乙基，1-甲基-1-苯氧乙基，2，2，2-三氯乙基，1，1-二甲氧苯基-2，2，2-三氯乙基，1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基异丙基，1-(2-氰基乙氧基)乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2-(苄硫基)乙基，2-苯基氧硒基)乙基，叔丁基，环己基，1-甲基-1’-环丙基甲基，烯丙基，异戊二烯基，苯丙烯盐基，2-苯烯丙基，炔丙基，对-氯苯基，对-甲氧基苯基，对-硝基苯基，2，4-二硝基苯基，2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基，苄基，对-甲氧苄基，3，4-二甲氧苄基，2，6-二甲氧苄基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基，戊二烯基硝基苄基，戊二烯基硝基胡椒基，卤代苄基，2，6-二氯苄基，2，4-二氯苄基，2，6-二氟苄基，对-氰基苄基，氟苄基，4-氟代烷氧基苄基，三甲基甲硅烷基二甲苯基，对-苯基苄基，2-苯基-2-丙基，对-酰胺基苄基，对-叠氮苄基，4-叠氮基-3-氯苄基，2-三氟甲基苄基，4-三氟甲基苄基，对-(甲基磺酰基)苄基，对-硅代环丁烷基苄基，4-乙酸基苄基，4-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基苄基，2-萘基甲基，2-吡啶甲基，4-吡啶甲基，3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物，2-喹啉基甲基，6-甲氧基-2-(4-甲基苯基-4-喹啉基甲基，1-芘基甲基，二苯基甲基，4-甲氧基二苯甲基，4-苯基二苯甲基，p，p′-二硝基二苯甲基，5-二苯基环庚基，三苯甲基，三(4叔丁基苯基)甲基，α-萘基二苯甲基，对-甲氧基苯基二苯甲基，二(对-甲氧基苯基)苯甲基，三(对-甲氧基苯基)甲基，4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯甲基，4，4′，4″-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚胺苯基1)甲基，4，4′，4″-三(菊芋糖基氧苯基)甲基，4，4′，4″-三(苯甲酸基苯基)甲基，4，4′-二甲氧基-3″-[N-(咪唑基甲基)]三苯甲基，4，4′-二甲氧基-3″-[N-(咪唑基乙基)氨基甲酰基]三苯甲基，二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基，4-(17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基)-4，4″-二甲氧基三苯甲基，9-蒽基，9-(9-苯基)吨基，9-苯硫基吨基，9-(9-苯基-10-氧)蒽基，1，3-苯并二硫戊环-2-基和4，5-二(乙酯基)-[1，3]-二氧戊环-2-基，苯并异噻唑基S，S-二氧撑。在甲硅烷基醚的情况下，用于OH的保护基可选自三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，2-降冰片基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，三-对-二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯甲基甲硅烷基，二-叔丁基甲基甲硅烷基，二(叔丁基)-1-芘基甲氧基甲硅烷基，三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基，(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基，叔丁甲氧基苯基甲硅烷基，叔丁氧基二苯基甲硅烷基，1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二甲硅醚-1-基，以及氟甲硅烷基。在酯的情况下，用于OH的保基团可选自甲酸酯，苯甲酰基甲酸酯，醋酸酯，氯醋酸酯，二氯醋酸酯，三氯醋酸酯，三氯代乙酰亚胺酯，三氟乙酸酯，甲氧基乙酸酯，三苯基甲氧基乙酸酯，苯氧基乙酸酯，对-氯代苯氧基乙酸酯，苯乙酸酯，二苯乙酸酯，3-苯基丙酸酯，二氟链式丙酰基，4-戊烯酸酯，4-氧戊酸酯，4，4-(次乙基二硫)戊酸酯，5[3-二(4-甲氧基苯基)羟甲基苯氧基]乙酰丙酸酯，新戊酸酯，1-金刚酸酯，丁烯酸酯，4-甲氧基丁烯酸酯，苯甲酸酯，对-苯基苯甲酸酯，2，4，6-三甲基苯甲酸酯，4-溴苯甲酸酯，2，5-二氟苯甲酸酯，对-硝基苯甲酸酯，吡啶甲酸酯，烟酸酯，2-(叠氮甲基)苯甲酸酯，4-叠氮丁酸酯，(2-叠氮甲基)乙酸苯酯，2-{[(三苯甲基硫代)氧]甲基}苯甲酸酯，2-{[(4-甲氧三苯甲基硫代)氧]甲基}苯甲酸酯，2-{[甲基(三苯甲基硫代)氨基]甲基}苯甲酸酯，2-{{[(4-甲氧基三苯甲基)硫代]甲基氨基}甲基}苯甲酸酯，2-(烯丙氧基)乙酸苯酯，2-(异戊烯氧基甲基)苯甲酸酯，6-(乙酰丙氧基甲基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯，6-(乙酰丙氧基甲基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酸酯，4-苄基氧丁酸酯，4-三烷基硅氧基丁酸酯，4-乙酸基-2，2-二甲基丁酸酯，2，2-二甲基-4-戊烯酸酯，2-碘代苯甲酸酯，4-硝基-4-甲基戊酸酯，邻-(二溴甲基)苯甲酸酯，2-甲酸基苯磺酸酯，4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯，2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯，2-(氯代乙酰氧基甲基)苯甲酸酯，2-[(2-氯代乙酰氧基)乙基]苯甲酸酯，2-[2-(苄氧基)乙基]苯甲酸酯，2-[2-(4-甲氧基苄氧基)乙基]苯甲酸酯，2，6-二氯-4-甲基苯氧乙酸酯，2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧乙酸酯，2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧乙酸酯，氯二苯氧乙酸酯，异丁酸酯，单琥珀酸酯，(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯，o-(甲氧羰基)苯甲酸酯，α-萘甲酸酯，硝酸酯，烷基N，N，N′，N′-四甲基磷酰二胺和2-氯苯甲酸酯。在磺酸酯、次磺酰酯和亚磺酸酯的情况下，用于OH的保护基团可选自硫酸酯，烯丙基磺酸酯，甲烷磺酸酯，苯甲基磺酸酯，甲苯磺酸酯，2-[(4-硝基苯基)乙基]磺酸酯，2-三氟甲基苯磺酸酯，4-单甲氧基三苯甲基次磺酸酯，烷基2，4-二硝基苯基次磺酸酯，2，2，5，5-四甲基吡咯烷基-3-酮-1-亚磺酸酯，硼酸盐和二甲基硫膦基。在碳酸酯的情况下，用于OH的保护基可选自甲基碳酸酯，甲氧基甲基碳酸酯，9-芴基甲基碳酸酯，乙基碳酸酯，溴乙基碳酸酯，2-(甲基硫代甲氧基)乙基碳酸酯，2，2，2-三氯乙基碳酸酯，1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基碳酸酯，2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸盐，2-[二甲基(2-萘甲基)甲硅烷基]乙基碳酸盐，2-(苯磺酰基)乙基碳酸盐，2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯，顺式-[4-[[(甲氧基三苯甲基)甲硫基]氧]四氢呋喃-3-基]氧碳酸酯，碳酸异丁酯，碳酸叔丁酯，碳酸乙烯酯，碳酸烯丙酯，碳酸肉桂酯，炔丙基碳酸酯，对-氯苯基碳酸酯，对-硝基苯基碳酸酯，4-乙氧基-1-萘基碳酸酯，6-溴-7-羟基香豆素-4-基甲基碳酸酯，苄基碳酸酯，邻-硝基苄基碳酸酯，对-硝基苄基碳酸酯，对-甲氧苄基碳酸酯，3，4-二甲氧基苄基碳酸酯，蒽醌-2-基甲基碳酸酯，2-丹酰基碳酸乙酯，2-(4-硝基苯基)碳酸乙酯，2-(2，4-二硝基苯基)碳酸乙酯，2-(2-硝基苯基)碳酸丙酯，烷基2-(3，4-亚甲基双氧-6-硝基苯基)碳酸丙酯，2-氰基-1-苯乙基碳酸酯，2-(2-吡啶基)氨基-1-苯乙基碳酸酯，2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]氨基-1-苯乙基碳酸酯，碳酸苯甲酰甲酯，3′，5′-二甲氧基二苯乙醇酮碳酸酯，甲基二硫代碳酸盐，以及S-苯基硫代碳酸酯。在氨基甲酸酯的情况下，用于OH的保护基团可选自二甲基硫代氨基甲酸酯，N-苯氨基甲酸酯，N-甲基-N-(邻硝基苯基)氨基甲酸酯。所提到的这些基团不应当被解释为对本发明的范围的限制，因为它们仅仅作为用于OH的保护基团的解释而被提及，但具有所述功能的其他基团是本领域技术人员已知的，并且它们应当被理解为包括在本发明的范围内。
术语“药物学上可接受的盐、前体药物”指的是任何药物学上可接受的盐、酯、溶剂、水化物或者在向病人施药时能够提供(直接或间接地)本文所述化合物的任何其他化合物。但是，应当理解，非药物学上可接受的盐也落入本发明的范围内，因为它们在制备药物学上可接受的盐中是有用的。盐和前体药物的制备可通过本领域已知的方法进行。
例如，此处提供的化合物的药物学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或者酸性部分的母体化合物合成。一般说来，这些盐例如通过将这些化合物的游离酸或碱的形式与按化学当量计算的量的合适的碱或酸在水中或者在有机溶剂中或者在二者的混合物中反应来制备。通常，非水介质例如醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇或者乙腈是优选的。酸加成盐的例子包括无机酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，以及有机酸加成盐，例如醋酸盐，三氟醋酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，柠檬酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，扁桃酸盐，甲基磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。碱加成盐的例子包括无机盐，例如钠盐、钾盐、钙盐和铵盐，有机碱加成盐例如乙二胺，乙醇胺，N，N-二烯基乙醇胺，三乙醇胺和碱性氨基酸盐。
本发明的化合物可以是游离化合物或者溶剂化物(例如水化物)的晶体形式，并且两种形式均落入本发明的范围内。溶剂化的方法在本领域是公知的。
作为分子式I的化合物的前体药物的任何化合物都在本发明的范围和精神内。在本申请中使用的术语“前体药物”在这里定义为具有经历化学性衍生的化学物质，例如进一步的化学基团的取代或加成以改变(用于药物用途)其任何一个理化特性，例如溶解性或生物利用度，例如在受试者给药之后本身产生活性化合物的活性化合物的酯或者醚衍生物。对本领域技术人员来说，生产给定活性化合物的前体药物的公知方法的例子是已知的，并可在例如Krogsgaard-Larsen等人，Textbook ofDrugdesign and Discovery，Taylor & Francis(April 2002)文献中找到。
本文中提到的任何化合物都代表了该特定化合物以及其一些变体或者形式。特别是，本文中所指的化合物可具有不对称中心，因此以不同对映异构形式存在。本文中所指化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物都被认为落入本发明的范围内。因此本为中所指任何给定化合物代表了外消旋物的任何一种，一种或多种对映异构形式，一种或多种非对映异构形式，一种或多种组转异构体形式或者它们的混合物。特别是，基于它们的非对称或者非对映异构体，由上面描述的分子式I代表的本发明的化合物可包括对映体。关于双键的立体异构体也是可能的，因此在一些情况下该分子可以(E)异构体或者(Z)异构体存在。如果分子含有多个双键，每个双键可具有其自身的立体异构，它们可以与分子的其他双键的立体异构相同或不同。单个异构体和异构体的混合物都落入本发明的范围内。
此外，本文中所指的化合物可以几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或者以组转异构体存在。具体来说，术语互变异构体指的是化合物的两个或多个结构异构体中的一个，这些结构异构体平衡存在并且容易从一种异构体形式转变成另一种。常见的互变体对是胺-亚胺，酰胺-酰亚胺，酮-烯醇，内酰胺-内酰亚胺，等等。另外，当，本文中所指的任何化合物均代表了水化物，溶剂化物和多晶型物以及所述形式在介质中存在时的它们的混合物。另外，本文中所指的化合物可以同位素标记的形式存在。本为中所指化合物的所有几何异构体，互变异构体，组转异构体，水化物，溶剂化物，多晶型物以及同位素标记形式以及它们的混合物都被认为落入本发明的范围内。
为了提供更简要的描述，本文中给出的一些定量表示不使用术语“大约”限定。应当理解的是，无论术语“大约”是否明确使用，在本文中给出的每个数量都意味着指的是实际给定值，并且还意味着基于本领域普通技术人员合理推断的对所述给定值的近似值，包括对于所示给定值由于实验和/或测定条件导致的等值和近似值。
在通式I的化合物中，特别优选Y为-CHRay-，-CRay＝CRby-和-CHRay-CRby＝CRcy-，其中Ray，Rby，并且Rcy如前面定义的那样。
