BRPI0821114B1 - Composto antitumoral, composição farmacêutica, uso de um composto antitumoral, uso de uma composição farmacêutica, e processo para a preparação do referido composto - Google Patents

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María Garranzo García-Ibarrola
Carmen Murcia Pérez
Francisco Sánchez Sancho
María del Carmen Cuevas Marchante
Cristina Mateo Urbano
Isabel Digón Juárez
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Abstract

composto antitumoral, composição farmacêutica, uso de um composto antitumoral, uso de uma composição farmacêutica, e processo para a preparação do referido composto. um composto de fórmula geral i: em que r11, r12, r13, r14, r15, w, y, r1, r2, r3, r4, r5, e r6 têm vários significados para o uso no tratamento de câncer.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a novos compostos antitumorais, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso como agentes antitumorais.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Em 1990, Gunasekera SP et al. noticiaram o isolamento de uma nova lactona poli-hidroxilada, (+)- discodermolida, a partir da esponja do Caribe de águas profundas Discodermia dissoluta (Gunasekera SP et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 4912-4915 e J. Org. Chem. 1991, 56, 1346) .
Figure img0001
Este composto tem revelado ser um potente agente antimitótico (Hung DT et al. Chem. Biol. 1996, 3, 287-293 e ter Haar E et al. Biochemistry 1996, 35, 243-250), que tem um modo de ação similar a do agente anticâncer clinicamente provado paclitaxel (Schiff PB et al. Nature 1979, 277, 665- 667) . Ambos os produtos naturais detêm o ciclo celular na fase M, promovem a formação de microtúbulos, e têm efeitos inibitórios similares contra o carcinoma de câncer de mama (IC50 de 2,4 nM e 2,1 nM, respectivamente).
Por outro lado, alguns dipeptideos lineares não- usuais que contêm uma funcionalidade enamida de N-acilamixobactéria que pertence ao gênero Especificamente, estes compostos são crocacinas e são um grupo de inibidores do transporte de elétrons.
Figure img0002
As crocacinas A-D inibem moderadamente o crescimento de algumas bactérias Gram-positivas e são inibidores potentes de culturas de células animais e várias leveduras e fungos. A mars ativa é a crocacina D, que 15 mostrou um MIC de 1,4 ng/ml contra o fungo Saccharomyces cerevisiae e forte toxicidade (IC50 de 0,06 mg/l) para cultura celular de fibroblastos de rato L929. Gudasheva et al. (Russian Journal of Bioorganic 413-420, e Pharmaceutical Chemistry Journal, 2006, 40(7), 367-372) informaram o desenho de compostos dipeptídeos baseados na estrutura do tetrapeptídeo endógeno colecistoquinina-4 (CCK-4). Com respeito a isto, revela-se que os derivados de L-triptofano 5 exibiram propriedades ansioliticas e os derivados de D-triptofano, propriedades ansiógenas. Dois dos compostos dipeptídeos revelados por Gudasheva et al. são os seguintes:
Figure img0003
e os seguintes compostos foram revelaos como intermediates na sintese dos compostos R e U:
Figure img0004
Figure img0005
O câncer é uma das principais causas de morte em animais e humanos. Grandes esforços foram e estão ainda sendo levados a cabo com o fim de obter um agente antitumoral ativo e seguro para ser administrado a 10 pacientes que sofrem de um câncer. O problema a ser resolvido pela presente invenção é proporcionar compostos que são úteis no tratamento de câncer.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula geral I ou sais, tautômeros, pró- fármacos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Figure img0006
em que Y é selecionado dentre -CHRay-, -CHRay- CHRby-, -CRay=CRby-, -C=C-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay- CRby=CRcy-, e -CHRay-C=C~; cada um dentre Ray, Rby, e Rcy é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, alquenila C2-C12 substituída ou não substituída, e alquinila C2-C12 substituída ou não substituída;cada um dentre Ri, R2, R3, R4, e R5 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, alquenila C2-C12 substituída ou não substituída, e alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída; R6 é selecionado dentre NR8Rg, e OR10; W é selecionado dentre O e NR7; R7 é selecionado dentre hidrogênio, CORa, COORa, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, e alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, ou R7 e R5 juntos com o átomo de N e o átomo de C correspondentes aos quais estão ligados podem formar um grupo heterocíclico substituído ou não substituído; R8 é selecionado dentre hidrogênio, CORa, COORa, alquenila C2-C42 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, e alqueninila C4-C42 substituída ou não substituída; Rio é selecionado dentre hidrogênio, alquenila C2- Ci2 substituída ou não substituída, e alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída; cada linha pontilhada representa uma ligação adicional opcional, com a condição de que uma ou mais ligações adicionais estão presentes, mas quando existe uma ligação tripla entre os átomos de C a que Ri e R2 estão ligados, Ri e R2 estão ausentes, e quando existe uma ligação tripla entre os átomos de C a que R3 e R4 estão ligados, R3 e R4 estão ausentes; R9 é selecionado dentre hidrogênio, CORa, COORa, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, e alqueninila C4-Ci2 substituída ou não substituída; cada um dentre Rn, R12, R13, R14, e R15 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, halogênio, ORa, CORa, COORa, OCORa, OCOORa, OCONRaRb, CONRaRb, OS(O)Ra, OSO2Ra, 0P(0) (Ra)ORb, OSiRaRbRc, NRaRb, NRaCORb, NRaCONRaRb, NRaS(O)Rb, NRaSO2Rb, NRaC (=NRa) NRaRb, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, S(O)NRaRb, SO2NRaRb,. S(O)ORa, SO2ORa, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-C12 substituída ou não substituída, e alquinila C2-C12 substituída ou não substituída; e cada um dentre Ra, Rb, e Rc são selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-C12 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e grupo heterocíclico substituído ou não substituído.
Em um outro aspecto, a presente invenção se refere também a um composto de fórmula I, ou um sal, tautômero, pró-fármaco ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como medicamento.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere também a um composto de fórmula I, ou um sal, tautômero, pró-fármaco ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como medicamento para tratar o câncer.
Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere também ao uso de compostos de fórmula I, ou sais, tautômeros, pró-fármacos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, no tratamento de câncer, ou na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
Outros aspectos da invenção são métodos de tratamento, e compostos para uso nestes métodos. Portanto, a presente invenção proporciona, além disso, um método para tratar qualquer mamífero, notavelmente um humano, afetado por câncer que compreende administrar ao indivíduo afetado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, ou um sal, tautômero, pró-fármaco ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Ainda em um aspecto adicional, a presente invenção se refere também a um composto de fórmula I, ou um sal, tautômero, pró-fármaco ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como agente anticâncer.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere a composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I, ou um sal, tautômero, pró-fármaco ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES PREFERIDAS
A presente invenção se refere aos compostos de fórmula geral I, tal como definido anteriormente.
Nestes compostos os grupos podem se selecionar de acordo com a orientação seguinte:
Os grupos alquila podem ser ramificados ou não ramificados, e preferivelmente tem de 1 até aproximadamente 12 átomos de carbono. Uma classe mais preferida de grupos alquila tem de 1 até aproximadamente 6 átomos de carbono. Ainda mais preferidos são os grupos alquila que têm 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Metila, etila, propila, isopropila e butila, incluindo t-butila, s-butila e isobutila são grupos alquila particularmente preferidos nos compostos da presente invenção. Outra classe preferida de grupos alquila tem de 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e ainda mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Heptila, octila e nonila são os grupos alquila mais preferidos desta classe.
Os grupos alquenila e alquinila preferidos nos compostos da presente invenção podem ser ramificados ou não ramificados, têm uma ou mais ligações insaturadas e de 2 até aproximadamente 12 átomos de carbono. Uma classe mais preferida de grupos alquenila e alquinila tem de 2 até aproximadamente 6 átomos de carbono. Ainda mais preferidos são os grupos alquenila e alquinila que têm 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Outra classe preferida de grupos alquenila e alquinila tem de 4 até aproximadamente 10 átomos de carbono, ainda mais preferivelmente de 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e ainda mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono.
Define-se o grupo alqueninila como um grupo alquila que contém um ou mais ligações duplas e um ou mais ligações triplas, e os grupos alqueninila preferidos são aqueles que têm de 4 até aproximadamente 12 átomos de carbono. Uma classe mais preferida dos grupos alqueninila tem de 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono.
Os grupos arila adequados nos compostos da presente invenção incluem compostos de um único anel ou múltiplos anéis, incluindo compostos de múltiplos anéis que contêm grupos arila condensados e/ou separados. Os grupos arila tipicos contêm de 1 até 3 anéis condensados ou separados e de 6 até aproximadamente 18 átomos de anel de carbono. Preferivelmente os grupos arila contêm de 6 até aproximadamente 10 átomos de. anel de carbono. Os grupos arila especialmente preferidos incluem fenila substituída ou não substituída, naftila substituída ou não substituída, bifenila substituída ou não substituída, fenantrila substituída ou não substituída e antrila substituída ou não substituída.
Os grupos heterocíclicos adequados incluem grupos hetero-aromáticos e hetero-alicíclicos, que contêm de 1 até 3 anéis condensados ou separados e de 5 até aproximadamente 18 átomos de anel. Preferivelmente, os grupos hetero- aromáticos e hetero-alicíclicos contêm de 5 até aproximadamente 10 átomos de anel, o mais preferivelmente 5, 6 ou 7 átomos de anel. Os grupos hetero-aromáticos adequados nos compostos da presente invenção contêm um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de átomos de N, O ou S e incluem, por exemplo, coumarinila incluindo 8-coumarinila, quinolila incluindo 8-quinolila, isoquinolila, piridila, pirazinila, pirazolila, pirimidinila, furila, pirrolila, tienila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, imidazolila, indolila, isoindolila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, piridazinila, triazinila, cinnolinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridila. Os grupos hetero-alicíclicos adequados nos compostos da presente invenção contêm um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de átomos de N, O ou S e inclui, por exemplo, pirrolidinila, tetra-hidro-furanila, di-hidro-furanila, tetra-hidro-tienila, tetra-hidro-tio- piranila, piperidila, morfolinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridila, 2- pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H- piranila, dioxanila, 1,3-di-oxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di-hidro-furanila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptila, 3H-indolila, e quinolizinila.
Os grupos citados anteriormente podem ser substituídos em uma ou mais posições disponíveis por um ou mais grupos adequados tais como OR' , =0, SR', SOR', SO2R' , N02, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R' , NR'C (=NR') NR'R', CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e grupo hetero-cíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' se seleciona independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO-alquila, CO2H, alquila Cx-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-C12 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e grupo hetero-cíclico substituído ou não substituído. Quando tais grupos estão substituídos por si mesmos, os substituintes podem ser eleitos da lista anterior.
Os substituintes halogênios adequados nos compostos da presente invenção incluem F, Cl, Br e I.
