KR20010085780A - Ｈｉｖ 프로테아제 억제제 - Google Patents

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존 마이클 도마갈라
에드먼드 리 엘스워쓰
크리스토퍼 앤드류 가즈다
수잔 엘리자베스 하겐
마이클 제임스 로브달
엘리자베스 앤 러니
래리 제임스 말코스키
바라 프라사드 벤카타 나겐드라 요슐라
브래들리 딘 타이트
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Abstract

본 발명은 HIV 아스파틸 프로테아제 차단 HIV 감염성을 강하게 억제하는 개선된 약물학적 특성을 갖는, 한정된 헤테로사이클을 함유한 신규 디히드로피론에 관한 것이다. 디히드로피론은 에이즈를 포함하여 바이러스 감염 및 질병의 치료를 위한 치료요법의 개발에 유용하다. 본 발명은 또한 디히드로피론 및 최종 화합물의 제조에 유용한 중간체의 합성 방법에 관한 것이다.

Description

ＨＩＶ 프로테아제 억제제 {HIV Protease Inhibitors}
HIV-프로테아제 효소는 체내에서의 HIV의 복제 및 파종에 절대적으로 필수적이며 [Navia M.A. 및 McKeever B.M.,Ann. New York Acad. Sci., 1990;616:73-85], 항-HIV 치료제를 고안하고 개발하는데 있어 극히 중요한 목표물이 되어 왔다 [von der Helm K.,Biol. Chem. 1996;377:756-774]. 여러 펩티드모방성 HIV 프로테아제 억제제가 성공적으로 개발되었으며 (예, 인디나비르, 사퀴나비르, 리토나비르 및 넬피나비르), 이는 혈청내 바이러스의 수를 감소시키고 에이즈의 발병을 감소시키며, 기회성 감염의 빈도를 감소시키는데 있어 임상에서 유의하게 성공하였음을 보여준다 [Deeks S.G., Smith M., Holodniy M., 및 Kahn J.O.,JAMA., 1997;277:145-153].
시판되는 HIV 프로테아제 억제제는 그의 펩티드모방성으로 인해 비교적으로 용해도가 불량하며, 담즙으로 많은 양이 배설되고, 생체이용율이 제한되어 있으며, 유의적인 간대사를 받는다. 또한, 이러한 단점들로 인해 다양한 부작용 및 여러 약물 상호작용의 빈도를 증가시키는 고용량의 약물이 필요하게 된다 [Barry M., Gibbons S., Back D., 및 MulcahyF., Clin Pharmacokinet., 1997;32:194-209]. 더욱 중요하게는, 시판되는 HIV 프로테아제 억제제에 대한 내성의 출현 [Shock H.B., Garsky V.M., 및 Kuo L.,J. Biol Chem, 1996;271:31957-31963]으로 인해 치료가 실패하는 결과가 생긴다는 것이다 [Fatkenheuer G., Theisen A., Rockstroh J., Grabow T., et al.,AIDS, 1997;11:F113-F116]. 이러한 논의로부터, HIV 프로테아제가 HIV 감염 및 에이즈의 치료를 위한 우수한 항바이러스성 목표물인 반면, 개선된 약물학적 특성을 갖으며 시판되는 약물과 교차내성이 없는 비펩티드 억제제를 확인하는 것이 필수적이라는 것은 명백하다 [Wallace R. W.,DDT, 1997;2:83-84].
미국 특허 제5,789,440호에 하기 화학식 A의 비펩티드 HIV 프로테아제 억제제가 인용되어 있다.
상기 특허 출원은 본 명세서에서 참고 문헌으로 채택되어 있다. 우수한 HIV 프로테아제 억제제를 획득하였으나, 세포 수준에서의 항바이러스 활성은 몇몇의 경우 전반적 약물학적 특성이 열등함으로 인해 이상적 치료제에서 바라는 바에 미치지 못했다 [Tummino P.J., Vara Prasad J.V.N., Ferguson D., Nauhan C., et al.,BioOrganic and Med. Chem., 1996;4:1401-1410]. 그러나, 이러한 노력은 하기 코어 구조 B를 유도하였다.
식 중, R1및 R2는 각각 S1' 및 S2' 포켓을 채우는 알킬기이고, 매우 효과적으로 S2포켓을 채우는 C6의 펜에틸기의 페닐이다.
이 코어 화학식은 추가 연구를 위해 가치있는 플랫 형태로서 인식되었다 [Tait B.D., Hagen S., Domagala J.M., Ellsworth E.L., et al.,J. Med. Chem., 1997;40:3781-3792].
R1-R5에 신중하게 위치한 특정 극성기가 매우 개선된 세포 항바이러스 활성을 유도한다는 것이 뜻밖에 발견된 다른 디히드로피론 C가 보고되었다 (미국 특허 출원 제08/883,743호 참조). 상기 특허 출원은 본 명세서에서 참고 문헌으로 채택되어 있다.
R1및 R5가 OH, NH2또는 CH2OH인 화합물이 바람직하다. 이러한 경우에, 바람직한 R4에는 작은 알킬쇄 또는 고리가 있으며, R6은 메틸이다. 개선된 세포 항바이러스 활성 이외에도 화합물은 또한 치환된 비극성 화합물에 대하여 동물에서 양호한 약물동력학을 나타냈다. 이들 화합물은 또한 시판되는 HIV 프로테아제 억제제와 교차 내성이 없었다 [Hagen S.E., Vara Prasad J.V.N., Boyer F.E., Domagala J.M., et al.,J. Med., 1997;40:3707-3711; Vander Roest S., Wold S., 및 Saunders J.,37 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 28 - October 1, 1997, Toronto, Canada. Abstract I-84; Domagala J.M., Boyer F., Ellsworth E., Gajda C., et al.,5 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 1-5, 1998, Chicago, IL. Abstract 638].
화합물 C는 치환된 비극성 코어 분자 B에 대하여 개선된 약물학적 특성으로 인해 주목받을만하나, 이러한 매우 바람직한 특성은 친지성 고리에 위치한 OH, NH2및 NR2기의 사용에 의해 직접적으로 부여된다. 고리 그 자체는 효소 "포켓"에 결합하고, 효소의 활성 부위내에 있는 적절한 위치에 R1-R3및 R5기 및 t-부틸기를 유지시키는데 중요하다.
OH 및 NH2기, 특히 페놀 및 아닐린이 구별되는 대사 부위를 제공하여 약물이비활성화되고 더욱 빠르게 청소(clearance)되게 된다는 것이 약물학계에 공지되어 있다. 특히, 페놀은 글루쿠론화될 수 있으며, 아민 및 아닐린은 빠른 아세틸화의 기질이다 [Goodman L.S. 및 Gilman A.,The Pharmacological Basis of Therapeutics, Permagon Press, New York, NY 1985:13-16]. 이러한 변형은 일반적으로 효소의 구조적으로 엄격한 활성 부위에 약물이 결합하는 것을 방해함으로써 약물을 불활성화시킨다. 변형은 또한 활성 약제의 혈청 수준을 감소시킨다 [Caldwell J.,in Concepts in Drug Metabolism, edited by Jenner P. and Testa B., Marcel Dekker, New York, NY, Part A, 1980:235-238]. 아민 및 아닐린의 다른 제안된 문제점은 잠재적인 돌연변이유발원인 양전성 질소 종으로 산화되는 것이 가능하다는 것이다 [Sobels F.H.,Mut. Res., 1985;157:107-110; Bus J.S. 및 Popp J.A.,Fd Chem. Toxic, 1987;25:619-626; Rodrigues-Arnaiz R. 및 Aranda J.H.,Env. Mol. Mutagenesis, 1994;24:75-79]. 따라서, 극성기는 양호한 항바이러스 효능, 용해도 및 경구 흡수에 매우 중요한 반면, 이들은 또한 대사 및 잠재적 돌연변이유발원의 부위를 제공한다.
Victor Fedij 등에 의해 1998년 9월 11일에 출원된 발명의 명칭이 "HIV 프로테아제 억제제인 디히드로피론의 제조 방법"인 미국 특허 출원 제60/099,944호이며 동일 날짜에 출원된 정리 번호 5888L1-01-TMC가 본 명세서에서 참고 문헌으로 채택되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 화학식 B의 화합물에 대하여 동물에서 세포 항바이러스 활성 및약물동력학을 개선시킨 매우 극성인 기인, 중요한 극성기 (특히, OH 및 NH2기)를 함유한 화학식 C의 페닐기가 특정 선택된 헤테로사이클에 의해 치환될 수 있다는 놀라운 발견에 관한 것이다. 이러한 헤테로사이클은 필수적 효소 활성을 보존하는 페닐의 방법으로 효소에 결합하지만, 지엽적 OH 및 NH2기를 필요로하지 않는 세포 항바이러스 활성을 유지하는 방법으로 헤테로사이클의 극성 원자가 추가로 존재한다. 이러한 화합물은 지엽적 OH 및 NH2기를 거의 갖지 않기때문에, 약물동력학이 크게 개선되었으며 아민으로 인한 독성이 덜하다.
극성 치환체를 함유하는 페닐기를 치환하는 선택된 헤테로사이클을 함유하는 디히드로피론은 복제 및 감염성이 아스파틸 프로테아제 활성에 의존적인 바이러스, 특히 레트로바이러스에 의한 감염 치료의 개발에 유용하다. 이러한 바이러스의 하나가 HIV이다. 이러한 디히드로피론은 감소된 대사 및(또는) 청소에 의해 동물 및 사람에서 더 높은 혈청 수준을 제공하며, 특정 반응성 아닐리노 관능기의 제거에 의해 독성 위험이 덜하다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물은 HIV에 감염된 개체에 존재하는 바이러스의 수를 감소시키는데 매우 유용하다. 또한, 상기 화합물은 바이러스 병원론과 연관된 질병 및 증후군을 감소시킨다. 이러한 증후군의 하나가 에이즈이다.
본 발명의 화합물은 문헌 [Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents, supplement to theJ. of the International Association of Physicians in AIDS Care, Supp. No. 1, Vol. 5, pp4-26 및 David A. Katzenstein, Antiretroviral Therapy for HIV: What to do in 1999.The Journal of Critical Illness, April 1999;14(4):196]에 따라 유용할 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
식 중, R1은 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
R2는 H, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R3은 H, (CR'2)nOR, (CR'2)nN(R)2, (CR'2)nNR'COR, (CR'2)nCO2R, (CR'2)nOCOR, (CR'2)nCON(R)2, (CR'2)nOCON(R)2, (CR'2)nR, (CR'2)nNR'CON(R)2, (CR'2)nNR'CO2R, (CR'2)nOSO2N(R)2, (CR'2)nNR'SO2OR, (CR'2)nNR'SO2N(R)2, (CR'2)nOSO2R, (CR'2)nNR'SO2R, (CR'2)nSOpR, (CR'2)nNR'CSN(R)2, (CR'2)nNR'C(NR')N(R)2, (CR'2)nSO2N(R)2, (CR'2)nC(NR')N(R)2, (CR'2)nCOR, O(CR'2)mOR, NR(CR'2)mOR, F, Cl, Br, CF3, CN, 또는=O이고;
R4, R5및 R6은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, (CR'2)nOR, (CR'2)nN(R)2, F, Cl, Br, CN, CF3, =O, (CR'2)pNR'COR, (CR'2)pSOpR, (CR'2)pR, (CR'2)pOCOR, O(CR'2)mOR, NR(CR'2)mOR, (CR'2)pNR'CON(R)2, (CR'2)pOCON(R)2, (CR'2)pNR'CO2R, (CR'2)pCOR, (CR'2)pCO2R, (CR'2)pCON(R)2, (CR'2)pNR'SO2R, (CR'2)pSO2N(R)2, (CR'2)pNR'SO2OR, (CR'2)pOSO2N(R)2, (CR'2)pNR'SO2N(R)2, (CR'2)pC(NR')N(R)2, (CR'2)pNR'C(NR')N(R)2, (CR'2)pHet이고;
R1-R3또는 R4-R6중 두개는 함께 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 총 고리원자수 5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
n은 0 내지 3의 정수이고;
m은 2 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
R7은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
R은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 이들 모두는 임의로 F, Cl, Br, OR', CN, CO2R', N(R')2, NR'COR', CF3, 또는 =O에 의해 치환되고;
R'는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
R"는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는 N(R')2이고;
Ar1및 Ar2는 독립적으로 페닐 또는 Het이되, 단, 하나 이상의 Ar은 Het이고;
Het는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 5 또는 6의 헤테로사이클이거나, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 9 또는 10의 융합된 헤테로사이클이다.
사람에게 투여시 화학식 I에 따른 화합물로 전환되는 화합물은 본 발명의 범위내에 속한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 이소프로필 또는 t-부틸이고;
R2가 H, 메틸 또는 에틸이고;
R3이 H, (CR'2)nOR, (CR'2)nN(R)2, (CR'2)nNR'COR, (CR'2)nCO2R, (CR'2)nOCOR, (CR'2)nCON(R)2, (CR'2)nOCON(R)2, (CR'2)nNR'CON(R)2, (CR'2)nNR'CO2R, (CR'2)nOSO2N(R)2, (CR'2)nNR'SO2OR, (CR'2)nNR'SO2N(R)2, (CR'2)nOSO2R, (CR'2)nNR'SO2R,(CR'2)nSOpR, (CR'2)nNR'CSN(R)2, (CR'2)nCOR, O(CR'2)mOR, NR(CR'2)mOR, F, Cl, Br, CF3, CN 또는 =O이고;
R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, F, Cl, Br, CN, CF3, =O, (CR'2)pNR'COR, (CR'2)pSOpR, (CR'2)pNR'CON(R)2, (CR'2)pOCON(R)2, (CR'2)pNR'CO2R, (CR'2)pCOR, (CR'2)pCO2R, (CR'2)pCON(R)2, (CR'2)pNR'SO2R, (CR'2)pSO2N(R)2, (CR'2)pNR'SO2OR, (CR'2)pOSO2N(R)2, (CR'2)pHet이고, R1-R3또는 R4-R6중 두개는 함께 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 총 고리원자수 5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
n이 0 내지 3의 정수이고;
m이 2 내지 4의 정수이고;
p가 0 내지 2이고;
R7이 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
R이 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 이들 모두는 임의로 F, Cl,Br, OR', N(R')2, NR'COR', CF3또는 =O에 의해 치환되고;
R'가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
R"가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는 N(R')2이고;
Ar1이 페닐 또는 Het이고;
Ar2가 Het (여기서, Het는 푸란, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥솔란, 디옥산, 술폴란에서 선택된, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 5 또는 6의 헤테로사이클; 또는 벤조푸란, 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린 및 퀴녹살린에서 선택된, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 9 또는 10의 융합된 헤테로사이클임)인 화합물이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 이소프로필 또는 t-부틸이고;
R2가 H, 메틸 또는 에틸이고;
R3이 H, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, (CH2)nNR'COR, (CH2)nCON(R)2, (CH2)nOCON(R)2, (CH2)nNR'CON(R)2, (CH2)nNR'CO2R, (CH2)nOSO2N(R)2, (CH2)nNR'SO2OR, (CH2)nNR'SO2N(R)2,(CH2)nOSO2R, (CH2)nNR'SO2R, (CH2)nSO2R, (CH2)nNR'CSN(R)2, (CH2)nCOR, O(CH2)mOR', NR(CH2)mOR' 또는 C(CH3)2OR'이고;
R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, F, Cl, Br, CN, CF3, =O, (CH2)pNR'COR, (CH2)pNR'CON(R)2, (CH2)pOCON(R)2, (CH2)pNR'CO2R, (CH2)pCOR, (CH2)pCON(R)2, (CH2)pNR'SO2R, (CH2)pNR'SO2OR, (CH2)pOSO2N(R)2(여기서, p는 0 내지 2임)이거나, R4및 R5는 함께 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 총 고리원자수 5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
n이 0 내지 3의 정수이고;
m이 2 내지 4의 정수이고;
R7이 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
R이 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클일 수 있으며, 이들 모두는 임의로 F, Cl, Br, OR', N(R')2, NR'COR' 또는 =O에 의해 치환되고;
R'가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
R"가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는 N(R')2이고;
Ar1이 페닐이고;
Ar2가 푸란, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥솔란, 디옥산, 술폴란에서 선택된, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 5 또는 6의 헤테로사이클; 또는 벤조푸란, 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린 및 퀴녹살린에서 선택된, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 9 또는 10의 융합된 헤테로사이클인 화합물이다.
또다른 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
R2가 H, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R3이 H, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, (CH2)nNR'COR, (CH2)nCON(R)2, (CH2)nOCON(R)2, (CH2)nNR'CON(R)2, (CH2)nNR'CO2R, (CH2)nOSO2N(R)2, (CH2)nNR'SO2OR, (CH2)nNR'SO2N(R)2,(CH2)nOSO2R, (CH2)nNR'SO2R, (CH2)nSO2R, (CH2)nCOR, O(CH2)mOR, NR(CH2)mOR, C(CH3)2OR', F, Cl, Br, CF3또는 =O이고;
R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, F, Cl, Br, =O, (CH2)pNR'COR, (CH2)pNR'CON(R)2, (CH2)pOCON(R)2, (CH2)pNR'CO2R, (CH2)pCOR, (CH2)pCON(R)2, (CH2)pNR'SO2R, (CH2)pNR'SO2OR, (CH2)pOSO2N(R)2(여기서, p는 0 내지 2임)이고;
R4및 R5가 함께 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 총 고리원자수 5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
n이 0 내지 3의 정수이고;
m이 2 내지 4의 정수이고;
R7이 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
R이 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클일 수 있으며, 이들 모두는 임의로 F, Cl, Br, OR', N(R')2, NR'COR' 또는 =O에 의해 치환되고;
R'가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
R"가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는 N(R')2이고;
Ar1이 페닐 또는 Het이고;
Ar2가 Het (여기서, Het는 푸란, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥솔란, 디옥산, 술폴란에서 선택된, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 5 또는 6의 헤테로사이클; 또는 벤조푸란, 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린 및 퀴녹살린에서 선택된, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 9 또는 10의 융합된 헤테로사이클임)인 화합물이다.
또다른 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이고;
R2가 H 또는 메틸이고;
R3이 H, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, (CH2)nNR'COR, (CH2)nCON(R)2, (CH2)nOCON(R)2, (CH2)nNR'CON(R)2, (CH2)nNR'CO2R, (CH2)nOSO2N(R)2, (CH2)nNR'SO2OR, (CH2)nNR'SO2N(R)2, (CH2)nOSO2R, (CH2)nNR'SO2R, (CH2)nSO2R, (CH2)nCOR, O(CH2)mOR', NR(CH2)mOR',C(CH3)2OR', F, Cl, Br, CF3또는 =O이고;
R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, F, Cl, Br, CF3, (CH2)pNR'COR, (CH2)pNR'CON(R)2, (CH2)pOCON(R)2, (CH2)pNR'CO2R, (CH2)pCOR, (CH2)pCON(R)2, (CH2)pNR'SO2R, (CH2)pNR'SO2OR, (CH2)pOSO2N(R)2, (CH2)pHet (여기서, p는 0 내지 2임)이고;
R4-R6중 두개는 함께 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 총 고리원자수 5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
n이 0 내지 3의 정수이고;
m이 2 내지 4의 정수이고;
R7이 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
R이 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 이들 모두는 임의로 F, Cl, Br, OR', N(R')2, NR'COR' 또는 =O에 의해 치환되고;
R'가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
R"가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는 N(R')2이고;
Ar1이 푸란, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥솔란, 디옥산, 술폴란에서 선택된, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 5 또는 6의 헤테로사이클; 또는 벤조푸란, 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린 및 퀴녹살린에서 선택된, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 9 또는 10의 융합된 헤테로사이클이고;
Ar2가 페닐인 화합물이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 이소프로필 또는 t-부틸이고;
R2가 H 또는 메틸이고;
R3이 H, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, (CH2)nOCON(R)2, (CH2)nNR'CON(R)2, (CH2)nNR'CO2R, (CH2)nOSO2N(R)2, (CH2)nNR'SO2OR, (CH2)nNR'SO2N(R)2, (CH2)nNR'SO2R, (CH2)nSO2R, O(CH2)mOR', NR(CH2)mOR' 또는 C(CH3)2OR'이고;
R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, F, Cl, Br, =O, (CH2)pNR'COR, (CH2)pNR'CON(R)2, (CH2)pOCON(R)2, (CH2)pNR'CO2R, (CH2)pCOR, (CH2)pCON(R)2, (CH2)pNR'SO2R, (CH2)pNR'SO2OR, (CH2)pOSO2N(R)2(여기서, p는 0 내지 2임)이고;
R4및 R5가 함께 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 총 고리원자수 5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
n이 0 내지 3의 정수이고;
m이 2 내지 4의 정수이고;
R7이 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
R이 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클일 수 있으며, 이들 모두는 임의로 F, Cl, Br, OR', N(R')2, NR'COR' 또는 =O에 의해 치환되고;
R'가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
R"가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는 N(R')2이고;
Ar1이 페닐이고;
Ar2가 푸란, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피라졸, 테트라졸 또는 피리딘인 화합물이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
R2가 H, 메틸 또는 에틸 또는 이소프로필이고;
R3이 H, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, (CH2)nNRCOR, (CH2)nCON(R)2, (CH2)nOCON(R)2, (CH2)nNR'CON(R)2, (CH2)nNR'CO2R, (CH2)nOSO2N(R)2, (CH2)nNR'SO2OR, (CH2)nNR'SO2N(R)2, (CH2)nOSO2R, (CH2)nNR'SO2R, (CH2)nSO2R, O(CH2)mOR, NR(CH2)mOR', C(CH3)2OR' 또는 =O이고;
R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 1 내지 6의 시클로알킬, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, F, Cl, Br, =O, (CH2)pNR'COR, (CH2)pNR'CON(R)2, (CH2)pOCON(R)2, (CH2)pNR'CO2R, (CH2)pCOR, (CH2)pCON(R)2, (CH2)pNR'SO2R, (CH2)pNR'SO2OR, (CH2)pOSO2N(R)2(여기서, p는 0 내지 2임)이고;
R4및 R5가 함께 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 총 고리원자수5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
n이 0 내지 3의 정수이고;
m이 2 내지 4의 정수이고;
R7이 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
R이 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클일 수 있으며, 이들 모두는 임의로 F, Cl, Br, OR', N(R')2, NR'COR' 또는 =O에 의해 치환되고;
R'가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
R"가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는 N(R')2이고;
Ar1이 티오펜, 티아졸, 피리딘, 벤조티오펜, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린이고;
Ar2가 페닐 또는 Het (여기서, Het는 푸란, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥솔란, 디옥산, 술폴란에서 선택된, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 5 또는 6의 헤테로사이클; 또는 벤조푸란, 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린 및 퀴녹살린에서 선택된, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 9 또는 10의 융합된 헤테로사이클임)인 화합물이다.
또다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 이소프로필 또는 t-부틸이고;
R2가 H, 메틸 또는 에틸이고;
R3이 CH2OH, NH2, OCH2CH2OH, NHCOR, OSO2N(R)2, NR'SO2OR, NR'SO2R, 또는 OSO2R이고;
R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 1 내지 6의 시클로알킬, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, F, Cl, Br, =O, (CH2)pNR'COR, (CH2)pNR'CON(R)2, (CH2)pOCON(R)2, (CH2)pNR'CO2R, (CH2)pCOR, (CH2)pCON(R)2, (CH2)pNR'SO2R, (CH2)pNR'SO2OR, (CH2)pOSO2N(R)2(여기서, p는 0 내지 2임)이고;
R4및 R5가 함께 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 총 고리원자수 5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
R7이 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
R이 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클일 수 있으며, 이들 모두는 임의로 F, Cl, Br, OR', N(R')2, NR'COR' 또는 =O에 의해 치환되고;
R'가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
R"가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는 N(R')2이고;
Ar1이 페닐이고;
Ar2가 푸란, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥솔란, 디옥산, 술폴란에서 선택된, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 5 또는 6의 헤테로사이클; 또는 벤조푸란, 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린 및 퀴녹살린에서 선택된, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 9 또는 10의 융합된 헤테로사이클인 화합물이다.
또다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이고;
R2가 H, 메틸이고;
R3이 H, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, (CH2)nNR'COR, (CH2)nCON(R)2, (CH2)nOCON(R)2, (CH2)nNR'CON(R)2, (CH2)nNR'CO2R, (CH2)nOSO2N(R)2, (CH2)nNR'SO2OR, (CH2)nNR'SO2N(R)2, (CH2)nOSO2R, (CH2)nNR'SO2R, (CH2)nSO2R, (CH2)nNR'CSN(R)2, (CH2)nCOR, O(CH2)mOR, NR(CH2)mOR', C(CH3)2OR', F, Cl, Br 또는 =O이고;
R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 메틸, 에틸, OH, CH2OH, CH2CH2OH, F, Cl, NH2이고;
R4-R6중 두개는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
n이 0 내지 3의 정수이고;
m이 2 내지 4의 정수이고;
R7이 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
R이 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클, 또는 질소 함유 헤테로사이클이고, 이들 모두는 임의로 F, Cl, Br, OR', N(R')2, NR'COR' 또는 =O에 의해 치환되고;
R'가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
R"가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는 N(R')2이고;
Ar1이 푸란, 티오펜, 티아졸, 피리딘, 이미다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린이고;
Ar2가 페닐인 화합물이다.
또다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이고;
R2가 H, 메틸이고;
R3이 H, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2또는 =O이고;
R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 메틸, OH, CH2OH, CH2CH2OH, NH2또는 F이고;
R7이 H, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
R이 H, 메틸, 에틸, 페닐, 또는 CH2Ph이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클일 수 있으며;
R"가 H, F 또는 CH3이고;
Ar1이 푸란, 티오펜, 티아졸, 피리딘, 이미다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린이고;
Ar2가 페닐인 화합물이다.
가장 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이고;
R2가 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
R3이 H, NH2, OH, CH2OR, CH2N(R)2, CH2CON(R)2, CH2OSO2N(R)2, CH2NHSO2OR, CH2NHSO2R, CH2OSO2R, Cl, Br 또는 OCH2CH2OH이고;
R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, OH, NH2, CH2OR, CH2N(R)2, =O, F, Cl, Br 또는 CH2NRCOR이고;
R7이 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고;
R이 H, 메틸, 에틸, Ph 또는 CH2Ph이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클일 수 있으며;
R"가 H, F 또는 CH3이고;
Ar1이 티오펜, 티아졸, 푸란, 피리딘, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린이고;
Ar2가 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린인 화합물이다.
다른 가장 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 이소프로필 또는 t-부틸이고;
R2가 H, 메틸 또는 에틸이고;
R3이 H, NH2, OH, CH2OR, CH2N(R)2, CH2CON(R)2, OSO2N(R)2, NHSO2OR, NHSO2R, OSO2R 또는 OCH2CH2OH이고;
R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, OH, NH2, CH2OR, CH2N(R)2, =O, F, Cl, Br 또는 CH2NRCOR이고;
R7이 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고;
R이 H, 메틸, 에틸, Ph, CH2Ph이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클일 수 있으며;
R"가 H, F 또는 CH3이고;
Ar1이 페닐이고;
Ar2가 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린인 화합물이다.
또다른 가장 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 이소프로필 또는 t-부틸이고;
R2가 H, 메틸 또는 에틸이고;
R3이 NH2, CH2OH, OCH2CH2OH 또는 CH2CH2OH이고;
R4, R5및 R6이 독립적으로 H, NH2, CH2OH, =O, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
R7이 이소프로필이고;
R"가 H, F 또는 CH3이고;
Ar1이 페닐이고;
Ar2가 푸란, 티오펜, 이미다졸, 티아졸, 피라졸 또는 피리딘인 화합물이다.
또다른 가장 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이고;
R2가 H 또는 메틸이고;
R3이 H, CH2OH, NH2또는 =O이고;
R4, R5및 R6이 독립적으로 H, OH, CH2OH, NH2또는 F이고;
R7이 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸 또는 시클로펜틸이고;
R이 H, 메틸, 에틸, Ph, CH2Ph이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클일 수 있으며;
R"가 H, F 또는 CH3이고;
Ar1이 푸란, 티오펜, 이미다졸, 티아졸, 피라졸 또는 피리딘이고;
Ar2가 페닐인 화합물이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 아래와 같다.
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-4-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-(2-푸란-3-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-(2-푸란-2-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-페네틸-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-페네틸-5,6-디히드로-피란-2-온;
6-[-2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-3-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-일-술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-페네틸-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(2-아미노-7-이소프로필-4-메틸-벤조티아졸-6-일-술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-페네틸-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(2-아미노-7-이소프로필-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록실-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-(6-{4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐}-4-이소프로필-7-메틸-벤조티아졸-2-일)-카르밤산 메틸 에스테르;
(S)-3-(2-아미노-6-tert-부틸-벤조티아졸-4-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(3-tert-부틸-벤조[b]티오펜-2-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(3-tert-부틸-벤조[b]티오펜-2-일-술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
4-히드록시-3-(5-히드록시메틸-2-이소프로필-티오펜-3-일술파닐)-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티아졸-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
N-(4-{2-[5-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-2-이소프로필-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]-에틸}-티아졸-2-일)-아세트아미드;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티아졸-5-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(5-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-이소프로필-티아졸-5-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(5-이소프로필-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-(2-푸란-3-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(1H-피라졸-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-[2-(1H-피라졸-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리미딘-5-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리미딘-5-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
6-[2-(2-아미노-피리미딘-5-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-[2-(2-아미노-피리미딘-5-일)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티아졸-4-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-4-히드록시-6-이소프로필-3-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-페네틸-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-3-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-아미노-7-이소프로필-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
(R)-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-[2-tert-부틸-4-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-페닐술파닐]-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
5-트리플루오로메틸-피리딘-2-술폰산 {5-tert-부틸-4-[4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐]-2-메틸-페닐}-아미드; 및
5-트리플루오로메틸-피리딘-2-술폰산 {5-tert-부틸-4-[4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-(2-피리딘-3-일-에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐]-2-메틸-페닐}-아미드.
다른 바람직한 화합물은 아래와 같다.
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(3-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(3-메틸-티오펜-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-시클로펜틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-시클로펜틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온:
3-(4-아미노-2-시클로펜틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-1-히드록시-인단-5-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-1-히드록시-인단-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-1-히드록시-인단-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-푸란-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(3-히드록시메틸-푸란-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시메틸-푸란-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-메틸-푸란-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(3-메틸-푸란-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-푸란-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-시클로펜틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-(2-푸란-3-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-1-히드록시-인단-5-일술파닐)-6-(2-푸란-3-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시메틸-티아졸-5-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티아졸-4-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(5-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
6-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
6-[2-(2-아미노-티아졸-5-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-이소티아졸-4-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-이소티아졸-5-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-이소티아졸-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-옥사졸-5-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인돌-5-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인돌-5-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-[2-(1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
6-[2-(1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-[2-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
6-[2-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인돌-4-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인돌-4-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인다졸-4-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인다졸-4-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-[2-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
6-[2-(3-아미노-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-6-히드록시메틸-5-메틸-피리딘-3-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-5-메틸-피리딘-3-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(3-tert-부틸-2-히드록시메틸-6-메틸-피리딘-4-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(5-tert-부틸-2-메틸-피리딘-4-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-tert-부틸-5-히드록시메틸-티오펜-3-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-tert-부틸-티오펜-3-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
6-[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-3-(2-tert-부틸-5-메틸-티오펜-3-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-5-메틸-티오펜-3-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
6-[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-3-(4-tert-부틸-5-히드록시메틸-티오펜-3-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
6-[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-3-(3-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-티오펜-2-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(3-tert-부틸-5-메틸-티오펜-2-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(3-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-티오펜-2-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(3-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-티오펜-2-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-1H-인돌-5-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-1H-인돌-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(7-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(7-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
N-(7-tert-부틸-6-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐}-4-메틸-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드;
N-(7-tert-부틸-6-{4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐}-4-메틸-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드;
N-(7-tert-부틸-6-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐}-4-메틸-벤조티아졸-2-일)-메탄술폰아미드;
N-(7-tert-부틸-6-{4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐}-4-메틸-벤조티아졸-2-일)-메탄술폰아미드;
3-(7-tert-부틸-2-디메틸아미노-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(7-tert-부틸-2-디메틸아미노-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(7-tert-부틸-2-히드록시-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(7-tert-부틸-2-히드록시-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-6-히드록시메틸-5-메틸-피리딘-3-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(3-tert-부틸-2-히드록시메틸-6-메틸-피리딘-4-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-1H-인돌-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(7-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
N-{7-tert-부틸-6-[4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐]-4-메틸-벤조티아졸-2-일}-아세트아미드;
N-{7-tert-부틸-6-[4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐]-4-메틸-벤조티아졸-2-일}-메탄술폰아미드;
3-(7-tert-부틸-2-디메틸아미노-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(7-tert-부틸-2-히드록시-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온.