特别优选Ray，Rby，并且Rcy为氢和取代或未取代的C1-C12烷基。更优选Ray，Rby，并且Rcy为氢和取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更优选氢，取代或未取代的甲基，取代或未取代的乙基，取代或未取代的丙基，取代或未取代的异丙基，取代或未取代的丁基，包括取代或未取代的叔丁基，取代或未取代的异丁基，和取代或未取代的仲丁基。优选的所述基团的取代基为OR′，＝O，SR′，SOR′，SO2R′，NO2，NHR′，NR′R′，＝N-R′，NHCOR′，N(COR′)2，NHSO2R′，NR′C(＝NR′)NR′R′，CN，卤素，COR′，COOR′，OCOR′，OCONHR′，OCONR′R′，CONHR′，CONR′R′，保护的OH，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基团，其中每个R′基团独立地选自下组，包括氢，OH，NO2，NH2，SH，CN，卤素，COH，CO烷基，COOH，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基团。当这些基团本身被取代时，取代基可选自前面列举的那些。甚至更优选的上面提到的基团的取代基为OH，SCH3，SH，NH2，NHC(＝NH)NH2，CONH2，COOH，苯基，对位，间位或者邻位羟基苯基，包括1-，2-和3-吲哚基的吲哚基，包括4-和5-咪唑基的咪唑基。氢和甲基是最优选的Ray，Rby和Rcy基团。具体地，当Y是-CHRay-时，则特别优选Ray为甲基，当Y是-CRay＝CRby-时，则特别优选Ray是氢，并特别优选Rby是甲基，当Y是-CHRay-CRby＝CRcy-时，则特别优选Ray是氢或甲基，特别优选Rby是氢，并特别优选Rcy是甲基。
特别优选R1，R2，R3，R4和R5是氢和取代或未取代的C1-C12烷基。更优选的R1，R2，R3，R4和R5是氢和取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更优选为氢，取代或未取代的甲基，取代或未取代的乙基，取代或未取代的丙基，取代或未取代的异丙基，取代或未取代的丁基，包括取代或未取代的叔丁基，取代或未取代的异丁基以及取代或未取代的仲丁基。所述基团的优选取代基为OR′，＝O，SR′，SOR′，SO2R′，NO2，NHR′，NR′R′，＝N-R′，NHCOR′，N(COR′)2，NHSO2R′，NR′C(＝NR′)NR′R′，CN，卤素，COR′，COOR′，OCOR′，OCONHR′，OCONR′R′，CONHR′，CONR′R′，保护的OH，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基团，其中每个R′基团独立地选自下组，包括氢，OH，NO2，NH2，SH，CN，卤素，COH，CO烷基，COOH，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基团。当这些基团本身被取代时，取代基可选自前面列举的那些。甚至更优选的上面提到的基团的取代基为OH，SCH3，SH，NH2，NHC(＝NH)NH2，CONH2，COOH，苯基，对位，间位或者邻位羟基苯基，包括1-，2-和3-吲哚基的吲哚基和包括4-和5-咪唑基的咪唑基。氢、甲基、异丙基、叔丁基和苯基是最优选的R1，R2，R3，R4和R5基团。具体地，特别优选R1，R2，R3和R4为氢。特别优选R5为甲基，异丙基和叔丁基。
特别优选W是NR7，其中R7如前面所定义。特别优选R7是氢和取代或未取代的C1-C12烷基。更优选R7是氢和取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更优选为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，包括叔丁基。氢是最优选的。
在另一实施方式中，特别优选R7和R5与它们连接的相应N原子和C原子一起可形成取代或者未取代的杂环基团。从这点来说，优选的杂环基团是含有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的异杂环基团，最优选具有一个N原子，并具有5到大约10个环原子，最优选5，6或7个环原子。A吡咯烷基团是最优选的。
特别优选R6是NR8R9和OR10，其中R8，R9和R10如前面所定义，甚至更优选R6为NR8R9。
特别优选R8为氢。
特别优选R9是氢，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的C4-C12烯炔基。优选的取代的烯基，取代的炔基和取代的烯炔基不仅可以一个而且可以多个取代基存在。更优选的烯基是那些具有6到大约10个碳原子的烯基；更优选7，8或9个碳原子的那些。八-1，6-二烯，八-1，5-二烯，八-1，4-二烯，八-1，3-二烯，九-1，7-二烯，九-1，6-二烯，九-1，5-二烯，九-1，4-二烯，九-1，3-二烯，七-1，5-二烯，七-1，4-二烯，七-1，3-二烯是最优选的烯基。另一方面，更优选的炔基是那些具有6到大约10个碳原子的炔基；更优选7，8或9个碳原子的那些。八-7-炔基，八-6-炔基，八-5-炔基，八-4-炔基，八-3-炔基，八-2-炔基，八-1-炔基，九-8-炔基，九-7-炔基，九-6-炔基，九-5-炔基，九-4-炔基，九-3-炔基，九-2-炔基，九-1-炔基，七-6-炔基，七-5-炔基，七-4-炔基，七-3-炔基，七-2-炔基以及七-1-炔基是最优选的炔基。另一方面，更优选的烯炔基是那些具有6到大约10个碳原子的烯炔基；更优选7，8或9个碳原子的那些。八-1-烯-7-炔基，八-1-烯-6-炔基，八-1-烯-5-炔基，八-1-烯-4-炔基，八-1-烯-3-炔基，九-1-烯-8-炔基，九-1-烯-7-炔基，九-1-烯-6-炔基，九-1-烯-5-炔基，九-1-烯-4-炔基，九-1-烯-3-炔基，七-1-烯-6-炔基，七-1-烯-5-炔基，七-1-烯-4-炔基以及七-1-烯-3-炔基是最优选的烯炔基。对于所述烯基、炔基和烯炔基最优选的取代基为OR′，＝O，SR′，SOR′，SO2R′，NO2，NHR′，NR′R′，＝N-R′，NHCOR′，N(COR′)2，NHSO2R′，NR′C(＝NR′)NR′R′，CN，卤素，COR′，COOR′，OCOR′，OCONHR′，OCONR′R′，CONHR′，CONR′R′，保护的OH，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂环基团，其中每个R′基团独立地选自下组，包括氢，OH，NO2，NH2，SH，CN，卤素，COH，CO烷基，COOH，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的的芳基，以及取代或未取代的杂环基团。当这些基团本身被取代时，取代基可选自前面列举的那些。用于上面提到的烯基、炔基和烯炔基的更优选的取代基是卤素，OR′，＝O，OCOR′，OCONHR′，OCONR′R′，CONHR′，CONR′R′，以及保护的OH，其中每个R′基团独立地选自下组，包括氢，OH，NO2，NH2，SH，CN，卤素，COH，CO烷基，CO2H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的的芳基。对于烯基、炔基和烯炔基的甚至更优选的取代基是卤素，OR′，＝O，OCOR′，OCONHR′，OCONR′R′，CONHR′，CONR′R′，以及保护的OH，其中用于OH的保护基团优选选自下组，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，2-降冰片基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，三对二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，二叔丁基甲基甲硅烷基，二(叔丁基)-1-芘基甲氧基甲硅烷基，三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基，(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基，叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基，叔丁氧基二苯基甲硅烷基，1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二甲硅醚-1-基，以及氟甲硅烷基，其中每个R基团更优选选自氢，未取代的C1-C6烷基，以及取代或未取代的芳基。其中最优选的用于这些烯基、炔基、烯炔基的取代基如下：Cl，OH，＝O，OCONH2，OCONH苯基，以及保护的OH，其中用于OH的保护基团优选选自下组，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，2-降冰片基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，三对二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，二叔丁基甲基甲硅烷基，二(叔丁基)-1-芘基甲氧基甲硅烷基，三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基，(2-羟基苯乙烯基)三异丙基甲硅烷基，叔丁基甲氧苯基甲硅烷基，叔丁氧基二苯基甲硅烷基，1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙基]二甲硅醚-1-基，和氟甲硅烷基。
特别优选R11，R12，R13，R14和R15为氢，ORa，OCORa以及OSiRaRbRc，其中Ra，Rb和Rc如上面所定义。具体地，特别优选R11，R14和R15是氢，特别优选R12是氢和ORa，特别优选R13是氢，ORa和OSiRaRbRc。特别优选Ra，Rb和Rc为氢和取代或未取代的C1-C12烷基。甚至更优选Ra，Rb和Rc为氢和取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更优选氢，甲基，乙基，丙基，异丙基和丁基(包括叔丁基)，氢、甲基和叔丁基是最优选的。
特别优选在R1和R2与其连接的C原子之间存在一个另外的键，并且在R3和R4与其连接的C原子之间存在一个或两个另外的键。另外，每个双键的立体化学可以(E)或者(Z)存在。单个异构体和异构体的混合物都落入本发明的范围内。
更具体地是，优选的通式I的化合物是还具有通式IA的那些或者其药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或者立体异构体
Figure BSA00000447600900191
其中Y选自-CHRay-，-CHRay-CHRby-，-CRay＝CRby-，-C≡C-，-CHRay-CHRby-CHRcy-，-CHRay-CRby＝CRcy-以及-CHRay-C≡C-；
每个Ray，Rby和Rcy独立地选自氢，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基；R5选自氢，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基；
R6选自NR8R9和OR10；
W选自O和NR7；
R7选自氢，CORa，COORa，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基，或者R7和R5与它们连接的相应N原子和C原子一起可形成取代或者未取代的杂环基团；
每个R8和R9独立地选自氢，CORa，COORa，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，以及取代或未取代的C4-C12烯炔基；
R10选自氢，取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基；
每个R12和R13独立地选自氢，卤素，ORa，CORa，COORa，OCORa，OCOORa，OCONRaRb，CONRaRb，OS(O)Ra，OSO2Ra，OP(O)(Ra)ORb，OSiRaRbRc，NRaRb，NRaCORb，NRaCONRaRb，NRaS(O)Rb，NRaSO2Rb，NRaC(＝NRa)NRaRb，SRa，S(O)Ra，SO2Ra，S(O)NRaRb，SO2NRaRb，S(O)ORa，SO2ORa，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，以及取代或未取代的C2-C12炔基；
每个Ra，Rb和Rc独立地选自氢，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基团；并且
每条虚线表示具有存在一个或多个其他键的附加条件的任选的其他键。
在通式IA的化合物中，特别优选Y是-CHRay-，-CRay＝CRby-和-CHRay-CRby＝CRcy-，Ray，Rby和Rcy如上面所定义。
特别优选Ray，Rby，并且Rcy为氢和取代或未取代的C1-C12烷基。更优选Ray，Rby，并且Rcy为氢和取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更优选氢，取代或未取代的甲基，取代或未取代的乙基，取代或未取代的丙基，取代或未取代的异丙基，取代或未取代的丁基，包括取代或未取代的叔丁基，取代或未取代的异丁基，和取代或未取代的仲丁基。优选的所述基团的取代基为OR′，＝O，SR′，SOR′，SO2R′，NO2，NHR′，NR′R′，＝N-R′，NHCOR′，N(COR′)2，NHSO2R′，NR′C(＝NR′)NR′R′，CN，卤素，COR′，COO R′，OCOR′，OCONHR′，OCONR′R′，CONHR′，CONR′R′，保护的OH，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基团，其中每个R′基团独立地选自下组，包括氢，OH，NO2，NH2，SH，CN，卤素，COH，CO烷基，COOH，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基团。当这些基团本身被取代时，取代基可选自前面列举的那些。甚至更优选的上面提到的基团的取代基为OH，SCH3，SH，NH2，NHC(＝NH)NH2，CONH2，COOH，苯基，对位，间位或者邻位羟基苯基，包括1-，2-和3-吲哚基的吲哚基和包括4-和5-咪唑基的咪唑基。氢和甲基是最优选的Ray，Rby和Rcy基团。具体地，当Y是-CHRay-时，则特别优选Ray为甲基，当Y是-CRay＝CRby-时，则特别优选Ray是氢，并特别优选Rby是甲基，当Y是-CHRay-CRby＝CRcy时，则特别优选Ray是氢或甲基，特别优选Rby是氢，并特别优选Rcy是甲基。
