UA119963C2 - Протипухлинні сполуки - Google Patents
Протипухлинні сполуки Download PDFInfo
- Publication number
- UA119963C2 UA119963C2 UAA201406894A UAA201406894A UA119963C2 UA 119963 C2 UA119963 C2 UA 119963C2 UA A201406894 A UAA201406894 A UA A201406894A UA A201406894 A UAA201406894 A UA A201406894A UA 119963 C2 UA119963 C2 UA 119963C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- unsubstituted
- substituted
- mmol
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 167
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 152
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 152
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 74
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 5
- -1 8-coumarinyl Chemical group 0.000 description 411
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 331
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 197
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 155
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 154
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 113
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 112
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 107
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 89
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 74
- 239000000047 product Substances 0.000 description 65
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 57
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 54
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 49
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 48
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 41
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 41
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 41
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 39
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 36
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 33
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 30
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 29
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 29
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 29
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 28
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 27
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 16
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 15
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 14
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 11
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000001303 disiloxanyl group Chemical group [H][Si]([*])([H])O[Si]([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 7
- GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N iodoethene Chemical compound IC=C GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- FDIRIOAEXPIEBL-UHFFFAOYSA-L copper;thiophene-2-carboxylate Chemical compound [Cu+2].[O-]C(=O)C1=CC=CS1.[O-]C(=O)C1=CC=CS1 FDIRIOAEXPIEBL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- NAVMMSRRNOXQMJ-UHFFFAOYSA-M iodomethyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CI)C1=CC=CC=C1 NAVMMSRRNOXQMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 3
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229930186592 crocacin Natural products 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- YNWDKZIIWCEDEE-UHFFFAOYSA-N pantoprazole sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC=NC(CS(=O)C=2[N-]C3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC YNWDKZIIWCEDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 2
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 3-Buten-1-ol Chemical compound OCCC=C ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N [(2R)-1-[[4-[[3-(benzenesulfonylmethyl)-5-methylphenoxy]methyl]phenyl]methyl]-2-pyrrolidinyl]methanol Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC(CN3[C@H](CCC3)CO)=CC=2)=CC(C)=CC=1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 2
- 229940126082 compound 92a Drugs 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N iodoform Chemical compound IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- TYMGRSZMTKMZNT-UHFFFAOYSA-N (2-cyano-1-phenylethyl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC(CC#N)C1=CC=CC=C1 TYMGRSZMTKMZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISZJQQWIYSBXLV-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 ISZJQQWIYSBXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDWQQIXRCQCLZ-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxynaphthalen-1-yl) hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(OCC)=CC=C(OC(O)=O)C2=C1 ZGDWQQIXRCQCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCURCBZXDDHFJH-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-diphenylmethanesulfonic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(S(O)(=O)=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YCURCBZXDDHFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRUGXUSOGGCHAF-UHFFFAOYSA-N (9,10-dioxoanthracen-2-yl)methyl hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(COC(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 YRUGXUSOGGCHAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N (e)-4-methoxybut-2-enoic acid Chemical compound COC\C=C\C(O)=O ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- PJRKYMBPSHVENE-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,5-tetramethyl-3-oxopyrrolidine-1-sulfinic acid Chemical compound CC1(C)CC(=O)C(C)(C)N1S(O)=O PJRKYMBPSHVENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUAPYRHJPWVEM-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-pentenoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CC=C BGUAPYRHJPWVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 2,2-diphenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IORISFYTXJVNFE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O IORISFYTXJVNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=C(C([O-])=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- LBQMIAVIGLLBGW-UHFFFAOYSA-M 2,5-difluorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F LBQMIAVIGLLBGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQOVBDZTDQVFGA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)propyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC(C)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HQOVBDZTDQVFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSONCGTYZLZRID-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylbut-2-enoxymethyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)=CCOCC1=CC=CC=C1C(O)=O MSONCGTYZLZRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAUQLLOQBHWGPP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NAUQLLOQBHWGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORCSGHDQLXIMQT-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CN=[N+]=[N-] ORCSGHDQLXIMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYYAMZMDZWXHHA-UHFFFAOYSA-N 2-(dibromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(Br)Br TYYAMZMDZWXHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEESBXODYBPTFM-UHFFFAOYSA-N 2-(methylsulfanylmethoxy)ethyl hydrogen carbonate Chemical compound CSCOCCOC(O)=O NEESBXODYBPTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGYNXZIYXGSEJH-UHFFFAOYSA-N 2-(methylsulfanylmethoxymethyl)benzoic acid Chemical compound CSCOCC1=CC=CC=C1C(O)=O JGYNXZIYXGSEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXSGUIFSMPTAGW-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F IXSGUIFSMPTAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- BUEYSDHRMYBBDT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloroacetyl)oxymethyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1COC(=O)CCl BUEYSDHRMYBBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQMENSTZKYZCE-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-bis(2-methylbutan-2-yl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(C(C)(C)CC)=C1 QXQMENSTZKYZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTRFZKJEMAVUIK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dichloro-4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 XTRFZKJEMAVUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVHOGDSCPNRSLD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(azidomethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1CN=[N+]=[N-] KVHOGDSCPNRSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPGSOULKMFCKIF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonylethyl hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)CCOC(O)=O SPGSOULKMFCKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-diphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 2-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=O SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 2-iodobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PFNHSEQQEPMLNI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-pentanol Substances CCCC(C)CO PFNHSEQQEPMLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006494 2-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 2-trityloxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQHNPGPZQNBOJF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-nitro-6-(4-oxopentanoyloxymethyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(COC(=O)CCC(C)=O)C(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O HQHNPGPZQNBOJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIZRYODUASPRQB-UHFFFAOYSA-M 3-phenylprop-2-enyl carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OCC=CC1=CC=CC=C1 UIZRYODUASPRQB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NDRAHSMAGKWWFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanylmethoxy)butanoic acid Chemical compound CSCOCCCC(O)=O NDRAHSMAGKWWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPVRQUKTCDXAEG-UHFFFAOYSA-N 4-acetyloxy-2,2-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(=O)OCCC(C)(C)C(O)=O DPVRQUKTCDXAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-nitropentanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)(C)CCC(O)=O KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CXEFZVVLTJQWBF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCOCC1=CC=CC=C1 CXEFZVVLTJQWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- LHNKEQILACSCLU-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4-nitro-2-(4-oxopentanoyloxymethyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C(COC(=O)CCC(C)=O)C=C1[N+]([O-])=O LHNKEQILACSCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical class [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical class [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 241000508807 Lelya Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 230000027311 M phase Effects 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N Monomethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000863434 Myxococcales Species 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000004005 Nypa fruticans Species 0.000 description 1
- 235000005305 Nypa fruticans Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100154700 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) tsi5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150034361 RRT5 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010012944 Tetragastrin Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMUGPRHQLJDTCE-UHFFFAOYSA-N [1-phenyl-2-(pyridin-2-ylamino)ethyl] hydrogen carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)O)CNC1=CC=CC=N1 AMUGPRHQLJDTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trichloroethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl) carbonate Chemical compound CC(C)COC(=O)OCC(C)C UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N bis[(4-nitrophenyl)methyl] carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150049515 bla gene Proteins 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KYRLHLBLVNTCTQ-UHFFFAOYSA-N bromo methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OBr KYRLHLBLVNTCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XHTUDGVBJDVOEZ-WKRSYQPHSA-N crocacin Chemical compound COC(=O)CNC(=O)\C=C/C\C=C/NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C(C)C(OC)C(C)C(OC)\C=C\C1=CC=CC=C1 XHTUDGVBJDVOEZ-WKRSYQPHSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M crotonate Chemical compound C\C=C\C([O-])=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamothioic s-acid Chemical compound CN(C)C(S)=O ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- ZVVXVFDNCIMZHX-UHFFFAOYSA-N iodo-methyl-triphenyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(I)(C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 ZVVXVFDNCIMZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical class [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical class [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- TUDYPXFSYJRWDP-UHFFFAOYSA-N methoxy methyl carbonate Chemical compound COOC(=O)OC TUDYPXFSYJRWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethanethioic s-acid Chemical compound CSC(O)=S NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000033937 musculocontractural type Ehlers-Danlos syndrome Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMFMUJZRXZXYAH-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-chloro-4-[2-[2-(dimethylamino)-2-oxoacetyl]anilino]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=CC(=O)NC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)C(=O)C(=O)N(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC)=CC=1N1CCN(C)CC1 VMFMUJZRXZXYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- HBROIXGCFOMZHG-UHFFFAOYSA-N phenacyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1 HBROIXGCFOMZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KTZUEEIBRDOPPX-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC#C KTZUEEIBRDOPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FOWDZVNRQHPXDO-UHFFFAOYSA-M propyl carbonate Chemical compound CCCOC([O-])=O FOWDZVNRQHPXDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N tetragastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005503 thioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical compound CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/695—Silicon compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Abstract
Сполука загальної формули (І), де A, Y, W, R1, R2, R3, R4, R5 і R6 мають різні значення, для застосування при лікуванні ракового захворювання.
Description
Даний винахід стосується нових протипухлинних сполук, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування як протипухлинних агентів.
У 1990 році, Сипазекега і ін. описали виділення нового полігідроксильованого лактону, (ж)- дискодермоліду, з глибоководної губки Карибського моря, Оізсодегтіа діббоїша (сСипазекКега
З.Р. вії. аї., у. Ог9у. Спет., 1990, 55, 4912-4915, і 9. Огд. Спет., 1991, 56, 1346)
У -
С У
(в) о- он он
МН, й нО,,, но
КУ о (в) (4)-дискодермолід.
Показано, що ця сполука є ефективним антимітотичним агентом (Нипа О.Т. еї. аЇ., Снет.
Віо!., 1996, 3, 287-293 і їег Нааг Е. еї. аї., Віоспетівігу, 1996, 35, 243-250), що має спосіб дії, подібний такому клінічно доведеного протиракового агента паклітакселу (Зспій Р.В. еї. аї.,
Маїшге, 1979, 277, 665-667). Обидва природних продукти пригнічують клітинний цикл в М-фазі, сприяють утворенню мікроканальців і мають схожі інгібувальні ефекти проти раку молочної залози (ІСво становить 2,4 нМ і 2,1 нМ, відповідно).
З іншого боку, деякі виняткові лінійні дипептиди, що містять М-ациленамідну функціональність, виділені з міксобактерій, що належать до роду Спопаготусез (Кипое В. еї. аї.,
У. Апііріої., 1994, 47, 881-886, і дапзеп ЕК. еї. аї., У. Огд. Спет., 1999, 1085-1089). Особливо, ці сполуки є крокацинами А, В, С і О і являють собою групу інгібіторів транспорту електронів.
МН Ов -4 ї 4 й (в) т : Н
ОМе ОМме ме 9 о
Крокацин А: К - Ме
Крокацин В: К 2 Н
Ме Ме
У ; р й Мн,
ОМе ОМе Ме о
Крокацин С
МН ОоМе 4 7 4 й (в) т : Н
ОМе ОМе ме 9 о
Крокацин О І
Крокацини А-О помірно інгібують ріст деяких грампозитивних бактерій і є ефективними інгібіторами клітинних культур тварин і деяких дріжджів і грибів. Найбільшу активність виявляє крокацин 0, який показує мінімальну інгібувальну концентрацію (МІС), що дорівнює 1,4 нг/мл, проти грибів Ззасспаготусез сегемізіає і сильну токсичність (ІСзо становить 0,06 мг/л) відносно культури мишачих фібробластів І 929. сСиаазпема і ін. (Киз5іап доигпаї ої Віоогдапіс Спетівігу, 2007, 44(4), 413-420, і Рпаппасешісаї!
Спетівігу дошттаї, 2006, 40(7), 367-372) описали дизайн дипептидних сполук, що базується на структурі ендогенного тетрапептиду холецистокініну-4 (ССК-4). У цьому відношенні, розкрито, що похідні І-триптофану виявляють анксіолітичні властивості і похідні ЮО-триптофану - анксіогенні властивості. Дві ці дипептидні сполуки описані сСидазпема і ін. таким чином:
Н
М
(в)
Н
МД МН,
М
Н ваш ї ; Сполука К
М виш й нм
Мн, М н ; Сполука і наступні сполуки описані у вигляді проміжних продуктів при синтезі сполукк і 0: н
М
(в) н
МД осн, СН,
М н
Су Ї ; Сполука 5
Н
М
(в)
Н
М он
М
Н
(в) (в) ; Сполука Т
М виш й
НМ осн, сн й 2773 Н ; Сполука М
М виш й
НМ
Арі он М
Н ; Сполука М/ (в)
Н
М соон (в) ; Сполука У
М виш Й ноос . Сполука 27
Рак є основною причиною смерті тварин і людей. Докладалися і як і раніше докладаються величезні зусилля з метою одержання протипухинного агента, активного і безпечного відносно введення його пацієнтам, страждаючим від ракового захворювання. Проблемою, що вирішується згідно з даним винаходом, є одержання сполук, які придатні для лікування ракового захворювання.
У одному аспекті, даний винахід стосується сполук загальної формули ! або їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів, проліків або стереоізомерів:
т. В, о
У -2 -7 МІ. ра папи ій
А ви я (в)
Кк Кк Кк 1 З 5 ; () де У вибирають з групи, яка складається з -СНВау-, -СНАау-СННАьу-, - СВау-СВау-, Сб Е С-, -
СНА»х-СНАь-СНеВсу-, -бн Ва-СВьу-СВеу-і-СН Вау-С С-; кожний Ку, Ньу і Куу незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного Сі1-Сіг2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкенілу і заміщеного або незаміщеного Се2-Сі2-алкінілу; кожний Кі, Н2, Нз, Ва і К5 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:2-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С:2-алкінілу;
Ве вибирають з МЕзВз і ОКо;
А вибирають з:
В. в Вів
В?
Кк. 7, ! ! о (в)
В. в Ав ок. (в і 19 .
М вибирають з О і МЕ»;
А? вибирають з групи, яка складається з водню, СОКа, СООНа, заміщеного або незаміщеного Сі-С1і2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сіг2-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-Сі12-алкінілу, або К»; і К5, разом з відповідним атомом азоту і атомом вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати заміщену або незаміщену гетероциклічну групу;
Ав вибирають з групи, яка складається з водню, СОР, СООРВа, заміщеного або незаміщеного Сі1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкінілу і заміщеного або незаміщеного Са4-С:12-алкенінілу;
Віто вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С1-С12- алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-Сч12- алкінілу; кожна пунктирна лінія означає необов'язковий додатковий зв'язок, але, якщо існує потрійний зв'язок між атомами вуглецю, до яких приєднані Кі і Ко», то Кі і Ке відсутні, і, якщо існує потрійний зв'язок між атомами вуглецю, до яких приєднані Ез і Ка, то Кз і Ка відсутні; і коли А означає:
Кк. 8
Кк. 7, : в)
Кк. б о ; Тоді
Не вибирають з групи, яка складається з водню, СОР, СООРВа, заміщеного або
Зо незаміщеного Сі1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкінілу і заміщеного або незаміщеного С4-С:і2-алкенінілу, при умові, що, коли У означає -«СНВау-СНА-СНАсу- або -«СНАау-СНьЬ-СВсу- і існує одинарний або подвійний зв'язок між атомами вуглецю, до яких приєднані Кз і Кл, тоді Ко означає заміщений або незаміщений С4-С-»-алкенініл; і коли А означає:
Вів
Ві ! о
Ав
Око ; Тоді
Не вибирають з групи, яка складається з водню, СОР, СООРВа, заміщеного або незаміщеного Сі1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкінілу і заміщеного або незаміщеного Са4-С:12-алкенінілу; кожний Кв, Ві; і КЕ:ів незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОКа, ОСОН».,
ОоСООва, МАВайь, МВаСОРь МАаС(-МНАа)МНаНь, заміщеного або незаміщеного Сі1-С:і2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С:2-алкінілу;
Ві» вибирають з групи, яка складається з водню, СОКа, СООВа, СОМАВаВь, 5(0)Ва, 5О2Ва,
РОВУ, 5ібайВьНе, заміщеного або незаміщеного Сі-Сіг2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С:2-алкінілу; і кожний Ка, РНь і Кс незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного Сі1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи.
У іншому аспекті, даний винахід також стосується сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, проліків або стереоізомера для застосування як лікарського засобу.
У іншому аспекті, даний винахід також стосується сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, проліків або стереоіїзомера для застосування як лікарського засобу для лікування ракового захворювання.
У подальшому аспекті, даний винахід також стосується застосування сполук формули І або їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів, проліків або стереоізомерів для лікування ракового захворювання або для одержання лікарського засобу з метою лікування ракового захворювання. Інші аспекти даного винаходу являють собою способи лікування і сполуки для використання в цих способах. Отже, даний винахід, далі, стосується способу лікування будь- якого ссавця, особливо людини, ураженого раковим захворюванням, який включає введення ураженому індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки формули ! або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, проліків або стереоізомера.
Ще в подальшому аспекті, даний винахід також стосується сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, проліків або стереоїзомера для застосування як
Зо протиракового агента.
У іншому аспекті, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, таутомер, проліки або стереоізомер разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем.
Даний винахід стосується сполук загальної формули ІЇ, як описано вище.
У цих сполуках групи можна вибирати відповідно до наступного керівництва:
Алкільні групи можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, і, переважно, можуть мати від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю. Один більш переважний клас алкільних груп має від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. Ще більш переважними є алкільні групи, що мають 1, 2, З або 4 атоми вуглецю. Метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи трет-бутил, втор-бутил і ізобутил, є особливо переважними алкільними групами в сполуках згідно з даним винаходом.
Інший переважний клас алкільних груп має від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і навіть більш переважно 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Гептил, октил і ноніл є найбільш переважними алкільними групами в цьому класі.
Переважні алкенільні і алкінільні групи в сполуках згідно з даним винаходом можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, можуть мати один або більше ненасичених зв'язків і від 2 до приблизно 12 атомів вуглецю. Один більш переважний клас алкенільних і алкінільних груп має від 2 до приблизно 6 атомів вуглецю. Навіть більш переважними є алкенільні і алкінільні групи, що мають 2, З або 4 атоми вуглецю. Інший переважний клас алкенільних і алкінільних груп має від 4 до приблизно 10 атомів вуглецю, ще більш переважно від б до приблизно 10 атомів вуглецю; і навіть більш переважно 7, 8 або 9 атомів вуглецю.
Автори даного винаходу визначають алкенінільну групу як алкільну групу, що містить один або більше подвійних зв'язків і один або більше потрійних зв'язків, і переважними алкенінільними групами є такі, що мають від 4 до приблизно 12 атомів вуглецю. Один більш переважний клас алкенінільних груп має від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю.
Придатні арильні групи в сполуках згідно з даним винаходом включають моно- і поліциклічні сполуки, включаючи поліциклічні сполуки, які містять ізольовані і/або конденсовані арильні групи. Типові арильні групи містять 1-3 ізольовані або конденсовані цикли і від 6 до приблизно 18 атомів вуглецю в циклі. Переважні арильні групи містять від б до приблизно 10 атомів вуглецю в циклі. Особливо переважні арильні групи включають заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений нафтил, заміщений або незаміщений біфеніл, заміщений або незаміщений фенантрил і заміщений або незаміщений антрил.
Придатні гетероциклічні групи включають гетероароматичні і гетероаліциклічні групи, що містять 1-3 ізольовані або конденсовані цикли і від 5 до приблизно 18 атомів вуглецю в циклі.
Переважно гетероароматичні і гетероаліциклічні групи містять від 5 до приблизно 10 атомів вуглецю в циклі, найбільш переважно 5, б або 7 атомів вуглецю в циклі. Придатні гетероароматичні групи в сполуках згідно з даним винаходом містять один, два або три гетероатоми, вибирані з атомів М, О або 5, і включають, наприклад, кумариніл, включаючи 8- кумариніл, хіноліл, включаючи 8-хіноліл, ізохіноліл, піридил, піразиніл, піразоліл, піримідиніл, фурил, піроліл, тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, тетразоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, імідазоліл, індоліл, ізоіїндоліл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, піридазиніл, триазиніл, цінолініл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл і фуропіридил. Придатні гетероаліциклічні групи в сполуках згідно з даним винаходом містять один, два або три гетероатоми, вибирані з атомів М, О або 5, і включають, наприклад, піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротіеніл, тетрагідротіопіраніл, піперидил, морфолініл, тіоморфолініл, тіоксаніл, піперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тіетаніл, гомопіперидил, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6- тетрагідропіридил, 2-піролініл, З-піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3- діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, З-азабіцикло|3.1.О|гексил, З-азабіциклої/4.1.О|гептил,
ЗН-індоліл і хінолізиніл.
Зо Групи, вказані вище, можуть бути заміщені в одному або більше доступних положеннях однією або більше придатними групами, такими як ОК", 50, ЗК, ОК, 502, МО», МНЕ", МАВ", -М-8 МНСОВ, М(СОВ):, МНОО»В МА'Є(-МА)МА В, СМ, галоген, СО, СООК, ОСОК,
ОСОМНК, ОСОМЕЖК, СОМНЕ, СОМЕАЕК, захищений ОН, заміщений або незаміщений С1-С12- алкіл, заміщений або незаміщений С2-С:і2-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С:2-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з
В'-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, МО», МН», ЗН, СМ, галогену,
СОН, СО-алкілу, СОН, заміщеного або незаміщеного Сі1-Сіг2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі є заміщеними, замісники можуть бути вибрані з вищенаведеного переліку.
Придатні галогензамісники в сполуках згідно з даним винаходом включають ЕК, СІ, Вг і І.
Придатні захисні групи для ОН добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Загальний огляд відносно захисних груп в органічній хімії представлений М/цї5 Р.о.М. і Сгеепе
Т.М. в керівництві "Ргоїесіїпа Стоцрб5 іп Огдапіс Зупіпезів", 4-те вид., Уміеу-Іпіег5сіепсе, і
Косіеп5Ккі Р.У. в керівництві "Ргоїесіїпуд Сгоире", 3-тє вид., беогд Тпіете Мегпіад. Ці посилання стосуються розділів відносно захисних груп для ОН. Всі ці посилання включені шляхом посилання у всій їх повноті. Приклади таких захищених ОН включають прості ефіри, прості силільні ефіри, складні ефіри, сульфонати, сульфенати і сульфінати, карбонати і карбамати. У випадку простого ефіру, захисну групу для ОН можна вибирати з групи, яка складається з метилу, метоксиметилу, метилтіометилу, (фенілдиметилсиліл)-метоксиметилу, бензилоксиметилу, п-метоксибензилоксиметилу, |(3,4-диметоксибензил)окси| метилу, п- нітробензилоксиметилу, о-нітробензилоксиметилу, МР)-1-(2-нітрофеніл)етокси| метилу, (4- метоксифенокси)метилу, гваяколметилу, (Кп-фенілфеніл)окси|-метилу, трет-бутоксиметилу, 4- пентенілоксиметилу, силоксиметилу, 2-метоксіетоксиметилу, 2-ціаноетоксиметилу, біс(2- хлоретокси)метилу, 2,2,2-трихлоретоксиметилу, 2-(триметилсиліл)-етоксиметилу, ментоксиметилу, о-біс(2-ацетоксіетокси)метилу, тетрагідропіранілу, фтортетрагідропіранілу, 3- бромтетрагідропіранілу, тетрагідротіопіранілу, 1-метоксициклогексилу, 4- метокситетрагідропіранілу, 4-метокситетрагідротіопіранілу, 4-метокситетрагідротіопіраніл-8,8- діоксиду, 1-К2-хлор-4-метил)феніл)|-4-метоксипіперидин-4-ілу, 1-(-2-фторфеніл)-4- бо метоксипіперидин-4-ілу, 1--4-хлорфеніл)-4-метоксипіперидин-4-ілу, 1,4-діоксан-2-ілу,
тетрагідрофуранілу, тетрагідротіофуранілу, 2,3,3а, 4,5,6,7,7а-октагідро-7,8,6-триметил-4,7- метанобензофуран-2-ілу, 1-етоксіетилу, 1-(2-хлоретоксі)етилу, 2-гідроксіетилу, 2-брометилу, 1- (г-«(триметилсиліл)етоксі|етилу, 1-метил-і-метоксіетилу, 1-метил-1-бензил оксіетилу, 1-метил-1- бензилокси-2-фторетилу, 1-метил-1-феноксіетилу, 2,2,2-трихлоретилу, 1,1-діанізил-2,2,2- трихлоретилу, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенілізопропілу, 1-(2-ціаноетоксі)етилу, 2- триметилсилілетилу, 2-(бензилтіо)етилу, 2-(фенілселеніл)етилу, трет-бутилу, циклогексилу, 1- метил-1"-циклопропілметилу, алілу, пренілу, цинамілу, 2-феналілу, пропаргілу, н-хлорфенілу, п- метоксифенілу, п-нітрофенілу, 2,4-динітрофенілу, 2,3,5,6-тетрафтор-4-(трифторметил)фенілу, бензилу, п-метоксибензилу, 3,4-диметоксибензилу, 2,6-диметоксибензилу, о-нітробензилу, п- нітробензилу, пентадієнілнітробензилу, пентадієнілнітропіперонілу, галогенбензилу, 2,6- дихлорбензилу, 2,4-дихлорбензилу, 2,6-дифторбензилу, п-ціанобензилу, фторбензилу, 4- фторалкоксибензилу, триметилсилілксилілу, п-фенілбензилу, 2-феніл-2-пропілу, п- ациламінобензилу, п-азидобензилу, 4-азидо-З-хлорбензилу, 2-трифторметилбензилу, 4- трифторметилбензилу, п-(метилсульфініл)бензилу, п-силетанілбензилу, 4-ацетоксибензилу, 4- (2-триметилсиліл)етоксиметоксибензилу, 2-нафтилметилу, 2-піколілу, 4-піколілу, М-оксидо-3- метил-2-піколшу, 2-хінолініл метилу, 6-метокси-2-(4-метилфеніл)-4-хінолінметилу, (1- піренілметилу, дифенілметилу, 4-метоксидифенілметилу, 4-фенілдифенілметилу, п, п- динітробензгідрилу, 5-дибензосуберилу, трифенілметилу, трис(4-трет-бутилфеніл)метилу, а- нафтилдифенілметилу, п-метоксифенілдифенілметилу, ди(п-метоксифеніл)фенілметилу, три(п- метоксифеніл)метилу, 4-(4"-бромфенацилокси)фенілдифенілметилу, 4,4 4"-трис(4,5- дихлорфталімідофеніл)-метилу, 4,4'4"-трис(левуліноїлоксифеніл)-метилу, 4,44"- трис(бензоїлоксифеніл)-метилу, 4,4"-диметоксі-3"-І(М-(імідазолілметил)гритилу, 4,4"-диметоксі- 3"-(М-(імідазолілетил)карбамоїлігритилу, біс(4-метоксифеніл)-1"-піренілметилу, 4-(17- тетрабензоїа, с,9, Пфлуоренілметил)-4,4"-диметокситритилу, 9-антрилу, 9-(9-феніл)ксантенілу, 9-фенілтіоксантилу, 9-(9-феніл-10-оксо)антрилу, 1,3-бензодитіолан-2-ілу і 4,5- біс(етоксикарбоніл)-П1,З|діоксолан-2-ілу, 5, З-діоксидобензізотіазолілу. У випадку простих силільних ефірів, захисну групу для ОН можна вибирати з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2-норборнілдиметилсилілу, трет-
Зо бутилдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет-бутил метилсилілу, біс(трет-бутил)-1- піренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)-силілу, (2-гідроксистирил)диметилсилілу, (««(2- гідроксистирил)-діїізопропілсилілу, трет-бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраізопропіл-3-(2-«трифенілметоксі)етокси|дисилоксан-1-ілу і фторсилілу. У випадку складних ефірів, захисну групу для ОН можна вибирати з групи, яка складається з форміату, бензоїлформіату, ацетату, хлорацетату, дихлорацетату, трихлорацетату, трихлорацетамідату, трифторацетату, метоксіацетату, трифенілметоксіацетату, феноксіацетату, п- хлорфеноксіацетату, фенілацетату, дифенілацетату, З-фенілпропіонату, бісфторованого ланцюга типу пропаноїлу, 4-пентеноату, 4-оксопентаноату, 4,4-(етилендитіо)пентаноату, 5-|3- біс(4-метоксифеніл)-гідроксиметилфенокси|левулінату, півалоату, 1-адамантоату, кротонату, 4- метоксикротонату, бензоату, п-фенілбензоату, 2,4,6-триметилбензоату, 4-бромбензоату, 2,5- дифторбензоату, п-нітробензоату, піколінату, нікотинату, 2-(азидометил)бензоату, -4- азидобутирату, (2-азидометил)фенілацетату, 2-(МКтритилтіо)окси|метил)у бензоату, 2-((4- метокситритилтіо)окси|-метил) бензоату, 2-Іметилі(тритилтіо)даміно| метил) бензоату, 2-1 (Ц(4- метокситритил)тіо|-метиламіно) метил) бензоату, 2-(алілокси)фенілацетату, 2- (пренілоксиметил)-бензоату, 6-(левулінілоксиметил)-3-метокси-2-нітробензоату, 6- (левулінілоксиметил)-3-метокси-4-нітробензоату, 4-бензилоксибутирату, 4- триалкілсилілоксибутирату, 4-ацетокси-2,2-диметилбутирату, 2,2-диметил-4-пентеноату, 2- йодбензоату, 4-нітро-4-метилпентаноату, о-(дибромметил)бензоату, 2- формілбензолсульфонату, 4-(метилтіометокси)бутирату, 2-(метилтіометоксиметил)бензоату, 2- (хлорацетоксиметил)бензоату, 2-К(2-хлорацетоксі)етилі|бензоату, 2-(2-(бензилоксі)етилі|- бензоату, 2-(2-(4-метоксибензилоксі)етил|бензоату, 2,б-дихлор-4-метилфеноксіацетату, 2,6- дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксіацетату, 2,4-біс(1,1-диметилпропіл)- феноксіацетату, хлордифенілацетату, ізобутирату, моносукциноату, (Е)-2-метил-2-бутеноату, о- (метоксикарбоніл)бензоату, с-нафтоату, нітрату, алкіл-М,М,М',М'-тетраметилфосфородіамідату і 2-хпорбензоату. У випадку сульфонатів, сульфенатів і сульфінатів, захисну групу для ОН можна вибирати з групи, яка складається з сульфату, алілсульфонату, метансульфонату, бензилсульфонату, тозилату, 2-Ка-нітрофеніл)етил|сульфонату, 2- трифторметилбензолсульфонату, 4-монометокситритилсульфенату, алкіл-2,4- бо динітрофенілсульфенату, 2,2,5,5-тетраметилпіролідин-3-он-1-сульфінату, борату і диметилфосфінотіолілу. У випадку карбонатів, захисну групу для ОН можна вибирати з групи, яка складається з метилкарбонату, метоксиметилкарбонату, 9-флуоренілметилкарбонату, етилкарбонату, брометилкарбонату, 2-(метилтіометоксі)етилкарбонату, 2,2,2- трихлоретилкарбонату, 1,1-диметил-2,2,2-трихлоретилкарбонату, 2- (триметилсиліл)етилкарбонату, 2-(диметил(2-нафтилметил)силіл|-етилкарбонату, 2- (фенілсульфоніл)етилкарбонату, 2-(трифенілфосфоніо)етилкарбонату, цисІ4-((метокситритил)- сульфенілі|окси|-тетрагідрофуран-3-іл|Іюоксикарбонату, ізобутилкарбонату, трет-бутилкарбонату, вінілкарбонату, алілкарбонату, цинамілкарбонату, пропаргілкарбонату, п-хлорфенілкарбонату, п-нітрофенілкарбонату, 4-етокси-1-нафтилкарбонату, б-бром-7-гідроксикумарин-4- ілметилкарбонату, бензилкарбонату, о-нітробензилкарбонату, п-нітробензилкарбонату, п- метоксибензилкарбонату, 3,4-диметоксибензилкарбонату, антрахінон-2-ілметилкарбонату, 2- дансилетилкарбонату, 2-(4-нітрофеніл)етилкарбонату, 2-(2,4-динітрофеніл)етилкарбонату, 2-(2- нітрофеніл)пропілкарбонату, алкіл-2-(3,4-метилендіокси-б6-нітрофеніл)пропілкарбонату, 2-ціано- 1-фенілетилкарбонату, 2-(2-піридил)аміно-1-фенілетилкарбонату, 2-ІМ-метил-М-(2- піридил)аміно-1-фенілетил карбонату, фенацилкарбонату, 3'5'-диметоксибензоїнкарбонату, метилдитіокарбонату і 5-бензилтіокарбонату. І, у випадку карбаматів, захисну групу для ОН можна вибирати з групи, яка складається з диметилтіокарбамату, М-фенілкарбамату, М-метил-
М-(о-нітрофеніл)/карбамату. Згадування цих груп не повинно бути інтерпретоване як обмеження обсягу охорони даного винаходу, оскільки ці групи згадані лише як ілюстрації захисних груп для
ОН, однак, інші групи, що мають вищезгадану функцію, можуть бути відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі і мають на увазі, що вони також входять в рамки даного винаходу.
Термін "фармацевтично прийнятні солі, проліки" стосується будь-якої фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру, сольвату, гідрату або будь-якої іншої сполуки, яка, після введення пацієнту, здатна давати (прямо або непрямо) сполуку, як описано в даному контексті.
Однак, треба брати до уваги, що фармацевтично неприйнятні солі також входять в рамки даного винаходу, оскільки вони можуть бути придатні при одержанні фармацевтично прийнятних солей. Одержання солей і проліків можна здійснювати способами, відомими в даній галузі.
Наприклад, фармацевтично прийнятні солі сполук, представлені в даному контексті,
Зо синтезують з вихідної сполуки, яка містить лужний або кислотний залишок, при використанні стандартних хімічних способів. Як правило, такі солі, наприклад, одержують шляхом введення у взаємодію вільних кислотних або основних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти, у воді або в органічному розчиннику, або в суміші обох. Як правило, переважні неводні середовища, подібні діетгиловому ефіру, етилацетату, етанолу, ізопропанолу або ацетонітрилу. Приклади адитивних солей кислот включають адитиві солі неорганічних кислот, такі як, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, сульфат, нітрат, фосфат, і адитивні солі органічних кислот, такі як, наприклад, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат і п- толуолсульфонат. Приклади адитивних солей основ включають неорганічні солі, такі як, наприклад, солі натрію, калію, кальцію і амонію, і солі органічних основ, таких як, наприклад, етилендіамін, етаноламін, М,М-діалкіленетаноламін, триетаноламін і солі основних амінокислот.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть знаходитися в кристалічній формі або у вигляді вільних сполук, або у вигляді сольватів (наприклад, гідратів), і мають на увазі, що обидві форми входять в рамки даного винаходу. Способи сольватації звичайно відомі в даній галузі.
Будь-яка сполука, яка є проліками сполуки формули І, входить в обсяг і суть даного винаходу. Термін "проліки", як використовується в даній заявці, визначений в даному контексті як такий, що означає хімічну сполуку, яка піддається хімічній дериватизації, такій як заміщення або введення іншої хімічної групи для зміни (для фармацевтичного застосування) будь-якої з її фізико-хімічних властивостей, таких як розчинність або біодоступність, наприклад, складноефірні і прості ефірні похідні активної сполуки, які дають активну сполуку, по суті, після введення суб'єкту. Приклади добре відомих способів одержання проліків даної активної сполуки відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі і можуть бути знайдені, наприклад, в керівництві
Ктодздаага-Іагзеп і ін. "ТехіроокК ої Огидаєзідп апа Оізсомегу", Тауог 4 Егапсіз (квітень 2002 року).
Мають на увазі, що будь-яка сполука, згадана в даному контексті, являє собою таку конкретну сполуку, а також деякі варіації або форми. Особливо, сполуки, згадані в даному контексті, можуть мати асиметричні центри і, отже, існувати в різних енантіомерних формах. Всі оптичні ізомери і стереоіїзомери сполук, згадані в даному контексті, і їх суміші, розглядаються в рамках даного винаходу. Таким чином, мають на увазі, що будь-яка дана сполука, згадана в 60 даному контексті, являє собою будь-яке одне з рацемату, однієї або більше енантіомерних форм, однієї або більше діастереомерних форм, однієї або більше атропоізомерних форм, і їх сумішей. Особливо, сполуки згідно з даним винаходом, представлені вищеописаною формулою
Ї можуть включати енантіомери, залежно від їх асиметрії, або діастереоізомери.
Стереоізомерія по подвійному зв'язку також можлива, отже, в деяких випадках, молекула може існувати у вигляді (Е)-ізомеру або (7)-ізомеру. Якщо молекула містить декілька подвійних зв'язків, то кожний подвійний зв'язок має свою стереоізомерію, яка може бути такою ж або іншою, ніж стереоізомерія інших подвійних зв'язків в молекулі. Окремі ізомери і суміші ізомерів входять в рамки даного винаходу.
Крім того, сполуки, згадані в даному контексті, можуть існувати у вигляді геометричних ізомерів (тобто цис- і транс-ізомерів), у вигляді таутомерів або у вигляді атропоізомерів.
Особливо, термін "таутомер" стосується одного з двох або більше структурних ізомерів сполуки, які існують в рівновазі і без великих зусиль перетворюються з однієї ізомерної форми в іншу.
Загальновідомими таутомерними парами є амін-імін, амід-імід, кето-енол, лактам-лактим і т. д.
Крім того, мають на увазі, що будь-яка сполука, згадана в даному контексті, являє собою гідрати, сольвати, поліморфи і їх суміші, коли такі форми існують в середовищі. На доповнення, сполуки, згадані в даному контексті, можуть існувати в мічених ізотопами формах. Всі геометричні ізомери, таутомери, атропоізомери, гідрати, сольвати, поліморфи і мічені ізотопами форми сполук, згадані в даному контексті, і їх суміші входять в рамки даного винаходу.
Для забезпечення більш короткого опису, деякі з кількісних виразів, представлених в даному контексті, не кваліфіковані терміном "приблизно". Зрозуміло, що, використовують термін "приблизно" визначено чи ні, мають на увазі, що кожна кількість, вказана в даному контексті, стосується реальної даної величини, і також мають на увазі, що вона стосується наближення до такої даної величини, яка повинна бути розумно обгрунтована висновком кваліфікованого фахівця в даній галузі, включаючи еквіваленти і наближення, зумовлені експериментальними умовами і/або умовами вимірювання у випадку такої даної величини.
У сполуках загальної формули І, особливо переважно, У означає -СНВау-, -СВау-СВкьу- і -
СНАз-СВьу-СВеу-, де Кау, Ньу і Ксу мають значення, як описано вище.
Особливо переважно, Ку, Вьу і Ксу означають водень і заміщений або незаміщений С1-Сі12- алкіл. Більш переважно, Кау, Вьу і Кеу означають водень і заміщений або незаміщений С1-Св- алкіл, і, ще більш переважно, означають водень, заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений пропіл, заміщений або незаміщений ізопропіл і заміщений або незаміщений бутил, включаючи заміщений або незаміщений трет- бутил, заміщений або незаміщений ізобутил і заміщений або незаміщений втор-бутил.
