PT700914E - Derivados de camptotecina suas preparacoes e agentes anti-tumorais - Google Patents
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Description
85 007 ΕΡ 0 700 914 / PT
DESCRIÇÃO “Derivados de camptotecina, suas preparações e agentes anti-tumorais”
Derivados da camptotecina de fórmula geral (1): R2 R1
em que R1 representa um grupo alquilo CrCó, R2 representa hidrogénio, R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo CrC6, alcóxido c,-c6, hidroxilo, aciloxi C2-C6, ou metoxietoximetoxi (CH3O-CH2-CH2-O-CH2O-), R4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, e R5 representa um grupo alquilo c,-c6, alquilo C3-C6 insaturado, alquiltioalquilo, alcoxialquilo, piridilo, metilpiridilo, fenilo opcionalmente substituído com um grupo metóxido, fluoro, bromo, cloro, nitro, trifluorometilo, etilo ou fenilo, um grupo naftilo ou tienilo, desde que todos os substituintes R3 a R4 não sejam um átomo de hidrogénio, e um processo para preparar derivados da camptotecina, submetendo os derivados da camptotecina de fórmula geral (2): R2 R1
(2) em que R1, R2, R3 e R4 possuem os mesmos significados que atrás, a uma reacção com N,N-dimetiletiletilenodiamina sem solvente, para se abrir o anel E da lactona, seguindo-se a 2 85 007 ΕΡ0 700 914/PT acilação do grupo 17-hidroxilo com os agentes de acilação correspondentes e um agente anti-tumoral contendo os mesmos sob a forma de um ingrediente activo.
Antecedentes do invento 1. Campo do invento O presente invento refere-se a novos derivados da camptotecina solúveis em água, a um processo para a sua preparação destes e a agentes anti-tumorais contendo os mesmos sob a forma de um ingrediente activo. 2. Descrição da arte precedente
Os presentes inventores efectuaram uma pesquisa exploratória e proporcionaram um certo número de novos derivados de camptotecinas (daqui para a frente referidos como CPT) com uma excelente actividade anti-tumoral, e verificaram que os derivados de CPT totalmente sintéticos possuindo um grupo alquilo de cadeia curta na posição 7 no anel B e também hetero-substituintes e/ou grupos alquilo nas posições 9, 10 e 11 no anel A, entre outros, apresentavam uma forte actividade anti-tumoral (ver JP, A, Hl-186892).
Os presentes inventores também efectuaram pesquisas extensivas para tomar os derivados solúveis em água através de vários meios, de forma a resolver o problema no caso da administração. Nomeadamente, os derivados de CPT sintetizados submetendo a 7-etilCPT à abertura do anel E com diaminas seguido de acilação do gmpo hidroximetilo mostravam uma excelente solubilidade em água sem diminuição da actividade anti-tumoral em contraste com os derivados de CPT conhecidos solúveis em água com o anel E aberto (ver JP, A, Hl-131179 e Chem. Pharm. Buli, 1993, 41(2), 310-313).
Para além de mais pesquisa para se obter outros novos derivados de CPT com uma mais excelente actividade anti-tumoral e com uma útil solubilidade em água em caso de administração, existe também uma grande necessidade na arte de criação de novos derivados de CPT que resolvam também os problemas de toxicidade e de uso.
Breve sumário do invento
De acordo com isto, um objecto deste invento é o de proporcionar novos derivados de CPT possuindo excelentes características como actividade anti-tumoral. É outro objecto o proporcionar novos derivados de CPT que resolvam os problemas de solubilidade em água. De modo a se conseguirem alcançar estes objectivos, é proporcionado um processo para a preparação de novos derivados de CPT solúveis em água preparados a partir dos derivados 85 007 ΕΡ 0 700 914/PT de CPT que possuem um grupo alquilo de cadeia curta na posição 7 no anel B e também hetero-substituintes e/ou grupos alquilo nas posições 9, 10 e 11 no anel A submetendo-os à abertura do anel E da lactona com as diaminas, seguido de acilação do grupo hidroximetilo. Como resultado das nossas extensivas pesquisas de segurança e galénicas feitas em relação a estes novos derivados de CPT solúveis em água, conseguiu-se alcançar os objectos atrás mencionados, e tivemos sucesso em proporcionar excelentes novos derivados de CPT como agentes anti-tumorais no invento.
Descricão detalhada do invento
De acordo com o presente invento, são proporcionados novos derivados de CPT representados pela fórmula geral: R2 R1
em que R1 representa um grupo alquilo C,-C6, R2 representa hidrogénio, R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C|-C6, alcóxido C,-C6, hidroxilo, aciloxi CrC6, ou metoxietoximetoxi (CH3O-CH2-CH2-O-CH2O-), R4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, e R5 representa um grupo alquilo CrC6, alquilo C3-C6 insaturado, alquiltioalquilo, alcoxialquilo, piridilo, metilpiridilo, fenilo opcionalmente substituído com um grupo metóxido, fluoro, bromo, cloro, nitro, trifluorometilo, etilo ou fenilo, um grupo naftilo ou tienilo, desde que todos os substituintes R2, R3 e R4 não sejam um átomo de hidrogénio, e um processo para preparar derivados da camptotecina. Para além disso, também de acordo com o invento, são proporcionados agentes anti-tumorais contendo novos derivados de CPT com a fórmula geral (1) como ingrediente activo.
Os novos derivados de CPT do invento são preparados a partir de derivados de CPT que possuem um grupo alquilo C]-C6 na posição 7, um átomo de hidrogénio na posição 9 e também heterogrupos e/ou grupos alquilo nas posições 10 e 11 através de N,N-dimetiletiletilenodiamina sem solvente, seguindo-se a acilação do grupo 17-hidroximetilo com os agentes de acilação apropriados. Os derivados de CPT de partida que possuem um
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ΕΡ 0 700 914/PT 4 grupo alquilo CrC6 na posição 7, um átomo de hidrogénio na posição 9 e também hetero-substituintes e/ou grupos alquilo nas posições 10 e 11, são os derivados de CPT conhecidos (10-hidroxiCPT, 10-metoxiCPT, 11-hidroxiCPT, 11-metoxiCPT, etc.) preparados a partir de substâncias naturais, ou são obtidos semi-sinteticamente ou sinteticamente através de procedimentos conhecidos (ver JP, A, S58-39684; IP, A, S58-134095; JP, A, S59-51287; JP, A, S59-51289; JP, A, Hl-279891; JP, A, Hl-186892; JP, A, H4-503505; JP, A, H5-502017; WO-91/04260; WO-92/11263; USP, 5122606, e outros).
Embora possa ser aplicada uma condição da reacção descrita por nós na patente JP, A, Hl-131179 para a abertura do anel através da Ν,Ν-dimetiletilenodiamina seguindo-se a acilação do grupo 17-hidroxilo com os agentes de acilação apropriados, verificou-se que os compostos desejados não eram necessariamente preparados com rendimentos satisfatórios de acordo com este procedimento. Examinámos as condições reaccionais deste procedimento e verificámos que no primeiro passo da reacção de abertura do anel E da lactona com a Ν,Ν-dimetiletilenodiamina, usando uma quantidade em excesso de Ν,Ν-dimetiletilenodiamina a sós sem solvente, se dava origem ao intermediário com o anel E aberto seguindo-se a acilação do grupo 17-hidroxilo com os agentes de acilação apropriados para se conseguirem os compostos previstos com bons rendimentos.
Como agente de acilação usado para a acilação não há agente específico, mas podem ser usados os correspondentes anidridos ácidos, halogenetos ácidos, por exemplo, cloretos ácidos, brometos ácidos e outros agentes de acilação equivalentes. Uma mistura reaccional de um ácido carboxílico correspondente tratado com um agente de condensação, por exemplo, diciclo-hexilcarbodiimida pode também ser usado para a referida acilação.
Como ilustração dos ácidos carboxílicos correspondentes usados como os referidos agentes de acilação temos, por exemplo, ácidos saturados alifáticos com 2-20 átomos de carbono, ácidos alifáticos insaturados com 3-20 átomos de carbono, ácidos alifáticos com um grupo cicloalquilo, ou ácidos alifáticos com, por exemplo, um átomo de halogéneo ou um grupo alquiltio, amino, acilamino, hidroxilo, alcóxido, ou alcoxicarbonilo, ácidos aromáticos com 6-20 átomos de carbono ou ácidos aromáticos com, por exemplo, um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxilo, alcóxido, ou alquilo de cadeia curta, ácidos heteroaromáticos ou aminoácidos. Exemplos dos agentes de acilação incluem cloreto de acetilo, cloreto de benzoílo, cloreto de propionilo, cloreto de butirilo, cloreto de metoxibenzoílo, cloreto de fluorobenzoílo, cloreto de bromobenzoílo, cloreto de clorobenzoílo, cloreto de nitrobenzoílo, cloreto de trifluorometilbenzoílo, cloreto de naftoílo, cloreto de ciclopropanocarbonilo, cloreto de tienoílo, cloreto de crotonilo, cloreto de cinamoílo, cloreto de fenilacetilo, cloreto de fenilbenzoílo, cloreto de ciclo-hexanocarbonilo,
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ΕΡ 0 700 914/PT 5 cloreto de estearoílo, cloreto de oleoílo, cloreto de metoxicarbonilbenzòílo, cloreto de etilsuccinilo, cloreto de linoleílo, cloreto de clorobutirilo, cloreto de etilbenzoílo, cloreto de etilbenzoílo, cloreto de metiltiopropionilo, cloreto de pivaloílo, cloreto de nicotinoílo, cloreto de isonicotinoílo, e cloreto de picolinoílo.
Na referida acilação, a Ν,Ν-dimetilaminopiridina ou outros do género podem estar presentes na reacção como catalisadores.
Para além disso, mantendo-se cuidadosamente uma condição anidra não apenas no processo de abertura do anel mas ainda no processo de acilação e ainda, por exemplo, na pulverização, a purificação e o processo de cristalização podem aumentar o rendimento do composto que se pretende.
Os novos derivados de CPT deste invento apresentam uma excelente solubilidade em água ao serem convertidos em sais de adição ácidos dos mesmos com ácidos adequados, tais como o ácido clorídrico. Os compostos deste invento apresentam excelentes resultados no que respeita à segurança e actividade anti-tumoral, e deste modo podem ser proporcionados como agentes anti-tumorais. O presente invento será agora ilustrado em mais detalhe através de exemplos.