特别优选R5是氢和取代或未取代的C1-C12烷基。更优选R5是氢和取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更优选为氢，取代或未取代的甲基，取代或未取代的乙基，取代或未取代的丙基，取代或未取代的异丙基，取代或未取代的丁基，包括取代或未取代的叔丁基，取代或未取代的异丁基以及取代或未取代的仲丁基。所述基团的优选取代基为OR′，＝O，SR′，SOR′，SO2R′，NO2，NHR′，NR′R′，＝N-R′，NHCOR′，N(COR′)2，NHSO2R′，NR′C(＝NR′)NR′R′，CN，卤素，COR′，COOR′，OCOR′，OCONHR′，OCONR′R′，CONHR′，CONR′R′，保护的OH，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基团，其中每个R′基团独立地选自下组，包括氢，OH，NO2，NH2，SH，CN，卤素，COH，CO烷基，COOH，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基团。当这些基团本身被取代时，取代基可选自前面列举的那些。甚至更优选的上面提到的基团的取代基为OH，SCH3，SH，NH2，NHC(＝NH)NH2，CONH2，COOH，苯基，对位，间位或者邻位羟基苯基，包括1-，2-和3-吲哚基的吲哚基，和包括4-和5-咪唑基的咪唑基。氢、甲基、异丙基、叔丁基和苯基是最优选的R5基团，甚至最优选甲基，异丙基和叔丁基。
特别优选W是NR7，其中R7如前面所定义。特别优选R7是氢和取代或未取代的C1-C12烷基。更优选R7为氢和取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更优选为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基和丁基，包括叔丁基。氢是最优选的。
在另一实施方式中，特别优选R7和R5与它们连接的相应N原子和C原子一起可形成取代或者未取代的杂环基团。从这点来说，优选的杂环基是含有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的异杂环基团，最优选具有一个N原子，并具有5到大约10个环原子，最优选5，6或7个环原子。A吡咯烷基团是最优选的。
特别优选R6是NR8R9和OR10，其中R8，R9和R10如前面所定义，甚至更优选R6为NR8R9。
特别优选R8为氢。
特别优选R9是氢，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基和取代或未取代的C4-C12烯炔基。优选的取代的烯基，取代的炔基和取代的烯炔基不仅可以一个而且可以多个取代基存在。更优选的烯基是那些具有6到大约10个碳原子的烯基；更优选7，8或9个碳原子的那些。八-1，6-二烯，八-1，5-二烯，八-1，4-二烯，八-1，3-二烯，九-1，7-二烯，九-1，6-二烯，九-1，5-二烯，九-1，4-二烯，九-1，3-二烯，七-1，5-二烯，七-1，4-二烯，七-1，3-二烯是最优选的烯基。另一方面，更优选的炔基是那些具有6到大约10个碳原子的炔基；更优选7，8或9个碳原子的那些。八-7-炔基，八-6-炔基，八-5-炔基，八-4-炔基，八-3-炔基，八-2-炔基，八-1-炔基，九-8-炔基，九-7-炔基，九-6-炔基，九-5-炔基，九-4-炔基，九-3-炔基，九-2-炔基，九-1-炔基，七-6-炔基，七-5-炔基，七-4-炔基，七-3-炔基，七-2-炔基以及七-1-炔基是最优选的炔基。另一方面，更优选的烯炔基是那些具有6到大约10个碳原子的烯炔基；更优选7，8或9个碳原子的那些。八-1-烯-7-炔基，八-1-烯-6-炔基，八-1-烯-5-炔基，八-1-烯-4-炔基，八-1-烯-3-炔基，九-1-烯-8-炔基，九-1-烯-7-炔基，九-1-烯-6-炔基，九-1-烯-5-炔基，九-1-烯-4-炔基，九-1-烯-3-炔基，七-1-烯-6-炔基，七-1-烯-5-炔基，七-1-烯-4-炔基以及七-1-烯-3-炔基是最优选的烯炔基。对于所述烯基、炔基和烯炔基最优选的取代基为OR′，＝O，SR′，SOR′，SO2R′，NO2，NHR′，NR′R′，＝N-R′，NHCOR′，N(COR′)2，NHSO2R′，NR′C(＝NR′)NR′R′，CN，卤素，COR′，COOR′，OCOR′，OCONHR′，OCONR′R′，CONHR′，CONR′R′，保护的OH，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂环基，其中每个R′基团独立地选自下组，包括氢，OH，NO2，NH2，SH，CN，卤素，COH，CO烷基，COOH，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的的芳基，以及取代或未取代的杂环基团。当这些基团本身被取代时，取代基可选自前面列举的那些。用于上面提到的烯基、炔基和烯炔基的更优选的取代基是卤素，OR′，＝O，OCOR′，OCONHR′，OCONR′R′，CONHR′，CONR′R′，以及保护的OH，其中每个R′基团独立地选自下组，包括氢，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基。对于烯基、炔基和烯炔基的甚至更优选的取代基是卤素，OR′，＝O，OCONHR′，OCONR′R′，CONHR′，CONR′R′，以及保护的OH，其中用于OH的保护基团优选选自下组，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，2-降冰片基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，三对二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，二叔丁基甲基甲硅烷基，二(叔丁基)-1-芘基甲氧基甲硅烷基，三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基，(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基，叔丁基甲氧苯基甲硅烷基，叔丁氧基二苯基甲硅烷基，1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二甲硅醚-1-基，以及氟甲硅烷基，其中每个R′基团更优选选自氢，未取代的C1-C6烷基，以及取代或未取代的芳基，C1，OH，＝O，OCONH2，OCONH苯基，以及保护的OH，其中用于OH的保护基团优选选自下组，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，2-降冰片基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，三对二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，二叔丁基甲基甲硅烷基，二(叔丁基)-1-芘基甲氧基甲硅烷基，三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基，(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基，叔丁甲氧基苯基甲硅烷基，叔丁氧基二苯基甲硅烷基，1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二甲硅醚-1-基，和氟甲硅烷基，是这些烷基、烯基、炔基和烯炔基基团最优选的取代基。
特别优选R12和R13为氢，ORa，OCORa以及OSiRaRbRc，其中Ra，Rb和Rc如上所限定。甚至更优选的R12是氢和ORa，更优选的R13是氢，ORa和OSiRaRbRc。特别优选的Ra，Rb和Rc为氢和取代或未取代的C1-C12烷基。甚至更优选Ra，Rb和Rc为氢和取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更优选氢，甲基，乙基，丙基，异丙基和丁基(包括叔丁基)，氢、甲基和叔丁基是最优选的。
特别优选在R1和R2与其连接的C原子之间存在一个另外的键，并且在R3和R4与其连接的C原子之间存在一个或两个另外的键。另外，每个双键的立体化学可以(E)或者(Z)存在。单个异构体和异构体的混合物都落入本发明的范围内。
本发明的化合物可通过将在方案A中示出的不同片段连接起来合成得到。
Figure BSA00000447600900251
方案A
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R11，R12，R13，R14，R15，Y和W是所需基团或者在需要时的合适保护基团，并且J，K，L和M是合适的反应或者离去基团。
本发明的化合物可通过下列策略之一得到：
1)可按照有机化学中的标准步骤(即Bodanszky M和Bodanszky A，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，1993)将片段A和B连接起来。
2)可按照有机金属化学的标准步骤(即R.B.Crabtree，“TheOrganometallic Chemistry of the Transition Metals”，2nd Ed.，Wiley，Nueva York，1994)将片段C和D连接起来。
片段A，B，C和D可按照有机合成中的标准步骤独立制备。
保护基团的去保护可根据有机合成中已知的步骤来实现(Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley-Interscience；Burke和Danheiser，Handbook of Reagents for Organic Synthesis：Oxidizing and Reducing Agents，Wiley；Pla D等人，J.Org.Chem.2005，70，8231)。
在需要时，可在取代基上使用合适的保护基团以确保反应基团不受影响。合成可设计成采用可在合适阶段转化成所需取代基的取代基前体。环结构中的饱和或者不饱和可作为合成的一部分被引入或者除去。起始物质和试剂可在需要时进行修饰以保证所需化合物的合成。另外，也可通过本领域技术人员已知的有机合成化学中的常见步骤由得到的化合物合成其类似物。
上面提到的合成途径可在需要时修改以给出立体专一性化合物以及立体异构体混合物。能够通过各种方法包括使用立体专一性试剂或者通过在合成过程中将手性中心引入到化合物中合成特定立体异构体或者特定混合物。在合成过程中能够引入一个或多个立体中心并且也可转化已有的立体中心。另外，一旦化合物已经合成，能够通过本领域技术人员已知的标准拆分技术分离立体异构体。
上面描述的分子式I的化合物的重要特征在于它们的生物活性，特别是它们的细胞毒性活性。
随本发明我们提供了具有细胞毒性活性的通式I的化合物的新的药物组合物以及它们作为抗肿瘤剂的用途。因此本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包括本发明的化合物、其药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或者立体异构体以及药物学上可接受的载体。
术语“载体”指的是随活性成分一起给药的稀释剂、佐剂、辅料或者赋形剂。合适的药物载体由E.W.Martin于1995年在“Remington’sPharmaceutical Sciences”中描述。
药物组合物的例子包括用于口服、局部或者非消化道给药的任何固体(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等等)或者液体(溶液、悬液或者乳化液)组合物。
本发明的化合物或者组合物的给药可通过任何合适的方法进行，例如静脉输液、口服制剂和腹膜内给药以及静脉给药。我们优选使用至多24小时的输液时间，更优选1-12小时，1-6小时是最优选的。允许进行治疗而不在医院里停留过夜的较短输液时间是特别理想的。但是，输液可以是12到24小时，在需要时甚至更长。输液可以1至4周的合适间隔进行。含有本发明的化合物的药物组合物可通过缓释剂型的脂质体或者纳米球形胶囊输送，或者通过其他标准输送方式输送。
化合物的合适剂量可根据特定制剂、应用模式以及特定场所、宿主和待治疗的肿瘤而变化。其他因素例如年龄、体重、性别、饮食习惯、给药时间、排泄速度、宿主状态、药物组合、反应灵敏性和疾病严重程度应当被考虑。给药可在容忍的最大剂量内连续或者周期性地进行。
本发明的化合物和组合物可与其他药物一起使用以提供组合的治疗。其他药物可形成相同组合物的一部分，或者以用于给药的独立组合物同时或者不同时提供。
这些化合物的抗肿瘤活性包括但不限于肺癌、结肠癌和乳腺癌。
实施例
实施例1：片段12和13的合成
方案1提供了片段12和13的合成例子。
Figure BSA00000447600900281
方案1
中间体2的合成