Переважними замісниками вищезгаданих груп є ОК, 50, 5, ЗО, 502, МО», МНЕ", МАВ", -М-В МНСОВ М(СОВ):, МНЗОжЖ, МЕ С(-МК)МАК, СМ, галоген, СОК", СООК', ОСОБ,
ОСОМНК, ОСОМЕЖК, СОМНЕ, СОМЕАЕК, захищений ОН, заміщений або незаміщений С1-С12- алкіл, заміщений або незаміщений С2-С:і2-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С:2-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з
В'-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, МО», МН», ЗН, СМ, галогену,
СОН, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного Сі-Сіг-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Ще більш переважними замісниками вищезгаданих груп є ОН, 5СНз, 5Н, МНег, МНО(-МН)МН», СОМН»5,
СООН, феніл, п-, м-або о-гідроксифеніл, індоліл, включаючи 1-, 2- і З-індоліл, і імідазоліл, включаючи 4-ї 5-імідазоліл. Водень і метил є найбільш переважними для груп Кау, Ві, у і Ксу.
Особливо, коли М означає -СНВау-, тоді, особливо переважно, Кау означає метил, коли У означає -СНау-СВБ,-, тоді, особливо переважно, Кау означає водень і, особливо переважно, КБбу означає метил, і, коли М означає -«СННа-СНАБу-СВсеу-, тоді, особливо переважно, Кау означає
БО водень або метил, особливо переважно, Кьу означає водень, і, особливо переважно, Ксу означає метил.
Особливо переважно, К:, В», Вз, В» і В5 означають водень і заміщений або незаміщений С1-
С:і2-алкіл. Більш переважно, К., Р», ВЗ, Ва і В5 означають водень і заміщений або незаміщений
С.:-Св.алкіл, і, навіть більш переважно, означають водень, заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений пропіл, заміщений або незаміщений ізопропіл і заміщений або незаміщений бутил, включаючи заміщений або незаміщений трет-бутил, заміщений або незаміщений ізобутил і заміщений або незаміщений втор-бутил. Переважними замісниками вищезгаданих груп є ОК, 50, ЗК, 5ОК, 5ОжЖ МО»,
МН", МАВ, -М-В' МНСОВ' МЩСОВ)», МНОО»К, МАЕ С(-МК)МАК, СМ, галоген, СОК, СООК, 60 ОСОК, ОСОМНЕ, ОСОМЕК, СОМНЕ", СОМЕК, захищений ОН, заміщений або незаміщений
С-Сі2-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12- алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з Е"-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, МО», МН», 5Н, СМ, галогену, СОН, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного С1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Навіть більш переважними замісниками вищезгаданих груп є ОН, 5СНз, 5Н, МН, МНОС(-МН)МН»:, СОМН»,
СООН, феніл, п-, м- або о-гідроксифеніл, індоліл, включаючи 1-, 2- і З-індоліл, і імідазоліл, включаючи 4- і 5-імідазоліл. Водень, метил, ізопропіл, трет-бутил і бензил є найбільш переважними групами Кі, Н2, Аз, Ва і К5 Конкретно, особливо переважно, Кі, В», Вз і Ка означають водень. І, особливо переважно, Ко означає метил, ізопропіл і трет-бутил.
Особливо переважним МУ є МЕ», де К7 має значення, як описано вище.
Особливо переважним Ке є МЕзВ5 і ОК:о, де Кв, В» і К:о мають значення, як описано вище, і, навіть більш переважно, Кє означає МЕзН».
Особливо переважно, КЕ»; і Кв означають водень і заміщений або незаміщений С.1-С:2-алкіл.
Більш переважно, ЕВ; і Кв означають водень і заміщений або незаміщений С.1-Св-алкіл; і, навіть більш переважно, означають водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи трет- бутил. Водень є найбільш переважним.
У іншому втіленні, особливо переважно, що К7 і Кз», разом з відповідним атомом азоту і атомом вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють заміщену або незаміщену гетероциклічну групу. У цьому відношенні, переважною гетероциклічною групою є гетероаліциклічна група, що містить один, два або три гетероатоми, вибирані з атомів М, О або 5, найбільш переважно, один атом азоту, і що має від 5 до приблизно 10 атомів в циклі, найбільш переважно, 5, 6 або 7 атомів в циклі. Піролідинова група є найбільш переважною.
Особливо переважною є наявність одного або більше додаткових зв'язків в місцях, позначених пунктирною лінією. Більш переважною є наявність одного додаткового зв'язку між атомами вуглецю, до яких приєднані КЕ. і М», і наявність одного або двох додаткових зв'язків між атомами вуглецю, до яких приєднані Кз і Ка. На доповнення, стереохімія кожного подвійного
Зо зв'язку може існувати у вигляді (Е) або (7). Окремі ізомери і суміші цих ізомерів входять в рамки даного винаходу.
У сполуках, де А означає:
Кк, 8
Кк. 7, ' (в)
Кк. 6 (в) коли У означає: а) -«СНЕАчу-, -СНВау-СНнвьу-, -«СВау-СВрьу-, -ОС- або -СНАзгу-О0-; або Б) -«СНВау- СнНА-СНАс- або -СНАзу-СНьу-СВсу-, і потрійний зв'язок існує між атомами вуглецю, до яких приєднані Ез і Ки, тоді, особливо переважно, Ко означає водень, заміщений або незаміщений
С-Сі2-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С:і»алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12- алкініл і заміщений або незаміщений С4-Сі2-алкенініл. Більш переважно, Ко означає водень, заміщений або незаміщений С2-Сіг2-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С:і2-алкініл і заміщений або незаміщений С4-С1і2-алкенініл. Переважно, заміщений алкіл, заміщений алкеніл, заміщений алкініл і заміщений алкенініл можуть бути присутніми не тільки у вигляді одного, але і двох або більше замісників. Більш переважними алкільними групами є такі, що мають від б до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Гептил, октил і ноніл є найбільш переважними алкільними групами. З іншого боку, більш переважними алкенільними групами є такі, що мають від б до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окта-1,6-дієніл, окта-1,5-дієніл, окта-1,4-дієніл, окта-1,3- дієніл, нона-1,7-дієніл, нона-1,6-дієніл, нона-1,5-дієніл, нона-1,4-дієніл, нона-1,3-дієніл, гепта- 1,5-дієніл, гепта-1,4-дієніл, гепта-1,3-дієніл є найбільш переважними алкенільними групами. З іншого боку, більш переважними алкінільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-7-иніл, окт-б-иніл, окт-
Б-иніл, окт-4-иніл, окт-З-иніл, окт-2-иніл, окт-1-иніл, нон-в8-ініл, нон-7-ініл, нон-б-ініл, нон-5-ініл, нон-4-ініл, нон-З-ініл, нон-2-ініл, нон-1-ініл, гепт-6-иніл, гепт-5-иніл, гепт-4-иніл, гепт-З-иніл, гепт- 2-иніл і гепт-1-иніл є найбільш переважними алкінільними групами. З іншого боку, більш переважними алкенінільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-1-ен-7-ініл, окт-1-ен-б-ініл, окт-і-ен-5-ініл, окт-і-ен-4-ініл, окт-1-ен-З-ініл, нон-1-ен-8-ініл, нон-1-ен-7-ініл, нон-1-ен-б-ініл, нон-і-ен-5-ініл, нон- 1-ен-4-ініл, нон-1-ен-З-ініл, гепт-1-ен-б-ініл, гепт-і-ен-5-ініл, гепт-1-ен-4-ініл і гепт-1-ен-З-ініл. є найбільш переважними алкенінільними групами. Переважними замісниками для вищезгаданих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є ОК, 50, ЗК, 5ОК, 5028, МО», МН",
МАВ, -М-В МНСОВ МЩ(СОВА)2, МНЗОжЖ, МЕ"С(-МКОМЕ ТК, СМ, галоген, СОК, СООК, ОСОК,
ОСОМНК, ОСОМЕЖК, СОМНЕ, СОМЕК, захищений ОН, заміщений або незаміщений С1-С12- алкіл, заміщений або незаміщений С2-С:і2-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С:2-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з
В'-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, МО», МН», ЗН, СМ, галогену,
СОН, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного Сі-Сіг-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Більш переважними замісниками для вищезгаданих алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є галоген, ОК, 50,
ОСОВ', ОСОМНА ОСОМА'В, СОМНЕ, СОМЕК і захищений ОН, де кожну з Е"-груп переважно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного Сі1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:2-алкінілу і заміщеного або незаміщеного арилу. Навіть більш переважними замісниками для цих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є галоген, ОК, -0, ОСОМНКЕ,
ОСОМЕК, СОМНЕ", СОМЕ"К і захищений ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається З триметилсилілу, триетилсилілу, гриізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2- норборнілдиметилсилілу, трет-бутилдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет- бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1-пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)-силілу, (2- гідроксистирил)диметилсилілу, (2-гідроксистирил)діїзопропілсилілу, трет- бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраїзопропіл-3-(2-
Зо (трифенілметоксі)етокси|дисилоксан-1-ілу і фторсилілу, і де кожну з К-груп більш переважно вибирають з групи, яка складається з водню, незаміщеного Сі-Св-алкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, СІ, ОН, 50, ОСОМН:, ОСОМН-фенілу і захищеного ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триїзопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметил гексил силілу, 2- норборнілдиметилсилілу, трет-бутилдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет- бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1-пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, /(2- гідроксистирил)диметилсилілу, (2-гідроксистирил)діїзопропілсилілу, трет- бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраїзопропіл-3-(2- (трифенілметоксі)етокси|-дисилоксан-і-ілу і фторсилілу, які є найбільш переважними замісниками для цих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп.
Коли М означає -СНАВау-СНА-СНАсу- або -СНАзу-СВьуУ-СВсу- і одинарний або подвійний зв'язок існує між атомами вуглецю, до яких приєднані Ез і Ка, тоді Во означає заміщений або незаміщений С4-С:і2-алкенініл. Переважний заміщений алкенініл може бути присутнім не тільки у вигляді одного, але і двох або більше -замісників. Більш переважні алкенінільні групи являють собою такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-1-ен-7-ініл, окт-1-ен-6-ініл, окт-1-ен-5-ініл, окт-1-ен-4-ініл, окт-1-ен-З-ініл, нон-1-єн-в-ініл, нон-1-ен-7-ініл, нон-1-ен-б-ініл, нон-1-ен-5-ініл, нон-1-ен-4-ініл, нон-1-ен-З-ініл, гепт-1-ен-б-ініл, гепт-і-ен-5-ініл, гепт-1-ен-4-ініл і гепт-1-ен-З-ініл є найбільш переважними алкенінільними групами. Переважними замісниками для вищезгаданих алкенінільних груп є ОК, -0, 58, ОВ, 5028 МО», МНА, МАВ", -М-В' МНСОВ', МЩСОВ)», МНЗО»В, МА'Є(С-МАУМА В, СМ, галоген, СОК, СООК, ОСОК, ОСОМНЕ, ОСОМЕЖ, СОМНЕК, СОМ, захищений ОН, заміщений або незаміщений Сі-Сі»алкіл, заміщений або незаміщений Сг2-Сі2-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С:і2-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з Е"-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, МО», МН», 5Н, СМ, галогену, СОН, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного Сі1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з бо вищенаведеного переліку. Більш переважними замісниками для вищезгаданих алкенінільних груп є галоген, ОК, 50, ОСОК, ОСОМНЕ, ОСОМАЖК, СОМНЕ, СОМЕК і захищений ОН, де кожну з В'-груп переважно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного Сі1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкінілу і заміщеного або незаміщеного арилу. Навіть більш переважними замісниками для цих алкенінільних груп є галоген, ОК, 50, ОСОМНК, ОСОМКК, СОМНЕ,
СОМЕЖК і захищений ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триїзопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2-норборнілдиметилсилілу, трет- бутилдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет-бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1- пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, (2-гідроксистирил)удиметилсилілу, /(««(2- гідроксистирил)діізопропілсилілу, трет-бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраізопропіл-3-(2-«трифенілметоксі)етокси|дисилоксан-1-ілу і фторвмісного силілу, і де кожну з Е"-груп більш переважно вибирають з групи, яка складається з водню, незаміщеного С1-
Св-алкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, СІ, ОН, 5О, ОСОМН», ОСОМН-фенілу і захищеного ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2-норборнілдиметилсилілу, трет- бутилдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет-бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1- пуренілметоксисилілу, грис(триметилсиліл)силілу, (2-гідроксистирил)диметилсилілу, ((«(2- гідроксистирил)діізопропілсилілу, трет-бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраізопропіл-3-(2-«трифенілметоксі)етокси|-дисилоксан-1-ілу і фторсилілу, які є найбільш переважними замісниками для цих алкенінільних груп.
Особливо переважно, Кіє означає водень, ОКа і ОСОКа, де Ка вибирають з водню і заміщеного або незаміщеного С-1-Сіг-алкілу. Особливо переважно, Ка означає водень і заміщений або незаміщений С.1-Св-алкіл; і, навіть більш переважно, означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи трет-бутил. Водень, ОН і метокси є найбільш переважними групами Кв.
Зо Особливо переважно, Ві»; і К:ів означають водень і заміщений або незаміщений С.1-С-2-алкіл.
Більш переважно, К?7 і Ків означають водень і заміщений або незаміщений С.-Св-алкіл, і, навіть більш переважно, означають водень.
З іншого боку, в сполуках, де А означає:
Вів
Ві ! о
Ав особливо переважно, Ко означає водень, заміщений або незаміщений С1-С:2-алкіл, заміщений або незаміщений С2-Сіг2-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С:і2-алкініл і заміщений або незаміщений Са4-С:2-алкенініл, і, більш переважно, означає водень, заміщений або незаміщений С2-С:і2-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С:і2-алкініл і заміщений або незаміщений С4-С:2-алкенініл. Переважні заміщені алкіли, заміщені алкеніли, заміщені алкініли і заміщені алкенініли можуть бути присутніми не тільки у вигляді одного, але і двох або більше замісників. Більш переважними алкільними групами є такі, що мають від б до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Гептил, октил і ноніл є найбільш переважними алкільними групами. З іншого боку, більш переважними алкенільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окта-1,6-дієніл, окта-1,5-дієніл, окта-1,4-дієніл, окта-1,3-дієніл, нона-1,7- дієніл, нона-1,6-дієніл, нона-1,5-дієніл, нона-1,4-дієніл, нона-1,3-дієніл, гепта-1,5-дієніл, гепта- 1,4-дієніл, гепта-1,3-дієніл є найбільш переважними алкенільними групами. З іншого боку, більш переважними алкінільними групами є такі, що мають від б до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-7-иніл, окт-б-иніл, окт-5-иніл, окт-4-иніл, окт-З-иніл, окт-2-иніл, окт-1-иніл, нон-8-ініл, нон-7-ініл, нон-б-ініл, нон-5-ініл, нон-4-ініл, нон-3- ініл, нон-2-ініл, нон-1-ініл, гепт-6-иніл, гепт-5-иніл, гепт-4-иніл, гепт-З-иніл, гепт-2-иніл і гепт-1- иніл є найбільш переважними алкінільними групами. З іншого боку, більш переважними алкенінільними групами є такі, що мають від б до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-1-ен-7-ініл, окт-1-ен-б-ініл, окт-1-ен-5-ініл, окт-і-ен-4- ініл, окт-1-ен-З-ініл, нон-1-ен-8-ініл, нон-1-ен-7-ініл, нон-1-ен-б-ініл, нон-1-ен-5-ініл, нон-1-ен-4- ініл, нон-1-ен-З-ініл, гепт-1-ен-б-ініл, гепт-і-ен-5-ініл, гепт-1-ен-4-ініл і гепт-1-ен-3-ініл є найбільш переважними алкенінільними групами. Переважними замісниками для вищезгаданих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є ОК, 50, ЗЕ, ЗО, 5028", МО», МНЕ", МАВ", -М-
В МНСОВ', Щ(СОВА)2, МНБЗОгВ, МА"С(-МАУМА'К, СМ, галоген, СОН, СООК, ОСОР, ОСОМНЕ,,
ОСОМАЖК, СОМНЕК, СОМ, захищений ОН, заміщений або незаміщений С.1-С-2-алкіл, заміщений або незаміщений С2-Сі2-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С:2-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з
В'-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, МО», МН», ЗН, СМ, галогену,
СОН, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного Сі-Сіг-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Більш переважними замісниками для вищезгаданих алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є галоген, ОК, 50,
ОоСОК, ОСОМНЕ, ОСОМАК, СОМНЕ, СОМАК і захищений ОН, де кожну з К"-груп переважно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного Сі1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:2-алкінілу і заміщеного або незаміщеного арилу. Навіть більш переважними замісниками для цих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є галоген, ОК, -0, ОСОМНКЕ,
ОСОМА В, СОМНЕ, СОМ і захищений ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається З триметилсилілу, триетилсилілу, триізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2- норборнілдиметилсилілу, трет-бутилдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметил силілу, ди-трет- бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1-пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, /(2- гідроксистирил)-диметилсилілу, (2-гідроксистирил)діїзопропілсилілу, трет- бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраїзопропіл-3-(2-
Зо (трифенілметоксі)етокси|дисилоксан-1-ілу і фторсилілу, і де кожну з К-груп більш переважно вибирають з групи, яка складається з водню, незаміщеного Сі-Св-алкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, СІ, ОН, 50, ОСОМН:, ОСОМН-фенілу і захищеного ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триїзопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2- норборнілдиметилсилілу, трет-бутилдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет- бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1-пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, /(2- гідроксистирил)диметилсилілу, (2-гідроксистирил)-діізопропілсилілу, трет- бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраїзопропіл-3-(2- (трифенілметоксі)етокси|дисилоксан-і-ілу і фторсилілу, які є найбільш переважними замісниками для цих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп.
Особливо переважно, Кіє означає водень, ОКа і ОСОКа, де Ка вибирають з водню і заміщеного або незаміщеного Сі1-Сіг-алкілу. Особливо переважно, Ка означає водень і заміщений або незаміщений С.1-Св-алкіл; і, навіть більш переважно, означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи трет-бутил. Водень, ОН і метокси є найбільш переважними групами Кв.
Особливо переважно, К.7 і Ків означають водень і заміщений або незаміщений С1-С:12-алкіл і, особливо переважно, Ко означає водень, заміщений або незаміщений С.1-С:і2-алкіл і СОКа, де
Ва означає заміщений або незаміщений С.1-С:і2-алкіл. Більш переважно, Кі; і Ків означають
БО водень і заміщений або незаміщений С.1-Св-алкіл, і, більш переважно, К:іо означає водень, заміщений або незаміщений С.1-Св-алкіл і СОКа, де Ка означає заміщений або незаміщений С1-
Св-алкіл. Особливо переважно, Ка означає метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи трет-бутил. Навіть більш переважно, К7, Вів і Кі« означають водень.
Особливо переважною є наявність одного або більше додаткових зв'язків в місцях, позначених пунктирною лінією. Більш переважною є наявність одного додаткового зв'язку між атомами вуглецю, до яких приєднані В: і М», і наявність одного або двох додаткових зв'язків між атомами вуглецю, до яких приєднані Кз і Ка. На доповнення, стереохімія кожного подвійного зв'язку може існувати у вигляді (Е) або (7). Окремі ізомери і суміші цих ізомерів входять в рамки даного винаходу.
Більш конкретно, переважними сполуками загальної формули | є такі, які також мають загальну формулу ІА, або їх фармацевтично прийнятні солі, таутомери, проліки або стереоізомери: (в) 2 4 й жит М
АЖ о о ц
Кк. б 5 о , (А) де М вибирають з групи, яка складається з -СНВау-, -«СНАВау-СНАьу-, -СВНау-СВьу-, Себ-, -
СНА»х-СНАь-СНеВсу-, -СН Ва-СВьу-СВсеу-і-СН Вау-С-6-; кожний Ку, Ньу і Куу незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного Сі1-Сіг2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкенілу і заміщеного або незаміщеного Се2-Сі2-алкінілу;
В5 вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С1-С:2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С:2-алкінілу;
Ве вибирають з МЕзвВ5 і ОКо;
М вибирають з О і МА»;
А; вибирають з групи, яка складається з водню, СОР, СООРВа, заміщеного або незаміщеного Сі1-Сіг2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-Сі12-алкінілу, або К»; і К5, разом з відповідним атомом азоту і атомом вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати заміщену або незаміщену гетероциклічну групу; кожний Р» і Бо незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, СОКа, СООН., заміщеного або незаміщеного С1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкінілу і заміщеного або незаміщеного С4-Сі2-алкенінілу; при умові, що, коли У означає -СНАауУ-СНАьу-СНАсу- або -«СННАНау-СНьуУ-СВсу- і одинарний або подвійний зв'язок існує між Сз і Са, тоді Ко означає заміщений або незаміщений С4-С:12-алкенініл;
Віто вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С1-С12- алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-Сч12- алкінілу;
Віє вибирають з групи, яка складається з водню, ОКа, ОСОВа, ОСООВа, МНАаВь, МАаСОН і
МАас(-МАа)МВаВЬь, заміщеного або незаміщеного С1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного
С2-С:і2-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкінілу; і кожний Ка і Кь незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або
Зо незаміщеного Сі1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи; і кожна пунктирна лінія являє собою необов'язковий додатковий зв'язок.
У сполуках загальної формули ІА, особливо переважно, У означає -СНВау-, -СВау-СВьу- і -
СНАзу-СНЬу-СВсу-, де Кау, Вьу і Ксу мають значення, як описано вище.
Особливо переважно, Ку, Вьу і Ксу означають водень і заміщений або незаміщений С1-С12- алкіл. Більш переважно, Кау, Вьу і Кеу означають водень і заміщений або незаміщений С1-Св- алкіл, і, навіть більш переважно, означають водень, заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений пропіл, заміщений або незаміщений ізопропіл і заміщений або незаміщений бутил, включаючи заміщений або незаміщений трет-бутил, заміщений або незаміщений ізобутил і заміщений або незаміщений втор-бутил. Переважними замісниками вищезгаданих груп є ОВ, -0О, ЗА, БО, 5028, МО»,
МН", МАВ, -М-В' МНСОВ' МЩСОВ)», МНОО»К, МАЕ С(-МК)МАК, СМ, галоген, СОК, СООК,
ОСОК, ОСОМНЕК, ОСОМАЖК, СОМНЕ, СОМЕК, захищений ОН, заміщений або незаміщений
С-Сі2-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12- алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з Е"-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, МО», МН», 5Н, СМ, галогену, СОН, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного С1-С:і2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2»-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Навіть більш переважними замісниками вищезгаданих груп є ОН, 5СНз, 5Н, МНег, МНО(-МН)МН», СОМН»5,
СООН, феніл, п-, м- або о-гідроксифеніл, індоліл, включаючи 1-, 2- і З-індоліл, і імідазоліл,
включаючи 4- і 5-імідазоліл. Водень і метил є найбільш переважними групами Ку, Вьу і Ку.
Особливо, коли М означає -СНВау-, тоді, особливо переважно, Кау означає метил, коли У означає -СВауУ-СВЬьу-, тоді, особливо переважно, Кау означає водень і, особливо переважно, Кьу означає метил, і, коли М означає -СНАзу-СНьуУ-СВсу-, тоді, особливо переважно, Кау означає водень або метил, особливо переважно, Кьу означає водень, і, особливо переважно, Ксу означає метил.
Особливо переважно, К5 означає водень і заміщений або незаміщений С1-С:2-алкіл. Більш переважно, Ко означає водень і заміщений або незаміщений С.-Св-алкіл, і, навіть більш переважно, означає водень, заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений пропіл, заміщений або незаміщений ізопропіл і заміщений або незаміщений бутил, включаючи заміщений або незаміщений трет-бутил, заміщений або незаміщений ізобутил і заміщений або незаміщений втор-бутил. Переважними замісниками вищезгаданих груп є ОК, 0, ЗЕ, ЗО, 5028, МО», МНА", МАВ, -М-В' МНСОВ', М(СОМ)»,
МНООК, МЕС(-МКОМА В, СМ, галоген, СОК, СООК, ОСОК, ОСОМНЕ, ОСОМАЖК, СОМНЕ,
СОМЕК, захищений ОН, заміщений або незаміщений С.1-Сі2-алкіл, заміщений або незаміщений
С2-Сі2-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С:2-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з Е"-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, МО», МНго, ЗН, СМ, галогену, СОН, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного С1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Навіть більш переважними замісниками вищезгаданих груп є ОН, 5СНз, 5Н, МНг, МНО(-МН)ІМНг, СОМН», СООН, феніл, п-, м- або о- гідроксифеніл, індоліл, включаючи 1-, 2- і З-індоліл, і імідазоліл, включаючи 4- і 5-імідазоліл.
Водень, метил, ізопропіл, трет-бутил і бензил є найбільш переважними групами ЕК», і навіть найбільш переважними є метил, ізопропіл і трет-бутил.
Особливо переважно, М/ означає МЕ?7, де К7 має значення, як описано вище.
Особливо переважно, Не означає МЕН», де Кз і Ко мають значення, як описано вище.
Особливо переважно, КЕ»; і Кв означають водень і заміщений або незаміщений С.1-С:2-алкіл.
Ко) Більш переважно, КЕ» і К8 означають водень і заміщений або незаміщений С.1-Св-алкіл; і, навіть більш переважно, означають водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи трет- бутил. Водень є найбільш переважним.
У іншому втіленні, особливо переважно, що К;7 і К5, разом з відповідним атомом азоту і атомом вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють заміщену або незаміщену гетероциклічну групу. У цьому відношенні, переважною гетероциклічною групою є гетероаліциклічна група, що містить один, два або три гетероатоми, вибирані з атомів М, О або 5, найбільш переважно, один атом азоту, і що має від 5 до приблизно 10 атомів в циклі, найбільш переважно, 5, 6 або 7 атомів в циклі. Піролідинова група є найбільш переважною.
Коли У означає: а) -СНВа-, -СННАа-СННьу-, -СВау-СВьу-, -Сб-С- або -СНАгу-С-С-; або Б) -
СНАа-СНА-СНВгу- або -СНАзу-СВьу-СВесу-, і потрійний зв'язок існує між Сз і Са, тоді, особливо переважно, Но означає водень, заміщений або незаміщений С.1-С:і2-алкіл, заміщений або незаміщений С2-Сіг2-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С:іг-алкініл і заміщений або незаміщений С4-С:12-алкенініл. Більш переважно, означає водень, заміщений або незаміщений
С2-Сі2-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-Сі2-алкініл і заміщений або незаміщений С4-С12- алкенініл. Переважно, заміщений алкіл, заміщений алкеніл, заміщений алкініл і заміщений алкенініл можуть бути присутніми не тільки у вигляді одного, але і двох або більше замісників.
Більш переважними алкільними групами є такі, що мають від Є до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Гептил, октил і ноніл є найбільш переважними алкільними групами. З іншого боку, більш переважними алкенільними групами є
БО такі, що мають від б до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окта-1,6-дієніл, окта-1,5-дієніл, окта-1,4-дієніл, окта-1,3-дієніл, нона-1,7-дієніл, нона-1,6-дієніл, нона-1,5-дієніл, нона-1,4-дієніл, нона-1,3-дієніл, гепта-1,5-дієніл, гепта-1,4- дієніл, гепта-1,3-дієніл є найбілош переважними алкенільними групами. З іншого боку, більш переважними алкінільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-7-иніл, окт-б-иніл, окт-5-иніл, окт-4-иніл, окт-З-иніл, окт-2-иніл, окт-1-иніл, нон-8-ініл, нон-7-ініл, нон-б-ініл, нон-5-ініл, нон-4-ініл, нон-3- ініл, нон-2-ініл, нон-1-ініл, гепт-6-иніл, гепт-5-иніл, гепт-4-иніл, гепт-З-иніл, гепт-2-иніл і гепт-1- иніл є найбільш переважними алкінільними групами. З іншого боку, більш переважними алкенінільними групами є такі, що мають від б до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш 60 переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-1-ен-7-ініл, окт-1-ен-б-ініл, окт-1-ен-5-ініл, окт-1-ен-4-
ініл, окт-1-ен-З-ініл, нон-1-ен-8-ініл, нон-1-ен-7-ініл, нон-1-ен-б-ініл, нон-1-ен-5-ініл, нон-1-ен-4- ініл, нон-1-ен-З-ініл, гепт-1-ен-б-ініл, гепт-і-ен-5-ініл, гепт-1-ен-4-ініл і гепт-1-ен-З-ініл є найбільш переважними алкенінільними групами. Переважними замісниками для вищезгаданих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є ОК, 50, ЗЕ, ЗО, 5028", МО», МНЕ", МАВ", -М-
В, МНСОВ', МЩСОВ г, МНЗО», МЕ'С(-МЕОМА КК, СМ, галоген, СОМ, СООК, ОСОВ' ОСОМНВ,
ОСОМАЖК, СОМНЕК, СОМ, захищений ОН, заміщений або незаміщений С.1-С-2-алкіл, заміщений або незаміщений С2-Сі2-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С:2-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з
В'-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, МО», МН», ЗН, СМ, галогену,
СОН, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного Сі-Сіг-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Більш переважними замісниками для вищезгаданих алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є галоген, ОК", 50,
ОоСОК, ОСОМНЕ, ОСОМАК, СОМНЕ, СОМАК і захищений ОН, де кожну з К"-груп переважно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного Сі1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:2-алкінілу і заміщеного або незаміщеного арилу. Навіть більш переважними замісниками для цих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є галоген, ОК, -0, ОСОМНКЕ,
ОСОМАТ, СОМНЕ, СОМ і захищений ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається З триметилсилілу, триетилсилілу, триізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2- норборнілдиметилсилілу, трет-бутилдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет- бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1-пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, /(2- гідроксистирил)-диметилсилілу, (2-гідроксистирил)діїзопропілсилілу, трет- бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраїзопропіл-3-(2- (трифенілметоксі)етокси|дисилоксан-1-ілу і фторсилілу, і де кожну з К"-груп більш переважно вибирають з групи, яка складається з водню, незаміщеного Сі-Св-алкілу і заміщеного або
Зо незаміщеного арилу, СІ, ОН, 50, ОСОМН:, ОСОМН-фенілу і захищеного ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триїзопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2- норборнілдиметилсилілу, трет-бутилдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет- бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1-пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, /(2- гідроксистирил)диметилсилілу, (2-гідроксистирил)-діізопропілсилілу, трет- бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраїзопропіл-3-(2- (трифенілметоксі)етокси|дисилоксан-і-ілу і фторсилілу, які є найбільш переважними замісниками для цих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп.
Коли М означає -СНАВау-СНА-СНАсу- або -СНАзу-СВьуУ-СВсу- і одинарний або подвійний зв'язок існує між Сз і Сл, тоді Ко означає заміщений або незаміщений Са4-С:»-алкенініл.
Переважний заміщений алкенініл може бути присутнім не тільки у вигляді одного, але і двох або більше замісників. Більш переважні алкенінільні групи являють собою такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-1-ен-7- ініл, окт-1-ен-б-ініл, окт-і-ен-5-ініл, окт-і-ен-4-ініл, окт-1-ен-З3-ініл, нон-1-ен-8-ініл, нон-1-ен-7-ініл, нон-1-ен-б-ініл, нон-1-ен-5-ініл, нон-1-ен-4-ініл, нон-1-ен-З-ініл, гепт-1-ен-б6-ініл, гепт-1-ен-5-ініл, гепт-1-ен-4-ініл ії гепт-1-ен-З-ініл є найбільш переважними алкенінільними групами.
Переважними замісниками для вищезгаданих алкенінільних груп є ОК, 50, ЗК, 5ОК, 5О,,
МО», МНА", МАВ, -М-В' МНСОВ, МЩСОВ)», МНЗОжЖ, МАЕ С(-МАЕ)МА, СМ, галоген, СОК, СООВ, ОСОВ, ОСОМНА, ОСОМАВ, СОМНА, СОМЕА'В', захищений ОН, заміщений або незаміщений Сі1-Сіг2-алкіл, заміщений або незаміщений С2-Сіг2-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С1і2-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з К"-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, МО», МН», 5Н, СМ, галогену, СОН, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного
С1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-
Сі2-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Більш переважними замісниками для вищезгаданих алкенінільних груп є галоген, ОК, -0, ОСОВ, ОСОМНА, ОСОМАВ, СОМНК, СОМ і захищений ОН, де кожну з Е"-груп 60 переважно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С1-С:12-
алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі12- алкінілу і заміщеного або незаміщеного арилу. Навіть більш переважними замісниками для цих алкенінільних груп є галоген, ОК, хо, ОСОМНЕ, ОСОМАК, СОМНЕ, СОМАК і захищений ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триїзопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2-норборнілдиметилсилілу, трет-бутилдиметилсилілу, трет- бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет-бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1-пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, (2-гідроксистирил)диметилсилілу, (2-гідроксистиррил)- діізопропілсилілу, трет-бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3- тетраіїзопропіл-3-(2-«трифенілметоксі)етокси|дисилоксан-1-ілу і фторсилілу, і де кожну з К"-груп більш переважно вибирають з групи, яка складається з водню, незаміщеного Сі-Св-алкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, СІ, ОН, 50, ОСОМН», ОСОМН-фенілу і захищеного ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2-норборнілдиметилсилілу, трет-бутилдиметилсилілу, трет- бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет-бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1-пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, (2-гідроксистирил)диметилсилілу, (2- гідроксистирил)діїзопропілсилілу, трет-бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраізопропіл-3-(2-«трифенілметоксі)етокси|дисилоксан-1-ілу і фторсилілу, які є найбільш переважними замісниками для цих алкенінільних груп.
Особливо переважно, Кіє означає водень, ОКа і ОСОКа, де Ка вибирають з водню і заміщеного або незаміщеного С-1-Сіг:-алкілу. Особливо переважно, Ка означає водень і заміщений або незаміщений С.1-Св-алкіл; і, навіть більш переважно, означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи трет-бутил. Водень, ОН і метокси є найбільш переважними групами Кв.
Особливо переважною є наявність одного або більше додаткових зв'язків в місцях, позначених пунктирною лінією. Більш переважною є наявність одного додаткового зв'язку між
Ко) Сі і С», або наявність одного або двох додаткових зв'язків між Сз і Са, і/або наявність одного додаткового зв'язку між С5 і Св. На доповнення, стереохімія кожного подвійного зв'язку може існувати у вигляді (Е) або (7). Окремі ізомери і суміші цих ізомерів входять в рамки даного винаходу.
Іншими, особливо переважними, сполуками загальної формули І є такі, що мають загальну формулу ІВ, або їх фармацевтично прийнятні солі, таутомери, проліки або стереоізомери: (в) 2 4 й р а суч
Ж о о ц
К. в 5
Ок. (В) де М вибирають з групи, яка складається з -СНВау-, -«СНАВау-СНАьу-, -СВНау-СВьу-, Себ-, -
СНА»х-СНАь-СНеВсу-, -СН Ва-СВьу-СВсеу-і-СН Вау-С-6-; кожний Ку, Ньу і Куу незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного Сі1-Сіг2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкенілу і заміщеного або незаміщеного Се2-Сі2-алкінілу;
В5 вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С1-С:2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:12-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С:2-алкінілу;
Ве вибирають з МЕзвВ5 і ОКо;
М вибирають з О і МА»;
АВ; вибирають з групи, яка складається з водню, СОБа, СООРВа, заміщеного або незаміщеного Сі1-Сіг2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-Сі12-алкінілу, або К»; і К5, разом з відповідним атомом азоту і атомом вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати заміщену або незаміщену гетероциклічну групу;
БО кожний Р» і Бо незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, СОКа, СООН., заміщеного або незаміщеного С1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:2-алкінілу і заміщеного або незаміщеного Са4-С:12-алкенінілу;
Віто вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С1-С12- алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-Сч12- алкінілу;
Віє вибирають з групи, яка складається з водню, ОКа, ОСОВа, ОСООВа, МНАаВь, МАаСОН і
МАас(-МАа)МВаВЬь, заміщеного або незаміщеного С1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного
С2-С:і2-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкінілу;
Ві» вибирають з групи, яка складається з водню, СОКа, СООВа, СОМАВаВь, 5(0)Ва, 5О2Ва,
Р(ОХАЗОНЬ, 5іВаНьЬНе, заміщеного або незаміщеного С.і-С:іг-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С:2-алкінілу; і кожний Ка, РНь і Кс незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного Сі1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:12-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи; і кожна пунктирна лінія являє собою необов'язковий додатковий зв'язок.
У сполуках загальної формули ІВ, особливо переважно, У означає -СНВау-, -СВау-СВьу- і -
СНАз-СВьу-СВеу-, де Кау, Ньу і Ксу мають значення, як описано вище.
Особливо переважно, Ку, Вьу і Ксу означають водень і заміщений або незаміщений С1-С12- алкіл. Більш переважно, Кау, Вьу і Кеу означають водень і заміщений або незаміщений С1-Св- алкіл, і, навіть більш переважно, означають водень, заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений пропіл, заміщений або незаміщений ізопропіл і заміщений або незаміщений бутил, включаючи заміщений або незаміщений трет-бутил, заміщений або незаміщений ізобутил і заміщений або незаміщений втор-бутил. Переважними замісниками вищезгаданих груп є ОК, 50, 5, 5ОК, 50, МО»,
МН", МАВ", -М-8" МНСОВ', МЩСОВ):, МНОСЬК, МЕС(-МКЕ)МА ЖК, СМ, галоген, СОК, СООК,
Осо, ОСОМНЕ,оОсСОМефК, СОМНЕ, СОМЕАК, захищений ОН, заміщений або незаміщений
С-Сі2-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С12-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С12- алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з Е"-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, МО», МН», 5Н, СМ, галогену, СОН, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного С1-С:і2-алкілу, заміщеного або
Зо незаміщеного С2-Сі2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Навіть більш переважними замісниками для вищезгаданих груп є ОН, 5СН»з, 5Н, МНг, МНО(-МН)МН», СОМН»,
СООН, феніл, п-, м- або о-гідроксифеніл, індоліл, включаючи 1-, 2- і З-індоліл, і імідазоліл, включаючи 4- і 5-імідазоліл. Водень і метил є найбільш переважними групами Кау, ВБу і Ксу-
Особливо, коли М означає -СНВау-, тоді, особливо переважно, Кау означає метил, коли У означає -СВауУ-СВьу-, тоді, особливо переважно, Кау означає водень і, особливо переважно, КБУ означає метил, і, коли М означає -«СННа-СНАБу-СВсеу-, тоді, особливо переважно, Кау означає водень або метил, особливо переважно, КБу означає водень, і, особливо переважно, Ксу означає метил.