Os grupos protetores adequados para OH são bem conhecidos do indivíduo conhecedor da técnica. Uma revisão geral de grupos protetores em química orgânica é proporcionado por Wuts, PGM e Greene TW em Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a Ed. Wiley-Interscience, e por Kocienski PJ em Protecting Groups, 3a Ed. Georg Thieme Verlag. Estas referências proporcionam seções sobre grupos protetores para OH. Todas estas referências se incorporam por referência em sua totalidade. Exemplos de tal OH protegido inclui éteres, éteres de silila, ésteres, sulfonatos, sulfenatos e sulfinatos, carbonatos e carbamatos. No caso de éteres, o grupo protetor para o OH pode ser selecionado a partir de metila, metóxi-metila, metil-tiometila, (fenil-di-metil-silil)metóxi-metila, benzil-óxi-metila, p-metóxi-benzil-óxi-metila, [(3,4-di- metóxi-benzil)óxi]metila, p-nitro-benzil-óxi-metila, o- nitro-benzil-óxi-metila, [(R)-1-(2-nitro-fenil)etóxi- ]metila, (4-metóxi-fenóxi)metila, guaiacol-metila, [ (p- fenil-fenil)óxi]metila, t-butóxi-metila, 4-pentenil-óxi- metila, silóxi-metila, 2-metóxi-etóxi-metila, 2-ciano- etóxi-metila, bis(2-cloro-etóxi-)metila, 2,2,2-tri-cloro- etóxi-metila, 2-(tri-metil-silil)etóxi-metila, mentóxi- metila, o-bis(2-acetóxi-etóxi)metila, tetra-hidro-piranila, tetra-hidro-piranila fluorada, 3-bromo-tetra-hidro- piranila, tetra-hidro-tio-piranila, 1-metóxi-ciclo-hexila, 4-metóxi-tetra-hidro-piranila, 4-metóxi-tetra-hidro-tio- piranila, S-S-di-óxido de 4-metóxi-tetra-hidro-tio- piranila, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metóxi-piperidin-4- ila, 1-(2-flúor-fenil)-4-metóxi-piperidin-4-ila, l-(4- cloro-fenil)-4-metóxi-piperidin-4-ila, 1,4-di-oxan-2-ila, tetra-hidro-furanila, tetra-hidro-tio-furanila, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octa-hidro-7,8,8-tri-metil-4,7-metano- benzo-furan-2-ila, 1-etóxi-etila, 1-(2-cloro-etóxi)etila, 2-hidróxi-etila, 2-bromo-etila, 1-[2-(tri-metil- silil)etóxi]etila, l-metil-1-metóxi-etila, 1-metil-l- benzil-óxi-etila, l-metil-l-benzil-óxi-2-flúor-etila, 1- metil-l-fenóxi-etila, 2,2,2-tri-cloro-etila, 1,1-di-anisil- 2,2,2-tri-cloro-etila, 1,1,1,3,3,3-hexa-flúor-2-fenil- isopropila, 1-(2-ciano-etóxi)etila, 2-tri-metil-silil- etila, 2-(benzil-tio)etila, 2-fenil-selenil)etila, t- butila, ciclo-hexila, 1-metil-l'-ciclo-propil-metila, alila, prenila, cinnamila, 2-fenalila, propargila, p- clorofenila, p-metóxi-fenila, p-nitro-fenila, 2,4-di-nitro- fenila, 2,3,5,6-tetra-flúor-4-(tri-flúor-metil)fenila, benzila, p-metóxi-benzila, 3,4-di-metóxi-benzila, 2,6-di- metóxi-benzila, o-nitro-benzila, p-nitro-benzila, penta-di- enil-nitro-benzila, penta-di-enil-nitro-piperonilo, halo- benzila, 2,6-di-cloro-benzila, 2,4-di-cloro-benzila, 2,6- di-flúor-benzila, p-ciano-benzila, benzila fluorada, 4- flúor-alcóxi-benzila, tri-metil-silil-xilila, p-fenil- benzila, 2-fenil-2-propila, p-acil-amino-benzila, p-azido- benzila, 4-azido-3-cloro-benzila, 2-tri-flúor-metil- benzila, 4-tri-flúor-metil-benzila, p-(metil- sulfinil)benzila, p-siletanil-benzila, 4-acetóxi-benzila, 4-(2-tri-metilsilil)etóxi-metóxi-benzila, 2-naftil-metila, 2-picolila, 4-picolila, N-óxido de 3-metil-2-picolila, 2- quinolinil-metila, 6-metóxi--2-(4-metil-fenil-4-quinolino- metila, 1-pirenil-metila, di-fenil-metila, 4-metóxi-di- fenil-metila, 4-fenil-di-fenil-metila, p,p'-di-nitro-benz- hidrila, 5-di-benzo-suberila, tri-fenil-metila, tris(4-t- butil-fenil)metila, α-naftil-di-fenil-metila, p-metóxi- fenil-di-fenil-metila, di(p-metóxi-fenil)fenil-metila, tri(p-metóxi-fenil)metila, 4-(4'-bromo-fenacilóxi)fenil-di- fenil-metila, 4,4',4''-tris(4,5-di-cloro-ftal-imido- fenil)metila, 4,4',4''-tris(1evulinoilóxi-fenil)metila, 4,4',4''-tris(benzoil-óxi-fenil)metila, 4,4'-di-metóxi-3''- [N- (imid-azol-il-metil)]tritila, 4,4'-dimetÓXÍ--3''-[N- (imidazoliletil)carbamoil]tritila, bis(4-metóxi-fenil)-1'- pirenil-metila, 4-(17-tetra-benzo[a,c,g,i]flúor-enil- metil)-4,4’'-di-metóxi-tritila, 9-antrila, 9- (9- fenil)xantenila, 9-fenil-tio-xantila, 9-(9-fenil-10- óxo)antrila, 1,3-benzo-di-tio-lan-2-ila, e 4,5-bis(etóxi- carbonil)-[1,3]-di-óxo-lan-2-ila, S,S-di-óxido de benz-iso- tiazolila. No caso dos éteres de silila o grupo protetor para o OH pode ser selecionado de tri-metil-silila, tri- etil-silila, tri-isopropil-silila, di-metil-isopropil- silila, di-etil-isopropil-silila, di-metil-hexil-silila, 2- norbornil-di-metil-silila, t-butil-di-metil-silila, t- butil-di-fenil-silila, tri-benzil-silila, tri-p-xilil- silila, tri-fenil-silila, di-fenil-metil-silila, di-t- butil-metil-silila, bis(t-butil)-1-pirenil-metóxi-silila, tris(tri-metil-silil)silila, (2-hidróxi-estiril)di-metil- silila, (2-hidróxi-estiril)di-isopropil-silila, t-butil- metóxi-fenil-silila, t-butóxi-di-fenil-silila, 1,1,3,3- tetra-isopropil-3-[2-(tri-fenil-metóxi-)etóxi-]di-siloxan- 1-ila, e silila fluorada. No caso de ésteres, o grupo protetor para o OH pode ser selecionado de formiato, benzoil-formiato, acetato, cloro-acetato, di-cloro-acetato, tri-cloro-acetato, tri-cloro-acetamidato, tri-flúor- acetato, metóxi-acetato, tri-fenil-metóxi-acetato, fenóxi- acetato, p-cloro-fenóxi-acetato, fenil-acetato, di-fenil- acetato, 3-fenil-propionato, propanoílo de tipo de cadeia bisfluorada, 4-pentenoato, 4-óxo-pentanoato, 4,4-(etil- endi-tio)pentanoato, 5[3-bis(4-metóxi-fenil)hidróxi-metil- fenóxi]levulinato, pivaloato, 1-adamantoato, crotonato, 4- metóxi-crotonato, benzoato, p-fenil-benzoato, 2,4,6-tri- metil-benzoato, 4-bromo-benzoato, 2,5-di-flúor-benzoato, p- nitro-benzoato, picolinato, nicotinate, 2-(azido- metil)benzoato, 4-azido-butirato, (2-azido-metil)fenil- acetato, 2-{ [ (tritil-tio) óxi]metil}benzoato, 2-{[(4-metoxi- tritil-tio)óxi]metilJbenzoato, 2-{[metil(tritil- tio) amino]metil}benzoato, 2-{{[(4-metóxi-tritil)tio]meti1- amino}-metil}benzoato, 2-(alilóxi)fenil-acetato, 2-(prenil- óxi-metil)benzoato, 6-(levulinil-óxi-metil)-3-metóxi-2- nitrobenzoato, 6-(levulinil-óxi-metil)-3-metóxi-4- nitrobenzoato, 4-benzil-óxi-butirato, 4-tri-alquil-silil- óxi-butirato, 4-acetóxi-2,2-di-metil-butirato, 2,2-di- metil-4-pentenoato, 2-iodo-benzoato, 4-nitro-4-metil- pentanoato, o-(di-bromo-metil)benzoato, 2-formil-benzeno- sulfonato, 4-(metil-tio-metóxi-)butirato, 2-(metil-tio- metóxi-metil)benzoato, 2-(cloro-acetóxi-metil)benzoato, 2- [ (2-cloro-acetóxi)etil]benzoato, 2-[2-(benzil- óxi)etil]benzoato, 2-[2-(4-metóxi-benzil-óxi)etil]benzoato, 2,6-di-cloro-4-metil-fenóxi-acetato, 2,6-di-cloro-4- (1,1,3,3-tetra-metil-butil)fenóxi-acetato, 2,4-bis(1,1-di- metil-propil)fenóxi-acetato, cloro-di-fenil-acetato, isobutirato, mono-succinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o- (metóxi-carbonil)benzoato, α-naftoato, nitrato, N,N,N',N'- tetra-metil-fosforo-di-amidato de alquila, e 2-cloro- benzoato. No caso dos sulfonatos, sulfenatos e sulfinatos, o grupo protetor para o OH pode ser selecionado a partir de sulfato, alil-sulfonato, metano-sulfonato, benzil- sulfonato, tosilato, 2- [ (4-nitro-fenil)etil]sulfonato, 2- tri-flúor-metil-benzeno-sulfonato, 4-mono-metóxi-tritil- sulfenato, 2,4-di-nitro-fenil-sulfenato de alquila, 2,2,5,5-tetra-metil-pirrolidin-3-ona-l-sulfinato, borato, e di-metil-fosfino-tiolilo. No caso dos carbonatos, o grupo protetor para o OH pode ser selecionado a partir de carbonato de metila, carbonato de metóxi-metila, carbonato de 9-fluorenil-metila, carbonato de etila, carbonato de bromo-etila, carbonato de 2-(metil-tio-metóxi)etila, carbonato de 2,2,2-tri-cloro-etila, carbonato de 1,1-di- metil-2,2,2-tri-cloro-etila, carbonato de 2-(tri-metil- silil)etila, carbonato de 2-[di-metil(2-naftil- metil)silil]etila, carbonato .de 2-(fenil-sulfonil)etila, carbonato de 2-(tri-fenil-fosfônio)etila, carbonato de cis- [4 —[[(metóxi-tritil)sulfenil]óxi]tetra-hidro-furan-3- il]óxi, carbonato de isobutila, carbonato de t-butila, carbonato de vinila, carbonato de alila, carbonato de cinnamila, carbonato de propargila, carbonato de p-cloro- fenila, carbonato de p-nitro-fenila, carbonato de 4-etóxi- 1-naftila, carbonato de 6-bromo-7-hidróxi-coumarin-4-il- metila, carbonato de benzila, carbonato de o-nitro-benzila, carbonato de p-nitro-benzila, carbonato de p-metóxi- benzila, carbonato de 3,4-di-metóxi-benzila, carbonato de antra-quinon-2-il-metila, carbonato de 2-dansil-etila, carbonato de 2-(4-nitro-fenil)etila, carbonato de 2-(2,4- di-nitro-fenil)etila, carbonato de 2-(2-nitro- fenil)propila, 2-(3,4-metil-en-di-óxi-6-nitro-fenil)propil- carbonato de alquila, carbonato de 2-ciano-l-fenil-etila, carbonato de 2-(2-piridil)amino-l-fenil-etila, carbonato de 2-[N-metil-N-(2-piridil)]amino-l-fenil-etila, carbonato de fenacilo, carbonato de 3',5'-di-metóxi-benzoina, di-tio- carbonato de metila, e tio-carbonato de S-benzila. E no caso dos carbamatos, o grupo protetor para OH pode ser selecionado a partir de di-metil-tio-carbamato, N-fenil- carbamato, N-metil-N-(o-nitro-fenil)carbamato. A menção destes grupos não deve ser interpretada como uma limitação do alcance da invenção, uma vez que estes foram mencionados como uma mera ilustração de grupos protetores para OH, mas grupos adicionais que têm dita função podem ser conhecidos pelo técnico no assunto, e se entende também que se incluem na presente invenção.
O termo "sais, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis," se refere a qualquer sal, éster, solvato, hidrato ou qualquer outro composto farmaceuticamente aceitável que, após a administração ao paciente, tem a capacidade de proporcionar (direta ou indiretamente) um composto tal como descrito no presente documento. No entanto, se apreciará que sais não-farmaceuticamente aceitáveis também se encontram dentro do alcance da invenção já que estes podem ser úteis na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. A preparação de sais e pró- fármacos podem se levar a cabo por métodos conhecidos na técnica.
Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos proporcionados no presente documento são sintetizados do composto original, que contém uma metade ácida ou básica, por métodos quimicos convencionais. Geralmente, tais sais são, por exemplo, preparados pela reação das formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido ou base apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou aceto-nitrilo são preferidos. Exemplos dos sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido mineral tais como, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato, e sais de adição de ácido orgânico tais como, por exemplo, acetato, tri-flúor-acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, metano-sulfonato e p-tolueno-sulfonato. Os exemplos dos sais de adição de base alcalina incluem sais inorgânicos tais como, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio e amónio, e sais de base alcalina orgânicos tais como, por exemplo, etil-endiamina, etanol-amina, N,N-di-alquilen- etanol-amina, tri-etanol-amina e sais de aminoácidos básicos.
Os compostos da invenção podem estar na forma cristalina tanto como compostos livres, quanto como solvatos (por exemplo, hidratos) e se pretende que ambas as formas estão dentro do alcance da presente invenção. Os métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.
Qualquer composto que é um pró-fármaco de um composto de fórmula I está dentro do alcance e espirito da invenção. O termo "pró-fármaco" tal como se usa neste pedido se define aqui como significando um composto quimico que foi objeto de uma derivação quimica, tal como substituição ou adição de um grupo quimico adicional, para mudar (para uso farmacêutico) qualquer de suas propriedades fisico-quimicas, tais como solubilidade ou biodisponibilidade, por exemplo, derivados de éster e éter de um composto ativo que produz o composto ativo em si após a administração a um sujeito. Exemplos de métodos bem conhecidos de produção de um pró-fármaco de um dado composto de ação são conhecidos por aqueles técnicos no assunto e podem ser encontrados, por exemplo, em Krogsgaard-Larsen et ai., Textbook of Drugdesign and Discovery, Tailor & Francis (abril 2002) .
Qualquer composto referido no presente documento pretende representar tal composto especifico assim como certas variações ou formas. Em particular, os compostos referidos no presente documento podem ter centros assimétricos e, portanto existem em formas enantioméricas diferentes. Todos os estereoisômeros e isômeros ópticos dos compostos referidos no presente documento, e misturas dos mesmos, se consideram dentro do alcance da presente invenção. Portanto qualquer dado composto referido no presente documento pretende representar qualquer um de um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas, e misturas dos mesmos. Particularmente, os compostos da presente invenção representados pela fórmula I descrita anteriormente podem incluir enantiômeros dependendo de sua assimetria ou diaestereoisômeros. Estereoisomerismo com respeito à ligação dupla também é possível, portanto em alguns casos a molécula existiria como (E)-isômero ou (Z)-isômero. Se a molécula contém várias ligações duplas, cada ligação dupla terá sua própria estereoisomeria, que poderia ser a mesma ou diferente que a estereoisomeria das outras ligações duplas da molécula. Os isômeros únicos e misturas de isômeros se encontram dentro do alcance da presente invenção.
Além disso, os compostos referidos no presente documento podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros cis e trans), como tautômeros, ou como atropisômeros. Especificamente, o termo tautômero se refere a um de dois ou mais isômeros estruturais de um composto, que existem em equilíbrio e se convertem facilmente de uma forma isomérica em outra. Os pares tautoméricos comuns são amina-imina, amida-imida, ceto-enol, lactama-lactima, etc. Adicionalmente, qualquer composto referido no presente documento pretende representar hidratos, solvatos, e polimorfos, e misturas dos mesmos quando tais formas existem no meio. Além disso, os compostos referidos no presente documento podem existir em formas etiquetadas isotopicamente. Todos os isômeros geométricos, tautômeros, atropisômeros, hidratos, solvatos, polimorfos, e formas etiquetadas isotopicamente dos compostos referidos no presente documento, e misturas dos mesmos, se consideram dentro do alcance da presente invenção.
Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas dadas no presente documento não se qualificam com o termo "aproximadamente". Entende-se que, se o termo "aproximadamente" se usa explicitamente ou não, todas as quantidades dadas no presente documento pretendem fazer referência ao valor real dado, e pretende também fazer referência à aproximação para tal valor dado que se inferiria razoavelmente baseado no técnico habitual no assunto, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para tal valor dado.
Em compostos de fórmula geral I, Y particularmente preferido é -CHRay-, -CRay=CRby-, e -CHRay- CRby—CRcy—, em que Ray, Rby, e Rcy são tal como definidos anteriormente. Ray, Rby, 6 Rcy particularmente preferidos são o hidrogênio e alquila C1-C12 substituída ou não substituída. Ray, Rby, θ Rcy mais preferidos são hidrogênio e alquila Ci~ Õ6 substituída ou não substituída, e ainda mais preferido é hidrogênio, metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, e butila substituída ou não substituída, incluindo ter-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, e sec-butila substituída ou não substituída. Os substituintes preferidos de ditos grupos são OR', =0, SR', SOR', SO2R' , N02, NHR', NR'R', =N-R' , NHCOR', N(COR')2, NHSO2R' , NR'C(=NR')NR'R', CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R' , CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e grupo heterocíclíco substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' se seleciona independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO-alquila, COOH, alquila Ci~Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-C12 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e grupo hetero-cíclico substituído ou não substituído. Quando tais grupos estão substituídos por si mesmos, os substituintes podem ser eleitos da lista anterior. Substituintes ainda mais preferidos dos grupos mencionados anteriormente são OH, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, fenila, p-, m- ou o-hidróxi-fenila, indolila, incluindo 1-, 2-, e 3-indolila, e imidazolila, incluindo 4- e 5-imidazolila. Hidrogênio e metila são os grupos de Ray, Rby, e RCy mais preferidos. Especificamente, quando Y é - CHRay- Ray particularmente preferido é metila, quando Y é - CRay=CRby- então Ray particularmente preferido é hidrogênio e Rby particularmente preferido é metila, e quando Y é -CHRay- CRby=CRCy- então Ray particularmente preferido é hidrogênio ou metila, Rby particular preferido é hidrogênio, e RCy particularmente preferido é metila. Ri, R2 f R3, Ro e R5 particularmente preferidos são hidrogênio e alquila C1-C12 substituída ou não substituída. Rlf R2, R3, R4, e R5 mais preferidos são hidrogênio e alquila Ci-C6 substituída ou não substituída, e ainda mais preferido é hidrogênio, metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída e butila substituída ou não substituída, incluindo t-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída e s- butila substituída ou não substituída. Os substituintes preferidos de ditos grupos são OR' , =0, SR' , SOR' , SO2R' , NO2, NHR', NR'R', =N-R' , NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR') NR'R', CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-C12 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e grupo hetero-cíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, OH, N02, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO-alquila, COOH, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e grupo hetero-cíclico substituído ou não substituído. Quando tais grupos estão substituídos por si mesmos, os substituintes podem ser eleitos da lista anterior. Os substituintes ainda mais preferidos dos grupos mencionados anteriormente são OH, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, fenila, p-, m- ou o-hidróxi-fenila, indolila, incluindo 1-, 2-, e 3- indolila, e imidazolila, incluindo 4- e 5-imidazolila. Hidrogênio, metila, isopropila, t-butila, e benzila são os grupos Rx, R2, R3, R4, e R5 mais preferidos. Especificamente, os Rx, R2, R3, e R4 particularmente preferidos são hidrogênio. 0 R5 particularmente preferido é metila, isopropila, e t-butila. W particularmente preferido é NR7 em que R7 é tal como definido anteriormente. R7 particularmente preferido é hidrogênio e alquila C1-C12 substituída ou não substituída. R7 mais preferido é hidrogênio e alquila Cj.-C6 substituída ou não substituída; e ainda mais preferido é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila e butila, incluindo t- butila. 0 hidrogênio é o mais preferido.
Em outra modalidade, particularmente se prefere que R7 e R5, junto com o átomo de N e o átomo de C correspondentes aos quais se unem, formam um grupo hetero- cíclico substituído ou não substituído. Com respeito a isto, o grupo hetero-ciclico preferido é um grupo hetero- aliciclico que contém um, dois ou três hetero-átomos selecionados de átomos de N, O ou S, o mais preferivelmente um átomo de N, e que tem de 5 até aproximadamente 10 átomos de anel, o mais preferivelmente 5, 6 ou 7 átomos de anel. Um grupo pirrolidina é o mais preferido. Rg particularmente preferido é NR8R9 e ORi0 em que Re, R9, e Rio são tal como definido anteriormente, e R6 inclusive mais preferido é NR8R9. R8 particularmente preferido é hidrogênio. R9 particularmente preferido é hidrogênio, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-C12 substituída ou não substituída, e alqueninila C4-C12 substituída ou não substituída. A alquenila substituída, alquinila substituída e alqueninila substituída preferidas podem apresentar não só um, mas dois ou mais substituintes. Grupos alquenila mais preferidos são os que têm de 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e ainda mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Octa-1,6-di- enila, octa-1,5-di-enila, octa-1,4-di-enila, octa-1,3-di- enila, nona-1,7-di-enila, nona-1,6-di-enila, nona-1,5-di- enila, nona-1,4-di-enila, nona-1,3-di-enila, hepta-1,5-di- enila, hepta-1,4-di-enila, hepta-1,3-di-enila são os grupos alquenila mais preferidos. Por outro lado, os grupos alquinila mais preferidos são os que têm de 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e ainda mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Oct-7-inila, oct-6-inila, oct-5-inila, oct-4-inila, oct-3-inila, oct-2- inila, oct-l-inila, non-8-inila, non-7-inila, non-6-inila, non-5-inila, non-4-inila, non-3-inila, non-2-inila, non-1- inila, hept-6-inila, hept-5-inila, hept-4-inila, hept-3- inila, hept-2-inila, e hept-l-inila são os grupos alquinila mais preferidos. Por outro lado, grupos alqueninila mais preferidos são os que têm de 6 até aproximadamente 10 átomos de carbono; e ainda mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. Oct-l-en-7-inila, oct-l-en-6-inila, oct- l-en-5-inila, oct-l-en-4-inila, oct-l-en-3-inila, non-l-en- 8-inila, non-l-en-7-inila, non-1-en-β-inila, non-l-en-5- inila, non-l-en-4-inila, non-l-en-3-inila, hept-1-en-β- inila, hept-l-en-5-inila, hept-l-en-4-inila, e hept-l-en-3- inila, são os grupos alqueninila mais preferidos. Os substituintes preferidos para ditos grupos alquenila, alquinila e alqueninila são OR', =0, SR', SOR', SO2R' , NO2, NHR', NR'R', =N-R' , NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila Ci~Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-C22 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e grupo hetero-cíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' se seleciona independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, OH, N02, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO-alquila, COOH, alquila Ci-C12 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e grupo hetero-cíclico substituído ou não substituído. Quando tais grupos estão substituídos por si mesmos, os substituintes podem ser eleitos da lista anterior. Substituintes mais preferidos para os grupos alquenila, alquinila e alqueninila mencionados anteriormente são halogênio, OR' , =0, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', e OH protegido, em que cada um dos grupos R' se seleciona preferivelmente de hidrogênio, alquila Ci~Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-C12 substituída ou não substituída, e arila substituída ou não substituída. Substituintes inclusive mais preferidos para estes grupos alquenila, alquinila e alqueninila são halogênio, OR', =0, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', e OH protegido em que o grupo protetor para o OH se seleciona preferivelmente de tri-metil-silila, tri-etil-silila, tri-isopropil-silila, di-metil-isopropil-silila, di-etil-isopropil-silila, di- metil-hexil-silila, 2-norbornil-di-metil-silila, t-butil- di-metil-silila, t-butil-di-fenil-silila, tri-benzil- silila, tri-p-xilil-silila, tri-fenil-silila, di-fenil- metil-silila, di-t-butil-metil-silila, bis(t-butil)-1- pirenil-metóxi-silila, tris(tri-metil-silil)silila, (2- hidróxi-stiril)di-metil-silila, (2-hidróxi-stiril)di- isopropil-silila, t-butil-metóxi-fenil-silila, t-butóxi-di- fenil-silila, 1,1,3,3-tetra-isopropil-3-[2-(tri-fenil- metóxi-)etóxi-]di-siloxan-l-ila, e silila fluorada, e em que cada um dos grupos R' é selecionado mais preferivelmente a partir de hidrogênio, alquila Ci-C6 não substituída, e arila substituída ou não substituída. Cl, OH, =0, OCONH2, OCONH-fenila, e OH protegido em que o grupo protetor para o OH se seleciona preferivelmente de tri- metil-silila, tri-etil-silila, tri-isopropil-silila, di- met il-isopropil-silila , di-etil-isopropil-silila, di-metil- hexil-silila, 2-norbornil-di-metil-silila, t-butil-di- metil-silila, t-butil-di-fenil-silila, tri-benzil-silila, tri-p-xilil-silila, tri-fenil-silila, di-fenil-metil- silila, di-t-butil-metil-silila, bis(t-butil)-1-pirenil- metóxi-silila, tris(tri-metil-silil)silila, (2-hidróxi- stiril) di-metil-silila, (2-hidróxi-stiril)di-isopropil- silila, t-butil-metóxi-fenil-silila, t-butóxi-di-fenil- silila, 1,1,3,3-tetra-isopropil-3-[2-(tri-fenil-metóxi- )etóxi]di-siloxan-l-ila, e silila fluorada, são os substituintes mais preferidos para estes grupos alquenila, alquinila e alqueninila. Rn, Ri2r R13Z Ri4, e Ris particularmente preferidos são hidrogênio, 0Ra, OCORa, e OSiRaRbRc, em que Ra, Rb, e Rc são tal como se definiu anteriormente. Especificamente, Rn, Ri4r e Ri5 particulares preferidos são hidrogênio, R12 particular preferido é hidrogênio e 0Ra, e R13 particular preferido é hidrogênio, ORa, e OSiRaRbRc. Os Ra, Rb, e Rc particulares preferidos são hidrogênio e alquila C1-C12 substituída ou não substituída. Os Ra, Rb, e Rc ainda mais preferidos são hidrogênio e alquila Ci-C6 substituída ou não substituída; e ainda mais preferidos são hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila e butila, incluindo t- butila, sendo hidrogênio, metila, e t-butila os mais preferidos.
Particularmente se prefere a presença de uma ligação adicional entre os átomos de C aos que Rx e R2 estão ligados, e a presença de uma ou duas ligações adicionais entre os átomos de C aos que R3 e R4 estão ligados. Além disso, a estereoquimica de cada ligação dupla pode existir como (E) ou (Z). Os isômeros únicos e misturas dos isômeros se encontram dentro do alcance da presente invenção.
Mais particularmente, os compostos preferidos de fórmula geral I são os que também têm fórmula geral IA ou sais, tautômeros, pró-fármacos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Figure img0007
em que Y é selecionado dentre -CHRay-, -CHRay- CHRby-, -CRay=CRby-, -C=C-, -CHRay-CHRby-CHRCy-, -CHRay- CRby=CRCy-, e -CHRay-C=C-; cada um dentre Ray, Rby, e RCy é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila Ci~C12 substituída ou não substituída, alquenila C2-C12 substituída ou não substituída, e alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída; R5 é selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, e alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída; R6 é selecionado dentre NR8R9, e ORi0; W é selecionado dentre O e NR7; R7 é selecionado dentre hidrogênio, CORa, COORa, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, alquenila C2- C12 substituída ou não substituída, e alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, ou R7 e R5 junto com o átomo de N e o átomo de C correspondentes aos quais estão ligados podem formar um grupo hetero-cíclico substituído ou não substituído; cada um dentre R8 e R9 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, CORa, COORa, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, e alqueninila C4-C12 substituída ou não substituída; Rio é selecionado dentre hidrogênio, alquenila C2~ C12 substituída ou não substituída, e alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída; cada um dentre Ri2 e Ri3 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, halogênio, ORa, CORa, COORa, OCORa, OCOORa, OCONRaRb, CONRaRb, OS(O)Ra, OSO2Ra, OP(O) (Ra)ORb, OSiRaRbRc, NRaRb, NRaCORb, NRaCONRaRb, NRaS(O)Rb, NRaSO2Rb, NRaC (=NRa) NRaRb, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, S(O)NRaRb, SO2NRaRb, S(O)ORa, SO2ORa, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, e alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída; cada um dentre Ra, Rb, e Rc são selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e um grupo hetero-cíclico substituído ou não substituído; e cada linha pontilhada representa uma ligação adicional opcional, com a condição que uma ou mais ligações adicionais estão presentes.
Nos compostos de fórmula geral IA, Y particularmente preferido é -CHRay-, -CRay=CRby-, e -CHRay- CRby=CRCy-, Ray, Rby, θ Rcy são conforme definido acima. Ray, Rby, e RCy part icul arment e preferidos são hidrogênio e alquila C1-C12 substituída ou não substituída.