在室温下将3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(100g，0.58mol)分批加入到无水DCM  (918mL)的中间体1溶液(72.3g，0.39mol)中，然后在室温下将混合物搅拌18小时。使用NaHCO3的饱和水溶液淬灭白色沉淀，使用DCM(3x250mL)抽提并再次使用NaHCO3的饱和水溶液(3x250mL)洗涤。将有机层合并并在无水Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。由此得到的油在硅胶(己烷-EtOAc；15∶1)上纯化以得到作为无色油的环氧化物(64.5g，82％)。将(R，R)-(-)-N，N′-二(3，5-二-叔丁基亚水杨基)-1，2-环己二氨基钴(II)[(R，R)Co(II)复合物](448mg，0.74mmol)加入到外消旋环氧化物(30g，0.15mol)的无水THF(7.5mL)溶液中，接着加入AcOH(0.14mL)。将溶液冷却至0℃并逐滴加入水(1.2mL)。允许加热至室温进行反应并搅拌18小时。此后，将挥发性物质在真空中浓缩并将粗提物直接加载在硅胶柱上。使用以己烷/EtOAc(15∶1至12∶1)作为洗脱剂的快速色谱，获得了作为无色油相得手性环氧化物(+)-2(13.6g，产率：46％)。
[α]D＝+14.1(c1，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.74(t，2H，J＝6.3Hz)，3.01(m，1H)，2.74(t，1H，J＝4.6Hz)，2.48(dd，1H，J＝5.1，3.1Hz)，1.70(m，2H)，0.87(s，9H)，0.04(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：60.2，50.2，47.3，36.1，26.1，18.4，-5.2。
中间体3的合成
Figure BSA00000447600900291
将丙炔(10mL，0.176mol)在-78℃下浓缩并溶解在无水THF(165mL)中。在N2条件下逐滴加入n-丁基锂(75.1mL，0.188mol)30分钟以上，在-78℃下将得到的白色悬液另外搅拌30分钟。然后将(+)(R)-2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)乙基]环氧乙烷2(23.7g，0.117mol))的无水THF(125mL)溶液逐滴加入，接着加入BF3.OEt2(22.1mL，0.176mol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，并在0℃下另外搅拌1小时。使用饱和的NH4Cl水溶液(150mL)淬灭反应混合物，并使用Et2O(3x150mL)抽提。将合并的有机层在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩。快速色谱(己烷/EtOAc 10∶1至1∶1)获得了作为无色油相的乙醇3(22.7g，产率：80％)。
[α]D＝+5.6(c0.1，CHCl3)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.75-3.90(m，3H)，3.47(d，1H，J＝2.7Hz，OH)，2.34(m，2H)，1.79，(t，3H，J＝2.4Hz)，1.75(m，2H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ：77.8，75.8，70.7，62.4，37.6，27.6，26.1，18.3，3.7，-5.3，-5.4。
MS(ES)m/z 243.2[M+H]+，265.2[M+Na]+。
中间体4的合成
Figure BSA00000447600900301
在-78℃下于N2环境下向3(41.8g，0.173mol)和18-冠醚-6(50.27g，0.190mol)的无水THF溶液中(1190mL)，在30分钟内通过滴液漏斗加入0.5N KHMDS的甲苯溶液(380mL，0.190mol)。在该温度下将混合物搅拌45分钟，接着加入4-甲氧基苯甲基氯(PMBCl)(23.89g，0.176mol)的无水THF溶液(100mL)中。-78℃下两小时后，使用饱和NH4Cl水溶液(600mL)淬灭混合物，分离有机层并使用EtOAc(3x150mL)无遗漏地抽提水相。合并的有机层使用饱和NaCl水溶液洗涤，在无水Na2SO4上干燥、过滤并浓缩以得到作为黄色油相的4，其在下面的步骤中使用而不需要进一步纯化(61.3g，产率：99％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，4.45(m，2H)，3.80(s，3H)，3.65(m，3H)，2.40(m，2H)，1.82(m，2H)，1.79(t，3H，J＝2.4Hz)，0.92(s，9H)，0.05(s，6H)。
中间体5的合成
Figure BSA00000447600900311
在N2环境下在0℃将施瓦茨试剂(双(环戊二烯基)锆(IV)氯氢化物，Cp2ZrHCl)(130.3g，0.507mol)加入到4(61.3g，0.169mol)的无水甲苯(2.1L)溶液中，并在室温下搅拌5分钟进行反应。反应温度在20分钟内增加到50℃并在50℃下搅拌2.5小时。在此过程中，反应液变成橙黄色。将反应冷却至0℃并在一个部分中加入N-氯代琥珀酰亚胺(58.45g，0.440mol)。在室温下继续搅拌30分钟，并使用己烷/EtOAc(95∶5；500mL)洗脱反应。通过过滤除去固体，蒸发挥发物，得到作为黄色油相的5，其被使用而无需进一步纯化(15.1g，产率：86％)。
[α]D＝+20.5(c1，CHCl3)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，5.64(td，1H，J＝7.8，0.9Hz)，4.45(q，2H，J＝11.1Hz)，3.80(s，3H)，3.70(m，2H)，3.62(m，1H)，2.27(t，2H，J＝6.9Hz)，2.03(s，3H)，1.70(m，2H)，0.89(s，9H)，0.05(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：159.4，130.9，130.7，129.6，124.2，114.0，75.2，71.4，59.8，55.5，37.7，33.8，26.1，21.2，18.5，-5.1。
中间体6的合成
Figure BSA00000447600900321
将氟化四丁基铵(TBAF)(115.3mL，0.115mol)溶液在N2和0℃下在20分钟内逐滴加入到5(23g，0.058mol)的无水THF(288mL)溶液中(溶液变红)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后使用饱和NH4Cl水溶液(200mL)淬灭。分离该层并使用EtOAc(3x500mL)无遗漏地抽提水相。合并的有机层在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩。快速色谱(己烷/EtOAc 4∶1至1∶1)得到了作为无色油相的6(11.9g，产率：73％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，5.62(t，1H，J＝7.8Hz)，4.45(m，2H)，3.80(s，3H)，3.70(m，3H)，2.35(m，2H)，2.03(s，3H)，1.75(m，2H)。
中间体7的合成
Figure BSA00000447600900322
将(二乙酰氧基碘代)苯(BAIB)(11.5g，35.7mmol)加入到醇6(9.2g，32。4mmol)和2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)(515mg，3.3mmol)的无水二氯甲烷(92mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20小时，直到醇不再可检测出(TLC)，然后使用饱和NH4Cl水溶液淬灭混合物反应物并使用DCM(3x100mL)抽提。合并的有机相在无水Na2SO4上干燥、过滤并浓缩。将剩余物通过快速色谱(己烷/EtOAc 4∶1至1∶1)纯化以得到作为无色油相的7(6.3g，产率：69％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.78(s，1H)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，5.64(t，1H，J＝7.8Hz)，4.45(q，2H，J＝11.1Hz)，4.02(m，1H)，3.80(s，3H)，2.60(m，2H)，2.35(m，2H)，2.03(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：201，159.6，132.1，130.1，129.7，122.8，114.1，73.3，71.5，55.5，48.3，33.5，21.3。
中间体8的合成
Figure BSA00000447600900331
在室温下将1M NaHMDS的无水THF溶液(31.27M1，31.27mol)缓慢加入到碘代甲基三苯基膦碘化物(16.6g，31mmol)的无水THF(126mL)悬液中。搅拌2分钟后，将黄色混合物冷却至-78℃并加入7(6.3g，22mmol)的无水THF溶液(82mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌5分钟，使用己烷稀释并经
Figure BSA00000447600900332
的栓(plug)过滤。栓由己烷漂洗，合并的滤液在减压条件下蒸发，将得到的油通过柱层析(己烷/EtOAc 12∶1到8∶1)纯化得到作为黄色油相的8(5.6g，产率：62％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，6.25(m，2H)5.64(t，1H，J＝7.8Hz)，4.42(m，2H)，3.80(s，3H)，3.55(m，1H)，2.40(m，2H)，2.25(m，2H)，2.03(s，3H)。
中间体9的合成
Figure BSA00000447600900333
在室温下在N2环境下将2，3-二氯-5，6-二氰基-对-苯醌(DDQ)(3.6g，16mmol)加入到8(5g，12mmol)的DCM-H2O(20∶1，98mL)溶液中。1.5小时(TLC己烷/EtOAc 4∶1显示没有起始物质)后，通过注入到Et2O(200mL)中淬灭反应并使用1M NaOH(3x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相在无水Na2SO4上干燥、过滤并浓缩。通过还原成对-甲氧基苯甲醇来促进对甲氧基苯甲醛的色谱分离。到此过程结束时，将在N2环境下得到的具有NaBH4(0.60g，16mmol)的MeOH(98mL)残余物溶液在室温下静置一小时。通过注入到Et2O(100mL)中淬灭反应并使用1M HCl(100mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机相在无水Na2SO4上干燥、过滤并浓缩。将得到的油在硅胶上纯化(己烷/EtOAc 10∶1至4∶1)以得到作为无色油相的仲醇(2.8g，产率：80％)。
在N2环境和0℃下将2，6-二甲基吡啶(2.28mL，20mmol)逐滴加入到仲醇(2.8g，10mmol)的无水DCM(38mL)中，接着加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟代甲烷磺酸酯(TBSOTf)(2.33mL，12mmol)。将反应混合物搅拌2小时。此时使用0.5M HCl(25mL)将粗反应物淬灭并使用DCM(2x25mL)抽提。使用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层。将有机相在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩。快速色谱(己烷/EtOAc 100∶1至20∶1)得到了作为无色油相的9(3.14g，产率：80％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.25(m，2H)5.64(t，1H，J＝7.8Hz)，3.82(m，1H)，2.38(t，2H，J＝6.0Hz)，2.20(t，2H，J＝6.3Hz)，2.03(s，3H)，0.86(s，9H)，0.05(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：137.7，130.9，124.3，84.6，70.6，42.5，36.6，25.9，21.3，18.2，-4.4。
中间体10a的合成
Figure BSA00000447600900351
可重复封口的Schlenk管中装上碘化铜(I)(148mg，0.78mmol)、碳酸钾(1.076g，7.78mmol)和Boc-tert-LeuCONH2(按照Pozdnev，V.F.在Tetrahedron Letters 1995，36，7115-7118中描述的方法制备)(0.96g，4.15mmol)，抽真空并填充N2。在N2下加入N，N′-二甲基乙二胺(DMEDA)(0.166mL，1.55mmol)，乙烯基碘9(1.04g，2.59mmol)和无水DMF(15mL)。将Schlenk管密封，90℃加热18小时并冷却至室温。将得到的混合物使用EtOAc稀释并用水淬灭。使用水清洗有机层并在无水Na2SO4上干燥。在减压条件下除去溶剂并在(己烷/EtOAc，20∶1至15∶1)硅胶上通过快速色谱对残余物进行纯化。得到作为油相的中间体10a(670mg，产率：53％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.72(d，1H，J＝9.9Hz)，6.70(t，1H，J＝9.6Hz)，5.54(t，1H，J＝7.8Hz)，5.35(d，1H，J＝9.0Hz)，4.76(q，1H，J＝7.8Hz)，3.89(d，1H，J＝9.0Hz)，3.73-3.68(m，1H)，2.12(m，4H)，1.98(s，3H)，1.40(s，9H)，0.97(s，9H)，0.84(s，9H)，0.02(s，3H)，0.01(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.9，156.0131.1，123.9，122.6，108.2，79.9，71.6，62.5，36.5，34.8，33.8，28.1，26.7，25.9，21.2，18.3，-4.3，-4.4。
