BRPI0821116B1 - Composto, composição farmacêutica que o contem, uso deste e processo para a preparação do mesmo - Google Patents
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Abstract
cartucho de aparelho de barbear ou depilar a presente invenção fornece cartuchos de aparelhos de barbear ou depilar (8) que incluem uma proteção (10), uma tampa (12), e pelo menos duas lâminas (14,16) com bordas afiadas paralelas localizadas entre a proteção e a tampa. uma primeira lâmina define um gume de lâmina mais próximo da proteção e uma segunda lâmina define um gume de lâmina mais próximo da tampa. a primeira lâmina tem uma força de corte menor que a força de corte da segunda lâmina.
Description
COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE O CONTEM, USO DESTE E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO MESMO
DESCRIÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a novos compostos antitumorais, composições farmacêuticas que contêm estes e seu uso como agentes antitumorais.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Em 1990, Gunasekera SP et al. informaram o isolamento de uma nova lactona polihidroxilada, ( + ) — discodermolida, a partir da esponja do Caribe de águas profundas Discodermia dissoluta (Gunasekera SP et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 4912-4915 e J. Org. Chem. 1991, 56, 1346) .
I i 0 ow
O
O (+)- Discodermolida
Este composto tem revelado ser um potente agente antimitótico (Hung DT et al. Chem. Biol. 1996, 3, 287-293 e ter Haar E et al. Biochemistry 1996, 35, 243-250), que tem um modo de ação similar a do agente anticâncer clinicamente provado paclitaxel (Schiff PB et al. Nature 1979, 277, 665667) . Ambos os produtos naturais detêm o ciclo celular na fase M, fomentam a formação de microtúbulos, e têm efeitos inibitórios similares contra o carcinoma de câncer de mama (IC50 de 2,4 nM e 2,1 nM, respectivamente).
2/166
Por outro lado, alguns dipeptideos lineares não usuais que contêm, uma funcionalidade N —acilo—enainida foram isolados de uma mixobactéria que pertence ao gênero Chondromyces (Kunze B et al. J. Antibiot. 1994, 47, 881-886 5 e Jansen R et al. J. Org. Chem. 1999, 1085-1089).
Especificamente, estes compostos são crocacinas A, B, C e D e são um grupo de inibidores do transporte de elétrons.
OMe ÔMe
Crocacina A; R = Me
Crocacina 8; R = H
Crocacina C
Me Me <2 ' i ,ΟΜβ I V' γ· cr ΊΜ' 'γ
OMe QMc Me o o
Crocacina D
As crocacinas A-D inibem moderadamente o 10 crescimento de algumas bactérias Gram-positivas e são inibidores potentes de culturas de células animais e várias leveduras e fungos. A mais ativa é a crocacina D que mostrou um MIC de 1,4 ng/ml contra o fungo Saccharomyces cerevisiae e forte toxicidade (IC50 de 0,06 mg/1) para 15 cultura celular de fibroblastos de rato L929.
Gudasheva et al. (Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 2007, 44(4), 413-420, e Pharmaceutical Chemistry Journal, 2006, 40(7), 367-372) informaram o desenho de compostos dipeptideos baseados na estrutura do tetrapeptideo endógeno colecistocinina-4 (CCK-4). Com respeito a isto, se revela que os derivados de L-triptofano exibiam propriedades ansioliticas e os derivados de D
3/166 triptofano, propriedades ansiógenas. Dois dos compostos dipeptideos revelados por Gudasheva et al. são os seguintes:
e os compostos seguintes foram revelados como produtos intermédios na síntese dos compostos R e U:
O
Composto T
4/166
Composto V
Η
Composto
COOH
Composto
O
HOOC
H N
Câncer é uma das
OCH2CH3 Η
Composto Z.
principais causas de morte em animais e humanos. Grandes sendo levados a cabo antitumoral ativo e pacientes que sofrem com esforços seguro de um fim para foram e estão ainda de ser câncer. O obter um agente administrado a problema a ser resolvido pela presente invenção é proporcionar compostos que são úteis no tratamento de câncer.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em compostos de fármacos ou um aspecto, a presente invenção se refere aos fórmula geral I ou sais, tautômeros, próestereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos
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R2 r4
A
Ri w
r6 em que
CRay=CRby-, -C=Cr3
R5 se seleciona de -CHRay-, -CHRay-CHRby-CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay-CRby=CRcy-, e
CHRay-CsC-;
cada Ray, de hidrogênio, substituído alquenila substituído e alquinila substituído ;
cada
Ri
R2 r3
Rby, e Rcy se seleciona independentemente alquila
| C1-C12 | substituído | ou | não |
| 2~C12 | substituído | ou | não |
| c2-c12 | substituído | ou | não |
| , Rí, | e R5 se | seleciona |
independentemente de hidrogênio, alquila Ci~C12 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído
C2-C12 substituído ou não substituído;
Rg se seleciona de
NR8R9, θ ORio;
de
A se seleciona
W se seleciona de
R7 se seleciona de
NR7;
hidrogênio, alquila C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2CORa
COORa
Ci2 substituído ou não substituído, e alquinila substituído ou não substituído, ou R7 e R8 junto átomo de N e o átomo de C correspondentes aos que
C2-Ci2 com o estão ligados possam formar um grupo heterocíclico substituído ou não substituído;
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Rg se seleciona de hidrogênio, CORa, COORa, alquila C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2C12 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, e alqueninila C4-C42 substituído ou não substituído;
Rio se seleciona de hidrogênio, alquila Ci~Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, e alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído;
cada linha pontilhada representa um ligação adicional opcional, mas quando existe um triplo ligação entre os átomos de C aos que R4 e R2 estão ligados, Ri e R2 estão ausentes, e quando existe um triplo ligação entre os átomos de C aos que R3 e R4 estão ligados, R3 e R4 estão ausentes;
e quando A é
R9 se seleciona de hidrogênio, CORa, COORa, alquila C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2C12 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, e alqueninila C4-Ci2 substituído ou não substituído, com a condição de que quando Y é -CHRay-CHRby-CHRcy- ou -CHRay-CRby=CRcy- e existe um ligação simples ou um duplo ligação entre os átomos de C aos que R3 e R4 estão ligados então R9 é alqueninila C4-C12 substituído ou não substituído; e
7/166 quando A é
então
R9 se seleciona de hidrogênio, CORa, COORa, alquila C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2Ci2 substituído ou não substituído, e alquini la C2-Ci2 substituído ou não substituído; e cada
R16r R17I independentemente de hidrogênio, NRaCORb e NRaC (=NRa) NRaRb alquila
R18 se selecionam
ORa, OCORa, OCOORa, NRaRb
Ci-C12 substituído ou não substituído alquenila c2-c12 substituído ou não substituído alquinila c2-c12 substituído ou não substituído
R19 se seleciona de hidrogênio, CORa,
COORa,
CONRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, P(O) (Ra)ORb, SiRaRbRc, alquila substituído ou não substituído
C1-C12 alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído e alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído; e
| cada | Ra, Rb e Rc | se selecionam independentemente | |||
| de hidrogênio | , alquila | Ci-C12 | substituído | ou | não |
| substituído, | alquenila | C2-C12 | substituído | ou | não |
| substituído, | alquinila | C2-C12 | substituído | ou | não |
| substituído, arila substituído ou | não substituído | e | grupo |
heterocíclico substituído ou não substituído.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere também a um composto de fórmula I, ou um sal, tautômero, pró-fármaco ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como medicamento.
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Em outro aspecto, a presente invenção se refere também a um composto de fórmula I, ou um sal, tautômero, pró-fármaco ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como medicamento para tratar o câncer.
Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere também ao uso de compostos de fórmula I, ou sais, tautômeros, pró-fármacos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, no tratamento de câncer, ou na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer. Outros aspectos da invenção são métodos de tratamento, e compostos para uso nestes métodos. Portanto, a presente invenção proporciona, além disso, um método para tratar qualquer mamífero, notavelmente um humano, afetado por câncer que compreende administrar ao indivíduo afetado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, ou um sal, tautômero, pró-fármaco ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Ainda em um aspecto adicional, a presente invenção se refere também a um composto de fórmula I, ou um sal, tautômero, pró-fármaco ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como agente anticâncer.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere a composições farmacêuticas que compreendem um composto de formula I, ou um sal, tautômero, pró-fármaco ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES PREFERIDAS
A presente invenção se refere aos compostos de fórmula geral I tal como se define anteriormente.
Nestes compostos os grupos podem se selecionar de acordo com a orientação seguinte:
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Os grupos alquila podem ser ramificados ou não ramificados, e preferivelmente tem desde 1 até aproximadamente 12 átomos de carbono. Uma classe mais preferida de grupos alquila tem desde 1 até aproximadamente 6 átomos de carbono. Inclusive mais preferidos são os grupos alquila que têm 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Metila, etilo, propilo, isopropila e butilo, incluindo terc-butila, sec-butilo e isobutilo são grupos alquila particularmente preferidos nos compostos da presente invenção. Outra classe preferida de grupos alquila tem desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Heptilo, octilo e nonilo são os grupos alquila mais preferidos desta classe.
Os grupos alquenila e alquinila preferidos nos compostos da presente invenção podem ser ramificados ou não ramificados, têm uma ou mais uniões insaturadas e de desde 2 até aproximadamente 12 átomos de carbono. Uma classe mais preferida de grupos alquenila e alquinila tem desde 2 até aproximadamente 6 átomos de carbono. Inclusive mais preferidos são os grupos alquenila e alquinila que têm 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Outra classe preferida de grupos alquenila e alquinila tem desde 4 até aproximadamente 10 átomos de carbono, ainda mais preferivelmente desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono.
Define-se o grupo alqueninila como um grupo alquila que contém um ou mais duplos ligaçãos e um ou mais triplos ligaçãos, e os grupos alqueninila preferidos são aqueles que têm desde 4 até aproximadamente 12 átomos de carbono. Uma classe mais preferida dos grupos alqueninila tem desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono.
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Os grupos arila adequados nos compostos da presente invenção incluem compostos de um único ou múltiplos anéis, incluindo compostos de múltiplos anéis que contêm grupos arila condensados e/ou separados. Os grupos arila típicos contêm desde 1 até 3 anéis condensados ou separados e desde 6 até aproximadamente 18 átomos de anel de carbono. Preferivelmente os grupos arila contêm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de anel de carbono. Os grupos arila especialmente preferidos incluem fenilo substituído ou não substituído, naftilo substituído ou não substituído, bifenilo substituído ou não substituído, fenantrilo substituído ou não substituído e antrilo substituído ou não substituído.
Os grupos heterocíclicos adequados incluem grupos heteroaromaticos e heteroalicíclicos que contêm desde 1 até 3 anéis condensados ou separados e desde 5 até aproximadamente 18 átomos de anel. Preferivelmente os grupos heteroaromaticos e heteroaliciclicos contêm desde 5 até aproximadamente 10 átomos de anel, o mais preferivelmente 5, 6 ou 7 átomos de anel. Os grupos heteroaromaticos adequados nos compostos da presente invenção contêm um, dois ou três heteroátomos selecionados de átomos de N, O ou S e incluem, por exemplo, coumarinilo incluindo 8-coumarinilo, quinolilo incluindo 8-quinolilo, isoquinolilo, piridilo, pirazinilo, pirazolilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, piridazinilo, triazinilo, cinnolinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo
11/166 e furopiridilo. Os grupos heteroaliciclicos adequados nos compostos da presente invenção contêm um, dois ou três heteroátomos selecionados de átomos de N, O ou S e inclui, por exemplo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 2pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4Hpiranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, díhidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.OJhexilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptilo, 3H-indolilo, e quinolizinilo.
Os grupos citados anteriormente podem ser substituídos em uma ou mais posições disponíveis por um ou mais grupos adequados tais como OR' , =0, SR', SOR', SO2R' , NO2, NHR' , NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R' , NR'C(=NR')NR'R', CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterociclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' se seleciona independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO-alquila, CO2H, alquila Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2-C12 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterociclico substituído ou não substituído. Quando tais
12/166 grupos estão substituídos por si mesmos, os substituintes podem ser eleitos da lista anterior.
Os substituintes halogênios adequados nos compostos da presente invenção incluem F, Cl, Br e I.
Os grupos protetores adequados para OH são bem conhecidos pelo técnico no assunto. Uma revisão geral de grupos protetores em química orgânica se proporciona por Wuts, PGM e Greene TW em Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a Ed. Wiley-Interscience, e por Kocienski PJ em Protecting Groups, 3a Ed. Georg Thieme Verlag. Estas referências proporcionam seções sobre grupos protetores para OH. Todas estas referências se incorporam pela referência em sua totalidade. Exemplos de tal OH protegido inclui éteres, éteres de sililo, ésteres, sulfonatos, sulfenatos e sulfinatos, carbonates e carbamatos. No caso de éteres o grupo protetor para o OH pode ser selecionado de metila, metoximetila, metiltiometila, (fenildimetilsilil)metoximetila, benziloximetila, pmetoxibenziloximetila, [(3,4-dimetoxibenzil)oxi]metila, pnitrobenziloximetila, o-nitrobenziloximetila, [(R)-1-(2nitrofenil)etoxi]metila, (4-metoxifenoxi)metila, guaiacolmetila, [ (p-fenilfenil)oxi]metila, t-butoximetila, 4-penteniloximetila, siloximetila, 2-metoxietoximetila, 2cianoetoximetila, bis(2-cloroetoxi)metila, 2,2,2tricloroetoximetila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, mentoximetila, o-bis(2-acetoxietoxi)metila, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilo fluorado, 3bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4metoxitetrahidrotiopiranilo, S-S-dióxido de 4 metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4metoxipiperidin-4-ilo, 1-(2-fluorofenil)-4-metoxipiperidin4-ilo, 1—(4 —clorofeni1)—4—metoxipiperidin —4 —ilo, 1,413/166 dioxan 2 ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo,
2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7metanobenzofuran-2-ilo, 1-etoxietilo, 1-(2cloroetoxi)etilo, 2-hidroxietilo, 2-bromoetilo, l-[2 — (trimetilsilil)etoxi]etilo, 1-metil-l-metoxietilo, 1-metil-
1- benziloxietilo, l-metil-l-benziloxi-2-fluoroetilo, 1- metil-l-fenoxietilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dianisil2,2,2-tricloroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2fenilisopropila, 1-(2-cianoetoxi)etilo, 2trimetilsililetilo, 2-(benziltio)etilo, 2fenilselenil)etilo, t-butilo, ciclohexilo, 1-metil-l'ciclopropilmetila, alilo, prenilo, cinnamilo, 2-fenalilo, propargilo, p—clorofenilo, p-metoxifenilo, p—nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 2,3,5, 6-tetrafluoro-4(trifluorometil)fenilo, benzilo, p-metoxibenzilo, 3,4dimetoxibenzilo, 2,6-dimetoxibenzilo, o-nitrobenzilo, pnitrobenzilo, pentadieniInitrobenzilo, pentadienilnitropiperonilo, halobenzilo, 2,6diclorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 2,6—difluorobenzilo, p— cianobenzilo, benzilo fluorado, 4-fluorousalcoxibenzilo, trimetilsililxililo, p-fenilbenzilo, 2—fenil—2—propilo, p— acilaminobenzilo, p—azidobenzilo, 4—azido—3—clorobenzilo,
2- trifluorometilbenzilo, 4-trifluorometilbenzilo, p- (metilsulfinil)benzilo, p-siletanilbenzilo, 4acetoxibenzilo, 4-(2-trimetilsilil)etoximetoxibenzilo, 2naftilmetila, 2-picolilo, 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2picolilo, 2—quinol ini line t i la, 6—metoxi —2—(4—metilfenil —4 — quinolinometila, 1-pirenilmetila, difenilmetila, 4metoxidifenilmetila, 4-fenildifenilmetila, P,P'dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetila, tris (4-t-butilfenil)metila, cc-naftildifenilmetila, pmetoxifenildifenilmetila, di(p-metoxifenil)fenilmetila, tri(p-metoxifenil)metila,
14/166 bromofenaciloxi)fenildifenilmetila, 4,4',4''-tris(4,5dicloroftalimidofenil)metila, 4,4',4' ' tris (le vul inoil oxi fenil) metila, 4 , 4', 4' ' tris(benzoiloxifenil)metila, 4,4'-dimetoxi — 3'' — [ N— (imidazoliIme til)]tritilo, 4,4' — dimet oxi — 3'' ~[N— (imidazoliletil)carbamoil]tritilo, bis (4-metoxifenil)-1'pirenilmetila, 4-(17-tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenilmetil) 4,4'’-dimetoxitritilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9feniltioxantilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3benzoditiolan-2-ilo, e 4,5-bis(etoxicarbonil) -[1,3]dioxolan-2-ilo, S,S-dióxido de benzisotiazolilo. No caso dos éteres de sililo o grupo protetor para o OH pode ser selecionado de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo,2norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo,tbutildifenilsililo, tribenzilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis(t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, tris(trimetilsilil)sililo, (2-hidroxistiril)dimetilsililo, (2-hidroxistiril)diisopropilsililo,tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etoxi]disiloxan-l-ilo, e sililo fluorado. No caso de ésteres o grupo protetor para o OH pode ser selecionado de formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, tricloroacetamidato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p—clorofenoxiacetato, fenilacetato, difenilacetato, 3-fenilpropionato, propanoilo de tipo de cadeia bisfluorada, 4-pentenoato, 4oxopentanoato, 4,4-(etilenditio)pentanoato, 5[3-bis(4metoxifenil)hidroximetilfenoxi]levulinato, pivaloato, 1adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p
15/166 feniIbenzoato, 2,4,6—trimetilbenzoato, 4—bromobenzoato, 2,5-difluorobenzoato, p-nitrobenzoato, picolinato, nicotinato, 2-(azidometil)benzoato, 4-azidobutirato, (2azidometil)fenilacetato, 2-{[(tritiltio)oxi]metilJbenzoato,
2-{[(4-metoxitritiltio)oxi]metil}benzoato, 2{[metil(tritiltio)amino]metil[benzoato, 2-{{[(4metoxitritil)tio]metilamino}-metil[benzoato, 2(aliloxi)fenilacetato, 2-(preniloximetil)benzoato, 6(levuliniloximetil)-3-metoxi-2-nitrobenzoato, 6(levuliniloximetil)-3-metoxi-4-nitrobenzoato, 4benziloxibutirato, 4-trialquilsililoxibutirato, 4-acetoxi2,2-dimetilbutirato, 2,2-dimetil-4-pentenoato, 2iodobenzoato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o(dibromometil)benzoato, 2-formilbenzenosulfonato, 4(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2- (cloroacetoximetil)benzoato, 2- [ (2cloroacetoxi)etil]benzoato, 2- [2- (benziloxi)etil]benzoato, 2-[2-(4-metoxibenziloxi)etil]benzoato, 2,6-dicloro-4metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o(metoxicarbonil)benzoato, α-naftoato, nitrato, Ν,Ν,Ν',Ν'tetrameti1fosforodiamidato de alquila, e 2—clorobenzoato. No caso dos sulfonatos, sulfenatos e sulfinatos o grupo protetor para o OH pode ser selecionado de sulfato, alilsulfonato, metanosulfonato, benzilsulfonato, tosilato, 2- [ (4-nitrofenil)etil]sulfonato, 2trifluorometilbenzenosulfonato, 4 monometoxitritilsulfenato, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquila, 2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-3-ona-l-sulfinato, borato, e dimetilfosfinotiolilo. No caso dos carbonates 0 grupo protetor para o OH pode ser selecionado de carbonato
16/166 de metila, carbonato de metoximetila, carbonato de 9fluorenilmetila, carbonato de etilo, carbonato de bromoetilo, carbonato de 2—(metiltiometoxi)etilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo, carbonato de 1,1-dimetil-2,2,2tricloroetilo, carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo, carbonato de 2-[dimetil(2-naftilmetil)silil]etilo, carbonato de 2-(fenilsulfonil)etilo, carbonato de 2(trifenilfosfônio)etilo, carbonato de cis-[4[[(metoxitritil)sulfenil]oxi]tetrahidrofuran-3-il]oxi, carbonato de isobutilo, carbonato de t-butilo, carbonato de vinilo, carbonato de alilo, carbonato de cinnamilo, carbonato de propargilo, carbonato de p-clorofenilo, carbonato de p-nitrofenilo, carbonato de 4-etoxi-l-naftilo, carbonato de 6-bromo-7-hidroxicoumarin-4-ilmetila, carbonato de benzilo, carbonato de o-nitrobenzilo, carbonato de p-nitrobenzilo, carbonato de p-metoxibenzilo, carbonato de 3,4-dimetoxibenzilo, carbonato de antraquinon2-ilmetila, carbonato de 2-dansiletilo, carbonato de 2-(4nitrofenil)etilo, carbonato de 2-(2,4-dinitrofenil)etilo, carbonato de 2— (2-nitrofenil)propilo, 2—(3,4—metilendioxi6_nitrofenil)propilcarbonato de alquila, carbonato de 2ciano-l-feniletilo, carbonato de 2-(2-piridil)amino-1feniletilo, carbonato de 2-[N-metil-N-(2-piridil)]amino-1feniletilo, carbonato de fenacilo, carbonato de 3',5'dimetoxibenzoina, ditiocarbonato de metila, e tiocarbonato de S-benzilo. E no caso dos carbamatos o grupo protetor para OH pode ser selecionado de dimetiltiocarbamato, Nfenilcarbamato, N-metil-N-(o-nitrofenil)carbamato. A menção destes grupos não deve ser interpretada como uma limitação do alcance da invenção, posto que estes foram mencionados como uma mera ilustração de grupos protetores para OH, mas os grupos adicionais que têm dita função podem ser
17/166 conhecidos pelo técnico no assunto, e se entende também que se abrangem na presente invenção.
O termo sais, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, se refere a qualquer sal, éster, sulfato, hidrato ou qualquer outro composto farmaceuticamente aceitável que, após a administração ao paciente tem a capacidade de proporcionar (direta o indiretamente) um composto tal como se descreve no presente documento. Sem embargo, se apreciará que sais não farmaceuticamente aceitáveis também se encontram dentro do alcance da invenção já que estes podem ser úteis na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. A preparação de sais e prófármacos podem se levar a cabo por métodos conhecidos na técnica.
Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos proporcionados no presente documento são sintetizados do composto original, que contem um resto ácido o básico, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais são, por exemplo, preparados pela reação das formas de ácido ou base livre de estes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido ou base apropriado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois. Geralmente, se preferem meios não aquosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitrilo. Exemplos dos sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido mineral tais como, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato, e sais de adição de ácido orgânico tais como, por exemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato e p-toluenosulfonato. Os exemplos dos sais de adição de álcali incluem sais inorgânicos tais como, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio e amônio, e sais
18/166 de álcali orgânicos tais como, por exemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina e sais de aminoácidos básicos.
Os compostos da invenção podem estar em forma cristalina ou bem como compostos livres ou bem como solvatos (por exemplo, hidratos) e se pretende que ambas as formas estão dentro do alcance da presente invenção. Os métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.
Qualquer composto que é um pró-fármaco de um composto de fórmula I está dentro do alcance e espirito da invenção. O termo pró-fármaco tal como se usa neste pedido se define aqui como significando um composto quimico que foi objeto de uma derivação química tal como substituição ou adição de um grupo químico adicional para cambiar (para uso farmacêutico) qualquer de suas propriedades físico-quimicas, tais como solubilidade ou biodisponibilidade, por exemplo, derivados de éster e éter de um composto ativo que produz o composto ativo em si após a administração a um sujeito. Exemplos de métodos bem conhecidos de produção de um pró-fármaco de um composto de ação dado são conhecidos por aqueles técnicos no assunto e podem ser encontrados, por exemplo, em Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drugdesign and Discovery, Tailor & Francis (Abril 2002).
Qualquer composto referido no presente documento pretende representar tal composto específico assim como certas variações ou formas. Em particular, os compostos referidos no presente documento podem ter centros assimétricos e, portanto existem em formas enantioméricas diferentes. Todos os estereoisômeros e isômeros ópticos dos compostos referidos no presente documento, e misturas dos mesmos, se consideram dentro do alcance da presente invenção. Portanto qualquer composto dado referido no
19/166 presente documento pretende representar qualquer um de um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas atropisômeroicas, e misturas dos mesmos. Particularmente, os compostos da presente invenção representados pela fórmula I descrita anteriormente podem incluir enantiômeros dependendo de sua assimetria ou diaestereoisômeros. Estereoisomerismo com respeito ao duplo ligação também é possível, portanto em alguns casos a molécula existiría como (E)-isômero ou (Z)-isômero. Se a molécula contém vários duplos ligaçãos, cada duplo ligação terá sua própria estereoisomería, que poderia ser a mesma ou diferente que a estereoisomería dos outros duplos ligaçãos da molécula. Os isômeros únicos e misturas de isômeros se encontram dentro do alcance da presente invenção.
Além disso, os compostos referidos no presente documento podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros cis e trans), como tautômeros, ou como atropisômeros. Especificamente, o termo tautômero se refere a um de dois ou mais isômeros estruturais de um composto, que existem em equilíbrio e se convertem facilmente de uma forma isomérica em outra. Os pares tautoméricos comuns são amina-imina, amida-imida, ceto-enol, lactama-lactima, etc. Adicionalmente, qualquer composto referido no presente documento pretende representar hidratos, solvatos, e polimorfos, e misturas dos mesmos quando tais formas existem no meio. Além disso, os compostos referidos no presente documento podem existir em formas etiquetadas isotopicamente. Todos os isômeros geométricos, tautômeros, atropisômeros, hidratos, solvatos, polimorfos, e formas etiquetadas isotopicamente dos compostos referidos no presente documento, e misturas dos mesmos, se consideram dentro do alcance da presente invenção.
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Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas dadas no presente documento não se qualificam com o termo aproximadamente. Entende-se que, se o termo aproximadamente se usa explicitamente ou não, todas as quantidades dadas no presente documento pretende fazer referência ao valor real dado, e pretende também fazer referência à aproximação para tal valor dado que se inferiría razoavelmente baseado no técnica habitual no assunto, incluindo equivalentes e aproximações devido às condiciones experimentais e/ou de medição para tal valor dado.
Em compostos de fórmula geral I, Y particularmente preferido é -CHRay-, -CRay=CRby-, e -CHRayCRby=CRcy-, em que Ray, Rby, e Rcy são tal como se define anteriormente.
Rayz Rbyz e Rcy part i cularmen t e preferidos são o hidrogênio e alquila Ci~Ci2 substituído ou não substituído. Ray, Rbyz e Rcy mais preferidos são hidrogênio e alquila CxΟζ substituído ou não substituído, e inclusive mais preferido é hidrogênio, metila substituído ou não substituído, etilo substituído ou não substituído, propilo substituído ou não substituído, isopropila substituído ou não substituído, e butilo substituído ou não substituído, incluindo terc-butila substituído ou não substituído, isobutilo substituído ou não substituído, e sec-butilo substituído ou não substituído. Os substituintes preferidos de ditos grupos são OR', =0, SR', SOR' , SO2R' , NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR' ) NR'R', CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila Ci~Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo
21/166 heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' se seleciona independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO-alquila, COOH, alquila Ci~Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Quando tais grupos estão substituídos por si mesmos, os substituintes podem ser eleitos da lista anterior. Substituintes inclusive mais preferidos dos grupos mencionados anteriormente são OH, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m- ou o-hidroxifenilo, indolilo, incluindo 1-, 2-, e 3-indolilo, e imidazolilo, incluindo 4e 5-imidazolilo. Hidrogênio e metila são os grupos de Ray, Rby, e Rcy mais preferidos. Especificamente, quando Y é CHRay- Ray particularmente preferido é metila, quando Y é CRay =CRby— então Ray particularmente preferido é hidrogênio e Rby particularmente preferido é metila, e quando Y é -CHRayCRby=CRcy- então Ray particularmente preferido é hidrogênio ou metila, Rby particular preferido é hidrogênio, e Rcy particularmente preferido é metila.
Riz R2< R3 < Ráz e R5 particularmente preferidos são hidrogênio e alquila C1-C12 substituído ou não substituído. Ri, R2, R3, r4, e R5 mais preferidos são hidrogênio e alquila Cj-Cg substituído ou não substituído, e inclusive mais preferido é hidrogênio, metila substituído ou não substituído, etilo substituído ou não substituído, propilo substituído ou não substituído, isopropila substituído ou não substituído e butilo substituído ou não substituído, incluindo terc-butila substituído ou não substituído, isobutilo substituído ou não substituído e sec-butilo substituído ou não substituído. Os substituintes
22/166 preferidos de ditos grupos são OR' , =0, SR' , SOR' , SO2R' , NO2, NHR' , NR'R', =N-R' , NHCOR', N(COR')2, NHSO2R',
NR' C(=NR')NR'R', CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila Ci~Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' se seleciona independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO-alquila, COOH, alquila Ci~Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Quando tais grupos estão substituídos por si mesmos, os substituintes podem ser eleitos da lista anterior. Os substituintes inclusive mais preferidos dos grupos mencionados anteriormente são OH, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m- ou o-hidroxifenilo, indolilo, incluindo 1-, 2-, e 3-indolilo, e imidazolilo, incluindo 4e 5-imidazolilo. Hidrogênio, metila, isopropila, tercbutila, e benzilo são os grupos Ri, R2, R3, R4, e R5 mais preferidos. Especificamente, os Rx, R2, r3, e R4 particularmente preferidos são hidrogênio. E r5 particularmente preferido é metila, isopropila, e tercbutila .
W particularmente preferido é NR7 em que R7 é tal como se definiu anteriormente.
R6 particularmente preferido é NR8R9 e ORi0 em que R8, R9, e Rio são tais como se definiu anteriormente, e Rg inclusive mais preferido é NR8R9.
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R? e R8 particularmente preferidos são hidrogênio e alquila Ci-C12 substituído ou não substituído. R7 e R8 mais preferidos são hidrogênio e alquila Ci-C6 substituído ou não substituído; e inclusive mais preferido são hidrogênio, metila, etilo, propilo, isopropila e butilo, incluindo terc-butila. O hidrogênio é o mais preferido.
Em outra modalidade, particularmente se prefere que R7 e R5 junto com o átomo de N e o átomo de C correspondentes aos que se unem formam um grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Com respeito a isto, o grupo heterocíclico preferido é um grupo heteroalicíclico que contém um, dois ou três heteroátomos selecionados de átomos de N, O ou S, o mais preferivelmente um átomo de N, e que tem desde 5 até aproximadamente 10 átomos de anel, o mais preferivelmente 5, 6 ou 7 átomos de anel. Um grupo pirrolidina é o mais preferido.
Prefere-se particularmente a presença de um ou mais ligaçãos adicionales nos lugares indicados com uma linha pontilhada. Prefere-se mais a presença de um ligação adicional entre os átomos de C aos que Rb e R3 estão ligados, e a presença de um ou dois ligaçãos adicionales entre os átomos de C aos que R3 e R4 estão ligados. Além disso, a estereoquímica de cada duplo ligação pode existir como (E) ou (Z). Os isômeros únicos e misturas dos isômeros se encontram dentro do alcance da presente invenção.
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Quando Y é a) -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C=C- ou -CHRay-C^C~; ou b) -CHRay-CHRby-CHRcy- ou -CHRayCRby=CRcy-, e existe um triplo ligação entre os átomos de C aos que R3 e R4 estão ligados, então R9 particularmente preferido é hidrogênio, alquila C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2-C12 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, e alqueninila C4-C12 substituído ou não substituído. Mais preferivelmente é hidrogênio, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído e alqueninila C4-C12 substituído ou não substituído. Os alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído e alqueninila substituído preferidos podem apresentar não só um, mas dois ou mais substituintes. Grupos alquila mais preferidos são os que têm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Heptilo, octilo e nonilo são os grupos alquila mais preferidos. Por outro lado, grupos alquenila mais preferidos são os que têm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Octa-1,6-dienilo, octa-1,5-dienilo, octa-1,4-dienilo, octa-1,3-dienilo, nona-1,7-dienilo, nona1,6-dienilo, nona-1,5-dienilo, nona-1,4-dienilo, nona-1,3dienilo, hepta-1,5-dienilo, hepta-1,4-dienilo, hepta-1,3dienilo são os grupos alquenila mais preferidos. Por outro lado, os grupos alquinila mais preferidos são os que têm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Oct-7-inilo, oct-6-inilo, oct-5-inilo, oct-4-inilo, oct-3inilo, oct-2-inilo, oct-l-inilo, non-8-inilo, non-7-inilo, non-6-inilo, non-5-inilo, non-4-inilo, non-3-inilo, non-2inilo, non-l-inilo, hept-6-inilo, hept-5-inilo, hept-4
25/166 inilo, hept-3-inilo, hept-2-inilo, e hept-l-inilo são os grupos alquinila mais preferidos. Por outro lado, grupos alqueninila mais preferidos são os que têm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Oct-l-en-7inilo, oct-l-en-6-inilo, oct-l-en-5-inilo, oct-l-en-4inilo, oct-l-en-3-inilo, non-l-en-8-inilo, non-l-en-7inilo, non-l-en-6-inilo, non-l-en-5-inilo, non-l-en-4inilo, non-l-en-3-inilo, hept-l-en-6-inilo, hept-l-en-5inilo, hept-l-en-4-inilo, e hept-l-en-3-inilo, são os grupos alqueninila mais preferidos. Os substituintes preferidos para ditos grupos alquila, alquenila, alquinila e alqueninila são OR', =0, SR', SOR', SO2R', N02, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR' C (=NR' ) NR' R' , CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila Cx-Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' se seleciona independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, OH, N02, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO-alquila, COOH, alquila Ci-CX2 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-C12 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Quando tais grupos estão substituídos por si mesmos, os substituintes podem ser eleitos da lista anterior. Substituintes mais preferidos para os grupos alquenila, alquinila e alqueninila mencionados anteriormente são halogênio, OR' , =0, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', e OH protegido, em que cada um dos grupos R' se seleciona
26/166 preferivelmente de hidrogênio, alquila Ch-Cia substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila Ο2-Ο22 substituído ou não substituído, e arila substituído ou não substituído. Substituintes inclusive mais preferidos para estes grupos alquila, alquenila, alquinila e alqueninila são halogênio, OR', =0, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', e OH protegido em que o grupo protetor para o OH se seleciona preferivelmente de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, tbutildifenilsililo, tribenzilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis(t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, tris(trimetilsilil)sililo, (2-hidroxistiril)dimetilsililo, (2-hidróxistiril)diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etóxi]disiloxan-l-ilo, θ sililo fluorado, e em que cada um dos grupos R' se seleciona mais preferivelmente de hidrogênio, alquila Ci-C6 não substituído, e arila substituído ou não substituído. Cl, OH, =0, OCONH2, OCONH-fenilo, e OH protegido em que o grupo protetor para o OH se seleciona preferivelmente de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, tbutildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribenzilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, dit-butilmetilsililo, bis(t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, tris(trimetilsilil)sililo, (2-hidroxistiril)dimetilsililo, (2-hidroxistiril)diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3
27/166 tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etoxi]disiloxan-l-ilo, e sililo fluorado, são os substituintes mais preferidos para estes grupos alquila, alquenila, alquinila e alqueninila.