최종 생성물의 제조에서 중간체로서 유용한 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물이다.
식 중, R4, R5및 R6은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, (CR'2)nOR, (CR'2)nN(R)2, F, Cl, Br, CN, CF3, =O, (CR'2)pNR'COR, (CR'2)pSOpR, (CR'2)pR, (CR'2)pOCOR, O(CR'2)mOR, NR(CR'2)mOR, (CR'2)pNR'CON(R)2, (CR'2)pOCON(R)2, (CR'2)pNR'CO2R, (CR'2)pCOR, (CR'2)pCO2R, (CR'2)pCON(R)2, (CR'2)pNR'SO2R, (CR'2)pSO2N(R)2, (CR'2)pNR'SO2OR, (CR'2)pOSO2N(R)2, (CR'2)pNR'SO2N(R)2, (CR'2)pC(NR')N(R)2, (CR'2)pNR'C(NR')N(R)2, (CR'2)pHet이고;
R4-R6중 두개는 함께 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 총 고리원자수 5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
n은 0 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
R7은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
R은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 이들 모두는 임의로 F, Cl, Br, OR', CN, CO2R', N(R')2, NR'COR', CF3, 또는 =O에 의해 치환되고;
R'는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
R"는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는 N(R')2이고;
Ar2는 페닐 또는 Het (여기서, Het는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 5 또는 6의 헤테로사이클임)이다.
본 발명에 기재된 유용한 용어는 아래와 같다.
용어 "알킬"은 달리 언급하지 않는 한 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 운데실 및 도데실이 있다. 알킬기는 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합과 같은 하나 이상의 불포화 위치를 포함할 수 있다. 알킬기는 F, Cl, Br, OH, NH2, CN, NO2, OCH3, OCH2CH2OH, NHCH3또는 N(CH3)2에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
용어 "시클로알킬"은 달리 언급하지 않는 한 탄소수 3 내지 12의 탄화수소고리를 의미하고, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸이 있다. 가능하다면, 시클로알킬기는 이중 결합을 포함할 수 있다. 시클로알킬 고리는, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 모든 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 티올, 니트로, 할로겐, 아미노, 포르밀, 카르복실, 니트릴, -NH-CO-R, -CO-NHR-, -CO2R, -COR, 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 알킬(R), 아릴 및 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의한 바와 같음)에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
용어 "카보사이클"은 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬을 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 질소, 황 또는 산소를 의미한다.
용어 "헤테로사이클"은 상기 정의한 알킬에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 푸란, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥솔란, 디옥산, 술폴란에서 선택되는, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 5 또는 6의 헤테로사이클 라디칼을 의미한다. 황 함유 헤테로사이클에 대하여, SO 또는 SO2기를 함유하는 산화된 황 헤테로사이클이 또한 포함된다.
용어 "융합된 헤테로사이클"은 페닐 고리 또는 다른 헤테로사이클과 2개의 연속 위치로서 인접하는 헤테로사이클을 말한다. 이러한 고리에는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴이 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물들의 합성을 위해, 출발 물질, 반응 중간체 또는 반응 생성물에 존재하는 반응성 관능기는 반응성 관능기를 반응 조건에서 실제적으로 불활성으로 만드는 보호기를 사용하여 화학 반응중에 보호될 수 있다 (문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., T. W. Green 및 P. G. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY 1991] 참조). 즉, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 카르복실 아실기; 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 (BOC), β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐 (TCEC), β-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐기; 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 페녹시카르보닐과 같은 아릴옥시카르보닐기; 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴 (TBDMS)과 같은 트리알킬 실릴기; 및 트리틸, 테트라히드로피라닐, 비닐옥시카르보닐, o-니트로페닐술페닐, 디페닐포스피닐, p-톨루엔술포닐 및 벤질과 같은 기와 같은 보호기가 적합한 아미노, 히드록실 및 반응성과 연관된 다른 기를 보호하기 위해 사용될 수 있다. 보호기는 해당되는 합성 반응이 종료된 후에 당분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어, BOC기는 가산분해반응에 의해, 트리틸기는 가수소분해반응, TBDMS는 불소 이온으로 처리함으로써, 그리고 TCEC는 아연으로 처리함으로써 제거될 수 있다.
화학식 I의 화합물 중 몇몇은 또한 제약학상 허용되는 산-부가 및(또는) 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 형태 모두가 본 발명의 범위내에 속한다.
화학식 I의 화합물의 제약학상 허용되는 산 부가 염에는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산, 인산 등과 같은 비독성 무기산으로부터 유도된 염 뿐 아니라, 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산 등과 같은 비독성 유기산으로부터 유도된 염이 포함된다. 따라서, 이러한 염에는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세박케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등이 포함된다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산 염 및 글루코네이트, 갈락투로네이트도 있다 (예를 들어, 문헌 [Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science, 1997;66:1-19] 참조).
유리 염기 형태를 목적하는 산의 충분한 양과 접촉시켜 통상적인 방식으로염을 생성함으로써 상기 염기성 화합물의 산 부가 염을 제조한다.
제약학상 허용되는 염기 부가 염은 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민을 가하여 제조한다. 양이온으로서 사용되는 금속의 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이 있다. 적합한 아민의 예로는 N,N'-디벤질에틸렌아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이 있다 (예를 들어, Berge의 상기 문헌 (1997) 참조).
유리 산 형태를 목적하는 염기의 충분한 양과 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 상기 산성 화합물의 염기 부가 염을 제조한다.
본 발명의 특정 화합물은 수화된 형태를 포함하여, 용매화된 형태 뿐 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태를 포함하여 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 등가이고, 본 발명의 범위내에 속한다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지고, 각 중심은 R(D) 또는 S(L) 배열로 존재할 수 있다. 본 발명에는 모든 에난티오머 및 에피머 형태 뿐 아니라, 적당한 그의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 화합물을 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제조하고 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사, 즉 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내 또는 복강내로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 흡입, 예를 들어, 비강내로 투여할 수 있다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 경피로 투여할 수 있다. 하기 투여 형태는 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의화합물의 상응하는 제약학상 허용되는 염을 포함할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 약제 조성물을 제조하기 위해서, 제약학상 허용되는 담체는 고상 또는 액상일 수 있다. 고상형 제제에는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 사케트 (cachet), 좌제 및 분산가능한 과립제가 있다. 고상 담체는 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
산제에서, 담체는 미세하게 분쇄된 활성 성분과 함께 혼합물로 존재하는 미세하게 분쇄된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 필요한 결합성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형태와 크기로 타정된다.
산제 및 정제는 바람직하게는, 활성 화합물을 5 또는 10 내지 약 70 %로 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질과 활성 화합물의 제제를 포함하고, 다른 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 담체에 의해서 둘러싸여 이와 결합되는 캡슐을 제공하는 것을 의미한다. 유사하게, 사케트 및 로젠지 (lozenge)가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 사케트 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해서, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 그 안에 활성 성분을 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물을 간편한 크기의 몰드에 붓고 냉각시켜 응고시킨다.
액상 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사를 위하여, 액상 제제를 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액제로 제제화할 수 있다.
경구로 사용하기에 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 목적하는 바와 같이 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 가하여 제조할 수 있다.
경구로 사용하기에 적합한 수성 현탁액은 미세하게 분쇄된 활성 성분을 천연 또는 인조 검과 같은 점성 물질, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 다른 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 투여용 액상 형태 제제로 전환될 수 있는 고상 형태 제제가 포함된다. 이러한 액상 형태에는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 있다. 이러한 제제는 활성 성분 이외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인조 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할한다. 단위 투여 형태는 포장된 정제, 캡슐제 및 바이알 또는 앰플내 분말과 같은, 제제가 별도의 양으로 포함된 포장된 제제일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 사케트 또는 로젠지 자체이거나 이들 임의의 포장된 형태의 적당한 수가 될 수 있다.
단위 투여 제제 중 활성 성분의 양은 활성 성분의 효능 및 특정 용도에 따라서 다양하거나, 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 100 mg으로 조절될 수 있다. 조성물은 원한다면, 상용가능한 다른 치료제를 함유할 수 있다.
레트로바이러스 프로테아제의 길항제로서, HIV를 포함하여 레트로바이러스에 의해 유발되는 감염증 치료용 약제로서, 또는 에이즈로 인한 질병 치료용 제제로서의 치료학적 용도에서, 본 발명의 제약학적 방법에서 사용되는 화합물은 1일 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg의 초기 투여량으로 투여된다. 1일 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 10 mg/kg의 범위가 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 요구, 치료될 상태의 심각도 및 사용되는 화합물에 따라서 다를 수 있다. 특정 상황에 대한 적당한 투여량은 당분야의 숙련가에 의해서 결정된다. 일반적으로, 화합물의 최적 투여량보다 적은 투여량으로 치료를 시작한다. 그 후, 그러한 상태하에서 최적 효과에 도달할 때까지 투여량을 조금씩 증가시킨다. 편리하게는, 1일 총 투여량을 분할하여 필요하다면, 하루에 수 회 투여할 수 있다.
프로테아제 억제제인 본 발명의 화합물은 에이즈의 초기 환자 항레트로바이러스 치료요법의 한 성분으로서, 예를 들어 아래 요법에서 사용될 수 있다.
뉴클레오시드 역전사효소 억제제의 복합제제 (combination)중 하나를 선택함
지도부딘 + 라미부딘
지도부딘 + 디다노신
지도부딘 + 잘시타빈
디다노신 + 스타부딘
디다노신 + 라미부딘
스타부딘 + 라미부딘
아바카비르 + 지도부딘 + 라미부딘
및 본 발명의 화합물 중 하나
또한, 하기 약제 중 하나 + 본 발명의 화합물과 상기 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 복합제제 중 하나를 사용할 수 있다.
넬피나비르
인디나비르
사퀴나비르 (경질 젤라틴 캡슐보다 연질 젤라틴 캡슐이 선호됨)
리토나비르
네비라핀
델라비르딘
에파비렌즈
본 발명의 화합물은 복합요법을 위해 시판되는 항레트로바이러스 약물과 다중 복합제제로 사용될 수 있다. 아래에 예시한다.
약물 부류/약제 용량
뉴클레오시드 역전사효소 억제제
아바카비르디다노신라미부딘스타부딘잘시타빈지도부딘 300 ㎎ 1일 2회200 ㎎ 1일 2회 (60 ㎏ 미만의 환자의 경우 125 ㎎ 1일 2회)150 ㎎ 1일 2회 (50 ㎏ 미만의 환자의 경우 2 ㎎/㎏ 1일 2회)40 ㎎ 1일 2회 (60 ㎏ 미만의 환자의 경우 30 ㎎/㎏ 1일 2회)0.75 ㎎ 1일 3회300 ㎎ 1일 2회
비뉴클레오시드 역전사효소 억제제
델라비르딘에파비렌즈네비라핀 400 ㎎ 1일 3회600 ㎎ 1일 1회200 ㎎ 1일 2회
프로테아제 억제제
인디나비르넬피나비르리토나비르사퀴나비르 800 ㎎ 8시간 마다750 ㎎ 1일 3회600 ㎎ 1일 2회600 ㎎ 1일 3회 (경질 젤라틴 캡슐 제형)1200 ㎎ 1일 3회 (연질 젤라틴 캡슐 제형)
본 발명의 화합물은 입증된 HIV 감염의 치료를 위해 하기 기재된 것과 함께 또는 그를 대신하여 사용될 수 있다.
선호 임상적 잇점 및(또는) 혈청내 바이러스 수의 지속적 억제의 강력한 증거. 컬럼 A 및 컬럼 B로부터 각각 하나를 선택. 약물들은 무작위로 우선순위 없이 나열되어 있다.
컬럼 A인디나비르 (AI)넬피나비르 (AII)리토나비르 (AI)사퀴나비르-SGC (AII)리토나비르+사퀴나비르 SGC 또는 HGC (BII)에파비렌즈 (AII) 컬럼 BZDV+ddl (AI)d4T+ddl (AII)ZDV+ddC (AI)ZDV+3TC (AI)d4T+3TC (AII)
대체 혈청내 바이러스의 수를 덜 지속적으로 억제시킴.또는 자료 부족. 넬비라핀 또는 델라비르딘+NRTI 2종 (상기 컬럼 B) (BII)
본 발명의 화합물은 연구중인 신규 약물 치료 프로토콜을 통해 입수가능한 하기 약물들과 함께 사용될 수 있다.
약물 아데포비르(프레베온) 아바카비르(1592-U80) 암프레나비르(아게네라제; 141W94)
출처부류상용량부작용(주요) Gilead800-GILEAD-5뉴클레오티드 RT 억제제60 ㎎ 경구 1일 1회 또는 120 ㎎ 경구 1일 1회 + L-카르니틴 500 ㎎ 경구 1일 1회근위요세관 기능장애, 오심, LFT 상승 Glaxo-Wellcome800-501-4672뉴클레오시드 RT 억제제300 ㎎ 경구 1일 2회과민반응: 첫 4주에서 대개 2-5% (열, 오심, 구토, 홍역양 발진) Vertex; Glaxo-Wellcome800-248-9757프로테아제 억제제1200 ㎎ 경구 1일 2회오심, 설사, 발진, 두통
하기 여러 합성 반응식에 따라서 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 많은 반응식에서 적합하다면, 보호기를 사용할 수 있다. 특정 반응식으로 구체적으로 나타내었지만, 보호기의 적당한 사용 및 선택은 당분야의 숙련가에게 널리 알려져 있고, 하기 특정 실시예에만 제한되지는 않는다. 또한, 이러한 기는 단지 화학적으로 반응하는 위치를 보호할 뿐만 아니라 용해도를 증가시키거나 다르게는 물리적 성질을 변화시킨다고 이해된다. 보호기 제조 및 탈보호에 대한 일반적인 우수한 참고 문헌은 테오도라 그린 (Theodora Green)의 문헌 [Protecting Groups in Organic Systhesis]이다. 산화 및 환원 등과 같은 많은 일반적인 반응은 상세히 나타내지 않았지만 당분야의 숙련가에 의해서 이해가능한 방법으로 수행될 수 있다. 일반적인 변형법은 리차드 라록 (Richard Larock)의 문헌[Comprehensive Organic Transformation] 및 윌리-인터사이언스 (Wiley-Interscience)에서 발간한, 시리즈물인 문헌 [Compendium of Organic Synthetic Methods]에 개관되어 있다. 일반적으로, 출발 물질은 다른 언급이 없다면 상업용 원료에서 얻었다.
목적하는 생성물의 합성에서 3 개의 주요 성분이 있다. 케톤 전구체의 생성; 디히드로피론 고리계 중으로 그 케톤의 고리화; 및 티올 성분의 부가로 본 발명의 화합물을 완전하게 제조한다. 반응식 1 내지 6은 C, D, G 및 K로 나타낸 케톤의 제조를 위한 다양한 방법을 설명한다.
알데히드 합성
반응식 2 및 3에서 사용될 수 있는 목적 알데히드는 반응식 1에 지시된 바와 같이 많은 방법에 의해 제조된다. 적절한 에스테르는 상응하는 알콜로 환원된 후, 알데히드로 산화될 수 있다. 다른 방법은 알데히드를 제조하기 위해 적절한 염기에 의한 음이온의 제조 및 DMF와 같은 시약에 의한 트랩핑을 수반한다.
반응식 2 및 3에 도시되어 있는 바와 같이 목적 케톤이 제조될 수 있다. 적절한 알파 할로 케톤은 트리페닐아르신에 의해 치환되어 아르세네이트 시약이 제조될 수 있다. 유사한 방법에서, 트리페닐포스핀은 반응식 2에 도시된 반응을 또한 수행할 위팅(Witting) 시약을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 아르세네이트 시약 및 알데히드를 탄산칼륨과 같은 염기로 처리할 때 칼콘 (chalcone) 유도체 C가 형성된다. 화합물 C는 그후 적절한 촉매와 수소를 사용하여 환원되어 케톤 D가 제조될 수 있다.
이와는 달리, 문헌 [Synthesis, 1983;502-504,An. Quim, Ser. C, 1981;77(2):222-224 및Pol.J.Chem., 1982;56(10-112):1435]에 기재된 바와 같이 EtOH 중 Ba(OH)2를 사용하여 적절한 메틸케톤 및 알데히드를 반응시켜 목적 에논 C를 제조할 수 있다. 유사한 방법으로, 콜러 및 카드웰 (Kohler and Chadwell)의 문헌 [Org. Synth. Coll., 1941;I:78]에 기재된 바와 같이 EtOH 중 NaOH를 사용하여 적절한 메틸케톤 및 알데히드를 반응시켜 에논 C를 제조할 수 있다. 알데히드, 케톤, 염기 및 온도(실온 내지 환류)의 상대적인 비는 알데히드 및 케톤의 치환 형태에 따라서 다양하였다. 또한, H2SO4및 아세트산 무수물을 사용하여 산성 조건하에서 A 및 B가 칼콘 C로 전환하는 것에 대한 보고가 있다. 염기와 반응시 탈수되지 않는다면, 산 또는 알돌 중간체를 탈수시키는데 사용될 수 있는 산에 의해 직접 처리하여 달성할 수 있다.
상기 반응식 2에 언급된 바와 같이 얻어진 칼콘 C를 환원에 의하여 케톤 D로 전환시켰다. 일반적으로, 환원은 실온에서 테트라히드로푸란에서 황산바륨상의 팔라듐을 사용하여 수소화함으로써 달성하였다. 경우에 따라서, 알콜의 과도환원이 관찰되었다. 단리된 알콜 또는 조 혼합물은 존스 (Jones) 시약을 사용하여 케톤으로 산화될 수 있다.
상응하는 케톤으로의 에논의 환원은 수많은 또다른 방법, 즉, 문헌 [Org. Reactions, 1976;23:1-253]에 기재된 바와 같은 암모니아 중의 금속; 문헌 [Synthesis,1973:359]에 기재된 바와 같은 에틸렌 글리콜 및 RuCl2[P(Ph)3]3및 문헌 [J. Amer. Chem. Soc., 1974;96:3686]에 기재된 바와 같은 구리 수소화물 시약을 통하여 수행할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
문헌[Tetrahedron Letters, 1987:1857]에 기재된 웨인렙 (Weinreb) 방법을 사용하여 적절한 산(E) 및 적절한 친핵성 물질로부터 케톤 G를 제조할 수 있다. 적절한 산은 촉매량의 DMF를 갖는 염화메틸렌 중에서 니트 티오닐 클로라이드에 의해 처리하거나 옥살릴 클로라이드에 의해 처리하여 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 0℃ 내지 환류 온도에서 염화메틸렌과 같은 불활성 용매 중 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기와 함께 산 클로라이드를 N,O-디메틸히드록실아민으로 처리하면 중간체 F가 생성될 것이다. 그 후, 중간체 F는 0℃ 내지 환류 온도에서 테트라히드로푸란 또는 에테르와 같은 용매 중에서 그리그나드(Grignard) 시약과 같은적절한 친핵성 물질에 의해 처리하여 G로 전환시킬 수 있다. 문헌 [J. Med. Chem., 1996;39:2659 및J. Amer. Chem. Soc., 1970;92:2590]에 기재된 바와 같이 산 E를 케톤 G로 전환시키는 다른 방법은 -78℃ 내지 환류 온도에서 알킬 리튬에 의해 처리하는 것이다. 문헌 [Org. React., 1954;8:28 및Tetrahedron Lett., 1970, 4647]에 개관된 바와 같이, 또다른 방법은 산 클로라이드를 친핵성 물질(유기마그네슘, 구리, 카드뮴 또는 아연 시약)로 처리하는 것이다.
문헌[Tetrahedron, 1979;35:329 및Tetrahedron Lett., 1991;32:2121]에 기재된 바와 같이, 케톤 D의 또다른 제조법은 아세트산팔라듐을 사용하여 알릴 알콜(I)을 적절한 할라이드 H와 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 실온 내지 환류 온도에서 Pd(OAc)2, NaHCO3, DMF, 테트라부틸 염화암모늄; 실온 내지 환류 온도에서 Pd(OAc)2, 트리에틸아민, 아세토니트릴과 같이, 이러한 변형을 수행하는 많은 촉매 및 조건이 있다. 목적 케톤 D는 또한 문헌 [Heterocycles, 1987;25:399]에 기재된 바와 같이 적절한 헤테로사이클과 아릴 알콜 I 또는 에논의 산 촉매 반응에 의해 제조될 수 있다.
케톤 G의 또다른 제조법은 불활성 용매 중에 -78℃ 내지 실온에서 알데히드 A를 유기 리튬 또는 그리그 시약과 같은 적절한 친핵성 물질과 반응시켜 알콜을 얻어 달성될 수 있다. 목적 케톤 G는 얻어진 알콜을 존스 시약 또는 당분야의 숙련가에게 공지된 스원(Swern) 산화와 같은 다른 산화 조건에서 함께 산화시킴으로서 생성될 수 있다.
반응식 7에서 나타낸 4 단계 경로를 사용하여 산 E를 목적 케톤 K로 전환시킬 수 있다. 문헌 [Tetrahedron Letters, 1992:1945 및Angew. Chem. Int. Ed., 1979:72]에 기재된 조건을 사용하여 적당한 산 E를 상응하는 β-케토에스테르 J로 전환시킬 수 있다. 얻어진 β-케토에스테르 L을 NaH 또는 리튬 디이소프로필아미드(LDA)와 같은 염기로 처리한 후, 0℃ 내지 실온에서 적절한 알킬화제, R'X로 처리하여 알킬화된 β-케토에스테르를 얻을 수 있다. β-케토에스테르 L을 환류 온도에서 테트라히드로푸란 중에서 산에 의해 탈카르복실화시킬 수 있다. 이와는 달리, β-케토에스테르를 염기와 함께 산으로 가수분해한 후, 산을 가하거나 가하지 않고 가열하여 목적 케톤 K를 얻을 수 있다.
케톤 C, D, G 및 K, 및 반응식 7로부터의 케톤은 하기 반응식 8 및 9에 나타낸 경로에 따라 디히드로 피론 고리로 고리화된다. 반응식 9에는 또한 본 발명의 인정되는 중요한 면인 디히드로피론 고리의 광학적으로 순수한 형태를 얻는 방법이 기재되어 있다. 분해 단계가 제거된다면 라세미 화합물을 생성하는데 동일한 반응이 이용될 수 있다.
문헌 [Can. J. Chem, 1974;52:2157-2164 및Synthetic Communications, 1988;18(9):949-963]에 기재된 바와 같이 디히드로피론 고리계를 제조할 수 있다. 0℃ 내지 실온에서 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 적절한 케톤(C,D, G 또는 K)과 함께 아세토아세테이트 (L)의 디아니온 (dianion) 반응으로 알돌 중간체 M을 얻었다. 물을 반응물에 직접 가하여 종결을 수행할 수 있다. 이와는 달리, 아세트산 또는 염화암모늄을 가함으로써 반응을 마무리할 수 있고, 알돌 생성물을 단리하고, 조질의 상태에서 특성화하거나 취하였다. 알돌 생성물 (M)을 테트라히드로푸란이 존재하거나 존재하지 않는 상태에서 묽은 수산화나트륨으로 처리함으로써 종결시킬 수 있다. 테트라히드로푸란은 알돌 중간체 (M)을 용해시키는 것을 보조하는데 필요할 수 있다. 염기 중의 중간체를 용해시키는 것을 돕기위해서 종결 전에 중간체 M에 대한 보호기를 제거할 수 있다.
문헌 [J.C.S.Chem., Comm., 1979:578;J. Am. Chem., Soc., 1984;106:4294; 및J. Org. Chem., 1975;40:1610]에 기재된 것과 같은 다른 경로를 이용하여 디히드로피론 고리를 생성할 수 있다.
디히드로피론 고리계는 또한 반응식 9에 나타낸 바와 같이 임의로 대량 제조할 수 있다. -78℃ 내지 환류 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 적절한 케톤 (C, D, G 또는 K)을 적절한 리포마츠키 (Reformatsky) 시약, 등가의 란탄족 종류 (Terahedron,1981;37(Supp.1):175;J.Org. Chem., 1984;49:3904)와 함께 반응시켜 알돌 중간체를 얻을 수 있다. 2 개의 안티포드 (antipode)는 키랄셀 OD (90% 헥산:0.1% TFA:10% 이소프로필 알콜)과 같은 키랄 HPLC 칼럼, 또는 실온에서 이소프로필 알콜과 같은 공용매와 함께 인산염 완충액 중의 칸디다 안탈크티카(Candida antarctica) "B"리파제와 같은 효소를 사용하여 선택적인 가수분해에 의해서 분리할 수 있다. 분해된 에스테르는 표준 조건하에서 염기를 사용하여 산(O*)으로 가수분해될 수 있다.
중간체 R*는 또한, 키랄 에스테르 Q와 케톤 C, D, G 또는 K의 반응에 의하여 디아스테레오머의 혼합물인 중간체를 생성하여 키랄 형태로 제조할 수 있다 (J. Org. Chem., 1982;47:91;Tetrahedron, 1980;36:227). 알돌 혼합물은 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해서 분리하여 각각의 에난티오머를 얻을 수 있다. 염기를 사용하여 에스테르를 가수분해하면 산 R*를 얻을 수 있다.
중간체 Q는 라세미 형태로 제조될 수 있고, 그 후, 물과 같은 용매 중에서 1-(1-나프틸)에틸아민과 같은 키랄 아민과 함께 공결정화와 같은 통상적인 방법으로 분해시킬 수 있다. x-레이에 의한 키랄 염의 분석은 중간체 O*의 절대 입체화학의 결정을 가능하게 한다.
중간체 O*또는 R*는 산의 활성화 및 하프(half) 산 에스테르의 마그네슘염에 의한 처리에 의해서 P*로 전환될 수 있다. 그 후, M과 같은 P*는 염기에 의해 N 또는 N*로 전환될 수 있다.
반응식 10 내지 14는 3-티올 잔기를 본 발명의 디히드로피론에 도입하는데 사용되는 수많은 토실 시약 (X, BB, HH)의 합성을 기재하고 있다.
페놀 S를 루이스 산과 불활성 용매 중의 HC(OEt)3과 같은 친전자성 물질과 반응시켜 파라-치환된 페놀을 생성할 수 있다. 페놀을 당분야의 숙련가에게 공지된 메톡시에톡시메틸 또는 tert-부틸디메틸실릴기와 같은 기로 보호할 수 있다. 유도된 페놀은 다양한 방법을 이용하여 상응하는 티올로 전환될 수 있다 (Tetrahedron Lett., 1996:4523;Chem. Lett., 1985:1307, 및Tetrahedron Lett., 1993:393). 문헌 [J. Org. Chem, 1966, 3980;Synth., 1975:43; 및J. Chem. Eng. Data, 1975;20:443]에 기재된 바와 같이, 뉴만-쿠알트 재배열 (Newman-Kwart rearrangement)도 또한 티오페놀로의 페놀의 전환에 유용하다. 페놀 U를 0℃ 내지 환류 온도에서 DMF 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 수소화나트륨 및 디메틸티오카르바모일 클로라이드와 같은 염기로 처리하여 V를 얻을 수 있다. 200℃ 내지 330℃에서 V를 격렬하게 가열하여 중간체 X를 얻는다. -78℃ 내지 실온에서 툴루엔 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL-H) 또는 나트튬 보로히드라이드에 의해 W와 같은 중간체를 환원시키거나 염기 중에서 가수분해시킴으로써 유리 티올을 제조할 수 있다. 0℃ 내지 실온에서 사염화탄소와 같은 불활성 용매 중에서 티올을 토실 브로마이드, 및 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기와 반응시킴으로써 목적 티오토실레이트 X를 제조할 수 있다.
반응식 11에 목적 티오토실 시약으로의 다른 경로가 나타나 있다. 아닐린 Y는 다양한 조건을 이용하여 상응하는 페놀로 전환될 수 있다 (J. Org. Chem., 1951;16:586;Org. Synth., 1955; Coll. Vol. 3:130). 페놀을 0℃ 내지 50 ℃에서메탄올 중에서 나트륨 티오시아네이트, 브롬화나트륨, 및 브롬으로 처리하고 티오시아네이트를 배합하여 Z를 얻을 수 있다 (Synth., 1992:656). 페놀은 당분야의 숙련가에게 공지된 조건을 이용하여 변형되거나 보호될 수 있다. 실온 내지 환류 온도에서 에탄올 중 인산염 완충액 내에서 디티오트레이톨(DTT)로 처리하거나, 0℃ 내지 실온에서 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 리튬 알루미늄 히드라이드(LAH)로 처리함으로써 티오시아네이트를 티올(DD)로 전환시킬 수 있다. 목적 티오토실레이트 BB는 반응식 10에 기재된 바와 같이 염기 및 토실 브로마이드와 티올을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
티올 AA는 EtOAc 중에서 요오드 및 트리에틸아민으로 처리함으로써 디술피드 (CC)로 전환시킬 수 있다. 디술피드는 황을 위한 보호기로서 작용할 수 있다. 그 후, CC에 대하여 다양한 반응을 수행할 수 있고, 디술피드는 반응식 11에 기재된것과 유사한 조건을 이용하여 디티오트레이톨(DTT)로 처리하여 다시 티올로 전환시킨다. 상기 기재된 바와 같이, 유리 티오페놀을 토실 브로마이드와 반응시킴으로써 목적 토실 시약 BB를 얻을 수 있다.
상기 반응식에 기재된 조건을 이용하여 티오시아네이트 Z를 티올로 전환시킬 수 있고, 그 후, 티오토실레이트 DD로 전환시킬 수 있다. 티오토실레이트 DD를 유도하거나 당분야의 숙련가에게 공지된 조건을 이용하여 보호기를 부착시켜서 BB를 얻을 수 있다.
실온에서 라니 니켈상에서 수소화함으로써 니트로 방향족 EE (J. Org. Chem., 1951:586)를 상응하는 아닐린으로 환원시킬 수 있다. 반응식 11에 기재된 바와 유사한 방법으로 티오시아네이트를 아민에 파라 도입할 수 있다. 아민의 변형, 티올로의 전환, 및 상기 설명한 바와 같은 토실화에 의해서 아닐린 FF를 GG로 전환시킬 수 있다. 이와는 달리, 아닐린 II를 보호하고, 티올로 전환시키고 토실 브로마이드와 반응시켜 JJ를 얻을 수 있다. 아닐린 JJ를 탈보호한 후, 변형시켜 HH를 얻을 수 있다. 이 반응식 중의 반응들은 상기 기재된 것이거나 당분야의 숙련가들에게 공지된 것이다.
반응식 15는 본 발명의 목적 화합물의 집중적인 제조를 나타낸다. 반응식 8 및 9에 기재된 디히드로피론 (N)는 반응식 10 내지 14에 기재된 토실 시약 (X, BB, HH)과 반응하여 목적 화합물이 생성된다.
목적 디히드로피론 KK는 실온에서 디메틸포름아미드(DMF) 중 적절한 디히드로피론 N 또는 N*, 티오토실레이트 (X, BB, HH), 및 탄산칼륨과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 0℃ 내지 실온에서 에탄올 중 트리에틸아민 또는 테트라히드로푸란 중 수소화나트륨과 같은 다른 염기 및 용매가 이 반응에 효과적일 것이다. 이와는 달리, 중간체 N은 tert-부탄올 중에서 NBS에 의해 브롬화하고, AA 및 GG와 같은 티올에 의해 대체될 수 있다.
반응식 16은 디히드로피론 고리의 생성 후 에난티오머의 임의로 순수한 형태로의 분리를 수행하기 위한 대안의 방법을 설명한다.