中间体10b的合成
Figure BSA00000447600900352
可重复封口的Schlenk管中装上碘化铜(I)(40.4mg，0.213mmol)、碳酸钾(294mg，2.13mmol)和Boc-tert-LeuCONH2(按照Pozdnev，V.F.在Tetrahedron Letters 1995，36，7115-7118中描述的方法制备)(230mg，1.06mmol)，抽真空并填充N2。在N2下加入N，N′-二甲基乙二胺(45uL，0.426mmol)，乙烯基碘9(283mg，0.71mmol)和无水DMF(35mL)。将Schlenk管密封，90℃加热16-18小时并冷却至室温。将得到的混合物使用EtOAc稀释并用水淬灭。使用水清洗有物层并在无水Na2SO4上干燥。在减压条件下除去溶剂并在(己烷/EtOAc，7∶1至3∶1)硅胶上通过快速色谱对残余物进行纯化。得到作为油相的中间体10b(270mg，产率：77％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.80(d，1H，J＝9.3Hz)，6.79-6.73(m，1H)，5.58(t，1H，J＝7.5Hz)，5.02(br s，1H)，4.85-4.76(m，1H)，3.93(dd，1H，J＝8.4，6.0Hz)，3.80-3.73(m，1H)，2.12-2.22(m，5H)，2.02(s，3H)，1.45(s，9H)，0.98(d，3H，J＝6.9Hz)，0.93(d，3H，J＝6.9Hz)，0.89(s，9H)，0.07(s，3H)，0.06(s，3H)。
中间体11a的合成
Figure BSA00000447600900361
将氨基保护的衍生物10a(670mg，1.33mmol)的乙二醇(30mL)溶液在200℃下加热15分钟。然后将反应混合物冷却至室温，使用DCM稀释，使用盐水淬灭并注入水。加入几滴3M NaOH直到溶液达到pH 14，然后使用DCM完全地抽提。将合并的有机相在无水Na2SO4上干燥、过滤并真空浓缩以得到作为无需进一步纯化即可使用的黄色油相的伯胺11a  (510mg，产率：95％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.77(d，1H，J＝9.9Hz)，6.71(t，1H，J＝9.6Hz)，5.56(t，1H，J＝7.8Hz)，4.71(m，1H)，3.72(m，1H)，3.14(s，1H)，2.14(m，4H)，1.97(s，3H)，0.97(s，9H)，0.84(s，9H)，0.02(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：171.2，131.0，124.1，122.5，107.1，71.5，64.3，36.2，34.5，33.8，26.5，26.0，21.2，18.2，-4.4，-4.5。
中间体11b的合成
Figure BSA00000447600900371
将氨基保护的衍生物10b(255mg，0.52mmol)的乙二醇(15mL)溶液在200℃下加热15分钟。然后将反应混合物冷却至室温，使用DCM稀释，使用盐水淬灭并注入水。加入几滴3M NaOH直到溶液达到pH 14，然后使用DCM完全地抽提。将合并的有机相在无水Na2SO4上干燥、过滤并真空浓缩以得到作为无需进一步纯化即可使用的黄色油相的伯胺11b(170mg，产率：85％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.27(d，1H，J＝10.2Hz)，6.76(dd，1H，J＝11.1，9.6Hz)，5.61(t，1H，J＝7.8Hz)，4.80-4.72(m，1H)，3.81-3.73(m，1H)，3.31(d，1H，J＝3.6Hz)2.44-2.33(m，1H)，2.20-2.16(m，4H)，2.03(s，3H)，1.59(br s，2H)，1.00(d，3H，J＝6.9Hz)，0.89(s，9H)，0.82(d，3H，J＝6.9Hz)，0.05(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：172.1，131.1，124.1，122.5，107.4，71.5，60.2，36.2，33.7，30.8，26.0，21.3，20.0，18.3，16.1，-4.3，-4.4。
中间体12a的合成
Figure BSA00000447600900381
在N2环境下将(Z)-3-三丁基甲锡烷基丙烯酸(1028mg，2.84mmol)的无水DCM溶液加入到胺11a(918mg，2.27mmol)的无水DCM/DMF(10∶1，39.6mL)溶液中，然后在0℃下冷却。将二异丙基乙胺(DIPEA)(0.6mL，3.4mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(310mg，2.27mmol)和N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(HATU)(860mg，2.27mmol)加入到溶液中，30分钟后除去冷浴。将反应混合物在室温下搅拌2小时，使用NH4Cl的饱和水溶液淬灭，注入水并用DCM抽提。将合并的有机相在无水Na2SO4上干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱(己烷/EtOAc 20∶1至15∶1)纯化残余物以得到作为油相的胺12a(1.11g，产率：66％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.63(d，1H，J＝10.5Hz)，6.97(d，1H，J＝12.3Hz)，6.75(d，1H，J＝12.3Hz)，6.72(t，1H，J＝9.5Hz)，6.50(d，1H，J＝9.0Hz)，5.56(t，1H，J＝6.6Hz)，4.83(q，1H，J＝9.0Hz)，4.41(d，1H，J＝9.6Hz)3.76(m，1H)，2.17(m，4H)，2.01(s，3H)，1.45(m，6H)，1.25(m，8H)，1.0(s，9H)，0.88(s，9H)，0.84(m，13H)，0.06(s，6H)。
中间体12b的合成
Figure BSA00000447600900382
在N2环境下将(Z)-3-三丁基甲锡烷基丙烯酸(197.2mg，0.546mmol)的无水DCM溶液加入到胺11b(170mg，0.437mmol)的无水DCM/DMF(10∶1，7.7mL)溶液中，然后在0℃下冷却。将DIPEA(0.11mL，0.655mmol)、HOAt(59.4mg，0.437mmol)，和HATU(166mg，0.437mmol)加入到溶液中，30分钟后除去冷水浴。将反应混合物在室温下搅拌2小时，使用NH4Cl的饱和水溶液淬灭，注入水并用DCM抽提。将合并的有机相在无水Na2SO4上干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱(己烷/EtOAc 20∶1至15∶1)纯化残余物以得到作为白色泡沫的胺12b(250mg，产率：78％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.94(d，1H，J＝10.8Hz)，7.00(d，1H，J＝12.3Hz)，6.75(d，1H，J＝12.3Hz)，6.72(t，1H，J＝9.5Hz)，6.50(d，1H，J＝9.0Hz)，5.56(t，J＝6.6Hz，1H)，4.83(q，1H，J＝9.0Hz)，4.41(t，1H，J＝9.0Hz)，3.76(m，1H)，2.17(m，4H)，2.01(s，3H)，1.45(m，7H)，1.25(m，8H)，0.88(s，9H)，0.84(m，19H)，0.06(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：169.2，166.8，153.8，136.2，131.1，123.9，122.6，108.7，71.6，59.2，36.5，33.7，31.4，29.5，27.6，26.1，21.3，19.5，18.5，14.0，11.8，-4.3，-4.4。
中间体13a的合成
在0℃下将HATU(113mg，0.30mmol)、HOAt  (40mg，0.30mmol)和DIPEA(0.78μL，0.44mmol)加入到11a(120mg，0.30mmol)和丙炔酸(23μL，0.37mmol)的无水DCM/DMF 10∶1(4.2mL)溶液中，将反应在在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌2小时。然后，使用NH4Cl的饱和水溶液处理粗反应混合物并使用CH2Cl2抽提。使用H2O洗涤合并的滤液。在减压条件下干燥并蒸发溶剂之后，通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷混合物)纯化粗提物以得到纯化合物13a(50mg，产率：40％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.20(d，1H，J＝10.2Hz)，6.83(d，1H，J＝9.6Hz)，6.72(t，1H，J＝9.3Hz)，5.55(t，1H，J＝6.9Hz)，4.88(q，1H，J＝8.7Hz)，4.58(d，1H，J＝9.6Hz)，3.75(m，1H)，2.90(s，1H)，2.17(m，4H)，2.00(s，3H)，1.02(s，9H)，0.87(s，9H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：167.5，152.1，131.0，124.1，122.3，109.4，77.1，74.8，71.7，60.9，36.5，35.7，33.8，26.7，26.1，21.2，18.3，-4.3，-4.4。
中间体13b的合成
在0℃下将HATU(194mg，0.51mmol)、HOAt  (69mg，0.51mmol)和DIPEA(133μL，0.76mmol)加入到11b(200mg，0.51mmol)和丙炔酸(39μL，0.64mmol)的无水DCM/DMF 10∶1(8mL)溶液中，将反应在在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌2小时。然后，使用NH4Cl的饱和水溶液处理粗反应混合物并使用CH2Cl2抽提。使用H2O洗涤合并的滤液。在减压条件下干燥并蒸发溶剂之后，通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷混合物)纯化粗提物以得到纯化合物13b(150mg，产率：67％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.02(d，1H，J＝11.4Hz)，6.75(dd，1H，J＝10.8，9.0Hz)，6.53(d，1H，J＝10.2Hz)，5.58(dd，1H，J＝9.0，7.8Hz)，4.87(q，1H，J＝7.8Hz)，4.33(dd，1H，J＝8.7，6.3Hz)，3.84-3.76(m，1H)，2.83(s，1H)，2.23-2.11(m，5H)，2.05-2.03(m，3H)，0.99(d，6H，J＝6.9Hz)，0.89(s，9H)，0.08(s，3H)，0.06(s，3H)。
实施例2：片段18的合成
方案2提供了片段18的合成的例子。
方案2
中间体14的合成
Figure BSA00000447600900412
在N2环境下0℃下将咪唑(1.118g，8.21mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.084g，7.22mmol)加入到4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(1g，6.57mmol)的无水DCM(14mL)溶液中。室温下3小时后使用HCl 0.5N溶液淬灭并使用CH2Cl2(100mL)稀释。使用NaHCO3的饱和水溶液和盐水洗涤合并的有机层。将有机相在无水Na2SO4上干燥、过滤并浓缩以得到1.71g(产率：98％)的醛14。
1H NMR(CDC13，300MHz)δ：9.84(s，1H)，7.40-7.36(m，2H)，6.96(d，1H，J＝7.8Hz)，3.87(s，3H)，1.00(s，9H)，0.19(s，6H)。
中间体15的合成
Figure BSA00000447600900421
在醛14(1g，3.75mmol)的甲苯溶液(20mL)中加入乙氧甲酰基亚乙基-三苯基膦(3.4g，9.38mmol)，然后将混合物在60℃下加热2.5小时。然后，在减压情况下除去溶剂并通过柱色谱(己烷/EtOAc 12∶1)纯化得到的油，得到了1.1g(产率：81％)的酯化合物15。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.62(s，1H)，6.96-6.85(m，3H)，4.26(q，2H，J＝7.2Hz)，3.82(s，3H)，2.14(s，3H)，1.34(t，3H，J＝7.2Hz)，1.00(s，9H)，0.18(s，6H).