Os grupos Ray, Rby, e RCy mais preferidos são hidrogênio e alquila Ci-Cg substituída ou não substituída, e inclusive os mais preferidos são hidrogênio, metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, e butila substituída ou não substituída, incluindo t-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, e s- butila substituída ou não substituída. Os substituintes preferidos dos ditos grupos são OR', =0, SR', SOR', SO2R' , N02, NHR', NR'R', =N-R' , NHCOR' , N(COR')2, NHSO2R', NR'C (=NR') NR'R', CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila Ci~Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e grupo hetero-cíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, OH, N02, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO-alquila, COOH, alquila Ci~Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e grupo hetero-cíclico substituído ou não substituído. Quando tais grupos estão substituídos por si mesmos, os substituintes podem ser escolhidos da lista anterior. Os substituintes ainda mais preferidos dos grupos mencionados anteriormente são OH, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, fenila, p-, m- ou o-hidróxi-fenila, indolila, incluindo 1-, 2-, e 3- indolila, e imidazolila, incluindo 4- e 5-imidazolila. Hidrogênio e metila são os grupos Ray, Rby, e Rcy mais preferidos. Especificamente, quando Y é -CHRay- então Ray particularmente preferido é metila, quando Y é -CRay=CRby- então Ray particularmente preferido é hidrogênio e Rby particularmente preferido é metila, e quando Y é -CHRay- CRby=CRCy~ então Ray particularmente preferido é hidrogênio ou metila, Rby particular preferido é hidrogênio, e RCy particularmente preferido é metila.
O grupo R5 particularmente preferido é hidrogênio e alquila Ci~Ci2 substituída ou não substituída. R5 mais preferido é hidrogênio e alquila Ci-C6 substituída ou não substituída, e ainda mais preferido é hidrogênio, metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída e butila substituída ou não substituída, incluindo t-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída e s-butila substituída ou não substituída. Os substituintes preferidos de ditos grupos são OR' , =0, SR', SOR' , SO2R' , N02, NHR', NR'R' , =N-R' , NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila Ci~Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2- C12 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e grupo hetero-cíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO- alquila, COOH, alquila Ci~C12 substituída ou não substituída, alquenila C2-C12 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e grupo hetero-cíclico substituído ou não substituído. Quando tais grupos estão substituídos por si mesmos, os substituintes podem ser escolhidos da lista acima. Substituintes inclusive mais preferidos dos grupos mencionados anteriormente são OH, SCH3, SH, NH2, NHC(=NH)NH2, CONH2, COOH, fenila, p-, m- ou o-hidróxi-fenila, indolila, incluindo 1-, 2-, e 3-indolila, e imidazolila, incluindo 4- e 5-imidazolila. Hidrogênio, metila, isopropila, t-butila, e benzila são os grupos R5 mais preferidos, e inclusive mais preferidos metila, isopropila, e t-butila. W particularmente preferido é NR7 em que R7 é tal como definido anteriormente. R7 particularmente preferido é hidrogênio e alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída. 0 grupo R7 mais preferido é hidrogênio e alquila Ci-Cg substituída ou não substituída; e ainda mais preferido é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila e butila, incluindo t-butila. 0 hidrogênio é o mais preferido.
Em outra modalidade, particularmente é preferível que R7 e R5 juntos com o átomo de N e o átomo de C correspondentes aos quais estão ligados formem um grupo hetero-cíclico substituído ou não substituído. Com respeito a isto, o grupo hetero-cíclico preferido é um grupo hetero- alicíclico que contém um, dois ou três hetero-átomos selecionados dentre átomos de N, O ou S, e mais preferivelmente um átomo de N, e que tem de 5 a aproximadamente 10 átomos de anel, e o mais preferivelmente 5, 6 ou 7 átomos de anel. Um grupo pirrolidina é o mais preferido.
O grupo R6 particularmente preferido é NRgR9 e ORio, em que R8, R9, e Rio são conforme definidos acima, e Rg ainda mais preferido é NR8R9. O grupo Rg particularmente preferido é o hidrogênio.
O grupo R9 particularmente preferido é hidrogênio, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, e alqueninila C4-Ci2 substituída ou não substituída. A alquenila substituída, alquinila substituída, e alqueninila substituída preferidas podem não só apresentar um, mas dois ou mais substituintes. os grupos alquenila mais preferidos são os que têm de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e inclusive mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. 0 octa-1,6-di-enila, octa-1,5-di-enila, octa-1,4- di-enila, octa-1,3-di-enila, nona-1,7-di-enila, nona-1,6- di-enila, nona-1,5-di-enila, nona-1,4-di-enila, nona-1,3- di-enila, hepta-1,5-di-enila, hepta-1,4-di-enila, hepta- 1,3-di-enila são os grupos alquenila mais preferidos. Por outro lado, os grupos alquinila mais preferidos são os que têm de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e ainda mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. O oct-7- inila, oct-6-inila, oct-5-inila, oct-4-inila, oct-3-inila, oct-2-inila, oct-l-inila, non-8-inila, non-7-inila, non-6- inila, non-5-inila, non-4-inila, non-3-inila, non-2-inila, non-l-inila, hept-6-inila, hept-5-inila, hept-4-inila, hept-3-inila, hept-2-inila, e hept-l-inila são os grupos alquinila mais preferidos. Por outro lado, grupos alqueninila mais preferidos são os que têm de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e ainda mais preferivelmente 7, 8 ou 9 átomos de carbono. 0 oct-l-en-7- inila, oct-l-en-6-inila, oct-l-en-5-inila, oct-l-en-4- inila, oct-l-en-3-inila, non-l-en-8-inila, non-l-en-7- inila, non-l-en-6-inila, non-l-en-5-inila, non-l-en-4- inila, non-l-en-3-inila, hept-1-en-β-inila, hept-l-en-5- inila, hept-l-en-4-inila, e hept-l-en-3-inila, são os grupos alqueninila mais preferidos. Os substituintes preferidos para ditos grupos alquenila, alquinila e alqueninila são OR' , =0, SR' , SOR' , SO2R' , N02, NHR' , NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R' , NR'C(=NR')NR'R', CN, halogênio, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', OH protegido, alquila Ci-Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e grupo hetero-cíclico substituído ou não substituído, em que cada um dos grupos R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, OH, N02, NH2, SH, CN, halogênio, COH, CO-alquila, COOH, alquila C1-C12 substituída ou não substituída, alquenila C2-Ci2 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e grupo hetero-cíclico substituído ou não substituído. Quando tais grupos estão substituídos por si mesmos, os substituintes podem ser escolhidos da lista acima. Os substituintes mais preferidos dos grupos alquenila, alquinila e alqueninila mencionados acima são halogênio, OR', =0, OCOR', OCONHR', OCONR' R' , CONHR' , CONR'R' , e OH protegido, em que cada um dos grupos R' é selecionado preferivelmente dentre hidrogênio, alquila Ci~Ci2 substituída ou não substituída, alquenila C2-C12 substituída ou não substituída, alquinila C2-Ci2 substituída ou não substituída, e arila substituída ou não substituída. Os substituintes ainda mais preferidos para estes grupos alquenila, alquinila e alqueninila são halogênio, OR', =0, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', e OH protegido, em que o grupo protetor para OH é selecionado preferivelmente dentre tri-metil-silila, tri-etil-silila, tri-isopropil-silila, di-metil-isopropil-silila, di-etil- isopropil-silila, di-metil-hexil-silila, 2-norbornil-di- metil-silila, t-butil-di-metil-silila, t-butil-di-fenil- silila, tri-benzil-silila, tri-p-xilil-silila, tri-fenil- silila, di-fenil-metil-silila, di-t-butil-metil-silila, bis (t-butil)-1-pirenil-metóxi-silila, tris(tri-metil- silil) silila, (2-hidróxi-stiril)di-metil-silila, (2- hidróxi-stiril)di-isopropil-silila, t-butil-metóxi-fenil- silila, t-butóxi-di-fenil-silila, 1,1,3,3-tetra-isopropil- 3-[2-(tri-fenil-metóxi-)etóxi]di-siloxan-l-ila, e silila fluorada, e em que cada um dos grupos de R' é selecionado mais preferivelmente a partir do grupo de hidrogênio, alquila Ci~C6 não substituída, e arila substituída ou não substituída. Cl, OH, =0, OCONH2, OCONH-fenila, e OH protegido em que o grupo protetor para o OH é selecionado preferivelmente a partir do grupo de tri-metil-silila, tri- etil-silila, tri-isopropil-silila, di-metil-isopropil- silila, di-etil-isopropil-silila, di-metil-hexil-silila, 2- norbornil-di-metil-silila, t-butil-di-metil-silila, t- butil-di-fenil-silila, tri-benzil-silila, tri-p-xilil- silila, tri-fenil-silila, di-fenil-metil-silila, di-t- butil-metil-silila, bis(t-butil)-1-pirenil-metóxi-silila, tris(tri-metil-silil)silila, (2-hidróxi-stiril)di-metil- silila, (2-hidróxi-stiril)di-isopropil-silila, t-butil- metóxi-fenil-silila, t-butóxi-di-fenil-silila, 1,1,3,3- tetra-isopropil-3-[2-(tri-fenil-metóxi-)etóxi]di-siloxan-1- ila, e silila fluorada, são os substituintes mais preferidos para estes grupos alquenila, alquinila e alqueninila. R12 θ R13 particularmente preferidos são hidrogênio, ORa, OCORa, e OSiRaRbRc, em que Ra, Rb, e Rc são tal como definido anteriormente. R12 ainda más preferido é hidrogênio e ORa, e Ri3 mais preferido é hidrogênio, ORa, e OSiRaRbRc. Ra, Rb, θ Rc particulares preferidos são hidrogênio e alquila C1-C12 substituída ou não substituída. Ra, Rb, e Rc ainda mais preferidos são hidrogênio e alquila Ci-C6 substituída ou não substituída; e ainda mais preferidos são hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila e butila, incluindo t-butila, sendo hidrogênio, metila, e t-butila os mais preferidos.
Particularmente, se prefere a presença de uma ligação adicional entre Ci e C2, e/ou a presença de uma ou duas ligações adicionais entre C3 e C4. Além disso, a estereoquimica de cada ligação dupla pode existir como (E) ou (Z) . Os isômeros únicos e misturas dos isômeros se encontram dentro do alcance da presente invenção.
Os compostos da invenção podem ser obtidos sinteticamente mediante a união de diferentes fragmentos tal como se indica no esquema A.
Figure img0008
Esquema A em que Ri, R2, R3, R4, R5, Rg, Rn, R12, R13, Rn, R15, Y e W são os grupos desejados ou um grupo protetor apropriado de acordo com que seja necessário, e J, K, L, e M são reagentes apropriados ou grupos lábeis.
Os compostos da invenção podem ser obtidos mediante qualquer das estratégias seguintes: 1) Os fragmentos A e B podem ser acoplados seguindo procedimentos convencionais em quimica orgânica (isto é, Bodanszky M e Bodanszky A, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1993). 2) Os fragmentos C e D podem ser acoplados seguindo procedimentos convencionais de quimica organometálica (isto é R.B. Crabtree, "The Organometallic Chemistry of the Transition Metals", 2a Ed., Wiley, Nova York, 1994).
Os fragmentos A, B, C e D podem ser preparados independentemente seguindo procedimentos convencionais em sintese orgânica.
A desproteção dos grupos protetores pode ser alcançada de acordo com procedimentos conhecidos na sintese orgânica (Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., Wiley-Interscience; Burke e Danheiser, Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Oxidizing and Reducing Agents, Wiley; Pla D et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 8231).
Quando necessário, os grupos protetores apropriados podem ser usados nos substituintes para garantir que os grupos reativos não se afetem. A sintese pode ser projetada para empregar os substituintes precursores que podem ser convertidos na etapa apropriada a um substituinte desejado. A saturação ou insaturação na estrutura de anel pode ser introduzida ou eliminada como parte da sintese. Os materiais primários e reagentes podem ser modificados tal como desejado para garantir a sintese do composto pretendido. Além disso, análogos podem também ser sintetizados a partir dos compostos obtidos mediante procedimentos usuais em quimica orgânica sintética que são conhecidos por um técnico no assunto.
As vias sintéticas mencionadas anteriormente podem ser modificadas tal como se deseja para dar compostos estereo-especificos assim como misturas de estereoisômeros. É possível sintetizar estereoisômeros específicos ou misturas especificas mediante vários métodos incluindo o uso de reagentes estereo-especificos ou mediante introdução de centros quirais dentro dos compostos durante a sintese. É possível introduzir um ou mais estereocentros durante a síntese e também inverter estereocentros existentes. Além disso, é possível separar os estereoisômeros uma vez que o composto foi sintetizado mediante técnicas de resolução convencionais conhecidas pelo leitor experto.
Uma característica importante dos compostos de fórmula I descritos anteriormente é sua bioatividade, e em particular sua atividade citotóxica.
Com esta invenção se proporcionou novas composições farmacêuticas de compostos de fórmula geral I que tem atividade citotóxica, e seu uso como agentes antitumorais. Portanto, a presente invenção proporciona, além disso, composições farmacêuticas que compreendem um composto desta invenção, um sal, tautômero, pró-fármaco ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo com um carreador farmaceuticamente aceitável.
O termo "carreador" se refere a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com que o principio ativo é administrado. Carreadores farmaceuticamente adequados se descrevem em "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin, 1995.
Os exemplos de composições farmacêuticas incluem qualquer composição sólida (comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, etc.) ou líquida (soluções, suspensões ou emulsões) para administração oral, tópica ou parenteral.
A administração dos compostos ou composições da presente invenção pode ser mediante qualquer método adequado, tal como infusão intravenosa, preparações orais, e administração intraperitoneal e intravenosa. Prefere-se que se usem periodos de infusão de até 24 horas, mais preferivelmente 1-12 horas, com 1-6 horas o mais preferido. Curtos periodos de infusão que permitem levar a cabo o tratamento sem passar a noite no hospital são especialmente desejáveis. No entanto, a infusão pode ser de 12 a 24 horas ou ainda mais, se requerido. A infusão pode ser levada a cabo em intervalos adequados de, por exemplo, 1 a 4 semanas. As composições farmacêuticas que contêm os compostos da presente invenção podem ser administradas mediante encapsulação em nanoesferas ou lipossomas, em formulações de liberação sustentada ou mediante outros meios de administração convencionais.