Особливо переважно, К5 означає водень і заміщений або незаміщений С.1-С:2-алкіл. Більш переважно, Ко означає водень і заміщений або незаміщений С.-Св-алкіл, і, навіть більш переважно, означає водень, заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений пропіл, заміщений або незаміщений ізопропіл і заміщений або незаміщений бутил, включаючи заміщений або незаміщений трет-бутил, заміщений або незаміщений ізобутил і заміщений або незаміщений втор-бутил. Переважними замісниками вищезгаданих груп є ОК, 50, ЗА, ЗОВ, 50», МО», МНА", МАВ" -М-8", МНСОВ", МСОМ)»,
МНООК, МЕС(-МКОМА В, СМ, галоген, СОК, СООК, ОСОК, ОСОМНЕ, ОСОМАЖК, СОМНЕ,
СОМЕК, захищений ОН, заміщений або незаміщений С.1-Сі2-алкіл, заміщений або незаміщений
С2-Сі2-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С:2-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з Е"-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, МО», МНго, ЗН, СМ, галогену, СОН, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного С1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Навіть більш переважними замісниками вищезгаданих груп є ОН, 5СНз, 5Н, МНг, МНО(-МН)ІМНг, СОМН», СООН, феніл, п-, м- або о- гідроксифеніл, індоліл, включаючи 1-, 2- і З-індоліл, і імідазоліл, включаючи 4- і 5-імідазоліл.
Водень, метил, ізопропіл, трет-бутил і бензил є найбільш переважними групами ЕК», і навіть 60 найбільш переважними є метил, ізопропіл і трет-бутил.
Особливо переважно, М/ означає МЕ?7, де К7 має значення, як описано вище.
Особливо переважно, Кеє означає МЕН», де Кз і Ко мають значення, як описано вище.
Особливо переважно, ЕК»; і Вв означають водень і заміщений або незаміщений С.1-С:2-алкіл.
Більш переважно, К7 і Кв означають водень і заміщений або незаміщений С.1-Св-алкіл; і, ще більш переважно, означають водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи трет- бутил. Водень є найбільш переважним.
У іншому втіленні, особливо переважно, що К7 і Кз», разом з відповідним атомом азоту і атомом вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють заміщену або незаміщену гетероциклічну групу. У цьому відношенні, переважною гетероциклічною групою є гетероаліциклічна група, що містить один, два або три гетероатоми, вибирані з атомів М, О або 5, найбільш переважно, один атом азоту, і що має від 5 до приблизно 10 атомів в циклі, найбільш переважно, 5, 6 або 7 атомів в циклі. Піролідинова група є найбільш переважною.
Особливо переважно, Ко означає водень, заміщений або незаміщений С1-С:2-алкіл, заміщений або незаміщений С2-Сіг2-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С:і2-алкініл і заміщений або незаміщений Са4-С:і2-алкенініл і, більш переважно, означає водень, заміщений або незаміщений С2-С:і2-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С:і2-алкініл і заміщений або незаміщений С4-С:і2-алкенініл. Переважно, заміщений алкіл, заміщений алкеніл, заміщений алкініл і заміщений алкенініл можуть бути присутніми не тільки у вигляді одного, але і двох або більше замісників. Більш переважними алкільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Гептил, октил і ноніл є найбільш переважними алкільними групами. З іншого боку, більш переважними алкенільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окта-1,6-дієніл, окта-1,5-дієніл, окта-1,4-дієніл, окта-1,3-дієніл, нона-1,7- дієніл, нона-1,6-дієніл, нона-1,5-дієніл, нона-1,4-дієніл, нона-1,3-дієніл, гепта-1,5-дієніл, гепта- 1,4-дієніл, гепта-1,3-дієніл є найбільш переважними алкенільними групами. З іншого боку, більш переважними алкінільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-7-иніл, окт-б-иніл, окт-5-иніл, окт-4-иніл, окт-З-иніл, окт-2-иніл, окт-1-иніл, нон-8-ініл, нон-7-ініл, нон-б-ініл, нон-5-ініл, нон-4-ініл, нон-3- ініл, нон-2-ініл, нон-1-ініл, гепт-6-иніл, гепт-5-иніл, гепт-4-иніл, гепт-З-иніл, гепт-2-иніл і гепт-1-
Зо иніл є найбільш переважними алкінільними групами. З іншого боку, білош переважними алкенінільними групами є такі, що мають від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю; і, навіть більш переважно, 7, 8 або 9 атомів вуглецю. Окт-1-ен-7-ініл, окт-1-ен-б-ініл, окт-1-ен-5-ініл, окт-1-ен-4- ініл, окт-1-ен-З-ініл, нон-1-ен-8-ініл, нон-1-ен-7-ініл, нон-1-ен-б-ініл, нон-1-ен-5-ініл, нон-1-ен-4- ініл, нон-1-ен-З-ініл, гепт-1-ен-б-ініл, гепт-1-ен-5-ініл, гепт-і-ен-4-ініл і гепт-1-ен-3-ініл є найбільш переважними алкенінільними групами. Переважними замісниками для вищезгаданих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є ОБ", 50, 58, ЗОВ", 5028, МО», МНЕ", МАВ, -М-
В МНСОВ', Щ(СОВ)2, МНООК, МЕС(-МЕОМА В, СМ, галоген, СОК, СООК, ОСОК, ОСОМНЕ,
ОСОМАЖК, СОМНЕК, СОМ КК", захищений ОН, заміщений або незаміщений С.1-С-2-алкіл, заміщений або незаміщений С2-Сі2-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С:2-алкініл, заміщений або незаміщений арил і заміщена або незаміщена гетероциклічна група, де кожну з
В'-груп незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, ОН, МО», МН», ЗН, СМ, галогену,
СОН, СО-алкілу, СООН, заміщеного або незаміщеного С.1-Сіг-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сі2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи. У випадках, де такі групи самі заміщені, замісники можна вибирати з вищенаведеного переліку. Більш переважними замісниками для вищезгаданих алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є галоген, ОК, 50,
ОоСОК, ОСОМНЕК", ОСОМАЕЖК, СОМНЕ, СОМЕ"К і захищений ОН, де кожну з К'"-груп переважно вибирають з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного С1-Сі2-алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:і2-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С:2-алкінілу і заміщеного або незаміщеного арилу. Навіть більш переважними замісниками для цих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп є галоген, ОК, -0, ОСОМНКЕ,
ОСОМЕК, СОМНЕ", СОМЕ"К і захищений ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається З триметилсилілу, гриетилсилілу, триізопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2- норборнілдиметилсилілу, трет-бутилдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет- бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1-пуренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, /(2- гідроксистирил)-диметилсилілу, (2-гідроксистирил)діїзопропілсилілу, трет- бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраїзопропіл-3-(2- бо (трифенілметоксі)етокси|дисилоксан-1-ілу і фторсилілу, і де кожну з В-груп більш переважно вибирають з групи, яка складається з водню, незаміщеного Сі-Св-алкілу і заміщеного або незаміщеного арилу, СІ, ОН, 50, ОСОМН:, ОСОМН-фенілу і захищеного ОН, де захисну групу для ОН переважно вибирають з групи, яка складається з триметилсилілу, триетилсилілу, триїзопропілсилілу, диметилізопропілсилілу, діетилізопропілсилілу, диметилгексилсилілу, 2- норборнілдиметилсилілу, трет-бутилдиметилсилілу, трет-бутилдифенілсилілу, трибензилсилілу, три-п-ксилілсилілу, трифенілсилілу, дифенілметилсилілу, ди-трет- бутилметилсилілу, біс(трет-бутил)-1-піренілметоксисилілу, трис(триметилсиліл)силілу, (/(2- гідроксистирил)диметилсилілу, (2-гідроксистирил)-діізопропілсилілу, трет- бутилметоксифенілсилілу, трет-бутоксидифенілсилілу, 1,1,3,3-тетраїзопропіл-3-(2- (трифенілметоксі)етокси|дисилоксан-і-ілу і фторсилілу, які є найбільш переважними замісниками для цих алкільних, алкенільних, алкінільних і алкенінільних груп.
Особливо переважно, Кіє означає водень, ОКа і ОСОКа, де Ка вибирають з водню і заміщеного або незаміщеного Сі1-Сіг-алкілу. Особливо переважно, Ка означає водень і заміщений або незаміщений С.1-Св-алкіл; і, навіть більш переважно, означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи трет-бутил. Водень, ОН і метокси є найбільш переважними групами Кв.
Особливо переважно, Ко означає водень, заміщений або незаміщений С1-Сі2-алкіл і СОоКа, де Ка означає заміщений або незаміщений С1-С:і2-алкіл. Більш переважно, К:о означає водень, заміщений або незаміщений С.1-Св-алкіл і СОКа, де Ка означає заміщений або незаміщений Сч1-
Св-алкіл. Особливо переважно, Ка означає метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил, включаючи трет-бутил. Ще більш переважно, Ко означає водень.
Особливо переважною є наявність одного або більше додаткових зв'язків в місцях, позначених пунктирною лінією. Більш переважною є наявність одного додаткового зв'язку між
Сі і С», або наявність одного або двох додаткових зв'язків між Сз і Са, і/або наявність одного додаткового зв'язку між С5 і Св. На доповнення, стереохімія кожного подвійного зв'язку може існувати у вигляді (Е) або (7). Окремі ізомери і суміші цих ізомерів входять в рамки даного винаходу.
Сполуки згідно з даним винаходом можна одержувати синтетично шляхом приєднання різних фрагментів, як показано на схемі А.
Зо СхемаА
Кк, Кк, о Кк, Кк, о мч М А чЧря У Кк себе то
В. Ва о В Кк, Кз й В
Ї Фрагмент А Фрагмент В
Кк. Кк, о
МЕ - в, Кз й ще
Фрагмент С Фрагмент Ю де Кі, В», Вз, Ва, Вб5 і Кб, А, М і М/ означають бажані групи або придатну захисну групу, як необхідно, і У, К, Ї ї М означають придатні реакційноздатні групи або групи, що видаляються.
Сполуки згідно з даним винаходом можна одержувати шляхом будь-якої з наступних стратегій: 1) Фрагменти А і В можна зв'язувати, додержуючись стандартних методик в органічній хімії (тобто Водап527Ку М. апа Водап527Ку А., Те Ргасіїсе ої Рерііде Зупіпеві5, Зргіпдег-Мепад, 1993). 2) Фрагменти С і О можна зв'язувати, додержуючись стандартних методик металоорганічної хімії (тобто К.В. Старігее, "Тпе Огдапотеїаїййс Спетівігу ої Те Тгапз5йіоп Меїаї5", 2-ге вид., УмМіеу,
Миєма Хогк, 1994).
Фрагменти А, В, С і О можна незалежно одержувати, додержуючись стандартних методик в органічному синтезі.
Зняття захисту відносно захисних груп можна досягати відповідно до відомих методик в органічному синтезі (Сгеепе апа М/шв5, Ргоїесіїме сгоир5 іп Огдапіс Зупіпеві5, 3-тє вид., УМіеу-
Іпітеїзсіепсе; Виїже апа Рапнеїізег, Напароок ої Неадепів ог Огдапіс Зупіпевів: Охіадігіпа апа
Ведисіпа Адепів, УМіІеу; Ріа 0. евї. а!., У. Огу. Снет., 2005, 70, 8231).
Коли необхідно, придатні захисні групи можна використовувати як замісники для забезпечення того, щоб не були порушені реакційноздатні групи. Синтез можна здійснювати при використанні попередників замісників, які можуть перетворюватися, на придатній стадії, в бажаний замісник. Насиченість або ненасиченість в циклічній структурі можна вводити або видаляти, як частина синтезу. Вихідні речовини і реагенти можна модифікувати, як бажано, для забезпечення здійснення синтезу потрібної сполуки. На доповнення, аналоги також можна синтезувати з одержаних сполук по звичайних методиках в синтетичній органічній хімії, які відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Вищезгадані шляхи синтезу можна модифікувати, як бажано, для одержання стереоспецифічних сполук, а також сумішей стереоізомерів. Конкретні стереоізомери або конкретні суміші можна синтезувати різними способами, включаючи використання стереоспецифічних реагентів або шляхом введення хіральних центрів в сполуки під час синтезу. Можна вводити один або більше стереоцентрів під час синтезу і також інвертувати існуючі стереоцентри. Крім того, можна розділяти стереоіїзомери, якщо сполука вже синтезована, стандартними способами розділення, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Важливою властивістю вищеописаних сполук формули І є їх біоактивність і, особливо, їх цитотоксична активність.
Згідно з даним винаходом, авторами пропонуються нові фармацевтичні композиції, що включають сполуки загальної формули Її, які мають цитотоксичну активність, і їх застосування як протипухлинних агентів. Таким чином, даний винахід, далі, стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку згідно з даним винаходом, її фармацевтично прийнятну сіль, таутомер, проліки або стереоізомер з фармацевтично прийнятним носієм.
Термін "носій" стосується розчинника, ад'юванту, ексципієнта або розріджувача, з яким вводять активний інгредієнт. Придатні фармацевтичні носії описані в керівництві "Кептіпдіоп'є
Зо Ріпаптасецііса! бсіепсев", Е.МУ. Мапіп, 1995.
Приклади фармацевтичних композицій включають будь-які тверді (таблетки, пілюлі, капсули, гранули і т. д.) або рідкі (розчини, суспензії або емульсії) композиції для перорального, місцевого або парентерального введення.
Введення сполук або композицій згідно з даним винаходом можна здійснювати будь-яким придатним способом, таким як внутрішньовенна інфузія, пероральне введення лікарської форми і інтраперитонеальне і внутрішньовенне введення. Переважно, щоб часи інфузії складали аж до 24 годин, більш переважно 1-12 годин, найбільш переважно 1-6 годин.
Особливо бажані короткі часи інфузії, які дозволяють здійснювати лікування без перебування протягом ночі в стаціонарі. Однак, інфузія може тривати від 12 до 24 годин або навіть довше, якщо необхідно. Інфузію можна здійснювати у придатні інтервали, що складають від 1 до 4 тижнів. Фармацевтичні композиції, що містять сполуки згідно з даним винаходом, можуть бути доставлені за допомогою ліпосомної або наносферної інкапсуляції, при використанні готових лікарських форм з пролонгованим вивільненням або за допомогою інших стандартних способів доставки.
Точна доза сполук варіюється відповідно до конкретної готової лікарської форми, способу застосування і конкретної ділянки, "хазяїна" і пухлини, яку піддають лікуванню. Треба брати до уваги інші фактори, подібні віку, масі тіла, статі, режиму харчування, часу введення, швидкості екскреції, стану "хазяїна", лікарським комбінаціям, чутливості відносно реакції і тяжкості захворювання. Введення можна здійснювати безперервно або періодично, в межах максимально допустимих доз.
Сполуки ї композицій згідно з даним винаходом можна застосовувати з іншими лікарськими засобами для здійснення комбінованої терапії. Інші лікарські засоби можуть утворювати частину тієї ж самої композиції або можуть бути передбачені у вигляді окремої композиції для введення в один і той же час або в інший час.
Протипухлинні активності цих сполук включають, але не обмежуючись цим, активність відносно раку легені, раку ободової кишки і раку молочної залози.
Приклади
Приклад 1 Синтез фрагмента 9
На схемі 1 представлений приклад синтезу фрагмента 9 бо Схема 1
РІЗ Р - он о 5О».- Руг о со, еуи З чи 1 ж тв5о тво ' тв5о й слу ТВ РІВАГ. -озуит МпО, тво тво 2 З твзо АК 770 РРСНІ - 65« - твзо ре манмо5 тво тво
М 5
І І
РРТ5 50, ПІ еууия з придин ваш твзо тво в 7
ОРЕ, ра со Ме | Ме ий мео СО Ме
ХХ - неї т Леля т о о . ху КУ меон І тво Й ! е !
Синтез проміжного продукту 1 твзо
До охолодженого до температури ос розчину (25, 35)-3,5-бісс (трет- бутил)диметилсиліл|окси)-2-метилпентан-1-олу (Р. РпикКап, 5. Зазтаї! апа М.Е. Маїег, ЕЄиг. 5.
Ог9. Спет., 2003, 1733-1740) (50 г, 0,14 моль), в суміші дихлорметан/дмсо (331 мл/149 мл), через краплинну лійку додають ЕїзМ (96,1 мл, 0,69 моль). Через 10 хвилин, по частинах, додають 5Оз"Руг (54,8 г, 0,34 моль) і розчин перемішують протягом ще 2 годин, при температурі 0 "С. Потім його розбавляють дихлорметаном (800 мл) і гасять за допомогою НСЇІ (0,5н розчин, 800 мл). Органічний шар декантують, сушать над Мд5Ох і концентрують у вакуумі.
Очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ЕЮАс - від 100:0 до 10:1), одержуючи 45 г (вихід: 90 95) альдегіду 1. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) б: 9,79 (с, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 2,51 (м, 1Н), 1,69 (м, 2Н), 1,04 (д, ЗН, 9У-6,9 Гц), 0,85-0,88 (м, 18Н), 0,03-0,07 (м, 12Н).
13С-ЯМР (СОСІз, 75 МГу) 6: 205,4, 69,4, 59,6, 51,7, 37,5, 26,1, 26,0, 18,4, 18,2, 8,0, -4,3, -4,5, - 5,2.
Синтез проміжного продукту 2 твБо ря
СО, ЕЇ твзо
До розчину альдегіду 1 (45 г, 0,12 моль), в толуолі (625 мл), додають карбоетоксіетилідентрифенілфосфоран (113 г, 0,31 моль) і суміш нагрівають при температурі 60 С протягом 17 годин. Потім розчинник видаляють при зниженому тиску і одержане масло очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ЕЮОАс - від 100:0 до 101), одержуючи 53,3 г (вихід: 96 95) складного ефіру, сполуки 2. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 6,71 (дд, 1Н, 9У-1,5, 10,2 Гу), 4,19 (м, 2Н), 3,77 (м, 1Н), 3,66 (м, 2Н), 2,61 (м, 1Н), 1,85 (д, ЗН, 9У-1,5 Гц), 1,68 (м, 2Н), 1,30 (т, ЗН, У-7,2 Гц), 0,98 (д, ЗН, 6,9 Гу), 0,90 (м, 18Н), 0,05 (м, 12Н). 13С-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 168,3, 145,4, 126,7, 72,2, 60,4, 59,7, 38,4, 38,0, 25,9, 18,2, 181, 14,3, 14,3, 12,6, -4,4, -4,6, -5,4.
Синтез проміжного продукту З ит твзо
До розчину складного ефіру 2, охолодженого до температури -78 "С, (46,7 г, 0,105 моль), в безводному ТГФ (525 мл), в атмосфері аргону, додають 1М розчин діїзобутилалюмінійгідриду (ПІВАЇ) в толуолі (231 мл, 0,231 моль) протягом періоду часу 10 хвилин і суміш перемішують при температурі -78 "С. Через 4 години, реакційну суміш гасять за допомогою Меон (10 мл) і додають насичений розчин тартрату натрію-калію (800 мл), і розбавляють етилацетатом (ЕОАс) (1000 мл). Цю суміш перемішують протягом 2 годин і потім органічний шар декантують.
Водний залишок екстрагують додатковою кількістю ЕТОАс (2 рази по 400 мл) і об'єднані органічні шари сушать над безводним Маг50О і розчинник випарюють.
Одержане масло очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ ЕОАс - від 201 до 10:1), одержуючи 32,5 г (вихід: 77 905) спирту 3. "Н-ЯМР (СОсСІ», 300 МГц) 5: 5,31 (д, 1Н, У-9,6 Гу), 3,98 (м, 2Н), 3,66 (м, ЗН), 2,49 (м, 1Н), 1,67 (с, ЗН), 1,70-1,62 (м, 2Н), 0,91 (д, ЗН, У-6,9 Гц), 0,88 (м, 18Н), 0,03 (м, 12Н). 13С-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 133,9, 129,8, 73,1, 69,1, 59,9, 37,8, 37,5, 25,9, 18,3, 18,1, 15,9, 13,9, -4,4, -4,4, -5,3.
Синтез проміжного продукту 4 ту и тво
До розчину спирту З (31,2 г, 77,5 ммоль) в етиловому ефірі (387 мл), в атмосфері аргону, додають МпО»5 (101 г, 1,16 моль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Цю суміш фільтрують через колонку з силікагелем, елююючи за допомогою ЕЮАс (3 л), їі одержаний розчин сушать при зниженому тиску, одержуючи 29,1 г (вихід: 94 95) альдегіду 4. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГ) б: 9,37 (с, 1Н), 6,44 (д, 1Н, 92-96 Гц), 3,82 (дд, 1Н, 9У-6,3, 10,8 Гц), 3,65 (м, 2Н), 2,82 (м, 1Н), 1,74 (с, ЗН), 1,67 (м, 2Н), 1,02 (д, ЗН, У-6,9 Гц), 0,86 (с, 18Н), 0,04-0,01 (м, 12Н). 13С-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 195,4, 157,8, 138,3, 72,0, 59,5, 38,7, 37,5, 25,8, 18,2, 18,0, 14,3, 9,4, -4,4, -4,5, -5,4.
Синтез проміжного продукту 5 тво руч тво
До суспензії йодметилтрифенілфосфоніййодиду (Сіїрегі 5іогК К.2., Техгапедгоп ІецНег5, 1989, 30(17), 2173) (96,3 г, 181,7 ммоль) в безводному ТГФ (727 мл), при температурі 0 "С, через краплинну лійку повільно додають 1М розчин натрійгексаметилдисилазану (МанНМО5) (181,7 мл, 181,7 ммоль), протягом періоду часу 10 хвилин. Після перемішування протягом додаткових 5 хвилин, розчин охолоджують до температури -78 "С і потім через канюлю додають 1,3-диметил- 3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон (ОМРІИ) (43,9 мл, 363,4 ммоль), після чого додають альдегід 4 (29,1 г, 72,7 ммоль), розчинений в безводному ТГФ (727 мл). Підтримують температуру -78 "С під час перемішування реакційної суміші протягом 2 годин. Додають гексан (1 л) і одержану суспензію відфільтровують через целіт і промивають за допомогою додаткової кількості гексану (З л). Фільтрат випарюють при зниженому тиску і одержане масло очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ ЕІОАс - від 100:0 до 20:1), одержуючи 32 г (вихід: 84 95) йодиду 5. "Н-ЯМР (СОСІіз, 300 МГц) 6: 6,73 (д, 1Н, 9У-8,4 Гц), 6,09 (дд, 1Н, 9У-8,4, 1,2 Гу), 5,57 (дд, 1Н, 9-9,6, 1,2 Гц), 3,63-3,71 (м, ЗН), 2,58 (м, 1Н), 1,90 (с, ЗН), 1,70 (м, 2Н), 0,96 (дд, ЗН, У-6,6,1,2 Гу), 0,88 (с, 18Н), 0,04 (м, 12Н). 130-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 142,3, 138,1, 131,8, 74,6, 72,9, 59,8, 38,1, 37,9, 26,0, 18,3, 18,2, 15,7, 15,7, -4,4,-5,2, -5,2.
Синтез проміжного продукту 6 но руль 29 твзо
До розчину йодиду 5 (12 г, 22,9 ммоль) в ЕТОАс (114 мл) додають піридиній-п- толуолсульфонат (РРТБ5) (2,01 г, 8,0 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 25 годин. Потім розчинник видаляють при зниженому тиску і одержане масло очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ ЕІЮАс - 101), одержуючи 8,7 г (вихід: 93 Фо) спирту 6. "Н-ЯМР (СОСІіз, 300 МГц) 6: 6,69 (д, 1Н, 9У-8,4 Гц), 6,12 (д, 1Н, У-8,4 Гу), 5,47 (д, 1Н, 9У-9,9
Гц), 3,67-3,87 (м, 4Н), 2,71 (м, 1Н), 1,89 (с, ЗН), 1,73-1,86 (м, 2Н), 1,01 (д, ЗН, У-6,9 Гц), 0,91 (с, 9Н), 0,087-0,115 (м, 6Н). 130-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 142,4, 136,4, 132,6, 75,8, 75,2, 60,0, 38,1, 36,4, 26,1, 18,2, 171,
Коо) 16,0,-4,1,-4,2.
Синтез проміжного продукту 7 ох ре твзо
До охолодженого до температури 0 "С розчину спирту 6 (8,7 г, 21,2 ммоль), в суміші дихлорметан/дмсо (50,9 мл/22,9 мл), через краплинну лійку додають ЕМ (14,8 мл, 106 ммоль). Через 10 хвилин, по частинах, додають 5Оз-Руг (8,43 г, 53,0 моль) і розчин перемішують протягом ще 2 годин, при температурі 0"С. Потім його розбавляють дихлорметаном (800 мл) і гасять за допомогою НСІ (0,5н розчин, 50 мл). Органічний шар декантують, сушать над Мд5О5х і концентрують у вакуумі. Очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ ЕТОАс - 10:11), одержуючи 6,9 г (вихід: 80 95) альдегіду 7. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГ) 6: 9,89 (т, 1Н, 9У-1,5 Гу), 6,67 (д, 1Н, У-8,4 Гц), 6,13 (д, 1Н, 9У-8,4
Гц), 5,43 (д, 1Н, У-10,2 Гу), 3,98 (м, 1Н), 2,59-2,69 (м, ЗН), 1,85 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 0,86 (с, 9Н), 0,06 (с, ЗН), 0,03 (с, ЗН). 13С-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 201,8, 141,9, 135,2, 133,3, 76,3, 71,9, 49,3, 39,3, 25,8, 18,0, 16,7, 15,9,-4,4,-4,5.
Синтез проміжного продукту 8 со Ме
АХА
Мео твзЗо
До розчину дієтил(метокси|метоксикарбоніл|метилуфосфонату (5,51 г, 14,45 ммоль) і 18- краун-б (11,5 г, 43,34 ммоль), в безводному ТГФф (390 мл), перемішуваного в атмосфері аргону, при температурі -78"С, по краплях додають 0,5М розчин біс(триметилсиліл)аміду калію (КНМОЗ5) (43,34 мл, 21,67 ммоль). Через 15 хвилин, по краплях додають альдегід 7 (5,9 г, 14,45 ммоль) в безводному ТГФ, протягом 30 хвилин, і перемішують при температурі -78 "С протягом 90 хвилин. Потім реакційну суміш гасять за допомогою насиченого розчину МНАСІ (200 мл), нагрівають до кімнатної температури і розбавляють дихлорметаном (1000 мл). Органічну фазу сушать над безводним Маг5О4 і випарюють при зниженому тиску. Очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ЕеО-20:1), одержуючи 4,2 г (вихід: 59 Фо) чистого (Е)-8. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 6: 6,70 (д, 1Н, 9У-8,4 Гц), 6,08 (д, 1Н, 9У-8,4 Гу), 5,47 (д, 1Н, 9У-9,9
Гц), 5,37 (т, 1Н, У-7,2 Гу), 3,78 (с, ЗН), 3,60 (с, ЗН), 3,60 (м, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 1,683 (с, ЗН), 0,99 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 0,89 (с, 9Н), 0,05 (с, ЗН), 0,04 (с, ЗН). 1І3С-ЯМР (СОСІз, 75 МГц) б: 163,7, 145,9, 142,1, 137,3, 132,1, 110,4, 75,4, 74,68, 55,4, 51,9, 38,1, 32,3, 25,9, 18,1, 16,5, 15,7, -4,3, -4,5.
Синтез проміжного продукту 9 мео де в) о й оту -
До розчину складного ефіру 8 (4,15 г, 8,39 ммоль) в Меон (125 мл), при кімнатній температурі, додають 37 уо-ний розчин НС (1,04 мл) і реакційну суміш перемішують протягом 6 годин. Потім суміш нейтралізують за допомогою насиченого водного розчину МансСоОз (рн--7-8) і органічний розчинник випарюють при зниженому тиску. Одержану суспензію екстрагують дихлорметаном (З рази по 200 мл), сушать і випарюють. Фільтрують за допомогою колонкової хроматографії (гексан/г'(ОАс - від 10:1 до 21), одержуючи 2,76 г (вихід: 94 9б) лактону 9. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6: 6,68 (д, 1Н, 9У-9,0 Гц), 6,20 (д, 1Н, 9У-8,5 Гу), 5,63 (дд, 1Н, 9-25, 6,5 Гу), 5,43 (д, 1Н, 9У-10,0 Гу), 4,19 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,84 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,43 (де, 1Н, у-3,0, 12,0, 15,0, 18,0 Гу), 1,87 (с, ЗН), 1,16 (д, ЗН, У-6,5 Гу). 13С-ЯМР (125 МГц, СОСІ») 6: 161,6, 145,2, 141,8, 134,4, 132,7, 108,3, 81,7, 77,4, 55,4, 371, 26,6, 16,5, 16,1.
Приклад 2
Зо Синтез фрагментів 21 і 22
На схемі 2 представлений приклад синтезу фрагментів 21 і 22.
Схема 2
ЇпСРВА, ОСМ О,,, - - фут отв 7ЗОЗ02 Ли отв -----7---.-- ії) (К,К)Со(ІІ)-комплекс Ви, ВЕЗОЕБ, ТгФ 10 АСОН, Н»О м он ОРМВ . вБощБи РМВСІ в ї) СрохгНСІ, Толуол
ОТ85 КНМОоБ ОТВЗ і)Ммс5
ОРМВ ОРМВ сі : ТВАЕ сі р. Я ВАІВ / ТЕМРО тур тло щк тре сна 7 14 15
ОРМВ ОРМВ сі Я РРЗСНУ сі А ї 0ро, оОсМІН,? проют»е - 5 - - ва - 5 ОНвНнНОЮХНнНН манмов / тгФ -78 єс ї) мавн, 16 17 її) твзОотт/ ОСМ
Кк
МН, отв шо отва ск ; з о с В ха в 2002с сш/к,сО, ни : 18 І ММ-ОМЕОСА
ДМФА / 90 "С З чно в) 19а К-трет-бутил 196 К-ізопропіл отвз л-- отв сі І ви,бп сон ваш в - - х-- во в
Шо ПО, ОІРЕА вн до сх 2 ОСМ, ДМФА Н о о СІ - 21а к-трет-бутил зва ана 21 Деізопроніл
НАТО
--яесон | ом отвз5 (в) Кк ро ор АнЕ 8-й о СІ 22а К-трет-бутил 220 К-ізопропіл
Синтез проміжного продукту 11
О,,, тва
До розчину проміжного продукту 10 (72,3 г, 0,39 моль) в безводному дихлорметані (СМ) (918 мл), при кімнатній температурі, по частинах, додають З-хлорнадбензойну кислоту (т-
СРВА) (100 г, 0,58 моль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин.
Осад білого кольору гасять за допомогою насиченого водного розчину Мансо», екстрагують дихлорметаном (ОСМ) (З рази по 250 мл) і знов промивають за допомогою насиченого водного розчину МаНсо»з (3 рази по 250 мл). Органічні шари об'єднують, сушать над безводним Маг5Ох і концентрують у вакуумі. Одержане масло очищають на силікагелі (гексан-ЕТОАс - 15:1), одержуючи епоксид у вигляді безбарвного масла (64,5 г, вихід 82 95). До розчину рацемічного епоксиду (30 г, 0,15 моль) в безводному ТГФф (7,5 мл) додають (К, МН)-(-)-М, М'-біс(3,5-ди-трет- бутилсаліциліден)-1,2-циклогександіамінокобальт(І!) КК, ЮЮСО(ІЇ)-комплексі (448 мг, 0,74 ммоль), потім АСОН (0,14 мл). Розчин охолоджують до температури 0 "С ії по краплях додають воду (1,2 мл). Реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують протягом 18 годин. Після закінчення даного часу, леткі речовини випарюють у вакуумі і сирий продукт негайно завантажують в колонку з силікагелем. Здійснюють флеш-хроматографію, використовуючи суміш гексан/Е(Ас (від 15:1 до 12:1) як елюент, одержуючи хіральний епоксид (3-11 (13,6 г, вихід: 46 95) у вигляді безбарвного масла. (ФЧо- 14,1 (с-1, СНО»). "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 3,74 (т, 2Н, 9У-6,3 Гц), 3,01 (м, 1Н), 2,74 (т, 1Н, 9У-4,6 Гц), 2,48 (дд, 1ТН, 9-51, 3,1 Гу), 1,70 (м, 2Н), 0,87 (с, 9Н), 0,04 (с, 6Н). 13С-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 60,2, 50,2, 47,3, 36,1, 26,1, 18,4, -5,2.
Синтез проміжного продукту 12 он
ОтТв5
Пропін (10 мл, 0,176 моль) конденсують при температурі -78 "С і розчиняють в безводному
ТГФ (165 мл). По краплях додають н-бутиллітій (75,1 мл, 0,188 моль), в атмосфері азоту, протягом 30 хвилин, і одержану суспензію білого кольору перемішують протягом ще 30 хвилин при температурі -78"С. Потім, по краплях, додають розчин /((ж)-(Н)-2-(2-(трет- бутилдиметилсилілокси)-етил|оксирану 11 (23,7 г, 0,117 моль) в безводному ТГФф (125 мл), з подальшим додаванням ВЕз:ОЕБ (22,1 мл, 0,176 моль). Суміш перемішують протягом 1 години при температурі -78 "С і ще протягом години при температурі 0 "С. Реакційну суміш гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ (150 мл) і екстрагують ЕСО (З рази по 150 мл).
Об'єднані органічні шари сушать над Ма»5О», відфільтровують і концентрують. Здійснюють флеш-хроматографію (гексан/Е(ОАс - від 10:1 до 1:1), одержуючи спирт 12 (22,7 г, вихід: 80 95) у вигляді безбарвного масла.
ІФЧо-5,б (с-0,1, СНО з). "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6: 3,75-3,90 (м, ЗН), 3,47 (д, 1Н, 9У-2,7 Гц, ОН), 2,34 (м, 2Н), 1,79, (т,
ЗН, 9У-2,4 Гу), 1,75 (м, 2Н), 0,89 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н). 136-ЯМР (125 МГц, СОС») 6: 77,8, 75,8, 70,7, 62,4, 37,6, 27,6, 26,1, 18,3, 3,7, -5,3, -5,4.
М5 (Е5), т/2: 243,2 (МАНІ, 265,2 (М--Маї|".
Синтез проміжного продукту 13
ОРМВ в щи
ОтТв5
До розчину продукту 12 (41,8 г, 0,173 моль) і 18-краун-б6-ефіру (50,27 г, 0,190 моль) в безводному ТГФ (1190 мл), при температурі -78 "С, в атмосфері азоту, через краплинну лійку додають О0,5н розчин КНМО5 в толуолі (380 мл, 0,190 моль), протягом 30 хвилин. Суміш перемішують при цій же температурі протягом 45 хвилин, потім додають розчин 4- метоксибензилхлориду (РМВСЇ) (23,89 г, 0,176 моль) в безводному ТГФ (100 мл). Після витримування протягом 2 годин при температурі -78 "С, суміш гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ (600 мл). Органічний шар відділяють і водну фазу повністю екстрагують
ЕТАс (3 рази по 500 мл). Об'єднані органічні шари промивають за допомогою насиченого водного розчину МасСі, сушать над безводним Маг5О»:, відфільтровують і концентрують, одержуючи продукт 13 у вигляді масла жовтого кольору, яке використовують на наступних стадіях без подальшого очищення (61,3 г, вихід: 99 95).
Коо) "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) 6: 7,25 (д, 2Н, 9У-8,7 Гц), 6,90 (д, 2Н, 9У-8,7 Гц), 4,45 (м, 2Н), 3,80 (с,
ЗН), 3,65 (м, ЗН), 2,40 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,79 (т, ЗН, У-2,4 Гу), 0,92 (с, 9Н), 0,05 (с, 6Н).
Синтез проміжного продукту 14
ОРМВ
СІ Я
Тур тот
До розчину продукту 13 (61,3 г, 0,169 моль) в безводному толуолі (2,1 л), в атмосфері азоту і при температурі 0"С, додають реагент Шварца, (біс(циклопентадієніл/уцирконій(ІМ)- хлоридгідрид, СргаТНСЇ) (130,3 г, 0,507 моль) і реакційну суміш перемішують протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну температуру підвищують до 50 "С, протягом 20 хвилин, і перемішують при температурі 50 С протягом 2,5 годин. Протягом цього часу, реакційний розчин стає оранжевого кольору. Реакційний розчин охолоджують до температури 0 і додають М-хлорсукцинімід (58,45 г, 0,440 моль), у вигляді однієї порції. Продовжують перемішувати протягом 30 хвилин при кімнатній температурі і реакційну суміш розбавляють сумішшю гексан/шЕ(ОАс (95:55; 500 мл). Видаляють тверду речовину шляхом фільтрації і випарюють леткі речовини, одержуючи продукт 14 у вигляді масла жовтого кольору, яке використовують без подальшого очищення (15,1 г, вихід: 86 б).
ІФЧо- 20,5 (с-1, СНО з). "Н-ЯМР (СОСіз, 300 МГ) 6: 7,25 (д, 2Н, 9У-8,7 Гц), 6,87 (д, 2Н, 9У-8,7 Гц), 5,64 (тд, 1Н, 9У-7,8, 0,9 Гу), 4,45 (кв, 2Н, 9У-11,1 Гу), 3,80 (с, ЗН), 3,70 (м, 2Н), 3,62 (м, 1Н), 2,27 (т, 2Н, У-6,9 Гу), 2,03 (с, ЗН), 1,70 (м, 2Н), 0,89 (с, 9Н), 0,05 (с, 6Н).
І3С-ЯМР (СОСІз, 75 МГц) б: 159,4, 130,9, 130,7, 129,6, 124,2, 114,0, 75,2, 71,4, 59,8, 55,5, 37,7, 33,8, 26,1, 21,2, 18,5, -5,1.
Синтез проміжного продукту 15
ОРМВ
СІ я тре
До розчину продукту 14 (23 г, 0,058 моль) в безводному ТГФ (288 мл), в атмосфері азоту і при температурі 0 "С, по краплях додають розчин тетрабутиламонійфториду (ТВАБЕ) (115,3 мл, 0,115 моль), протягом 20 хвилин (розчин стає червоного кольору). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ (200 мл). Шари розділяють і водну фазу повністю екстрагують ЕТОАс (3 рази по 150 мл). Об'єднані органічні шари сушать над Маг5бОх, відфільтровують і концентрують. Здійснюють флеш-хроматографію (гексан/Е(ОАс - від 4:1 до 171), одержуючи продукт 15 у вигляді безбарвного масла (11,9 г, вихід: 73 9б). "Н-ЯМР (СОсСІз, 300 МГц) б: 7,25 (д, 2Н, 9У-8,7 Гц), 6,86 (д, 2Н, 9У-8,7 Гу), 5,62 (т, 1Н, 9У-7,8
Гц), 4,45 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,70 (м, ЗН), 2,35 (м, 2Н), 2,03 (с, ЗН), 1,75 (м, 2Н).