Exemplos de síntese Métodos gerais de síntese
Exemplo 1
Preparação de compostos de anel aberto (B1-B13)
Como material de partida foram preparados derivados de CPT (A1-A12, para cada substituinte referido na Tabela 1) com cada substituinte na posição 7 e nas posições 9, 10 e 11 do anel A de acordo com a literatura atrás mencionada. O 9-metoxiCPT (AI 3) isolado a partir de substâncias naturais foi empregue neste exemplo. Para os compostos que têm o grupo hidroxilo no anel A, foi usado o composto (A10’) que foi obtido através de uma O-metoxietoximetilação usual. A 3,0 g, por exemplo, do derivado de CPT de partida (AI-AI3) foi adicionado um excesso anidro de N,N-dimetiletilenodiamina (5-100 eq., por exemplo 15 ml). A mistura reaccional foi agitada sob uma atmosfera de azoto a 50°C durante 1,5 horas. Após ter 6 85 007
ΕΡ 0 700 914/PT reagido, a mistura reaccional foi evaporada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno seco (por exemplo 15 ml) e a solução foi deitada numa grande quantidade de n-hexano seco (por exemplo 500 ml). Os cristais precipitados foram precipitados, lavados com n-hexano seco e secou-se para dar origem à hidroxiamida (Bl-B13, compostos de lactona de anel E aberto) com um rendimento quase quantitativo.
Os rendimentos e os dados espectrais são mostrados na Tabela 2 seguinte.
Exemplo 2
Acilacão do gruno 17-hidroxilo A uma solução da hidroxiamida atrás obtida (por exemplo 1,0 g) em cloreto de metileno seco (por exemplo 20 ml) foi adicionado gota a gota um agente de acilação (1,2 eq.) na presença de dimetilaminopiridina (DMPA, por exemplo 100 mg) sob arrefecimento com gelo. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 7% e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada de cloreto de metileno foi seca com sulfato de sódio anidro, seguido de remoção de materiais insolúveis, e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna de sílica-gel (MeOH a 10%-CHC13) e cristalizado a partir de clorofórmio-n-hexano, para dar origem ao derivado 17-0-acil-21-N,N-dimetilaminoetilamida (C1-C48) relacionado com o invento.
No que diz respeito ao derivado de O-metoxietoximetilo, uma solução do composto em ácido trifluoroacético a 10%-cloreto de metileno foi agitada durante a noite. Após agitação, trietilamina (eq. mol) foi adicionada gota a gota sob arrefecimento com gelo à mistura reaccional. A mistura reaccional foi evaporada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 7% e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, seguindo-se remoção dos materiais insolúveis, e evaporação até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna de sílica gel (MeOH a 10%-CHC13) e cristalizado a partir de acetona-CHCl3, para dar origem ao derivado 17-0-acil-21-N,N-dimetilaminoetilamida (C28, C30, C32, C34, C36, C38) relacionado com o invento.
Os rendimentos dos derivados sintetizados e os seus dados espectrais são mostrados na Tabela 1 e Tabela 3.
Os dados da solubilidade em água dos novos derivados de camptotecina relacionados 7 85 007
ΕΡ 0 700 914/PT com o invento são mostrados na Tabela 4. Efeito anti-tumoral
Para os novos derivados de camptotecina do invento, os seus resultados de actividade anti-tumoral, testes de toxicologia, utilização-dose, e preparação galénica são descritos abaixo.
Actividade anti-tumoral É bem aceite que um efeito anti-tumoral para um roedor conduz a um resultado fiável no que respeita ao efeito anti-tumoral num animal de sangue quente. Os presentes inventores investigaram o efeito anti-tumoral para o ratinho como modelo.
Actividade anti-tumoral para L1210 5x105 células de leucemia L1210 de ratinho foram transplantadas intraperitonealmente para um grupo de seis ratinhos fêmea CDF1 (com sete semanas de idade, peso corporal 17-19 g). O composto de teste foi administrado intraperitonealmente nos dias 1, 5 e 9 e o efeito de prolongamento da vida foi observado.
No caso da administração de um composto de teste sob a forma de um sal de adição ácido o composto de teste foi dissolvido em água. A quantidade total de administração foi de 1,56 mg/kg-400 mg/kg. A actividade anti-tumoral foi expressa através do valor (T/C%) em que T refere os dias de sobrevivência médios do grupo a que se administrou droga e C refere-se aos do grupo não administrado. No caso de ser igual ou superior a 125%, a droga é considerada eficaz. Foi calculado um índice terapêutico examinando a dose menos eficaz e a dose de tolerância máxima.
Resultados experimentais
Os resultados anti-tumorais experimentais dos compostos descritos no exemplo prévio são mostrados na Tabela 5. Tal como mostrado na Tabela 5, os novos derivados da camptotecina do presente invento apresentaram um índice terapêutico cerca de 6 vezes mais favorável do que o da própria camptotecina. Com uma dose óptima, 5 entre 6 ratinhos no grupo sobreviveram. Os resultados também mostraram a sua eficácia com doses mais baixas, um notável aumento anti-tumoral e um alargamento da margem terapêutica.
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Experiência de toxicidade
Foi efectuado um teste de toxicidade aguda através de administração intraperitoneal, usando um grupo de vinte ratinhos macho ICR (quatro semanas de idade, peso corporal cerca de 20 g). Os resultados são mostrados na Tabela 6. O valor de LD50 foi calculado através do método de Richfield-Wilcoxon a partir de uma razão letal observando o destino dos ratinhos durante 1 semana após administração de um composto em teste.
Dos resultados experimentais anteriores, compreende-se que os novos derivados de camptotecina possuem uma melhor actividade anti-tumoral e podem ser usados como drogas menos tóxicas do que o seu composto mãe, para o tratamento do cancro.
Os agentes anti-tumorais do presente invento podem ser administrados por injecção tal como uma injecção intravenosa, intradérmica e intramuscular, e por administração oral. Exemplos especialmente preferidos são a administração dos compostos sob a forma dos seus sais de adição ácidos apropriados em medicamentos para administração intravenosa ou oral.
Numa administração intravenosa, a dose de cada composto atrás mencionado depende do objectivo de um tratamento terapêutico, e está na gama de 5-400 mg/corpo por dia, preferencialmente 20-200 mg/corpo por dia para adultos. Numa administração oral, a gama é de 50-2000 mg/corpo por dia, preferencialmente 100-1000 mg/corpo por dia para adultos.
Como método de preparação dos agentes anti-tumorais do presente invento, pode ser seleccionado um método usual para cada preparação de acordo com uma formulação. Como formulação adequada para absorção pelo estômago e intestino, os agentes anti-tumorais do invento podem ser preparados sob a forma de, por exemplo, comprimidos, pós, grânulos, cápsulas ou cápsulas moles, e exemplos de preparações líquidas orais incluem suspensões em água e óleo, suspensões, xaropes e elixires, etc. Uma preparação para injecção pode ser armazenada num recipiente amplo ou grande. Nestas formulações pode ser usado um excipiente, tal como um antisséptico ou um solvente.
Uma formulação de uma preparação líquida pode ser uma suspensão, uma solução e uma emulsão com um veículo oleoso ou aquoso, e pode incluir um excipiente tal como um emulsionante. Os agentes anti-tumorais do invento contêm 0,1% ou mais da droga activa, preferencialmente 1-50%. 9 85 007
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Os exemplos de preparação dos agentes anti-tumorais do invento são ainda ilustrados, embora não limitados, aos exemplos seguintes.
Preparação 1: Inieccão
Após dissolver o composto C7 (R = C2H5, R2= H, R3= CH3, R4= H, R5= C2H4SCH3), em HC1 0,1N contendo um equivalente molar de HC1, a solução foi filtrada e liofilizada para dar origem a 50 mg do sal de HC1 do composto Cl. O sal foi selado numa ampola em condições isentas de germes, e armazenado sob arrefecimento no escuro.
Preparação 2: Comprimido
Composto Cl 50 mg
Lactose 89 mg
Hidroxipropilcelulose 2,7 mg
Celulose cristalina 15 mg
Talco 1,6 mg
Estearato de magnésio 1,7 mg
Os ingredientes atrás mencionados foram misturados e enformados directamente sob a forma de comprimidos (160 mg/comprimido), usando uma máquina de fazer comprimidos. (Segue Tabela 1)
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Tabela 1 (rendimentos de cada composto)_
Al-13 -> B1 -13 -> Cl-48
Composto de partida Composto de hidroxiamida Composto 17-0-acilo C28, 30, 32, 34, 36, 38 Desprotecção
Comp. N° A R1 R1 RJ R4 R3 Rend. (%) A^B B C Cl AI 1 Me H OEt H -CH2CH2SMe 98 38 C2 A12 u 44 H Br 44 99 26 C3 AI Et 44 Cl H Et 94 51 C4 AI d 44 4 4 44 Pr 50 C5 AI íí 44 44 -CH2CH2SMe 44 47 C6 A2 44 44 Br “ 44 98 47 C7 A3 a 44 Me “ “ 98 43 C8 A4 u 44 H F Et 95 71 C9 A4 “ 44 “ F Pr 44 75 CIO A4 44 44 44 44 -CH2CH2SMe 44 72 Cll A4 « 44 44 “ -C6H4-OMe 44 59 C12 A5 44 44 “ Cl -CH2CH2SMe 92 30 C13 A6 44 44 F F Et 98 56 C14 A6 44 44 “ 44 Pr 44 58 C15 A6 44 44 44 44 -CH2CH2SMe 44 42 C16 A6 Et H F F -C6H4-OMe 98 37 C17 A7 44 44 Cl Cl Et 92 59 C18 A7 44 44 44 “ Pr 4« 60 C19 A7 44 44 44 “ -CEECEESMe 44 56 C20 A8 44 44 OMe F Et 97 70 C21 A8 44 “ 44 44 Pr 44 67 C22 A8 44 44 44 44 -CH2CH2SMe 44 65 C23 A9 44 44 Me 44 Et 94 84 C24 A9 “ 44 44 44 Pr 44 82 C25 A9 44 44 “ 44 -CH,CH,SMe 44 80