ICI 특허 WO93/06235에 기재된 바와 같이, 테트라히드로피론을 분해시킬 수 있음이 밝혀졌다. 4-히드록시디히드로피론은 에스테르로 전환될 수 있고, 에스테르를 효소로 가수분해하여 키랄 물질을 얻을 수 있다. 반응식 16에 지시된 바와 같이, 이 방법 또는 다른 유사한 효소적 방법을 디히드로피론에 적용시킬 수 있다. 4-히드록시디히드로피론은 또한 1-(1-나프틸)에틸아민과 같은 키랄 아민을 사용하여 염으로의 전환에 의한 통상적인 방법으로 분해될 수 있다. 염을 재결정화하고 나서 유리시켜 목적 키랄 물질 MM*을 얻을 수 있다.
반응식 17에 많은 치환된 헤테로사이클의 일반적인 제조가 나타나 있다. X가 할로겐인 경우, 금속 할로겐 교환이 수행되어, 적절한 친전자성 물질 (E)에 의해 트래핑될 수 있는 적절한 음이온을 제조할 수 있다. 이를 이용하여 DMF에 의해 트래핑함으로써 헤테로시클릭 알데히드를, 황에 의해 트래핑함으로써 티올을, 알킬 케톤 또는 알킬 할라이드에 의해 트래핑함으로써 알킬기를 제조할 수 있다. 특정 경우에, 적절한 염기는 헤테로시클릭 수소를 탈프로톤화하여 음이온을 직접 제조할 것이다. 문헌 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1997:3465;J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1995:2913;J Org Chem., 1971;36(18):2690]에 반응식 17이 예시되어 있다.
알데히드의 제조
<실시예 A-1>
5-메틸-티아졸-4-카르브알데히드
디클로로메탄 (CH2Cl2) (50 ㎖) 중 5-메틸-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1982:159-164] 2.48 g (14.4 m㏖)의 용액을 질소하에서 -78℃로 냉각하였다. DIBAL (디이소부틸알루미늄 히드라이드) (CH2Cl2중 1.0M, 15 m㏖)을 적가하고, 용액을 저온에서 45분 동안 교반하였다. 추가로 DIBAL 10 m㏖을 적가한 후, 혼합물을 추가 45분 동안 교반하였다. 메탄올 (MeOH):아세트산 (10 ㎖:5 ㎖)의 용액을 천천히 가한 후, 물을 가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축한 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 (EtOAc) 2:1)하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 2.76 (s, 3H), 8.58 (s, 1H), 10.14 (s, 1H).
<실시예 A-2>
2-메틸-티아졸-4-카르브알데히드
4-클로로메틸-2-메틸티아졸 히드로클로라이드 5.52 g (30 m㏖) 및 0.5M NaOH (180 ㎖)의 혼합물을 8시간 동안 환류한 후, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc 및 물을 가하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축하여 4-(히드록시메틸)-2-메틸티아졸을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 2.63 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 6.96 (s, 1H).
조 생성물 (2.2 g, 17 m㏖)을 CHCl375 ㎖ 중 MnO2(20 g)에 의해 16시간 동안 산화시켰다. 현탁액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 2:1)하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 2.71 (s, 3H), 7.98 (s, 1H), 9.89 (s, 1H).
<실시예 A-3>
2-이소-프로필-티아졸-4-카르브알데히드
CH2Cl2(50 ㎖) 중 2-이소프로필-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 [J. Med. Chem., 1998:602-617] 2.7 g (13 m㏖)의 용액을 질소하에서 -78℃로 냉각하고, DIBAL (CH2Cl2중 1.0M 15 ㎖; 15 m㏖)을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 저온에서 45분 동안 교반한 후, 추가 DIBAL 15 ㎖로 처리하였다. 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 5% 시트르산을 가하고, 혼합물을 EtOAc (3×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 3:1)하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.37 (d, 6H), 3.30-3.35 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.93 (s, 1H).
<실시예 A-4>
4-이소-프로필-티아졸-5-카르브알데히드
톨루엔 (100 ㎖) 중 4-이소프로필-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 [J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1982:159-164] 5.9 g (30 m㏖)의 용액을 질소하 얼음조에서 냉각시키고, DIBAL (1.0M 150 ㎖; 150 m㏖)을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 저온에서 45분 동안 교반한 후, 밤새 실온으로 가온되도록 방치하였다. 물을 조심스럽게 가하고, 혼합물을 EtOAc (3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 조 5-(히드록시메틸)-4-이소프로필-티아졸을 얻었으며, 이를 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (d, 6H), 3.13-3.20 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 8.67 (s, 1H).
클로로포름 (CHCl3) 200 ㎖ 중 조 5-(히드록시메틸)-4-이소프로필-티아졸 4.65 g (30 m㏖)의 혼합물을 MnO245 g으로 처리하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 3:1)하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (d, 6H), 3.62-3.69 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.17 (s, 1H).
<실시예 A-5>
5-이소-프로필-티아졸-4-카르브알데히드
CH2Cl2(120 ㎖) 중 5-이소프로필-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 [J.Chem. Soc. Perkin Trans I, 1982:159-164] 6.8 g (37 m㏖)의 용액을 질소하에서 -78℃로 냉각하고, DIBAL (CH2Cl2중 1.0M 37 ㎖; 37 m㏖)을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 저온에서 45분 동안 교반한 후, 추가 DIBAL 20 ㎖로 처리하였다. 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 EtOAc (3×150 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 2:1)하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.34 (d, 6H), 4.09-4.16 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.20 (s, 1H).
<실시예 A-6>
4-이소-프로필-티아졸-2-카르브알데히드
CH2Cl2(50 ㎖) 중 4-이소프로필-티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 [J. Med. Chem., 1998:602-617] 2.1 g (11 m㏖)의 용액을 질소하에서 -78℃로 냉각하고, DIBAL (CH2Cl2중 1.0M 12 ㎖; 12 m㏖)을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 저온에서 1시간 동안 교반한 후, 추가 DIBAL 7 ㎖로 처리하였다. 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 EtOAc (3×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 3:1)하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (d, 6H), 3.16-3.23 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 9.96 (s, 1H).
나머지 알데히드는 하기 표 A에 요약한 바와 같이 시판되고 있거나 화학 논문에 공지되어 있다.
에논의 제조 방법: 트리페닐아르소늄 염을 통한 에논의 일반적인 제조 방법 1.
실시예 A-1 내지 A-29로부터의 적절한 알데히드 (1.0 당량), 조 아르소네이트 염 (대개 (3-메틸-2-옥소부틸)트리페닐아르소늄 브로마이드, (문헌 [Synthesis,1988:975-977]에서 제조함; 1.1 당량), 탄산칼륨 (1.1 당량) 및 CH3CN중 1% H2O의 혼합물을 1 내지 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 고상물을 여과하고, 여액을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 부산물인 아르세네이트를 제거하였다.
<실시예 B-1>
4-메틸-1-(4-메틸-티아졸-5-일)-펜트-1-엔-3-온
일반적인 방법 1에 기재된 바와 같이 4-메틸-5-티아졸카르브알데히드 (실시예 A-12) 1.4 g (11.0 m㏖), (3-메틸-2-옥소부틸)트리페닐아르소늄 브로마이드 6.2 g (13.1 m㏖), 탄산칼륨 1.8 g (13.1 m㏖), 아세토니트릴 75 ㎖, 및 물 0.75 ㎖를사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔여물을 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 3:1)하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.13 (d, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.75-2.82 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.66 (s, 1H).
Ba(OH) 2 에 의한 축합을 통한 에논의 일반적인 제조 방법 2.
문헌 [Synthesis, 1983:502-504;An. Quim, Ser. C, 1981;77(2):222-224;Org. Synth Coll., 1941;I:78; 및Pol. J. Chem., 1982;56(10-112):1435]에 기재된 방법에 의해 적절한 메틸케톤 및 알데히드의 반응에 의해 목적 에논을 제조하였다. 반응 플라스크에 알데히드 (1-2 당량), 케톤 (1-2 당량), 95% EtOH, 및 무수 또는 수화 Ba(OH)2(23 ㎎/m㏖)을 가하였다. 반응물을 실온에서 교반하거나, 2일 이하 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. EtOH를 증발시키고, 조 반응물을 EtOAc와 1N HCl으로 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제하였다.
<실시예 B-2>
1-푸란-2-일-4-메틸-펜트-1-엔-3-온
일반적인 방법 2에 따라 2-푸르알데히드 (117 m㏖), 2-메틸-부탄-3-온 (117 m㏖), 무수 Ba(OH)2(2.2 g) 및 EtOH (200 ㎖)의 반응에 의해 목적 화합물을 얻어표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.18 (d, 6H), 2.83 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.50 (m, 1H).
일반적인 방법 1 (아르소네이트 염) 또는 일반적인 방법 2 (Ba(OH)2방법)를 이용하여 실시예 A-1 내지 A-35의 상응하는 알데히드로부터 하기 에논을 제조하였다.
표 B의 에논에 상응하는 명칭은 아래와 같다.
B-3: 4-메틸-1-티아졸-2-일-펜트-1-엔-3-온;
B-4: 4-메틸-1-티아졸-4-일-펜트-1-엔-3-온;
B-5: 4-메틸-1-티아졸-5-일-펜트-1-엔-3-온;
B-6: 4-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-펜트-1-엔-3-온;
B-7: 4-메틸-1-(4-메틸-티아졸-2-일)-펜트-1-엔-3-온;
B-8: 4-메틸-1-(2-메틸-티아졸-4-일)-펜트-1-엔-3-온;
B-9: 4-메틸-1-(5-메틸-티아졸-4-일)-펜트-1-엔-3-온;
B-10: 1-(2-이소프로필-티아졸-4-일)-4-메틸-펜트-1-엔-3-온;
B-11: 1-(4-이소프로필-티아졸-5-일)-4-메틸-펜트-1-엔-3-온;
B-12: 1-(5-이소프로필-티아졸-4-일)-4-메틸-펜트-1-엔-3-온;
B-13: 1-(4-이소프로필-티아졸-2-일)-4-메틸-펜트-1-엔-3-온;
B-14: N-[4-(4-메틸-3-옥소-펜트-1-에닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드;
B-15: 4-메틸-1-피리딘-2-일-펜트-1-엔-3-온;
B-16: 4-메틸-1-피리딘-4-일-펜트-1-엔-3-온;
B-17: 4-메틸-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-1-엔-3-온;
B-18: 4-메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-1-엔-3-온;
B-19: 4-메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-1-엔-3-온;
B-20: 4-메틸-1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-1-엔-3-온;
B-21: 4-메틸-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-1-엔-3-온;
B-22: 4-(4-메틸-3-옥소-펜트-1-에닐)-벤조니트릴;
B-23: 4-메틸-1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-펜트-1-엔-3-온;
B-24: 4-메틸-1-(2-플루오로-페닐)-펜트-1-엔-3-온;
B-25: 4-메틸-1-(4-플루오로-페닐)-펜트-1-엔-3-온;
B-26: 4-메틸-1-(3-플루오로-페닐)-펜트-1-엔-3-온;
B-27: 4-메틸-1-(3,4-디플루오로-페닐)-펜트-1-엔-3-온;
B-28: 4-메틸-1-(1H-피롤-3-일)-펜트-1-엔-3-온;
B-29: 1-(1H-이미다졸-4-일)-4-메틸-펜트-1-엔-3-온;
B-30: 4-메틸-1-티오펜-3-일-펜트-1-엔-3-온;
B-31: 1-(1H-인돌-5-일)-4-메틸-펜트-1-엔-3-온;
B-32: 4-메틸-1-(2-메틸-티오펜-3-일)-펜트-1-엔-3-온;
B-33: 4-메틸-1-(2,6-디플루오로-페닐)-펜트-1-엔-3-온;
B-34: 4-메틸-1-(3,5-디플루오로-페닐)-펜트-1-엔-3-온;
B-35: 4-메틸-1-(2,4-디플루오로-페닐)-펜트-1-엔-3-온; 및
B-36: 4-메틸-1-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-펜트-1-엔-3-온.
필수 케톤의 제조 방법: 에논의 수소화에 의한 케톤의 일반적인 제조 방법 3.
50 psi 실온에서 테트라히드로푸란 (THF)에서 황산바륨 (BaSO4)상 5% 팔라듐 (Pd) 또는 (Ph3P)3RhCl 또는 탄소상 10% Pd 또는 CaCO3상 5% Pd와 같은 많은 촉매를 이용하여 상응하는 에논의 수소화에 의해 치환된 아릴프로피오페논을 제조하였다. 촉매를 여과 제거하고, 얻어진 케톤을 재결정화하거나 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
<실시예 C-1>
4-메틸-1-피리딘-4-일-펜탄-3-온
일반적인 방법 3에 따라 50 psi에서 4-메틸-1-피리딘-4-일-펜트-1-엔-3-온 (실시예 B-16; 1.81 g), (Ph3P)3RhCl (0.5 g), 및 THF (100 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH 98:2)하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.15 (d, 6H), 2.5-2.7 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 8.5 (d, 2H).
<실시예 C-2>
4-메틸-1-(4-메틸-티아졸-5-일)-펜탄-3-온
일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 4-메틸-1-(4-메틸-티아졸-5-일)-펜트-1-엔-3-온 (실시예 B-1에서 제조함) 1.73 g (8.86 m㏖) 및 THF:MeOH (25 ㎖:25 ㎖) 중 5% Pd/BaSO40.4 g을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 2:1)하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.03 (d, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.72 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 8.49 (s, 1H).
케톤 합성에 필수적인 적절한 할로겐화된 헤테로사이클의 합성 (일반적인 방법 4a 및 4b)
<실시예 출발 물질 - 1 (SM)>
(5-브로모-티오펜-2-일)-메탄올
MeOH (500 ㎖)에서 나트륨 보로히드라이드 (137 m㏖)에 의한 5-브로모-2-티오펜카르브알데히드 (137 m㏖)의 환원에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. MeOH를 증발시키고, 포화 염화암모늄을 가한 후, 2N HCl을 가하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (100% CH2Cl2)하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 4.74 (d, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.91 (d, 1H).
<실시예 출발 물질 - 2>
(4-브로모-티오펜-2-일)-메탄올
실시예 SM-1과 유사한 방법으로 MeOH (500 ㎖)에서 나트륨 보로히드라이드 (12 m㏖)에 의한 4-브로모-2-티오펜카르복스알데히드 (122 m㏖)의 환원에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 4.80 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.18 (d, 1H).
<실시예 출발 물질 - 3>
(3-브로모-티오펜-2-일)-메탄올
0℃에서 1시간 동안 THF (150 ㎖)에서 리륨 알루미늄 히드라이드 (45 m㏖)에 의해 3-브로모티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (45 m㏖)를 환원시킨 후 밤새 실온에서 환원시켜 표제 화합물을 제조하였다. 물 1 ㎖, 15% NaOH 1 ㎖, 물 3 ㎖를 가하여 반응을 마무리한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 4.80 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.26 (d, 1H).
<실시예 출발 물질 - 4>
1-트리틸-4-요오도피라졸
4-요오도피라졸 (10 g, 52 m㏖), 트리페닐메틸 클로라이드 (14.4 g, 51.6 m㏖), 트리에틸아민 (NEt3) (7.2 ㎖, 52 m㏖), 및 DMF (80 ㎖)을 혼합하여 표제 화합물을 제조하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 빙수에 쏟아부었다. 여과한 고상물을 수집하고 재결정화하여 고상물로서 표제 화합물 (융점 193-194℃)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.11 (m, 6H), 7.32 (m, 9H), 7.41 (s, 1H), 7.67 (s, 1H).
<실시예 출발 물질 - 5 (SM)>
(4-브로모-티오펜-3-일)-메탄올
실시예 SM-1과 유사한 방법으로 MeOH에서 나트륨 보로히드라이드에 의한 4-브로모-3-티오펜카르브알데히드 [Bull. Soc. Chim. France, 1967;11:4115]의 환원에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 2.05 (s, 2H), 7.27-7.34 (m, 2H).
<실시예 출발 물질 - 6 (SM)>
(2-브로모-티오펜-3-일)-메탄올
아세톤 130 ㎖ 중 2-브로모-3-브로모메틸-티오펜 [J Chem. Soc Perkin Trans. II, 1983:813] 10.0 g (39.0 m㏖)의 용액을 물 110 ㎖ 중 AgNO311.4 g (67.1 m㏖)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 고상물을 Et2O 및 아세톤으로 세척하고; 합한 여액 및 세척액을 농축하였다. 잔여물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘을 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산:EtOAc:CH2Cl280:5:15 내지 60:30:10)하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.67 (t, 1H), 4.63 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.26 (d, 1H).
<실시예 출발 물질 - 7 (SM)>
3-브로모-4-에틸-플루오로벤젠
THF (120 ㎖) 중 2-브로모-4-플루오로아세토페논 (10.0 g, 46.1 m㏖)을 BF3·OEt2(22.9 g, 20.4 ㎖, 161 m㏖)로 처리한 후, NaBH3CN (7.24 g, 155 m㏖)을 조금씩 가하였다. 얻어진 혼합물을 N2하에서 밤새 환류 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 디에틸 에테르 (Et2O)를 가하고; 유기층을 포화 NaHCO3/H2O 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔여물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 4:1)하여 중간체 알콜을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.46 (d, 3H), 1.98 (bs, 1H), 5.21 (q, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H).
상기 단리된 알콜 (4.0 g, 18 m㏖)을 헥산 (20 ㎖)에 용해시키고, 트리메틸실릴 클로라이드 (11.9 g, 13.9 ㎖, 109 m㏖), NaI (16.4 g, 109 m㏖) 및 CH3CN (5.7 ㎖, 109 m㏖)으로 처리하였다. 얻어진 슬러리를 실온 N2하에서 밤새 교반하였다. Et2O를 가한 후 물을 가하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 다시 Et2O로 추출하고; 합한 유기상을 나트륨 비술파이트 (NaHSO3)/물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔여물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (헥산)하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.20 (t, 3H), 2.72 (q, 2H), 6.93-6.99 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H).
<실시예 출발 물질 - 8 (SM)>
(2-브로모-5-플루오로-페닐)-메탄올
2-브로모-5-플루오로벤질브로마이드 (2.0 g, 7.46 m㏖)를 디옥산 (25 ㎖) 및 물 (25 ㎖)에 용해시키고, CaCO3(3.84 g, 38.39 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 용액을 농축하고, 잔여물을 물과 CH2Cl2로 분배하였다. 유기상을 1N HCl 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 2.00 (t, 1H), 4.72 (d, 2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H).
나머지 할라이드는 하기 표 C에 요약된 바와 같이 시판되고 있었다.
필수 케톤의 제조 방법: Pd-촉매 커플링을 통한 케톤의 일반적인 제조 방법 4a 및 4b.
일반적인 방법 4a는 문헌 [Tetrahedron, 1979;35:329 및Tetrahedron Letters, 1991;32:2121]에 기재되어 있는 방법이다. 적절한 아릴 할라이드 (Br 또는 I; 1 당량), 알릴 알콜 (1-2 당량), 테트라부틸 염화암모늄 (1 당량), 중탄산나트륨 (2-3 당량), DMF (0.1-1 ㎖/m㏖(할라이드)) 및 아세트산팔라듐 (0.01-0.1 당량)을 반응 용기에 가하였다. 용액을 1 또는 24시간 동안 40℃ 내지 100℃로 가열하였다. 이따금, 피롤리딘 (0.2-1 당량)을 또한 가하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물과 CH2Cl2로 분배하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 대개 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적인 방법 4b는 문헌 [Tetrahedron, 1979;35:329-340]에 기재되어 있는 방법을 약간 변형한 방법이다. 적절한 아릴 할라이드 (Br 또는 I; 1 당량), 알릴 알콜 (1-2 당량), 요오드화나트륨 (0.01-0.050 당량), 중탄산나트륨 (1-3 당량), 트리페닐 포스핀 (0.01-0.050 당량), DMF (0.1-1 ㎖/m㏖(할라이드)) 및 아세트산팔라듐 (0.01-0.1 당량)을 반응 용기에 가하였다. 용액을 1 또는 24시간 동안 40℃ 내지 100℃로 가열하였다. 피롤리딘 (0.2-1 당량)을 또한 가하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물과 CH2Cl2로 분배하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 대개 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
<실시예 C-3>
4-메틸-1-피리딘-3-일-펜탄-3-온
일반적인 방법 4a에 따라 3-요요도-피리딘 (36.6 m㏖), 4-메틸-1-펜텐-3-올 (54.9 m㏖), 테트라부틸 염화암모늄 (36.6 m㏖), 중탄산나트륨 (91.5 m㏖), 피롤리딘 (~1.5 ㎖), DMF (15 ㎖) 및 아세트산팔라듐 (0.51 g)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2:헥산 50:25:25)하였다.
1NMR (CDCl3): δ 1.15 (d, 6H), 2.5-2.7 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 8.4-8.5 (m, 2H).
<실시예 C-4>
1-푸란-3-일-4-메틸-펜탄-3-온
일반적인 방법 4a에 따라 3-브로모푸란 (17 m㏖), 4-메틸-1-펜텐-3-올 (25.5 m㏖), 테트라부틸 염화암모늄 (17 m㏖), 중탄산나트륨 (42.5 m㏖), DMF (15 ㎖) 및 아세트산팔라듐 (0.9 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 5:95 내지 10:90)하였다.
1NMR (CDCl3): δ 1.05 (d, 6H), 2.5-2.7 (m, 1H), 2.65 (s, 4H), 6.2 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.3 (m, 1H).
<실시예 C-5>
4-메틸-1-티오펜-3-일-펜탄-3-온
일반적인 방법 4b에 따라 3-브로모티오펜 (20 m㏖), 4-메틸-1-펜텐-3-올 (30 m㏖), 요오드화나트륨 (0.7 m㏖), 중탄산나트륨 (24 m㏖), 트리페닐포스핀 (0.6 m㏖), DMF (15 ㎖) 및 아세트산팔라듐 (0.2 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 5:95 내지 10:90)하였다.
1NMR (CDCl3): δ 1.05 (d, 6H), 2.5-2.7 (m, 1H), 2.7-2.8 (t, 2H), 2.85-2.95 (t, 2H), 6.90-9.95 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H).
이와는 달리, 실시예 B-30에서 제조된 에논의 수소화 (일반적인 방법 3)에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다.
일반적인 방법 5. 실리화된 중간체의 제조
적절한 알콜 (1 당량), 및 이미다졸 (1.2 당량)을 반응 용기에 가한 후, CH2Cl2또는 THF (7-10 ㎖/m㏖(알콜))를 가하였다. t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.1 당량)를 가하고, 반응물을 실온에서 (3 시간 내지 4 일간) 교반하였다. 반응물을 여과하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피하거나, 조 생성물 상태로 두었다.
<실시예 C-6>
1-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-2-일]-4-메틸-펜탄-3-온
일반적인 방법 5에 따라 1-(5-히드록시메틸-티오펜-2-일)-4-메틸-펜탄-3-온 (하기 실시예 C-24 참조; 73.0 m㏖), t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (80.3 m㏖), 이미다졸 (80.3 m㏖) 및 CH2Cl2(300 ㎖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 0.09 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.09 (d, 6H), 2.59 (m, 1H), 2.81 (t, 2H), 3.06 (t, 2H),4.78 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.69 (d, 1H).
하기 케톤을 지시한 바와 같이 [실시예 B-1 내지 B-36으로부터의 상응하는 에논 (일반적인 방법 3) 또는 실시예 SM-1 내지 SM-19로부터의 상응하는 할라이드 (일반적인 방법 4a 또는 4b)의 환원] 제조하였다. 몇몇의 경우에 일반적인 방법 5를 이용하여 존재하는 케톤의 실릴화로부터 하기 케톤을 또한 제조하였다.
<실시예 C-7>
2,2,2-트리플루오로-N-[4-(4-메틸-3-옥소-펜틸)-티아졸-2-일]-아세트아미드
6N HCl (50 ㎖) 및 THF (5 ㎖) 중C-18(표 D로부터; 1.21 g, 5.03 m㏖)의 용액을 4시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하였다. pH가 7.2로 될 때까지 조심스럽게 조금씩 고체 NaHCO3를 가하였다. 현탁액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc)하여 비보호 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.04 (d, 6H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.75 (m, 4H), 6.06 (s, 1H).
CH2Cl2(50 ㎖) 중 상기 제조된 케톤 (0.75 g, 3.8 m㏖)의 용액을 얼음 조에서 냉각시키고, NEt3(0.6 ㎖, 4.3 m㏖) 및 트리플루오로메틸 아세트산 무수물 (0.6 ㎖, 4.3 m㏖)로 처리하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 물을 가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축하여 오일을 얻고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc)하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.10 (d, 6H), 2.58-2.65 (m, 1H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.91-2.95 (m, 2H), 6.61 (s, 1H).
표 D의 케톤에 상응하는 명칭은 아래와 같다.
C-7: 4-메틸-1-티아졸-2-일-펜탄-3-온;
C-8: 4-메틸-1-티아졸-4-일-펜탄-3-온;
C-9: 4-메틸-1-티아졸-5-일-펜탄-3-온;
C-10: 4-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-펜탄-3-온;
C-11: 4-메틸-1-(4-메틸-티아졸-2-일)-펜탄-3-온;
C-12: 4-메틸-1-(2-메틸-티아졸-4-일)-펜탄-3-온;
C-13: 4-메틸-1-(5-메틸-티아졸-4-일)-펜탄-3-온;
C-14: 1-(2-이소프로필-티아졸-4-일)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-15: 1-(4-이소프로필-티아졸-5-일)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-16: 1-(5-이소프로필-티아졸-4-일)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-17: 1-(4-이소프로필-티아졸-2-일)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-18: N-[4-(4-메틸-3-옥소-펜틸)-티아졸-2-일]-아세트아미드;
C-19: 4-메틸-1-피리딘-2-일-펜탄-3-온;
C-20: 1-푸란-2-일-4-메틸-펜탄-3-온;
C-21: 4-메틸-1-(테트라히드로-푸란-2-일)-펜탄-3-온;
C-22: 4-메틸-1-티오펜-2-일-펜탄-3-온;
C-23: 1-(5-히드록시메틸-티오펜-3-일)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-24: 1-(5-히드록시메틸-티오펜-2-일)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-25: 1-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-26: 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-3-일]-4-메틸-펜탄-3-온;
C-27: 1-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-3-일]-4-메틸-펜탄-3-온;
C-28: 1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-29: 1-(2-플루오로-페닐)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-30: 1-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-31: 4-메틸-1-(1-트리틸-1H-피라졸-3-일)-펜탄-3-온;
C-32: 4-메틸-1-(1H-피롤-3-일)-펜탄-3-온;
C-33: 1-(1H-이미다졸-4-일)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-34: 4-메틸-1-(피리미딘-5-일)-펜탄-3-온;
C-35: 1-(2-아미노-피리미딘-5-일)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-36: 4-(4-메틸-3-옥소-펜틸)-벤조니트릴;
C-37: 4-메틸-1-페닐-펜탄-3-온;
C-38: 1-(2-히드록시메틸-페닐)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-39: 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-4-메틸-펜탄-3-온;
C-40: 1-(1H-인돌-5-일)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-41: 1-(4-히드록시메틸-티오펜-3-일)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-42: 1-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-3-일]-4-메틸-펜탄-3-온;
C-43: 4-메틸-1-(4-메틸-티오펜-3-일)-펜탄-3-온;
C-44: 4-메틸-1-(3-메틸-티오펜-2-일)-펜탄-3-온;
C-45: 4-메틸-1-(2-메틸-티오펜-3-일)-펜탄-3-온;
C-46: 1-(3-히드록시메틸-티오펜-2-일)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-47: 1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-2-일]-4-메틸-펜탄-3-온;
C-48: 1-(2,6-디플루오로-페닐)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-49: 1-(3,5-디플루오로-페닐)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-50: 1-(2,4-디플루오로-페닐)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-51: 1-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-52: 1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-53: 1-(2-에틸-5-플루오로-페닐)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-54: 1-(4-플루오로-2-히드록시메틸-페닐)-4-메틸-펜탄-3-온;
C-55: 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-플루오로-페닐]-4-메틸-펜탄-3-온; 및
C-56: 1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-메틸-펜탄-3-온.
β-케토에스테르의 일반적인 제조 방법 6.
메틸 아세토아세테이트를 헥산의 슬러리에 적가하고, 0℃에서 무수 THF 중 수소화나트륨으로 세척하고, 반응물을 0℃에서 15분 내지 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 0℃에서 N-부틸 리튬 (nBuLi)을 가하고, 반응물을 0℃에서 15분 내지 24시간 동안 교반하였다. THF 중 필수 케톤의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 15분 내지 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 [또는 묽은 HCl 또는 포화 염화암모늄 (NH4Cl)]을 교반하면서 가하고, THF를 로토증발기에서 제거하였다. 점성 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 분배하였다. 층들을 분리한 후, 수성층을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 알돌 중간체를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하거나 조 생성물 상태로 두었다.
실릴 에테르 보호기의 일반적인 탈실릴화 방법 7.
적절한 실라닐옥시 화합물 (1 당량)을 반응 용기에 가한 후, THF (3-5 ㎖/m㏖(실라닐옥시 화합물))를 가하였다. 이 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.2-2.0 당량)로 처리하고, 실온에서 1시간 내지 1일 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc와 1N HCl로 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피하거나 조 상태로 두었다.
<실시예 D-1>
5-히드록시-6-메틸-5-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸]-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르
일반적인 방법 6에 기재된 바와 같이 메틸 아세토아세테이트 1.00 g (8.61 m㏖), 수소화나트륨 0.38 g (9.50 m㏖), 2.1M nBuLi 4.5 ㎖ (9.45 m㏖), 및 4-메틸-1-(4-메틸-티아졸-5-일)-펜탄-3-온 (실시예 C-2에서 제조함) 1.53 g (7.75 m㏖)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 화합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
적절한 케톤 (실시예 C-1 내지 C-57로부터)으로부터 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고, 정제하지 않고 사용하였다.
*일반적인 방법 7에 기재된 바와 같이 D-37로부터 제조할 수 있음
**일반적인 방법 7에 기재된 바와 같이 D-51로부터 제조할 수 있음
표 E의 화합물의 명칭은 아래와 같다.
D-2: 5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-티아졸-2-일-에틸)-헵탄산 메틸 에스테르;
D-3: 5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-티아졸-4-일-에틸)-헵탄산 메틸 에스테르;
D-4: 5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-티아졸-5-일-에틸)-헵탄산 메틸 에스테르;
D-5: 5-히드록시-6-메틸-5-[2-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-6: 5-히드록시-6-메틸-5-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-7: 5-히드록시-6-메틸-5-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-8: 5-히드록시-6-메틸-5-[2-(5-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-9: 5-히드록시-5-[2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-10: 5-히드록시-5-[2-(4-이소프로필-티아졸-5-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-11: 5-히드록시-5-[2-(5-이소프로필-티아졸-4-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-12: 5-히드록시-5-[2-(4-이소프로필-티아졸-2-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-13: 5-[2-(2-아세틸아미노-티아졸-4-일)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-14: 5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-피리딘-2-일-에틸)-헵탄산 메틸 에스테르;
D-15: 5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-피리딘-4-일-에틸)-헵탄산 메틸 에스테르;
D-16: 5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-피리딘-3-일-에틸)-헵탄산 메틸 에스테르;
D-17: 5-(2-푸란-2-일-에틸)-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-18: 5-(2-푸란-3-일-에틸)-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-19: 5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-[2-(테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-헵탄산 메틸 에스테르;
D-20: 5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-티오펜-3-일-에틸)-헵탄산 메틸 에스테르;
D-21: 5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-티오펜-2-일-에틸)-헵탄산 메틸 에스테르;
D-22: 5-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-3-일]-에틸}-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-23: 5-{2-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-3-일]-에틸}-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-24: 5-{2-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-2-일]-에틸}-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-25: 5-히드록시-5-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-26: 5-히드록시-5-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-27: 5-히드록시-5-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-28: 5-[2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-29: 5-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-30: 5-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-31: 5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-[2-(1-트리틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-헵탄산 메틸 에스테르;
D-32: 5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-[2-(1H-피롤-3-일)-에틸]-헵탄산 메틸 에스테르;
D-33: 5-히드록시-5-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-34: 5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-피리미딘-5-일-에틸)-헵탄산 메틸 에스테르;
D-35: 5-[2-(2-아미노-피리미딘-5-일)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-36: 5-[2-(4-시아노-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-37: 5-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸}-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-38: 5-히드록시-5-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-39: 5-히드록시-5-[2-(1H-인돌-5-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-40: 5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-{2-[2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-티아졸-4-일]-에틸}-헵탄산 메틸 에스테르;
D-41: 5-히드록시-6-메틸-5-[2-(4-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-3-옥소-헵탄산메틸 에스테르;
D-42: 5-히드록시-6-메틸-5-[2-(3-메틸-티오펜-2-일)-에틸]-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-43: 5-{2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-2-일]-에틸}-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-44: 5-히드록시-5-[2-(3-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-45: 5-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-46: 5-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-47: 5-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-48: 5-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-49: 5-[2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-50: 5-[2-(2-에틸-5-플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
D-51: 5-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-플루오로-페닐]-에틸}-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르; 및
D-52: 5-히드록시-5-[2-(4-플루오로-2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르.