Синтез проміжного продукту 16
ОРМВ
СІ А проте (Діацетоксийод)бензол (ВАЇВ) (11,5 г, 35,7 ммоль) додають до розчину спирту 15 (9,2 г, 32,4 ммоль) і 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-оксилу (ТЕМРО) (515 мг, 3,3 ммоль) в безводному дихлорметані (92 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин доти, поки спирт більше не буде виявлятися (ТШХ), і потім цю суміш гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагують ОСМ (3 рази по 100 мл). Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг5О», відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (гексан/ш (ОАс : від 4:1 до 1:1), одержуючи продукт 16 у вигляді безбарвного масла (6,3 г, вихід: 69 9). "Н-ЯМР (СОСіз, 300 МГц) 6: 9,78 (с, 1Н), 7,25 (д, 2Н, 9У-8,7 Гц), 6,85 (д, 2Н, 9У-8,7 Гу), 5,64 (т, 1ТН, 9У-7,8 Гу), 4,45 (кв, 2Н, 9У-11,1 Гу), 4,02 (м, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 2,60 (м, 2Н), 2,35 (м, 2Н), 2,03 (с, зн). 13С-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 201, 159,6, 132,1, 130,1, 129,7, 122,8, 1141, 73,3, 71,5, 55,5, 48,3, 33,5, 21,3.
Синтез проміжного продукту 17
ОРМВ
СІ А ва
До суспензії йодметилтрифенілфосфоніййодиду (16,6 г, 31 ммоль) в безводному ТГФ (126
Зо мл), при кімнатній температурі, повільно додають 1М розчин Манмоз в безводному ТГФ (31,27 мл, 31,27 моль). Після перемішування протягом 2 хвилин, суміш жовтого кольору охолоджують до температури -78 "С і потім додають розчин продукту 16 (6,3 г, 22 ммоль) в безводному ТГФ (82 мл). Реакційну суміш перемішують при температурі -78 "С протягом 2 годин і при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, розбавляють гексаном і відфільтровують через шар целіту (Сеїйе?). Шар целіту промивають гексаном, об'єднані фільтрати випарюють при зниженому тиску і одержане масло очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/»ЕЮАс - від 12:71 до 8:1), одержуючи продукт 17 у вигляді масла жовтого кольору (5,6 г, вихід: 62 б). "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 5: 7,25 (д, 2Н, 9-8,7 Гц), 6,85 (д, 2Н, 9У-8,7 Гц), 6,25 (м, 2Н) 5,64 (т, 1ТН, 9-78 Гу), 4,42 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,55(м, 1Н), 2,40 (м, 2Н), 2,25 (м, 2Н), 2,03 (с, ЗН).
Синтез проміжного продукту 18 отв
СІ А ва 2,3-Дихлор-5,6-диціано-п-бензохінон (00) (3,6 г, 16 ммоль) додають до розчину продукту 17 (5 г, 12 ммоль) в суміші ОСМ-НгО (20:1, 98 мл), в атмосфері азоту, при кімнатній температурі.
Через 1,5 години (гексан/гі(ОАс - 4:1, ТШХ показує відсутність вихідної речовини), реакційну суміш гасять шляхом виливання в ЕСО (200 мл) і промивання за допомогою 1М розчину МАОН (З рази по 50 мл) і насиченого сольового розчину (50 мл). Органічну фазу сушать над безводним Маг5О:, відфільтровують і концентрують. Хроматографічне відділення п- метоксибензальдегіду полегшується відновленням до п-метоксибензилового спирту. По закінченні цього, розчин одержаного залишку в Меон (98 мл) з МавВна (0,60 г, 16 ммоль), в атмосфері азоту, витримують при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш потім гасять шляхом виливання в ЕСО (100 мл) і промивання за допомогою 1М розчину НСІ (40 мл) і насиченого сольового розчину (40 мл). Органічну фазу сушать над безводним Ма»50О4, відфільтровують і концентрують. Одержане масло очищають на силікагелі (гексан/Е(ОАс - від 10:11 до 4:11), одержуючи вторинний спирт у вигляді безбарвного масла (2,8 г, вихід: 80 Об).
До розчину вторинного спирту (2,8 г, 10 ммоль) в безводному ОСМ (38 мл), в атмосфері азоту і при температурі 0 "С, по краплях додають 2,6-лутидин (2,28 мл, 20 ммоль), потім трет- бутилдиметилсилілтрифторметансульфонат (ТВ5ОТІ) (2,33 мл, 12 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин. У цей момент сиру суміш гасять за допомогою 0,5М розчину НС (25 мл) і екстрагують ЮОСМ (2 рази по 25 мл). Об'єднані органічні шари промивають за допомогою насиченого водного розчину МанНсСоО»з і насиченого сольового розчину. Органічну фазу сушать над Ма»5О», відфільтровують і концентрують. Здійснюють флеш-хроматографію (гексан/ЕОАс - від 100:1 до 20:1), одержуючи продукт 18 у вигляді безбарвного масла (3,14 г, вихід: 80 95). "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГ) 6: 6,25 (м, 2Н) 5,64 (т, 1Н, У-7,8 Гц), 3,82 (м, 1Н), 2,38 (т, 2Н, У-6,0
Гц), 2,20 (т, 2Н, У-6,3 Гц), 2,03 (с, ЗН), 0,86 (с, 9Н), 0,05 (с, 6Н). 13С-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 137,7, 130,9, 124,3, 84,6, 70,6, 42,5, 36,6, 25,9, 21,3, 18,2, -4,4.
Синтез проміжного продукту 19а
ОтТв5
Н до
Воснм (в) СІ
У пробірку Шленка, що герметично закривається, вводять йодид мідік(І) (148 мг, 0,78 ммоль), карбонат калію (1,076 г, 7,78 ммоль) і Вос-трет- енСоОМН» (одержаний за методикою, описаною
Рогапем У.Р., Теманеагоп І ебЦег5, 1995, 36, 7115-7118) (0,96 г, 4,15 ммоль), створюють вакуум і заповнюють азотом. Додають М,М'-диметилетилендіамін (ОМЕБА) (0,166 мл, 1,55 ммоль),
Зо вінілиодид 18 (1,04 г, 2,59 ммоль) і безводний ДМФА (15 мл), в атмосфері азоту. Пробірку
Шленка герметично закривають, нагрівають при температурі 90 С протягом 18 годин і охолоджують до кімнатної температури. Одержану суміш розбавляють ЕОАсС і гасять водою.
Органічний шар промивають водою і сушать над безводним Маг25О»4. Розчинник видаляють при зниженому тиску і залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гексан/ЄТАс - від 20:1 до 15:1). Проміжний продукт 19а (670 мг, вихід: 53 9о) одержують у вигляді масла. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) 6: 7,72 (д, 1Н, 9У-9,9 Гц), 6,70 (т, 1Н, 9У-9,6 Гц), 5,54 (т, 1Н, 9У-7,8 Гу), 5,35 (д, 1Н, 9У-9,0 Гц), 4,76 (кв, 1Н, У-7,8 Гц), 3,89 (д, 1Н, 9-9,0 Гц), 3,73-3,68 (м, 1Н), 2,12 (м, 4Н), 1,98 (с, ЗН), 1,40 (с, 9Н), 0,97 (с, 9Н), 0,84 (с, 9Н), 0,02 (с, ЗН), 0,01 (с, ЗН). 1І3С-ЯМР (СОСІз, 75 МГц) б: 168,9, 156,0, 131,1, 123,9, 122,6, 108,2, 79,9, 71,6, 62,5, 36,5, 34,6, 33,8, 28,1, 26,7, 25,9, 21,2, 18,3, -4,3, -4,4.
Синтез проміжного продукту 19р0
ОтТв5
Н
ХА
Воснм (в) СІ
У пробірку Шленка, що герметично закривається, вводять йодид міді(!І) (40,4 мг, 0,213 ммоль), карбонат калію (294 мг, 2,13 ммоль) і Вос-Маі-СОМН: (одержаний за методикою, описаною Ролапем М.Р., Теймапедгоп Гейцег5, 1995, 36, 7115-7118) (230 мг, 1,06 ммоль),
створюють вакуум і заповнюють азотом. Додають М,М'-диметилетилендіамін (45 мкл, 0,426 ммоль), вінілиодид 18 (283 мг, 0,71 ммоль) і безводний ДМФА (35 мл), в атмосфері азоту.
Пробірку Шленка герметично закривають, нагрівають при температурі 90 "С протягом 18 годин і охолоджують до кімнатної температури. Одержану суміш розбавляють ЕОАсС і гасять водою.
Органічний шар промивають водою і сушать над безводним Маг25О4. Розчинник видаляють при зниженому тиску і залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гексан/Е(Ас : від 71 до 3:1). Проміжний продукт 195 (270 г, вихід: 77 90) одержують у вигляді масла. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 6: 7,80 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 6,79-6,73 (м, 1Н), 5,58 (т, 1Н, 9У-7,5 Гу), 5,02 (ушир.с, 1Н), 4,85-4,76 (м, 1Н), 3,93 (дд, 1Н, 9-84, 6,0 Гц), 3,80-3,73 (м, 1Н), 2,12-2,22 (м, 5Н), 2,02 (с, ЗН), 1,45 (с, 9Н), 0,98 (д, ЗН, 9У-6,9 Гц), 0,93 (д, ЗН, У-6,9 Гу), 0,89 (с, 9Н), 0,07 (с,
ЗН), 0,06 (с, ЗН).
Синтез проміжного продукту 20а
ОтТв5
Н до
НМ о СІ
Розчин захищеного амінопохідного 19а (670 мг, 1,33 ммоль) в етиленгліколі (30 мл) нагрівають при температурі 200 "С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш потім охолоджують до кімнатної температури, розбавляють ОСМ, гасять за допомогою насиченого сольового розчину і виливають у воду. Додають декілька крапель ЗМ розчину Маон доти, поки рН розчину не досягне 14, і потім ретельно екстрагують ОСМ. Об'єднані органічні фази сушать над безводним
Ма?5О», відфільтровують і концентрують у вакуумі, одержуючи первинний амін 20а (510 мг, вихід: 95 95) у вигляді масла жовтого кольору, яке використовують без подальшого очищення. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) 6: 8,77 (д, 1Н, 9У-9,9 Гц), 6,71 (т, 1Н, 9У-9,6 Гц), 5,56 (т, 1Н, 9У-7,8 Гц), 4,71 (м, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,14 (с, 1Н), 2,14 (м, 4Н), 1,97 (с, ЗН), 0,97 (с, 9Н), 0,84 (с, 9Н), 0,02 (с, бН). 136-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 171,2, 131,0, 124,1, 122,5, 107,1, 71,5, 64,3, 36,2, 34,5, 33,8, 26,5, 26,0, 21,2, 18,2, -4,4, -4,5.
Синтез проміжного продукту 206
ОтТв5
Н
ХА
НМ о СІ
Розчин захищеного амінопохідного 1965 (255 мг, 0,52 ммоль) в етиленгліколі (15 мл)
Зо нагрівають при температурі 200 "С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш потім охолоджують до кімнатної температури, розбавляють ЮОСМ, гасять за допомогою насиченого сольового розчину і виливають у воду. Додають декілька крапель ЗМ розчину Маон доти, поки рН розчину не досягне 14, і потім ретельно екстрагують ОСМ. Об'єднані органічні фази сушать над безводним
Ма?5О», відфільтровують і концентрують у вакуумі, одержуючи первинний амін 205 (170 мг, вихід: 85 95) у вигляді масла жовтого кольору, яке використовують без подальшого очищення. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 6: 9,27 (д, 1Н, 9У-10,2 Гц), 6,76 (дд, 1Н, У-11,1, 9,6 Гц), 5,61 (т, 1Н, 9-7,8 Гу), 4,80-4,72 (м, 1Н), 3,81-3,73 (м, 1Н), 3,31 (д, 1Н, 9У-3,6 Гц) 2,44-2,33 (м, 1Н), 2,20-2,16 (м, 4Н), 2,03 (с, ЗН), 1,59 (ушир.с, 2Н), 1,00 (д, ЗН, 9У-6,9 Гу), 0,89 (с, 9Н), 0,82 (д, ЗН, 9У-6,9 Гу), 0,05 (с, 6Н). 136-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 172,1, 131,1, 124,1, 122,5, 107,4, 71,5, 60,2, 36,2, 33,7, 30,8, 26,0, 21,3, 20,0, 18,3, 16,1, -4,3, -44.
Синтез проміжного продукту 21а
Зо
ОтТв5
ВизЗп. о
Н
А М а Ж
Н
(в) СІ
До розчину аміну 20а (918 мг, 2,27 ммоль) в безводній суміші ОСМ/ДМФА (10:1, 39,6 мл) додають розчин (72)-З-трибутилстанілакрилової кислоти (1028 мг, 2,84 ммоль) в безводному
ОСМ, в атмосфері азоту, і потім охолоджують до температури 0 "С. До розчину додають дізопропілетиламін (ОІРЕА) (0,6 мл, 3,4 ммоль), 1-гідроксі-7-азабензотриазол (НОАЮ (310 мг, 2,27 ммоль) і М,М,М'М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ілууронійгексафторфосфат (НАТО) (860 мг, 2,27 ммоль), і, через 30 хвилин, охолоджувальну баню відставляють. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ, виливають у воду і екстрагують ОСМ. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг5О», відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (гексан/Е(ОАс : від 20:1 до 15:1), одержуючи амід 21а (1,11 г, вихід: 66 95) у вигляді масла. "Н-ЯМР (СОСІіз, 300 МГц) 6: 7,63 (д, 1Н, 9У-10,5 Гу), 6,97 (д, 1Н, У-12,3 Гу), 6,75 (д, 1Н, У-12,3
Гц), 6,72 (т, 1Н, 9У-9,5 Гц), 6,50 (д, 1Н, 9У-9,0 Гц), 5,56 (т, 1Н, 9У-6,6 Гу), 4,83 (кв, 1Н, 9У-9,0 Гу), 4,41 (д, 1Н, 9У-9,6 Гу) 3,76 (м, 1Н), 2,17 (м, 4Н), 2,01 (с, ЗН), 1,45 (м, 6Н), 1,25 (м, 8Н), 1,0 (с, 9Н), 0,88 (с, 9Н), 0,84 (м, 1ЗН), 0,06 (с, 6Н).
Синтез проміжного продукту 216
ОтТв5
Ви,бп о
Н
А М Ж
Н
(в) СІ
До розчину аміну 206 (170 мг, 0,437 ммоль) в безводній суміші ОСМ/ДМФА (10:1, 7,7 мл) додають розчин (2)-3З-трибутилстанілакрилової кислоти (197,2 мг, 0,546 ммоль) в безводному
ОСМ, в атмосфері азоту, і потім охолоджують до температури 0 "С. До розчину додають ОІРЕА (0,11 мл, 0,655 ммоль), НОАЇ (59,4 мг, 0,437 ммоль) і НАТИ (166 мг, 0,437 ммоль), і, через 30 хвилин, охолоджувальну баню відставляють. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ1, виливають у воду і екстрагують ОСМ. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг5Ох, відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (гексан/ЕАс : від 20:11 до 15:1), одержуючи амід 215 (250 мг, вихід: 78 95) у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) б: 7,94 (д, 1Н, 9У-10,8 Гц), 7,00 (д, 1Н, 9-5, 12,3 Гц), 6,75 (д, 1Н,
Зо У-12,3 Гу), 6,72 (т, 1Н, 9У-9,5 Гу), 6,50 (д, 1Н, 9У-9,0 Гу), 5,56 (т, 9У-6,6 Гу, 1Н), 4,83 (кв, 1Н, 9-9,0
Гц), 4,41 (т, 1Н, У-9,0 Гу), 3,76 (м, 1Н), 2,17 (м, 4Н), 2,01 (с, ЗН), 1,45 (м, 7Н), 1,25 (м, 8Н), 0,88 (с,
ОН), 0,84 (м, 19Н), 0,06 (с, 6Н). 130-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) б: 169,2, 166,8, 153,8, 136,2, 131,1, 123,9, 122,6, 108,7, 71,6, 59,2, 36,5, 33,7, 31,4, 29,5, 27,6, 26,1, 21,3, 19,5, 18,5, 14,0, 11,8, -4,5, -44.
Синтез проміжного продукту 22а
ОтТв5 (в)
Н ра ес а с7аш (в) СІ
До розчину продукту 20а (120 мг, 0,30 ммоль) і пропіолової кислоти (23 мкл, 0,37 ммоль) в безводній суміші ОСМ/ДМФА (10:1, 4,2 мл), при температурі 0 "С, додають НАТИ (113 мг, 0,30 ммоль), НОАЇ (40 мг, 0,30 ммоль) і ОІРЕА (0,78 мкл, 0,44 ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі 0 "С протягом 30 хвилин і протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім сиру суміш обробляють за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагують СНеосСі».
Об'єднані фільтрати промивають водою. Після сушіння і випарювання розчинника при зниженому тиску, сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (суміш етилацетат/гексани), одержуючи чисту сполуку 22а (50 мг, вихід: 40 Об). "Н-ЯМР (СОСІ»з, 300 МГц) б: 8,20 (д, 1Н, У-10,2 Гц), 6,83 (д, 1Н, 9-Гц), 6,72 (т, 1Н, У-9,3 Гц), 5,55 (т, 1Н, 9У-6,9 Гц), 4,88 (кв, 1Н, 9У-Гу), 4,58 (д, 1Н, У-9,6 Гу), 3,75 (м, 1Н), 2,90 (с, 1Н), 2,17 (м,
АН), 2,00 (с, ЗН), 1,02 (с, 9Н), 0,87 (с, 9Н), 0,05 (с, ЗН), 0,04 (с, ЗН). 1І3С-ЯМР (СОСІз, 75 МГц) 6: 167,5, 152,1, 131,0, 1241, 122,3, 109,4, 77,1, 74,8, 71,7, 60,9, 36,5, 35,7, 33,8, 26,7, 26,1, 21,2, 18,3, -4,3, -4,4.
Синтез проміжного продукту 225
ОтТв5 (в)
Н
М М й й 8 Н (в) СІ
До розчину продукту 2060 (200 мг, 0,51 ммоль) і пропіолової кислоти (39 мкл, 0,64 ммоль) в безводній суміші ОСМ/ДМФА (10:1, 8 мл), при температурі 0 "С, додають НАТИ (194 мг, 0,51 ммоль), НОА (69 мг, 0,51 ммоль) і ОІРЕА (133 мкл, 0,76 ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі 0 "С протягом 30 хвилин і протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім сиру суміш обробляють за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагують СНеосСі».
Об'єднані фільтрати промивають водою. Після сушіння і випарювання розчинника при зниженому тиску, сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (суміш етилацетат/гексани), одержуючи чисту сполуку 225 (150 мг, вихід: 67 95). "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 7,02 (д, 1Н, У-11А Гу), 6,75 (дд, 1Н, 9-20, 10,8, 9,0 Гц), 6,53 (д, 1ТН,у-10,2 Гу), 5,58 (дд, 1Н, 9У-9,0, 7,8 Гц), 4,87 (кв, 1Н, У-7,8 Гц), 4,33 (дд, 1Н, 9У-8,7, 6,3 Гц), 3,84-3,76 (м, 1Н), 2,83 (с, 1Н), 2,23-2,11 (м, 5Н), 2,05-2,03 (м, ЗН), 0,99 (д, ЄН, 9У-6,9 Гц), 0,89 (с,
ОН), 0,08 (с, ЗН), 0,06 (с, ЗН).
Приклад З
Синтез фрагмента 27
На схемі З представлений приклад синтезу фрагмента 27.
Схема З
РПЗРСНЬІ,, І РРТ5 тво до - 11717 ВО -8 Ії У, манмо5 тв5о тво 1 23 в)
Р(Од,
ДдД
ОМ сОМе
Шо) тв5О
Зо 24 з
МеО со,Ме | 7
Неї
ААТА М- -Я т т л т , Кк
МеО мМеон (в) в) ї твво : 26 27
Синтез проміжного продукту 23 ти твзо
До суспензії йодметилтрифенілфосфоніййодиду (Сіїрегі 5іогК К.2., Темгапедгоп ІеНег5, 1989, 30(17), 2173) (6,6 г, 12,47 ммоль) в безводному ТГФ (50 мл), при температурі 0 "С, через краплинну лійку повільно додають 1М розчин натрійгексаметилдисилазану (МанМО5) (12,5 мл, 12,47 ммоль), протягом 10 хвилин. Після перемішування протягом додаткових 5 хвилин, розчин охолоджують до температури -78"С і потім через канюлю додають 1,3-диметил-3,4,5,6- тетрагідро-2 (1Н)-піримідинон (ОМРИИ) (3,02 мл, 24,95 ммоль), потім альдегід 1 (1,80 г, 4,99 ммоль), розчинений в безводному ТГФ (50 мл). Підтримують температуру -78 "С, поки перемішують реакційну суміш протягом 2 годин. Додають гексан (200 мл) і одержану суспензію відфільтровують через целіт (Сеїйе?) і промивають за допомогою додаткової кількості гексану (200 мл). Фільтрат випарюють при зниженому тиску і одержане масло очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/Е(ОАс - від 100:0 до 20:1), одержуючи 1,64 г (вихід: 68 95) йодиду 23. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 6: 6,18-6,09 (м, 2Н), 3,79 (м, 1Н), 3,67 (м, 2Н), 2,57 (м, 1Н), 1,75- 1,63 (м, 2Н), 0,96 (д, ЗН, У-6,9 Гц), 0,89 (м, 18Н), 0,04 (м, 12Н).
Синтез проміжного продукту 24 пово твзо
До розчину йодиду 23 (520 мг, 1,07 ммоль) в етанолі (5,3 мл) додають піридиній-п- толуолсульфонат (РРТ5) (94,4 мг, 0,38 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 25 годин. Потім розчинник видаляють при зниженому тиску і одержане масло очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/»ЕТАс - 41), одержуючи 380 мг (вихід: 87 905) спирту 24. "Н-ЯМР (СОСІзз, 300 МГц) 6: 6,20 (д, 1Н, 9У-7,5 Гу), 6,08 (м, 1Н), 3,87-3,72 (м, ЗН), 2,69 (м, 1Н), 1,85-1,80 (м, 1Н), 1,71-1,65 (м, 1Н), 0,99 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 0,90 (м, 9Н), 0,09 (м, 6Н).
Синтез проміжного продукту 25 зи твзо
До охолодженого до температури 0 "С розчину спирту 24 (380 мг, 1,03 ммоль) в безводному
ОСМ (10,3 мл) додають перйодинан Десо-Мартіна (870 мг, 2,05 ммоль). Через 1 годину, додають насичений водний розчин МанНсо»з (50 мл) і органічний шар відфільтровують, сушать
Зо над безводним Му950О4 і концентрують у вакуумі Очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/шЕ(ОАс - 1:1), одержуючи 350 мг (вихід: 93 95) альдегіду 25. "Н-ЯМР (СОСІ»в, 300 МГц) 56: 9,82 (т, 1Н, 9-21 Гу), 6,26 (дд, 1Н, 9У-0,6, 7,5 Гц), 6,05 (дд, 1Н,
У-1,5, 9,0 Гу), 4,14 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 2,58 (м, 2Н), 1,01 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 0,87 (м, 9Н), 0,07 (с,
ЗН), 0,03 (с, ЗН).
Синтез проміжного продукту 26
СО,Ме
ААТА
МеО твзо
До розчину діетил(іметоксиІЇметоксикарбоніл|Іметил)уфосфонату (362 мг, 1,42 ммоль) і 18- краун-б (754 мг, 2,85 ммоль) в безводному ТГФ (27 мл), перемішуваного в атмосфері аргону, при температурі -78"С, по краплях додають 0,5М розчин біс(триметилсиліл)аміду калію (КНМОЗ5) (2,85 мл, 1,42 ммоль). Через 15 хвилин, по краплях додають альдегід 25 (350 мг, 0,95 ммоль) в безводному ТГФф (14 мл), протягом 30 хвилин, і перемішують при температурі -78 70 протягом 90 хвилин. Потім реакційну суміш гасять за допомогою насиченого розчину МНАСІ (20 мл), нагрівають до кімнатної температури і розбавляють дихлорметаном (50 мл). Органічну фазу сушать (безводний Маг504) і випарюють при зниженому тиску. Очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ЕОАс - 20:1), одержуючи 370 мг (вихід: 86 90) чистого (Е)-26. "Н-ЯМР (СОсСІ», 300 МГц) б: 6,12 (д, 1Н, 9У-7,2 Гц), 6,03 (м, 1Н), 5,32 (т, 1Н, 9-7,5 Гц), 3,78 (с,
ЗН), 3,77-3,70 (м, 1Н), 3,63 (с, ЗН), 2,69 (м, 2Н), 2,58 (м, 1Н), 0,97 (д, ЗН, У-6,6 Гу), 0,88 (с, 9Н), 0,04 (с, 6Н).
Синтез проміжного продукту 27 мМмео й в) в) М: :
До розчину складного ефіру 26 (95 мг, 0,21 ммоль) в Меон (3,15 мл), при кімнатній температурі, додають 37 96 розчин НСІ (26 мкл) і реакційну суміш перемішують протягом 6 годин. Потім суміш нейтралізують за допомогою насиченого водного розчину МансСоз (рн. 7-8) і органічний розчинник випарюють при зниженому тиску. Одержану суспензію екстрагують дихлорметаном (4 рази по 20 мл), сушать і випарюють. Здійснюють фільтрацію за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ЕТОАс - від 10:11 до 2:1), одержуючи 210 мг (вихід: 84 905) лактону 27. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГ) 6: 6,32 (дд, 1Н, 9У-0,6, 7,5 Гу), 6,08 (дд, 1Н, 9У-1,5, 9,3 Гу), 5,62 (дд, 1ТН, 9уУ-3,0, 6,3 Гц), 4,28 (м, 1Н), 3,63 (с, ЗН), 2,84 (м, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 1,13 (д, ЗН, 3-66 Гц).
Приклад 4
Синтез фрагмента 30 На схемі 4 представлений приклад синтезу фрагмента 30.
Схема 4 3-Бутенол о р НС / Меон он - - - --5 -- МВ--6Ш6Ш2Ш2Ш203
ВоснМ рес / ОМАР ВоснМ а (в) (в) 28 /тХ (в)
Ви,5п сон р о лити ше ся
Нм аа НАТО Ф
НОДАІ, ОІРЕА о о ОСМ, ДМФА зпви, 29 30
Синтез проміжного продукту 28 а
Воснм (в)
До суміші І-Вос-трет-лейцину (300 мг, 1,3 ммоль) в безводному ОСМ (13 мл) і дициклогексилкарбодіїміду (ОСС) (295 мг, 1,43 ммоль), при температурі 0 "С, в атмосфері азоту, додають З-бутенол (0,3 мл, 3,9 ммоль) і диметиламінопіридин (ОМАР) (15,9 мг, 0,13 ммоль).
Реакційну суміш перемішують протягом 5 хвилин при температурі 0 "С і протягом 4 годин при кімнатній температурі. Органічний розчинник випарюють при зниженому тиску і одержану
Зо тверду речовину очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ЕЖЕ(ОАс - 10:1), одержуючи складний ефір 28 (300 мг, вихід: 81 95). "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) 6: 5,82-5,71 (м, 1Н), 5,14-5,06 (м, 2Н), 4,24-4,12 (м, 2Н), 4,08 (д, 1Н, 3-9,8 Гц), 2,41 (кв, 2Н, У-6,7 Гу), 1,43 (с, 9Н), 0,96 (с, 9Н).
Синтез проміжного продукту 29 о ди нм о
Розчин складного ефіру 28 (180 мг, 0,63 ммоль) в 1М розчині НСІ-в метанолі (3,6 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. Органічний розчинник випарюють при зниженому тиску і одержану тверду речовину розчиняють в ОСМ і промивають водою, одержану органічну фазу сушать над безводним Маг5О»:, відфільтровують і розчинник випарюють, одержуючи 116 мг (вихід: 100 95) продукту 29. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 5,85-5,72 (м, 1Н), 5,15-5,06 (м, 2Н), 4,16 (т, 2Н, 9У-6,7 Гу), 3,15 (с, 1Н), 4,44-4,37 (м, 2Н), 0,96 (с, 9Н).
Синтез проміжного продукту 30 (в) а я
М
Н
(в) зпВи.
ПІРЕА (0,24 мл, 1,4 ммоль), НОАЇ (123,3 мг, 0,9 ммоль) і НАТИ (345 мг, 0,9 ммоль) додають до розчину продукту 29 (168 мг, 0,9 ммоль) і (7)-З-трибутилстанілакрилової кислоти (393 мг, 1,2 ммоль) в безводній суміші ОСМ/ДМФА (10:1, 14 мл), при температурі 0 "С, в атмосфері аргону.
Через 2 години, охолоджувальну баню відставляють і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, гасять за допомогою насиченого водного розчину
МНАСІ, виливають у воду і екстрагують ОСМ. Об'єднані органічні фази сушать над безводним
Ма?5О»., відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (гексан/Е(ОАс : від 15:1 до 10:1), одержуючи продукт 30 (340 мг, вихід: 72 9Уб). "Н-ЯМР (СОСІз», 300 МГц) 5: 7,01 (д, 1Н, 9У-12,3 Гц), 6,75 (д, 1Н, 9У-12,3 Гц), 6,03 (д, 1Н, 9У-9,73
Гу), 5,84-5,69 (м, 1Н), 5,14-5,05 (м, 2Н), 4,60 (д, 1Н, 9У-9,76 Гц), 4,19-4,14 (м, 2Н), 2,40 (кв, 2Н, 96,70 Гу), 1,48-1,40 (м, 6Н), 1,31-1,19 (м, 6Н), 0,96 (с, 9Н), 0,93-0,83 (м, 15Н).
Приклад 5 Синтез фрагмента 37
На схемі 5 представлений синтез фрагмента 37.
Схема 5 он ТВОРВСІ : РРТ8
І Н
А 0020207 А воно отв5 2 " он снсІ -шжо манмоз / тгФ 33 32 р
ВоснМ що ОтТвОРЗ
ОТВОРБ5 : о
Чй І си /К,со, ни Я щем прое за 35 (9)
ОоТВОР5
ОотТвОРЗ во: р виб сон Виззп о Й
НМ : НАТу БУ М 2 зр. НОДАІ, ОІРЕА
ОСМ, ДМФА (о) (о) зв 37
Синтез проміжного продукту 31
ОТВОРБ5 в Фа отв
Розчин спирту 12 (2,88 г, 11,9 ммоль), трет-бутилдифенілсилілхлориду (4,39 мл, 16,89 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридину (43,6 мг) в ДМФА (14 мл) перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш розбавляють водою і екстрагують ЕбО, і органічну фазу промивають за допомогою насиченого сольового розчину, сушать над безводним Маг50О, відфільтровують і концентрують. Здійснюють флеш-хроматографію (гексан/шЕ(ОАс - 951), одержуючи силільний ефір 31 (5,3 г, вихід: 93 95) у вигляді безбарвної рідини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6: 7,70-7,66 (м, 4Н), 7,40-7,34 (м, 6Н), 3,99-3,95 (м, 1Н), 3,70-3,62 (м, 2Н), 2,23-2,22 (м, 2Н), 1,84-1,81 (м, 2Н), 1,69 (т, ЗН, У-2,7 Гц), 1,05 (с, 9Н), 0,84 (с, 9Н), 0,01 (с, 6Н). 13С-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 136,1, 134,6, 129,7, 127,8, 77,8, 76,2,69,9,60,1, 396, 27,5, 27,2, 26,2, 19,6, 18,5, 3,7, -5,1.
Синтез проміжного продукту 32
ОТВОРЗ он
РРТЗ (837,7 мг, 3,33 ммоль) додають, у вигляді однієї порції, до розчину продукту 31 (4 г, 8,33 ммоль) в етанолі (80 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 7 годин і потім концентрують. Залишок розбавляють ОСМ і промивають за допомогою насиченого водного розчину МанНСОз. Органічний шар екстрагують, сушать над безводним
Ма?5О», відфільтровують і концентрують. Здійснюють флеш-хроматографію (гексан/ЕОАс - 95:1), одержуючи силільний ефір 32 (2,12 г, вихід: 69 95), у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ») б: 7,71-7,63 (м, 4Н), 7,45-7,26 (м, 6Н), 4,14-4,01 (м, 2Н), 3,80-3,71 (м, 1Н), 2,31-2,28 (м, 2Н), 1,94-1,80 (м, 2Н), 1,79 (т, ЗН, У-2,4 Гу), 1,07 (с, 9Н).
Синтез проміжного продукту 33
ОТВОРБ со (Діацетоксийод)бензол (ВАЇІВ) (1,93 г, 6,00 ммоль) додають до розчину спирту 32 (2,0 г, 5,46 ммоль) і 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-оксилу (ТЕМРО) (85 мг, 0,55 ммоль) в безводному дихлорметані (27 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин доти, поки спирт більше не буде виявлятися (ТШХ), і потім її гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагують ОСМ (3 рази по 500 мл). Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг5О», відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (гексан/ЕЮАс - від 20:11 до 10:1), одержуючи продукт 33 у вигляді безбарвного масла (1,64 г, вихід: 82 95). "Н-ЯМР (СОСІз», 300 МГц) 6: 9,72 (с, 1Н), 7,71-7,63 (м, 4Н), 7,45-7,26 (м, 6Н), 4,29 (м, 1Н), 2,65 (м, 2Н), 2,33 (м, 2Н), 1,70 (с, ЗН), 1,04 (с, 9Н).
Синтез проміжного продукту 34
ОТВОРБ
Со: ех
До суспензії йодметилтрифенілфосфоніййодиду (3,14 г, 6,04 ммоль) в безводному ТГФ (60 мл), при кімнатній температурі, повільно додають ТМ розчин Манмо5 в ТГФ (6,0 мл). Після перемішування протягом 2 хвилин, суміш жовтого кольору охолоджують до температури -78 "С і потім додають розчин продукту 33 (1,57 г, 4,31 ммоль) в безводному ТГФ (35 мл). Реакційну суміш перемішують при температурі -78 "С протягом 2 годин і при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, розбавляють гексаном і відфільтровують через шар целіту (СеШе?9). Шар целіту промивають гексаном і об'єднані фільтрати випарюють при зниженому тиску, і одержане масло очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ЕшОАс - 50:1), одержуючи продукт 34 у вигляді масла жовтого кольору (1,31 г, вихід: 62 95). "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6: 7,70-7,66 (м, 4Н), 7,44-7,34 (м, 6Н), 6,27-6,24 (м, 2Н), 3,99-3,95 (м, 1Н), 2,47-2,41 (м, 2Н), 2,27-2,23 (м, 2Н), 1,71 (т, ЗН, У-2,7 Гу), 1,07 (с, 9Н).
Синтез проміжного продукту 35
ОТВОРЗ
Со: чр
Ух ї
НМ : нос о
У пробірку Шленка, що герметично закривається, вводять йодид міді(!) (85,1 мг, 0,447 ммоль), карбонат калію (0,618 г, 4,47 ммоль) і Вос-трет- еиСОМН» (одержаний за методикою, описаною Роапем М.ЕР., Тейгапейдгоп І еЧег5, 1995, 36, 7115-7118) (0,514 г, 2,23 ммоль), створюють вакуум і заповнюють аргоном. Додають М,М'-диметилетилендіамін (ОМЕВА) (0,095 мл, 0,89 ммоль), вінілйодид 34 (0,727 г, 1,49 ммоль) і безводний ДМФА (11 мл), в атмосфері аргону. Пробірку Шленка герметично закривають, нагрівають при температурі 90 "С протягом 18 годин і охолоджують до кімнатної температури. Одержану суміш розбавляють ЕОАсС і гасять водою. Органічний шар промивають водою і сушать над безводним Ма»5О»4. Розчинник видаляють при зниженому тиску і залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гексан/ЕТОАс - від 20:11 до 15:1). Проміжний продукт 35 (388 мг, вихід: 44 905) одержують у вигляді масла. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») б: 7,70-7,66 (м, 4Н), 7,53 (д, 1Н, 9У-10,5 Гц), 7,43-7,26 (м, 6Н), 6,73 (т, ТН, У-9,6 Гу), 5,29 (м, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 3,85-3,81 (м, 2Н), 2,39-2,30 (м, 1 Н), 2,27-2,21 (м, ЗН), 1,688 (с, ЗН), 1,43 (с, 9Н), 1,06 (с, 9Н), 0,97 (с, 9Н).
Синтез проміжного продукту 36
ОТВОРІ
Со: че й: і
НМ А зро, (в)
Розчин захищеного амінопохідного 35 (288 мг, 0,487 ммоль) в етиленгліколі (17 мл) нагрівають при температурі 200 "С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш потім охолоджують до кімнатної температури, розбавляють ОСМ, гасять за допомогою насиченого сольового розчину і
Зо виливають у воду. Додають декілька крапель ЗМ розчину Маон доти, поки рН розчину не досягне 14, і потім ретельно екстрагують ОСМ. Об'єднані органічні фази сушать над безводним
Маг5О», відфільтровують і концентрують у вакуумі, одержуючи первинний амін 36 (165 мг, вихід: 69 95) у вигляді масла жовтого кольору, яке використовують без подальшого очищення. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 8,46 (д, 1Н, 9У-11,1 Гу), 7,71-7,63 (м, 4Н), 7,45-7,26 (м, 6Н), 6,76 (т, ТН, У-10,2 Гу), 4,77 (кв, 1Н, У-10,2 Гц), 3,89 (м, 1Н), 3,06 (с, 1Н), 2,30 (м, 2Н), 2,24 (м, 2Н), 1,70 (с, ЗН), 1,05 (с, 9Н), 0,98 (с, 9Н).
Синтез проміжного продукту 37
ОТвВОРБ
Ви.бп о
Н че Ше
М
Н
(о)
До розчину аміну 36 (221 мг, 0,450 ммоль) в безводній суміші ОСМ/ДМФА (4:1, 5 мл) додають розчин (2)-3З-трибутилстанілакрилової кислоти (195 мг, 0,54 ммоль) в безводному ОСМ, в атмосфері аргону, і потім охолоджують до температури 0 "С. До розчину додають ОІРЕА (0,094 мл, 0,54 ммоль), НОАЇ (73,5 мг, 0,54 ммоль) і НАТИ (205 мг, 0,54 ммоль) і, через 30 хвилин, охолоджувальну баню відставляють. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ1, виливають у воду і екстрагують ОСМ. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг5Ох, відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (гексан/Е(Ас - від 20:1 до 15:1), одержуючи амід 37 (288 мг, вихід: 77 90) у вигляді масла. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6: 7,70-7,66 (м, 4Н), 7,61 (д, 1Н, 9У-10,2 Гу), 7,42-7,38 (м, 6Н), 7,02 (д, 1Н, 9У-12,0 Гц), 6,77-6-70 (м, 2Н), 6,28 (д, 1Н, 9У-9,6 Гу), 4,82 (кв, 1Н, 9У-8,4 Гу), 4,36 (д, 1Н, 3-9,6 Гц), 3,89-3,86 (м, 1Н), 2,39-2,24 (м, 4Н), 1,94 (с, ЗН), 1,50-1,41 (м, 6Н), 1,30-1-23 (м, 6Н), 1,07 (с, 9Н), 0,92 (с, 9Н), 0,92-0,84 (м, 15Н).