Tabela 1 (continuação) C26 A9 Et H Me F -C6H4-OMe 94 78 C27 A10- 44 OMEM H Et 96 65—r C28 “ “ OH “ xól-J C29 A10- 44 44 OMEM “ Pr 44 64—I C30 44 44 OH 44 44 χ65—* C31 A10- 44 44 OMEM 44 -CH2CH2SMe u 68—| C32 44 44 OH 44 “ x60*-i C33 A10- 44 44 OMEM 44 -ch=chch3 “ 34-i C34 44 44 OH 44 ·· χ61^ C35 A10- 44 44 OMEM 44 -CftH4-F(p) 44 68—I C36 44 44 OH 44 44 xS?—1 C37 A10- Et H OMEM H -C(,H4-F(m) 96 65 Π C38 44 44 OH “ “ x58*—' C39 A3 44 44 Me 44 -4-piridil 98 89 C40 A3 44 44 Cl 44 44 94 75 C41 A4 44 44 H F 44 95 93 C42 A9 44 44 Me 44 44 94 85 C43 A8 44 44 OMe 44 97 95 C44 A13 H OMe H H -2-piridil 96 80,8 C45 AIO- Et H OH H Me - - C46 AIO- 44 44 44 44 iso-Pr - - C47 AIO- 44 44 44 44 -C2H4OEt - - C48 AIO- 44 44 OAc 44 -CfiH4-F(p) 83 -
12 85 007 ΕΡ 0 700 914/PT
Tabela 1 (Apêndice)
Cl-4S
85 007
ΕΡ 0 700 914/PT 13
Tabela 2 - Dados espectrais dos compostos de hidroxiamida BI (7-Et-10-Cl-) Pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio) C26H31N404C1, EM [M+H]+ = 499, IV vMAX/KBr (cm’1): 1650, 1590, 1510. 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,10 (3H, t, J=7 Hz), 1,34 (3H, t, J=8 Hz), 2,20-2,32 (1H, m), 2,27 (6H, s), 2,39-2,61 (3H, m), 2,90-3,05 (2H, m), 3,20-3,33 (1H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 4,78 (1H, d, J=13 Hz), 5,00 (1H, d, J=19 Hz), 5,06 (1H, d, J=19 Hz), 5,10 (1H, d, J=13 Hz), 7,44 (1H, t largo, J=5 Hz), 7,50 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7,82 (1H, d, J=2 Hz), 7,95 (1H, d, J=9 Hz). B2 (7-Et-10-Br-) Pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) C26H31N404Br, EM [M+Hf = 543, IV vMAX/KBr (cm'1): 1645, 1585, 1510. 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,10 (3H, t, J=7 Hz), 1,35 (3H, t, J=8 Hz), 2,20-2,33 (1H, m), 2,29 (6H, s), 2,35-2,63 (3H, m), 2,99 (2H, q, J=8 Hz), 3,20-3,35 (1H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 4,78 (1H, d, J=13 Hz), 5,02 (1H, d, J=19 Hz), 5,07 (1H, d, J=19 Hz), 5,10 (1H, d, J=13 Hz), 7,43 (1H, t largo, J=6 Hz), 7,50 (1H, s), 7,75 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7,88 (1H, d, J=9 Hz), 8,02 (1H, d, J=2 Hz). B3 (7-Et-10-Me-) Pó sem cor ( a partir de n-hexano-clorofórmio) C27H34N404, EM [M+H]+ = 479, IV νΜΑΧ/κΒΓ (an1): 1645, 1580, 1560, 1510. ’Η-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,10 (3H, t, J=7 Hz), 1,32 (3H, t, J=8 Hz), 2,20-2,33 (1H, m), 2,27 (6H, s), 2,38-2,60 (3H, m), 2,92-3,05 (2H, m), 3,20-3,33 (1H, m), 3,61-3,75 (1H, m), 4,80 (1H, d, J=14 Hz), 5,02 (1H, d, J=19 Hz), 5,08 (1H, d, J=19 Hz), 5,12 (1H, d, J=14 Hz), 7,34 (1H, t largo, J=6 Hz), 7,51 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7,64 (1H, s largo), 7,99 (1H, d, J=9 Hz). B4 (7-Et-l 1-F-l Pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) C26H31N404F, EM [M+Hf = 483, IV νΜΑχ/κΒΓ (cm'1); 1645, 1590, 1510. 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,10 (3H, t, J=7 Hz), 1,35 (3H, t, J=8 Hz), 2,20-2,33 (1H,
85 007
ΕΡ 0 700 914/PT 14 m), 2,28 (6H, s), 2,38-2,62 (3H, m), 2,97-3,14 (2H, m), 3,20-3,33 (1H, m), 3,63-3,76 (1H, m), 4,78 (1H, d, J=13 Hz), 5,03 (1H, d, J=19 Hz), 5,08 (1H, d, J=19 Hz), 5,12 (1H, d, J=13 Hz), 7,32 (1H, ddd, J=3, 8, 10 Hz), 7,39 (1H, t largo, J=6 Hz), 7,51 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J=3, 10 Hz), 7,93 (1H, d, J=6, 9 Hz).
B5 Í7-Et-Il-CM Pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) C26H31N404C1, EM [M+Hf = 499, IV vMAX/KBr (cm'1): 1645, 1600, 1590. ^-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,10 (3H; t, J=7 Hz), 1,36 (3H, t, J=8 Hz), 2,20-2,33 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,39-2,62 (3H, m), 2,97-3,12 (2H, m), 3,21-3,33 (1H, m), 3,62-3,78 (1H, m), 4,76 (1H, d, J=14 Hz), 5,00 (1H, d, J=19 Hz), 5,05 (1H, d, J=19 Hz), 5,10 (1H, d, J—14 Hz), 7,39-7,52 (3H, m), 7,84 (1H, d, J=9 Hz), 7,97 (1H, d, J=2 Hz). B6 (7-Et-ll-F·,-) Pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio) C26H30N4O4F2, EM [M+H]+ = 501, IV v^/KBrícm'1): 1645, 1590, 1515. ‘H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,10 (3H; t, J=7 Hz), 1,36 (3H, t, J=8 Hz), 2,18-2,64 (4H, m), 2,29 (6H, s), 3,06 (2H, q, J=8 Hz), 3,22-3,37 (1H, m), 3,60-3,78 (1H, m), 4,76 (1H, d, J=14 Hz), 5,06 (1H, d, J=19 Hz), 5,11 (1H, d, J=19 Hz), 5,13 (1H, d, J=14 Hz), 7,36-7,44 (1H, br), 7,51 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J=8, 11 Hz), 7,81 (1H, dd, J=8, 11 Hz), 8,02 (1H, d, J=2 Hz). B7 Í7-Et-10-Clrl Pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio) C26H30N4O4Cl2, EM [M+H]+ = 533, IVvMAX/KBr (cm'1): 1650, 1595,1520. 1 H-RMN (Ô ppm) em CDC13: 1,09 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (3H, t, J=8 Hz), 2,18-2,34 (1H, m), 2,29 (6H, s), 2,38-2,64 (3H, m), 2,94-3,11 (2H, m), 3,23-3,38 (1H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 4,71 (1H, d, J=14 Hz), 4,97 (1H, d, J=19 Hz), 5,03 (1H, d, J=19 Hz), 5,06 (1H, d, J=14 Hz), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, t largo, J=5 Hz), 7,94 (1H, s), 8,02 (1H, s). B8 (7-Et-lO-OMe-F-l Pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio) C27H33N405F, EM [M+H]+ = 513, IV vMAX/[CBr (cm'1): 1650, 1590, 1510.
85 007
ΕΡ 0 700 914/PT 15 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,11 (3H, t, J=7 Hz), 1,31 (3H, t, J=8 Hz), 2,20-2,37 (1H, m), 2,27 (6H, s), 2,41-2,60 (3H, m); 2,85-3,04 (2H, m), 3,21-3,33 (1H, m), 3,60-3,73 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,73 (1H, d, J=13 Hz), 4,86 (1H, d, J=19 Hz), 4,94 (1H, d, J=19 Hz), 5,05 (1H, d, J=13 Hz), 6,93 (1H, d, J=9 Hz), 7,38 (1H, s), 7,51 (1H, t largo, J=6 Hz), 7,55 (1H, d, J=12 Hz). B9 (7-Et-lQ-Me-F-) Pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) C27H33N404F, EM [M+Hf = 497, IV vMAX/KBr (cm'1): 1645, 1585, 1505. ’Η-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,10 (3H, t, J=7 Hz), 1,35 (3H, t, J=8 Hz), 2,21-2,35 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,40-2,62 (3H, s); 2,94-3,12 (2H, m), 3,23-3,37 (1H, m), 3,59-3,74 (1H, m), 4,76 (1H, d, J=13 Hz), 4,95 (1H, d, J=19 Hz), 5,01 (1H, d, J=19 Hz), 5,09 (1H, d, J=13 Hz), 5,09 (1H, d, J=13 Hz), 7,46 (1H, s), 7,47 (1H, t largo, J=6 Hz), 7,52 (1H, d, J=ll Hz), 7,65 (1H, d, J=8 Hz). B10- (1 -Et-10-OMEM-) Pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio) C3oH40N407, EM [M+Hf = 569, IV νΜΑΧ/κΒΓ (cm'1): 1650, 1625, 1585, 1510. Ή-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,10 (3H, t, J=7 Hz), 1,30 (3H, t, J=8 Hz), 2,20-2,33 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,39-2,61 (3H, m); 2,87-3,03 (2H, m), 3,24-3,33 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,24-3,33 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,52-3,73 (3H, m), 3,83-3,94 (2H, m), 4,80 (1H, d, J=13 Hz), 4,98 (1H, d, J=19 Hz), 5,04 (1H, d, J=19 Hz), 5,09 (1H, d, J=13 Hz), 5,40 (1H, d, J=7 Hz), 5,43 (1H, d, J=7 Hz), 7,38-7,44 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,48 (1H, t largo, J=6 Hz), 7,97 (1H, d, J=9 Hz).
BI 1 (7-Me-lO-OEt-I Pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) C27H33N405, EM [M+Hf = 495, IV νΜΑΧ/κΒΓ (cm'1): 1645, 1620, 1590, 1510. 'H-RMN (Ô ppm) em CDC13: 1,11 (3H, t, J=7 Hz), 1,54 (3H, t, J=7 Hz), 2,23-2,33 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,39 (3H, s); 2,43-2,59 (3H, m), 3,21-3,37 (1H, m), 3,55-3,72 (1H, m), 3,97-4,17 (2H, m), 4,80 (1H, d, J=13 Hz), 4,81 (1H, d, J=18 Hz), 4,89 (1H, d, J=18 Hz), 5,01 (1H, d, J=13 Hz), 6,72 (1H, d, J=3 Hz), 7,30 (1H, dd, J=3, 9 Hz), 7,40 (1H, s), 7,49 (1H, t largo, J=6 Hz), 7,90 (1H, d, J=9 Hz). 16 85 007
ΕΡ 0 700 914 / PT Β 12 Í7-Me-10-Br-1 Pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) C25H29N404Br, EM [M+H]+ = 529, IV (cm'1): 1645, 1595, 1515. 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,11 (3H, t, J=7 Hz), 2,18-2,33 (1H, m), 2,29 (6H, s), 2,40-2,65 (3H, m), 2,60 (3H, s), 3,20-3,35 (1H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 4,77 (1H, d, J=13 Hz), 4,87 (ÍH, d, J=19 Hz), 4,93 (1H, d, J=19 Hz), 5,06 (1H, d, J=13 Hz), 7,40-7,48 (2H, m), 7,51 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7,61 (1H, d, J=9 Hz), 8,14 (1H, d, J=2 Hz). B 13 f9-OMe-t Pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) C25H3oN405, EM [M+Hf = 467, IV vMAX/KBr (cm'1): 3360, 1650, 1615, 1585, 1515. 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,08 (3H, t, J=7 Hz), 2,18-2,34 (6H, s), 2,23 (6H, s), 2,38-2,57 (3H, m), 3,16-3,29 (1H, m), 3,58-3,72 (1H, m), 3,96 (3H, s), 4,79 (1H, d, J=13 Hz), 5,02 (1H, d, J=19 Hz), 5,08 (1H, d, J=13 Hz), 5,09 (1H, d, J=19 Hz), 6,77 (1H, d, J=8 Hz), 7,38 (1H, t largo, J=5 Hz), 7,50 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J=8 Hz), 7,63 (1H, d, J=8 Hz), 8,50 (1H, s).