中间体16的合成
Figure BSA00000447600900422
在N2环境下，在10分钟内将二异丁基氢化铝(DIBAL)1M的甲苯溶液(3.84mL，3.84mmol)加入到-78℃下冷却的酯15(640mg，1.746mmol)的无水THF(8.7mL)溶液中，将混合物在-78℃下搅拌。4小时后使用MeOH(0.16mL)淬灭并加入饱和的酒石酸钾钠饱和溶液(15mL)并使用EtOAc稀释。将该混合物搅拌1小时然后倒出有机层。使用另外的EtOAc抽提水溶液残余物并将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥并将溶剂蒸发。通过柱色谱(己烷/EtOAc 9∶1至6∶4)纯化得到的油，得到了360mg(产率：68％)的醇16。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.80-6.76(m，3H)，6.43(brs，1H)，4.16(d，2H，J＝3.3Hz)，3.79(s，3H)，1.91(s，3H)，1.00(s，9H)，0.16(s，6H)。
中间体17的合成
Figure BSA00000447600900431
在N2环境下在醇16(270mg，0.875mmol)的乙醚溶液中(4.4mL)加入MnO2(1.141g，13.12mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物在硅胶柱上过滤，使用EtOAc洗脱，将得到的溶液在减压条件下干燥以得到256mg(产率：96％)的醛17。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：9.54(s，1H)，7.18(br s，1H)，7.109-7.081(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，3.86(s，3H)，2.10(s，3H)，1.00(s，9H)，0.19(s，6H)。
中间体18的合成
Figure BSA00000447600900432
在室温下将1M的六甲基二硅基氮烷钠(NaHMDS)(1.142mL，1.142mmol)缓慢加入到碘代甲基三苯基膦碘化物(Gilbert Stork，KZ.Tetrahedron letters 1989，30(17)，2173)(605mg，1.142mmol)在THF(4.6mL)中的悬液中。另外搅拌2分钟之后，将溶液冷却到-78℃并加入醛17(250mg，0.815mmol)的THF溶液(3mL)。将温度保持在-78℃的同时，将反应混合物搅拌2小时。加入己烷并将得到的浆液在
Figure BSA00000447600900441
上过滤，并使用另外的己烷洗涤。将滤液在减压条件下蒸发，并将得到的油通过柱色谱(己烷/EtOAc 100∶0至20∶1)纯化，得到250mg(产率：71％)的碘化物18。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，6.83(br s，3H)，6.66(s，1H)，6.25(d，1H，J＝8.1Hz)3.82(s，3H)，2.18(s，3H)，1.00(s，9H)，0.18(s，6H)。
实施例3：片段22的合成
方案3提供了片段22的合成的例子。
Figure BSA00000447600900442
方案3
中间体19的合成
Figure BSA00000447600900443
在苯乙醛(100mg，0.83mmol)的甲苯溶液(5.0mL)中加入乙氧甲酰基亚乙基-三苯基膦(754mg，2.08mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时以上。然后，在减压条件下将溶剂除去，并将得到的油通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷的混合物)纯化，得到纯的150mg(90％产率)酯化合物19。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.35-7.18(m，5H)，6.94(t，1H，J＝7.5Hz)，4.20(q，2H，J＝7.2Hz)，3.54(d，2H，J＝7.8Hz)，1.97(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。
中间体20的合成
Figure BSA00000447600900451
在5分钟内在N2环境下将溶于甲苯(1.62mL，1.62mol)中的二异丁基氢化铝(DIBAL)1M加入到-78℃冷却的酯19(150mg，0.73mmol)的无水THF(3.6mL)溶液中并在-78℃下对混合物进行搅拌。4小时后使用MeOH(0.7mL)淬灭并加入酒石酸钾钠的饱和水溶液(4mL)并使用EtOAc(10mL)稀释。将该混合物搅拌2小时然后移去有机层。使用另外的EtOAc(2x15mL)抽提水溶液残余物，并将合并的有机层干燥(无水Na2SO4)，将溶剂蒸发，得到110mg(产率：92％)醇20，其可被使用而无需进一步纯化。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.32(m，3H)，7.23(m，2H)，5.64(t，1H，J＝6.3Hz)，4.04(s，2H)，3.43(d，2H，J＝7.2Hz)，2.19(bs，1H)，1.80(s，3H)。
中间体21的合成
Figure BSA00000447600900461
在N2环境下将戴斯-马丁氧化剂(DMP)(502mg，1.18mol)加入到醇20(96mg，0.59mmol)的二氯甲烷溶液中(3.8mL)，将混合物在室温下搅拌2小时。使用NH4Cl的饱和水溶液(3mL)将该混合物淬灭，并使用二氯甲烷(5mL)稀释。将有机相在无水Na2SO4上干燥，并在减压条件下蒸发。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化，得到纯的醛21(75mg，产率：80％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.43(s，1H)，7.35-7.18(m，5H)，6.64(t，1H，J＝7.2Hz)，3.43(d，2H，J＝7.2Hz)，1.88(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：195.3，152.4，139.8，138.4，129.1，128.7，127.0，62.2，35.4。
中间体22的合成
Figure BSA00000447600900462
在室温下向碘代甲基三苯基膦碘化物(Gilbert Stork，KZ.Tetrahedron letters 1989，30(17)，2173)(347mg，0.66mmol)的THF(2.7mL)悬液中缓慢加入1M的六甲基二硅基氮烷钠(NaHMDS)的THF溶液(0.66mL，0.66mmol)。另外搅拌2分钟之后，将溶液冷却至-78℃并加入溶解在THF(1.75mL)中的醛21(75mg，0.47mmol)的溶液。
将温度保持在-78℃的同时，将反应混合物搅拌2小时。加入己烷(25mL)并将得到的浆液在
Figure BSA00000447600900463
上过滤并使用另外的己烷(50mL)洗涤。将滤液在减压条件下蒸发并通过柱色谱(己烷/EtOAc 20∶1至15∶1)纯化得到的油，得到82mg(产率：62％)碘化物22。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.35-7.18(m，5H)，6.82(d，1H，J＝8.4Hz)，6.17(dd，1H，J＝8.4Hz)，5.90(tt，1H，J＝7.5，1.2Hz)，3.50(d，2H，J＝7.5Hz)，2.03(s，3H)。
实施例4：片段26的合成
方案4提供了片段26的合成的例子。
Figure BSA00000447600900471
方案4
中间体23的合成
向(R)-2-苯丙醛(按照在Tetrahedron Asymmetry 1998，1929-1931中描述的步骤制备)(80mg，0.59mmol)的甲苯溶液(2.8mL)中加入乙氧甲酰基亚乙基-三苯基膦(540mg，1.49mmol)并将混合物在室温下搅拌4小时。然后在减压条件下除去溶剂并通过柱色谱(己烷/EtOAc10∶1)纯化得到的油，得到70mg(55％产率)的酯化合物23。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.34-7.19(m，5H)，6.87(dq，1H，J＝9.9，1.4Hz)，4.18(q，2H，J＝7.1Hz)，3.80(m，1H)，1.92(d，3H，J＝1.4Hz)，1.41(d，3H，J＝7.0Hz)，1.29(t，3H，J＝7.1Hz)。
中间体24的合成
Figure BSA00000447600900481
在N2环境下向-78℃冷却的酯23(70mg，0.321mmol)的无水THF(1.6mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(DIBAL)1M的甲苯溶液(0.71mL，0.71mmol)，然后将混合物在-78℃下搅拌。4小时后使用MeOH(0.4mL)淬灭，加入酒石酸钾钠的饱和水溶液(1.5mL)并使用EtOAc(6mL)稀释。将该混合物搅拌1小时，然后倒去有机层。使用另外的EtOAc(2x6mL)抽提水溶液残余物并将合并的有机层干燥(无水Na2SO4)，将溶剂蒸发。通过柱色谱(己烷/EtOAc 6∶1)纯化得到的油，得到40mg  (75％产率)作为无色油的醇24。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.34-7.16(m，5H)，5.57(dq，1H，J＝9.4，1.2Hz)，4.00(s，2H)，3.71(m，1H)，1.75(d，3H，J＝1.2Hz)，1.35(d，3H，J＝7.0Hz)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：146.7，133.9，131.4，128.7，127.1，126.2，68.9，37.9，22.3，14.1。
中间体25的合成
Figure BSA00000447600900491
在N2环境下向醇24(40mg，0.226mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(DMP)(193mg，0.454mol)并将混合物在室温下搅拌2小时。使用NaHCO3的饱和水溶液(2mL)淬灭该混合物并使用二氯甲烷(5mL)稀释。将有机相在无水Na2SO4上干燥并在减压条件下蒸发。通过柱色谱(己烷/EtOAc 10∶1)纯化，得到作为无色油的纯的醛25(18mg，50％产率)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.42(s，1H)，7.39-7.23(m，5H)，6.56(dq，1H，J＝9.7，0.9Hz)，4.00(m，1H)，1.83(s，3H)，1.47(d，3H，J＝7.0Hz)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：195.6，158.2，143.8，137.9，129.1，127.2，127.1，39.1，21.1，9.6。
中间体26的合成
Figure BSA00000447600900492
在室温下向碘代甲基三苯基膦碘化物(Gilbert Stork，KZ.Tetrahedron letters 1989，30(17)，2173)(77mg，0.144mmol)的THF悬液(0.6mL)中缓慢加入1M的的六甲基二硅基氮烷钠(NaHMDS)的THF(0.144mL，0.144mmol)溶液。另外搅拌2分钟之后，将溶液冷却到-78℃并加入溶解在THF(0.5mL)的醛25(18mg，0.103mmol)溶液。
将温度保持在-78℃的同时，将反应混合物搅拌2小时。加入己烷(15mL)并将得到的浆液在
Figure BSA00000447600900493
上过滤并使用另外的己烷(30mL)洗涤。将滤液在减压条件下蒸发并通过柱色谱(己烷/EtOAc 10∶1)纯化得到的油，得到作为无色油的22mg(产率：72％)碘化物26。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.34-7.17(m，5H)，6.73(d，1H，J＝8.4Hz)，6.14(d，1H，J＝8.4Hz)，5.83(d，1H，J＝9.5Hz)，3.79(m，1H)，1.95(s，3H)，1.40(d，3H，J＝7.0Hz)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：145.9，142.3，139.1，131.9，128.7，127.3，127.2，126.3，38.4，22.1，16.0。
实施例5：片段29的合成
方案5提供了片段29合成的例子
Figure BSA00000447600900501
方案5
中间体27的合成
Figure BSA00000447600900502
0℃下在N2环境下向L-Boc-叔亮氨酸(300mg，1.3mmol)的无水DCM(13mL)和二环己基碳二亚胺(DCC)(295mg，1.43mmol)混合物中加入3-丁烯醇(0.3mL，3.9mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)(15.9mg，0.13mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，并在室温下搅拌4小时。将有机溶剂在减压条件下蒸发并通过柱色谱(己烷/EtOAc10∶1)纯化得到的固体，得到300mg(产率：81％)的酯27。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.82-5.71(m，1H)，5.14-5.06(m，2H)，4.24-4.12(m，2H)，4.08(d，1H，J＝9.8Hz)，2.41(q，2H，J＝6.7Hz)，1.43(s，9H)，0.96(s，9H)。