Quando Y é -CHRay-CHRby-CHRcy- ou -CHRay-CRby=CRcy- e existe um ligação simples ou um duplo ligação entre os átomos de C aos que R3 e R4 estão ligados, então Rg é alqueninila C4-Ci2 substituído ou não substituído. Ο alqueninila substituído preferido pode apresentar não só um mas dois ou mais substituintes. Grupos alqueninila mais preferidos são os que têm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Oct-l-en-7-inilo, oct-l-en-6-inilo, oct-l-en-5-inilo, oct-l-en-4-inilo, oct-l-en-3-inilo, non1—en-8-inilo, non—1-en—7 —inilo, non-l-en—6—inilo, non-l-en5-inilo, non-l-en-4-inilo, non-l-en-3-inilo, hept-l-en-6inilo, hept-l-en-5-inilo, hept-l-en-4-inilo e hept-l-en-3inilo, são os grupos alqueninila mais preferidos. Substituintes preferidos para ditos grupos alqueninila são OR', =0, SR', SOR' , SO2R' , NO2, NHR', NR'R', =N-R' , NHCOR', N(COR')2, NHSO2R' , NR'C (=NR') NR'R', CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-C12 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterociclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' se seleciona independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO-alquila, COOH, alquila C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Quando
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| tais grupos | estão | substituídos | por | si | mesmos, os |
| substituintes | podem | se eleger | da | lista | anterior. |
| Substituintes | mais preferidos para | os | grupos | alqueninila |
mencionados anteriormente são halogênio, OR' , =0, OCOR',
OCONHR , OCONR'R', CONHR', CONR'R', e OH protegido, em gue cada um dos grupos R' se seleciona preferivelmente de hidrogênio, alquila C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2-C12 substituído ou não substituído, alquinila C2 —0χ2 substituído ou não substituído e arila substituído ou 10 não substituído. Substituintes inclusive mais preferidos para estes alqueninila são halogênio, OR' , =0, OCONHR', OCONR' R' , CONHR' , CONR' R' , e OH protegido em que o grupo protetor para o OH se seleciona preferivelmente de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, 15 dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, tbutildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, dit-butilmetilsililo, bis(t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, 20 tris(trimetilsilil)sililo, (2-hidroxistiril)dimetilsililo, (2-hidroxistiril)diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etoxi]disiloxan-l-ilo, e sililo fluorado, e em que cada um dos grupos R' se 25 seleciona mais preferivelmente de hidrogênio, alquila Ci-Cg não substituído, e arila substituído ou não substituído. Cl, OH, =0, OCONH2, OCONH-fenilo, e OH protegido em que o grupo protetor para o OH se seleciona preferivelmente de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, 30 dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, tbutildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di29/166 t-butilmetilsililo, bis(t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, tris(trimetilsilil)sililo, (2-hidroxistiril)dimetiIsililo, (2-hidroxistiril)diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etoxi]disiloxan-l-ilo, e sililo fluorado, são os substituintes mais preferidos para estes grupos alqueninila.
Ri6 particularmente preferido é hidrogênio, 0Ra e OCORa, em que Ra se seleciona de hidrogênio e alquila Ci-Ci2 substituído ou não substituído. Ra particularmente preferido é hidrogênio e alquila Cx-C6 substituído ou não substituído; e inclusive mais preferido é hidrogênio, metila, etilo, propilo, isopropila e butilo, incluindo terc-butila. Hidrogênio, OH e metoxilo são os grupos R15 más preferidos.
e R18 particularmente preferidos são hidrogênio e alquila C1-C12 substituído ou não substituído. Rn e R18 mais preferidos são hidrogênio e alquila Ci-C6 substituído ou não substituído, e inclusive mais preferidos são hidrogênio.
Por outro lado, em compostos em que Ά é
R9 particularmente preferido é hidrogênio, alquila C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-CX2 substituído ou não substituído, e alqueninila C4-C12 substituído ou não substituído. 0 alquila, alquenila substituído, alquinila substituído, e alqueninila
30/166 substituído preferidos podem não só apresentar um, mas dois ou mais substituintes. Grupos alquila mais preferidos são os que têm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Heptilo, octilo e nonilo são os grupos alquila mais preferidos. Por outro lado, grupos alquenila mais preferidos são os que têm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Octa-1,6-dienilo, octa-1,5-dienilo, octa-1,4-dienilo, octa-1,3-dienilo, nona-1,7-dienilo, nona1,6-dienilo, nona-1,5-dienilo, nona-1,4-dienilo, nona-1,3dienilo, hepta-1,5-dienilo, hepta-1,4-dienilo, hepta-1,3dienilo são os grupos alquenila mais preferidos. Por outro lado, grupos alquinila mais preferidos são os que têm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Oct-7inilo, oct-6-inilo, oct-5-inilo, oct-4-inilo, oct-3-inilo, oct—2—inilo, oct-l-inilo, non—8-inilo, non—7—inilo, non—6inilo, non-5-inilo, non-4-inilo, non-3-inilo, non-2-inilo, non-l-inilo, hept-6-inilo, hept-5-inilo, hept-4-inilo, hept-3-inilo, hept-2-inilo, e hept—1—inilo são os grupos alquinila mais preferidos. Por outro lado, grupos alqueninila mais preferidos são os que têm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Oct-l-en-7inilo, oct-l-en-6-inilo, oct-l-en-5-inilo, oct-l-en-4inilo, oct-l-en-3-inilo, non-l-en-8-inilo, non-l-en-7inilo, non-l-en-6-inilo, non-l-en-5-inilo, non-l-en-4inilo, non-l-en-3-inilo, hept-l-en-6-inilo, hept-l-en-5inilo, hept-l-en-4-inilo, e hept-l-en-3-inilo, são os grupos alqueninila mais preferidos. Os substituintes preferidos para ditos grupos alquenila, alquinila e alqueninila são OR', =0, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR',
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NR'R' , =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR' ) NR'R', CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila Ci~C12 substituído ou não substituído, alquenila C2-C12 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' se seleciona independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO-alquila, COOH, alquila Ci~Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído alquinila c2-c12 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Quando tais grupos estão substituídos por si mesmos, os substituintes podem ser eleitos da lista anterior. Substituintes mais preferidos dos grupos alquenila, alquinila e alqueninila mencionados anteriormente são halogênio, OR' , =0, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', e OH protegido, em que cada um dos grupos R' se seleciona preferivelmente de hidrogênio, alquila Ci-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2-C12 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, e arila substituído ou não substituído. Substituintes inclusive mais preferidos para estes grupos alquenila, alquinila e alqueninila são halogênio, OR', =0, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', e OH protegido em que o grupo protetor para OH se seleciona preferivelmente de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2norbornildimetilsililo, t-butildimetilsiülo, tbutildifenilsililo, tribenzilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo,
32/166 bis(t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, tris(trimetilsilil)sililo, (2-hidroxistiril)dimetilsililo, (2-hidroxistiril)diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etoxi]disiloxan-l-ilo, e sililo fluorado, e em que cada um dos grupos de R' se seleciona mais preferivelmente de hidrogênio, alquila Ci-C6 não substituído, e arila substituído ou não substituído. Cl, OH, =0, OCONH2, OCONH-fenilo, e OH protegido em que 0 grupo protetor para o OH se seleciona preferivelmente de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, tbutildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribenzilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, dit-butilmetilsililo, bis(t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, tris(trimetilsilil)sililo, (2-hidroxistiril)dimetilsililo, (2-hidroxistiril)diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etoxi]disiloxan-l-ilo, e sililo fluorado, são os substituintes mais preferidos para estes grupos alquila, alquenila, alquinila e alqueninila.
R16 particularmente preferido é hidrogênio, ORa e OCORa, em que Ra se seleciona de hidrogênio e alquila C1-C12 substituído ou não substituído. Ra particularmente preferido é hidrogênio e alquila Ci-C6 substituído ou não substituído; e inclusive mais preferido é hidrogênio, metila, etilo, propilo, isopropila e butilo, incluindo terc-butila. Hidrogênio, OH e metoxilo são os grupos mais preferidos.
Ri7 e Ri8 particularmente preferidos são hidrogênio e alquila C1-C12 substituído ou não substituído e
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Ri9 particularmente preferido é hidrogênio, alquila C1-C12 substituído ou não substituído e CORa, em que Ra é um alquila C1-C12 substituído ou não substituído. R17 e R18 mais preferidos são hidrogênio e alquila Ci-Cg substituído ou não substituído e R19 mais preferidos são hidrogênio, alquila Ci~C6 substituído ou não substituído e CORa, em que Ra é um alquila Ci~C6 substituído ou não substituído. Ra particularmente preferido é metila, etilo, propilo, isopropila e butilo, incluindo terc-butila. R17, R18 e Ri9 inclusive mais preferidos são hidrogênio.
Particularmente se prefere a presença de um ou mais ligaçãos adicionais nos lugares indicados com uma linha pontilhada. Prefere-se mais a presença de um ligação adicional entre os átomos de C aos que Rx e R2 estão ligados, e a presença de um ou dois ligaçãos adicionais entre os átomos de C aos que R3 e R4 estão ligados. Além disso, a estereoquímica de cada duplo ligação pode existir como (E) ou (Z). Os isômeros únicos e misturas dos isômeros se encontram dentro do alcance da presente invenção.
Mais particularmente, os compostos preferidos de fórmula geral I são os que também têm a fórmula geral IA ou sais tautômeros pró-fármacos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Y se seleciona de em que
-CHRay-, (IA)
-CHRay-CHRbyCRay=CRby-, -ΟξΟ-CHRay-CHRby-CHRcyCHRay CRby—CRcy-, e
CHRay-C=C-;
34/166 cada Rayz Rtyr θ RCy se seleciona independentemente de hidrogênio, alquila Ci~C12 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, e alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído;
R5 se seleciona de hidrogênio, alquila Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, e alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído;
| r6 | se seleciona de | NRgRg, e OR10; | ||
| w | se seleciona de | 0 e NR7; | ||
| r7 | se seleciona | de hidrogênio, | CORa, | COOR, |
alquila C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2Ci2 substituído ou não substituído, e alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, ou R7 e R5 junto com o átomo de N e o átomo de C correspondentes aos que estão ligados possam formar um grupo heterocíclico substituído ou não substituído;
cada R8 e R9 se selecionam independentemente de hidrogênio, CORa, COORa, alquila Ch-C^ substituído ou não substituído, alquenila C2-C12 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, e alqueninila C4-Ci2 substituído ou não substituído, com a condição de que quando Y é -CHRay-CHRbyCHRcy- ou -CHRay-CRby=CRcy- e existe um ligação simples ou um duplo ligação entre C3 e C4, então R9 é alqueninila C4-Ci2 substituído ou não substituído;
Rio se seleciona de hidrogênio, alquila Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2—C22 substituído ou não substituído, e alquinila C2-C42 substituído ou não substituído;
R16 se seleciona de hidrogênio, 0Ra, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb e NRaC (=NRa) NRaRb, alquila Ci-C12
35/166 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, e alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído; e cada Ra, e Rb se selecionam independentemente de hidrogênio, alquila Ci~Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-C12 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído; e cada linha pontilhada representa um ligação adicional opcional.
Nos compostos de fórmula geral IA, Y particularmente preferido é -CHRay-, -CRay=CRby-, e -CHRayCRby=CRcy-, em que Ray, Rby, e Rcy são tal como se definiu anteriormente.
Ray, Rbyz β RCy pa r t i cul a rmen t e preferidos são hidrogênio e alquila C1-C12 substituído ou não substituído. Ray< Rby< θ Rcy mais preferidos são hidrogênio e alquila CiCg substituído ou não substituído, e inclusive mais preferido é hidrogênio, metila substituído ou não substituído, etilo substituído ou não substituído, propilo substituído ou não substituído, isopropila substituído ou não substituído, e butilo substituído ou não substituído, incluindo terc-butila substituído ou não substituído, isobutilo substituído ou não substituído, e see—butilo substituído ou não substituído. Os substituintes preferidos de ditos grupos são OR', =0, SR', SOR' , SO2R' , N02, NHR', NR'R' , =N-R' , NHCOR', N(COR')2, NHSO2R' , NR' C (=NR' ) NR' R' , CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo
36/166 heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' se seleciona independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO-alquila, COOH, alquila C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Quando tais grupos estão substituídos por si mesmos, os substituintes podem ser eleitos da lista anterior. Substituintes inclusive mais preferidos dos grupos mencionados anteriormente são OH, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m- ou o-hidroxifenilo, indolilo, incluindo 1-, 2-, e 3-indolilo, e imidazolilo, incluindo 4e 5-imidazolilo. Hidrogênio e metila são os grupos Ray, Rby, e Rcy mais preferidos. Especificamente, quando Y é -CHRayentão Ray particularmente preferido é metila, quando Y é CRay=CRby- então Ray particularmente preferido é hidrogênio e Rby particularmente preferido é metila, e quando Y é -CHRayCRby=CRcy- então Ray particularmente preferido é hidrogênio ou metila, Rby particular preferido é hidrogênio, e Rcy particularmente preferido é metila.
R5 particularmente preferido é hidrogênio e alquila Ci~Ci2 substituído ou não substituído. R5 mais preferido é hidrogênio e alquila Ci-Cg substituído ou não substituído, e inclusive mais preferido é hidrogênio, metila substituído ou não substituído, etilo substituído ou não substituído, propilo substituído ou não substituído, isopropila substituído ou não substituído e butilo substituído ou não substituído, incluindo terc-butila substituído ou não substituído, isobutilo substituído ou não substituído e sec-butilo substituído ou não substituído. Os substituintes preferidos de ditos grupos
37/166 são OR', =0, SR', SOR' , SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R' , NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2-C]_2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterociclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' se seleciona independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO-alquila, COOH, alquila Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquen ila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterociclico substituído ou não substituído. Quando tais grupos estão substituídos por si mesmos, os substituintes podem ser eleitos da lista anterior. Substituintes inclusive mais preferidos dos grupos mencionados anteriormente são OH, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m- ou ohidroxifenilo, indolilo, incluindo 1-, 2-, e 3-indolilo, e imidazolilo, incluindo 4- e 5-imidazolilo. Hidrogênio, metila, isopropila, terc-butila, e benzilo são os grupos R5 mais preferidos, e inclusive mais preferidos metila, isopropila, e terc-butila.
W particularmente preferido é NR7 em que R7 é tal como se definiu anteriormente.
R6 particularmente preferido é NR8R9, em que Rg e R9 são tal como se definiu anteriormente.
R7 e Rg particularmente preferidos são hidrogênio e alquila Cx-Ci2 substituído ou não substituído. R7 e Rg mais preferidos são hidrogênio e alquila Ci-C6 substituído ou não substituído; e inclusive mais preferidos são
38/166 hidrogênio, metila, etilo, propilo, isopropila e butilo, incluindo terc-butila. Hidrogênio é o mais preferido.
Em outra modalidade, particularmente se prefere que R7 e R5 junto com o átomo de N e o átomo de C correspondentes aos que estão ligados formam um grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Com respeito a isto, o grupo heterocíclico preferido é um grupo heteroaliciclico que contém um, dois ou três heteroátomos selecionados de átomos de N, O ou S, o mais preferivelmente um átomo de N, e que tem desde 5 até aproximadamente 10 átomos de anel, o mais preferivelmente 5, 6 ou 7 átomos de anel. Um grupo pirrolidina é o mais preferido.
Quando Y é a) -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, C=C-r ou -CHRay-C^C-; ou b) -CHRay-CHRby-CHRcy- ou -CHRayCRby=CRcy- e existe um triplo ligação entre C3 e C4, então R9 particularmente preferido é hidrogênio, alquila C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2-C12 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído e alqueninila C4-C12 substituído ou não substituído. Mais preferivelmente é hidrogênio, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, e alqueninila C4-Ci2 substituído ou não substituído. Os alquila substituído, alquenila substituído, alquinila substituído e alqueninila substituído preferidos podem apresentar não só um, mas dois ou mais substituintes. Grupos alquila mais preferidos são os que têm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Heptilo, octilo e nonilo são os grupos alquila mais preferidos. Por outro lado, grupos alquenila mais preferidos são os que têm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Octa-1,6-dienilo, octa-1,5-dienilo,
39/166 octa-1,4-dienilo, octa-1,3-dienilo, nona-1,7-dienilo, nona1,6-dienilo, nona-1,5-dienilo, nona-1,4-dienilo, nona-1,3dienilo, hepta-1,5-dienilo, hepta-1,4-dienilo, hepta-1,3dienilo são os grupos alquenila mais preferidos. Por outro lado, grupos alquinila mais preferidos são os que têm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Oct-7inilo, oct-6-inilo, oct-5-inilo, oct-4-inilo, oct-3-inilo, oct-2-inilo, oct-l-inilo, non-8-inilo, non-7-inilo, non-6inilo, non-5-inilo, non-4-inilo, non-3-inilo, non-2-inilo, non-l-inilo, hept-6-inilo, hept-5-inilo, hept-4-inilo, hept-3-inilo, hept-2-inilo, e hept-l-inilo são os grupos alquinila mais preferidos. Por outro lado, grupos alqueninila mais preferidos são os que têm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Oct-l-en-7inilo, oct-1-en-6-inilo, oct-l-en-5-inilo, oct-l-en-4inilo, oct-l-en-3-inilo, non-l-en-8-inilo, non-l-en-7inilo, non-l-en-6-inilo, non-l-en-5-inilo, non-l-en-4inilo, non-l-en—3-inilo, hept—l-en-6-inilo, hept—1—en-5— inilo, hept-l-en-4-inilo, e hept-l-en-3-inilo, são os grupos alqueninila mais preferidos. Os substituintes preferidos para ditos grupos alquila, alquenila, alquinila e alqueninila são OR', =0, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR') NR'R', CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila Ci~Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' se seleciona independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, OH, N02, NH2, SH, CN,
40/166 halogênio, COH, CO-alquila, COOH, alquila Οχ-012 substituído ou não substituído, alquenila C2-C12 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Quando tais grupos estão substituídos por si mesmos, os substituintes podem ser eleitos da lista anterior. Substituintes mais preferidos para os grupos alquenila, alquinila e alqueninila mencionados anteriormente são halogênio, OR' , =0, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', e OH protegido, em que cada um dos grupos R' se seleciona preferivelmente de hidrogênio, alquila C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2~Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, e arila substituído ou não substituído. Substituintes inclusive mais preferidos para estes grupos alquila, alquenila, alquinila e alqueninila são halogênio, OR', =0, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', e OH protegido em que o grupo protetor para OH se seleciona preferivelmente de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, tbutildifenilsililo, tribenzilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis(t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, tris(trimetilsilil)sililo, (2-hidroxistiril)dimetilsililo, (2-hidroxistiril)diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etoxi]disiloxan-l-ilo, e sililo fluorado, e em que cada um dos grupos de R' se seleciona mais preferivelmente de hidrogênio, alquila Ci~C6 não substituído, e arila substituído ou não substituído.
41/166
Cl, OH, -O, OCONH2, OCONH-fenilo, e OH protegido em que 0 grupo protetor para o OH se seleciona preferivelmente de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetillsopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, tbutildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribenzilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, dit-butilmetilsililo, bis(t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, tris(trimetilsilil)sililo, (2-hidroxistiril)dimetilsililo, (2-hidroxistiril)diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etoxi]disiloxan-l-ilo, e sililo fluorado, são os substituintes mais preferidos para estes grupos alquila, alquenila, alquinila e alqueninila.
Quando Y é -CHRay-CHRby-CHRcy- ou -CHRay-CRby=CRcy- e existe um ligação simples ou um duplo ligação entre C3 e C4, então R9 é alqueninila C4-C12 substituído ou não substituído. 0 alqueninila substituído preferido pode apresentar não só um, mas dois ou mais substituintes. Grupos alqueninila mais preferidos são os que têm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Oct-l-en-7inilo, oct-l-en-6-inilo, oct-l-en-5-inilo, oct-l-en-4inilo, oct-l-en-3-inilo, non-l-en-8-inilo, non-l-en-7inilo, non-l-en-6-inilo, non-l-en-5-inilo, non-l-en-4inilo, non-l-en-3-inilo, hept-l-en-6-inilo, hept-l-en-5inilo, hept-l-en-4-inilo e hept-l-en-3-inilo, são os grupos alqueninila mais preferidos. Substituintes preferidos para ditos grupos alqueninila são OR' , =0, SR', SOR', SO2R', N02, NHR', NR'R', =N-R' , NHCOR', N(COR')2, NHSO2R',
NR' C(=NR')NR' R' , CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila
42/166
C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-C12 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' se seleciona independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, OH, N02, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO-alquila, COOH, alquila Ci~C12 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Quando tais grupos estão substituídos por si mesmos, os substituintes podem ser eleitos da lista anterior. Substituintes mais preferidos para os grupos alqueninila mencionados anteriormente são halogênio, OR' , =0, OCOR' , OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', e OH protegido, em que cada um dos grupos R' se seleciona preferiblemente de hidrogênio, alquila 0χ-012 substituído ou não substituído, alquenila C2Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Cx2 substituído ou não substituído, e arila substituído ou não substituído. Substituintes inclusive mais preferidos para estes grupos alqueninila são halogênio, OR' , =0, OCONHR', OCONR' R', CONHR', CONR'R', e OH protegido em que o grupo protetor para o OH se seleciona preferivelmente de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, tbutildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, dit-butilmetilsililo, bis(t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, tris(trimetilsilil)sililo, (2-hidroxistiril)dimetilsililo, (2-hidroxistiril)diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo t-butoxidifenilsililo
1,1,3,343/166 tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etoxi]disiloxan-l-ilo, e sililo fluorado, e em que cada um dos grupos R' se seleciona mais preferivelmente de hidrogênio, alquila Ci-C6 não substituído, e arila substituído ou não substituído, Cl, OH, =0, OCONH2, OCONH-fenilo, e OH protegido em que 0 grupo protetor para o OH se seleciona preferivelmente de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, tbutildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, dit-butilmetilsililo, bis(t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, tris(trimetilsilil)sililo, (2-hidroxistiril) dimetilsililo, (2-hidroxistiril)diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etoxi]disiloxan-l-ilo, e sililo fluorado, são os substituintes mais preferidos para estes grupos alqueninila.
R16 particularmente preferido é hidrogênio, ORa e OCORa, em que Ra se seleciona de hidrogênio e alquila Ci-C12 substituído ou não substituído. Ra particularmente preferido é hidrogênio e alquila Ci-Cg substituído ou não substituído; e inclusive mais preferido é hidrogênio, metila, etilo, propilo, isopropila e butilo, incluindo terc-butila. Hidrogênio, OH e metoxilo são os grupos Rig mais preferidos.
Particularmente se prefere a presença de um ou mais ligaçãos adicionais nos lugares indicados com uma linha pontilhada. Mais preferido é a presença de um ligação adicional entre Ci e C2, e/ou a presença de um ou dois ligaçãos adicionais entre C3 e C4, e/ou a presença de um ligação adicional entre C5 e C6. Além disso, a estereoquímica de cada duplo ligação pode existir como (E)
44/166 ou (Z) . Os isômeros únicos e misturas dos isômeros se encontram dentro do alcance da presente invenção.
Outros compostos particularmente preferidos de fórmula geral I são os que têm a fórmula geral IB ou sais, tautômeros, pro-fármacos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos
em que Y se seleciona de -CHRay-, -CHRay-CHRby-, CRay=CRby-, -ΟξΟ-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay-CRby=CRcy-, e CHRay-C=C-;
cada Ray, Rby, e Rcy se seleciona independentemente de hidrogênio, alquila Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2-C12 substituído ou não substituído, e alquinila C2-C12 substituído ou não substituído;
R5 se seleciona de hidrogênio, alquila Ci~Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, e alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído;
R6 se seleciona de NR8R9, e ORi0;
W se seleciona de O e NR7;
R-? se seleciona de hidrogênio, CORa, COORa, alquila Ci~C12 substituído ou não substituído, alquenila C2Ci2 substituído ou não substituído, e alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, ou R7 e R5 junto com o átomo de N e o átomo de C correspondentes aos que estão ligados possam formar um grupo heterocíclico substituído ou não substituído;
45/166 cada R8 e R9 se selecionam independentemente de hidrogênio, CORa, COORa, alquila C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-C22 substituído ou não substituído, e alqueninila C4-Ci2 substituído ou não substituído;
Rio se seleciona de hidrogênio, alquila C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2-C12 substituído ou não substituído, e alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído;
Ris se seleciona de hidrogênio, ORa, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb e NRaC (=NRa) NRaRb, alquila Ci~C12 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído e alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído;
R19 se seleciona de hidrogênio, CORa, COORa, CONRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, P (O) (Ra)ORb, SiRaRbRc, alquila C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído e alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído; e
| cada Ra, Rb e Rc | se selecionam independentemente | |||
| de hidrogênio, alquila | C1-C12 | substituído | ou | não |
| substituído, alquenila | c2-c12 | substituído | ou | não |
| substituído, alquinila | C2~C12 | substituído | ou | não |
| substituído, arila substituído ou | não substituído | e | grupo |
heterocíclico substituído ou não substituído; e cada linha pontilhada representa um ligação adicional opcional.
Nos compostos de fórmula geral IB, Y particularmente preferido é -CHRay-, -CRay=CRby-, e -CHRayCRby=CRCy-, em que Ray, Rby, e Rcy são tal como se definiu anteriormente.
46/166
Ray< Rby, θ Rcy pa r t i cu 1 a men t e preferidos são hidrogênio e alquila 0χ-0ι2 substituído ou não substituído. Ray/ Rby< e RCy mais preferidos são hidrogênio e alquila CxCg substituído ou não substituído, e inclusive mais preferido é hidrogênio, metila substituído ou não substituído, etilo substituído ou não substituído, propilo substituído ou não substituído, isopropila substituído ou não substituído, e butilo substituído ou não substituído, incluindo terc-butila substituído ou não substituído, isobutilo substituído ou não substituído, e sec-butilo substituído ou não substituído. Os substituintes preferidos de ditos grupos são OR' , =0, SR' , SOR' , SO2R' , NO2, NHR' , NR'R', =N-R' , NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR' C (=NR' ) NR' R' , CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' se seleciona independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO-alquila, COOH, alquila Ci-CX2 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Quando tais grupos estão substituídos por si mesmos, os substituintes podem ser eleitos da lista anterior. Substituintes inclusive mais preferidos dos grupos mencionados anteriormente são OH, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m- ou o-hidroxifenilo, indolilo, incluindo 1-, 2-, e 3-indolilo, e imidazolilo, incluindo 4e 5-imidazolilo. Hidrogênio e metila são os grupos Ray, Rby,
47/166 e Rcy mais preferidos. Especificamente, quando Y é -CHRayentão Ray particularmente preferido é metila, quando Y é CRay=CRby- então Ray particularmente preferido é hidrogênio e Rby particularmente preferido é metila, e quando Y é -CHRayCRby=CRcy- então Ray particularmente preferido é hidrogênio ou metila, Rby particular preferido é hidrogênio, e Rcy particularmente preferido é metila.
R5 particularmente preferido é hidrogênio e alquila Ci-C12 substituído ou não substituído. R5 mais preferido é hidrogênio e alquila Cx-C6 substituído ou não substituído, e inclusive mais preferido é hidrogênio, metila substituído ou não substituído, etilo substituído ou não substituído, propilo substituído ou não substituído, isopropila substituído ou não substituído e butilo substituído ou não substituído, incluindo terc-butila substituído ou não substituído, isobutilo substituído ou não substituído e sec-butilo substituído ou não substituído. Os substituintes preferidos de ditos grupos são OR', =0, SR', SOR', SO2R' , N02, NHR', NR'R', =N-R' , NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila Ci~Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' se seleciona independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, OH, N02, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO-alquila, COOH, alquila Ci-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Quando tais grupos estão substituídos por si mesmos, os
48/166 substituintes podem ser eleitos da lista anterior. Substituintes inclusive mais preferidos dos grupos mencionados anteriormente são OH, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, fenilo, p-, m- ou ohidroxifenilo, indolilo, incluindo 1-, 2-, e 3-indolilo, e imidazolilo, incluindo 4- e 5-imidazolilo. Hidrogênio, metila, isopropila, terc-butila e benzilo são os grupos R5 mais preferidos, e inclusive mais preferidos metila, isopropila, e terc-butila.
W particularmente preferido é NR7 em que R7 é tal como se definiu anteriormente.
R6 particularmente preferido é NR8R9, em que R8 e R9 são tal como se definiu anteriormente.
R7 e R8 particularmente preferidos são hidrogênio e alquila C1-C12 substituído ou não substituído. R7 e R8 mais preferidos são hidrogênio e alquila Ci-Cg substituído ou não substituído; e inclusive mais preferidos são hidrogênio, metila, etilo, propilo, isopropila e butilo, incluindo terc-butila. Hidrogênio é o mais preferido.
Em outra modalidade, particularmente se prefere que R7 e R5 junto com o átomo de N e o átomo de C correspondentes aos que se unem formam um grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Com respeito a isto, o grupo heterocíclico preferido é um grupo heteroalicíclico que contém um, dois ou três heteroátomos selecionados de átomos de N, O ou S, o mais preferivelmente um átomo de N, e que tem desde 5 até aproximadamente 10 átomos de anel, o mais preferivelmente 5, 6 ou 7 átomos de anel. Um grupo pirrolidina é o mais preferido.