Tabela 3 - Dados espectrais dos compostos 17-0-acil-21-amida
Cl pf 101-106°C, agulhas amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) C3jH^NAS-HA EM [M+Hf = 597,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 60,67, 6,58, 8,96 (60,57, 6,89, 9,11), IV vMAX/iCBr (cm'1): 1725, 1650, 1620, 1590, 1510. !H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,09 (3H, t, J=7 Hz), 1,54 (3H, t, J=7 Hz), 2,09 (3H, s), 2,22-2,38 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,41-2,68 (5H, m), 2,57 (3H, s), 2,72-2,80 (2H, m), 3,24- 3.34 (1H, m), 3,42-3,53 (1H, m), 4,13 (1H, q, J=7 Hz), 4,82-5,37 (1H, br), 4,96 (1H, d, J=19 Hz), 5,07 (1H, d, J=19 Hz), 5,49 (1H, d J=12 Hz), 5,53 (1H, d, J=12 Hz), 6,88 (1H, s largo), 7.35 (1H, dd, J=3, 9 Hz), 7,38 (1H, t largo, J=6 Hz), 7,49 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=9 Hz). C2 pf 108-118°C, pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio) C29H35N406BrS. 1/2H20, EM [M+H]+ = 631,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 54,08, 5,76, 8,48 (54,37, 5,66, 8,75), IVv^Vícm'1): 1725, 1650, 1600, 1515.
85 007
ΕΡ 0 700 914/PT 17 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,17 (3H, t, J=7 Hz), 2,09 (3H, s), 2,22-2,38 (1H, m), 2,29 (6H, s), 2,43-2,82 (7H, m), 2,65 (3H, s), 3,24-3,35 (1H, m), 3,44-3,57 (1H, m), 4,91 (1H, d, J=19 Hz), 5,01 1H, d, J=19 Hz), 5,49 (2H, s), 7,48 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7,53 (1H, t largo, J=6 Hz), 7,59 (1H, d, J=9 Hz), 8,14 (1H, d, J=2 Hz). Ç3 pf 130-133°C, pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio) [a]25/D = +27,5 (CH3OH, c=0,2), 029Η35Ν405αΐ/2Η20, EM [M+Hf = 555,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 61,74, 6,43, 9,66 (61,75, 6,43, 9,93), IV vMAX/KBr (cm'1): 1730, 1650, 1600, 1515. 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,11 (3H, t, J=7 Hz), 1,12 (3H, t, J=7 Hz), 1,34 (3H, t, J=8 Hz), 2,20-2,59 (6H, m), 2,26 (6H, s), 2,92-3,10 (2H, m), 3,21-3,35 (1H, m), 3,38-3,51 (1H, m), 4,99 (1H, d, J=19 Hz), 5,10 (1H, d, J=19 Hz), 5,26-5,60 (1H, br), 5,47 (1H, d, J=12 Hz), 5,50 (1H, d, J=12 Hz), 7,43 (1H, t largo, J=5 Hz), 7,49 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7,73 (1H, d, J=2 Hz), 7,92 (1H, d, J=9 Hz). Ç4 pf 136-138°C, pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio) [a]25/D = +26,5 (CH3OH, c=0,2), C3oH37N405C1.1/2H20, EM [M+H]+ = 569,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 62,69, 6,58, 9,73 (62,33, 6,63, 9,69), IV vMAX/KBr (cm'1): 1725, 1650, 1595, 1515. 1 H-RMN (δ ppm) em CDC13: 0,92 (3H, t, J=7 Hz), 1,12 (3H, t, J=7 Hz), 1,33 (3H, t, J=8 Hz), 1,64 (2H, sexteto, J=7 Hz), 2,16-2,35 (3H, m), 2,25 (6H, s), 2,38-2,59 (3H, m), 2,90-3,07 (2H, m), 3,21-3,32 (1H, m), 3,39-3,50 (1H, m), 4,96 (1H, d, J=19 Hz), 5,07 (1H, d, J=19 Hz), 5,31-5,60 (1H, br), 5,45(1H, d, J=12 Hz), 5,50 (1H, d, J=12 Hz), 7,46 (1H, t largo, J=5 Hz), 7,47 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7,68 (1H, d, J=2 Hz), 7,89 (1H, d, J=9 Hz). Ç5 pf 139-144°C, pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio) [a]25/D = +20,5 (CH3OH, c=0,2), C30H37N4O5ClS.l/2H2O, EM [M+H]+ = 601,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 59,28, 6,31, 9,01 (59,05, 6,28, 9,18), IV νΜΑΧ/κΒΓ (cm'1): 1725, 1650, 1600,1515. 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,10 (3H, t, J=7 Hz), 1,34 (3H, t, J=8 Hz), 2,09 (3H, s), 2.23- 2,35 (1H, m), 2,31 (6H, s), 2,44-2,68 (5H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 2,93-3,09 (2H, m), 3.24- 3,35 (1H, m), 3,43-3,57 (1H, m), 5,00 (1H, d, J=19 Hz), 5,09 (1H, d, J=19 Hz), 5,51 (2H, s), 7,51 (1H, s), 7,52 (1H, t largo, J=5 Hz), 7,62 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7,74 (1H, d, J=2 Hz), 7,93 (1H, d, J=9 Hz).
85 007
ΕΡ 0 700 914 /PT 18 Ç6 pf 149-151°C, agulhas amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) [a]25/D = +18,5 (CH3OH, c=0,2), C30H37N4O5BrS, EM [M+H]+ = 645,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 55,95, 5,70, 8,50 (55,81, 5,78, 8,68), IV vMAX/KBr (cm'1): 1725, 1650, 1610, 1515. 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,09 (3H, t, J-7 Hz), 1,36 (3H, t, J=8 Hz), 2,10 (3H, s), 2,22-2,35 (1H, m), 2,25 (6H, s), 2,38-2,55 (3H, m), 2,57-2,68 (2H, m), 2,71-2,81 (2H, m), 2,97-3,10 (2H, m), 3,24-3,34 (1H, m), 3,38-3,50 (1H, m), 4,98-5,34 (1H, br), 5,05 (1H, d, J=19 Hz), 5,13 (1H, d, J=19 Hz), 5,49 (1H, d, J=12 Hz), 5,57 (1H, d, J=12 Hz), 7,40 (1H, t largo, J=6 Hz), 7,53 (1H, s), 7,77 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7,90 (1H, d, J=9 Hz), 8,00 (1H, d, J=2 Hz). 01 pf 130-134°C, pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio) [a]25/d = +21,5 (CH3OH, c-0,2), C31H40N4O5S, EM [M+Hf = 581,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 63,88, 7,02, 9,43 (64,11, 6,94, 9,65), IV vMAX/KBr (cm'1): 1725, 1650, 1600, 1515. ‘H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,09 (3H, t, J=7 Hz), 1,32 (3H, t, J=8 Hz), 2,09 (3H, s), 2,20-2,36 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,41-2,55 (3H, m), 2,54 (3H, s), 2,57-2,67 (2H, m), 2,71-2,81 (2H, m), 2,93-3,09 (2H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 3,41-3,52 (1H, m), 4,99 (1H, d, J=19 Hz), 5,07 (1H, d, J=19 Hz), 5,50 (1H, d, J=12 Hz), 5,54 (1H, d, J=12 Hz), 7,44 (1H, t largo, J=6 Hz), 7,51 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7,52 (1H, s), 7,55 (1H, s largo), 7,94 (1H, d, J=8 Hz). Ç8 pf 164-166°C, pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) [ccf/D = +24,0 (CH3OH, c=0,2), C29H35N405F.2H20, EM [M+H]+ = 539,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 60,24, 6,80, 9,84 (60,61, 6,84, 9,75), IV νΜΑχ/κβΓ 1725, 1650, 1595, 1510. 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,08 (3H, t, J=7 Hz), 1,13 (3H, t, J=7 Hz), 1,36 (3H, t, J=8 Hz), 2,24-2,63 (6H, m), 2,30 (6H, s), 3,02-3,20 (2H, m), 3,25-3,55 (2H, m), 5,07 (1H, d, J=19 Hz), 5,14 (1H, d, J=19 Hz), 5,21-5,41 (1H, br), 5,51 (1H, s largo), 7,31 (1H, ddd, J=2, 9, 10 Hz), 7,41 (1H, t largo, J=5 Hz), 7,55 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J=2,10 Hz), 7,93 (1H, dd, J=6, 9 Hz). 19 85 007
ΕΡ 0 700 914/PT £2 pf 134-137°C, pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio), [cc]25/d = +22,0 (CH3OH, c=0,2), C3oH37N405F.3/2H20, EM [M+H]+ = 553,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 62,06, 6,85, 9,70 (62,16, 6,96, 9,67), IV vMAX/ICBr (cm'1): 1725, 1650, 1595, 1510. 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 0,93 (3H, t, J=7 Hz), 1,09 (3H, t, J=7 Hz), 1,36 (3H, t, J=8 Hz), 1,65 (2H, sexteto, J=7 Hz), 2,20-2,36 (3H, m), 2,25 (6H, s), 2,39-2,53 (3H, m), 3,02-3,17 (2H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 3,38-3,49 (1H, m), 5,05 (1H, d, J=19 Hz), 5,12 (1H, d, J—19 Hz), 5,22-5,40 (1H, br), 5,47 (1H, d, J=12 Hz), 5,53 (1H, d, J=12 Hz), 7,30 (1H, ddd, J=3, 9, 10 Hz), 7,38 (1H, t largo, J=5 Hz), 7,53 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J=3, 10 Hz), 7,91 (1H, dd, J=6, 9 Hz).
CIO pf 135-138°C, pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio), [oc]25/d = +16,5 (CH3OH, c=0,2), C30H37N4O5FS.3/2H2O, EM [M+Hf = 585,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 58,74, 6,48, 9,21 (58,90, 6,59, 9,16), IV vMAX/KBr (cm"1): 1730, 1650, 1595, 1510. 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,09 (3H, t, J=7 Hz), 1,36 (3H, t, J=8 Hz), 2,10 (3H, s), 2,20-2,36 (1H, m), 2,25 (6H, s), 2,40-2,54 (3H, m), 2,58-2,68 (2H, m), 2,72-2,82 (2H, m), 3,04-3,18 (2H, m), 3,25-3,36 (1H, m), 3,39-3,50 (1H, m), 4,99-5,31 (1H, br), 5,06 (1H, d, J=19 Hz), 5,14 (1H, d, J=19 Hz), 5,49(1H, d, J=12 Hz), 5,58 (1H, d, J=12 Hz), 7,31 (1H, ddd, J=3, 9, 10 Hz), 7,39 (1H, t largo, J=5 Hz), 7,55 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J=3, 10 Hz), 7,93 (1H, dd, J=6, 9 Hz).