중간체 4-히드록시-5,6-디히드로-피란-2-온의 일반적인 제조 방법 8.
알돌 중간체를 THF (1 부피)에 용해시키고, NaOH (0.1N-1.0N) 9 또는 10 부피로 처리하였다. 반응물을 1시간 내지 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 염기성 용액을 Et2O로 추출한 후, 0℃로 냉각하였다. HCl (0.1N 내지 6N) 또는 아세트산을 사용하여 혼합물을 pH 4 내지 5로 산성화하였다. 때때로, 생성물을 여과에 의해 단리할 수 있었다. 이와는 달리, 산성화된 추출물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. Et2O로부터의 연마 또는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
<실시예 E-1>
4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 8에 기재된 바와 같이 실시예 D-1에서 단리된 조 알돌 생성물, THF 20 ㎖, 및 1.0N NaOH 200 ㎖를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 얼음에 쏟아붓고 pH 5.1로 산성화하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH:CH2Cl25:95)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.87-0.90 (m, 6H), 1.82-1.96 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.31 (ABXq의 d, 1H), 2.60 (ABXq의 d,1H), 2.74-2.81 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 11.39 (s, 1H).
실시예 D-1 내지 D-51로부터의 상응하는 알돌 생성물로부터 하기 디히드로피론을 제조하였다. 4-히드록시-디히드로피론은 용매에 따라 다른 형태로 존재한다.
표 F의 화합물의 명칭은 아래와 같다.
E-2: 4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티아졸-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-3: 4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티아졸-4-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-4: 4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티아졸-5-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-5: 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-6: 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-7: 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-8: 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(5-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-9: 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-10: 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-이소프로필-티아졸-5-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-11: 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(5-이소프로필-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-12: 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-이소프로필-티아졸-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-13: N-{4-[2-(4-히드록시-2-이소프로필-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일)-에틸]-티아졸-2-일}-아세트아미드;
E-14: 4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-15: 4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-4-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-16: 4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-17: 6-(2-푸란-2-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-18: 6-(2-푸란-3-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-19: 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(테트라히드로-푸란-2-일)-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-20: 4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-21: 4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-22: 4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-23: 4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-24: 4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-25: 6-[2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-26: 6-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-27: 6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-28: 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(1H-피라졸-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-29: 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(1H-피롤-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-30: 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-31: 4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리미딘-5-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-32: 6-[2-(2-아미노-피리미딘-5-일)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-33: 4-[2-(4-히드록시-2-이소프로필-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일)-에틸]-벤조니트릴;
E-34: 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-47: 4-히드록시-6-[2-(1H-인돌-5-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-48: 2,2,2-트리플루오로-N-{4-[2-(4-히드록시-2-이소프로필-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일)-에틸]-티아졸-2-일}-아세트아미드;
E-49: 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-50: 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(3-메틸-티오펜-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-51: 4-히드록시-6-[2-(3-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-52: 6-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-53: 6-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-54: 6-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-55: 6-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-56: 6-[2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-57: 6-[2-(2-에틸-5-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
E-58: 6-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-플루오로-페닐]-에틸} -4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온; 및
E-59: 6-[2-(4-플루오로-2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온.
β-히드록시에스테르를 통한 4-히드록시-5,6-디히드로-피란-2-온의 다른 합성
케톤 (표 D) 또는 에논 (표 B)으로부터 β-히드록시에스테르의 일반적인 제조 방법 9.
디이소프로필아민 (1.25-1.4 당량)을 -10℃로 냉각하고, 10 내지 20분 동안 nBuLi (1.25 당량)으로 처리하였다. 용액을 15 내지 45분 동안 -10℃에서 교반한 후, -60℃ 내지 -78℃로 냉각하였다. 목적 아세테이트 (1.25 당량)를 THF에 용해시키고, 30 내지 90분 동안 LDA 용액에 적가하였다. 모두 가한 후, 반응 혼합물을 -78℃ 내지 -40℃에서 추가 30 내지 90분 동안 교반하였다. 적절한 케톤 (실시예 C-1 내지 C-39로부터) 또는 에논 (실시예 B-1 내지 B-30으로부터)을 THF에 용해시키고 15 내지 30분 동안 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 내지 18시간 동안 교반하였다. 용액을 1N HCl:얼음에 쏟아붓고; 생성물을 EtOAc로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제할 수 있었다.
<실시예 F-1>
3-히드록시-4-메틸-3-(2-티오펜-3-일-메틸)-펜탄산 tert-부틸 에스테르
일반적인 방법 9에 기재된 바와 같이 t-부틸 아세테이트 (42.6 m㏖), 디이소프로필 아민 (42.6 m㏖), nBuLi (42.6 m㏖), 4-메틸-1-티오펜-3-일-펜탄-3-온 (실시예 C-5; 21.3 m㏖), 및 THF (100 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 97:3)에 의해 정제하였다.
1NMR (CDCl3): δ 0.95 (dd, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.7-2.0 (m, 3H), 2.36-2.54 (ABq, 2H), 2.6-2.8 (m, 2H), 6.93-6.95 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 1H).
유사한 방법으로 실시예 C-1 내지 C-57로부터의 유사 케톤으로부터 또는 실시예 B-1 내지 B-36으로부터의 에논으로부터 하기 히드록시에스테르를 제조하였다.
표 G의 화합물의 명칭은 아래와 같다.
F-2: 5-(3-플루오로-페닐)-3-히드록시-3-이소프로필-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
F-3: 5-(3,4-디플루오로-페닐)-3-히드록시-3-이소프로필-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
F-4: 3-히드록시-3-이소프로필-5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
F-5: 3-히드록시-3-이소프로필-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
F-6: 3-히드록시-3-이소프로필-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
F-7: 5-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-히드록시-3-이소프로필-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
F-8: 5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-히드록시-3-이소프로필-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
F-9: 3-히드록시-3-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-4-메틸-펜탄산 tert-부틸 에스테르;
F-10: 3-히드록시-4-메틸-3-(2-페닐-에틸)-펜탄산 tert-부틸 에스테르;
F-11: 3-히드록시-3-이소프로필-5-페닐-3-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
F-12: 5-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-3-이소프로필-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
F-13: 3-{2-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-3-일]-에틸}-3-히드록시-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르;
F-14: 3-히드록시-4-메틸-3-[2-(2-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-펜탄산 tert-부틸 에스테르;
F-15: 5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-3-히드록시-3-이소프로필-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
F-16: 5-(3,5-디플루오로-페닐)-3-히드록시-3-이소프로필-펜트-4-엔산 벤질 에스테르; 및
F-17: 5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-히드록시-3-이소프로필-펜트-4-엔산 tert-부틸 에스테르.
키랄 HPLC를 통한 β-히드록시 에스테르 에난티오머의 분리
<실시예 F-1 (S)>
(S)-3-히드록시-4-메틸-3-(2-티오펜-3-일-에틸)-펜탄산 tert-부틸 에스테르
키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼상에서 이소프로판올:헥산 1:99로 전개시켜 분해하여 3-히드록시-4-메틸-3-(2-티오펜-3-일-에틸)-펜탄산 tert-부틸 에스테르의 두 에난티오머를 얻어 표제 화합물을 제조하였다. S 에난티오머는 첫번째로 전개되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 0.95 (dd, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.7-2.00 (m, 3H), 2.36-2.54 (ABq, 2H), 2.6-2.8 (m, 2H), 6.93-6.95 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 1H).
<실시예 F-1 (R)>
(R)-3-히드록시-4-메틸-3-(2-티오펜-3-일-에틸)-펜탄산 tert-부틸 에스테르
상기 기재한 바와 같이 키랄팩 AD 컬럼상에서 이소프로판올:헥산 1:99를 전개시켜 화합물 F-9을 분해함으로써 3-히드록시-4-메틸-3-(2-티오펜-3-일-에틸)-펜탄산 tert-부틸 에스테르의 두 에난티오머를 얻어 표제 화합물을 제조하였다. R에난티오머는 두번째로 전개되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 0.95 (dd, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.7-2.00 (m, 3H), 2.36-2.54 (ABq, 2H), 2.6-2.8 (m, 2H), 6.93-6.95 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 1H).
<실시예 F-9 (S)>
(S)-3-히드록시-4-메틸-3-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-펜탄산 tert-부틸 에스테르
키랄팩 AD 컬럼상에서 이소프로판올:헥산 1:99로 전개시켜 화합물 F-9를 분해함으로써 3-히드록시-4-메틸-3-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸)-펜탄산 tert-부틸 에스테르의 두 에난티오머를 얻어 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI): 323 (M+H).
<실시예 F-14 (S)>
(S)-3-히드록시-4-메틸-3-[2-(2-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-펜탄산 tert-부틸 에스테르
키랄팩 AD 컬럼상에서 에탄올:이소프로판올:헥산 0.75:0.25:99로 전개시켜 분해함으로써 3-히드록시-4-메틸-3-[2-(2-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-펜탄산 tert-부틸 에스테르의 두 에난티오머를 얻어 표제 화합물을 제조하였다. S 에난티오머는 첫번째로 전개되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 0.93-0.97(t, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.6-1.80 (m, 2H),1.91-1.95 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.37-2.40 (d, 1H), 2.48-2.51 (d, 1H), 2.56-2.61 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.99 (d, 1H).
β-히드록시산의 일반적인 제조 방법 10.
적절한 β-히드록시에스테르 (1 당량)를 EtOH에 용해시키고, 알콕사이드 (KOH 또는 LiOH) 1.4 내지 2.0당량으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 교반하거나, 4 내지 18시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 농축 건조시키고, 잔여물을 물과 Et2O로 분배하였다. 수성층을 분리하고, 1N HCl로 산성화시키고, Et2O로 추출하였다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다.
이와는 달리, 벤질 에스테르 (화합물 F-2 내지 F-8 및 화합물 F-11 및 F-12)를 일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 수소화하여 상응하는 산을 얻었다.
<실시예 G-1 (S)>
(S)-3-히드록시-4-메틸-3-(2-티오펜-3-일-에틸)-펜탄산
일반적인 방법 10에 기재된 바와 같이 (S)-3-히드록시-4-메틸-3-(2-티오펜-3-일-에틸)-펜탄산 tert-부틸 에스테르 (실시예 F-1 (S); 8 m㏖), LiOH (16 m㏖), 물 (5 ㎖), 및 MeOH (15 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
1NMR (CDCl3): δ 0.98 (t, 6H), 1.8-2.0 (m, 3H), 2.50-2.70 (Abq, 2H), 2.6-2.8 (m, 2H), 6.93-6.95 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 1H).
가수분해 (일반적인 방법 10) 또는 가수소분해 (일반적인 방법 3에 요약되어 있는 바와 같음)에 의해 상응하는 에스테르로부터 하기 β-히드록시산을 제조하였다.
표 H의 화합물의 명칭은 아래와 같다.
G-2: 3-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산;
G-3: 3-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산;
G-4: 3-히드록시-4-메틸-3-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-펜탄산;
G-5: 3-히드록시-4-메틸-3-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-펜탄산;
G-6: 3-히드록시-4-메틸-3-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-펜탄산;
G-7: 3-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산;
G-8: 3-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산;
G-9: (S)-3-히드록시-3-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-4-메틸-펜탄산;
G-10: 3-히드록시-4-메틸-3-(2-페닐-에틸)-펜탄산;
G-11: 3-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산;
G-12: 3-{2-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시-메틸)-티오펜-3-일]-에틸}-3-히드록시-4-메틸-펜탄산;
G-13: 3-히드록시-4-메틸-3-[2-(2-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-펜탄산;
G-14: 3-[2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산;
G-15: 3-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산: 및
G-16: 3-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산.
라세미 β-히드록시산 에난티오머의 분해
<실시예 G-2 (R)>
(R)-3-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산
표 H로부터의 라세미 화합물 G-2 (42.0 g, 165 m㏖)를 EtOAc 410 ㎖에 용해시키고 (S)-α-메틸벤질아민 (10.01 g, 82.58 m㏖)으로 처리하였다. 얻어진 슬러리를 스팀조 위에 놓고, 환류 가열하여 고상물을 완전히 용해시켰다. 용액을 실온으로 천천히 냉각되도록 밤새 방치하였다. 그 후, 플라스크를 5℃로 냉각하고, 고상물을 여과하고 냉 EtOAc 및 Et2O로 세척하였다. 생성물을 스팀조에서 고온 EtOAc (110 ㎖)로부터 재결정화한 후, 실온으로 천천히 밤새 냉각하였다. 그 후, 플라스크를 냉각하고 (5℃); 고상물을 여과하고, 냉 EtOAc로 세척한 후, Et2O로 세척하여목적 화합물을 얻었다. 단리된 고상물 (유리 산으로서)을 HPLC (AD 키랄팩 컬럼, 1 ㎖/분, 97.5% 헥산:2.5% IPA +0.1% TFA)로 분석하였다.
체류 시간: 19.60 분 (95.3%)
22.67 분 (4.7%).
<실시예 G-2 (S)>
(S)-3-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산
용액을 48시간 동안 방치한 후, 제2 고상물을 실시예 G-2 (R)로부터의 모액으로부터 단리하였다. 혼합물을 얼음조에서 수 시간 동안 0℃로 냉각하였다. 고상물을 여과 제거하고, 냉 EtOAc로 세척한 후, Et2O로 세척하였다. 단리된 고상물 (유리 산으로서)을 HPLC (AD 키랄팩 컬럼, 1 ㎖/분, 97.5% 헥산:2.5% IPA +0.1% TFA)로 분석하였다.
체류 시간: 18.11 분 (11.76%)
19.28 분 (88.24%).
단리된 고상물을 스팀조에서 고온 EtOAc (~100 ㎖)로부터 재결정화하고, 실온으로 천천히 밤새 냉각하였다. 그 후, 혼합물을 얼음조에서 2시간 동안 냉각하였다. 얻어진 고상물을 여과하고, 냉 EtOAc로 세척한 후, Et2O로 세척하여 목적 에난티오머를 얻었다. 1N HCl로 염을 처리한 후, EtOAc로 추출하여 유리 산을 얻었다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 분해된 β-히드록시산을 얻었다. 단리된 고상물 (유리 산으로서)을 HPLC (AD 키랄팩 컬럼, 1 ㎖/분, 97.5% 헥산:2.5% IPA +0.1% TFA)로 분석하였다.
체류 시간: 18.20 분 (3.4%)
19.42 분 (96.6%).
<실시예 G-3 (R)>
(R)-3-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산
표 H로부터의 화합물 G-3 (16.0 g, 58.8 m㏖)를 EtOAc 150 ㎖에 용해시키고, (S)-α-메틸벤질아민 (3.77 g, 31.14 m㏖)으로 처리하였다. 얻어진 농후 현탁액을 스팀조 위에 놓고, 환류 가열하였다. 추가 EtOAc (240 ㎖)를 가한 후, 고상물이 용해될 때까지 고온 이소프로판올 (약 80 ㎖)을 가하였다. 용액을 실온으로 천천히 냉각되도록 밤새 방치하였다. 그 후, 혼합물을 약 0℃로 냉각하였다. 얻어진 고상물을 여과하고, 냉 EtOAc로 세척한 후 Et2O로 세척하여 목적 에난티오머를 얻었다. 단리된 고상물 (유리 산으로서)을 HPLC (AD 키랄팩 컬럼, 1 ㎖/분, 97.5% 헥산:2.5% IPA +0.1% TFA)로 분석하였다.
체류 시간: 23.80 분 (7.7%)
25.10 분 (92.3%).
단리된 고상물을 스팀조에서 고온 IPA (120 ㎖) 및 EtOAc (600 ㎖)에 용해시킨 후, 실온으로 천천히 밤새 냉각하였다. 플라스크를 얼음조에서 수 시간 동안 냉각한 후, 여과하였다. 고상물을 냉 EtOAc로 세척한 후, Et2O로 세척하여 순수 입체이성질체를 얻었다. 1N HCl로 염을 처리한 후, EtOAc로 추출하여 유리 산을 얻었다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 분해된 β-히드록시산을 얻었다. 단리된 고상물 (유리 산으로서)을 HPLC (AD 키랄팩 컬럼, 1 ㎖/분, 97.5% 헥산:2.5% IPA +0.1% TFA)로 분석하였다.
체류 시간: 25.90 분 (>99%).
<실시예 G-3 (S)>
(S)-3-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산
디아스테레오머 염 G-3 (R)를 단리한 것으로부터 얻은 모액을 1N HCl로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축하여 화합물 G-3을 얻었다. 단리된 물질을 HPLC 분석한 결과는 (S) 78%: (R) 22%였다 [상기 단리된 고상물 (디아스테레오머 염 G-3 (R))과 비교시]. β-히드록시산 G-3 (9.75 g, 35.8 m㏖)를 EtOAc 100 ㎖에 용해시키고, (R)-α-메틸벤질아민 (3.25 g, 26.86 m㏖)으로 처리하였다. 얻어진 농후 현탁액을 스팀조 위에 놓고, 환류 가열하였다. 추가 EtOAc (50 ㎖)를 가한 후, 고상물이 용해될 때까지 고온 IPA (약 100 ㎖)를 가하였다. 용액을 실온으로 천천히 냉각되도록 밤새 방치하였다. 그 후, 혼합물을 얼음조에서 0℃로 냉각하였다. 얻어진 고상물을 여과하고 냉 EtOAc로 세척한 후 Et2O로 세척하였다. 1N HCl로 염을 처리한 후, EtOAc로 추출하여 유리 산을 얻었다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 분해된 β-히드록시산을 얻었다. 단리된 물질 (유리 산으로서)을 HPLC (AD 키랄팩 컬럼, 1 ㎖/분, 97.5% 헥산:2.5% IPA +0.1% TFA)로 분석하였다.
체류 시간: 22.06 분 (96.9%)
24.34 분 (3.1%).
<실시예 G-10 (S)>
(S)-3-히드록시-4-메틸-3-(2-페닐-에틸)-펜탄산
화합물 G-10 (15.0 g, 63.48 m㏖)을 EtOAc 155 ㎖에 용해시키고, (S)-α-메틸벤질아민 (4.23 g, 34.91 m㏖)으로 처리하였다. 얻어진 슬러리를 스팀조 위에 놓고, 모든 고상물이 용해되도록 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 천천히 냉각되도록 밤새 방치한 후, -20℃로 냉각하였다. 냉 EtOAc를 가하고, 고상물을 여과하고, 냉 EtOAc 및 Et2O로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. 1N HCl로 염을 처리한 후, EtOAc로 추출하여 유리 산을 얻었다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 분해된 β-히드록시산을 얻었다. 단리된 고상물 (유리 산으로서)을 HPLC (OD 키랄팩 컬럼, 1 ㎖/분, 97.5% 헥산:2.5% IPA +0.1% 포름산)로 분석하였다.
체류 시간: 20.67 분 (4.4%)
22.24 분 (95.6%).
<실시예 G-10 (R)>
(R)-3-히드록시-4-메틸-3-(2-페닐-에틸)-펜탄산
디아스테레오머 염 G-10 (S)를 단리한 것으로부터 얻은 모액을 1N HCl로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축하여 유리 β-히드록시산을 얻었다. 단리된 물질을 HPLC 분석한 결과는 (R) 73%:(S) 27%였다. β-히드록시산 G-10 (1 당량)을 EtOAc 600 ㎖에 용해시키고, (R)-α-메틸벤질아민 (0.74 당량)으로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 스팀조 위에 놓고, 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 천천히 냉각되도록 밤새 방치한 후, 얼음 조에서 0℃로 냉각하였다. 얻어진 고상물을 여과 제거하고, 냉 EtOAc로 세척한 후, Et2O로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. 1N HCl로 염을 처리한 후, EtOAc로 추출하여 유리 산을 얻었다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 분해된 β-히드록시산을 얻었다. 단리된 고상물 (유리 산으로서)을 HPLC (OD 키랄팩 컬럼, 1 ㎖/분, 97.5% 헥산:2.5% IPA +0.1% 포름산)로 분석하였다.
체류 시간: 21.86 분 (95.6%)
23.75 분 (4.4%).
<실시예 G-11 (R)>
(R)-3-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산
화합물 G-11 (37.1 g, 146 m㏖)을 EtOAc 375 ㎖에 용해시키고, (S)-α-메틸벤질아민 (4.23 g, 34.9 m㏖)으로 처리하였다. 얻어진 슬러리를 환류 가열하고, 추가 EtOAc 50 내지 100 ㎖로 세척하고, 고상물이 완전히 용해될 때까지 고온 이소프로판올로 처리하였다. 용액을 실온으로 천천히 냉각되도록 방치한 후, 얼음조에서 약 1시간 동안 0℃로 냉각하였다. 냉 EtOAc를 가하고; 고상물을 여과 제거하고, 냉 EtOAc 및 Et2O로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. 단리된 고상물 (유리 산으로서)을 HPLC (AS 키랄팩 컬럼, 1 ㎖/분, 98% 헥산:2% IPA +0.1% 포름산)로 분석하였다.
체류 시간: 16.81 분 (7.52%)
21.42 분 (92.48%).
단리된 고상물 및 EtOAc 450 ㎖를 환류 가열하고, 고상물이 용해될 때까지 고온 이소프로판올로 처리하였다. 용액을 실온으로 천천히 냉각되도록 밤새 방치하였다. 그 후, 플라스크를 -10℃ 내지 -15℃로 냉각하고, 냉 EtOAc로 처리하였다. 고상물을 여과 제거하고, 냉 EtOAc 및 Et2O로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. 1N HCl로 염을 처리한 후, EtOAc로 추출하여 유리 산을 얻었다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 분해된 β-히드록시산을 얻었다. 단리된 고상물 (유리 산으로서)을 HPLC (AS 키랄팩 컬럼, 1 ㎖/분, 98% 헥산:2% IPA +0.1% 포름산)로 분석하였다.
체류 시간: 16.74 분 (1.19%)
20.95 분 (98.81%).
<실시예 G-11 (S)>
(S)-3-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산
화합물 G-11 (R) 에난티오머를 단리시킨 것으로부터 얻은 모액을 합하고, 1NHCl로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 유리 β-히드록시산을 얻었다. 단리된 물질을 HPLC 분석한 결과는 (S) 79%:(R) 21%였다. β-히드록시산 G-11 (22.6 g, 89.0 m㏖)을 EtOAc 250 ㎖에 용해시키고, (R)-α-메틸벤질아민 (9.17 g, 75.64 m㏖)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 스팀조 위에 놓고, 환류 가열하고, 추가 EtOAc 약 100 ㎖로 희석하고, 고상물이 완전히 용해될 때까지 고온 이소프로판올로 처리하였다. 용액을 실온으로 천천히 냉각되도록 밤새 방치한 후, -10℃ 내지 -15℃로 냉각하였다. 냉 EtOAc를 가하고; 고상물을 여과 제거하고 냉 EtOAc 및 Et2O로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. 1N HCl로 염을 처리한 후, EtOAc로 추출하여 유리 산을 얻었다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 분해된 β-히드록시산을 얻었다. 단리된 고상물 (유리 산으로서)을 HPLC (AS 키랄팩 컬럼, 1 ㎖/분, 98% 헥산:2% IPA +0.1% 포름산)로 분석하였다.
체류 시간: 16.61 분 (96.17%)
20.77 분 (3.83%).
<실시예 G-14 (S)>
(S)-3-[2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산
화합물 G-14 (28.3 g, 105 m㏖)를 EtOAc 270 ㎖에 용해시키고, (R)-α-메틸벤질아민 (6.52 g, 53.8 m㏖)으로 처리하였다. 침전물은 형성되지 않았다. 2시간 후, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔여물에 헥산 200 ㎖를 가하고, 플라스크를 고상물이 용해될 때까지 스팀조에서 환류하였다. Et2O 200 ㎖를 가하고, 용액을 실온으로 천천히 냉각되도록 밤새 방치하였다. 얻어진 고상물을 여과 제거하고, 냉 헥산/Et2O로 세척하였다. 단리된 고상물 (유리 산으로서)을 HPLC (AS 키랄팩 컬럼, 0.8 ㎖/분, 98% 헥산:2% IPA +0.1% 포름산)로 분석하였다.
체류 시간: 16.38 분 (80.76%)
22.67 분 (19.24%).
단리된 고상물, Et20 100 ㎖, 헥산 200 ㎖를 스팀조에서 환류 가열하였다. 모든 고상물이 용해될 때까지 EtOAC를 가하였다 (약 150 ㎖). 추가 헥산 200 ㎖를 가하고, 혼합물을 역 환류시킨 후, 실온으로 천천히 냉각되도록 밤새 방치하였다. 그 후, 플라스크를 2시간 동안 약 5℃로 냉각하였다. 얻어진 고상물을 여과하고, 냉 Et2O로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. 단리된 고상물 (유리 산으로서)을 HPLC (AS 키랄팩 컬럼, 1 ㎖/분, 98% 헥산/2% IPA/+0.1% 포름산)로 분석하였다.
체류 시간: 12.12 분 (94.8%)
24.10 분 (5.2%).
<실시예 G-15 (S)>
(S)-3-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산
화합물 G-15 (24.6 g, 90.5 m㏖)를 EtOAc 235 ㎖에 용해시키고, (R)-α-메틸벤질아민 (6.03 g, 49.8 m㏖)으로 처리하였다. 얻어진 슬러리를 스팀조에 두고, 모든 고상물이 용해될 때까지 환류 가열하였다. 용액을 냉각되도록 방치하고, 헥산을 가하였다 (약 100 ㎖). 용액을 환류하여 회수하고, 스팀을 끄고, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 밤새 방치하였다. 그 후, 플라스크를 1시간 동안 약 5℃로 냉각하였다. 얻어진 고상물을 여과하고, 냉 Et2O로 세척하였다. 단리된 고상물 (유리 산으로서)을 HPLC (AS 키랄팩 컬럼, 1.0 ㎖/분, 98% 헥산/2% IPA/+0.1% 포름산)로 분석하였다.
체류 시간: 12.51 분 (92.3%)
14.83 분 (7.7%).
고상물을 EtOAc (약 300 ㎖)에 현탁시키고, 스팀조에서 환류 가열하였다. 고상물이 용해되지 않으면, 물질이 완전히 용해될 때까지 이소프로판올 (약 20 ㎖)을 조금씩 가하였다. 추가 EtOAc 100 ㎖를 가하고; 혼합물을 역 환류한 후, 실온으로 냉각되도록 밤새 방치하였다. 그 후, 플라스크를 2시간 동안 약 5℃로 냉각하였다. 얻어진 고상물을 여과하고, 냉 Et2O로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. 단리된 고상물 (유리 산으로서)을 HPLC (AS 키랄팩 컬럼, 1 ㎖/분, 98% 헥산/2% IPA/+0.1% 포름산)로 분석하였다.
체류 시간: 12.65 분 (98.0%)
15.10 분 (2.0%).
<실시예 G-16 (S)>
(S)-3-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산
화합물 G-16 (풍부함-62% (S)-에난티오머/38% (R) 에난티오머) (11.1 g,41.5 m㏖)을 EtOAc 120 ㎖에 용해시키고, (S)-α-메틸벤질아민 (6.52 g, 53.79 m㏖)으로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 모든 고상물이 용해될 때까지 환류 가열하고, 이때 용액을 실온으로 냉각되도록 밤새 방치하였다. 반응 플라스크를 1시간 동안 0℃로 냉각하였다. 얻어진 고상물을 여과 제거하고, 냉 Et2O로 세척하였다. 단리된 고상물 (유리 산으로서)을 HPLC (AS 키랄팩 컬럼, 0.8 ㎖/분, 98% 헥산/2% IPA/+0.1% 포름산)로 분석하였다.
체류 시간: 15.86 분 (79.43%)
19.34 분 (20.57%).
단리된 고상물을 EtOAc (150 ㎖) 및 이소프로판올 (10 ㎖)에 현탁시키고, 모든 고상물이 용해될 때까지 스팀조에서 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 밤새 방치한 후, 1시간 동안 0℃로 냉각하였다. 얻어진 고상물을 여과 제거하고, 냉 Et2O로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. 단리된 고상물 (유리 산으로서)을 HPLC (AS 키랄팩 컬럼, 0.8 ㎖/분, 98% 헥산/2% IPA/+0.1% 포름산)로 분석하였다.
체류 시간: 15.83 분 (92.0%)
19.34 분 (8.0%).
다시, EtOAc (130 ㎖) 및 이소프로판올 (6 ㎖) 중 단리된 고상물을 고상물이 용해될 때까지 스팀조에서 환류 가열하였다. 스팀을 끄고, 용액을 실온으로 냉각되도록 밤새 방치하였다. 반응 플라스크를 1시간 동안 0℃로 냉각하였다. 얻어진고상물을 여과 제거하고, 냉 Et2O로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. 단리된 고상물 (유리 산으로서)을 HPLC (AS 키랄팩 컬럼, 0.8 ㎖/분, 98% 헥산/2% IPA/+0.1% 포름산)로 분석하였다.
체류 시간: 15.83 분 (96.7%)
19.34 분 (3.3%).
<실시예 H>
비스 [3-메톡시-3-옥소프로파노에이토-(1-)-O,O']마그네세이트
THF (50 ㎖) 중 모노메틸 말로네이트 (2.39 g, 20 m㏖) 및 마그네슘 에톡사이드 (1.16 g, 10 m㏖)를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 조 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 4-히드록시-5,6-디히드로-피란-온의 다른 합성을 위한 β-히드록시산으로부터의 키랄 (또는 라세미) β-케토에스테르의 일반적인 제조 방법 11.
상기 단리된 키랄 β-히드록시산 (또는 표 H로부터의 라세미체) (1.0 당량), THF (30 ㎖), 및 카르보닐디이미다졸 (1.2-3 당량)의 용액을 실온에서 3 내지 18시간 동안 교반하였다. 실시예 H로부터의 비스 [3-메톡시-3-옥소프로파노에이토 (1-)-O,O']마그네세이트 (1 내지 2 당량)를 가하고, 반응물을 실온에서 6 내지 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔여물을 EtOAc와 1N HCl로 분배하였다. 유기층을 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하거나; 이와는 달리 물질을 조 상태로두었다.
<실시예 I-1 (S)>
(S)-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-티오펜-3-일-에틸)-헵탄산 에틸 에스테르
일반적인 방법 11에 기재된 바와 같이 (S)-3-히드록시-4-메틸-3-(2-티오펜-3-일-에틸)-펜탄산 (실시예 G-1 (S)로부터; 7.81 m㏖), 카르보닐 디이미다졸 (8.59 m㏖), 비스 [3-메톡시-3-옥소프로파노에이토(1-)-O,O']마그네세이트 (15.62 m㏖) 및 THF (85 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2100%)를 이용하여 정제하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 0.94 (dd, 6H), 1.27 (t, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 3H), 2.80 (d, 1H), 3.48 (s, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H).