A dosagem correta dos compostos irá variar de acordo com a formulação particular, o modo de aplicação, e o sitio particular, o hospedeiro e o tumor que se estão tratando. Outros fatores como idade, peso corporal, sexo, dieta, tempo de administração, velocidade de excreção, condição do hospedeiro, combinações de fármacos, sensibilidades da reação e gravidade da doença serão levados em conta. A administração pode ser levada a cabo continuamente ou periodicamente dentro da máxima dose tolerada.
Os compostos e composições desta invenção podem ser usados com outros fármacos para proporcionar uma terapia de combinação. Os outros fármacos podem formar parte da mesma composição, ou ser proporcionados como uma composição separada para administração ao mesmo tempo ou em tempo diferente.
As atividades antitumorais destes compostos incluem, mas não se limitam a, câncer de pulmão, câncer de colo, e câncer de mama.
EXEMPLOS EXEMPLO 1: SÍNTESE DOS FRAGMENTOS 12 E 13
O esquema 1 proporciona um exemplo da síntese dos fragmentos 12 e 13.
Figure img0009
Esquema 1 Síntese do intermediário 2
Figure img0010
A uma solução do produto intermédio 1 (72,3 g, 0,39 mol) em DCM anidro (918 ml) à temperatura ambiente foi adicionado em porções o ácido 3-cloro-per-benzóico (m-CPBA) (100 g, 0,58 mol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. O precipitado branco foi dissipado com solução aquosa saturada de NaHCO3, extraido com DCM (3 x 250 ml) e foi lavado outra vez com solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 x 250 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo. O óleo resultante foi purificado sobre o gel de silica (hexano-EtOAc; 15:1) para proporcionar epóxido como um óleo incolor (64,5 g, 82%) . A uma solução de epóxido racêmico (30 g, 0,15 mol) em THF anidro (7,5 ml) foi adicionado (R,R)-(-)-N,N'-bis(3,5-di-t-butil-salicil-iden)- 1,2-ciclo-hexano-di-amino-cobalto(II) [complexo (R,R)Co(II)] (448 mg, 0,74 mmol) , seguido por AcOH (0,14 ml). A solução foi esfriada até 0°C, e foi adicionada água (1,2 ml) gota a gota. A reação foi permitida aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante 18 h. Após este tempo, os materiais voláteis foram concentrados a vácuo e o produto bruto foi diretamente carregado sobre uma coluna de gel de silica. A cromatografia ultra-rápida usando hexano/EtOAc (de 15:1 a 12:1) como eluente, proporcionou epóxido quiral (+)-2 (13,6 g, rendimento: 46%) como um óleo incolor. [a]D = +14,1 (c 1, CHCI3) . 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 3,74 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,01 (m, 1H), 2,74 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 2,48 (dd, 1H, J = 5,1, 3,1 Hz), 1,70 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,04 (s, 6H). 13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 60,2, 50,2, 47,3, 36, 1, 26,1, 18,4, -5,2. Síntese do intermediário 3
Figure img0011
O propino (10 ml, 0,176 mol) foi condensado a - 78°C e foi dissolvido em THF anidro (165 ml). N-butil-litio (75,1 ml, 0,188 mol) foi adicionado gota a gota sob N2 durante 30 min, e a suspensão branca resultante foi agitada durante 30 min adicionais a -78°C. Então uma solução de (+) (R)-2-[2-(t-butil-di-metil-sililóxi)etil]óxirano 2 (23,7 g, 0,117 mol)) em THF anidro (125 ml) foi adicionada gota a gota seguido por adição de BF3.OEt2 (22,1 ml, 0,176 mol). A mistura foi agitada durante lha -78°C e durante uma hora adicional a 0°C. A mistura da reação foi dissipada com solução aquosa saturada de NH4C1 (150 ml) e extraída com Et2O (3 x 150 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. A cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 10:1 a 1:1) proporcionou álcool 3 (22,7 g, rendimento: 80%) como um óleo incolor. [a] D = +5, 6 (c 0,1, CHCI3) . 1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 3,75-3, 90 (m, 3H) , 3,47 (d, 1H, J = 2,7 Hz, OH), 2,34 (m, 2H), 1,79, (t, 3H, J = 2,4 Hz), 1,75 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). 13C-NMR (125 MHz, CDCI3) δ: 77,8, 75,8, 70,7, 62,4, 37,6, 27,6, 26, 1, 18,3, 3,7, -5,3, -5,4. MS (ES) m/z 243,2 [M+H]+, 265,2 [M+Na]+. Síntese do intermediário 4
Figure img0012
Foi adicionada sobre uma solução de 3 (41,8 g, 0,173 mol) e éter 18-coroa-6 (50,27 g, 0,190 mol) em THF anidro (1190 ml) a -78°C sob atmosfera de N2, uma solução 0,5 N de KHMDS em tolueno (380 ml, 0,190 mol) mediante funil de adição durante um periodo de 30 min. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 45 min, seguida por adição de uma solução de cloreto de 4-metóxi-benzila (PMBC1) (23,89 g, 0,176 mol) em THF anidro (100 ml). Após 2 h a -78°C, a mistura foi dissipada com solução aquosa saturada de NH^Cl (600 ml) . A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraida exaustivamente com EtOAc (3 x 500 ml). As fases orgânicas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaCl, secadas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, e concentradas para proporcionar o composto 4 como óleo amarelo, que foi usado nas próximas etapas sem purificação adicional (61,3 g, rendimento: 99%). 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,45 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,79 (t, 3H, J = 2,4 Hz), 0,92 (s, 9H), 0,05 (s, 6H) . Síntese do intermediário 5
Figure img0013
A uma solução de 4 (61,3 g, 0,169 mol) em tolueno anidro (2,1 1), sob atmosfera de N2 e a 0°C, foi adicionado o reagente de Schwartz (hidreto de cloreto de bis(ciclo- penta-di-enil)zircônio(IV), Cp2ZrHCl) (130,3 g, 0,507 mol) e a reação foi agitada por 5 min a temperatura ambiente. A temperatura de reação foi aumentada até 50°C durante um periodo de 20 min e agitada a 50°C durante 2,5 h. Durante este tempo a solução da reação passou a ser de cor laranja. A reação foi esfriada até 0°C, e foi adicionado N-cloro- succinimida (58,45 g, 0,440 mol) em uma porção. A agitação foi continuada durante 30 min à temperatura ambiente e se diluiu a reação com hexano/EtOAc (95:5; 500 ml). A eliminação do sólido mediante filtração e evaporação de compostos voláteis proporcionou 5 como óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional (15,1 g, rendimento: 86%). [a]D = +20,5 (c 1, CHCI3) .-NMR (CDCI3, 300 MHz) Ô: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,64 (td, 1H, J = 7,8, 0,9 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 11,1 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,27 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,03 (s, 3H) , 1,70 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H). 13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 159,4, 130,9, 130,7, 129,6, 124,2, 114,0, 75,2, 71,4, 59,8, 55,5, 37,7, 33,8, 26,1, 21,2, 18,5, -5,1. Sintese do intermediário 6
Figure img0014
A uma solução de 5 (23 g, 0,058 mol) em THF anidro (288 ml) sob N2 e a 0°C foi adicionada gota a gota uma solução de fluoreto de tetra-butil-amônio (TBAF) (115,3 ml, 0,115 mol) durante um periodo de 20 min (a solução passou a ser vermelha). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, e então foi dissipada com solução aquosa saturada de NH4C1 (200 ml) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraida exaustivamente com EtOAc (3 x 150 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre NazSOo filtradas e concentradas. A cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 4:1 a 1:1) proporcionou 6 como um óleo incolor (11,9 g, rendimento: 73%) . 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,62 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,45 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,70 (m, 3H) , 2,35 (m, 2H) , 2,03 (s, 3H), 1,75 (m, 2H). Sintese do intermediário 7
Figure img0015
Foi adicionado (di-acetóxi-iodo)benzeno (BAIB) (11,5 g, 35,7 mmol) a uma solução de álcool 6 (9,2 g, 32,4 mmol) e 1-óxila de 2,2,6,6-tetra-metil-piperidina (TEMPO) (515 mg, 3,3 mmol) em di-cloro-metano anidro (92 ml). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h, até que o álcool não era mais detectável (CCF), e então foi dissipada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraida com DCM (3 x 100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. 0 residuo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 4:1 a 1:1) para proporcionar 7 como óleo incolor (6,3 g, rendimento: 69%). XH-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 9,78 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,64 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 11,1 Hz), 4,02 (m, 1H), 3,80 (s,3H), 2,60 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,03 (s, 3H). 13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 201, 159, 6, 132,1, 130,1, 129,7, 122,8, 114,1, 73,3, 71,5, 55,5, 48,3, 33,5, 21, 3. Síntese do intermediário 8
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A uma suspensão de iodeto de iodo-metil-tri- fenil-fosfônio (16,6 g, 31 mmol) em THF anidro (126 ml), à temperatura ambiente, foi adicionada lentamente uma solução 1 M de NaHMDS em THF anidro (31,27 ml, 31,27 mol). Após a agitação durante 2 min, a mistura amarela foi esfriada até -78°C, e então foi adicionada uma solução de 7 (6,3 g, 22 mmol) em THF anidro (82 ml) . A mistura da reação foi agitada a -78°C durante 2 h, e à temperatura ambiente durante 5 min, diluída com hexano e filtrada através de um tampão de Celite®. O tampão foi enxaguado com hexano, os filtrados combinados evaporados sob pressão reduzida e o óleo resultante purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 12:1 a 8:1) proporcionando 8 como um óleo amarelo (5,6 g, rendimento: 62%). XH-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,25 (m, 2H) 5,64 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,42 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,03 (s, 3H). Síntese do intermediário 9
Figure img0017
Foi adicionado 2,3-di-cloro-5,6-di-ciano-p-benzo- quinona (DDQ) (3,6 g, 16 mmol) a uma solução de 8 (5 g, 12 mmol) em DCM-H2O (20:1, 98 ml) sob atmosfera de N2 a temperatura ambiente. Após 1,5 h (a CCF com hexano/EtOAc 4:1 não mostrou material primário) a reação foi dissipada vertendo em Et2O (200 ml) e lavando com NaOH 1 M (3 x 50 ml) e salmoura (50 ml) . A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. A separação cromatográfica de p-metóxi-benzaldeido foi facilitada mediante redução para dar álcool p-metóxi-benzilico. Com este fim, uma solução do residue obtido em MeOH (98 ml) com NaBH4 (0,60 g, 16 mmol) sob atmosfera de N2 foi mantida à temperatura ambiente durante 1 h. Então a mistura da reação foi dissipada vertendo em Et2O (100 ml) e lavando com HC1 1 M (40 ml) e salmoura (40 ml) . A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O óleo resultante foi purificado no gel de silica (hexano/EtOAc de 10:1 a 4:1) para proporcionar o álcool secundário como óleo incolor (2,8 g, rendimento: 80%).