Cll pf 180-182°C, pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio), [oc]25/d = -59,5 (CH3OH, c=0,2), C34H37N406F.H20, EM [M+H]+ = 617,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 64,34, 6,40, 8,98 (64,34, 6,19, 8,83), IVv^/KB^crn1): 1700, 1650,1600, 1510. 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,12 (3H, t, J=7 Hz), 1,34 (3H, t, J=8 Hz), 2,18 (6H, s), 2,29-2,44 (3H, m), 2,47-2,59 (1H, m), 2,99-3,22 (3H, m), 3,30-3,42 (1H, m), 5,03 (1H, d, J=19 Hz), 5,12 (1H, d, J=19 Hz), 5,58-5,93 (1H, br), 5,73 (1H, d, J=12 Hz), 5,81 (1H, d, J=12 Hz), 6,82 (2H, d, J=9 Hz), 7,22-7,28 (1H, m), 7,51 (1H, t largo, J=5 Hz), 7,57 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J=3, 10 Hz), 7,85 (1H, dd, J=6, 9 Hz), 7,96 (2H, d, J=9 Hz). 20 85 007
ΕΡ 0 700 914 / PT 02 pf 131-133°C, pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio), [a]25/D = +25,5 (CH3OH, c=0,2), C3oH37N405C1S.H20, EM [M+H]+ = 601,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 57,80, 6,05, 8,91 (58,20, 6,35, 9,05), IV vMAX/iCBr (cm'1): 1730, 1650, 1605, 1515. ^-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,09 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3H, t, J=8 Hz), 2,10 (3H, s), 2,22-2,36 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,40-2,54 (3H, m), 2,56-2,68 (2H, m), 2,70-2,81 (2H, m), 3,02-3,18 (2H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 3,40-3,52 (1H, m), 4,97-5,35 (1H, br), 5,05 (1H, d, J=19 Hz), 5,13 (1H, d, J=19 Hz), 5,49(1H, d, J=ll Hz), 5,57 (1H, d, J=ll Hz), 7,42 (1H, t largo, J=6 Hz), 7,46 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7,54 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=9 Hz), 8,02 (1H, d, J=2 Hz). 03 pf 168-170°C, pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio), [a]25/D = +24,0 (CH3OH, c=0,2), C29H34N405F2.H20, EM [M+H]+ = 557,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 60,91, 6,22, 9,75 (60,62, 6,31, 9,75), IV vMAX/KBr (cm'1): 1725, 1655, 1600, 1515. 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,07 (3H, t, J=7 Hz), 1,13 (3H, t, J=7 Hz), 1,36 (3H, t, J=8 Hz), 2,18-2,52 (6H, m), 2,24 (6H, s), 3,07 (2H, q, J=8 Hz), 3,25-3,36 (1H, m), 3,38-3,49 (1H, m), 5,06-5,38 (1H, br), 5,10 (1H, d, J=19 Hz), 5,16 (TH, d, J=19 Hz), 5,48 (1H, d, J=12 Hz), 5,56 (1H, d, J=12 Hz), 7,36 (1H, t largo, J=5 Hz), 7.55 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=8, 11 Hz), 7,86 (1H, d,J=8,11 Hz). 04 pf 160-162°C, pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio), [a]25/d = +21,5 (CH3OH, c=0,2), C30H36N4O5F2.l/2H2O, EM [M+H]+ = 571,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 61,73, 6,53, 9,75 (62,16, 6,43, 9,67), IV ν^/κΒ,ίαη1): 1720, 1655, 1600, 1520. ‘H-RMN (δ ppm) em CDC13: 0,93 (3H, t, J=7 Hz), 1,07 (3H, t, J=7 Hz), 1,36 (3H, t, J=8 Hz), 1,65 (2H, sexteto, J=7 Hz), 2,16-2,36 (3H, m), 2,24 (6H, s), 2,38-2,52 (3H, m), 3,07 (2H, q, J=8 Hz), 3,25-3,36 (1H, m), 3,37-3,48 (1H, m), 5,05-5,34 (1H, br), 5,10 (1H, d, J=19 Hz), 5,16 (1H, d, J=19 Hz), 5,47(1H, d, J=12 Hz), 5,57 (1H, d, J=12 Hz), 7,35 (1H, t largo, J=5 Hz), 7,55 (1H, s), 7,70 (1H, dd, J=8, 11 Hz), 7,86 (1H, dd, J=8, 11 Hz). 21 85 007
ΕΡ 0 700 914/PT C15 pf 119-125°C, agulhas amarelas (a partir de n-hexano-clorofórmio), [a]2% = +22,0 (CH3OH, c=0,2), C30H36N4O5F2S.H2O, EM [M+H]+ = 603,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 57,83, 6,03, 9,08 (58,05, 6,17, 9,03), IV vMAX/KBr (cm"1): 1725, 1650, 1600, 1515. 'H-RMN (Ô ppm) em CDC13: 1,08 (3H, t, J=7 Hz), 1,36 (3H, t, J=8 Hz), 2,10 (3H, s), 2,20-2,34 (1H, m), 2,25 (6H, s), 2,40-2,54 (3H, m), 2,58-2,70 (2H. m), 2,71-2,83 (2H. m), 3,07 (2H, q, J=8 Hz), 3,26-3,37 (1H, m), 3,40-3,52 (1H, m), 5,08 (1H, d, J=19 Hz), 5,15 (1H, d, J=19 Hz), 5,49(1H, d, J=12 Hz), 5,60 (1H, d, J=12 Hz), 7,43 (1H, t largo, J=5 Hz), 7,55 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J=8, 11 Hz), 7,83 (1H, dd, J=8, 11 Hz). C16 pf 175-178°C, agulhas sem cor (a partir de n-hexano-clorofórmio), [a]25/D = -57,0 (CH3OH, c=0,2), C34H37N406F.1/2H30, EM [M+H]+ = 635,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 63,74, 5,79, 8,93 (63,44, 5,79, 8,70), IV νΜΑΧ/κΒΓ (cm'1): 1695, 1650, 1600, 1510. 'H-RMN (Ô ppm) em CDC13: 1,10 (3H, t, J=7 Hz), 1,35 (3H, t, J=8 Hz), 2,19 (6H, s), 2,26-2,55 (4H, m), 3,05 (2H, q, J=8 Hz), 3.14-3,25 (1H, m), 3,30-3,42 (1H, m), 5,08 (1H, d, J=19 Hz), 5,15 (1H, d, J=19 Hz), 5,55-5,90 (1H, br), 5,70 (1H, d, J=12 Hz), 5,84 (1H, d, J=12 Hz), 6,84 (2H, d, J=9 Hz), 7,48 (1H, t largo, 1=5 Hz), 7,57 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J=8, 11 Hz), 7,97 (2H, d, J=9 Hz). C17 pf 153-156°C, pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio), [af/D = +34,5 (CH3OH, c=0,2), C29H34N405C12.1/2H20, EM [M+H]+ = 589,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 58,12, 5,74,9,35 (58,20, 5,89, 9,36), IV νΜΑΧ/κΒΓ (cm'1): 1725,1650, 1600,1515. ‘H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,11 (3H, t, J=7 Hz), 1,12 (3H, t, 1=7 Hz), 1,38 (3H, t, j=8 Hz), 2,19-2,38 (3H, m), 2,27 (6H, s), 2,40-2,58 (3H, m), 2,96-3,14 (2H, m), 3,21-3,32 (1H, m), 3,40-3,51 (1H, m), 4,99 (1H, d, J=19 Hz), 5,08 (1H, d, J=19 Hz), 5,45 (1H, d, J=12 Hz), 5,49 (1H, d, J=12 Hz), 7,46 (1H, s), 7,49 (1H, t largo, J=5 Hz), 7,89 (1H, s), 8,05 (1H, s). 22 85 007
ΕΡ 0 700 914/PT C18 pf 142-147°C, pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio) [af/D = +31,5 (CH3OH, c=0,2), C30H36N4O5Cl2.l/2H2O, EM [M+H]+ = 603,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 58,97, 5,95, 9,06 (58,82, 6,09. 9,15), IVv^/KB^cm'1): 1725, 1650, 1600, 1515. 'H-RMN (δ ppm) em CDCU: 0,92 (3H, t, J=7 Hz), 1,11 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (3H, t, J=8 Hz), 1,64 (2H, sexteto, J=7 Hz), 2,18-2,35 (3H, m), 2,26 (6H, s), 2,39-2,56 (3H, m), 2,98-3,14 (2H, m), 3,21-3,32 (1H, m), 3,38-3,52 (1H, m), 5,00 (1H, d, J=19 Hz), 5,09 (1H, d, J=19 Hz), 5,48 (2H, s), 7,45 (1H, t largo, J=5 Hz), 7,47 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,07 (1H, s). C19 pf 139- 142°C, agulhas amarelas (a partir de n-hexano-clorofórmio) [a]25/D = +27,5 (CH3OH, c=0,2), C30H36N4O5Cl2S.l/2H2O, EM [M+Hf = 635,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 55,94, 5,69, 8,79 (55,90, 5,79, 8,69), IV vMAX/|CBr (cm'1): 1725,1650,1600, 1515. ’Η-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,09 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (3H, t, J=8 Hz), 2,09 (3H, s), 2,21-2,37 (1H, m), 2,29 (6H, s), 2,43-2,67 (5H, m), 2,70-2,81 (2H, m), 2,99-3,16 (2H, m), 3,24-3,35 (1H, m), 3,42-3,55 (1H, m), 5,03 (1H, d, J=19 Hz), 5,11 (1H, d, J=19 Hz), 5,49 (1H, d, J=12 Hz), 5,54 (1H, d, J=12 Hz), 7,49 (1H, t largo, J=6 Hz), 7,50 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,11 (1H, s). C20 pf 112-117°C, pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) [af/D = +28,5 (CH3OH, c=0,2), C30H37N4O6F.3/2H2O, EM [M+H]+ = 569,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 60,15, 6,78, 9,40 (60,49, 6,77, 9,41), IV νΜΑΧ/κΒΓ (cm'1): 1725, 1650, 1595, 1515. 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,12 (3H, t, J=7 Hz), 1,13 (3H, t, J=7 Hz), 1,31 (3H, t, J=8 Hz), 2,21-2,63 (6H, m), 2,28 (6H, s), 2,88-3,08 (2H, m), 3,18-3,30 (1H, m), 3,40-3,52 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,89 (1H, d, J=19 Hz), 5,02 (1H, d, J=19 Hz), 5,41 (1H, d, J=12 Hz), 5,50 (1H, d, J=12 Hz), 6,89 (1H, d, J=9 Hz), 7,40 (1H, s), 7,46 (1H, t largo, J=6 Hz), 7,57 (1H, d, J=12 Hz). C21 pf 109-113°C, pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) [oc]25/d = +29,5 (CH3OH, c=0,2), C31H3ç,N406F.2H20, EM [M+H]+ = 583, Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 60,09, 6,99, 9,29 (60,18, 7,01, 9,06),