Приклад 6
Синтез фрагмента 40 На схемі 6 представлений синтез фрагмента 40.
Схема 6
ОРМВ ОТвогР5 ве : сі Е ВоснМ сомн,
СІ д хх 1.00200О ваша ваш 2. Мавн, ! си /К,со, 3. ТВОРЗСІ, М,М-ОМЕВА
Імідазол 17 38
ОоТВОР5 ОТВОР5 в) о о
ВоснМ 200 2с нл
НМ. их У НМ хо 39 40
Синтез проміжного продукту 38
ОТВОРБ
СІ Я ваш го 2,3-Дихлор-5,6-диціано-п-бензохінон (00) (8,70 г, 38 ммоль) додають до розчину продукту 17 (12 г, 30 ммоль) в суміші дихлорметан-НгО (2071, 236 мл), в атмосфері аргону, при кімнатній температурі. Через 1,5 години (гексан/ЕЮас-4:1, ТШХ показує відсутність вихідної речовини), реакційну суміш гасять шляхом виливання в ЕСО (400 мл) і промивання за допомогою 1М водного розчину Маон (3 рази по 200 мл) і насиченого сольового розчину (200 мл). Органічну фазу сушать над безводним Маг5О4, відфільтровують і концентрують. Хроматографічне відділення п-метоксибензальдегіду полегшується відновленням до п-метоксибензилового спирту. По закінченні цього, розчин одержаного залишку в Меон (236 мл) з Мавна (1,5 г, 38 ммоль), в атмосфері аргону, витримують при кімнатній температурі протягом 1 години.
Зо Реакційну суміш потім гасять шляхом виливання в ЕСО (400 мл) і промивання за допомогою 1М водного розчину НОСІ (200 мл) і насиченого сольового розчину (200 мл). Органічну фазу сушать над безводним Ма»5О»:, відфільтровують і концентрують. Одержане масло очищають на силікагелі (гексан/ЕгОАс - від 10:1 до 4:1), одержуючи вторинний спирт у вигляді безбарвного масла (6 г, вихід: 73 95).
До розчину вторинного спирту (6 г, 21 ммоль) в безводному ДМФА (25 мл), в атмосфері аргону і при кімнатній температурі, по частинах, додають імідазол (3,3 г, 48,6 ммоль), потім трет-бутилдифенілсилілхлорид (ТВОРЗСІ) (7,6 мл, 29,3 ммоль) і ОМАР (77 мг, 0,63 ммоль).
Суміш перемішують протягом ночі і в цей момент часу сирий продукт гасять водою (30 мл) і екстрагують ЕБО (3 рази по 30 мл). Об'єднані органічні шари ретельно промивають за допомогою води і насиченого сольового розчину. Органічну фазу сушать над безводним
Маг5О», відфільтровують і концентрують. Здійснюють флеш-хроматографію (гексан/»Е(ОАс - від 1001 до 30:11), одержуючи продукт 38 (9,6 г, вихід: 92 95) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 7,67 (м, 4Н), 7,45-7,37 (м, 6Н), 6,25 (м, 2Н), 5,51 (т, 1Н, 9-7,8 Гц), 3,89 (м, 1Н), 2,30 (т, 2Н, 9У-5,5 Гц), 2,14 (т, 2Н, 9-64 Гц), 1,85 (с, ЗН), 1,07 (с, 9Н).
Синтез проміжного продукту 39
ОТвВОРБ5 (в)
ВоснМ
НМ а с
СІ
У пробірку Шленка, що герметично закривається, вводять йодид мідік(І) (1,05 г, 5,54 ммоль), карбонат калію (7,65 г, 55,4 ммоль) і Вос-трет-Ї еиСОМН» (одержаний за методикою, описаною
Рогапем У.Р., Теігапедгоп І еЦегв5, 1995, 36, 7115-7118) (6,8 г, 29,6 ммоль), створюють вакуум і заповнюють аргоном. Додають М,М'-диметилетилендіамін (ОМЕБА) (1,18 мл, 11,1 ммоль), вінілиодид 38 (9,7 г, 18,5 ммоль) і безводний ДМФА (92 мл), в атмосфері аргону. Пробірку
Шленка герметично закривають, нагрівають при температурі 90 "С протягом 18 годин і охолоджують до кімнатної температури. Одержану суміш розбавляють ЕОАсС і гасять водою.
Органічний шар промивають водою і сушать над безводним Маг25О»4. Розчинник видаляють при зниженому тиску і залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гексан/ЕЄЕ Ас - від 20:1 до 15:11), одержуючи сполуку 39 (5,8 г, вихід: 51 бо) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІз», 300 МГц) 6: 7,67 (м, 4Н), 7,47-7,37 (м, 6Н), 7,02 (д, 1Н, 9У-10,2 Гц), 6,67 (т, 1Н, 9-9,4 Гц), 5,51 (т, 1Н, 9У-7,3 Гц), 5,23 (д, 1Н, 9У-8,4 Гц), 4,72 (кв, 1Н, У-8,1 Гу), 3,81 (м, 2Н), 2,18- 2,04 (м, 4Н), 1,86 (с, ЗН), 1,42 (с, 9Н), 1,05 (с, 9Н), 0,97 (с, 9Н).
Синтез сполуки 40
ОТвВОРБ5 (в) нм
НЩ а с с
Розчин захищеного амінопохідного 39 (4,75 г, 7,6 ммоль) в етиленгліколі (140 мл) нагрівають при температурі 200 "С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш потім охолоджують до кімнатної температури, розбавляють дихлорметаном, гасять за допомогою насиченого сольового розчину і виливають у воду. Додають декілька крапель ЗМ розчину Маон доти, поки рН розчину не
Зо досягне 14, і потім ретельно екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивають водою, сушать над безводним Ма»5О»4, відфільтровують і концентрують при зниженому тиску, одержуючи первинний амін 40 (3,8 г, вихід: 9595) у вигляді масла жовтого кольору, яке використовують без подальшого очищення. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) 6: 8,66 (д, 1Н, 9У-10,5 Гц), 7,66 (м, 4Н), 7,47-7,33 (м, 6Н), 6,71 (т, 1Н, 9У-9,3 Гц), 5,53 (т, 1Н, 9У-8,3 Гу), 4,72 (кв, 1Н, 9У-8,4 Гц), 3,83 (м, 1Н), 3,19 (с, 1Н), 2,22-2,05 (м,
АН), 1,83 (с, ЗН), 1,05 (с, 9Н), 0,99 (с, 9Н).
Приклад 7 Синтез фрагмента 45
На схемі 7 представлений приклад синтезу фрагмента 45.
Схема 7
СгСІ,, СНІ РРТ5 тв5о (в) 23 тв5о су - кн А:ї:-- З- --» серия - - тво тво 41 1 (в)
У Р(ОЕВ,
МР о пе" соле но фр з дО 0 0ЙЗ-ШИВИИхлШЦУЧ«8ТНЧНТЧх тво твБО 42 43
ОМе й со,Ме -- -зк моя меон о о : 7 тво й 44 45
Синтез проміжного продукту 41 ве и твзо
До розчину безводного СгСі» (2,03 г, 16,55 ммоль) в безводному ТГФ (30 мл), при температурі 0 "С, додають розчин альдегіду 1 (0,995 г, 2,76 ммоль) і йодоформу (2,17 г, 5,52 ммоль) в безводному ТГФ (10 мл). Після 4 годин перемішування при температурі 23 "С, суміш розбавляють ЕСО і відфільтровують через целіт (СеїЇйе?). Фільтрат концентрують, одержуючи залишок, який очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гексан/дихлорметан - від 5071 до 5:1), одержуючи вінілйодид 41 (0,79 г, вихід: 57 95) у вигляді масла злегка жовтого кольору. "Н-ЯМР (СОСІз», 300 МГц) 56: 6,58 (дд, 1Н, 9У-14,5, 6,7 Гц), 5,98 (дд, 1Н, 9У-14,5, 1,3 Гц), 3,76- 3,70 (м, 1Н), 3,67-3,59 (м, 2Н), 2,37-2,32 (м, 1Н), 1,62-1,53 (м, 2Н), 0,96 (д, ЗН, 9У-7,2 Гу), 0,89 (м, 18Н), 0,04 (м, 12Н).
Синтез проміжного продукту 42 вели твзо
До розчину йодиду 41 (786 мг, 1,58 ммоль) в ЕН (15 мл) додають піридиній-п- толуолсульфонат (РРТ5) (139 мг, 0,55 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 25 годин. Потім розчинник видаляють при зниженому тиску і одержане масло очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/г(ОАс - 4:1), одержуючи 379,7 мг (вихід: 63 95) спирту 42 у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 М Гу) 6: 6,56 (дд, 1Н, 9У-14,5, 6,7 Гц), 6,01 (дд, 1Н, 9У-14,5, 1,3 Гц), 3,78- 3,3,69 (м, ЗН), 2,45-2,39 (м, 1Н), 1,87-1,83 (м, 1Н), 1,71-1,59 (м, 2Н), 1,00 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 0,90 (с,
ОН), 0,09 (с, ЗН), 0,07 (с, ЗН).
Синтез проміжного продукту 43 киу и твзо
При температурі 0 "С, до розчину спирту 42 (389 мг, 1,01 ммоль) в безводному ОСМ (10 мл) додають перйодинан Дессо-Мартіна (644 мг, 1,52 ммоль). Після 1 години перемішування при температурі 0"С і 30 хвилин при температурі 23 "С, реакційну суміш гасять за допомогою насиченого водного розчину МансСоОз. Органічний шар відфільтровують, сушать над безводним
Ма?5О. і концентрують при зниженому тиску. Очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/БІОАс - від 20:11 до 2:1), одержуючи 349,3 мг (вихід: 90 95) альдегіду 43 у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОС, 300 МГц) 6: 9,77 (т, ІН, 952,1 Гу), 6,52 (дд, 1Н, 9-14,7, 7,5 Гц), 6,05 (дд, 1Н, 10. 9-14,7,1,2 Гу), 4,12-4,07 (м, 1Н), 2,52-2,47 (м, 2Н), 2,43-2,36 (м, 1Н), 0,98 (д, ЗН, 9-72 Гц), 0,87 (с, 9Н), 0,07 (с, ЗН), 0,03 (с, ЗН).
Синтез проміжного продукту 44 сСО,Ме
Аа.
ОМе твзво
До розчину діетил(іметоксиЇметоксикарбоніл|Іметил)уфосфонату (348,4 мг, 1,37 ммоль) і 18- краун-6б (722,3 мг, 2,73 ммоль) в безводному ТГФф (13 мл), перемішуваного в атмосфері аргону, при температурі -78"С, по краплях додають 0.5М розчин біс(триметилсиліл)аміду калію (КНМО5) в толуолі (2,74 мл, 1,37 ммоль). Через 15 хвилин, по краплях додають альдегід 43 (349,4 мг, 0,91 ммоль) в безводному ТГФ (9 мл), протягом 30 хвилин, і перемішують при температурі -78 "С протягом 90 хвилин. Потім реакційну суміш гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ (20 мл), нагрівають до кімнатної температури і розбавляють дихлорметаном (50 мл). Органічну фазу сушать (безводний Маг25О4) і випарюють при зниженому тиску. Очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/Е(юАс - від 30:1 до 5:11), одержуючи 410 мг (вихід: 995965) продукту 44 у вигляді суміші Е/2-ізомерів (регіоселективність »5:1, визначена за допомогою "Н-ЯМР). "Н-ЯМР (СОС, 300 МГц) для (2Е, 7Е)-44 5: 6,51 (дд, 1Н, У-14,4, 7,8 Гц), 5,97 (дд, 1Н, 9У-14,4, 1,2 Гу), 5,29 (т, 1Н, 9У-7,7 Гц), 3,82 (с, ЗН), 3,77-3,70 (м, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 2,65-2,61 (м, 2Н), 2,39- 2,21 (м, 1Н), 1,00 (д, ЗН, У-6,9 Гц), 0,89 (с, 9Н), 0,04 (с, 6Н).
Синтез проміжного продукту 45
ОМе
С. в) в) тт
Зо До розчину складного ефіру 44 (410,9 мг, 0,90 ммоль) в МеонН (13,5 мл), при кімнатній температурі, додають 37 9о-ний водний розчин НСІ (160 мкл) і реакційну суміш перемішують протягом б годин. Потім суміш нейтралізують за допомогою насиченого водного розчину
Ммансо:з (рн-7-8) і органічний розчинник випарюють при зниженому тиску. Одержану суспензію екстрагують за допомогою дихлорметану (4 рази по 20 мл), сушать і випарюють. Сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/мшОАс - від 10:1 до 2:1), одержуючи 192 мг (вихід: 69 95) лактону 45 у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 6,32 (дд, 1Н, 9У-14,7, 8,4 Гц), 6,21 (дд, 1Н, 9У-14,7, 1,2 Гц), 5,62 (дд, 1Н, 9У-6,6, 2,7 Гц), 4,27-4,19 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 2,61-2,54 (м, 1Н), 2,43-2,34 (м, 2Н), 1,14 (д,
ЗН, У-6,9 Гу).
М5 (ЕБ) (т/2) - 331 1 М-е-Ма|".
Приклад 8 Синтез фрагмента 51
На схемі 8 представлений приклад синтезу фрагмента 51.
Схема 8 твбО що ОРРАСВУ ТВО жд 1) Ср.йтНСЇ, Толусл 2у"Ви, Меї 2315 твБо тво 1 46
ОМР
І --я| ! тво твзо
Аї 48 (в)
Р(Оєб,
ХХ со,Ме
ОоМе со,Ме Неї зум - - - - -к АД. - сн« 5 ж ! ОоМе ! МеОнН тво тво 49 5О
ОМе т !
ХА
51
Синтез проміжного продукту 46 твзо ва твзо
До розчину тетраброміду вуглецю (8,74 г, 26,35 ммоль) в безводному дихлорметані (26 мл) додають, по краплях, розчин трифенілфосфіну (1,38 г, 52,69 ммоль) в безводному ОСМ (50 мл), при температурі 0 "С. Розчин темно-жовтого кольору охолоджують до температури -78 С і швидко додають альдегід 1 (4,75 г, 13,2 ммоль) в безводному ОСМ (13 мл). Одержану суміш перемішують при температурі -78 "С (30 хвилин) і при температурі 0 "С (10 хвилин). Реакційну суміш розбавляють ЕБО і потім промивають за допомогою насиченого сольового розчину.
Водний шар екстрагують ЕБО і органічні шари об'єднують, сушать, відфільтровують і випарюють при зниженому тиску. Очищають за допомогою флеш-хроматографії (гексан/дихлорметан - 10:1), одержуючи 4,37 г (вихід: 66 95) вінілдиброміду у вигляді безбарвного масла. До розчину дибромолефіну в безводному ТГФ (80 мл) додають, по краплях, 2,5М розчин н-бутиллітію в гексані (7,03 мл), при температурі -78 "С. Реакційну суміш нагрівають до температури -25 "С і перемішують протягом 1 години. Реакційну суміш знову охолоджують до температури -78 "С і, по краплях, додають метилиодид (0,55 мл, 8,79 ммоль) в безводному ТГФ (9 мл). Одержану суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують ще протягом 1 години. Реакційну суміш гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ, потім розбавляють ЕСО. Органічний шар сушать, відфільтровують і випарюють при зниженому тиску. Очищають за допомогою флеш-хроматографії (гексан/дихлорметан - від 50:11 до 5:1), одержуючи 2,77 мг (вихід: 89 95) алкіну 46 у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) 6: 3,74-3,66 (м, ЗН), 2,49-2,46 (м, 1Н), 1,83-1,72 (м, 2Н), 1,78 (с, ЗН), 1,08 (д, ЗН, 9У-7,2 Гц), 0,89 (м, 18Н), 0,07 (с, ЗН), 0,06 (с, ЗН), 0,05 (с, 6Н).
Синтез проміжного продукту 47 ве их твзо
До розчину продукту 46 (200 мг, 0,56 ммоль) в безводному толуолі (7 мл), в атмосфері аргону і при температурі 23 "С, додають біс(циклопентадієніл)уцирконій(ІМ)-хлоридгідрид (432,3 мг, 1,68 ммоль) і реакційну суміш перемішують при температурі 50 "С протягом 1 години. Після закінчення цього часу, реакційний розчин стає оранжевого кольору. Реакційну суміш охолоджують до температури 23 "С ї, у вигляді однієї порції, додають йод (284,3 мг, 1,12 ммоль). Продовжують перемішувати протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, і реакційну суміш розбавляють гексаном і відфільтровують через целіт (Сеїйе?). Фільтрат концентрують, одержуючи залишок, який очищають за допомогою флеш-хроматографії, елююючи сумішшю гексан/дихлорметан (від 10:1 до 1:2), одержуючи вінілйодид 47 (140,4 мг, вихід: 49 95) у вигляді масла блідо-жовтого кольору. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) б: 6,07 (дд, 1Н, 9-9,9, 1,5 Гц), 3,72-3,67 (м, 1Н), 3,65-3,61 (т, 2Н, 3У-6,6 Гу), 2,53-2,47 (м, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 1,68-1,61 (м, 2Н), 0,92 (д, ЗН, У-6,6 Гу), 0,89 (м, 18Н), 0,05 (м, 12нН).
Синтез проміжного продукту 48 пово твБо
До розчину йодиду 47 (140,4 мг, 0,27 ммоль) в ЕЮН (2 мл) додають піридиній-п- толуолсульфонат (РРТ5) (24 мг, 0,09 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 25 годин. Потім розчинник видаляють при зниженому тиску і одержане масло очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/є (ОАс - 41), одержуючи 90,3 мг (вихід: 83 95) спирту 48 у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 5: 6,01 (дд, 1Н, 9У-9,9, 1,5 Гу), 3,78-3,67 (м, ЗН), 2,62-2,55 (м, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,00-1,98 (м, 1Н), 1,80-1,62 (м, 2Н), 0,96 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 0,89 (с, 9Н), 0,09 (с, ЗН), 0,08 (с, ЗН).
Синтез проміжного продукту 49 кум твБо
До охолодженого до температури 0 "С розчину спирту 48 (87 мг, 0,22 ммоль) в безводному
ОСМ (2 мл) додають перйодинан Десс-Мартіна (140 мг, 0,33 ммоль). Після перемішування протягом 1 години при температурі 0 "С їі протягом 30 хвилин при температурі 23 "С, реакційну
Зо суміш гасять за допомогою насиченого водного розчину МанНсСОз. Органічний шар відфільтровують, сушать над безводним Маг25О4 і концентрують при зниженому тиску.
Очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ЕАс - від 20:1 до 21), одержуючи 76,6 мг (вихід: 86 95) альдегіду 49 у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 6: 9,79 (т, 1Н, 9-24 Гу), 5,98 (дд, 1Н, 9-9,9, 1,5 Гц), 4,02-3,97 (м, 1Н), 2,57-2,51 (м, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 0,97 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 0,87 (с, 9Н), 0,08 (с, ЗН), 0,04 (с, ЗН). 136-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 201,5, 143,5, 95,1, 71,3, 49,3, 41,9, 28,3, 26,0, 18,2, 15,8, -4,2, -4,4.
Синтез проміжного продукту 50 со Ме дАЛА
ОоМе твзо
До розчину діетил(іметоксиЇметоксикарбоніл|Іметил)уфосфонату (73,7 мг, 0,29 ммоль) і 18- краун-б (153,4 мг, 0,58 ммоль) в безводному ТГФ (3 мл), перемішуваного в атмосфері аргону, при температурі -78"С, по краплях додають 0,5М розчин біс(триметилсиліл)аміду калію (КНМО5) в толуолі (0,58 мл, 0,29 ммоль). Через 15 хвилин, по краплях додають альдегід 49 (76,6 мг, 0,19 ммоль) в безводному ТГФ (2 мл), протягом 10 хвилин, і перемішують при температурі -78 "С протягом 90 хвилин. Потім реакційну суміш гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ, нагрівають до кімнатної температури і розбавляють дихлорметаном.
Органічну фазу сушать (безводний Ма»5О4) і випарюють при зниженому тиску. Очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ЕБЕІОАс - від 30:1 до 5:1), одержуючи 89,0 мг (вихід: 100 95) продукту 50 у вигляді суміші Е/2-ізомерів (регіоселективність »2,5:1, визначена за допомогою "Н-ЯМР), у вигляді безбарвної маслянистої суміші. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) для (2Е, 7Е)-50 6: 6,28 (д, 1Н, 9У-9,0 Гу), 5,33 (т, 1Н, 9У-9,0 Гц), 3,84 (с, ЗН), 3,61-3,57 (м, 1Н), 3,61 (с, ЗН), 2,77-2,70 (м, 1Н), 2,64-2,55 (м, 1Н), 2,49-2,37 (м, 1Н), 2,30 (с, ЗН), 0,96 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 0,89 (с, 9Н), 0,06 (с, ЗН), 0,05 (с, ЗН).
Синтез проміжного продукту 51
ОоМе й о о тд
До розчину складного ефіру 50 (90,8 мг, 0,19 ммоль) в Меон (3 мл), при кімнатній температурі, додають 37 Уо-ний водний розчин НСІ (34 мкл) і реакційну суміш перемішують протягом б годин. Потім суміш нейтралізують за допомогою насиченого водного розчину
Ммансо:з (рн-7-8) і органічний розчинник випарюють при зниженому тиску. Одержану суспензію екстрагують дихлорметаном, сушать і випарюють. Сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/Е(Ас - 10:1 до 2:71), одержуючи 34 мг (вихід: 50 95) лактону 51 у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) б: 5,99 (дд, 1Н, 9У-9,9, 1,2 Гц), 5,62 (дд, 1Н, 9У-5,І, 4,2 Гц), 4,19-4,11 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 2,78-2,70 (м, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,42-2,37 (м, 2Н), 1,11 (д, ЗН, У-6,6 Гц).
Приклад 9
Синтез фрагмента 56
На схемі 9 представлений приклад синтезу фрагмента 56.
Схема 9 тв5о ро ТМБСНМ тво дй В, сно ОА Б ЕЮН
Отве Отв5 52 а о но - ОМР ох дй ме соме
С рем БМ КНМО5, ТФ отв5 отв5 18-краун-б з3 54
СОо,Ме ОоМе де
НС оМе й: -4 Се - 5 5 52 о о хх дк отв меон : 55 56
Синтез проміжного продукту 52 тв5о р
Б отв5 1,8 М розчин літійдіізопропіламіду в суміші гептан/ГГфФ/етилбензол (8,96 мл, 16,13 ммоль) розбавляють за допомогою 88 мл безводного ТГФ. Після охолоджування до температури - 787С, додають триметилсилілдіазометан (8,06 мл, 2М розчин в ТГФ, 16,13 ммоль) і одержану суміш перемішують протягом 30 хвилин. Додають розчин продукту 4 (4,377 г, 10,75 ммоль) в безводному ТГФф (35 мл) і залишають перемішуватися протягом 1 години при температурі -787С і протягом 2 годин при температурі 23 "С. Реакційну суміш додають до суміші води з льодом і екстрагують ЕСО. Об'єднані органічні шари сушать (безводний Маг50Ой) і розчинник видаляють.
Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії, одержуючи 2,38 г (вихід: 55 95) продукту 52 у вигляді масла жовтого кольору. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 5,86 (д, 1Н, 9У-9,9 Гц), 3,73-3,63 (м, ЗН), 2,74 (с, 1Н), 2,58-2,50 (м, 1Н), 1,80 (с, ЗН), 1,70-1,63 (м, 2Н), 0,93 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 0,88 (м, 18Н),0,04(м, 12Н). 13С-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 143,3, 116,3, 87,1, 73,7, 72,8, 60,0, 38,6, 38,0, 26,1, 26,1, 18,5, 18,3, 17,4,15,3, -4,2, -5,1.
Синтез проміжного продукту 53 но р
З отв5
До розчину продукту 52 (2,05 г, 5,17 ммоль) в ЕН (50 мл), додають піридиній-п- толуолсульфонат (РРТ5) (511,7 мг, 2,04 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 25 годин. Потім розчинник видаляють при зниженому тиску і одержане масло очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/»Е(ОАс - 4:1), одержуючи 1,055 г (вихід: 72 905) спирту 53 у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) 5: 5,76 (д, 1Н, 9У-9,9 Гц), 3,73-3,63 (м, ЗН), 2,79 (с, 1Н), 2,64-2,59 (м, 1Н), 2,24 (ушир.с, 1Н), 1,80 (с, ЗН), 1,70-1,60 (м, 2Н), 0,95 (д, ЗН, У-6,9 Гц), 0,88 (с, 9Н), 0,08 (с,
ЗН), 0,06 (с, ЗН).
Синтез проміжного продукту 54 ох - а
Оотв5
До охолодженого до температури 0 "С розчину спирту 53 (140 мг, 0,48 ммоль) в безводному
ОСМ (5 мл) додають перйодинан Дессо-Мартіна (308,5 мг, 0,73 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин при температурі 0 "С і протягом 60 хвилин при температурі 23 "С, реакційну суміш гасять за допомогою насиченого водного розчину МанНсСоОз. Органічний шар відфільтровують, сушать над безводним Маг25О4 і концентрують при зниженому тиску.
Очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/дихлорметан - від 5:1 до 11), одержуючи 100 мг (вихід: 73 95) альдегіду 54 у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 56: 9,79 (т, 1Н, 9-24 Гц), 5,72 (д, 1Н, 9У-10,2 Гу), 4,02-3,96 (м, 1Н), 02,77 (с, 1Н), 2,64-2,53 (м, ЗН), 1,80 (с, ЗН), 0,98 (д, ЗН, 9У-6,9 Гц), 0,87 (с, 9Н), 0.08 (с, ЗН), 0,04 (с, зн). 13С-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 201,7, 141,2, 117,9, 86,6, 74,5, 71,8, 49,4, 39,7, 26,0, 18,2, 17,6, 16,2,- 4,5, -4,4.
Синтез проміжного продукту 55 сО.Ме хх ря
ОоМе
КАК
ОотТв5
До розчину діетил(іметоксиЇметоксикарбоніл|Іметил)уфосфонату (768,6 мг, 3,02 ммоль) і 18- краун-6 (1,60 г, 6,06 ммоль) в безводному ТГФф (30 мл), перемішуваного в атмосфері аргону, при температурі -78 "С, по краплях додають 0,5М розчин біс(триметилсиліл)аміду калію (КНМО5) в толуолі (6,1 мл, 3,05 ммоль). Через 15 хвилин, по краплях додають альдегід 54 (578 мг, 2,02 ммоль) в безводному ТГФф (20 мл), протягом 10 хвилин, і перемішують при температурі -78 С протягом 90 хвилин. Потім реакційну суміш гасять за допомогою насиченого водного розчину
МНАСІ, нагрівають до кімнатної температури і розбавляють дихлорметаном. Органічну фазу сушать (безводний Ма»5О:) і випарюють при зниженому тиску. Очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/Е(ОАс - від 30:1 до 5:1), одержуючи 839,4 мг (вихід: 2100 95) продукту 55 у вигляді безбарвної маслянистої суміші Е/2-ізомерів (регіоселективність 241, визначена за допомогою "Н-ЯМР).
"Н-ЯМР (СОС, 300 МГц) для (2Е, 7Е)-55 6: 5,73 (д, 1Н, 9У-9,9 Гу), 5,33 (дд, 1Н, У-7,8, 6,9 Гу), 3,80 (с, ЗН), 3,61-3,57 (м, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 2,77-2,68 (м, 1Н), 2,73 (ушир.с, 1Н), 2,58-2,44 (м, 2Н), 1,72 (ушир.с, ЗН), 0,95 (д, ЗН, У-6,6 Гу), 0,85 (с, 9Н), 0,05 (с, ЗН), 0,04 (с, ЗН).
Синтез проміжного продукту 56
ОоМе й дк о о й
І
До розчину складного ефіру 55 (839,4 мг, 2,29 ммоль) в Меон (30 мл), при кімнатній температурі, додають 37 Уо-ний водний розчин НСІ (766 мкл, 9,16 ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом 4 годин. Потім суміш нейтралізують за допомогою насиченого водного розчину МансСо»з (рнае7-8) і органічний розчинник випарюють при зниженому тиску. Одержану суспензію екстрагують за допомогою дихлорметану, сушать і випарюють. Сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ЕіІбАс - від 10:1 до 1:3), одержуючи 312,7 мг (вихід: 62 95) лактону 56 у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 6: 5,72 (дд, 1Н, 9У-10,2, 1,8 Гц), 5,60 (дд, 1Н, 9У-5,1, 4,2 Гц), 4,20- 4,10 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 2,85-2,2,77 (м, 1Н), 2,81 (с, 1Н), 2,41-2,36 (м, 2Н), 1,84 (с, ЗН), 1,13 (д,
ЗН, У-6,9 Гу). 1І3С-ЯМР (СОСІз, 125 МГц) 6: 161,3, 145,1, 138,6, 118,9, 108,0, 85,9, 81,3, 74,8, 55,4, 37,2, 26,2,17,5,16,2.
М5 (ЕБ) (т/2) - 243,2 |Ма-Ма|".
Приклад 10 Синтез фрагмента 62 На схемі 10 представлений приклад синтезу фрагмента 62.
Схема 10
ОТВОРБ5 з Н, (кат. Ліндлара) І РРТЗ вх : ----я- ; - 22
Отв5 // Хінолін, ЕОАс оте» ЕН 31 57 етвог5 ОТВОРБ5 ; ВАІВ / ТЕМРО : РепзСНЬМ тен 7 "о манмов / тгФ сн.сІ, -789С 58 59 отвоРа ро ОтвоРе
І Воснию : й Тх о й хх ІВи 200 9С
І НМ : си /кК,со во МІМ-ОМЕОА р чнвос
ДМФА / 90 С о в1
ОТВОРБ ша ІвВи
НМ ; зр, 62 о
Синтез проміжного продукту 57
ОТВОРБ
У колбі, що містить суміш 31 (4,73 г, 9,85 ммоль), хінолін (0,582 мл, 4,92 ммоль) і каталізатор
Ліндлара (2,18 г), в етилацетаті, створюють вакуум і заповнюють воднем. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 атм.) протягом 2 годин і потім відфільтровують через шар целіту. Шар целіту промивають за допомогою етилацетату і об'єднані фільтрати промивають за допомогою 0,1 95-ного розчину НСІ. Органічний шар сушать над безводним Ма»5О»4, відфільтровують і концентрують, одержуючи проміжний продукт 57 (4,27 г, вихід: 9095) у вигляді безбарвного масла, яке використовують без подальшого очищення. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) б: 7,70-7,67 (м, 4Н), 7,44-7,36 (м, 6Н), 5,48 (м, 1Н), 5,36-5,27 (м, 1Н), 3,95-3,87 (м, 1Н), 3,71-3,55 (м, 2Н), 2,16 (дд, 2Н, 9У-6,9, 6,3 Гц), 1,73-1,66 (м, 2Н), 1,41 (дд,
ЗН, У-6,6, 1,2 Гц), 1,05 (с, 9Н), 0,84 (с, 9Н), -0,02 (с, 6Н).
З3С-ЯМР (СОСІз, 75 МГц) б: 136,2, 134,8, 129,8, 127,8, 126,4, 125,8, 70,9, 60,4, 39,6, 34,8. 27,3, 26,2, 19,7, 18,5, 15,1, -5,1.
Синтез проміжного продукту 58
ОТВОРБ йо
РРТЗ (837,7 мг, 3,33 ммоль) додають, у вигляді однієї порції, до розчину продукту 57 (4 г, 8,33 ммоль) в етанолі (80 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 7 годин і потім концентрують. Залишок розбавляють ОСМ і промивають за допомогою насиченого розчину МаНсСоОз. Органічний шар витягують, сушать над безводним Маг50О54, відфільтровують і концентрують. Здійснюють флеш-хроматографію (гексан/шЕ(ОАс - 951), одержуючи силільний ефір 58 (2,12 г, вихід: 69 95) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 6: 7,73-7,69 (м, 4Н), 7,44-7,36 (м, 6Н), 5,44-5,38 (м, 1Н), 5,21-5,17 (м, 1Н), 4,01-3,94 (м, 1Н), 3,84-3,76 (м, 1Н), 3,69-3,64 (м, 1Н), 2,32-2,14 (м, 2Н), 1,89-1,78 (м, 1Н), 1,70-1,60 (м, 1Н), 1,37 (д, ЗН, У-6,9 Гц), 1,07 (с, 9Н). 1І3С-ЯМР (СОСІз, 75 МГц) 6: 136,2, 134,1, 130,0, 127,8, 126,3, 125,9, 72,3, 60,1, 37,7, 34,3, 27,2, 19,5,13,0.
Синтез проміжного продукту 59
ОТВОРБ т»
ВА!ІВ (1,97 г, 6,11 ммоль) додають до розчину спирту 58 (2,05 г, 5,56 ммоль) і ТЕМРО (86,87 мг, 0,56 ммоль) в 25 мл ОСМ. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16-18 годин, поки спирт більше не буде виявлятися (ТШХ), і потім її гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагують ОСМ. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг50», відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (гексан/оСМ - від 5:1 до 1:2), одержуючи продукт 59 (1,733 мг, вихід: 79 Фо) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 9,72 (т, ІН, 3-21 Гу), 7,74-7,67 (м, 4Н), 7,48-7,37 (м, 6Н), 5,56- 5,45 (м, 1Н), 5,32-5,23 (м, 1Н), 4,29-4,20 (м, 1Н), 2,51-2,48 (м, 2Н), 2,31-2,27 (м, 2Н), 1,43 (дд, ЗН, 3-6,9, 1,5 Гц), 1,06 (с, 9Н). 13С-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 202,3, 136,1, 134,0, 130,1, 127,9, 127,4, 125,1, 69,4, 50,1, 351, 27,2, 19,5,131.
Синтез проміжного продукту 60
ОТВОРЗ ма
До суспензії йодметилтрифенілфосфорану (3,32 г, 6,38 ммоль) в безводному ТГФ (60 мл), при кімнатній температурі, повільно додають 6,83 мл 1М розчину МанМОЗ5 (6,38 ммоль) в ТГФ.
Після перемішування протягом 2 хвилин, суміш жовтого кольору охолоджують до температури - 787С їі потім додають розчин продукту 59 (1,67 г, 4,56 ммоль) в безводному ТГФ (40 мл).
Реакційну суміш перемішують при температурі -78 "С протягом 90 хвилин, потім при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, розбавляють гексаном і відфільтровують через шар целіт/5іО».
Шар целіт/5іО»2 промивають за допомогою суміші гексан/еЕ(ОАс (від 10:1 до 5:1), одержуючи сполуку 60 (2 г, вихід: 89 95) у вигляді безбарвного масла, яке використовують без подальшого очищення. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 6: 7,70-7,66 (м, 4Н), 7,45-7,34 (м, 6Н), 6,21-6,31 (м, 2Н), 5,49-5,43 (м, 1Н), 5,35-5,27 (м, 1Н), 3,94-3,75 (м, 1Н), 2,30-2,27 (м, 2Н), 2,24-2,04 (м, 2Н), 1,43 (д, ЗН, 9-66
Гц), 1,06 (с, 9Н). 13С-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 138,2, 136,2, 134,3, 129,9, 127,8, 126,4, 126,0, 84,1, 71,9, 41,6, 34,5, 27,2, 19,6, 13,2.
Синтез проміжного продукту 61
ОТВОРБ
Н водо
ВоснМ (в)
У пробірку Шленка, що герметично закривається, вводять йодид міді(І) (232,4 мг, 1,22 ммоль), карбонат калію (1,688 г, 12,23 ммоль) і Вос-трет-Ї еиСОМнН» (2,474 г, 6,12 ммоль), створюють вакуум і заповнюють аргоном. Додають М,М'-диметилетилендіамін (0,26 мл, 2,45 ммоль), вінілйодид 60 (2 г, 4,08 ммоль) і безводний ДМФА (35 мл), в атмосфері аргону. Пробірку
Шленка герметично закривають, нагрівають при температурі 90"С протягом 18 годин і охолоджують до кімнатної температури. Одержану суміш розбавляють ЕОАсС і гасять водою.
Органічний шар промивають водою і сушать над безводним Маг25О»4. Розчинник видаляють при зниженому тиску і залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гексан/ЕЄ(ОАс - від 20:11 до 15:1). Проміжний продукт 61 (1,06 г, вихід: 44 90) одержують у вигляді масла. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 7,70-7,67 (м, 4Н), 7,43-7,35 (м, 6Н), 7,13 (д, 1Н, 9У-10,5 Гц), 6,67 (дд, 1Н, 9У9-10,2, 9,6 Гц), 5,56-5,45 (м, 1Н), 5,36-5,28 (м, 2Н), 4,86-4,78 (м, 2Н), 3,88-3,77 (м, 1Н), 2,26-2,04 (м, 4Н), 1,44 (д, ЗН, 9У-6,9 Гц), 1,43 (с, 9Н), 1,06(с, 9Н),0,96(с, 9Н).
Зо Синтез проміжного продукту 62
ОоТвОРБ
Н водо нм (в)
Розчин захищеного амінопохідного 61 (847 мг, 1,43 ммоль) в етиленгліколі (50 мл) нагрівають при температурі 200 "С протягом 10-20 хвилин. Реакційну суміш потім охолоджують до кімнатної температури, розбавляють ЮСМ, гасять за допомогою насиченого сольового розчину і виливають у воду. Додають декілька крапель ЗМ розчину Маон доти, доки рН розчину не досягне 14, і потім ретельно екстрагують ЮСМ. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Ма»50О5, відфільтровують і концентрують у вакуумі, одержуючи первинний амін 62 (435 мг, вихід: 62 95) у вигляді піни білого кольору, після очищення за допомогою флеш- хроматографії (гексан/Е(ОАс - від 10:1 до 1:2). "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 8,50 (д, 1Н, 9У-10,8 Гц), 7,70-7,66 (м, 4Н), 7,45-7,33 (м, 6Н), 6,67 (дд, 1Н, 9У-11,1, 9,3 Гу), 5,48-5,40 (м, 1Н), 5,36-5,28 (м, 1Н), 4,79 (дд, 1Н, 9У-16,2, 7,5 Гу), 3,87- 3,79 (м, 1Н), 3,08 (с, 1Н), 2,22-2,14 (м, 4Н), 1,43 (д, ЗН, У-6,9 Гц), 1,05 (с, 9Н), 0,97 (с, 9Н). 136-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 171,0, 136,1, 134,5, 129,8, 127,8, 126,3, 126,2, 122,1, 107,6, 72,6, 64,4, 34,0, 34,4, 32,8, 27,2, 26,9, 19,6, 13,2.
Приклад 11 Синтез фрагмента 63 На схемі 11 представлений приклад синтезу фрагмента 63.