R9 particularmente preferido é hidrogênio, alquila C1-C12 substituído ou não substituído, alquenila C2Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-C22 substituído ou não substituído, e alqueninila C4-Ci2
49/166 substituído ou não substituído, e mais preferiblemente é hidrogênio, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-C12 substituído ou não substituído, e alqueninila C4-Ci2 substituído ou não substituído. Os alquila, alquenila substituído, alquinila substituído e alqueninila substituído preferidos podem não só apresentar um, mas dois ou mais substituintes. Grupos alquila mais preferidos são os que têm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou átomos de carbono. Heptilo, octilo e nonilo são os grupos alquila mais preferidos. Por outro lado, grupos alquenila mais preferidos são os que têm desde 6 até aproximadamente átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Octa-1,6-dienilo, octa-1,5-dienilo, octa-1,4-dienilo, octa-1,3-dienilo, nona-1,7-dienilo, nona1,6-dienilo, nona-1,5-dienilo, nona-1,4-dienilo, nona-1,3dienilo, hepta-1,5-dienilo, hepta-1,4-dienilo, hepta-1,3dienilo são os grupos alquenila mais preferidos. Por outro lado, grupos alquinila mais preferidos são os que têm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Oct-7 inilo, oct-6-inilo, oct-5-inilo, oct-4-inilo, oct-3-inilo, oct-2-inilo, oct-l-inilo, non-8-inilo, non-7-inilo, non-6inilo, non-5-inilo, non-4-inilo, non-3-inilo, non-2-inilo, non-l-inilo, hept-6-inilo, hept-5-inilo, hept-4-inilo, hept-3-inilo, hept-2-inilo, e hept-l-inilo são os grupos alquinila mais preferidos. Por outro lado, grupos alqueninila mais preferidos são os que têm desde 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Oct-l-en-7inilo, oct-l-en-6-inilo, oct-l-en-5-inilo, oct-l-en-4inilo, oct-l-en-3-inilo, non-l-en-8-inilo, non-l-en-7inilo, non-l-en-6-inilo, non-l-en-5-inilo, non-l-en-4
50/166 inilo, non-l-en-3-inilo, hept-l-en-6-inilo, hept-l-en-5inilo, hept-l-en-4-inilo, e hept-l-en-3-inilo, são os grupos alqueninila mais preferidos. Os substituintes preferidos para ditos grupos alquila, alquenila, alquinila e alqueninila são OR' , =0, SR' , SOR' , SO2R' , NO2, NHR' , NR'R', =N-R' , NHCOR', N(COR')2, NHSO2R' , NR'C (=NR') NR'R', ON, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila Ci-Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' se seleciona independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, OH, N02, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO-alquila, COOH, alquila Cx-Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído. Quando tais grupos estão substituídos por si mesmos, os substituintes podem ser eleitos da lista anterior. Substituintes mais preferidos para os grupos alquenila, alquinila e alqueninila mencionados anteriormente são halogênio, OR' , =0, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', e OH protegido, em que cada um dos grupos R' se seleciona preferivelmente de hidrogênio, alquila Cx-Ci2 substituído ou não substituído, alquenila C2-Ci2 substituído ou não substituído, alquinila C2-Ci2 substituído ou não substituído, e arila substituído ou não substituído. Substituintes inclusive mais preferidos para estes grupos alquila, alquenila, alquinila e alqueninila são halogênio, OR', =0, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', e OH protegido em que o grupo protetor para OH se seleciona
51/166 preferivelmente de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo,2norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo,tbutildifenilsililo, tribenzilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis(t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, tris(trimetilsilil)sililo, (2-hidroxistiril)dimetilsililo, (2-hidroxistiril)diisopropilsililo,tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etóxi]disiloxan-l-ilo, e sililo fluorado, e em que cada um dos grupos de R' se seleciona mais preferivelmente de hidrogênio, alquila Ci-C6 não substituído, e arila substituído ou não substituído. Cl, OH, =0, OCONH2, OCONH-fenilo, e OH protegido em que o grupo protetor para o OH se seleciona preferivelmente de trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, tbutildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribenzilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, dit-butilmetilsililo, bis(t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, tris(trimetilsilil)sililo, (2-hidroxistiril)dimetilsililo, (2-hidroxistiril)diisopropilsililo, tbutilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etóxi]disiloxan-l-ilo, e sililo fluorado, são os substituintes mais preferidos para estes grupos alquila, alquenila, alquinila e alqueninila.
R16 particular preferido é hidrogênio, ORa e OCORa, em que Ra se seleciona de hidrogênio e alquila C1-C12 substituído ou não substituído. Ra particularmente preferido é hidrogênio e alquila Cx-C6 substituído ou não
52/166 substituído; e inclusive mais preferido é hidrogênio, metila, etilo, propilo, isopropila e butilo, incluindo terc-butila. Hidrogênio, OH e metoxilo são os grupos Rí6 más preferidos.
Ri9 particularmente preferido é hidrogênio, alquila Ci-C12 substituído ou não substituído e CORa, em que Ra é um alquila Ci~Ci2 substituído ou não substituído. Rig mais preferido é hidrogênio, alquila Ci-C6 substituído ou não substituído e CORa, em que Ra é um alquila Ci-C6 substituído ou não substituído. Ra particularmente preferido é metila, etilo, propilo, isopropila e butilo, incluindo terc-butila. R19 inclusive mais preferido é hidrogênio.
Particularmente se prefere a presença de um ou mais ligaçãos adicionais nos lugares indicados com uma linha pontilhada. Prefere-se mais a presença de um ligação
| adicional | entre Ci | e C2, | e/ou | a presença de | um ou dois |
| ligaçãos | adicionais | entre | C3 e | C4, e/ou a pre | sença de um |
| ligação | adicional | entre | c5 | e C6. Além | disso, a |
estereoquímica de cada duplo ligação pode existir como (E) ou (Z) . Os isômeros únicos e misturas dos isômeros se encontram dentro do alcance da presente invenção.
Os compostos da invenção podem ser obtidos sinteticamente mediante a união de diferentes fragmentos tal como se indica no esquema A.
Fragmento C
Fragmento D
Esquema A
53/166 em que Rx, R2, R3, R4, R5, R6, A, Y e W são os grupos desejados ou um grupo protetor apropriado de acordo com que seja necessário, e J, K, L, e M são reagentes apropriados ou grupos de saída.
Os compostos da invenção podem ser obtidos mediante qualquer das estratégias seguintes:
1) Os fragmentos A e B podem ser acoplados seguindo procedimentos convencionais em química orgânica (isto é Bodanszky M e Bodanszky A, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1993) .
2) Os fragmentos 0 e D podem ser acoplados seguindo procedimentos convencionais de química organometálica (isto é R.B. Crabtree, The Organometallic Chemistry of the Transition Metals, 2a Ed., Wiley, Nova York, 1994 ) .
Os fragmentos A, B, C e D podem ser preparados independentemente seguindo procedimentos convencionais em síntese orgânica.
A desproteção dos grupos protetores pode ser alcançada de acordo com procedimentos conhecidos na síntese orgânica (Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., Wiley-Interscience; Burke e Danheiser, Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Oxidizing and Reducing Agents, Wiley; Pla D et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 8231).
Quando necessário, os grupos protetores apropriados podem ser usados nos substituintes para garantir que os grupos reagentes não se afetam. A síntese pode ser desenhada para empregar os substituintes precursores que podem ser convertidos na etapa apropriada a um substituinte desejado. A saturação ou não saturação na estrutura de anel pode ser introduzida ou eliminada como parte da síntese. Os materiais primários e reagentes podem
54/166 ser modificados tal como se deseja para garantir a síntese do composto pretendido. Além disso, análogos podem também ser sintetizados a partir dos compostos obtidos mediante procedimentos usuais em química orgânica sintética que são conhecidos por um técnico no assunto.
As vias sintéticas mencionadas anteriormente podem ser modificadas tal como se deseja para dar compostos estereospecíficos assim como misturas de estereoisômeros. É possível sintetizar estereoisômeros específicos ou misturas específicas mediante vários métodos incluindo o uso de reagentes estereospecíficos ou mediante introdução de centros quirales dentro dos compostos durante a síntese. É possível introduzir um ou mais estereocentros durante a síntese e também inverter estereocentros existentes. Além disso, é possível separar os estereoisômeros uma vez que o composto foi sintetizado mediante técnicas de resolução convencionais conhecidas pelo leitor experto.
Uma característica importante dos compostos de fórmula I descritos anteriormente é sua bioatividade e em particular sua atividade citotóxica.
Com esta invenção se proporcionou novas composições farmacêuticas de compostos de fórmula geral I que tem atividade citotóxica e seu uso como agentes antitumorais. Portanto a presente invenção proporciona, além disso, composições farmacêuticas que compreendem um composto desta invenção, um sal, tautômero, pró-fármaco ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo com um veículo farmaceuticamente aceitável.
termo veículo se refere a um diluente, adjuvante, excipiente o veiculo com que o principio ativo se administra. Veículoes farmaceuticamente adequados se descrevem em Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin, 1995.
55/166
Os exemplos de composições farmacêuticas incluem qualquer composição sólida (comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, etc.) ou líquida (soluções, suspensões ou emulsões) para administração oral, tópica ou parenteral.
Administração dos compostos ou composições da presente invenção pode ser mediante qualquer método adequado, tal como infusão intravenosa, preparações orais, e administração intraperitoneal e intravenosa. Prefere-se que se usem períodos de infusão de até 24 horas, mais preferivelmente 1-12 horas, com 1-6 horas o mais preferido. Curtos períodos de infusão que permitem levar a cabo o tratamento sem passar a noite no hospital são especialmente desejáveis. Sem embargo, a infusão pode ser de 12 a 24 horas ou inclusive mais se se requere. A infusão pode ser levada a cabo em intervalos adequados de, por exemplo, 1 a 4 semanas. As composições farmacêuticas que contêm compostos da invenção podem ser administradas mediante encapsulação em nanosferas ou lipossomas, em formulações de liberação sustenida ou mediante outros meios de administração convencional.
A dosagem correta dos compostos irá variar de acordo com a formulação particular, o modo de aplicação, e o sitio particular, o hóspede e o tumor que se estão tratando. Outros fatores como idade, peso corporal, sexo, dieta, tempo de administração, velocidade de excreção, condição do hóspede, combinações de fármacos, sensibilidades da reação e gravidade da doença se terão em conta. La administração pode ser levada a cabo continuamente ou periodicamente dentro da máxima dose tolerada.
Os compostos e composições desta invenção podem ser usados com outros fármacos para proporcionar uma terapia de combinação. Os outros fármacos podem formar
56/166 parte da mesma composição, ou ser proporcionados como uma composição separada para administração no mesmo tempo ou em tempo diferente.
As atividades antitumorais destes compostos 5 incluem, mas não se limitam a, câncer de pulmão, câncer de colo, e câncer de mama.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1: SÍNTESE DO FRAGMENTO 9 esquema 1 proporciona um exemplo da síntese do 10 fragmento 9.
IIII
Ph3PCH2l, I TBS0 NaHMDS ’TBSO
Esquema 1
57/166
Síntese do produto intermédio 1
TBSO
O
TBSO
A uma solução a 0°C de (2S,3S)-3,5-bis{[(tercbutil ) dimetilsilil ] oxi } -2-metilpentan-l-ol (P. Phukan, S. Sasmal e Μ. E. Maier Eur. J. Org. Chem. 2003, 1733-1740) (50 g, 0,14 mol) em uma mistura de diclorometano/DMSO (331 ml/149 ml), foi adicionado EtaN (96,1 ml, 0,69 mol) mediante funil de adição. Após 10 min, foi adicionado SO3 ·Pyr (54,8 g, 0,34 mol) em porções e se agitou a solução durante outras 2 h a 0°C. Então, se diluiu com diclorometano (800 ml) e foi extinto com HC1 (0,5 N, 800 ml) . A fase orgânica foi decantada, foi secada sobre MgSO4 e foi concentrada a vácuo. A purificação mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 100:0 a 10:1) proporcionou 45 g (rendimento: 90%) do aldeído 1.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 9,79 (s, 1H) , 4,30 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,04 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,85-0,88 (m, 18H), 0,03-0,07 (m, 12H).
13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 205, 4, 69, 4, 59, 6,
51,7, 37,5, 26,1, 26,0, 18,4, 18,2, 8,0, -4,3, -4,5, -5,2.
Síntese do produto intermédio 2
TBSO
Sobre uma solução do aldeído 1 (45 g, 0,12 mol) em tolueno (625 ml) foi adicionado carboetoxietilidentrifenilfosforano (113 g, 0,31 mol) e a mistura foi esquentada a 60°C durante 17 h. Então, o solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 100:0 a 10:1) proporcionando 53,3 g (rendimento: 96%) do composto éster 2.
58/166 1H-NMR (CDC13z 300 MHz) δ: 6,71 (dd, 1H, J = 1,5
10,2 Hz), 4,19 (m, 2H) , 3,77 (m, 1H) , 3,66 (m, 2H) , 2,61 (m, 1H) , 1,85 (d, 3H, J = 1,5 Hz), 1,68 (m, 2H) , 1,30 (t,
3H, J = 7,2 Hz), 0,98 (d, 3H, 6,9 Hz), 0,90 (m, 18H), 0,05 (m, 12H).
13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 168,3
145, 4, 126, 7,
72,2, 60,4, 59,7, 38,4, 38,0, 25,9, 18,2, 18,1, 14,3, 14,3,
12,6, -4,4, -4,6, -5,4.
Síntese do produto intermédio 3
TBSO
OH
TBSO
Sobre uma solução esfriada a -78°C do éster 2 (46,7 g, 0,105 mol) em THF anidro (525 ml) sob atmosfera de argônio, foi adicionado hidreto de diisobutilaluminio (DIBAL) 1 M em tolueno (231 ml, 0,231 mol) durante um periodo de 10 min e a mistura foi agitada a -78°C. Após 4 horas a reacção foi extinta com MeOH (10 ml) e foi adicionada uma solução saturada de tartrato de sódio e potássio (800 ml) e foi diluída com EtOAc (1000 ml) . Esta mistura foi agitada durante 2 h e então a fase orgânica foi decantada. O resíduo aquoso foi extraído com EtOAc adicional (2 x 400 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi evaporado. O óleo resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 20:1 a 10:1) proporcionando 32,5 g (rendimento: 77%) do álcool 3.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 5,31 (d, 1H
9, 6
Hz), 3,98 (m, 2H) , 3,66 (m, 3H) , 2,49 (m, 1H) , 1,67 (s, 3H), 1,70-1,62 (m, 2H) , 0,91 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,88 (m, 18H), 0,03 (m, 12H) .
59/166 13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 133,9, 129,8
73,1
69, 1, 59,9, 37,8, 37,5, 25,9, 18,3, 18, 1, 15, 9, 13,9, -4,4,
-4,4, -5,3.
Síntese do produto intermédio 4
TBSO
TBSO
Sobre uma solução do álcool 3 (31,2 g, 77,5 mmol) em éter de etilo (387 ml) sob atmosfera de argônio, foi adicionado MnO3 (101 g, 1,16 mol) e a mistura foi agitada até temperatura ambiente durante 2 horas. Esta mistura foi filtrada sobre uma coluna de gel de silica eluindo com EtOAc (3 1) e a solução resultante foi secada sob pressão reduzida proporcionando 29,1 g (rendimento: 94%) do aldeído 4 .
H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 9,37 (s, 1H) , 6,44 (d,
1H, J = 9,6 Hz), 3,82 (dd, 1H, J = 6,3, 10,8 Hz), 3,65 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,02 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,86 (s, 18H), 0,04-0,01 (m, 12H).
13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ:
195,4, 157,8, 138,3
72,0, 59,5, 38,7, 37,5, 25,8, 18,2, 18,0, 14,3, 9,4, -4,4,
-4,5, -5,4.
Síntese do produto intermédio 5
TBSO
TBSO
A uma suspensão de iodeto de iodometiltrífenílfosfônio (Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989, 30(17), 2173) (96,3 g, 181. 7 mmol) em THF anidro (727 ml) a 0°C, foi adicionada lentamente uma solução 1 Μ de hexametildisilazano de sódio (NaHMDS) (181,7 ml, 181,7 mmol), mediante funil de adição, durante um periodo de 10 min. Após agitar durante 5 min adicionais, a solução foi esfriada ate -78°C e então foi adicionada 1,3-dimetil
60/166
3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) (43,9 ml, 363,4 mmol) mediante cânula, seguido pela adição do aldeido 4 (29,1 g, 72,7 mmol) dissolvido em THF anidro (727 ml) . A temperatura foi mantida a -78°C enquanto que a mistura da reação foi agitada durante 2 horas. Hexano (1 1) foi adicionado e a suspensão resultante foi filtrada sobre Celite e foi lavada com hexano adicional (3 1). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 100:0 a 20:1) proporcionando 32 g (rendimento: 84%) do iodeto 5.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 6,73 (d, 1H
J = 8,4
Hz), 6,09 (dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz), 5,57 (dd, 1H, J = 9,6, 1,2 Hz), 3,63-3,71 (m, 3H) , 2,58 (m, 1H) , 1,90 (s, 3H) , 1,70 (m, 2H) , 0,96 (dd, 3H, J = 6,6, 1,2 Hz), 0,88 (s, 18H), 0,04 (m, 12H).
13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 142,3, 138,1, 131,8
74,6, 72,9, 59,8, 38,1, 37,9, 26,0, 18,3, 18,2, 15,7, 15,7,
-4,4, -5,2, -5,2.
Sintese do produto intermédio 6
HO
TBSO
A uma solução do iodeto 5 (12 g, 22,9 mmol) em
EtOH (114 ml) foi adicionado p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (2,01 g, 8,0 mmol) e a mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente durante 25 horas. Então o solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 10:1) proporcionando 8,7 g (rendimento: 93%) do álcool 6.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 6,69 (d, 1H, J = 8,4
6,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,47
1H, J = 9,9 Hz)
61/166
3, 67-3,87 (m, 4H), 2,71 (m, 1H) , 1,89 (s, 3H) , 1,73-1,86 (m, 2H), 1,01 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,91 (s, 9H), 0,0870,115 (m, 6H).
13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 142,4, 136, 4, 132,6
75,8, 75,2, 60,0, 38,1, 36,4, 26,1, 18,2, 17,1, 16,0, -4,1,
-4,2.
Síntese do produto intermédio 7
Ο.
TBSO
A uma solução a 0°C do álcool 6 (8,7 g, 21,2 mmol) em uma mistura de diclorometano/DMSO (50,9 ml/22,9 ml), foi adicionado Et3N (14,8 ml, 106 mmol) mediante funil de adição. Após 10 min, foi adicionado SO3-Pyr (8,43 g, 53,0 mol) em porções e a solução foi agitada durante outras 2 h a 0°C. Então, foi diluída com diclorometano (800 ml) e foi extinta com HC1 (0,5 N, 50 ml). A fase orgânica foi decantada, secada sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. A purificação mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 10:1) proporcionou 6,9 g (rendimento: 80%) do aldeído 7.
H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 9,89 (t
1H, J = 1,5
Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz) ,
5,43 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 3,98 (m, 1H), 2,59-2,69 (m, 3H),
1,85 (s, 3H) , 1,01 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,86 (s, 9H) , 0,06 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 201,8
141,9, 135,2
133,3, 76,3, 71, 9, 49,3, 39,3, 25, 8, 18,0, 16,7, 15, 9, 4,4, -4,5.
Síntese do produto intermédio 8
MeO'
TBSO
62/166
A uma solução de (metoxi[metoxicarboniljmetil)fosfonato de dietilo (5,51 g, 14,45 mmol) e 18-coroa-6 (11,5 g, 43,34 mmol) em THF anidro (390 ml) agitada sob atmosfera de argônio a -78°C, foi adicionada gota a gota uma solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio 0,5 M (KHMDS) (43,34 ml, 21,67 mmol). Após 15 min o aldeido 7 (5,9 g, 14,45 mmol) foi adicionado gota a gota em THF anidro durante um período de 30 min e foi agitado a -78°C durante 90 min. Então, a reação foi extinta com uma solução saturada de NH4C1 (200 ml) , foi esquentada até temperatura ambiente e foi diluída com diclorometano (1000 ml) . A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação mediante cromatografia em coluna (hexano/Et20 20:1) proporcionou 4,2 g puros (59%) de (E)-8.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 6,70 (d, IH, J = 8,4
| Hz) , | 6,08 (d, | IH, J = 8,4 Hz), 5,47 | (d, IH, | J = | 9,9 Hz), |
| 5,37 | (t, IH, J | = 7,2 Hz), 3,78 (s, 3H | ), 3,60 | (s, | 3H), 3,60 |
| (m, | IH), 2,79 | (m, IH), 2,52-2, 67 (m, | - 2H) , | 1,83 | (s, 3H), |
| 0, 99 | (d, 3H, J | = 6, 6 Hz) , 0,89 (s, 9H | ) , 0,05 | (s, | 3H) , 0,04 |
| (s, | 3H) . | ||||
| 13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: | 163,7, | 145, | 9, 142,1, | ||
| 137, | 3, 132,1, | 110,4, 75,4, 74,8, 55, | 4, 51,9 | , 38 | ,1, 32,3, |
25,9, 18,1, 16,5, 15,7, -4,3, -4,5.
Síntese do produto intermédio 9
A uma solução do éster 8 (4,15 g, 8,39 mmol) em MeOH (125 ml) a temperatura ambiente, foi adicionado HC1 a 37% (1,04 ml) e a mistura da reação foi agitada durante 6 horas. Então a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (pH 7-8) e o solvente orgânico
63/166 foi evaporado sob pressão reduzida. A suspensão resultante foi extraída com diclorometano (3 x 200 ml) , foi secada e foi evaporada. A filtração mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 10:1 a 2:1) proporcionou 2,76 g 5 (rendimento: 94%) da lactona 9.
| 1H-NMR (500 | MHz, | CDC13) | δ: | 6,68 (d, | 1H, | J | = 9,0 | ||
| Hz) , | 6,20 (d, | 1H, J = | 8,5 | Hz), 5, | 63 | (dd, 1H, | J = | 2, | 5, 6, 5 |
| Hz) , | 5,43 (d, | 1H, J = | 10,0 | Hz), 4, | 19 ( | m, 1H), | 3, 65 | (s | , 3H) , |
| 2,84 | (m, 1H) , | 2,55 (m | i, 1H) | , 2,43 | (dc | , 1H, J | = 3, | 0, | 12,0, |
| 15,0, | 18,0 Hz | ) , 1,87 ( | s, 3H | ) , 1,16 | (d, | 3H, J = | = 6,5 | Hz | ) . |
| 13C- | NMR (125 | MHz, | CDCI3) | δ: | 161,6, | 145,2 | f | 141,8, | |
| 134,4 | , 132,7, | 108,3, | 81,7, | 77,4, | 55, | 4, 37,1, | . 26, | 6, | 16,5, |
16,1.
EXEMPLO 2: SÍNTESE DOS FRAGMENTOS 21 E 22
O esquema 2 proporciona um exemplo da síntese dos fragmentos 21 e 22.
i)mCPBA, DCM O,.—» ^^^OTBS --------►► íi)(R,R)Co-salen BuU, BF3OEt2.THF
ÁcOH, H2O11
PMBCI
DCfóZrHCI, Tol ii) NCS
OTBS
KHMDS
PPh3CH2l.l
OTBS
OPMB
8AIB/TEMPO
CH2Ct2
OPMB
NaHMDS ΠΉΡ -7&>C
OTBS
i) DDQ,DCM:H2O
R
BocHN^Y^2
O ii) NaBH4 ii) TBSOTf/DCM
Cul/K2CO3 NN-DMEDA DMF/90°C
19aR=’Bu 0 19b R='Pr
OTBS
HATU HOAí, DIPEA DCM, DMF
Bu3S ή 0O2H
21aR=‘Bu 21bR=‘Pr
| HATU | |
| -co2h | HOAí. DIPEA DCM,DMF |
22aR='Bu
22b R=fPr
Esquema 2
64/166
Síntese do produto intermédio 11
OTBS
A uma solução do produto intermédio 10 (72,3 g, 0,39 mol) em diclorometano (DCM) anidro (918 ml) a temperatura ambiente foi adicionado pouco a pouco o ácido 3-cloroperbenzoico (m-CPBA) (100 g, 0,58 mol), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 18 h. O precipitado branco foi extinto com solução aquosa saturada de NaHCO3, extraído com DCM (3 x 250 ml) e foi lavado outra vez com solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 x 250 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo. O óleo resultante foi purificado sobre o gel de silica (hexano-EtOAc; 15:1) para proporcionar epóxido como um óleo incolor (64,5 g, 82%). A uma solução de epóxido racêmico (30 g, 0,15 mol) em THF anidro (7,5 ml) foi adicionado (R,R)-(-)-N,N'-bis(3,5-diterc-butilsaliciliden)-1,2-ciclohexanodiaminocobalto(II) [complexo (R,R)Co(II)] (448 mg, 0,74 mmol), seguido por AcOH (0,14 ml) . A solução foi esfriada até 0°C e foi adicionada água (1,2 ml) gota a gota. A reação foi permitida para esquentar até temperatura ambiente e foi agitada durante 18 h. Após este tempo os materiais voláteis foram concentrados a vácuo e o produto bruto foi diretamente carregado sobre uma coluna de gel de silica. A cromatografia ultra-rápida usando hexano/EtOAc (de 15:1 a 12:1) como eluente, proporcionou epóxido quiral (+)-11 (13,6 g, rendimento: 46%) como um óleo incolor.
| [CC]d = 1H-NMR | +14,1 ( (CDC13, | c 1, CHC13) 300 MHz) | δ: 3,74 | (t, 2H, | J = | 6, 3 | |
| Hz) , | 3,01 (m, 1H | ), 2,74 | (t, 1H, J | = 4,6 Hz) | , 2,48 | (dd, | 1H, |
| J = | 5,1, 3,1 Hz) , | , 1,70 | (m, 2H), 0, | 87 (s, 9H) | 1, 0,04 | (s, | 6H) . |
65/166 13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 60,2, 50,2, 47,3, 36,1
26, 1
18,4, -5,2.
Síntese do produto intermédio 12
OH
OTBS
Propino (10 ml, 0,176 mol) foi condensado a -78°C e foi dissolvido em THF anidro (165 ml) . N-butil-litio (75,1 ml, 0,188 mol) foi adicionado gota a gota sob N2 durante 30 min, e a suspensão branca resultante foi agitada durante 30 min adicionais a -78°C. Então uma solução de (+) (R)-2-[2-(terc-butildímetíIsililoxi)etil]oxirano 11 (23,7 g, 0,117 mol)) em THF anidro (125 ml) foi adicionada gota a gota seguido por adição de BF3.OEt2 (22,1 ml, 0,176 mol). A mistura foi agitada durante lha -78°C e durante uma hora adicional a 0°C. A mistura da reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4C1 (150 ml) e foi extraída com Et2O (3 x 150 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. A cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 10:1 a 1:1) proporcionou álcool 12 (22,7 g, rendimento: 80%) como um óleo incolor.
[a] D = +5,6 (c 0, 1, CHC13) .
1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ:
3,75-3,90 (m
3H)
3,47 (d, 1H, J = 2,7 Hz, OH), 2,34 (m, 2H), 1,79, (t, 3H, J = 2,4 Hz), 1,75 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).
13C-NMR (125 MHz, CDC13) δ: 77,8, 75,8, 70,7,
62,4, 37,6, 27,6, 26,1, 18,3, 3,7, -5,3, -5,4.
MS (ES) m/z 243,2 [M+H]+, 265,2 [M+Na]+.
Síntese do produto intermédio 13 \ OPMB
OTBS
Foi adicionada sobre uma solução de 12 (41,8 g,
0,173 mol) e éter 18-coroa-6 (50,27 g, 0,190 mol) em THF
66/166 anidro (1190 ml) a -78°C sob atmosfera de N2, uma solução 0,5 N de KHMDS em tolueno (380 ml, 0,190 mol) mediante funil de adição durante um periodo de 30 min. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 45 min, seguida por adição de uma solução de cloreto de 4-metoxibenzilo (PMBC1) (23,89 g, 0,176 mol) em THF anidro (100 ml) . Após 2 h a 78°C, a mistura foi extinta com solução aquosa saturada de NH4C1 (600 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída exaustivamente com EtOAc (3 x 500 ml) . As fases orgânicas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaCI, foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas, e foram concentradas para proporcionar 13 como óleo amarelo, que foi usado nas próximas etapas sem purificação adicional (61,3 g, rendimento: 99%).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,45 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,79 (t, 3H, J =
2.4 Hz), 0,92 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
Síntese do produto intermédio 14
QPMB Cl
A uma solução de 13 (61,3 g, 0,169 mol) em tolueno anidro (2,1 1), sob atmosfera de N2 e a 0°C foi adicionado o reagente de Schwartz (cloreto-hidreto de bis(ciclopentadienil)zircônio(IV), Cp2ZrHCl) (130,3 g, 0,507 mol) e a reação foi agitada 5 min a temperatura ambiente. Ά temperatura de reação foi incrementada até 50°C durante um período de 20 min e foi agitada a 50°C durante
2.5 h. Durante este tempo a solução da reação passou a ser de cor laranja. A reação foi esfriada até 0°C e foi adicionada N-clorosuccinimida (58,45 g, 0,440 mol) em uma porção. A agitação foi continuada durante 30 min a
67/166 temperatura ambiente e se diluiu a reação com hexano/EtOAc (95:5; 500 ml). A eliminação do sólido mediante filtração e a evaporação de compostos voláteis proporcionou 14 como óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional (15,1 g, rendimento: 86%).
[a]D = +20,5 (c 1, CHC13) .
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,25 (d, 2H, J = 8,7
| Hz) , | 6,87 | (d, | 2H, J = 8,7 Hz | ) , 5,64 | (td, 1H, | J = 7 | ,8, 0 | , 9 |
| Hz) , | 4,45 | (q. | 2H, J = 11, 1 Hz | ) , 3,80 ( | s, 3H), | 3,70 ( | m, 2H | ) , |
| 3, 62 | (m, | 1H) , | 2,27 (t, 2H, J | = 6,9 Hz | ) , 2,03 | (s, 3H | ), 1, | 70 |
| (m, | 2H) , | 0,89 | (s, 9H), 0,05 ( | s, 6H) . | ||||
| 13c- | NMR (CDCI3, 75 | MHz) δ: | 159,4, | 130,9, | 130, | 7, |
129,6, 124,2, 114,0, 75,2, 71,4, 59,8, 55,5, 37,7, 33,8,
26,1, 21,2, 18,5, -5,1.
Síntese do produto intermédio 15
OPMB
A uma solução de 14 (23 g, 0, 058 mol) em THF anidro (288 ml) sob N2 e a 0°C foi adicionada gota a gota uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) (115,3 ml, 0,115 mol) durante um período de 20 min (a solução passou a ser vermelha). A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h, e então foi extinta com solução aquosa saturada de NH4C1 (200 ml) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída exaustivamente com EtOAc (3 x 150 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, foram filtradas e foram concentradas. A cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 4:1 a 1:1) proporcionou 15 como um óleo incolor (11,9 g, rendimento: 73%) .
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,62 (t, 1H, J = 7,8 Hz),
68/166
4,45 (m, 2H), 3,80 (s, 3H) , 3,70 (m, 3H) , 2,35 (m, 2H) ,
2,03 (s, 3H), 1,75 (m, 2H).
Síntese do produto intermédio 16
ΟΡΜΒ
Foi adicionado (diacetoxiiodo)benzeno (BAIB) (11,5 g, 35,7 mmol) a uma solução de álcool 15 (9,2 g, 32,4 mmol) e 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l-oxilo (TEMPO) (515 mg, 3,3 mmol) em diclorometano anidro (92 ml). A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente durante 20 h até que o álcool não era mais detectável (CCF) , e então foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e foi extraída com DCM (3 x 100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 4:1 a 1:1) para proporcionar 16 como óleo incolor (6,3 g, rendimento: 69%).
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 9,78 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,64 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 11,1 Hz), 4,02 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).
13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 201, 159,6, 132,1,
130,1, 129,7, 122,8, 114,1, 73,3, 71,5, 55,5, 48,3, 33,5, 21,3.
Síntese do produto intermédio 17
OPMB
I I
A uma suspensão de iodeto de iodometiltrifenilfosfônio (16,6 g; 31 mmol) em THF anidro (126 ml), a temperatura ambiente, foi adicionada lentamente uma solução 1 M de NaHMDS em THF anidro (31,27 ml, 31,27
69/166 mol). Após a agitação durante 2 min, a mistura amarela foi esfriada até -78°C e então foi adicionada uma solução de 16 (6,3 g, 22 mmol) em THF anidro (82 ml). A mistura da reação foi agitada a -78°C durante 2 h, e a temperatura ambiente durante 5 min, foi diluída com hexano e foi filtrada através de um tampão de Celite®. O tampão foi enxaguado com hexano, os filtrados combinados foram evaporados sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 12:1 a 8:1) proporcionando 17 como um óleo amarelo (5,6 g, rendimento: 62%).
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,25 (d, 2H, J = 8,7
Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,25 (m, 2H) 5,64 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,42 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H), 3,55 (m, 1H) , 2,40 (m, 2H), 2,25 (m, 2H) , 2,03 (s, 3H) .
Síntese do produto intermédio 18
Cl
OTBS
Foi adicionado
2,3-dicloro-5,6-dicíano-pbenzoquinone (DDQ) (3,6 g, 16 mmol) a uma solução de 17 (5 g, 12 mmol) em DCM-H2O (20:1, 98 ml) sob atmosfera de N2 a temperatura ambiente. Após 1,5 h (a CCF com hexano/EtOAc 4:1 não mostrou material primário) a reação foi extinta vertendo em Et2O (200 ml) e lavando com NaOH 1 M (3 x 50 ml) e salmoura (50 ml) . A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, foi filtrada e foi concentrada. A separação cromatográfica de p-metoxibenzaldeído foi facilitada mediante redução para dar álcool p-metoxibenzílico. Com este fim, uma solução do resíduo obtido em MeOH (98 ml) com NaBH4 (0,60 g, 16 mmol) sob atmosfera de N2 foi mantida a temperatura ambiente durante 1 h. Então a mistura da reação foi extinta vertendo em Et2O (100 ml) e lavando com HC1 1 M
70/166 (40 ml) e salmoura (40 ml) . A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, foi filtrada e foi concentrada. O óleo resultante foi purificado no gel de silica (hexano/EtOAc de 10:1 a 4:1) para proporcionar o álcool secundário como óleo incolor (2,8 g, rendimento: 80%).
