JP2002524560A - Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤

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マイクル・ジェイムズ・ラヴダール
エリザベス・アン・ラニー
ラリー・ジェイムズ・マーコースキ
ヴァーラ・プラサード・ヴェンカータ・ナージェンドラ・ジョシューラ
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Abstract

(57)【要約】 本発明はＨＩＶの感染性を遮断するＨＩＶアスパルチルプロテアーゼを強力に阻害する進歩した薬理学的特性を有するtethered複素環を有する新しいジヒドロピロン類に関する。ジヒドロピロンはＡＩＤＳを含むウイルス性の感染症および疾患の治療のための療法の開発において有用である。本発明はまたジヒドロピロン類および最終化合物の製造において有用な中間体の合成方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
ＨＩＶプロテアーゼ酵素は身体全体に渡るＨＩＶの複製と播種のために絶対的
に必須であり(Ｎavia M.A. and McKeever B.M.，Ann. New York Acad. Ｓci.，1
990;616: 73-85）、抗ＨIV治療薬の設計および開発のための極めて重要な標的と
なっている(von der Ｈelm K., Biol. Ｃhem. 1996;377:756-774)。幾つかのペ
プチド摸倣ＨIVプロテアーゼ阻害剤の開発に成功しており（例えばインジナビル
(indinavir)、サキナビル(saquinavir)、リトナビル(ritonavir)およびネルフィ
ナビル(nelfinavir))、これらは血漿中ウイルス負荷の低減、ＡＩＤＳ発症の低
減、および日和見感染頻度の低減において顕著な臨床効果を示している(Deeks
Ｓ.G., Smith M., Holodniy M., and Kahn J.Ｏ., JAMA., 1997; 277:145-153)
。
【０００２】 現在ＨIＶプロテアーゼ阻害剤はそのペプチド摸倣性から比較的に溶解性に乏
しく、胆汁中排出が高度であり、生体利用性に限界があり、そして、肝代謝が顕
著である。このような難点は更に高用量での薬剤投与の必要性を増し、これによ
り種々の副作用の頻度および多剤相互作用を増大させる(Barry M., Gibbons S.,
Back D., and Mulcahy F., Clin Pharmacokinet., 1997; 32:194-209)。より重
要な点は、現在のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対する抵抗性が発生しており(Sho
ck H.B., Garsky V.M., and Kuo L., J.Biol.Ｃhem., 1996;271:31957-31963)、
その結果、治療に障害が生じている(Fatkenheuer G., Theisen A., Rockstroh J
., Grabow T., et al., AIDS, 1997;11:F113-116)。この点を考察すると、ＨＩ
ＶプロテアーゼはＨＩＶ感染とＡＩＤＳの治療のための優れた抗ウイルス標的で
あるが、進歩した薬理特性を有し既存薬剤との交差耐性を示さない非ペプチド阻
害剤を発見することが非常に必要であることが明らかである(Wallace Ｒ.W., DD
T, 1997;2:83-84)。
【０００３】 米国特許5,789,440号は下記式Ａ：
【化３】 の非ペプチドＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を開示している。優れたＨＩＶプロテア
ーゼ阻害が達成されているが、全体的な薬理学的特性が乏しいため細胞レベルで
の抗ウイルス活性は場合により理想的治療薬で求められるものより小さくなって
いる(Tummino P.J., Vara Prasad J.V.Ｎ., Ferguson D., Nauhan C., et al.,
Bio Organic and Med. Ｃhem., 1996;4:1401-1410)。ただしこれらの研究により
以下に示すコア構造Ｂ：
【化４】 ［式中、Ｒ1およびＲ2はＳ1′（およびＳ2′ポケットを充填するアルキル基であ
り、そして、Ｃ6のフェネチル基のフェニルはＳ2ポケットを極めて効率的に充填
する］が判明した。このコア構造は更に研究を行なうための価値ある基本構造（
plat form）として認識されている(Tait B.D.，Hagen S.，Domagala J.M.，Ells
worth E.L., et al., J. Med. Chem., 1997;40:3781-3792)。
【０００４】 別のジヒドロピロンＣ：
【化５】 はＲ1−Ｒ5に意図的に配置された特定の極性基が大きく進歩した抗ウイルス細胞
活性をもたらすことが意外にも解かったとして報告されている。米国特許出願08
/883,743号を参照。この特許出願は参考のために本明細書に組み込まれる。好ま
しい化合物はＲ1およびＲ5がＯＨ、ＮＨ2またはＣＨ2ＯＨである化合物である。
このような場合、好ましいＲ4には小型のアルキル鎖または環が包含され、Ｒ6は
メチルとされている。進歩した細胞抗ウイルス活性のほかに、化合物は非極性置
換化合物と比較して良好な動物における薬物動態を有する。これらの化合物はま
た現在使用されているＨＩＶプロテアーゼ阻害剤との交差耐性を有さなかった（
Hagen S.E., Vara Prasad J.V.N., Boyer F.E., Domagala J.M., et al., J.Med
., 1997;40:3707-3711; Vander Ｒoest S., Wold S., and Ｓaunders J., 37th
Interscience Ｃonference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Septe
mber 28-Ｏctober, 1997, Toronto, Ｃanada, Abstract 1-84; Domagala J.M.,
Boyer F., Ellsworth E., Gajda C., et al., 5th Ｃonference on Retroviruse
s and Opportunistic Infections, February 1-5, 1998, Chicago, IL. Abstrac
t 638）。
【０００５】 化合物Ｃは非極性置換コア分子Ｂと比較して進歩した薬理学的特性を有するこ
とが明らかであったが、その高度に望ましい特性は親油性の環上に位置するＯＨ
、ＮＨ2およびＮＲ2基の使用により直接得られるものであった。環自体は酵素「
ポケット」に結合するために、そして、酵素の活性部位内部のその適切な位置に
t-ブチル基および基Ｒ1−Ｒ3およびＲ5を保持するために重要であった。
【０００６】 薬理科学においてはＯＨおよびＮＨ2基、特にフェノールおよびアニリンが固
有の代謝部位を与え、これにより薬剤を不活性化し、より急速なクリアランスを
もたらすことはよく知られている。特にフェノールはグルクロニド化されアミン
およびアニリンは急速なアセチル化の基質となる(Goodman L.S. and Gilman A.,
The Pharmacological Basis of Therapeutics, Permagon Press, Ｎew York,
ＮY 1985:13-16)。このような修飾は一般的に酵素の構造的に厳密な活性部位へ
の薬剤の結合を妨害することによりそれを不活性化する。修飾によりまた活性薬
剤の血漿中濃度が低下する（Caldwell J., in Concepts in Drug Metabolism, e
d. by Jenner P.and Testa B., Marcel Dekker, New York, NY, Part A, 1980:2
35-238)。アミンおよびアニリンの他の問題点としては、それが酸化されて変異
原性を有する陽電子性の窒素核種となる可能性があることが示唆されている(Sob
els F.H., Mut. Res., 1985;157:107-110; Bus J.S. and Popp J.A., Fd Chem.
Toxic, 1987;25:619-626; Rodrigues-Arnaiz Ｒ. and Aranda, J.Ｈ., Env. Mol
. Mutagenesis, 1994;24:75-79)。即ち、極性基は良好な抗ウイルス薬効、溶解
度および経口吸収性のために不可欠であるが、代謝および恐らくは変異原性の部
位も与える。
【０００７】 これはここで同じ日に出願された5888L1-01-TMＣ、即ちVictor Fedij等による
「ジヒドロピロンＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造方法」と題された1998年9月11
日出願の米国特許出願60/099,944を参考のために組み込む。
【０００８】
【発明の開示】
本発明は上記した式Ｃにおいて重要な極性基（特にＯＨおよびＮＨ2基）、即
ち式Ｂの化合物と比較して細胞内抗ウイルス活性を進歩させ動物における薬物動
態を進歩させたまさにこの極性基を有するフェニル基が、それ自体特定の選択さ
れた複素環で置き換えられることができるという普通ではない発見に関する。こ
れらのヘテロ環は本質的な酵素活性を温存するためのフェニルの態様で酵素に結
合するが、それ以外にも、辺縁のＯＨおよびＮＨ2基を必要とすることなく細胞
内抗ウイルス活性を維持できるような方法で複素環の極性原子を与えるのである
。これらの化合物の辺縁ＯＨおよびＮＨ2基は少ないため、薬物動態の進歩はな
お一層大きくなり、アミン由来毒性の可能性はより小さくなる。
【０００９】 極性置換基を有するフェニルを置き換える選択された複素環を有するジヒドロ
ピロンはウイルス、特に複製および感染性をアスパルチルプロテアーゼ活性に依
存しているレトロウイルスにより引き起こされる感染症の治療法の開発において
有用である。このようなウイルスの１つはＨＩＶである。これらのジヒドロピロ
ンは代謝および／またはクリアランスが低められているため動物およびヒトにお
いて高い血漿中濃度を与え、特定の反応性のアニリノ官能基が除去されているた
め低毒性である。このような理由から、本発明の化合物はＨＩＶに感染した個体
におけるウイルス負荷を低めるために極めて有用である。更にまた、化合物はウ
イルス病原性に関わる疾患および症候群を低減する。このような症候群の1つはA
IDＳである。
【００１０】 本発明の化合物はＨＩＶ感染成人および青年における抗レトロウイルス剤使用
のガイドライン、J. of the International Association of Physicians in AID
S Careの補遺, Supp. Ｎo.1, Vol.5, pp4-26およびDavid A. KatzensteinのＨＩ
Ｖの抗レトロウイルス療法：1999年に行なうべきこと、The Journal of Critica
l Illness, 1999年4月; 14 (4)196に準じて使用される。
【００１１】
【発明の詳述】
本発明は下記式Ｉ：
【化６】 ［式中、Ｒ1はＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキル、または、
炭素原子３〜６個の炭素環であり； Ｒ2はＨまたは炭素原子１〜５個の直鎖または分枝鎖のアルキルであり； Ｒ3はＨ、(ＣＲ′2)nＯＲ、(ＣＲ′2)nＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＣＯＲ、(
ＣＲ′2)nＣＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)nＯＣＯＲ、(ＣＲ′2)nＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)n
ＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＲ、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＮＲ
′ＣＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)nＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＲ′2 )nＮＲ′ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)n ＯＳＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(Ｃ
Ｒ′2)nＳＯpＲ、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＣＳＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＮＲ′Ｃ(ＮＲ′)
Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＣ(ＮＲ′)Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)n ＣＯＲ、Ｏ(ＣＲ′2)mＯＲ、ＮＲ(ＣＲ′2)mＯＲ、Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ
または＝Ｏであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のア
ルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、(ＣＲ′2)nＯＲ、(ＣＲ′2)nＮ(
Ｒ)2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、＝Ｏ、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＲ′2 )pＳＯpＲ,(ＣＲ′2)pＲ、(ＣＲ′2)pＯＣＯＲ、Ｏ(ＣＲ′2)mＯＲ、ＮＲ(ＣＲ
′2)mＯＲ、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2 )pＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)pＣＯＲ、(ＣＲ′2)pＣＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)pＣＯＮ(
Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)pＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＮＲ′
ＳＯ2ＯＲ、(ＣＲ′2)pＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ
′2)pＣ(ＮＲ′)Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＮＲ′Ｃ(ＮＲ′)Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＨ
ｅｔであり； Ｒ1−Ｒ3またはＲ4−Ｒ6の何れかの２つは一緒になってヘテロ原子０〜３個を
含んでいてよい総原子数５〜６個の環を形成し；
【００１２】 ｎは０〜３の整数であり； ｍは２〜４の整数であり； ｐは０〜２の整数であり； Ｒ7は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子３〜６
個の炭素環であり； Ｒは独立して、Ｈ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2 )nＰｈまたはヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環であり、こ
こでＮ(Ｒ)2の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環を形成してよく、これらすべては場
合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ′、Ｎ(Ｒ′)2、ＮＲ′ＣＯＲ
′、ＣＦ3または＝Ｏで置換されていることができ； Ｒ′は独立してＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフ
ェニルであり； Ｒ″は独立してＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり； Ａｒ1およびＡｒ2は独立してフェニルまたはＨｅｔであるが、ただし、少なく
とも1つのArはＨｅｔであり; Ｈｅｔはヘテロ原子１〜４個を有する５〜６原子の複素環であるか、または、
ヘテロ原子１〜３個を有する９〜１０原子の縮合複素環である］の化合物または
製薬上許容しうるその塩に関する。
【００１３】 ヒトに投与した場合に式Ｉの化合物に変換される化合物も本発明の範囲に包含
される。 式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1がイソプロピルまたはｔ−ブチルであり； Ｒ2がＨ、メチルまたはエチルであり； Ｒ3がＨ、(ＣＲ′2)nＯＲ、(ＣＲ′2)nＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＣＯＲ、(
ＣＲ′2)nＣＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)nＯＣＯＲ、(ＣＲ′2)n ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)n ＯＣＯＮ(Ｒ)2,(ＣＲ′2)nＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(Ｃ
Ｒ′2)nＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＳＯ2
Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)n ＯＳＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)nＳＯp
Ｒ、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＣＳＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＣＯＲ、Ｏ(ＣＲ′2)mＯＲ、Ｎ
Ｒ(ＣＲ′2)mＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮまたは＝Ｏであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のア
ルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2
、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、＝Ｏ、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＲ′2)p
ＳＯpＲ、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)p ＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)pＣＯＲ、(ＣＲ′2)pＣＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)pＣＯＮ(Ｒ
)2、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)pＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＮＲ′Ｓ
Ｏ2ＯＲ、(ＣＲ′2)pＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＨｅｔであり、そしてＲ1−Ｒ3 またはＲ4−Ｒ6の何れかの２つは一緒になってヘテロ原子０〜２個を含んでい
てよい総原子数５〜６個の環を形成し；
【００１４】 ｎは０〜３の整数であり； ｍは２〜４の整数であり； ｐは０〜２であり； Ｒ7は炭素原子1〜6個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子３〜６個
の炭素環であり； ＲはＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2)nＰｈまた
はヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環であり、ここでＮ(Ｒ)2 の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環を形成してよく、これらすべては場合によりＦ
、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、Ｎ(Ｒ′)2、ＮＲ′ＣＯＲ′、ＣＦ3または＝Ｏで置換さ
れていることができ； Ｒ′はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフェニルで
あり； Ｒ″はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり； Ａｒ1はフェニルまたはＨｅｔであり；そして、 Ａｒ2はＨｅｔであり、ここでＨｅｔはフラン、ピロール、チオフェン、オキ
サゾール、イソキサゾール、チアゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール
、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン
、ピラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペ
ラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソラン、ジオキサン、
スルホランから選択されるヘテロ原子１〜４個を有する５〜６原子の複素環;ま
たはベンゾフラン、インドール、インドリン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダ
ゾール、ベンズチアゾール、ベンゾキサゾール、キノリン、イソキノリン、シン
ノリン、キナゾリンおよびキノキサリンから選択されるヘテロ原子１〜３個を有
する９〜１０原子の縮合複素環である化合物である。
【００１５】 別の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1がイソプロピルまたはｔ−ブチルであり； Ｒ2がＨ、メチルまたはエチルであり； Ｒ3がＨ、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＨ2)n ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)n
ＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)n ＮＲ′ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)n ＯＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)n
ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＳＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＣＯＲ、Ｏ(ＣＨ2)mＯＲ′、Ｎ
Ｒ(ＣＨ2)mＯＲ′またはＣ(ＣH3)ＯＲ′であり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のア
ルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2
、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、＝Ｏ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＨ2)pＮＲ
′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＣ
ＯＲ、(ＣＨ2)pＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2Ｏ
Ｒ、(ＣＨ2)pＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2であり、そして、ここでｐは０〜２であるか、また
は、Ｒ4とＲ5は一緒になってヘテロ原子０〜２個を含んでよい総原子数５〜６個
の環を形成し；
【００１６】 ｎは０〜３の整数であり； ｍは２〜４の整数であり； Ｒ7は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子３〜６
個の炭素環であり； ＲはＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2)nＰｈまた
はヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環であり、ここでＮ(Ｒ)2 の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環であってよく、これらすべては場合によりＦ、
Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、Ｎ(Ｒ′)2、ＮＲ′ＣＯＲ′または＝Ｏで置換されている
ことができ； Ｒ′はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフェニルで
あり； Ｒ″はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり； Ａｒ1はフェニルであり；そして、 Ａｒ2はフラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チ
アゾール、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾー
ル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロフラン、テト
ラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオ
モルホリン、オキソラン、ジオキサン、スルホランから選択されるヘテロ原子１
〜４個を有する5〜6原子の複素環;またはベンゾフラン、インドール、インドリ
ン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾキサゾ
ール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリンおよびキノキサリンか
ら選択されるヘテロ原子１〜３個を有する９〜１０原子の縮合複素環である化合
物である。
【００１７】 更に別の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1がＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または
分枝鎖のアルキル、または、炭素原子３〜６個の炭素環であり； Ｒ2がＨまたは炭素原子１〜５個の直鎖または分枝鎖のアルキルであり； Ｒ3がＨ、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＨ2)n ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)n ＯＣＯＮ(Ｒ)2,(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)n ＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)n ＮＲ′ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＯＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＳ
Ｏ2Ｒ、(ＣＨ2)nＣＯＲ、Ｏ(ＣＨ2)mＯＲ、ＮＲ(ＣＨ2)mＯＲ、Ｃ(ＣH3)2ＯＲ′
、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3または＝Ｏであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のア
ルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2
、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2
、(ＣＨ2)pＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＣＯＲ、(ＣＨ2)p ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)pＯ
ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2であり、そして、ここでｐは０〜２であり； Ｒ4とＲ5は一緒になってヘテロ原子０〜２個を含んでよい総原子数５〜６個の
環を形成し；
【００１８】 ｎは０〜３の整数であり； ｍは２〜４の整数であり； Ｒ7はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルであり； ＲはＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2)nＰｈまた
はヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環であり、ここでＮ(Ｒ)2 の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環であってよく、これらすべては場合によりＦ、
Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、Ｎ(Ｒ′)2、ＮＲ′ＣＯＲ′または=Ｏで置換されているこ
とができ； Ｒ′はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフェニルで
あり； Ｒ″はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり； Ａｒ1はフェニルまたはＨｅｔであり；そして、 Ａｒ2はＨｅｔ、ただしＨｅｔはフラン、ピロール、チオフェン、オキサゾー
ル、イソキサゾール、チアゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,
２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピ
ラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペラジ
ン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソラン、ジオキサン、スル
ホランから選択されるヘテロ原子１〜４個を有する５〜６原子の複素環；または
ベンゾフラン、インドール、インドリン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾー
ル、ベンズチアゾール、ベンゾキサゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリ
ン、キナゾリンおよびキノキサリンから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する
９〜１０原子の縮合複素環である化合物である。
【００１９】 更に別の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1がＨ、メチル、エチル、イソプロピル
またはｔ−ブチルであり； Ｒ2がＨまたはメチルであり； Ｒ3がＨ、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＨ2)n ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＯＣＯＮ(Ｒ)2,(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)n
ＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)n ＮＲ′ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)n ＯＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)n
ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＣＯＲ、Ｏ(ＣＨ2)mＯＲ′、ＮＲ(ＣＨ2)mＯＲ′、Ｃ(ＣH3)2 ＯＲ′、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3または＝Ｏであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のア
ルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2
、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2 、(ＣＨ2)pＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＣＯＲ、(ＣＨ2)p ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)pＯ
ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＨｅｔであり、ここでｐは０〜２であり； Ｒ4−Ｒ6の何れか２つは一緒になってヘテロ原子０〜２個を含んでよい総原子
数５〜６個の環を形成し；
【００２０】 ｎは０〜３の整数であり； ｍは２〜４の整数であり； Ｒ7は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子３〜６
個の炭素環であり； ＲはＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2)nＰｈまた
はヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環であり、ここでＮ(Ｒ)2 の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環を形成してよく、これらすべては場合によりＦ
、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、Ｎ(Ｒ′)2、ＮＲ′ＣＯＲ′または＝Ｏで置換されてい
ることができ； Ｒ′はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフェニルで
あり； Ｒ″はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり； Ａｒ1はフラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チ
アゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テ
トラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロフラ
ン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリ
ン、チオモルホリン、オキソラン、ジオキサン、スルホランから選択されるヘテ
ロ原子１〜４個を有する5〜6原子の複素環;またはベンゾフラン、インドール、
インドリン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベン
ゾキサゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリンおよびキノキ
サリンから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する９〜１０原子の縮合複素環で
あり；そして、 Ａｒ2はフェニルである化合物である。
【００２１】 より好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1がイソプロピルまたはｔ−ブチルであり； Ｒ2がＨまたはメチルであり； Ｒ3がＨ、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)n ＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2 )nＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(Ｃ
Ｈ2)nＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2Ｒ
、(ＣＨ2)nＳＯ2Ｒ、Ｏ(ＣＨ2)mＯＲ′、ＮＲ(ＣＨ2)mＯＲ′またはＣ(ＣＨ3)2
ＯＲ′であり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のア
ルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2
、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、=Ｏ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、
(ＣＨ2)pＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＣＯＲ、(ＣＨ2)pＣ
ＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)pＯＳ
Ｏ2Ｎ(Ｒ)2であり、ここでｐは０〜２であり； Ｒ4とＲ5は一緒になってヘテロ原子０〜２個を含んでよい総原子数５〜６個の
環を形成し；
【００２２】 ｎは０〜３の整数であり； ｍは２〜４の整数であり； Ｒ7は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子３〜６
個の炭素環であり； ＲはＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2)nＰｈまた
はヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環であり、ここでＮ(Ｒ)2 の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環であってよく、これらすべては場合によりＦ、
Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、Ｎ(Ｒ′)2、ＮＲ′ＣＯＲ′または＝Ｏで置換されている
ことができ； Ｒ′はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフェニルで
あり； Ｒ″はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり； Ａｒ1はフェニルであり；そして、 Ａｒ2はフラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チ
アゾール、ピラゾール、テトラゾールまたはピリジンである化合物である。
【００２３】 他のより好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1がＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または
分枝鎖のアルキル、または、炭素原子３〜６個の炭素環であり； Ｒ2がＨ、メチルまたはエチルまたはイソプロピルであり； Ｒ3がＨ、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲＣＯＲ、(ＣＨ2)nＣＯ
Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ
′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)nＮＲ
′ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＯＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＳＯ2
Ｒ、Ｏ(ＣＨ2)mＯＲ′、ＮＲ(ＣＨ2)mＯＲ′、Ｃ(ＣＨ3)2ＯＲ′または＝Ｏであ
り； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のア
ルキル、炭素原子１〜６個のシクロアルキル、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2
、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2
、(ＣＨ2)pＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＣＯＲ、(ＣＨ2)p ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)pＯ
ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2であり、ここでｐは０〜２であり； Ｒ4とＲ5は一緒になってヘテロ原子０〜２個を含んでよい総原子数５〜６個の
環を形成し；
【００２４】 ｎは０〜３の整数であり； ｍは２〜４の整数であり； Ｒ7は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子３〜６
個の炭素環であり； ＲはＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2)nＰｈまた
はヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環であり、ここでＮ(Ｒ)2 の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環であってよく、これらすべては場合によりＦ、
Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、Ｎ(Ｒ′)2、ＮＲ′ＣＯＲ′または＝Ｏで置換されている
ことができ； Ｒ′はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフェニルで
あり； Ｒ″はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり； Ａｒ1はチオフェン、チアゾール、ピリジン、ベンゾチオフェン、ベンズチア
ゾール、ベンゾキサゾール、キノリンまたはイソキノリンであり；そして、 Ａｒ2はフェニルまたはＨｅｔであるが、ここでＨｅｔはフラン、ピロール、
チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ピラゾール、１,２,
３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダ
ジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、
ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソラ
ン、ジオキサン、スルホランから選択されるヘテロ原子１〜４個を有する５〜６
原子の複素環;またはベンゾフラン、インドール、インドリン、ベンゾチオフェ
ン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾキサゾール、キノリン、イ
ソキノリン、シンノリン、キナゾリンおよびキノキサリンから選択されるヘテロ
原子１〜３個を有する９〜１０原子の縮合複素環である化合物である。
【００２５】 更に別のより好ましい式IVの化合物は、Ｒ1がイソプロピルまたはｔ−ブチル
であり； Ｒ2がＨ、メチルまたはエチルであり； Ｒ3がＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＲ、ＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、
ＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、ＮＲ′ＳＯ2ＲまたはＯＳＯ2Ｒであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のア
ルキル、炭素原子１〜６個のシクロアルキル、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2
、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2
、(ＣＨ2)pＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＣＯＲ、(ＣＨ2)p ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)pＯ
ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2であり、ここでｐは０〜２であり； Ｒ4とＲ5は一緒になってヘテロ原子０〜２個を含んでよい総原子数５〜６個の
環を形成し； Ｒ7は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子３〜６
個の炭素環であり； ＲはＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2)nＰｈまた
はヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環であり、ここでＮ(Ｒ)2 の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環であってよく、これらすべては場合によりＦ、
Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、Ｎ(Ｒ′)2、ＮＲ′ＣＯＲ′または＝Ｏで置換されている
ことができ； Ｒ′はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフェニルで
あり； Ｒ″はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり；
【００２６】 Ａｒ1はフェニルであり；そして、 Ａｒ2はフラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チ
アゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テ
トラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロフラ
ン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリ
ン、チオモルホリン、オキソラン、ジオキサン、スルホランから選択されるヘテ
ロ原子１〜４個を有する５〜６原子の複素環;またはベンゾフラン、インドール
、インドリン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベ
ンゾキサゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリンおよびキノ
キサリンから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する９〜１０原子の縮合複素環
である化合物である。
【００２７】 更に別のより好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1がＨ、メチル、エチル、イソプロ
ピルまたはｔ−ブチルであり； Ｒ2がＨまたはメチルであり； Ｒ3がＨ、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＨ2)n ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)、(ＣＨ2)nＮ
Ｒ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)nＮ
Ｒ′ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)n ＯＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＳ
Ｏ2Ｒ、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＳＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＣＯＲ、Ｏ(ＣＨ2)mＯＲ、ＮＲ(
ＣＨ2)mＯＲ′、Ｃ(ＣH3)2ＯＲ′、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは＝Ｏであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、メチル、エチル、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2
ＣＨ2ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ2であり； Ｒ4−Ｒ6の何れか２つは一緒になってヘテロ原子１〜２個を含んでよい総原子
数５〜６個の環を形成し；
【００２８】 ｎは０〜３の整数であり； ｍは２〜４の整数であり； Ｒ7は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子３〜６
個の炭素環であり； ＲはＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2)nＰｈまた
はヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環、または窒素を含有す
る複素環であり、これらすべては場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、Ｎ(Ｒ′)2 、ＮＲ′ＣＯＲ′または=Ｏで置換されていることができ； Ｒ′はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフェニルで
あり； Ｒ″はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり； Ａｒ1はフラン、チオフェン、チアゾール、ピリジン、イミダゾール、ベンゾ
フラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン
またはイソキノリンであり；そして、 Ａｒ2はフェニルである化合物である。
【００２９】 更に別のより好ましい式IVの化合物は、Ｒ1がＨ、メチル、エチル、イソプロ
ピルまたはｔ−ブチルであり； Ｒ2がＨまたはメチルであり； Ｒ3がＨ、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2または＝Ｏであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、メチル、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ
、ＮＨ2またはＦであり； Ｒ7はＨ、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチ
ルまたはシクロヘキシルであり； ＲはＨ、メチル、エチル、フェニルまたは(ＣＨ2)nＰｈであり、ここでＮ(Ｒ)2 の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環であってよく； Ｒ″はＨ、ＦまたはＣＨ3であり； Ａｒ1はフラン、チオフェン、チアゾール、ピリジン、イミダゾール、ベンゾ
フラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン
またはイソキノリンであり；そして、 Ａｒ2はフェニルである化合物である。
【００３０】 最も好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1がＨ、メチル、エチル、イソプロピルまた
はｔ−ブチルであり； Ｒ2がＨ、メチル、エチルまたはイソプロピルであり； Ｒ3がＨ、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ、ＣＨ2Ｎ(Ｒ)2、ＣＨ2ＣＯＮ(Ｒ)2、ＣＨ2 ＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＯＲ、ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＯＳＯ2Ｒ、Ｃ
ｌ、ＢｒまたはＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＨ、Ｎ
Ｈ2、ＣＨ2ＯＲ、ＣＨ2Ｎ(Ｒ)2、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＨ2ＮＲＣＯＲ
であり； Ｒ7はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたは
シクロペンチルであり； ＲはＨ、メチル、エチル、Ｐｈ、ＣＨ2Ｐｈであり、ここでＮ(Ｒ)2の(Ｒ)2は
窒素を含有する複素環であってよく； Ｒ″はＨ、ＦまたはＣＨ3であり； Ａｒ1はチオフェン、チアゾール、フラン、ピリジン、ベンゾチオフェン、ベ
ンゾフラン、ベンズチアゾール、ベンゾキサゾール、キノリンまたはイソキノリ
ンであり；そして、 Ａｒ2はフラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール
、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベン
ズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリンまたはイソキノリンである化合物
である。
【００３１】 他の最も好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1がイソプロピルまたはｔ−ブチルであ
り； Ｒ2がＨ、メチルまたはエチルであり； Ｒ3がＨ、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ、ＣＨ2Ｎ(Ｒ)2、ＣＨ2ＣＯＮ(Ｒ)2、ＯＳ
Ｏ2Ｎ(Ｒ)2、ＮＨＳＯ2ＯＲ、ＮＨＳＯ2Ｒ、ＯＳＯ2ＲまたはＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ
であり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＨ、Ｎ
Ｈ2、ＣＨ2ＯＲ、ＣＨ2Ｎ(Ｒ)2、=Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＨ2ＮＲＣＯＲで
あり； Ｒ7はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたは
シクロペンチルであり； ＲはＨ、メチル、エチル、Ｐｈ、ＣＨ2Ｐｈであり、ここでＮ(Ｒ)2の(Ｒ)2は
窒素を含有する複素環であってよく； Ｒ″はＨ、ＦまたはＣＨ3であり； Ａｒ1はフェニルであり；そして、 Ａｒ2はフラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール
、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベン
ズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリンまたはイソキノリンである化合物
である。
【００３２】 更に別の最も好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1がイソプロピルまたはｔ−ブチル
であり； Ｒ2がＨ、メチルまたはエチルであり； Ｒ3がＮＨ2、ＣＨ2ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、ＮＨ2、ＣＨ2ＯＨ、＝Ｏ、メチル、エチル
またはイソプロピルであり； Ｒ7はイソプロピルであり； Ｒ″はＨ、ＦまたはＣＨ3であり； Ａｒ1はフェニルであり；そして、 Ａｒ2はフラン、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、ピラゾールまたは
ピリジンである化合物である。
【００３３】 更に別の最も好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1がＨ、メチル、エチル、イソプロ
ピルまたはｔ−ブチルであり； Ｒ2がＨまたはメチルであり； Ｒ3がＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2または＝Ｏであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2またはFであり； Ｒ7はイソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチルまたはシクロペンチルであり； ＲはＨ、メチル、エチル、Ｐｈ、ＣＨ2Ｐｈであり、ここでＮ(Ｒ)2の(Ｒ)2は
窒素を含有する複素環であってよく； Ｒ″はＨ、ＦまたはＣＨ3であり； Ａｒ1はフラン、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、ピラゾールまたは
ピリジンであり；そして、 Ａｒ2はフェニルである化合物である。
【００３４】 本願の特に好ましい化合物は以下の通りである： ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン−４−イル
−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン−３−イル
−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン−２−イル
−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−６−（２−フラン−３−イル−エチル）−４−ヒドロキシ−６−イソ
プロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−６−（２−フラン−２−イル−エチル）−４−ヒドロキシ−６−イソ
プロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（テトラヒドロ−フ
ラン−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−イ
ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−２−イ
ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−
３−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オ
ン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン−
３−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オ
ン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル）
−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【００３５】 (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−6−イルスル
ファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−フェネチル−５,６−ジ
ヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−6−イルス
ルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−フェネチル−５,６−
ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−6−イ
ソプロピル−３−（５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イルスルファニ
ル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−6−イル−スルフ
ァニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェネチル−４
−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾチアゾール
−6−イル−スルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−フェネ
チル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾチアゾール
−6−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フ
ェニル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン
； (Ｓ)−（６−｛４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−
エチル］−６−イソプロピル−２−オキソ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−
３−イルスルファニル｝−４−イソプロピル−７−メチル−ベンゾチアゾール−
２−イル）−カルバミン酸メチルエステル； (Ｓ)−３−（２−アミノ−６−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−４−イルスル
ファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチ
ル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（３−ｔ−ブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルファニ
ル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−
６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（３−ｔ−ブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−スルファニル）
−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］
−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−チオフェ
ン−３−イルスルファニル）−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−
イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チア
ゾール−５−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チアゾール−２−イ
ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チア
ゾール−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【００３６】 Ｎ−（４−｛２−［５−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチ
ル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−オキソ
−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−エチル｝−チアゾール−２−
イル）−アセトアミド； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（５−メチル−チア
ゾール−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チアゾール−５−イ
ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−メチル−チア
ゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（５−メチル−チア
ゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−イソプロピル
−チアゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−イソプロピル
−チアゾール−５−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（５−イソプロピル
−チアゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−イル−エチル
）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
６−（２−フラン−３−イル−エチル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−
５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニルスルファニル
）−４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イ
ル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）
−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−
２−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オ
ン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（１Ｈ−ピラゾール
−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−
エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリミジン−５−イ
ル−エチル） −５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリミジン−５−イル−エチル
）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【００３７】 ６−［２−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−３−（２−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−
ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
６−［２−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−４−ヒドロキシ
−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チアゾール−４−イ
ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−３−（５−イソプロピル−ベンゾ
チアゾール−６−イルスルファニル）−６−フェネチル−５,６−ジヒドロ−ピ
ラン−２−オン； (Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］
−６−イソプロピル−３−（５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イルス
ルファニル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−アミノ−７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾチアゾール−６−
イルスルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−
ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
ファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチ
ル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イルス
ルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エ
チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｒ)−３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル
スルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−
３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イルスルファ
ニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−トリフルオロメ
チル−フェニル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）
−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキ
シ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−
６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（テトラヒドロ−フラン−２−
イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−４
−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−イル−エチル）
−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−［２−ｔ−ブチル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−フェ
ニルスルファニル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェ
ン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホン酸｛５−ｔ−ブチル−４−
［４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキソ−６−（２−チオフェン−３
−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル］
−２−メチル−フェニル｝−アミド；及び ５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホン酸｛５−ｔ−ブチル−４−
［４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキソ−６−（２−ピリジン−３−
イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル］−
２−メチル−フェニル｝−アミド。
【００３８】 他の好ましい化合物は以下の通りである： ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（３−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）
−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（３−メチル−チオ
フェン−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−メチル−チオ
フェン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル）
−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チオ
フェン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−シクロペンチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルス
ルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３
−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−シクロペンチル−５−メチル−フェニルスルファニル
）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イ
ル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−シクロペンチル−５−メチル−フェニルスルファニル
）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イ
ル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−１−ヒドロキシ−インダン−５−イルスルファニル）
−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−イル−エチ
ル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−１−ヒドロキシ−インダン−５−イルスルファニル）
−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル
）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−１−ヒドロキシ−インダン−５−イルスルファニル）
−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル
）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フラン−３−イル）−エ
チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（３−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−エ
チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシメチル−フラン−３−イル）−エ
チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−メチル−フラ
ン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（３−メチル−フラ
ン−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−フラ
ン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−シクロペンチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルス
ルファニル）−６−（２−フラン−３−イル−エチル）−４−ヒドロキシ−６−
イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−１−ヒドロキシ−インダン−５−イルスルファニル）
−６−（２−フラン−３−イル−エチル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル
−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−５−イル）
−エチル］− ６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チア
ゾール−５−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）
−エチル］− ６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（５−メチル−チア
ゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【００３９】 ６−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エチル］−３−（２−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−
ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−エチル］−３−（２−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−
ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−イソチアゾール−４
−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−イソチアゾール−５
−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−イソチアゾール−３
−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−オキ
サゾール−５−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−６−
イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−エチ
ル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−６
−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エ
チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
６−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−エチル］−４−ヒドロキ
シ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【００４０】 ６−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−エチル］−３−（２−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４
−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
６−［２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−４−ヒ
ドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−３−
（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル
）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン
； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−エチル］−６−
イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−エチ
ル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−エチル］−６
−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−エ
チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
６−［２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−エチル］−４−ヒ
ドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−エチル］−３−
（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル
）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン
； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−ピリジン−３−
イルスルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−
ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−５−メチル−ピリジン−３−イルスルファニル）−４
−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−６
−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（３−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−４−
イルスルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−
ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−ピリジン−４−イルスルファニル）−４
−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−６
−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イルスルフ
ァニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ
−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−ｔ−ブチル−チオフェン−３−イルスルファニル）−４−ヒドロキ
シ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−６−イソプロ
ピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【００４１】 ６−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−ｔ−ブチル−５
−メチル−チオフェン−３−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプ
ロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−５−メチル−チオフェン−３−イルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−
６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−３−（４−ｔ−ブチル−５
−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−
６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−３−（３−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシメチル−５−メチル−チオフェン−２−イルスルファニル）−４−
ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（３−ｔ−ブチル−５−メチル−チオフェン−２−イルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−
６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−チオフェン−２
−イルスルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４
−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−チオフェン−２
−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフ
ェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルスル
ファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキ
シ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルスル
ファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）
−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルファニル）−６−［
２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピ
ル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルファニル）−４−ヒ
ドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−６−イ
ソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（７−ｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルス
ルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロ
キシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（７−ｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルス
ルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル
）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【００４２】 Ｎ−（７−ｔ−ブチル−６−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチ
ル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキソ−５,６−ジヒドロ−２
Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−４−メチル−ベンゾチアゾール−２−イ
ル）−アセトアミド； Ｎ−（７−ｔ−ブチル−６−｛４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシ
メチル−フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−２−オキソ−５,６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−４−メチル−ベンゾチアゾール
−２−イル）−アセトアミド； Ｎ−（７−ｔ−ブチル−６−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチ
ル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキソ−５,６−ジヒドロ−２
Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−４−メチル−ベンゾチアゾール−２−イ
ル）−メタンスルホンアミド； Ｎ−（７−ｔ−ブチル−６−｛４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシ
メチル−フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−２−オキソ−５,６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−４−メチル−ベンゾチアゾール
−２−イル）−メタンスルホンアミド； ３−（７−ｔ−ブチル−２−ジメチルアミノ−４−メチル−ベンゾチアゾール
−６−イルスルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］
−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（７−ｔ−ブチル−２−ジメチルアミノ−４−メチル−ベンゾチアゾール
−６−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチ
ル−フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２
−オン； ３−（７−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾチアゾール−６
−イルスルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４
−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（７−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾチアゾール−６
−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−
フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オ
ン； ３−（２−ｔ−ブチル−６−ヒドロキシメチル−５−メチル−ピリジン−３−
イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェ
ン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（３−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−４−
イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェ
ン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルスル
ファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン
−３−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
オン； ３−（６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルファニル）−４−ヒ
ドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル）−エチ
ル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（７−ｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルス
ルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェ
ン−３−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２
−オン；
【００４３】 Ｎ−｛７−ｔ−ブチル−６−［４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキ
ソ−６−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−３−イルスルファニル］−４−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル｝−
アセトアミド； Ｎ−｛７−ｔ−ブチル−６−［４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキ
ソ−６−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−３−イルスルファニル］−４−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル｝−
メタンスルホンアミド； ３−（７−ｔ−ブチル−２−ジメチルアミノ−４−メチル−ベンゾチアゾール
−６−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チ
オフェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（７−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾチアゾール−６
−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフ
ェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル
スルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−
３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；および、
【００４４】 最終生成物の調製において中間体として有用な化合物は下記式１Ａ:
【化７】 ［式中Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖
のアルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、(ＣＲ′2)nＯＲ、(ＣＲ′2)n Ｎ(Ｒ)2、F、Ｃl、Br、ＣＮ、ＣＦ3、＝Ｏ、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＲ′2 )pＳＯpＲ,(ＣＲ′2)pＲ、(ＣＲ′2)pＯＣＯＲ、Ｏ(ＣＲ′2)mＯＲ、ＮＲ(ＣＲ
′2)mＯＲ、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2 )pＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)pＣＯＲ、(ＣＲ′2)pＣＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)pＣＯＮ(
Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)pＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＮＲ′
ＳＯ2ＯＲ、(ＣＲ′2)pＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ
′2)pＣ(ＮＲ′)Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＮＲ′Ｃ(ＮＲ′)Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＨ
ｅｔであり； Ｒ4−Ｒ6の何れかの２つは一緒になってヘテロ原子０〜３個を含んでいてよい
総原子数５〜６個の環を形成し； ｎは０〜３の整数であり； ｐは０〜２の整数であり； Ｒ7は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子３〜６
個の炭素環であり； Ｒは独立して、Ｈ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2 )nＰｈまたはヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環であり、こ
こでＮ(Ｒ)2の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環を形成してよく、これらすべては場
合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ′、Ｎ(Ｒ′)2、ＮＲ′ＣＯＲ
′、ＣＦ3または＝Ｏで置換されていることができ； Ｒ′は独立してＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフ
ェニルであり； Ｒ″は独立してＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり； Ａｒ2はフェニルまたはＨｅｔであるが、ここでＨｅｔはヘテロ原子１〜４個
を有する５〜６原子の複素環である］の化合物である。
【００４５】 本発明を記載する際に使用する用語は以下の通りである。 「アルキル」という用語は特段の記載が無い限り炭素原子１〜１２個を有する
直鎖または分枝鎖の炭化水素基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ウンデシル
およびドデシルを意味する。アルキル基は２重または３重炭素炭素結合のような
不飽和部位を１つ以上含んでいてよい。アルキル基は未置換であるか、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ
ＨＣＨ3またはＮ(ＣＨ3)2から選択される置換基１〜３個で置換されている。
【００４６】 「シクロアルキル」という用語は、特段の記載が無い限り炭素原子３〜１２個
を含む炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルおよびアダマンチルを意味する。可能な場合はシクロアルキル基は
２重結合を含んでいてよい。シクロアルキル環は未置換であるか、前に定義した
アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロ
ゲン、アミノ、ホルミル、カルボキシル、ニトリル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ
−ＮＨＲ−、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＯＲ、アリールまたはヘテロアリール、ただしア
ルキル(Ｒ)、アリールおよびヘテロアリールは前に定義したものから選択される
置換基１〜３個で置換されていてよい。
【００４７】 「炭素環」という用語は前に定義したシクロアルキルを意味する。 「ヘテロ原子」という用語は窒素、イオウまたは酸素を意味する。 「複素環」という用語はヘテロ原子１〜４個を有する５〜６原子の複素環基を
意味し、フラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チア
ゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テト
ラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロフラン
、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン
、チオモルホリン、オキソラン、ジオキサン、スルホランから選択され、これら
は未置換であるか、前述のアルキルから選択される置換基１〜２個で置換されて
いてよい。イオウ含有複素環には、ＳＯまたはＳＯ2基を含んでいる酸化イオウ
複素環も包含される。
【００４８】 「縮合複素環」という用語は、フェニル環または他の複素環と２つの連続した
位置で接合している複素環を指し、このような環には、２−、３−、４−、５−
、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−また
は８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、
２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリニル、２−、３−、４−、５
−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−
ベンゾキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル、２
−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが包含される。
【００４９】 本発明の化合物の合成のためには、出発物質、反応中間体、または反応生成物
に存在する反応性の官能基は、反応性の官能基を反応条件に対して実質的に不活
性とする保護基を用いて化学反応中に保護してよい（例えばProtective Groups
in Organic Synthesis、2nd ed.、T.W. Green and P.G. Wutsm John Wiley & So
ns、New York、NY 1991参照）。即ち、例えば、次のような保護基：ホルミル、
アセチル、トリフルオロアセチルのようなカルボキシルアシル基；エトキシカル
ボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β,β,β−トリクロロエトキシカ
ルボニル（ＴＣＥＣ）、β−ヨードエトキシカルボニルのようなアルコキシカル
ボニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
、フェノキシカルボニルのようなアリールオキシカルボニル基；トリメチルシリ
ルおよびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）のようなトリアルキルシリル
基を用いて適当なアミノ、ヒドロキシルおよび関連する反応性の他の基を保護し
てよく；そして、トリチル、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、
ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエンスル
ホニルおよびベンジルのような基を全て用いてよい。保護基は当業者の知る方法
で目的の合成反応の終了後に除去してよい。例えば、ＢＯＣ基はアシドリシスに
より、トリチル基はヒドロゲノリシスにより、ＴＢＤＭＳはフッ化物イオンによ
る処理により、そして、ＴＣＥＣは亜鉛による処理により除去してよい。
【００５０】 式Ｉの化合物のうち一部は更に製薬上許容しうる酸付加塩および／または塩基
塩を形成することができる。このような形態は全て本発明の範囲内に包含される
。 式Ｉの化合物の製薬上許容しうる酸付加塩は塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等のような非毒性の無機酸から
誘導される塩、並びに、脂肪族モノ-およびジカルボン酸、フェニル置換アルカ
ン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族の
スルホン酸等のような非毒性の有機酸から誘導された塩を包含する。即ち、この
ような塩は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リ
ン酸塩、リン酸1水素塩、リン酸2水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物
、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル
酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバ
シン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息
香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等を包含する。更にまたアルギン酸塩の
ようなアミノ酸塩およびグルコン酸およびガラクツロン酸の塩も包含される(例
えばBerge S.M.、et al.，“Pharmaceutical Salts"，Journal of Pharmaceutic
al Science，1977;66:1-19参照)。 上記した塩基性化合物の酸付加塩は所望の酸の十分な量に遊離の塩基形態を接
触させて従来法により塩を形成することにより製造される。
【００５１】 製薬上許容しうる塩基付加塩はアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有
機アミンのような金属またはアミンを用いて形成する。カチオンとして使用する
金属の例はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。適当な
アミンの例は、Ｎ,Ｎ′-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリ
ン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メ
チルグルカミンおよびプロカインである（例えばBerge、前述、1977参照）。 上記酸性化合物の塩基付加塩は、所望の塩基の十分な量に遊離の酸の形態を接
触させて従来法により塩を形成することにより製造される。
【００５２】 本発明の化合物の特定のものは未溶媒和型、並びに水和型を含む溶媒和型で存
在することができる。一般的に、水和型を含む溶媒和型は未溶媒和型と同等であ
り、本発明の範囲に包含される。
【００５３】 本発明の化合物の特定のものは、１つ以上のキラル中心を有し、各中心はＲ(
Ｄ)配置またはＳ(Ｌ)配置で存在してよい。本発明は全てのエナンチオマーおよ
びエピマ-の形態、並びに、それらの適切な混合物を包含する。記載した配置が
最も好ましい。
【００５４】 本発明の化合物は広範な経口および非経腸の剤形に製剤でき、投与できる。即
ち、本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内
に注射することにより投与できる。また本発明の化合物は吸入により、例えば、
鼻内に投与できる。更に、本発明の化合物は経皮投与できる。当業者の知るとお
り、以下の剤形は活性成分として式Ｉの化合物、または、相当する製薬上許容し
うる式Ｉの化合物の塩の何れかを含有してよい。
【００５５】 本発明の化合物から医薬組成物を調製する際には、製薬上許容しうる担体は固
体または液体の何れであってもよい。固体の剤形としては、散剤、錠剤、丸薬、
カプセル、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒が包含される。固体担体は１種以上
の物質であることができ、これはまた希釈剤、フレーバー剤、バインダー、保存
料、錠剤崩壊剤、または、カプセル化剤としても機能するものであってよい。
【００５６】 散剤の場合、担体は微粉砕活性成分との混合物としての微粉砕固体である。 錠剤の場合、活性成分は、所望の結合特性を有する担体と適当な比率で混合し
、所望の形状および大きさに圧縮成形する。 散剤と錠剤は好ましくは５〜１０ないしは約７０％の活性化合物を含有する。
適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳
糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂等であ
る。「製剤」という用語は、担体を伴うか伴うことなく、活性成分が担体により
包囲され、これにより混合物とみなされるカプセルを与えるような、担体として
カプセル化剤を用いた活性化合物の処方物を包含する。同様にカシェ剤および口
中錠も包含される。錠剤、散剤、カプセル、丸薬、カシェ剤および口中錠を経口
投与に適する固体剤形として使用できる。
【００５７】 坐剤の調製のためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカ
オ脂の混合物をまず溶融し、その中に活性成分を攪拌などにより均質に分散させ
る。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの鋳型に注入し、冷却し、固化
させる。
【００５８】 液体製剤は溶液、懸濁液および乳液、例えば、水溶液またはプロピレングリコ
ール水溶液を包含する。非経腸注射用には、液体製剤はポリエチレングリコール
の水溶液中に溶液として処方できる。
【００５９】 経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解し、適当な着色料、フレーバ
ー、安定化剤、および濃厚化剤を適宜添加することにより製造できる。 経口使用に適する水性懸濁液は、粘稠な物質、例えば、天然ゴムまたは合成ゴ
ム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他
のよく知られた懸濁剤と共に微粉砕活性成分を水中に分散させることにより調製
できる。
【００６０】 更にまた、使用直前に経口投与用の液体製剤に変換することを意図する固体製
剤も包含される。このような液体形態には溶液、懸濁液および乳液が包含される
。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色料、フレーバー、安定化剤、緩衝剤
、人工および天然の甘味料、分散剤、濃厚化剤、可溶化剤等を含有してよい。
【００６１】 医薬組成物は好ましくは単位剤形である。このような剤形においては、活性成
分適量を含有する単位用量に製剤を細分する。単位投与剤形はパッケージされた
製剤、異なる量の製剤の入ったパッケージ、例えば、パック入り錠剤、カプセル
、および、バイアルまたはアンプル入りの散剤であることができる。更にまた、
単位投与剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤または口中錠そのものであることも
でき、あるいは、パッケージされた形態の上記何れかの適切な数量であることが
できる。
【００６２】 単位用量製剤中の活性成分の量は特定の用途および活性成分の力価に応じて０
.１mg〜１００mg、好ましくは０.５mg〜１００mgの範囲で変化ないしは調整して
よい。組成物は所望により、他の適合する治療剤を含有することができる。
【００６３】 レトロウイルスプロテアーゼの拮抗剤として、ＨＩＶを含むレトロウイルスに
よりひき起こされた感染症の治療のための薬剤として、または、ＡＩＤＳによる
疾患の治療のための薬剤としての治療用途においては、本発明の薬学的方法で用
いる化合物は一日当たり約０.０１mg〜約１００mg／kgの初回用量で投与する。
約０.０１mg〜約１０ｍg／kgの一日当たり用量が好ましい。しかしながら、用量
は患者の必要性、治療対象となる症状の重症度、および、使用する化合物により
変化する。特定の状況のための適切な用量の決定は当業者の知るとおりである。
一般的には、化合物の至適用量よりも少量で治療を開始する。その後、状況下で
の至適作用が得られるまで用量を漸増させる。一日当たりの総用量を分割し、所
望により、一日に渡って少しずつ投与することが好都合である。
【００６４】 本発明の化合物、即ちプロテアーゼ阻害剤は例えば以下の用法においてＨＩＶ
に対する初期の患者の抗レトロウイルス療法の１要素として使用することができ
る。 以下のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤： ジドブジン＋ラミブジン ジドブジン＋ジダノシン ジドブジン＋ザルシタビン ジダノシン＋スタブジン ジダノシン＋ラミブジン スタブジン＋ラミブジン アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン の１つ、および、本発明の化合物の１つの組合せを選択。
【００６５】 更にまた、上記したヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の組合せの１つと以下の薬
剤： ネルフィナビル インジナビル、 サキナビル(現在はハードゲルキャップよりソフトゲルキャップが好ましい) リトナビル ネビラピン デラビルジン エファビレンツ の１つおよび本発明の化合物を使用してもよい。
【００６６】 本発明の化合物は複合療法のために使用できる抗レトロウイルス剤との多剤複
合物として使用できる。以下に例を示す。 薬剤の種類・薬剤名 用 量 ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 アバカビル 300mg bid ジダノシン 200mg bid(体重60kg未満には125mg bid) ラミブジン 150mg bid(体重50kg未満には2mg／kg bid) スタブジン 40mg bid(体重60kg未満には30mg／kg bid) ザルシタビン 0.75mg tid ジドブジン 300mg bid 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 デラビルジン 400mg tid エファビレンツ 600mg qd ニビラピン 200mg bid プロテアーゼ阻害剤 インジナビル 800mg q8h ニルフィナビル 750 mg tid リトナビル 600 mg bid サキナビル 600 mg tid (ハードゲルキャップ処方) 1200 mg tid (ソフトゲルキャップ処方)
【００６７】 本発明の化合物は確立されたＨＩＶ感染症の治療のための以下に示す方法と組
合せて、あるいはその代替として使用できる。 好適例： 臨床上の利益の強力な証拠および／または血漿ウイルス負荷の持続した低減。
コラムＡおよびコラムＢから各々１つ選択。薬剤名の記載順序は無作為であり、
優先順位ではない。 コラムＡ コラムＢ インジナビル(ＡＩ) ZDV＋ddl(ＡＩ) ネルフィナビル(ＡII) d4T＋ddl(ＡII) リトナビル(ＡＩ) ZDV＋ddＣ(ＡＩ) サキナビル-ＳGＣ(ＡII) ZDV＋3TＣ(ＡＩ) リトナビル＋サキナビルSGCまたはHGC(ＢＩI) d4T＋3TＣ(ＡII) エファヴィレンツ(ＡII) 代替例： 持続性のウイルス抑制をもたらす可能性が低いか、データが不十分である。ネ
ビラピンまたはデラビルジン＋２種のＮＲＴＩ（上記カラムＢ）(ＢII)
【００６８】 本発明の化合物は投与試験新薬プロトコールを通じて入手できる以下の薬剤と
ともに使用できる。
【００６９】
【表１】
【００７０】 本発明の化合物は以下に示す種々の合成スキームに従って製造できる。多くの
スキームを通じて適宜保護基を使用してよい。特定のスキームにおいて特に記載
するが、保護基の適切な使用および選択は当業者の知る通りであり、以下に示す
特定の例に限定されない。更にまたこのような基は化学的に反応性のある部位を
保護するのみならず、溶解度を高めたり、その他の物理的特性を変えると考えら
れる。保護基の製造および脱保護に関する良好な一般的参照資料はTheodora Gre
enの“Protecting Groups in Organic Synthesis”である。酸化および還元のよ
うな多くの一般的反応は詳細には記述しないが、当業者の知る方法で実施できる
ものである。一般的な変換方法はRichard Larockの“Comprehensive Organic Tr
ansformation”およびWiley-Interscience出版の“Compendium of Organic Synt
hetic Methods”のシリーズに記載されている。一般的に、出発物質は特段の記
載が無い限り市販のものを使用する。
【００７１】 所望の生成物の合成には主に３つの要素、即ち、ケトン前駆体の形成；そのケ
トンからジヒドロピロン環系への環化；およびチオール成分の付加による本発明
の化合物の製造の完了がある。スキーム１〜６はＣ、Ｄ、ＧおよびＫとして記載
したケトンの種々の製造方法を示している。
【００７２】
【化８】
【００７３】 アルデヒド合成 スキーム２および３で使用する所望のアルデヒドはスキーム１に記載する多く
の方法により製造される。適切なエステルを相当するアルコールに還元し、次に
酸化してアルデヒドとする。別の方法では適切な塩基を用いてアニオンを製造し
、ＤＭＦのような試薬を用いて捕獲してアルデヒドを製造する。
【００７４】
【化９】
【００７５】 所望のケトンはスキーム２および３に記載の通り製造することができる。適切
なαハロケトンをトリフェニルアルシンで置き換えることによりヒ酸試薬を調製
することができる。同様の方法によりトリフェニルホスフィンを用いてWittig試
薬を調製することができ、これはスキーム２に記載する反応を行なう。ヒ酸塩試
薬およびアルデヒドを炭酸カリウムのような塩基で処理することにより、カルコ
ン誘導体Ｃが形成する。次に化合物Ｃを適切な触媒と共に水素を用いて還元する
ことによりケトンＤを製造することができる。
【００７６】
【化１０】
【００７７】 あるいは、所望のエノンＣはSynthesis, 1983; 502-504, An Quim, Ser. C, 1
981; 77(2): 222-224およびPol. J. Chem., 1982; 56(10-112): 1435に記載の通
り、ＥｔＯＨ中のＢａ(ＯＨ)2を用いた適切なメチルケトンとアルデヒドの反応
により製造することができる。同様の方法で、エノンＣはまたKohler and Chadw
ell, Org. Synth. Coll., 1941; I：78に記載の通りＥｔＯＨ中のＮａＯＨを用
いた適切なメチルケトンとアルデヒドの反応により製造することができる。アル
デヒド、ケトン、塩基の相対的比率、および、温度（室温〜還流）はアルデヒド
およびケトンの置換パターンにより変化する。Ｈ2ＳＯ4および無水酢酸を用いた
酸性条件下のＡおよびＢからカルコンＣへの変換も報告されている。これは酸に
よる直接の処理により行なうか、または、酸が塩基との反応中に脱水しない場合
はこれを用いてアルドール中間体を脱水してよい。
【００７８】 得られたカルコンＣはスキーム２で記載したとおり還元することによりケトン
Ｄに変換した。還元は一般的にはテトラヒドロフラン中室温で硫酸バリウム上の
パラジウムを用いた水素化により行なった。場合により、アルコールへの過剰還
元が起こった。単離したアルコールまたは粗製の混合物はJones試薬を用いて酸
化してケトンとすることができる。
【００７９】 エノンから相当するケトンへの還元は、多くの代替法、例えばOrg. Reactions
, 1976; 23: 1-253の記載に従ったアンモニア中の金属；Synthesis, 1973: 359
の記載に従ったエチレングリコールおよびＲｕＣｌ2[Ｐ(Ｐｈ)3]3；およびJ. Am
er. Chem. Soc., 1974; 96: 3686の記載に従った銅水素化物試薬を用いるなどし
て行なうことができるが、これらに限定されない。
【００８０】
【化１１】
【００８１】 ケトンＧの製造はTetrahedron Letters, 1987: 1857に記載の通り、Weinreb法
を用いて適切な酸（Ｅ）および適切な求核試薬から行なうことができる。適切な
酸は未稀釈のチオニルクロリドによる処理によるか、触媒量のＤＭＦを含有する
塩化メチレン中のオキサリルクロリドによる処理により、酸クロリドに変換する
ことができる。０℃〜還流温度での塩化メチレンのような不活性溶媒中のピリジ
ンまたはトリエチルアミンのような塩基を用いたＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシル
アミンによる酸クロリドの処理により、中間体Ｆが得られる。次にテトラヒドロ
フランまたはエーテルのような溶媒中、０℃〜還流温度でグリニャール試薬のよ
うな適切な求核試薬で処理することにより中間体ＦをＧに変換することができる
。酸ＥからケトンＧへの変換の代替法はJ. Med. Chem., 1996; 39: 2659およびJ
. Amer. Chem. Soc., 1970; 92: 2590に記載の通り−７８℃〜還流温度でアルキ
ルリチウムで処理することである。別の経路はOrg. React., 1954; 8: 28および
Tetrahedron Lett., 1970: 4647に記載の通り、求核試薬（有機マグネシウム、
銅、カドミウムまたは、鉛試薬）による酸クロリドの処理である。
【００８２】
【化１２】
【００８３】 ケトンＤの代替製造法はTetrahedron, 1979; 35: 329およびTetrahedron Lett
., 1991; 32: 2121の記載に従った酢酸パラジウムを用いた適切なハロゲン化水
素とのアリル性アルコールＩの反応により行なうことができる。この変換を行な
うための触媒および条件は多数あり、例えばＰｄ(ＯＡｃ)2、ＮａＨＣＯ3、ＤＭ
Ｆ、テトラブチルアンモニウムクロリドを用いて室温〜還流温度で行なうか；Ｐ
ｄ(ＯＡｃ)2、トリエチルアミン、アセトニトリルを用いて室温〜還流温度で行
なうことができる。所望のケトンＤはまたHeterocycles, 1987; 25: 399の記載
に従って適切な複素環とアリル性アルコールＩまたはエノンを触媒下に反応させ
ることにより製造することもできる。
【００８４】
【化１３】
【００８５】 ケトンＧの代替製造法では、不活性溶媒中−７８℃〜室温で有機リチウムまた
はグリニャール試薬のような適切な求核試薬にアルデヒドＡを反応させてアルコ
ールとすることにより行なうことができる。所望のケトンＧは得られたアルコー
ルをJones試薬で酸化させるか、または当業者のよく知るSwern酸化のような他の
酸化条件により形成することができる。
【００８６】
【化１４】
【００８７】 酸Ｅはスキーム７に記載する４工程経路を用いて所望のケトンＫに変換するこ
とができる。適切な酸ＥはTetrahedron Letters, 1992: 1945およびAngew. Chem
. Int. Ed., 1979: 72に記載の条件を用いて相当するβ−ケトエステルに変換す
ることができる。得られたβ−ケトエステルＬはＮａＨまたはリチウムジイソプ
ロピルアミド（ＬＤＡ）のような塩基、次いで適切なアルキル化剤Ｒ′Ｘで０℃
〜室温で処理し、アルキル化されたβ−ケトエステルとすることができる。β−
ケトエステルは還流下テトラヒドロフラン中酸を用いて脱炭酸することができる
。あるいは、β−ケトエステルを塩基で加水分解して酸とし、次に酸の存在下ま
たは不存在下に加熱して所望のケトンＫとすることができる。
【００８８】 ケトンＣ、Ｄ、ＧおよびＫおよびスキーム７で製造した物質はスキーム８およ
び９に記載の経路に従って環化してジヒドロピロン環とする。スキーム９はまた
本発明の認識されたそして重要な特徴であるジヒドロピロン環の工学的に純粋な
形態を得るための方法も記載している。分割工程を除く場合は同様の方法を用い
てラセミ化合物が得られる。
【００８９】
【化１５】
【００９０】 ジヒドロピロン環系はCan. J. Chem., 1974; 52: 2157-2164およびSynthetic
Communications, 1988; 18(9): 949-963に記載の通り製造することができる。０
℃〜室温におけるテトラヒドロフランのような不活性溶媒中の適切なケトン（Ｃ
、Ｄ、ＧまたはＫ）とのアセトアセテート（Ｌ）のジアニオンの反応によりアル
ドール中間体Ｍが得られる。Ｈ2Ｏを反応に直接添加することにより閉環させる
ことができる。あるいは、酢酸または塩化アンモニウムを添加することにより反
応混合物を後処理し、そして、アルドール生成物を単離し、特性付けるかまたは
粗生成物のまま取得することができる。アルドール生成物Ｍはテトラヒドロフラ
ンの存在下または不存在下に希水酸化ナトリウムで処理することにより閉環でき
る。テトラヒドロフランはアルドール中間体Ｍを可溶化するために必要である場
合がある。中間体Ｍ上の保護基を閉環前に除去することにより塩基中の中間体の
溶解を促進することができる。 J.C.S. Chem. Comm., 1979: 578; J. Am. Chem. Soc., 1984; 106: 4294; お
よびJ. Org. Chem., 1975; 40: 1610に記載のもののような他の経路を用いてジ
ヒドロピロン環を形成することができる。
【００９１】
【化１６】
【００９２】 ジヒドロピロン環系はスキーム９に示すとおり光学的に偏在した状態で製造す
ることもできる。適切なケトン（Ｃ、Ｄ、ＧまたはＫ）を適切なReformatsky試
薬または同等のランタニド種（Tetrahedron, 1981; 37 (Supp. 1): 175; J. Org
. Chem., 1984; 49: 3904）とテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、−７
８℃〜還流温度で反応させてアルドール中間体とすることができる。２つの対掌
体はChiralcel OD（９０％ヘキサン：０.１％ＴＦＡ：１０％イソプロピルアル
コール）のようなキラルＨＰＬＣカラムにより、または、室温におけるイソプロ
ピルアルコールのような共溶媒を用いたリン酸塩緩衝液中のCandida antarctica
“Ｂ”リパーゼのような酵素による選択的酵素加水分解により、分離することが
できる。分割されたエステルは標準的条件下塩基を用いて加水分解して酸Ｏ*と
することができる。
【００９３】 中間体Ｒ*はキラルエステルＱとのケトンＣ、Ｄ、ＧまたはＫとの反応により
ジアステレオマーの混合物である中間体とすることによりキラル型で製造するこ
ともできる（J. Org. Chem., 1982; 47: 91; Tetrahedron, 1980; 36: 227)。ア
ルドール混合物は再結晶によるか、または、クロマトグラフィーにより分離して
、各エナンチオマーとすることができる。塩基を用いたエステルの加水分解によ
り酸Ｒ*が得られる。
【００９４】 中間体Ｏはラセミ体として製造し、その後、Ｈ2Ｏのような溶媒中の１−（１
−ナフチル）エチルアミンのようなキラルアミンを用いた共結晶化のような伝統
的な方法により分割することができる。Ｘ線によるキラル塩の分析により中間体
Ｏ*の絶対的立体化学が明らかになる。 中間体Ｏ*またはＲ*は酸の活性化および酸の半エステルのマグネシウム塩によ
る処理によりＰ*に変換することができる。次にＰ*をＭのように塩基によりＮま
たはＮ*に変換してよい。
【００９５】 スキーム１０〜１４は本発明のジヒドロピロンに３−チオール部分を導入する
ために用いるトシル試薬（Ｘ、ＢＢ、ＨＨ）の多くのものの合成を説明するもの
である。
【００９６】
【化１７】
【００９７】 フェノールＳをルイス酸を用いて不活性溶媒中でＨＣ(ＯＥｔ)3のような親電
子物質と反応させることによりパラ置換フェノールを得ることができる。フェノ
ールは当業者のよく知るメトキシエトキシメチルまたはｔ−ブチルジメチルシリ
ルのような基で保護することができる。誘導体化されたフェノールは種々の方法
を用いて相当するチオールに変換することができる（Tetrahedron Lett., 1996:
4523; Chem. Lett., 1985: 1307およびTetrahedron Lett., 1993: 393)。Newma
n-Kwart転移もまたJ. Org. Chem., 1966: 3980; Synth., 1975: 43；およびJ. C
hem. Eng. Data, 1975; 20: 443に記載の通りフェノールからチオフェノールへ
の変換に有用である。フェノールＵを０℃〜還流温度でＤＭＦまたはテトラヒド
ロフランのような溶媒中水素化ナトリウムおよびジメチルチオカルバモイルクロ
リドのような塩基で処理することにより物質Ｖを得ることができる。２００℃〜
３３０℃の温度で物質Ｖを激しく加熱することにより中間体Ｘが得られる。遊離
のチオールは−７８℃〜室温におけるトルエンまたはテトラヒドロフランのよう
な不活性溶媒中のジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）ま
たはナトリウムボロハイドライドを用いた物質Ｗのような誘導体の還元により、
または、塩基による加水分解により製造することができる。所望のチオトシレー
トＸは０℃〜室温における四塩化炭素のような不活性溶媒中の臭化トシルおよび
トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基とのチオールの反応により製造す
ることができる。
【００９８】
【化１８】
【００９９】 所望のチオトシル試薬を得るための別の経路をスキーム１１に示す。アニリン
Ｙは種々の条件を用いて相当するフェノールに変換することができる（J. Org.
Chem., 1951; 16: 586; Org. Synth., 1955; Coll. Vol. 3: 130）。フェノール
を０℃〜５０℃でＭｅＯＨ中チオシアン酸ナトリウム、臭化ナトリウムおよび臭
素で処理することによりチオシアネートを組み込んで物質Ｚとすることができる
（Synth., 1992: 656)。フェノールは当業者の知る条件を用いて修飾または保護
することができる。チオシアネートは室温〜還流温度でエタノール中リン酸塩緩
衝液中ジチオスレイトール（ＤＴＴ）で処理するか、または、０℃〜室温でテト
ラヒドロフランのような不活性溶媒中リチウムアルミニウムハイドライド（ＬＡ
Ｈ）で処理することによりチオール（ＡＡ）に変換することができる。所望のチ
オトシレートＢＢはスキーム１０に記載の通り臭化トシルおよび塩基にチオール
を反応させることにより製造することができる。
【０１００】
【化１９】
【０１０１】 チオールＡＡはＥｔＯＡｃ中ヨウ素およびトリエチルアミンで処理することに
よりジスルフィド（ＣＣ）に変換することができる。ジスルフィドはイオウのた
めの保護基として作用することができる。次にＣＣに対して種々の反応を行い、
ジスルフィドをスキーム１１に記載の通り同様の条件を用いてジチオスレイトー
ル（ＤＴＴ）で処理することにより変換してチオールに戻すことができる。前記
したとおり臭化トシルとの遊離のチオフェノールの反応により所望のトシル試薬
ＢＢが得られる。
【０１０２】
【化２０】
【０１０３】 チオシアネートＺは前のスキームに記載した条件を用いてチオール次いでチオ
トシレートＤＤに変換することができる。チオトシレートＤＤは当業者の知る条
件を用いて誘導体化するか、保護基を結合させることにより物質ＢＢとすること
ができる。
【０１０４】
【化２１】
【０１０５】 ニトロ芳香族のEE（J. Org. Chem., 1951: 586）は室温でラネーニッケル上の
水素化を行なうことにより還元して相当するアニリンとすることができる。チオ
シアネートはスキーム１１に記載の方法と同様にしてアミンにパラ位で導入する
ことができる。アニリンＦＦは前述したとおりアミンの修飾、チオールへの変換
およびトシル化により変換して物質ＧＧとすることができる。或いは、アニリン
ＩＩを保護し、チオールに変換し、そして臭化トシルと反応させることにより、
物質ＪＪとすることができる。アニリンＪＪを脱保護し、次いで修飾することに
より物質ＨＨにすることができる。このスキームの反応は以前に記載したもので
あるか、または当業者の知るものである。
【０１０６】 スキーム１５は本発明の所望の化合物の集約された製造法を示すものである。
スキーム８および９に記載したジヒドロピロン（Ｎ）をスキーム１０〜１４に記
載したトシル試薬（Ｘ、ＢＢ、ＨＨ）と反応させることにより目的化合物を製造
する。
【化２２】
【０１０７】 所望のジヒドロピロンＫＫは室温でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中適切な
ジヒドロピロンＮまたはＮ*、チオトシレート（Ｘ、ＢＢ、ＨＨ）および炭酸カ
リウムを用いた反応により製造することができる。０℃〜還流温度でエタノール
中のトリエチルアミンまたはテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムのような
他の塩基および溶媒を用いてもこの反応を行なうことができる。或いは、中間体
Ｎをｔ−ブタノール中ＮＢＳで臭素化し、次にＡＡおよびＧＧのようなチオール
で置き換えることができる。
【０１０８】 スキーム１６はジヒドロピロン環の形成後に光学的に純粋な形態にまでエナン
チオマーを分離するための代替法を示すものである。
【化２３】
【０１０９】 テトラヒドロピロンはＩＣＩ特許ＷＯ ９３／０６２３５に記載の通り分割で
きることがわかっている。４−ヒドロキシジヒドロピロンをエステルに変換し、
エステルを酵素で加水分解してキラル物質を得ることができる。この方法または
他の同様の酵素的方法をスキーム１６に記載の通りジヒドロピロンにあてはめて
よい。４−ヒドロキシジヒドロピロンはまた１−（１−ナフチル）エチルアミン
のようなキラルアミンの塩への変換により、伝統的な方法で分割してもよい。塩
は再結晶させ、次に遊離体とすることにより所望のキラル物質ＭＭ*を得てよい
。
【０１１０】
【化２４】
【０１１１】 スキーム１７は多くの置換された複素環の一般的な製造方法を示すものである
。Ｘがハロゲンである場合は、金属ハロゲン交換を行なうことにより適切な親電
子物質（Ｅ）内に捕獲することのできる適切なアニオンを製造することができる
。これを用いることにより、ＤＭＦによる捕獲で複素環アルデヒドを、イオウに
よる捕獲でチオールを、そして、アルキルケトンまたはアルキルハライドによる
捕獲でアルキル基を製造することができる。特定の場合においては、適切な塩基
は複素環の水素を脱プロトン化し、直接アニオンが形成される。スキーム１７は
J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1, 1997: 3465; J. Chem. Soc., Perkin Trans.