Схема 11
ОоТвОРЗ ло -у ОТВОРБ5
Вип сон з Ви,зп о
Н н
М и хх НАТУ - АЖ Сл, ве НОА, ПІРЕА г. о ОСМ, ДМФА о 62 63
Синтез проміжного продукту 63
ОТВОРБ
Ви,5п о
Н
Н
(в)
До розчину аміну 62 (575 мг, 1,17 ммоль) в безводній суміші ОСМ/ДМФА (41, 12,5 мл) додають розчин (7)-З-трибутилстанілакрилової кислоти (505,6 мг, 1,4 ммоль) в безводному
ОСМ, в атмосфері аргону, і потім охолоджують до температури 0 "С. До розчину додають ОІРЕА (0,243 мл, 1,76 моль), 7-гідроксибензотриазол (НОВО) (189,2 мг, 1,4 ммоль) і НАТИ (532,28 мг, 14 ммоль), і, через 30 хвилин, охолоджувальну баню відставляють. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ, виливають у воду і екстрагують ОСМ. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг5О», відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (гексан/пві(ОАс - від 20:11 до 15:1), одержуючи амід 63 (780,4 мг, вихід: 77 У) у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 7,70-7,68 (м, 4Н), 7,43-7,36 (м, 6Н), 7,02 (д, 1Н, 9У-12,3 Гц), 7,00 (д, 1Н, 9У-10,8 Гу), 6,75 (д, 1Н, 9У-12,3 Гц), 6,66 (т, 1Н, 9У-9,3 Гц), 6,26 (д, 1Н, 9У-9,6 Гц), 5,57-5,34 (м, 1Н), 5,38-5,28 (м, 1Н), 4,83 (дд, 1Н, 9У-16,5, 7,8 Гц), 4,31 (д, 1Н, 9У-9,6 Гц), 3,89-3,82 (м, 1Н), 2,26-2,02 (м, 4Н), 1,50-1,42 (м, 6Н), 1,43 (д, ЗН, У-6,9 Гц), 1,33-1,20 (м, 6Н), 1,06 (с, 9Н), 0,96 (с, 9Н), 0,95-0,83 (м, 15Н). 13С-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 168,0, 166,2, 153,8, 136,3, 136,1, 134,3, 130,0, 127,8, 126,7, 126,0, 121,6, 109,0, 72,6, 60,7, 35,7, 34,0, 32,7,29,5, 27,7, 27,2, 26,7, 19,5, 14,0, 13,2, 11,8.
Приклад 12 На схемі 12 представлений синтез деяких сполук згідно з даним винаходом.
Схема 12
Мео д отвЗ
РФ(РПОР)ЬСІ, вах ху в) ЕЕ -- - --ю
Й Й Е І т ра М -д- У ДМФА/ЕЦН -О 9 (в) сі 22а К-трет-бутил 226 Візопропіл
(в) в отв о в он (в) Ге) ТСА!/ОСМ
ТВАБЕ / ТГФ -- - - я
Ху у ве
НМ ий хх | НМ й хх
СІ сі
Ще о (в) б4а К-трет-бутил б5а К-трет-бутил хх 64Ь Ве ізопропіл хо 65Ь Е-ізопропіл о (в)
ОоМе оМе в) (в) в и, (в) дл В
НМ я де
СІ
І. в) вва К-трет-бутил с 6бЬ К-ізопропіл (в)
ОМе
Синтез проміжного продукту 6б4а (в) отв5 (в) 2 М в) (в
НМ чі (72) | (2 (Є сі є в. (5) (в)
У є щі
ОМе
До розчину йодистої сполуки 9 (11 мг, 0,033 ммоль) в суміші ДМФА/ЕВМ (0,25 млі 0,05 мл), в атмосфері азоту, при температурі -20 "С, додають Ра(РзР)гсСі» (2,3 мг, 0,0033 ммоль) і Си! (1,9 мг, 0,01 ммоль). Потім додають сполуку 22а (15 мг, 0,03 ммоль в 0,1 мл ДМФА) і реакційну суміш перемішують при температурі від -20 "С до кімнатної температури, протягом З годин.
Сирий продукт гасять водою і екстрагують за допомогою етилацетату. Органічну фазу сушать (безводний Маг25О4) і випарюють при зниженому тиску. Очищають за допомогою колонкової хроматографії (суміш етилацетат/гексани), одержуючи чисту сполуку 64а (10 мг, вихід: 46 б). "Н-ЯМР (СОСІ»з, 300 МГц) 5: 7,75 (д, 1Н, 9У-10,5 Гц), 6,70 (т, 1ТН, У-10,2 Гц), 6,50 (д, 1Н 9-93
Гц), 6,38 (д, 1Н, 9У-12,3 Гу), 5,60 (м, ЗН), 5,45 (д, 1Н, 9У-12,0 Гу), 4,87 (кв, 1Н, 9У-8,1 Гц), 4,37 (д, 1ТН, 2-93 Гу), 4,21 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 2,87 (м, 1Н), 2,40 (м, 2Н), 2,20 (м, 4Н), 2,09 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 1,15 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 1,02 (с, 9Н), 0,89 (с, 9Н), 0,07 (с, ЗН), 0,05 (с, ЗН).
Синтез проміжного продукту 64р
(в)
М Отв5 дх їх є)
НМ што хх
КО сі (в) (в)
ОМе
До розчину сполуки 9 (40 мг, 0,113 ммоль) в суміші ДМФА/ЕїЇзМ (1 мл ії 0,19 мл), при температурі -20 "С, додають Ра(РизР)2сі» (7,9 мг, 0,113 ммоль) і Сиї (6,5 мг, 0,034 ммоль). Потім додають сполуку 220 (50 мг, 0,113 ммоль в 0,4 мл ДМФА) і реакційну суміш перемішують при температурі від -20 "С до кімнатної температури, протягом З годин. Сиру суміш гасять водою і екстрагують за допомогою етилацетату. Органічну фазу сушать (безводний Маг5О4) і випарюють при зниженому тиску. Очищають за допомогою колонкової хроматографії (суміш етилацетат/гексани), одержуючи чистий продукт 6465 (40 мг, вихід: 54 Об). "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 6: 7,77 (д, 1Н, 9У-11,4 Гц), 6,75 (т, 1Н, 9У-10,2 Гу), 6,41-6,36 (м, 2Н), 5,64-5,56 (м, ЗН), 5,46 (д, 1Н, 9У-11,7 Гу), 4,86 (кв, 1Н, 9У-8,1 Гц), 4,31 (дд, 1Н, 9У-8,4, 6,6 Гц), 4,25- 4,16 (м, 1Н), 3,84-3,76 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,92-2,81 (м, 1Н), 2,44-2,39 (м, 2Н), 2,22-2,12 (м, 5Н), 2,10 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 1,16 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 0,99 (дд, ЄН, )-9,3, 6,9 Гц), 0,89 (с, 9Н), 0,0080 (с,
ЗН), 0,0064 (с, ЗН).
Синтез сполуки б5а (в) он (в)
М дк Н
Но они с
СІ
(в)
М
(в)
ОМе
До розчину продукту б4а (15 мг, 0,022 ммоль) в безводному ТГФ (0,5 мл), в атмосфері азоту і при кімнатній температурі, додають 1М розчин ТВАЕ в ТГФ (0,044 мл, 0,044 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин і потім гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагують ЕІОАс. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг50», відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (гексан/Е(ОАс : від 3:1 до 1:2), одержуючи спирт 65а (5 мг, вихід: 42 Об). "Н-ЯМР (СОСІі», 300 МГц) 6: 8,78 (д, 1Н, 9У-9,6 Гц), 6,77 (т, 1Н, 9У-9,0 Гц), 6,57 (д, 1Н У-9,0 Гу), 6,38 (д, 1Н, 9У-12,3 Гц), 5,60 (м, ЗН), 5,45 (д, 1Н, 9У-12,0 Гу), 4,90 (кв, 1Н, 9У-8,7 Гц), 4,29 (д, 1Н, 3-9,6 Гу), 4,23 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,86 (м, 1Н), 2,66 (ушир.с, 1Н), 2,40 (м, 2Н), 2,21 (м, 4Н), 2,07 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,15 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 1,02 (с, 9Н).
Синтез сполуки 65Б (в)
М он 2 Н (в)
НМ пт
Ж в сі (в) но (в)
ОМе
До розчину продукту 6465 (40 мг, 0,06 ммоль) в безводному ТГФ (0,9 мл), в атмосфері азоту і при кімнатній температурі, додають 1М розчин ТВАЕ в ТГФ (0,12 мл, 0,067 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин і потім гасять за допомогою
МНАСІ ї екстрагують СНоСі». Органічну фазу сушать (безводний Маг5О4) і випарюють при зниженому тиску. Очищають за допомогою колонкової хроматографії (суміш етилацетат/гексани), одержуючи чисту сполуку 6565 (15 мг, вихід: 45 б). "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 8,95 (д, 1Н, 9У-10,2 Гц), 6,77 (т, 1Н, 9У-9,3 Гц), 6,60 (д, 1Н, 9У-9,0
Гу), 6,38 (д, 1Н, 9У-12,6 Гц), 5,64-5,60 (м, ЗН), 5,45 (д, 1Н, 9У-12,0 Гу), 4,88 (кв, 1Н, 9У-8,4 Гц), 4,34 (дд, 1Н, 9У-8,7, 7,2 Гу), 4,27-4,20 (м, 1Н), 3,82-3,74 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,92-2,82 (м, 1Н), 2,45- 2,38 (м, 2Н), 2,11-2,04 (м, 5Н), 1,57-1,45 (м, 6Н), 1,28-1,23 (м, ЗН), 1,15 (д, Є6Н, 9У-6,6 Гу).
Синтез сполуки бба (в) о вч (в)
М до Н
НМ и с
СІ
(в)
У
(в)
ОоМе
До розчину сполуки 6б5а (3,5 мг, 0,0062 ммоль) в безводному ОСМ (0,45 мл), при кімнатній температурі, додають трихлорацетилізоціанат (ТСАЇ) (1 мкл, 0,0075 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і потім додають нейтральний оксид алюмінію (100 мг). Суміш перемішують протягом 30 хвилин і потім наносять, при просоченні, на шар оксиду алюмінію. Продукт вимивають, використовуючи суміш ОСМ/МеоН-50:1. Фільтрат випарюють у вакуумі, одержуючи сирий продукт, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/Е(ОАс : від 2:1 до 1:2), одержуючи сполуку бба (2,5 мг, вихід: 70 б). "Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГ) 6: 8,72 (д, 1Н, 9У-10,5 Гц), 6,84 (т, 1Н, У-9,0 Гц), 6,66 (д, 1Н, 9У-10,0
Гц), 6,38 (д, 1Н, 9У-12,0 Гц), 5,60 (м, ЗН), 5,46 (д, 1Н, 9У-12,0 Гу), 4,82 (кв, 1Н, 9У-8,0 Гу), 4,42 (м,
2Н), 4,22 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,88 (м, 1Н), 2,44-2,32 (м, 6Н), 2,10 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,15 (д, ЗН, 9У-7,0 Гц), 1,05 (с, 9Н).
М5 (Е5) (т/лг): 604,2 (М.Н, 626,2 (М--Ма").
Синтез сполуки 66р (в)
М сом, 2 ї є)
НМ т хх ко сі (в)
Кк (в)
ОМе
До розчину сполуки 656 (32 мг, 0,06 ммоль) в СНоСі» (4,2 мл), при кімнатній температурі, додають трихлорацетилізоціанат (ТСАЇ) (8,5 мкл, 0,072 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і потім додають нейтральний оксид алюмінію (450 мг), при перемішуванні протягом додаткових 30 хвилин. Реакційну суміш відфільтровують через оксид алюмінію, використовуючи суміш СН2гСІг/Меон (1:1) і, після випарювання фільтрату при зниженому тиску, продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (суміш гексан/Е(ОАс), одержуючи чисту сполуку 665 (12 мг, вихід: 35 б). "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 8,90 (д, 1Н, 9У-10,8 Гц), 6,84 (т, 1Н, 9У-9,0 Гц), 6,74 (д, 1Н, 9У-8,7
Гу), 6,38 (д, 1Н, 9У-12,0 Гу), 5,64-5,58 (м, ЗН), 5,45 (д, 1Н, 9У-12,0 Гц), 5,38 (ушир.с, 2Н), 4,86-4,78 (м, 1Н), 4,44-4,39 (м, 2Н), 4,27-4,19 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,96-2,84 (м, 1Н), 2,51-2,39 (м, 2Н), 2,37- 2,30 (м, 5Н), 2,18-2,04 (м, 6Н), 1,15 (д, ЗН, У-6,6 Гу), 1,00-0,96 (м, 6Н).
Приклад 13
На схемі 13 представлений синтез деяких сполук згідно з даним винаходом.
Схема 13 отв5 мМеО. де і Вшеп о ММР / Ситс (в) (в) Я Н "т : хх М М их хх - І Н (в) І 21 гла меОо й в) в) Я: (в) отв5 : хх о ТВАЕ / ТГФ
М - - з
НМ и і 67 СІ мео ше о в) М: о он : - (в) ТСА/ОСМ
М - -
НМ и чі
СІ
68
Мео й (в)
М н
НМ і
СІ
69
Синтез сполуки 67
МеО ьо в) в) ОТ о отв5
М
Н
НМ чі
СІ
До розчину алкенілстанану 21а (50 мг, 0,07 ммоль) і йодиду 27 (24,8 мг, 0,08 ммоль) в 1- метил-2-піролідиноні (ММР) (1 мл), при температурі 0 "С, додають тіофенкарбоксилат міді (Ситс) (19,2 мг, 0,1 ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі 0 "С протягом 45 хвилин і протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Потім сиру суміш відфільтровують через шар нейтрального оксиду алюмінію, промивають за допомогою суміші Е(Ас/діетиловий ефір (50:50) і об'єднані фільтрати промивають за допомогою 0,5н розчину НСЇІ (З рази по 5 мл).
Органічний розчин сушать і випарюють, одержуючи сирий продукт, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ЕЮОАс - від 10:1 до 6:1), одержуючи триєн 67 (19 мг, вихід: 44 95) у вигляді масла. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 7,73 (д, 1Н, У-10,5 Гц), 7,41 (дд, 1Н, 9У-11,7, 11,1 Гц), 6,77-6,68 (м, 2Н), 6,37 (д, 1Н, У-9,3 Гу), 5,74 (д, 1Н, 9У-11,4 Гц), 5,61-5,52 (м, ЗН), 4,87-4,79 (м, 1Н), 4,37 (д, 1ТН, 9-93 Гу), 4,21-4,14 (м, 1Н), 3,79-3,72 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,09-2,99 (м, 1Н), 2,39-2,35 (м, 2Н), 2,20-2,10 (м, 4Н), 2,01 (с, ЗН), 1,16 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 1,03 (с, 9Н), 0,88 (с, 9Н), 0,07 (с, ЗН), 0,05 (с, зн).
Синтез сполуки 68
МеО 0 в) в) ОТ (в) он
М
Н
НМ а Х
СІ
До розчину сполуки 67 (18 мг, 0,03 ммоль) в безводному ТГФ (0,42 мл), в атмосфері азоту і при кімнатній температурі, додають ТМ розчин ТВАЕ в ТГФ (0,05 мл, 0,05 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин і потім гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагують ЕІОАс. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг50», відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (гексан/Е(ОАс - від 3:1 до 1:2), одержуючи спирт 68 (16 мг, вихід: 80 95) у вигляді масла. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 6: 8,90 (д, 1Н, 9У-10,5 Гу), 7,42 (дд, 1Н, 9У-11,7, 11,1 Гу), 6,78-6,69 (м, 2Н), 6,59 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 5,75 (д, 1Н, 9У-11,4 Гц), 5,64-5,53 (м, ЗН), 4,88-4,80 (м, 1Н), 4,37 (д, 1ТН, 9-93 Гу), 4,22-4,15 (м, 1Н), 3,77-3,69 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,11-3,01 (м, 1Н), 2,39-2,35 (м, 2Н), 2,2А-2,14 (м, 4Н), 2,03 (с, ЗН), 1,16 (д, ЗН, У-6,6 Гу), 1,03 (с, 9Н).
Синтез сполуки 69 мМеО й й (в) 07 То Я: о вич
І і о
М
Н
НМ чі
СІ
До розчину сполуки 68 (15 мг, 0,02 ммоль) в безводному ЮОСМ (0,3 мл), при кімнатній температурі, додають трихлорацетилізоціанат (ТСАЇ) (4,1 мкл, 0,64 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і потім додають нейтральний оксид алюмінію (450 мг). Цю суміш перемішують протягом 30 хвилин і потім наносять, при просоченні, на шар оксиду алюмінію. Продукт вимивають, використовуючи суміш ОЮСМ/Меон (50:1).
Фільтрат випарюють у вакуумі, одержуючи сирий продукт, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ЕЮюАс - від 3:1 до 2:1), одержуючи сполуку 69 (14 мг, вихід: 86 об). "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 8,89 (д, 1Н, 9У-10,5 Гц), 7,45 (м, 1Н), 6,87-6,71 (м, 2Н), 6,53 (д, 1Н, 929,6 Гу), 5,75 (м, 2Н), 5,60-5,57 (м, 2Н), 4,81 (м, 1Н), 4,40-4,37 (м, 2Н), 4,19 (дд, 1Н, 9У-9,3, 9,5
Гц), 3,66 (с, ЗН), 3,06 (м, 1Н), 2,40-2,30 (м, 5Н), 2,15-2,08 (м, 1Н), 2,07 (с, ЗН), 1,17 (д, ЗН, 9-42
Гц), 1,04 (с, 9Н).
ЗС-ЯМР (СОСІз, 75,5 МГц) б: 168,1, 165,9, 161,4, 157,7, 145,2, 138,3, 135,2, 132,0, 125,9, 124,5, 122,3, 121,8, 108,1, 105,2, 81,4, 75,1, 60,7, 55,4, 36,1, 35,0, 32,9, 30,8, 26,7, 26,3, 21,0,17,0.
Приклад 14
На схемі 14 представлений синтез деяких сполук згідно з даним винаходом.
Схема 14
ОТВОРБ5 мМеО де
Виз5п о ММР / Сито ни Н -- - ;яЯ-е- о Ге! Я ех Ж М 2 : ! Н (в) 9 37
МеО ше о о : ул о ОТВОРБ ТВА : о - - -яж а М тгФ
Н
НМ а 70
МмеО ще (в) (в) Н у е о он ТСА/ ОСМ : хо о ---66--ШИШ03
М
Н
НМ 2 71
Ме ес о о тлу (в; осомМн, : ко о
М
Н
НМ 2 72
Синтез сполуки 70 меО ще в) о Ма: (в) ОТВОРУ
М н
На
До розчину алкенілстанану 37 (94 мг, 0,112 ммоль) і продукту 9 (47 мг, 0,135 ммоль) в 1- метил-2-піролідиноні (ММР) (1,1 мл), при температурі 0 "С, додають тіофенкарбоксилат міді (Ситс) (32,2 мг, 0,168 ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі 0 "С протягом 45 хвилин і протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Потім сиру суміш відфільтровують через шар нейтрального оксиду алюмінію, промивають за допомогою суміші Е(Ас/діетиловий ефір (50:50) і об'єднані фільтрати промивають за допомогою 0,5н розчину НОСІ (З рази по 15 мл).
Органічний розчин сушать і випарюють, одержуючи сирий продукт, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ЕПЕБЕІОАс - від 2:71 до 1:1), одержуючи триєн 70 (81,4 мг, вихід: 79 95) у вигляді масла. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 7,74 (д, 1Н, 9У-10,5 Гц), 7,66-7,64 (м, 4Н), 7,44-7,38 (м, 6Н), 7,22 (дд, 1Н, 9У-12,3, 11,4 Гц), 6,86 (дд, 1Н, У-11,7, 11,4 Гц), 6,70 (дд, 1Н, 9-9,9, 9,3 Гц), 6,40 (д, 1Н, 15. 9-93 Гщ), 6,17 (д, 1Н, 9У-11,4 Гц), 5,66 (д, 1Н, 9У-11,4 Гу), 5,60 (дд, 1Н, 9У-5,4, 3,9 Гц), 5,26 (д, 1Н,
У-10,2 Гу), 4,84-4,76 (м, 1Н), 4,3 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 4,20-4,16 (м, 1Н), 3,88-3,80 (м, 1Н), 3,64 (с,
ЗН), 2,89-2,77 (м, 1Н), 2,41-2,33 (м, ЗН), 2,28-2,20 (м, ЗН), 1,91 (с, ЗН), 1,82 (с, ЗН), 1,13 (д, ЗН, 3-6,9 Гц), 1,02 (с, 9Н), 0,86 (с, 9Н).
Синтез сполуки 71 мео де (в) о ту та (в он : хо о
М нн маш!
До розчину сполуки 70 (77,2 мг, 0,106 ммоль) в безводному ТГФ (7,5 мл), в атмосфері азоту і при кімнатній температурі, додають 1М розчин ТВАЕ в ТГФ (0,2 мл, 0,2 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин і потім гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагують ЕІОАс. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг50», відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (гексан/шЕ'(ОАс - 1:2), одержуючи спирт 71 (25 мг, вихід: 44 9о) у вигляді масла. "Н-ЯМР (СОСІз», 300 МГц) 56: 8,79 (д, 1Н, 9У-9,6 Гц), 7,28-7,22 (м, 1Н), 6,85 (т, 1Н, 9У-11,7 Гу), 106,73 (т, 1ТН, У-9,6 Гу), 6,58 (д, 1Н, У-8,7 Гу), 6,12 (д, 1Н, 9У-11,4 Гу), 5,68-5,61 (м, 2Н), 5,26 (д, 1Н, 3-9,9 Гц), 4,86 (кв, 1Н, 9У-8,1 Гц), 4,38 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 4,20-4,18 (м, 1Н), 3,78-3,76 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,10 (ушир.с, 1Н), 2,86-2,79 (м, 1Н), 2,41-2,14 (м, 6Н), 1,82 (с, 6Н), 1,14 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 1,02 (с, 9Н).
Синтез сполуки 72
МеО дй в) в) й лу (в) осомн, : ко о
М
Н
НМ а
До розчину сполуки 71 (21,6 мг, 0,0443 ммоль) в безводному ОСМ (3,1 мл), при температурі 0" С, додають трихлорацетилізоціанат (ТСАЇ) (6,4 мкл, 0,053 ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі 0 С протягом 30 хвилин і потім додають нейтральний оксид алюмінію. Цю суміш перемішують протягом 5-30 хвилин і потім наносять, при просоченні, на шар оксиду алюмінію. Продукт вимивають, використовуючи суміш ОСМ/Меон (50:1). Фільтрат випарюють у вакуумі, одержуючи сирий продукт, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/Б (ОАс - 1:2). Сполуку 72 (19,1 мг, вихід: 76 90) одержують у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц) 6: 8,61 (д, 1Н, 9У-11,1 Гу), 7,27 (т, 1Н, У-11,4 Гу), 6,92-6,78 (м, 2Н), 6,52 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 6,15 (д, 1Н, У-11,4 Гц), 5,69 (д, 1Н, 9У-11,4 Гц), 5,62-5,61 (м, 1 Н), 5,45 (ушир.с, 2Н), 5,28 (д, 1Н, 9У-9,6 Гу), 4,87-4,78 (м, 1Н), 4,53-4,45 (м, 1Н), 4,42 (д, 1Н, У-9,6 Гу), 4,25-4,20 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 2,87-2,80 (м, 1Н), 2,44-2,17 (м, 6Н), 1,81 (с, 6Н), 1,16 (д, ЗН, 9У-6,5
Гц), 1,04 (с, 9Н).
Приклад 15
Зо На схемі 15 представлений синтез сполуки 73.
Схема 15 мМеО дй
Визбп. о ММР / ситс 07 То ух Ж ш-олься : Н
І І о 9 зо меО де (в) (в Ма: (в) : (в) (в) 73
Синтез сполуки 73 мео й в) в) жо улх в) : сх ше я
М
Н
(о)
До розчину продукту 30 (40 мг, 0,076 ммоль) і продукту 9 (31 мг, 0,09 ммоль) в ММР (0,8 мл), при температурі 0 "С, додають тіофенкарбоксилат міді (СиТС) (22 мг, 0,11 ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі 0 "С протягом 45 хвилин і протягом години при кімнатній температурі. Потім сиру суміш відфільтровують через шар нейтрального оксиду алюмінію, промивають за допомогою суміші ЕТОАс/діетиловий ефір (50:50, 20 мл) і об'єднані фільтрати промивають за допомогою 0,5н розчину НСІ (З рази по 10 мл). Після сушіння і випарювання розчинника при зниженому тиску, сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (етилацетат/гексани - від 5:1 до 2/1), одержуючи чисту сполуку 73 (6 мг, вихід: 17 У). "Н-ЯМР (СОС, 300 МГц) 6: 7,27 (т, 1ТН, 9У-11,46 Гц), 6,90 (т, 1Н, 9У-11,52 Гц), 6,16 (д, 1Н, 911,7), 6,03 (д, 1Н, 9У-9,55 Гц), 5,84-5,70 (м, 1Н), 5,67-5,60 (м, 2Н), 5,28 (д, 1Н, У-10,66 Гу), 5,14- 5,06 (м, 2Н), 4,53 (д, 1Н, 9У-9,41 Гу), 4,22-4,10 (м, ЗН), 3,65 (с, ЗН), 2,91-2,81 (м, 1Н), 2,47-2,34 (м,
АН), 1,84 (с, ЗН), 1,16 (д, ЗН, 9У-6,65 Гц), 0,99 (с, 9Н).
Приклад 16
На схемі 16 представлений синтез деяких сполук згідно з даним винаходом.
Схема 16
ОТВОР5 НИ вВБВАЖ Я КяпКимк сон но - я ня
ЕОС.НСІ
НМ хо
Х мМеО 40, Асі й й 62, Мен
Ов (в) (в) ул : І (в)
М 9 ру М Мих хх 5-й Н РО(РПЗР), (в) Х 74 В-ТВОРБ, У-СІ Си 75 ВА-ТВОРБ, Х-Н : п--1 ТВА 76 В-ОН, Х-Н 77 веОСОМН,УеНО 0-0 ТОЛІ АЬО»
Мео й о о Й оту т ов (в) (в) М
Н
НМ ХО
78 В-ТВОРБ, У-СІ 79 В-ТВОРБ, У-Н у 80 в-ОНн, х-Н 81 Е-ОСОМН,, Мен
Синтез сполуки 74
ОТВОРБ
(в)
Н
М их хх й о СІ
До розчину продукту 40 (2,7 г, 5,12 ммоль) і пропіолової кислоти (0,41 мл, 6,66 ммоль) в безводному ЮОСМ (51 мл), при температурі 0 "С, додають М-(З-диметиламінопропіл)-М- етилкарбодіїмідгідрохлорид (ЕС) (1,23 г, 6,4 ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі 0 "С протягом 30 хвилин і протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім сиру суміш гасять водою і екстрагують дихлорметаном. Об'єднані фільтрати промивають водою.
Після сушіння і випарювання розчинника при зниженому тиску, сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (суміш Е(Ас/гексани), одержуючи чисту сполуку 74 (2,25 г, вихід: 85 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 7,66 (м, 4Н), 7,47-7,36 (м, 6Н), 6,96 (д, 1Н, У-10,5 Гц), 6,66 (д, 1Н, 15. 9У-9,2 Гц), 6,62 (т, 1Н, У-8,9 Гу), 5,52 (т, 1Н, 9У-7,4 Гу), 4,79 (кв, 1Н, У-8,6 Гу), 4,27 (д, 1Н, 9У-9,4
Гц), 3,83 (м, 1Н), 2,82 (с, 1Н), 2,19-2,04 (м, 4Н), 1,87 (с, ЗН), 1,05 (с, 9Н), 0,99 (с, 9Н).
Синтез проміжного продукту 75
ОТвОРБ5
Н
М их й ке ї (в)
Розчин пропіолової кислоти (45 мкл, 0,726 ммоль), аміну 62 (275 мг, 0,56 ммоль), в безводному ОСМ (5,6 мл), охолоджують до температури 0 "С, в атмосфері аргону, і додають М- (З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмідгідрохлорид (ЕЮС) (134 мг, 0,7 ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі 0 "С протягом 10 хвилин і потім при температурі 2370 протягом З годин, гасять водою і екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушать (безводний Маг50О»4), відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (ЕоАс/гексан - від 1:10 до 31), одержуючи продукт 75 (260 мг, вихід: 85 95) у вигляді безбарвної твердої піни. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 6: 7,69-7,67 (м, 4Н), 7,44-7,36 (м, 6Н), 7,08 (д, 1Н, 1-Н, 9У-10,2 Гу), 6,67-6,61 (м, 2Н), 5,53-5,45 (м, 1Н), 5,35-5,26 (м, 1Н), 4,92-4,84 (м, 1Н), 4,26 (д, 1Н, 9У-9,6 Гу), 3,89-3,82 (м, 1Н), 2,80 (с, 1Н), 2,26-2,05 (м, 4Н), 1,44 (д, ЗН, У-7,8 Гу), 1,05 (с, 9Н), 0,97 (с, 9Н).
Синтез проміжного продукту 76
Он
Н
М их й р ї (в)
До розчину продукту 75 (244,3 мг, 0,45 ммоль) в безводному ТГФф (5 мл), в атмосфері азоту і при температурі 0 "С, додають 1М розчин ТВАЕ в ТГФ (0,54 мл, 0,54 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин і потім гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагують ЕІОАс. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг50», відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (гексан/є(ОАс - від 4:11 до 1:2), одержуючи спирт 76 (94,1 мг, вихід: 69 90) у вигляді масла блідо-жовтого кольору. "Н-ЯМР (СОсСІз, 300 МГц) б: 9,02 (д, 1Н, 9У-9,9 Гц), 7,09 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 6,74 (т, 1Н, уУ-9,9
Гц), 5,65-5,57 (м, 1Н), 5,43-5,35 (м, 1Н), 4,93-4,85 (м, 1Н), 4,44 (д, 1Н, 92-93 Гц), 3,78-3,70 (м, 1Н), 2,87 (с, 1Н), 2,32-2,12 (м, 4Н), 1,61 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 1,02 (с, 9Н). 1І3С-ЯМР (СОСІз, 75 МГц) 6: 167,7, 152,4, 127,7, 126,0, 123,5, 109,4, 77,3, 74,9, 72,1, 61,3, 35,4, 34,7, 33,2, 26,8, 13,3.
Синтез проміжного продукту 77 осОоМН,
Ї шо
Н
М. й хх р Н (в)
До розчину продукту 76 (48,6 мг, 0,159 ммоль) в безводному ОСМ (1,6 мл), при кімнатній
Зо температурі, додають трихлорацетилізоціанат (ТСАЇ) (23,0 мкл, 0,19 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і потім додають нейтральний оксид алюмінію (250 мг). Цю суміш перемішують протягом 60 хвилин і потім наносять, при просоченні, на шар оксиду алюмінію. Продукт вимивають, використовуючи суміш дихлорметан/меон (50:1).
Фільтрат випарюють при зниженому тиску, одержуючи сирий продукт, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/Еє(ОАс :- від 3:11 до 1:100), одержуючи сполуку 77 (43 мг, вихід: 77 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 6: 9,02 (д, 1Н, 9У-10,5 Гц), 7,12 (ушир.с, 1Н), 7,04 (д, 1Н, У-9,6 Гц), 6,98 (ушир.с, 1Н), 6,80 (т, 1Н, 9У-9,7 Гц), 5,63-5,53 (м, 1Н), 5,42-5,33 (м, 1Н), 4,86 (кв, 1Н, 9У-8,3 бо
Гц), 4,48-4,30 (м, 1Н), 4,39 (д, 1Н, 9У-9,6 Гц), 2,87 (с, 1Н), 2,46-2,43 (м, 1Н), 2,35-2,30 (м, 2Н), 2,18- 2,11 (м, 1Н), 1,61 (д, ЗН, У-6,0 Гц), 1,00 (с, 9Н).
Синтез сполуки 78 (в) ОТВОРБ5 (в)
М сл.
НМ 0 х
СІ
(в) хх (в)
ОМе
До розчину йодистої сполуки 9 (300 мг, 0,86 ммоль) в діїзопропіламіні (4,3 мл), в атмосфері азоту і при кімнатній температурі, додають Ра(РизР)а (20 мг, 0,017 ммоль) і Си! (6,4 мг, 0,034 ммоль). Потім, по частинах, додають сполуку 74 (500 мг, 0,86 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Сирий продукт гасять водою і екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу сушать (безводний Маг25О4) і випарюють при зниженому тиску. Очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ег(ОАс - від 3:1 до 111), одержуючи чисту сполуку 78 (580 мг, вихід: 85 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (СОСІз», 300 МГц) 6: 7,67 (м, 4Н), 7,48-7,37 (м, 6Н), 7,75 (д, 1Н, 9У-10,5 Гц), 6,65 (т, 1Н,
У-101 Гу), 6,46 (д, 1Н У-9,2 Гц), 6,38 (д, 1Н, 9У-12,0 Гу), 5,64-5,48 (м, ЗН), 5,43 (д, 1Н, 9У-121 Гу), 4,78 (кв, 1Н, 9-7,7 Гу), 4,28 (д, 1Н, У-9,3 Гц), 4,20 (м, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,86 (м, 1Н), 15...2,40 (м, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 2.09 (с, ЗН), 1,86 (с, ЗН), 1,15 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 1,05 (с, 9Н), 0,99 (с, 9Н).
Синтез сполуки 79
Мео й є) (в) ла з ОТВОР (в) (в) М н а
До розчину продукту 9 (113 мг, 0,325 ммоль) в ОІРА (1,6 мл), при температурі 23 С, додають Ра(РзР)а (7 мг 0,006 ммоль) і Си! (2,5 мг, 0,013 ммоль). Потім додають сполуку 75 (195 мг, 0,358 ммоль) і реакційну суміш перемішують при температурі 23 "С протягом З годин. Сиру суміш гасять водою і екстрагують ЕОАс. Органічну фазу сушать (безводний Маг5054) і випарюють при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (ЕОАс/гексан - від 1:3 до 1:11), одержуючи чисту сполуку 79 (180 мг, вихід: 70 965) у вигляді безбарвної твердої піни. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 7,67-7,64 (м, 4Н), 7,60 (д, 1Н, 9У-10,8 Гу), 7,46-7,35 (м, 6Н), 6,66 (т, 1ТН, У-9,6 Гу), 6,59 (дд, 1Н, 9У-9,9 Гц), 6,31 (д, 1Н, 9У-12,6 Гу), 5,62-5,54 (м, 2Н), 5,42-5,37 (м, 1Н), 5,32 (д, 1Н, 9У-12,0 Гц), 5,30-5,23 (м, 1Н), 4,92-4,84 (м, 1Н), 4,42 (д, 1Н, 9У-9,6 Гу), 4,23-4,15 (м, 1Н), 3,86-3,78 (м, 1Н), 3,63 (с, ЗН), 2,88-2,80 (м, 1Н), 2,41-2,36 (м, 2Н), 2,22-2,11 (м, 4Н), 2,06 (с, ЗН), 1,39 (д, ЗН, У-6,9 Гц), 1,13 (д, ЗН, У-6,6 Гу), 1,03 (с, 9Н), 0,96 (с, 9Н). 136-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 167,5, 161,7, 153,3, 148,2, 145,4, 138,2, 136,1, 135,7, 134,4, 129,9, 127,8, 127,8, 126,5, 126,1, 121,6, 109,5, 108,5, 103,1, 88,2, 85,1, 81,7, 72,6, 60,8, 55,6, 37,2, 35,6, 34,1, 32,6, 27,2, 26,7, 26,6, 19,5, 16,4, 15,5, 13,1. (один сигнал Свр- не виявлений).
Синтез сполуки 80
МеО й (в) (в тлу он (в) (в) М нн
НМ 0 і
До розчину продукту 9 (52 мг, 0,15 ммоль) в ОІРА (0,6 мл), при температурі 23 "С. додають
Ра(РизР)а (3,5 мг, 0,003 ммоль) і Сиї (1,14 мг, 0,006 ммоль). Потім додають сполуку 76 (45,5 мг, 0,15 ммоль) в 0,4 мл ОіІРА ії реакційну суміш перемішують при температурі 23 "С протягом 120 хвилин. Сиру суміш гасять водою і екстрагують ЕАс. Органічну фазу сушать (безводний
Маг5О:) і випарюють при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (дихлорметан/мМеон - від 1001 до 20:1), одержуючи чисту сполуку 80 (59,5 мг, вихід: 75 90) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОсСІз, 300 МГц) б: 8,94 (д, 1Н, 9У-9,9 Гц), 6,75 (т, 1Н, У-9,3 Гц), 6,69 (д, 1Н, 9У-9,0
Гц), 6,37 (д, 1Н, 9У-12,0 Гу), 5,68-5,57 (м, ЗН), 5,44 (д, 1Н, 9У-12,0 Гу), 5,43-5,35 (м, 1Н), 4,95-4,87 (м, 1Н), 4,34 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 4,24-4,17 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 2,91-2,78 (м, 1Н), 2,63 (ушир.с, 1Н), 2,43-2,38 (м, 2Н), 2,32-2,11 (м, 4Н), 2,07 (с, ЗН), 1,62 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 1,14 (д, ЗН, 3-66 Гц), 1,01 (с, 9Н).
І3С-ЯМР (СОСІв, 125 МГц) б: 167,5, 161,5, 153,2, 147,9, 145,1, 137,8, 135,4, 127,8, 125,5, 123,6, 109,0, 108,3, 103,0, 88,0, 84,7, 81,4, 72,0, 61,1, 55,4, 37,0, 35,2, 34,5, 32,6, 26,6, 26,4, 16,2, 15,3, 13,0.
М5 (ЕБ) (т/2): 549,2 М-е-Ма|".
Синтез сполуки 81
Мео й о о МО Ух осОМН, (в) (в) М н
НМ й но
До розчину продукту 9 (43 мг, 0,123 ммоль) в ОІРА (0,6 мл), при температурі 23 "С, додають
Ра(РизР)а4 (2,8 мг, 0,0025 ммоль) їі Си! (1,0 мг, 0,005 ммоль). Потім додають сполуку 77 (43 мг, 0,123 ммоль) в 0,4 мл ОІРА і реакційну суміш перемішують при температурі 23 "С протягом 120 хвилин. Сиру суміш гасять водою і екстрагують ЕАс. Органічну фазу сушать (безводний
Маг5О:) і випарюють при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (дихлорметан/Меон - від 100:1 до 20:1), одержуючи чисту сполуку 81 (38 мг, вихід: 54 905) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 6: 9,00 (д, 1Н, 9У-10,8 Гц), 6,81 (т 1Н, 9У-9,6 Гц), 6.73 (д, 1Н, 9У-9,6
Гц), 6,38 (д, 1Н, 9У-12,0 Гу), 5,63-5,56 (м, 5Н), 5,45 (д, 1Н, 9У-11,7 Гу), 5,43-5,36 (м, 1Н), 4,90-4,81 (м, 1Н), 4,40 (д, 1Н, 9-9,3 Гц), 4,40-4,33 (м, 1Н), 4,24-4,17 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 2,90-2,82 (м, 1Н),
Зо 2,42-2,31 (м, 5Н), 2,18-2,09 (м, 1Н), 2,09 (с, ЗН), 1,62 (д, ЗН, 9У-6,6 Гц), 1,15 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 1,01 (с, 9Н).