A uma solução de álcool secundário (2,8 g, 10 mmol) em DCM anidro (38 ml), sob atmosfera de N2 e a 0°C foi adicionada gota a gota 2,6-lutidina (2,28 ml, 20 mmol), seguido por adição de trifluorometanosulfonato de tercbutildimetilsililo (TBSOTf) (2,33 ml, 12 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 2 h. Neste momento, o produto bruto foi extinto com HC1 0,5 M (25 ml) e foi extraída com DCM (2 x 25 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, foi
| filtrada, e foi | concentrada | . A | cromatografia | ultra-rápida |
| (hexano/EtOAc de | 100:1 a 20: | 1) proporcionou 18 | como um óleo | |
| incolor (3,14 g, | rendimento: | 80%) | ||
| 1H-NMR | (CDC13, 300 | MHz) | δ: 6,25 (m, | 2H) 5,64 (t, |
| 1H, J = 7,8 Hz), | 3,82 (m, 1H) , | 2,38 (t, 2H, | J = 6,0 Hz) , | |
| 2,20 (t, 2H, J = | 6,3 Hz), 2, | 03 ( | s, 3H) , 0,86 | (s, 9H), 0,05 |
| (s, 6H) . | ||||
| 13c-nmr | (CDCI3, 75 | MHz: | ) δ: 137,7, 130, 9, 124,3, | |
| 84,6, 70,6, 42,5, | 36, 6, 25,9 | , 21, | 3, 18,2, -4,4 | |
| Síntese | do produto | intermédio 19a |
BocHN
O
Um tubo
Schlenk
mg, 0,78 carregado com iodeto de cobre mmol), carbonato de potássio (1,076
7,78 mmol) e Boc-terc-LeuCONH2 (preparado seguindo o procedimento descrito em Pozdnev, V.
71/166
F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (0,96 g, 4,15 mmol), foi evacuado e foi preenchido com N2 . N,N'dimetiletilendiamina (DMEDA) (0,166 ml, 1,55 mmol), iodeto de vinilo 18 (1,04 g, 2,59 mmol) e DMF anidro (15 ml) foram adicionados sob N2 . 0 tubo Schlenk foi selado, foi esquentado a 90°C durante 18 h e foi esfriado até temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e foi extinta com água. A fase orgânica foi lavada com água e foi secada sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida em gel de silica (hexano/EtOAc, de 20:1 a 15:1). O produto intermédio 19a (670 mg, rendimento: 53%) foi obtido como um óleo.
^-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,72 (d, 1H, J = 9, 9
Hz), 6,70 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 5,54 (t, 1H, J = 7,8 Hz),
5,35 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,76 (q, 1H, J = 7,8 Hz) , 3,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,73-3,68 (m, 1H) , 2,12 (m, 4H) , 1,98 (s, 3H) , 1,40 (s, 9H) , 0,97 (s, 9H), 0,84 (s, 9H) , 0,02 (s,
3H) , 0, 01 (s, 3H) .
13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 168,9
156,0, 131,1
123,9, 122,6, 108,2, 79, 9, 71, 6, 62,5, 36,5, 34,8, 33, 8,
28,1, 26,7, 25,9, 21,2, 18,3, -4,3, -4,4.
Síntese do produto intermédio 19b
OTBS
BocHN
Cl
Um tubo Schlenk reselável foi carregado com iodeto de cobre (I) (40,4 mg, 0,213 mmol), carbonato de potássio (294 mg, 2,13 mmol) e Boc-Val-CONH2 (preparado seguindo o procedimento descrito em Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (230 mg, 1,06 mmol), foi evacuado e foi preenchido com N2. N,N'72/166 dimetiletilendiamina (45 μΐ, 0,426 mmol), iodeto de vinilo 18 (283 mg, 0,71 mmol) e DMF anidro (35 ml) foram adicionados sob N2. 0 tubo Schlenk foi selado, foi esquentado a 90°C durante 18 h e foi esfriado até temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e foi extinta com água. A fase orgânica foi lavada com água e foi secada sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida em gel de silica (hexano/EtOAc, de 7:1 a 3:1). O produto intermédio 19b (270 g, rendimento: 77%) foi obtido como um óleo.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,80 (d, 1H, J = 9,3
Hz), 6, 79-6,73 (m, 1H) , 5,58 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,02 (br s, 1H), 4,85-4,76 (m, 1H), 3,93 (dd, 1H, J = 8,4, 6,0 Hz),
3,80-3,73 (m, 1H) , 2,12-2,22 (m, 5H) , 2,02 (s, 3H) , 1,45 (s, 9H) , 0,98 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,93 (d, 3H, J = 6,9
Hz), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
Síntese do produto intermédio 20a
Uma solução de derivado de amino protegido 19a (670 mg, 1,33 mmol) em etilenglicol (30 ml) foi esquentada a 200°C durante 15 min. Então a mistura da reação foi esfriada a temperatura ambiente, foi diluída com DCM, foi extinta com salmoura e foi vertida em água. Algumas gotas de NaOH 3 M foram adicionadas até que a solução alcançou pH 14 e então foi extraída meticulosamente com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas a vácuo para proporcionar a amina primária 20a (510 mg, rendimento: 95%)
73/166 como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 8,77 (d, 1H, J = 9, 9
Hz), 6,71 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 5,56 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,71 (m, 1H), 3,72 (m, 1H) , 3,14 (s, 1H) , 2,14 (m, 4H) ,
1,97 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 171,2, 131,0, 124,1,
122,5, 107,1, 71,5, 64,3, 36,2, 34,5, 33, 8, 26,5, 26,0,
21,2, 18,2, -4,4, -4,5.
Síntese do produto intermédio 20b
Uma solução de derivado de amino protegido 19b (255 mg,
0,52 mmol) em etilenglicol (15 ml) foi esquentada a 200°C durante 15 min. Então a mistura da reação foi esfriada a temperatura ambiente, foi diluída com DCM, foi extinta com salmoura e foi vertida em água. Algumas gotas de NaOH 3 M foram adicionadas até que a solução alcançou pH 14 e então foi extraída meticulosamente com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas a vácuo para proporcionar a amina primária 20b (170 mg, rendimento: 85%) como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 9,27 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 11,1, 9,6 Hz), 5,61 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,80-4,72 (m, 1H), 3,81-3,73 (m, 1H), 3,31 (d, 1H, J = 3,6 Hz) 2,44-2,33 (m, 1H), 2,20-2,16 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 1,59 (br s, 2H) , 1,00 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,89 (s, 9H) , 0,82 (d, 3H, J= 6,9Hz), 0,05 (s, 6H).
74/166 13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 172,1, 131,1, 124,1
122,5, 107,4, 71,5, 60,2, 36,2, 33,7, 30,8, 26,0, 21,3,
20,0, 18,3, 16,1, -4,3, -4,4.
Síntese do produto intermédio 21a
OTBS
Cl
A uma solução de amina 20a (918 mg, 2,27 mmol) em
DCM/DMF anidro (10:1, 39,6 ml), foi adicionada uma solução de ácido (Z)-3-tributilstannilpropenoico (1028 mg, 2,84 mmol) em DCM anidro, sob atmosfera de N2, e então foi esfriada a 0°C. Diisopropiletilamina (DIPEA) (0,6 ml, 3,4 mmol), l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (310 mg, 2,27 mmol) e hexafluorofosfato de N,N,Ν',N'-tetrametil-O-(7azabenzotriazol-l-il)uronio (HATU) (860 mg, 2,27 mmol) foram adicionados à solução e após 30 min o banho frio foi eliminado. A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2h, foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1, foi vertida em água e foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 20:1 a 15:1) para dar amida 21a (1,11 g; rendimento: 66%) como um óleo.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,63 (d
1H, J
10,5
Hz), 6,97 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 12,3 Hz),
6,72 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,56 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 4,83 (q, 1H, J = 9,0 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 9,6 Hz) 3,76 (m, 1H) , 2,17 (m, 4H) , 2,01 (s, 3H) , 1,45 (m, 6H) , 1,25 (m, 8H) , 1,0 (s, 9H) , 0,88 (s, 9H) , 0,84 (m,
13H), 0,06 (s, 6H).
75/166
Síntese do produto intermédio 21b
Bu3Sn
amina 20b
A uma solução de (170 mg, 0,437 mmol) em DCM/DMF anidro (10:1
7,7 ml), foi adicionada uma solução de ácido (Z)-3-tributíIstanníIpropenoico (197,2 mg,
0,546 mmol) em DCM anidro, sob atmosfera de N2, e então foi esfriada a 0°C. DIPEA (0,11 ml, 0,655 mmol), HOAt mg,
0,437 mmol) e HATU (166 mg, 0,437 mmol) foram adicionados à solução e após 30 min o banho frio foi eliminado. A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1, foi vertida em água e foi extraída com
DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre
Na2SO4 anidro filtradas, e foram concentradas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 20:1 a
15:1) para dar a amida 21b (250 mg rendimento:
como uma espuma branca.
| 1H-NMR ( | CDC13, 300 MHz) δ: 7,94 | (d, | 1H, J = | 10,8 | |
| Hz) , | 7,00 (d, 1H, | J = 12,3 Hz), 6,75 (d, | 1H, | J = 12,3 | Hz) , |
| 6, 72 | (t, 1H, J = | 9,5 Hz), 6,50 (d, 1H, | J = | 9,0 Hz), | 5,56 |
| (t, | J = 6, 6 Hz, 11 | 1) , 4,83 (q, 1H, J = 9,0 | Hz) | , 4,41 (t | , 1H, |
| J = | 9,0 Hz) , 3,76 | (m, 1H), 2,17 (m, 4H), | 2,01 | (s, 3H), | 1, 45 |
| (m, | 7H) , 1,25 (m, | 8H) , 0,88 (s, 9H), 0, | 84 | (m, 19H), | 0,06 |
| (s, | 6H) . 13C-NMR | (CDCI3, 75 MHz) δ: 169 | ,2, | 166,8, 153,8, | |
| 136, | 2, 131,1, 123 | , 9, 122,6, 108,7, 71, 6, | 59, | 2, 36,5, | 33,7, |
| 31,4 | , 29,5, 27,6, | 26,1, 21,3, 19,5, 18,5, | 14, | 0, 11,8, | -4,3, |
-4,4.
76/166
Síntese do produto intermédio 22a
em ) e ácido propiolico (23 μΐ, 0,37 mmol)
DCM/DMF anidro 10:1 (4,2 ml) a 0°C, foram adicionados HATU (113 mg, 0,30 mmol), HOAt foi mg, 0,30 mmol) e DIPEA (0,78 agitada a 0°C durante 30 min μΐ
0,44 mmol). A reação horas a temperatura ambiente. Então, a mistura bruta foi tratada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e foi extraída com CH2CI2.
Os filtrados combinados foram lavados com H2O. Após secar e evaporar o solvente sob pressão reduzida produto bruto foi purificado mediante cromatografia em coluna (mistura de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar o composto puro
22a (50 mg, rendimento: 40%).
^-NMR (CDCI3, 300 MHz) õ:
IH, J = 10,2
| Hz) , | 6, 83 | (d, IH, J = 9, 6 Hz) , 6,72 (t, | IH, | J = | 9, 3 Hz | ) . |
| 5, 55 | (t, | IH, J = 6, 9 Hz) , 4,88 (q, IH, | J = | 8,7 | Hz), 4, | 58 |
| (d, | IH, J | = 9,6 Hz) , 3, 75 (m, IH), 2, 90 | (s, | IH) , | 2, 17 ( | m, |
| 4H) , | 2,00 | (s, 3H) , 1,02 (s, 9H) , 0,87 | (s, | 9H) , | 0,05 ( | s, |
| 3H) , | 0,04 | (s, 3H) . | ||||
| 13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 167 | , 5, | 152, | 1, 131, | 0, | ||
| 124, | 1, 122,3, 109,4, 77,1, 74,8, 71,7, | 60,9 | , 36 | ,5, 35, | 7, |
33,8, 26,7, 26,1, 21,2, 18,3, -4,3, -4,4.
Síntese do produto intermédio 22b
A uma solução de 20b (200 mg, 0,51 mmol) e ácido propiolico (39 μΐ, 0,64 mmol) em DCM/DMF anidro 10:1 (8 ml)
77/166 a 0°C, foram adicionados HATU (194 mg, 0,51 mmol), HOAt (69 mg, 0,51 mmol) e DIPEA (133 μΐ, 0,76 mmol) . A reação foi agitada a 0°C durante 30 min e 2 horas a temperatura ambiente. Então, a mistura bruta foi tratada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e foi extraída com CH2C12. Os filtrados combinados foram lavados com H2O. Após secar e evaporar o solvente sob pressão reduzida o produto bruto foi purificado mediante cromatografia em coluna (mistura de acetato de etilo/ hexanos) para proporcionar o composto
| puro | 22b ( | (150 mg, rendimento: 67%). | |||
| 1H-NMR (CDCI3, 300 | MHz) δ: 7,02 (d, 1H, | J = | 11,4 | ||
| Hz) , | 6,75 | (dd, 1H, J = 10,8, | 9,0 Hz), 6,53 (d, 1H, | J = | 10,2 |
| Hz) , | 5, 58 | (dd, 1H, J = 9,0, | 7, 8 Hz) , 4,87 (q, 1H | , J = | 7,8 |
| Hz) , | 4,33 | (dd, 1H, J = 8,7 | , 6,3 Hz), 3,84-3,76 | (m, | 1H) , |
| 2,83 | (s, | 1H) , 2,23-2,11 (m, | 5H), 2,05-2,03 (m, | 3H) , | 0,99 |
| (d, | 6H, J | = 6,9 Hz) , 0,89 ( | s, 9H) , 0,08 (s, 3H) , | 0,06 | (s, |
| 3H) . | |||||
| EXEMPLO 3: SÍNTESE | DO FRAGMENTO 27 |
esquema 3 proporciona um exemplo da síntese do
Esquema 3
78/166
Síntese do produto intermédio 23
TBSO
TBSO
A uma suspensão de iodeto de iodometiltrifenilfosfônio (Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989, 30(17), 2173) (6,6 g, 12,47 mmol) em THF anidro (50 ml) a 0°C, foi adicionada lentamente uma solução 1 M de hexametildisilazano de sódio (NaHMDS) (12,5 ml, 12,47 mmol), mediante funil de adição, durante urn periodo de 10 min. Após agitar durante 5 min adicionais, a solução foi esfriada até -78°C e então foi adicionada 1,3-dimetil3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) (3,02 ml, 24,95 mmol) mediante cânula, seguido pela adição do aldeído 1 (1,80 g, 4,99 mmol) dissolvido em THF anidro (50 ml). A temperatura foi mantida a -78°C enquanto que a mistura da reação foi agitada durante 2 horas. Hexano (200 ml) foi adicionado e a suspensão resultante foi filtrada sobre Celite® e foi lavada com hexano adicional (200 ml) . 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 100:0 a 20:1) proporcionando 1,64 g (rendimento: 68%) do iodeto 23.
| 1H-NMR (CDC13, | 300 MHz) | δ: | 6, 18-6,09 | (m, | 2H) | |
| 3,79 (m, 1H), 3,67 (m, | 2H), 2,57 | (m, | 1H) , | 1,75 | -1,63 | (m |
| 2H), 0,96 (d, 3H, J = 12H) . | 6,9 Hz), | 0,89 | (m, | 18H) , | 0,04 (m |
Síntese do produto intermédio 24
I
HCk
TBSO
A uma solução do iodeto 23 (520 mg, 1,07 mmol) em
EtOH (5,3 ml) foi adicionado p-toluenosulfonato de
79/166 piridinio (PPTS) (94,4 mg, foi agitada a temperatura
0,38 mmol) e a mistura da reação ambiente durante 25 horas. Então o solvente foi eliminado sob pressão reduzida e óleo resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 4:1) proporcionando 380 mg (rendimento:
do álcool 24.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 6,20 (d, 1H, J = 7,5
6,08 (m,
1H) , 3,87-3,72 (m, 3H) , 2,69 (m, 1H) , 1,851, 80
1H) ,
1,71-1,65 (m, 1H), 0,99 (d, 3H, J = 6,6 Hz)
0,90
9H)
0,09 (m, 6H)
Síntese do produto intermédio 25
Ο
TBSO
A uma solução a
0°C do álcool 24 (380 mg, 1,03 mmol) em
DCM anidro ml), foi adicionado periodinana de Dess-Martin (870 mg,
2,05 mmol)
Após 1 h, foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 ml) e a fase orgânica foi decantada, foi secada sobre MgSO4 anidro e foi concentrada a vácuo. A purificação mediante (hexano/EtOAc 1:1) proporcionou 350 cromatografia em coluna
| mg ( | rendimento: 93%) do aldeído 25. | |||||
| XH-NMR (CDC13, 300 | MHz) δ: 9,82 | (t, 1H, | J = 2,1 | |||
| Hz) , | 6,26 (dd, 1H, J | = 0,6, | 7,5 Hz ) , 6, | 05 | (dd, 1H, | J = 1,5, |
| 9,0 | Hz), 4,14 (m, lH: | ) , 2,68 | (m, 1H), 2, | 58 | (m, 2H), | 1,01 (d, |
| 3H, | J = 6,6Hz), 0,87 | (m, 9H) | , 0,07 (s, | 3H) | , 0,03 ( | s, 3H) . |
| Síntese do | produto | intermédio | 26 |
CO?Me
MeO
TBSO uma solução de (metóxi[metoxicarbonil]metil)fosfonato de dietilo (362 mg
1,42 mmol) e 18-coroa-6 (754 mg, 2,85 mmol) em THF anidro
80/166 (27 ml) agitada sob atmosfera de argônio a -78°C, foi adicionada gota a gota uma solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio 0,5 M (KHMDS) (2,85 ml, 1,42 mmol). Após 15 min o aldeido 25 (350 mg, 0,95 mmol) em THF anidro (14 ml) foi adicionado gota a gota durante um período de 30 min e foi agitado a -78°C durante 90 min. Então, a reação foi extinta com uma solução saturada de NH4CI (20 ml), foi esquentada até temperatura ambiente e foi diluída com diclorometano (50 ml). A fase orgânica foi secada (Na2SO4 anidro) e foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação mediante cromatografia em coluna
| (hexano/Et20 20:1 | ) proporcionou | 370 | mg puros (86% | ) de | (E) - | ||
| 26. | 1H-NMR | (CDC13, | 300 MHz | ) δ | : 6,12 (d, 1H, | J = | 7,2 |
| Hz) , 6,03 | (m, 1H) | , 5,32 | (t, 1H, | J = | 7,5 Hz) , 3,78 | (s, | 3H) , |
| 3,77-3,70 | (m, ih: | ), 3,63 | (s, 3H | ) | 2,69 (m, 2H) , | 2,58 | (m, |
| 1H), 0,97 | (d, 3H, | J = 6,6Hz), 0, | 88 | (s, 9H) , 0,04 ( | s, 6H | ) · |
Síntese do produto intermédio 27
- I
A uma solução do éster 26 (95 mg, 0,21 mmol) em MeOH (3,15 ml) a temperatura ambiente, foi adicionado HC1 a 37% (26 □!) e a mistura da reação foi agitada durante 6 horas. Então a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (pH 7-8) e o solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. A suspensão resultante foi extraída com diclorometano (4 x 20 ml), foi secada e foi evaporada. A filtração mediante cromatografia em coluna
| (hexano/EtOAc | 10:1 até | 2:1) | proporcionou | 210 mg |
| (rendimento: 84% | ) da lactona | 27 . | ||
| 1H-NMR | (CDCI3, 300 | MHz) | δ: 6,32 (dd, 1H, | J = 0, 6, |
7,5 Hz), 6,08 (dd, 1H, J = 1,5, 9,3 Hz), 5,62 (dd, 1H, J =
81/166
3,0, 6,3 Hz), 4,28 (m, 1H) , 3,63 (s, 3H) , 2,84 (m, 1H) ,
2,54 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,13 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
EXEMPLO 4: SÍNTESE DO FRAGMENTO 30
O esquema 4 proporciona um exemplo da síntese do fragmento 30.
3-Butenol
DCC / DMAP
HCI/MeOH
Bu3Sn CO2H
HATU HOAt, DIPEA DCM, DMF
Esquema 4
Síntese do produto intermédio 28
O
A uma mistura de L-Boc-terc-leucina (300 mg, 1,3 mmol) em DCM anidro (13 ml) e diciclohexilcarbodiimida (DCC) (295 mg, 1,43 mmol) a 0°C, sob N2, foram adicionados o 3-butenol (0,3 ml, 3,9 mmol) e a dimetilaminopiridina (DMAP) (15,9 mg, 0,13 mmol) . A mistura da reação foi agitada durante 5 minutos a 0°C e 4 horas a temperatura ambiente. O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 10:1) proporcionando o éster 28 (300 mg, rendimento: 81%) de éster 27.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 5,82-5,71 (m, 1H) ,
5,14-5,06 (m, 2H), 4,24-4,12 (m, 2H) , 4,08 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 2,41 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 1,43 (s, 9H) , 0,96 (s, 9H) .
82/166
Síntese do produto intermédio 29
O
A solução do éster 28 (180 mg, 0,63 mmol) em
HCl-MeOH 1 M (3,6 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. 0 solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi diluído em DCM e foi lavado com H2O, a fase orgânica resultante foi secada sobre Na2SO4 anidro, foi filtrada, e o solvente foi evaporado para proporcionar 116 mg (rendimento: 100%) de 29.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 5,85-5,72 (m, 1H) ,
5,15-5,06 (m, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,15 (s, 1H), 4,44-4,37 (m, 2H), 0,96 (s, 9H) .
Síntese do produto intermédio 30
O
u '3
DIPEA (0,24 ml, 1,4 mmol), HOAt (123,3 mg, 0,9 mmol), e HATU (345 mg, 0,9 mmol) foram adicionados a uma solução de 29(168 mg, 0,9 mmol), e ácido (Z)—3— tributilstannilpropenoico (393 mg, 1,2 mmol) em DCM/DMF anidro (10:1, 14 ml) a 0°C sob argônio. Após 2 horas, o banho frio foi eliminado e a mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1, foi vertida em água e foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas. 0 resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 15:1 a 10:1) para dar 30 (340 mg; rendimento: 72%).
83/166 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,01 (d, 1H, J = 12,3
Hz), 6,75 (d, 1H, J = 12,3), 6,03 (d, NH, J = 9,73 Hz), 5,84-5,69 (m, 1H), 5,14-5,05 (m, 2H), 4,60 (d, 1H, J = 9,76
Hz), 4,19-4,14 (m, 2H), 2,40 (q, 2H, J = 6,70 Hz), 1,481,40 (m, 6H) , 1,31-1,19 (m, 6H) , 0,96 (s, 9H) , 0,93-0,83 (m, 15H)
EXEMPLO 5: SÍNTESE DO FRAGMENTO 37.
O esquema 5 proporciona a síntese do fragmento 37
OH
OTBS
OTBDPS
TBDPSCI
OTBS
PPTS
EtOH
OTBDPS
BAIB/TEMPO
OTBDPS
PPh3CH2l,l
NaHMDS /THF
OH
CH2CI2
O
Esquema 5
Síntese do produto intermédio 31 \ OTBDPS ^^^^-^OTBS
Uma solução de álcool 12 (2,88 g, 11,9 mmol), cloreto de terc-butildifenilsililo (4,39 ml, 16,89 mmol), e 4-(dimetilamino)piridina (43,6 mg) em DMF (14 ml) foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura
84/166 foi diluída com água e foi extraída com Et2O, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, foi secada sobre Na2SO4 anidro, foi filtrada e foi concentrada. A cromatografia ultra-rápida (Hex/EtOAc, 95:1) deu o éter de sililo 31 (5,3 g, 93%) como um líquido incolor.
H-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,70-7,66 (m,
4H)
7,40-7,34 (m, 6H) , 3, 99-3,95 (m, 1H), 3,70-3,62 (m, 2H) ,
2,23-2,22 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H) , 1,69 (t, 3H, J = 2,7 Hz), 1,05 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 136,1, 134,6
129,7
127,8, 77,8, 76,2, 69, 9, 60, 1, 39, 6, 27,5, 27,2, 26,2, 19,6, 18,5, 3,7, -5,1.
Síntese do produto intermédio 32 \ OTBDPS
Foi adicionado PPTS (837,7 mg, 3,33 mmol) em uma porção a uma solução de 31 (4 g, 8,33 mmol) em etanol (80 ml). A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente durante 7 h e então foi concentrada. O resíduo foi diluído em DCM e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi extraída, foi secada sobre Na2SO4, foi filtrada e foi concentrada. A cromatografia ultra-rápida (Hex/EtOAc, 95:1) deu o éter de sililo 32 (2,12 g, rendimento: 69%) como um óleo incolor.
H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 7,71-7,63 (m
4H)
7,45-7,26 (m, 6H), 4,14-4,01 (m, 2H),3,80-3,71 (m, 1H), 2,31-2,28 (m, 2H), 1,94-1,80 (m, 2H) , 1,79 (t, 3H, J = 2,4 Hz), 1,07 (s, 9H)
Síntese do produto intermédio 33 \ OTBDPS
Foi adicionado (diacetoxiiodo)benzeno (BAIB) (1,93 g, 6,00 mmol) a uma solução de álcool 32 (2,0 g, 5,46
85/166 mmol) e 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l-oxilo (TEMPO) (85 mg, 0,55 mmol) em diclorometano anidro (27 ml). A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 h até que o álcool não era mais detectável (CCF) , e então foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e foi extraída com DCM (3 x 500 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 20:1 a 10:1) para proporcionar 33 como óleo incolor (1,64 g, rendimento: 82%).
1H-NMR (CDC13
300
MHz) δ: 9,72 (s, 1H) , 7,717,63 (m, 4H) , 7,45-7,26 (m, 6H) , 4,29 (m, 1H) , 2,65 (m 2H), 2,33 (m, 2H) 1,70 (s, 3H) , 1,04 (s, 9H) .
Síntese do produto intermédio 34
OTBDPS uma suspensão de iodeto de iodometi1trifeni1fosfônio (3,14 g, 6,04 mmol) em THF anidro (60 ml), a temperatura ambiente, foi adicionada lentamente uma solução 1 M de NaHMDS em THF (6,0 ml). Após a agitação durante 2 min, a mistura amarela foi esfriada até -78°C e então foi adicionada uma solução de 33 (1,57 g, 4,31 mmol) em THF anidro (35 ml). A mistura da reação foi agitada a 78 °C durante 2 h, e a temperatura ambiente durante 5 min, foi diluída com hexano e foi filtrada através de um tampão de Celite . O tampão foi enxaguado com hexano e os filtrados combinados foram evaporados sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 50:1) proporcionando 34 como óleo amarelo (1,31 g, rendimento: 62%).
86/166
H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 7,70-7, 66 (m, 4H) ,
7,44 7,34 (m, 6H) , 6,27 6, 24 (m, 2H) , 3,99-3,95 (m, IH) , 2,47-2,41 (m, 2H) , 2,27-2,23 (m, 2H), 1,71 (t, 3H, J = 2,7 Hz), 1,07 (s, 9H).
Síntese do produto intermédio 35
OTBDPS
NHBoc
Um tubo Schlenk reselável foi carregado com iodeto de cobre (I) (8 5,1 mg, 0,447 mmol), carbonato de potássio (0,618 g, 4,47 mmol) e Boc-terc-LeuCONH2 (preparado seguindo o procedimento descrito em Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (0,514 g, 2,23 mmol), foi evacuado e foi preenchido com argônio. N,N'dimetiletilendiamina (DMEDA) (0,095 ml, 0,89 mino 1) , iodeto de vinilo 34 (0,727 g, 1,49 mmol) e DMF anidro (11 ml) foram adicionados sob argônio. O tubo Schlenk foi selado, foi esquentado a 90 C durante 18 h e foi esfriado até temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e foi extinta com água. A fase orgânica foi lavada com água e foi secada sobre Na2SO4 anidro. 0 solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida em gel de silica (hexano/EtOAc, de 20:1 a 15:1). O produto intermédio 35 (388 mg, rendimento: 44%) foi obtido como um óleo.
H-NMR (300 MHz
CDCI3) δ: 7,70-7,66 (m
4H)
7,53 (d, IH, J = 10,5 Hz), 7,43-7,26 (m, 6H), 6,73 (t, IH, J = 9,6 Hz), 5,29 (m, IH) , 4,79 (m, 1H) , 3,85-3,81 (m, 2H) , 2,39-2,30 (m, IH) , 2,27-2,21 (m, 3H) , 1,88 (s, 3H) , 1,43 (s, 9H), 1,06 (s, 9H), 0,97 (s, 9H).
87/166
Síntese do produto intermédio 36
OTBDPS
O
Uma solução de derivado de amino protegido 35 (288 mg, 0,487 mmol) em etilenglicol (17 ml) foi esquentada a 200°C durante 15 min. Então a mistura da reação foi esfriada a temperatura ambiente, foi diluída com DCM, foi extinta com salmoura e foi vertida em água. Algumas gotas de NaOH 3 M foram adicionadas até que a solução alcançou pH 14 e então foi extraída meticulosamente com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas a vácuo para proporcionar a amina primária 36 (165 mg, rendimento: 69%) como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional.
H-NMR (CDC13,
300 MHz) δ: 8,46 (d, 1H, J = 11,1
Hz), 7,71 7,63 (m, 4H), 7,45-7,26 (m, 6H), 6,76 (t, 1H, J = 10,2 Hz, 4,77 (q, 1 H, J = 10,2 Hz), 3,89 (m, 1H), 3,06 (s, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,24 (m 2H) 1,70 (s, 3H), 1,05 (s, 9H) , 0,98 (s, 9H).
Síntese do produto intermédio 37
OTBDPS
A uma solução de amina 36 (221 mg, 0,450 mmol) em
DCM/DMF anidro (4:1, 5 ml), foi adicionada uma solução de ácido (Z)-3-tributilstannilpropenoico (195 mg, 0,54 mmol) em DCM anidro, sob atmosfera de argônio, e então foi esfriada a 0°C. DIPEA (0,094 ml, 0,54 mmol), HOAt (73,5 mg, 0,54 mmol) e HATU (205 mg, 0,54 mmol) foram adicionados à
88/166 solução e após 30 min o banho frio foi eliminado. A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h, foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1, foi vertida em água e foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 20:1 a 15:1) para dar amida 37 (288 mg; rendimento: 77%) como um óleo.
H-NMR (300 MHz,
CDC13) δ:
7,70-7,66 (m
4H)
7,61 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,42-7,38 (m, 6H), 7,02 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 6, 77-6-70 (m, 2H) , 6,28 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,82 (q, 1H, J = 8,4Hz), 4,36 (d, 1H, J = 9,6 Hz) , 3,89-386 (m, 1H), 2,39-2,24 (m, 4H) , 1,94 (s, 3H), 1,50-1,41 (m, 6H) , 1,30-1-23 (m, 6H) , 1,07 (s, 9H) , 0,92 (s, 9H) , 0,920,84 (m, 15H).
EXEMPLO 6: SÍNTESE DO FRAGMENTO 40
O esquema 6 proporciona a síntese do fragmento
40.
Cl
OPMB
1.DDQ
Cl
2.NaBH4
TBDPSCI,
OTBDPS
Cui, K2CO3
Ν,Ν-DMEDA
BocHN
Imidazol
HN
OTBDPS
Cl
Cl
Esquema 6
89/166
Síntese do produto intermédio 38
OTBDPS
Foi adicionado 2,3-dicloro-5,6-diciano-pbenzoquinone (DDQ) (8,70 g, 38 mmol) a uma solução de 17 (12 g, 30 mmol) em díclorometano-H20 (20:1) (236 ml) sob atmosfera de Ar a temperatura ambiente. Após 1:30 h (a CCF com hexano/EtOAc 4:1 não mostrou material primário) a reação foi extinta vertendo em Et2O (400 ml) e lavando com NaOH aquoso 1 M (3 x 200 ml) e salmoura (200 ml) . A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, foi filtrada e foi concentrada. A separação cromatográfica de pmetoxibenzaldeído foi facilitada mediante redução para dar álcool p-metoxibenzílico. Com este fim, uma solução do resíduo obtido em MeOH (236 ml) com NaBH4 (1,5 g, 38 mmol) sob atmosfera de Ar foi mantida a temperatura ambiente durante 1 h. Então a mistura da reação foi extinta vertendo em Et2O (400 ml) e lavando com HC1 aquoso 1 M (200 ml) e salmoura (200 ml) . A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, foi filtrada e foi concentrada. 0 óleo resultante foi purificado no gel de silica (hexano/EtOAc de 10:1 a 4.1) para proporcionar o álcool secundário como óleo incolor (6 g, 73% de rendimento).
A uma solução de álcool secundário (6 g, 21 mmol) em DMF anidro (25 ml) sob atmosfera de Ar e a temperatura ambiente, foi adicionado em porções imidazol (3,3 g, 48,6 mmol), seguido por adição de cloreto de tercbutildimetilsililo (TBDPSC1) (7,6 ml, 29,3 mmol) e DMAP (77 mg, 0,63 mmol). A mistura foi agitada durante a noite e neste ponto o produto bruto foi extinto com água (30 ml) e foi extraído com Et2O (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas meticulosamente com água e
90/166 salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, foi filtrada, e foi concentrada. A cromatografia ultrarápida (hexano/EtOAc de 100:1 a 30:1) proporcionou 38 (9,6 g, 92%) como um óleo incolor.
7,37 (m
1H)
Hz), 1,85 XH-NMR (CDC13, 300 MHz) δ:
6H)
6,25
2H), 5,51 (t
7, 67
1H,
2,30
2H
J = 5,5 Hz),
2,14
3H)
1,07
9H) .