1, 1995: 2913; J. Org. Chem., 1971; 36(18): 2690に例示されている。
【０１１２】 アルデヒドの製造 実施例Ａ−１ ５−メチル−チアゾール−４−カルボアルデヒド ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）(５０ml）中の５−メチル−チアゾール−５−
カルボン酸エチルエステル（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1982: 159-164
）２.４８ｇ（１４.４ミリモル）の溶液を窒素下−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡ
Ｌ（ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＣＨ2Ｃｌ2中１.０Ｍ、１５ミリ
モル）を滴加し、溶液を４５分間低温で攪拌した。次に更に１０ミリモルのＤＩ
ＢＡＬを滴加し、混合物をさらに４５分間攪拌した。メタノール（ＭｅＯＨ）：
酢酸（１０ml：５ml）の溶液をゆっくり添加し、次にＨ2Ｏを添加した。有機層
を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濃縮して得られた残存物を
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２：１ ヘキサン：酢酸エチル（Ｅ
ｔＯＡｃ）で溶離し、標題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 2.76(s, 3H), 8.58(s, 1H), 10.14(s, 1H)
【０１１３】 実施例Ａ−２ ２−メチル−チアゾール−４−カルボアルデヒド 塩酸４−クロロメチル−２−メチルチアゾール５.５２ｇ（３０ミリモル）お
よび０.５Ｍ ＮａＯＨ（１８０ml）の混合物を８時間還流し、次に室温で１８時
間攪拌した。ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏを添加した。有機相を分離し、塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濃縮して４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル
チアゾールを得た。 1H NMR (CDCl3): δ 2.63(s, 3H), 4.66(s, 2H), 6.96(s, 1H)
【０１１４】 粗生成物（２.２ｇ、１７ミリモル）を１６時間ＣＨＣｌ3 ７５ml中のＭｎＯ2 （２０ｇ）で酸化した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残存物をシリカゲル
上のクロマトグラフィーに付し、２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離し、標題
化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 2.71(s, 3H), 7.98(s, 1H), 9.89(s, 1H)
【０１１５】 実施例Ａ−３ ２−イソプロピル−チアゾール−４−カルボアルデヒド ＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）中の２−イソプロピル−チアゾール−４−カルボン酸エ
チルエステル（J. Med. Chem., 1998: 602-617）２.７ｇ（１３ミリモル）の溶
液を窒素下−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（ＣＨ2Ｃｌ2中１.０Ｍを１５ml、１
５ミリモル）を滴加して処理した。混合物を４５分間低温で攪拌し、次にさらに
１５mlのＤＩＢＡＬで処理した。溶液を−７８℃で１時間攪拌した。５％クエン
酸を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ml）で抽出した。合わせた抽出液
を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残存物をシリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付し、３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離し、標題化合物
を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.37(d, 6H), 3.30-3.35(m, 1H), 8.01(s, 1H), 9.93(s,
1H)
【０１１６】 実施例Ａ−４ ４−イソプロピル−チアゾール−５−カルボアルデヒド トルエン（１００ml）中の４−イソプロピル−チアゾール−５−カルボン酸エ
チルエステル（J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1982: 159-164）５.９ｇ（３
０ミリモル）の溶液を窒素下アイスバス上で冷却し、ＤＩＢＡＬ（１.０Ｍを１
５０ml、１５０ミリモル）を滴加した。混合物を４５分間低温で攪拌し、次に一
夜かけて室温に戻した。Ｈ2Ｏを慎重に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０
０ml）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃
縮した。このようにして得られた粗製の５−（ヒドロキシメチル）−４−イソプ
ロピル−チアゾールはそのまま次の工程に用いた。 1H NMR (CDCl3): δ 1.30(d, 6H), 3.13-3.20(m, 1H), 4.85(s, 2H), 8.67(s,
1H)
【０１１７】 クロロホルム（ＣＨＣｌ3) ２００ml中の粗製の５−（ヒドロキシメチル）−
４−イソプロピル−チアゾール４.６５ｇ（３０ミリモル）の混合物をＭｎＯ2
４５ｇで処理し、２.５時間室温で攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した
。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、３：１ ヘキサン：Ｅｔ
ＯＡｃで溶離し、標題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.40(d, 6H), 3.62-3.69(m, 1H), 8.97(s, 1H), 10.17(s
, 1H)
【０１１８】 実施例Ａ−５ ５−イソプロピル−チアゾール−４−カルボアルデヒド ＣＨ2Ｃｌ2（１２０ml）中の５−イソプロピル−チアゾール−４−カルボン酸
メチルエステル（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1982: 159-164）６.８ｇ（
３７ミリモル）の溶液を窒素下−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（ＣＨ2Ｃｌ2中１
.０Ｍを３７ml、３７ミリモル）を滴加して処理した。混合物を４５分間低温で
攪拌し、次に更に２０mlのＤＩＢＡＬで処理した。溶液を−７８℃で１時間攪拌
した。Ｈ2Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ml）で抽出した。合わ
せた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残存物をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付し、２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離し、
標題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.34(d, 6H), 4.09-4.16(m, 1H), 8.63(s, 1H), 10.20(s
, 1H)
【０１１９】 実施例Ａ−６ ４−イソプロピル−チアゾール−２−カルボアルデヒド ＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）中の４−イソプロピル−チアゾール−２−カルボン酸エ
チルエステル（J. Med. Chem., 1998: 602-617）２.１ｇ（１１ミリモル）の溶
液を窒素下−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（ＣＨ2Ｃｌ2中１.０Ｍを１２ml、１
２ミリモル）を滴加して処理した。混合物を１時間低温で攪拌し、次に更に７ml
のＤＩＢＡＬで処理した。溶液を−７８℃で３０分攪拌した。Ｈ2Ｏを添加し、
混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ml）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付し、３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離し、標題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.35(d, 6H), 3.16-3.23(m, 1H), 7.33(s, 1H), 9.96(s,
1H) 他のアルデヒドは以下に示す表Ａに総括したとおり、市販のものであるか、化
学文献既知のものであった。
【０１２０】
【表２】
【０１２１】
【表３】
【０１２２】
【表４】
【０１２３】 エノンの製造：一般的方法１．トリフェニルアルソニウム塩を経由したエノンの
製造 実施例Ａ−１〜Ａ−２９の適切なアルデヒド（１.０当量）、粗製のヒ酸塩（
通常は（３−メチル−２−オキソブチル）トリフェニルアルソニウムブロミド、
Synthesis，1988：975-977において製造、１.１当量）、炭酸カリウム（１.１当
量）およびＣＨ3ＣＮ中１％Ｈ2Ｏの混合物を室温で１〜１８時間攪拌した。固体
を濾過し、濾液をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ヒ酸塩副生成物を
除去した。
【０１２４】 実施例Ｂ−１ ４−メチル−１−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−ペンタ−１−エン−
３−オン この標題化合物は４−メチル−５−チアゾールカルボアルデヒド（実施例Ａ−
１２）１.４ｇ（１１.０ミリモル）、（３−メチル−２−オキソブチル）トリフ
ェニルアルソニウムブロミド６.２ｇ（１３.１ミリモル）、炭酸カリウム１.８
ｇ（１３.１ミリモル）、アセトニトリル７５mlおよびＨ2Ｏ ０.７５mlを用いて
一般的方法１に記載の通り製造した。残存物をクロマトグラフィーに付し、３：
１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離して標題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.13(d, 6H), 2.54(s, 3H), 2.75-2.82(m, 1H), 6.50(d,
1H), 7.73(d, 1H), 8.66(s, 1H)
【０１２５】 一般的方法２．Ｂａ(ＯＨ)2との縮合を経由したエノンの製造 所望のエノンはSynthesis, 1983: 502-504; An Quim, Ser. C, 1981; 77(2):
222-224; Org. Synth Coll., 1941; I: 78；およびPol. J. Chem., 1982; 56(10
-112): 1435に記載の方法により適切なメチルケトンおよびアルデヒドの反応に
より製造した。反応フラスコにアルデヒド（１〜２当量）、ケトン（１〜２当量
）、９５％ＥｔＯＨ、および無水または水和したＢａ(ＯＨ)2 (２３mg／ミリモ
ル）を添加した。反応混合物を最長２日間、室温で攪拌するか、または還流下に
加熱した。反応混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＨを蒸発させ、粗製の反応混合
物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した
。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。粗製の生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィーまたは再結晶により精製した。
【０１２６】 実施例Ｂ−２ １−フラン−２−イル−４−メチル−ペンタ−１−エン−３−オン 標題化合物は２−フルアルデヒド（１１７ミリモル）、２−メチル−ブタン−
３−オン（１１７ミリモル）、無水Ｂａ(ＯＨ)2 (２.２ｇ）およびＥｔＯＨ（２
００ml）を反応させることにより一般的方法２に従って製造し、所望の化合物を
得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.18(d, 6H), 2.83(m, 1H), 6.46(m, 1H), 6.65(m 1H),
6.73(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.50(m, 1H)
【０１２７】 以下のエノンは実施例Ａ−１〜Ａ−３５に記載の相当するアルデヒドから一般
的方法１（ヒ酸塩）または一般的方法２（Ｂａ(ＯＨ)2法）のいずれかを用いて
製造した。
【０１２８】
【表５】
【０１２９】
【表６】
【０１３０】
【表７】
【０１３１】
【表８】
【０１３２】 表Ｂのエノンに対応する名称は以下の通りである。 Ｂ−３：４−メチル−１−チアゾール−２−イル−ペンタ−１−エン−３−オ
ン； Ｂ−４：４−メチル−１−チアゾール−４−イル−ペンタ−１−エン−３−オ
ン； Ｂ−５：４−メチル−１−チアゾール−５−イル−ペンタ−１−エン−３−オ
ン； Ｂ−６：４−メチル−１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ペンタ−
１−エン−３−オン； Ｂ−７：４−メチル−１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ペンタ−
１−エン−３−オン； Ｂ−８：４−メチル−１−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ペンタ−
１−エン−３−オン； Ｂ−９：４−メチル−１−（５−メチル−チアゾール−４−イル）−ペンタ−
１−エン−３−オン； Ｂ−１０：１−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−４−メチル−
ペンタ−１−エン−３−オン； Ｂ−１１：１−（４−イソプロピル−チアゾール−５−イル）−４−メチル−
ペンタ−１−エン−３−オン； Ｂ−１２：１−（５−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−４−メチル−
ペンタ−１−エン−３−オン； Ｂ−１３：１−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−
ペンタ−１−エン−３−オン； Ｂ−１４：Ｎ−［４−（４−メチル−３−オキソ−ペンタ−１−エニル）−チ
アゾール−２−イル］−アセトアミド； Ｂ−１５：４−メチル−１−ピリジン−２−イル−ペンタ−１−エン−３−オ
ン； Ｂ−１６：４−メチル−１−ピリジン−４−イル−ペンタ−１−エン−３−オ
ン； Ｂ−１７：４−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ
−１−エン−３−オン； Ｂ−１８：４−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ
−１−エン−３−オン； Ｂ−１９：４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ
−１−エン−３−オン；
【０１３３】 Ｂ−２０：４−メチル−１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−ペンタ−１−エン−３−オン； Ｂ−２１：４−メチル−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−ペンタ−１−エン−３−オン； Ｂ−２２：４−（４−メチル−３−オキソ−ペンタ−１−エニル）−ベンゾニ
トリル； Ｂ−２３：４−メチル−１−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ペン
タ−１−エン−３−オン； Ｂ−２４：４−メチル−１−（２−フルオロ−フェニル）−ペンタ−１−エン
−３−オン； Ｂ−２５：４−メチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−ペンタ−１−エン
−３−オン； Ｂ−２６：４−メチル−１−（３−フルオロ−フェニル）−ペンタ−１−エン
−３−オン； Ｂ−２７：４−メチル−１−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ペンタ−１
−エン−３−オン； Ｂ−２８：４−メチル−１−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−ペンタ−１−エ
ン−３−オン； Ｂ−２９：１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−メチル−ペンタ−１
−エン−３−オン； Ｂ−３０：４−メチル−１−チオフェン−３−イル−ペンタ−１−エン−３−
オン； Ｂ−３１：１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチル−ペンタ−１−
エン−３−オン； Ｂ−３２：４−メチル−１−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−ペンタ
−１−エン−３−オン； Ｂ−３３：４−メチル−１−（２,６−ジフルオロ−フェニル）−ペンタ−１
−エン−３−オン； Ｂ−３４：４−メチル−１−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−ペンタ−１
−エン−３−オン； Ｂ−３５：４−メチル−１−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−ペンタ−１
−エン−３−オン；および Ｂ−３６：４−メチル−１−（３,４,５−トリフルオロ−フェニル）−ペンタ
−１−エン−３−オン。
【０１３４】 必要なケトンの製造方法：一般的方法３．エノンの水素化によるケトンの製造 置換されたアリールプロピオフェノンは５％Ｐｄ／硫酸バリウム（ＢａＳＯ4)
または（Ｐｈ3Ｐ)3ＲｈＣｌまたは１０％Ｐｄ／Ｃまたは５％Ｐｄ／ＣａＣＯ3の
ような種々の触媒を用いてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中５０psi室温で相当
するエノンを水素化することにより製造した。触媒を濾去し、得られたケトンを
再結晶し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０１３５】 実施例Ｃ−１ ４−メチル−１−ピリジン−４−イル−ペンタン−３−オン 標題化合物は５０psiで４−メチル−１−ピリジン−４−イル−ペンタ−１−
エン−３−オン（実施例Ｂ−１６；１.８１ｇ）、(Ｐｈ3Ｐ)3ＲｈＣｌ(０.５ｇ)
およびＴＨＦ（１００ml）を用いて一般的方法３に従って製造した。標題化合物
は溶離剤として９８：２ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグ
ラフィーに付した。 1H NMR (CDCl3): δ 1.15(d, 6H), 2.5-2.7(m, 1H), 2.7-2.8(m, 2H), 2.85-2
.95(m, 2H), 7.1(d, 2H), 8.5(d, 2H)
【０１３６】 実施例Ｃ−２ ４−メチル−１−(４−メチル−チアゾール−５−イル）−ペンタン−３−オン 標題化合物はＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２５ml：２５ml）中４−メチル−１−（４−
メチル−チアゾール−５−イル）−ペンタ−１−エン−３−オン（実施例Ｂ−１
で調製）１.７３ｇ（８.８６ミリモル）および５％Ｐｄ／ＢａＳＯ4 ０.４ｇを
用いて一般的方法３に記載の通り製造した。粗生成物をシリカゲル上のクロマト
グラフィーに付し、２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離して、標題化合物を得
た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.03(d, 6H), 2.35(s, 3H), 2.49-2.56(m, 1H), 2.72(t,
2H), 2.98(t, 2H), 8.49(s, 1H)
【０１３７】 ケトン合成に必要な適切に水素化された複素環の合成（一般的方法４ａおよび４
ｂ） 実施例 出発物質−１（ＳＭ） （５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メタノール 標題化合物はＭｅＯＨ（５００ml）中でナトリウムボロハイドライド（１３７
ミリモル）を用いて５−ブロモ−２−チオフェンカルボアルデヒド（１３７ミリ
モル）を還元することにより製造した。反応混合物を０℃で２時間、室温で２時
間攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、飽和塩化アンモニウム、次いで２Ｎ ＨＣｌ
を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。溶
離剤として１００％ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーにより標題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 4.74(d, 2H), 6.75(m, 1H), 6.91(d, 1H)
【０１３８】 実施例 出発物質−２ （４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メタノール 標題化合物はＭｅＯＨ（５００ml）中でナトリウムボロハイドライド（１２ミ
リモル）を用いて４−ブロモ−２−チオフェンカルボアルデヒド（１２２ミリモ
ル）を還元することにより実施例ＳＭ−１と同様の方法で製造した。 1H NMR (CDCl3): δ 4.80(d, 2H), 6.93(d, 1H), 7.18(d, 1H)
【０１３９】 実施例 出発物質−３ （３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メタノール 標題化合物は０℃で１時間、次に室温で一夜、ＴＨＦ（１５０ml）中、リチウ
ムアルミニウムハイドライド（４５ミリモル）で３−ブロモチオフェン−２−カ
ルボン酸メチルエステル（４５ミリモル）を還元することにより製造した。Ｈ2
Ｏ １ml、１５％ＮａＯＨ １ml、そしてＨ2Ｏ ３mlを添加し、セライトで濾過す
ることにより反応混合物を後処理した。濾液を濃縮して標題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 4.80(s, 2H), 6.96(d, 1H), 7.26(d, 1H)
【０１４０】 実施例 出発物質−４ １−トリチル−４−ヨードピラゾール 標題化合物は４−ヨードピラゾール（１０ｇ、５２ミリモル）、トリフェニル
メチルクロリド（１４.４ｇ、５１.６ミリモル）、トリエチルアミン（ＮＥｔ3)
（７.２ml、５２ミリモル）およびＤＭＦ（８０ml）を混合することにより製造
した。一夜攪拌した後、混合物を氷水上に注ぎ込んだ。沈殿した固体を収集し、
再結晶して固体として標題化合物を得た。融点１９３〜１９４℃。 1H NMR (CDCl3): δ 7.11(m, 6H), 7.32(m, 9H), 7.41(s, 1H), 7.67(s, 1H)
【０１４１】 実施例 出発物質−５（ＳＭ） （４−ブロモ−チオフェン−３−イル）−メタノール 標題化合物はＭｅＯＨ中ナトリウムボロハイドライドを用いて４−ブロモ−３
−チオフェンカルボアルデヒド（Bull. Soc. Chim. France, 1967; 11: 4115）
を還元することにより実施例ＳＭ−１と同様の方法で製造した。 1H NMR (CDCl3): δ 2.05(s, 2H), 7.27-7.34(m, 2H)
【０１４２】 実施例 出発物質−６（ＳＭ） （２−ブロモ−チオフェン−３−イル）−メタノール アセトン１３０ml中の２−ブロモ−３−ブロモメチル−チオフェン（J. Chem.
Soc Perkin Trans, II, 1983: 813）１０.０ｇ（３９.０ミリモル）の溶液をＨ2 Ｏ １１０ml中のＡｇＮＯ3 １１.４ｇ（６７.１ミリモル）の溶液で処理した。
混合物を室温で１時間攪拌し、濾過した。固体をＥｔ2Ｏおよびアセトンで洗浄
し、濾液と洗液を合わせて濃縮した。残存物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層を乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2（８０：５：１５〜６０：３０：１
０）で溶離し、標題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.67(t, 1H), 4.63(d, 2H), 7.03(d, 1H), 7.26(d, 1H)
【０１４３】 実施例 出発物質−７（ＳＭ） ３−ブロモ−４−エチル−フルオロベンゼン ＴＨＦ（１２０ml）中の２−ブロモー４−フルオロアセトフェノン（１０.０
ｇ、４６.１ミリモル）をＢＦ3・ＯＥｔ2（２２.９ｇ、２０.４ml、１６１ミリ
モル）次いでＮａＢＨ3ＣＮ（７.２４ｇ、１５５ミリモル）を少しずつ滴加する
ことにより処理した。得られた混合物を窒素下一夜還流下に加熱し、次に室温に
冷却した。ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）を添加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3／
Ｈ2Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。得られた
残存物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、４：１（ヘキサン：
ＥｔＯＡｃ）で溶離し、中間体アルコールを得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.46(d, 3H), 1.98(bs, 1H), 5.21(q, 1H), 7.03-7.10(m
, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.58(dd, 1H)
【０１４４】 上記の通り単離されたアルコール（４.０ｇ、１８ミリモル）をヘキサン（２
０ml）中に溶解し、トリメチルシリルクロリド（１１.９ｇ、１３.９ml、１０９
ミリモル）、ＮａＩ（１６.４ｇ、１０９ミリモル）およびＣＨ3ＣＮ（５.７ml
、１０９ミリモル）で処理した。得られたスラリーを一夜窒素下室温で攪拌した
。Ｅｔ2Ｏを添加し、次いでＨ2Ｏを添加した。相を分離させ、水相を再度Ｅｔ2
Ｏで抽出し、合わせた有機相を重亜硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ3）／Ｈ2Ｏおよ
び塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。得られた残存物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサンで溶離して標題化合
物を得た。 1H NMR (CDCl3):δ 1.20(t, 3H), 2.72(q, 2H), 6.93-6.99(m, 1H), 7.18(dd,
1H), 7.27(dd, 1H)
【０１４５】 実施例 出発物質−８（ＳＭ） （２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−メタノール ２−ブロモ−５−フルオロベンジルブロミド（２.０ｇ、７.４６ミリモル）を
ジオキサン（２５ml）およびＨ2Ｏ（２５ml）に溶解し、ＣａＣＯ3（３.８４ｇ
、３８.３９ミリモル）を添加した。混合物を一夜還流下に加熱した。溶液を濃
縮し、残存物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2との間に分配した。有機相を１Ｎ ＨＣｌおよ
び塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 2.00(t, 1H), 4.72(d, 2H), 6.85-6.92(m, 1H), 7.26(dd
, 1H), 7.48(dd, 1H) その他のハロゲン化物は以下の表Ｃ総括する通り、市販のものであった。
【０１４６】
【表９】
【０１４７】 必要なケトンの製造方法：一般的方法４ａおよび４ｂ．Ｐｄ−触媒カップリング
を経由したケトンの製造 一般的方法４ａはTetrahedron, 1979; 35: 329およびTetrahedron Letters, 1
991; 32: 2121に記載の方法である。適切なアリールハライド（ＢｒまたはＩ；
１当量）、アリル性アルコール（１〜２当量）、テトラブチルアンモニウムクロ
リド（１当量）、重炭酸ナトリウム（２〜３当量）、ＤＭＦ（ハライドミリモル
当たり０.１〜１ml）および酢酸パラジウム（０.０１〜０.１当量）を反応容器
に添加した。溶液を１〜２４時間４０℃〜１００℃に加熱した。場合によりピロ
リジン（０.２〜１当量）も添加した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2ＯとＣＨ2 Ｃｌ2との間に分配した。溶液をセライトで濾過し、水層を２回ＣＨ2Ｃｌ2で抽
出した。有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。精製は通常フラ
ッシュクロマトグラフィーにより行なった。
【０１４８】 一般的方法４ｂは僅かに変更を加えたTetrahedron, 1979; 35: 329-340に記載
の方法である。適切なアリールハライド（ＢｒまたはＩ；１当量）、アリル性ア
ルコール（１〜２当量）、ヨウ化ナトリウム（０.０１〜０.０５０当量）、重炭
酸ナトリウム（１〜３当量）、トリフェニルホスフィン（０.０１〜０.０５０当
量）、ＤＭＦ（ハライドミリモル当たり０.１〜１ml）および酢酸パラジウム（
０.０１〜０.１当量）を反応容器に添加した。溶液を１〜２４時間４０℃〜１０
０℃に加熱した。時々ピロリジン（０.２〜１当量）も添加した。反応混合物を
室温に冷却し、Ｈ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2との間に分配した。溶液をセライトで濾過し
、水層を２回ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）した。精製は通常フラッシュクロマトグラフィーにより行なった。
【０１４９】 実施例Ｃ−３ ４−メチル−１−ピリジン−３−イル−ペンタン−３−オン 標題化合物は３−ヨードピリジン（３６.６ミリモル）、４−メチル−１−ペ
ンテン−３−オール（５４.９ミリモル）、テトラブチルアンモニウムクロリド
（３６.６ミリモル）、重炭酸ナトリウム（９１.５ミリモル）、ピロリジン（〜
１.５ml）、ＤＭＦ（１５ml）および酢酸パラジウム（０.５１ｇ）を用いて一般
的方法４ａに従って製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーに付
し、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン ５０：２５：２５で溶離した。 1NMR (CDCl3): δ 1.15(d, 6H), 2.5-2.7(m, 1H), 2.7-2.9(m, 2H), 2.85-2.9
5(m, 2H), 7.2-7.3(m, 1H), 7.5-7.6(m, 1H), 8.4-8.5(m, 2H)
【０１５０】 実施例Ｃ−４ １−フラン−３−イル−４−メチル−ペンタン−３−オン 標題化合物は３−ブロモフラン（１７ミリモル）、４−メチル−１−ペンテン
−３−オール（２５.５ミリモル）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１７
ミリモル）、重炭酸ナトリウム（４２.５ミリモル）、ＤＭＦ（１５ml）および
酢酸パラジウム（０.９ミリモル）を用いて一般的方法４ａに従って製造した。
標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５
：９５〜１０：９０）で溶離した。 1NMR (CDCl3): δ 1.05(d, 6H), 2.5-2.7(m, 1H), 2.65(s, 4H), 6.2(s, 1H),
7.25(m, 1H), 7.3(m, 1H)
【０１５１】 実施例Ｃ−５ ４−メチル−１−チオフェン−３−イル−ペンタン−３−オン 標題化合物は３−ブロモチオフェン（２０ミリモル）、４−メチル−１−ペン
テン−３−オール（３０ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０.７ミリモル）、重
炭酸ナトリウム（２４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.６ミリモル）
、ＤＭＦ（１５ml）および酢酸パラジウム（０.２ミリモル）を用いて一般的方
法４ｂに従って製造した。標題化合物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５：９５〜１０
：９０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。 1NMR (CDCl3):δ 1.05(d, 6H), 2.5-2.7(m, 1H), 2.7-2.8(t, 2H), 2.85-2.95
(t, 2H), 6.90-9.95(m, 2H), 7.2-7.3(m, 1H) 或いは、標題化合物は実施例Ｂ−３０において製造したエノンの水素化（一般
的方法３）により製造することができた。
【０１５２】 一般的方法５．シリル化中間体の製造 適切なアルコール（１当量）およびイミダゾール（１.２当量）を反応容器に
添加し、次いでＣＨ2Ｃｌ2またはＴＨＦ（アルコールミリモル当たり７〜１０ml
）を添加した。ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１.１当量）を添加し、反
応混合物を室温で攪拌した（３時間〜４日間）。反応混合物を濾過し、Ｈ2Ｏお
よび塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。生成物はフラッシュクロ
マトグラフィーに付すか粗生成物として使用した。
【０１５３】 実施例Ｃ−６ １−［５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チオフェン−２
−イル］−４−メチル−ペンタン−３−オン 標題化合物は１−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）−４−メ
チル−ペンタン−３−オン（後述する実施例Ｃ−２４参照、７３.０ミリモル）
、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８０.３ミリモル）、イミダゾール（８
０.３ミリモル））およびＣＨ2Ｃｌ2（３００ml）を用いて一般的方法５に従っ
て製造した。 1H NMR (CDCl3): δ 0.09(s, 6H), 0.92(s, 9H), 1.09(d, 6H), 2.59(m, 1H),
2.81(t, 2H), 3.06(t, 2H), 4.78(s, 2H), 6.61(d, 1H), 6.69(d, 1H)
【０１５４】 以下のケトンは［実施例Ｂ−１〜Ｂ−３６の相当するエノンの還元による（一
般的方法３）か、または、実施例ＳＭ−１〜ＳＭ−１９の相当するハロゲン化物
から（一般的方法４ａまたは４ｂ)］記載の通り製造した。場合により以下のケ
トンも一般的方法５を用いて既存のケトンのシリル化により製造した。
【０１５５】
【表１０】
【０１５６】
【表１１】
【０１５７】
【表１２】
【０１５８】
【表１３】
【０１５９】
【表１４】
【０１６０】
【表１５】
【０１６１】
【表１６】
【０１６２】 実施例Ｃ−５７ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（４−メチル−３−オキソ−ペンチル）−
チアゾール−２−イル］−アセトアミド ６Ｎ ＨＣｌ（５０ml）およびＴＨＦ（５ml）中のＣ−１８（上記表Ｄより；
１.２１ｇ、５.０３ミリモル）の溶液を４時間還流し、次に室温に冷却した。ｐ
Ｈ７.２となるまで慎重に少しずつ固体のＮａＨＣＯ3を添加した。懸濁液をＥｔ
ＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃
縮した。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃで溶離
し、脱保護された化合物を得た。 1H NMR (CDCl3):δ 1.04(d, 6H), 2.52-2.59(m, 1H), 2.75(m, 4H), 6.06(s,
1H)
【０１６３】 ＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）中の上記製造したケトン（０.７５ｇ、３.８ミリモル）
の溶液をアイスバス中で冷却し、ＮＥｔ3（０.６ml、４.３ミリモル）および無
水トリフルオロメチル酢酸（０.６ml、４.３ミリモル）で処理し、室温に戻した
。Ｈ2Ｏを添加した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した
。濃縮して得られた油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯ
Ａｃで溶離し、標題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.10(d, 6H), 2.58-2.65(m, 1H), 2.83-2.86(m, 2H), 2.
91-2.95(m, 2H), 6.61(s, 1H)
【０１６４】 上記表Ｄのケトンに対応する名称は以下の通りである。 Ｃ−７：４−メチル−１−チアゾール−２−イル−ペンタン−３−オン； Ｃ−８：４−メチル−１−チアゾール−４−イル−ペンタン−３−オン； Ｃ−９：４−メチル−１−チアゾール−５−イル−ペンタン−３−オン； Ｃ−１０：４−メチル−１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ペンタ
ン−３−オン； Ｃ−１１：４−メチル−１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ペンタ
ン−３−オン； Ｃ−１２：４−メチル−１−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ペンタ
ン−３−オン； Ｃ−１３：４−メチル−１−（５−メチル−チアゾール−４−イル）−ペンタ
ン−３−オン； Ｃ−１４：１−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−４−メチル−
ペンタン−３−オン； Ｃ−１５：１−（４−イソプロピル−チアゾール−５−イル）−４−メチル−
ペンタン−３−オン； Ｃ−１６：１−（５−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−４−メチル−
ペンタン−３−オン； Ｃ−１７：１−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−
ペンタン−３−オン； Ｃ−１８：Ｎ−［４−（４−メチル−３−オキソ−ペンチル）−チアゾール−
２−イル］−アセトアミド； Ｃ−１９：４−メチル−１−ピリジン−２−イル−ペンタン−３−オン； Ｃ−２０：１−フラン−２−イル−４−メチル−ペンタン−３−オン； Ｃ−２１：４−メチル−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ペンタン
−３−オン； Ｃ−２２：４−メチル−１−チオフェン−２−イル−ペンタン−３−オン； Ｃ−２３：１−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル）−４−メチ
ル−ペンタン−３−オン； Ｃ−２４：１−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）−４−メチ
ル−ペンタン−３−オン； Ｃ−２５：１−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル）−４−メチ
ル−ペンタン−３−オン； Ｃ−２６：１−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チ
オフェン−３−イル］−４−メチル−ペンタン−３−オン； Ｃ−２７：１−［５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チ
オフェン−３−イル］−４−メチル−ペンタン−３−オン；
【０１６５】 Ｃ−２８：１−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−ペン
タン−３−オン； Ｃ−２９：１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン−３−オ
ン； Ｃ−３０：１−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン−３−オ
ン； Ｃ−３１：４−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）
−ペンタン−３−オン； Ｃ−３２：４−メチル−１−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−ペンタン−３−
オン； Ｃ−３３：１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−メチル−ペンタン−
３−オン； Ｃ−３４：４−メチル−１−(ピリミジン−５−イル)−ペンタン−３−オン; Ｃ−３５：１−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−４−メチル−ペンタ
ン−３−オン； Ｃ−３６：４−（４−メチル−３−オキソ−ペンチル）−ベンゾニトリル； Ｃ−３７：４−メチル−１−フェニル−ペンタン−３−オン； Ｃ−３８：１−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−４−メチル−ペンタン
−３−オン； Ｃ−３９：１−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フ
ェニル］−４−メチル−ペンタン−３−オン； Ｃ−４０：１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチル−ペンタン−３
−オン； Ｃ−４１：１−（４−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル）−４−メチ
ル−ペンタン−３−オン； Ｃ−４２：１−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チ
オフェン−３−イル］−４−メチル−ペンタン−３−オン；
【０１６６】 Ｃ−４３：４−メチル−１−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−ペンタ
ン−３−オン； Ｃ−４４：４−メチル−１−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ペンタ
ン−３−オン； Ｃ−４５：４−メチル−１−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−ペンタ
ン−３−オン； Ｃ−４６：１−（３−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）−４−メチ
ル−ペンタン−３−オン； Ｃ−４７：１−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チ
オフェン−２−イル］−４−メチル−ペンタン−３−オン； Ｃ−４８：１−（２,６−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン−
３−オン； Ｃ−４９：１−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン−
３−オン； Ｃ−５０：１−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン−
３−オン； Ｃ−５１：１−（３,４,５−トリフルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタ
ン−３−オン； Ｃ−５２：１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−ペン
タン−３−オン； Ｃ−５３：１−（２−エチル−５−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペン
タン−３−オン； Ｃ−５４：１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−４−メ
チル−ペンタン−３−オン； Ｃ−５５：１−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４
−フルオロ−フェニル］−４−メチル−ペンタン−３−オン；および Ｃ−５６：１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−ペン
タン−３−オン。
【０１６７】 一般的方法６．β−ケトエステルの製造 メチルアセトアセテートを０℃の無水ＴＨＦ中のヘキサン洗浄水素化ナトリウ
ムのスラリーに滴加し、反応混合物を０℃で攪拌した（１５分〜３時間）。次に
Ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で攪拌し
た（１５分〜２４時間）。ＴＨＦ中の必要なケトンの溶液を添加し、反応混合物
を１５分〜２４時間０℃〜室温で攪拌した。反応混合物に酢酸［または希塩酸ま
たは飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）］を攪拌しながら添加し、ＴＨＦをロ
ータリーエバポレーターで除去した。粘稠な反応混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃと
の間に分配した。層を分離させた後、水層を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせ
た有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。アルドール中間体はフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製するか、粗製のまま使用した。
【０１６８】 一般的方法７．シリルエーテル保護基の脱シリル化 適切なシラニルオキシ化合物（１当量）を反応容器に添加し、次いでＴＨＦ（
シラニルオキシ化合物のミリモル当たり３〜５ml）を添加した。この溶液をテト
ラブチルアンモニウムフロリド（１.２〜２.０当量）で処理し、室温で攪拌した
（１時間〜１日）。生成物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間に分配した。有機
層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。生成物はフラッシュクロマトグラフィー
に付すか、粗製のまま使用した。
【０１６９】 実施例Ｄ−１ ５−ヒドロキシ−６−メチル−５−［２−(４−メチル−チアゾール−５−イル)
−エチル］−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル 標題化合物はメチルアセトアセテート１.００ｇ（８.６１ミリモル）、水素化
ナトリウム０.３８ｇ（９.５０ミリモル））、２.１Ｍ ｎＢｕＬｉ ４.５ml（９
.４５ミリモル）および４−メチル−１−（４−メチル−チアゾール−５−イル)
−ペンタン−３−オン（実施例Ｃ−２において製造）１.５３ｇ（７.７５ミリモ
ル）から一般的方法６に記載の通り製造した。粗製の化合物を更に精製すること
なく次の工程で用いた。 以下の化合物は適切なケトン（実施例Ｃ−１〜Ｃ−５７）から同様の方法で製
造し、更に精製することなく使用した。
【０１７０】
【表１７】
【０１７１】
【表１８】
【０１７２】
【表１９】
【０１７３】
【表２０】
【０１７４】
【表２１】
【０１７５】 表Ｅの化合物を以下のように命名する。 Ｄ−２：５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−チアゾール−
２−イル−エチル）−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−３：５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−チアゾール−
４−イル−エチル）−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−４：５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−チアゾール−
５−イル−エチル）−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−５：５−ヒドロキシ−６−メチル−５−［２−（５−メチル−チアゾール
−２−イル）−エチル］−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−６：５−ヒドロキシ−６−メチル−５−［２−（４−メチル−チアゾール
−２−イル）−エチル］−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−７：５−ヒドロキシ−６−メチル−５−［２−（２−メチル−チアゾール
−４−イル）−エチル］−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−８：５−ヒドロキシ−６−メチル−５−［２−（５−メチル−チアゾール
−４−イル）−エチル］−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−９：５−ヒドロキシ−５−［２−（２−イソプロピル−チアゾール−４−
イル）−エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−１０：５−ヒドロキシ−５−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−５
−イル）−エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−１１：５−ヒドロキシ−５−［２−（５−イソプロピル−チアゾール−４
−イル）−エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−１２：５−ヒドロキシ−５−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２
−イル）−エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−１３：５−［２−(２−アセチルアミノ−チアゾール−４−イル)−エチル
］−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−１４：５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−ピリジン−
２−イル−エチル）−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−１５：５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−ピリジン−
４−イル−エチル）−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−１６：５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−ピリジン−
３−イル−エチル）−ヘプタン酸メチルエステル；
【０１７６】 Ｄ−１７：５−（２−フラン−２−イル−エチル）−５−ヒドロキシ−６−メ
チル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−１８：５−（２−フラン−３−イル−エチル）−５−ヒドロキシ−６−メ
チル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−１９：５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−［２−（テトラヒ
ドロ−フラン−２−イル）−エチル］−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−２０：５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−チオフェン
−３−イル−エチル）−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−２１：５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−チオフェン
−２−イル−エチル）−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−２２：５−｛２−［２−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)
−チオフェン−３−イル］−エチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキ
ソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−２３：５−｛２−［５−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)
−チオフェン−３−イル］−エチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキ
ソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−２４：５−｛２−［５−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)
−チオフェン−２−イル］−エチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキ
ソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−２５：５−ヒドロキシ−５−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン
−３−イル）−エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル
； Ｄ−２６：５−ヒドロキシ−５−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン
−２−イル）−エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル
； Ｄ−２７：５−ヒドロキシ−５−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン
−３−イル）−エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル
； Ｄ−２８：５−［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−
５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル；
【０１７７】 Ｄ−２９：５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロキ
シ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−３０：５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロキ
シ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−３１：５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−［２−（１−トリ
チル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−ヘプタン酸メチルエステル; Ｄ−３２：５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−［２−（１Ｈ−ピ
ロール−３−イル）−エチル］−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−３３：５−ヒドロキシ−５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−３４：５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−ピリミジン
−５−イル−エチル） −ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−３５：５−［２−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−５
−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−３６：５−［２−（４−シアノ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロキシ
−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−３７：５−｛２−［２−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)
−フェニル］−エチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン
酸メチルエステル； Ｄ−３８：５−ヒドロキシ−５−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）
−エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−３９：５−ヒドロキシ−５−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−エ
チル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−４０：５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−｛２−［２−（２
２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−チアゾール−４−イル］−エチル｝
−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−４１：５−ヒドロキシ−６−メチル−５−［２−（４−メチル−チオフェ
ン−３−イル）−エチル］−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−４２：５−ヒドロキシ−６−メチル−５−［２−（３−メチル−チオフェ
ン−２−イル）−エチル］−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル；
【０１７８】 Ｄ−４３：５−｛２−［３−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)
−チオフェン−２−イル］−エチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキ
ソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−４４：５−ヒドロキシ−５−［２−（３−ヒドロキシメチル−チオフェン
−２−イル）−エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル
； Ｄ−４５：５−［２−（２,６−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒ
ドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−４６：５−［２−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒ
ドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−４７：５−［２−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒ
ドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−４８：５−［２−（３,４,５−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−５
−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−４９：５−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−
５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−５０：５−［２−（２−エチル−５−フルオロ−フェニル）−エチル］−
５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； Ｄ−５１：５−｛２−［２−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)
−４−フルオロ−フェニル］−エチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オ
キソ−ヘプタン酸メチルエステル；および Ｄ−５２：５−ヒドロキシ−５−［２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチ
ル−フェニル）−エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステ
ル。
【０１７９】 一般的方法８．中間体４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロピラン−２−オンの製
造 アルドール中間体をＴＨＦ（１容）に溶解し、９〜１０容のＮａＯＨ（０.１
Ｎ〜１.０Ｎ）で処理した。反応混合物を１時間〜２４時間室温で攪拌した。塩
基の溶液をＥｔ2Ｏで抽出し、次に０℃に冷却した。混合物をＨＣｌ（０.１Ｎ〜
６Ｎ）または酢酸を用いてｐＨ４〜５にまで酸性化した。場合により生成物を濾
過して単離した。或いは、酸性化された抽出液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽
出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。Ｅｔ2Ｏから磨砕するか、フラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８０】 実施例Ｅ−１ ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チアゾール−５
−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は実施例Ｄ−１で単離した粗製のアルドール生成物、ＴＨＦ ２０m
lおよび１.０Ｎ ＮａＯＨ ２００mlを用いて一般的方法８に記載の通り製造した
。反応混合物を２時間室温で攪拌し、次に氷上に注ぎ込み、ｐＨ５.１まで酸性
化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。シリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、５：９５ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2で
溶離し、標題化合物を得た。 1H NMR (DMSO-d6): δ 0.87-0.90(m, 6H), 1.82-1.96(m, 2H), 2.07-2.18(m,
1H), 2.25(s, 3H), 2.31(ABXqのd, 1H), 2.60(ABXqのd, 1H), 2.74-2.81(m, 2H)
, 4.96(s, 1H), 8.78(s, 1H),11.39(s, 1H) 以下のジヒドロピロンは実施例Ｄ−１〜Ｄ−５１の相当するアルドール生成物
から製造した。４−ヒドロキシ−ジヒドロピロンは溶媒に応じて種々の形態で存
在する。
【０１８１】
【表２２】
【０１８２】
【表２３】
【０１８３】
【表２４】
【０１８４】
【表２５】
【０１８５】
【表２６】
【０１８６】
【表２７】
【０１８７】
【表２８】
【０１８８】
【表２９】
【０１８９】
【表３０】
【０１９０】 表Ｆの化合物を以下のように命名する。 Ｅ−２：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チアゾール−２−イ
ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−３：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チアゾール−４−イ
ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−４：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チアゾール−５−イ
ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−５：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（５−メチル−チア
ゾール−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−６：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チア
ゾール−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−７：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−メチル−チア
ゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−８：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（５−メチル−チア
ゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−９：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−イソプロピル
−チアゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−１０：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−イソプロピ
ル−チアゾール−５−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン
； Ｅ−１１：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（５−イソプロピ
ル−チアゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン
； Ｅ−１２：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−イソプロピ
ル−チアゾール−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン
； Ｅ−１３：Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−オキ
ソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−エチル］−チアゾール−２
−イル｝−アセトアミド； Ｅ−１４：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン−２−イ
ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−１５：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン−４−イ
ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−１６：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン−３−イ
ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−１７：６−（２−フラン−２−イル−エチル）−４−ヒドロキシ−６−イ
ソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【０１９１】 Ｅ−１８：６−（２−フラン−３−イル−エチル）−４−ヒドロキシ−６−イ
ソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−１９：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（テトラヒドロ−
フラン−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−２０：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−
イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−２１：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−２−
イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−２２：４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン
−２−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
オン； Ｅ−２３：４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン
−３−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
オン； Ｅ−２４：４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン
−３−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
オン； Ｅ−２５：６−［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−
４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−２６：６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキ
シ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−２７：６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキ
シ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−２８：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（１Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【０１９２】 Ｅ−２９：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（１Ｈ−ピロール
−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−３０：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（１−トリル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オ
ン； Ｅ−３１：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリミジン−５−
イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−３２：６−［２−（２−アミノ−ピリミジン-５−イル）−エチル］−４
−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−３３：４−［２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−オキソ−３
,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−エチル］−ベンゾニトリル； Ｅ−３４：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−ヒドロキシ
メチル−フェニル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−４７：４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−エ
チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−４８：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−２
−イソプロピル−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−
エチル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド； Ｅ−４９：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チ
オフェン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−５０：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（３−メチル−チ
オフェン−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−５１：４−ヒドロキシ−６−［２−（３−ヒドロキシメチル−チオフェン
−２−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
オン； Ｅ−５２：６−［２−（２,６−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒ
ドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−５３：６−［２−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒ
ドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−５４：６−［２−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒ
ドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【０１９３】 Ｅ−５５：６−［２−（３,４,５−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−４
−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−５６：６−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−
４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−５７：６−［２−（２ーエチル−５−フルオロ−フェニル）−エチル］−
４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｅ−５８：６−｛２−［２−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)
-４−フルオロ−フェニル）−エチル｝−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−
５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；および Ｅ−５９：６−［２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−
エチル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２
−オン。
【０１９４】 β−ヒドロキシエステルを経由した４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン
−２−オンの代替合成法 一般的方法９．ケトン（表Ｄ）またはエノン（表Ｂ）からのβ−ヒドロキシエス
テルの製造 ジイソプロピルアミン（１.２５〜１.４当量）を−１０℃に冷却し、１０〜２
０分かけてｎＢｕＬｉ（１.２５当量）で処理した。溶液を−１０℃で１５〜４
５分間攪拌し、次に−６０℃〜−７８℃に冷却した。所望のアセテート（１.２
５当量）をＴＨＦに溶解し、３０〜９０分かけてＬＤＡ溶液中に滴加した。添加
終了後、反応混合物を更に３０〜９０分間−７８℃〜−４０℃で攪拌した。適切
なケトン（実施例Ｃ−１〜Ｃ−３９より）またはエノン（実施例Ｂ−１〜Ｂ−３
０より）をＴＨＦに溶解し、１５〜３０分かけて添加した。反応混合物を室温に
加温し、３〜１８時間攪拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ：氷に注ぎ込み、生成物を
ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。生成物はクロマトグラ
フィーまたは再結晶により精製できた。
【０１９５】 実施例Ｆ−１ ３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−ペ
ンタン酸ｔ−ブチルエステル ｔ−ブチルアセテート（４２.６ミリモル）、ジイソプロピルアミン（４２.６
ミリモル）、ｎＢｕＬｉ（４２.６ミリモル）、４−メチル−１−チオフェン−
３−イル−ペンタン−３−オン（実施例Ｃ−５；２１.３ミリモル）およびＴＨ
Ｆ（１００ml）から一般的方法９に記載の通り標題化合物を製造した。標題化合
物はヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９７：３を溶離剤とするシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製した。 1NMR (CDCl3): δ 0.95(dd, 6H), 1.47(s, 9H), 1.7-2.0(m, 3H), 2.36-2.54(
ABq, 2H), 2.6-2.8(m, 2H), 6.93-6.95(m, 2H), 7.23-7.25(m, 1H) 以下のヒドロキシエステルは実施例Ｃ−１〜Ｃ−５７の類似のケトンまたは実
施例Ｂ−１〜Ｂ−３６のエノンから同様の方法で製造した。
【０１９６】
【表３１】
【０１９７】
【表３２】
【０１９８】
【表３３】
【０１９９】 上記表Ｇの化合物名は下記の通りである： Ｆ−２：５−（３−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−イソプロピ
ル−ペンタ−４−エノン酸ベンジルエステル； Ｆ−３：５−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−イソ
プロピル−ペンタ−４−エノン酸ベンジルエステル； Ｆ−４：３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−（２−トリフルオロメチル
−フェニル）−ペンタ−４−エノン酸ベンジルエステル； Ｆ−５：３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−（３−トリフルオロメチル
−フェニル）−ペンタ−４−エノン酸ベンジルエステル； Ｆ−６：３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−（４−トリフルオロメチル
−フェニル）−ペンタ−４−エノン酸ベンジルエステル； Ｆ−７：５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ヒ
ドロキシ−３−イソプロピル−ペンタ−４−エノン酸ベンジルエステル； Ｆ−８：５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ヒ
ドロキシ−３−イソプロピル−ペンタ−４−エノン酸ベンジルエステル； Ｆ−９：３−ヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−
エチル］−４−メチル−ペンタン酸ｔ−ブチルエステル； Ｆ−１０：３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−フェニル−エチル）−ペ
ンタン酸ｔ−ブチルエステル； Ｆ−１１：３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−フェニル−３−ペンタ−
４−エノン酸ベンジルエステル； Ｆ−１２：５−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−イソプロ
ピル−ペンタ−４−エノン酸ベンジルエステル； Ｆ−１３：３−｛２−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル
−チオフェン−３−イル］−エチル｝−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン
酸エチルエステル； Ｆ−１４：３−ヒドロキシ−４−メチル−３−［２−（２−メチル−チオフェ
ン−３−イル）−エチル］−ペンタン酸ｔ−ブチルエステル； Ｆ−１５：５−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−
３−イソプロピル−ペンタ−４−エノン酸ベンジルエステル； Ｆ−１６：５−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−イ
ソプロピル−ペンタ−４−エノン酸ベンジルエステル；及び Ｆ−１７：５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−
３−イソプロピル−ペンタ−４−エノン酸ｔ−ブチルエステル。
【０２００】 キラルＨＰＬＣによるβ−ヒドロキシエステルエナンチオマーの分離 実施例Ｆ−１（Ｓ） （Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−チオフェン−３−イル−エチ
ル）−ペンタン酸ｔ−ブチルエステル 標題化合物は１：９９ イソプロパノール：ヘキサンを溶離剤とするChiralpak
ADカラム上の分割により製造し、３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−チ
オフェン−３−イル−エチル）−ペンタン酸ｔ−ブチルエステルの両エナンチオ
マーを得た。Ｓエナンチオマーが最初に溶出した。 1H NMR (CDCl3): δ 0.95(dd, 6H), 1.47(s, 9H), 1.7-2.00(m, 3H), 2.36-2.