85 007
ΕΡ 0 700 914/PT 23 IVv^Wcm-1): 1725,1650,1595,1510. ‘H-RMN (δ ppm) em CDC13: 0,92 (3H, t, J=7 Hz), 1,13 (3H, t, J=7 Hz), 1,31 (3H, t, J=8 Hz), 1,63 (2H, sexteto, J=7 Hz), 2,18-2,37 (3H, m), 2,28 (6H, s), 2,39-2,63 (3H, m), 2,87-3,07 (2H, m), 3,17-3,30 (1H, m), 3,41-3,53 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,89 (1H, d, J=19 Hz), 5,02 (1H, d, J=19 Hz), 5,34-5,57 (1H, br), 5,40 (1H, d, J=12 Hz), 5,49 (1H, d, J=12 Hz), 6,89 (1H, d, J=9 Hz), 7,40 (1H, s), 7,46 (1H, t largo, J=6 Hz), 7,57 (1H, d, J=12 Hz). C22 pf 125-129°C, pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) [a]25/D = +22,0 (CH3OH, c=0,2), C31H39N406FS.3/2H20, EM [M+H]+ = 615,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 59,82, 6,40, 9,02 (59,89, 6,60, 8,73), IV vMAX/1CBr (cm-1): 1725, 1650, 1600, 1510. ’Η-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,11 (3H, t, J=7 Hz), 1,33 (3H, t, J=8 Hz), 2,09 (3H, s), 2,22-2,36 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,39-2,69 (5H, m), 2,71-2,80 (2H, m), 2,94-3,10 (2H, m), 3,21-3,34 (1H, m), 3,39-3,51 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,93-5,38 (1H, br), 4,97 (1H, d, J=19 Hz), 5,07 (1H, d, J=19 Hz), 5,50 (2H, s), 7,01 (1H, d, J=9 Hz), 7,38 (1H, t largo, J=6 Hz), 7,44 (1H, s), 7,64 (1H, d, J=12 Hz). C23 pf 164-165°C, pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) [cc]25/d = +24,5 (CH3OH, c=0,2), C30H37N4O5F.3/2H2O, EM [M+H]+ = 553,
Anal. (C, H,N): Verif.(calc.) 61,88, 6,85, 9,71 (62,16, 6,96, 9,67), ΙΥνΜΑΧ/κΒΓΝ''): 1725, 1650, 1595, 1510. 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,09 (3H, t, J=7 Hz), 1,13 (3H, t, J=7 Hz), 1,36 (3H, t, J=8 Hz), 2,19-2,57 (6H, m), 2,25 (6H, s), 2,48 (3H, s), 2,99-3,16 (2H, m), 3,23-3,34 (1H, m), 3,38-3,49 (1H, m), 5,02 (1H, d, J=19 Hz), 5,10 (1H, d, J=19 Hz), 5,49 (2H, s), 7,38 (1H, t largo, J=5 Hz), 7,49 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=11 Hz), 7,67 (1H, d, J=8 Hz). C24 pf 148-154°C, agulhas amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) [a]25/D = +24,0 (CH3OH, c=0,2), C31H39N405F.1/2H20, EM [M+H]+ = 567,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 64,28, 7,07, 9,65 (64,68, 7,00, 9,73), IV νΜΑΧ/κΒτ (cm*1): 1725, 1650, 1600, 1510. 1 H-RMN (δ ppm) em CDC13: 0,93 (3H, t, J=7 Hz), 1,09 (3H, t, J=7 Hz), 1,36 (3H, t, J=8 Hz), 1,64 (sexteto, J=7 Hz), 2,19-2,35 (3H, m), 2,24 (6H, s), 2,38-2,54 (3H, m), 2,48 (3H, s), 2,99-3,16 (2H, m), 3,23-3,34 (1H, m), 3,38-3,50 (1H, m), 5,02 (1H, d, J=19 Hz), 5,10 (1H, d, J=19 Hz), 5,21-5,42 (1H, br), 5,47 (1H, d, J=12 Hz), 5,51 (1H, d, J=12 Hz), 7,38
85 007 ΕΡ 0 700 914 / PT 24
(1Η, t largo, J=5 Hz), 7,49 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=ll Hz), 7,68 (1H, d, J=8 Hz). C25 pf 107-121°C, agulhas amarelas (a partir de n-hexano-clorofórmio) [a]25/D = +54,0 (CH3OH, c=0,2), C31H3gN405FS.2H20, EM [M+H]+ = 599,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 60,75, 6,67, 9,15 (60,55, 6,83, 8,83), IV vMAX/KBr (cm'1): 1725> 1650, 1595’ 1510· 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,10 (3H, t, J=7 Hz), 1,36 (3H, t, J=8 Hz), 2,09 (3H, s), 2,22-2,35 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,40-2,66 (5H, m), 2,46 (3H, s), 2,72-2,81 (2H, m), 2,97-3,14 (2H, m), 3,24-3,34 (1H, m), 3,43-3,54 (1H, m), 4,98 (1H, d, J=19 Hz), 5,07 (1H, d, J=19 Hz), 5,51 (2H, s), 7,47 (1H, s), 7,48 (1H, t largo, J=5 Hz), 7,54 (1H, d, J=ll Hz), 7,63 (1H, d, J=8 Hz). C26 pf 189-192°C, pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) [a]25/d = -59,0 (CH3OH, c=0,2), C3sH39N405F.H20, EM [M+H]+ = 631,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 64,43, 6,57, 8,73 (64,80, 6,37, 8,64), IV νΜΑΧ/κΒΤ (cm'): 1700, 1650, 1605, 1510. ‘H-RMN (Ô ppm) em CDC13: 1,12 (3H, t, J=7 Hz), 1,34 (3H, t, J=8 Hz), 2,17 (6H, s), 2,28-2,42 (3H, m), 2,45 (3H, s), 2,48-2,60 (1H, m), 2,96-3,18 (3H, m), 3,28-3,39 (1H, m), 4,98 (1H, d, J=19 Hz), 5,09 (1H, d, J=19 Hz), 5,52-5,98 (1H, br), 5,74 (1H, d, J=12 Hz), 5,78 (1H, d, J=12 Hz), 6,82 (1H, d, J=12 Hz), 7,48-7,55 (3H, m), 7,60 (1H, d, J=8 Hz), 7,95 (1H, d, J=9 Hz). C27 pf 82-87°C, prismas amarelos (a partir de n-hexano-clorofórmio) [cx]25/d = +24,0 (CH3OH, c=0,2), C33H44N408.H20, EM [M+H]+ = 625,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 61,85, 7,12, 8,81 (61,67, 7,21, 8,72), IV vMAX/KBr (cm'1): 1730,1650, 1620, 1585, 1510. 'H-RMN (Ô ppm) em CDC13: 1,08 (3H, t, J=7 Hz), 1,12 (3H, t, J=7 Hz), 1,30 (3H, t, J=8 Hz), 2,25-2,41 (3H, m), 2,35 (6H, s), 2,43-2,66 (3H, m), 2,91-3,07 (2H, m), 3,27-3,37 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,46-3,63 (3H, m), 3,83-3,93 (2H, m), 4,99 (1H, d, J=19 Hz), 5,08 (1H, d, J=19 Hz), 5,27-5,62 (1H, br), 5,38 (1H, d, J=7 Hz), 5,41 (1H, d, J=7 Hz), 5,46 (1H, d, J=12 Hz), 5,50 (1H, d, J=12 Hz), 7,34 (1H, d, J=3 Hz), 7,39 (1H, dd, J=3, 9 Hz), 7,44-7,55 (2H, s, t largo), 7,95 (1H, d, J=9 Hz). 25 85 007
ΕΡ 0 700 914/PT C28 pf 214-215°C, pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) [<x]25/d = +34,0 (CH3OH, c=0,2), C29H36N406> EM [M+H]+ = 537,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 64,67, 6,69, 10,22 (64,91, 6,76, 10,44), IV vMAX/KBr (cm'1): 1720, 1645, 1620, 1585. 'H-RMN (δ ppm) em DMSO-dõ : 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,05 (3H, t, J=8 Hz), 1,31 (3H, t, J=8 Hz), 2,08-2,24 (2H, m), 2,27 (2H, q, J=8 Hz), 2,74 (6H, s), 2,99-3,15 (4H, m), 3,22-3,54 (2H, m), 5,25 (2H, s), 5,31 (1H, d, J=ll Hz), 5,37 (1H, d, J=ll Hz), 6,28 (1H, s), 7,38-7,47 (3H, m), 8,02 (1H, d, J=10 Hz), 8,30 (1H, t largo, J=6 Hz), 9,43-9,88 (1H, br), 10,36 (1H, s). C29 pf 78-82°C, agulhas amarelas (a partir de n-hexano-clorofórmio) [af/D = +22,5 (CH3OH, c=0,2), C34H46N408.3/2H20, EM [M+H]+ - 639,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 61,61, 7,03, 8,38 (61,34, 7,42, 8,42), IV vMAX/KBr (cm'1): 1725, 1650, 1620, 1585,1510. ‘H-RMN (δ ppm) em CDC13: 0,93 (3H, t, J=7 Hz), 1,08 (3H, t, J=7 Hz), 1,30 (3H, t, J=8 Hz), 1,64 (sexteto, J, = 7 Hz), 2,23-2,38 (3H, m), 2,34 (6H, s), 2,43-2,64 (3H, m), 2,89-3,08 (2H, m), 3,25-3,36 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,45-3,63 (3H, m), 3,83-3,93 (2H, m), 4,98 (1H, d, J=19 Hz), 5,08 (1H, d, J=19 Hz), 5,30-5,58 (1H, br), 5,37 (1H, d, J=7 Hz), 5,41 (1H, d, J=7 Hz), 5,46 (1H, d, J=12 Hz), 5,49 (1H, d, J=12 Hz), 7,34 (1H, d, J=3 Hz), 7,39 (1H, dd, J=3, 9 Hz), 7,44-7,52 (2H, s, t largo), 7,95 (1H, d, J=9 Hz). C30 pf 218-219°C, pó sem cor (a partir de n-hexano-clorofórmio) [a]25/D = +32,5 (CH3OH, c=0,2), C30H38N4O6, EM [M+H]+ = 551,
Anal. (C, H,N): Verif.(calc.) 65,34, 6,99, 10,04 (65,44, 6,96, 10,17), IV νΜΑΧ/κΒΓ (cm"1): 1715, 1645, 1620, 1585. 'H-RMN (δ ppm) em DMSO-d6: 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 0,90 (3H, t, J=7 Hz), 1,30 (3H, t, J=8 Hz), 1,55 (sexteto, J=7 Hz), 2,12 (6H, s), 2,25-2,32 (6H, m), 3,02-3,25 (4H, m), 5,26 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=ll Hz), 5,37 (1H, d, J=ll Hz), 6,28 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,38-7,45 (2H, m), 7,78 (1H, t largo, J=6 Hz), 8,04 (1H, d, J=10 Hz), 10,29 (1H, s largo).