<실시예 I-2 (S)>
5-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르, (S) 에난티오머
일반적인 방법 11에 따라 THF 100 ㎖에서 화합물 G-2 (S) (5.85 g, 23.00 m㏖) 및 CDI (8.21 g, 50.61 m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 실온 N2하에서 3.5시간 교반한 후, 비스 [3-메톡시-3-옥소프로파노에이토(1-)-O,O']마그네세이트 (13.94 g, 48.31 m㏖)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 4:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 0.93 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 1.27 (m, 3H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.63-2.69 (m, 2H), 2.71 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.61 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 6.84-6.90 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H).
유사한 방법으로 적절한 키랄 (또는 라세미 - 실시예 G-1 내지 G-16) β-케토산으로부터 하기 β-케토에스테르를 제조하였다.
표 I의 화합물의 명칭은 아래와 같다.
I-2: (R)-5-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르;
I-3: 5-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르 (R 및 S 이성질체);
I-4: 5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-헵탄산 에틸 에스테르;
I-5: 5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-헵탄산 에틸 에스테르;
I-6: 5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-헵탄산 에틸 에스테르;
I-7: 5-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르;
I-8: 5-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르;
I-9: (S)-5-히드록시-5-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르;
I-10: 5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-페닐-에틸)-헵탄산 에틸 에스테르 (R 및 S 이성질체);
I-11: 5-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르 (S 및 R 이성질체);
I-12: 5-{2-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-3-일]-에틸}-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르;
I-13: (S)-5-히드록시-6-메틸-5-[2-(2-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르;
I-14: (S)-5-[2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르;
I-15: (S)-5-[2-(3,5-디플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르; 및
I-16: (S)-5-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르.
중간체 4-히드록시-5,6-디히드로-피란-2-온 (키랄 및 라세미 중간체 모두에 대한)의 다른 합성
<실시예 J-1 (S)>
(S)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 8에 기재된 바와 같이 (S)-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-티오펜-3-일-에틸)-헵탄산 에틸 에스테르 (6.4 m㏖), 0.1N NaOH (400 ㎖), 및 THF (40 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 Et2O로부터 연마하였다 (융점 117-123℃).
하기 키랄 디히드로피론을 유사한 방법으로 제조하였다.
표 J의 화합물의 명칭은 아래와 같다.
J-2: 6-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온 (R 및 S 이성질체);
J-3: 6-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온 (R 및 S 이성질체);
J-4: 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
J-5: 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
J-6: 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
J-7: 6-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
J-8: 6-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
J-9: (S)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
J-11: 4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-페닐-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온 (R 및 S 이성질체);
J-12: 6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온 (R 및 S 이성질체);
J-13: 4-히드록시-6-[2-(4-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
J-14: (S)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
J-15: (S)-6-[2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
J-16: (S)-6-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온; 및
J-17: (S)-6-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온.
토실티올레이트 측쇄의 합성
니트로 중간체의 일반적인 제조 방법 12.
적절한 알킬벤젠 (1 당량)을 아세트산 및 아세트산 무수물에 용해시켰다. 이 용액에 황산을 가한 후, 70% 질산 또는 질산 연기 (1 내지 1.5 당량; 진한 황산 대 질산의 비는 1:2임)를 0℃에서 적가하였다. 모두 가한 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온 내지 80℃에서 6 내지 18시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 쏟아 붓고, EtOAc로 추출하였다. 조 생성물을 증류하거나 플래시 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하였다.
<실시예 K>
1-브로모-4-tert-부틸-2-니트로-벤젠
일반적인 방법 12에 기재된 바와 같이 1-브로모-4-tert-부틸-벤젠 (15 g), 아세트산 (10 ㎖), 질산 (6.5 g), 및 황산 (13 g)을 사용하여 반응을 행하였다.
MS(APCI): 291.
벤즈티아졸의 일반적인 제조 방법 13.
MeOH 또는 아세트산 중 아릴 아민 (1 당량)에 나트륨 또는 칼륨 또는 암모늄 티오시아네이트 (3-6 당량)를 가하였다. 반응물을 0℃ 내지 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 브롬 (2-2.2 당량), 또는 브롬화나트륨 (2-2.2 당량) 및 브롬 (2-2.2 당량)의 용액으로 점적으로 처리하였다. 모두 가한 후, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 실온에서 4 내지 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액에 가하고, EtOAc (2 내지 4회)로 추출하였다. EtOAc 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 농축하고, 잔여물을 결정화 또는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
<실시예 L-1>
5-tert-부틸-6-티오시아네이토-벤조티아졸-2-일-아민
일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 수소 대기하에서 (50 psi) 차콜 (1 g)상 10% 팔라듐 및 MeOH (100 ㎖)을 사용하여 1-브로모-4-tert-부틸-2-니트로-벤젠 (18 g)을 환원시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc (100 ㎖)에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 용액을 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-tert-부틸-페닐아민을 얻었다. MS (APCI): 150 (M+H).
일반적인 방법 13에 따라 3-tert-부틸-페닐아민 (9.4 g, 63 m㏖), 나트륨 티오시아네이트 (30.7 g, 379 m㏖), 브롬화나트륨 (14.3 g, 139 m㏖), 브롬 (22.2 g, 139 m㏖) 및 MeOH (300 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (헥산중 20% 내지 75% EtOAc)에 의해 정제하였다. MS (APCI): 264 (M+H).
<실시예 L-2>
5-이소-프로필-6-티오시아네이토-벤조티아졸-2-일-아민
일반적인 방법 13에 따라 3-이소프로필-페닐아민 (20.8 g, 154 m㏖), 나트륨 티오시아네이트 (74.8 g, 923 m㏖), 브롬화나트륨 (34.8 g, 338 m㏖), 브롬 (54.1 g, 338 m㏖) 및 MeOH (300 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2내지 CH2Cl2중 25% EtOAc)에 의해 정제하였다. MS (APCI): 250 (M+H).
<실시예 L-3, L-4 및 L-5>
2-이소프로필-4-이소티오시아네이토-5-메틸-페닐아민, 7-이소프로필-4-메틸-6-티오시아네이토-벤조티아졸-2-일-아민, 및 4-이소프로필-7-메틸-6-티오시아네이토-벤조티아졸-2-일-아민
일반적인 방법 13에 따라 2-이소프로필-5-메틸-페닐아민 (3-이소프로필-6-메틸-페닐아민 약 10% 함유) (20.0 g, 134 m㏖), 나트륨 티오시아네이트 (65.3 g,805 m㏖), 브롬화나트륨 (30.4 g, 295 m㏖), 브롬 (47.2 g, 295 m㏖) 및 MeOH (300 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (헥산중 20% 내지 75% EtOAc)에 의해 정제하여 하기 세 생성물을 얻었다.
L-3: 2-이소프로필-4-이소티오시아네이토-5-메틸-페닐아민: TLC상에서 가장 위의 점: MS (APCI): 207 (M+H).
L-4: 4-이소프로필-7-메틸-6-티오시아네이토-벤조티아졸-2-일-아민: TLC상에서 중간 점: MS (APCI): 264 (M+H), 239.
L-5: 7-이소프로필-4-메틸-6-티오시아네이토-벤조티아졸-2-일-아민: TLC상에서 가장 아래의 점: MS (APCI): 264 (M+H).
<실시예 L-6>
6-tert-부틸-4-티오시아네이토-벤조티아졸-2-일-아민
일반적인 방법 13에 따라 4-tert-부틸-페닐아민 (16.2 g, 109 m㏖), 나트륨 티오시아네이트 (53.0 g, 653 m㏖), 브롬화나트륨 (24.6 g, 240 m㏖), 브롬 (38.3 g, 240 m㏖) 및 MeOH (300 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산중 10 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하였다. MS (APCI): 263 (M).
SCN기의 일반적인 절단 방법 14.
변성된 EtOH중 SCN 중간체의 용액을 디티오트레이톨 (3-5 당량) 및 0.2M KH2PO4(EtOH:완충액 4:1)로 처리하였다. 혼합물을 6 내지 48시간 동안 0℃ 내지50℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물 및 CHCl3를 가하고; 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하였다.
SCN기의 다른 일반적인 절단 방법 14b.
티오시아네이트 (1 당량)를 THF에 용해시키고, 나트륨 수소 술파이드 (3 당량) 및 나트륨 보로히드라이드 (6 당량)로 처리하였다. MeOH 및 물의 혼합물 (2:1)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 톨루엔을 가하고, 반응물을 0℃에서 빙초산으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 농축하고, 조 상태로 정제하지 않고 사용하였다.
<실시예 M-1>
2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-티올
일반적인 방법 14에 따라 5-tert-부틸-6-티오시아네이토-벤조티아졸-2-일-아민 (실시예 L-1; 8 g, 30 m㏖), 디티오트레이톨 (18.7 g, 121 m㏖), EtOH (200 ㎖) 및 인산염 완충액 (50 ㎖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI): 239 (M+H).
<실시예 M-2>
2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-티올 및 5-이소프로필-벤조티아졸-6-티올
일반적인 방법 14에 따라 5-이소프로필-6-티오시아네이토-벤조티아졸-2-일-아민 (실시예 L-2; 23.5 g, 94.4 m㏖), 디티오트레이톨 (58.2 g, 377 m㏖), EtOH (300 ㎖) 및 인산염 완충액 (150 ㎖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하에서 유지시켰다. 반응 혼합물은 2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-티올 및 5-이소프로필-벤조티아졸-6-티올의 혼합물 (1:2)을 함유하였다. 조 반응 혼합물을 더 정제하지 않고 사용하였다. 2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-티올: MS (APCI): 225 (M+H), 5-이소프로필-벤조티아졸-6-티올: MS (APCI): 210 (M+H).
<실시예 M-3>
2-아미노-7-이소프로필-4-메틸-벤조티아졸-6-티올
일반적인 방법 14에 따라 7-이소프로필-4-메틸-6-티오시아네이토-벤조티아졸-2-일-아민 (실시예 L-5; 11.5 g, 43.7 m㏖), 디티오트레이톨 (27.0 g, 175 m㏖), EtOH (200 ㎖) 및 인산염 완충액 (50 ㎖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI): 239 (M+H).
<실시예 M-4>
2-아미노-6-tert-부틸-벤조티아졸-4-티올
일반적인 방법 14에 따라 6-tert-부틸-4-티오시아네이토-벤조티아졸-2-일-아민 (실시예 L-6; 2.0 g, 7.6 m㏖), 디티오트레이톨 (4.6 g, 30 m㏖), pH 7의 인산염 완충액 (10 ㎖) 및 EtOH (50 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 더 정제하지 않고 사용하였다. MS (APCI): 239 (M+H).
<실시예 N>
2-(메틸옥시카르보닐)아미노-4-이소프로필-7-메틸-벤조티아졸-6-티올
CH2Cl2(25 ㎖) 및 피리딘 (5 ㎖)에 용해된 4-이소프로필-7-메틸-6-티오시아네이토-벤조티아졸-2-일-아민 (실시예 L-4; 4.0 g, 17 m㏖)에 메틸 클로로포름에이트를 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 가한 후, EtOAc (100 ㎖)를 가하였다. 유기층을 2N HCl, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (100% 헥산 내지 헥산 중 25% EtOAc)에 의해 정제하여 2-(메틸옥시카르보닐)아미노-4-이소프로필-7-메틸-6-티오시아네이토-벤조티아졸을 얻었다. MS (APCI): 322 (M+H).
일반적인 방법 14에 따라 2-(메틸옥시카르보닐)아미노-4-이소프로필-7-메틸-6-티오시아네이토-벤조티아졸 (1.5 g, 4.7 m㏖), 디티오트레이톨 (2.9 g, 18.7 m㏖), EtOH (50 ㎖) 및 인산염 완충액 (15 ㎖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI): 296 (M-H).
벤조티펜의 제조
<실시예 O>
3-tert-부틸-2-메르캅토-벤조[b]티오펜
Et2O (30 ㎖, N2대기)중 3-tert-부틸벤조[b]티오펜 (2.00 g, 10.4 m㏖;J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1972;3:414-18)의 용액을 nBuLi의 1.6M 헥산 용액(3.75 ㎖, 12 m㏖)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 건조 황 침전물 (0.38 g, 12 m㏖)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 얼음 물로 켄칭하였다. 혼합물을 Et2O로 세척하고, 수성층을 1N HCl로 산성화시키고, Et2O로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 조 티올을 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
<실시예 P>
2-(3,5-디브로모-티오펜-2-일)-프로판-2-올
Et2O (N2대기)중 2,3,5-트리브로모티오펜 (8.17 g, 25 m㏖)의 용액을 -78℃로 냉각하고, nBuLi의 1.6M 헥산 용액 (15.6 ㎖, 25 m㏖)으로 처리하였다. 그 후, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 아세톤 (1.84 ㎖, 25 m㏖)으로 처리하였다. 그 후, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 Et2O로 추출하고; 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과시켜 (헥산에서 EtOAc까지의 기울기로 전개함) 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.70 (s, 6H), 2.40 (br s, 1H), 6.89 (s, 1H).
<실시예 Q>
(4-브로모-5-이소프로필-티오펜-2-일)-메탄올
CH2Cl2(100 ㎖) 중 2-(3,5-디브로모-티오펜-2-일)-프로판-2-올 (실시예 P;7.64 g, 25 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸실란 (6.80 ㎖, 30.56 m㏖)으로 처리한 후, 트리플루오로아세트산 (40 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 헥산에 녹이고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 Et2O로 희석시키고, -78℃ (N2대기)로 냉각하였다. 혼합물을 nBuLi의 1.6M 헥산 용액 (15.6 ㎖, 25 m㏖)으로 처리하고, 10분 동안 교반하고, Et2O (25 ㎖) 중 4-포르밀모르폴린 (2.88 ㎖, 25 m㏖)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 천천히 실온으로 되도록한 후, 물로 켄칭하고, Et2O로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다.
잔여물을 MeOH (250 ㎖)에 녹이고, 과량의 나트륨 보로히드라이드로 처리하였다. 30분 후, 혼합물을 Et2O로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 내지 10% EtOAc:헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (d, 6H), 1.73 (bs, 1H), 3.31 (sept, 1H), 4.73 (d, 2H), 6.82 (d, 1H).
<실시예 R>
(4-브로모-5-이소프로필-티오펜-2-일-메톡시)-tert-부틸-디메틸-실란
CH2Cl2(4.0 ㎖) 중 (4-브로모-5-이소프로필-티오펜-2-일)-메탄올 (실시예 Q; 3.4 g, 14 m㏖)의 용액을 NEt3(2.8 ㎖, 20 m㏖), p-디메틸아미노피리딘 (0.050 g), 및 t-부틸디메틸실릴클로라이드 (2.41 g, 16.0 m㏖)로 처리하였다. 혼합물을 14시간 동안 교반한 후, Et2O로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 조 생성물 (더 정제하지 않고 사용함)을 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 0.0 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.17 (d, 6H), 3.20 (sept, 1H), 4.66 (d, 2H), 6.60 (s, 1H).
<실시예 S>
5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-이소프로필-3-메르캅토-티오펜
Et2O (100 ㎖, N2대기) 중 (4-브로모-5-이소프로필-티오펜-2-일메톡시)-tert-부틸-디메틸-실란 (실시예 R; 4.7 g, 13.5 m㏖)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, nBuLi의 1.6M 헥산 용액 (8.42 ㎖, 13.5 m㏖)으로 처리하였다. 10분 후, 건조 연마된 황 (0.43 g, 13.5 m㏖)을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 방치하였다. 2시간 후, 혼합물을 Et2O로 희석시키고, 0.5M HCl로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 표제 화합물 (다음 단계에서 조 상태로 사용함)을 얻었다.
<실시예 T>
5-tert-부틸-4-히드록시-2-메틸벤즈알데히드
염화알루미늄 (26.6 g, 200 m㏖)을 클로로벤젠 (40 ㎖)에 가하고, 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 트리에틸 오르토포름에이트 (32.5 g, 220 m㏖) 중 2-tert-부틸-5-메틸페놀 (16.4 g, 100 m㏖)의 용액을 적가하였다. 모두 가한 후, 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 가온하고, 실온에서 6시간 동안 유지하였다. 5% HCl (100 ㎖)을 가하고, 혼합물을 1:1 EtOAc:톨루엔으로 추출하였다. 유기상을 23% KOH (3×50 ㎖) 및 물 (25 ㎖)로 추출하고, 물 추출물을 KOH 추출물과 합하였다. 37% HCl에 의해 합한 수성 추출물의 pH를 4로 조절하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물 (3×50 ㎖)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (융점 171-171℃)을 얻었다.
<실시예 U>
디메틸티오카르밤산 O-(2-tert-부틸-4-포르밀-5-메틸페닐) 에스테르
물 (180 ㎖) 및 THF (135 ㎖) 중 5-tert-부틸-4-히드록시-2-메틸벤즈알데히드 (실시예 T; 99.0 g, 515 m㏖)의 혼합물에 10% KOH (80 ㎖)를 가하였다. 혼합물의 pH를 12.0 내지 12.3으로 유지시키기 위해 10% KOH를 동시에 가하면서 2시간 동안 THF (108 ㎖) 중 N,N-디메틸티오카르바모일 클로라이드 (86.1 g)의 용액으로 혼합물을 처리하였다. 70% 디메틸티오카르바모일 클로라이드-THF 용액을 가한 후, 반응 혼합물에 진공을 걸어 THF를 제거하고; 증류하는 동안 pH 범위를 12.0 내지 11.6으로 유기시키고, 반응 온도를 23℃ 내지 25℃로 유지시키기 위해 10% KOH 및 디메틸티오카르바모일 클로라이드-THF 용액을 동시에 계속 가하였다. 디메틸티오카르바모일 클로라이드 용액을 모두 가한 후, 10분 동안 증류를 계속하였다. 주변압력 및 온도에서 추가 90분 동안 (pH가 11.6 내지 11.75로 안정하게 되는 시간임) 교반을 계속하였다. EtOAc (150 ㎖) 및 헵탄 (150 ㎖)의 용액을 반응 혼합물을 가하고, 교반 및 정치 후, 층들을 분리하고, 수성층을 헵탄:EtOAc 1:1로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% KOH (2×100 ㎖) 및 물 (2×90 ㎖)로 추출하고 농축하였다. 잔여물을 MeOH (120 ㎖)로 희석하였다. 용액을 45℃로 가온하고, 물 (20 ㎖)을 가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 50% NaOH (170 ㎎)를 가하고, 용액을 농축하였다. 이 잔여물을 50℃에서 MeOH (120 ㎖)에 재용해시키고, 물 (15 ㎖)을 가하였다. 결정화를 촉진하기 위해 디메틸티오카르밤산 O-(2-tert-부틸-4-포르밀-5-메틸-페닐) 에스테르 씨드 결정을 가하면서 용액을 천천히 -5℃로 용액을 냉각하였다. 혼합물을 여과하고, 고상물을 MeOH:물 4:1로 세척하여 표제 화합물 (융점 80-81℃)을 얻었다.
<실시예 V>
(5-tert-부틸-4-메르캅토-5-메틸-페닐)메탄올
디메틸티오카르밤산 O-(2-tert-부틸-4-포르밀-5-메틸페닐) 에스테르 (실시예 U; 24.0 g, 85.9 m㏖)를 테트라에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (65 g)로 처리하고, 혼합물을 교반하고, 아르곤하에서 275℃로 가열하였다. 용액을 이 온도에서 30분 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 물을 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 여과하고; 고상물을 물로 세척하여 디메틸 티오카르밤산 S-(2-tert-부틸-4-포르밀-5-메틸-페닐) 에스테르를 얻었다.
조 고상물을 MeOH (40 ㎖) 및 THF (30 ㎖)로 처리한 후, 온도를 8℃ 미만으로 유지하면서 NaBH4(14M NaOH 중 12 중량% 용액 14.1 g)를 20분 동안 천천히 가하였다. 얻어진 용액을 20℃ 내지 25℃에서 90분 동안 교반하였다. 50% NaOH (4 g)를 가하고, 용액을 3시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (110 ㎖) 및 톨루엔 (70 ㎖)으로 처리하고, 37% HCl에 의해 pH 4로 산성화하였다. 수성층을 분리하고, 톨루엔 (2×15 ㎖)으로 추출하였다. 농축하여 표제 화합물 (더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용함)을 얻었다.
<실시예 W>
3-tert-부틸-4-디메틸카르바모일술파닐-벤조산 메틸 에스테르
3-tert-부틸-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 [Aust. J. Chem., 1978;31:907-916] 3.0 g (14.4 m㏖), 탄산세슘 (7.04 g, 21.6 m㏖), 및 아세토니트릴 (50 ㎖)의 용액을 환류 가열 한 후, 즉시 모두 N,N-디메틸티오카르바모일 클로라이드 (2.67 g, 21.6 m㏖)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 1N HCl로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고; 유기층을 1N NaOH 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 3:2)하여 3-tert-부틸-4-디메틸티오카르바모일옥시-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.39 (s, 9H), 3.44 (d, 6H), 3.90 (s, 3H), 7.09 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.12 (m, 1H).
깨끗한 3-tert-부틸-4-디메틸티오카르바모일옥시-벤조산 메틸 에스테르(2.71 g, 9.2 m㏖)를 2시간 동안 230℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 7:3)하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.50 (s, 9H), 3.11 (br s, 6H), 3.91 (s, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H).
<실시예 X>
(3-tert-부틸-4-메르캅토-페닐)메탄올
톨루엔 (100 ㎖) 중 3-tert-부틸-4-디메틸카르바모일술파닐-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 W) 2.1 g (7.1 m㏖)의 용액을 -78℃로 냉각하고, DIBAL (CH2Cl2중 1.0M; 42 m㏖) 42 ㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 방치하였다. 반응물을 포화 수성 시트르산으로 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 3:2)하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), 1.97 (br s, 1H), 3.61 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 7.02 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.34 (d, 1H).
<실시예 Y>
(5-tert-부틸-4-히드록시-2-메틸-페닐)-아세트산, 메틸 에스테르
(4-히드록시-2-메틸-페닐)-아세트산 [Indian J. Chem. Sect B. 26,1987:679-682] 8.5 g (51 m㏖), tert-부탄올 (60 g) 및 진한황산 (2 ㎖)의 용액을 5일 동안 70℃에서 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 물에 쏟아 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 (5-tert-부틸-4-히드록시-2-메틸-페닐)-아세트산을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.33 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.00 (s, 1H).
상기 단리된 (5-tert-부틸-4-히드록시-2-메틸-페닐)-아세트산 (11.3 g, 51 m㏖), MeOH (150 ㎖) 및 진한황산 (2 ㎖)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 잔여물을 EtOAc와 물로 분배하고; 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산:EtOAc)하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 6.46 (s, 1H), 7.01 (s, 1H).
<실시예 Z>
(5-tert-부틸-4-디메틸카르바모일술파닐-2-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
DMF 20 ㎖ 중 (5-tert-부틸-4-히드록시-2-메틸)-페닐-아세트산 3.0 g (13 m㏖), 메틸 에스테르 (실시예 Y)의 용액을 NaH 0.60 g (15 m㏖)으로 조금씩 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸티오카르바모일 클로라이드(2.35 g, 19 m㏖)를 한번에 모두 가하고, 반응 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 물을 가하고; 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 3:1)하여 (5-tert-부틸-4-디메틸티오카르바모일옥시-2-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (s, 9H), 2.22 (s, 3H), 3.40 (d, 6H), 3.58 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 7.17 (s, 1H).
상기 단리된 생성물 (2.1 g, 6.5 m㏖)을 1시간 동안 약 310℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 2:1)하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.41 (s, 9H), 2.22 (s, 3H), 3.00-3.10 (br d, 6H), 3.58 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 7.22-7.24 (m, 2H).
<실시예 AA>
2-(5-tert-부틸-4-메르캅토-2-메틸-페닐)-에탄올
톨루엔 20 ㎖ 중 (5-tert-부틸-4-디메틸카르바모일술파닐-2-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 Z) 0.68 g (2.1 m㏖)의 용액을 -78℃로 냉각하고, CH2Cl2중 1.0M DIBAL (10 ㎖; 10 m㏖)로 점적으로 처리하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 시트르산을 조심스럽게 가하였다. 물 및 EtOAc를 가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 분별 깔대기로 이동시켜, 수성상을 단리하고 EtOAc로 재추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축하여 오일을 얻고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1)하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.42 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 3.49 (t, 1H), 3.76 (t, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.11 (s, 1H).
토실 시약의 일반적인 제조 방법 15.
0℃ 내지 24℃에서 p-톨루엔술포닐 브로마이드 (1 당량), NEt3또는 피리딘과 같은 염기 (1-1.5 당량), 및 CCl4또는 EtOAc와 같은 용매의 용액을 CCl4또는 EtOAc 중 적절한 티올 (1 당량)의 용액으로 점적으로 처리하였다. 0.5 내지 11시간 동안 모두 가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 방치하였다. 물을 가하고; 유기층을 분리하고, 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축하여 얻은 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 또는 연마에 의해 정제할 수 있었다.
<실시예 BB-1>
톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일)에스테르
일반적인 방법 15에 따라 2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-티올 (7.0 g, 29 m㏖), 피리딘 (2.3 g, 29 m㏖), 토실 브로마이드 (6.9 g, 29 m㏖), 사염화탄소(100 ㎖), 및 EtOAc (100 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 5% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하였다.
MS(APCI): 393 (M+H).
<실시예 BB-2>
톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐)에스테르
미리 교반된 THF (75 ㎖) 중 톨루엔술포닐 클로라이드 (16.6 g) 및 브롬화리튬 (8.0 g)의 용액에 (5-tert-부틸-4-메르캅토-5-메틸-페닐)메탄올 (실시예 V로부터), 피리딘 (6.12 g), 및 톨루엔 (30 ㎖)의 용액을 40℃에서 천천히 (3 시간 동안) 가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 물 (70 ㎖) 및 EtOAc (30 ㎖)를 가하였다. 유기층을 분리하고, 10% HCl (2×50 ㎖) 및 물 (50 ㎖)로 세척하였다. 용액을 농축하여 얻은 잔여물을 60℃로 가온하고, 헵탄으로 처리하였다. 이 용액을 교반하고, 10℃로 냉각하고; 고상물을 여과하고 톨루엔:헵탄 1:1로 세척하였다. 진공에서 건조하여 표제 화합물 (융점 121-122℃)을 얻었다.
하기 토실티올레이트를 적절한 티올 및 하기 일반적인 방법 15를 이용하여 제조하였다.
표 K의 화합물의 명칭은 아래와 같다.
BB-3: 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-일)에스테르;
BB-4: 톨루엔-4-티오술폰산 S-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일)에스테르;
BB-5: 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아미노-7-이소프로필-4-메틸-벤조티아졸-6-일)에스테르;
BB-6: 톨루엔-4-티오술폰산 S-(4-이소프로필-2-메톡시카르보닐아미노-7-메틸-벤조티아졸-6-일)에스테르;
BB-7: 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아미노-6-tert-부틸-벤조티아졸-4-일)에스테르;
BB-8: 톨루엔-4-티오술폰산 S-(3-tert-부틸-벤조[b]티오펜-2-일)에스테르;
BB-9: 톨루엔-4-티오술폰산 S-[5-(tert-부틸-실라닐옥시메틸)-2-이소프로필-티오펜-3-일]에스테르;
BB-13: 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-페닐)에스테르;
BB-14: 톨루엔-4-티오술폰산 S-[2-tert-부틸-4-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-페닐]에스테르; 및
BB-15: 벤젠술포노티오산, 4-메틸-, S-[2-(1,1-디메틸에틸)-5-메틸-4-[[[[(5-트리플루오로메틸)-2-피리디닐]술포닐]아미노]페닐]에스테르;
BB-16: 6-tert-부틸-5-(톨루엔-4-술포닐술파닐)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
BB-17: 6-tert-부틸-5-(톨루엔-4-술포닐술파닐)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
BB-18: 톨루엔-4-티오술폰산 S-[6-tert-부틸-1-(4-시아노벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일] 에스테르;
BB-19: 톨루엔-4-티오술폰산 S-(6-이소프로필-3H-벤조이미다졸-5-일) 에스테르;
BB-20: 톨루엔-4-티오술폰산 S-(6-tert-부틸-3H-벤조이미다졸-5-일) 에스테르;
BB-21: 톨루엔-4-티오술폰산 S-(6-tert-부틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈-오이미다졸-5-일) 에스테르;
BB-22: 6-tert-부틸-5-(톨루엔-4-술포닐술파닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸에스테르;
BB-23: 톨루엔-4-티오술폰산 S-(7-tert-부틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린-6-일) 에스테르;
BB-24: 톨루엔-4-티오술폰산 S-[5-tert-부틸-2-(4-시아노벤젠술포닐-아미노)-벤조티아졸-6-일)] 에스테르;
BB-25: 톨루엔-4-티오술폰산 S-(6-tert-부틸-2-메탄술포닐아미노-벤조티아졸-6-일) 에스테르;
BB-26: 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아세틸아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일) 에스테르; 및
BB-27: 톨루엔-4-티오술폰산 S-(6-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일) 에스테르.
<실시예 BB-15>
벤젠술포노티오산, 4-메틸-, S-[2-(1,1-디메틸에틸)-5-메틸-4-[[[[(5-트리플루오로메틸)-2-피리디닐]술포닐]아미노]페닐]에스테르
화합물 BB-11 (0.5 g, 1.43 m㏖)을 피리딘 (5 ㎖) 및 CH2Cl2(2 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-술포닐 클로라이드 [J. Amer. Chem. Soc., 1997;119(15):3627-3628] 0.53 g (2.16 m㏖)을 가하고, 반응 혼합물을 실온 N2하에서 밤새 교반하였다. 그 후, 1N HCl을 가하고; 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:EtOAc 9:1)하여 목적 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.13 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.99 (s, 1H).
<실시예 BB-24>
톨루엔-4-티오술폰산 S-[5-tert-부틸-2-(4-시아노벤젠술포닐-아미노)-벤조티아졸-6-일)] 에스테르
실시예 BB-15에 기재된 바와 같이 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일)에스테르 (실시예 BB-1에서 제조함; 1.0 g, 3.37 m㏖), 4-시아노벤젠술포닐 클로라이드 (0.68 g, 3.37 m㏖), 피리딘 (10 ㎖) 및 CH2Cl2(3 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20% 내지 70% EtOAc)에 의해 정제하였다. MS (APCI): 558 (M+H).
<실시예 BB-25>
톨루엔-4-티오술폰산 S-(6-tert-부틸-2-메탄술포닐아미노-벤조티아졸-6-일) 에스테르
실시예 BB-15에 기재된 바와 같이 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일)에스테르 (실시예 BB-1에서 제조함; 1.75 g, 4.47 m㏖), 메탄술포닐 클로라이드 (1.02 g, 8.94 m㏖), 피리딘 (3 ㎖), DMAP (0.3 g) 및 CH2Cl2(20 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20% 내지 70% EtOAc)에 의해 정제하였다. MS (APCI): 471 (M+H).
<실시예 BB-26>
톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아세틸아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일) 에스테르
실시예 BB-15에 기재된 바와 같이 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일)에스테르 (실시예 BB-1에서 제조함; 1.75 g, 4.47 m㏖), 아세틸 클로라이드 (4 ㎖), 피리딘 (5 ㎖), DMAP (0.3 g) 및 CH2Cl2(20 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20% 내지 70% EtOAc)에 의해 정제하였다. MS (APCI): 435 (M+H).
<실시예 BB-27>
톨루엔-4-티오술폰산 S-(6-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일) 에스테르
톨루엔-4-티오술폰산 S-(1,2-디아미노-5-이소프로필-페닐)에스테르 (하기 실시예 VV-1에서 제조함; 0.5 g, 1.5 m㏖) 및 트리포스겐 (0.15 g, 0.5 m㏖)을 THF (30 ㎖)에 용해시켰다. NEt3(1 ㎖)를 가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc 내지 CH2Cl2중 2% 내지 10% MeOH)에 의해 정제하였다. MS (APCI): 363 (M+H).
<실시예 CC>
(5-tert-부틸-2-메틸-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
헥산 500 ㎖ 중 5-tert-부틸-2-메틸-페닐아민 (50 g, 307 m㏖)을 디-t-부틸 디카보네이트 (80.3 g, 368 m㏖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하에서 유지하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 반응 혼합물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (APCI): 262 (M-H).