中间体28的合成
Figure BSA00000447600900511
将酯27(180mg，0.63mmol)的HCl·MeOH 1M溶液(3.6mL)在室温下搅拌24小时。在减压条件下将有机溶剂蒸发，将得到的固体在DCM中稀释并用H2O洗涤。将得到的有机相在无水Na2SO4上干燥、过滤并将溶剂蒸发，得到116mg(产率：100％)的28。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.85-5.72(m，1H)，5.15-5.06(m，2H)，4.16(t，2H，J＝6.7Hz)，3.15(s，1H)，4.44-4.37(m，2H)，0.96(s，9H)。
中间体29的合成
0℃下在N2环境中将DIPEA(0.24mL，1.4mmol)、HOAt(123.3mg，0.9mmol)和HATU(345mg，0.9mmol)加入到28(168mg，0.9mmol)和(Z)-3-丁基甲锡烷基丙烯酸(393mg，1.2mmol)的DCM/DMF(10∶1，14mL)溶液中。2小时后，除去冷水浴并在室温下搅拌1小时，使用饱和NH4Cl水溶液淬灭，注入水并用DCM抽提。将合并的有机相在无水Na2SO4上干燥、过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱(己烷/EtOAc 15∶1至10∶1)纯化以得到29(340mg；产率：72％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.01(d，1H，J＝12.3Hz)，6.75(d，1H，J＝12.3)，6.03(d，NH，J＝9.73Hz)，5.84-5.69(m，1H)，5.14-5.05(m，2H)，4.60(d，1H，J＝9.76Hz)，4.19-4.14(m，2H)，2.40(q，2H，J＝6.70Hz)，1.48-1.40(m，6H)，1.31-1.19(m，6H)，0.96(s，9H)，0.93-0.83(m，15H)。
实施例6
方案6提供了本发明的一些化合物的合成。
Figure BSA00000447600900521
方案6
化合物30的合成
Figure BSA00000447600900522
0℃下向烯基锡烷12a(130mg，0.174mmol)和18(90mg，0.209mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)溶液(1.75mL)中加入噻吩羧酸铜(Copper thiophenecarboxylate，CuTC)(49.6mg，0.261mmol)。将反应在0℃下搅拌45分钟，并在室温下搅拌20分钟。然后，将粗混合物经过中性铝栓(plug)过滤，使用EtOAc/醚50∶50洗涤，并使用HCl 0.5N(3x15mL)洗涤合并的滤液。将有机溶液干燥并蒸发以得到粗产物，将其通过柱色谱(己烷/EtOAc 8∶1至1∶1)纯化得到作为油的三烯30(65mg，产率：49％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.64(d，1H，J＝11.1Hz)，7.33(dd，1H，J＝11.7，11.4Hz)，7.04(dd，1H，J＝12.0，11.1Hz)，6.83-6.81(m，3H)，6.77-6.70(m，1H)，6.45(br s，1H)，6.33(d，1H，J＝11.7Hz)，6.22(d，1H，J＝9.0Hz)，5.64(d，1H，J＝11.4Hz)，5.62-5.56(m，1H)，4.89-4.80(m，1H)，4.36(d，1H，J＝9.3Hz)，3.81(s，3H)，3.80-3.78(m，1H)，2.23-2.14(m，4H)，2.08(s，3H)，2.03(s，3H)，1.05(s，9H)，1.00(s，9H)，0.89(s，9H)，0.17(s，6H)，0.08(s，3H)，0.06(s，3H)。
化合物31的合成
Figure BSA00000447600900531
室温下在N2环境中向30(60mg，0.08mmol)的THF(1.5mL)溶液中加入氟化四丁基铵(TBAF)1M的THF(0.23mL，0.23mmol)溶液。将反应在室温下搅拌18小时，然后使用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc抽提。将合并的有机相在无水Na2SO4上干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱(己烷/EtOAc 5∶1至1∶1)纯化残余物以得到作为白色固体的醇31(25.4mg；产率：60％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.74(d，1H，J＝10.2Hz)，7.77-7.68(m，1H)，6.90-6.50(m，4H)，6.61-6.57(m，3H)，6.36(d，1H，J＝9.0Hz)，5.62(m，2H)，4.86(q，1H，J＝8.5Hz)，4.37(d，1H，J＝9.0Hz)，3.90(s，3H)，3.77(m，1H)，2.67(bs，1H)，2.20(m，4H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，1.05(s，9H)。
实施例7
方案7提供了本发明的一些化合物的合成。
Figure BSA00000447600900541
方案7
化合物32的合成
Figure BSA00000447600900551
0℃下向烯基锡烷12a(42mg，0.056mmol)和碘化物22(20mg，0.067mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)溶液(0.6mL)中加入噻吩羧酸铜(CuTC)(16mg，0.084mmol)。将反应在0℃下搅拌45分钟，并在室温下搅拌20分钟。然后，将粗混合物经过中性铝栓过滤，使用EtOAc/醚50∶50洗涤，并使用HCl 0.5N(3x5mL)洗涤合并的滤液。将有机溶液干燥并蒸发以得到粗产物，将其通过柱色谱(己烷/EtOAc12∶1至6∶1)纯化得到作为油的三烯32(15mg，产率：45％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.67(d，1H，J＝10.8Hz)，7.35-7.18(m，6H)，6.92(t，1H，J＝11.4Hz)，6.72(t，1H，J＝10.8Hz)，6.22(m，2H)，5.69(t，1H，J＝7.5Hz)，5.58(m，2H)，4.82(q，1H，J＝8.7Hz)，4.35(d，1H，J＝9.3Hz)，3.75(m，1H)，3.49(d，2H，J＝7.5Hz)，2.15(m，4H)，2.02(s，3H)，1.91(s，3H)，1.02(s，9H)，0.88(s，9H)，0.06(s，3H)，0.05(s，3H)。
化合物33的合成
Figure BSA00000447600900552
室温下在N2环境中向32(15mg，0.024mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入TBAF 1M的THF溶液(0.05mL，0.05mmol)。将反应在室温下搅拌18小时，然后使用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并使用EtOAc抽提。将合并的有机相在无水Na2SO4上干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱(己烷/EtOAc 3∶1至1∶2)纯化残余物以得到醇33(4mg；产率：35％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.76(d，1H，J＝9.6Hz)，7.35-7.17(m，6H)，6.96(t，1H，J＝11.4Hz)，6.76(t，1H，J＝8.4Hz)，6.21(m，2H)，5.69(t，1H，J＝7.5Hz)，5.61(m，2H)，4.87(q，1H，J＝8.1Hz)，4.29(d，1H，J＝9.3Hz)，3.77(m，1H)，3.49(d，2H，J＝7.2Hz)，2.2(m，4H)，2.06(s，3H)，1.91(s，3H)，1.02(s，9H)。
MS(ES)m/z 499(M+1)+，521(M+Na)+。
化合物34的合成
室温下向33(3mg，0.006mmol)的二氯甲烷溶液(0.4mL)中加入三氯乙酰异氰酸酯(TCAI)(1μL，0.0072mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟并加入中性氧化铝。将混合物搅拌30分钟然后浸入到氧化铝垫中。使用DCM/MeOH 50∶1的混合物洗涤产物。将滤液真空蒸发，得到粗产品，其通过柱色谱(己烷/EtOAc 3∶1至2∶1)纯化得到化合物34(2mg，产率：63％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.55(d，1H，J＝11.4Hz)，7.35-7.17(m，6H)，6.96(t，1H，J＝11.1Hz)，6.82(t，1H，J＝8.4Hz)，6.32(d，1H，J＝9.3Hz)，6.22(d，1H，J＝10.5Hz)，5.68(t，1H，J＝7.5Hz)，5.62(m，2H)，4.81(q，1H，J＝8.1Hz)，4.46(m，1H)，4.42(d，1H，J＝9.3Hz)，3.50(d，2H，J＝7.2Hz)，2.34(m，4H)，2.06(s，3H)，1.91(s，3H)，1.03(s，9H)。
实施例8
方案8提供了本发明的一些化合物的合成。
Figure BSA00000447600900571
方案8
化合物35的合成
Figure BSA00000447600900572
0℃下向29(25mg，0.05mmol)和18(31mg，0.06mmol)的NMP溶液(0.5mL)中加入噻吩羧酸铜(Copper thiophenecarboxylate，CuTC)(13.5mg，1.5mmol)。将反应在0℃下搅拌45分钟，并在室温下搅拌1小时。然后，将粗混合物经过中性铝栓(plug)过滤，使用EtOAc/醚50∶50(20mL)洗涤，并使用HCl 0.5N(3x10mL)洗涤合并的滤液。在减压条件下将有机溶液干燥并蒸发后，将粗产物通过柱色谱(己烷/EtOAc10∶1至5∶1)纯化得到纯的35(5mg，产率：18％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.38(m，1H)，7.04(m，1H)，6.83-6.81(m，3H)，6.46(s，1H)，6.32(d，1H，J＝11.1Hz)，6.03(d，1H，J＝9.3Hz)，5.77(m，1H)，5.64(d，1H，J＝11.4Hz)，5.16-5-07(m，2H)，4.55(d，1H，J＝9.6Hz)，4.18(m，2H)，3.81(s，3H)，2.42(m，2H)，2.08(s，3H)，1.00(m，18H)，0.16(s，3H)，0.06(s，3H)。
化合物36的合成
Figure BSA00000447600900581
将35(4mg，0.007mmol)的HCl·MeOH溶液1M(1.2mL)在室温下搅拌2个半小时。在减压条件下将有机溶剂蒸发，并将得到的粗产物通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷10∶1-1∶10)纯化，得到纯的36(1.8mg，产率：60％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.31-7.26(m，1H)，7.00-6.92(m，4H)，6.60-6.55(m，2H)，6.03(d，1H，J＝9.0Hz)，5.82-5.71(m，1H)，5.65(d，1H，J＝10.5Hz)，5.14-5.06(m，2H)，4.58(d，1H，J＝9.5Hz)，4.17-4.08(m，2H)，3.90(s，3H)，2.54-2.39(m，2H)，2.01(s，3H)，1.03(s，9H)。
实施例9：
方案9提供了本发明的一些化合物的合成。
Figure BSA00000447600900591
方案9
化合物37的合成
Figure BSA00000447600900592
0℃下向12a(42mg，0.056mmol)和碘化物22(20mg，0.067mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)溶液(0.6mL)中加入噻吩羧酸铜(CuTC)(16mg，0.084mmol)。将反应在0℃下搅拌45分钟，并在室温下搅拌20分钟。然后，将粗混合物经过中性铝栓过滤，使用EtOAc醚50∶50洗涤，并使用HCl 0.5N(3x5mL)洗涤合并的滤液。将有机溶液干燥并蒸发以得到粗产物，将其通过柱色谱(己烷/EtOAc7∶1至5∶1)纯化得到作为油的三烯37(9mg，产率：26％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.63(d，1H，J＝10.5Hz)，7.33-7.15(m，6H)，6.90(t，1H，J＝11.6Hz)，6.73(t，1H，J＝10.1Hz)，6.19(m，2H)，5.61(m，3H)，4.82(q，1H，J＝8.8Hz)，4.34(d，1H，J＝9.3Hz)，3.76(m，2H)，2.16(m，4H)，2.02(s，3H)，1.85(s，3H)，1.37(d，3H，J＝7.0Hz)，1.03(s，9H)，0.88(s，9H)，0.07(s，3H)，0.05(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：168.4，166.4，146.2，141.2，139.9，137.9，131.6，131.2，128.7，127.1，126.3，124.0，123.7，122.5，120.3，108.6，71.6，60.6，38.8，36.5，35.1，33.8，29.9，26.8，26.1，22.4，21.3，17.1，-4.3，-4.4。
化合物38的合成
Figure BSA00000447600900601