54(AB q, 2H), 2.6-2.8(m, 2H), 6.93-6.95(m, 2H), 7.23-7.25(m, 1H)
【０２０１】 実施例Ｆ−１（Ｒ） （Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−チオフェン−３−イル−エチ
ル）−ペンタン酸ｔ−ブチルエステル 標題化合物は１：９９ イソプロパノール：ヘキサンを溶離剤とするChiralpak
ADカラム上の化合物Ｆ−９の分割により製造し、３−ヒドロキシ−４−メチル
−３−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−ペンタン酸ｔ−ブチルエステル
の両エナンチオマーを得た。Ｒエナンチオマーは２番目に溶出した。 1H NMR (CDCl3): δ 0.95(dd, 6H), 1.47(s, 9H), 1.7-2.00(m, 3H), 2.36-2.
54(AB q, 2H), 2.6-2.8(m, 2H), 6.93-6.95(m, 2H), 7.23-7.25(m, 1H)
【０２０２】 実施例Ｆ−９（Ｓ） （Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−フ
ェニル）−エチル］−ペンタン酸ｔ−ブチルエステル 標題化合物はイソプロパノール：ヘキサン（１：９９）を溶離剤とするChiral
pak ADカラム上の化合物Ｆ−９の分割により製造し、３−ヒドロキシ−４−メチ
ル−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−ペンタン酸ｔ
−ブチルエステルの両エナンチオマーを得た。MS (APCI): 323 (M+H)
【０２０３】 実施例Ｆ−１４（Ｓ） （Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−３−［２−（２−メチル−チオフェン−
３−イル）−エチル］−ペンタン酸ｔ−ブチルエステル 標題化合物は０.７５：０.２５：９９ エタノール：イソプロパノール：ヘキ
サンを溶離剤とするChiralpak ADカラム上の分割により製造し、３−ヒドロキシ
−４−メチル−３−［２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−エチル］−
ペンタン酸ｔ−ブチルエステルの両エナンチオマーを得た。Ｓエナンチオマーが
最初に溶出した。 1H NMR (CDCl3): δ 0.93-0.97(t, 6H), 1.47(s, 9H), 1.6-1.80(m, 2H), 1.9
1-1.95(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.37-2.40(d, 1H), 2.48-2.51(d, 1H), 2.56-2.6
1(m, 2H), 3.92(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.99(d, 1H)
【０２０４】 一般的方法１０．β−ヒドロキシ酸の製造 適切なβ−ヒドロキシエステル（１当量）をＥｔＯＨに溶解し、アルコキシド
（ＫＯＨまたはＬｉＯＨ）１.４〜２.０当量で処理した。混合物を４〜１８時間
室温で攪拌するか、還流下に加熱した。溶液を濃縮乾固し、残存物をＨ2ＯとＥ
ｔ2Ｏとの間に分配した。水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ2Ｏで抽
出した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。 或いは、ベンジルエステル（化合物Ｆ−２〜Ｆ−８および化合物Ｆ−１１〜Ｆ
−１２）を一般的方法３に記載の通り水素化して相当する酸を得た。
【０２０５】 実施例Ｇ−１（Ｓ） （Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−チオフェン−３−イル−エチ
ル）−ペンタン酸 標題化合物は（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−チオフェン−
３−イル−エチル）−ペンタン酸ｔ−ブチルエステル（実施例−１（Ｓ）；８ミ
リモル）、ＬｉＯＨ（１６ミリモル）、Ｈ2Ｏ（５ml）およびＭｅＯＨ（１５ml)
を用いて一般的方法１０に記載の通り製造した。 1H NMR (CDCl3): δ 0.98(t, 6H), 1.8-2.0(m, 3H), 2.50-2.70(AB q, 2H), 2
.6-2.8(m, 2H), 6.93-6.95(m, 2H), 7.23-7.25(m, 1H) 以下のβ−ヒドロキシ酸は以下に記載する通り加水分解（一般的方法１０）ま
たは水素化分解（一般的方法３に概説）により相当するエステルから製造した。
【０２０６】
【表３４】
【０２０７】
【表３５】
【０２０８】
【表３６】
【０２０９】 上記表Ｈの化合物名は下記の通りである： Ｇ−２：３−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ
−４−メチル−ペンタン酸； Ｇ−３：３−［２−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−３−ヒド
ロキシ−４−メチル−ペンタン酸； Ｇ−４：３−ヒドロキシ−４−メチル−３−［２−（２−トリフルオロメチル
−フェニル）−エチル］−ペンタン酸； Ｇ−５：３−ヒドロキシ−４−メチル−３−［２−（３−トリフルオロメチル
−フェニル）−エチル］−ペンタン酸； Ｇ−６：３−ヒドロキシ−４−メチル−３−［２−（４−トリフルオロメチル
−フェニル）−エチル］−ペンタン酸； Ｇ−７：３−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−
エチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸； Ｇ−８：３−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−
エチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸； Ｇ−９：（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェ
ニル）−エチル］−４−メチル−ペンタン酸； Ｇ−１０：３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−フェニル−エチル）−ペ
ンタン酸； Ｇ−１１：３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキ
シ−４−メチル−ペンタン酸； Ｇ−１２：３−｛２−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ−メチ
ル）−チオフェン−３−イル］−エチル｝−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペン
タン酸； Ｇ−１３：３−ヒドロキシ−４−メチル−３−［２−（２−メチル−チオフェ
ン−３−イル）−エチル］−ペンタン酸； Ｇ−１４：３−［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−
３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸； Ｇ−１５：３−［２−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−３−ヒ
ドロキシ−４−メチル−ペンタン酸；及び Ｇ−１６：３−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−
３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸。
【０２１０】 ラセミ体のβ−ヒドロキシ酸エナンチオマーの分割 実施例Ｇ−２（Ｒ） （Ｒ）−３−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−
４−メチル−ペンタン酸 表Ｈのラセミ体化合物Ｇ−２（４２.０ｇ、１６５ミリモル）をＥｔＯＡｃ ４
１０mlに溶解し、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（１０.０１ｇ、８２.５８
ミリモル）で処理した。得られたスラリーをスチームバス上に置き、還流下に加
熱し、固体を完全に溶解した。一夜かけてゆっくり溶液を室温に戻した。次にフ
ラスコを５℃に冷却し、固体を濾過し、冷ＥｔＯＡｃおよびＥｔ2Ｏで洗浄した
。生成物をスチームバス上の熱ＥｔＯＡｃ（１１０ml）から再結晶させ、次に一
夜かけてゆっくり室温に戻した。次にフラスコを冷却（５℃）し、固体を濾過し
、冷ＥｔＯＡｃ次いでＥｔ2Ｏで洗浄し、所望の化合物を得た。単離した固体（
遊離酸形態）のＨＰＬＣ分析：（AD chiralpakカラム、１ml／分、９７.５％ヘ
キサン：２.５％ＩＰＡ＋０.１％ＴＦＡ） 保持時間：１９.６０分（９５.３％） ２２.６７分（４.７％）
【０２１１】 実施例Ｇ−２（Ｓ） （Ｓ）−３−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−
４−メチル−ペンタン酸 溶液を４８時間放置した後実施例Ｇ−２（Ｒ）の母液から第２の固体を単離し
た。混合物を数時間アイスバス中０℃に冷却した。固体を濾過し、冷ＥｔＯＡｃ
次いでＥｔ2Ｏで洗浄した。単離した固体（遊離酸形態）のＨＰＬＣ分析：（AD
chiralpakカラム、１ml／分、９７.５％ヘキサン：２.５％ＩＰＡ＋０.１％ＴＦ
Ａ） 保持時間：１８.１１分（１１.７６％） １９.２８分（８８.２４％）
【０２１２】 単離した固体をスチームバス上の熱ＥｔＯＡｃ（〜１００ml）から再結晶させ
、一夜かけてゆっくり室温に戻した。次に混合物を２時間アイスバス中で冷却し
た。得られた固体を濾過し、冷ＥｔＯＡｃ次いでＥｔ2Ｏで洗浄し、所望のエナ
ンチオマーを得た。１Ｎ ＨＣｌで塩を処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出するこ
とにより遊離酸を得た。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し
、濃縮して分割されたβ−ヒドロキシ酸を得た。単離した固体（遊離酸形態）の
ＨＰＬＣ分析：（AD chiralpakカラム、１ml／分、９７.５％ヘキサン：２.５％
ＩＰＡ＋０.１％ＴＦＡ） 保持時間：１８.２０分（３.４％） １９.４２分（９６.６％）
【０２１３】 実施例Ｇ−３（Ｒ） （Ｒ）−３−［２−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−３−ヒドロ
キシ−４−メチル−ペンタン酸 表Ｈの化合物Ｇ−３（１６.０ｇ、５８.８ミリモル）をＥｔＯＡｃ １５０ml
に溶解し、(Ｓ)−α−メチルベンジルアミン（３.７７ｇ、３１.１４ミリモル）
で処理した。得られた濃厚な懸濁液をスチームバス上に置き、還流下に加熱した
。更にＥｔＯＡｃ（２４０ml）次いで熱イソプロパノール（約８０ml）を固体が
溶解するまで添加した。溶液を一夜かけてゆっくり室温に戻した。次に混合物を
約０℃まで冷却した。得られた固体を濾過し、冷ＥｔＯＡｃ次いでＥｔ2Ｏで洗
浄し、所望のエナンチオマーを得た。単離した固体（遊離酸形態）のＨＰＬＣ分
析：（AD chiralpakカラム、１ml／分、９７.５％ヘキサン：２.５％ＩＰＡ＋０
.１％ＴＦＡ） 保持時間：２３.８０分（７.７％） ２５.１０分（９２.３％）
【０２１４】 単離した固体をスチームバス上の熱ＩＰＡ（１２０ml）およびＥｔＯＡｃ（６
００ml）に溶解し、次に一夜かけてゆっくり室温に戻した。フラスコを数時間ア
イスバス中で冷却し、次に濾過した。固体を冷ＥｔＯＡｃ次いでＥｔ2Ｏで洗浄
し、純粋な立体異性体を得た。１Ｎ ＨＣｌで塩を処理し、次いでＥｔＯＡｃで
抽出することにより遊離酸を得た。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、濾過し、濃縮して分割されたβ−ヒドロキシ酸を得た。単離した固体（遊離
酸形態）のＨＰＬＣ分析：（AD chiralpakカラム、１ml／分、９７.５％ヘキサ
ン：２.５％ＩＰＡ＋０.１％ＴＦＡ） 保持時間：２５.９０分（＞９９％）
【０２１５】 実施例Ｇ−３（Ｓ） （Ｓ）−３−［２−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−３−ヒドロ
キシ−４−メチル−ペンタン酸 ジアステレオマー塩Ｇ−３（Ｒ）の単離で得られた母液を１Ｎ ＨＣｌで処理
し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾
過し、濃縮して化合物Ｇ−３を遊離させた。ＨＰＬＣ分析により単離された物質
は前に単離された固体（ジアステレオマー塩Ｇ−３（Ｒ））との比較に基づけば
７８％（Ｓ）：２２％（Ｒ）であった。β−ヒドロキシ酸Ｇ−３（９.７５ｇ、
３５.８ミリモル）をＥｔＯＡｃ １００mlに溶解し、（Ｒ）−α−メチルベンジ
ルアミン（３.２５ｇ、２６.８６ミリモル）で処理した。得られた濃厚な懸濁液
をスチームバス上に置き、還流下に加熱した。更にＥｔＯＡｃ（５０ml）、つい
で熱ＩＰＡ（１００ml）を固体が溶解するまで少量ずつ添加した。溶液を一夜か
けて室温に戻した。次に混合物をアイスバス中で０℃に冷却した。得られた固体
を濾過し、冷ＥｔＯＡｃ次いでＥｔ2Ｏで洗浄した。１Ｎ ＨＣｌで塩を処理し、
次いでＥｔＯＡｃで抽出することにより遊離酸を得た。有機相を塩水で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して分割されたβ−ヒドロキシ酸を得た。
単離した物質（遊離酸形態）のＨＰＬＣ分析：（AD chiralpakカラム、１ml／分
、９７.５％ヘキサン：２.５％ＩＰＡ＋０.１％ＴＦＡ） 保持時間：２２.０６分（９６.９％） ２４.３４分（３.１％）
【０２１６】 実施例Ｇ−１０（Ｓ） （Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−フェニル−エチル）−ペンタ
ン酸 化合物Ｇ−１０（１５.０ｇ、６３.４８ミリモル）をＥｔＯＡｃ １５５mlに
溶解し、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（４.２３ｇ、３４.９１ミリモル）
で処理した。得られたスラリーをスチームバス上に置き、固体が全て溶解する還
流温度で加熱した。溶液を一夜かけてゆっくり室温に戻し、次に−２０℃に冷却
した。冷ＥｔＯＡｃを添加し、固体を濾過し、冷ＥｔＯＡｃおよびＥｔ2Ｏで洗
浄し、標題化合物を得た。１Ｎ ＨＣｌで塩を処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出
することにより遊離酸を得た。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
濾過し、濃縮して分割されたβ−ヒドロキシ酸を得た。単離した固体（遊離酸形
態）のＨＰＬＣ分析：（OD chiralpakカラム、１ml／分、９７.５％ヘキサン：
２.５％ＩＰＡ：＋０.１％ギ酸） 保持時間：２０.６７分（４.４％） ２２.２４分（９５.６％）
【０２１７】 実施例Ｇ−１０（Ｒ） （Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−フェニル−エチル）−ペンタ
ン酸 ジアステレオマー塩Ｇ−１０（Ｓ）の単離で得られた母液を１Ｎ ＨＣｌで処
理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
濾過し、濃縮して遊離のβ−ヒドロキシ酸を遊離させた。ＨＰＬＣ分析によれば
単離された物質は７３％（Ｒ）：２７％（Ｓ）であった。β−ヒドロキシ酸Ｇ−
１０（１当量）をＥｔＯＡｃ ６００mlに溶解し、（Ｒ）−α−メチルベンジル
アミン（０.７４当量）で処理した。得られた懸濁液をスチームバス上に置き、
還流下に加熱した。溶液をゆっくり室温に戻し、アイスバス中で０℃に冷却した
。得られた固体を濾過し、冷ＥｔＯＡｃ次いでＥｔ2Ｏで洗浄して標題化合物を
得た。１Ｎ ＨＣｌで塩を処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出することにより遊離
酸を得た。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して分
割されたβ−ヒドロキシ酸を得た。単離した固体（遊離酸形態）のＨＰＬＣ分析
：（OD chiralpakカラム、１ml／分、９７.５％ヘキサン：２.５％ＩＰＡ：＋０
.１％ギ酸） 保持時間：２１.８６分（９５.６％） ２３.７５分（４.４％）
【０２１８】 実施例Ｇ−１１（Ｒ） （Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−
４−メチル−ペンタン酸 化合物Ｇ−１１（３７.１ｇ、１４６ミリモル）をＥｔＯＡｃ ３７５mlに溶解
し、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（４.２３ｇ、３４.９ミリモル）で処理
した。得られたスラリーを還流下に加熱し、更に５０〜１００mlのＥｔＯＡｃで
希釈し、固体が完全に溶解するまで熱イソプロパノールで処理した。溶液をゆっ
くり室温に戻し、次に約１時間アイスバス中で０℃に冷却した。冷ＥｔＯＡｃを
添加し、固体を濾過し、冷ＥｔＯＡｃおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、標題化合物を得
た。単離した固体（遊離酸形態）のＨＰＬＣ分析：（AS chiralpakカラム、１ml
／分、９８％ヘキサン：２％ＩＰＡ：＋０.１％ギ酸） 保持時間：１６.８１分（７.５２％） ２１.４２分（９２.４８％）
【０２１９】 単離された固体およびＥｔＯＡｃ ４５０mlを還流下に加熱し、固体が溶解す
るまで熱イソプロパノールで処理した。溶液を一夜かけてゆっくり室温に戻した
。次にフラスコを−１０〜−１５℃に冷却し、冷ＥｔＯＡｃで処理した。固体を
濾過し、冷ＥｔＯＡｃ次いでＥｔ2Ｏで洗浄して標題化合物を得た。１Ｎ ＨＣｌ
で塩を処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出することにより遊離酸を得た。有機相を
塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して分割されたβ−ヒドロ
キシ酸を得た。単離した固体（遊離酸形態）のＨＰＬＣ分析：（AS chiralpakカ
ラム、１ml／分、９８％ヘキサン：２％ＩＰＡ：＋０.１％ギ酸） 保持時間：１６.７４分（１.１９％） ２０.９５分（９８.８１％）
【０２２０】 実施例Ｇ−１１（Ｓ） （Ｓ）−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−
４−メチル−ペンタン酸 Ｇ−１１（Ｒ）エナンチオマーの単離で得られた母液を合わせ１Ｎ ＨＣｌで
処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し
、濾過し、濃縮して遊離のβ−ヒドロキシ酸を遊離させた。ＨＰＬＣ分析によれ
ば単離された物質は７９％（Ｓ）：２１％（Ｒ）であった。β−ヒドロキシ酸Ｇ
−１１（２２.６ｇ、８９.０ミリモル）をＥｔＯＡｃ ２５０mlに溶解し、（Ｒ)
−α−メチルベンジルアミン（９.１７ｇ、７５.６４ミリモル）で処理した。得
られた混合物をスチームバス上に置き、還流下に加熱し、更に約１００mlのＥｔ
ＯＡｃで希釈し、固体が完全に溶解するまで熱イソプロパノールで処理した。溶
液を一夜かけてゆっくり室温に戻し、次に−１０〜−１５℃まで冷却した。冷Ｅ
ｔＯＡｃを添加し、固体を濾過し、冷ＥｔＯＡｃ次いでＥｔ2Ｏで洗浄し、標題
化合物を得た。１Ｎ ＨＣｌで塩を処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出することに
より遊離酸を得た。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃
縮して分割されたβ−ヒドロキシ酸を得た。単離した固体（遊離酸形態）のＨＰ
ＬＣ分析：（AS chiralpakカラム、１ml／分、９８％ヘキサン：２％ＩＰＡ：＋
０.１％ギ酸） 保持時間：１６.６１分（９６.１７％） ２０.７７分（３.８３％）
【０２２１】 実施例Ｇ−１４（Ｓ） （Ｓ）−３−［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−３−
ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸 化合物Ｇ−１４（２８.３ｇ、１０５ミリモル）をＥｔＯＡｃ ２７０mlに溶解
し、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（６.５２ｇ、５３.８ミリモル）で処理
した。沈殿は形成しなかった。２時間後溶媒を蒸発させた。得られた残存物にヘ
キサン２００mlを添加し、固体が溶解するまでスチームバス上でフラスコを還流
した。Ｅｔ2Ｏ（２０ml）を添加し、溶液を一夜かけてゆっくり室温にまで戻し
た。得られた固体を濾過し、冷ヘキサン／Ｅｔ2Ｏで洗浄した。単離した固体（
遊離酸形態）のＨＰＬＣ分析：（AS chiralpakカラム、.８ml／分、９８％ヘキ
サン／２％ＩＰＡ／０.１％ギ酸） 保持時間：１６.３８分（８０.７６％） ２２.６７分（１９.２４％）
【０２２２】 単離した固体、Ｅｔ2Ｏ（１００ml）およびヘキサン（２００ml）をスチーム
バス上で還流下に加熱した。固体がすべて溶解するまでＥｔＯＡｃを添加した（
約１５０mL）。ヘキサンを更に２００ml添加し、混合物を還流状態に戻し、次に
一夜かけてゆっくり室温に戻した。次にフラスコを２時間約５℃に冷却した。得
られた固体を濾過し、冷Ｅｔ2Ｏで洗浄し、標題化合物を得た。単離した固体（
遊離酸形態）のＨＰＬＣ分析：（AS chiralpakカラム、１ml／分、９８％ヘキサ
ン／２％ＩＰＡ／＋０.１％ギ酸） 保持時間：１２.１２分（９４.８％） ２４.１０分（５.２％）
【０２２３】 実施例Ｇ−１５（Ｓ） （Ｓ）−３−［２−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−３−ヒドロ
キシ−４−メチル−ペンタン酸 化合物Ｇ−１５（２４.６ｇ、９０.５ミリモル）をＥｔＯＡｃ ２３５mlに溶
解し、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（６.０３ｇ、４９.８ミリモル）で処
理した。得られたスラリーをスチームバス上に置き、固体が全て溶解するまで還
流下に加熱した。溶液を冷却し、ヘキサンを添加した（約１００ml）。溶液を還
流状態に戻し、スチームを停止し、混合物を一夜かけて室温に戻した。次にフラ
スコを１時間約５℃に冷却した。得られた固体を濾過し、冷Ｅｔ2Ｏで洗浄した
。単離した固体（遊離酸形態）のＨＰＬＣ分析：(AS chiralpakカラム、１.０ml
／分、９８％ヘキサン／２％ＩＰＡ／＋０.１％ギ酸） 保持時間：１２.５１分（９２.３％） １４.８３分（７.７％）
【０２２４】 固体をＥｔＯＡｃ（約３００ml）に懸濁し、スチームバス上で還流下に加熱し
た。固体が溶解しない場合は、物質が完全に溶解するまで少しずつイソプロパノ
ール（約２０ml）を添加した。更に１００mlのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を還
流状態に戻し、一夜かけて室温に戻した。次にフラスコを２時間約５℃に冷却し
た。得られた固体を濾過し、冷Ｅｔ2Ｏで洗浄し、標題化合物を得た。単離した
固体（遊離酸形態）のＨＰＬＣ分析：（AS chiralpakカラム、１ml／分、９８％
ヘキサン／２％ＩＰＡ／＋０.１％ギ酸） 保持時間：１２.６５分（９８.０％） １５.１０分（２.０％）
【０２２５】 実施例Ｇ−１６（Ｓ） （Ｓ）−３−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−３−
ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸 化合物Ｇ−１６（偏在化：６２％（Ｓ）−エナンチオマー／３８％（Ｒ）エナ
ンチオマー）（１１.１ｇ、４１.５ミリモル）をＥｔＯＡｃ １２０mlに溶解し
、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（６.５２ｇ、５３.７９ミリモル）で処理
した。得られた懸濁液を固体が全て溶解するまで還流下に加熱し、その後溶液を
一夜かけて室温に戻した。反応フラスコを１時間０℃に冷却した。得られた固体
を濾過し、冷Ｅｔ2Ｏで洗浄した。単離した固体（遊離酸形態）のＨＰＬＣ分析
：（AS chiralpakカラム、.８ml／分、９８％ヘキサン／２％ＩＰＡ／＋０.１％
ギ酸） 保持時間：１５.８６分（７９.４３％） １９.３４分（２０.５７％）
【０２２６】 単離した固体をＥｔＯＡｃ（１５０mL）およびイソプロパノール（１０mL）に
懸濁し、全ての固体が溶解するまでスチームバス上に還流下に加熱した。溶液を
一夜かけて室温に戻し、次に１時間０℃に冷却した。得られた固体を濾過し、冷
Ｅｔ2Ｏで洗浄し、標題化合物を得た。単離した固体（遊離酸形態）のＨＰＬＣ
分析：（AS chiralpakカラム、.８ml／分、９８％ヘキサン／２％ＩＰＡ／＋０.
１％ギ酸） 保持時間：１５.８３分（９２.０％） １９.３４分（８.０％）
【０２２７】 ＥｔＯＡｃ（１３０ml）およびイソプロパノール（６ml）中の単離した固体を
再度固体が溶解するまでスチームバス上に還流下に加熱した。スチームを止め溶
液を一夜かけて室温に戻した。反応フラスコを１時間０℃に冷却した。得られた
固体を濾過し、冷Ｅｔ2Ｏで洗浄し、標題化合物を得た。単離した固体（遊離酸
形態）のＨＰＬＣ分析：（AS chiralpakカラム、.８ml／分、９８％ヘキサン／
２％ＩＰＡ／＋０.１％ギ酸） 保持時間：１５.８３分（９６.７％） １９.３４分（３.３％）
【０２２８】 実施例Ｈ ビス［３−メトキシ−３−オキソプロパノエート−（１−）−Ｏ,Ｏ′］マグネ
セート モノメチルマロネート（２.３９ｇ、２０ミリモル）およびＴＨＦ（５０ml）
中のマグネシウムエトキシド（１.１６ｇ、１０ミリモル）を室温で３時間攪拌
した。溶液を真空下に濃縮し標題化合物を得た。生成物は粗製のまま次工程に用
いた。
【０２２９】 一般的方法１１．中間体４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−オンの代
替合成法のためのβ−ヒドロキシ酸からのキラル（またはラセミ体の）β−ケト
エステルの製造 上記の通り単離したキラルβ−ヒドロキシ酸（または表Ｈのラセミ体）(１.０
当量）、ＴＨＦ（３０ml）、およびカルボニルジイミダゾール（１.２〜３当量)
の溶液を室温で３〜１８時間攪拌した。実施例Ｈのビス［３−メトキシ−３−オ
キソプロパノエート（１−）−Ｏ,Ｏ′］マグネセート（１〜２当量）を添加し
、反応混合物を室温で６〜７２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残存物をＥ
ｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間に分配した。有機層を水性ＮａＨＣＯ3および塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。精製はシリカゲルクロマトグラフ
ィーで行なうか、または、物質は粗製のまま使用した。
【０２３０】 実施例Ｉ−１（Ｓ） （Ｓ）−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−チオフェン−３
−イル−エチル）−ヘプタン酸エチルエステル （Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−チオフェン−３−イル−エ
チル）−ペンタン酸（実施例Ｇ−１（Ｓ）より；７.８１ミリモル）、カルボニ
ルジイミダゾール（８.５９ミリモル）、ビス［３−メトキシ−３−オキソプロ
パノエート（１−）−Ｏ,Ｏ′］マグネセート（１５.６２ミリモル）およびＴＨ
Ｆ（８５ml）を用いて一般的方法１１に記載の通り標題化合物を製造した。精製
はシリカゲルクロマトグラフィーを用いて行ない、１００％ＣＨ2Ｃｌ2で溶離し
た。 1H NMR (CDCl3):δ0.94(dd, 6H), 1.27(t, 3H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.9-2.0(
m, 1H), 2.65-2.75(m, 3H), 2.80(d, 1H), 3.48(s, 2H), 4.15-4.25(m, 2H), 6.
93(m, 2H), 7.2-7.3(m, 1H)
【０２３１】 実施例Ｉ−２（Ｓ） ５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロキシ−６−メチ
ル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル、（Ｓ）エナンチオマー ＴＨＦ １００ml中の化合物Ｇ−２（Ｓ）（５.８５ｇ、２３.００ミリモル）
およびＣＤＩ（８.２１ｇ、５０.６１ミリモル）から一般的方法１１に従って標
題化合物を製造した。室温で窒素下３.５時間攪拌した後、ビス［３−メトキシ
−３−オキソプロパノエート（１−）−Ｏ,Ｏ′］マグネセート（１３.９４ｇ、
４８.３１ミリモル）を添加し、混合物を一夜室温で攪拌した。生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離して標
題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 0.93(d, 3H), 0.95(d, 3H), 1.27(m, 3H), 1.77-1.83(m,
2H), 1.91-2.01(m, 1H), 2.63-2.69(m, 2H), 2.71(d, 1H), 2.83(d, 1H), 3.48
(s, 2H), 3.61(s, 1H), 4.19(m, 2H), 6.84-6.90(m, 2H), 6.95(d, 1H), 7.19-7
.24(m, 1H) 以下に示すβ−ケトエステルを適切なキラル（またはラセミ体−実施例Ｇ−１
〜Ｇ−１６）のβ−ケト酸から同様の方法で製造した。
【０２３２】
【表３７】
【０２３３】
【表３８】
【０２３４】
【表３９】
【０２３５】 上記表Ｉの化合物名は下記の通りである： Ｉ−２：(Ｒ)−５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒド
ロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル； Ｉ−３：５−［２−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒド
ロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル(Ｒ及びＳ異性体)
； Ｉ−４：５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−［２−（２−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−エチル］−ヘプタン酸エチルエステル； Ｉ−５：５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−［２−（３−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−エチル］−ヘプタン酸エチルエステル； Ｉ−６：５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−［２−（４−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−エチル］−ヘプタン酸エチルエステル； Ｉ−７：５−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−
エチル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステ
ル； Ｉ−８：５−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−
エチル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステ
ル； Ｉ−９：(Ｓ)−５−ヒドロキシ−５−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニ
ル）−エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル； Ｉ−１０：５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−フェニル−
エチル）−ヘプタン酸エチルエステル（Ｒ及びＳ異性体）； Ｉ−１１：５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロキ
シ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル（Ｓ及びＲ異性体)； Ｉ−１２：５−｛２−［４−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)
−チオフェン−３−イル］−エチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキ
ソ−ヘプタン酸エチルエステル； Ｉ−１３：(Ｓ)−５−ヒドロキシ−６−メチル−５−［２−（２−メチル−チ
オフェン−３−イル）−エチル］−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル； Ｉ−１４：(Ｓ)−５−［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチ
ル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル; Ｉ−１５：(Ｓ)−５−［２−（３,５−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）
−エチル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエス
テル；及び Ｉ−１６：(Ｓ)−５−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチ
ル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル。
【０２３６】 中間体４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オンの代替合成法（キ
ラルおよびラセミ体の中間体の双方） 実施例Ｊ−１（Ｓ） （Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−イル
−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン （Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−チオフェン−３−
イル−エチル）−ヘプタン酸エチルエステル（６.４ミリモル）、０.１Ｎ Ｎａ
ＯＨ（４００ml）およびＴＨＦ（４０ml）を用いて一般的方法８に記載の通り標
題化合物を製造した。生成物をＥｔ2Ｏから磨砕した。融点１１７〜１２３℃。 以下のキラルジヒドロピロンを同様の方法で製造した。
【０２３７】
【表４０】
【０２３８】
【表４１】
【０２３９】
【表４２】
【０２４０】 上記表Ｊの化合物名は下記の通りである： Ｊ−２：６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ
−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（Ｒ及びＳ異性体); Ｊ−３：６−［２−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒド
ロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（Ｒ及びＳ異
性体）； Ｊ−４：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−トリフルオロ
メチル−フェニル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｊ−５：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（３−トリフルオロ
メチル−フェニル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｊ−６：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−トリフルオロ
メチル−フェニル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｊ−７：６−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−
エチル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２
−オン； Ｊ−８：６−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−
エチル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２
−オン； Ｊ−９：(Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニ
ル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｊ−１１：４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−(２−フェニル−エチル)
−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（Ｒ及びＳ異性体）； Ｊ−１２：６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキ
シ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（Ｒ及びＳ異性体)
； Ｊ−１３：４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシメチル−チオフェン
−３−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
オン； Ｊ−１４：(Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−メチ
ル−チオフェン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン
； Ｊ−１５：(Ｓ)−６−［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチ
ル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オ
ン； Ｊ−１６：(Ｓ)−６−［２−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−
４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；及
び Ｊ−１７：(Ｓ)−６−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチ
ル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オ
ン。
【０２４１】 トシルチオレート側鎖の合成 一般的方法１２．ニトロ中間体の製造 適切なアルキルベンゼン（１当量）を酢酸および無水酢酸に溶解した。溶液に
硫酸、次いで７０％硝酸または発煙硝酸（１〜１.５当量；濃硫酸の硝酸に対す
る比は１：２）を０℃で滴加した。添加終了後、反応混合物を室温にまで加温し
た。反応混合物を６〜１８時間室温〜８０℃に維持した。反応混合物を氷に注ぎ
込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物を蒸留またはシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。
【０２４２】 実施例Ｋ １−ブロモ−４−ｔ−ブチル−２−ニトロ−ベンゼン １−ブロモ−４−ｔ−ブチル−ベンゼン（１５ｇ）、酢酸（１０ml）、硝酸（
６.５ｇ）および硫酸（１３ｇ）を用いて一般的方法１２に記載の通り反応を行
なった。MS (APCI): 291
【０２４３】 一般的方法１３．ベンズチアゾールの製造 ＭｅＯＨまたは酢酸中のアリールアミン（１当量）にナトリウムまたはカリウ
ムまたはチオシアン酸アンモニウム（３〜６当量）を添加した。反応混合物を０
℃〜室温で攪拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、臭素（２〜２.２当量）
または臭化ナトリウム（２〜２.２当量）および臭素（２〜２.２当量）の溶液を
滴加して処理した。添加終了後、反応混合物をゆっくり室温まで加温し、４〜２
４時間室温で攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液に添加し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した（２〜４回）。ＥｔＯＡｃ層を分離し、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。有機層を濃縮し、残存物を結晶化またはシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２４４】 実施例Ｌ−１ ５−ｔ−ブチル−６−チオシアナト−ベンゾチアゾール−２−イル−アミン １−ブロモ−４−ｔ−ブチル−２−ニトロ−ベンゼン（１８ｇ）を１０％Ｐｄ
／Ｃ（１ｇ）およびＭｅＯＨ（１００ml）を用いて水素雰囲気下（５０psi）一
般的方法３に記載の通り還元した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。残存物を
ＥｔＯＡｃ（１００ml）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびＨ2Ｏで洗
浄した。溶液を乾燥し、濃縮した。残存物をフラッシュクロマトグラフィーで精
製し、３−ｔ−ブチル−フェニルアミンを得た。MS（APCI): 150（M+H）。
【０２４５】 ３−ｔ−ブチル−フェニルアミン（９.４ｇ、６３ミリモル）、チオシアン酸
ナトリウム（３０.７ｇ、３７９ミリモル）、臭化ナトリウム（１４.３ｇ、１３
９ミリモル）、臭素（２２.２ｇ、１３９ミリモル）およびＭｅＯＨ（３００ml)
を用いて一般的方法１３に記載の通り製造した。粗製の反応混合物をフラッシュ
クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中７５％
ＥｔＯＡｃ）により精製した。MS（APCI): 264（M+H）。
【０２４６】 実施例Ｌ−２ ５−イソプロピル−６−チオシアナト−ベンゾチアゾール−２−イル−アミン ３−イソプロピル−フェニルアミン（２０.８ｇ、１５４ミリモル)、チオシア
ン酸ナトリウム（７４.８ｇ、９２３ミリモル）、臭化ナトリウム（３４.８ｇ、
３３８ミリモル）、臭素（５４.１ｇ、３３８ミリモル）およびＭｅＯＨ（３０
０ml）を用いて一般的方法１３に従って製造した。粗製の反応混合物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＥｔＯＡｃ）
により精製した。MS（APCI): 250（M+H）。
【０２４７】 実施例Ｌ−３、Ｌ−４およびＬ−５ ２−イソプロピル−４−イソチオシアナト−５−メチル−フェニルアミン、７−
イソプロピル−４−メチル−６−チオシアナト−ベンゾチアゾール−２−イル−
アミン、および、４−イソプロピル−７−メチル−６−チオシアナト−ベンゾチ
アゾール−２−イル−アミン ２−イソプロピル−５−メチル−フェニルアミン（３−イソプロピル−６−メ
チル−フェニルアミン約１０％含有）（２０.０ｇ、１３４ミリモル）、チオシ
アン酸ナトリウム（６５.３ｇ、８０５ミリモル）、臭化ナトリウム（３０.４ｇ
、２９５ミリモル）、臭素（４７.２ｇ、２９５ミリモル）およびＭｅＯＨ（３
００ml）を用いて一般的方法１３に従って標題化合物を製造した。粗製の反応混
合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ〜
ヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。
【０２４８】 Ｌ−３：２−イソプロピル−４−イソチオシアナト−５−メチル−フェニルア
ミン：ｔｌｃ上最上部のスポット：MS（APCI): 207（M+H）。 Ｌ−４：４−イソプロピル−７−メチル−６−チオシアナト−ベンゾチアゾー
ル−２−イル−アミン：ｔｌｃ上中央のスポット：MS（APCI): 264（M+H), 239
。 Ｌ−５：７−イソプロピル−４−メチル−６−チオシアナト−ベンゾチアゾー
ル−２−イル−アミン：ｔｌｃ上最下部のスポット：MS（APCI): 264（M+H）。
【０２４９】 実施例Ｌ−６ ６−ｔ−ブチル−４−チオシアナト−ベンゾチアゾール−２−イル−アミン ４−ｔ−ブチル−フェニルアミン（１６.２ｇ、１０９ミリモル）、チオシア
ン酸ナトリウム（５３.０ｇ、６５３ミリモル）、臭化ナトリウム（２４.６ｇ、
２４０ミリモル）、臭素（３８.３ｇ、２４０ミリモル）およびＭｅＯＨ（３０
０ml）を用いて一般的方法１３に従って標題化合物を製造した。粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によ
り精製した。MS（APCI): 263（M）。
【０２５０】 一般的方法１４：ＳＣＮ基の脱離 変性ＥｔＯＨ中のＳＣＮ中間体の溶液をジチオスレイトール（３〜５当量）お
よび０.２Ｍ ＫＨ2ＰＯ4を用いて（４：１ ＥｔＯＨ：緩衝液の比で）処理した
。混合物を０〜５０℃で６〜４８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ2Ｏおよび
ＣＨＣｌ3を添加し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、
濃縮した。得られた残存物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付
した。
【０２５１】 一般的方法１４ｂ：ＳＣＮ基の脱離の別法 チオシアネート（１当量）をＴＨＦに溶解し、硫化水素ナトリウム（３当量）
およびナトリウムボロハイドライド（６当量）で処理した。ＭｅＯＨおよび水（
２：１）の混合物を０℃で滴加し、反応混合物を一夜室温で攪拌した。水および
トルエンを添加し、反応混合物を０℃で氷酢酸でクエンチングした。有機層を分
離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。有機層を濃縮し、粗生成物を更
に精製することなく使用した。
【０２５２】 実施例Ｍ−１ ２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−チオール ５−ｔ−ブチル−６−チオシアナト−ベンゾチアゾール−２−イル−アミン（
実施例Ｌ−１：８ｇ、３０ミリモル）、ジチオスレイトール（１８.７ｇ、１２
１ミリモル）、ＥｔＯＨ（２００ml）およびリン酸塩緩衝液（５０ml）を用いて
一般的方法１４に従って標題化合物を製造した。MS（APCI): 239（M+H）。
【０２５３】 実施例Ｍ−２ ２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−チオールおよび５−イ
ソプロピル−ベンゾチアゾール−６−チオール ５−イソプロピル−６−チオシアナト−ベンゾチアゾール−２−イル−アミン
（実施例Ｌ−２；２３.５ｇ、９４.４ミリモル）、ジチオスレイトール（５８.