<실시예 DD>
(5-tert-부틸-2-메틸-4-티오시아네이토-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
일반적인 방법 13에 기재된 바와 같이 (5-tert-부틸-2-메틸-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 CC에서 제조함; 4.32 g, 15.82 m㏖), 나트륨 티오시아네이트 (7.7 g, 94.95 m㏖), 브롬화나트륨 (1.95 g, 18.98 m㏖), 브롬 (3.03 g, 18.98 m㏖), 및 메탄올 (50 ㎖)을 사용하여 티오시안화를 수행하였다. MS (APCI): (M+H).
<실시예 EE>
(5-tert-부틸-4-메르캅토-2-메틸-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
일반적인 방법 14에 따라 (5-tert-부틸-2-메틸-4-티오시아네이토-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 DD에서 제조함; 30 g, 93.75 m㏖), 디티오트레이톨 (29 g, 187.5 m㏖) 및 인산염 완충액 (50 ㎖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI): 294 (M-H).
<실시예 FF>
6-tert-부틸-5-메르캅토-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(5-tert-부틸-4-메르캅토-2-메틸-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 EE에서 제조함; 20 g, 68 m㏖)를 THF 100 ㎖에 용해시키고, -40℃로 냉각하고, sec-부틸리튬 (1.3M, 156 ㎖, 203 m㏖)으로 점적으로 처리하였다. 모두 가한 후, 반응 혼합물을 30분 동안 -30℃ 내지 -45℃에서 교반하였다. 혼합물에 DMF (14.8 g, 203.39 m㏖)를 가하고, 용액을 -35℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. EtOAc (200 ㎖)를 가하고; 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 THF 100 ㎖ 및 진한염산 2 ㎖에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (APCI): 304 (M-H).
<실시예 BB-16>
6-tert-부틸-5-(톨루엔-4-술포닐술파닐)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
일반적인 방법 15에 따라 6-tert-부틸-5-메르캅토-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 FF에서 제조함), 피리딘, 토실 브로마이드, 사염화탄소 및EtOAc를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
<실시예 GG>
6-tert-부틸-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF 100 ㎖ 중 (5-tert-부틸-2-메틸-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 CC에서 제조함; 19.7 g, 75 m㏖)를 -40℃로 냉각하였다. -45℃ 내지 -35℃에서 교반하면서 여기에 tert-부틸리튬 (1.5M, 100 ㎖, 150 m㏖)을 적가하였다. 모두 가한 후, 반응물을 -35℃에서 추가 15분 동안 교반하였다. DMF (10.97 g, 150 m㏖)를 적가하고, 반응 혼합물을 -35℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 천천히 가온하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 THF 100 ㎖ 및 진한염산 2 ㎖에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc를 가하고, 용액을 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축하여 얻은 잔여물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하였다. MS (APCI): 274 (M+H).
<실시예 HH>
6-tert-부틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-tert-부틸-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 GG에서 제조함; 13.0 g, 48 m㏖)를 AcOH 500 ㎖에 녹였다. 20% Pd/C (2 g)를 가하고, 혼합물을 50 psi 수소 대기하에서 흔들었다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔여물을EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축하여 얻은 표제 화합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
<실시예 II>
6-tert-부틸-2,3-디히드로-1H-인돌
CH2Cl2100 ㎖ 중 6-tert-부틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 HH에서 제조함; 12.0 g)를 0℃로 냉각하고, HCl 기체로 10분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고; 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축하여 얻은 표제 화합물을 정제하지 않고 사용하였다. MS (APCI): 176 (M+H).
<실시예 JJ>
6-tert-부틸-5-티오시아네이토-2,3-디히드로-1H-인돌
일반적인 방법 13에 따라 6-tert-부틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (실시예 II에서 제조함; 8.3 g, 47 m㏖), MeOH (100 ㎖), 나트륨 티오시아네이트 (23.1 g, 284.57 m㏖), NaBr (5.86 g, 56.92 m㏖) 및 브롬 (9.1 g, 56.92 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5% 내지 75% EtOAc)에 의해 정제하였다. MS (APCI): 233 (M+H).
<실시예 KK>
6-tert-부틸-5-티오시아네이토-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 CC에 기재된 방법으로 6-tert-부틸-5-티오시아네이토-2,3-디히드로-1H-인돌 (실시예 JJ에서 제조함; 2.0 g, 8.6 m㏖), 디-t-부틸 디카보네이트 (2.35 g, 10.8 m㏖) 및 헥산 (150 ㎖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
<실시예 LL>
6-tert-부틸-5-메르캅토-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
일반적인 방법 14에 따라 6-tert-부틸-5-티오시아네이토-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 KK에서 제조함; 2.0 g, 6.6 m㏖), 디티오트레이톨 (1.21 g, 7.9 m㏖), EtOH (100 ㎖) 및 인산염 완충액 (pH: 7.5, 10 ㎖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
<실시예 BB-17>
6-tert-부틸-5-(톨루엔-4-술포닐술파닐)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
일반적인 방법 15에 따라 6-tert-부틸-5-메르캅토-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 FF에서 제조함), 피리딘, 토실 브로마이드, 사염화탄소 및 EtOAc를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
<실시예 MM>
4-(6-tert-부틸-5-티오시아네이토-2,3-디히드로-인돌-1-술포닐)-벤조니트릴
6-tert-부틸-5-티오시아네이토-2,3-디히드로-1H-인돌 (실시예 JJ에서 제조함, 4.5 g, 19 m㏖)을 CH2Cl2(50 ㎖)에 녹이고, 4-시아노페닐술포닐 클로라이드 (3.91 g, 19.4 m㏖) 및 피리딘 (5 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 20% 내지 75% EtOAc)에 의해 정제하였다. MS (APCI): 397 (M+).
<실시예 NN>
4-(6-tert-부틸-5-메르캅토-2,3-디히드로-인돌-1-술포닐)-벤조니트릴
일반적인 방법 14b에 따라 4-(6-tert-부틸-5-티오시아네이토-2,3-디히드로-인돌-1-술포닐)-벤조니트릴 (실시예 MM에서 제조함; 6.0 g, 15 m㏖), 나트륨 수소 술파이드 (2.53 g, 45.3 m㏖), 나트륨 보로히드라이드 (3.43 g, 90.7 m㏖), MeOH (10 ㎖), 물 (5 ㎖) 및 AcOH (5 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
<실시예 OO-1>
2,2,2-트리플루오로-N-(5-이소프로필-2-니트로-페닐)-아세트아미드
트리플루오로아세트산 무수물 (50 ㎖)을 0℃로 냉각하고, 3-이소프로필-페닐아민 (5 g, 37.03 m㏖)으로 점적으로 처리하였다. 얻어진 용액에 질산칼륨 (4.12 g, 101.11 m㏖)을 가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 주의해서 얼음 물로 희석하고, EtOAc (4×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 더 정제하지 않고 사용하였다. MS (APCI): 275 (M-H).
<실시예 OO-2>
N-(5-tert-부틸-2-니트로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
실시예 OO-1에서 이용한 방법에 따라 트리플루오로아세트산 무수물 (300 ㎖), 3-tert-부틸-페닐아민 (144 g, 951 m㏖) 및 질산칼륨 (106 g, 1047 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 더 정제하지 않고 사용하였다. MS (APCI): 289 (M-H).
<실시예 PP-1>
5-이소프로필-2-니트로-페닐아민
2,2,2-트리플루오로-N-(5-이소프로필-2-니트로-페닐)-아세트아미드 (실시예 OO-1에서 제조함; 9.4 g, 34 m㏖)를 MeOH (30 ㎖)에 용해시키고, 7% 수성 탄산칼륨 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (30 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 더 정제하지 않고 사용하였다. MS (APCI): 181 (M+H).
<실시예 PP-2>
5-tert-부틸-2-니트로-페닐아민
실시예 PP-1에 요약된 바와 같이 N-(5-tert-부틸-2-니트로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (실시예 OO-2에서 제조함; 248 g, 855 m㏖), MeOH (500 ㎖) 및 7% 수성 탄산칼륨 용액으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 정제하지 않고 사용하였다. MS (APCI): 195 (M+H).
<실시예 QQ-1>
5-이소프로필-2-니트로-4-티오시아네이토-페닐아민
일반적인 방법 13에 따라 5-이소프로필-2-니트로-페닐아민 (실시예 PP-1에서 제조함; 5.4 g, 30 m㏖), 나트륨 티오시아네이트 (14.6 g, 180 m㏖), 브롬화나트륨 (3.7 g, 35.99 m㏖), 브롬 (5.75 g, 36.0 m㏖) 및 MeOH (100 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하였다. MS (APCI): 238 (M+H).
<실시예 QQ-2>
5-tert-부틸-2-니트로-4-티오시아네이토-페닐아민
일반적인 방법 13에 따라 5-tert-부틸-2-니트로-페닐아민 (실시예 PP-2에서 제조함; 170 g, 876 m㏖), 암모늄 티오시아네이트 (400 g, 5260 m㏖), 브롬 (140 g, 876 m㏖) 및 MeOH (500 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하였다. MS (APCI): 252 (M+H).
<실시예 RR-1>
4-이소프로필-5-티오시아네이토-벤젠-1,2-디아민
일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 수소 (50 psi) 존재하에 라니 니켈 (2g) 및 THF (100 ㎖)을 사용하여 5-이소프로필-2-니트로-4-티오시아네이토-페닐아민 (실시예 QQ-1에서 제조함; 7.83 g, 33 m㏖)을 수소화하였다. MS (APCI): 208 (M+H).
<실시예 RR-2>
4-tert-부틸-5-티오시아네이토-벤젠-1,2-디아민
일반적인 방법 3에 기재된 바와 같이 수소 존재하에 라니 니켈 (0.75 g)을 사용하여 5-tert-부틸-2-니트로-4-티오시아네이토-페닐아민 (실시예 QQ-2에서 제조함; 3 g, 12 m㏖)을 수소화하였다. MS (APCI): 222 (M+H).
<실시예 SS-1>
(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-이소프로필-5-티오시아네이토-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 CC에 기재된 바와 같이 4-이소프로필-5-티오시아네이토-벤젠-1,2-디아민 (실시예 RR-1에서 제조함; 4.49 g, 21.7 m㏖), 디-t-부틸 디카보네이트 (11.3 g, 52.0 m㏖), 헥산 (150 ㎖) 및 EtOAc (50 ㎖)를 사용하여 Boc 보호를 수행하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS (APCI): 406 (M-H).
<실시예 SS-2>
(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-tert-부틸-5-티오시아네이토-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 CC에 기재된 바와 같이 4-tert-부틸-5-티오시아네이토-벤젠-1,2-디아민 (실시예 RR-2에서 제조함; 9.78 g, 44.2 m㏖), 디-t-부틸 디카보네이트 (23.2 g, 106 m㏖), 헥산 (150 ㎖) 및 EtOAc (50 ㎖)를 사용하여 Boc 보호를 수행하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS (APCI): 422 (M+H).
<실시예 TT-1>
(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-이소프로필-5-메르캅토-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
일반적인 방법 14b에 따라 (2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-이소프로필-5-티오시아네이토-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 SS-1에서 제조함; 9 g, 22 m㏖), 나트륨 수소 술파이드 (3.7 g, 66 m㏖), 나트륨 보로히드라이드 (5.02 g, 132 m㏖), MeOH (20 ㎖), 물 (5 ㎖) 및 AcOH (2 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 정제하지 않고 사용하였다. MS (APCI): 381 (M-H).
<실시예 TT-2>
(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-tert-부틸-5-메르캅토-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
일반적인 방법 14b에 따라 (2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-tert-부틸-5-티오시아네이토-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 SS-2에서 제조함; 18 g, 43 m㏖), 나트륨 수소 술파이드 (7.2 g, 128 m㏖), 나트륨 보로히드라이드 (9.7 g, 256 m㏖), MeOH (150 ㎖), 물 (50 ㎖) 및 AcOH (10 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
<실시예 UU-1>
톨루엔-4-티오술폰산 S-(4,5-비스-tert-부톡시카르보닐아미노-2-이소프로필-페닐) 에스테르
일반적인 방법 15에 따라 (2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-이소프로필-5-메르캅토-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 TT-1에서 제조함; 22.1 m㏖), 토실 브로마이드 (5.2 g, 22 m㏖), 피리딘 (5 ㎖) 및 EtOAc (50 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 5% 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 0.97 (s, 6H), 1.53 (s, 18H), 2.4 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.75 (br s, 1H).
<실시예 UU-2>
톨루엔-4-티오술폰산 S-(4,5-비스-tert-부톡시카르보닐아미노-2-tert-부틸-페닐) 에스테르
일반적인 방법 15에 따라 (2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-tert-부틸-5-메르캅토-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 TT-2에서 제조함; 16.9 g, 42.8 m㏖), 토실 브로마이드 (10.04 g, 42.76 m㏖), 피리딘 (10 ㎖) 및 EtOAc (150 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 5% 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.19 (s, 9H), 1.53 (s, 18H), 2.42 (s, 3H), 6.42 (br s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.87 (br s, 1H).
<실시예 VV-1>
톨루엔-4-티오술폰산 S-(4,5-디아미노-2-이소프로필-페닐) 에스테르
톨루엔-4-티오술폰산 S-(4,5-비스-tert-부톡시카르보닐아미노-2-이소프로필-페닐) 에스테르 (실시예 UU-1에서 제조함; 8.88 g, 16.6 m㏖)를 CH2Cl2(25 ㎖)에 용해시키고, 이 용액에 HCl 기체를 15분 동안 통과시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 잔여물을 MeOH (10 ㎖)에 용해시키고, pH 7.5 완충액으로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과하고 건조시켰다. MS (APCI): 337 (M+H).
<실시예 VV-2>
톨루엔-4-티오술폰산 S-(4,5-디아미노-2-tert-부틸-페닐) 에스테르
실시예 VV-1에 기재된 바와 같이 톨루엔-4-티오술폰산 S-(4,5-비스-tert-부톡시카르보닐아미노-2-tert-부틸-페닐) 에스테르 (실시예 UU-2에서 제조함; 15 g, 28 m㏖), CH2Cl2(100 ㎖) 및 HCl 기체로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI): 351 (M+H).
<실시예 BB-19>
톨루엔-4-티오술폰산 S-(6-이소프로필-3H-벤조이미다졸-5-일)
톨루엔-4-티오술폰산 S-(1,2-디아미노-5-이소프로필-페닐) 에스테르 (실시예VV-1에서 제조함; 0.5 g)를 96% 포름산 (0.5 ㎖)에 용해시키고, 3시간 동안 환류하였다. 냉각한 후, 톨루엔 (10 ㎖ ) 및 물 (5 ㎖)을 가하였다. 유기층을 농축하고; 잔여물을 EtOAc (20 ㎖)에 녹이고, 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축하여 얻은 조 표제 화합물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 20% 내지 100% EtOAc 내지 CH2Cl2중 2% 내지 8% MeOH)에 의해 정제하였다. MS (APCI): 347 (M+H).
<실시예 BB-20>
톨루엔-4-티오술폰산 S-(6-tert-부틸-3H-벤조이미다졸-5-일) 에스테르
실시예 BB-19에 기재된 방법을 이용하여 톨루엔-4-티오술폰산 S-(1,2-디아미노-5-tert-부틸-페닐) 에스테르 (실시예 VV-2에서 제조함; 0.5 g) 및 96% 포름산 (0.5 ㎖)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 20% 내지 100% EtOAc 내지 CH2Cl2중 2% 내지 8% MeOH)에 의해 정제하였다. MS (APCI): 361 (M+H).
MS (APCI): 351 (M+H).
<실시예 BB-21>
톨루엔-4-티오술폰산 S-(6-tert-부틸-2-옥소-2,3-디히드로-3H-벤조이미다졸-5-일) 에스테르
톨루엔-4-티오술폰산 S-(4,5-디아미노-2-tert-부틸-페닐) 에스테르 (실시예 VV-2에서 제조함; 0.4 g, 1.2 m㏖) 및 트리포스겐 (0.12 g, 0.41 m㏖)을 THF (30㎖)에 녹였다. 여기에 트리에틸아민 (1 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 유지하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc 내지 CH2Cl2중 2% 내지 10% MeOH)로 처리하였다. MS (APCI): 375 (M-H).
BB-22의 합성을 위한 2-치환된-인돌의 제조
<실시예 WW>
4-tert-부틸-1-메틸-2-니트로벤젠
일반적인 방법 12에 기재된 바와 같이 tert-부틸-4-메틸벤젠 (25 g), 진한황산 (92 g), 70% 질산 (82 g) 및 물 (25 g)을 사용하여 질산화를 수행하였다. 조 생성물을 진공하에서 증류를 통해 정제하였다.
<실시예 XX>
3-(4-tert-부틸-2-니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
문헌 [Gagliardi S., et al., in J. Med. Chem., 1998;41:1568]에 기재된 방법에 따라 칼륨 (1.66 g, 42.4 m㏖), Et2O (200 ㎖), EtOH (10 ㎖), 디에틸 옥살레이트 (7.56 g, 51.8 m㏖) 및 4-tert-부틸-1-메틸-2-니트로벤젠 (실시예 WW에서 제조함; 10.0 g, 51.8 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI): 294 (M+H).
<실시예 YY>
6-tert-부틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
3-(4-tert-부틸-2-니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예XX에서 제조함; 9.1 g, 31 m㏖), 철 분말 (15.3 g, 274 m㏖), EtOH (70 ㎖) 및 빙초산 (70 ㎖)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 냉각한 후, 얻어진 혼합물을 증발시켰다. 잔여물에 THF (100 ㎖)를 가하고, 과량의 THF를 전개하여 플로리실을 통해 현탁액을 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5% 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하였다. MS (APCI): 246 (M+H).
<실시예 ZZ>
6-tert-부틸-5-티오시아네이토-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
일반적인 방법 13에 따라 6-tert-부틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 YY에서 제조함; 3.5 g, 14 m㏖), 암모늄 티오시아네이트 (1.63 g, 21.4 m㏖), 브롬 (3.42 g, 21.4 m㏖) 및 MeOH (50 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하였다. MS (APCI): 301 (M-H).
<실시예 AAA>
(6-tert-부틸-5-메르캅토-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
일반적인 방법 14b에 따라 6-tert-부틸-5-티오시아네이토-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 ZZ에서 제조함; 0.25 g, 0.83 m㏖), 나트륨 수소 술파이드 (0.13 g, 2.48 m㏖), 나트륨 보로히드라이드 (0.188 g, 4.98 m㏖), MeOH (5 ㎖) 및 AcOH (1 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI): 278 (M+H).
<실시예 BB-2>
6-tert-부틸-5-(톨루엔-4-술포닐술파닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
일반적인 방법 15에 따라 6-tert-부틸-5-메르캅토-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 AAA에서 제조함), 피리딘, 토실 브로마이드, 사염화탄소 및 EtOAc를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
BB-23의 합성을 위한 퀴녹살론의 제조
<실시예 BBB>
(5-tert-부틸-2-니트로-4-티오시아네이토페닐)-옥살산 메틸 에스테르
5-tert-부틸-2-니트로-4-티오시아네이토-페닐아민 (실시예 QQ-2에서 제조함; 2.5 g, 10.0 m㏖) 및 메틸 클로로옥소아세테이트 (5 ㎖)를 CH2Cl2(50 ㎖)에 용해시키고, 피리딘 (5 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3용액으로 켄칭하고, EtOAc (100 ㎖)으로 희석하였다. 유기층을 묽은염산 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 정제하지 않고 사용하였다. MS (APCI): 336 (M-H).
<실시예 CCC>
6-tert-부틸-7-티오시아네이토-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온
(5-tert-부틸-2-니트로-4-티오시아네이토페닐)-옥살산 메틸 에스테르 (실시예 BBB에서 제조함; 3.91 g, 11.6 m㏖)를 THF (100 ㎖)에 녹이고, 라니 니켈 (1 g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 수소 대기에서 (50 psi) 흔들었다. 촉매를 여과하고; 여액을 농축하고, 잔여물을 EtOAC/헥산으로 연마하여 표제 화합물을 얻었다. MS (APCI): 274 (M-H).
<실시예 DDD>
6-tert-부틸-7-메르캅토-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온
일반적인 방법 14b에 따라 6-tert-부틸-7-티오시아네이토-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온 (실시예 CCC에서 제조함; 1.5 g, 9.1 m㏖), 나트륨 수소 술파이드 (0.51 g, 27 m㏖), 나트륨 보로히드라이드 (2.1 g, 55 m㏖), MeOH (30 ㎖), 물 (3 ㎖) 및 빙초산 (5 ㎖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 정제하지 않고 사용하였다. MS (APCI): 251 (M+H).
<실시예 BB-23>
톨루엔-4-티오술폰산 S-(7-tert-부틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린-6-일) 에스테르
일반적인 방법 15에 따라 6-tert-부틸-7-메르캅토-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온 (실시예 DDD에서 제조함; 9.1 m㏖), 토실 브로마이드 (2.1 g, 9.1 m㏖), 피리딘 (2 ㎖), EtOAc (50 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2중 5% 내지 10% MeOH)에 의해 정제하였다. MS (APCI): 405 (M+H).
디히드로피론 및 티오토실레이트의 일반적인 커플링 방법 16a.
표 F 또는 표 J로부터의 적절한 디히드로피론 중간체 (1 당량)를 반응 플라스크에 가한 후, DMF (1-12 ㎖/m㏖(디히드로피론))를 가하였다. 탄산칼륨 (K2CO3) (4-8 당량)을 가한 후, 표 K로부터의 적절한 티오토실레이트 시약 (1.1-1.5 당량)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2.5 시간 내지 밤새 교반하였다. EtOAc 및 1N HCl 또는 포화 수성 NH4Cl의 혼합물을 쏟아 부어 반응을 마무리하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 최종 화합물을 재결정화, 연마 또는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
디히드로피론 및 티오토실레이트의 일반적인 커플링 방법 16b.
실시예 E-1 내지 E-46 또는 실시예 J-1 내지 J-12로부터의 적절한 디히드로피론 중간체 (1 당량) 및 실시예 BB-1 내지 BB-14로부터의 적절한 티오토실레이트 시약 (1.0-1.5 당량)을 반응 플라스크에 가한 후, 아세토니트릴 (1-12 ㎖/m㏖(디히드로피론)) 및 트리에틸아민 (NEt3; 2-4 당량)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2.5 시간 내지 밤새 교반하였다. NEt3및 용매를 증발시키고, 반응물을 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl 또는 물의 혼합물에 쏟아 부었다. 수성층을 EtOAc로 추출하고; 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 최종 화합물을 재결정화, 연마 또는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
<실시예 1>
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-4-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16a에 기재된 바와 같이 4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-4-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 E-15; 0.8 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐)에스테르 (실시예 BB-2; 0.9 m㏖), DMF (5 ㎖) 중 탄산칼륨 (3.1 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 Et2O로부터 연마하였다 (융점 140-155℃). MS (APCI): 470 (M+H).
<실시예 2>
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16a에 기재된 바와 같이 4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 E-16; 0.92 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐)에스테르 (실시예 BB-2; 1.01 m㏖), DMF (5 ㎖) 중 탄산칼륨 (3.67 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 Et2O로부터 연마하였다 (융점 122-125℃). MS (APCI): 470 (M+H).
<실시예 3>
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16a에 기재된 바와 같이 4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 E-14; 0.8 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐)에스테르 (실시예 BB-2; 0.9 m㏖), DMF (5 ㎖) 중 탄산칼륨 (3.1 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 Et2O로부터 연마하였다 (융점 100-110℃). MS (APCI): 470 (M+H).
<실시예 4>
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-(2-푸란-3-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16a에 기재된 바와 같이 6-(2-푸란-3-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 E-18; 1 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐)에스테르 (실시예 BB-2; 1.1 m㏖), DMF (4 ㎖) 중 탄산칼륨 (4 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc:CH2Cl270:20:10)하였다 (융점 62-70℃). MS (APCI): 457 (M-H).
<실시예 5>
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-(2-푸란-2-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16a에 기재된 바와 같이 6-(2-푸란-2-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 E-17; 1 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐)에스테르 (실시예 BB-2; 1.1 m㏖), DMF (5 ㎖) 중 탄산칼륨 (4 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (융점 64-110℃). MS (APCI): 457 (M-H).
<실시예 6>
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16a에 기재된 바와 같이 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(테트라히드로-푸란-2-일)-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 E-19; 0.98 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐)에스테르 (실시예 BB-2; 1.18 m㏖), DMF (5 ㎖) 중 탄산칼륨 (3.93 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl210:90)하였다 (융점 57-59℃). MS (APCI): 461 (M-H).
<실시예 7>
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16a에 기재된 바와 같이 4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 E-20; 0.84 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐)에스테르 (실시예 BB-2; 0.92 m㏖), DMF (4 ㎖) 중 탄산칼륨 (3.35 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl210:90)를 통해 정제 하였다 (융점 63-70℃). MS (APCI): 475 (M+H).
<실시예 8>
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16a에 기재된 바와 같이 4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 E-21; 1 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐)에스테르 (실시예 BB-2; 1.2 m㏖), DMF (3 ㎖) 중 탄산칼륨 (4 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl210:90)에 의해 단리하였다 (융점 73-77℃). MS (APCI): 475 (M+H).
<실시예 9>
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16a에 기재된 바와 같이 4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 E-23; 0.67 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐)에스테르 (실시예 BB-2; 0.74 m㏖), DMF (5 ㎖) 중 탄산칼륨 (2.7 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (융점 76-80℃). MS (APCI): 503 (M-H).
<실시예 10>
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16b에 기재된 바와 같이 4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 E-24; 1 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐)에스테르 (실시예 BB-2; 1.05 m㏖), 아세토니트릴 (5 ㎖) 중 NEt3(2.2 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH 97.5:2.5)하였다 (융점 87-90℃). MS (APCI): 503 (M-H).
<실시예 11>
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16b에 기재된 바와 같이 4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 E-24; 1 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐)에스테르 (실시예 BB-11; 1.05 m㏖), 아세토니트릴 (5 ㎖) 중 NEt3(2.2 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 Et2O로부터 연마하였다 (융점 107-115℃). MS (APCI): 488 (M-H).
<실시예 12 (S)>
(S)-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16a에 기재된 바와 같이 (S)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 J-1 (S); 2.68 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐)에스테르 (실시예 BB-2; 3.22 m㏖), DMF (5 ㎖) 중 탄산칼륨 (10.74 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (융점 64-70℃). MS (APCI): 475 (M+H).
<실시예 13>
(S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-페네틸-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16a에 따라 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일)에스테르 (실시예 BB-1; 0.6 g, 1.53 m㏖), (S)-4-히드록시-6-이소프로필-6-페닐에틸-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 J-11 (S); 0.4 g, 1.53 m㏖), DMF (5 ㎖) 중 탄산칼륨 (0.8 g)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 25% 내지 50% EtOAc 내지 EtOAc 중 10% MeOH)에 의해 정제하였다 (융점 186-188℃). MS (APCI): 497 (M+H).
<실시예 14>
(S)-3-(2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-페네틸-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16b에 따라 (S)-4-히드록시-6-이소프로필-6-페닐에틸-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 J-11 (S); 0.5 g, 1.92 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-일)에스테르 (실시예 BB-3; 0.73 g, 1.92 m㏖), 아세토니트릴 (10 ㎖) 중 NEt3(0.39 g, 3.84 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 화합물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 25% EtOAc 내지 100% EtOAc 내지 EtOAc 중 5% MeOH)에 의해 정제하였다 (융점 197-199℃). MS (APCI): 483 (M+H).
<실시예 15>
6-[-2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-3-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16b에 따라 6-[(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로피란-2-온 (실시예 E-27; 0.5 g, 1.8 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일)에스테르 (실시예 BB-4; 0.65 g, 1.8 m㏖), 아세토니트릴 (10 ㎖) 중 NEt3(0.22 g, 2.16 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 화합물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 25% EtOAc 내지 100% EtOAc 내지 EtOAc 중 5% MeOH)에 의해 정제하였다 (융점 104-105℃). MS (APCI): 486.
<실시예 16>
3-(2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-일-술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-페네틸-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16b에 따라 6-[(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 E-27; 0.5 g, 1.8 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-일)에스테르 (실시예 BB-3; 0.68 g, 1.8 m㏖), 아세토니트릴 (20 ㎖) 중 NEt3(0.36 g, 3.6 m㏖)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 화합물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 25% EtOAc 내지 100% EtOAc 내지 EtOAc 중 5% MeOH)에 의해 정제하였다 (융점 204-206℃). MS (APCI): 501 (M+H).
<실시예 17>
(S)-3-(2-아미노-7-이소프로필-4-메틸-벤조티아졸-6-일-술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-페네틸-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16a에 따라 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아미노-7-이소프로필-4-메틸-벤조티아졸-6-일)에스테르 (실시예 BB-5; 0.75 g, 1.92 m㏖), (S)-4-히드록시-6-이소프로필-6-페네틸-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 J-11 (S); 0.5 g, 1.92 m㏖), DMF (5 ㎖) 중 탄산칼륨 (1.0 g)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 25% 내지 50% EtOAc 내지 EtOAc 중 5% MeOH)에 의해 정제하였다 (융점 160-162℃). MS (APCI): 497 (M+H).
<실시예 18>
(S)-3-(2-아미노-7-이소프로필-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16a에 따라 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아미노-7-이소프로필-4-메틸-벤조티아졸-6-일)에스테르 (실시예 BB-5; 0.35 g, 1.27 m㏖), (S)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 J-10; 0.35 g, 1.27 m㏖), DMF (5 ㎖) 중 탄산칼륨 (0.7 g)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 20% EtOAc 내지 헥산 중 50% EtOAc 내지 EtOAc 중 5% MeOH)에 의해 정제하였다 (융점 232-234℃). MS (APCI): 513 (M+H).
<실시예 19>
(S)-(6-{4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐}-4-이소프로필-7-메틸-벤조티아졸-2-일)-카르밤산 메틸 에스테르
일반적인 방법 16a에 따라 톨루엔-4-티오술폰산 S-[2--(메틸옥시카르보닐)아미노]-4-이소프로필-7-메틸-벤조티아졸-6-일)에스테르 (실시예 BB-6; 0.65 g, 1.5 m㏖), (S)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 J-10 (S); 0.4 g, 1.5 m㏖), 탄산칼륨 (0.7 g) 및 DMF (5 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 30% EtOAc 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하였다 (융점 150-151℃). MS (APCI): 571 (M+H).
<실시예 20>
(S)-3-(2-아미노-6-tert-부틸-벤조티아졸-4-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16a에 따라 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아미노-6-tert-부틸-벤조티아졸-4-일)에스테르 (실시예 BB-7; 0.28 g, 0.73 m㏖), (S)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 J-10 (S); 0.2 g, 0.73 m㏖), 탄산칼륨 (0.7 g) 및 DMF (5 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 30% EtOAc 내지 100% EtOAc 내지 CH2Cl2중 10% MeOH)에 의해 정제하였다 (융점 168-179℃). MS (APCI): 513 (M+H).
<실시예 21>
(S)-3-(3-tert-부틸-벤조[b]티오펜-2-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16a에 따라 (S)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 J-10 (S); 0.052 g, 0.19 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(3-tert-부틸-벤조[b]티오펜-2-일)에스테르 (실시예 BB-8; 0.080 g, 0.21 m㏖), 탄산칼륨 (0.029 g, 0.21 m㏖) 및 DMF (1.0 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1)를 통해 정제하여 고상물을 얻었다 (융점 207℃).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.86-0.92 (m, 6H), 1.56 (s, 9H) 1.85-1.95 (m, 2H), 2.09-2.21 (m, 3H), 2.52 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 6.62 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 9.14 (s, 1H).
<실시예 22>
3-(3-tert-부틸-벤조[b]티오펜-2-일-술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16a에 따라 4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 E-34; 0.20 g, 0.73 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(3-tert-부틸-벤조[b]티오펜-2-일)에스테르 (실시예 BB-8; 0.302 g, 0.803 m㏖), 탄산칼륨 (0.11 g, 0.80 m㏖) 및 DMF (2.0 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (융점 92-94℃).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.93-0.99 (m, 6H), 1.61 (s, 9H), 2.13-2.28 (m, 3H), 2.47-2.71 (m, 3H), 2.99 (d, 1H), 4.50 (dd, 2H), 7.09-7.28 (m, 5H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.93 (d, 1H).