Sintese do produto intermédio 39
Um tubo
(1,05
4H), 7,457,8 Hz) , 3,89
2H, J = 6,4 foi carregado com iodeto de cobre g, 5,54 mmol), carbonato de potássio (7,65 g, 55,4 mmol) seguindo o procedimento e Boc-terc-LeuCONH2 (preparado descrito em Pozdnev, V.
F. ,
Tetrahedron
Letters
1995
36, 7115-7118)
29, 6 mmol), foi evacuado e foi preenchido com argônio.
N,N dimetiletilendiamina (DMEDA) de vinilo 38 (9,7 g, adicionados (1,18 ml, 11,1 mmol)
18,5 mmol) e
DMF anidro (92 ml) iodeto foram esquentado temperatura sob argônio. O tubo
Schlenk foi selado, foi a 90°C durante 18 h e foi esfriado até ambiente.
A mistura resultante foi diluída com água. A fase orgânica foi lavada com água e foi secada sobre Na2SO4 anidro. 0 solvente foi
EtOAc e foi extinta com eliminado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida em gel de silica (hexano/EtOAc, de 20:1 a 15:1) proporcionando o composto 39 (5,8 g, rendimento 51%) como um sólido branco XH-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,67 (m, 4H) , 7,477,37 (m, 6H), 7,02 (d, 1H, J = 10,2 Hz) , 6,67 (t, 1H, J = 9,4 Hz), 5,51 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,23 (d, 1H, J = 8,4
91/166
Hz), 4,72 (q, 1H, J = 8,1 Hz), 3,81 (m, 2H), 2,18-2,04 (m, 4H) , 1,86 (s, 3H) , 1,42 (s, 9H), 1,05 (s, 9H) , 0,97 (s, 9H) .
Síntese do composto 40
Cl
Uma solução de derivado de amino protegido 39 (4,75 g, 7,6 mmol) em etilenglicol (140 ml) foi esquentada a 200°C durante 15 min. Então a mistura da reação foi esfriada a temperatura ambiente, foi diluída com diclorometano, foi extinta com salmoura e foi vertida em água. Algumas gotas de NaOH 3 M foram adicionadas até que a solução alcançou pH 14 e então foi extraída meticulosamente com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas sob pressão reduzida proporcionando a amina primária 40 (3,8 g, rendimento de 95-s) como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ:
8,66 (d, 1H, J = 10,5
Hz), 7,66 (m, 4H), 7,47-7,33 (m, 6H) , 6,71 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 5,53 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 4,72 (q, 1H, J = 8,4 Hz), 3,83 (m, 1H), 3,19 (s, 1H) , 2,22-2,05 (m, 4H) , 1,83 (s, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,99 (s, 9H).
92/166
EXEMPLO 7: SÍNTESE DO FRAGMENTO 45
O esquema 7 proporciona um exemplo da síntese do fragmento 45.
Esquema 7
Síntese do produto intermédio 41
A uma solução de CrCl2 anidro (2,03 g, 16,55 mmol) em THF anidro (30 ml) a 0°C foi adicionada uma solução do aldeído 1 (0,995 g, 2,76 mmol) e iodofórmio 10 (2,17 g, 5,52 mmol) em THF anidro (10 ml). Após 4 horas de agitação a 23°C, a mistura foi diluída com Et2O e foi filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado proporcionando um resíduo que foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida sobre silica (hexano/diclorometano desde 50:1 até 5:1) para dar iodeto de vinilo 41 (0,79 g, rendimento de 57%) como um óleo ligeiramente amarelo.
93/166 XH-NMR (CDC13, 300
MHz) δ: 6,58 (dd,
1H, J
14,5, 6,7 Hz), 5,98 (dd, 1H, J = 14,5, 1,3 Hz), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,67-3,59 (m, 2H) , 2,37-2,32 (m, 1H) , 1,62-1,53 (m, 2H), 0,96 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 0,89 (m, 18H), 0,04 (m, 12H) .
Síntese do produto intermédio 42
HO
TBSO
A uma solução do iodeto 41 (786 mg, 1,58 mmol) em
EtOH (15 ml) foi adicionado p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (139 mg, 0,55 mmol) e a mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente durante 25 horas. Então o solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 4:1) proporcionando 379,7 mg (rendimento de 63%) do álcool 42 como óleo incolor.
XH-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 6,56 (dd, 1H,
14,5, 6,7 Hz), 6,01 (dd, 1H, J = 14,5, 1,3 Hz ), 3,783,3,69 (m, 3H), 2,45-2,39 (m, 1H), 1,87-1,83 (m, 1H), 1,711,59 (m, 2H) , 1,00 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,90 (s, 9H) , 0,09 (s, 3H), 0,07 (s, 3H).
Síntese do produto intermédio 4 3
O.
TBSO
A uma solução a 0°C do álcool 42 (389 mg, 1,01 mmol) em DCM anidro (10 ml), foi adicionado periodinana de Dess-Martin (644 mg, 1,52 mmol). Após 1 hora agitando a 0°C e 30 min a 23°C a mistura da reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi decantada, foi secada sobre Na2SO4 anidro e foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação mediante cromatografia
94/166 em coluna (hexano/EtOAc de 20:1 a 2:1) proporcionou 349,3 mg (rendimento de 90%) do aldeido 1H-NMR como um óleo incolor.
Hz) , 6,52 (dd,
14,7, 1,2 Hz)
2,2.43-2,36 (CDC13, 300 MHz) δ: 9,77
1H
1H, J = 14,7, 7,5 Hz) , 6,05 (dd
4,12-4,07 (m, 1H), 2,52-2,47
1H
2,1
2H)
1H) , 0,98
3H, J
7,2 Hz)
0,87
9H), 0,07 (s, 3H), 0,03 (s
Síntese do produto intermédio 44
TBSO
A uma solução de (metóxi[metoxicarbonil]metil)fosfonato de dietilo (348,4 mg, 1,37 mmol) e 18-coroa-6 (722,3 mg, 2,73 mmol) em THF anidro (13 ml) agitada sob atmosfera de argônio a -78°Cr foi adicionada gota a gota uma solução de bis(trimetilsilil) amida de potássio (KHMDS) 0,5 M em tolueno (2,74 ml, 1,37 mmol) . Após 15 min foi adicionado gota a gota o aldeido 43 (349,4 mg, 0,91 mmol) em THF anidro (9 ml) durante um período de 30 min e foi agitado a -78 C durante 90 min. Então, a reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1 (20 ml), foi esquentada até temperatura ambiente e foi diluída com diclorometano (50 ml) . A fase orgânica foi secada (Na2SO4 anidro) e foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 30:1 a 5:1) proporcionou 410 mg (rendimento de 99%) de 44 como uma mistura E/Z (regiosselectividade > 5:1 determinada mediante XH-NMR).
| 1H-NMR (CDCI3, | 300 | MHz) para | (2E,7E)-44 δ: | 6,51 | ||
| (dd, | 1H, | J = 14,4, 7,8 | Hz) , | 5,97 (dd, | 1H, J = 14,4, | 1,2 |
| Hz) , | 5,29 | (t, 1H, J = 7, | 7 Hz: | ), 3,82 (s, | 3H), 3,77-3,70 | (m, |
95/166
1H), 3,60 (s, 3H), 2,65-2,61 (m, 2H) , 2,39-2,21 (m, 1H) ,
1,00 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
Síntese do produto intermédio 45
MeO
A uma solução do éster 44 (410,9 mg, 0,90 mmol) em MeOH (13,5 ml) a temperatura ambiente, foi adicionado HC1 aquoso a 37% (160 μΐ) e a mistura da reação foi agitada durante 6 horas. Então a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (pH 7-8) e o solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. A suspensão resultante foi extraída com diclorometano (4 x 20 ml), foi secada e foi evaporada. 0 produto bruto foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 10:1 a 2:1) produzindo 192 mg (rendimento de 69%) da lactona 45 como um sólido branco.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ:
6,32 (dd,
1H,
14,7, 8,4 Hz), 6,21 (dd, 1H, J = 14,7, 1,2 Hz), 5,62 (dd,
1H, J = 6,6, 2,7 Hz), 4,27-4,19 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 2,61-2,54 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 2H) , 1,14 (d, 3H, J = 6,9 Hz) .
MS (ES) [m/z]= 331,1 [M+Na]+.
96/166
EXEMPLO 8: SÍNTESE DO FRAGMENTO 51
O esquema 8 proporciona um exemplo da síntese do fragmento 51.
Esquema 8
Síntese do produto intermédio 46
TBSO
TBSO
A uma solução de tetrabrometo de carbono (8,74 g,
26, 35 mmol) em diclorometano seco (26 ml) foi adicionada 10 gota a gota uma solução de trifenilfosfina (1,38 g, 52,69 mmol) em DCM anidro (50 ml) a 0°C. A solução amarela escura foi esfriada até -78°C e o aldeído 1 (4,75 g, 13,2 mmol) em
DCM anidro (13 ml) foi adicionado rapidamente. A mistura resultante foi agitada a -78°C (30 min) e a 0°C (10 min). A 15 reação foi diluída com Et2O e então foi lavada com salmoura. A fase aquosa foi extraída com Et2O e as fases
97/166 organicas foram combinadas, foram secadas, foram filtradas e foram evaporadas sob pressão reduzida. A purificação mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/diclorometano 10:1) proporcionou 4,37 g (rendimento de 66%) de dibrometo de vinilo como óleo incolor. A uma solução da dibromoolefina em THF anidro (80 ml) foi adicionada gota a gota uma solução 2,5 M de n-butil-litio em hexano (7,03 ml) a -78°C. A reação foi esquentada até -25°C e foi agitada durante 1 h. A reação foi esfriada uma vez mais até -78°C e o iodeto de metila (0,55 ml, 8,79 mmol) em THF anidro (9 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante se deixou esquentar até temperatura ambiente e foi agitada durante 1 h adicional. A reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1 então foi diluída com Et2O. A fase orgânica foi secada, foi filtrada e foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/diclorometano desde 50:1 até 5:1) proporcionou 2,77 mg (rendimento de 89%) do alquino 46 como um óleo incolor.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 3,74-3,66 (m,
3H) ,
2,49-2,46 (m, 1H) , 1,83-1,72 (m, 2H) , 1,78 (s, 3H) , 1,08 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 0,89 (m, 18H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 6H).
Síntese do produto intermédio 47
TBSO
TBSO
A uma solução de 46 (200 mg, 0,56 mmol) em tolueno anidro (7 ml), sob Ar e a 23°C foi adicionado cloreto-hidreto de bis(ciclopentadienil)zircônio(IV) (432,3 mg, 1,68 mmol) e a reação foi agitada a 50°C durante 1 hora. Durante este tempo a solução da reação passou a ser de cor laranja. A reação foi esfriada até 23°C e o foi
98/166 adicionado iodo (284,3 mg, 1,12 mmol) em uma porção. A agitação continuou durante 30 min a temperatura ambiente e a reação foi diluída com hexano e foi filtrada através de Celite0. O filtrado foi concentrado proporcionando um resíduo que foi purificado mediante cromatografia ultrarápida eluindo com hexano/diclorometano (desde 10:1 até 1:2) proporcionando iodeto de vinilo 47 (140,4 mg, rendimento de 49%) como óleo amarelo pálido.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 6,07 (dd, 1H, J = 9,9,
1,5 Hz), 3,72-3, 67 (m, 1H) , 3,65-3,61 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,53-2,47 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 1,68-1,61 (m, 2H) , 0,92 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,89 (m, 18H) , 0,05 (m, 12H) .
Síntese do produto intermédio 48
TBSO
A uma solução do iodeto 47 (140,4 mg, 0,27 mmol) em EtOH (2 ml) foi adicionado p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (24 mg, 0,09 mmol) e a mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente durante 25 horas. Então o solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 4:1) proporcionando 90,3 mg (rendimento de 83%) do álcool 48 como óleo incolor.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 6,01 (dd, 1H, J = 9,9,
1.5 Hz), 3, 78-3, 67 (m, 3H) , 2,62-2,55 (m, 1H) , 2,39 (s, 3H), 2,00-1, 98 (m, 1H), 1,80-1, 62 (m, 2H) , 0,96 (d, 3H, J =
6.6 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,08 (s, 3H).
Síntese do produto intermédio 49
TBSO
99/166
A uma solução a 0°C do álcool 48 (87 mg, 0,22 mmol) em DCM anidro (2 ml), foi adicionado o periodinana de Dess-Martin (140 mg, 0,33 mmol). Após 1 hora agitando a 0°C e 30 min a 23°C a mistura da reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi decantada, foi secada sobre Na2SO4 anidro e foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 20:1 a 2:1) proporcionou 76,6 mg (rendimento de 86%) do aldeido 49 como um óleo incolor.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 9,79 (t, 1H, J = 2,4 Hz) , 5,98 (dd, 1H, J = 9,9, 1,5 Hz), 4,02-3, 97 (m, 1H) , 2,57-2,51 (m, 3H), 2,38 (s, 3H) , 0,97 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,87 (s, 9H) , 0,08 (s, 3H), 0,04 (s, 3H) .
13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 201,5, 143,5, 95,1,
71,3, 49,3, 41,9, 28,3, 26,0, 18,2, 15,8, -4,2, -4,4.
Sintese do produto intermédio 50
CO2Me i I
TBSO
A uma solução de (metoxi(metoxicarbonil]metil)fosfonato de dietilo (73,7 mg, 0,29 mmol) e 18-coroa-6 (153,4 mg, 0,58 mmol) em THF anidro (3 ml) agitada sob atmosfera de argônio a -78°C, foi adicionada gota a gota uma solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio (KHMDS) 0,5 M em tolueno (0,58 ml, 0,29 mmol) . Após 15 min foi adicionado gota a gota o aldeido 49 (76,6 mg, 0,19 mmol) em THF anidro (2 ml) durante um período de 10 min e foi agitado a -78°C durante 90 min. Então, a reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4CI, foi esquentada até temperatura ambiente e foi diluída com diclorometano. A fase orgânica foi secada (Na2SC>4 anidro) e foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação mediante cromatografia em coluna
100/166 (hexano/EtOAc de 30:1 a 5:1) proporcionou 89,0 mg (rendimento de 100%) de 50 como uma mistura E/Z (regiosselectividade > 2,5:1 determinada mediante XH-NMR) como uma mistura de óleo incolor.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) para (2E,7E)-50 δ: 6,28 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,33 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,61-3,57 (m, 1H) , 3,61 (s, 3H) , 2,77-2,70 (m, 1H) , 2, 64-2,55 (m, 1H) , 2,49-2,37 (m, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 0,96 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,89 (s, 9H) , 0,06 (s, 3H) , 0,05 (s, 3H) .
Síntese do produto intermédio 51
MeO.
A uma solução do éster 50 (90,8 mg,
0,19 mmol) em
MeOH (3 ml) a temperatura ambiente, foi adicionado HC1 aquoso a 37% (34 μΐ) e a mistura da reação foi agitada durante 6 horas. Então a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de NaHCCq (pH 7-8) e o solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. A suspensão resultante foi extraída com diclorometano, foi secada e foi evaporada. 0 produto bruto foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 10:1 a 2:1) produzindo 34 mg (rendimento de 50%) da lactona 51 como um sólido branco.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 5,99 (dd, 1H, J = 9, 9
1,2 Hz), 5,62 (dd, 1H, J = 5,1, 4,2 Hz), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,78-2,70 (m, 1H) , 2,41 (s, 3H), 2,42-2,37 (m, 2H), 1,11 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
101/166
EXEMPLO 9: SÍNTESE DO FRAGMENTO 56
O esquema 9 proporciona um exemplo da síntese do
DMP
DCM
KHMDS, TI IF
18* coroa -6
Esquema 9
Síntese do produto intermédio 52
TBSO
OTBS
Uma solução de 1,8 M de diisopropilamida de lítio em heptano/THF/etilbenzeno (8,96 ml, 16,13 mmol) foi diluída em 88 ml de THF anidro. Após esfriar até -78°C, foi adicionado trimetilsilildiazometano (8,06 ml, 2 M em THF, 16,13 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 30 min. Uma solução de 4 (4,377 g, 10,75 mmol) em THF anidro (35 ml) foi adicionada e a agitação foi mantida durante 1 h a -78°C e durante 2 h a 23°C. A mistura da reação foi adicionada em água gelada, e foi extraída com Et2O. As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4 anidro) e o solvente foi eliminado. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida proporcionando 2,38 g (rendimento de 55%) de 52 como óleo amarelo.
102/166
| 1H-NMR | (CDC13, | 300 MHz) | δ: 5,86 (d, 1H, J = 9, | |
| Hz) , | 3,73-3,63 | (m, 3H) , | 2,74 (s | , 1H) , 2,58-2,50 (m, 1H) |
| 1,80 | (s, 3H), 1, | 70-1,63 | (m, 2H), | 0,93 (d, 3H, J = 6,6 Hz) |
| 0,88 | (m, 18H) , 0 | ,04 (m, | 12H) . | |
| 13c-nmr | (CDCI3, | . 75 MHz | ) δ: 143,3, 116,3, 87,1 | |
| 73,7, | 72,8, 60,0 | , 38,6, | 38,0, 26, | 1, 26,1, 18,5, 18,3, 17,4 |
| 15, 3, | -4,2, -5,1 |
Síntese do produto intermédio 53
HO
OTBS
A uma solução de 52 (2,05 g, 5,17 mmol) em EtOH (50 ml) foi adicionado p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (511,7 mg, 2,04 mmol) e a mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente durante 25 horas. Então o solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc
4:1) proporcionando 1,055 g (rendimento de do álcool
72% como óleo incolor.
| 1H-NMR | (CDCI3, 300 MHz) δ: 5, | 76 (d, 1H, | J = 9 | |
| Hz) , | 3,73-3,63 | (m, 3H) , 2,79 (s, 1H) , | 2,64-2,59 | (m, 1H |
| 2,24 | (bs, 1H), | 1,80 (s, 3H), 1,70-1,60 | (m, 2H) , | 0,95 ( |
| 3H, J | = 6,9 Hz) , | 0,88 (s, 9H), 0,08 (s, | 3H), 0,06 | (s, 3H) |
Síntese do produto intermédio 54
O
OTBS
A uma solução a 0°C do álcool 53 (140 mg, 0,48 mmol) em DCM anidro (5 ml), foi adicionada periodinana de
Dess-Martin (308,5 mg, 0,73 mmol). Após 30 min agitando a
0°C e 60 min a
23°C a mistura da reação foi extinta com uma solução aquosa decantada, foi saturada de NaHCCh. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação mediante cromatografia
103/166 em coluna (hexano/diclorometano de 5:1 a 1:1) proporcionou
| 100 | mg ( | rendimento de 73%) | do | aldeído | 54 | como | um óleo | |
| incolor. | ||||||||
| 1H-NMR (CDC13, 300 | MHz) | δ: 9,79 | (t | , 1H, | J | = 2,4 | ||
| Hz) , | 5,72 | (d, 1H, J = 10,2 Hz | ) , 4 | ,02-3,96 | (m, | 1H) , | 2, | 77 (s, |
| 1H) , | 2,64 | -2,53 (m, 3H), 1,80 | (s, | 3H), 0,98 ( | d, 3H, | J | = 6,9 | |
| Hz) , | 0,87 | (s, 9H), 0,08 (s, 3H), | 0,04 (s, | 3H) | • | |||
| 13C-NMR (CDCI3, 75 | MHz) | δ: 201, | 7, | 141,2 | F | 117,9, | ||
| 86, 6 | , 74, | 5, 71,8, 49,4, 39,7, | 26, | 0, 18,2, | 17, | 6, 16, | 2, | -4,3, |
Sintese do produto intermédio 55
OTBS
A uma solução de (metoxi[metoxicarbonil]metil)fosfonato de dietilo (768,6 mg, 3,02 mmol) e 18-coroa-6 (1,60 g, 6,06 mmol) em THF anidro (30 ml) agitada sob atmosfera de argônio a -78°C, foi adicionada gota a gota uma solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio (KHMDS) 0,5 M em tolueno (6,1 ml, 3,05 mmol) . Após 15 min foi adicionado gota a gota o aldeído 54 (578 mg, 2,02 mmol) em THF anidro (20 ml) durante um período de 10 min e foi agitado a -78°C durante 90 min. Então, a reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1, foi esquentada até temperatura ambiente e foi diluída com diclorometano. A fase orgânica foi secada (Na2SO4 anidro) e foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 30:1 a 5:1) proporcionou 839,4 mg (rendimento de >100%) de 55 como uma mistura de óleo incolor E/Z (regiosselectividade > 4:1 determinada mediante ^-NMR) .
104/166 XH-NMR (CDC13, 300 MHz) para (2E,7E)-55 δ: 5,73 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,33 (dd, 1H, J = 7,8, 6,9 Hz), 3,80 (s, 3H) , 3,61-3,57 (m, 1H) , 3,59 (s, 3H) , 2,77-2,68 (m, 1H), 2,73 (bs, 1H), 2,58-2,44 (m, 2H), 1,72 (bs, 3H), 0,95 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,85 (s, 9H) , 0,05 (s, 3H) , 0,04 (s, 3H) .
Síntese do produto intermédio 56
A uma solução do éster 55 (839,4 mg, 2,29 mmol) em MeOH (30 ml) a temperatura ambiente, foi adicionado HCI aquoso a 37% (766 μΐ, 9,16 mmol) e a mistura da reação foi agitada durante 4 horas. Então a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (pH 7-8) e o solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. A suspensão resultante foi extraída com diclorometano, foi secada e foi evaporada. O produto bruto foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 10:1 a 1:3) produzindo 312,7 mg (rendimento de 62%) da lactona 56 como um sólido branco.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 5,72 (dd, 1H, J =
10.2, 1,8 Hz), 5,60 (dd, 1H, J = 5,1, 4,2 Hz), 4,20-4,10 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 2,85-2,2,77 (m, 1H) , 2,81 (s, 1H) , 2,41-2,36 (m, 2H), 1,84 (s, 3H) , 1,13 (d, 3H, J = 6,9 Hz).
13C-NMR (CDCI3, 125 MHz) δ: 161,3, 145,1, 138, 6, 118,9, 108,0, 85,9, 81,3, 74,8, 55,4, 37,2, 26,2, 17,5,
16.2.
MS (ES) [m/z]= 243,2 [M+Na]+.
105/166
EXEMPLO 10: SÍNTESE DO FRAGMENTO 62
O esquema 10 proporciona um exemplo da síntese do fragmento 62.
H2 (Lindlar)
Quin., EtOAc
OTBDPS
PPTS
EtOH
OTBDPS
NaHMDS /THF -78°C
PPh3CH2l,l
DMF / 90°C
Esquema 10
Síntese do produto intermédio 57
OTBDPS
OTBS
Um frasco que continha uma mistura de 31 (4,73 g,
9,85 mmol), quinolina (0,582 ml, 4,92 mmol) e catalisador 10 de Lindlar (2,18 g) em acetato de etilo foi evacuado e foi lavado com H2. A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente sob H2 (1 atm) durante 2 h e então foi filtrada através de um tampão de Celite. O tampão foi enxaguado com acetato de etilo e os filtrados combinados 15 foram lavados com HC1 a 0,1%. Ά fase orgânica foi secada
106/166 sobre Na2SO4 anidro foi filtrada e foi concentrada proporcionando o produto intermédio (4,27 g rendimento:
90%) como um óleo incolor que foi usado sem purificação adicional.
| 1H-NMR (CDCI3, | 300 MHz) | δ: 7,70-7,67 | (m, 4H), | |
| 7, 44-7,36 (m, 6H) , 5,48 | (m, | IH) , | 5,36-5,27 (m, IH | [) , 3,95- |
| 3,87 (m, IH), 3,71-3,55 ( | m, | 2H) , 2 | ,16 (dd, 2H, J = | 6,9, 6,3 |
| Hz), 1,73-1, 66 (m, 2H) , | 1,41 (dd | , 3H, J = 6,6, | 1,2 Hz), | |
| 1,05 (s, 9H), 0,84 (s, 9H | ) | -0,02 | (s, 6H) . | |
| 13C-NMR (CDC13, | 75 | MHz) | δ: 136,2, 134,8 | , 129,8, |
| 127,8, 126,4, 125,8, 70, | 9, | 60,4, | 39,6, 34,8, 27, | 3, 26,2, |
| 19,7, 18,5, 13,1, -5,1. Síntese do produto | intermédio 58 |
OH
OTBDPS
PPTS (837,7 mg, 3,33 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução de (4 g, 8,33 mmol) em etanol ml). A mistura da reação foi agitada temperatura ambiente durante 7 h e então foi concentrada.
resíduo foi diluído em DCM e foi lavado com uma solução saturada de NaHCOs. A fase orgânica foi extraída, foi secada sobre Na2SO4 anidro foi filtrada e foi concentrada. A cromatografia ultrarápida (Hex/EtOAc, 95:1) deu o éter de sililo 58 (2,12 g rendimento: 69%) como um óleo incolor.
300
MHz) δ:
7,73-7,69
4H) 1H-NMR (CDCI3
| 7, | 44-7,36 ( | (m, | 6H), 5,44-5,38 | (m, | IH) , | 5,21-5,17 | (m, | IH) |
| 4, | 01-3,94 ( | IH), 3,84-3,76 | (m, | IH) , | 3,69-3,64 | (m, | IH) | |
| 2, | 32-2,14 ( | )m, | 2H), 1,89-1,78 | (m, | IH) , | 1,70-1,60 | (m, | IH) |
| 1, | 37 (d, 3H | , J | = 6,9 Hz), 1,07 | (s, | 9H) . |
13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 136,2, 134,1, 130,0
127,8, 126,3, 125,9, 72,3, 60,1
37,7, 34,3, 27,2, 19,5
13,0.
107/166
Síntese do produto intermédio 59
OTBDPS
BAIB (1,97 g, 6,11 mmol) foi adicionado a uma solução do álcool 58 (2,05 g
5,56 mmol) e TEMPO (86,87 mg
0,56 mmol) em 25 ml de DCM. A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente durante 16-18 h até que o álcool já não era mais detectável (CCF), e então foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1, e foi extraída com DCM.
As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SÜ4 anidro, foram filtradas e foram concentradas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/DCM de 5:1 a 1:2) para dar 59 (1,733 mg, rendimento:
como um óleo incolor.
| 1H-NMR | (CDC13, | 300 MHz) δ: 9,72 ( | t, 1H, J | = 2,7 | |
| Hz) , | 7,74-7,67 ( | :m, 4H), | 7,48-7,37 (m, 6H) , | 5,56-5, | 4 5 (m, |
| 1H) , | 5,32-5,23 ( | m, 1H), | 4,29-4,20 (m, 1H) , | 2,51-2, | 48 (m, |
| 2H) , | 2,31-2,27 ( | m, 2H), | 1,43 (dd, 3H, J = | 6,9, 1, | 5 Hz) , |
| 1, 06 | (s, 9H) . | ||||
| 13c-nmr | (CDCI3, | 75 MHz) δ: 202,3, | 136,1, | 134,0, | |
| 130,1 | , 127,9, 12 | 7,4, 125 | , 1, 69,4, 50, 1, 35, | 1, 27,2, | 19, 5, |
| 13,1. |
Síntese do produto intermédio 60
OTBDPS
A uma suspensão de iodometiltrifenilfosforano (3,32 ambiente solução 1 durante 2 então foi
6,38 mmol) em THF foram
M de min, a anidro (60 ml) a temperatura adicionados lentamente
6, 83 ml de uma
NaHMDS mistura adicionada uma em THF anidro (40 ml). A (6,38 mmol) em amarela solução mistura
THF.
Após agitar foi esfriada até
-78°C e de 59 (1,67 g, 4,56 mmol) da reação foi agitada a
108/166
78°C durante 90 min, então a temperatura ambiente durante 5 min, foi diluida com hexano e foi filtrada através de urn tampão de Celite/SiO2. O tampão foi enxaguado com hexano/EtOAc (de 10:1 a 5:1) proporcionando o composto 60
| (2 g, rendimento: | 89%) como um óleo incolor que | foi | usado | |||
| sem purificação adicional. | ||||||
| 1H-NMR | (CDC13, 300 | MHz) | 1 δ: 7,70-7,66 | (m, | 4H) , | |
| 7,45-7,34 | (m, 6H | ), 6,21-6,31 | (m, | 2H) , 5,49-5,43 | (m | , 1H) , |
| 5,35-5,27 | (m, 1H | ), 3,94-3,75 | (m, | 1H) , 2,30-2,27 | (m. | , 2H) , |
| 2,24-2,04 | (m, 2H) | , 1,43 (d, 3H | , J | = 6,6 Hz), 1,06 | (s, | 9H) . |
| 13c-nmr | (CDCI3, 75 MHz) | δ: 138,2, 136, | 2, | 134,3, |
129,9, 127,8, 126,4, 126,0, 84,1, 71,9, 41,6, 34,5, 27,2,
19,6, 13,2.
Sintese do produto intermédio 61
OTBDPS
O
Um tubo Schlenk reselável foi carregado com iodeto de cobre (I) (232,4 mg, 1,22 mmol), carbonato de potássio (1,688 g, 12,23 mmol) e Boc-terc-LeuCONH2 (2,474 g, 6,12 mmol), foi evacuado e foi preenchido com argônio. N,Ν'-dimetiletilendiamina (0,26 ml, 2,45 mmol), iodeto de vinilo 60 (2 g, 4,08 mmol) e DMF anidro (35 ml) foram adicionados sob argônio. 0 tubo Schlenk foi selado, foi esquentado a 90°C durante 18 h e foi esfriado até temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e foi extinta com água. A fase orgânica foi lavada com água e foi secada sobre Na2SO4 anidro. 0 solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida sobre gel de silica (Hexano/EtOAc, de 20:1 a 15:1). Produto intermédio 61 (1,06 g, rendimento: 44%) foi obtido como um óleo.
109/166
| 1H-NMR | (CDCI3, 300 MHz) | 1 δ: | 7,70-7,67 | (m, | 4H) , | ||
| 7,43-7,35 | (m, 6H) | , 7,13 (d, 1H, | J | = ίο, | 5 Hz), 6,67 | (dd, | 1H, |
| J = 10,2, | 9,6 Hz | ), 5,56-5,45 | (m, | 1H) , | 5,36-5,28 | (m, 2H) , | |
| 4,86-4,78 | (m, 2H) | , 3,88-3,77 | (m, | 1H) , | 2,26-2,04 | (m, | 4H) , |
| 1,44 (d, | 3H, J = | 6,9 Hz), 1,43 | (s | , 9H) | , 1,06 (s, | 9H) , | 0,96 |
(s, 9H) .
Síntese do produto intermédio 62
Uma solução de derivado de amino protegido 61 (847 mg, 1,43 mmol) em etilenglicol (50 ml) foi esquentada a 200°C durante 10-20 min. Então a mistura da reação foi esfriada a temperatura ambiente, foi diluída com DCM, foi extinta com salmoura e foi vertida em água. Algumas gotas de NaOH 3 M foram adicionadas até que a solução alcançou pH 14 e então foi extraída meticulosamente com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas a vácuo proporcionando a amina primária 62 (435 mg, 62%) como uma espuma branca depois da purificação mediante cromatografia ultra-rápida (Hexano/EtOAc de 10:1 a 1:2).
íR-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 8,50 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,70-7,66 (m, 4H), 7,45-7,33 (m, 6H) , 6,67 (dd, 1H, J = 11,1, 9,3 Hz), 5,48-5,40 (m, 1H), 5,36-5,28 (m, 1H), 4,79 (dd, 1H, J = 16,2, 7,5 Hz) , 3,87-3,79 (m, 1H) , 3,08 (s, 1H), 2,22-2,14 (m, 4H) , 1,43 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,05 (s, 9H) , 0, 97 (s, 9H) .
13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 171,0, 136, 1, 134,5, 129,8, 127,8, 126,3, 126,2, 122,1, 107,6, 72,6, 64,4, 34,0, 34,4, 32,8, 27,2, 26,9, 19,6, 13,2.
110/166
EXEMPLO 11: SÍNTESE DO FRAGMENTO 63
O esquema 11 proporciona um exemplo da síntese do fragmento 63.
Bu3Sn CO2H
HATU HOAt, DIPEA DCM, DMF
Esquema 11
Síntese do produto intermédio 63
Bu3Sn
H N
OTBDPS
A uma solução da amina 62 (575 mg, 1,17 mmol) em
DCM/DMF anidro (4:1, 12,5 ml), foi adicionada uma solução de ácido (Z)-3-tributilestannilpropenoico (505,6 mg, 1,4 mmol) em DCM anidro, sob atmosfera de argônio, e então foi esfriada a 0°C. DIPEA (0,243 ml, 1,76 mol), 7hidroxibenzotriazol (HOBt) (189,2 mg, 1,4 mmol) e HATU (532,28 mg, 1,4 mmol) foram adicionados à solução e após 30 min o banho frio foi eliminado. A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h, foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1, foi vertida em água e foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 20:1 a 15:1) para dar a amida 63 (780,4 mg; rendimento: 77%) como uma espuma branca.