２ｇ、３７７ミリモル）、ＥｔＯＨ（３００ml）およびリン酸塩緩衝液（１５０
ml）を用いて一般的方法１４に従って標題化合物を製造した。反応混合物を一夜
還流下に維持した。反応混合物には１：２の比で２−アミノ−５−イソプロピル
−ベンゾチアゾール−６−チオールおよび５−イソプロピル−ベンゾチアゾール
−６−チオールが含有されていた。粗製の反応混合物を更に精製することなくそ
のまま用いた。２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−チオー
ル：MS (APCI): 225 (M+H)；５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−チオー
ル：MS（APCI）:210（M+H）。
【０２５４】 実施例Ｍ−３ ２−アミノ−７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾチアゾール−６-チオール ７−イソプロピル−４−メチル−６−チオシアナト−ベンゾチアゾール−２−
イル−アミン（実施例Ｌ−５；１１.５ｇ、４３.７ミリモル）、ジチオスレイト
ール（２７.０ｇ、１７５ミリモル）、ＥｔＯＨ（２００ml）およびリン酸塩緩
衝液（５０ml）を用いて一般的方法１４に従って標題化合物を製造した。MS（AP
CI): 239（M+H）。
【０２５５】 実施例Ｍ−４ ２−アミノ−６−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−４−チオール ６−ｔ−ブチル−４−チオシアナト−ベンゾチアゾール−２−イル−アミン（
実施例Ｌ−６；２.０ｇ、７.６ミリモル）、ジチオスレイトール（４.６ｇ、３
０ミリモル）、リン酸塩緩衝液ｐＨ７（１０ml）およびＥｔＯＨ（５０ml）を用
いて一般的方法１４に従って標題化合物を製造した。粗生成物を更に精製するこ
となく使用した。MS（APCI): 239（M+H）。
【０２５６】 実施例Ｎ ２−（メチルオキシカルボニル）アミノ−４−イソプロピル−７−メチル−ベン
ゾチアゾール−６−チオール ＣＨ2Ｃｌ2（２５ml）およびピリジン（５ml）に溶解した４−イソプロピル−
７−メチル−６−チオシアナト−ベンゾチアゾール−２−イル−アミン（実施例
Ｌ−４；４.０ｇ、１７ミリモル）に、０℃でメチルクロロホルメートを添加し
た。反応混合物を２時間室温で攪拌した。反応混合物にＨ2Ｏ、次いでＥｔＯＡ
ｃ（１００ml）を添加した。有機層を２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を蒸発させ、残存物
をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜ヘキサン中２５％ＥｔＯ
Ａｃ）で精製し、２−（メチルオキシカルボニル）アミノ−４−イソプロピル−
７−メチル−６−チオシアナト−ベンゾチアゾールを得た。MS（APCI): 322（M+
H）。
【０２５７】 ２−（メチルオキシカルボニル）アミノ−４−イソプロピル−７−メチル−６
−チオシアナト−ベンゾチアゾール（１.５ｇ、４.７ミリモル）、ジチオスレイ
トール（２.９ｇ、１８.７ミリモル）、ＥｔＯＨ（５０ml）およびリン酸塩緩衝
液（１５ml）を用いて一般的方法１４に従って標題化合物を製造した。MS (APCI
): 296 (M-H）。
【０２５８】 ベンゾチオフェンの製造 実施例Ｏ ３−ｔ−ブチル−２−メルカプト−ベンゾ［ｂ］チオフェン Ｅｔ2Ｏ（３０ml、窒素雰囲気下）中の３−ｔ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン（２.００ｇ、１０.４ミリモル；J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1972; 3:
414-18）の溶液をｎＢｕＬｉの１.６Ｍヘキサン溶液（３.７５ml、１２ミリモ
ル）で処理し、一夜攪拌した。次に混合物を０℃に冷却し、乾燥沈殿イオウ（０
.３８ｇ、１２ミリモル）で処理した。混合物を２時間攪拌し、次に氷水でクエ
ンチングした。混合物をＥｔ2Ｏで洗浄し、水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ2 Ｏで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。粗製のチオ
ールを更に精製することなく次の工程に用いた。
【０２５９】 実施例Ｐ ２−（３,５−ジブロモ−チオフェン−２−イル）−プロパン−２−オール Ｅｔ2Ｏ（窒素雰囲気下）中の２,３,５−トリブロモチオフェン（８.１７ｇ、
２５ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉの１.６Ｍヘキサン溶液
（１５.６ml、２５ミリモル）で処理した。混合物を１０分間攪拌し、次にアセ
トン（１.８４ml、２５ミリモル）で処理した。次に混合物を３０分間攪拌し、
Ｈ2Ｏでクエンチングした。混合物をＥｔ2Ｏで抽出し、有機層を合わせ、乾燥（
ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空下に除去した。残存物をシリカゲルプラグで濾過（
ヘキサン〜ＥｔＯＡｃの勾配溶離）し、標題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.70(s, 6H), 2.40(br s, 1H), 6.89(s, 1H)
【０２６０】 実施例Ｑ （４−ブロモ−５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−メタノール ＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）中の２−（３,５−ジブロモ−チオフェン−２−イル)
−プロパン−２−オール（実施例Ｐ；７.６４ｇ、２５ミリモル）の溶液を０℃
に冷却し、トリエチルシラン（６.８０ml、３０.５６ミリモル）次いでトリフル
オロ酢酸（４０ml）で処理した。混合物を１５分間攪拌し、次に真空下に濃縮し
た。残存物をヘキサンに溶解し、シリカゲルプラグで濾過した。溶媒を真空下に
除去し、残存物をＥｔ2Ｏで稀釈し−７８℃に冷却した（窒素雰囲気下）。混合
物をｎＢｕＬｉの１.６Ｍヘキサン溶液（１５.６ml、２５ミリモル）で処理し、
１０分間攪拌し、Ｅｔ2Ｏ（２５ml）中の４−ホルミルモルホリン（２.８８ml、
２５ミリモル）の溶液で処理した。混合物を一夜かけてゆっくり室温に戻し、次
にＨ2Ｏでクエンチングし、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、濃縮した。
【０２６１】 次に残存物をＭｅＯＨ（２５０ml）に溶解し、過剰のナトリウムボロハイドラ
イドで処理した。３０分後、混合物をＥｔ2Ｏで稀釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ4）した。溶媒を蒸発させ、残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（
ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、標題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.28(d, 6H), 1.73(bs, 1H), 3.31(七重線, 1H), 4.73(d
, 2H), 6.82(d, 1H)
【０２６２】 実施例Ｒ （４−ブロモ−５−イソプロピル−チオフェン−２−イル−メトキシ）−ｔ−ブ
チル−ジメチル−シラン ＣＨ2Ｃｌ2（４.０ml）中の（４−ブロモ−５−イソプロピル−チオフェン−
２−イル）−メタノール（実施例Ｑ；３.４ｇ、１４ミリモル）の溶液をＮＥｔ3 （２.８ml、２０ミリモル）、ｐ−ジメチルアミノピリジン（０.０５０ｇ）およ
びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２.４１ｇ、１６.０ミリモル）で処理し
た。混合物を１４時間攪拌し、次にＥｔ2Ｏで稀釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層
を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発させて得られた粗生成物を更に精製するこ
となく使用した。 1H NMR (CDCl3): δ 0.0(s, 6H), 0.82(s, 9H), 1.17(d, 6H), 3.20(七重線,
1H), 4.66(d, 2H), 6.60(s, 1H)
【０２６３】 実施例Ｓ ５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−イソプロピル−３
−メルカプト−チオフェン Ｅｔ2Ｏ（１００ml、窒素雰囲気下）中の（４−ブロモ−５−イソプロピル−
チオフェン−２−イル−メトキシ）−ｔ−ブチル−ジメチル−シラン（実施例Ｒ
；４.７ｇ、１３.５ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉの１.６
Ｍヘキサン溶液（８.４２ml、１３.５ミリモル）で処理した。１０分後、乾燥粉
砕イオウ（０.４３ｇ、１３.５ミリモル）を添加し、混合物を室温に戻した。２
時間後、混合物をＥｔ2Ｏで稀釈し、０.５Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して得られた標題化合物を粗製のまま次の工程に用いた
。
【０２６４】 実施例Ｔ ５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド 塩化アルミニウム（２６.６ｇ、２００ミリモル）をクロロベンゼン（４０ml
）に添加し、混合物を−１０℃まで冷却した。トリエチルオルトホルメート（３
２.５ｇ、２２０ミリモル）中の２−ｔ−ブチル−５−メチルフェノール（１６.
４ｇ、１００ミリモル）の溶液を滴加した。添加終了後、反応混合物を０℃〜５
℃に加温し、その温度で６時間維持した。５％ＨＣｌ（１００ml）を添加し、混
合物を１：１ ＥｔＯＡｃ：トルエンで抽出した。有機相を２３％ＫＯＨ（３×
５０ml）および水（２５ml）で抽出し、水抽出液をＫＯＨ抽出液と合わせた。合
わせた水性抽出液のｐＨを３７％ＨＣｌで４に合わせた。得られた沈殿を濾過し
、水（３×５０ml）で洗浄し、乾燥して標題化合物を得た。融点171-171℃。
【０２６５】 実施例Ｕ ジメチルチオカルバミン酸Ｏ−（２−ｔ−ブチル−４−ホルミル−５−メチルフ
ェニル）エステル １０％のＫＯＨ（８０ml）を水（１８０ml）およびＴＨＦ（１３５ml）中の５
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド（実施例Ｔ；９９
.０ｇ、５１５ミリモル）の混合物に添加した。混合物を２時間かけてＴＨＦ（
１０８ml）中のＮ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（８６.１ｇ）の溶液
で処理し、その間同時に１０％ＫＯＨを添加することにより反応混合物のｐＨを
１２.０〜１２.３の間に維持した。ジメチルチオカルバモイルクロリド−ＴＨＦ
溶液の約７０％を添加した後、反応混合物に真空を適用してＴＨＦを除去し、そ
の蒸留の間、同時に、１０％ＫＯＨとジメチルチオカルバモイルクロリド−ＴＨ
Ｆ溶液の添加を継続しながら、ｐＨを１２.０〜１１.６の範囲に、そして、反応
温度を２３〜２５℃の範囲に維持した。全てのジメチルチオカルバモイルクロリ
ド溶液を添加し終わった後１０分間、蒸留を継続した。周囲気圧と温度で更に９
０分攪拌し、その間、ｐＨは１１.６〜１１.７５で安定していた。ＥｔＯＡｃ（
１５０ml）およびヘプタン（１５０ml）の溶液を反応混合物に添加し、攪拌して
静置させた後、層を分離させ、水層を１：１ ヘプタン：ＥｔＯＡｃで抽出した
。合わせた有機抽出液を１０％ＫＯＨ（２×１００ml）および水（２×９０ml）
で抽出し、濃縮した。残存物をＭｅＯＨ（１２０ml）で稀釈した。溶液を４５℃
に加温し、Ｈ2Ｏ（２０ml）を添加した。溶液を室温に冷却し、５０％ＮａＯＨ
（１７０mg）を添加し、溶液を濃縮した。この残存物を５０℃のＭｅＯＨ（１２
０ml）に再度溶解し、Ｈ2Ｏ（１５ml）を添加した。溶液をジメチルチオカルバ
ミン酸Ｏ−（２−ｔ−ブチル−４−ホルミル−５−メチル−フェニル）エステル
結晶種を加えて結晶化を促進しながら−５℃までゆっくり冷却した。混合物を濾
過し、固体を４：１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏで洗浄し、標題化合物を得た。融点80-81
℃。
【０２６６】 実施例Ｖ （５−ｔ−ブチル−４−メルカプト−５−メチル−フェニル）メタノール ジメチルチオカルバミン酸Ｏ−（２−ｔ−ブチル−４−ホルミル−５−メチル
フェニル）エステル（実施例Ｕ；２４.０ｇ、８５.９ミリモル）をテトラエチレ
ングリコールジメチルエーテル（６５ｇ）で処理し、混合物を攪拌し、２７５℃
でアルゴン下に加熱した。溶液をこの温度で３０分間加熱した。溶液を冷却し、
Ｈ2Ｏを添加した。混合物を０℃に冷却し、濾過し、固体をＨ2Ｏで洗浄し、ジメ
チルチオカルバミン酸Ｓ−（２−ｔ−ブチル−４−ホルミル−５−メチル−フェ
ニル）エステルを得た。
【０２６７】 粗製の固体をＭｅＯＨ（４０ml）およびＴＨＦ（３０ml）で処理し、次にＮａ
ＢＨ4（１４Ｍ ＮａＯＨ中１２重量％溶液１４.１ｇ）をゆっくり添加し（２０
分間）、その間、温度を８℃未満に維持した。得られた溶液を９０分間２０℃〜
２５℃で攪拌した。５０％ＮａＯＨ（４ｇ）を添加し、溶液を３時間還流下に加
熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（１１０ml）およびトルエン（７０ml）
で処理し、３７％ＨＣｌでｐＨ４にまで酸性化した。水層を分離させ、トルエン
（２×１５ml）で抽出した。濃縮することにより得られた標題化合物を更に精製
することなく次の工程に用いた。
【０２６８】 実施例Ｗ ３−ｔ−ブチル−４−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエス
テル ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（Aust. J. Chem.
, 1978; 31: 907-916）３.０ｇ（１４.４ミリモル）、炭酸セシウム（７.０４ｇ
、２１.６ミリモル）およびアセトニトリル（５０ml）の溶液を還流下に加熱し
、次にＮ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（２.６７ｇ、２１.６ミリモ
ル）を一回で添加して処理した。混合物を２時間還流し、室温に冷却し、１Ｎ
ＨＣｌでクエンチングした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｎ ＮａＯ
Ｈおよび塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残存物をシリカゲル
上のクロマトグラフィーに付し、３：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離し、３−
ｔ−ブチル−４−ジメチルチオカルバモイルオキシ‐安息香酸メチルエステルを
得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.39(s, 9H), 3.44(d, 6H), 3.90(s, 3H), 7.09(d, 1H),
7.89(dd, 1H), 8.12(m, 1H)
【０２６９】 未稀釈の３−ｔ−ブチル−４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−安息香酸メ
チルエステル（２.７１ｇ、９.２ミリモル）を２時間２３０℃に加熱し、次に室
温に冷却した。物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、７：３ ヘキ
サン：ＥｔＯＡｃで溶離し、標題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3):δ 1.50(s, 9H), 3.11(br s, 6H), 3.91(s, 3H), 7.53(d, 1H
), 7.84(dd, 1H), 8.13(d, 1H)
【０２７０】 実施例Ｘ （３−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェニル）メタノール トルエン（１００ml）中の３−ｔ−ブチル−４−ジメチルカルバモイルスルフ
ァニル−安息香酸メチルエステル（実施例Ｗ）２.１ｇ（７.１ミリモル）の溶液
を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ ４２ml（ＣＨ2Ｃｌ2中１.０Ｍ；４２ミリモル
）で処理した。反応混合物を一夜かけて室温に戻した。反応混合物をクエン酸飽
和水溶液で慎重にクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ml）で抽出した。合
わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残存物を
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、３：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶
離し、標題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.48(s, 9H), 1.97(br s, 1H), 3.61(s, 1H), 4.59(s, 2
H), 7.02(dd, 1H), 7.20(d, 1H), 7.34(d, 1H)
【０２７１】 実施例Ｙ （５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−酢酸、メチルエ
ステル （４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−酢酸（Indian J. Chem., Sect
B. 26, 1987: 679-682）、ｔ−ブタノール（６０ｇ）および濃硫酸（２ml）の溶
液を５日間７０℃で攪拌した。溶液を室温に冷却し、水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ
で抽出した。有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して（５
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−酢酸を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.33(s, 9H), 2.14(s, 3H), 3.54(s, 2H), 6.47(s, 1H),
7.00(s, 1H)
【０２７２】 上記単離した（５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−
酢酸（１１.３ｇ、５１ミリモル）、ＭｅＯＨ（１５０ml）および濃硫酸（２ml)
の混合物を一夜還流した。溶液を室温に冷却し、濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃ
と水との間に分配し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した
。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで
溶離し、標題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.35(s, 9H), 2.16(s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.67(s, 3H),
6.46(s, 1H), 7.01(s, 1H)
【０２７３】 実施例Ｚ （５−ｔ−ブチル−４−ジメチルカルバモイルスルファニル−２−メチル−フェ
ニル）−酢酸、メチルエステル ＤＭＦ ２０ml中の（５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニ
ル）−酢酸、メチルエステル（実施例Ｙ）３.０ｇ（１３ミリモル）の溶液をＮ
ａＨ ０.６０ｇ（１５ミリモル）で少しずつ処理し、１時間室温で攪拌した。Ｎ
,Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（２.３５ｇ、１９ミリモル）を全て一
度に添加し、反応混合物を一夜７０℃で攪拌した。水を添加し、溶液をＥｔＯＡ
ｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し
た。粗製の物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ ３：１で溶離し、（５−ｔ−ブチル−４−ジメチルチオカルバモイルオキ
シ−２−メチル−フェニル）−酢酸、メチルエステルを得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.30(s, 9H), 2.22(s, 3H), 3.40(d, 6H), 3.58(s, 2H),
3.66(s, 3H), 6.80(s, 1H), 7.17(s, 1H)
【０２７４】 上記単離した生成物（２.１ｇ、６.５ミリモル）を１時間３１０℃に未稀釈で
加熱し、次に室温に冷却した。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ２：１で溶離し、標題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.41(s, 9H), 2.22(s, 3H), 3.00-3.10(br d, 6H), 3.58
(s, 2H), 3.65(s, 3H), 7.22-7.24(m, 2H)
【０２７５】 実施例ＡＡ ２−(５−ｔ−ブチル−４−メルカプト−２−メチル−フェニル）−エタノール トルエン２０ml中の（５−ｔ−ブチル−４−ジメチルカルバモイルスルファニ
ル−２−メチル−フェニル）−酢酸、メチルエステル（実施例Ｚ）０.６８ｇ（
２.１ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2中１.０ＭのＤＩＢＡＬ
（１０ml；１０ミリモル）を滴加して処理した。冷却バスを外し、混合物を２時
間室温で攪拌した。飽和クエン酸を慎重に添加した。Ｈ2ＯおよびＥｔＯＡｃを
添加し、混合物を濾過した。濾液を分液漏斗に移し、水相を単離し、ＥｔＯＡｃ
で再度抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した
。濃縮して得られた油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離し、標題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.42(s, 9H), 2.20(s, 3H), 2.79(t, 2H), 3.49(t, 1H),
3.76(t, 2H), 7.01(s, 1H), 7.11(s, 1H)
【０２７６】 一般的方法１５．トシル試薬の調製 ０℃〜２４℃のｐ−トルエンスルホニルブロミド（１当量）、ＮＥｔ3または
ピリジンのような塩基（１〜１.５当量）、および、ＣＣｌ4またはＥｔＯＡｃの
ような溶媒よりなる溶液を、ＣＣｌ4またはＥｔＯＡｃ中の適切なチオール（１
当量）の溶液で滴下処理した。添加は０.５〜１１時間で終了した。反応混合物
を室温に戻した。Ｈ2Ｏを添加し、有機層を分離させ、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液お
よび塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濃縮して得られた残存物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーまたは磨砕により精製した。
【０２７７】 実施例ＢＢ−１ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチア
ゾール−６−イル）エステル ２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−チオール（７.０ｇ、
２９ミリモル）、ピリジン（２.３ｇ、２９ミリモル）、臭化トシル（６.９ｇ、
２９ミリモル）、四塩化炭素（１００ml）およびＥｔＯＡｃ（１００ml）を用い
て一般的方法１５の記載に従って標題化合物を製造した。粗製の反応混合物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中
５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。MS（APCI）393（M+H)。
【０２７８】 実施例ＢＢ−２ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−
５−メチル−フェニル）エステル （５−ｔ−ブチル−４−メルカプト−５−メチル−フェニル）メタノール（実
施例Ｖより)、ピリジン（６.１２ｇ）およびトルエン（３０ml）の溶液をＴＨＦ
（７５ml）中のトルエンスルホニルクロリド（１６.６ｇ）および臭化リチウム
（８.０ｇ）の予め攪拌した溶液に４０℃でゆっくり（３時間かけて）添加した
。得られた混合物を２時間４０℃で、次に一夜室温で攪拌した。Ｈ2Ｏ（７０ml)
およびＥｔＯＡｃ（３０ml）を添加した。有機層を分離し、１０％ＨＣｌ（２×
５０ml）およびＨ2Ｏ（５０ml）で洗浄した。溶液を濃縮して得られた残存物を
６０℃に加温し、ヘプタンで処理した。この溶液を攪拌し、１０℃に冷却し、固
体を濾過し、１：１ トルエン：ヘプタンで洗浄した。真空下に乾燥し、標題化
合物を得た。融点121-122℃。 以下のトシルチオレートは一般的方法１５に従って適切なチオールを用いて製
造した。
【０２７９】
【表４３】
【０２８０】
【表４４】
【０２８１】
【表４５】
【０２８２】
【表４６】
【０２８３】 上記表Ｋの化合物名は以下の通りである： ＢＢ−３：トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−イソプロピ
ル−ベンゾチアゾール−６−イル）エステル； ＢＢ−４：トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（５−イソプロピル−ベンゾチ
アゾール−６−イル）エステル； ＢＢ−５：トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−７−イソプロピ
ル−４−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）エステル； ＢＢ−６：トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（４−イソプロピル−２−メト
キシカルボニルアミノ−７−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）エステル; ＢＢ−７：トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−６−ｔ−ブチル
−ベンゾチアゾール−４−イル）エステル； ＢＢ−８：トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−(３−ｔ−ブチル−ベンゾ［ｂ]
チオフェン−２−イル）エステル； ＢＢ−９：トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−［５−（ｔ−ブチル−シラニル
オキシメチル）−２−イソプロピル−チオフェン−３−イル］エステル； ＢＢ−１３：トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシメチル−フェニル）エステル； ＢＢ−１４：トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−［２−ｔ−ブチル−４−（２
−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−フェニル］エステル；及び ＢＢ−１５：ベンゼンスルホノチオ酸，４−メチル−，Ｓ−［２−（１,１−
ジメチルエチル）−５−メチル−４−［[[[(５−トリフルオロメチル）−２−ピ
リジニル］スルホニル］アミノ］フェニル］エステル； ＢＢ−１６：６−ｔ−ブチル−５−(トルエン−４−スルホニルスルファニル)
−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル； ＢＢ−１７：６−ｔ−ブチル−５−(トルエン−４−スルホニルスルファニル)
−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル； ＢＢ−１８：トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−［６−ｔ−ブチル−１−（４
−シアノベンゼンスルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イ
ル］エステル； ＢＢ−１９：トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（６−イソプロピル−３Ｈ−
ベンゾイミダゾール−５−イル）エステル； ＢＢ−２０：トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（６−ｔ−ブチル−３Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−５−イル）エステル； ＢＢ−２１：トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（６−ｔ−ブチル−２−オキ
ソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）エステル； ＢＢ−２２：６−ｔ−ブチル−５−(トルエン−４−スルホニルスルファニル)
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； ＢＢ−２３：トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（７−ｔ−ブチル−２,３−
ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−イル）エステル； ＢＢ−２４：トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−［５−ｔ−ブチル−２−（４
−シアノベンゼンスルホニル−アミノ）−ベンゾチアゾール−６−イル）エステ
ル； ＢＢ−２５：トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（６−ｔ−ブチル−２−メタ
ンスルホニルアミド−ベンゾチアゾール−６−イル）エステル； ＢＢ−２６：トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アセチルアミノ−５−
ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イル）エステル；及び ＢＢ−２７：トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（６−イソプロピル−２−オ
キソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）エステル。
【０２８４】 実施例ＢＢ−１５ ベンゼンスルホノチオ酸，４−メチル−，Ｓ−［２−（１,１−ジメチルエチル)
−５−メチル−４−[[[[(５−トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］スルホ
ニル］アミノ］フェニル］エステル 化合物ＢＢ−１１（０.５ｇ、１.４３ミリモル）をピリジン（５ml）およびＣ
Ｈ2Ｃｌ2（２ml）に溶解した。この溶液に５−（トリフルオロメチル）ピリジン
−２−スルホニルクロリド（J. Amer. Chem. Soc., 1997; 119(15): 3627-3628)
０.５３ｇ（２.１６ミリモル）を添加し、反応混合物を一夜室温窒素下に攪拌し
た。次に１Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ ＨＣｌおよ
び塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。得られた残存物を
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、９：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃで
溶離し、所望の生成物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.13(s, 9H), 2.19(s, 3H), 2.42(s, 3H), 6.83(s, 1H),
7.22(d, 2H), 7.40(s, 1H), 7.45(d, 2H), 8.08(d, 1H), 8.15(m, 1H), 8.99(s
, 1H)
【０２８５】 実施例ＢＢ−２４ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−［５−ｔ−ブチル−２−（４−シアノベンゼ
ンスルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イル）］エステル トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチ
アゾール−６−イル）エステル（実施例ＢＢ−１で製造；１.０ｇ、３.３７ミリ
モル）、４−シアノベンゼンスルホニルクロリド(０.６８ｇ、３.３７ミリモル)
、ピリジン（１０ml）およびＣＨ2Ｃｌ2（３ml）を用いて実施例ＢＢ−１５に記
載の通り標題化合物を製造した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶離剤：ヘキサン中２０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。MS（
APCI): 558（M+H）。
【０２８６】 実施例ＢＢ−２５ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（６−ｔ−ブチル−２−メタンスルホニルア
ミノベンゾチアゾール−６−イル）エステル トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチ
アゾール−６−イル）エステル（実施例ＢＢ−１で製造；１.７５ｇ、４.４７ミ
リモル）、メタンスルホニルクロリド（１.０２ｇ、８.９４ミリモル）、ピリジ
ン（３ml）、ＤＭＡＰ（０.３ｇ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）を用いて実施例
ＢＢ−１５に記載の通り標題化合物を製造した。粗生成物をフラッシュシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中２０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）により
精製した。MS（APCI): 471（M+H）。
【０２８７】 実施例ＢＢ−２６ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アセチルアミノ−５−ｔ−ブチル−ベ
ンゾチアゾール−６−イル）エステル トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチ
アゾール−６−イル）エステル（実施例ＢＢ−１で製造；１.７５ｇ、４.４７ミ
リモル）、アセチルクロリド（４ml）、ピリジン（５ml）、ＤＭＡＰ（０.３ｇ)
およびＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）を用いて実施例ＢＢ−１５に記載の通り標題化合物
を製造した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘ
キサン中２０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。MS（APCI): 435（M+H)。
【０２８８】 実施例ＢＢ−２７ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（６−イソプロピル−２−オキソ−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）エステル トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−(１,２−ジアミノ−５−イソプロピル−フ
ェニル）エステル（後述する実施例ＶＶ−１で製造；０.５ｇ、１.５ミリモル）
およびトリホスゲン（０.１５ｇ、０.５ミリモル）をＴＨＦ（３０ml）に溶解し
た。ＮＥｔ3（１ml）を添加し、反応混合物を１.５時間９０℃で攪拌した。粗製
の反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ
からＣＨ2Ｃｌ2中２％〜１０％ＭｅＯＨ）に付した。MS (APCI): 363 (M+H)。
【０２８９】 実施例ＣＣ (５−ｔ−ブチル−２−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ヘキサン５００ml中の５−ｔ−ブチル−２−メチル−フェニルアミン（５０ｇ
、３０７ミリモル）をジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８０.３ｇ、３６８ミリ
モル）で処理した。反応混合物を一夜還流下に維持した。室温に冷却した後、反
応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を蒸発させた後、粗製の反応混合物をフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。MS（APCI): 262
（M+H）。
【０２９０】 実施例ＤＤ （５−ｔ−ブチル−２−メチル−４−チオシアナト−フェニル）−カルバミン酸
ｔ−ブチルエステル （５−ｔ−ブチル−２−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステ
ル（実施例ＣＣで製造；４.３２ｇ、１５.８２ミリモル）、チオシアン酸ナトリ
ウム（７.７ｇ、９４.９５ミリモル）、臭化ナトリウム（１.９５ｇ、１８.９８
ミリモル）、臭素（３.０３ｇ、１８.９８ミリモル）およびメタノール(５０ml)
から一般的方法１３に記載の通りチオシアン化を行なった。MS（APCI）:（M+H）
。
【０２９１】 実施例ＥＥ （５−ｔ−ブチル−４−メルカプト−２−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔ
−ブチルエステル （５−ｔ−ブチル−２−メチル−４−チオシアナトフェニル）−カルバミン酸
ｔ−ブチルエステル（実施例ＤＤで製造；３０ｇ、９３.７５ミリモル）、ジチ
オスレイトール（２９ｇ、１８７.５ミリモル）およびリン酸塩緩衝液（５０ml)
から一般的方法１４に従って標題化合物を製造した。MS（APCI): 294 (M+H）。
【０２９２】 実施例ＦＦ ６−ｔ−ブチル−５−メルカプト−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエス
テル （５−ｔ−ブチル−４−メルカプト−２−メチル−フェニル）−カルバミン酸
ｔ−ブチルエステル（実施例ＥＥで製造；２０ｇ、６８ミリモル）をＴＨＦ １
００mlに溶解し、−４０℃に冷却し、ｓ−ブチルリチウム（１.３Ｍ、１５６ml
、２０３ミリモル）を滴加して処理した。添加終了後、反応混合物を−３０℃〜
−４５℃で３０分間攪拌した。混合物にＤＭＦ（１４.８ｇ、２０３.３９ミリモ
ル）を添加し、溶液を−３５℃で３０分間攪拌した。反応混合物をゆっくり室温
に加温し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチングした。ＥｔＯＡｃ（２００ml）を
添加し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残存物をＴ
ＨＦ １００mlおよび濃ＨＣｌ ２mlに溶解し、１時間室温で攪拌した。溶液をＥ
ｔＯＡｃで稀釈し、ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し
た。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物
を得た。MS（APCI): 304（M+H）。
【０２９３】 実施例ＢＢ−１６ ６−ｔ−ブチル−５−（トルエン−４−スルホニルスルファニル）−インドール
−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ６−ｔ−ブチル−５−メルカプト−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエ
ステル（実施例ＦＦで製造）、ピリジン、臭化トシル、四塩化炭素およびＥｔＯ
Ａｃを用いて一般的方法１５に従って標題化合物を製造した。
【０２９４】 実施例ＧＧ ６−ｔ−ブチル−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ＴＨＦ １００ml中の（５−ｔ−ブチル−２−メチル−フェニル）−カルバミ
ン酸ｔ−ブチルエステル（実施例ＣＣで製造；１９.７ｇ、７５ミリモル）を−
４０℃に冷却した。これに−４５℃〜−３５℃で攪拌しながらｔ−ブチルリチウ
ム（１.５Ｍ、１００ml、１５０ミリモル）を滴加した。添加終了後、反応混合
物を更に１５分間−３５℃で攪拌した。ＤＭＦ（１０.９７ｇ、１５０ミリモル)
を滴加し、反応混合物を３０分間−３５℃で攪拌し、次にゆっくり室温にまで加
温した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで稀釈
した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残存物をＴＨ
Ｆ １００mlおよび濃ＨＣｌ ２mlに溶解し、１時間室温で攪拌した。ＥｔＯＡｃ
を添加し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
した。濃縮して得られた残存物はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。MS（APCI): 274（M+H）。
【０２９５】 実施例ＨＨ ６−ｔ−ブチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエ
ステル ６−ｔ−ブチル−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例Ｇ
Ｇで製造；１３.０ｇ、４８ミリモル）をＡｃＯＨ ５００mlに溶解した。２０％
Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加し、混合物を５０psiの水素雰囲気下で振とうした。触
媒を濾過し、濾液を濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3
溶液および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濃縮して得られた標題化合
物は更に精製することなく次工程に用いた。
【０２９６】 実施例ＩＩ ６−ｔ−ブチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール ＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）中の６−ｔ−ブチル−２,３−ジヒドロ−インドール
−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例ＨＨで製造；１２.０ｇ）を０℃
に冷却し、１０分間ＨＣｌガスで処理した。反応混合物を室温に加温し、１時間
攪拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶
液および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濃縮して得られた標題化合物
は更に精製することなく用いた。MS（APCI): 176（M+H)。
【０２９７】 実施例ＪＪ ６−ｔ−ブチル−５−チオシアナト−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール ６−ｔ−ブチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（実施例ＩＩで製造；
８.３ｇ、４７ミリモル）、ＭｅＯＨ（１００ml）、チオシアン酸ナトリウム（
２３.１ｇ、２８４.５７ミリモル）、ＮａＢｒ(５.８６ｇ、５６.９２ミリモル)
および臭素（９.１ｇ、５６.９２ミリモル）を用いて一般的方法１３に従って標
題化合物を製造した。粗製の反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中５％〜７５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。MS（APCI): 233（
M+H)。
【０２９８】 実施例ＫＫ ６−ｔ−ブチル−５−チオシアナト−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カル
ボン酸ｔ−ブチルエステル ６−ｔ−ブチル−５−チオシアナト−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（
実施例ＪＪで製造；２.０ｇ、８.６ミリモル）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
（２.３５ｇ、１０.８ミリモル）およびヘキサン（１５０ml）を用いて実施例Ｃ
Ｃに記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をフラッシュシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製した。
【０２９９】 実施例ＬＬ ６−ｔ−ブチル−５−メルカプト−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボ
ン酸ｔ−ブチルエステル ６−ｔ−ブチル−５−チオシアナト−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カ
ルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例ＫＫで製造；２.０ｇ、６.６ミリモル）、
ジチオスレイトール（１.２１ｇ、７.９ミリモル）、ＥｔＯＨ（１００ml）およ
びリン酸塩緩衝液（ｐＨ７.５、１０ml）から一般的方法１４に従って標題化合
物を製造した。粗生成物は更に精製することなく使用した。
【０３００】 実施例ＢＢ−１７ ６−ｔ−ブチル−５−（トルエン−４−スルホニルスルファニル）−２,３−ジ
ヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ６−ｔ−ブチル−５−メルカプト−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カル
ボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例ＦＦで製造）、ピリジン、臭化トシル、四塩
化炭素およびＥｔＯＡｃを用いて一般的方法１５に従って標題化合物を製造した
。
【０３０１】 実施例ＭＭ ４−（６−ｔ−ブチル−５−チオシアナト−２,３−ジヒドロ−インドール−１
−スルホニル）−ベンゾニトリル ６−ｔ−ブチル−５−チオシアナト−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（
実施例ＪＪで製造；４.５ｇ、１９ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）に溶解し
、４−シアノフェニルスルホニルクロリド（３.９１ｇ、１９.４ミリモル）およ
びピリジン（５ml）で処理した。反応混合物を一夜攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶
液でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで稀釈した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン
中２０％〜７５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。MS（APCI): 397（M+)。
【０３０２】 実施例ＮＮ ４−（６−ｔ−ブチル−５−メルカプト−２,３−ジヒドロ−インドール−１−
スルホニル）−ベンゾニトリル ４−（６−ｔ−ブチル−５−チオシアナト−２,３−ジヒドロ−インドール−
１−スルホニル）−ベンゾニトリル（実施例ＭＭで製造；６.０ｇ、１５ミリモ
ル）、硫化水素ナトリウム（２.５３ｇ、４５.３ミリモル）、ナトリウムボロハ
イドライド（３.４３ｇ、９０.７ミリモル）、ＭｅＯＨ（１０ml）、水（５ml）
およびＡｃＯＨ（５ml）を用いて一般的方法１４ｂに従って標題化合物を製造し
た。粗生成物は更に精製することなく使用した。
【０３０３】 実施例ＯＯ−１ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−ニトロ−フェニル）−
アセトアミド 無水トリフルオロ酢酸（５０ml）を０℃に冷却し、３−イソプロピル−フェニ
ルアミン（５ｇ、３７.０３ミリモル）を滴加して処理した。得られた溶液に硝
酸カリウム（４.１２ｇ、１０１.１１ミリモル）を添加した。１時間後、反応混
合物を室温に加温し、一夜攪拌した。反応混合物を氷水で慎重に希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（４×１００ml）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。粗生成物は更に精製することなく使
用した。MS（APCI): 275（M-H)。
【０３０４】 実施例ＯＯ−２ Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−ニトロ−フェニル）−２,２,２−トリフルオロ−ア
セトアミド 無水トリフルオロ酢酸（３００ml）、３−ｔ−ブチル−フェニルアミン（１４
４ｇ、９５１ミリモル）および硝酸カリウム（１０６ｇ、１０４７ミリモル）を
用いて実施例ＯＯ−１で使用した方法に従って標題化合物を製造した。粗生成物
は更に精製することなく使用した。MS（APCI): 289（M-H)。
【０３０５】 実施例ＰＰ−１ ５−イソプロピル−２−ニトロ−フェニルアミン ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−ニトロ−フェニル）
−アセトアミド（実施例ＯＯ−１で製造；９.４ｇ、３４ミリモル）をＭｅＯＨ
（３０ml）に溶解し、７％炭酸カリウム水溶液で処理した。反応混合物を室温で
一夜攪拌した。反応混合物を水（３０ml）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ml）
で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、濃縮した。粗生成物は更に精製することなく使用した。MS（APCI): 18
1（M+H)。
【０３０６】 実施例ＰＰ−２ ５−ｔ−ブチル−２−ニトロ−フェニルアミン Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−ニトロ−フェニル）−２,２,２−トリフルオロ−
アセトアミド（実施例ＯＯ−２で製造；２４８ｇ、８５５ミリモル）、ＭｅＯＨ
（５００ml）および７％炭酸カリウム水溶液から実施例ＰＰ−１に記載したとお
り標題化合物を製造した。粗生成物は更に精製することなく使用した。MS（APCI
): 195（M+H)。
【０３０７】 実施例ＱＱ−１ ５−イソプロピル−２−ニトロ−４−チオシアナトフェニルアミン ５−イソプロピル−２−ニトロ−フェニルアミン（実施例ＰＰ−１で製造；５
.４ｇ、３０ミリモル）、チオシアン酸ナトリウム（１４.６ｇ、１８０ミリモル
）、臭化ナトリウム（３.７ｇ、３５.９９ミリモル）、臭素（５.７５ｇ、３６.