<실시예 23>
4-히드록시-3-(5-히드록시메틸-2-이소프로필-티오펜-3-일술파닐)-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16b에 따라 4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 E-20; 0.200 g, 0.75 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-이소프로필-티오펜-3-일]에스테르 (실시예 BB-9; 0.377 g, 0.83 m㏖), NEt3(0.209 ㎖, 1.50 m㏖) 및 아세토니트릴 (1.5 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 정제의 한 부분으로, 조 커플링된 생성물을 THF 50 ㎖에 용해함으로써 실릴에테르를 절단한 후, 테트라부틸암모늄플루오라이드의 1.0M THF 용액 (1.5 ㎖, 1.5 m㏖)으로 처리하였다. 30분 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 그 후, 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 그 다음, 얻어진 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중 3% MeOH)하여 표제 화합물을 얻었다 (융점 52-54℃).
1H NMR (CDCl3): δ 0.96-1.03 (m, 6H), 1.32 (t, 6H), 1.92-2.09 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.49 (d, 1H), 2.66 (t, 2H), 2.93 (d, 1H), 3.71 (sept., 1H), 4.57 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.84 (bs, 1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.83 (s, 1H).
<실시예 24>
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16a에 따라 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 E-1; 0.22 g, 0.78 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐)에스테르 (실시예 BB-2; 0.33 g, 0.90 m㏖), 탄산칼륨 (1.0 g, 7.2 m㏖) 및 DMF (4 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2중 10% MeOH)하여 표제 화합물을 얻었다 (융점 138-141℃).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.90-0.96 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.85 (s, 3H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 4H), 2.70-2.82 (m, 3H), 2.93 (ABXq의 d, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.92 (br s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
<실시예 25>
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티아졸-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16a에 따라 4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티아졸-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 E-2; 0.25 g, 0.95 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐)에스테르 (실시예 BB-2; 0.42 g, 1.15 m㏖), 탄산칼륨 (0.52 g, 3.76 m㏖) 및 DMF (5 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2중 5% MeOH)하여 표제 화합물을 얻었다 (융점 108-110℃).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.91-0.95 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.92 (s, 3H), 2.18-2.24 (m, 3H), 2.77 (ABXq의 d, 1H), 2.96 (ABXq의 d, 1H), 3.06 (br t, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.90 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.67 (d, 1H).
<실시예 26>
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온
일반적인 방법 16a에 따라 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온 (실시예 E-6; 0.33 g, 1.2 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐)에스테르 (실시예 BB-2; 0.51 g, 1.4 m㏖), 탄산칼륨 (0.48 g, 3.5 m㏖) 및 DMF (5 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2중 5% MeOH)하여 표제 화합물을 얻었다 (융점 98-100℃).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.86-0.92 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.87 (s, 3H), 2.15-2.20 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.71 (ABXq의 d, 1H), 2.83-2.95 (m, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.89 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.20 (d, 1H).
<실시예 27>
N-(4-{2-[5-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-2-이소프로필-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]-에틸}-티아졸-2-일)-아세트아미드
일반적인 방법 16a에 따라 N-{4-[2-(4-히드록시-2-이소프로필-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일)-에틸]-티아졸-2-일}-아세트아미드 (실시예 E-13; 0.49 g, 1.5 m㏖), 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐)에스테르 (실시예 BB-2; 0.66 g, 1.8 m㏖), 탄산칼륨 (0.83 g, 6.0 m㏖) 및 DMF (5 ㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2중 5% MeOH)하여 표제 화합물을 얻었다 (융점 128-130℃).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.86-0.92 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.85 (s, 3H), 2.05 (m, 5H), 2.17 (m, 1H), 2.59-2.67 (m, 3H), 2.92 (ABXq의 d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.89 (br s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 11.92 (br s, 1H), 12.00 (s, 1H).
상기 표 L은 본 발명의 화합물을 라세미체로서 보여주나; R 및 S 형태는 본 발명의 범위내에 속한다. S 형태가 바람직하다.
표 L의 실시예 28 내지 60에 상응하는 화합물 명칭은 아래와 같다.
실시예 28: 3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 29: 3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티아졸-5-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 30: 3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 31: 3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(5-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 32: 3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 33: 3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-이소프로필-티아졸-5-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 34: 3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(5-이소프로필-티아졸-4-일)-에틸]- 5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 35: 3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 36: 3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-(2-푸란-3-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 37: 3-(2-tert-부틸-4-히드록시-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 38: 3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 39: 3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시 6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 40: 3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(1H-피라졸-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 41: 3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-[2-(1H-피라졸-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 42: 3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리미딘-5-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 43; 3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리미딘-5-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 44: 6-[2-(2-아미노-피리미딘-5-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 45: 3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-[2-(2-아미노-피리미딘-5-일)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 46: 3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티아졸-4-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 47: (S)-4-히드록시-6-이소프로필-3-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-페네틸-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 48: (S)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-3-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 49: 3-(2-아미노-7-이소프로필-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 50: (S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 51: (S)-3-(2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 52: (R)-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 53: 3-(2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 54: 3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 55: 3-(2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 56: 3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 57: 3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 58: 3-[2-tert-부틸-4-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-페닐술파닐]-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 59: 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-술폰산 {5-tert-부틸-4-[4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐]-2-메틸-페닐}-아미드; 및
실시예 60: 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-술폰산 {5-tert-부틸-4-[4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-(2-피리딘-3-일-에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐]-2-메틸-페닐}-아미드;
실시예 61: 3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인돌-5-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 62: 3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 63: (S)-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 64: 3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(3-메틸-티오펜-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 65: 3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(3-메틸-티오펜-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 66: 3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 67: 3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 68: 4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-3-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 69: 4-히드록시-3-(6-tert-부틸-인돌-5-일술파닐)-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로피란-2-온;
실시예 70: (S)-N-[6-tert-부틸-5-(4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-[2-(4-히드록시-페닐)에틸]-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐)-인돌린-1-일]-(4-시아노페닐)술폰아미드;
실시예 71: (S)-6-tert-부틸-5-{4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐}-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
실시예 72: (S)-3-(6-tert-부틸-인돌-5-일-술파닐)-4-히드록시 6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 73: (S)-3-(6-tert-부틸-1H-인돌-5-일-술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-페네틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 74: (S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 75: (S)-4-히드록시-6-이소프로필-3-(6-이소프로필-3H-벤조이미다졸-5-일술파닐)-6-(2-페네틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 76: (S)-5-(4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-페네틸-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐)-6-이소프로필-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온;
실시예 77: (S)-3-(6-tert-부틸-3H-벤조이미다졸-5-일-술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-페네틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 78: (S)-5-tert-부틸-6-(4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-(2-페네틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온;
실시예 79: (S)-N-[5-tert-부틸-6-(4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-페네틸-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐)-벤조티아졸-2-일]-메탄술폰아미드;
실시예 80: 6-tert-부틸-5-(4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-페네틸-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르;
실시예 81: 6-tert-부틸-5-(4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-페네틸-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐)-1H-인돌-2-카르복실산;
실시예 82: 3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[(2-(3-티오페닐)-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 83: (S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 84: 3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 85: (S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 86: (S)-N-[5-tert-부틸-6-(4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-(2-페네틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐)-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드;
실시예 87: (S)-N-{5-tert-부틸-6-(4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-(2-티오펜-3-일-에틸-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐)-벤조티아졸-2-일}-4-시아노벤젠술폰아미드;
실시예 88: (S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 89: 6-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 90: (S)-3-(6-tert-부틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
실시예 91: (S)-3-(6-tert-부틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[(2-(3-티오페닐)-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온; 및
실시예 92: 4-(6-tert-부틸-5-{4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐}-2,3-디히드로-인돌-1-술포닐)-벤조니트릴.
상기 방법에 의해 제조될 수 있는 다른 화합물에는
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(3-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(3-메틸-티오펜-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-시클로펜틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-시클로펜틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-시클로펜틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-1-히드록시-인단-5-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-1-히드록시-인단-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-1-히드록시-인단-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-푸란-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(3-히드록시메틸-푸란-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시메틸-푸란-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-메틸-푸란-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(3-메틸-푸란-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-푸란-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-시클로펜틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-(2-푸란-3-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-1-히드록시-인단-5-일술파닐)-6-(2-푸란-3-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시메틸-티아졸-5-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티아졸-4-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(5-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
6-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
6-[2-(2-아미노-티아졸-5-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-이소티아졸-4-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-이소티아졸-5-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-이소티아졸-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-옥사졸-5-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인돌-5-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인돌-5-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-[2-(1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
6-[2-(1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-[2-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
6-[2-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인돌-4-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인돌-4-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인다졸-4-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인다졸-4-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-[2-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
6-[2-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-6-히드록시메틸-5-메틸-피리딘-3-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-5-메틸-피리딘-3-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(3-tert-부틸-2-히드록시메틸-6-메틸-피리딘-4-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(5-tert-부틸-2-메틸-피리딘-4-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-tert-부틸-5-히드록시메틸-티오펜-3-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-tert-부틸-티오펜-3-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
6-[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-3-(2-tert-부틸-5-메틸-티오펜-3-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-5-메틸-티오펜-3-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
6-[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-3-(4-tert-부틸-5-히드록시메틸-티오펜-3-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
6-[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-3-(3-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-티오펜-2-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(3-tert-부틸-5-메틸-티오펜-2-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(3-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-티오펜-2-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(3-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-티오펜-2-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-1H-인돌-5-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-1H-인돌-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(7-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(7-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
N-(7-tert-부틸-6-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐}-4-메틸-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드;
N-(7-tert-부틸-6-{4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐}-4-메틸-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드;
N-(7-tert-부틸-6-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐}-4-메틸-벤조티아졸-2-일)-메탄술폰아미드;
N-(7-tert-부틸-6-{4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐}-4-메틸-벤조티아졸-2-일)-메탄술폰아미드;
3-(7-tert-부틸-2-디메틸아미노-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(7-tert-부틸-2-디메틸아미노-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(7-tert-부틸-2-히드록시-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(7-tert-부틸-2-히드록시-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-6-히드록시메틸-5-메틸-피리딘-3-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(3-tert-부틸-2-히드록시메틸-6-메틸-피리딘-4-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(6-tert-부틸-1H-인돌-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(7-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
N-{7-tert-부틸-6-[4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐]-4-메틸-벤조티아졸-2-일}-아세트아미드;
N-{7-tert-부틸-6-[4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐]-4-메틸-벤조티아졸-2-일}-메탄술폰아미드;
3-(7-tert-부틸-2-디메틸아미노-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(7-tert-부틸-2-히드록시-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-시클로헥실-4-히드록시-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-시클로펜틸-4-히드록시-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-n-펜틸-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-시클로헥실-4-히드록시-6-(2-티오펜-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-시클로펜틸-4-히드록시-6-(2-티오펜-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-n-펜틸-6-(2-티오펜-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-시클로헥실-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-시클로펜틸-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-n-펜틸-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-n-펜틸-6-페네틸-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-시클로헥실-4-히드록시-6-페네틸-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-시클로펜틸-4-히드록시-6-페네틸-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-프로필-3-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-6-시클로헥실-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-3-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-6-시클로펜틸-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-3-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(6-tert-부틸-1H-인돌-5-일-술파닐)-4-히드록시-6-프로필-6-(2-페네틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(6-tert-부틸-1H-인돌-5-일-술파닐)-6-시클로헥실-4-히드록시-6-(2-페네틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(6-tert-부틸-1H-인돌-5-일-술파닐)-6-시클로펜틸-4-히드록시-6-(2-페네틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(6-tert-부틸-1H-인돌-5-일-술파닐)-4-히드록시-6-펜틸-6-(2-페네틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-펜틸-5,6-디히드로-피란-2-온;
(S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-시클로헥실-6-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-피란-2-온; 및
(S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-시클로펜틸-6-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-피란-2-온이 있다.
본 발명의 화합물을 그의 HIV-1 프로테아제 시험관내 억제 및 HIV 감염된 임파구에서의 그의 항바이러스성 효능에 대하여 평가하였고, 그 결과는 표 1에 나타내었다. 두 참고 약제에는 하기 약제가 포함된다.
두 참고 약제 1 및 2는 문헌 [Hagen, et al., J. Med. Chem., 1997;40:3707-3711]에 개시된 바와 같이 최선의 화합물이다. 이들 참고 화합물은 페닐에 위치한 극성 치환체 및 페네틸 잔기의 부분으로 인해 특히 양호한 항바이러스 활성을 갖는다고 인식되었다. 문헌 [S. Vander Roest, et al., 37thInterscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 28-October 1, 1997, Toronto, Canada Abstract I-84]에 개시된 치환체에서, 참고 약제 1 및 2가, 많은 연관된 극성 치환된 페닐 및 페네틸 유도체에 대하여 마우스에서 비교적으로 양호한 약물동력학을 갖는 것으로 밝혀졌다. 즉, 참고 약제 1 및 2는 시험관 내 및 생체 내에서 본 발명의 화합물에 대한 우수한 비교 약제를 대표한다.
하기 부분은 본 발명의 화합물의 효능 및 잇점을 나타내는데 사용되는 시험관 내 및 생체 내 분석을 위한 실험 방법론을 제공한다.
HIV 프로테아제 분석
재료
재조합 HIV-1 프로테아제 (>96 % 순도) 및 HIV 프로테아제 기질 III (운데카펩티드 H-His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-Nph-Glu-Ala-Nle-Ser-NH2, 97%의 순도)는 미국 펜실바니아주 킹 오프 프러시아 소재 바켐 바이오사이언스 인크. (Bachem Bioscience Inc.)에서 구입하였다.
방법
문헌 [Tummino, et al.,Archives of Biochemistry and Biophysics,1995;316:523]의 방법을 이용하였다. Ki값의 결정을 위해서, 최종 농도 6.0 nM의 HIV-1 프로테아제를 분석 완충액 (80 mM MES, 160 mM NaCl, 1.0 mM EDTA, 0.1% 폴리에틸렌 글리콜(Mr 8000) pH 6.2, 37℃(총 부피, 100 & 1)) 중에 억제제, 40 μM 기질 III 및 1.0% Me2SO를 함유하는 용액에 가하였다. 글리세롤 대신에 폴리에틸렌 글리콜을 분석에 사용한 것은 폴리에틸렌 글리콜이 보다 효과적인 프로테아제 안정화제인 것으로 보고되었기 때문이었다 [Jordan, et al.,J. Biol. Chem., 1992;267:20028]. 사용된 최종 억제제 농도는 0 (어떤 실험에서는 0.1, 0.2), 0.5, 1, 2, 5, 10, 20, 50 및 100 μM이었다. 용액을 혼합하고, 5분 동안 배양하고, 반응물을 최종 2%인 트리플루오로아세트산을 가하여 켄칭하였다. 기질의(leu-p-니트로-phe) 결합을 효소에 의해서 분해하고, 역상 HPLC에 의해서 기질 및 생성물을 분리하였다. 220 nm에서 흡광도를 측정하고, 피크 면적을 결정하고, 생성물로의 전환율을 사용하여 대조군 백분율을 계산하였다 (=[% 전환(+억제제)/% 전환(-억제제)]×100).
세포 감염 분석
XTT 세포병변 방법을 이용하여 CEM 세포 유도된 임파구에서 화합물을 시험하였고, 써던 리서치 인스티튜트 (Southern Research Institute)에서 수행하였다 [Buckheit, et al.,Antiviral Res., 1993;21:247; Weislow, et al.,J. Nat. Cancer Inst., 1989;81:577]. 화합물 농도는 0.32, 1, 3.2, 10, 32 및 100 μM이었다. EC50은 비처리된 대조군에 비하여 HIV 세포병변 효과를 50% 감소시키는 약제의 농도를 나타낸다. 약제의 세포 독성은 비감염된 세포 생존의 50%를 억제하는 제제의 농도를 나타내는 TC50으로 평가하였다.
표 1은 HIV 프로테아제 분석 Ki및 항바이러스 효능 (EC50, TC50, TI) 스크린의 결과를 포함하며, 여기서 TI는 치료지수 (TC50/EC50)이다.
마우스 혈중 수준
샤를 리버 (Charles River) CD-1 마우스에게 가비지 (gavage)에 의해 경구로 25 ㎎/㎏ 약물 용액을 투여하였다. 경구로 투여할 경우, 화합물을 0.1N NaOH (20% 최종 부피)에 용해시킨 후, 0.5% 메틸셀룰로오스 (80% 최종 부피)를 가하였다. 매번 심장 천자를 통해 5 마리의 마우스로부터 혈액을 모으고, 헤파린을 함유한 15㎖ 짜리 원심분리 튜브에 놓았다. 분석할 때까지 혈청을 200 ㎕ 분취액으로 -80℃에서 저장하였다.
혈청을 실온에서 녹인 후, 각 바이알에 아세토니트릴 400 ㎕를 가하고, 교반하였다. 원심분리한 후, 상등액을 제거하고, 48℃에서 질소 증발기 (evaporator)에서 증발시켰다. 그 후, 잔여물을 HPLC 분석을 위해 75% 물/25% CH3CN 용액 200 ㎕에서 분해하였다. HPLC 분석에는 0.1% TFA 함유 25 mM 인산칼륨 완충액 (pH 3.0)을 갖는 Zorbax RX-C8 컬럼 (4.6×150 ㎜)이 사용되었다. 모빌 상들은 다양한 %의 두 완충액 혼합물로 이루어져 있었다 (완충액 A - 90% 완충액, 10% CH3CN, 및 완충액 B - 30% 완충액, 70% CH3CN). 흡광도는 260 nM 파장에서 결정하였다.
시험한 각 약물에 대해 0.5 내지 50 ㎍/㎖ 범위의 표준 곡선을 사용하였다. DMSO 중 1 ㎎/㎖ 약물의 원액으로부터 물 중 약물의 10배 최종 농도 용액을 제조하였다. 그 후, 상기 기재된 마우스로부터 얻은 마우스 혈청에서 최종 1:10 희석하였다.
참고 약제 및 본 발명의 화합물을 시험한 결과는 표 2에 나타나 있다.
래트 및 개 혈중 수준
개 및 래트에서 약물동력학 분석의 방법은 유사하였다. 개 연구에서, 2 마리의 개에게 용액으로 HIV 프로테아제 억제제 10 ㎎/㎏을 경구로 1회 투여하였다. 프로테아제 억제제를 0.1N NaOH에 용해시킨 후, 용해도에 따라 등장성 인산염 완충액 또는 물로 완충시키거나 희석시켰다. 래트 연구에서, 2 마리의 수컷 래트에게0.5% 메틸셀룰로오스에 현탁된 HIV 프로테아제 억제제 10 ㎎/㎏ 가비지 투여량을 경구로 1회 투여하였다. IV 투여를 위해, 화합물을 10 ㎎/㎖의 농도로 0.1N 수산화나트륨에 용해시켰다. IV 투여는 볼루스 (bolus)였다. 투여전 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8, 12 및 24 시간에 혈액을 샘플링하였다. HPLC 방법을 이용하여 HIV 프로테아제 억제제에 대해 혈청 샘플을 분석하였다. 상기 방법은 아세토니트릴에 의한 혈청 단백질 침전, HIV 프로테아제억제제 및 내부 표준의 역상 크로마토그래피 분리, 및 UV 검출에 의한 정량을 수반하였다. 몇몇 혈청 샘플을 주사하기 전에 증발에 의해 농축하였다. WinNonlin을 이용하여 개별 래트-혈청 농도-시간 곡선의 비컴파트먼트 분석에 의해 약물동력학 파라미터를 결정하였다. 관찰된 최고 농도 (Cmax) 및 이 농도에서의 시간 (tmax)을 기록하였다. 선형 사다리꼴 법칙 (linear trapezoidal rule)을 이용하여 면적하 농도-시간 곡선 (AUC) 값을 얻었다. 개 및 래트에서의 약물동력학 연구의 결구는 표 3에 나타나 있다.
표 1은 본 발명의 화합물이 μM 및 서브-μM 농도에서 HIV 병원성으로부터 세포를 보호하는, HIV 감염된 세포에서의 활성 뿐만 아니라 HIV 프로테아제 효소를 억제하는 (Ki's) 양호 내지 우수한 활성을 갖는다고 지시한다. 당분야의 히드록실화 및 아민화된 화합물중 최선의 화합물인 표 1의 두 참고 약제는 항 바이러스 수준에서 본 발명의 화합물과 전체적으로 비교할만하다. 본 발명의 화합물은 항바이러스 활성만 있는 것이 아니라, 참고 약제의 아민 및 페놀의 일부 감소된 대사로 인해 약물동력학 파라미터에 유의한 영향을 미치는 반면, 특정 헤테로사이클은 충분히 참고 약제의 극성기를 모방할 수 있다는 예상치 못한 사실을 밝혀내었다.
본 발명의 특정 화합물 및 참고 약제에 대한 마우스 약물동력학 연구로부터의 결과는 표 2에 나타나 있다. 래트 및 개에서의 특정 화합물 및 참고 약제의 경구 약물동력학에 대한 결과는 표 3에 나타나 있다. 래트에서 참고 약제와 비교한 약물동력학은 표 4에 나타나 있다.
표 2의 결과는 참고 약제에 대하여 본 발명의 화합물의 Cmax및 T1/2가 명백히 개선되었음을 나타낸다. 표 3의 결과는 본 발명의 화합물의 약물동력학적 잇점이 마우스에 제한되지 않으며 래트 및 개에서도 명백하다는 것을 나타낸다. 이러한 모든 데이타는 극성 히드록실화 및 아민화된 페닐기를 모방하는 헤테로사이클을 선택하는 것이 최선의 참고 약제에 대하여 예상치 못한 양호한 약물동력학을 갖게 한다는 예측하지 못한 관찰을 지지한다.
a혈청내에서 도달된 최고 농도.
b약제의 반감기.
a혈청내에서 도달된 최고 농도.
b약제의 반감기.
a약제의 반감기.

Claims (48)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    식 중, R1은 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
    R2는 H, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R3은 H, (CR'2)nOR, (CR'2)nN(R)2, (CR'2)nNR'COR, (CR'2)nCO2R, (CR'2)nOCOR, (CR'2)nCON(R)2, (CR'2)nOCON(R)2, (CR'2)nR, (CR'2)nNR'CON(R)2, (CR'2)nNR'CO2R, (CR'2)nOSO2N(R)2, (CR'2)nNR'SO2OR, (CR'2)nNR'SO2N(R)2, (CR'2)nOSO2R, (CR'2)nNR'SO2R, (CR'2)nSOpR, (CR'2)nNR'CSN(R)2, (CR'2)nNR'C(NR')N(R)2, (CR'2)nSO2N(R)2, (CR'2)nC(NR')N(R)2, (CR'2)nCOR, O(CR'2)mOR, NR(CR'2)mOR, F, Cl, Br, CF3, CN, 또는 =O이고;
    R4, R5및 R6은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, (CR'2)nOR, (CR'2)nN(R)2, F, Cl, Br, CN, CF3, =O, (CR'2)pNR'COR, (CR'2)pSOpR, (CR'2)pR, (CR'2)pOCOR, O(CR'2)mOR, NR(CR'2)mOR, (CR'2)pNR'CON(R)2, (CR'2)pOCON(R)2, (CR'2)pNR'CO2R, (CR'2)pCOR, (CR'2)pCO2R, (CR'2)pCON(R)2, (CR'2)pNR'SO2R, (CR'2)pSO2N(R)2, (CR'2)pNR'SO2OR, (CR'2)pOSO2N(R)2, (CR'2)pNR'SO2N(R)2, (CR'2)pC(NR')N(R)2, (CR'2)pNR'C(NR')N(R)2, (CR'2)pHet이고;
    R1-R3또는 R4-R6중 두개는 함께 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 총 고리원자수 5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
    n은 0 내지 3의 정수이고;
    m은 2 내지 4의 정수이고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    R7은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
    R은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 이들 모두는 임의로 F, Cl, Br, OR', CN, CO2R', N(R')2, NR'COR', CF3, 또는 =O에 의해 치환되고;
    R'는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
    R"는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는 N(R')2이고;
    Ar1및 Ar2는 독립적으로 페닐 또는 Het이되, 단, 하나 이상의 Ar은 Het이고;
    Het는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 5 또는 6의 헤테로사이클이거나, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 9 또는 10의 융합된 헤테로사이클이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 5의 카보사이클이고;
    R2가 H ,또는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 이소프로필 또는 t-부틸이고;
    R2가 H, 메틸 또는 에틸이고;
    R3이 H, (CR'2)nOR, (CR'2)nN(R)2, (CR'2)nNR'COR, (CR'2)nCO2R, (CR'2)nOCOR, (CR'2)nCON(R)2, (CR'2)nOCON(R)2, (CR'2)nNR'CON(R)2, (CR'2)nNR'CO2R,(CR'2)nOSO2N(R)2, (CR'2)nNR'SO2OR, (CR'2)nNR'SO2N(R)2, (CR'2)nOSO2R, (CR'2)nNR'SO2R, (CR'2)nSOpR, (CR'2)nNR'CSN(R)2, (CR'2)nCOR, O(CR'2)mOR, NR(CR'2)mOR, F, Cl, Br, CF3, CN 또는 =O이고;
    R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, F, Cl, Br, CN, CF3, =O, (CR'2)pNR'COR, (CR'2)pSOpR, (CR'2)pNR'CON(R)2, (CR'2)pOCON(R)2, (CR'2)pNR'CO2R, (CR'2)pCOR, (CR'2)pCO2R, (CR'2)pCON(R)2, (CR'2)pNR'SO2R, (CR'2)pSO2N(R)2, (CR'2)pNR'SO2OR, (CR'2)pOSO2N(R)2, (CR'2)pHet이고, R1-R3또는 R4-R6중 두개는 함께 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 총 고리원자수 5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
    n이 0 내지 3의 정수이고;
    m이 2 내지 4의 정수이고;
    p가 0 내지 2이고;
    R7이 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
    R이 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 이들 모두는 임의로 F, Cl, Br, OR', N(R')2, NR'COR', CF3또는 =O에 의해 치환되고;
    R'가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
    R"가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는 N(R')2이고;
    Ar1이 페닐 또는 Het이고;
    Ar2가 Het (여기서, Het는 푸란, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥솔란, 디옥산, 술폴란에서 선택된, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 5 또는 6의 헤테로사이클; 또는 벤조푸란, 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린 및 퀴녹살린에서 선택된, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 9 또는 10의 융합된 헤테로사이클임)인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 이소프로필 또는 t-부틸이고;
    R2가 H, 메틸 또는 에틸이고;
    R3이 H, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, (CH2)nNR'COR, (CH2)nCON(R)2, (CH2)nOCON(R)2,(CH2)nNR'CON(R)2, (CH2)nNR'CO2R, (CH2)nOSO2N(R)2, (CH2)nNR'SO2OR, (CH2)nNR'SO2N(R)2, (CH2)nOSO2R, (CH2)nNR'SO2R, (CH2)nSO2R, (CH2)nNR'CSN(R)2, (CH2)nCOR, O(CH2)mOR', NR(CH2)mOR' 또는 C(CH3)2OR'이고;
    R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, F, Cl, Br, CN, CF3, =O, (CH2)pNR'COR, (CH2)pNR'CON(R)2, (CH2)pOCON(R)2, (CH2)pNR'CO2R, (CH2)pCOR, (CH2)pCON(R)2, (CH2)pNR'SO2R, (CH2)pNR'SO2OR, (CH2)pOSO2N(R)2(여기서, p는 0 내지 2임)이거나, R4및 R5는 함께 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 총 고리원자수 5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
    n이 0 내지 3의 정수이고;
    m이 2 내지 4의 정수이고;
    R7이 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
    R이 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클일 수 있으며, 이들 모두는 임의로 F, Cl, Br,OR', N(R')2, NR'COR' 또는 =O에 의해 치환되고;
    R'가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
    R"가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는 N(R')2이고;
    Ar1이 페닐이고;
    Ar2가 푸란, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥솔란, 디옥산, 술폴란에서 선택된, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 5 또는 6의 헤테로사이클; 또는 벤조푸란, 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린 및 퀴녹살린에서 선택된, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 9 또는 10의 융합된 헤테로사이클인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
    R2가 H, 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R3이 H, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, (CH2)nNR'COR, (CH2)nCON(R)2, (CH2)nOCON(R)2,(CH2)nNR'CON(R)2, (CH2)nNR'CO2R, (CH2)nOSO2N(R)2, (CH2)nNR'SO2OR, (CH2)nNR'SO2N(R)2, (CH2)nOSO2R, (CH2)nNR'SO2R, (CH2)nSO2R, (CH2)nCOR, O(CH2)mOR, NR(CH2)mOR, C(CH3)2OR', F, Cl, Br, CF3또는 =O이고;
    R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, F, Cl, Br, =O, (CH2)pNR'COR, (CH2)pNR'CON(R)2, (CH2)pOCON(R)2, (CH2)pNR'CO2R, (CH2)pCOR, (CH2)pCON(R)2, (CH2)pNR'SO2R, (CH2)pNR'SO2OR, (CH2)pOSO2N(R)2(여기서, p는 0 내지 2임)이고;
    R4및 R5가 함께 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 총 고리원자수 5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
    n이 0 내지 3의 정수이고;
    m이 2 내지 4의 정수이고;
    R7이 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
    R이 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클일 수 있으며, 이들 모두는 임의로 F, Cl, Br,OR', N(R')2, NR'COR' 또는 =O에 의해 치환되고;
    R'가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
    R"가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는 N(R')2이고;
    Ar1이 페닐 또는 Het이고;
    Ar2가 Het (여기서, Het는 푸란, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥솔란, 디옥산, 술폴란에서 선택된, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 5 또는 6의 헤테로사이클; 또는 벤조푸란, 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린 및 퀴녹살린에서 선택된, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 9 또는 10의 융합된 헤테로사이클임)인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이고;
    R2가 H 또는 메틸이고;
    R3이 H, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, (CH2)nNR'COR, (CH2)nCON(R)2, (CH2)nOCON(R)2, (CH2)nNR'CON(R)2, (CH2)nNR'CO2R, (CH2)nOSO2N(R)2, (CH2)nNR'SO2OR, (CH2)nNR'SO2N(R)2,(CH2)nOSO2R, (CH2)nNR'SO2R, (CH2)nSO2R, (CH2)nCOR, O(CH2)mOR', NR(CH2)mOR', C(CH3)2OR', F, Cl, Br, CF3또는 =O이고;
    R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, F, Cl, Br, CF3, (CH2)pNR'COR, (CH2)pNR'CON(R)2, (CH2)pOCON(R)2, (CH2)pNR'CO2R, (CH2)pCOR, (CH2)pCON(R)2, (CH2)pNR'SO2R, (CH2)pNR'SO2OR, (CH2)pOSO2N(R)2, (CH2)pHet (여기서, p는 0 내지 2임)이고;
    R4-R6중 두개는 함께 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 총 고리원자수 5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
    n이 0 내지 3의 정수이고;
    m이 2 내지 4의 정수이고;
    R7이 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
    R이 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 이들 모두는 임의로 F, Cl,Br, OR', N(R')2, NR'COR' 또는 =O에 의해 치환되고;
    R'가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
    R"가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는 N(R')2이고;
    Ar1이 푸란, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥솔란, 디옥산, 술폴란에서 선택된, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 5 또는 6의 헤테로사이클; 또는 벤조푸란, 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린 및 퀴녹살린에서 선택된, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 9 또는 10의 융합된 헤테로사이클이고;
    Ar2가 페닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 이소프로필 또는 t-부틸이고;
    R2가 H 또는 메틸이고;
    R3이 H, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, (CH2)nOCON(R)2, (CH2)nNR'CON(R)2, (CH2)nNR'CO2R, (CH2)nOSO2N(R)2, (CH2)nNR'SO2OR, (CH2)nNR'SO2N(R)2, (CH2)nNR'SO2R,(CH2)nSO2R, O(CH2)mOR', NR(CH2)mOR' 또는 C(CH3)2OR'이고;
    R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, F, Cl, Br, =O, (CH2)pNR'COR, (CH2)pNR'CON(R)2, (CH2)pOCON(R)2, (CH2)pNR'CO2R, (CH2)pCOR, (CH2)pCON(R)2, (CH2)pNR'SO2R, (CH2)pNR'SO2OR, (CH2)pOSO2N(R)2(여기서, p는 0 내지 2임)이고;
    R4및 R5가 함께 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 총 고리원자수 5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
    n이 0 내지 3의 정수이고;
    m이 2 내지 4의 정수이고;
    R7이 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
    R이 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클일 수 있으며, 이들 모두는 임의로 F, Cl, Br, OR', N(R')2, NR'COR' 또는 =O에 의해 치환되고;
    R'가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
    R"가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는N(R')2이고;
    Ar1이 페닐이고;
    Ar2가 푸란, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피라졸, 테트라졸 또는 피리딘인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
    R2가 H, 메틸 또는 에틸 또는 이소프로필이고;
    R3이 H, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, (CH2)nNRCOR, (CH2)nCON(R)2, (CH2)nOCON(R)2, (CH2)nNR'CON(R)2, (CH2)nNR'CO2R, (CH2)nOSO2N(R)2, (CH2)nNR'SO2OR, (CH2)nNR'SO2N(R)2, (CH2)nOSO2R, (CH2)nNR'SO2R, (CH2)nSO2R, O(CH2)mOR, NR(CH2)mOR', C(CH3)2OR' 또는 =O이고;
    R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 1 내지 6의 시클로알킬, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, F, Cl, Br, =O, (CH2)pNR'COR, (CH2)pNR'CON(R)2, (CH2)pOCON(R)2, (CH2)pNR'CO2R, (CH2)pCOR, (CH2)pCON(R)2, (CH2)pNR'SO2R, (CH2)pNR'SO2OR, (CH2)pOSO2N(R)2(여기서, p는 0 내지 2임)이고;
    R4및 R5가 함께 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 총 고리원자수 5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
    n이 0 내지 3의 정수이고;
    m이 2 내지 4의 정수이고;
    R7이 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
    R이 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클일 수 있으며, 이들 모두는 임의로 F, Cl, Br, OR', N(R')2, NR'COR' 또는 =O에 의해 치환되고;
    R'가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
    R"가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는 N(R')2이고;
    Ar1이 티오펜, 티아졸, 피리딘, 벤조티오펜, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린이고;
    Ar2가 페닐 또는 Het (여기서, Het는 푸란, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥솔란, 디옥산, 술폴란에서 선택된, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 5 또는 6의 헤테로사이클; 또는 벤조푸란, 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린 및 퀴녹살린에서 선택된, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 9 또는 10의 융합된 헤테로사이클임)인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 이소프로필 또는 t-부틸이고;
    R2가 H, 메틸 또는 에틸이고;
    R3이 CH2OH, NH2, OCH2CH2OH, NHCOR, OSO2N(R)2, NR'SO2OR, NR'SO2R, 또는 OSO2R이고;
    R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 1 내지 6의 시클로알킬, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, F, Cl, Br, =O, (CH2)pNR'COR, (CH2)pNR'CON(R)2, (CH2)pOCON(R)2, (CH2)pNR'CO2R, (CH2)pCOR, (CH2)pCON(R)2, (CH2)pNR'SO2R, (CH2)pNR'SO2OR, (CH2)pOSO2N(R)2(여기서, p는 0 내지 2임)이고;
    R4및 R5가 함께 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 총 고리원자수 5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
    R7이 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
    R이 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클일 수 있으며, 이들 모두는 임의로 F, Cl, Br, OR', N(R')2, NR'COR' 또는 =O에 의해 치환되고;
    R'가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
    R"가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는 N(R')2이고;
    Ar1이 페닐이고;
    Ar2가 푸란, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥솔란, 디옥산, 술폴란에서 선택된, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 5 또는 6의 헤테로사이클; 또는 벤조푸란, 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린 및 퀴녹살린에서 선택된, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 9 또는 10의 융합된 헤테로사이클인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이고;
    R2가 H, 메틸이고;
    R3이 H, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2, (CH2)nNR'COR, (CH2)nCON(R)2, (CH2)nOCON(R)2, (CH2)nNR'CON(R)2, (CH2)nNR'CO2R, (CH2)nOSO2N(R)2, (CH2)nNR'SO2OR, (CH2)nNR'SO2N(R)2, (CH2)nOSO2R, (CH2)nNR'SO2R, (CH2)nSO2R, (CH2)nNR'CSN(R)2, (CH2)nCOR, O(CH2)mOR, NR(CH2)mOR', C(CH3)2OR', F, Cl, Br 또는 =O이고;
    R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 메틸, 에틸, OH, CH2OH, CH2CH2OH, F, Cl, NH2이고;
    R4-R6중 두개는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
    n이 0 내지 3의 정수이고;
    m이 2 내지 4의 정수이고;
    R7이 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
    R이 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클, 또는 질소함유 헤테로사이클이고, 이들 모두는 임의로 F, Cl, Br, OR', N(R')2, NR'COR' 또는 =O에 의해 치환되고;
    R'가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
    R"가 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는 N(R')2이고;
    Ar1이 푸란, 티오펜, 티아졸, 피리딘, 이미다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린이고;
    Ar2가 페닐인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이고;
    R2가 H, 메틸이고;
    R3이 H, (CH2)nOR, (CH2)nN(R)2또는 =O이고;
    R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 메틸, OH, CH2OH, CH2CH2OH, NH2또는 F이고;
    R7이 H, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
    R이 H, 메틸, 에틸, 페닐, 또는 CH2Ph이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클일 수 있으며;
    R"가 H, F 또는 CH3이고;
    Ar1이 푸란, 티오펜, 티아졸, 피리딘, 이미다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린이고;
    Ar2가 페닐인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R1이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이고;
    R2가 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
    R3이 H, NH2, OH, CH2OR, CH2N(R)2, CH2CON(R)2, CH2OSO2N(R)2, CH2NHSO2OR, CH2NHSO2R, CH2OSO2R, Cl, Br 또는 OCH2CH2OH이고;
    R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, OH, NH2, CH2OR, CH2N(R)2, =O, F, Cl, Br 또는 CH2NRCOR이고;
    R7이 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고;
    R이 H, 메틸, 에틸, Ph 또는 CH2Ph이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클일 수 있으며;
    R"가 H, F 또는 CH3이고;
    Ar1이 티오펜, 티아졸, 푸란, 피리딘, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린이고;
    Ar2가 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R1이 이소프로필 또는 t-부틸이고;
    R2가 H, 메틸 또는 에틸이고;
    R3이 H, NH2, OH, CH2OR, CH2N(R)2, CH2CON(R)2, OSO2N(R)2, NHSO2OR, NHSO2R, OSO2R 또는 OCH2CH2OH이고;
    R4, R5및 R6이 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, OH, NH2, CH2OR, CH2N(R)2, =O, F, Cl, Br 또는 CH2NRCOR이고;
    R7이 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고;
    R이 H, 메틸, 에틸, Ph, CH2Ph이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클일 수 있으며;
    R"가 H, F 또는 CH3이고;
    Ar1이 페닐이고;
    Ar2가 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R1이 이소프로필 또는 t-부틸이고;
    R2가 H, 메틸 또는 에틸이고;
    R3이 NH2, CH2OH, OCH2CH2OH 또는 CH2CH2OH이고;
    R4, R5및 R6이 독립적으로 H, NH2, CH2OH, =O, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
    R7이 이소프로필이고;
    R"가 H, F 또는 CH3이고;
    Ar1이 페닐이고;
    Ar2가 푸란, 티오펜, 이미다졸, 티아졸, 피라졸 또는 피리딘인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R1이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이고;
    R2가 H 또는 메틸이고;
    R3이 H, CH2OH, NH2또는 =O이고;
    R4, R5및 R6이 독립적으로 H, OH, CH2OH, NH2또는 F이고;
    R7이 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸 또는 시클로펜틸이고;
    R이 H, 메틸, 에틸, Ph, CH2Ph이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클일 수 있으며;
    R"가 H, F 또는 CH3이고;
    Ar1이 푸란, 티오펜, 이미다졸, 티아졸, 피라졸 또는 피리딘이고;
    Ar2가 페닐인 화합물.