A uma solução de álcool secundário (2,8 g, 10 mmol) em DCM anidro (38 ml) sob atmosfera de N2 e a 0°C foi adicionada gota a gota 2,6-lutidina (2,28 ml, 20 mmol), seguido por adição de tri-flúor-metano-sulfonato de t- butil-di-metil-silila (TBSOTf) (2,33 ml, 12 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 2 h. Neste momento, o produto bruto foi dissipado com HC1 0,5 M (25 ml) e extraido com DCM (2 x 25 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada, A cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 100:1 a 20:1) proporcionou 9 como um óleo incolor (3,14 g, rendimento: 80%). 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 6,25 (m, 2H) 5,64 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,82 (m, 1H) , 2,38 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,20 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,03 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,05 (s, 6H) . 13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 137,7, 130, 9, 124,3, 84,6, 70, 6, 42,5, 36, 6, 25,9, 21,3, 18,2, -4,4. Sintese do intermediário 10a
Figure img0018
Um tubo Schlenk reselável foi carregado com iodeto de cobre (I) (148 mg, 0,78 mmol), carbonato de potássio (1,076 g, 7,78 mmol) e Boc-t-LeuCONH2 (preparado seguindo o procedimento descrito em Pozdnev, V. F. , Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (0,96 g, 4,15mmol), evacuado e preenchido com N2. N,N'-di-metil-etil-en- di-amina (DMEDA) (0,166 ml, 1,55 mmol), iodeto de vinila 9 (1,04 g, 2,59 mmol) e DMF anidro (15 ml) foram adicionados sob N2. O tubo Schlenk foi selado, esquentado a 90°C durante 18 h e esfriado até temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e dissipada com água. A fase orgânica foi lavada com água e secada sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o resíduo purificado mediante cromatografia ultra-rápida em gel de sílica (hexano/EtOAc, de 20:1 a 15:1) . O produto intermédio 10a (670 mg, rendimento: 53%) foi obtido como um óleo. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,72 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 5,54 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 5,35 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,76 (q, 1H, J = 7,8 Hz), 3,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,73-3,68 (m, 1H), 2,12 (m, 4H), 1,98 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), 0,01 (s, 3H). 13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 168,9, 156, 0, 131,1, 123,9, 122, 6, 108,2, 79, 9, 71,6, 62, 5, 36, 5, 34,8, 33,8, 28,1, 26,7, 25,9, 21,2, 18,3, -4,3, -4,4. Síntese do intermediário 10b
Figure img0019
Um tubo Schlenk reselável foi carregado com iodeto de cobre (I) (40,4 mg, 0,213 mmol), carbonato de potássio (294 mg, 2,13 mmol) e Boc-Val-CONH2 (preparado seguindo o procedimento descrito em Pozdnev, V. F., Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115-7118) (230 mg, 1,06 mmol), evacuado e preenchido com N2. N,N'-di-metil-etil-em- di-amina (45 μl, 0,426 mmol), iodeto de vinila 9 (283 mg, 0,71 mmol) e DMF anidro (35 ml) foram adicionados sob N2. O tubo Schlenk foi selado, esquentado a 90°C durante 16-18 h e esfriado até temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e dissipada com água. A fase orgânica foi lavada com água e secada sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o resíduo purificado mediante cromatografia ultra-rápida em gel de silica (hexano/EtOAc, de 7:1 a 3:1). O produto intermédio 10b (270 g, rendimento: 77%) foi obtido como um óleo. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) Ô: 7,80 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6, 79-6, 73 (m, 1H) , 5,58 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,02 (br s, 1H), 4,85-4,76 (m, 1H), 3,93 (dd, 1H, J = 8,4, 6,0 Hz), 3,80-3,73 (m, 1H) , 2,12-2,22 (m, 5H) , 2,02 (s, 3H) , 1,45 (s, 9H) , 0,98 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,93 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H). Síntese do intermediário 11a
Figure img0020
Uma solução de derivado amino protegido 10a (670 mg, 1,33 mmol) em etileno-glicol (30 ml) foi esquentada a 200°C durante 15 min. Então a mistura da reação foi esfriada à temperatura ambiente, diluída com DCM, dissipada com salmoura e vertida em água. Algumas gotas de NaOH 3 M foram adicionadas até que a solução alcançou pH 14, e então foi extraída meticulosamente com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar a amina primária 11a (510 mg, rendimento: 95%) como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional. ^-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 8,77 (d, 1H, J = 9, 9 Hz), 6,71 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 5,56 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,71 (m, 1H), 3,72 (m, 1H) , 3,14 (s, 1H) , 2,14 (m, 4H) , 1,97 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 6H). 13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 171,2, 131,0, 124,1, 122,5, 107,1, 71,5, 64,3, 36,2, 34,5, 33,8, 26,5, 26,0, 21,2, 18,2, -4,4, -4,5. Síntese do intermediário 11b
Figure img0021
Uma solução de derivado amino protegido 10b (255 mg, 0,52 mmol) em etileno-glicol (15 ml) foi esquentada a 200°C durante 15 min. Então a mistura da reação foi esfriada à temperatura ambiente, diluída com DCM, dissipada com salmoura e vertida em água. Algumas gotas de NaOH 3 M foram adicionadas até que a solução alcançou pH 14, e então foi extraída meticulosamente com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar a amina primária 11b (170 mg, rendimento: 85%) como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional. TH-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 9,27 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 11,1, 9,6 Hz), 5,61 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,80-4,72 (m, 1H), 3,81-3,73 (m, 1H), 3,31 (d, 1H, J= 3,6 Hz) 2,44-2,33 (m, 1H), 2,20-2,16 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 1,59 (br s, 2H) , 1,00 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,89 (s, 9H) , 0,82 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,05 (s, 6H). 13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 172,1, 131,1, 124,1, 122,5, 107,4, 71,5, 60,2, 36,2, 33,7, 30,8, 26,0, 21,3, 20,0, 18,3, 16,1, -4,3, -4,4. Síntese do intermediário 12a
Figure img0022
A uma solução de amina Ila (918 mg, 2,27 mmol) em DCM/DMF anidro (10:1, 39,6 ml), foi adicionada uma solução de ácido (Z)-3-tri-butil-estanil-propenóico (1028 mg, 2,84 mmol) em DCM anidro, sob atmosfera de N2, e então esfriada a 0°C. Di-isopropi-letil-amina (DIPEA) (0,6 ml, 3,4 mmol), l-hidróxi-7-aza-benzo-triazol (HOAt) (310 mg, 2,27 mmol) e hexa-flúor-fosfato de N,N,N',N'-tetra-metil-O-(7-aza-benzo- triazol-l-il)urônio (HATU) (860 mg, 2,27 mmol) foram adicionados à solução e após 30 min o banho frio foi eliminado. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2h, dissipada com uma solução aquosa saturada de NH4C1, vertida em água e extraida com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. 0 residuo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 20:1 a 15:1) para dar amida 12a (1,11 g; rendimento: 66%) como um óleo. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,63 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,56 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 4,83 (q, 1H, J = 9,0 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 9,6 Hz) 3,76 (m, 1H), 2,17 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 1,45 (m, 6H) , 1,25 (m, 8H) , 1,0 (s, 9H) , 0,88 (s, 9H) , 0,84 (m, 13H), 0,06 (s, 6H). Síntese do intermediário 12b
Figure img0023
A uma solução de amina lib (170 mg, 0,437 mmol) em DCM/DMF anidro (10:1, 7,7 ml), foi adicionada umasolução de ácido (Z)-3-tri-butil-estanil-propenóico (197,2 mg, 0,546 mmol) em DCM anidro, sob atmosfera de N2, e então esfriada a 0°C. DIPEA (0,11 ml, 0,655 mmol), HOAt (59,4 mg, 0,437 mmol) e HATU (166 mg, 0,437 mmol) foram adicionados à solução, e após 30 min o banho frio foi eliminado. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, dissipada com uma solução aquosa saturada de NH4CI, vertida em água e extraida com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, e concentradas. O residue foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 20:1 a 15:1) para dar amida 12b (250 mg, rendimento: 78%) como uma espuma branca. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,94 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,56 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,83 (q, 1H, J = 9,0 Hz), 4,41 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,76 (m, 1H), 2,17 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 1,45 (m, 7H) , 1,25 (m, 8H) , 0,88 (s, 9H) , 0,84 (m, 19H) , 0,06 (s, 6H) . 13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 169,2, 166,8, 153,8, 136,2, 131,1, 123,9, 122,6, 108,7, 71,6, 59,2, 36,5, 33,7, 31,4, 29, 5, 27, 6, 26, 1, 21,3, 19,5, 18,5, 14,0, 11, 8, -4,3, -4,4. Síntese do intermediário 13a
Figure img0024
A uma solução de 11a (120 mg, 0,30 mmol) e ácido propiólico (23 μl, 0,37 mmol) em DCM/DMF anidro 10:1 (4,2 ml) a 0°C, foram adicionados HATU (113 mg, 0,30 mmol), HOAt (40 mg, 0,30 mmol) e DIPEA (0,78 μl, 0,44 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 30 min e 2 horas à temperatura ambiente. Então, a mistura bruta foi tratada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída com CH2CI2. Os filtrados combinados foram lavados com H2O. Após secar e evaporar o solvente sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado mediante cromatografia em coluna (mistura de acetato de etila/hexanos) para proporcionar o composto puro 13a (50 mg, rendimento: 40%). 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 8,20 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 5,55 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 4,88 (q, 1H, J = 8,7 Hz), 4,58 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,75 (m, 1H) , 2,90 (s, 1H) , 2,17 (m, 4H), 2,00 (s, 3H) , 1,02 (s, 9H) , 0,87 (s, 9H) , 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H). 13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 167,5, 152,1, 131,0, 124,1, 122,3, 109,4, 77,1, 74,8, 71,7, 60,9, 36,5, 35,7, 33,8, 26,7, 26,1, 21,2, 18,3, -4,3, -4,4. 18,3, -4,3, -4,4. Síntese do intermediário 13b
Figure img0025
A uma solução de lib (200 mg, 0,51 mmol) e ácido propiólico (39 μl, 0,64 mmol) em DCM/DMF anidro 10:1 (8 ml) a 0°C, foram adicionados HATU (194 mg, 0,51 mmol), HOAt (69 mg, 0,51 mmol) e DIPEA (133 μl, 0,76 mmol) . A reação foi agitada a 0°C durante 30 min e 2 horas à temperatura ambiente. Então, a mistura bruta foi tratada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída com CH2C12. Os filtrados combinados foram lavados com H2O. Após secar e evaporar o solvente sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado mediante cromatografia em coluna (mistura de acetato de etila/ hexanos) para proporcionar o composto puro 13b (150 mg, rendimento: 67%). TH-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,02 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 10,8, 9,0 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 5,58 (dd, 1H, J = 9,0, 7,8 Hz), 4,87 (q, 1H, J = 7,8 Hz), 4,33 (dd, 1H, J = 8,7, 6,3 Hz), 3, 84-3,76 (m, 1H) , 2,83 (s, 1H), 2,23-2,11 (m, 5H) , 2,05-2,03 (m, 3H) , 0,99 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 0,89 (s, 9H) , 0,08 (s, 3H) , 0,06 (s, 3H) .
EXEMPLO 2: SÍNTESE DO FRAGMENTO 18
O esquema 2 proporciona um exemplo da síntese do fragmento 18.
Figure img0026
Esquema 2 Sintese do intermediário 14
Figure img0027
A uma solução de 4-hidróxi-3-metóxi-benz-aldeido (1 g, 6,57 mmol) em DCM anidro (14 ml), sob atmosfera de N2 e a 0°C, foram adicionados imidazol (1,118 g, 8,21 mmol) e cloreto de t-butil-di-metil-silila (1,084 g, 7,22 mmol). Após 3 horas à temperatura ambiente, a reação foi dissipada com uma solução de HC1 0,5 N e diluida com CH2C12 (100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para proporcionar 1,71 g (rendimento: 98%) de aldeido 14. XH-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 9,84 (s, 1H), 7,40- 7,36 (m, 2H) , 6,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,87 (s, 3H) , 1,00 (s, 9H), 0,19 (s, 6H). Síntese do intermediário 15
Figure img0028
Sobre uma solução de aldeído 14 (1 g, 3,75 mmol) em tolueno (20 ml) foi adicionado carbo-etóxi-etil-iden- tri-fenil-fosforano (3,4 g, 9,38 mmol) e a mistura esquentada a 60°C durante 2,5 h. Então, o solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o óleo resultante purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 12:1) proporcionando 1,1 g (rendimento: 81%) do composto éster 15. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,62 (s, 1H) , 6,96- 6,85 (m, 3H) , 4,26 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,82 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,00 (s, 9H) , 0,18 (s, 6H) . Síntese do intermediário 16
Figure img0029
Sobre uma solução esfriada a -78°C de éster 15 (640 mg, 1,746 mmol) em THF anidro (8,7 ml) sob atmosfera de N2, foi adicionado hidreto de di-isobutil-alumínio (DIBAL) 1 M em tolueno (3,84 ml, 3,84 mmol) durante um período de 10 min, e a mistura agitada a -78°C. Após 4 horas, a reação foi dissipada com MeOH (0,16 ml) e foi adicionada uma solução aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio (15 ml), e foi diluido com EtOAc. Esta mistura foi agitada durante 1 h, e então a fase orgânica foi decantada. O residuo aquoso foi extraído com EtOAc adicional e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi evaporado. O óleo resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 9:1 a 6:4) proporcionar 360 mg (rendimento: 68%) de álcool 16. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 6,80-6, 76 (m, 3H) , 6,43 (br s, 1H) , 4,16 (d, 2H, J = 3,3 Hz), 3,79 (s, 3H) , 1,91 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,16 (s, 6H). Síntese do intermediário 17
Figure img0030
Sobre uma solução de álcool 16 (270 mg, 0,875 mmol) em éter de etila (4,4 ml) sob atmosfera de N2, foi adicionado MnC>2 (1,141 g, 13,12 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Esta mistura foi filtrada sobre uma coluna de gel de sílica eluindo com EtOAc, e a solução resultante foi secada sob pressão reduzida para proporcionar 256 mg (rendimento: 96%) de aldeído 17. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 9,54 (s, 1H) , 7,18 (br s, 1H) , 7,109-7,081 (m, 2H) , 6,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,86 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,00 (s, 9H) , 0,19 (s, 6H) . Síntese do produto intermédio 18
Figure img0031
A uma suspensão de iodeto de iodo-metil-tri- fenil-fosfônio (Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989, 30 (17), 2173) (605 mg, 1,142 mmol) em THF (4,6 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado lentamente uma solução 1 M de hexa-metil-di-silazano de sódio (NaHMDS) (1,142 ml, 1,142 mmol). Após agitar durante 2 min adicionais, a solução foi esfriada até -78°C e foi adicionada uma solução de aldeido 17 (250 mg, 0,815 mmol) em THF (3 ml) . A temperatura foi mantida a -78°C enquanto a mistura da reação foi agitada durante 2 horas. O hexano foi adicionado, e a suspensão resultante foi filtrada sobre Celite® e lavada com hexano adicional. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, e o óleo resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 100:0 a 20:1) proporcionando 250 mg (rendimento: 71%) de iodeto 18. 1HNMR (CDC13, 300 MHz) δ: 6,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,83 (br s, 3H) , 6,66 (s, 1H) , 6,25 (d, 1H, J = 8,1 Hz) 3,82 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,00 (s, 9H) , 0,18 (s, 6H).
EXEMPLO 3: SÍNTESE DO FRAGMENTO 22
O esquema 3 proporciona um exemplo da sintese do fragmento 22.