０ミリモル）およびＭｅＯＨ（１００ml）を用いて一般的方法１３に従って標題
化合物を製造した。粗製の反応混合物はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶離剤：ヘキサン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。MS（APCI):
238（M+H)。
【０３０８】 実施例ＱＱ−２ ５−ｔ−ブチル−２−ニトロ−４−チオシアナトフェニルアミン ５−ｔ−ブチル−２−ニトロ−フェニルアミン（実施例ＰＰ−２で製造；１７
０ｇ、８７６ミリモル）、チオシアン酸アンモニウム（４００ｇ、５２６０ミリ
モル）、臭素（１４０ｇ、８７６ミリモル）およびＭｅＯＨ（５００ml）を用い
て一般的方法１３に従って標題化合物を製造した。粗製の反応混合物はフラッシ
ュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃ
）により精製した。MS（APCI): 252（M+H)。
【０３０９】 実施例ＲＲ−１ ４−イソプロピル−５−チオシアナトベンゼン−１,２−ジアミン ５−イソプロピル−２−ニトロ−４−チオシアナトフェニルアミン（実施例Ｑ
Ｑ−１で製造；７.８３ｇ、３３ミリモル）を一般的方法３に記載したとおり水
素（５０psi）の存在下ラネーニッケル（２ｇ）およびＴＨＦ（１００ml）を用
いて水素化した。MS（APCI): 208（M+H)。
【０３１０】 実施例ＲＲ−２ ４−ｔ−ブチル−５−チオシアナトベンゼン−１，２−ジアミン ５−ｔ−ブチル−２−ニトロ−４−チオシアナトフェニルアミン（実施例ＱＱ
−２で製造；３ｇ、１２ミリモル）を一般的方法３に記載したとおり水素の存在
下ラネーニッケル（０.７５ｇ）を用いて水素化した。MS（APCI): 222（M+H)。
【０３１１】 実施例ＳＳ−１ （２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−イソプロピル−５−チオシアナトフ
ェニル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル Ｂｏｃ保護は４−イソプロピル−５−チオシアナトベンゼン−１,２−ジアミ
ン（実施例ＲＲ−１で製造；４.４９ｇ、２１.７ミリモル）、ジ−ｔ−ブチルジ
カーボネート（１１.３ｇ、５２.０ミリモル）、ヘキサン（１５０ml）およびＥ
ｔＯＡｃ（５０ml）を用いて実施例ＣＣに記載の通り行なった。粗生成物はフラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。MS（APCI): 406（M-H)。
【０３１２】 実施例ＳＳ−２ （２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブチル−５−チオシアナトフェ
ニル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル Ｂｏｃ保護は４−ｔ−ブチル−５−チオシアナトベンゼン−１,２−ジアミン
（実施例ＲＲ−２で製造；９.７８ｇ、４４.２ミリモル）、ジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネート（２３.２ｇ、１０６ミリモル）、ヘキサン（１５０ml）およびＥｔ
ＯＡｃ（５０ml）を用いて実施例ＣＣに記載の通り行なった。粗生成物はフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。MS（APCI): 422（M＋H)。
【０３１３】 実施例ＴＴ−１ （２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−イソプロピル−５メルカプト−フェ
ニル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル （２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−イソプロピル−５−チオシアナト
フェニル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例ＳＳ−１で製造；９ｇ、２
２ミリモル）、硫化水素ナトリウム（３.７ｇ、６６ミリモル）、ナトリウムボ
ロハイドライド（５.０２ｇ、１３２ミリモル）、ＭｅＯＨ（２０ml）、Ｈ2Ｏ（
５ml）およびＡｃＯＨ（２ml）を用いて一般的方法１４ｂに従って標題化合物を
製造した。粗生成物は更に精製することなく使用した。MS（APCI): 381（M-H)。
【０３１４】 実施例ＴＴ−２ （２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブチル−５−メルカプト−フェ
ニル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル （２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブチル−５−チオシアナトフ
ェニル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例ＳＳ−２で製造；１８ｇ、４
３ミリモル）、硫化水素ナトリウム（７.２ｇ、１２８ミリモル）、ナトリウム
ボロハイドライド（９.７ｇ、２５６ミリモル）、ＭｅＯＨ（１５０ml）、Ｈ2Ｏ
（５０ml）およびＡｃＯＨ（１０ml）を用いて一般的方法１４ｂに従って標題化
合物を製造した。粗生成物は更に精製することなく使用した。
【０３１５】 実施例ＵＵ−１ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（４,５−ビス−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−イソプロピルフェニル）エステル （２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−イソプロピル−５−メルカプト−
フェニル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例ＴＴ−１で製造；２２.１
ミリモル）、臭化トシル（５.２ｇ、２２ミリモル）、ピリジン（５ml）および
ＥｔＯＡｃ（５０ml）を用いて一般的方法１５に従って標題化合物を製造した。
粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキサン中５％〜６０％Ｅ
ｔＯＡｃ）で精製した。 1H NMR (CDCl3): δ 0.97(s, 6H), 1.53(s, 18H), 2.4(s, 3H), 3.2(m, 1H),
7.11(br s, 1H), 7.22(d, 2H), 7.28(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.5(d, 2H), 7.75(
br s, 1H)
【０３１６】 実施例ＵＵ−２ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（４,５−ビス−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−ｔ−ブチル−フェニル）エステル （２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブチル−５メルカプト−フェ
ニル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例ＴＴ−２で製造；１６.９ｇ、
４２.８ミリモル）、臭化トシル（１０.０４ｇ、４２.７６ミリモル）、ピリジ
ン（１０ml）およびＥｔＯＡｃ（１５０ml）を用いて一般的方法１５に従って標
題化合物を製造した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキ
サン中５％〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。 1H NMR (CDCl3): δ 1.19(s, 9H), 1.53(s, 18H), 2.42(s, 3H), 6.42(br s,
1H), 7.22(d, 2H), 7.28(s, 1H), 7.5(m, 3H), 7.87(br s, 1H)
【０３１７】 実施例ＶＶ−１ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（４,５−ジアミノ−２−イソプロピル−フ
ェニル）エステル トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（４,５−ビス−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−イソプロピルフェニル）エステル（実施例ＵＵ−１で製造；８.８
８ｇ、１６.６ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（２５ml）に溶解し、ＨＣｌガスを１５
分間溶液にバブリングした。反応混合物を９０分間室温で攪拌した。溶媒を蒸発
させ、残存物をＭｅＯＨ（１０ml）に溶解し、ｐＨ７.５の緩衝液で処理した。
形成した沈殿を濾過し乾燥した。MS（APCI): 337（M+H)。
【０３１８】 実施例ＶＶ−２ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（４,５−ジアミノ−２−ｔ−ブチル−フェ
ニル）エステル トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（４,５−ビス−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−ｔ−ブチル−フェニル）エステル（実施例ＵＵ−２で製造；１５ｇ
、２８ミリモル）、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）およびＨＣｌガスから実施例ＶＶ−
１に記載の通り標題化合物を製造した。MS（APCI): 351（M+H)。
【０３１９】 実施例ＢＢ−１９ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（６−イソプロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル） トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−(１,２−ジアミノ−５−イソプロピル−フ
ェニル）エステル（実施例ＶＶ−１で製造；０.５ｇ）を９６％ギ酸（０.５ml）
に溶解し、３時間還流した。冷却後、トルエン（１０ml）および水（５ml）を添
加した。有機層を濃縮し、残存物をＥｔＯＡｃ（２０ml）に溶解し、Ｈ2Ｏで洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濃縮して得られた粗製の標題化合物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃか
らＣＨ2Ｃｌ2中２％〜８％ＭｅＯＨ）により精製した。MS（APCI): 347（M+H)。
【０３２０】 実施例ＢＢ−２０ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（６−ｔ−ブチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−５−イル）エステル トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（１,２−ジアミノ−５−ｔ−ブチル−フ
ェニル）エステル（実施例ＶＶ−２で製造；０.５ｇ）および９６％ギ酸（０.５
ml）から実施例ＢＢ−１９に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。粗生成
物はフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中２０％〜１００％
ＥｔＯＡｃからＣＨ2Ｃｌ2中２％〜８％ＭｅＯＨ）により精製した。MS（APCI):
361（M+H)。
【０３２１】 実施例ＢＢ−２１ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（６−ｔ−ブチル−２−オキソ−２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）エステル トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（４,５−ジアミノ−２−ｔ−ブチル−フ
ェニル）エステル（実施例ＶＶ−２で製造；０.４ｇ、１.２ミリモル）およびト
リホスゲン（０.１２ｇ、０.４１ミリモル）をＴＨＦ（３０ml）に溶解した。こ
れにトリエチルアミン（１ml）を添加した。反応混合物を１.５時間９０℃に維
持した。粗製の反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤
：ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ2Ｃｌ2中２％〜１０％ＭｅＯＨ）に付した。MS（APCI): 375
（M-H)。
【０３２２】 ＢＢ−２２の合成のための２−置換−インドールの製造 実施例ＷＷ ４−ｔ−ブチル−１−メチル−２−ニトロベンゼン ｔ−ブチル−４−メチルベンゼン（２５ｇ）、濃Ｈ2ＳＯ4（９２ｇ）、７０％
ＨＮＯ3（８２ｇ）およびＨ2Ｏ（２５ｇ）を用いて一般的方法１２に記載の通り
窒素化を行なった。粗生成物は真空下に蒸留することにより精製した。
【０３２３】 実施例ＸＸ ３−（４−ｔ−ブチル−２−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エ
チルエステル カリウム（１.６６ｇ、４２.４ミリモル）、Ｅｔ2Ｏ（２００ml）、ＥｔＯＨ
（１０ml）、シュウ酸ジエチルエーテル（７.５６ｇ、５１.８ミリモル）および
４−ｔ−ブチル−１−メチル−２−ニトロベンゼン（実施例ＷＷで製造；１０.
０ｇ、５１.８ミリモル）を用いてGagliardi S., et al. が J. Med. Chem., 19
98; 41: 1568に記載した方法を用いて標題化合物を製造した。MS（APCI): 294（
M+H)。
【０３２４】 実施例ＹＹ ６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル ３−（４−ｔ−ブチル−２−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸
エチルエステル（実施例ＸＸで製造；９.１ｇ、３１ミリモル）、鉄粉（１５.３
ｇ、２７４ミリモル）、ＥｔＯＨ（７０ml）および氷酢酸（７０ml）の混合物を
２時間還流した。冷却後、得られた混合物を蒸発させた。残存物にＴＨＦ（１０
０ml）を添加し、懸濁液をフロリジルで濾過し、大量のＴＨＦで溶離した。溶媒
を蒸発させ、残存物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキ
サン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。MS（APCI): 246（M+H)。
【０３２５】 実施例ＺＺ ６−ｔ−ブチル−５−チオシアナト−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
エチルエステル ６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例
ＹＹで製造；３.５ｇ、１４ミリモル）、チオシアン酸アンモニウム（１.６３ｇ
、２１.４ミリモル）、臭素（３.４２ｇ、２１.４ミリモル）およびＭｅＯＨ（
５０ml）を用いて一般的方法１３に従って標題化合物を製造した。粗生成物をフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中５％〜５０％Ｅｔ
ＯＡｃ）により精製した。MS（APCI): 301（M-H)。
【０３２６】 実施例ＡＡＡ （６−ｔ−ブチル−５−メルカプト−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
エステル （６−ｔ−ブチル−５−チオシアナト−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エ
チルエステル（実施例ＺＺで製造；０.２５ｇ、０.８３ミリモル）、硫化水素ナ
トリウム（０.１３ｇ、２.４８ミリモル）、ナトリウムボロハイドライド（０.
１８８ｇ、４.９８ミリモル）、ＭｅＯＨ（５ml）およびＡｃＯＨ（１ml）を用
いて一般的方法１４ｂに従って標題化合物を製造した。MS（APCI): 278（M+H)。
【０３２７】 実施例ＢＢ−２２ ６−ｔ−ブチル−５−（トルエン−４−スルホニルスルファニル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル （６−ｔ−ブチル−５−メルカプト−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチ
ルエステル（実施例ＡＡＡで製造）、ピリジン、臭化トシル、四塩化炭素および
ＥｔＯＡｃを用いて一般的方法１５に従って標題化合物を製造した。
【０３２８】 ＢＢ−２３の合成のためのキノキサロンの製造 実施例ＢＢＢ （５−ｔ−ブチル−２−ニトロ−４−チオシアナトフェニル）−オキサルミック
酸メチルエステル ５−ｔ−ブチル−２−ニトロ−４−チオシアナト−フェニルアミン（実施例Ｑ
Ｑ−２で製造；２.５ｇ、１０.０ミリモル）およびメチルクロロキソアセテート
（５ml）をＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）に溶解し、ピリジン（５ml）で処理した。反応
混合物を一夜室温で攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチングし、ＥｔＯＡ
ｃ（１００ml）で稀釈した。有機層を希塩酸および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、濃縮した。粗生成物は精製することなく使用した。MS（APCI): 336（M
-H)。
【０３２９】 実施例ＣＣＣ ６−ｔ−ブチル−７−チオシアナト−１,４−ジヒドロ−キノキサリン−２,３−
ジオン （５−ｔ−ブチル−２−ニトロ−４−チオシアナトフェニル）−オキサルミッ
ク酸メチルエステル（実施例ＢＢＢで製造；３.９１ｇ、１１.６ミリモル）をＴ
ＨＦ（１００ml）に溶解し、ラネーニッケル（１ｇ）で処理した。反応混合物を
水素雰囲気下（５０psi）で振とうした。触媒を濾過し、濾液を濃縮し、残存物
をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで磨砕し、標題化合物を得た。MS（APCI): 274（M-H)。
【０３３０】 実施例ＤＤＤ ６−ｔ−ブチル−７−メルカプト−１,４−ジヒドロ−キノキサリン−２,３−ジ
オン ６−ｔ−ブチル−７−チオシアナト−１,４−ジヒドロ−キノキサリン−２,３
−ジオン（実施例ＣＣＣで製造；１.５ｇ、９.１ミリモル）、硫化水素ナトリウ
ム（０.５１ｇ、２７ミリモル）、ナトリウムボロハイドライド（２.１ｇ、５５
ミリモル）、ＭｅＯＨ（３０ml）、Ｈ2Ｏ（３ml）および氷酢酸（５ml）を用い
て一般的方法１４ｂに従って標題化合物を製造した。粗生成物は更に精製するこ
となく使用した。MS（APCI): 251（M+H)。
【０３３１】 実施例ＢＢ−２３ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（７−ｔ−ブチル−２,３−ジオキソ−１,２
,３,４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）エステル ６−ｔ−ブチル−７−メルカプト−１,４−ジヒドロ−キノキサリン−２,３−
ジオン（実施例ＤＤＤで製造、９.１ミリモル）、臭化トシル（２.１ｇ、９.１
ミリモル）、ピリジン（２ml）、ＥｔＯＡｃ（５０ml）を用いて一般的方法１５
に従って標題化合物を製造した。粗生成物はフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2中５〜１０％ＭｅＯＨ）により精製した。MS（APCI
): 405（M+H)。
【０３３２】 一般的方法１６ａ．ジヒドロピロンとチオトシレートのカップリング 表Ｆまたは表Ｊの適切なジヒドロピロン中間体（１当量）を反応フラスコに入
れ、ついでＤＭＦ（ジヒドロピロンのミリモル当たり１〜１２ml）を添加した。
炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）（４〜８当量）を添加し、次いで表Ｋの適切なチオト
シレート試薬（１.１〜１.５当量）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した（
２.５時間〜一夜）。ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌまたは飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の何
れかとの混合物に注ぎ込むことにより後処理した。層を分離させ、水層を再度Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、濃縮した。最終化合物は、再結晶、磨砕またはシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製した。
【０３３３】 一般的方法１６ｂ．ジヒドロピロンとチオトシレートのカップリング 実施例Ｅ−１〜Ｅ−４６または実施例Ｊ−１〜Ｊ−１２の適切なジヒドロピロ
ン中間体（１当量）および実施例ＢＢ−１〜ＢＢ−１４の適切なチオトシレート
試薬（１.０〜１.５当量）を反応フラスコに添加し、次いでアセトニトリル（ジ
ヒドロピロンのミリモル当たり１〜１２ml）およびトリエチルアミン（ＮＥｔ3
：２〜４当量）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した（２.５時間〜一夜）
。ＮＥｔ3および溶媒を蒸発させ、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶
液または水の何れかとの混合物に注ぎ込んだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わ
せた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。最終化合物は、再結晶、磨
砕またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０３３４】 実施例１ ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ
ニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン−４−イル−
エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン ＤＭＦ（５ml）中の４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン
−４−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例Ｅ−１５
；０.８ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステル（実施例ＢＢ−２；０.
９ミリモル）、炭酸カリウム（３.１ミリモル）を用いて一般的方法１６ａに記
載の通り標題化合物を製造した。生成物をＥｔ2Ｏから磨砕した。融点140-155℃
。MS（APCI): 470（M+H)。
【０３３５】 実施例２ ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ
ニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン−３−イル−
エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン ＤＭＦ（５ml）中の４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン
−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例Ｅ−１６
；０.９２ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステル（実施例ＢＢ−２；１
.０１ミリモル）、炭酸カリウム（３.６７ミリモル）を用いて一般的方法１６ａ
に記載の通り標題化合物を製造した。生成物をＥｔ2Ｏから磨砕した。融点122-1
25℃。MS（APCI): 470（M+H)。
【０３３６】 実施例３ ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ
ニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン−２−イル−
エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン ＤＭＦ（５ml）中の４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン
−２−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例Ｅ−１４
；０.８ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステル（実施例ＢＢ−２；０.
９ミリモル）、炭酸カリウム（３.１ミリモル）を用いて一般的方法１６ａに記
載の通り標題化合物を製造した。生成物をＥｔ2Ｏから磨砕した。融点100-110℃
。MS（APCI): 470（M+H)。
【０３３７】 実施例４ ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ
ニル）−６−（２−フラン−３−イル−エチル）−４−ヒドロキシ−６−イソプ
ロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン ＤＭＦ（４ml）中の６−（２−フラン−３−イル−エチル）−４−ヒドロキシ
−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例Ｅ−１８；
１ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステル（実施例ＢＢ−２；１.１ミリ
モル）、炭酸カリウム（４ミリモル）を用いて一般的方法１６ａに記載の通り標
題化合物を製造した。生成物を７０：２０：１０ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2 Ｃｌ2を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付した。融点62-
70℃。MS（APCI): 457（M-H)。
【０３３８】 実施例５ ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ
ニル）−６−（２−フラン−２−イル−エチル）−４−ヒドロキシ−６−イソプ
ロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン ＤＭＦ（５ml）中の６−（２−フラン−２−イル−エチル）−４−ヒドロキシ
−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例Ｅ−１７；
１ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステル（実施例ＢＢ−２；１.１ミリ
モル）、炭酸カリウム（４ミリモル）を用いて一般的方法１６ａに記載の通り標
題化合物を製造した。融点64-110℃。MS（APCI): 457（M-H)。
【０３３９】 実施例６ ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ
ニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（テトラヒドロ−フラ
ン−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン ＤＭＦ（５ml）中の４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（テトラ
ヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン
（実施例Ｅ−１９；０.９８ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（
２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステル（実
施例ＢＢ−；１.１８ミリモル）、炭酸カリウム（３.９３ミリモル）を用いて一
般的方法１６ａに記載の通り標題化合物を製造した。１０：９０ ＥｔＯＡｃ：
ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付した。融
点57-59℃。MS（APCI): 461（M-H)。
【０３４０】 実施例７ ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ
ニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−イル
−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン ＤＭＦ（４ml）中の４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェ
ン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例Ｅ−２
０；０.８４ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステル（実施例ＢＢ−２；
０.９２ミリモル）、炭酸カリウム（３.３５ミリモル）を用いて一般的方法１６
ａに記載の通り標題化合物を製造した。生成物を１０：９０ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2 Ｃｌ2を溶離剤とするシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した
。融点63-70℃。MS（APCI): 475（M+H)。
【０３４１】 実施例８ ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ
ニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−２−イル
−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン ＤＭＦ（３ml）中の４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェ
ン−２−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例Ｅ−２
１；１ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステル（実施例ＢＢ−２；１.２
ミリモル）、炭酸カリウム（４ミリモル）を用いて一般的方法１６ａに記載の通
り標題化合物を製造した。生成物を１０：９０ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2を溶離
剤とするシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで単離した。融点73-77
℃。MS（APCI): 475（M+H)。
【０３４２】 実施例９ ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ
ニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−３
−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン ＤＭＦ（５ml）中の４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チ
オフェン−３−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラ
ン−２−オン（実施例Ｅ−２３；０.６７ミリモル）、トルエン−４−チオスル
ホン酸Ｓ−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）
エステル（実施例ＢＢ−２；０.７４ミリモル）、炭酸カリウム（２.７ミリモル
）を用いて一般的方法１６ａに記載の通り標題化合物を製造した。融点76-80℃
。MS（APCI): 503（M-H)。
【０３４３】 実施例１０ ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ
ニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン−３
−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン アセトニトリル（５ml）中の４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメ
チル−チオフェン−３−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒド
ロ−ピラン−２−オン（実施例Ｅ−２４；１ミリモル）、トルエン−４−チオス
ルホン酸Ｓ−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル
）エステル（実施例ＢＢ−２；１.０５ミリモル）、ＮＥｔ3（２.２ミリモル）
を用いて一般的方法１６ｂに記載の通り標題化合物を製造した。生成物を９７.
５：２.５ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付した。融点87-90℃。MS（APCI): 503（M-H)。
【０３４４】 実施例１１ ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４
−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル）−
エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン アセトニトリル（５ml）中の４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメ
チル−チオフェン−３−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒド
ロ−ピラン−２−オン（実施例Ｅ−２４；１ミリモル）、トルエン−４−チオス
ルホン酸Ｓ−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニル）エステル
（実施例ＢＢ−１１；１.０５ミリモル）、ＮＥｔ3（２.２ミリモル）を用いて
一般的方法１６ｂに記載の通り標題化合物を製造した。生成物をＥｔ2Ｏから磨
砕した。融点107〜115℃。MS（APCI): 488（M-H)。
【０３４５】 実施例１２（Ｓ） （Ｓ）−３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル
スルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−
３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン ＤＭＦ（５ml）中の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−
チオフェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施
例Ｊ−１（Ｓ）；２.６８ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステル（実施
例ＢＢ−２；３.２２ミリモル）、炭酸カリウム（１０.７４ミリモル）を用いて
一般的方法１６ａに記載の通り標題化合物を製造した。融点64-70℃。MS（APCI)
: 475（M+H)。
【０３４６】 実施例１３ （Ｓ）−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
ファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−フェネチル−５,６−ジ
ヒドロ−ピラン−２−オン トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチ
アゾール−６−イル）エステル（実施例ＢＢ−１；０.６ｇ、１.５３ミリモル）
、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−フェニルエチル−５,６−
ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例Ｊ−１１（Ｓ）；０.４ｇ、１.５３ミリモ
ル）、炭酸カリウム（０.８ｇ）およびＤＭＦ（ＤＭＦ；５ml）を用いて一般的
方法１６ａに従って標題化合物を製造した。粗製の反応混合物はフラッシュクロ
マトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中５０％Ｅｔ
ＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）により精製した。融点186-188℃。MS（A
PCI): 497（M+H)。
【０３４７】 実施例１４ （Ｓ）−３−（２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イルス
ルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−フェネチル−５,６−
ジヒドロ−ピラン−２−オン （Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−フェネチル−５,６−ジヒ
ドロ−ピラン−２−オン（実施例Ｊ−１１（Ｓ）；０.５ｇ、１.９２ミリモル）
、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾ
チアゾール−６−イル）エステル（実施例ＢＢ−３；０.７３ｇ、１.９２ミリモ
ル）、ＮＥｔ3（０.３９ｇ、３.８４ミリモル）およびアセトニトリル（１０ml
）から一般的方法１６ｂに従って標題化合物を製造した。粗製の化合物はフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ〜１
００％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）で精製した。融点197-199℃。M
S（APCI): 483（M+H)。
【０３４８】 実施例１５ ６−［−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−６−イ
ソプロピル−３−（５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イルスルファニ
ル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン ６−［（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−６−イソプ
ロピル−５,６−ジヒドロピラン−２−オン（実施例Ｅ−２７；０.５ｇ、１.８
ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（５−イソプロピル−ベンゾチ
アゾール−６−イル）エステル（実施例ＢＢ−４；０.６５ｇ、１.８ミリモル）
、ＮＥｔ3（０.２２ｇ、２.１６ミリモル）およびアセトニトリル（１０ml）か
ら一般的方法１６ｂに従って標題化合物を製造した。粗製の化合物はフラッシュ
シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ〜１００
％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）で精製した。融点104-105℃。MS（A
PCI): 486。
【０３４９】 実施例１６ ３−（２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イル−スルファ
ニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェネチル−４−
ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン ６−［（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−６−イソプ
ロピル−５,６−ジヒドロピラン−２−オン（実施例Ｅ−２７；０.５ｇ、１.８
ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−イソプロピ
ル−ベンゾチアゾール−６−イル）エステル（実施例ＢＢ−３；０.６８ｇ、１.
８ミリモル）、ＮＥｔ3（０.３６ｇ、３.６ミリモル）およびアセトニトリル（
２０ml）から一般的方法１６ｂに従って標題化合物を製造した。粗製の化合物は
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中２５％ＥｔＯＡ
ｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）で精製した。融点204-20
6℃。MS（APCI): 501(M+H)。
【０３５０】 実施例１７ （Ｓ）−３−（２−アミノ−７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾチアゾール
−６−イル−スルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−フェネ
チル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−７−イソプロピル−４−メ
チル−ベンゾチアゾール−６−イル）エステル（実施例ＢＢ−５；０.７５ｇ、
１.９２ミリモル）、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−フェニ
ルエチル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例Ｊ−１１（Ｓ）；０.５
ｇ、１.９２ミリモル）、炭酸カリウム（１.０ｇ）およびＤＭＦ（５ml）を用い
て一般的方法１６ａに従って標題化合物を製造した。粗製の反応混合物はフラッ
シュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中５
０％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）により精製した。融点160〜162℃
。MS（APCI): 497（M+H)。
【０３５１】 実施例１８ （Ｓ）−３−（２−アミノ−７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾチアゾール
−６−イル−スルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−
フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オ
ン トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−７−イソプロピル−４−メ
チル−ベンゾチアゾール−６−イル）エステル（実施例ＢＢ−５；０.３５ｇ、
１.２７ミリモル）、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−
フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オ
ン（実施例Ｊ−１０；０.３５ｇ、１.２７ミリモル）、炭酸カリウム（０.７ｇ
）およびＤＭＦ（５ml）を用いて一般的方法１６ａに従って標題化合物を製造し
た。粗製の反応混合物はフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中２
０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）に
より精製した。融点232〜234℃。MS（APCI）:513（M+H)。
【０３５２】 実施例１９ （Ｓ）−（６−｛４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−
エチル］−６−イソプロピル−２−オキソ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−
３−イルスルファニル｝−４−イソプロピル−７−メチル−ベンゾチアゾール−
２−イル）−カルバミン酸メチルエステル トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−［２−（メチルオキシカルボニル）アミノ
］−４−イソプロピル−７−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）エステル（
実施例ＢＢ−６；０.６５ｇ、１.５ミリモル）、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−
［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−
ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例Ｊ−１０（Ｓ）；０.４ｇ、１.５ミリモル
）、炭酸カリウム（０.７ｇ）およびＤＭＦ（５ml）を用いて一般的方法１６ａ
に従って標題化合物を製造した。粗製の反応混合物はフラッシュクロマトグラフ
ィー（溶離剤：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製
した。融点150〜151℃。MS（APCI): 571（M+H)。
【０３５３】 実施例２０ （Ｓ）−３−（２−アミノ−６−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−４−イルスル
ファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチ
ル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−６−ｔ−ブチル−ベンゾチ
アゾール−４−イル）エステル（実施例ＢＢ−７；０.２８ｇ、０.７３ミリモル
）、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチ
ル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例Ｊ−１
０（Ｓ）；０.２ｇ、０.７３ミリモル）、炭酸カリウム（０.７ｇ）およびＤＭ
Ｆ（５ml）を用いて一般的方法１６ａに従って標題化合物を製造した。粗製の反
応混合物はフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡ
ｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯＨ）により精製した。融点
168〜179℃。MS（APCI）:513（M+H)。
【０３５４】 実施例２１ （Ｓ）−３−（３−ｔ−ブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルファニ
ル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−
６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン （Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル
］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例Ｊ−１０
（Ｓ）；０.０５２ｇ、０.１９ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−
（３−ｔ−ブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エステル（実施例ＢＢ
−８；０.０８０ｇ、０.２１ミリモル）、炭酸カリウム（０.０２９ｇ、０.２１
ミリモル）およびＤＭＦ（１.０ml）を用いて一般的方法１６ａに従って標題化
合物を製造した。生成物はカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１：１ ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、固体を得た。融点207℃。 1H NMR (DMSO-d6): δ 0.86-0.92(m, 6H), 1.56(s, 9H), 1.85-1.95(m, 2H),
2.09-2.21(m, 3H), 2.52(d, 1H), 2.92(d, 1H), 6.62(d, 2H), 6.93(d, 2H), 7.
12(t, 1H), 7.21(t, 1H), 7.40(d, 1H), 7.89(d, 1H), 9.14(s, 1H)
【０３５５】 実施例２２ ３−（３−ｔ−ブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−スルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−
６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン ４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］
−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例Ｅ−３４；
０.２０ｇ、０.７３ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（３−ｔ−
ブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エステル（実施例ＢＢ−８；０.