  16. 1일 약 1 내지 약 50 ㎎/㎏ 또는 1일 3 g 이하의 범위로 항바이러스 유효 투여량을 제공하기에 충분한 양의 제1항의 화합물 및 제약학상 효과적인 담체를 포함하는, 레트로바이러스에 의해 유발된 감염증 또는 질병의 치료용 제약 조성물.
  17. 치료가 필요한 대상에게 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 레트로바이러스에 의해 유발된 감염증 또는 질병의 치료 방법.
  18. 치료가 필요한 대상에게 HIV 역전사효소 억제제와 함께 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 레트로바이러스에 의해 유발된 감염증 또는 질병의 치료 방법.
  19. 치료가 필요한 대상에게 AZT와 함께 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 레트로바이러스에 의해 유발된 감염증 또는 질병의 치료 방법.
  20. 치료가 필요한 대상에게 ddC와 함께 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 레트로바이러스에 의해 유발된 감염증 또는 질병의 치료 방법.
  21. 치료가 필요한 대상에게 HIV 프로테아제 억제제와 함께 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 레트로바이러스에 의해 유발된 감염증 또는 질병의 치료 방법.
  22. 제1항에 있어서, 3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-4-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-(2-푸란-3-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-(2-푸란-2-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-페네틸-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-페네틸-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[-2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-3-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-일-술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-페네틸-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(2-아미노-7-이소프로필-4-메틸-벤조티아졸-6-일-술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-페네틸-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(2-아미노-7-이소프로필-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-(6-{4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐}-4-이소프로필-7-메틸-벤조티아졸-2-일)-카르밤산 메틸 에스테르;
    (S)-3-(2-아미노-6-tert-부틸-벤조티아졸-4-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(3-tert-부틸-벤조[b]티오펜-2-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(3-tert-부틸-벤조[b]티오펜-2-일-술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-3-(5-히드록시메틸-2-이소프로필-티오펜-3-일술파닐)-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티아졸-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    N-(4-{2-[5-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-2-이소프로필-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]-에틸}-티아졸-2-일)-아세트아미드;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티아졸-5-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(5-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-이소프로필-티아졸-5-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(5-이소프로필-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-(2-푸란-3-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(1H-피라졸-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-[2-(1H-피라졸-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리미딘-5-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리미딘-5-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[2-(2-아미노-피리미딘-5-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-[2-(2-아미노-피리미딘-5-일)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티아졸-4-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-4-히드록시-6-이소프로필-3-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-페네틸-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-3-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-아미노-7-이소프로필-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (R)-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-[2-tert-부틸-4-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-페닐술파닐]-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    5-트리플루오로메틸-피리딘-2-술폰산 {5-tert-부틸-4-[4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐]-2-메틸-페닐}-아미드;
    5-트리플루오로메틸-피리딘-2-술폰산 {5-tert-부틸-4-[4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-(2-피리딘-3-일-에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐]-2-메틸-페닐}-아미드;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인돌-5-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(3-메틸-티오펜-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(3-메틸-티오펜-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-3-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-3-(6-tert-부틸-인돌-5-일술파닐)-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로피란-2-온;
    (S)-N-[6-tert-부틸-5-(4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-[2-(4-히드록시-페닐)에틸]-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐)-인돌린-1-일]-(4-시아노페닐)술폰아미드;
    (S)-6-tert-부틸-5-{4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐}-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (S)-3-(6-tert-부틸-인돌-5-일-술파닐)-4-히드록시 6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(6-tert-부틸-1H-인돌-5-일-술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-페네틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-4-히드록시-6-이소프로필-3-(6-이소프로필-3H-벤조이미다졸-5-일술파닐)-6-(2-페네틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-5-(4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-페네틸-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐)-6-이소프로필-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온;
    (S)-3-(6-tert-부틸-3H-벤조이미다졸-5-일-술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-페네틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-5-tert-부틸-6-(4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-(2-페네틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온;
    (S)-N-[5-tert-부틸-6-(4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-페네틸-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐)-벤조티아졸-2-일]-메탄술폰아미드;
    6-tert-부틸-5-(4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-페네틸-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-tert-부틸-5-(4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-페네틸-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐)-1H-인돌-2-카르복실산;
    3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[(2-(3-티오페닐)-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-N-[5-tert-부틸-6-(4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-(2-페네틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐)-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드;
    (S)-N-{5-tert-부틸-6-(4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-(2-티오펜-3-일-에틸-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐)-벤조티아졸-2-일}-4-시아노벤젠술폰아미드;
    (S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(6-tert-부틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(6-tert-부틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[(2-(3-티오페닐)-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온; 및
    4-(6-tert-부틸-5-{4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐}-2,3-디히드로-인돌-1-술포닐)-벤조니트릴에서 선택되는 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(3-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(3-메틸-티오펜-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-시클로펜틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-시클로펜틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-시클로펜틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(6-tert-부틸-1-히드록시-인단-5-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온; 및
    3-(6-tert-부틸-1-히드록시-인단-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온에서 선택되는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 3-(6-tert-부틸-1-히드록시-인단-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-푸란-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(3-히드록시메틸-푸란-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시메틸-푸란-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-메틸-푸란-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(3-메틸-푸란-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온; 및
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-푸란-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온에서 선택되는 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 3-(2-시클로펜틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-(2-푸란-3-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온; 및
    3-(6-tert-부틸-1-히드록시-인단-5-일술파닐)-6-(2-푸란-3-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온에서 선택되는 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시메틸-티아졸-5-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티아졸-4-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(5-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-(2-(2-아미노-티아졸-5-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-이소티아졸-4-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-이소티아졸-5-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-이소티아졸-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온; 및
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-옥사졸-5-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온에서 선택되는 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인돌-5-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인돌-5-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-[2-(1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[2-(1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-[2-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온; 및
    6-[2-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온에서 선택되는 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인돌-4-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인돌-4-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인다졸-4-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(1H-인다졸-4-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-[2-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온; 및
    6-[2-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-에틸]-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온에서 선택되는 화합물.
  29. 제1항에 있어서,3-(2-tert-부틸-6-히드록시메틸-5-메틸-피리딘-3-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-5-메틸-피리딘-3-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(3-tert-부틸-2-히드록시메틸-6-메틸-피리딘-4-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온; 및
    3-(5-tert-부틸-2-메틸-피리딘-4-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온에서 선택되는 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 3-(4-tert-부틸-5-히드록시메틸-티오펜-3-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-tert-부틸-티오펜-3-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-3-(2-tert-부틸-5-메틸-티오펜-3-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-5-메틸-티오펜-3-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-3-(4-tert-부틸-5-히드록시메틸-티오펜-3-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-3-(3-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-티오펜-2-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(3-tert-부틸-5-메틸-티오펜-2-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(3-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-티오펜-2-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온; 및
    3-(3-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-티오펜-2-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온에서 선택되는 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 3-(6-tert-부틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(6-tert-부틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(6-tert-부틸-1H-인돌-5-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(6-tert-부틸-1H-인돌-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(7-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온; 및
    3-(7-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온에서 선택되는화합물.
  32. 제1항에 있어서, N-(7-tert-부틸-6-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐}-4-메틸-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드;
    N-(7-tert-부틸-6-{4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐}-4-메틸-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드;
    N-(7-tert-부틸-6-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐}-4-메틸-벤조티아졸-2-일)-메탄술폰아미드;
    N-(7-tert-부틸-6-{4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐}-4-메틸-벤조티아졸-2-일)-메탄술폰아미드;
    3-(7-tert-부틸-2-디메틸아미노-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(7-tert-부틸-2-디메틸아미노-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(7-tert-부틸-2-히드록시-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온; 및
    3-(7-tert-부틸-2-히드록시-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온에서 선택되는 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 3-(2-tert-부틸-6-히드록시메틸-5-메틸-피리딘-3-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(3-tert-부틸-2-히드록시메틸-6-메틸-피리딘-4-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(6-tert-부틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(6-tert-부틸-1H-인돌-5-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(7-tert-부틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    N-{7-tert-부틸-6-[4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐]-4-메틸-벤조티아졸-2-일}-아세트아미드;
    N-{7-tert-부틸-6-[4-히드록시-6-이소프로필-2-옥소-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일술파닐]-4-메틸-벤조티아졸-2-일}-메탄술폰아미드;
    3-(7-tert-부틸-2-디메틸아미노-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(7-tert-부틸-2-히드록시-4-메틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-시클로헥실-4-히드록시-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-시클로펜틸-4-히드록시-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-n-펜틸-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-시클로헥실-4-히드록시-6-(2-티오펜-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-시클로펜틸-4-히드록시-6-(2-티오펜-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-n-펜틸-6-(2-티오펜-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-시클로헥실-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-6-시클로펜틸-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    3-(4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-n-펜틸-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-4-히드록시-6-n-펜틸-6-페네틸-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-시클로헥실-4-히드록시-6-페네틸-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-시클로펜틸-4-히드록시-6-페네틸-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-6-프로필-3-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-6-시클로헥실-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-3-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-6-시클로펜틸-4-히드록시-6-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-3-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일술파닐)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(6-tert-부틸-1H-인돌-5-일-술파닐)-4-히드록시-6-프로필-6-(2-페네틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(6-tert-부틸-1H-인돌-5-일-술파닐)-6-시클로헥실-4-히드록시-6-(2-페네틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(6-tert-부틸-1H-인돌-5-일-술파닐)-6-시클로펜틸-4-히드록시-6-(2-페네틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(6-tert-부틸-1H-인돌-5-일-술파닐)-4-히드록시-6-펜틸-6-(2-페네틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-펜틸-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-시클로헥실-6-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-피란-2-온; 및
    (S)-3-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일술파닐)-6-시클로펜틸-6-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-피란-2-온에서 선택되는 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 명칭이 (S)-3-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-메틸-페닐술파닐)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온인 화합물.
  35. 5-히드록시-6-메틸-5-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸]-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-티아졸-2-일-에틸)-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-티아졸-4-일-에틸)-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-티아졸-5-일-에틸)-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-5-[2-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-5-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-5-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-5-[2-(5-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-5-[2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-5-[2-(4-이소프로필-티아졸-5-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-5-[2-(5-이소프로필-티아졸-4-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-5-[2-(4-이소프로필-티아졸-2-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-[2-(2-아세틸아미노-티아졸-4-일)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-피리딘-2-일-에틸)-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-피리딘-4-일-에틸)-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-피리딘-3-일-에틸)-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-(2-푸란-2-일-에틸)-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-(2-푸란-3-일-에틸)-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-[2-(테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-티오펜-3-일-에틸)-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-티오펜-2-일-에틸)-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-3-일]-에틸}-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-{2-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-3-일]-에틸}-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-{2-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-2-일]-에틸}-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-5-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-5-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-5-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-[2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-[2-(1-트리틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-[2-(1H-피롤-3-일)-에틸]-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-5-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-피리미딘-5-일-에틸)-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-[2-(2-아미노-피리미딘-5-일)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-[2-(4-시아노-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-5-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸}-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-5-[2-(1H-인돌-5-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-{2-[2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-티아졸-4-일]-에틸}-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-5-[2-(4-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-5-[2-(3-메틸-티오펜-2-일)-에틸]-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-{2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-2-일]-에틸}-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-히드록시-5-[2-(3-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-[2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-[2-(2-에틸-5-플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르;
    5-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-플루오로-페닐]-에틸}-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르; 및
    5-히드록시-5-[2-(4-플루오로-2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 메틸 에스테르에서 선택되는 화합물.
  36. 4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티아졸-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티아졸-4-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티아졸-5-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(5-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(5-메틸-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-이소프로필-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-이소프로필-티아졸-5-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(5-이소프로필-티아졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-이소프로필-티아졸-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    N-{4-[2-(4-히드록시-2-이소프로필-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일)-에틸]-티아졸-2-일}-아세트아미드;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-4-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리딘-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-(2-푸란-2-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-(2-푸란-3-일-에틸)-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(테트라히드로-푸란-2-일)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-2-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-[2-(5-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-(2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(1H-피라졸-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(1H-피롤-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-피리미딘-5-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[2-(2-아미노-피리미딘-5-일)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-[2-(4-히드록시-2-이소프로필-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일)-에틸]-벤조니트릴;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-[2-(1H-인돌-5-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    2,2,2-트리플루오로-N-{4-[2-(4-히드록시-2-이소프로필-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일)-에틸]-티아졸-2-일}-아세트아미드;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(3-메틸-티오펜-2-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-[2-(3-히드록시메틸-티오펜-2-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[2-(2-에틸-5-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-플루오로-페닐]-에틸}-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온; 및
    6-[2-(4-플루오로-2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온에서 선택되는 화합물.
  37. (S)-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-티오펜-3-일-에틸)-헵탄산 에틸 에스테르;
    (R)-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-티오펜-3-일-에틸)-헵탄산 에틸 에스테르;
    5-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르, (S) 에난티오머;
    (R)-5-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르;
    5-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르 (R 및 S 이성질체);
    5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-헵탄산 에틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-헵탄산 에틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-헵탄산 에틸 에스테르;
    5-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르;
    5-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르;
    (S)-5-히드록시-5-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르;
    (R)-5-히드록시-5-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르;
    5-히드록시-6-메틸-3-옥소-5-(2-페닐-에틸)-헵탄산 에틸 에스테르 (R 및 S 이성질체);
    5-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르 (S 및 R 이성질체);
    5-{2-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-3-일]-에틸}-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르;
    (S)-5-히드록시-6-메틸-5-[2-(2-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르;
    (S)-5-[2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르;
    (S)-5-[2-(3,5-디플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르; 및
    (S)-5-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-5-히드록시-6-메틸-3-옥소-헵탄산 에틸 에스테르에서 선택되는 화합물.
  38. 하기 화학식 IA의 화합물.
    <화학식 IA>
    식 중, R4, R5및 R6은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, (CR'2)nOR, (CR'2)nN(R)2, F, Cl, Br, CN, CF3, =O, (CR'2)pNR'COR, (CR'2)pSOpR, (CR'2)pR, (CR'2)pOCOR, O(CR'2)mOR, NR(CR'2)mOR, (CR'2)pNR'CON(R)2, (CR'2)pOCON(R)2, (CR'2)pNR'CO2R, (CR'2)pCOR, (CR'2)pCO2R, (CR'2)pCON(R)2, (CR'2)pNR'SO2R, (CR'2)pSO2N(R)2, (CR'2)pNR'SO2OR, (CR'2)pOSO2N(R)2, (CR'2)pNR'SO2N(R)2, (CR'2)pC(NR')N(R)2, (CR'2)pNR'C(NR')N(R)2, (CR'2)pHet이고;
    R4-R6중 두개는 함께 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 총 고리원자수 5 또는 6의 고리를 형성할 수 있으며;
    n은 0 내지 3의 정수이고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    R7은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 6의 카보사이클이고;
    R은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nPh, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리원자수 5 또는 6의 (CH2)n헤테로사이클이고, N(R)2의 (R)2는 질소 함유 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 이들 모두는 임의로 F, Cl, Br, OR', CN, CO2R', N(R')2, NR'COR', CF3, 또는 =O에 의해 치환되고;
    R'는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고;
    R"는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, F, Cl, Br, OR' 또는 N(R')2이고;
    Ar2는 페닐 또는 Het (여기서, Het는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 고리원자수 5 또는 6의 헤테로사이클임)이다.
  39. 2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-티올;
    2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-티올;
    5-이소프로필-벤조티아졸-6-티올;
    2-아미노-7-이소프로필-4-메틸-벤조티아졸-6-티올;
    2-아미노-6-tert-부틸-벤조티아졸-4-티올;
    2-(메틸옥시카르보닐)아미노-4-이소프로필-7-메틸-벤조티아졸-6-티올;
    3-tert-부틸-2-메르캅토-벤조[b]티오펜;
    5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-이소프로필-3-메르캅토-티오펜;
    (5-tert-부틸-4-메르캅토-5-메틸-페닐)메탄올;
    (3-tert-부틸-4-메르캅토-페닐)메탄올; 및
    2-(5-tert-부틸-4-메르캅토-2-메틸-페닐)-에탄올에서 선택되는 화합물.
  40. 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일)에스테르;
    톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아미노-5-이소프로필-벤조티아졸-6-일)에스테르;
    톨루엔-4-티오술폰산 S-(5-이소프로필-벤조티아졸-6-일)에스테르;
    톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아미노-7-이소프로필-4-메틸-벤조티아졸-6-일)에스테르;
    톨루엔-4-티오술폰산 S-(4-이소프로필-2-메톡시카르보닐아미노-7-메틸-벤조티아졸-6-일)에스테르;
    톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아미노-6-tert-부틸-벤조티아졸-4-일)에스테르;
    톨루엔-4-티오술폰산 S-(3-tert-부틸-벤조[b]티오펜-2-일)에스테르;
    톨루엔-4-티오술폰산 S-[5-(tert-부틸-실라닐옥시메틸)-2-이소프로필-티오펜-3-일]에스테르;
    톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-tert-부틸-4-히드록시메틸-페닐)에스테르;
    톨루엔-4-티오술폰산 S-[2-tert-부틸-4-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-페닐]에스테르;
    벤젠술포노티오산, 4-메틸-, S-[2-(1,1-디메틸에틸)-5-메틸-4-[[[[(5-트리플루오로메틸)-2-피리디닐]술포닐]아미노]페닐]에스테르;
    6-tert-부틸-5-(톨루엔-4-술포닐술파닐)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    6-tert-부틸-5-(톨루엔-4-술포닐술파닐)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    톨루엔-4-티오술폰산 S-[6-tert-부틸-1-(4-시아노벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일] 에스테르;
    톨루엔-4-티오술폰산 S-(6-이소프로필-3H-벤조이미다졸-5-일) 에스테르;
    톨루엔-4-티오술폰산 S-(6-tert-부틸-3H-벤조이미다졸-5-일) 에스테르;
    톨루엔-4-티오술폰산 S-(6-tert-부틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H 벤즈-오이미다졸-5-일) 에스테르;
    6-tert-부틸-5-(톨루엔-4-술포닐술파닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    톨루엔-4-티오술폰산 S-(7-tert-부틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린-6-일) 에스테르;
    톨루엔-4-티오술폰산 S-[5-tert-부틸-2-(4-시아노벤젠술포닐-아미노)-벤조티아졸-6-일)] 에스테르;
    톨루엔-4-티오술폰산 S-(6-tert-부틸-2-메탄술포닐아미노-벤조티아졸-6-일) 에스테르;
    톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-아세틸아미노-5-tert-부틸-벤조티아졸-6-일) 에스테르; 및
    톨루엔-4-티오술폰산 S-(6-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H 벤즈이미다졸-5-일) 에스테르에서 선택되는 화합물.
  41. 3-히드록시-4-메틸-3-(2-티오펜-3-일-에틸)-펜탄산 tert-부틸 에스테르;
    5-(3-플루오로-페닐)-3-히드록시-3-이소프로필-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
    5-(3,4-디플루오로-페닐)-3-히드록시-3-이소프로필-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
    3-히드록시-3-이소프로필-5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
    3-히드록시-3-이소프로필-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
    3-히드록시-3-이소프로필-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
    5-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-히드록시-3-이소프로필-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
    5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-히드록시-3-이소프로필-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
    3-히드록시-3-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-4-메틸-펜탄산 tert-부틸 에스테르;
    3-히드록시-4-메틸-3-(2-페닐-에틸)-펜탄산 tert-부틸 에스테르;
    3-히드록시-3-이소프로필-5-페닐-3-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
    5-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-3-이소프로필-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
    3-{2-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-티오펜-3-일]-에틸}-3-히드록시-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르;
    3-히드록시-4-메틸-3-[2-(2-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-펜탄산 tert-부틸 에스테르;
    5-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-3-히드록시-3-이소프로필-펜트-4-엔산 벤질 에스테르;
    5-(3,5-디플루오로-페닐)-3-히드록시-3-이소프로필-펜트-4-엔산 벤질 에스테르; 및
    5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-히드록시-3-이소프로필-펜트-4-엔산 tert-부틸 에스테르에서 선택되는 화합물.
  42. (S)-3-히드록시-4-메틸-3-(2-티오펜-3-일-에틸)-펜탄산;
    (R)-3-히드록시-4-메틸-3-(2-티오펜-3-일-에틸)-펜탄산;
    (+/-)-3-히드록시-4-메틸-3-(2-티오펜-3-일-에틸)-펜탄산;
    3-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산;
    3-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산;
    3-히드록시-4-메틸-3-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-펜탄산;
    3-히드록시-4-메틸-3-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-펜탄산;
    3-히드록시-4-메틸-3-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-펜탄산;
    3-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산;
    3-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산;
    (S)-3-히드록시-3-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-4-메틸-펜탄산;
    (R)-3-히드록시-3-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-4-메틸-펜탄산;
    3-히드록시-4-메틸-3-(2-페닐-에틸)-펜탄산;
    3-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산;
    3-{2-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시-메틸)-티오펜-3-일]-에틸}-3-히드록시-4-메틸-펜탄산;
    3-히드록시-4-메틸-3-[2-(2-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-펜탄산;
    3-[2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산;
    3-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산; 및
    3-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-3-히드록시-4-메틸-펜탄산에서 선택되는 화합물.
  43. (S)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (R)-4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-티오펜-3-일-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온 (R 및 S 이성질체);
    6-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온 (R 및 S 이성질체);
    4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    6-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (R)-4-히드록시-6-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    4-히드록시-6-이소프로필-6-(2-페닐-에틸)-5,6-디히드로-피란-2-온 (R 및 S 이성질체);
    6-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온 (R 및 S 이성질체);
    4-히드록시-6-[2-(4-히드록시메틸-티오펜-3-일)-에틸]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-4-히드록시-6-이소프로필-6-[2-(2-메틸-티오펜-3-일)-에틸]-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-6-[2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온;
    (S)-6-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온; 및
    (S)-6-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-에틸]-4-히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로-피란-2-온에서 선택되는 화합물.
  44. 3-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-3-히드록시-1-이미다졸-1-일-4-메틸-펜탄-1-온;
    3-히드록시-1-이미다졸-1-일-4-메틸-3-페네틸-펜탄-1-온;
    3-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-3-히드록시-1-이미다졸-1-일-4-메틸-펜탄-1-온;
    3-히드록시-1-이미다졸-1-일-4-메틸-3-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-펜탄-1-온;
    3-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-히드록시-1-이미다졸-1-일-4-메틸-펜탄-1-온;
    3-히드록시-1-이미다졸-1-일-4-메틸-3-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-펜탄-1-온;
    3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-히드록시-1-이미다졸-1-일-4-메틸-펜탄-1-온;
    3-히드록시-1-이미다졸-1-일-4-메틸-3-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-펜탄-1-온;
    3-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-3-히드록시-1-이미다졸-1-일-4-메틸-펜탄-1-온;
    3-히드록시-1-이미다졸-1-일-4-메틸-3-(2-티오펜-3-일-에틸)펜탄-1-온; 및
    3-히드록시-3-[2-(2-히드록시메틸-페닐)-에틸]-1-이미다졸-1-일-4-메틸-펜탄-1-온에서 선택되는 화합물 및 그의 R 및 S 이성질체.
  45. 치료가 필요한 대상에게 제1항의 화합물 및 다른 항레트로바이러스 약제를 투여하는 것을 포함하는, 레트로바이러스에 의해 유발된 감염증 또는 질병의 치료 방법.
  46. 치료가 필요한 대상에게 AZT과 함께 제1항의 화합물 및 다른 항레트로바이러스 약제를 투여하는 것을 포함하는, 레트로바이러스에 의해 유발된 감염증 또는 질병의 치료 방법.
  47. 치료가 필요한 대상에게 ddC와 함께 제1항의 화합물 및 다른 항레트로바이러스 약제를 투여하는 것을 포함하는, 레트로바이러스에 의해 유발된 감염증 또는 질병의 치료 방법.
  48. 치료가 필요한 대상에게 HIV 프로테아제 억제제와 함께 제1항의 화합물 및 다른 항레트로바이러스 약제를 투여하는 것을 포함하는, 레트로바이러스에 의해 유발된 감염증 또는 질병의 치료 방법.
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