XH-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,70-7,68 (m, 4H) ,
7,43-7,36 (m, 6H), 7,02 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 7,00 (d, 1H,
111/166
| J = | 10,8 | Hz) , | 6,75 | (d, | 1H, | J = 12,3 Hz), | 6,66 (t, | 1H, | J = |
| 9,3 | Hz) , | 6,26 | (d, 1H, J | = 9 | ,6 Hz), 5,57-5 | ,34 (m, 1H) | , 5 | , 38- | |
| 5,28 | (m, | 1H) , | 4,83 | (dd, | 1H, | J = 16,5, 7,8 | Hz), 4,31 | (d, | 1H, |
| J = | 9, 6 | Hz) , | 3,89- | •3, 82 | (m, | 1H), 2,26-2, | 02 (m, 4H) | , 1 | , 50- |
| 1,42 | (m, | 6H) , | 1, 43 | (d, | 3H, | J = 6,9 Hz) , | 1,33-1,20 ( | m, | 6H) , |
| 1, 06 | (s, | 9H) , | 0,96 | (s, | 9H) , | 0,95-0,83 (m, | 15H) . |
13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 168,0, 166,2, 153,8,
136,3, 136,1, 134,3, 130,0, 127,8, 126,7, 126,0, 121,6,
109,0, 72,6, 60,7, 35,7, 34,0, 32,7, 29,5, 27,7, 27,2,
26,7, 19,5, 14,0, 13,2, 11,8.
EXEMPLO 12
O esquema 12 proporciona a síntese de vários compostos da invenção.
22a R=‘Bu 22b R='Pr
Pd(Ph3P)2CI2
Cul
DMF / Et3N
Esquema 12
112/166
Síntese do produto intermédio 64a
A uma solução do iodo-composto 9 (11 mg, 0,033 mmol) em DMF/Et3N (0,25 ml e 0,05 ml) sob N2 a -20°C, foram adicionados Pd(Ph3P)2Cl2 (2,3 mg, 0,0033 mmol) e Cul (1,9 mg, 0,01 mmol). Então, o composto 22a (15 mg, 0,03 mmol em 0,1 ml de DMF) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada a -20°C até temperatura ambiente durante 3 horas. O produto bruto foi extinto com H20 e foi extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi secada (Na2SO4 anidro) e foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação mediante cromatografia em coluna (mistura de acetato de etilo/hexanos) proporcionou o composto 64a puro (10 mg, rendimento: 46%).
’’H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,75 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 10,2 Hz), 6,50 (d, 1H J = 9,3 Hz) ,
| 6,38 | (d, | 1H, J = | 12,3 Hz) | , 5, 60 | (m, 3H) | i, 5,45 (d, | 1H, | J = | |
| 12,0 | Hz) , | 4,87 (q | f | 1H, J | = θ,Ι | Hz), 4, | 37 (d, 1H, | J = | 9,3 |
| Hz) , | 4,21 | (m, 1H) | r | 3,77 | (m, 1H) | i, 3,64 | (s, 3H), | 2,87 | (m, |
| 1H) , | 2,40 | (m, 2H) | r | 2,20 | (m, 4H) | i, 2,09 | (s, 3H), | 2,01 | (s, |
| 3H) , | 1,15 | (d, 3H, | J | = 6,6 | Hz) , 1 | ,02 (s, | 9H), 0,89 | (s, | 9H) , |
0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
113/166
Síntese do produto intermédio 64b
NH
OMe
OTBS
HN
Cl
| A | uma | solução | de | 9 ( | :4o i |
| DMF/Et3N (1 | ml | e 0,19 | ml) | a -20°C | |
| Pd(Ph3P)2Cl2 | (7, 9 | mg, 0, | 113 | mmol; | ) e |
22b (50 foram adicionados mmol). Então, foi adicionado mg, 0,113 mmol) em
Cul (6,5 mg, 0,034 mg, 0,113 mmol em 0,4 ml de DMF) e a reação foi agitada a
-20°C até temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura bruta foi extinta com
H20 e foi extraída com acetato de etilo.
A fase orgânica foi secada (Na2SO4 anidro) e foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação mediante cromatografia em coluna (mistura de acetato de etilo/hexanos) proporcionou 64b puro (40 mg, rendimento: 54%).
| 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) | δ: 7,77 | (d, 1H, J = | 11,4 | |||||
| Hz) , | 6,75 | (t, | 1H, J = 10,2 Hz) | f | 6,41-6, | 3 6 (m, | 2H) , 5 | , 64- |
| 5,56 | (m, | 3H) , | 5,46 (d, 1H, J = | 11 | ., 7 Hz) , | 4,86 | (q, 1H, | J = |
| 8,1 | Hz) , | 4,31 | (dd, 1H, J = 8, 4; | 6, | 6 Hz) , | 4,25-4, | 16 (m, | 1H) , |
| 3,84 | -3,76 | (m, | 1H), 3,65 (s, 3H) | r | 2,92-2, | 81 (m, | 1H) , 2 | , 44- |
| 2,39 | (m, | 2H) , | 2,22-2,12 (m, 5H | ) f | 2,10 | (s, 3H) | , 2,03 | (s, |
| 3H) , | 1,16 | (d, | 3H, J = 6,6 Hz), | 0, | 99 (dd, | 6H, J | = 9,3; | 6, 9 |
| Hz) , | 0,89 | (s, | 9H), 0,0080 (s, 3H | ), | 0,0064 | (s, 3H | ) · |
114/166
Síntese do composto 65a
A uma solução de 64a (15 mg, 0,022 mmol) em THF anidro (0,5 ml) sob N2 e a temperatura ambiente, foi adicionado TBAF 1 M em THF (0,044 ml, 0,044 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e então foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram 10 concentradas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:2) para
| dar | 0 álcool 65a (5 mg; rendimento: | 42%) . | ||
| ''H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ | : 8,78 | (d, 1H, | J = 9, 6 | |
| Hz) , | 6,77 (t, 1H, J = 9,0 Hz) , 6, | 57 (d, | 1H J = | 9,0 Hz), |
| 15 6,38 | (d, 1H, J = 12,3 Hz) , 5,60 (m | , 3H) , | 5,45 (d, | 1H, J = |
| 12,0 | Hz) , 4,90 (q, 1H, J = 8,7 Hz) | , 4,29 | (d, 1H, | J = 9, 6 |
| Hz) , | 4,23 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , | 3,65 ( | s, 3H), | 2,86 (m, |
| 1H) , | 2,66 (bs, 1H), 2,40 (m, 2H) , | 2,21 ( | m, 4H), | 2,07 (s, |
| 3H) , | 2,04 (s, 3H), 1,15 (d, 3H, J = | 6, 6 Hz | ), 1,02 | (s, 9H) . |
115/166
Síntese do composto 65b o
OMe
A uma solução de 64b (40 mg, 0,06 mmol) em THF anidro (0,9 ml) sob N2 e a temperatura ambiente, foi adicionado TBAF 1 M em THF (0,12 ml, 0,067 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas e então foi extinta com NH4C1 e foi extraída com CH2C12. A fase orgânica foi secada (Na2SO4 anidro) e foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação mediante cromatografia em coluna (mistura de acetato de etilo/hexanos) proporcionou 65b puro (15 mg, rendimento: 45%).
XH-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 8,95 (d, 1H, J
10,2
Hz) , 6,77 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 6,38 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 5,64-5,60 (m, 3H), 5,45 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,88 (q, 1H, J = 8,4 Hz), 4,34 (dd, 1H, J = 8,7; 7,2 Hz), 4,27-4,20 (m, 1H) , 3, 82-3,74 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H), 2,92-2,82 (m, 1H) , 2,45-2,38 (m, 2H) , 2,11-2,04 (m, 5H), 1,57-1,45 (m, 6H), 1,28-1,23 (m, 3H), 1,15 (d, 6H, J = 6, 6 Hz) .
Síntese do composto 66a o
ci
'0
OMe
116/166
A uma solução de 65a (3,5 mg, 0,0062 mmol) em DCM anidro (0,45 ml) a temperatura ambiente, foi adicionado isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (1 μΐ, 0,0075 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min e então foi adicionado óxido de alumínio neutral (100 mg). A mistura foi agitada durante 30 min e então foi encharcado um leito de óxido de alumínio com ela. O produto foi lavado usando uma mistura de DCM/MeOH 50:1. O filtrado foi evaporado a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 2:1 a 1:2) proporcionando o composto 66a (2,5 mg, rendimento: 70%).
XH-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 8,72 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,84 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 6,66 (d, 1H J = 10,0 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,60 (m, 3H) , 5,46 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,82 (q, 1H, J = 8,0 Hz), 4,42 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,65 (s, 3H) , 2,88 (m, 1H) , 2,44-2,32 (m, 6H) , 2,10 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,15 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,05 (s, 9H) .
MS (ES) (m/z) 604,2 [M+l]+, 626, 2 (M+Na+) .
A uma solução de 65b (32 mg, 0,06 mmol) em CH2C12 (4,2 ml) a t.a., foi adicionado isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (8,5 μΐ, 0,072 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min e então foi adicionada alumina neutral (450 mg) enquanto se agitava
117/166 durante 30 min adicionais. A mistura da reação foi filtrada sobre alumina usando uma mistura de
CH2Cl2/MeOH 1:1 e após a evaporação do filtrado sob pressão reduzida o produto foi purificado mediante cromatografia em coluna (misturas de hexano/EOAct) proporcionando 66b puro (12 mq, rendimento:
35%
| XH-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 8,90 | (d, 1H, J = | |||
| Hz) , | 6,84 (t, 1H, J = | 9, 0 Hz) , 6,74 (d, | 1H, J = 8 | , 7 |
| 6, 38 | (d, 1H, J = 12,0 | Hz), 5,64-5,58 (m, | 3H) , 5,45 | (d, |
| J = | 12,0 Hz), 5,38 (br | s, 2H), 4,86-4,78 | (m, 1H), 4, | 44- |
10, 8
1H
3H) ,
2,96-2,84
4,39
2H) , 4,27-4,19 (m, 1H) , 3,65
1H) , 2,51-2,39
2H), 2,37-2,30
5H) ,
2,18-2,04
6H), 1,15 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,00-0,96 (m,
EXEMPLO 13
O esquema 13 proporciona a síntese de vários compostos da invenção.
MeO
NMP/CuTC
O
O
OTBS
MeO
MeO
MeO
TBAF/THF
TCAI / DCM
NH2
Cl
Esquema 13
118/166
Síntese do composto 67
Me
Cl
A uma solução do alquenil-estannano 21a (50 mg,
0,07 mmol) e iodeto 27 (24,8 mg, 0,08 mmol) em l-metil-2pirrolidinona (NMP) (1 ml) a 0°C, foi adicionado tiofenocarboxilato de cobre (CuTC) (19,2 mg, 0,1 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 45 min e 20 min a temperatura ambiente. Então, a mistura bruta foi filtrada através de um tampão de alumina neutral, foi lavada com EtOAc/éter 50:50 e os filtrados combinados foram lavados com HC1 0,5 N (3x5 ml). A solução orgânica foi secada e foi evaporada para dar o produto bruto que foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 10:1 a 6:1) para dar o trieno 67 (19 mg, rendimento: 44%) como um óleo.
XH-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,73 (d, 1H, J = 10,5
Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 11,7, 11,1 Hz), 6,77-6,68 (m, 2H), 6,37 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,74 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,615,52 (m, 3H), 4,87-4,79 (m, 1H) , 4,37 (d, 1H, J = 9,3 Hz),
4,21-4,14 (m, 1H) , 3,79-3,72(m, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 3,092,99 (m, 1H), 2,39-2,35 (m, 2H) , 2,20-2,10 (m, 4H) , 2,01 (s, 3H) , 1,16 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H) , 0,88 (s,
9H) , 0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3H) .
Síntese do composto 68
MeO
Cl
119/166
A uma solução de 67 (18 mg, 0,03 mmol) em THF anidro (0,42 ml) sob N2 e a temperatura ambiente, foi adicionado TBAF 1 M em THF (0,05 ml, 0,05 mmol) . A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e então foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas, e foram concentradas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:2) para dar o álcool 68 (16 mg, rendimento: 80%) como um óleo.
XH-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 8,90 (d, 1H, J = 10,5
| Hz) , | 7,42 | (dd, | 1H, | J = | 11,7, 11,1 Hz) , 6,78-6, 1 | 69 (m, | 2H) , |
| 6, 59 | (d, | 1H, J | = 9,3 Hz) | , 5,75 (d, 1H, J = 11,4 | Hz) , | 5, 64- | |
| 5,53 | (m, | 3H) , | 4,88-4,80 | (m, 1H), 4,37 (d, 1H, J | = 9,3 | Hz) , | |
| 4,22-4,15 | (m, | 1H) , | 3, 77- | -3,69 (m, 1H), 3,64 (s, | 3H) , | 3,11- | |
| 3,01 | (m, | 1H) , | 2,39-2,35 | (m, 2H) , 2,24-2,14 (m, | 4H) , | 2,03 | |
| (s, 3H), | 1,16 | (d, 3H, J | = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H). |
A uma solução de 68 (15 mg, 0,02 mmol) em DCM anidro (0,3 ml) a temperatura ambiente, foi adicionado isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (4,1 μΐ, 0,64 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min e então foi adicionado óxido de alumínio neutral (450 mg) . A mistura foi agitada durante 30 min e então foi encharcado um leito de óxido de alumínio com ela. O produto foi lavado usando uma mistura de DCM/MeOH 50:1. 0 filtrado foi evaporado a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc
120/166 de 3:1 a 2:1) para dar o composto 69 (14 mg, rendimento:
10,5 δ: 8,89 (d, 1H, J 1H-NMR (CDC13, 300 MHz)
| Hz) , | 7,45 (m, | 1H), 6,87-6-71 | (m, | 2H) , 6,53 | (d, 1H, | |
| 5 | Hz) , | 5,75 (m, | 2H) , 5,60-5,57 | (m, | 2H), 4,81 | (m, 1H) |
| 4,37 | (m, 2H), | 4,19(dd, 1H, J | = 9, | 3, 9,5 Hz) | , 3,66 ( | |
| 3,06 | (m, 1H) , | 2,40-2,30 (m, | 5H) , | 2,15-2,08 | (m, 1H | |
| ( 8 , | 3H), 1,17 | (d, 3H, J = 4,2 | Hz) , | , 1,04 (s, | 9H) . | |
| 13C- | NMR (CDCI3, 75,5 | MHz | ) δ: 168,1 | , 165,9, | ||
| 10 | 157, | 7, 145,2, | 138,3, 135,2, | 132 | ,0, 125,9, | 124,5, |
4,40161, 4
122,3
121,8
S
108,1, 105,2, 81,4, 75,1, 60,7, 55,4, 36,1
9, 6
3H)
2,07
35, 0
32, 9
30,8, 26,7, 26,3
21,0, 17,0.
EXEMPLO 14
O esquema 14 proporciona a sintese de compostos da invenção
NMP/CuTC
TCAI / DCM
Esquema 14
121/166
Síntese do composto 70
MeO
O
.O
OTBDPS
A uma solução do alquenil-estannano 37 (94 mg,
0,112 mmol) e 9 (47 mg, 0,135 mmol em l-metil-2pirrolidinona (NMP) (1,1 ml) a 0°C, foi adicionado tiofenocarboxilato de cobre (CuTC) (32,2 mg, 0,168 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 45 min e 20 min a temperatura ambiente. Então, a mistura bruta foi filtrada através de um tampão de alumina neutral, foi lavada com EtOAc/éter 50:50 e os filtrados combinados foram lavados com HC1 0,5 N (3x15 ml) . A solução orgânica foi secada e foi evaporada para dar o produto bruto que foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 2:1 a 1:1) para dar o trieno 70 (81,4 mg, rendimento: 79%) como um óleo.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,74 (d, 1H, J = 10,5
Hz), 7,66-7,64 (m, 4H), 7,44-7,38 (m, 6H), 7,22 (dd, 1H, J = 12,3, 11,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 9,9, 9,3 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,17 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 11,4 Hz) , 5,60 (dd,
1H, J = 5,4, 3,9 Hz), 5,26 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,84-4,76 (m, 1H), 4,3 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,20-4,16 (m, 1H), 3,883,80 (m, 1H), 3,64 (s, 3H) , 2,89-2,77 (m, 1H) , 2,41-2,33 (m, 3H), 2,28-2,20 (m, 3H) , 1,91 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H) ,
1,13 (d
3H
6, 9
1,02 (s, 9H),
0,86
122/166
A uma solução de 70 (77,2 mg, 0,106 mmol) em THF anidro (7,5 ml) sob N2 e a temperatura ambiente, foi adicionado TBAF 1 M em THF (0,2 ml, 0,2 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e então foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc 1:2) para dar o álcool 71 (25 mg, rendimento: 44%) como um óleo.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 8,79 (d, 1H, J = 9, 6 Hz), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,85 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 6,73 (t,
IH, J = 9,6 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,12 (d, 1H, J =
II, 4 Hz), 5,68-5,61 (m, 2H) , 5,26 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,86 (q, 1H, J = 8,1 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,20-4,18 (m, 1H), 3,78-3,76 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H), 3,10 (br s, 1H), 2,86-2,79 (m, 1H) , 2,41-2,14 (m, 6H) , 1,82 (s, 6H) , 1,14 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,02 (s, 9H) .
A uma solução de 71 (21,6 mg, 0,0443 mmol) em DCM anidro (3,1 ml) a 0°C, foi adicionado isocianato de
123/166 tricloroacetilo (TCAI) (6,4 μΐ, 0,053 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 30 min e então foi adicionado oxido de alumínio neutral. A mistura foi agitada durante 5-30 min e então foi encharcado um leito de óxido de alumínio com ela. O produto foi lavado usando uma mistura de DCM/MeOH 50:1. O filtrado foi evaporado a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 1:2) . O composto 72 (19,1 mg, rendimento: 76%) foi obtido como um sólido branco.
H-NMR (CDC13
500 MHz) δ: 8,61 (d, 1H, J = 11,1
Hz), 7,27 (t, 1H, J = 11,4 Hz), 6,92-6,78 (m, 2H), 6,52 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,15 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,69 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,62-5,61 (m, 1H) , 5,45 (br s, 2H) , 5,28 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,87-4,78 (m, 1H), 4,53-4,45 (m, 1H), 4,42 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,872,80 (m, 1H), 2,44-2,17 (m, 6H), 1,81 (s, 6H), 1,16 (d, 3H, J = 6,5 Hz) , 1,04 (s, 9H) .
EXEMPLO 15 esquema 15 proporciona a síntese do composto
73.
Me O.
NMP/CuTC
MeO.
O'
O
Esquema 15
124/166
A uma solução de 30 (40 mg, 0,076 mmol) e 9 (31 mg, 0,09 mmol) em NMP (0,8 ml) a 0°C, foi adicionado tiofenocarboxilato de cobre (CuTC, 22 mg, 0,11 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 45 min e uma hora a temperatura ambiente. Então, a mistura bruta foi filtrada através de um tampão de alumina neutral, lavando com EtOAc/éter 50:50 (20 ml) e os filtrados combinados foram lavados com HC1 0,5 N (3x10 ml) . Após secar e evaporar o solvente sob pressão reduzida o produto bruto foi purificado mediante cromatografia em coluna (acetato de etilo/hexanos, de 5:1 a 2:1) proporcionando 73 puro (6 mg, rendimento:17% ) .
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,27 (t, 1H, J = 11,46
| Hz) , | 6,90 (t, 1H, | J : | = 11,52Hz), | 6, 16 | (d, 1H, J = 11,7), | |
| 6, 03 | (d, 1H, J = 9, | 55 | Hz), 5,84-5, | 70 (m | , 1H) , | 5, 67-5,60 (m, |
| 2H) , | 5,28 (d, 1H, | J = | = 10,66 Hz), | 5,14 | -5,06 ( | ;m, 2H), 4,53 |
| (d, | 1H, J = 9,41 | Hz) | , 4,22-4,10 | (m, | 3H) , 3 | ,65 (s, 3H) , |
| 2,91 | -2,81 (m, 1H) , | 2, | 47-2,34 (m, | 4H) , | 1,84 ( | s, 3H), 1,16 |
| (d, | 3H, J = 6,65Hz) | , 0 | ,99 (s, 9H). |
125/166
EXEMPLO 16
O esquema 16 proporciona a síntese de vários compostos desta invenção.
EDC.HCI
R=TBDPS, Y=H --1
R=OH, Y=H -A™ , ΔΙ „
R=OCONH2, Y=H 1 1 Al2<J3
R=TBDPS, Y=CI
R=TBDPS,Y=H
R=OH, Y=H
R=OCONH2,Y=H
Esquema 16
Síntese do composto 74
N H
O
A uma solução de (2,7 g, 5,12 mmol) ácido propiólico (0,41 ml, 6,66 mmol) em DCM anidro (51 ml) a
126/166
0°C, foi adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)Ν'-etilcarbodiimida EDC (1,23 g, 6,4 mmol). A reação foi aditada a 0°C durante 30 min e 2 horas a temperatura ambiente. Então, a mistura bruta foi extinta com água e foi extraída com diclorometano. Os filtrados combinados foram lavados com H2O. Após secar e evaporar o solvente sob pressão reduzida o produto bruto foi purificado mediante cromatografia em coluna (mistura de EtOAc/hexanos) proporcionando o composto 74 puro (2,25 g, rendimento de 85%) como um sólido branco.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,66 (m, 4H) , 7,47-
| 7,36 | (m, | 6H) , | 6,96 (d, | IH, | J | = | 10,5 | Hz) , | 6,66 (d, | IH, | J = |
| 9,2 | Hz) , | 6, 62 | (t, IH, | J = | 8, | 9 | Hz) , | 5,52 | (t, IH, | J = | 7, 4 |
| Hz) , | 4,79 | (q, | IH, J = | 8, 6 | Hz) | t | 4,27 | (d, | IH, J = | 9,4 | Hz) , |
| 3,83 | (m, | IH) , | 2,82 (s, | IH | ) , | 2 | ,19-2, | 04 ( | m, 4H) , | 1,87 | (s, |
| 3H) , | 1, 05 | (s, | 9H), 0,99 | (s, | 9H | ) . |
Síntese do produto intermédio 75
Uma solução de ácido propiolico (45 □!, 0,726 mmol), amina 62 (275 mg, 0,56 mmol) em DCM anidro (5,6 ml) foi esfriada até 0°C sob argônio e foi adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, EDC (134 mg, 0,7 mmol). A mistura da reação foi agitada a 0°C durante 10 min e então a 23°C durante 3 horas, foi extinta com água e foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4 anidro), foram filtradas e foram concentradas. 0 resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (EtOAc/hexano de 1:10 a 3:1) proporcionando 75 (260 mg, rendimento de 85%) como um sólido espumoso incolor.
127/166 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,69-7,67
4H) ,
7,44-7,36 (m, 6H), 7,08 (d, 1H, J
10,2 Hz)
6,67-6,61
2H)
5,53-5,45
1H), 5,35-5,26
1H) ,
4,92-4,84
1H)
4,26 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,89-3,82 (m
1H), 2,80
1H) ,
2,26-2,05 (m
1,44 (d, 3H, J = 7,8
1,05
9H)
0, 97 (s, 9H) .
Síntese do produto intermédio 76
N H
O
OH
H N
A uma solução de (244,3 mg, 0,45 mmol) em
THF anidro (5 ml) sob N2 e o°c foi adicionado
TBAF 1 M em
THF (0,54 ml, 0,54 mmol).
A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas e então foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e foi extraída com
EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre
Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 4:1 a
1:2) para dar o álcool 76 (94,1 mg, rendimento de 69%) como um óleo amarelo pálido.
| 1H-NMR ( | CDCI3, 300 MHz) | δ: 9,02 (d, 1H, | J | = 9, | |
| Hz), 7,09 | (d, 1H, | J = 9,3 Hz), 6 | ,74 (t, 1H, J = | 9, | 9 Hz) |
| 5,65-5,57 | (m, 1H) | , 5,43-5,35 (m, | 1H) , 4,93-4,85 | (m | , 1H) |
| 4,44 (d, | 1H, J = | 9,3 Hz), 3,78-3, | 70 (m, 1H), 2,87 | (s | , 1H) |
| 2,32-2,12 | (m, 4H), | 1,61 (d, 3H, J | = 6,6 Hz) , 1,02 1 | (s, | 9H) . |
| 13C-NMR | (CDCI3, 75 MHz) | δ: 167,7, 152,4 | r | 127,7 | |
| 126,0, 123,5, 109 | ,4, 77,3, 74,9, | 72,1, 61,3, 35, | 4, | 34,7 |
33,2, 26,8, 13,3.
128/166
Síntese do produto intermédio 77
N H
H
N qconh2
A uma solução de (48,6 mg, 0,159 mmol) em DCM anidro (1,6 ml) a temperatura ambiente, foi adicionado isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (23,0 μΐ, 0,19 mmol).
reação foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min então foi adicionado óxido de alumínio neutral (250 mg) .
mistura foi agitada durante min e então foi encharcado um leito de óxido de alumínio com ela. O produto foi lavado usando uma mistura de diclorometano/MeOH 50:1.
O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto que foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:100) proporcionando o composto 77
77%) como um sólido branco.
(43 mg, rendimento de
| XH-NMR (CDC13, 300 MHz) | δ: 9,02 | (d, | 1H | , J = 10,5 | |||||
| Hz) | , 7,12 | (bs, 1H), 7,04 | (d, | 1H | , J = 9, | 6 Hz) , | 6, 98 | (bs, | |
| 1H) | , 6,80 | (t, 1H, J = 9,7 | Hz) , | 5, | 63-5,53 ( | m, 1H), | 5,42-5,33 | ||
| (m, | 1H) , | 4,86 (q, 1H, J = | 8,3 | Hz | ), 4,48-4 | , 30 | (m, | 1H) , | 4,39 |
| (d, | 1H, J | = 9,6 Hz) , 2,87 | (s, | 1H) | , 2,46-2, | 43 | (m, | 1H), 2,35- |
1, 61 (d, 3H, J = 6, 0 Hz) ,
2,30 (m, 2H), 2,18-2,11 (m, 1H)
1,00 (s, 9H).
Síntese do composto 78
O
OMe
OTBDPS
Cl
N H HN
129/166
A uma solução do iodo-composto 9 (300 mg, 0,86 mmol) em diisopropilamina (4,3 ml) sob N2 a temperatura ambiente, foram adicionados Pd(Ph3P)4 (20 mg, 0,017 mmol) e Cul (6,4 mg, 0,034 mmol) . Então, o composto 74 (500 mg, 0,86 mmol) foi adicionado em porções e a mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. O produto bruto foi extinto com H2O e foi extraído com EtOAc. A fase orgânica foi secada (Na2SO4 anidro) e foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:1) proporcionou o composto 78 puro (580 mg, rendimento: 85%) como um sólido amarelo.
XH-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,67 (m, 4H) , 7,487,37 (m, 6H), 7,75 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,65 (t, 1H, J = 10,1 Hz), 6,46 (d, 1H J = 9,2 Hz) , 6,38 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5, 64-5,48 (m, 3H), 5,43 (d, 1H, J = 12,1 Hz) , 4,78 (q, 1H, J = 7,7 Hz), 4,28 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,20 (m, 1H) ,
3,82 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 2,86 (m, 1H) , 2,40 (m, 2H) ,
2,14 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,86 (s, 3H) , 1,15 (d, 3H, J =
6,6 Hz), 1,05 (s, 9H) , 0,99 (s, 9H) .
Síntese do composto 79
MeO
A uma solução de 9 (113 mg, 0,325 mmol) em DIPA (1,6 ml) a 23°C, foram adicionados Pd(Ph3P)4 (7 mg, 0,006 mmol) e Cul (2,5 mg, 0,013 mmol). Então foi adicionado 75 (195 mg, 0,358 mmol) e a reação foi agitada a 23°C durante 3 horas. A mistura bruta foi extinta com H2O e foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada (Na2SO4 anidro) e foi
130/166 evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (EtOAc/hexano de 1:3 a 1:1) proporcionando 79 puro (180 mg, rendimento de 70%) como um sólido espumoso incolor.
3H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,67-7, 64 (m, 4H) , 7,60 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,46-7,35 (m, 6H) , 6,66 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 9,9 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 5,62-5,54 (m, 2H) , 5,42-5,37 (m, 1H) , 5,32 (d, 1H, J =12,0 Hz), 5,30-5,23 (m, 1H), 4,92-4,84 (m, 1H), 4,42 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,23-4,15 (m, 1H), 3,86-3,78 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,41-2,36 (m, 2H) , 2,222,11 (m, 4H) , 2,06 (s, 3H) , 1,39 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H), 0,96 (s, 9H).
148,2
127,8
85,1
26, 7 13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ:
145,4, 138,2, 136,1
126, 5, 126,1, 121,6
81,7, 72,6, 60,8, 55,6
26,6, 19,5, 16,4
135,7
109, 5
37,2
15,5
167,5
134,4
108,5
161,7
129, 9
103,1
153,3
127,8
88,2
35,6, 34,1, 32, 6,
13,1. (Um Csp2
27,2 não localizado).
em
23°C, foram adicionados
Dl PA mmol) e Cul (1,14 mg, 0,006 mmol).
Pd(Ph3P)4 (3,5 mg
0,003
Então, foi adicionado 76 (45,5 mg, 0,15 mmol) em 0,4 ml de DIPA e a reação foi agitada a 23°C durante 120 min. A mistura bruta foi extinta com H2O e foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada (Na2SO4 anidro) e foi evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado mediante cromatografia
131/166 ultra-rápida (diclorometano/MeOH de 100:1 a 20:1) proporcionando 80 puro (59,5 mg, rendimento de 75%) como um óleo incolor.
H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 8,94 (d, 1H, J = 9, 9
Hz), 6,75 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,68-5,57 (m, 3H) , 5,44 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,43-5,35 (m, 1H) , 4, 95-4, 87 (m, 1H) , 4,34 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,24-4,17 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H), 3,64 (s, 3H) , 2,91-2,78 (m, 1H) , 2,63 (bs, 1H) , 2,43-2,38 (m, 2H), 2,32-2,11 (m, 4H) , 2,07 (s, 3H) , 1,62 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,01 (s, 9H).
13C-NMR (CDCI3, 125 MHz) δ: 167,5, 161,5, 153,2,
147,9, 145,1, 137,8, 135,4, 127,8, 125,5, 123,6, 109,0,
108,3, 103,0, 88,0, 84,7, 81,4, 72,0, 61,1, 55,4, 37,0, 35,2, 34,5, 32,8, 26, 6, 26, 4, 16,2, 15,3, 13,0.
MS (ES) [m/z]= 549,2 [M+Na]+.
Síntese do composto 81
MeO.
A uma solução de 9 (43 mg, 0,123 mmol) em DIPA (0,6 ml) a 23°C, foram adicionados Pd(Ph3P)4 (2,8 mg, 0,0025 mmol) e Cul (1,0 mg, 0,005 mmol). Então, foi adicionado 77 (43 mg, 0,123 mmol) em 0,4 ml de DIPA e a reação foi agitada a 23°C durante 120 min. A mistura bruta foi extinta com H2O e foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada (Na2SO4 anidro) e foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (diclorometano/MeOH de 100:1 a 20:1) proporcionando 81 puro (38 mg, rendimento de 54%) como um óleo incolor.
132/166
6, 38
6,81 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz)
1H, J = 12,0 Hz) , 5,631H, J = 9,6 Hz)
| δ: | 9,00 | (d, | 1H, | J = | 10,8 |
| 6,73 | (d, | 1H, | J = 9,6 | Hz) , | |
| 5,56 | (m, | 5H) , | 5, 45 | (d, | 1H, |
4,40
1H)
11,7 Hz), 5,43-5,36 (m, 1H), 4,90-4,81
1H
J = 9,3 Hz), 4,40-4,33 (m, 1H), 4,24-4,17 (m
1H)
3, 64
3H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,42-2,31 (m, 5H)
2,182,09 (m
1H), 2,09 (s, 3H), 1,62 (d
3H, J = 6,6 Hz)
1,15
3H
6, 6 Hz), 1,01 (s, 9H) .
EXEMPLO 17
O esquema 17 proporciona a síntese de vários compostos
MeO desta invenção
OTBS
Bu3Sn
MeO
NMP/CuTC
O
OTBS
TBAF / THF
TCAI / DCM
MeO
OCONHo
MeO
HO
Cl
DIBAL
DCM / -78°C
MeO
NH,
Esquema 17
133/166
Síntese do composto 82
MeO
O
Cl
A uma solução do alquenil-estannano 21a (1,1 g,
1,47 mmol) e 9 (0,62 g, 1,77 mmol em l-metil-2pirrolidinona (NMP) (14,7 ml) a 0°C, foi adicionado tiofenocarboxilato de cobre (CuTC) (422 mg, 2,2 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 45 min e 20 min a temperatura ambiente. Então, a mistura bruta foi filtrada através de um tampão de alumina neutral, foi lavada com EtOAc/éter 50:50 e os filtrados combinados foram lavados com HCI 0,5 N (3x15 ml) . A solução orgânica foi secada e foi evaporada para dar o produto bruto que foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 5:1 a 1:1) para dar o trieno 82 (0,66 g, rendimento: 66%) como um óleo.