３０２ｇ、０.８０３ミリモル）、炭酸カリウム（０.１１ｇ、０.８０ミリモル
）およびＤＭＦ（２.０ml）を用いて一般的方法１６ａに従って標題化合物を製
造した。生成物はカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）により精製
し、標題化合物を得た。融点92-94℃。 1H NMR (DMSO-d6):δ 0.93-0.99(m, 6H), 1.61(s, 9H), 2.13-2.28(m, 3H), 2
.47-2.71(m, 3H), 2.99(d, 1H), 4.50(dd, 2H), 7.09-7.28(m, 5H), 7.35(d, 1H
), 7.42(d, 1H), 7.93(d 1H)
【０３５６】 実施例２３ ４−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−チオフェン
−３−イルスルファニル）−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−イ
ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−イル−エチ
ル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例Ｅ−２０；０.２００ｇ、０
.７５ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−［５−（ｔ−ブチル−ジ
メチル−シラニルオキシメチル）−２−イソプロピル−チオフェン−３−イル］
エステル（実施例ＢＢ−９；０.３７７ｇ、０.８３ミリモル）、ＮＥｔ3（０.２
０９ml、１.５０ミリモル）およびアセトニトリル（１.５ml）を用いて一般的方
法１６ｂに従って標題化合物を製造した。精製の一部として、粗製のカップリン
グ生成物をＴＨＦ（５０ml）に溶解することによりシリルエーテルを脱離させ、
次にテトラブチルアンモニウムフロリドの１.０Ｍ ＴＨＦ溶液（１.５ml、１.５
ミリモル）で処理した。３０分後、混合物をＨ2Ｏで稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出
した。次に有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。次に得られた残
存物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ）に付し
、標題化合物を得た。融点52-54℃。 1H NMR (CDCl3):δ 0.96-1.03(m, 6H), 1.32(t, 6H), 1.92-2.09(m, 2H), 2.1
7-2.26(m, 1H), 2.49(d, 1H), 2.66(t, 2H), 2.93(d, 1H), 3.71(七重線, 1H),
4.57(s, 2H), 6.71(s, 1H), 6.79(d, 1H), 6.84(bs, 1H), 7.23-7.24(m, 1H), 7
.83(s, 1H)
【０３５７】 実施例２４ ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ
ニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チアゾ
ール−５−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チアゾール−
５−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例Ｅ−１；
０.２２ｇ、０.７８ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステル（実施例ＢＢ
−２；０.３３ｇ、０.９０ミリモル）、炭酸カリウム（１.０ｇ、７.２ミリモル
）およびＤＭＦ（４ml）を用いて一般的方法１６ａに従って標題化合物を製造し
た。生成物はＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯＨを溶離剤とするシリカゲル上のクロマ
トグラフィーに付し、標題化合物を得た。融点138-141℃。 1H NMR (DMSO-d6):δ 0.90-0.96(m, 6H), 1.46(s, 9H), 1.85(s, 3H), 1.95-2
.00(m, 2H), 2.15-2.23(m, 4H), 2.70-2.82(m, 3H), 2.93(ABX qのd, 1H), 4.34
(s, 2H), 4.92(br s, 1H), 6.66(s, 1H), 7.24(s, 1H), 8.79(s, 1H)
【０３５８】 実施例２５ ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ
ニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チアゾール−２−イル
−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チアゾール−２−イル−エチ
ル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例Ｅ−２；０.２５ｇ、０.９
５ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステル（実施例ＢＢ−２；０.４２ｇ
、１.１５ミリモル）、炭酸カリウム（０.５２ｇ、３.７６ミリモル）およびＤ
ＭＦ（５ml）を用いて一般的方法１６ａに従って標題化合物を製造した。生成物
はＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、標題化合物を得た。融点108-110℃。 1H NMR (DMSO-d6): δ 0.91-0.95(m, 6H), 1.46(s, 9H), 1.92(s, 3H), 2.18-
2.24(m, 3H), 2.77(ABX qのd, 1H), 2.96(ABX qのd, 1H), 3.06(br t, 2H), 4.3
4(s, 2H), 4.90(br s, 1H), 6.68(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.57(d, 1H), 7.67(d,
1H)
【０３５９】 実施例２６ ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ
ニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チアゾ
ール−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チアゾール−
２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例Ｅ−６；
０.３３ｇ、１.２ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステル（実施例ＢＢ−
２；０.５１ｇ、１.４ミリモル）、炭酸カリウム（０.４８ｇ、３.５ミリモル）
およびＤＭＦ（５ml）を用いて一般的方法１６ａに従って標題化合物を製造した
。生成物はＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーに付し、標題化合物を得た。融点98-100℃。 1H NMR (DMSO-d6): δ 0.86-0.92(m, 6H), 1.42(s, 9H), 1.87(s, 3H), 2.15-
2.20(m, 3H), 2.25(s, 3H), 2.71(ABX qのd, 1H), 2.83-2.95(m, 3H), 4.30(s,
2H), 4.89(br s, 1H), 6.64(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.20(d, 1H)
【０３６０】 実施例２７ Ｎ−（４−｛２−［５−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル
−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−オキソ−
３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−エチル｝−チアゾール−２−イ
ル）−アセトアミド Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−オキソ−３,６
−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−エチル］−チアゾール−２−イル｝−
アセトアミド（実施例Ｅ−１３；０.４９ｇ、１.５ミリモル）、トルエン−４−
チオスルホン酸Ｓ−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ
ェニル）エステル（実施例ＢＢ−２；０.６６ｇ、１.８ミリモル）、炭酸カリウ
ム（０.８３ｇ、６.０ミリモル）およびＤＭＦ（５ml）を用いて一般的方法１６
ａに従って標題化合物を製造した。生成物はＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨを溶離剤
とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。融点128-
130℃。 1H NMR (DMSO-d6): δ 0.86-0.92(m, 6H), 1.42(s, 9H), 1.85(s, 3H), 2.05(
m, 5H), 2.17(m, 1H), 2.59-2.67(m, 3H), 2.92(ABX qのd, 1H), 4.30(s, 2H),
4.89(br s, 1H), 6.25(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.20(d, 1H), 11.92(br s, 1H),
12.00(s, 1H)
【０３６１】
【表４７】
【０３６２】
【表４８】
【０３６３】
【表４９】
【０３６４】
【表５０】
【０３６５】
【表５１】
【０３６６】
【表５２】
【０３６７】
【表５３】
【０３６８】
【表５４】
【０３６９】
【表５５】
【０３７０】
【表５６】
【０３７１】 上記表Ｌはラセミ体としての本発明化合物を示す。しかしながらＲ及びＳ体は
本発明の範囲に含まれる。Ｓ体が好ましい。
【０３７２】 上記表Ｌ中の実施例２８〜６０に対応する化合物名は以下の通りである： 実施例２８：３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ
ェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（５−
メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
オン； 実施例２９：３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ
ェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チアゾ
ール−５−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例３０：３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ
ェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−
メチル−チアゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
オン； 実施例３１：３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ
ェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（５−
メチル−チアゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
オン； 実施例３２：３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ
ェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−
イソプロピル−チアゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン
−２−オン； 実施例３３：３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ
ェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−
イソプロピル−チアゾール−５−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン
−２−オン； 実施例３４：３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ
ェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（５−
イソプロピル−チアゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン
−２−オン； 実施例３５：３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスル
ファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−
イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【０３７３】 実施例３６：３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスル
ファニル）−６−（２−フラン−３−イル−エチル）−４−ヒドロキシ−６−イ
ソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例３７：３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル
スルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフ
ェン−２−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−
２−オン； 実施例３８：３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスル
ファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン
−２−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
オン； 実施例３９：３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ
ェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−
チオフェン−２−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピ
ラン−２−オン； 実施例４０：３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ
ェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（１Ｈ
−ピラゾール−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例４１：３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスル
ファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−［２−（１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例４２：３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ
ェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリミ
ジン−５−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例４３：３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスル
ファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリミジン−５−
イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例４４：６−［２−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−
３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ
ニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
オン；
【０３７４】 実施例４５：３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスル
ファニル）−６−［２−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−４
−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例４６：３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ
ェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チアゾ
ール−４−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例４７：(Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−３−（５−イソプロ
ピル−ベンゾチアゾール−６−イルスルファニル）−６−フェネチル−５,６−
ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例４８：(Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−［２−(４−ヒドロキシ−フェニル)
−エチル］−６−イソプロピル−３−（５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−
６−イルスルファニル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例４９：３−（２−アミノ−７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾチア
ゾール−６−イルスルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エ
チル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
オン； 実施例５０：(Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−
６−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェ
ニル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例５１：(Ｓ)−３−（２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾチアゾール
−６−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フ
ェニル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン
； 実施例５２：(Ｒ)−３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチ
ル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−
チオフェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【０３７５】 実施例５３：３−（２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−
イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−ト
リフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オ
ン； 実施例５４：３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスル
ファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン−３−イ
ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例５５：３−（２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）
−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例５６：３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスル
ファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（テトラヒドロ−
フラン−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例５７：３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−イ
ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例５８：３−［２−ｔ−ブチル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−
メチル−フェニルスルファニル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（
２−チオフェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例５９：５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホン酸｛５−ｔ−
ブチル−４−［４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキソ−６−（２−チ
オフェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルス
ルファニル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；及び 実施例６０：５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホン酸｛５−ｔ−
ブチル−４−［４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキソ−６−（２−ピ
リジン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスル
ファニル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
【０３７６】 実施例６１：３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ
ェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インドール−５−
イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例６２：３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ
ェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−
メチル−チオフェン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
オン； 実施例６３：(Ｓ)−３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチ
ル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−
（２−メチル−チオフェン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン
−２−オン； 実施例６４：３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ
ェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（３−
メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
オン； 実施例６５：３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスル
ファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（３−メチル−チ
オフェン−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例６６：３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ
ェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−
メチル−チオフェン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
オン； 実施例６７：３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスル
ファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシメチル−チオフェン
−３−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
オン； 実施例６８：４−ヒドロキシ−６−［２−(２−ヒドロキシメチル−フェニル)
−エチル］−６−イソプロピル−３−（５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−
６−イルスルファニル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【０３７７】 実施例６９：４−ヒドロキシ−３−（６−ｔ−ブチル−インドール−５−イル
スルファニル）−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−
６−イソプロピル−５,６−ジヒドロピラン−２−オン； 実施例７０：(Ｓ)−Ｎ−［６−ｔ−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−６−イソ
プロピル−２−オキソ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］−５
,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル）−インドリン−１−イ
ル］−（４−シアノフェニル）スルホンアミド； 実施例７１：(Ｓ)−６−ｔ−ブチル−５−｛４−ヒドロキシ−６−［２−（４
−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−２−オキソ−５,６
−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−インドール−１−カルボ
ン酸ｔ−ブチルエステル； 実施例７２：(Ｓ)−３−（６−ｔ−ブチル−インドール−５−イル−スルファ
ニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］
−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例７３：(Ｓ)−３−（６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル−ス
ルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−フェネチル）−
５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例７４：(Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−
６−イルスルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−
４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例７５：(Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−３−（６−イソプロ
ピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルスルファニル）−６−（２−フェネ
チル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例７６：(Ｓ)−５−（４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキソ−
６−フェネチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル）−
６−イソプロピル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； 実施例７７：(Ｓ)−３−（６−ｔ−ブチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−
イル−スルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−フェネ
チル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【０３７８】 実施例７８：(Ｓ)−５−ｔ−ブチル−６−（４−ヒドロキシ−６−イソプロピ
ル−２−オキソ−６−（２−フェネチル）−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−
３−イルスルファニル）−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； 実施例７９：(Ｓ)−Ｎ−［５−ｔ−ブチル−６−（４−ヒドロキシ−６−イソ
プロピル−２−オキソ−６−フェネチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３
−イルスルファニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−メタンスルホンアミド
； 実施例８０：６−ｔ−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２
−オキソ−６−フェネチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルフ
ァニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； 実施例８１：６−ｔ−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２
−オキソ−６−フェネチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルフ
ァニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； 実施例８２：３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イ
ルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［（２−（３−チ
オフェニル）−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例８３：(Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−
６−イルスルファニル）−６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−
４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 実施例８４：３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イ
ルスルファニル）−６−［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチ
ル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オ
ン； 実施例８５：(Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−
６−イルスルファニル）−６−［２−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−エチ
ル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オ
ン；
【０３７９】 実施例８６：(Ｓ)−Ｎ−［５−ｔ−ブチル−６−（４−ヒドロキシ−６−イソ
プロピル−２−オキソ−６−（２−フェネチル）−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−３−イルスルファニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド
； 実施例８７：(Ｓ)−Ｎ−｛５−ｔ−ブチル−６−（４−ヒドロキシ−６−イソ
プロピル−２−オキソ−６−（２−チオフェン−３−イル−エチル−５,６−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル）−ベンゾチアゾール−２−イル
｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド； 実施例８８：(Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−
６−イルスルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）
−エチル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−
２−オン； 実施例８９：６−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エチル］−
３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ
ニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
オン； 実施例９０：(Ｓ)−３−（６−ｔ−ブチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−５−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ
−フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
オン； 実施例９１：(Ｓ)−３−（６−ｔ−ブチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−５−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２
−（３−チオフェニル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；及
び 実施例９２：４−（６−ｔ−ブチル−５−｛４−ヒドロキシ−６−［２−（２
−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−２−オキソ−
５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−２,３−ジヒドロ−
インドール−１−スルホニル）−ベンゾニトリル。
【０３８０】 上記方法により製造される他の化合物には下記のものが挙げられる： ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（３−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）
−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（３−メチル−チオ
フェン−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−メチル−チオ
フェン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル）
−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チオ
フェン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−シクロペンチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルス
ルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３
−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−(４−アミノ−２−シクロペンチル−５−メチル−フェニルスルファニル)
−４−ヒドロキシ−６−［２−(２−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル)
−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−(４−アミノ−２−シクロペンチル−５−メチル−フェニルスルファニル)
−４−ヒドロキシ−６−［２−(４−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル)
−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−１−ヒドロキシ−インダン−５−イルスルファニル）
−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−イル−エチ
ル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【０３８１】 ３−（６−ｔ−ブチル−１−ヒドロキシ−インダン−５−イルスルファニル）
−４−ヒドロキシ−６−［２−(２−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル)
−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−１−ヒドロキシ−インダン−５−イルスルファニル）
−４−ヒドロキシ−６−［２−(４−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル)
−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フラン−３−イル）−エ
チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（３−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−エ
チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシメチル−フラン−３−イル）−エ
チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−メチル−フラ
ン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（３−メチル−フラ
ン−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−フラ
ン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−シクロペンチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルス
ルファニル）−６−（２−フラン−３−イル−エチル） −４−ヒドロキシ−６
−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【０３８２】 ３−（６−ｔ−ブチル−１−ヒドロキシ−インダン−５−イルスルファニル）
−６−（２−フラン−３−イル−エチル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル
−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−５−イル）
−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チア
ゾール−５−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）
−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（５−メチル−チア
ゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エチル］−３−（２−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−
ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−エチル］−３−（２−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−
ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−イソチアゾール−４
−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−イソチアゾール−５
−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−イソチアゾール−３
−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【０３８３】 ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−オキ
サゾール−５−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−６−
イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−エチ
ル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−６
−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エ
チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
６−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−エチル］−４−ヒドロキ
シ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−エチル］−３−（２−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル−）−
４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
６−［２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−４−ヒ
ドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−３−
(２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル)
−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【０３８４】 ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−エチル］−６−
イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−エチ
ル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−エチル］−６
−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−エ
チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
６−［２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−エチル］−４−ヒ
ドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−エチル］−３−
(２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル)
−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−６−ヒドロキシメチル−５−メチル−ピリジン−３−
イルスルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−
ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−５−メチル−ピリジン−３−イルスルファニル）−４
−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−６
−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（３−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−４−
イルスルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−
ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【０３８５】 ３−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−ピリジン−４−イルスルファニル）−４
−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−６
−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イルスルフ
ァニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ
−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−ｔ−ブチル−チオフェン−３−イルスルファニル）−４−ヒドロキ
シ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−６−イソプロ
ピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−ｔ−ブチル−５
−メチル−チオフェン−３−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプ
ロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−５−メチル−チオフェン−３−イルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−
６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−３−（４−ｔ−ブチル−５
−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−
６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−３−（３−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシメチル−５−メチル−チオフェン−２−イルスルファニル）−４−
ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（３−ｔ−ブチル−５−メチル−チオフェン−２−イルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−
６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−チオフェン−２
−イルスルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４
−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【０３８６】 ３−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−チオフェン−２
−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフ
ェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルスル
ファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキ
シ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルスル
ファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）
−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルファニル）−６−［
２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピ
ル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルファニル）−４−ヒ
ドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−６−イ
ソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（７−ｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルス
ルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロ
キシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（７−ｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルス
ルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−(２−ヒドロキシメチル−フェニル)
−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｎ−（７−ｔ−ブチル−６−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチ
ル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキソ−５,６−ジヒドロ−２
Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−４−メチル−ベンゾチアゾール−２−イ
ル）−アセトアミド； Ｎ−（７−ｔ−ブチル−６−｛４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシ
メチル−フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−２−オキソ−５,６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−４−メチル−ベンゾチアゾール
−２−イル）−アセトアミド；
【０３８７】 Ｎ−（７−ｔ−ブチル−６−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチ
ル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキソ−５,６−ジヒドロ−２
Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−４−メチル−ベンゾチアゾール−２−イ
ル）−メタンスルホンアミド； Ｎ−（７−ｔ−ブチル−６−｛４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシ
メチル−フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−２−オキソ−５,６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−４−メチル−ベンゾチアゾール
−２−イル）−メタンスルホンアミド； ３−（７−ｔ−ブチル−２−ジメチルアミノ−４−メチル−ベンゾチアゾール
−６−イルスルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］
−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（７−ｔ−ブチル−２−ジメチルアミノ−４−メチル−ベンゾチアゾール
−６−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチ
ル−フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２
−オン； ３−（７−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾチアゾール−６
−イルスルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４
−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（７−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾチアゾール−６
−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−
フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オ
ン； ３−（２−ｔ−ブチル−６−ヒドロキシメチル−５−メチル−ピリジン−３−
イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェ
ン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（３−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−４−
イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェ
ン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【０３８８】 ３−（６−ｔ−ブチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルスル
ファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン
−３−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
オン； ３−（６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルファニル）−４−ヒ
ドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル）−エチ
ル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（７−ｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルス
ルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェ
ン−３−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２
−オン； Ｎ−｛７−ｔ−ブチル−６−［４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキ
ソ−６−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−３−イルスルファニル］−４−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル｝−
アセトアミド； Ｎ−｛７−ｔ−ブチル−６−［４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキ
ソ−６−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−３−イルスルファニル］−４−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル｝−
メタンスルホンアミド； ３−（７−ｔ−ブチル−２−ジメチルアミノ−４−メチル−ベンゾチアゾール
−６−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チ
オフェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（７−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾチアゾール−６
−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフ
ェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル
スルファニル）−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−（２−チオフェン
−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
【０３８９】 (Ｓ)−３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル
スルファニル）−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−（２−チオフェン
−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル
スルファニル）−４−ヒドロキシ−６−ｎ−ペンチル−６−（２−チオフェン−
３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−（２−チオフェン−２−
イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−（２−チオフェン−２−
イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
ァニル）−４−ヒドロキシ−６−ｎ−ペンチル−６−（２−チオフェン−２−イ
ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チ
オフェン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チ
オフェン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル）
−エチル］−６−ｎ−ペンチル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
ファニル）−４−ヒドロキシ−６−ｎ−ペンチル−６−フェネチル−５,６−ジ
ヒドロ−ピラン−２−オン；
【０３９０】 (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
ファニル）−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−５,６−
ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
ファニル）−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−５,６−
ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］
−６−プロピル−３−（５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イルスルフ
ァニル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−
フェニル）−エチル］−３−（５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イル
スルファニル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−
フェニル）−エチル］−３−（５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イル
スルファニル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル−スルファニル）
−４−ヒドロキシ−６−プロピル−６−（２−フェネチル）−５,６−ジヒドロ
−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル−スルファニル）
−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチル）−５,６−ジ
ヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル−スルファニル）
−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチル）−５,６−ジ
ヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル−スルファニル）
−４−ヒドロキシ−６−ペンチル−６−（２−フェネチル）−５,６−ジヒドロ
−ピラン−２−オン；
【０３９１】 (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
ファニル）−６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキ
シ−６−プロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
ファニル）−６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキ
シ−６−ペンチル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
ファニル）−６−シクロヘキシル−６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エ
チル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；及び (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
ファニル）−６−シクロペンチル−６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エ
チル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン。
【０３９２】 本発明の化合物のＨＩＶプロテアーゼに対するin vitroの阻害作用およびＨＩ
Ｖ感染リンパ球における抗ウイルス作用について評価した結果を以下の表１に示
す。以下に示す２種の参考薬剤も試験に使用した。
【化２５】
【０３９３】 ２種の参考薬剤１および２はHagen等（J. Med. Chem., 1997; 40: 3707-3711)
が開示している最も優れた２種の化合物である。これらの参考化合物は部分的に
はフェニルおよびフェネチル部分に存在する極性の置換基のために特に良好な抗
ウイルス活性を有すると考えられている。抗微生物剤および化学療法に関する第
３７回国際会議（37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and
Chemotherapy、1997年9月28日〜10月1日、Toronto、Canada、アブストラクトI-
84）におけるS. Vander Roest等による後の開示において、参考薬剤１および２
は多くの関連する極性置換フェニルおよびフェネチル誘導体と比較してマウスに
おける薬物動態が比較的に良好であることが明らかにされている。即ち、参考薬
剤１および２はin vitroおよびin vivoの両方で本発明の化合物に対する優れた
比較薬剤となる。 以下のセクションでは本発明の化合物の薬効および利点を明らかにするために
用いたin vitroおよびin vivoのアッセイのための実験方法を記載する。
【０３９４】 ＨＩＶプロテアーゼアッセイ 材料 組み換えＨＩＶプロテアーゼ（純度＞９６％）およびＨＩＶプロテアーゼ基質
III（ウンデカペプチドH-His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-Nph-Glu-Ala-Nle-Ser-NH2、
純度９７％）はBachem Bioscience, Inc.(King of Prussia, PA）から購入した
。
【０３９５】 方法 使用した方法はTummino et al., Archives of Biochemistry and Biophysics,
1995; 316: 523の方法に従った。Ｋｉ値の測定のためには、ＨＩＶ−１プロテ
アーゼを６.０nM終濃度で、３７℃のアッセイ緩衝液：８０mM ＭＥＳ、 １６０mM
ＮａＣｌ、 １.０mM ＥＤＴＡ、 ０.１％ポリエチレングリコール(Ｍｒ８０００)
ｐＨ６.２中に阻害剤、４０μM基質IIIおよび１.０％Ｍｅ2ＳＯを含有する溶液
に添加した（総容量１００＆１）。ポリエチレングリコールをグリセロールの代
わりにアッセイで使用した理由は、前者がプロテアーゼ中でより効果的な安定化
剤であると報告されているためである（Jordan et al., J. Biol. Chem., 1992;
267: 20028)。使用した阻害剤の最終濃度は０（一部の実験では０.１、０.２）
、０.５、１、２、５、１０、２０、５０および１００μMであった。溶液を混合
し、５分間インキュベートし、最終濃度２％のトリフルオロ酢酸を添加すること
により反応をクエンチングした。基質の（ｌｅｕ−ｐ−ニトロ−ｐｈｅ）結合は
酵素により脱離させ、基質と生成物は逆相ＨＰＬＣにより分離した。吸光度は２
２０nmで測定し、ピーク面積を求め、生成物への％変換を用いて％対照値を計算
した（＝［％変換（＋阻害剤）／％変換（−阻害剤）］×１００）。
【０３９６】 細胞感染アッセイ ＸＴＴ細胞病法を用いてリンパ球誘導CEM細胞において化合物を試験し、South
ern Research Instituteにて実施した (Buckheit et al., Antiviral Res., 199
3; 21: 247; Weislow et al., J. Nat. Cancer Inst., 1989; 81: 577も参照)。
化合物の濃度は０.３２、１、３.２、１０、３２、および１００μMとした。Ｅ
Ｃ50は未投与の対照と比較してＨＩＶ細胞病作用を５０％低減する薬剤の濃度を
示す。薬剤の細胞毒性は未感染の細胞の生存性を５０％抑制する薬剤の濃度を示
すＴＣ50から推定した。 表１はＨＩＶプロテアーゼアッセイのＫｉ値および抗ウイルス作用（ＥＣ50、
ＴＣ50、ＴＩ）のスクリーニングの結果を示しており、ここでＴＩは治療指数（
ＴＣ50／ＥＣ50）を示す。
【０３９７】 マウス血中濃度 Charles River ＣＤ−１マウスに胃管栄養法により経口で２５mg／kgの薬剤溶
液を投与した。経口投与に際しては化合物を０.１Ｎ ＮａＯＨ（最終容量の２０
％）に溶解し、次に０.５％メチルセルロース（最終容量の８０％）を添加した
。心穿刺により各時点でマウス５匹から血液を採取して合わせ、ヘパリンの入っ
た１５mlの遠沈管に入れた。血漿はアッセイまで−８０℃で２００μLずつ保存
した。
【０３９８】 血漿を室温で解凍し、次にアセトニトリル４００μLを各バイアルに添加し、
振とうした。遠心分離後、上澄みを除き、４８℃で窒素蒸発器内で蒸発させた。
次に残存物を７５％水／２５％ＣＨ3ＣＮ溶液２００μL中に再溶解し、ＨＰＬＣ
分析に供した。ＨＰＬＣ分析ではZorbax RX-C8カラム（４.６×１５０mm）およ
び０.１％ＴＦＡ含有２５mMリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３.０）を用いた。移動
相は２種の緩衝液混合物：緩衝液Ａ−９０％緩衝液、１０％ＣＨ3ＣＮ、および
緩衝液Ｂ−３０％緩衝液、７０％ＣＨ3ＣＮの比率を変えながら用いた。吸光度
は２６０nMの波長で測定した。
【０３９９】 各試験薬につき０.５〜５０μg／mlの範囲の標準曲線を用いた。ＤＭＳＯ中１
mg／ml薬剤の保存溶液から、水中の薬剤の１０Ｘ終濃度の溶液を調製した。次に
最終１：１０希釈を上記マウス由来血漿を用いて行なった。 参考薬剤および本発明の化合物の試験結果を表２に示す。
【０４００】 ラットおよびイヌの血中濃度 イヌおよびラットにおける薬物動態分析の方法は同様とした。イヌの試験では
、２匹に溶液としてＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を単回経口で１０mg／kgの用量を
与えた。プロテアーゼ阻害剤は０.１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、次に、溶解度に応じ
て、等張性リン酸塩緩衝液または水で緩衝ないしは希釈した。ラットの試験では
、雄ラット２匹に０.５％メチルセルロース中に懸濁したＨＩＶプロテアーゼ阻
害剤を単回経口で１０mg／kgの胃管栄養用量を与えた。ＩＶ投与に際しては、化
合物を１０mg／mlの濃度で０.１Ｎ水酸化ナトリウムに溶解した。ＩＶ用量は一
回で与えた。血液試料は投与前、および、投与後０.２５、０.５、１、１.５、
２、３、４、８、１２および２４時間に採取した。血漿試料はＨＰＬＣ方法を用
いてＨＩＶプロテアーゼ阻害剤について分析した。方法にはアセトニトリルを用
いた血漿蛋白質の沈殿、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の逆相クロマトグラフィー分
離および内標準法、および、ＵＶ検出による定量が含まれた。一部の血漿試料は
蒸発させて濃縮した後に注入した。薬物動態パラメーターはWinNonlinを用いて
個体別のラット血漿中濃度ｖｓ時間曲線の非コンパートメント分析により求めた
。最大濃度（Ｃｍａｘ）およびそれに至る時間（ｔｍａｘ）を観察して記録した
。濃度ｖｓ時間曲線下部面積（ＡＵＣ）値を直線台形法により求めた。イヌおよ
びラットにおける薬物動態試験の結果を表３に示す。
【０４０１】 表１は本発明の化合物が良好ないしは優れたＨＩＶプロテアーゼ酵素阻害活性
（Ｋｉ）並びに、ＨＩＶ感染細胞における活性を有し、μMおよびμMより低いレ
ベルの濃度でＨＩＶの病原性から細胞を保護したことを示している。表１に示す
２種の参考薬剤は現段階で最良のヒドロキシル化およびアミノ化された化合物を
示しているが、これらは抗ウイルス濃度において本発明の化合物と全く同等であ
る。本発明は抗ウイルス活性のみに依らず、特定の複素環が参考薬剤の極性基を
十分に摸倣することができると同時に、部分的には参考薬剤のアミンおよびフェ
ノールの代謝を低下させることから薬物動態パラメーターも有意に改善するとい
う予測できなかった発見にも基づいている。
【０４０２】 表２はマウス薬物動態試験の結果を参考薬剤および本発明の一部の化合物につ
いて示している。表３はラットおよびイヌにおける一部の化合物および参考薬剤
の経口薬物動態を示している。表４は参考薬剤と比較した場合のラットにおける
薬物動態を示している。
【０４０３】 表２の結果によれば参考薬剤と比較して本発明の化合物のＣｍａｘおよびＴ１
／２が改善されていることが明らかである。表３の結果によれば、本発明の化合
物の薬物動態の優れた点がマウスに限定されておらず、ラットおよびイヌにおい
ても著明であることがわかる。このようなデータは全て、選択された複素環が極
性を有するヒドロキシル化およびアミノ化されたフェニル基を摸倣し、その一方
で最も優れた参考薬剤と比較した場合に意外にも良好な薬物動態を有するという
予測できなかった観察結果を裏付けている。
【０４０４】
【表５７】
【０４０５】
【表５８】
【０４０６】
【表５９】
【０４０７】
【表６０】
【０４０８】
【表６１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/14 Ａ６１Ｐ 31/14 ４Ｃ０６９ 31/18 31/18 ４Ｃ０８６ Ｃ０７Ｄ 207/333 Ｃ０７Ｄ 207/333 ４Ｃ２０４ 209/12 209/12 209/30 209/30 213/30 213/30 213/71 213/71 231/12 231/12 Ｄ 233/64 １０３ 233/64 １０３ 235/06 235/06 235/26 235/26 Ｂ 239/26 239/26 239/42 239/42 Ｚ 241/44 241/44 277/24 277/24 277/46 277/46 277/82 277/82 307/12 307/12 307/42 307/42 333/16 333/16 333/32 333/32 333/62 333/62 405/14 405/14 407/06 407/06 409/06 409/06 409/14 409/14 417/12 417/12 417/14 417/14 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，ＧＤ， ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ (72)発明者 ジョン・マイクル・ドマガーラ アメリカ合衆国ミシガン州48187．カント ン．レッドラン47693 (72)発明者 エドマンド・リー・エルズワース アメリカ合衆国ミシガン州48116．ブライ トン．ケストレルコート6899 (72)発明者 クリストファー・アンドルー・ガイダ アメリカ合衆国ミシガン州48104．アンア ーバー．ベルウッド2684 (72)発明者 スーザン・エリザベス・ヘイゲン アメリカ合衆国ミシガン州48187．カント ンタウンシップ．パディントンロード1035 (72)発明者 マイクル・ジェイムズ・ラヴダール アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．レンフルーストリート2948 (72)発明者 エリザベス・アン・ラニー アメリカ合衆国ミシガン州48103．アンア ーバー．リッジウッドコート619 (72)発明者 ラリー・ジェイムズ・マーコースキ アメリカ合衆国イリノイ州61820．シャン ペイン．ダブルユー・グリーン202ディー 303 (72)発明者 ヴァーラ・プラサード・ヴェンカータ・ナ ージェンドラ・ジョシューラ アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．フォーンメドウコート3129 (72)発明者 ブラドリー・ディーン・テイト アメリカ合衆国ミシガン州48187．カント ン．コングレスドライブ8431 Ｆターム(参考） 4C023 BA04 BA06 4C033 AD03 AD15 AD17 AD20 AE03 AE13 AE17 AE20 4C037 CA06 HA06 4C055 AA01 BA01 BA02 BA06 BA16 BA33 BA42 BA46 BB02 BB17 CA01 CA02 CA06 CA16 CA33 DA01 DA06 DA16 4C063 AA01 AA03 BB03 BB08 CC78 CC92 CC94 DD06 DD12 DD22 DD29 DD62 DD73 DD78 EE01 4C069 AC06 4C086 AA01 AA02 AA03 BA07 BB02 BB03 BC17 GA02 GA04 GA08 GA10 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14 ZB33 ZC55 ZC75 4C204 BB04 BB09 CB03 DB01 EB01 FB01 FB23 FB32 GB14 GB15 GB17 GB29

Claims (48)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1はＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキル、または、
    炭素原子３〜６個の炭素環であり； Ｒ2はＨまたは炭素原子１〜５個の直鎖または分枝鎖のアルキルであり； Ｒ3はＨ、(ＣＲ′2)nＯＲ、(ＣＲ′2)nＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＣＯＲ、(
    ＣＲ′2)nＣＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)nＯＣＯＲ、(ＣＲ′2)nＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)n
    ＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＲ、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＮＲ
    ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)nＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＲ′2 )nＮＲ′ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＯＳＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(Ｃ
    Ｒ′2)nＳＯpＲ、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＣＳＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＮＲ′Ｃ(ＮＲ′)
    Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＣ(ＮＲ′)Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)n ＣＯＲ、Ｏ(ＣＲ′2)mＯＲ、ＮＲ(ＣＲ′2)mＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｃ
    Ｎまたは＝Ｏであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のア
    ルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、(ＣＲ′2)nＯＲ、(ＣＲ′2)nＮ(
    Ｒ)2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、＝Ｏ、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＲ′2 )pＳＯpＲ、(ＣＲ′2)pＲ、(ＣＲ′2)pＯＣＯＲ、Ｏ(ＣＲ′2)mＯＲ、ＮＲ(Ｃ
    Ｒ′2)mＯＲ、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ
    ′2)pＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)pＣＯＲ、(ＣＲ′2)pＣＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)pＣＯ
    Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)pＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＮＲ
    ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＲ′2)pＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(Ｃ
    Ｒ′2)pＣ(ＮＲ′)Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＮＲ′Ｃ(ＮＲ′)Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)p
    Ｈｅｔであり； Ｒ1-Ｒ3またはＲ4−Ｒ6の何れかの２つは一緒になってヘテロ原子０〜３個を
    含んでよい総原子数５〜６個の環を形成することができ； ｎは０〜３の整数であり； ｍは２〜４の整数であり； ｐは０〜２の整数であり； Ｒ7は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子３〜６
    個の炭素環であり； Ｒは独立して、Ｈ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2 )nＰｈまたはヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環であり、こ
    こでＮ(Ｒ)2の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環を形成してよく、これらすべては場
    合によりF、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ′、Ｎ(Ｒ′)2、ＮＲ′ＣＯＲ
    ′、ＣＦ3または＝Ｏで置換されていることができ； Ｒ′は独立してＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフ
    ェニルであり； Ｒ″は独立してＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり； Ａｒ1およびＡｒ2は独立してフェニルまたはＨｅｔであるが、ただし、少なく
    とも１つのＡｒはＨｅｔであり; Ｈｅｔはヘテロ原子１〜４個を有する５〜６原子の複素環であるか、または、
    ヘテロ原子１〜３個を有する９〜１０原子の縮合複素環である］の化合物または
    製薬上許容しうるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、ま
    たは、炭素原子３〜５個の炭素環であり、そして、 Ｒ2がＨまたは炭素原子１〜３個の直鎖または分枝鎖のアルキルである請求項
    １記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がイソプロピルまたはｔ−ブチルであり； Ｒ2がＨ、メチルまたはエチルであり； Ｒ3がＨ、(ＣＲ′2)nＯＲ、(ＣＲ′2)nＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＣＯＲ、(
    ＣＲ′2)nＣＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)nＯＣＯＲ、(ＣＲ′2)nＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)n
    ＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(Ｃ
    Ｒ′2)nＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＳＯ2
    Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＯＳＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)nＳＯpＲ
    、(ＣＲ′2)nＮＲ′ＣＳＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)nＣＯＲ、Ｏ(ＣＲ′2)mＯＲ、ＮＲ(
    ＣＲ′2)mＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮまたは＝Ｏであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のア
    ルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2
    、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、＝Ｏ、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＲ′2)p
    ＳＯpＲ、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)p ＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)pＣＯＲ、(ＣＲ′2)pＣＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)pＣＯＮ(Ｒ
    )2、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)pＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＮＲ′Ｓ
    Ｏ2ＯＲ、(ＣＲ′2)pＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＨｅｔであり、そしてＲ1−Ｒ3 またはＲ4−Ｒ6の何れかの２つは一緒になってヘテロ原子０〜２個を含んでい
    てよい総原子数５〜６個の環を形成し； ｎは０〜３の整数であり； ｍは２〜４の整数であり； ｐは０〜２であり； Ｒ7は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子３〜６
    個の炭素環であり； ＲはＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2)nＰｈまた
    はヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環であり、ここでＮ(Ｒ)2 の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環を形成してよく、これらすべては場合によりＦ
    、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、Ｎ(Ｒ′)2、ＮＲ′ＣＯＲ′、ＣＦ3または＝Ｏで置換さ
    れていることができ； Ｒ′はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフェニルで
    あり； Ｒ″はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり； Ａｒ1はフェニルまたはＨetであり；そして、 Ａｒ2はＨｅｔであり、ここでＨｅｔはフラン、ピロール、チオフェン、オキ
    サゾール、イソキサゾール、チアゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール
    、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン
    、ピラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペ
    ラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソラン、ジオキサン、
    スルホランから選択されるヘテロ原子１〜４個を有する５〜６原子の複素環;ま
    たはベンゾフラン、インドール、インドリン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダ
    ゾール、ベンズチアゾール、ベンゾキサゾール、キノリン、イソキノリン、シン
    ノリン、キナゾリンおよびキノキサリンから選択されるヘテロ原子１〜３個を有
    する９〜１０原子の縮合複素環である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がイソプロピルまたはｔ−ブチルであり； Ｒ2がＨ、メチルまたはエチルであり； Ｒ3がＨ、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＨ2)n ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)n
    ＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)n ＮＲ′ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＯＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＳ
    Ｏ2Ｒ、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＳＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＣＯＲ、Ｏ(ＣＨ2)mＯＲ′、ＮＲ
    (ＣＨ2)mＯＲ′またはＣ(ＣＨ3)ＯＲ′であり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のア
    ルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2
    、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、＝Ｏ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＨ2)pＮＲ
    ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＣ
    ＯＲ、(ＣＨ2)pＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2Ｏ
    Ｒ、(ＣＨ2)pＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2であり、そして、ここでｐは０〜２であるか、また
    は、Ｒ4とＲ5は一緒になってヘテロ原子０〜２個を含んでよい総原子数５〜６個
    の環を形成することができ； ｎは０〜３の整数であり； ｍは２〜４の整数であり； Ｒ7は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子３〜６
    個の炭素環であり； ＲはＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2)nＰｈまた
    はヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環であり、ここでＮ(Ｒ)2 の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環であってよく、これらすべては場合によりＦ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、Ｎ(Ｒ′)2、ＮＲ′ＣＯＲ′または＝Ｏで置換されている
    ことができ； Ｒ′はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフェニルで
    あり； Ｒ″はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり； Ａｒ1はフェニルであり；そして、 Ａｒ2はフラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チ
    アゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テ
    トラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロフラ
    ン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリ
    ン、チオモルホリン、オキソラン、ジオキサン、スルホランから選択されるヘテ
    ロ原子１〜４個を有する５〜６原子の複素環;またはベンゾフラン、インドール
    、インドリン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベ
    ンゾキサゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリンおよびキノ
    キサリンから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する９〜１０原子の縮合複素環
    である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1がＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキル
    、または、炭素原子３〜６個の炭素環であり； Ｒ2がＨまたは炭素原子１〜５個の直鎖または分枝鎖のアルキルであり； Ｒ3がＨ、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＨ2)n ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)n
    ＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)n ＮＲ′ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＯＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＳ
    Ｏ2Ｒ、(ＣＨ2)nＣＯＲ、Ｏ(ＣＨ2)mＯＲ、ＮR(ＣＨ2)mＯＲ、Ｃ(ＣＨ3)2ＯＲ′
    、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3または＝Ｏであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のア
    ルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2
    、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2
    、(ＣＨ2)pＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＣＯＲ、(ＣＨ2)p ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)pＯ
    ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2であり、そして、ここでｐは０〜２であり； Ｒ4とＲ5は一緒になってヘテロ原子０〜２個を含んでよい総原子数５〜６個の
    環を形成することができ； ｎは０〜３の整数であり； ｍは２〜４の整数であり； Ｒ7はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シク
    ロペンチルまたはシクロヘキシルであり； ＲはＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2)nＰｈまた
    はヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環であり、ここでＮ(Ｒ)2 の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環であってよく、これらすべては場合によりＦ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、Ｎ(Ｒ′)2、ＮＲ′ＣＯＲ′または＝Ｏで置換されている
    ことができ； Ｒ′はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフェニルで
    あり； Ｒ″はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり； Ａｒ1はフェニルまたはＨｅtであり；そして、 Ａｒ2はＨｅｔ、ただしＨｅｔはフラン、ピロール、チオフェン、オキサゾー
    ル、イソキサゾール、チアゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,
    ２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピ
    ラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペラジ
    ン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソラン、ジオキサン、スル
    ホランから選択されるヘテロ原子１〜４個を有する５〜６原子の複素環;または
    ベンゾフラン、インドール、インドリン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾー
    ル、ベンズチアゾール、ベンゾキサゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリ
    ン、キナゾリンおよびキノキサリンから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する
    ９〜１０原子の縮合複素環である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1がＨ、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ-ブチルで
    あり； Ｒ2がＨまたはメチルであり； Ｒ3がＨ、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＨ2)n ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)n
    ＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)n ＮＲ′ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＯＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＳ
    Ｏ2Ｒ、(ＣＨ2)nＣＯＲ、Ｏ(ＣＨ2)mＯＲ′、ＮＲ(ＣＨ2)mＯＲ′、Ｃ(ＣＨ3)2
    ＯＲ′、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3または＝Ｏであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のア
    ルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2
    、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2 、(ＣＨ2)pＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＣＯＲ、(ＣＨ2)p ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)pＯ
    ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＨｅｔであり、ここでｐは０〜２であり； Ｒ4−Ｒ6の何れか２つは一緒になってヘテロ原子０〜２個を含んでよい総原子
    数５〜６個の環を形成することができ； ｎは０〜３の整数であり； ｍは２〜４の整数であり； Ｒ7は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子３〜６
    個の炭素環であり； ＲはＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2)nＰｈまた
    はヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環であり、ここでＮ(Ｒ)2 の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環を形成してよく、これらすべては場合によりＦ
    、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、Ｎ(Ｒ′)2、ＮＲ′ＣＯＲ′または＝Ｏで置換されてい
    ることができ； Ｒ′はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフェニルで
    あり； Ｒ″はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり； Ａｒ1はフラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チ
    アゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テ
    トラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロフラ
    ン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリ
    ン、チオモルホリン、オキソラン、ジオキサン、スルホランから選択されるヘテ
    ロ原子１〜４個を有する５〜６原子の複素環;またはベンゾフラン、インドール
    、インドリン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベ
    ンゾキサゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリンおよびキノ
    キサリンから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する９〜１０原子の縮合複素環
    であり；そして、 Ａｒ2はフェニルである請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1がイソプロピルまたはｔ−ブチルであり； Ｒ2がＨまたはメチルであり； Ｒ3がＨ、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)n ＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2 )nＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(
    ＣＨ2)nＳＯ2Ｒ、Ｏ(ＣＨ2)mＯＲ′、ＮＲ(ＣＨ2)mＯＲ′またはＣ(ＣＨ3)2ＯＲ
    ′であり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のア
    ルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2
    、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2
    、(ＣＨ2)pＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＣＯＲ、(ＣＨ2)p ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)pＯ
    ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2であり、ここでｐは０〜２であり； Ｒ4とＲ5は一緒になってヘテロ原子０〜２個を含んでよい総原子数５〜６個の
    環を形成することができ； ｎは０〜３の整数であり； ｍは２〜４の整数であり； Ｒ7は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子３〜６
    個の炭素環であり； ＲはＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2)nＰｈまた
    はヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環であり、ここでＮ(Ｒ)2 の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環であってよく、これらすべては場合によりＦ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、Ｎ(Ｒ′)2、ＮＲ′ＣＯＲ′または＝Ｏで置換されている
    ことができ； Ｒ′はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフェニルで
    あり； Ｒ″はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり； Ａｒ1はフェニルであり；そして、 Ａｒ2はフラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チ
    アゾール、ピラゾール、テトラゾールまたはピリジンである請求項１記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1がＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキル
    、または、炭素原子３〜６個の炭素環であり； Ｒ2がＨ、メチルまたはエチルまたはイソプロピルであり； Ｒ3がＨ、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲＣＯＲ、(ＣＨ2)nＣ
    ＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮ
    Ｒ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)nＮ
    Ｒ′ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＯＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＳＯ2 Ｒ、Ｏ(ＣＨ2)mＯＲ′、ＮＲ(ＣＨ2)mＯＲ′、Ｃ(ＣＨ3)2ＯＲ′または＝Ｏで
    あり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のア
    ルキル、炭素原子１〜６個のシクロアルキル、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2
    、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯR、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、
    (ＣＨ2)pＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＣＯＲ、(ＣＨ2)pＣ
    ＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)pＯＳ
    Ｏ2Ｎ(Ｒ)2であり、ここでｐは０〜２であり； Ｒ4とＲ5は一緒になってヘテロ原子０〜２個を含んでよい総原子数５〜６個の
    環を形成することができ； ｎは０〜３の整数であり； ｍは２〜４の整数であり； Ｒ7は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子３〜６
    個の炭素環であり； ＲはＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2)nＰｈまた
    はヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環であり、ここでＮ(Ｒ)2 の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環であってよく、これらすべては場合によりＦ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、Ｎ(Ｒ′)2、ＮＲ′ＣＯＲ′または＝Ｏで置換されている
    ことができ； Ｒ′はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフェニルで
    あり； Ｒ″はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり； Ａｒ1はチオフェン、チアゾール、ピリジン、ベンゾチオフェン、ベンズチア
    ゾール、ベンゾキサゾール、キノリンまたはイソキノリンであり；そして、 Ａｒ2はフラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チ
    アゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テ
    トラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロフラ
    ン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリ
    ン、チオモルホリン、オキソラン、ジオキサン、スルホランから選択されるヘテ
    ロ原子１〜４個を有する５〜６原子の複素環;またはベンゾフラン、インドール
    、インドリン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベ
    ンゾキサゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリンおよびキノ
    キサリンから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する９〜１０原子の縮合複素環
    である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1がイソプロピルまたはｔ−ブチルであり； Ｒ2がＨ、メチルまたはエチルであり； Ｒ3がＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＲ、ＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、
    ＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、ＮＲ′ＳＯ2ＲまたはＯＳＯ2Ｒであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のア
    ルキル、炭素原子１〜６個のシクロアルキル、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2
    、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2
    、(ＣＨ2)pＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＣＯＲ、(ＣＨ2)p ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)pＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)pＯ
    ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2であり、ここでｐは０〜２であり； Ｒ4とＲ5は一緒になってヘテロ原子０〜２個を含んでよい総原子数５〜６個の
    環を形成することができ； Ｒ7は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子３〜６
    個の炭素環であり； ＲはＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2)nＰｈまた
    はヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環であり、ここでＮ(Ｒ)2 の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環であってよく、これらすべては場合によりＦ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、Ｎ(Ｒ′)2、ＮＲ′ＣＯＲ′または＝Ｏで置換されている
    ことができ； Ｒ′はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフェニルで
    あり； Ｒ″はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり； Ａｒ1はフェニルであり；そして、 Ａｒ2はフラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チ
    アゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テ
    トラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロフラ
    ン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリ
    ン、チオモルホリン、オキソラン、ジオキサン、スルホランから選択されるヘテ
    ロ原子１〜４個を有する５〜６原子の複素環;またはベンゾフラン、インドール
    、インドリン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベ
    ンゾキサゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリンおよびキノ
    キサリンから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する９〜１０原子の縮合複素環
    である請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1がＨ、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ-ブチル
    であり； Ｒ2がＨまたはメチルであり； Ｒ3がＨ、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＨ2)n ＣＯＮ(R)2、(ＣＨ2)nＯＣＯＮ(Ｒ)2,(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)、(ＣＨ2)nＮＲ
    ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＨ2)nＮＲ
    ′ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＯＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＨ2)nＳＯ2
    Ｒ、(ＣＨ2)nＮＲ′ＣＳＮ(Ｒ)2、(ＣＨ2)nＣＯＲ、Ｏ(ＣＨ2)mＯＲ、ＮＲ(ＣＨ2 )mＯＲ′、Ｃ(ＣＨ3)2ＯＲ′、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは＝Ｏであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、メチル、エチル、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2
    ＣＨ2ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ2であり； Ｒ4−Ｒ6の何れか２つは一緒になってヘテロ原子１〜２個を含んでよい５〜６
    個の環を形成することができ； ｎは０〜３の整数であり； ｍは２〜４の整数であり； Ｒ7は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子３〜６
    個の炭素環であり； ＲはＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2)nＰｈまた
    はヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環、または窒素を含有す
    る複素環であり、これらすべては場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、Ｎ(Ｒ′)2 、ＮＲ′ＣＯＲ′または＝Ｏで置換され； Ｒ′はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフェニルで
    あり； Ｒ″はＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり； Ａｒ1はフラン、チオフェン、チアゾール、ピリジン、イミダゾール、ベンゾ
    フラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン
    またはイソキノリンであり；そして、 Ａｒ2はフェニルである請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1がＨ、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチ
    ルであり； Ｒ2がＨまたはメチルであり； Ｒ3がＨ、(ＣＨ2)nＯＲ、(ＣＨ2)nＮ(Ｒ)2または＝Ｏであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、メチル、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ
    、ＮＨ2またはＦであり； Ｒ7はＨ、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチ
    ルまたはシクロヘキシルであり； ＲはＨ、メチル、エチル、フェニルまたは(ＣＨ2)nＰｈであり、ここでＮ(Ｒ)2 の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環であってよく； Ｒ″はＨ、ＦまたはＣＨ3であり； Ａｒ1はフラン、チオフェン、チアゾール、ピリジン、イミダゾール、ベンゾ
    フラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン
    またはイソキノリンであり；そして、 Ａｒ2はフェニルである請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1がＨ、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチ
    ルであり； Ｒ2がＨ、メチル、エチルまたはイソプロピルであり； Ｒ3がＨ、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ、ＣＨ2Ｎ(Ｒ)2、ＣＨ2ＣＯＮ(Ｒ)2、ＣＨ2 ＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＯＲ、ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＯＳＯ2Ｒ、Ｃ
    ｌ、ＢｒまたはＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＨ、Ｎ
    Ｈ2、ＣＨ2ＯＲ、ＣＨ2Ｎ(Ｒ)2、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＨ2ＮＲＣＯＲ
    であり； Ｒ7はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたは
    シクロペンチルであり； ＲはＨ、メチル、エチル、Ｐｈ、ＣＨ2Ｐｈであり、ここでＮ(Ｒ)2の(Ｒ)2は
    窒素を含有する複素環であってよく； Ｒ″はＨ、ＦまたはＣＨ3であり； Ａｒ1はチオフェン、チアゾール、フラン、ピリジン、ベンゾチオフェン、ベ
    ンゾフラン、ベンズチアゾール、ベンゾキサゾール、キノリンまたはイソキノリ
    ンであり；そして、 Ａｒ2はフラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール
    、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベン
    ズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリンまたはイソキノリンである請求項
    １記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1がイソプロピルまたはｔ−ブチルであり； Ｒ2がＨ、メチルまたはエチルであり； Ｒ3がＨ、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ、ＣＨ2Ｎ(Ｒ)2、ＣＨ2ＣＯＮ(Ｒ)2、ＯＳ
    Ｏ2Ｎ(Ｒ)2、ＮＨＳＯ2ＯＲ、ＮＨＳＯ2Ｒ、ＯＳＯ2ＲまたはＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ
    であり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＨ、Ｎ
    Ｈ2、ＣＨ2ＯＲ、ＣＨ2Ｎ(Ｒ)2、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＨ2ＮＲＣＯＲ
    であり； Ｒ7はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたは
    シクロペンチルであり； ＲはＨ、メチル、エチル、Ｐｈ、ＣＨ2Ｐｈであり、ここでＮ(Ｒ)2の(Ｒ)2は
    窒素を含有する複素環であってよく； Ｒ″はＨ、ＦまたはＣＨ3であり； Ａｒ1はフェニルであり；そして、 Ａｒ2はフラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール
    、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベン
    ズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリンまたはイソキノリンである請求項
    １記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1がイソプロピルまたはｔ−ブチルであり； Ｒ2がＨ、メチルまたはエチルであり； Ｒ3がＮＨ2、ＣＨ2ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、ＮＨ2、ＣＨ2ＯＨ、＝Ｏ、メチル、エチル
    またはイソプロピルであり； Ｒ7はイソプロピルであり； Ｒ″はＨ、ＦまたはＣＨ3であり； Ａｒ1はフェニルであり；そして、 Ａｒ2はフラン、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、ピラゾールまたは
    ピリジンである請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ1がＨ、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ-ブチル
    であり； Ｒ2がＨまたはメチルであり； Ｒ3がＨ、 ＣＨ2ＯＨ、 ＮＨ2または＝Ｏであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2またはＦであり； Ｒ7はイソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチルまたはシクロペンチルであり； ＲはＨ、メチル、エチル、Ｐｈ, ＣＨ2Ｐｈであり、ここでＮ(Ｒ)2の(Ｒ)2は
    窒素を含有する複素環であってよく； Ｒ″はＨ、ＦまたはＣＨ3であり； Ａｒ1はフラン、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、ピラゾールまたは
    ピリジンであり；そして、 Ａｒ2はフェニルである請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 約１〜約５０mg／kg／日または３ｇ／日までの範囲の請求
    項１記載の化合物の抗ウィルス有効用量を提供するに十分な量の化合物および製
    薬上有効な担体を含有する、レトロウィルスにより生じた感染または疾患の治療
    のための医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項１の化合物をレトロウィルスにより生じた感染また
    は疾患の治療の必要な対象に投与することを包含する上記感染または疾患の治療
    方法。
  18. 【請求項１８】 ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤と組合せて請求項１の化合物をレ
    トロウイルスにより生じた感染または疾患の治療の必要な対象に投与することを
    包含する上記感染または疾患の治療方法。
  19. 【請求項１９】 ＡＺＴと組合せて請求項１の化合物をレトロウイルスによ
    り生じた感染または疾患の治療の必要な対象に投与することを包含する上記感染
    または疾患の治療方法。
  20. 【請求項２０】 ｄｄＣと組合せて請求項１の化合物をレトロウイルスによ
    り生じた感染または疾患の治療の必要な対象に投与することを包含する上記感染
    または疾患の治療方法。
  21. 【請求項２１】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と組合せて請求項１の化合物を
    レトロウイルスにより生じた感染または疾患の治療の必要な対象に投与すること
    を包含する上記感染または疾患の治療方法。
  22. 【請求項２２】 請求項１に記載の下記から選択される化合物： ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン−４−イル
    −エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン−３−イル
    −エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン−２−イル
    −エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−６−（２−フラン−３−イル−エチル）−４−ヒドロキシ−６−イソ
    プロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−６−（２−フラン−２−イル−エチル）−４−ヒドロキシ−６−イソ
    プロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（テトラヒドロ−フ
    ラン−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−イ
    ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−２−イ
    ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−
    ３−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オ
    ン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン−
    ３−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オ
    ン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル）
    −エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
    ファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−フェネチル−５,６−ジ
    ヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イルス
    ルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−フェネチル−５,６−
    ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−６−
    イソプロピル−３−（５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イルスルファ
    ニル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イル−スルフ
    ァニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェネチル−４
    −ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾチアゾール
    −６−イル−スルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−フェネ
    チル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾチアゾール
    −６−イルスルファニル)−４−ヒドロキシ−６−［２−(４−ヒドロキシ−フェ
    ニル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−（６−｛４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−
    エチル］−６−イソプロピル−２−オキソ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−
    ３−イルスルファニル｝−４−イソプロピル−７−メチル−ベンゾチアゾール−
    ２−イル）−カルバミン酸メチルエステル； (Ｓ)−３−（２−アミノ−６−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−４−イルスル
    ファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチ
    ル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（３−ｔ−ブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルファニ
    ル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−
    ６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（３−ｔ−ブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−スルファニル）
    −４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］
    −６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−チオフェ
    ン−３−イルスルファニル）−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−
    イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チア
    ゾール−５−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チアゾール−２−イ
    ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チア
    ゾール−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｎ−（４−｛２−［５−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチ
    ル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−オキソ
    −３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−エチル｝−チアゾール−２−
    イル）−アセトアミド； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（５−メチル−チア
    ゾール−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チアゾール−５−イ
    ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−メチル−チア
    ゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（５−メチル−チア
    ゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−イソプロピル
    −チアゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−イソプロピル
    −チアゾール−５−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（５−イソプロピル
    −チアゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−イル−エチル
    ）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ６−（２−フラン−３−イル−エチル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−
    ５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニルスルファニル
    ）−４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イ
    ル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）
    −エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−
    ２−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オ
    ン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（１Ｈ−ピラゾール
    −３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−
    エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリミジン−５−イ
    ル−エチル） −５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリミジン−５−イル−エチル
    ）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−３−（２−ｔ
    −ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−
    ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ６−［２−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−４−ヒドロキシ
    −６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チアゾール−４−イ
    ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−３−（５−イソプロピル−ベンゾ
    チアゾール−６−イルスルファニル）−６−フェネチル−５,６−ジヒドロ−ピ
    ラン−２−オン； (Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］
    −６−イソプロピル−３−（５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イルス
    ルファニル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−アミノ−７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾチアゾール−６−
    イルスルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−
    ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
    ファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチ
    ル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イルス
    ルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エ
    チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｒ)−３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル
    スルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−
    ３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イルスルファ
    ニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−トリフルオロメ
    チル−フェニル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）
    −５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキ
    シ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−
    ６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（テトラヒドロ−フラン−２−
    イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−４
    −ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−イル−エチル）
    −５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−［２−ｔ−ブチル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−フェ
    ニルスルファニル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェ
    ン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホン酸{５−ｔ−ブチル−４−
    ［４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキソ−６−（２−チオフェン−３
    −イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル］
    −２−メチル−フェニル｝−アミド； ５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホン酸{５−ｔ−ブチル−４−
    ［４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキソ−６−（２−ピリジン−３−
    イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル］−
    ２−メチル−フェニル｝−アミド； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−エチ
    ル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−メチル−チオ
    フェン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル
    スルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−メチル
    −チオフェン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（３−メチル−チオ
    フェン−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（３−メチル−チオフェン−２
    −イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チオ
    フェン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル）
    −エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］
    −６−イソプロピル−３−（５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イルス
    ルファニル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−３−（６−ｔ−ブチル−インドール−５−イルスルファニル
    ）−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−６−イソプロ
    ピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−Ｎ−［６−ｔ−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２
    −オキソ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−５,６−ジヒ
    ドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル）−インドリン−１−イル］−（４
    −シアノフェニル）スルホンアミド； (Ｓ)−６−ｔ−ブチル−５−{４−ヒロドキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ
    −フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−２−オキソ−５,６−ジヒドロ−
    ２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−インドール−１−カルボン酸 ｔ−ブ
    チルエステル； (Ｓ)−３−（６−ｔ−ブチル−インドール−５−イル−スルファニル）−４−
    ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−６−イソプ
    ロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル−スルファニル）
    −４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−フェネチル）−５,６−ジヒ
    ドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
    ファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキ
    シ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−３−（６−イソプロピル−３Ｈ−
    ベンゾイミダゾール−５−イルスルファニル）−６−（２−フェネチル）−５,
    ６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−５−（４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキソ−６−フェネチ
    ル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル）−６−イソプロ
    ピル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； (Ｓ)−３−（６−ｔ−ブチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル−スルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−フェネチル）−５,
    ６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−５−ｔ−ブチル−６−（４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキ
    ソ−６−（２−フェネチル）−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスル
    ファニル）−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン； (Ｓ)−Ｎ−［５−ｔ−ブチル−６−（４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２
    −オキソ−６−フェネチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルフ
    ァニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−メタンスルホンアミド； ６−ｔ−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキソ−６
    −フェネチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル）−１
    Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； ６−ｔ−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキソ−６
    −フェネチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル）−１
    Ｈ−インドール−２−カルボン酸； ３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスルファニ
    ル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（３−チオフェニル）−
    エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
    ファニル）−６−［２−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒ
    ドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスルファニ
    ル）−６−［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−４−ヒ
    ドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
    ファニル）−６−［２−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒ
    ドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−Ｎ−［５−ｔ−ブチル−６−（４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２
    −オキソ−６−（２−フェネチル）−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イ
    ルスルファニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド； (Ｓ)−Ｎ−{５−ｔ−ブチル−６−（４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２
    −オキソ−６−（２−チオフェン−３−イル−エチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ
    −ピラン−３−イルスルファニル）−ベンゾチアゾール−２−イル}−４−シア
    ノベンゼンスルフォンアミド； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
    ファニル）−６−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−
    ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エチル］−３−（２−ｔ
    −ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−
    ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（６−ｔ−ブチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イ
    ルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）
    −エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（６−ｔ−ブチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イ
    ルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（３−チオ
    フェニル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；および ４−（６−ｔ−ブチル−５−{４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシ
    メチル−フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−２−オキソ−５,６−ジヒ
    ドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−２,３−ジヒドロ−インドール−
    １−スルホニル）−ベンゾニトリル。
  23. 【請求項２３】 請求項１に記載の下記から選択される化合物： ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−［２−（３−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）
    −エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（３−メチル−チオ
    フェン−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−メチル−チオ
    フェン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル）
    −エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チオ
    フェン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−シクロペンチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルス
    ルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３
    −イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−シクロペンチル−５−メチル−フェニルスルファニル
    ）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イ
    ル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−シクロペンチル−５−メチル−フェニルスルファニル
    ）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イ
    ル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−１−ヒドロキシ−インダン−５−イルスルファニル）
    −４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−イル−エチ
    ル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；および ３−（６−ｔ−ブチル−１−ヒドロキシ−インダン−５−イルスルファニル）
    −４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル
    ）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン。
  24. 【請求項２４】 請求項１に記載の下記から選択される化合物： ３−（６−ｔ−ブチル−１−ヒドロキシ−インダン−５−イルスルファニル）
    −４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル
    ）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フラン−３−イル）−エ
    チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−［２−（３−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−エ
    チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシメチル−フラン−３−イル）−エ
    チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−メチル−フラ
    ン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（３−メチル−フラ
    ン−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；および ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−フラ
    ン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン。
  25. 【請求項２５】 請求項１に記載の下記から選択される化合物： ３−（２−シクロペンチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルス
    ルファニル）−６−（２−フラン−３−イル−エチル）−４−ヒドロキシ−６−
    イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；および ３−（６−ｔ−ブチル−１−ヒドロキシ−インダン−５−イルスルファニル）
    −６−（２−フラン−３−イル−エチル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル
    −５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン。
  26. 【請求項２６】 請求項１に記載の下記から選択される化合物： ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−５−イル）
    −エチル］− ６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チア
    ゾール−５−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）
    −エチル］− ６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（５−メチル−チア
    ゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エチル］−３−（２−ｔ
    −ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−
    ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−エチル］−３−（２−ｔ
    −ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−
    ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−イソチアゾール−４
    −イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−イソチアゾール−５
    −イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−イソチアゾール−３
    −イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；および ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−オキ
    サゾール−５−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン。
  27. 【請求項２７】 請求項１に記載の下記から選択される化合物： ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−６−
    イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−エチ
    ル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−６
    −イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エ
    チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ６−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−エチル］−４−ヒドロキ
    シ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−エチル］−３−（２−
    ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４
    −ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ６−［２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−４−ヒ
    ドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；および ６−［２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−エチル］−３−
    (２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル)
    −４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン。
  28. 【請求項２８】 請求項１に記載の下記から選択される化合物： ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−エチル］−６−
    イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−エチ
    ル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−エチル］−６
    −イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−エ
    チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ６−［２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−エチル］−４−ヒ
    ドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；および ６−［２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−エチル］−３−
    (２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル)
    −４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン。
  29. 【請求項２９】 請求項１に記載の下記から選択される化合物： ３−（２−ｔ−ブチル−６−ヒドロキシメチル−５−メチル−ピリジン−３−
    イルスルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−
    ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−５−メチル−ピリジン−３−イルスルファニル）−４
    −ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−６
    −イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（３−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−４−
    イルスルファニル）−６−［２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル］−４−ヒ
    ドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；および ３−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−ピリジン−４−イルスルファニル）−４
    −ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−６
    −イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン。
  30. 【請求項３０】 請求項１に記載の下記から選択される化合物： ３−（４−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イルスルフ
    ァニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ
    −６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−ｔ−ブチル−チオフェン−３−イルスルファニル）−４−ヒドロキ
    シ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−６−イソプロ
    ピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−ｔ−ブチル−５
    −メチル−チオフェン−３−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプ
    ロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−５−メチル−チオフェン−３−イルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−
    ６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−３−（４−ｔ−ブチル−５
    −ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−
    ６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−３−（３−ｔ−ブチル−４
    −ヒドロキシメチル−５−メチル−チオフェン−２−イルスルファニル）−４−
    ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（３−ｔ−ブチル−５−メチル−チオフェン−２−イルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−
    ６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−チオフェン−２
    −イルスルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４
    −ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；およ
    び ３−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−チオフェン−２
    −イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフ
    ェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン。
  31. 【請求項３１】 請求項１に記載の下記から選択される化合物： ３−（６−ｔ−ブチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルスル
    ファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキ
    シ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルスル
    ファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）
    −エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルファニル）−６−［
    ２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピ
    ル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルファニル）−４−ヒ
    ドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−６−イ
    ソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（７−ｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルス
    ルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロ
    キシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；および ３−（７−ｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルス
    ルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル
    ）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン。
  32. 【請求項３２】 請求項１に記載の下記から選択される化合物： Ｎ−（７−ｔ−ブチル−６−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチ
    ル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキソ−５,６−ジヒドロ−２
    Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−４−メチル−ベンゾチアゾール−２−イ
    ル）−アセトアミド； Ｎ−（７−ｔ−ブチル−６−｛４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシ
    メチル−フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−２−オキソ−５,６−ジヒ
    ドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−４−メチル−ベンゾチアゾール
    −２−イル）−アセトアミド； Ｎ−（７−ｔ−ブチル−６−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチ
    ル］−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキソ−５,６−ジヒドロ−２
    Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−４−メチル−ベンゾチアゾール−２−イ
    ル）−メタンスルホンアミド； Ｎ−（７−ｔ−ブチル−６−｛４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシ
    メチル−フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−２−オキソ−５,６−ジヒ
    ドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−４−メチル−ベンゾチアゾール
    −２−イル）−メタンスルホンアミド； ３−（７−ｔ−ブチル−２−ジメチルアミノ−４−メチル−ベンゾチアゾール
    −６−イルスルファニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］
    −４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（７−ｔ−ブチル−２−ジメチルアミノ−４−メチル−ベンゾチアゾール
    −６−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチ
    ル−フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２
    −オン； ３−（７−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾチアゾール−６
    −イルスルファニル）−６−［２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル］−４−
    ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；および ３−（７−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾチアゾール−６
    −イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−
    フェニル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オ
    ン。
  33. 【請求項３３】 請求項１に記載の下記から選択される化合物： ３−（２−ｔ−ブチル−６−ヒドロキシメチル−５−メチル−ピリジン−３−
    イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェ
    ン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（３−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−４−
    イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェ
    ン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（６−ｔ−ブチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルスル
    ファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン
    −３−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−
    オン； ３−（６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルファニル）−４−ヒ
    ドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル）−エチ
    ル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（７−ｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルス
    ルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェ
    ン−３−イル）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２
    −オン； Ｎ−｛７−ｔ−ブチル−６−［４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキ
    ソ−６−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
    ラン−３−イルスルファニル］−４−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル｝−
    アセトアミド； Ｎ−｛７−ｔ−ブチル−６−［４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキ
    ソ−６−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
    ラン−３−イルスルファニル］−４−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル｝−
    メタンスルホンアミド； ３−（７−ｔ−ブチル−２−ジメチルアミノ−４−メチル−ベンゾチアゾール
    −６−イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チ
    オフェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（７−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾチアゾール−６
    −イルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフ
    ェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル
    スルファニル）−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−（２−チオフェン
    −３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル
    スルファニル）−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−（２−チオフェン
    −３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル
    スルファニル）−４−ヒドロキシ−６−ｎ−ペンチル−６−（２−チオフェン−
    ３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−（２−チオフェン−２−
    イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−（２−チオフェン−２−
    イル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ
    ァニル）−４−ヒドロキシ−６−ｎ−ペンチル−６−（２−チオフェン−２−イ
    ル−エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チ
    オフェン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チ
    オフェン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−ｔ−ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−
    ４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル）
    −エチル］−６−ｎ−ペンチル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
    ファニル）−４−ヒドロキシ−６−ｎ−ペンチル−６−フェネチル−５,６−ジ
    ヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
    ファニル）−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−５,６−
    ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
    ファニル）−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−５,６−
    ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］
    −６−プロピル−３−（５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イルスルフ
    ァニル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−
    フェニル）−エチル］−３−（５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イル
    スルファニル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−
    フェニル）−エチル］−３−（５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−イル
    スルファニル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル−スルファニル）
    −４−ヒドロキシ−６−プロピル−６−（２−フェネチル）−５,６−ジヒドロ
    −ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル−スルファニル）
    −６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチル）−５,６−ジ
    ヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル−スルファニル）
    −６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−（２−フェネチル）−５,６−ジ
    ヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（６−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル−スルファニル）
    −４−ヒドロキシ−６−ペンチル−６−（２−フェネチル）−５,６−ジヒドロ
    −ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
    ファニル）−６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキ
    シ−６−プロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
    ファニル）−６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキ
    シ−６−ペンチル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
    ファニル）−６−シクロヘキシル−６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エ
    チル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；および (Ｓ)−３−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−イルスル
    ファニル）−６−シクロペンチル−６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エ
    チル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン。
  34. 【請求項３４】 請求項１に記載の（Ｓ)−３−（２−ｔ−ブチル−４−ヒ
    ドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−
    イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−５,６−ジヒドロ
    −ピラン−２−オンである化合物。
  35. 【請求項３５】 下記から選択される化合物： ５−ヒドロキシ−６−メチル−５−［２−（４−メチル−チアゾール−５−イ
    ル）−エチル］−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−チアゾール−２−イル
    −エチル）−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−チアゾール−４−イル
    −エチル）−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−チアゾール−５−イル
    −エチル）−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イ
    ル）−エチル］−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−５−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イ
    ル）−エチル］−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−５−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イ
    ル）−エチル］−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−５−［２−（５−メチル−チアゾール−４−イ
    ル）−エチル］−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−５−［２−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−
    エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−５−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−５−イル）−
    エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−５−［２−（５−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−
    エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−５−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−
    エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−［２−（２−アセチルアミノ−チアゾール−４−イル）−エチル］−５−
    ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−ピリジン−２−イル−
    エチル）−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イル−
    エチル）−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−ピリジン−３−イル−
    エチル）−ヘプタン酸メチルエステル； ５−（２−フラン−２−イル−エチル）−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−
    オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−（２−フラン−３−イル−エチル）−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−
    オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−［２−（テトラヒドロ−フラ
    ン−２−イル）−エチル］−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−チオフェン−３−イル
    −エチル）−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−チオフェン−２−イル
    −エチル）−ヘプタン酸メチルエステル； ５−｛２−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チオフ
    ェン−３−イル］−エチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプ
    タン酸メチルエステル； ５−｛２−［５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チオフ
    ェン−３−イル］−エチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプ
    タン酸メチルエステル； ５−｛２−［５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チオフ
    ェン−２−イル］−エチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプ
    タン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−５−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル
    ）−エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−５−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル
    ）−エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−５−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル
    ）−エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−５−ヒドロ
    キシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロキシ−６−メ
    チル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロキシ−６−メ
    チル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−［２−（１−トリチル−１Ｈ
    −ピラゾール−３−イル）−エチル］−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−［２−（１Ｈ−ピロール−３
    −イル）−エチル］−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−
    ６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−ピリミジン−５−イル
    −エチル）−ヘプタン酸メチルエステル； ５−［２−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−５−ヒドロキ
    シ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−［２−（４−シアノ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロキシ−６−メチ
    ル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−５−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］
    −６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−｛２−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニ
    ル］−エチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチル
    エステル； ５−ヒドロキシ−５−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−６
    −メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−｛２−［２−（２,２,２−ト
    リフルオロ−アセチルアミノ）−チアゾール−４−イル］−エチル｝−ヘプタン
    酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−５−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イ
    ル）−エチル］−３− オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−５−［２−（３−メチル−チオフェン−２−イ
    ル）−エチル］−３− オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−｛２−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チオフ
    ェン−２−イル］−エチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプ
    タン酸メチルエステル； ５−ヒドロキシ−５−［２−（３−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル
    ）−エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−［２−（２,６−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロキシ−
    ６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−［２−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロキシ−
    ６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−［２−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロキシ−
    ６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−［２−（３,４,５−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロキ
    シ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−５−ヒドロ
    キシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−［２−（２−エチル−５−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロ
    キシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル； ５−｛２−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−フ
    ルオロ−フェニル］−エチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘ
    プタン酸メチルエステル；および ５−ヒドロキシ−５−［２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−フェニ
    ル）−エチル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル。
  36. 【請求項３６】 下記から選択される化合物： ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チアゾール−
    ５−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チアゾール−２−イル−エチ
    ル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チアゾール−４−イル−エチ
    ル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チアゾール−５−イル−エチ
    ル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（５−メチル−チアゾール−
    ２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チアゾール−
    ２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−メチル−チアゾール−
    ４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（５−メチル−チアゾール−
    ４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−イソプロピル−チアゾ
    ール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−イソプロピル−チアゾ
    ール−５−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（５−イソプロピル−チアゾ
    ール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−イソプロピル−チアゾ
    ール−２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； N−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−オキソ−３,６−
    ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−エチル］−チアゾール−２−イル｝−ア
    セトアミド； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル
    ）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン−４−イル−エチル
    ）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル
    ）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−（２−フラン−２−イル−エチル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル
    −５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−（２−フラン−３−イル−エチル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル
    −５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（テトラヒドロ−フラン−２
    −イル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−イル−エチ
    ル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−２−イル−エチ
    ル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル
    ）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−［２−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル
    ）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル
    ）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−４−ヒドロ
    キシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−６−イ
    ソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−６−イ
    ソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イ
    ル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（１Ｈ−ピロール−３−イル
    ）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（１−トリチル−１Ｈ−イミ
    ダゾール−４−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−ピリミジン−５−イル−エチ
    ル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−４−ヒドロキ
    シ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−［２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−オキソ−３,６−ジヒ
    ドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−エチル］−ベンゾニトリル； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フ
    ェニル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−６
    −イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロ
    ピル−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−エチル］−
    チアゾール−２−イル｝−アセトアミド； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−メチル−チオフェン−
    ３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（３−メチル−チオフェン−
    ２−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−［２−（３−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル
    ）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（２,６−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−
    ６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−
    ６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−
    ６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（３,４,５−トリフルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキ
    シ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−４−ヒドロ
    キシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（２−エチル−５−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロ
    キシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−｛２−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−フ
    ルオロ−フェニル］−エチル｝−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−
    ジヒドロ−ピラン−２−オン；および ６−［２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−
    ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン。
  37. 【請求項３７】 下記から選択される化合物： (Ｓ)−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−チオフェン−３
    −イル−エチル）−ヘプタン酸エチルエステル； (Ｒ)−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−チオフェン−３
    −イル−エチル）−ヘプタン酸エチルエステル； ５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロキシ−６−メ
    チル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル、（S)エナンチオマー； (Ｒ)−５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロキシ−
    ６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル； ５−［２−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロキシ−
    ６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル（RおよびS異性体）； ５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−［２−（２−トリフルオロメ
    チル−フェニル）−エチル］−ヘプタン酸エチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−［２−（３−トリフルオロメ
    チル−フェニル）−エチル］−ヘプタン酸エチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−［２−（４−トリフルオロメ
    チル−フェニル）−エチル］−ヘプタン酸エチルエステル； ５−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］
    −５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル； ５−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］
    −５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル； (Ｓ)−５−ヒドロキシ−５−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エ
    チル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル； (Ｒ)−５−ヒドロキシ−５−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エ
    チル］−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル； ５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−５−（２−フェニル−エチル）−
    ヘプタン酸エチルエステル（ＲおよびＳ異性体）； ５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヒドロキシ−６−メ
    チル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル（RおよびS異性体）； ５−｛２−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チオフ
    ェン−３−イル］−エチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプ
    タン酸エチルエステル； (Ｓ)−５−ヒドロキシ−６−メチル−５−［２−（２−メチル−チオフェン−
    ３−イル）−エチル］−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル； (Ｓ)−５−［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−５−
    ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル； (Ｓ)−５−［２−（３,５−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］
    −５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル；およ
    び (Ｓ)−５−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−５−
    ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル。
  38. 【請求項３８】 下記式１Ａ： 【化２】 ［式中Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＨ、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖
    のアルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、(ＣＲ′2)nＯＲ、(ＣＲ′2)n Ｎ(Ｒ)2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣF3、＝Ｏ、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＣＯＲ、(ＣＲ
    ′2)pＳＯpＲ,(ＣＲ′2)pＲ、(ＣＲ′2)pＯＣＯＲ、Ｏ(ＣＲ′2)mＯＲ、ＮＲ(Ｃ
    Ｒ′2)mＯＲ、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＯＣＯＮ(Ｒ)2、(ＣＲ
    ′2)pＮＲ′ＣＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)pＣＯＲ、(ＣＲ′2)pＣＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)pＣＯ
    Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＳＯ2Ｒ、(ＣＲ′2)pＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＮＲ
    ′ＳＯ2ＯＲ、(ＣＲ′2)pＯＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＮＲ′ＳＯ2Ｎ(Ｒ)2、(Ｃ
    Ｒ′2)pＣ(ＮＲ′)Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)pＮＲ′Ｃ(ＮＲ′)Ｎ(Ｒ)2、(ＣＲ′2)p
    Ｈetであり； Ｒ4−Ｒ6の何れかの２つは一緒になってヘテロ原子0〜3個を含んでいてよい総
    原子数５〜６個の環を形成することができ； ｎは０〜３の整数であり； ｐは０〜２の整数であり； Ｒ7は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子３〜６
    個の炭素環であり； Ｒは独立して、Ｈ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、(ＣＨ2 )nＰｈまたはヘテロ原子１〜２個を含む５〜６原子の(ＣＨ2)n複素環であり、こ
    こでＮ(Ｒ)2の(Ｒ)2は窒素を含有する複素環を形成してよく、これらすべては場
    合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ′、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ′、Ｎ(Ｒ′)2、ＮＲ′ＣＯＲ
    ′、ＣF3または=Ｏで置換されていることができ； Ｒ′は独立してＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはフ
    ェニルであり； Ｒ″は独立してＨ、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、ＯＲ′またはＮ(Ｒ′)2であり； Ａｒ2はフェニルまたはＨｅｔであるが、ここでＨｅｔはヘテロ原子１〜４個
    を有する５〜６原子の複素環である］の化合物。
  39. 【請求項３９】 下記から選択される化合物： ２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−６−チオール； ２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−チオール； ５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−６−チオール； ２−アミノ−７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾチアゾール−６−チオール
    ； ２−アミノ−６−ｔ−ブチル−ベンゾチアゾール−４−チオール； ２−（メチルオキシカルボニル）アミノ−４−イソプロピル−７−メチル−ベ
    ンゾチアゾール−６−チオール； ３−ｔ−ブチル−２−メルカプト−ベンゾ［ｂ］チオフェン； ５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−イソプロピル−
    ３−メルカプト−チオフェン； （５−ｔ−ブチル−４−メルカプト−５−メチル−フェニル）メタノール； （３−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェニル）メタノール；及び ２−（５−ｔ−ブチル−４−メルカプト−２−メチル−フェニル）−エタノー
    ル。
  40. 【請求項４０】 下記から選択される化合物： トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−ｔ−ブチル−ベンゾチ
    アゾール−６−イル）エステル； トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−５−イソプロピル−ベンゾ
    チアゾール−６−イル）エステル； トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（５−イソプロピル−ベンゾチアゾール−
    ６−イル）エステル； トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−7−イソプロピル−4−メチ
    ル−ベンゾチアゾール−６−イル）エステル； トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（４−イソプロピル−２−メトキシカルボ
    ニルアミノ−７−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）エステル； トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アミノ−６−ｔ−ブチル−ベンゾチ
    アゾール−４−イル）エステル； トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（３−ｔ−ブチル−ベンゾ［ｂ］チオフェ
    ン−２−イル）エステル； トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−［５−（ｔ−ブチル−シラニルオキシメチ
    ル）−２−イソプロピル−チオフェン−３−イル］エステル； トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル
    −フェニル）エステル； トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−［２−ｔ−ブチル−４−（２−ヒドロキシ
    −エチル）−５−メチル−フェニル］エステル； ベンゼンスルホノチオ酸，４−メチル−，Ｓ−［２−（１,１−ジメチルエチ
    ル）−５−メチル−４−［［［［（５−トリフルオロメチル）−２−ピリジニル
    ］スルホニル］アミノ］フェニル］エステル； ６−ｔ−ブチル−５−（トルエン−４−スルホニルスルファニル）−インドー
    ル−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル； ６−ｔ−ブチル−５−（トルエン−４−スルホニルスルファニル）−２,３−
    ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル； トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−［６−ｔ−ブチル−１−（４−シアノベン
    ゼンスルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］エステル
    ； トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（６−イソプロピル−３Ｈ−ベンゾイミダ
    ゾール−５−イル］エステル； トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（６−ｔ−ブチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−５−イル）エステル； トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（６−ｔ−ブチル−２−オキソ−２,３−
    ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）エステル； ６−ｔ−ブチル−５−（トルエン−４−スルホニルスルファニル）−１Ｈ−イ
    ンドール−２−カルボン酸エチルエステル； トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（７−ｔ−ブチル−２,３−ジオキソ−１,
    ２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−イル）エステル； トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−［５−ｔ−ブチル−２−（４−シアノベン
    ゼンスルホニル−アミノ）−ベンゾチアゾール−６−イル）］エステル； トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（６−ｔ−ブチル−２−メタンスルホニル
    アミノ−ベンゾチアゾール−６−イル）エステル； トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−アセチルアミノ−５−ｔ−ブチル−
    ベンゾチアゾール−６−イル）エステル；及び トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（６−イソプロピル−２−オキソ−２,３
    −ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）エステル。
  41. 【請求項４１】 下記から選択される化合物： ３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−
    ペンタン酸ｔ−ブチル−エステル； ５−（３−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−ペン
    タ−４−エノン酸ベンジルエステル； ５−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−イソプロピル
    −ペンタ−４−エノン酸ベンジルエステル； ３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニ
    ル）−ペンタ−４−エノン酸ベンジルエステル； ３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニ
    ル）−ペンタ−４−エノン酸ベンジルエステル； ３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニ
    ル）−ペンタ−４−エノン酸ベンジルエステル； ５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ
    −３−イソプロピル−ペンタ−４−エノン酸ベンジルエステル； ５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ
    −３−イソプロピル−ペンタ−４−エノン酸ベンジルエステル； ３−ヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］
    −４−メチル−ペンタン酸ｔ−ブチルエステル； ３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−フェニル−エチル）−ペンタン酸ｔ
    −ブチルエステル； ３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−フェニル−３−ペンタ−４−エノン
    酸ベンジルエステル； ５−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−ペン
    タ−４−エノン酸ベンジルエステル； ３−｛２−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チオフ
    ェン−３−イル］−エチル｝−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸エチル
    エステル； ３−ヒドロキシ−４−メチル−３−［２−（２−メチル−チオフェン−３−イ
    ル）−エチル］−ペンタン酸ｔ−ブチルエステル； ５−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−イソプ
    ロピル−ペンタ−４−エノン酸ベンジルエステル； ５−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−イソプロピル
    −ペンタ−４−エノン酸ベンジルエステル；及び ５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−イソプ
    ロピル−ペンタ−４−エノン酸ｔ−ブチルエステル。
  42. 【請求項４２】 下記から選択される化合物： (Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−チオフェン−３−イル−エチ
    ル）−ペンタン酸； (Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−チオフェン−３−イル−エチ
    ル）−ペンタン酸； （＋／−）−３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−チオフェン−３−イル
    −エチル）−ペンタン酸； ３−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−４−メ
    チル−ペンタン酸； ３−［２−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−
    ４−メチル−ペンタン酸； ３−ヒドロキシ−４−メチル−３−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニ
    ル）−エチル］−ペンタン酸； ３−ヒドロキシ−４−メチル−３−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニ
    ル）−エチル］−ペンタン酸； ３−ヒドロキシ−４−メチル−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニ
    ル）−エチル］−ペンタン酸； ３−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］
    −３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸； ３−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］
    −３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸； (Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エ
    チル］−４−メチル−ペンタン酸； (Ｒ)−３−ヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エ
    チル］−４−メチル−ペンタン酸； ３−ヒドロキシ−４−メチル−３−(２−フェニル−エチル）−ペンタン酸； ３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−４−メ
    チル−ペンタン酸； ３−{２−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ−メチル）−チオ
    フェン−３−イル］−エチル｝−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸； ３−ヒドロキシ−４−メチル−３−［２−（２−メチル−チオフェン−３−イ
    ル）−エチル］−ペンタン酸； ３−［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−３−ヒドロ
    キシ−４−メチル−ペンタン酸； ３−［２−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−
    ４−メチル−ペンタン酸；及び ３−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−３−ヒドロ
    キシ−４−メチル−ペンタン酸。
  43. 【請求項４３】 下記から選択される化合物： (Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−イル
    −エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｒ)−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−チオフェン−３−イル
    −エチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−６−イ
    ソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（Ｒ及びＳ異性体）； ６−［２−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−
    ６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（Ｒ及びＳ異性体）； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−トリフルオロメチル−
    フェニル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（３−トリフルオロメチル−
    フェニル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−
    フェニル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］
    −４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］
    −４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エ
    チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｒ)−４−ヒドロキシ−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エ
    チル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−（２−フェニル−エチル）−５,６
    −ジヒドロ−ピラン−２−オン（Ｒ及びＳ異性体）； ６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−６−イ
    ソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン（Ｒ及びＳ異性体）； ４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル
    ）−エチル］−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−６−［２−（２−メチル−チオフ
    ェン−３−イル）−エチル］−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−６−［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−４−
    ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−６−［２−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロ
    キシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；及び (Ｓ)−６−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エチル］−４−
    ヒドロキシ−６−イソプロピル−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン。
  44. 【請求項４４】 下記から選択される化合物及びそのＲ及びＳ異性体： ３−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−１−イ
    ミダゾール−１−イル−４−メチル−ペンタン−１−オン； ３−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−４−メチル−３−フェネチル
    −ペンタン−１−オン； ３−［２−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−
    １−イミダゾール−１−イル−４−メチル−ペンタン−１−オン； ３−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−４−メチル−３−［２−（２
    −トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ペンタン−１−オン； ３−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］
    −３−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−４−メチル−ペンタン−１−
    オン； ３−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−４−メチル−３−［２−（３
    −トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ペンタン−１−オン； ３−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］
    −３−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−４−メチル−ペンタン−１−
    オン； ３−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−４−メチル−３−［２−（４
    −トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ペンタン−１−オン； ３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−ヒドロキシ−１−イ
    ミダゾール−１−イル−４−メチル−ペンタン−１−オン； ３−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−４−メチル−３−［２−チオ
    フェン−３−イル−エチル）−ペンタン−１−オン；及び ３−ヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］
    −１−イミダゾール−１−イル−４−メチル−ペンタン−１−オン。
  45. 【請求項４５】 請求項１記載の化合物および他の抗レトロウイルス剤をレ
    トロウイルスにより生じた感染または疾患の治療の必要な対象に投与することを
    包含する上記感染または疾患の治療方法。
  46. 【請求項４６】 ＡＺＴと組合せた請求項１記載の化合物および他の抗レト
    ロウイルス剤をレトロウイルスにより生じた感染または疾患の治療の必要な対象
    に投与することを包含する上記感染または疾患の治療方法。
  47. 【請求項４７】 ｄｄＣと組合せた請求項１記載の化合物および他の抗レト
    ロウイルス剤をレトロウイルスにより生じた感染または疾患の治療の必要な対象
    に投与することを包含する上記感染または疾患の治療方法。
  48. 【請求項４８】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と組合せた請求項１記載の化合
    物および他の抗レトロウイルス剤をレトロウイルスにより生じた感染または疾患
    の治療の必要な対象に投与することを包含する上記感染または疾患の治療方法。
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