Figure img0032
Síntese do produto intermédio 19
Figure img0033
Sobre uma solução de fenilacetaldeido (100 mg, 0,83 mmol) em tolueno (5,0 ml) foi adicionado carboetóxi- etiliden-trifenilfosforano (754 mg, 2,08 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 18 h. Então, o solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (mistura de acetato de etila/hexanos) proporcionando 150 mg puros (um 90% de rendimento) do composto éster 19. 1H-NMR (CDCI3, 300MHz) δ: 7,35-7,18 (m, 5H) , 6,94 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,20 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,54 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 1,97 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Sintese do intermediário 20
Figure img0034
Sobre uma solução esfriada a -78°C de éster 19 (150 mg, 0,73 mmol) em THF anidro (3,6 ml) sob atmosfera de N2, foi adicionado hidreto de di-isobutil-aluminio (DIBAL) 1 M em tolueno (1,62 ml, 1,62 mol) durante um periodo de 5 min e a mistura foi agitada a -78°C. Após 4 horas, a reação foi extinta com MeOH (0,7 ml) e foi adicionada uma solução aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio (4 ml) e foi diluida com EtOAc (10 ml) . Esta mistura foi agitada durante 2 h e então a fase orgânica foi decantada. O residuo aquoso foi extraido com EtOAc adicional (2 x 15 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4 anidro), e o solvente foi evaporado proporcionando 110 mg (rendimento: 92%) de álcool 20, que foi usado sem purificação adicional. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,32 (m, 3H) , 7,23 (m, 2H) , 5,64 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 4,04 (s, 2H) , 3,43 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,19 (br s, 1H), 1,80 (s, 3H). Sintese do intermediário 21
Figure img0035
Sobre uma solução de álcool 20 (96 mg, 0,59 mmol) em di-cloro-metano (3,8 ml) sob atmosfera de N2, foi adicionado periodinana de Dess-Martin (DMP) (502 mg, 1,18 mol) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Esta mistura foi dissipada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 (3 ml) e foi diluida com di-cloro- metano (5 ml) . A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, e foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação mediante cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila 10:1) proporcionou aldeido puro 21 (75 mg, rendimento: 80%) 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 9,43 (s, 1H) , 7,35- 7,18 (m, 5H) , 6,64 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,43 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 1,88 (s, 3H). 13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 195,3, 152,4, 139,8, 138,4, 129,1, 128,7, 127,0, 62,2, 35,4. Síntese do intermediário 22
Figure img0036
A uma suspensão de iodeto de iodo-metil-tri- fenil-fosfônio (Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989, 30(17), 2173) (347 mg, 0,66 mmol) em THF (2,7 ml) a temperatura ambiente, foi adicionada lentamente uma solução 1 M em THF de hexa-metil-di-silazano de sódio (NaHMDS) (0,66 ml, 0,66 mmol). Após agitar durante 2 min adicionais, a solução foi esfriada até -78°C e foi adicionada uma solução de aldeído 21 (75 mg, 0,47 mmol) dissolvida em THF (1,75 ml).
A temperatura foi mantida a -78°C enquanto a mistura da reação agitada durante 2 horas. Hexano (25 ml) foi adicionado e a suspensão resultante foi filtrada sobre Celite®, e foi lavada com hexano adicional (50 ml) . O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 20:1 a 15:1) proporcionando 82 mg (rendimento: 62%) de iodeto 22. XH-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,35-7,18 6,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,17 (dd, 1H, J = 8,4 Hz), 5,90 (tt, 1H, J = 7,5, 1,2 Hz), 3,50 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 2,03 (s, 3H) .
EXEMPLO 4: SÍNTESE DO FRAGMENTO 26
O esquema 4 proporciona um exemplo da sintese do fragmento 26.
Figure img0037
Esquema 4 Sintese do intermediário 23
Figure img0038
Sobre uma solução de (R)-2-fenil-propanal (preparado seguindo o procedimento descrito em Tetrahedron Asymmetry 1998, 1929-1931) (80 mg, 0,59 mmol) em toluene (2,8 ml) foi adicionado carbo-etóxi-etil-iden-tri-fenil- fosforano (540 mg, 1,49 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 4 h. Então, o solvente foi eliminado sob pressão reduzida, e o óleo resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 10:1) proporcionando 70 mg (um 55% de rendimento) do composto éster 23. 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,34-7,19 (m, 5H) , 6,87 (dq, 1H, J = 9,9, 1,4 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5 3,80 (m, 1H) , 1,92 (d, 3H, J = 1,4 Hz), 1,41 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Síntese do intermediário 24
Figure img0039
Sobre uma solução esfriada a -78°C de éster 23 10 (70 mg, 0,321 mmol) em THF anidro (1,6 ml) sob atmosfera de N2, foi adicionado hidreto de di-isobutil-alumínio (DIBAL) 1 M em tolueno (0,71 ml, 0,71 mmol) e a mistura foi agitada a -78°C. Após 4 horas, a reação foi dissipada com MeOH (0,4 ml) e foi adicionada uma solução aquosa saturada de 15 tartarato de sódio e potássio (1,5 ml), e foi diluída com EtOAc (6 ml). Esta mistura foi agitada durante 1 h, e então a fase orgânica foi decantada. O resíduo aquoso foi extraído com EtOAc adicional (2x6 ml) , e as fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4 anidro) e o 20 solvente foi evaporado. O óleo resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 6:1) proporcionando 40 mg (um 75% de rendimento) de álcool 24 como um óleo incolor. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) Ô: 7,34-7,16 (m, 5H) , 25 5,57 (dq, 1H, J = 9,4, 1,2 Hz), 4,00 (s, 2H), 3,71 (m, 1H), 1,75 (d, 3H, J = 1,2 Hz), 1,35 (d, 3H, J = 7,0 Hz). 13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 146, 7, 133, 9, 131,4, 128,7, 127,1, 126,2, 68,9, 37,9, 22,3, 14,1. Síntese do intermediário 25
Figure img0040
Sobre uma solução de álcool 24 (40 mg, 0,226 mmol) em di-cloro-metano (1,5 ml) sob atmosfera de N2, foi adicionado periodinana de Dess-Martin (DMP) (193 mg, 0,454 mol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Esta mistura foi dissipada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 ml) , e foi diluída com di-cloro- metano (5 ml) . A fase orgânica foi secada sobre Na2SC>4 anidro e foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 10:1) proporcionou aldeído puro 25 (18 mg, um 50% de rendimento) como um óleo incolor. 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 9,42 (s, 1H) , 7,39- 7,23 (m, 5H), 6,56 (dq, 1H, J = 9,7, 0,9 Hz), 4,00 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,47 (d, 3H, J = 7,0 Hz). 13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 195, 6, 158,2, 143,8, 137, 9, 129, 1, 127,2, 127,1, 39, 1, 21,1, 9, 6. Síntese do intermediário 26
Figure img0041
A uma suspensão de iodeto de iodo-metil-tri- fenil-fosfônio (Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989, 30(17), 2173) (77 mg, 0,144 mmol) em THF (0,6 ml) a temperatura ambiente, foi adicionada lentamente uma solução 1 M de hexa-metil-di-silazano de sódio (NaHMDS) em THF (0,144 ml, 0,144 mmol). Após agitar durante 2 min adicionais, a solução foi esfriada até -78°C e foi adicionada uma solução de aldeido 25 (18 mg, 0,103 mmol) dissolvida em THF (0,5 ml).
A temperatura foi mantida a -78°C enquanto a mistura da reação foi agitada durante 2 horas. Hexano (15 ml) foi adicionado e a suspensão resultante foi filtrada sobre Celite®, e foi lavada com hexano adicional (30 ml) . O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, e o óleo resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 10:1) proporcionando 22 mg (um 72% de rendimento) de iodeto 26 como um óleo incolor. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,34-7,17 (m, 5H) , 6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,83 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 3,79 (m, 1H) , 1,95 (s, 3H) , 1,40 (d, 3H, J = 7,0 Hz). 13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 145, 9, 142,3, 139, 1, 131,9, 128,7, 127,3, 127,2, 126,3, 38,4, 22,1, 16,0
EXEMPLO 5: SÍNTESE DO FRAGMENTO 29
O esquema 5 proporciona um exemplo da sintese do fragmento 29.
Figure img0042
Esquema 5 Síntese do intermediário 27
Figure img0043
A uma mistura de L-Boc-t-leucina (300 mg, 1,3 mmol) em DCM anidro (13 ml) e di-ciclo-hexil-carbo-di-imida (DCC) (295 mg, 1,43 mmol) a 0°C, sob N2, foram adicionados o 3-butenol (0,3 ml, 3,9 mmol) e a di-metil-amino-piridina (DMAP) (15,9 mg, 0,13 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 5 minutos a 0°C e 4 horas à temperatura ambiente. O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc 10:1) proporcionando 300 mg (rendimento: 81%) de éster 27. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 5,82-5,71 (m, 1H) , 5,14-5,06 (m, 2H) , 4,24-4,12 (m, 2H) , 4,08 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 2,41 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 1,43 (s, 9H), 0,96 (s, 9H). Sintese do intermediário 28
Figure img0044
A solução do éster 27 (180 mg, 0,63 mmol) em HCl’MeOH 1 M (3,6 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi diluído em DCM e lavado com H2O. A fase orgânica resultante foi secada sobre NaaSCh anidro, filtrada, e o solvente foi evaporado para proporcionar 116 mg (rendimento: 100%) de 28. 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 5,85-5,72 (m, 1H) , 5,15-5,06 (m, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,15 (s, 1H) , 4,44-4,37 (m, 2H), 0,96 (s, 9H) . Síntese do intermediário 29
Figure img0045
DIPEA (0,24 ml, 1,4 mmol), HOAt (123,3 mg, 0,9 mmol), e HATU (345 mg, 0,9 mmol) foram adicionados a uma solução de 28 (168 mg, 0,9 mmol), e ácido (Z)-3-tri-butil- estanil-propenóico (393 mg, 1,2 mmol) em DCM/DMF (10:1, 14 ml) a 0°C sob atmosfera de N2. Após 2 horas, o banho frio foi eliminado e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, dissipada com uma solução aquosa saturada de NH4C1, vertida em água e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 15:1 a 10:1) para dar 29 (340 mg;rendimento: 72%). XH-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,01 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 12,3), 6,03 (d, NH, J = 9,73 Hz), 5,84-5,69 (m, 1H), 5,14-5,05 (m, 2H), 4,60 (d, 1H, J = 9,76 Hz), 4,19-4,14 (m, 2H), 2,40 (q, 2H, J = 6,70 Hz), 1,48- 1,40 (m, 6H) , 1,31-1,19 (m, 6H) , 0,96 (s, 9H) , 0,93-0,83 (m, 15H)
EXEMPLO 6
O esquema 6 propo compostos da invenção.
Figure img0046
Esquema 6 Sintese do composto 30
Figure img0047
A uma solução de alquenil-estanano 12a (130 mg, 0,174 mmol) e 18 (90 mg, 0,209 mmol) em l-metil-2- 10 pirrolidinona (NMP) (1,75 ml) a 0°C, foi adicionado tiofeno-carboxilato de cobre (CuTC) (49,6 mg, 0,261 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 45 min e 20 min a temperatura ambiente. Então, a mistura bruta foi filtrada através de um tampão de alumínio neutro, lavada com 15 EtOAc/éter 50:50, e os filtrados combinados foram lavados com HC1 0,5 N (3x15 ml). A solução orgânica foi secada e evaporada para dar o produto bruto que foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 8:1 a 1:1) para dar trieno 30 (65 mg, rendimento: 49%) como um óleo. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) ô: 7,64 (d, 1H, J = 11,1 5 Hz), 7,33 (dd, , 1H, J = 11,7, 11,4 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = (br l i— CM Os,li,: 1H) 1 1 , Hz) 6,33 , 6,83-6,81 (d, 1H, J (m, = 11,7 3H), Hz) 6,77-6,70 , 6,22 (d, (m, 1H, 1H) J,=6,45 9,0 Hz), 5,64 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,62-5,56 (;m, 1H), 4,89- 4,80 (m, 1H), 4,36 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,80- 10 3,78 (m, 1H), 2,23-2,14 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,05 (s, 9H), 1,00 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,17 (s, 6H), 0,08 (s, 3H), 0,06 (s, 3H). Síntese do composto 31
Figure img0048
A uma solução de 30 (60 mg, 0,08 mmol) em THF (1,5 ml) sob N2 e à temperatura ambiente, foi adicionado fluoreto de tetra-butil-amônio (TBAF) 1 M em THE (0,23 ml, 0,23 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, e então foi dissipada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraida com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, e concentradas. O resíduo se purificou mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 5:1 a 1:1) para dar álcool 31 (25,4 mg; rendimento: 60%) como um sólido branco. XH-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 8,74 (d, 1H, J Hz), 7,77-7,68 (m, 1H) , 6, 90-6, 50 (m, 4H) , 6,61-6,57 (m, 3H), 6,36 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,62 (m, 2H), 4,86 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 4,37 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,77 (m, 1H) , 2,67 (br s, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,05 (s, 9H).