H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,89 (d, 1H
J = 10,8
Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 12,3, 11,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 11,7, 11,4 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 9,9, 9,3 Hz), 6,35 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,60 (dd, 1H, J = 5,4, 3,9 Hz), 5,55 (t a, 1H,
J = 7,8 Hz), 5,26 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4, 84-4,76 (m, 1H) ,
4,3 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,20-4,16 (m, 1H), 3,77-3,69 (m,
1H), 3,63 (s, 3H) , 2,89-2,77 (m, 1H) , 2,41-2,33 (m, 2H) , 2,19-2,13 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,13 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,86 (s, 9H) , 0,4 (s, 3H) , 0,03 (s, 3H) .
13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 168,5, 166,4
161,8,
145.4, 140,3, 137,3, 134,4, 134,3, 131,0, 124,3, 124,1,
122.4, 121,2, 108,7, 108,4, 82,0, 71,6, 60,6, 55,6, 37,5,
134/166
36,5, 35,1, 33,8, 26,5, 26,0, 21,3, 18,3, 17,4, 16,9, -4,3,
-4,4.
A uma solução de 82 (275 mg, 0,41 mmol) em THF anidro (6 ml) sob N2 e a temperatura ambiente, foi adicionado TBAF 1 M em THF (0,82 ml, 0,82 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e então foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas. 0 resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:2) para dar o álcool 83 (175 mg; rendimento: 76%) como um sólido branco.
| 1H-NMR | (CDC13 | , 300 MHz) | δ: 9, | 00 (d, 1H, | J = 10 | |
| Hz) , 7,25 (dd, | 1H, J = | = 12,0, 11, | 4 Hz) | , 6,86 (dd, | 1H, J | — |
| 11,7, 11,4 Hz), | 6, 72 | (dd, 1H, J | = 9,6 | , 8,7 Hz), | 6, 68 ( | d, |
| 1H, J = 8,7 Hz), | . 6,13 | (d, 1H, J = | 11,7 | Hz), 5,68 | (d, 1H, | J |
= 11,4 Hz), 5,63-5,58 (m, 2H), 5,27 (d, 1H, J = 10,2 Hz),
| 4,85-4,76 (m, 1H), | 4,42 (d, 1H, J | = 9,3Hz), 4,25-4,17 | (m, | |
| 1H | ), 3,70-3,69 (m, | 1H), 3,63 (s, | 3H) , 3,48 (br s, | 1H) , |
| 2, | 89-2,75 (m, 1H) , | 2,42-2,36 (m, | 2H) , 2,22-2,11 (m, | 4H) , |
| 2, | 04 (s, 3H), 1,82 | (s, 3H), 1,14 ( | d, 3H, J = 6, 6 Hz) , | 1,03 |
(s, 9H) .
135/166
A uma solução de 83 (300 mg, 0,53 mmol) em DCM anidro (7,5 ml) a 0°C, foi adicionado isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (76 μΐ, 0,64 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 30 min e então foi adicionado óxido de alumínio neutral. A mistura foi agitada durante 5-30 min e então foi encharcado um leito de óxido de alumínio com ela. O produto foi lavado usando uma mistura de DCM/MeOH 50:1. 0 filtrado foi evaporado a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 2:1 a 1:2) para dar o composto 84 (0,26 g, rendimento: 81%) como um sólido branco.
| XH-NMR (CDC13, 300 MHz) δ | : 8,78 (d, | 1H, | J = | 10,8 | |||
| Hz) , | 7,30 (dd, 1H, J | = 11,6, 11,6 | Hz) | , 6, 91 | (dd | , 1H, | J = |
| 11, 6 | , 11,6 Hz), 6,84 ( | dd a, 1H, J = | : 10, | 8, 9,7 | Hz) , | 6,5 | 1 (d, |
| 1H, | J = 9,5 Hz), 6,17 | (d, 1H, J = | 11,6 | Hz) , 5 | ,70 | (d, | 1H, J |
| = 11 | ,6 Hz) , 5, 63 (dd, | 1H, J = 6,5, | 2,6 | Hz) , 5 | , 61 | (t a | , 1H, |
| J = | 6,8 Hz), 5,29 (d, | 1H, J = 9,8 | Hz) , | 4,80 | (m, | 1H) , | 4,41 |
| (m, | 1H), 4,41 (d, 1H, | J = 9,5 Hz) , | 4,24 | (ddd, | 1H, | J = | 11,5, |
| 7,1, | 4,1 Hz), 3,66 (s | , 3H), 2,85 | (ddq, | , 1H, J = | 9,8, | 7,1, | |
| 6, 7 | Hz) , 2,46 (m, 1H) | , 2,45 (ddd, | 1H, | J = 17 | ,3, | 11,5 | , 2,6 |
| Hz) , | 2,37 (ddd, 1H, J | = 17,3, 6,5, | 4,1 | Hz) , . | 2,33 | (m, | 2H) , |
| 2, 09 | (ddd, 1H, J = 14 | , 1, 8,4, 8,1 | Hz) , | 2,06 | (s, | 3H) , | 1,82 |
| (s, | 3H), 1,15 (d, 3H, | J = 6,7Hz) , 1 | ,04 | (s, 9H) |
13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 168,2, 166, 3, 161,6,
157,2, 145,2, 140,2, 137,6, 134,1, 133,7, 132,0
124,6
136/166
124,5, 122,4, 120,7, 108,2, 105,0,
81, 9, 74,9, 60,8, 55,4,
37,1, 34,7, 33,0, 30,7, 26,7, 26,1, 21,0, 17,1, 16,3.
Sobre uma solução esfriada a -78°C do composto 84 (10 mg, 0,016 mmol) em diclorometano anidro (0,3 ml) sob atmosfera de argônio, foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL) 1 M em tolueno (0,02 ml, 0,02 mol) e a mistura foi agitada a -78°C. Após 2 horas a reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e foi diluída com diclorometano (2 ml). Esta mistura foi agitada durante 0,5 h a temperatura ambiente e então a fase orgânica foi decantada. O resíduo aquoso foi extraído com diclorometano adicional (2x4 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4 anidro) e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 2:1 a 1:2) para dar o composto 85 (5 mg, rendimento de 50%) como um óleo incolor.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 8,57 (d, 1H, J = 10,9
| Hz) , | 7,19 (t, 1H, J | = | 11,3 Hz) , | 6,92 (t, 1H, | J = | 11, | 4 | Hz) , |
| 6, 82 | (t, 1H, J = 9, | 3 | Hz) , 6,38 | (d, 1H, J = | 9,5 | Hz) | r | 6, 18 |
| (d, | 1H, J = 11,5 Hz | ) , | 5,64 (d, | 1H, J = 11,2 | Hz) , | 5, | 60 | (m, |
| 1H) , | 5,35 (d, 1H, J | = | 10,0 Hz), | 5,27 (d, 1H, | J = | : 3, | 1 | Hz) , |
| 4,81 | (m, 2H), 4,46 i | (m, | 1H), 4,4C | ) (d, 1H, J = | 9,5 | Hz) | f | 3, 85 |
| (m, | 1H) , 3,57 (s, 3H), | 3,21 (d, | 1H, J = 3,1 | Hz) , | 2, | 61 | (m, | |
| 1H) , | 2,46-2,29 (m, | 3H | ), 2,14-2, | 08 (m, 3H) , | 2,06 | (s | t | 3H) , |
| 1,81 | (s, 3H), 1,08 ( | d, | 3H, J = 6 | , 7 Hz), 1,05 | (s, S | )H) . |
137/166 .:
EXEMPLO 18
O esquema 18 proporciona a síntese de vários compostos desta invenção
NMP / CuTC
TBAF/THF
TCAI / DCM
DIBAL
DCM / -78°C
Esquema 18
138/166
A uma solução de alquenil-estannano 63 (780,4 mg, 0,904 mmol) e 9 (377,4 mg, 1,085 mmol) em NMP (9 ml) a 0°C, foi adicionado tiofenocarboxilato de cobre (258,5 mg, 1,36 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 45 min e 20 min a temperatura ambiente. Então, a mistura bruta foi filtrada através de um tampão de alumina neutral, foi lavada com EtOAc/éter 50:50 e os filtrados combinados foram lavados com HC1 0,5 N (3 x 10 ml). A solução orgânica foi secada e foi evaporada para dar o produto bruto que foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 5:1 a 1:1) para dar o trieno 86 (459,7 mg, rendimento: 66%) como um óleo.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,66-7,64 (m, 4H) ,
| 7,43 | -7,32 | (m, 7H) , | 7,23 | (t, | 1H, J = 11,7 Hz) | 6,85 (t, | 1H, | |
| J = | 11,7 | Hz) , 6,62 | (dd, | 1H, | J | = 10,5, 9,3 Hz | ), 6,41 (d, | 1H, |
| J = | 9,3 Hz), 6,11 | (d, | 1H, | J | = 11,7 Hz), 5, | 66 (d, 1H, | J = | |
| 11,4 | Hz) , | 5,60 (dd | , 1H | , J | = | 5,7, 5,1 Hz), | 5,49-5,41 | (m, |
| 1H) , | 5,32 | -5,27 (m, | 1H) , | 5,25 | (d, 1H, J = 9, 9 | Hz), 4,83- | 4,75 | |
| (m, | 1H) , | 4,32 (d, 1H, J | = 9 | , 3 | Hz), 4,22-4,15 | (m, 1H), 3 | , 83- | |
| 3,78 | (m, | 1H), 3,62 | (s, | 3H) | r | 2,86-2,78 (m, | 1H) , 2,40- | 2,35 |
| (m, | 2H) , | 2,20-2,04 | (m, | 4H) , | 1 | ,81 (s, 3H), 1, | 40 (d, 3H, | J = |
| 6,9 Hz), 1,13 (d, 3H, | J = 6,9 Hz) , | 1,03 (s, 9H), 0,97 (s | |
| 9H) . | |||
| 13C-NMR (CDC1 | 3, 75 MHz) δ | : 168,3, 166,3, 161,8 | |
| 145,4, | 140,2, 137,3, | 136,1, 134,8, | 134,4, 134,3, 129,9 |
| 127,8, | 126,4, 126, 1, | 124,4, 121,7, | 121,2, 108,4, 109,1 |
| 82,0, | 72,6, 60,6, 55,6, | 37,5, 35,2, | 32,7, 31,1, 27,2, 26,8 |
| 26,5, | 19,5, 17,4, 16,9, | 13,1. |
139/166
A uma solução de 86 (586 mg, 0,76 mmol) em THF anidro (7,5 ml) sob N2 e a temperatura ambiente, foi adicionado TBAF 1 M em THF (1,53 ml, 2 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e então foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:2) para dar o álcool 87 (320 mg, rendimento: 80%) como um sólido branco.
| 1H-NMR | (CDCI3, 300 MHz | ) δ: 8,95 (d, 1H, J = | 10,2 | |||||
| Hz) , | 7 | ,25 | (t | , 1H | , J = | 12,0 Hz), | 6, 85 (t, 1H, J = 11,7 | Hz) , |
| 6,73 | ( | t, | 1H, | J = | = 9, 6 | Hz), 6,57 | (d, 1H, J = 8,7 Hz) , | 6, 12 |
| (d, | 1H | , J | = | 11,4 | Hz) , | 5,67 (d, | 1H, J = 11,4 Hz), 5,61 | (dd, |
| 1H, | J | = 5, | , 4, | 3, 9 | Hz) , | 5,63-5,58 | (m, 1H), 5,44-5,35 (m, | 1H) , |
| 5,26 | ( | d, | 1H, | J = | = 9, 9 | Hz), 4,86 | (q, 1H, J = 8, 1 Hz) , | 4,38 |
| (d, | 1H | , J | = | 9,3 | Hz) , | 4,24-4,16 | (m, 1H), 3,81-3,71 (m, | 1H) , |
| 3, 64 | ( | s, | 3H) | , 2, | 96-2, | 92 (m, 1H) | , 2,86-2,79 (m, 1H), 2 | ,41- |
2,37 (m, 2H), 2,28-2,14 (m, 4H), 1,82 (s, 3H), 1,61 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 6,6 Hz) , 1,02 (s, 9H) .
13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 168,7, 166, 6, 161,8,
145,4, 140,3, 137,5, 134,4, 134,3, 127,7, 126,0, 124,4, 123,7, 121,1, 108,9, 108,4, 82,0, 72,1, 60,9, 55,7, 37,6, 35,0, 34,8, 33,2, 26,9, 26,5, 17,4, 16,9, 13,3.
140/166
A uma solução de 87 (56 mg, 0,105 mmol) em DCM anidro (1 ml) tricloroacetilo foi adicionado isocianato de (15 μΐ, 0,126 mmol). A reação foi agitada a
0°C durante 30 min e então foi adicionado óxido de alumínio neutral. A mistura foi agitada durante 5-30 min e então foi encharcado um leito de óxido de alumínio com ela. 0 produto foi lavado usando uma mistura de DCM/MeOH 50:1. O filtrado foi evaporado a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:2) para dar o composto 88 (57,6 mg, rendimento: 96%) como uma espuma branca.
XH-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 8,69 (d, 1H, J = 10,4
| Hz) , | 7,31 (dd, 1H, | J = 11, 6, 11,6 | Hz) , | 6, 90 | (dd, | 1H, | J = |
| 11, 6 | , 11,6 Hz), 6,82 (ddd, 1H, J = | 10,4, | 9,1, | 0, 9 | Hz) , | 6, 53 | |
| (d, | 1H, J = 9,6 Hz) | , 6,15 (d, 1H, | J = 1 | 1,6 Hz), 5 | ,72 ( | d a, | |
| 1H, | J = 11, 6 Hz) , 5 | ,63 (dd, 1H, J | = 6,6 | , 2,7 | Hz) , | 5, 60 | (m, |
| 1H) , | 5,40 (m, 1H), | 5,29 (d, 1H, J | = 9,9 | Hz) , | 4,82 | (m, | 1H) , |
| 4,45 | (m, 1H), 4,44 | (d, 1H, J = 9,6 | Hz) , | 4,25 | (ddd | , 1H, | J = |
| 11,3 | , 7,0, 4,0 Hz), | 3,66 (s, 3H) , | 2,85 | (ddq, | 1H, | J = | 9, 9, |
| 7,0, | 6,7 Hz), 2,46 | (m, 1H) , 2,44 | (m, | 1H) , | 2,39 | (m, | 1H) , |
| 2,35 | (m, 2H) , 2,12 | (ddd, 1H, J = : | 14,1, | 8,0, | 8,0 | Hz) , | 1,82 |
| (s, | 3H) , 1,63 (dd, | 3H, J = 6,8, 1, | . 0 Hz) | , 1,15 (d, | , 3H, | J = |
6,7Hz), 1,04 (s, 9H).
13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 168,2, 166, 3, 161,6,
157,6, 145,2, 140,2, 137,5, 134,1, 133,8, 127,1, 124,9,
124,4, 124,2, 120,8, 108,2, 105,8, 81,9, 75,6, 60,7, 55,4, 37,1, 34,8, 31,4, 30,9, 26,7, 26,1, 17,1, 16,4, 13,0.
141/166
Síntese do composto 89
MeO
HO'
NH2
O
N
H
Sobre uma solução esfriada a -78°C do composto 88 (15 mg, 0,0262 mmol) em diclorometano anidro (0,5 ml) sob atmosfera de argônio, foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL) 1 M em tolueno (0,03 ml, 0,034 mol) e a mistura foi agitada a -78°C. Após 2 horas a reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e foi diluída com diclorometano (2 ml) . Esta mistura foi agitada durante 0,5 h a temperatura ambiente e então a fase orgânica foi decantada. O resíduo aquoso foi extraído com diclorometano adicional (2x4 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4 anidro) e o solvente foi evaporado para dar o composto 89 (12 mg, rendimento de 80%) sem purificação adicional.
H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 8,67 (d, 1H, J
10,7
Hz), 7,17 (m, 1H), 6,92 (t, 1H, J = 11,4 Hz), 6,81 (t,1H,
J = 9,6 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,18 (d, 1H,J =
11,5 Hz), 5,65 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,59 (m, 1H), 5,40(m,
1H) , 5,35 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 5,27 (s, 1H), 4,83 (q,1H,
J = 8,3 Hz), 4,80 (m, 1H) , 4,46 (m, 1H), 4,40 (d, 1H,J =
9,6 Hz), 3,85 (m, 1H) , 3,57 (s, 3H) , 3,27 (s, 1H) , 2,61(m,
1H), 2,42 (m, 2H) , 2,15-1,99 (m, 4H) , 1,83 (s, 3H) , 1,63 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,08 (d, 3H, J = 6,6 Hz) , 1,04(s,
9H) .
EXEMPLO 19
O esquema 19 proporciona a síntese de vários compostos desta invenção
142/166
R=TBDPS, Y=H
20a R=TBS, Y=CI
90a R=TBDPS, Y=H Cul’ 'Pr2NH
90b R=TBS, Y=CI
TBAF
THF (7E,11E)-91a, R=TBDPS, Y=H (7E,11E)-91b, R=TBS, Y=CI (7Z,11 E)-91c, R=TBDPS, Y=H (7Z,11E)-91d, R=TBS, Y=CI
Uma solução de ácido (E)-pent-2-en-4-inoico (52 mg, 0,54 mmol), amina 62 (232 mg, 0,47 mmol) em DCM anidro (5 ml) foi esfriada até 0°C sob argônio e foi adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida,
143/166
EDC (100 mg, 0,52 mmol). A mistura da reação foi agitada a 0°C durante 10 min e então a 23°C durante 90 min, foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4 anidro), foram filtradas e foram concentradas proporcionando 90a (223 mg, rendimento de 83%) como um sólido espumoso incolor, que foi usado sem purificação adicional.
H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,69-7,67 (m,
7,44-7,36 (m, 6H), 7,11 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,72-6,60 (m, 2H) , 6,42 (d, 1H J = 8,1 Hz) , 6,41 (d, 1H J = 15,6 Hz), 5,54-5,45 (m, 1H) , 5,36-5,27 (m, 1H) , 4,89-4,81 (m, 1H) , 4,30 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,89-3,79 (m, 1H), 3,25 (bs, 1H), 2,25-2,02 (m, 4H) , 1,45 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,05 (s, 9H) , 0,97 (s, 9H).
MS (ES) [m/z]= 593,3 [M+Na]+.
13C-NMR (CDCI3, 125 MHz) δ: 167,7, 164,1
135, 8
134.4, 134,1, 129,7, 129,7, 127,6, 127,6, 126,4, 125,8,
121.4, 121,1, 109,2, 84,6, 80,5, 72,3, 60,7, 35,3, 33,8,
32.4, 29,7, 27,0, 26,5, 19,3, 12,9.
Síntese do produto intermédio 90b
OTBS
Cl
A uma solução da amina
20a (96,04 mg, 0,24 mmol) e ácido (E)-pent-2-en-4-inoico (27,4 mg, 0,28 mmol) em diclorometano/DMF seco (10:1, 3,3 ml), sob atmosfera de argônio e a 0°C, foram adicionados DIPEA (0,049 ml, 0,28 mmol), HOAt (38,11 mg, 0,28 mmol) e HATU (106,4 mg, 0,28 mmol) à solução e após 30 min, o banho frio foi eliminado.
Ά mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente
144/166 durante 2 h, foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1, foi vertida em água e foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultrarápida (hexano/EtOAc de 20:1 a 10:1) para dar a amida 90b (81,9 mg, rendimento de 71%) como uma espuma branca.
300 MHz) δ: 7,91 (d, 1H, J = 10,2
Hz) , 6, 74-6,63 (m, 3H) , 6,48 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 5,585,53 (m, 1H), 4,89-4,81 (m, 1H) , 4,48 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,77-3,73 (m, 1H), 3,25 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 2,18-2,09 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 1,02 (s, 9H) , 0,87 (s, 9H) , 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 168,3
164,4, 134,7
131,7, 133,9, 122,5, 121,3, 109,1, 84,8, 80,8, 71,6, 61,0,
36,5, 35,4, 33,8, 26,8, 26,0, 21,2, 18,3, -4,3, -4,4.
Síntese do composto 91a
OTBDPS
MeO
A uma solução de 45 (56,2 mg
0,182 mmol) em DIPA (1,6 ml) a 23°C, foram adicionados Pd(Ph3P)4 (15,7 mg, 0,014 mmol) e Cul (5,2 mg, 0,028 mmol). Então, foi adicionado 90a (114,6 mg, 0,200 mmol) em 0,4 ml de DIPA e a reação foi agitada a 23°C durante 90 min. A mistura bruta foi extinta com H2O e foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada (Na2SO4 anidro) e foi evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (EtOAc/hexanos de 1:4 a 6:1) proporcionando 91a puro (96 mg, rendimento de 70%) como um óleo incolor.
145/166 2H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7, 68-7, 66 (m, 4H) ,
| 7,46 | -7,35 (m, 6H), | 7, | 11 (d, IH, J = 10,8 Hz) | , 6,81 (dd, | IH, | |
| J = | 15,3, 2,1 Hz), | 6 | ,30 (dd, IH, J | = 10,2, | 9,3 Hz) , | 6,32 |
| (d, | IH, J = 9,3 Hz | ) | 6,25 (d, IH, J | = 15,3 | Hz), 6,15 | 6, 32 |
| (dd, | IH, J = 15,9, | 8, | 4 Hz), 5,74 (d, | IH, J = | 15,9 Hz) , | 5,62 |
| (dd, | IH, J = 6,3, 3 | , 0 | Hz), 5,54-5,46 | (m, IH) | , 5,30-5,27 | (m, |
| IH) , | 4,84-4,82 (m, | IH | ), 4,30 (d, IH, | J = 9, 3 | Hz), 4,28- | 4,21 |
| (m, | IH) , 3,86-3,82 | ( | m, IH) , 3,65 ( | s, 3H) , | 2,68-2,62 | (m, |
| IH) , | 2,43-2,36 (m, | 2H | ), 2,22-2,04 (m, | 4H) , 1 | ,43 (d, 3H, | J = |
6,6 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,04 (s, 9H) , 0,96 (s, 9H) .
13C-NMR (CDCI3, 125 MHz) δ: 167,7, 164,3, 161,3,
145.5, 145,2, 135,2, 134,1, 131,8, 129,8, 129,7, 127,6,
127.6, 126,4, 125,8, 122,2, 121,4, 111,3, 109,1, 108,0, 95,1, 86,7, 80,8, 72,3, 60,7, 55,4, 41,5, 35,2, 33,8, 32,4,
29,7, 27,0, 26,5, 25,9, 19,3, 15,5, 12,9.
Síntese do composto 91b
A uma solução de 45 (30,2 mg, 0,098 mmol) em DIPA (0,5 ml) a 23°C, foram adicionados Pd(Ph3P)4 (8 mg, 0,007 mmol) e Cui (3 mg, 0,014 mmol). Então, foi adicionado 90b (47,6 mg, 0,098 mmol) em 0,5 ml de DIPA e a reação foi agitada a 23°C durante 90 min. A mistura bruta foi extinta com H2O e foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada (Na2SO4 anidro) e foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (EtOAc/hexanos de 1:4 a 1:1) proporcionando 91b puro (41,2 mg, rendimento de 64%) como um óleo incolor.
^-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,70 (d, IH, J = 10,2 Hz), 6,82 (dd, IH, J = 15,3, 2,4 Hz), 6,72 (t, IH, J = 9,5
146/166
Hz), 6,28 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 15,3 Hz),
6,15 (dd, 1H, J = 15,9, 8,1 Hz), 5,74 (d, 1H, J = 15,9 Hz),
| 5, 63 | (dd, 1H, J = 6,3, 3,0 Hz), 5,62-5,55 (m, 1H) , 4,89- |
| 4,81 | (m, 1H), 4,38 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,30-4,23 (m, 1H), |
3,79-3,75 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 2,69-2,61 (m, 1H) , 2,442,32 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 1,18 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3H) .
| 13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 168,1, 164,6, 161, 5, | |
| 145,7 | 145,4, 132,1, 131,2, 123,9, 122,4, 111,5, 108,9, |
| 108,2 | 95,4, 86,9, 81,0, 71,7, 61,0, 55,7, 41,7, 36,5, |
| 35,4, | 33,8, 29,9, 26,8, 26,2, 26,1, 21,3, 18,3, 15,7, -4,3, |
| -4,4. | Síntese do composto 91c MeO^^x OTBDPS J H í| H â A uma solução de 27 (58 mg, 0,188 mmol) em DIPA |
| (1,6 | ml) a 23°C, foram adicionados Pd(Ph3P)4 (16,3 mg, |
| 0,014 | mmol) e Cul (5,3 mg, 0,028 mmol). Então, foi |
adicionado 90a (118,2 mg, 0,207 mmol) em 0,4 ml de DIPA e a reação foi agitada a 23°C durante 90 min. A mistura bruta foi extinta com H2O e foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada (Na2SO4 anidro) e foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (EtOAc/hexanos de 1:4 a 6:1) proporcionando 91c puro (92 mg, rendimento de 65%) como um óleo incolor.
147/166 XH-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,68-7,66 (m, 4H) ,
| 7,46-7,35(m, | 6H), 7, | 15 | d, | 1H, | J = 10,5 Hz), | 6,85 (dd, | 1H, | |
| J = 15,3, 2, | 1 Hz) , | 6, | 64 | ( | dd, | 1H, J = 10,5, | 9,3 Hz), | 6,39 |
| (d, 1H, J = | 9,0 Hz) | f | 6, | 30 | (d, | 1H, J = 15,3 | Hz) , 5,88 | (t, |
| 1H, | J = | 10,5 | Hz) , | 5,71 ( | dd, | 1H, J = 10,5, 2,1 | Hz) , | 5,69- | |
| 5, 61 | (m, | 1H) , | 5,53-5,47 | (m, | 1H), 5,35-5,30 ( | m, | 1H) , | 4,88- | |
| 4,80 | (m, | 1H) , | 4,31 | (d, 1H | , J | = 9,6 Hz) , 4,28- | -4, | 19 (m, | 1H) , |
| 3,87 | -3,82 | (m, | 1H) , | 3,65 | (s, | 3H), 3,14-3,06 ( | m, | 1H) , | 2,58- |
| 2,47 | (m, | 1H) , | 2,41-2,32 | (m, | 1H), 2,23-2,04 | (m, | 4H) , | 1,43 |
(d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,05 (s 9H) , 0, 98 (s, 9H) .
13C-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 167,9, 164,5, 161,7, 145,5, 145,4, 136,1, 134,3, 132,4, 130,0, 129,9, 127,9,
127,8, 126,7, 126,1, 122,2, 121,6, 110,7, 109,4, 108,4,
93,2, 91,8, 81,0, 72, 6, 61,0, 55,6, 39, 6, 35,4, 34,0, 32,7,
DIPEA (4 ml) a -20 °C, foram adicionados Pd(Ph3P)2Cl2 (6 mg, 0,0085 mmol) e Cul (5 mg, 0,025 mmol). Então, foi adicionado 90b (45 mg, 0,094 mmol) e a reação foi agitada a 23°C durante 90 min. A mistura bruta foi extinta com H2O e foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada (Na2SO4 anidro) e foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação mediante cromatografia em coluna (EtOAc/hexanos de 1:10 a
148/166
2:1) proporcionou 91d (44,5 mg, rendimento de 79%) como um óleo incolor.
H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,75 (d, 1H, J = 11,1
Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 15,6, 2,4 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 9,3 Hz) , 6,34 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,87 (t, 1H, J = 10,8 Hz), 5,70 (dd, 1H, J = 10,8, 2,4 Hz), 5,62-5,57 (m, 2H), 4,85 (q, 1H, J = 8,1 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz) , 4,28-4,18 (m, 1H), 3,81-3,72 (m, 1H), 3,64 (s, 3H) , 3,16-3,06 (m, 1H) , 2,56-2,46 (m, 1H) , 2,40-2,32 (m, 1H), 2,26-2,13 (m, 4H), 2,04 (s, 3H) , 1,17 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,03 (s, 9H) , 0,87 (s, 9H) , 0,07 (s, 3H) , 0,05 (s, 3H) .
Síntese do composto 92a
OH
MeO
A uma solução de 91a (78,2 mg, 0,104 mmol) em THF anidro (2 ml) sob N2 e a 0°C, foi adicionado TBAF 1 M em THF (0,2 ml, 0,208 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas e então foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4CI e foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 4:1 a 1:2) para dar o álcool 92a (17,9 mg, rendimento de 34%) como um óleo amarelo pálido.
H-NMR (CDC13
500 MHz) δ: 8,89 (d, 1H
J = 10,0
Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 15,0, 2,0 Hz), 6,75 (dd, 1H, J=
10,0, 9,0 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,28 (d, 1H, J=
15.5 Hz), 6,14 (dd, 1H, J = 15,5, 8,0 Hz), 5,74 (dd, 1H,J = 16,0, 2,5 Hz), 5,68-65 (m, 1H) , 5,63 (dd, 1H, J = 6,5,
2.5 Hz), 5,42-5,39 (m, 1H), 4,92-4,90 (m, 1H), 4,37 (d, 1H,
149/166
J = 9,0 Hz), 4,28-4,23 (m, 1H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,65 (s,
3H) , 2, 67-2,62 (m, 1H) , 2,47-2,37 (m, 2H) , 2,34-2,15 (m,
4H) , 1,64 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 6,5 Hz),
1,01 (s, 9H).
Síntese do composto 92b
A uma solução de 91b (41,2 mg, 0,061 mmol) em THF anidro (1 ml) sob N2 e a 0°C, foi adicionado TBAF 1 M em
THF (0,12 ml, 0,122 mmol).
A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e então foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e foi extraída com
EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre
Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 4:1 a 1:2) para dar o álcool 92b (14,7 mg, rendimento de 65%) como um óleo amarelo pálido.
| 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: | 8, | 85 (d, 1H, | J = | 10,2 | |
| Hz) , | 6,84-6,73 (m, 2H), 6,61 (d, 1H, | J | = 9,3 Hz) , | 6,27 | (d, |
| 1H, | J = 15,6 Hz), 6,15 (dd, 1H, J = 15, | 9, 8,4 Hz), | 5, 75 | (d, | |
| 1H, | J = 15,9 Hz), 5, 63-5,60 (m, 2H | ) . | 4,92-4,84 | (m, | 1H) , |
| 4,41 | (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,29-4,23 | (m | , 1H), 3,79 | -3,76 | (m, |
| 1H) , | 3,65 (s, 3H) , 3,10 (br s, 1H) | 2,69-2,61 | (m, | 1H) , | |
| 2,46 | -2,37 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 4H) | 2,04 (s, : | 3H) , | 1, 18 |
(d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H).
150/166
A uma solução de 91c (71,5 mg, 0,095 mmol) em THF anidro (2 ml) sob N2 e a 0°C, foi adicionado TBAF 1 M em
THF (0,19 ml, 0,19 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas e então foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram combinadas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 4:1 a 1:2) para dar o álcool 92c (18,1 mg, rendimento de 37%) como um óleo amarelo pálido.
XH-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 8,94 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 15,3, 2,1 Hz), 6,75 (t, 1H J = 9,6 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 15,3 Hz),
5,88 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 5,74-5,70 (m, 1H), 5,67-5,62 m,
2H), 5,44-5,36 (m, 1H) , 4,95-4,86 (m, 1H) , 4,38 (d, 1H, J =
9,3 Hz), 4,28-4,23 (m, 1H) , 3,77-3,73 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H), 3,14-3,06 (m, 1H), 2,59-2,11 (m, 6H), 1,63 (d, 3H, J =
6,9 Hz), 1,19 (d, 3H, J = 6,6 Hz) , 1,02 (s, 9H) .
151/166
anidro (0,6 ml) sob N2 e a temperatura ambiente, foi adicionado TBAF 1 M em THF (0,12 ml, 0,12 mmol) . A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas e então foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram combinadas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 4:1 a 1:2) para dar o álcool
92d (20 mg, rendimento de 61%) como um óleo incolor.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ:
8, 90
1H,
6,82 (dd, 1H, J = 15,6, 2,4 Hz) ,
6,74 (t, 1H,
5, 88 (t, 1H, J = 10,5 Hz) , 5,71
6, 33
1H, J (dd, 1H, J = 10, 8
2,4 Hz),
5,64-5,59 (m, 2H), 4,84 (q, 1H, J = 7,8 Hz), 4,40 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,28-4,20 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 3,13-3,06 (m, 2H) , 2,58-2,47 (m, 1H) , 2,41-2,33 (m, 1H) , 2,31-2,15 (m, 4H) , 2,05 (s, 3H) , 1,18 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H) .
EXEMPLO 20
O esquema 20 proporciona a síntese do seguinte composto da invenção.