Приклад 17 На схемі 17 представлений синтез деяких сполук згідно з даним винаходом.
Схема 17
МеО й отв5
ХА з Вшеп О Ммглоло : н
Е І А М 2 с нН о сі 9 21а
Мео т г) в) т рух о отв5 т хо є) ТВАЕ / ПФ
М -- т тт
НМ 0 хо
СІ
82 мео й (в) (в) т лу (в) он :- - (в) ТСА!/ ОСМ їв - - - -ю
НМ хо сі 83 мео й (в) (в) Ма: (9) осОМН, т хо о ОІВАГ. і - - - "У що рем /-78 ес сі 84
Мео
Ух МН, но в) Ма: в) вк
Е хо о
М нН
НМ. ХО
СІ
85
Синтез сполуки 82
Мео й о о ту те (в) отв5
М
Н
НМ и і
СІ
До розчину алкенілстанану 21а (1,1 г, 1,47 ммоль) і сполуки 9 (0,62 г, 1,77 ммоль) в 1-метил- 2-піролідиноні (ММР) (14,7 мл), при температурі 0 "С, додають тіофенкарбоксилат міді (СиТС) (422 мг, 2,2 ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі 0 "С протягом 45 хвилин і протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Потім сиру суміш відфільтровують через шар нейтрального оксиду алюмінію, промивають за допомогою суміші ЕІОАс/діетиловий ефір (50:50) і об'єднані фільтрати промивають за допомогою 0,5н розчину НСЇІ (З рази по 15 мл). Органічний розчин сушать і випарюють, одержуючи сирий продукт, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ЕАс - від 5:11 до 1:11), одержуючи триєн 82 (0,66 г, вихід: 66 9о) у вигляді масла. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 7,89 (д, 1Н, 9У-10,8 Гц), 7,22 (дд, 1Н, 9У-12,3, 11,4 Гц), 6,86 (дд, 1ТН, 9У-11,7, 11,4 Гу, 6,70 (дд, 1Н, 9У-9,9, 9,3 Гц), 6,35 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 6,13 (д, 1Н, 9У-11,4 Гу), 5,66 (д, 1Н, 9У-11,4 Гц), 5,60 (дд, 1Н, 9У-5,4, 3,9 Гц), 5,55 (ушир.т, 1Н, 9У-7,8 Гц), 5,26 (д, 1Н, 9У-10,2
Гц), 4,84-4,76 (м, 1Н), 4,3 (д, 1Н, 9У-9,3 Гу), 4,20-4,16 (м, 1Н), 3,77-3,69 (м, 1Н), 3,63 (с, ЗН), 2,89- 15....2,77 (м, 1Н), 2,41-2,33 (м, 2Н), 2,19-2,13 (м, 4Н), 2,00 (с, ЗН), 1,82 (с, ЗН), 1,13 (д, ЗН, У-6,9 Гу), 1,02 (с, 9Н), 0,86 (с, 9Н), 0,4 (с, ЗН), 0,03 (с, ЗН). 13С-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 168.5, 166,4, 161,8, 145,4, 140,3, 137,3, 134,4, 134,3, 131,0, 1243, 124,1, 122,4, 121,2, 108,7, 108,4, 82,0, 71,6, 60,6, 55,6, 37,5, 36,5, 35,1, 33,8, 26,5, 26,0, 21,3, 18,3, 17,4, 16,9, -4,3, -4 4.
Синтез сполуки 83
Мео й в) в) ж отут (о) он
Е ча (Ф)
М нН
НМ 2 Що
СІ
До розчину сполуки 82 (275 мг, 0,41 ммоль) в безводному ТГФ (6 мл), в атмосфері азоту і при кімнатній температурі, додають 1М розчин ТВАЕ в ТГФ (0,82 мл, 0,82 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин і потім гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагують ЕІОАс. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг50», відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (гексан/ьшБ(ОАс - від 3:1 до 1:2), одержуючи спирт 83 (175 мг, вихід: 76 905) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОсСІз, 300 МГц) 6: 9,00 (д, 1Н, 9У-10,2 Гц), 7,25 (дд, 1Н, 9У-12,0, 11,4 Гц), 6,86 (дд,
Коо) 1ТН, 9У-11,7, 11,4 Гу, 6,72 (дд, 1Н, У-9,6, 8,7 Гц), 6,68 (д, 1Н, 9У-8,7 Гц), 6,13 (д, 1Н, 9У-11,7 Гу), 5,68 (д, 1Н, 9У-11,4 Гц), 5,63-5,58 (м, 2Н), 5,27 (д, 1Н, 9У-10,2 Гу), 4,85-4,76 (м, 1Н), 4,42 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 4,25-4,17 (м, 1Н), 3,70-3,69 (м, 1Н), 3,63 (с, ЗН), 3,48 (ушир.с, 1Н), 2,89-2,75 (м, 1Н), 2,42-2,36 (м, 2Н), 2,22-2,11 (м, АН), 2,04 (с, ЗН), 1,82 (с, ЗН), 1,14 (д, ЗН, У-6,6 Гу), 1,03 (с, 9Н).
Синтез сполуки 84
МеОо й є) (є) я ул (в) осоОМн,
М
Н
НМ чі
СІ
До розчину сполуки 83 (300 мг, 0,53 ммоль) в безводному ОСМ (7,5 мл), при температурі
ОС, додають трихлорацетилізоціанат (ТСАЇ) (76 мкл, 0,64 ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі 0 "С протягом 30 хвилин і потім додають нейтральний оксид алюмінію. Суміш перемішують протягом 5-30 хвилин і потім наносять, при просоченні, на шар оксиду алюмінію. Продукт вимивають, використовуючи суміш ЮСМ/Меона-50:1. Фільтрат випарюють у вакуумі, одержуючи сирий продукт, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/!ЕЮАс - від 2:1 до 1:2), одержуючи сполуку 84 (0,26 г, вихід: 81 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГ) 6: 8,78 (д, 1Н, У-10,8 Гу), 7,30 (дд, 1Н, 9У-11,6, 11,6 Гу), 6,91 (дд, 1ТН, 9У-11,6, 11,6 Гу), 6,84 (ушир.дд, 1Н, 9У-10,8, 9,7 Гц), 6,51 (д, 1Н, У-9,5 Гц), 6,17 (д, 1Н, 9У-11,6
Гу, 5,70 (д, 1Н, 9У-11,6 Гц), 5,63 (дд, 1Н, 9У-6,5, 2,6 Гц), 5,61 (ушир.т, 1Н, У-6,8 Гц), 5,29 (д, 1Н, 99,8 Гу), 4,80 (м, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 4,41 (д, 1Н, 9-9,5 Гц), 4,24 (ддд, 1Н, 9У-11,5, 7,1, 4,1 Гц), 3,66 (с, ЗН), 2,85 (ддкв, 1Н, 9)-9,8, 7,1, 6,7 Гц), 2,46 (м, 1Н), 2,45 (ддд, 1Н, 9У-17,3, 11,5, 2,6 Гц), 2,37 (ддд, 1Н, 3-17,3, 6,5, 4,1 Гц), 2,33 (м, 2Н), 2,09 (ддд, 1Н, У-14,1, 8,4, 81 Гц), 2,06 (с, ЗН), 1,82 (с,
ЗН), 1,15 (д, ЗН, У-6,7 Гц), 1,04 (с, 9Н). 136-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 168,2, 166,3, 161,6, 157,2, 145,2, 140,2, 137,6, 1341, 133,7, 132,0, 124,6, 124,5, 122,4, 120,7, 108,2, 105,0, 81,9, 74,9, 60,68, 55,4, 37,1, 34,7, 33,0, 30,7, 26,7, 2611, 20. 21,0,171,16,3.
Синтез сполуки 85
Мео й МН, но о т ут о оо
Е хо о
М
Н
НМ их У
СІ
До охолодженого до температури -78 "С розчину сполуки 84 (10 мг, 0,016 ммоль) в безводному дихлорметані (0,3 мл), в атмосфері аргону, додають 1М розчин діззобутилалюмінійгідриду (ОІВАЇ) в толуолі (0,02 мл, 0,02 моль) і суміш перемішують при температурі -78 "С. Через 2 години, реакційну суміш гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ ії розбавляють дихлорметаном (2 мл). Суміш перемішують протягом 0,5 години при кімнатній температурі і потім органічний шар декантують. Водний залишок екстрагують додатковою кількістю дихлорметану (2 рази по 4 мл), об'єднані органічні шари сушать (безводний Ма50О4) і розчинник випарюють. Сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/Е(ОАс : від 2:1 до 1:2), одержуючи сполуку 85 (5 мг, вихід: 50 95) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) 6: 8,57 (д, 1Н, 9У-10,9 Гу), 7,19 (т, 1Н, 9У-11,3 Гу), 6,92 (т, 1Н, 9У-11,4
Гц), 6,82 (т, 1Н, 9У-9,3 Гц), 6,38 (д, 1Н, 9У-9,5 Гц), 6,18 (д, 1Н, 9У-11,5 Гц), 5,64 (д, 1Н, 9У-11,2 Гу), 5,60 (м, 1Н), 5,35 (д, 1Н, 9У-10,0 Гу), 5,27 (д, 1Н, 9-31 Гу), 4,81 (м, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 4,40 (д, 1Н, 3У-9,5 Гц), 3,85 (м, 1Н), 3,57 (с, ЗН), 3,21 (д, 1Н, 9У-3,1 Гц), 2,61 (м, 1Н), 2,46-2,29 (м, ЗН), 2,14- 2,08 (м, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,81 (с, ЗН), 1,08 (д, ЗН, У-6,7 Гц), 1,05 (с, 9Н).
Приклад 18
На схемі 18 представлений синтез деяких сполук згідно з даним винаходом.
Схема 18 мМмео й ОТВОР5
ХА ло 4 Вшп о лМгголе : А М хх
Н
(9) 9 63
МеО й ОТВОРБ5
ТВАЕ /тгФ (в) о Май: (в) с. ж : Н й Ж М М. их і нн (в) 86
Мео 7 он
ТСАГ/ОСМ
Ге) Ге) тлу (о) 1 ж
І н : хх м М их У н (в) 87
МеО й в) о т ух о осОМмН, т - (в) ОІВАГ.
М ---я ю а "ще ко ром /-78 с 88
Мео ай МН, но г) т лу ла (в; ото
М нН
НМ чі 89
Синтез сполуки 86
Мео й ОТВОРБ в) (в) аа: о
І Н
7 У м М их хх
Н
(в)
До розчину алкенілстанану 63 (780,4 мг, 0,904 ммоль) і продукту 9 (377,4 мг, 1,085 ммоль) в
ММР (9 мл), при температурі 0 "С, додають тіофенкарбоксилат міді (258,5 мг, 1,36 ммоль).
Реакційну суміш перемішують при температурі 0 "С протягом 45 хвилин і протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Потім сиру суміш відфільтровують через шар нейтрального оксиду алюмінію, промивають за допомогою суміші ЕТОАс/діетиловий ефір (50:50) і об'єднані фільтрати промивають за допомогою 0,5н розчину НСІ (З рази по 10 мл). Органічний розчин сушать і випарюють, одержуючи сирий продукт, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/Е(ОАс - від 5:1 до 1:1), одержуючи триєн 86 (459,7 мг, вихід: 66 905) у вигляді масла. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 7,66-7,64 (м, 4Н), 7,43-7,32 (м, 7Н), 7,23 (т, 1Н, 3-11,1 Гу), 6,85 (т, ТН, 9-11,7 Гу), 6,62 (дд, 1Н, 9У-10,5, 9,3 Гц), 6,41 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 6,11 (д, 1Н, 9У-11,7 Гц), 5,66 (д, 1Н, 9У-11,4 Гу), 5,60 (дд, 1Н, 925,7, 5,1 Гц), 5,49-5,41 (м, 1Н), 5,32-5,27 (м, 1Н), 5,25 (д, 1Н, 3-9,9 Гц), 4,83-4,75 (м, 1Н), 4,32 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 4,22-4,15 (м, 1Н), 3,83-3,78 (м, 1Н), 3,62 (с,
ЗН), 2,86-2,78 (м, 1Н), 2,40-2,35 (м, 2Н), 2,20-2,04 (м, 4Н), 1,81 (с, ЗН), 1,40 (д, ЗН, У-6,9 Гу), 1,13 (д, ЗН, У-6,9 Гу), 1,03 (с, 9Н), 0,97 (с, 9Н). 13С-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 168,3, 166,3, 161,8, 145,4, 140,2, 137,3, 136,1, 134,8, 134 4, 1343, 129,9, 127,8, 126,4, 126,1, 124,4, 121,7, 121,2, 108,4, 109,1, 82,0, 72,6, 60,6, 55,6, 37,5, 35,2, 32,7, 31,1, 27,2, 26,6, 26,5, 19,5, 17,4, 16,9, 13,1.
Синтез сполуки 87
Мео й он в) о Ма о
І н 7 хх м М их хх
Н о
До розчину сполуки 86 (586 мг, 0,76 ммоль) в безводному ТГФ (7,5 мл), в атмосфері азоту і при кімнатній температурі, додають 1М розчин ТВАЕ в ТГФ (1,53 мл, 2 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин і потім гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагують ЕІОАс. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг50», відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (гексан/ьш'(ОАс - від 3:1 до 1:2), одержуючи спирт 87 (320 мг, вихід: 80 905) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГу) б: 8,95 (д, 1Н, 9У-10,2 Гу), 7,25 (т, 1Н, 9У-12,0 Гу), 6,85 (т, 1Н, 9У-11,7
Гц), 6,73 (т, 1Н, 9У-9,6 Гц), 6,57 (д, 1Н, У-8,7 Гу), 6,12 (д, 1Н, У-11А Гу), 5,67 (д, 1Н, 9-11А Гу), 5,61 (дд, 1Н, 9У-5,4, 3,9 Гц), 5,63-5,58 (м, 1Н), 5,44-5,35 (м, 1Н), 5,26 (д, 1Н, 9У-9,9 Гц), 4,86 (кв, 1ТН, 9-81 Гу), 4,38 (д, 1Н, У-9,3 Гц), 4,24-4,16 (м, 1Н), 3,81-3,71 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 2,96-2,92 (м, 1Н), 2,86-2,79 (м, 1Н), 2,41-2,37 (м, 2Н), 2,28-2,14 (м, 4Н), 1,82 (с, ЗН), 1,61 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 1,14 (д, ЗН, У-6,6 Гу), 1,02 (с, 9Н). 13С-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 168,7, 166,6, 161,8, 145,4, 140,3, 137,5, 134,4, 134,3, 127,7, 126,0,
Зо 124,4, 123,7, 121,1, 108,9, 108,4, 82,0, 72,1, 60,9, 55,7, 37,6, 35,0, 34,8, 35,2, 26,9, 26,5, 17,4, 16,9, 13,3.
Синтез сполуки 88
Мео й о о тлу о осоМН,
М
Н
НМ и хх
До розчину продукту 87 (56 мг, 0,105 ммоль) в безводному ОСМ (1 мл), при температурі 0 "С, додають трихлорацетилізоціанат (15 мкл, 0,126 ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі 0 "С протягом 30 хвилин і потім додають нейтральний оксид алюмінію. Цю суміш перемішують протягом 5-30 хвилин і потім наносять, при просоченні, на шар оксиду алюмінію.
Продукт вимивають, використовуючи суміш ОСМ/Меон (50:1). Фільтрат випарюють у вакуумі, одержуючи сирий продукт, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/БІОАс - від 3:1 до 1:2), одержуючи сполуку 88 (57,6 мг, вихід: 96 95) у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІ»з, 300 МГц) б: 8,69 (д, 1Н, 9У-10,4 Гу), 7,31 (дд, 1Н, 9У-11,6, 11,6 Гу), 6,90 (дд, 1ТН, 9У-11,6, 11,6 Гу), 6,82 (ддд, 1Н, 9У-10,4, 9,1, 0,9 Гц), 6,53 (д, 1Н, 9У-9,6 Гц), 6,15 (д, 1Н, 9У-11,6
Гц), 5,72 (ушир.д, 1Н, 9У-11,6 Гц), 5,63 (дд, 1Н, 9У-6,6, 2,7 Гц), 5,60 (м, 1Н), 5,40 (м, 1Н), 5,29 (д, 1ТН, У-9,9 Гу), 4,82 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 4,44 (д, 1Н, 9У-9,6 Гц), 4,25 (ддд, 1Н, 9-11,3, 7,0, 4,0 Гу),
3,66 (с, ЗН), 2,85 (ддкв, 1Н, 9)-9,9. 7,0, 6,7 Гц), 2,46 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,39 (м, 1Н), 2,35 (м, 2Н), 2,12 (ддд, 1Н, 9-14, 8,0, 8,0 Гц), 1,82 (с, ЗН), 1,63 (дд, ЗН, 9-68, 1,0 Гц), 1,15 (д, ЗН, У-6,7 Гу), 1,04 (с, 9Н). 136-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 168,2, 166,3, 161,6, 157,6, 145,2, 140,2, 137,5, 1341, 133,8, 127 1, 124,9, 124,4, 124,2, 120,8, 108,2, 105,8, 81,9, 75,6, 60,7, 55,4, 37,1, 34,6, 31,4, 30,9, 26,7, 261, 17,1,16,4,13,0.
Синтез сполуки 89
Мео й Мн, но о ма: о оо
М
Н
НМ а Ж
До охолодженого до температури -78"С розчину сполуки 88 (15 мг, 0,0262 ммоль) в безводному дихлорметані (0,5 мл), в атмосфері аргону, додають 1М розчин діізобутилалюмінійгідриду (СІВАГ), в толуолі (0,03 мл, 0,034 моль), і суміш перемішують при температурі -78 "С. Через 2 години, реакційну суміш гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ ії розбавляють дихлорметаном (2 мл). Суміш перемішують протягом 0,5 години при кімнатній температурі і потім органічний шар декантують. Водний залишок екстрагують додатковою кількістю дихлорметану (2 рази по 4 мл), об'єднані органічні шари сушать (безводний Маг5О4) і розчинник випарюють, одержуючи сполуку 89 (12 мг, вихід: 80 95), без подальшого очищення. "Н-ЯМР (СОСІз, 500 МГц) б: 8,67 (д, 1Н, 9У-10,7 Гц), 7,17 (м, 1Н), 6,92 (т, 1Н, 9У-11,4 Гц), 6,81 (т, ІН, У-9,6 Гу), 6,44 (д, 1Н, 9У-9,5 Гц), 6,18 (д, 1Н, 9У-11,5 Гц), 5,65 (д, 1Н, 9У-11,4 Гу), 5,59 (м, 1Н), 5,40 (м, 1Н), 5,35 (д, 1Н, 9У-10,0 Гц), 5,27 (с, 1Н), 4,83 (кв, 1Н, 9У-8,3 Гц), 4,80 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,40 (д, 1Н, 9-96 Гц), 3,85 (м, 1Н), 3,57 (с, ЗН), 3,27 (с, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,42 (м, 2Н), 2,15- 1,99 (м, 4Н), 1,83 (с, ЗН), 1,63 (д, ЗН, У-6,7 Гц), 1,08 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 1,04 (с, 9Н).
Приклад 19
На схемі 19 представлений синтез деяких сполук згідно з даним винаходом.
Схема 19
МеОо до
Її З | | и -- ов о о : Хулк!
Н сон ох (7Е)-45 Е
М 2 «Фан н (12)-27
Нм ЕОС.НСІ о м М 2 хо ручна о М Н спі РБМН (0) ХУ 62 в-ТВОР, У-Н 9ба К-ТВОРВ, У-Н 2б0а к-тТВ5, У-СІ 906 к-тТв5, У-сІ
МеОо й о о те ок хх
Н ТВАЕ
М ---З5 5І
Го) М 4 сх тФ
Н
(в) У (ТЕ, 11Е)-91а, В- ІВОРБ5, Х-Н (ТЕ, 11Е)-91Б5, В-ТВ5, У-СІ (17, 11Е)-91с, В- ТВОРБ, У-Н (17, 11Е)-914, В-ТВБ5, У-СІ мМео й й, ! он (ТЕ, 11Е)-92а, ХАН (ТЕ, 11Е)-926, У-СІ хх о о (17, 11Е)-92с, МАН (17, 11Е)-924, У-СІ н
М их ХУ (в) М н (в) У
Синтез проміжного продукту ба
ОТВОР5
Н
М ах Ж (в) М
Н
Ге)
Розчин (Е)-пент-2-ен-4-ової кислоти (52 мг, 0,54 ммоль), аміну 62 (232 мг, 0,47 ммоль) в безводному ОСМ (5 мл) охолоджують до температури 0 "С, в атмосфері аргону, і додають М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмідгідрохлорид (ЕЮОС) (100 мг, 0,52 ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі 0 "С протягом 10 хвилин і потім при температурі 237 протягом 90 хвилин, гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушать (безводний Маг50О54), відфільтровують і концентрують, одержуючи продукт 9ба (223 мг, вихід: 83 95) у вигляді безбарвної піноподібної твердої речовини, яку використовують без подальшого очищення. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 6: 7,69-7,67 (м, 4Н), 7,44-7,36 (м, 6Н), 7,11 (д, 1Н, У-10,8 Гу), 6,72- 6,60 (м, 2Н), 6,42 (д, 1Н У-8,1 Гц), 6,41 (д, 1Н У-15,6 Гц), 5,54-5,45 (м, 1Н), 5,36-5,27 (м, 1Н), 4,89-4,81 (м, 1Н), 4,30 (д, 1Н, 9У-9,3 Гу), 3,89-3,79 (м, 1Н), 3,25 (ушир.с, 1Н), 2,25-2,02 (м, 4Н), 1,45 (д, ЗН, 9У-6,3 Гц), 1,05 (с, 9Н), 0,97 (с, 9Н).
М5 (ЕБ) (т/2) - 593,3 |М--Ма|". 1З3С-ЯМР (СОСІв, 125 МГц) 6: 167,7, 164,1, 135,8, 134,4, 134,1, 129,7, 129,7, 127,6, 127,6, 126,4, 125,8, 121,4, 121,1, 109,2, 84,6, 80,5, 72,3, 60,7, 35,3, 33,8, 32,4, 29,7, 27,0, 26,5, 19,3, 12,9.
Синтез проміжного продукту 906
Отв5
А о о
Н
М. х (в) М
Н
(в) СІ
До розчину аміну 20а (96,04 мг, 0,24 ммоль) ії (Е)-пент-2-ен-4-ової кислоти (27,4 мг, 0,28 ммоль) в безводній суміші дихлорметан/ДМФА (10:1, 3,3 мл), в атмосфері аргону і при температурі 0 "С, додають ОІРЕА (0,049 мл, 0,28 ммоль), НОАЇ (38,11 мг, 0,28 ммоль) і НАТО (106,4 мг, 0,28 ммоль), і, через 30 хвилин, льодяну баню відставляють. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ, виливають у воду і екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг5О», відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (гексан/ЕОАс : від 20:11 до 10:1), одержуючи амід 906 (81,9 мг, вихід: 71 9о) у вигляді піни білого кольору.
Коо) "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 56: 7,91 (д, 1Н, 9-10,2 Гц), 6,74-6,63 (м, ЗН), 6,48 (д, 1Н, 9У-15,6 Гц), 5,58-5,53 (м, 1Н), 4,89-4,81 (м, 1Н), 4,48 (д, 1Н, У-9,3 Гц), 3,77-3,73 (м, 1Н), 3,25 (д, 1Н, 9У-9,3 Гу), 2,18-2,09 (м, 4Н), 2,01 (с, ЗН), 1,02 (с, 9Н), 0,87 (с, 9Н), 0,06 (с, ЗН), 0,04 (с, ЗН).
13С-ЯМР (СОСІ»з, 75 МГц) 6: 168,3, 1644, 134,7, 131,7, 133,9, 122,5, 121,3, 109,1, 84,8, 80,8, 71,6, 61,0, 36,5, 35,4, 33,8, 26,8, 26,0, 21,2, 18,5, -4,3, -44.
Синтез сполуки 91а
ОТВОРБ5
ІФ) о шо
Мео Н 7 М их ж
ОО ак й Н ге) г) Я: о
До розчину продукту 45 (56,2 мг, 0,182 ммоль) в ОІРА (1,6 мл), при температурі 23 С, додають Ра(РзР)а (15,7 мг, 0,014 ммоль) і Си! (5,2 мг, 0,028 ммоль). Потім додають сполуку ба (114,6 мг, 0,200 ммоль), в 0,4 мл ОІРА, і реакційну суміш перемішують при температурі 2370 протягом 90 хвилин. Сиру суміш гасять водою і екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу сушать (безводний Маг50») і випарюють при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (ЕЮАс/гексани : від 1:4 до 61), одержуючи чисту сполуку 91а (96 мг, вихід: 70 9Уо) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГ) б: 7,68-7,66 (м, 4Н), 7,46-7,35 (м, 6Н), 7,11 (д, 1Н, У-10,8 Гц), 6,81 (дд, 1Н, 915,3, 2,1 Гц), 6,30 (дд, 1Н, 9У-10,2, 9,3 Гц), 6,32 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 6,25 (д, 1Н, 9У-15,3
Гц), 6,15 6,32 (дд, 1Н, 9У-15,9, 8,4 Гц), 5,74 (д, 1Н, 9У-15,9 Гц), 5,62 (дд, 1Н, 9У-6,3, 3,0 Гц), 5,54- 5,46 (м, 1Н), 5,30-5,27 (м, 1Н), 4,84-4,82 (м, 1Н), 4,30 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 4,28-4,21 (м, 1Н), 3,86- 3,82 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,68-2,62 (м, 1Н), 2,43-2,36 (м, 2Н), 2,22-2,04 (м, 4Н), 1,43 (д, ЗН, У-6,6
Гц), 1,18 (д, ЗН, У-6,9 Гц), 1,04 (с, 9Н), 0,96 (с, 9Н).
І3С-ЯМР (СОСІв, 125 МГц) б: 167,7, 164,3, 161,3, 145,5, 145,2, 135,2, 134,1, 131,8, 129,8, 129,7, 127,6, 127,6, 126,4, 125,68, 122,2, 121,4, 111,3, 109,1, 108,0, 95,1, 86,7, 80,8, 72,3, 60,7, 55,4, 41,5, 35,2, 33,8, 32,4, 29,7, 27,0, 26,5, 25,9, 19,3, 15,5, 12,9.
Синтез сполуки 91Б6 отв5 (в)
МеОо н й с М 2 ХО
ОО ак (в) (в) т (в сі
До розчину продукту 45 (30,2 мг, 0,098 ммоль) в ОІРА (0,5 мл), при температурі 23 С, додають Ра(РзрР)а4 (8 мг, 0,007 ммоль) і Си! (З мг, 0,014 ммоль). Потім додають сполуку 906 (47,6 мг, 0,098 ммоль) в 0,5 мл ОІРА і реакційну суміш перемішують при температурі 2370 протягом 90 хвилин. Сиру суміш гасять водою і екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу сушать (безводний Маг50») і випарюють при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (ЕЮАс/гексани - від 1:4 до 1:1), одержуючи чисту сполуку 910 (41,2 мг, вихід: 64 95) у вигляді безбарвного масла.
Коо) "Н-ЯМР (СОС, 300 МГц) 6: 7,70 (д, 1Н, 9-10,2 Гц), 6,82 (дд, 1Н, 9У-15,3, 2,4 Гу), 6,72 (т, 1Н, 9У-9,5 Гу), 6,28 (д, 1Н, 9У-9,0 Гц), 6,25 (д, 1Н, 9У-15,3 Гц), 6,15 (дд, 1Н, 9У-15,9, 8,1 Гц), 5,74 (д, 1Н, 9-15,9 Гу), 5,63 (дд, 1Н, 9У-6,3, 3,0 Гц), 5,62-5,55 (м, 1Н), 4,89-4,81 (м, 1Н), 4,38 (д, 1Н, У-9,6 Гу), 4,30-4,23 (м, 1Н), 3,79-3,75 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,69-2,61 (м, 1Н), 2,44-2,32 (м, 2Н), 2,20-2,14 (м,
АН), 2,02 (с, ЗН), 1,18 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 1,02 (с, 9Н), 0,87 (с, 9Н), 0,07 (с, ЗН), 0,05 (с, ЗН). 136-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 168,1, 164,6, 161,5, 145,7, 145,4, 132,1, 131,2, 123,9, 122,4, 111,5, 108,9, 108,2, 95,4, 86,9, 81,0, 71,7, 61,0, 55,7, 41,7, 36,5, 35,4, 33,8, 29,9, 26,8, 26,2, 26,1, 21,3, 18,5, 15,7, -4,3, -4.4.
Синтез сполуки 91с
Мео й (в) (в) м:
ОТВОРБ
Н
М их хх (в) М
Н
(в)
До розчину продукту 27 (58 мг, 0,188 ммоль) в ОІРА (1,6 мл), при температурі 23 С, додають Ра(РзР)а (16,3 мг, 0,014 ммоль) і Си! (5,3 мг, 0,028 ммоль). Потім додають сполуку ба (118,2 мг, 0,207 ммоль), в 0,4 мл ОІРА, і реакційну суміш перемішують при температурі 2370 протягом 90 хвилин. Сиру суміш гасять водою і екстрагують ЕАс. Органічну фазу сушать (безводний Маг50») і випарюють при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (ЕЮОАс/гексани : від 1:4 до 6:1), одержуючи чисту сполуку 91с (92 мг, вихід: 65 95) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 7,68-7,66 (м, 4Н), 7,46-7,35 (м, 6Н), 7,15 (д, 1Н, 9У-10,5 Гц), 6,85 (дд, 1Н, 915,3, 2,1 Гц), 6,64 (дд, 1Н, 9У-10,5, 9,3 Гц), 6,39 (д, 1Н, 9У-9,0 Гц), 6,30 (д, 1Н, 9У-15,3
Гц), 5,88 (т, 1Н, У-10,5 Гу), 5,71 (дд, 1Н, 9У-10,5, 2,1 Гц), 5,69-5,61 (м, 1Н), 5,53-5,47 (м, 1Н), 5,35- 5,30 (м, 1Н), 4,88-4,80 (м, 1Н), 4,31 (д, 1Н, 9У-9,6 Гц), 4,28-4,19 (м, 1Н), 3,87-3,82 (м, 1Н), 3,65 (с,
ЗН), 3,14-3,06 (м, 1Н), 2,58-2,47 (м, 1Н), 2,41-2,32 (м, 1Н), 2,23-2,04 (м, 4Н), 1,43 (д, ЗН, У-6,6 Гу), 1,18 (д, ЗН, У-6,9 Гц), 1,05 (с, 9Н), 0,98 (с, 9Н).
З3С-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 6: 167,9, 164,5, 161,7, 145,5, 145,4, 136,1, 134,3, 132,4, 130,0, 129,9, 127,9, 127,8, 126,7, 126,1, 122,2, 121,6, 110,7, 109,4, 108,4, 93,2, 91,8, 81,0, 72,6, 61,0, 55,6, 39,6, 35,4, 34,0, 32,7, 29,8, 27,2, 26,8, 23,5, 19,5, 15,8, 13,2.
Синтез сполуки 914
Мео й о о ЙО отв5 н
М их не (в) М н (в) СІ
До розчину продукту 27 (26,2 мг, 0,085 ммоль) в ОІРЕА (4 мл), при температурі -20 С, додають Ра(РІзР)гсСі»г (6 мг, 0,0085 ммоль) і Си! (5 мг, 0,025 ммоль). Потім додають сполуку 905 (45 мг, 0,094 ммоль) і реакційну суміш перемішують при температурі 23 "С протягом 90 хвилин.
Сиру суміш гасять водою і екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу сушать (безводний Маг5О») і випарюють при зниженому тиску. Очищають за допомогою колонкової хроматографії (ЕОАс/гексани - від 1:10 до 2:1), одержуючи сполуку 914 (44,5 мг, вихід: 79 905) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОС, 300 МГц) 6: 7,75 (д, 1Н, 9-11,1 Гц), 6,81 (дд, 1Н, 9У-15,6, 2,4 Гц), 6,68 (т, 1Н, 3У-9,3 Гц), 6,37 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 6,34 (д, 1Н, 9У-11,7 Гц), 5,87 (т, 1Н, 9У-10,8 Гу), 5,70 (дд, 1Н, 9-10,68, 2,4 Гц), 5,62-5,57 (м, 2Н), 4,85 (кв, 1Н, 9У-8,1 Гц), 4,41 (д, 1Н, У-9,3 Гц), 4,28-4,18 (м, 1Н), 3,81-3,72 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,16-3,06 (м, 1Н), 2,56-2,46 (м, 1Н), 2,40-2,32 (м, 1Н), 2,26-2,13 (м,
АН), 2,04 (с, ЗН), 1,17 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 1,03 (с, 9Н), 0,87 (с, 9Н), 0,07 (с, ЗН), 0,05 (с, ЗН).
Синтез сполуки 92а он
Ї о ра мео н
У М хх
ОО а й Н о о тт (в
До розчину продукту 91а (78,2 мг, 0,104 ммоль) в безводному ТГФ (2 мл), в атмосфері азоту і при температурі 0 "С, додають 1М розчин ТВАЕ в ТГФ (0,2 мл, 0,208 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин і потім гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагують ЕІОАс. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг50», відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (гексан/Б'(ОАс - від 4:11 до 1:2), одержуючи спирт 92а (17,9 мг, вихід: 34 95) у вигляді масла блідо-жовтого кольору. "Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц) б: 8,89 (д, 1Н, 9У-10,0 Гу), 6,80 (дд, 1Н, 9У-15,0, 2,0 Гу), 6,75 (дд, 1Н,
У-10,0, 9,0 Гц), 6,50 (д, 1Н, 9У-9,5 Гц), 6,28 (д, 1Н, 9У-15,5 Гц), 6,14 (дд, 1Н, 9У-15,5, 8,0 Гц), 5,74 (дд, 1Н, 9У-16,0, 2,5 Гц), 5,68-65 (м, 1Н), 5,63 (дд, 1Н, 9У-6,5, 2,5 Гц), 5,42-5,39 (м, 1Н), 4,92-4,90 (м, 1Н), 4,37 (д, 1Н, 9У-9,0 Гц), 4,28-4,23 (м, 1Н), 3,79-3,73 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,67-2,62 (м, 1Н), 2,47-2,37 (м, 2Н), 2,34-2,15 (м, 4Н), 1,64 (д, ЗН, У-7,0 Гц), 1,18 (д, ЗН, У-6,5 Гц), 1,01 (с, 9Н).
Синтез сполуки 9265 он (9)
Мео н 7 М и ху в ак о о тт о сі
До розчину продукту 9165 (41,2 мг, 0,061 ммоль) в безводному ТГФ (1 мл), в атмосфері азоту і при температурі 0 "С, додають 1М розчин ТВАЕ в ТГФ (0,12 мл, 0,122 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин і потім гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагують ЕІОАс. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг50», відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (гексан/Е(Ас - від 4:1 до 1:2), одержуючи спирт 925 (14,7 мг, вихід: 65 95) у вигляді масла блідо-жовтого кольору. "Н-ЯМР (СОСІ», 500 МГц) б: 8,85 (д, 1Н, 9У-10,2 Гц), 6,84-6,73 (м, 2Н), 6,61 (д, 1Н, 92-93 Гу), 25. 6,27 (д, 1Н, 9-15,6 ГЦ), 6,15 (дд, 1Н, 9У-15,9, 8,4 ГЦ), 5,75 (д, 1Н, 9У-15,9 Гц), 5,63-5,60 (м, 2Н), 4,92-4,84 (м, 1Н), 4,41 (д, 1Н, 9У-9,3 Гу), 4,29-4,23 (м, 1Н), 3,79-3,76 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,10 (ушир.с, 1Н), 2,69-2,61 (м, 1Н), 2,46-2,37 (м, 2Н), 2,20-2,14 (м, 4Н), 2,04 (с, ЗН), 1,18 (д, ЗН, 9У-6,9
Гц), 1,02 (с, 9Н).
Синтез сполуки 92с
Мео й о о Я он н
М и КУ (в) М н зо о
До розчину продукту 91с (71,5 мг, 0,095 ммоль) в безводному ТГФ (2 мл), в атмосфері азоту і при температурі 0 "С, додають 1М розчин ТВАЕ в ТГФ (0,19 мл, 0,19 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин і потім гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагують ЕІОАс. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг50», відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (гексан/Б'(ОАс - від 4:11 до 1:2), одержуючи спирт 92с (18,1 мг, вихід: 37 905) у вигляді масла блідо-жовтого кольору. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) 5: 8,94 (д, 1Н, 92-9,6 Гц), 6,83 (дд, 1Н, 9-15,3, 2,1 Гц), 6,75 (т, ІН 3-9,6 Гц), 6,57 (д, 1Н, 9У-9,6 Гц), 6,32 (д, 1Н, 9У-15,3 Гу), 5,88 (д, 1Н, 9У-10,2 Гу), 5,74-5,70 (м, 1Н), 5,67-5,62 (м, 2Н), 5,44-5,36 (м, 1Н), 4,95-4,86 (м, 1Н), 4,38 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 4,28-4,23 (м, 1Н), 3,77-3,73 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,14-3,06 (м, 1Н), 2,59-2,11 (м, 6Н), 1,63 (д, ЗН, У-6,9 Гц), 1,19 (д,
ЗН, У-6,6 Гу), 1,02 (с, 9Н).
Синтез сполуки 924
Мео й о о Я о
Н
М и ХУ о М
Н о СІ
До розчину продукту 914 (40 мг, 0,06 ммоль) в безводному ТГФ (0,6 мл), в атмосфері азоту і при кімнатній температурі, додають ТМ розчин ТВАЕ в ТГФ (0,12 мл, 0,12 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин і потім гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагують ЕІОАс. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг50», відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (гексан/ьг гОАс - від 4:11 до 1:2), одержуючи спирт 924 (20 мг, вихід: 61 905) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІ»з, 300 МГц) 6: 8,90 (д, 1Н, 9У-9,9 Гц), 6,82 (дд, 1Н, 9У-15,6, 2,4 Гц), 6,74 (т, 1Н, 35-9,6 Гц), 6,66 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 6,33 (д, 1Н, 9У-9,3 Гу), 5,88 (т, 1Н, 9У-10,5 Гу), 5,71 (дд, 1Н,
У-10,8, 2,4 Гц), 5,64-5,59 (м, 2Н), 4,84 (кв, 1Н, 9У-7,8 Гц), 4,40 (д, 1Н, У-9,3 Гц), 4,28-4,20 (м, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,13-3,06 (м, 2Н), 2,58-2,47 (м, 1Н), 2,41-2,33 (м, 1Н), 2,31-2,15 (м, 4Н), 2,05 (с, ЗН), 1,18 (д, ЗН, У-6,9 Гу), 1,02 (с, 9Н).