EXEMPLO 7
O esquema 7 proporciona a síntese de vários compostos da invencao
Figure img0049
Esquema 7 Síntese do composto 32
Figure img0050
A uma solução de alquenil-estanano 12a (42 mg, 0,056 mmol) e iodeto 22 (20 mg, 0,067 mmol) em l-metil-2- pirrolidinona (NMP) (0,6 ml) a 0°C, foi adicionado tiofeno- carboxilato de cobre (CuTC) (16 mg, 0,084 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 45 min e 20 min à temperatura ambiente. Então, a mistura bruta foi filtrada através de um tampão de alumínio neutro, lavada com EtOAc/éter 50:50 e os filtrados combinados foram lavados com HC1 0,5 N (3x5 ml) . A solução orgânica foi secada e evaporada para dar o produto bruto que foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 12:1 a 6:1) para dar trieno 32 (15 mg, rendimento: 45%) como um óleo. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,67 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,35-7,18 (m, 6H), 6,92 (t, 1H, J = 11,4 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 10,8 Hz), 6,22 (m, 2H) , 5,69 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,58 (m, 2H) , 4,82 (q, 1H, J = 8,7 Hz), 4,35 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,75 (m, 1H) , 3,49 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 2,15 (m, 4H) , 2,02 (s, 3H), 1,91 (s, 3H) , 1,02 (s, 9H) , 0,88 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H). Síntese do composto 33
Figure img0051
A uma solução de 32 (15 mg, 0, 024 mmol) em THE (0,5 ml) sob N2 e à temperatura ambiente, foi adicionado TBAF 1 M em THE anidro (0,05 ml, 0,05 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e então dissipada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, e concentradas. O residue foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:2) para dar álcool 33 (4 mg, rendimento: 35%). XH-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 8,76 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,35-7,17 (m, 6H), 6,96 (t, 1H, J = 11,4 Hz), 6,76 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,21 (m, 2H) , 5,69 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,61 (m, 2H), 4,87 (q, 1H, J = 8,1 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,77 (m, 1H) , 3,49 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 1,91 (s, 3H) , 1,02 (s, 9H) . MS (ES) m/z 499 (M+l)+, 521 (M+Na)+. Síntese do composto 34
Figure img0052
A uma solução de 33 (3 mg, 0,006 mmol) em di- cloro-metano (0,4 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado isocianato de tri-cloro-acetila (TCAI) (1 μl, 0,0072 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e então foi adicionado óxido de alumínio neutro. A mistura foi agitada durante 30 min, e então foi encharcada em um almofada de óxido de alumínio. O produto foi lavado usando uma mistura de DCM/MeOH 50:1. O filtrado foi evaporado a vácuo para dar o produto bruto que foi filtrado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 3:1 a 2:1) para dar o composto 34 (2 mg, rendimento: 63%). 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 8,55 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 7,35-7,17 (m, 6H), 6,96 (t, 1H, J = 11,1 Hz), 6,82 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,22 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 5,68 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,62 (m, 2H), 4,81 (q, 1H, J = 8,1 Hz), 4,46 (m, 1H) , 4,42 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,50 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,34 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).
EXEMPLO 8
O esquema 8 proporciona a sintese de vários compostos da invenção.
Figure img0053
Esquema 8 Sintese do composto 35
Figure img0054
.
A uma solução de 29 (25 mg, 0,05 mmol) e 18 (31 mg, 0,06 mmol) em NMP (0,5 ml) a 0°C, foi adicionado tiofeno-carboxilato de cobre (CuTc, 13,5 mg, 1,5 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 45 min e à temperatura 5 ambiente durante uma hora. Então, a mistura bruta foi filtrada através de um tampão de aluminio neutro, foi lavada com EtOAc/éter 50:50 (20 ml) e os filtrados combinados foram lavados com HC1 0,5 N (3x10 ml). Após secar e evaporar o solvente sob pressão reduzida, o produto 10 bruto foi purificado mediante cromatografia em coluna (EtOAc/hexano, desde 10:1 a 5:1) para proporcionar o composto 35 puro (5 mg, rendimento: 18%). 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) ô: 7,38 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,83-6,81 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 6,32 (d, 1H, J = 11,1 15 Hz), 6,03 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,77 (m, 1H), 5,64 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,16-5-07 (m, 2H), 4,55 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,18 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,08 (s, 3H),1,00 (m, 18H), 0,16 (s,3H), 0,06(s,3H). Sintese do composto 36
Figure img0055
Uma solução de 35 (4 mg, 0,007 mmol) em HCl-MeOH 1 M (1,2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e 30 min. O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto resultante foi 25 purificado mediante cromatografia em coluna (acetato de etila/hexano 10:1-1:10) para proporcionar o composto 36 puro (1,8 mg, rendimento 60%). 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) Ô: 7,31-7,26 (m, 1H), 7,00-6,92 (m, 4H), 6,60-6,55 (m, 2H), 6,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,82-5,71 (m, 1H), 5,65 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 5,14- 5,06 (m, 2H), 4,58 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,17-4,08 (m, 2H), 5 3,90 (s, 3H), 2,54-2,39 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).
EXEMPLO 9
O esquema 9 proporciona a sintese de vários compostos da invenção.
Figure img0056
Esquema 9 Síntese do composto 37
Figure img0057
A uma solução de 12a (42 mg, 0,056 mmol) e iodeto 26 (20 mg, 0,067 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (NMP) 5 (0,6 ml) a 0°C, foi adicionado tiofeno-carboxilato de cobre (CuTC) (16 mg, 0,084 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 45 min e à temperatura ambiente durante 20 minutos. Então, a mistura bruta foi filtrada através de um tampão de aluminio neutro, foi lavada com Et0Ac/Et20 50:50 e os 10 filtrados combinados foram lavados com HC1 0,5 N (3x5 ml). A solução orgânica foi secada e evaporada para dar o produto bruto que foi purificado mediante cromatografia em coluna (hexano/EtOAc de 7:1 a 5:1) para dar trieno 37 (9 mg, um 26% de rendimento) como um óleo. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) ô: 7,63 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,33-7,15 (m, 6H), 6,90 (t, 1H, J = 11,6 Hz), 6,73 (t, 1H, J = 10,1 Hz), 6,19 (m, 2H), 5,61 (m, 3H), 4,82 (q, 1H, J = 8,8 Hz), 4,34 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,76 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,37 (d, 3H, J = 7,0 20 Hz), 1,03 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3H). 13C-NMR (CDCI3, 75 MHz) ô: 168,4, 166,4, 146,2, 141,2, 139,9, 137,9, 131,6, 131,2, 128,7, 127,1, 126,3, 124,0, 123,7, 122,5, 120,3, 108,6, 71,6, 60,6, 38,8, 36,5, 25 35,1, 33,8, 29,9, 26,8, 26,1, 22,4, 21,3, 17,1, -4,3, -4,4. Síntese do composto 38
Figure img0058
A uma solução de 37 (9 mg, 0,014 mmol) em THF (0,3 ml) sob N2 e à temperatura ambiente, foi adicionado TBAF 1 M em THF (0,028 ml, 0,028 mmol). A reação foi 5 agitada à temperatura ambiente durante 7 horas, e então foi dissipada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraida com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 anidro, filtradas, e concentradas. O residuo foi purificado mediante cromatografia ultra-rápida 10 (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:1) para dar álcool 38 (4,5 mg, um 62,5% de rendimento) como um óleo incolor. 1H--NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 8,80 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,34-7,19 (m, 6H), 6,91 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 6,76 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,34 (d!, 1H, J == 8,8 Hz), 6,19 (d r 1H, J = 11,6 Hz), 5,62 (m, 3H), 4,85 (q, 1H, J = 8,2 Hz), 4,33 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,75 (m, 2H), 2,77 (br s, 1H) 2, ,18 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,36 (d, 3H, , J = 7,0 Hz), 1,03 (s, 9H) . Síntese do composto 39
Figure img0059
A uma solução de 38 (3 mg, 0,006 mmol) em di- cloro-metano (0,5 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado isocianato de tri-cloro-acetila (TCAI) (1 μl, 0,0069 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, e então foi adicionado óxido de alumínio neutro (44 mg) . A mistura foi agitada durante 30 min e então foi encharcada em uma almofada de óxido de alumínio. O produto foi lavado usando uma mistura de di-cloro- metano/MeOH 50:1. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto que foi filtrado mediante cromatograf ia em coluna (hexano/EtOAc de 3:1 a 1:1) para dar o composto 39 (1,6 mg, um 50% de rendimento) como um óleo incolor. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 8,58 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,32-7,19 (m, 6H) , 6,91 (t, 1H, J = 11,6 Hz), 6,84 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 6,18 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 5,61 (m, 3H), 4,80 (q, 1H, J = 8,9 Hz), 4,45 (m, 1H), 4,40 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 3,77 (m, 1H), 2,34 (m, 4H), 2,07 (s, 3H) , 1,86 (s, 3H) , 1,36 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,04 (s, 9H) . MS (ES) m/z 578,2 [M+Na]+.
EXEMPLO 10: ENSAIOS BIOLÓGICOS PARA A DETECÇÃO DE ATIVIDADE ANTITUMORAL
O objetivo deste ensaio é avaliar a atividade citostática (capacidade de atrasar ou deter o crescimento de células tumorais) ou citotóxica (capacidade de destruir células tumorais) in vitro das amostras que estão sendo testadas.LINHAGENS CELULARES
Figure img0060
AVALIAÇÃO DE ATIVIDADE CITOTÓXICA USANDO O ENSAIO COLORIMÉTRICO SBR
Um tipo colorimétrico de ensaio, usando a reação de sulforodamina B (SRB), foi adaptado para uma medição quantitativa de viabilidade e crescimento celular (seguindo a técnica descrita por Skehan P et al. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112).
Esta forma de ensaio emprega microplacas de cultura celular de 96 poços de acordo com o padrão SBS (Faircloth et al. Methods in Cell Science, 1988, 11(4), 201-205; Mosmann et al, Journal of Immunological. Methods, 1983, 65(1-2), 55-63). Todas as linhagens celulares usadas neste estudo, derivadas de diferentes tipos de câncer humano, foram obtidas da Coleção de Culturas Tipo Americana (ATCC).
As células foram mantidas em Meio Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) complementado com 10% de soro bovino fetal (FBS), 2 mM de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina e 100 U/ml de estreptomicina a 37°C, 5% de CO2 e 98% de umidade. Para os experimentos, foram coletadas células de culturas subconfluentes usando tripsinização, e foram ressuspendidas em meio fresco antes da contagem e cultura em placa.eito citotóxico).A tabela 1 ilustra dados na atividade biológica dos compostos da presente invenção.Tabela 1. Ensaio de citotoxicidade - Dados de atividade (Molar)
Figure img0061
Figure img0062

Claims (18)

1. Composto antitumoral, em que o referido composto antitumoral é de fórmula geral I:
Figure img0063
caracterizado pelo fato de que Y é selecionado dentre - CRay=CRby- e -CHRay-CRby=CRcy-; sendo que: cada Ray, Rby, e Rcy é selecionado, independentemente, dentre hidrogênio, metila não substituída, etila não substituída, propila não substituída, isopropila não substituída e butila não substituída, incluindo terc-butila não substituída, sec- butila não substituída e isobutila não substituída; cada R1, R2, R3, R4, e R5 é selecionado, independentemente, dentre hidrogênio, metila não substituída; etila não substituída, propila não substituída, isopropila não substituída e butila não substituída, incluindo terc-butila não substituída, sec- butila não substituída e isobutila não substituída; R6 é selecionado dentre NR8R9, e OR10; W é selecionado dentre O e NR7; R7 é hidrogênio; R8 é hidrogênio; R10 é 3-butenila não substituída; cada linha pontilhada representa uma ligação adicional opcional com a condição de que uma ou mais ligações adicionais estejam presentes, mas quando existir uma ligação tripla entre os átomos de C aos quais R1 e R2 estão ligados, R1 e R2 estão ausentes, e quando existir uma ligação tripla entre os átomos de C aos quais R3 e R4 estão ligados, R3 e R4 estão ausentes; R9 é selecionado de octa-1,6-dienil substituído, octa-1,5-dienil substituído, octa-1,4-dienil substituído, octa-1,3-dienil substituído, nona-1,7-dienil substituído, nona-1,6-dienil substituído, nona-1,5-dienil substituído, nona-1,4-dienil substituído, nona-1,3-dienil substituído, hepta-1,5-dienil substituído, hepta-1,4-dienil substituído, e hepta-1,3-dienil substituído, que é susbtuído em uma ou mais posições por halogênio, OR’, OCONHR’ e OH protegido por silil éter, em que R’ é hidrogênio; cada R11, R12, R13, R14, e R15 é selecionado, independentemente, dentre hidrogênio, ORa e OSiRaRbRc; e cada Ra, Rb, e RC é selecionado, independentemente, dentre hidrogênio, metila não substituída, etila não substituída, propila não substituída, isopropila não substituída, butila não substituída, incluindo terc-butila não substituída, sec- butila não substituída e isopropila não substituída; ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri, R2, R3 e R4 são hidrogênio.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que R11, R14 e R15 são hidrogênio.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado dentre -CRay=CRby- e -CHRay-CRby=CRcy-, e sendo que Ray, Rby e Rcy são selecionados, independentemente, dentre hidrogênio e metila não substituída.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R12 e R13 são selecionados, independentemente, dentre hidrogênio, ORa e OSiRaRbRc, e em que Ra, Rb e Rc são selecionados, independentemente, dentre hidrogênio, metila não substituída, etila não substituída, propila não substituída, isopropila não substituída e butila não substituída, incluindo terc-butila não substituída.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R12 é selecionado dentre hidrogênio e ORa.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 e 6, caracterizado pelo fato de que Ra, Rb, e RC são selecionados, independentemente, dentre hidrogênio, metila não substituída e ter-butila não substituída.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado dentre hidrogênio, metila não substituída, etila não substituída, propila não substituída, isopropila não substituída e butila não substituída, incluindo terc- butila não substituída.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado dentre metila, isopropila e ter-butila.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que W é NR7 e em que R7 é conforme definido na reivindicação 1.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R6 é NR8R9, e em que R8 e R9 são confome definidos na reivindicação 1.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que uma ligação adicional está presente entre os átomos de C aos quais R1 e R2 estão ligados, e uma outra ligação adicional está presente entre os átomos de C aos quais R3 e R4 estão ligados.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem as seguintes fórmulas:
Figure img0064
Figure img0065
ou um sal, um tautômero, ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste.
14. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto antitumoral, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
15. Uso de um composto antitumoral, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
16. Uso de uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 14, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
17. Processo para a preparação de compostos de 10 fórmula I:
Figure img0066
conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que Y, W e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14 e R15 são, também, conforme definidos em qualquer uma das 15 reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que compreende acoplar os Fragmentos C e D:
Figure img0067
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14,R15 Y e W são os grupos desejados ou um grupo protetor apropriado conforme necessário, e L e M são os grupos reativos ou de saída apropriados.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é 5 qualquer um dos compostos, conforme definidos na reivindicação 13.
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