85 007
ΕΡ 0 700 914/PT 26 C31 pf 84-90°C, pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) [a]25/D = +18,0 (CH3OH, c=0,2), C34H46N408S.H20, EM [M+H]+ = 671,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 59,33, 6,77, 7,96 (59,28, 7,02, 8,13), IV vMAX/KBr (cm"1): 1725, 1650, 1620, 1585, 1510. ‘H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,07 (3H, t, J=7 Hz), 1,31 (3H, t, J=8 Hz), 2,09 (3H, s), 2,24-2,41 (1H, m), 2,36 (6H, s), 2,42-2,68 (5H, m), 2,71-2,80 (2H, m), 2,93-3,07 (2H, m), 3,27-3,41 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,49-3,61 (3H, m), 3,83-3,92 (2H, m), 5,00 (1H, d, J=19 Hz), 5,10 (1H, d, J=19 Hz), 5,22-5,60 (1H, br), 5,38 (1H, d, J=7 Hz), 5,42 (1H, d, J=7 Hz), 5,52 (2H, s), 7,37 (1H, d, J=3 Hz), 7,41 (1H, dd, J=3, 9 Hz), 7,44-7,54 (2H, m largo), 7,97 (1H, d, J=9 Hz). C32 pf 172-175°C, pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) [ot]25/D = +25,0 (CH3OH, c=0,2), C30H38N4O6S.H2O, EM [M+H]+ = 583,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 61,62, 6,52, 9,44 (61,84, 6,57, 9,61), IV νΜΑχ/κΒΓ (Cm-'); 1725, 1645, 1620, 1585. ‘H-RMN (δ ppm) em DMSO-d6: 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,30 (3H, t, J=8 Hz), 2,02-2,32 (4H, m), 2,07 (3H, s), 2,13 (6H, s), 2,52-2,59 (2H, m), 2,64-2,72 (2H, m), 3,00-3,26 (4H, m), 5,26 (2H, s), 5,34 (1H, d, J=ll Hz), 5,42 (1H, d, J=ll Hz), 6,22 (1H, s), 7,34-7,48 (3H, m), 7,79 (1H, t largo, J=6 Hz), 8,04 (1H, d, J=10 Hz), 10,30 (1H, br). C33 pf 78-86°C, agulhas amarelas (a partir de n-hexano-clorofórmio) C34H44N408.1/2H20, EM [M+H]+ = 637,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 63,02, 7,02, 8,67 (63,24, 7,02, 8,68), IV νΜΑΧ/κΒΓ (cm'1): 1710,1650,1620, 1585,1510. 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,08 (3H, t, J=7 Hz), 1,31 (3H, t, J=8 Hz), 1,83 (3H, dd, J=2, 7 Hz), 2,25 (6H, s), 2,26-2,37 (1H, m), 2,39-2,53 (3H, m), 2,94-3,08 (2H, m), 3,21-3,47 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,54-3,61 (2H, m), 3,84-3,91 (2H, m), 5,04 (1H, d, J=19 Hz), 5,12 (1H, d, J=19 Hz), 5,39 (1H, d, J=7 Hz), 5,42 (1H, d, J=7 Hz), 5,53 (1H, d, J=12 Hz), 5,61 (1H, d, J=12 Hz), 5,80-5,88 (1H, m), 6,98 (1H, dq, J=7, 14 Hz), 7,32-7,55 (4H, m), 8,00 (1H, d, J=9 Hz).
85 007
ΕΡ 0 700 914 /PT 27 C34 Pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio) C30H36N4O6, EM [M+H]+ = 549, IV vMAX/KBr (cm'1): 1705, 1675, 1645, 1590, 1510. lH-RMN (δ ppm) em DMSO-dô: 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,31 (3H, t, J=8 Hz), 1,84 (3H, dd, J=2, 7 Hz), 2,08-2,26 (2H, m), 2,74 (6H, s), 2,98-3,04 (4H, m), 3,29-3,52 (2H, m), 5,26 (2H, s), 5,35 (1H, d, J=ll Hz), 5,42 (1H, d, J=ll Hz), 5,80-5,90 (1H, m), 6,30 (1H, s), 6,87 (1H, dq, J=7, 16 Hz), 7,38-7,48 (3H, m), 8,20 (1H, d, J=3 Hz), 9,46-9,63 (1H, br), 10,35 (1H, s). C35 pf 102-105°C, prismas amarelos (a partir de n-hexano-clorofórmio) C37H43N408F, EM [M+H]+ = 691, IV vMAX/KBr (cm'1): 1710, 1650, 1620, 1600, 1505. 'H-RMN (Ô ppm) em CDC13: 1,14 (3H, t, J=7 Hz), 1,27 (3H, t, J=8 Hz), 2,16 (6H, s), 2,22-2,42 (3H, m), 2,49-2,62 (1H, m), 2,82-3,18 (3H, m), 3,18-3,42 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,50-3,64 (2H, m), 3,80-3,93 (2H, m), 4,94 (1H, d, J=19 Hz), 5,08 (1H, d, J=19 Hz), 5,35 (1H, d, J=7 Hz), 5,40 (1H, d, J=7 Hz), 5,55-5,77 (1H, br), 5,78 (2H, s), 7,01 (2H, dd, J=9, 9 Hz), 7,22 (1H, d, J=3 Hz), 7,27 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J=3, 9 Hz), 7,48 (1H, t largo, J=6 Hz), 7,50 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=9 Hz), 8,02 (2H, dd, J=6, 9 Hz). C36 pf 231-232°C, pó sem cor (a partir de n-hexano-clorofórmio) [a]25/D = -6,5 (CH3OH, c=0,2), C33H35N406F, EM [M+H]+ = 603, IV v^/kb, (cm'1): 1710, 1645, 1620, 1595, 1520. 'H-RMN (δ ppm) em DMSO-d6: 0,91 (3H, t, J=7 Hz), 1,30 (3H, t, J=8 Hz), 2,11-2,30 (2H, m), 2,53 (6H, s), 2,62-2,90 (2H, m), 2,99-3,40 (4H, m), 5,29 (2H, s), 5,57 (1H, d, J=ll Hz), 5,62 (1H, d, J=ll Hz), 6,36 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J=9, 9 Hz), 7,38-7,48 (3H, m), 7,97 (2H, dd, J=6, 9 Hz), 8,04 (1H, d, J=9 Hz), 8,94-10,27 (1H, br), 10,34 (1H, s). C37 pf 105-109°C, prismas amarelos (a partir de n-hexano-clorofórmio) [a]25/D = +62,0 (CH3OH, c=0,2), C37H43N408F, EM [M+H]+ = 691, IV vMAX/|CBr (cm4): 1720,1650,1620,1590, 1510. Ή-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,14 (3H, t, J=7 Hz), 1,27 (3H, t, J=8 Hz), 2,16 (6H, m), 2,23-2,43 (3H, m), 2,50-2,66 (1H, m), 2,83-3,05 (1H, m), 3,06-3,19 (1H, m), 3,27-3,44 (1H,
85 007
ΕΡ 0 700 914/PT m), 3,39 (3H, s), 3,50-3,63 (2H, m), 3,80-3,92 (2H, m), 4,95 (1H, d, J=19 Hz), 5,08 (1H, d, J=19 Hz), 5,35 (1H, d, J=7 Hz), 5,40 (1H, d, J=7 Hz), 5,50-5,82 (1H, br), 5,77 (1H, d, J=12 Hz), 5,81 (1H, d, J=12 Hz), 7,13-7,25 (2H, m), 7,27-7,39 (2H, m), 7,48 (1H, t largo, J=6 Hz), 7,50 (1H, s), 7,66-7,73 (1H, m), 7,80 (1H, d, J=8 Hz), 7,90 (1H, d, J=9 Hz). C38 pf 223-224°C, pó sem cor (a partir de n-hexano-clorofórmio) C33H35N406F, EM [M+H]+ = 603, IV vMAX/KBr (cm'1): 1710, 1645, 1620, 1590, 1520. ‘H-RMN (δ ppm) em DMSO-dó: 0,91 (3H, t, J=7 Hz), 1,30 (3H, t, J=8 Hz), 2,08-2,34 (2H, m), 2,54 (6H, s), 2,54-2,75 (2H, m), 2,95-3,43 (4H, m), 5,29 (2H, s), 5,58 (1H, d, J=ll Hz), 5,65 (1H, d, J=ll Hz), 6,35 (1H, s), 7,34-7,68 (6H, m), 7,76 (1H, d, J=7 Hz), 8,05 (1H, d, J=9 Hz), 8,08-8,22 (1H, br), 9,22-9,66 (1H, br), 10,32 (1H, s). C39 pf 162-164°C, pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio) C33H37N505.H20, EM [M+H]+ = 584,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 65,44, 6,53, 11,54 (65,87, 6,53, 11,64), IV νΜΑχ/κΒΓ (cm’1): (720, 1645, 1595, 1515. ‘H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,13 (3H, t, J=7 Hz), 1,31 (3H, t, J=8 Hz), 2,16 (6H, s), 2.27- 2,42 (3H, m), 2,51 (3H, s), 2,52-2,63 (1H, m), 2,90-3,14 (3H, m), 3,30-3,41 (1H, m), 4,89 (1H, d, 19 Hz), 5,10 (1H, d, J=19 Hz), 5,62-5,84 (1H, br), 5,81 (1H, d, J=12 Hz), 5,86 (1H, d, J=12 Hz), 7,44-7,53 (3H, m), 7,55 (1H, s), 7,81 (2H, dd, J=l, 5 Hz), 7,89 (1H, d, J=9 Hz), 8,67 (2H, dd, J=l, 5 Hz). C40 pf 165-167°C, pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio) C32H34N505C1.1/2H20, EM [M+H]+ = 604,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 62,54, 5,78, 11,35 (62,69, 5,75, 11,42), IVvMÀX/^ícm-1). 1720, 1650, 1595, 1515. 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,14 (3H, t, J=7 Hz), 1,34 (3H, t, J=8 Hz), 2,16 (6H, s), 2.27- 2,41 (3H, m), 2,52-2,64 (1H, m), 2,93-3,13 (3H, m), 3,30-3,40 (1H, m), 5,01 (1H, d, 19 Hz), 5,12 (1H, d, J=19 Hz), 5,51-5,57 (1H, br), 5,80 (1H, d, J=12 Hz), 5,86 (1H, d, J=12 Hz), 7,49 (1H, t, J=5 Hz), 7,53 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7,70 (1H, d, J=2 Hz), 7,81 (2H, dd, J=l, 5 Hz), 7,90 (1H, d, J=9 Hz), 8,68 (2H, dd, J=l, 5 Hz).