Приклад 20
На схемі 20 представлений синтез наступної сполуки згідно з даним винаходом.
Схема 20
МеОо д МеО й
Ге) о ! 5 о о их он ТСАІ, ОСМ | | осомн,
ХУ АО, - н жа а а: (9) СІ Н (9) СІ 92а 93
Синтез сполуки 93
Мео й в) о те осОМмН,
У
Н
М ий У (в) М
Н
(в) СІ
До розчину сполуки 92а (6,5 мг, 0,012 ммоль) в безводному ОСМ (0,2 мл), при температурі 23"С, додають трихлорацетилізоціанат (ТСАЇ) (1,7 мкл, 0,014 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і потім додають нейтральний оксид алюмінію (120 мг). Цю суміш перемішують протягом 30 хвилин і потім наносять, при просоченні, на шар оксиду алюмінію. Продукт вимивають, використовуючи суміш дихлорметан/меон - 50:1.
Фільтрат випарюють при зниженому тиску, одержуючи сирий продукт, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (дихлорметан/меонН - від 10011 до 40:1), одержуючи сполуку 93 (З мг, вихід: 42 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) б: 8,83 (д, 1Н, 9У-10,5 Гц), 6,89-6,81 (м, 2Н), 6,62 (д, 1Н, 9У-9,9 Гу), 6,32 (д, 1Н, 9У-15,3 Гу), 5,87 (т, 1Н, У-9,0 Гу), 5,73 (дд, 1Н, 9У-10,5, 2,4 Гу), 5,65-5,57 (м, 2Н), 5,38 (ушир.с, 2Н), 4,84-4,76 (м, 1Н), 4,48 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 4,40-4,33 (м, 1Н), 4,28-4,21 (м, 1Н), 3,66 (с,
ЗН), 3,19-3,10 (м, 1Н), 2,58-2,42 (м, ЗН), 2,35-2,30 (м, 2Н), 2,14-2,06 (м, 1Н), 2,08 (с, ЗН), 1,20 (д,
ЗН, уУ-6,6 Гц), 1,03 (с, 9Н). 1З3С-ЯМР (СОСІв, 125 МГц) 6: 167,9, 164,3, 161,4, 157,6, 145,1, 145,0, 132,3, 132,0, 124,5, 122,3, 121,9, 110,6, 108,3, 104,9, 92,9, 91,7, 80,8, 75,1, 61,2, 55,5, 39,3, 35,0, 32,9, 30,9, 26,7, 26,4, 21,0, 15,9.
М5 (ЕБ) (т/21|: 590,2 (МАНІ.
Приклад 21
На схемі 21 представлений синтез деяких сполук згідно з даним винаходом.
Схема 21
ОТВОРБ ОТВОРБ ра ра са / ли І (9) - н І ве й ул о що д хх Ха ли
ЕОС. НСІ н Е (9) (9) 62 94 5 з
РФ(РРП),
Си Р;МН
ОТВОРБ5
МеОо й жу ТВА й Н пф в) о ле М. 0 хо
І в) М т Н о 95 он
Мео
ХА
- дк Н о о тт М. ХО
І (в) М
Е Н
(в) 96
Синтез проміжного продукту 94
ОТВОРБ
(в)
Н
А МО ай і
Н о
Розчин (2)-йодакрилової кислоти (365 мг, 1,84 ммоль) (одержаної, як описано ТаКеиснпі К.,
Тапабе К., Тапака 5., 9. Огд. Спет., 2000, 65, 1558-1561), аміну 62 (700 мг, 1,42 ммоль) в безводному ОСМ (12 мл) охолоджують до температури 0 "С, в атмосфері аргону, і додають М- (З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмідгідрохлорид (ЕОС) (340,8 мг, 1,78 ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі 0 "С протягом 10 хвилин і потім при температурі 237 протягом З годин, гасять за допомогою насиченого водного розчину Масі ї екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушать (безводний Маг5О54), відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (ЕІОАс/гексан - від 1:10 до 1:1), одержуючи продукт 94 (675 мг, вихід: 71 95) у вигляді безбарвної піноподібної твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСі», 300 МГц) 6: 7,69-7,66 (м, 4Н), 7,44-7,36 (м, 6Н), 7,24 (д, 1Н, 9У-9,6 Гц), 7,06 (д, 1ТН, 7У-9,3 Гу), 6,90 (д, 1Н У-9,0 Гу), 6,68-6,61 (м, 2Н), 5,55-5,43 (м, 1Н), 5,35-5,26 (м, 1Н), 4,89- 15. 4,81 (м, 1Н), 4,38 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 3,88-3,80 (м, 1Н), 2,23-2,06 (м, 4Н), 1,43 (д, ЗН, У-6,9 Гц), 1,05 (с, 9Н), 1,01 (с, 9Н). 1З3С-ЯМР (СОСІв, 125 МГц) 6: 167,4, 164,3, 135,8, 134,1, 133,0, 129,7, 129,6, 127,6, 127,5, 126,4, 125,8, 121,4, 1091, 88,5, 72,3, 60,4, 35,1, 33,8, 32,5, 27,0, 26,7, 19,3, 12,9.
М5 (ЕБ) (т/2|: 695,2 М-е-Ма|".
Синтез сполуки 95
ОТВОРБ
Мео т ох
ХА Хто в) о Я: М и хх
І (в) М
Е Н о
До розчину продукту 94 (304,4 мг, 0,45 ммоль) в ОіІРА (5,5 мл), при температурі 23 С, додають Ра(РзР)а (39,3 мг, 0,034 ммоль) і Си! (12,9 мг, 0,068 ммоль). Потім додають сполуку 56 (100 мг, 0,45 ммоль) і реакційну суміш перемішують при температурі 23 "С протягом 45 хвилин.
Сиру суміш гасять водою і екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу сушать (безводний Маг5О») і випарюють при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (ЕОАс/гексан - від 1:4 до 3:1), одержуючи чисту сполуку 95 (300 мг, вихід: 87 95) у вигляді безбарвної піноподібної твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) б: 7,82 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 7,68-7,65 (м, 4Н), 7,46-7,29 (м, 7Н), 6,62
Коо) (дд, 1Н, 9У-10,2, 9,3 Гц), 6,14 (д, 1Н, 9У-12,3 Гц), 6,08 (дд, 1Н, 9У-10,5, 9,3 Гц), 6,05 (д, 1Н, 9У-12,3
Гу), 5,60 (дд, 1Н, 9У-6,3, 3,0 Гц), 5,52-5,43 (м, 1Н), 5,33-5,25 (м, 1Н), 4,85-4,77 (м, 1Н), 4,44 (д, 1Н, 3-9,3 Гу), 4,24-4,23 (м, 1Н), 3,88-3,80 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 2,91-2,79 (м, 1Н), 2,54-2,34 (м, 2Н), 2,23-2,04 (м, 4Н), 1,92 (с, ЗН), 1,42 (д, ЗН, 9У-6,9 Гц), 1,13 (д, ЗН, 9У-6,6 Гц), 1,04 (с, 9Н), 0,99 (с, 9Н).
І3С-ЯМР (СОСІв, 125 МГц) б: 167,9, 164,6, 161,7, 145,5, 136,1, 134,3, 132,5, 129,9, 127,8, 126,7, 126,1, 121,7, 118,9, 116,4, 108,9, 108,4, 104,5, 98,8, 82,8, 81,6, 72,6, 60,9, 55,7, 38,0, 35,5, 34,0, 32,7, 27,2, 26,9, 26,5, 19,5, 17,3, 16,5, 13,1.
Синтез сполуки 96 он
Мео
У ех
ХА Хтль є) в) тн 7 М. с
І (в) М
Е н (в)
До розчину продукту 95 (250 мг, 0,326 ммоль) в ТГФ (3,3 мл), в атмосфері азоту і при температурі 0 С, додають ТМ розчин ТВАЕ в ТГФ (0,65 мл, 0,65 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин і потім гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагують ЕІОАс. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг50», відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (гексан/ьг (ОАс - від 4:11 до 1:3), одержуючи спирт 96 (150 мг, вихід: 87 90) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОсСІз, 300 МГц) б: 8,76 (д, 1Н, 9У-9,9 Гц), 7,83 (д, 1Н, 9У-9,0 Гц), 6,74 (т, 1Н, 9У-9,3
Гц), 6,17 (д, 1Н, 9У-12,0 Гу), 6,15-6,09 (м, 1Н), 6,07 (д, 1Н, 9У-12,0 Гц), 5,74-5,60 (м, 1Н), 5,61 (дд, 1ТН, у-6,3, 3,0 Гу), 5,44-5,37 (м, 1Н), 4,94-4,85 (м, 1Н), 4,41 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 4,25-4,17 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,92-2,80 (м, 1Н), 2,55-2,11 (м, 6Н), 1,93 (с, ЗН), 1,62 (д, ЗН, У-6,6 Гу), 1,14 (д, ЗН, 9У-6,6 Гц), 1,01 (с, 9Н).
Приклад 22 На схемі 22 представлений синтез деяких сполук згідно з даним винаходом.
Схема 22
ОТВОР5 МмеОо
ОТВОР5 їх сон (ЇЇ ц 07 ол и Ж ХУ ц ОТ -- М 2 ж : ня ес хх восонс й в І з й 7 97 дмеллРЕДН
РО(РІзР), (9) он (9) ОТвОРБ5 з (в) де М з ноу ше не хе
СІ ТВАР /ТФ | й 7 ТА /ОсСМ (9) о 98 89 с хо (9) (9) (9) ОоМе
ОоМе (в) вч (9) до їй нн й А
СІ о. о 100 хх (9)
ОоМе
Синтез проміжного продукту 97
ОТВОРБ
(в)
Н м М и хх 8-х Н (в) СІ
До розчину продукту 40 (200 мг, 0,38 ммоль) і 4-етилпропіолової кислоти (48 мг, 0,49 ммоль) в безводному ОСМ (3,8 мл), при температурі 0 "С, додають ЕОС (91 мг, 0,47 ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі 0 "С протягом 30 хвилин і потім протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після цього сиру суміш гідролізують водою і екстрагують дихлорметаном (З рази по 5 мл). Після сушіння і випарювання розчинника при зниженому тиску, сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/ЕОАс - 61), одержуючи чисту сполуку 97 (105 мг, вихід: 47 95) у вигляді безбарвного масла.
"Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) б: 7,66 (м, 4Н), 7,43 (м, 6Н), 7,14 (д, 1Н, 9У-10,6 Гц), 6,65 (т, 1Н, 9-93 Гц), 6,40 (д, 1Н, 9У-9,1 Гу), 5,52 (т, 1Н, 9У-7,2 Гу), 4,75 (кв, 1Н, 9У-7,6 Гу), 4,29 (д, 1Н, 9У-9,2
Гу), 3,81 (м, 1Н), 2,63-2,40 (м, 4Н), 2,19-2,03 (м, 5Н), 1,86 (с, ЗН), 1,05 (с, 9Н), 0,98 (с, 9Н).
Синтез сполуки 98 (в) ОТВОРБ5Б (в)
М дк ї
НМ чі
СІ
(в) хх (в)
ОМе
До розчину йодистої сполуки 9 (52 мг, 0,148 ммоль) в діїзопропіламіні (0,75 мл), в атмосфері азоту і при кімнатній температурі, додають Ра(РзР)» (2,3 мг, 0,002 ммоль) і Си! (1,0 мг, 0,005 ммоль). Потім, по частинах, додають сполуку 97 (90 мг, 0,148 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Сирий продукт гасять водою і екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу сушать (безводний Маг25О4) і випарюють при зниженому тиску. Очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/шБ(ОАс - від 3:1 до 12), одержуючи чисту сполуку 98 (105 мг, вихід: 86 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) б: 7,66 (м, 4Н), 7,41 (м, 6Н), 7,26 (д, 1Н, 9У-10,6 Гц), 6,64 (т, 1Н,
У-10,1 Гу), 6,42 (д, 1Н У-9,3 Гу), 6,06 (д, 1Н, 9У-12,0 Гу), 5,61 (м, 1Н), 5,48 (м, 2Н), 5,35 (д, 1Н, 15. 9-11,8 Гу), 4,74 (кв, 1Н, У-8,3 Гц), 4,28 (д, 1Н, 9У-9,2 Гц), 4,16 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 2,81 (м, 1Н), 2,66 (м, 2Н), 2,47-2,36 (м, 4Н), 2,18-2,06 (м, 4Н), 2,04 (с, ЗН), 1,85 (с, ЗН), 1,12 (д,
ЗН, У-6,6 Гу), 1,04 (с, 9Н), 0,98 (с, 9Н).
Синтез сполуки 99 (в) он (в) дх Н
НМ й і сі (о)
У
(в)
ОМе
До розчину сполуки 98 (75 мг, 0,09 ммоль) в безводному ТГФф (1,5 мл), в атмосфері азоту і при кімнатній температурі, додають ТМ розчин ТВАЕ в ТГФ (0,18 мл, 0,18 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин і потім гасять за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагують ЕІОАс. Об'єднані органічні фази сушать над безводним Маг50», відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії (гексан/Е(ОАс : від 3:1 до 1:3), одержуючи спирт 99 (35 мг, вихід: 67 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІ»з, 300 МГц) 6: 8,92 (д, 1Н, У-10,1 Гу), 6,74 (т, 1Н, У-9,5 Гц), 6,67 (д, 1Н, 9-9,
Гц), 6,06 (д, 1Н, 9У-12,0 Гу), 5,62 (м, 2Н), 5,47 (д, 1Н, 1-9,8 Гу), 5,34 (д, 1Н, 9У-11,9 Гц), 4,84 (кв, 1ТН, уУ-8,5 Гу), 4,32 (д, 1Н, 9-91 Гц), 4,18 (м, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,20 (д, 1Н, 9У-4,0 Гу),
2,82 (м, 1Н), 2,66 (м, 2Н), 2,49-2,36 (м, 4Н), 2,24-2,14 (м, 4Н), 2,05 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 1,12 (д,
ЗН, У-6,6 Гу), 1,00 (с, 9Н). 136-ЯМР (СОСІ», 75 МГц) 6: 171,3, 168,4, 161,7, 145,1, 142,1, 135,5, 134,4, 131,7, 123,6, 123,4, 108,4, 108,2, 106,1, 94,3, 81,8, 80,2, 71,4, 60,9, 36,7, 36,1, 35,3, 34,5, 33,0, 29,6, 26,5, 26,3, 21,0, 16,4,16,1, 15,5.
Синтез сполуки 100 (в) (в) вч (в) дх Н
НМ і
СІ
(в) х (в)
ОМе
До розчину сполуки 99 (30 мг, 0,05 ммоль) в безводному ОСМ (3,15 мл), при кімнатній температурі, додають трихлорацетилізоціанат (ТСАЇ) (б мкл, 0,06 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і потім додають нейтральний оксид алюмінію (375 мг). Суміш перемішують протягом 1 години і потім наносять, при просоченні, на шар оксиду алюмінію. Продукт вимивають, використовуючи суміш дихлорметан/меон - 50:1.
Фільтрат випарюють при зниженому тиску, одержуючи сирий продукт, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/Е(ОАс), одержуючи сполуку 100 (26 мг, вихід: 82 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц) 6: 8,87 (д, 1Н, 9У-10,7 Гу), 6,81 (т, 1Н, У-9,8 Гц), 6,62 (д, 1Н, 9У-9,5
Гц), 6,06 (д, 1Н, 9У-12,0 Гц), 5,75 (ушир.с, 2Н), 5,61 (м, 2Н), 5,45 (д, 1Н, 9У-10,1 Гу), 5,35 (д, 1Н,
У-11,9 Гу), 4,80 (кв, 1Н, 9У-8,4 Гц), 4,37 (м, 1Н), 4,33 (д, 1Н, 9У-9,3 Гц), 4,18 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 2,83 (м, 1Н), 2,66 (м, 2Н), 2,50-2,27 (м, 8Н), 2,05 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 1,12 (д, ЗН, У-6,6 Гц), 0,99 (с, 9Н).
Приклад 23
На схемі 23 представлений синтез деяких сполук згідно з даним винаходом.
Схема 23
ОТВОР5
Мео й (о) ду-- Хл - ! М и хх - ж
Я я М си
Хо - Н ДМФА її РОН
ЕІ (в) СІ 51 97 (9) оТвОвР5
Мео й о р. Х (в) (в) Ї хх НМ 2 і
Ї СІ
101
Синтез сполуки 101
До розчину йодистої сполуки 51 (70 мг, 0,217 ммоль) в діізопропіламіні (1,1 мл), в атмосфері азоту і при кімнатній температурі, додають Ра(РзР)а (5 мг, 0,004 ммоль) і Си! (1,7 мг, 0,008 ммоль). Потім, по частинах, додають сполуку 97 (132 мг, 0,217 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Сирий продукт гасять водою і екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу сушать (безводний Маг25О4) і випарюють при зниженому тиску. Очищають за допомогою колонкової хроматографії (гексан/шБ(ОАс - від 3:1 до 12), одержуючи чисту сполуку 101 (80 мг, вихід: 50 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц) 6: 7,66 (м, 4Н), 7,41 (м, 6Н), 7,25 (д, 1Н, 9У-10,6 Гц), 6,65 (т, 1Н,
У-10,1 Гу), 6,44 (д, 1Н 92-93 Гу), 5,63-5,48 (м, ЗН), 4,78 (кв, 1Н, 9У-8,3 Гу), 4,32 (д, 1Н, 9У-9,2 Гу), 4,14 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 2,81 (м, 1Н), 2,62 (м, 2Н), 2,46-2,33 (м, 4Н), 2,18-2,05 (м,
АН), 2,02 (с, ЗН), 1,85 (с, ЗН), 1,12 (д, ЗН, У-6,6 Гу), 1,04 (с, 9Н), 0,98 (с, 9Н).
Приклад 24 Біоаналіз для визначення протипухлинної активності
Метою цього аналізу є оцінка іп міго цитостатичної активності (здатність сповільнювати або зупиняти ріст пухлинної клітини) або цитотоксичної активності (здатність знищувати пухлинні клітини) тестованих зразків.
Клітинні лінії
Назва | МепоАТоС | Вид | Тканина | Характеристики./:З аденокарцинома залози
Оцінка цитотоксичної активності з використанням колориметричного аналізу з ЗВК
Для кількісного визначення росту і життєздатності клітин був адаптований колориметричний тип аналізу з використанням реакції сульфородаміну В (ЗКВ) (додержуючись методики, описаної 5Кепап Р. і ін., У. Майї). Сапсег Іпв5і., 1990, 82, 1107-1112).
У випадку цього виду аналізу використовують 5В5-стандартні 96-ямкові мікропланшети для клітинної культури (Раїгсіоїй еї. аїЇ., Меїйоодв іп сеї! зсіепсе, 1988, 11(4), 201-205; Мозтапп еї. аї., доштаї ої Іттипоіодіса!. Меїйоаз, 1983, 65(1-2), 55-63). Використовувані при цьому дослідженні всі клітинні лінії що походять від різних типів раку людини, одержували з Американської колекції типових культур (АТСС).
Клітини витримували в модифікованому за способом Дульбекко середовищі Ігла (ОМЕМ), доповненому 10 95 фетальної телячої сироватки (ЕВ5), 2 мМ І-глутаміну, 100 мкг/мл пеніциліну і 100 мкг/мл стрептоміцину, при температурі 37 "С, в присутності 5956 СО» і при 98 95-ній вологості. Для експериментів, клітини збирали з субконфлюентних культур, використовуючи трипсинізацію, і ресуспендували в свіжому середовищі перед підрахунком і висіванням.
Зо Клітини висівали на 96-ямкові титраційні мікропланшети по 5х103 клітин на ямку, в аліквотах по 150 мкл, і витримували для прикріплення до поверхні планшета протягом 18 годин в середовищі, що не містить лікарського засобу. Один контрольний (необроблений) планшет у випадку кожної клітинної лінії фіксували (як описано нижче) і використовували для довідкової оцінки у час нуль. Після цього тестовані зразки додавали до культур в 10 послідовних розведеннях, в аліквотах по 50 мкл, що змінюються від 10 мкг/мл до 0,00262 мкг/мл. Після витримування протягом 48 годин, оцінювали протипухлинний ефект за 5КВ-методом: коротко, клітини двічі промивали за допомогою РВ5, фіксували протягом 15 хвилин в 1 95-ному розчині глутарового альдегіду, двічі промивали за допомогою РВ5 і забарвлювали при використанні 0,4 95-ного розчину 5КВ протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Потім клітини декілька разів промивали за допомогою 1 95-ного розчину оцтової кислоти і висушували на повітрі. Після цього ЗКВ екстрагували за допомогою 10 мМ розчину Тгідта-основи і оптичну густину вимірювали за допомогою автоматизованого спектрофотометрического планшет-рідера при довжині хвилі 490 нм. Виживаність клітин виражали в процентах від росту контрольних клітин.
Кінцевий ефект тестованого зразка оцінювали шляхом використання МСІ-алгоритму (Воуа М.МК. апа Раші! К.О., Огид Оеєу. Нев., 1995, 34, 91-104).
Використовуючи середнє 550 (стандартне відхилення) з культур в трьох повтореннях, криву "доза-відповідь" будували автоматично, використовуючи нелінійний регресійний аналіз.
Розраховували три базових параметри (МСІ-алгоритм) шляхом автоматичної інтерполяції: Сіво - концентрація, яка викликає інгібування росту на 5095; ТО| - повне інгібування росту (цитостатичний ефект) і //Св5о ї- концентрація, яка викликає знищення 50 95 клітин (цитотоксичний ефект).
Таблиця 1 ілюструє дані біологічної активності сполук згідно з даним винаходом.
Таблиця 1
Аналіз по цитотоксичності - дані відносно активності (молярні) 77711111, |Сполукабла |Сполукабба |Сполукабба |Сполукаб4ю
МОА-МВ-231
АБ49
Нтг9
Таблиця 1 (продовження) 77717111, |Сполукаб5р |Сполукаббр |Сполукаб/ |Сполукабв//-:
МОА-МВ-231
АБАЗ
Нтго
Таблиця 1 (продовження) 77717171, |Сполукаб9 |Сполука70 |Сполука7!7ї |Сполука/2
МОА-МВ-231
АБ49
Нтг9
Таблиця 1 (продовження) 77711111, |Сполука78 |Сполука79 |Сполука8во |Сполука81 |Сполука 85
МОА-МВ-231
АБАЗ
Нтго
Таблиця 1 (продовження) 01000000 Сполука 89 Сполука 96 Сполука 98 Сполука 99 аІБ5о 2.96Е-10 1.31-5 1.04Е-7 2.12Е-6
МОА-МВ-231 »1.74Е-9 »1.90Е-5 1.81Б-7 6.11Е-6
ІЇС50 »1.74Е-9 »1.90Е-5 »1.21Е-5 1.32Е-5 аІБ5о 1.38Е-10 7.18Е-6 111Е-7 3.06Е-6
АБ49 2.19Е-10 »1.90Е-5 4.955-7 6.62Е-6
ІЇС50 8.19Е-10 »1.90Е-5 »1.21Е-5 1.22Е-5 аІБ5о 8.02БЕ-11 5.89Е-6 5.32Е-8 9.00Е-7
Нтг9 1.27-10 8.92Е-6 7.01Е-8 2.21Е-6
ІЇС50 2.271Е-10 »1.90Е-5 1.69Е-7 5.77Е-6
Таблиця 1 (продовження) шип ИН Сполука 100 3.48Е-7
МОА-МВ-231 »1.58Е-5 51-58Е-5 3.95Е-7
АБ49 2.21Е-6 »1.58Е-5 5.ЗВЕ-8
Нтг29 3.01Е-7 7.59Е-6
Claims (17)
1. Сполука загальної формули (І):
5 в. в) М ти М АТ се ся в. Ва (в) В () де У вибирають з -СННау- і -«СНАауУ-СНьу-СВсу- ; кожний Ку, Вьу і Ксу незалежно вибирають з водню і незаміщеного С1-С:12-алкілу; кожний Кі, РН», Нз, Ва і Е5 незалежно вибирають з водню і незаміщеного С1-С:2-алкілу; Ве вибирають з МЕзвВ5 і ОКо; А являє собою Вів Ві? ! о) Ав М являє собою МВ; В? являє собою водень; Вв являє собою водень; Віо являє собою незаміщений С2-С-2-алкеніл; кожна пунктирна лінія означає необов'язковий додатковий зв'язок, але, коли між атомами вуглецю, до яких приєднані ЕК. і К», існує потрійний зв'язок, то К: і Е: відсутні, і коли між атомами вуглецю, до яких приєднані Ез і Ка, існує потрійний зв'язок, то Ез і Ка відсутні; і, Во вибирають з заміщеного С2-Сіг:-алкенілу і незаміщеного С4-Сі2-алкенінілу, де замісники вибрані з галогену, ОК, ОСОМНЕ: і простого силільного ефіру, захищеного ОН, де К' являє собою водень;
Вівявляє собою ОКа, де Каявляє собою водень або незаміщений С.1-С-і2-алкіл; Ві? і Еівявляють собою водень; Вів являє собою водень; або її фармацевтично прийнятна сіль, таутомер або стереоізомер.
2. Сполука за п. 1, де Кіє являє собою ОКа, де Ка вибирають з водню і незаміщеного С1-Св- алкілу.
3. Сполука за п. 2, де Кіє вибирають з ОН і метокси.
4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де між атомами вуглецю, до яких приєднані Кв і Ві7, присутній один додатковий зв'язок.
5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де К', НВ», Вз і К. незалежно вибирають з водню і незаміщеного Сі-Св-алкілу.
6. Сполука за п. 5, де ЕК, В», Вз і Кл. являють собою водень.
7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де Х вибирають з -СННВ»ау- і -СННауУ-СНьу-СВсу, де Вау, Вьу і Ксу незалежно вибирають з водню і незаміщеного Сі-Св-алкілу.
8. Сполука за п. 7, де Ку, Рьу і Ксу незалежно вибирають з водню і метилу.
9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де К5 вибирають з водню і незаміщеного С1-Св- алкілу.
10. Сполука за п. 9, де К5 вибирають з метилу, ізопропілу і трет-бутилу.
11. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де Ко являє собою заміщений С2-Сі2-алкеніл, який заміщений в одному або більше положеннях замісниками, вибраними з галогену, ОК, ОСОМНКЕ. і простого силільного ефіру, захищеного ОН, де К" являє собою водень.
12. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де між атомами вуглецю, до яких приєднані КЕ: і В», присутній один додатковий зв'язок і між атомами вуглецю, до яких приєднані Ез і Ка, присутні один або два додаткові зв'язки.
13. Сполука за п. 1, яка має наступну формулу: Ме й Мне ва ці с, у» щ (в) Сх М Н Н Сл СІ або Ме й мно що) о Оу т о; С, оо щ (в) Ж М Н Н т, або її фармацевтично прийнятна сіль, таутомер або стереоізомер. Зо
14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з попередніх пунктів, або її фармацевтично прийнятну сіль, таутомер або стереоізомер, і фармацевтично прийнятний розчинник або носій.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, або її фармацевтично прийнятна сіль, таутомер або стереоізомер, для застосування як лікарського засобу.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, або її фармацевтично прийнятна сіль, таутомер або стереоізомер, для застосування як лікарського засобу для лікування раку.
17. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-13, або її фармацевтично прийнятних солей, таутомерів або стереоізомерів, для отримання лікарського засобу для лікування раку.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07123882 | 2007-12-20 | ||
| UAA201009034A UA106967C2 (uk) | 2007-12-20 | 2008-12-19 | Протипухлинні аналоги пептидів, фармацевтична композиція, спосіб одержання сполук та проміжні сполуки |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA119963C2 true UA119963C2 (uk) | 2019-09-10 |
Family
ID=40580474
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201406894A UA119963C2 (uk) | 2007-12-20 | 2008-12-19 | Протипухлинні сполуки |
| UAA201009035A UA104281C2 (uk) | 2007-12-20 | 2008-12-19 | Протипухлинні аналоги пептидів, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі |
| UAA201009034A UA106967C2 (uk) | 2007-12-20 | 2008-12-19 | Протипухлинні аналоги пептидів, фармацевтична композиція, спосіб одержання сполук та проміжні сполуки |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201009035A UA104281C2 (uk) | 2007-12-20 | 2008-12-19 | Протипухлинні аналоги пептидів, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі |
| UAA201009034A UA106967C2 (uk) | 2007-12-20 | 2008-12-19 | Протипухлинні аналоги пептидів, фармацевтична композиція, спосіб одержання сполук та проміжні сполуки |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US9187445B2 (uk) |
| EP (3) | EP2597091B1 (uk) |
| JP (3) | JP5727228B2 (uk) |
| KR (3) | KR101579553B1 (uk) |
| CN (4) | CN101903367B (uk) |
| AT (1) | ATE549313T1 (uk) |
| AU (2) | AU2008341670B2 (uk) |
| BR (2) | BRPI0821116B8 (uk) |
| CA (2) | CA2715203C (uk) |
| CY (1) | CY1117245T1 (uk) |
| DK (2) | DK2231590T3 (uk) |
| ES (3) | ES2384420T3 (uk) |
| HK (3) | HK1147998A1 (uk) |
| HR (2) | HRP20120464T1 (uk) |
| IL (3) | IL206397A (uk) |
| MX (2) | MX2010006796A (uk) |
| MY (3) | MY155342A (uk) |
| NZ (3) | NZ597526A (uk) |
| PL (2) | PL2231590T3 (uk) |
| PT (2) | PT2231633E (uk) |
| RS (2) | RS52343B (uk) |
| RU (3) | RU2528393C9 (uk) |
| SG (2) | SG170779A1 (uk) |
| SI (2) | SI2231590T1 (uk) |
| UA (3) | UA119963C2 (uk) |
| WO (2) | WO2009080769A1 (uk) |
| ZA (3) | ZA201004018B (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9187445B2 (en) | 2007-12-20 | 2015-11-17 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral compounds |
| WO2013103155A1 (en) * | 2012-01-05 | 2013-07-11 | Kao Corporation | Agent for reduction of sensory irritation |
| JP6375365B2 (ja) | 2013-04-16 | 2018-08-15 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ | 抗菌活性を有する二芳香族誘導体 |
| GB201309807D0 (en) * | 2013-05-31 | 2013-07-17 | Pharma Mar Sau | Antibody drug conjugates |
| CN108467378A (zh) * | 2017-02-23 | 2018-08-31 | 复旦大学 | 一种二氢吡喃酮类化合物及其制备方法和用途 |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5142056A (en) * | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US4855086A (en) * | 1982-10-15 | 1989-08-08 | Burroughs Wellcome Co. | Novel pesticides, preparation and use |
| JPS61109717A (ja) * | 1984-11-02 | 1986-05-28 | Teruhiko Beppu | 抗腫瘍剤 |
| EP0564561A4 (en) * | 1990-12-28 | 1994-08-10 | Georgia Tech Res Inst | Peptides ketoamides, ketoacids, and ketoesters |
| JPH0539283A (ja) * | 1991-01-31 | 1993-02-19 | Suntory Ltd | 新規物質Ｓ−５９９１７ａ及びその製造方法 |
| ZA938019B (en) | 1992-11-13 | 1995-04-28 | Upjohn Co | Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses |
| US5523456A (en) * | 1994-09-29 | 1996-06-04 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5681847A (en) * | 1995-12-05 | 1997-10-28 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Methods of using discodermolide compounds |
| US5834506A (en) | 1996-11-01 | 1998-11-10 | Warner-Lambert Company | Dihydropyrones with improved antiviral activity |
| US5840974A (en) * | 1996-12-04 | 1998-11-24 | Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. | Metalloproteinase inhibitors |
| US6380400B1 (en) | 1998-09-11 | 2002-04-30 | Victor Fedij | Methods of making dihydropyrone HIV protease inhibitors |
| NZ510013A (en) | 1998-09-11 | 2003-11-28 | Warner Lambert Co | Dihydropyrones with selected heterocycles replacing the phenyls bearing polar substituents used as HIV protease inhibitors |
| JP2004505890A (ja) * | 2000-04-04 | 2004-02-26 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 抗新生物剤に耐性の細胞を処置する方法 |
| NZ550185A (en) * | 2002-03-04 | 2008-10-31 | Merck Hdac Res Llc | Methods of inducing terminal differentiation Methods of inducing terminal differentiation |
| WO2005014574A1 (en) | 2003-07-25 | 2005-02-17 | Novartis Ag | Substituted lactams and their use as anti-cancer agents |
| US7446196B2 (en) * | 2004-06-03 | 2008-11-04 | Kosan Biosciences, Incorporated | Leptomycin compounds |
| RU2006142690A (ru) * | 2004-06-03 | 2008-06-10 | Козан Байосайенсиз Инкорпорейтед (Us) | Соединения лептомицина |
| WO2007014423A1 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Medvet Science Pty, Ltd. | Exercise apparatus |
| CA2654334C (en) | 2006-06-16 | 2014-06-10 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral dihydropyran-2-one compounds |
| US9187445B2 (en) | 2007-12-20 | 2015-11-17 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral compounds |
-
2008
- 2008-12-19 US US12/746,974 patent/US9187445B2/en active Active
- 2008-12-19 SG SG201102164-9A patent/SG170779A1/en unknown
- 2008-12-19 CA CA2715203A patent/CA2715203C/en active Active
- 2008-12-19 AU AU2008341670A patent/AU2008341670B2/en active Active
- 2008-12-19 MX MX2010006796A patent/MX2010006796A/es active IP Right Grant
- 2008-12-19 PL PL08865009T patent/PL2231590T3/pl unknown
- 2008-12-19 WO PCT/EP2008/068065 patent/WO2009080769A1/en active Application Filing
- 2008-12-19 UA UAA201406894A patent/UA119963C2/uk unknown
- 2008-12-19 BR BRPI0821116A patent/BRPI0821116B8/pt active IP Right Grant
- 2008-12-19 JP JP2010538769A patent/JP5727228B2/ja active Active
- 2008-12-19 SI SI200830644T patent/SI2231590T1/sl unknown
- 2008-12-19 ES ES08865009T patent/ES2384420T3/es active Active
- 2008-12-19 MY MYPI2010002591A patent/MY155342A/en unknown
- 2008-12-19 PT PT88648951T patent/PT2231633E/pt unknown
- 2008-12-19 NZ NZ597526A patent/NZ597526A/en unknown
- 2008-12-19 RS RS20120242A patent/RS52343B/en unknown
- 2008-12-19 KR KR1020107015968A patent/KR101579553B1/ko active IP Right Grant
- 2008-12-19 EP EP13154647.5A patent/EP2597091B1/en active Active
- 2008-12-19 KR KR1020107015965A patent/KR101541436B1/ko active IP Right Grant
- 2008-12-19 CN CN200880121840.6A patent/CN101903367B/zh active Active
- 2008-12-19 JP JP2010538765A patent/JP5529038B2/ja active Active
- 2008-12-19 US US12/746,966 patent/US8710264B2/en active Active
- 2008-12-19 KR KR1020157016575A patent/KR101639772B1/ko active IP Right Grant
- 2008-12-19 MX MX2010006795A patent/MX2010006795A/es active IP Right Grant
- 2008-12-19 AT AT08865009T patent/ATE549313T1/de active
- 2008-12-19 CN CN2011100568656A patent/CN102174058A/zh active Pending
- 2008-12-19 BR BRPI0821114A patent/BRPI0821114B8/pt active IP Right Grant
- 2008-12-19 RS RS20140007A patent/RS53140B/en unknown
- 2008-12-19 RU RU2013112003/04A patent/RU2528393C9/ru active
- 2008-12-19 DK DK08865009.8T patent/DK2231590T3/da active
- 2008-12-19 UA UAA201009035A patent/UA104281C2/uk unknown
- 2008-12-19 PL PL08864895T patent/PL2231633T3/pl unknown
- 2008-12-19 EP EP08865009A patent/EP2231590B9/en active Active
- 2008-12-19 UA UAA201009034A patent/UA106967C2/uk unknown
- 2008-12-19 AU AU2008341671A patent/AU2008341671B2/en active Active
- 2008-12-19 SG SG201102163-1A patent/SG170778A1/en unknown
- 2008-12-19 CA CA2710087A patent/CA2710087C/en active Active
- 2008-12-19 SI SI200831122T patent/SI2231633T1/sl unknown
- 2008-12-19 MY MYPI2014002392A patent/MY164533A/en unknown
- 2008-12-19 NZ NZ586013A patent/NZ586013A/en unknown
- 2008-12-19 ES ES08864895.1T patent/ES2442140T3/es active Active
- 2008-12-19 PT PT08865009T patent/PT2231590E/pt unknown
- 2008-12-19 MY MYPI2010002590A patent/MY148651A/en unknown
- 2008-12-19 DK DK08864895.1T patent/DK2231633T3/da active
- 2008-12-19 NZ NZ586012A patent/NZ586012A/en unknown
- 2008-12-19 CN CN201110073931.0A patent/CN102190643B/zh active Active
- 2008-12-19 EP EP08864895.1A patent/EP2231633B1/en active Active
- 2008-12-19 WO PCT/EP2008/068049 patent/WO2009080761A1/en active Application Filing
- 2008-12-19 ES ES13154647.5T patent/ES2578606T3/es active Active
- 2008-12-19 RU RU2010130180/04A patent/RU2493147C2/ru active
- 2008-12-19 CN CN2008801218410A patent/CN101903337B/zh active Active
- 2008-12-19 RU RU2010130253/04A patent/RU2489429C2/ru active
-
2010
- 2010-06-04 ZA ZA2010/04018A patent/ZA201004018B/en unknown
- 2010-06-04 ZA ZA2010/04017A patent/ZA201004017B/en unknown
- 2010-06-15 IL IL206397A patent/IL206397A/en active IP Right Grant
- 2010-06-15 IL IL206396A patent/IL206396A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-03-01 HK HK11102052.8A patent/HK1147998A1/xx unknown
- 2011-03-01 HK HK13107821.5A patent/HK1180678A1/zh unknown
- 2011-03-01 HK HK11102050.0A patent/HK1147990A1/xx unknown
- 2011-08-31 ZA ZA2011/06371A patent/ZA201106371B/en unknown
-
2012
- 2012-06-01 HR HRP20120464AT patent/HRP20120464T1/hr unknown
-
2013
- 2013-11-24 IL IL229594A patent/IL229594A/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-01-08 HR HRP20140015AT patent/HRP20140015T1/hr unknown
- 2014-01-27 CY CY20141100069T patent/CY1117245T1/el unknown
- 2014-04-10 JP JP2014080887A patent/JP5860088B2/ja active Active
-
2015
- 2015-08-12 US US14/824,699 patent/US9827257B2/en active Active
- 2015-08-12 US US14/824,690 patent/US9750759B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2444519C2 (ru) | Противоопухолевые соединения дигидропиран-2-она | |
| UA119963C2 (uk) | Протипухлинні сполуки | |
| AU2011203085A1 (en) | Antitumoral dihydropyran-2-one compounds |