152/166
MeO
O
TCAI, DCM
AI2O3
Cl
92d
MeO
OCONH2
Cl
Esquema
mmol) (0,2 ml) a 23°C, foi em
DCM anidro adicionado isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (1,7 μΐ,
0,014 mmol). A reação f oi agitada a temperatura ambiente durante 30 min e então adicionado óxido de alumínio neutral (120 mg). A mistura durante 30 min e então foi encharcado um leito foi agitada de óxido de alumínio com ela. O produto foi lavado usando uma mistura de diclorometano/MeOH 50:1. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto que foi purificado mediante cromatografia em coluna (diclorometano/MeOH de 100:1 proporcionando o composto 93 (3 mg, rendimento de
42% como um sólido branco.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz)
8,83
1H, J = 10,5
Hz), 6,89-6,81 (m, 2H), 6,62 (d
1H,
9, 9 Hz) , 6, 32 (d
1H
15,3 Hz), 5,87 (t, 1H, J
9, 0 Hz), 5,73 (dd, 1H, J
153/166
4, 842H) , 5,38 (bs, 2H)
10,5, 2,4 Hz), 5,65-5,57
| 4,76 ( | m, 1H), | 4,48 (d, 1H, J | = 9,3 Hz), 4,40-4,33 ( | |
| 4,28-4 | , 21 (m, | 1H) , 3,66 (s, | 3H) , | 3,19-3,10 (m, 1H) |
| 2,42 ( | ;m, 3H) , | 2,35-2,30 (m, | 2H) , | 2,14-2,06 (m, 1H |
| (s, 3H | ), 1,20 | (d, 3H, J = 6, 6 | Hz) , | 1,03 (s, 9H). |
| 13C-NMR (CDCI3, 125 | MHz) | δ: 167, 9, 164,3, | ||
| 157,6, | 145,1, | 145,0 132,3, | 132, | 0, 124,5, 122,3, |
| 110,6, | 108,3, | 104,9, 92,9, 91,7, | 80,8, 75,1, 61,2 | |
| 39,3, | 35,0, 32 | , 9, 30, 9, 26, 7, | 26, 4 | , 21,0, 15,9. |
2,58161,4
121, 9
55,5 [m/z]= 590,2 [M+H]+.
MS (ES) m
1H)
2,08
EXEMPLO
O esquema 21 proporciona a sintese de vários compostos da invenção.
OTBDPS h2i
ho2c
EDC.HCI
OTBDPS
MeO
H N
Pd(PPh3)4
Cul,'Pr2NH
Esquema 21
TBAF
THF
154/166
Síntese do produto intermédio 94
Uma solução de ácido (Z)-iodoacrílico (365 mg, 1,84 mmol) (preparada tal como se descreve en Takeuchi, R. Tanabe, K. , Tanaka, S. J. Org. Chem. 2000, 65, 1558-1561), amina 62 (700 mg, 1,42 mmol) em DCM anidro (12 ml) foi esfriada até 0°C sob argônio e foi adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, EDC (340,8 mg, 1,78 mmol). A mistura da reação foi agitada a 0°C durante 10 min e então a 23°C durante 3 horas, foi extinta com uma solução aquosa saturada de NaCl e foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4 anidro), foram filtradas e foram combinadas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (EtOAc/hexano de 1:10 a 1:1) proporcionando 94 (675 mg,
| rendimento de 71% | ) como | um sólido | espumoso incolor | • | ||
| 1H-NMR | (CDC13, | 300 MHz | ) δ: | 7,69-7,66 | (m, 4H), | |
| 7,44-7,36 | (m, 6H) | , 7,24 | (d, 1H, J | = 9,6 | Hz), 7,06 | (d, 1H, J |
| = 9,3 Hz; | ) , 6,90 | (d, 1H | J = 9, 0 | Hz) , | 6,68-6,61 | (m, 2H) , |
| 5,55-5,43 | (m, ih: | ), 5,35 | -5,26 (m, | 1H) , | 4,89-4,81 | (m, 1H), |
| 4,38 (d, | 1H, J = | 9,3 Hz) | , 3,88-3, | 8 0 (m, | 1H) , 2,23- | -2,06 (m, |
| 4H), 1,43 | (d, 3H, | J = 6, | 9 Hz), 1,05 (s, | 9H), 1,01 | (s, 9H) . |
13C-NMR (CDC13, 125 MHz) δ: 167,4, 164,3, 135,8,
134,1, 133,0, 129,7, 129,6, 127,6, 127,5, 126,4, 125,8,
121,4, 109,1, 88,3, 72,3, 60,4, 35,1, 33,8, 32,5, 27,0, 26,7, 19,3, 12,9.
MS (ES) [m/z] = 695,2 [M+Na]+.
155/166
A uma solução de 94 (304,4 mg, 0,45 mmol) em DIPA (5,5 ml) a 23°C, foram adicionados Pd(Ph3P)4 (39,3 mg, 0,034 mmol) e Cul (12,9 mg, 0,068 mmol). Então, foi adicionado 56 (100 mg, 0,45 mmol) e a reação foi agitada a 23°C durante 45 min. A mistura bruta foi extinta com H2O e foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada (Na2SO4 anidro) e foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (EtOAc/hexano de 1:4 a 3:1) proporcionando 95 puro (300 mg,
| rendimento de 87%) como um sólido | espumoso δ: 7,82 | incolor. | |||
| 1H-NMR | (CDCI3, 300 MHz) | (d, 1H, J | = 9,3 | ||
| Hz) , 7,68-7,65 ( | m, 4H), 7,46-7,29 | (m, 7H) | , 6, 62 | (dd, | 1H, J |
| =10,2, 9,3 Hz), | 6, 14 (d, 1H, J = | 12,3 Hz) | , 6,08 | (dd, | 1H, J |
| =10,5, 9,3 Hz), | 6, 05 (d, 1H, J = | 12,3 Hz) | , 5, 60 | (dd, | 1H, J |
| =6,3, 3,0 Hz), | 5,52-5,43 (m, 1H), | 5,33-5, | 25 (m, | 1H) , | 4,85- |
4,77 (m, 1H), 4,44 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,24-4,23 (m, 1H), 3, 88-3, 80 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H), 2,91-2,79 (m, 1H) , 2,542,34 (m, 2H), 2,23-2,04 (m, 4H) , 1,92 (s, 3H) , 1,42 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,6 Hz) , 1,04 (s, 9H) , 0,99 (s, 9H) .
13C-NMR (CDC13, 125 MHz) δ: 167, 9, 164,6, 161,7,
| 145,5, | 136,1, | 134,3, 132,5, 129,9, 127, | 8, 126,7, | 126,1, |
| 121,7, | 118,9, | 116,4, 108,9, 108,4, 104,5, | 98,8, 82,8, | 81, 6, |
| 72, 6, | 60,9, 55 | ,7, 38,0, 35,5, 34,0, 32,7, | 27,2, 26, 9, | 26, 5, |
| 19,5, | 17,3, 16 | ,5, 13,1. |
156/166
solução de 95 (250
A uma mg, 0,326 mmol) em THF (3,3 ml) sob N2 a 0°C, foi adicionado TBAF 1 M em THF (0,65 ml, ambiente
0,65 mmol). A reação foi agitada a temperatura durante 3 horas e então foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram combinadas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 4:1 a 1:3) para dar o álcool 96 (150 mg, rendimento de 87%) como um óleo incolor.
(CDC13, 300 MHz) δ: 8,76 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 9,3 Hz),
6,17 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 6,15-6,09 (m, 1H), 6,07 (d,1H,
J = 12,0 Hz), 5,74-5,60 (m, 1H), 5,61 (dd, 1H, J = 6,3,3,0
Hz), 5,44-5,37 (m, 1H), 4, 94-4,85 (m, 1H) , 4,41 (d, 1H,J =
9,3 Hz), 4,25-4,17 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 2,92-2,80 (m, 1H) , 2,55-2,11 (m, 6H) , 1,93 (s, 3H) , 1,62 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,01 (s, 9H) .
EXEMPLO 22
O esquema 22 proporciona a síntese de vários compostos da invenção.
157/166
DMF/'Pr2NH
Pd(Ph3P)4
OMe
OMe
Esquema
Síntese do produto intermédio
N H
Ο
A uma solução de
4-pentinoico (48 mg, 0,49
mmol) e ácido mmol) em DCM anidro (3,8 ml) a
0°C, foi adicionado EDC (91 mg agitada a 0°C durante 30 min ambiente. Então, a mistura bruta foi extraída com diclorometano evaporar o solvente sob pressão foi purificado mediante
0,47 mmo1). A e 2 horas a reação foi temperatura foi hidrolisada com água e (3 x 5 ml) .
reduzida o cromatografia
Após secar e produto bruto em coluna
158/166 (hexano/EtOAc, 6:1) proporcionando o composto 97 puro (105
| mg, | rendimento de | 47%) | como | um óleo | incolor. | ||||
| ^-NMR ( | :cdci3 | , 300 | MHz) δ: | 7,66 (m, | 4H) , | 7, | 43 | (m, | |
| 6H) , | 7,14 (d, 1H, | J = | 10, 6 | Hz), 6, | 65 (t, 1H, | J = | 9, | 3 | Hz) , |
| 5 6,40 | (d, 1H, J = | 9,1 | Hz) , | 5,52 (t, | . 1H, J = | 7,2 | Hz) | r | 4,75 |
| (q, | 1H, J = 7,6 | Hz) , | 4,29 | (d, 1H, | J = 9,2 | Hz) , | 3, | 81 | (m, |
| 1H) , | 2,63-2,40 (m, 4H | ) , 2, | 19-2,03 | (m, 5H) , | 1,86 | (s | r | 3H) , | |
| 1,05 | (s, 9H), 0,98 (s, | 9H) . |
Síntese do composto 98
A uma solução do iodo-composto 9 (52 mg, 0,148 mmol) em diisopropilamina (0,75 ml) sob N2 a temperatura ambiente, foram adicionados Pd(Ph3P)4 (2,3 mg, 0,002 mmol) e Cul (1,0 mg, 0,005 mmol). Então, foi adicionado o composto 97 (90 mg, 0,148 mmol) em porções e a mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas.
O produto bruto foi extinto com H2O e foi extraído com EtOAc. A fase orgânica foi secada (Na2SO4 anidro) e foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:2) proporcionou o composto 98 puro (105 mg, rendimento de 86%) como um sólido branco.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,66 (m, 4H) , 7,41 (m,
6H), 7,26 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 6,64 (t, 1H, J = 10,1 Hz),
6,42 (d, 1H J = 9,3 Hz), 6,06 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 5,61 (m, 1H), 5,48 (m, 2H) , 5,35 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 4,74 (q,
159/166
| 1H, J = 8,3 Hz), | 4,28 (d, | 1H, J = | = 9,2 Hz) , 4,16 | (m, | 1H) , |
| 3,81 (m, 1H), 3, | 64 (s, 3H | ), 2,81 | (m, 1H) , 2,66 | (m, | 2H) , |
| 2,47-2,36 (m, 4H) | ), 2,18-2, | 0 6 (m, | 4H) , 2,04 (s, | 3H) , | 1,85 |
| (s, 3H), 1,12 (d, | 3H, J = | 6,6 Hz) | , 1,04 (s, 9H), | 0, 98 | (s, |
9H) .
Síntese do composto 99
A uma solução de 98 (75 mg, 0,09 mmol) em THF anidro (1,5 ml) sob N2 e a temperatura ambiente, foi adicionado TBAF 1 M em THF (0,18 ml, 0,18 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas e então foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram combinadas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:3) para dar o álcool 99 (35 mg, rendimento de 67%) como um sólido branco.
| 1H-NMR (CDC13, 300 | 1 MHz | ) δ: 8,92 (d, 1H, | J = | 10,1 | ||
| Hz) , | 6,74 | (t, 1H, J = 9,5 | Hz) , | 6,67 (d, 1H, J = | 9, 1 | Hz) , |
| 6,06 | (d, | 1H, J = 12,0 Hz), | 5, 62 | : (m, 2H) , 5,47 (d, | , 1H, | J = |
| 9,8 | Hz) , | 5,34 (d, 1H, J = | 11, 9 | Hz), 4,84 (q, 1H, | J = | 8,5 |
| Hz) , | 4,32 | (d, 1H, J = 9, 1 Hz), | 4,18 (m, 1H), 3,73 | (m, | 1H) , | |
| 3, 64 | (s, | 3H), 3,20 (d, 1H, | J = | 4,0 Hz), 2,82 (m, | 1H) , | 2,66 |
| (m, | 2H) , | 2,49-2,36 (m, 4H) | , 2, | 24-2,14 (m, 4H) , | 2,05 | (s, |
| 3H) , | 2,02 | (s, 3H), 1,12 (d, | 3H, | J = 6,6 Hz), 1,00 | (s, 9H). |
160/166 13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 171,3, 168,4
161,7
145,1
142,1,
135,5,
134,4, 131,7, 123,6, 123,4
108,4
108,2
106,1, 94,3, 81,8, 80,2, 71,4, 60,9, 36,7
36, 1
35,3
34,5, 33,0, 29,6, 26,5, 26,3
21,0, 16,4, 16,1
15,5.
Síntese do composto 100
de (30
A uma solução mg, 0,05 mmol) em DCM anidro (3,15 ml) a temperatura ambiente, foi adicionado isocianato de tricloroacetilo (TCAI) (6 μΐ, 0,06 mmol).
reação foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min e então foi adicionado óxido de alumínio neutral (375 mg).
mistura foi agitada durante lhe então foi encharcado um leito de óxido de alumínio com ela. O produto foi lavado usando uma mistura de diclorometano/MeOH 50:1. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto que foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc) proporcionando o composto rendimento de 82%) como um sólido branco.
6, 06
5,45 1H-NMR (CDC13
6,81 (t, 1H, J
1H,
12,0
1H,
300 MHz)
9,8 Hz), 6,62 (d, 1H
Hz), 5,75 (bs, 2H) , 5,61
1H, J = 10,1 Hz), 5,35 (d, 1H
8,4 Hz) , 4,37 (m, 1H) , 4,33 (d, 1H
4,18
1H), 3,64
3H) , 2,83
100
1H
11,9
1H) ,
| (26 | mg, |
| J = | 10,7 |
| 9,5 | Hz) , |
| (m, | 2H) , |
| Hz) , | 4,80 |
| J = | 9,3 |
| 2,66 | (m, |
161/166
2H) , 2,50-2,27 (m, 8H) , 2,05 (s, 3H) , (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,99 (s, 9H) .
EXEMPLO 23
O esquema 23 proporciona a compostos da invenção.
2,03 síntese
OTBDPS
3H) , 1,12 de vários
Pd(Ph3P)4
Cl
Cul
DMF/'Pr2NH to ob mg, 0,217
Síntese do composto 101
A uma solução do iodo-compos mmol) em diisopropilamina (1,1 ml) s ambiente, foram adicionados Pd(Ph3P)4 (5 mg, 0,004 mmol) e Cul (1,7 mg, 0,008 mmol). Então, foi adicionado o composto 97 (132 mg, 0,217 mmol) em porções e a mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. O produto bruto foi extinto com H2O e foi extraído com EtOAc. A fase orgânica foi secada (Na2SO4 anidro) e foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:2) proporcionou o composto 101 puro (80 mg, rendimento de 50%) como um sólido branco.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,66 (m, 4H) , 7,41 (m, 6H), 7,25 (d, IH, J = 10,6 Hz), 6,65 (t, IH, J = 10,1 Hz), 6,44 (d, IH J = 9,3 Hz), 5,63- 5,48 (m, 3H), 4,78 (q, 1H, J = 8,3 Hz), 4,32 (d, IH, J = 9,2 Hz), 4,14 (m, IH), 3,81 (m,
162/166
1H) , 3,64 (s, 3H) , 2,81 (m, 1H) , 2,62 (m, 2H) , 2,46-2,33 (m, 4H) , 2,18-2,05 (m, 4H) , 2,02 (s, 3H) , 1,85 (s, 3H) , 1,12 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,04 (s, 9H) , 0,98 (s, 9H) .
EXEMPLO 24: ENSAIOS BIOLÓGICOS PARA A DETECÇÃO DE ATIVIDADE ANTITUMORAL
O objetivo deste ensaio é avaliar a atividade citostática (capacidade de atrasar ou deter o crescimento de células tumorais) ou citotóxica (capacidade de destruir células tumorais) in vitro das amostras que estão sendo provadas.
LINHAS CELULARES
| Nome | N° . ATCC | Espécie | Tecido | Características |
| A549 | CCL-185 | humana | pulmão | carcinoma pulmonar (NSCLC) |
| HT29 | HTB-38 | humana | colo | adenocarcinoma colorrectal |
| MDA-MB-231 | HTB-26 | humana | mama | adenocarcinoma de mama |
AVALIAÇÃO DE ATIVIDADE CITOTOXICA USANDO O ENSAIO COLORIMÉTRICO SBR
Um tipo colorimétrico de ensaio, usando a reação de sulforodamina B (SRB) foi adaptado para uma medição quantitativa de viabilidade e crescimento celular (seguindo a técnica descrita por Skehan P et ai. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112).
Esta forma de ensaio emprega microplacas de cultura celular de 96 poços de acordo com a norma SBS (Faircloth et al. Methods in Cell Science, 1988, 11(4),
201-205; Mosmann et al, Journal of Immunological. Methods, 1983, 65(1-2), 55-63). Todas as linhas celulares usadas neste estudo, derivadas de diferentes tipos de câncer
163/166 humano, foram obtidas da Coleção de Culturas Tipo Americana (ATCC).
As células foram mantidas em Meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado com 10% de soro bovino fetal (FBS), L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml e estreptomicina 100 U/ml a 37 °C, um 5% de CO2 e um 98% de umidade. Para os experimentos, foram coletadas
| células | de culturas | subconfluentes usando | tripsinização | e | |||
| foram ressuspendidas | em meio | fresco | antes | da | contagem | e | |
| cultura | em placa. | ||||||
| As célula | s foram | semeadas | em | placas | de | ||
| microtitulação de 96 | poços a | 5 x 103 | células | por poço | em |
alíquotas de 150 μΐ, e foram permitidas unir à superfície da placa durante 18 horas em meio livre de fármaco. Uma placa de controle (não tratada) de cada línea celular foi fixada (tal como se descreve a continuação) e foi usada durante o valor de referência de tempo zero. Depois, as amostras da prova foram adicionadas as culturas em dez diluições em série, em alíquotas de 50 μΐ, oscilando de desde 10 até 0,00262 μg/ml. Após 48 horas de exposição, o efeito antitumoral foi estimado mediante ao método de SRB: Brevemente, as células foram lavadas duas vezes com PBS, foram fixadas durante 15 min em solução de glutaraldeído a 1%, foram enxaguadas duas vezes em PBS, e foram tingidas em 0,4% de solução de SRB durante 30 min a temperatura ambiente. Então as células foram enxaguadas várias vezes com uma solução de ácido acético a 1% e foram secadas ao ar. Então a SRB foi secada em solução de base trizma 10 mM e a absorbância foi medida em um leitor de placa espectrofotométrico automatizado a 490 nm. A sobrevivência celular foi expressada como porcentagem de crescimento celular de controle. O efeito final da amostra sendo
164/166 provada foi estimado mediante aplicação do algoritmo NCI (Boyd MR e Pauli KD. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91-104).
Usando a média ± SD de culturas triplicadas, uma curva de dose-resposta foi automaticamente gerada usando 5 análise de regressão não linear. Três parâmetros de referência foram calculados (algoritmo NCI) mediante interpelação automática: GI50 = concentração que produz 50% de inibição do crescimento; TGI = total de inibição de crescimento (efeito citostático) e LC50 = concentração que 10 produz 50% de destruição celular neta (efeito citotóxico).
A tabela 1 ilustra dados na atividade biológica dos compostos da presente invenção.
Tabela 1. Ensaio de citotoxicidade - Dados de atividade (Molar)
| Composto 64a | Composto 65a | Composto 66a | Composto 64b | ||
| MDA- MB- 231 | gi50 | 4,89E-06 | 3,56E-06 | 4,47E-08 | 1,33E-06 |
| TGI | >1,48E-05 | 9,98E-06 | 7,78E-07 | >1,51E-05 | |
| LC50 | >1,48E-05 | >1,78E-05 | >1,66E-05 | >1,51E-05 | |
| A549 | gi50 | 4,44E-06 | 3,39E-06 | 3,31E-08 | 6,80E-07 |
| TGI | >1,48E-05 | 6,24E-06 | 3,97E-07 | 3,33E-06 | |
| lc50 | >1,48E-05 | 1,18E-05 | > 1,66E-05 | >1,51E-05 | |
| HT29 | GI50 | 2,22E-06 | 1,78E-06 | 1,21E-08 | 4,23E-07 |
| TGI | 4,29E-06 | 3,03E-06 | 5,13E-08 | 6,50E-07 | |
| lc50 | >1,48E-05 | 7,31E-06 | 2,81E-06 | 2,42E-06 |
Tabela 1. (continuação)
| Composto 65b | Composto 66b | Composto 67 | Composto 68 | ||
| MDA- | GI50 | 5,48E-07 | 2,71E-08 | 9,10E-07 | 7,84E-07 |
| MB- | TGI | >1,83E-05 | 3,73E-07 | 1,04E-06 | 1,49E-06 |
| 231 | LC50 | >1,83E-05 | 4,58E-06 | 1,21E-06 | 6,50E-06 |
| A549 | gi50 | 3,11E-07 | 2,54E-08 | 1,57E-06 | 1,47E-06 |
165/166
| TGI | 1,81E-06 | 8,13E-08 | 2,82E-06 | 4,21E-06 | |
| lc50 | > l,83E-05 | > 1,69E-05 | 4,86E-06 | > 1,91E-05 | |
| HT2 9 | gi50 | 1,83E-07 | 2,20E-08 | 1,88E-06 | 4,59E-07 |
| TGI | 4,94E-07 | 2,88E-08 | 2,35E-06 | 7,07E-07 | |
| lc50 | > l,83E-05 | 4,24E-08 | 3,14E-06 | > l,91E-05 |
Tabela 1. (continuação)
| Composto 69 | Composto 70 | Composto 71 | Composto 72 | ||
| MDA- | gi50 | 3,36E-07 | 1,70E-06 | 2,09E-07 | 2,46E-10 |
| MB- | TGI | 1,63E-06 | 2,48E-06 | 2,85E-06 | 1,93E-09 |
| 231 | lc50 | 8,13E-06 | 3,53E-06 | > l,90E-05 | > 1,76E- 07 |
| GI50 | 2,30E-07 | 2,09E-06 | 2,66E-07 | 1,76E-10 | |
| A549 | TGI | > l,77E-05 | 2,61E-06 | 1,84E-06 | 2,81E-09 |
| lc50 | > l,77E-05 | 3,27E-06 | 8,54E-06 | > 1,76E- 07 | |
| GI50 | 1,73E-07 | 1,96E-06 | 5,89E-08 | 5,79E-11 | |
| HT29 | TGI | 4,24E-07 | 2,74E-06 | 1,75E-07 | 1,25E-10 |
| LC50 | > l,77E-05 | 4,05E-06 | > l,90E-05 | > 1,76E- 07 |
Tabela 1. (continuação)
| Composto 78 | Composto 79 | Composto 80 | Composto 81 | Composto 85 | ||
| MDA- MB- 231 | gi50 | >l,25E-5 | >1,31E-5 | l,52E-7 | 2,98E-6 | 1,02E-9 |
| TGI | >l,25E-5 | >1,31E-5 | >1,90E-5 | >1,76E-5 | 1,81E-9 | |
| lc50 | >1,25E-5 | >1,31E-5 | >1,90E-5 | >1,76E-5 | >1,64E-8 | |
| A549 | GI50 | >1,25E-5 | >1,31E-5 | 9,30E-8 | 2,28E-6 | 7,23E-10 |
| TGI | >l,25E-5 | >1,31E-5 | 3,04E-7 | 8,43E-6 | 1,64E-9 | |
| lc50 | >l,25E-5 | >1,31E-5 | >1,90E-5 | >1,76E-5 | >1,64E-8 | |
| HT29 | GI50 | >1,25E-5 | 5,10E-6 | 4,94E-8 | 1,26E-6 | 3,45E-10 |
| TGI | >1,25E-5 | >1,31E-5 | 9,49E-8 | 2,98E-6 | 6,25E-10 | |
| lc50 | >1,25E-5 | >1,31E-5 | >1,90E-5 | >1,76E-5 | 1,97E-9 |
166/166
Tabela 1. (continuação)
| Composto 89 | Composto 96 | Composto 98 | Composto 99 | ||
| MDA- MB- 231 | GI50 | 2,96E-10 | 1,31E-5 | 1,04E-7 | 2,72E-6 |
| TGI | >1,74E-9 | >1,90E-5 | 1,81E-7 | 6,11E-6 | |
| lc50 | >1,74E-9 | >1,90E-5 | >1,21E-5 | 1,32E-5 | |
| A549 | gi50 | 1,38E-10 | 7,78E-6 | 1,11E-7 | 3,06E-6 |
| TGI | 2,79E-10 | >1,90E-5 | 4,95E-7 | 6,62E-6 | |
| lc50 | 8,19E-10 | >1,90E-5 | >1,21E-5 | 1,22E-5 | |
| HT29 | gi50 | 8,02E-11 | 5,89E-6 | 5,32E-8 | 9,00E-7 |
| TGI | 1,27E-10 | 8,92E-6 | 7,01E-8 | 2,21E-6 | |
| lc50 | 2,27E-10 | >1,90E-5 | 1,69E-7 | 5,77E-6 | |
| Ta) | oela 1. (continuação) |
| Composto 100 | ||
| MDA-MB- 231 | GI50 | 3,48E-7 |
| TGI | >1,58E-5 | |
| lc50 | >1,58E-5 | |
| Ά549 | GI50 | 3,95E-7 |
| TGI | 2,21E-6 | |
| LC50 | >1,58E-5 | |
| HT29 | gi50 | 5,38E-8 |
| TGI | 3,01E-7 | |
| lc50 | 7,59E-6 |
1/11
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto de fórmula geral
caracterizado pelo
r6R5 (I) fato de que Y é selecionado de-CHRay-,-CRay=CRby- e-CHRay-CRby=CRcy-;cadaRay, Rby e Rcy é selecionado independentemente de hidrogênio e alquila C1-C6 não-substituída;cada R1R2, R3, R4 e R5 é selecionado independentemente de hidrogênio e alquilaC1-C6 nãosubstituída;R6 é NR8R9;
é NR7;R7 hidrogênio;R8 hidrogênio;cada linha pontilhada representa uma ligação adicional opcional, mas quando existe uma tripla ligação entre os átomos de C aos quais R1 e R2 estão ligados, R1 eR2 estão ausentes, e quando existe uma tripla ligação entre os átomos de C aos quais R3R4 estão ligados, R3 e R4 estão ausentes;R9 é selecionado partir de hidrogênio alquenila C2-C12 substituída ou não-substituída, alquinilaC2-C12 substituída ou não-substituída e alqueninila C4-C12Petição 870190101846, de 10/10/2019, pág. 15/55 - 2/11 substituída ou não-substituída, com a condição de que quando Y é -CHRay-CRby=CRcy- e existe uma ligação simples ou uma dupla ligação entre os átomos de C aos quais R3 e R4 estão ligados, então R9 é alqueninila C4-C12 substituída ou não-substituída;R16 é selecionado a partir de hidrogênio e ORa, em que Ra é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1-C6 não-substituída;R17 e R18 são hidrogênio;em que a substituição dos grupos mencionados acima em uma ou mais posições disponíveis é por um ou mais dentre halogênio, OR', OCONHR' e OH protegido por sililéter, em que R' é hidrogênio; ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R16 é selecionado de hidrogênio e ORa, em que Ra é selecioando de hidrogênio e alquila C1-C4 não-substituída.
- 3. Composto, de acordo com a reivindicação 2,
caracterizado pelo fato de que R16 é selecionado de hidrogênio, OH e metóxi. 4 . Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que uma ligação adicional está presente entre os átomos de C aos quais R16 e R17 estão ligados. 5 . Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-C4 não-substituída.6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio.Petição 870190101846, de 10/10/2019, pág. 16/553/117. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado de -CHRay-, -CRay=CRby- e -CHRay-CRby=CRcy-, e em que Ray, Rby e Rcy são selecionados independentemente de hidrogênio e alquila C1-C4 não-substituída.8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Ray, Rby e Rcy são selecionados independentemente de hidrogênio e metila.9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-C4 não-substituída.10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado de metila, isopropila e terc-butila.11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R9 é selecionado alquenila C2-C12 substituída ou não-substituídae alqueninila C4-C12 substituída ou não- substituída. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R9 é selecionado de alquenila C2 -C12 substituída e um alqueninila C4 -C12 substituída que são substituídas em uma ou mais posições com halogênio, OR', OCONHR' e OH protegido por silil-éeter, em que R' é hidrogênio.13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que uma ligação adicional está presente entre os átomos de C aos quais R1 e R2 estão ligados e uma ou duas ligações adicionais estão presentes entre os átomos de C aos quais R3 e R4 estão ligados.14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que apresenta a seguinte fórmula:Petição 870190101846, de 10/10/2019, pág. 17/55 - 4/11
QMePetição 870190101846, de 10/10/2019, pág. 18/55 - 5/11
Petição 870190101846, de 10/10/2019, pág. 19/55 - 6/11
Petição 870190101846, de 10/10/2019, pág. 20/55 - 7/11
Petição 870190101846, de 10/10/2019, pág. 21/55
ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.15. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.16. Uso de um composto conforme qualquer das reivindicações 1 a 14, ou um sal, tautômero ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.17. Processo para a preparação de compostos de fórmula I
conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que A, Y, W, R1, R2, R3 , R4, R5 e R6 são também conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por compreender o acoplamento dos fragmentos C e DPetição 870190101846, de 10/10/2019, pág. 22/559/11
em que Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, A, Y e W são os grupos desejados definidos no composto da fórmula I ou um grupo de proteção apropriado conforme necessário, e L e M são os grupos de reação ou saída apropriados.18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula I é qualquer composto conforme definido na reivindicação 14.19. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 e 18, caracterizado pelo fato de que o grupo de saída L é iodeto.20. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizado pelo fato de que o grupo de reação M é tributilestanho.21. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que o fragmento D é
22. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que o fragmento D éPetição 870190101846, de 10/10/2019, pág. 23/5510/11
23. Composto conforme a definição do fragmento na reivindicação 17 caracterizado pelo fato de ser
24. Composto conforme a definição do fragmento na reivindicação 17 caracterizado pelo fato de ser
25. Composto conforme a definição do fragmento na reivindicação 17 caracterizado pelo fato de ser26.
Processo para a preparação de compostos de fórmula IPetição 870190101846, de 10/10/2019, pág. 24/5511/11r2 I r4 0 Ax \ Ri R3 0 r5 conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que A, Y, W, Ri, R2, R3 , R4, Rs e Re são também conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por compreender o acoplamento dos fragmentos A
K
R5ReFRAGMENTO AFRAGMENTO B em que Ri, R2, R3R4Rs, ReA e Y são os grupos desejados ou um grupo de proteção apropriado conforme necessário, eJ e K são os grupos de reação ou saída apropriados.Processo, de acordo com a reivindicação 26 caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula I é qualquer composto conforme definido na reivindicação 14.
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|---|---|---|---|---|
| US5142056A (en) * | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US4855086A (en) * | 1982-10-15 | 1989-08-08 | Burroughs Wellcome Co. | Novel pesticides, preparation and use |
| JPS61109717A (ja) * | 1984-11-02 | 1986-05-28 | Teruhiko Beppu | 抗腫瘍剤 |
| JPH06504547A (ja) * | 1990-12-28 | 1994-05-26 | ジョージア・テック・リサーチ・コーポレーション | ペプチドケトアミド、ケト酸およびケトエステル |
| JPH0539283A (ja) * | 1991-01-31 | 1993-02-19 | Suntory Ltd | 新規物質Ｓ−５９９１７ａ及びその製造方法 |
| ZA938019B (en) | 1992-11-13 | 1995-04-28 | Upjohn Co | Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses |
| US5523456A (en) * | 1994-09-29 | 1996-06-04 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5681847A (en) * | 1995-12-05 | 1997-10-28 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Methods of using discodermolide compounds |
| US5834506A (en) | 1996-11-01 | 1998-11-10 | Warner-Lambert Company | Dihydropyrones with improved antiviral activity |
| US5840974A (en) * | 1996-12-04 | 1998-11-24 | Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. | Metalloproteinase inhibitors |
| US6380400B1 (en) | 1998-09-11 | 2002-04-30 | Victor Fedij | Methods of making dihydropyrone HIV protease inhibitors |
| NZ510013A (en) | 1998-09-11 | 2003-11-28 | Warner Lambert Co | Dihydropyrones with selected heterocycles replacing the phenyls bearing polar substituents used as HIV protease inhibitors |
| AU2000241948A1 (en) * | 2000-04-04 | 2001-10-15 | Novartis Ag | Method for treating cells resistant to antineoplastic agents |
| ES2532607T3 (es) * | 2002-03-04 | 2015-03-30 | Merck Hdac Research, Llc | Métodos de inducción de la diferenciación terminal |
| JP2006528611A (ja) * | 2003-07-25 | 2006-12-21 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 置換ラクタムおよびそれらの抗がん剤としての使用 |
| RU2006142690A (ru) * | 2004-06-03 | 2008-06-10 | Козан Байосайенсиз Инкорпорейтед (Us) | Соединения лептомицина |
| US7446196B2 (en) | 2004-06-03 | 2008-11-04 | Kosan Biosciences, Incorporated | Leptomycin compounds |
| WO2007014423A1 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Medvet Science Pty, Ltd. | Exercise apparatus |
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