室温下在N2环境中向37(9mg，0.014mmol)的THF(0.3mL)溶液中加入TBAF 1M的THF溶液(0.028mL，0.028mmol)。将反应在室温下搅拌7小时，然后使用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并使用EtOAc抽提。将合并的有机相在无水Na2SO4上干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱(己烷/EtOAc 3∶1至1∶1)纯化残余物以得到作为无色油的醇38(4.5mg；产率：62.5％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.80(d，1H，J＝10.2Hz)，7.34-7.19(m，6H)，6.91(t，1H，J＝11.7Hz)，6.76(t，1H，J＝9.2Hz)，6.34(d，1H，J＝8.8Hz)，6.19(d，1H，J＝11.6Hz)，5.62(m，3H)，4.85(q，1H，J＝8.2Hz)，4.33(d，1H，J＝9.2Hz)，3.75(m，2H)，2.77(bs，1H)2.18(m，4H)，2.06(s，3H)，1.85(s，3H)，1.36(d，3H，J＝7.0Hz)，1.03(s，9H)。
化合物39的合成
Figure BSA00000447600900611
室温下向38(3mg，0.006mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL)中加入三氯异氰酸酯(TCAI)(1μL，0.0069mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟并加入中性氧化铝(44mg)。将混合物搅拌30分钟然后浸入到氧化铝垫中。使用二氯甲烷/MeOH 50∶1的混合物洗涤产物。将滤液真空蒸发，得到粗产品，将其通过柱色谱(己烷/EtOAc 3∶1至1∶1)纯化得到作为无色油的化合物39(1.6mg，产率：50％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.58(d，1H，J＝10.8Hz)，7.32-7.19(m，6H)，6.91(t，1H，J＝11.6Hz)，6.84(t，1H，J＝9.0Hz)，6.33(d，1H，J＝9.8Hz)，6.18(d，1H，J＝10.7Hz)，5.61(m，3H)，4.80(q，1H，J＝8.9Hz)，4.45(m，1H)，4.40(d，1H，J＝9.5Hz)，3.77(m，1H)，2.34(m，4H)，2.07(s，3H)，1.86(s，3H)，1.36(d，3H，J＝7.0Hz)，1.04(s，9H)。
MS(ES)m/z 578.2[M+Na]+。
实施例10：抗肿瘤活性检测的生物测定
该测定的目的在于评估待测样品的体外细胞抑制活性(延迟或者阻止肿瘤细胞生长的能力)或者细胞毒活性(杀死肿瘤细胞的能力)。
细胞系
  名称   N°ATCC   物种   组织   性质
  A549   CCL-185   人类   肺   肺癌(NSCLC)
  HT29   HTB-38   人类   结肠   结直肠腺癌
  MDA-MB-231   HTB-26   人类   乳房   乳腺癌
使用SBR比色测定评估细胞毒活性
使用磺酰罗丹明B(SRB)反应的比色型测定被改编成细胞生长和发育能力的定量测定(按照由Skehan P等人在J.Natl.Cancer Inst.1990，82，1107-1112中描述的技术)。
这种测定形式采用SBS-标准96-孔细胞培养微孔板(Faircloth等人，Methods in Cell Science，1988，11(4)，201-205；Mosmann等人，Journalof Immunological.Methods，1983，65(1-2)，55-63)。在该研究中使用的来自不同类型人类肿瘤的所有细胞系均由美国典型培养物保藏中心(ATCC)得到。
将细胞保持在37℃，5％CO2以及98％湿度的添加了10％胎牛血清(FBS)，2mM L-谷氨酸，100U/mL青霉素和100U/mL链霉素的Dulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)中。为了实验，使用胰蛋白酶消化从亚融合(subconfluent)培养物中收集的细胞并在计数和涂平板之前重新悬浮在新鲜培养基中。
将细胞以150μL等份的每孔5x103个细胞接种到96孔微滴定板中，允许其在无药物培养基中附着到板表面18个小时。将一种对照(未处理)的每个细胞系的板固定(见下述)并用于时间零点参考值(time zeroreference value)。此后，将测试样品加入到以10个顺序稀释的50μL等份的培养基中，其浓度范围为10到0.00262μg/mL。暴露48小时之后，通过SRB方法评估其抗肿瘤效果：简言之，使用PBS洗涤细胞2次，在1％戊二醛溶液中固定15分钟，在PBS中漂洗2次，并在室温下在0.4％SRB溶液中染色30分钟。然后使用1％乙酸溶液将细胞漂洗数次并在空气中干燥。然后在10mM三羟甲基氨基甲烷(trizma base)溶液中抽提SRB，并在490nm下在自动分光光度测定板阅读仪中测定其吸光度。细胞存活率以对照细胞生长的百分比表示。被测样品的最终效果通过应用NCI算法(Boyd MR和Paull KD.，Drug Dev.Res.，1995，34，91-104)来估计。
使用三份培养物的平均值±SD，剂量响应曲线通过使用非线性回归分析自动产生。通过自动差值法(automatic interpolation)计算三个参数(NCI算法)：GI50＝产生50％生长抑制的浓度；TGI＝总生长抑制(细胞抑制效果)，以及LC50＝产生50％净细胞杀死的浓度(细胞毒性效果)。
表1示出了本发明的化合物的生物活性数据。
表1.细胞毒性测定-活性数据(摩尔)
Figure BSA00000447600900641

Claims (24)

1.一种用于制备根据式I的化合物的方法，
Figure FSA00000447600800011
其中Y，W和R1，R2，R3，R4，R5，R6，R11，R12，R13，R14和R15定义如下：
Y  选自-CHRay-，-CHRay-CHRby-，-CRay＝CRby-，-C≡C-，-CHRay-CHRby-CHRcy-，-CHRay-CRby＝CRcy-，和-CHRay-C≡C-；
每个Ray，Rby，和Rcy独立地选自氢，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，以及取代或未取代的C2-C12炔基；
每个R1，R2，R3，R4，和R5独立地选自氢，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，以及取代或未取代的C2-C12炔基；
R6选自NR8R9，和OR10；
W选自O和NR7；
R7选自氢，CORa，COORa，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，以及取代或未取代的C2-C12炔基，或者R7和R5与它们连接的相应N原子和C原子一起可形成取代或者未取代的杂环基团；
R8选自氢，CORa，COORa，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，以及取代或未取代的C4-C12烯炔基；
R10选自氢，取代或未取代的C2-C12烯基，以及取代或未取代的C2-C12炔基；
每条虚线表示任选的其他键，附加条件是存在一个或多个其他键，但当在与R1和R2连接的C原子之间存在三键时，R1和R2不存在，并且当在与R3和R4连接的C原子之间存在三键时，R3和R4不存在；
R9选自氢，CORa，COORa，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，以及取代或未取代的C4-C12烯炔基；
每个R11，R12，R13，R14和R15独立地选自氢，卤素，ORa，CORa，COORa，OCORa，OCOORa，OCONRaRb，CONRaRb，OS(O)Ra，OSO2Ra，OP(O)(Ra)ORb，OSiRaRbRc，NRaRb，NRaCORb，NRaCONRaRb，NRaS(O)Rb，NRaSO2Rb，NRaC(＝NRa)NRaRb，SRa，S(O)Ra，SO2Ra，S(O)NRaRb，SO2NRaRb，S(O)ORa，SO2ORa，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，以及取代或未取代的C2-C12炔基；并且
每个Ra，Rb和Rc独立地选自氢，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基团；
所述方法包括将片段C和D连接，
Figure FSA00000447600800021
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R11，R12，R13，R14，R15，Y和W是所需基团或者在需要时的合适保护基团，并且L和M是合适的反应基团或者离去基团。
2.根据权利要求1的方法，其中，在式I的化合物中，R1，R2，R3和R4独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。
3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中，在式I的化合物中，R1，R2，R3和R4为氢。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中，在式I的化合物中，R11，R14和R15为氢。
5.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中，在式I的化合物中，Y选自-CHRay-，-CRay＝CRby-和-CHRay-CRby＝CRcy-，且其中Ray，Rby和Rcy独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。
6.根据权利要求5的方法，其中，在式I的化合物中，Ray，Rby和Rcy独立地选自氢和甲基。
7.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中，在式I的化合物中，R12和R13独立选自氢，ORa，OCORa和OSiRaRbRc，且其中Ra，Rb和Rc独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。
8.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中，在式I的化合物中，R12选自氢和ORa。
9.根据权利要求7或权利要求8的方法，其中，在式I的化合物中，R13选自氢，ORa和OSiRaRbRc。
10.根据权利要求7至9中任一项的方法，其中，在式I的化合物中，Ra，Rb和Rc独立地选自氢，取代或未取代的甲基，取代或未取代的乙基，取代或未取代的丙基，取代或未取代的异丙基，取代或未取代的叔丁基。
11.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中，在式I的化合物中，R5选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。
12.根据权利要求11的方法，其中，在式I的化合物中，其中R5选自甲基，异丙基和叔丁基。
13.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中，在式I的化合物中，W是NR7，且其中R7如权利要求1中所定义。
14.根据权利要求13的方法，其中，在式I的化合物中，R7为氢。
15.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中，在式I的化合物中，W是NR7，且其中R7和R5与它们连接的相应N原子和C原子一起形成取代或者未取代的吡咯烷基团。
16.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中，在式I的化合物中，R6是NR8R9，且其中R8是氢，并且R9选自氢，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，以及取代或未取代的C4-C12烯炔基。
17.根据权利要求16的方法，其中，在式I的化合物中，R9是取代的C2-C12烯基，所述烯基在一个或多个位置由卤素、OR’、＝O、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’和被保护的OH取代，其中每个R’基团独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、以及取代或未取代的芳基。
18.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中，在式I的化合物中，在与R1和R2连接的C原子之间存在一个其他键，并且在与R3和R4连接的C原子之间存在另一个其他键。
19.根据权利要求1的方法，其中式I的化合物具有下式：
Figure FSA00000447600800041
Figure FSA00000447600800051
20.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中离去基团“L”是卤化物。
21.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中离去基团“L”是碘化物。
22.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中反应基团“M”是三丁基锡。
23.根据权利要求1-3中任一项的方法，当适当时，其中片段D是
Figure FSA00000447600800061
24.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中片段D是
Figure FSA00000447600800062
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