85 007
ΕΡ 0 700 914/PT 29 C41 pf ~171°C, pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) C30H34N4O4F, EM [M+H]+ = 588, IV v^Vícm1): 1720, 1650, 1595, 1510. ‘H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,15 (3H, t, J=7 Hz), 1,35 (3H, t, J=8 Hz), 2,16 (6H, s), 2,27-2,42 (3H, m), 2,52-2,66 (1H, m), 2,98-3,18 (3H, m), 3,29-3,40 (1H, m), 5,02 (1H, d, 19 Hz), 5,12 (1H, d, J=19 Hz), 5,72-5,91 (1H, br, D2Oex.), 5,81 (1H, d, J=12 Hz), 5,87 (1H, d, J=12 Hz), 7,23 (1H, ddd, J=3, 8, 10 Hz), 7,52 (1H, t, J=5 Hz, D:Oex.), 7,55 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J=3, 10 Hz), 7,80 (1H, dd, 1=2, 4 Hz), 7,82 (2H, dd, 1=6, 9 Hz), 8,67 (2H, dd, J=2, 4 Hz). C42 pf ~169°C, pó amarelo pálido (a partir de n-hexano-clorofórmio) C31H36N404F, EM [M+H]+ = 602, IV νΜΑ\βΓ (cm'1): 1720, 1650, 1600, 1505. 1 H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,13 (3H, t, J=7 Hz), 1,36 (3H, t, J=8 Hz), 2,17 (6H, s), 2,28-2,60 (4H, m), 2,47 (3H, m), 2,98-3,17 (3H, m), 3,29-3,40 (1H, m), 5,02 (1H, d, J=19 Hz), 5,13 (1H, d, J=19 Hz), 5,30-5,50 (1H, br), 5,81 (1H, d, J=12 Hz), 5,84 (1H, d, J=12 Hz), 7,39 (1H, t largo, J=5 Hz, D2Oex.), 7,52 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=12 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8 Hz), 7,81 (2H, dd, J=2, 5 Hz), 8,68 (2H, dd, J=2, 5 Hz). C43 pf 159-164°C, agulhas amarelas (a partir de n-hexano-clorofórmio) C31H36N505F, EM [M+Hf = 618, IV vmax/KBt (cm’1): 1720, 1650, 1595, 1510. 'H-RMN (Ô ppm) em CDC13: 1,17 (3H, t, 1=7 Hz), 1,30 (3H, t, 1=8 Hz), 2,17 (6H, s), 2,26-2,42 (3H, m), 2,54-2,68 (1H, m), 2,87-3,08 (3H, m), 3,28-3,41 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,90 (1H, d, J=19 Hz), 5,04 (1H, d, J=19 Hz), 5,48-5,82 (1H, br, D2Oex.), 5,76 (1H, d, J=12 Hz), 5,86 (1H, d, J=12 Hz), 6,85 (1H, d, J=12 Hz), 7,45 (1H, s), 7,52 (1H, t, J=6 Hz, D2Oex.), 7,55 (1H, d, J=12 Hz), 7,81 (2H, dd, J=2, 5 Hz), 8,67 (2H, dd, J=2, 5 Hz). C44 pf 147-150°C, pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio) C3lH33N505.H20, EM [M+Hf = 572,
Anal. (C, Η, N): Verif.(calc.) 62,85,6,03, 11,78 (63,15,5,98, 11,88), IV vMAX/KBr (cm'1): 3390, 1710, 1650, 1615, 1590, 1520. 30 85 007
ΕΡ 0 700 914 /PT 'H-RMN (δ ppm) em CDC13: 1,08 (3H, t, 1=7 Hz), 2,15 (6H, s), 2,29-2,55 (4H, m), 3,22-3,41 (2H, m), 4,02 (3H, s), 5,14 (1H, d, J=19 Hz), 5,20 (1H, d, J=19 Hz), 5,34 (1H, s largo), 5,77 (1H, d, J=12 Hz), 5,94 (1H, d, J=12 Hz), 6,87 (1H, d, J=8 Hz), 7,39-7,47 (2H, m), 7,60-7,68 (2H, m), 7,73 (1H, d, J=9 Hz), 7,80 (2H, ddd, J=2, 8, 8 Hz), 8,13 (1H, d, J=8 Hz). C45 Pó sem cor (a partir de n-hexano-clorofórmio) C28H34N406, EM [M+Hf = 523 C46 Pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio) C30H38N4O6, EM [M+Hf = 551 C47 Pó amarelo (a partir de n-hexano-clorofórmio) C31H40N4O7, EM [M+Hf = 581 C48 pf 179-182°C, pó sem cor (a partir de n-hexano-clorofórmio) C35H37N407.F, EM [M+Hf = 645 (Segue Tabela 4)
85 007
ΕΡ 0 700 914/PT 31
Tabela 4 - Solubilidade em água
Composto N° Solubilidade(mg/ml) Composto N° Solubilidade(mg/ml) Cl >64 C20 >60 C2 >67 C21 >63 C3 29 C22 >65 C4 41 C23 20 C5 21 C24 42 C6 25 C25 >63 Cl 21 C26 9 C8 20 -- C9 >59 C28 >56 CIO >62 Cll 8 C30 >58 C12 >64 03 >59 C32 >62 04 >60 05 >64 C34 >59 06 6 07 >64 C36 17 08 35 09 24 C38 6 (Segue Tabela 5)
Tabela 5 - Actividade anti-tumoral dos derivados de camptotecina Composto N° Dose óptima e actividade ; Dose total (mg/kg) T/C% : inti-tumoral Sobrev. 40 dias índice terapêutico (Dose máxima tolerável/dose mínima eficaz) Cl 6,25 252 0/6 4(6,25/1,56) C2 25 214 0/6 8(25/3,13) C3 6,25 275 1/6 >4(6,25/<l ,56) C4 6,25 280 1/6 >4(6,25/<l,56) C5 6,25 295 3/6 >4(6,25/<l,56) C6 6,25 183 1/6 >4(6,25/<l,56) C7 100 368 5/6 32(100/3,13) C8 12,5 364 4/6 8(12,5/1,56) C9 12,5 293 2/6 8(12,5/1,56) CIO 12,5 240 1/6 8(12,5/1,56) Cll 50 243 0/6 8(50/6,25) C12 25 281 1/6 16(25/6,25) C13 1,56 214 0/6 — C14 1,56 257 1/6 — C15 1,56 260 0/6 — C16 12,5 259 0/6 2(12,5/6,25) C17 6,25 286 2/6 4(6,25/1,56) C18 3,13 225 0/6 >2(3,13/<l ,56) C19 3,13 198 0/6 >2(3,13/<1,56) C20 3,13 312 0/6 >2(3,13/<l ,56) C21 3,13 265 0/6 >2(3,13/<1,56) C22 1,56 228 0/6 — C23 12,5 317 0/6 >8(12,5/<l ,56) C24 25 326 1/6 > 16(25/<l ,56) C25 12,5 300 1/6 >8(12,5/<1,56) C26 50 264 0/6 >4(50/12,5) C28 200 180 0/6 16(200/12,5) C30 200 235 0/6 32(200/6,25) C32 200 198 0/6 32(200/6,25) C36 200 214 0/6 16(200/12,5) C38 200 226 0/6 16(200/12,5) C39 50 376 3/6 16(50/3,13) C40 12,5 266 1/6 4(6,25/1,56) C41 25 300 2/6 >16(25/<1,56) C42 12,5 257 2/6 >8(12,5/< 1,56) C43 6,25 275 2/6 <4(6,25/1,56) C45 400 147 0/6 4(400/100) C46 400 189 0/6 16(400/25) C47 400 156 0/6 4(200/50) C48 200 188 0/6 8(200/25) Controlo Sal CPT-Na 60 203 0/6 6160/101 20 85 007
ΕΡ 0 700 914/PT
Tabela 6 - Toxicidade aguda dos derivados de camptotecina Composto N° Valor LD50 (mg/kg) Composto N° Valor LD50 (mg/kg) Cl 164,5 : C22 68,6 C2 241,1 C23 184,2 C3 185,6 C24 203,2 C4 142,4 C25 154,3 C5 167,5 C26 113,0 C6 116,3 C28 340,6 C7 234,5 C30 361,5 C8 124,5 C32 307,0 C9 152,1 C36 477,2 CIO 145,8 C38 420,6 Cll 146,1 C39 320,1 C12 284,5 C40 213,4 C13 67,6 C41 220,1 C14 98,3 C42 310,5 C15 85,2 C43 164,9 C16 65,6 C45 376,2 C17 112,0 C46 478,3 C18 92,3 C47 471,2 C19 94,8 C48 418,3 C20 84,5 Controlo C21 124,3 Sal CPT-Na 227,0
Lisboa, .....
JiJN. 2UUU .
Por KABUSHIKI KAISHA YAKULT HONSHA e DAIICHI PHARMACEUTICAL CO., LTD
ENG.* ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA F ERREI RÃ Ag· Oj. Pr. Ind.
Rtta das Flores, 74 - 4.· 1 E C3 Q L-1S BOA
Claims (5)
- 85 007 ΕΡ 0 700 914/PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de camptotecina de fórmula geral (1):(1) em que R1 representa um grupo alquilo CrC6, R" representa hidrogénio, RJ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo CrC6, alcóxido C,-C6, hidroxilo, aciloxi C2-C6, ou metoxietoximetoxi (CH3O-CH2-CH2-O-CH2O-), R4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, e R3 representa um grupo alquilo C,-C6, alquilo C3-C6 insaturado, alquiltioalquilo, alcoxialquilo, piridilo, metilpiridilo, fenilo opcionalmente substituído com um grupo metóxido, fluoro, bromo, cloro, nitro, trifluorometilo, etilo ou fenilo, um grupo naftilo ou tienilo, desde que todos os substituintes R3 a R4 não sejam um átomo de hidrogénio.
- 2. Processo para a preparação de derivados de camptotecina de fórmula geral (1) de acordo com a reivindicação 1, em que os derivados de camptotecina de fórmula geral (2): R2 R1(2) em que Rl, R2, R3 e R4 possuem os mesmos significados dados anteriormente, são sujeitos a uma reacção com Ν,Ν-dimetiletiletilenodiamina sem solvente, para se abrir o anel E da lactona, seguindo-se a acilação do grupo 17-hidroxilo com os agentes de acilação correspondentes. 85 007 ΕΡ 0700 914/PT 2/2
- 3. Derivados de camptotecina de fórmula geral (1) de acordo com a reivindicação 1 para utilização como substância terapêutica activa.
- 4. Derivados de camptotecina de fórmula geral (1) de acordo com a reivindicação 1 para utilização como agente anti-tumoral.
- 5. Utilização dos derivados de camptotecina de fórmula geral (1) de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de uma composição farmacêutica possuindo actividade anti-tumoral. Lisboa, 28. M 2000 Por KABUSHIKI KAISHA YAKULT HONSHA e DAIICHIPHARMACEUTICAL CO„ LTD ENG.# ANTÓNIO JOAO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rtie des Flores, 74 - 4.· 1BOG LISBOA - O AGENTE OFICIAL -
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| JP6246660A JPH0873461A (ja) | 1994-09-06 | 1994-09-06 | 新規なカンプトテシン誘導体、その製造法および抗腫瘍剤 |
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