JPH0236169A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH0236169A
JPH0236169A JP1144298A JP14429889A JPH0236169A JP H0236169 A JPH0236169 A JP H0236169A JP 1144298 A JP1144298 A JP 1144298A JP 14429889 A JP14429889 A JP 14429889A JP H0236169 A JPH0236169 A JP H0236169A
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phenylalanyl
cyclohexyl
acetyl
leucyl
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Stephen Allan Smith
ステファン・アラン・スミス
Peter Ham
ピーター・ハム
David John Nash
デビッド・ジョン・ナシュ
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Beecham Group PLC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理学上の活性を有する新規な化合物、その製
法、それらを含む製薬物及び医薬品におけるそれらの用
途に関する。
【従来の技術〕
レニンは天然の酵素であり、高血圧の多くの場合に関連
して障害を生じさせる。それは腎臓から血液に放出され
そして血液糖蛋白からアンジオテンシン−１として周知
のデカペプチドを開裂する。
循環するアンジオテンシン−１は血漿中及び肺、腎摩及
び他の組織中で開裂してオクタペプチドであるアンオテ
ンシンー■となり、それは小動脈の収縮を超すことによ
り直接的にそして副腎からのナトリウム保持ホルモン即
ちアルドステロンの放出を促進することにより間接的に
、そして従って細胞外流体の容積を上昇させることによ
り血圧を上昇させる。後者の効果は、アンジオテンシン
−■それ自体又はヘプタペプチド開裂生成物であるアン
ジオテンシン−■により生ずる。
レニンの阻害剤は高血圧の治療に有用であると記載され
ている。
〔発明の概要〕
酵素レニンを阻害しそれ故崩圧低下活性の可能性を有し
高血圧の治療に有用である一群の化合物が見い出された
。関連のある作用機構を有する化合物は、又抗レトロウ
イルス活性を有するものと記載されており、そして本発
明の化合物はそれ故ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ　−
１及びＵ）及びＴ（ＴＬＶ　Ｉ及びＭを含むレトロウィ
ルスにより生ずる疾患の治療に用いられる可能性がある
。それらは又他の心血管の障害例えばうっ血性心不全の
治療に用いられる可能性を有し、さらに学習、記憶及び
気分高揚の活性に関して有利な効果を有し、ＣＮＳ障害
例えばアルツハイマー疾患及びうつ病の治療に用いられ
る可能性を有する。
従って９本発明は式（１） 〔式中、ｚｌ、ｚｌ、ｚｌ及びＺｌ　　及びＺ、力結合
している炭素原子は５員非芳香族複素環を形成し；Ｅは
不存在か又は（ＣＨｚ）ｎ又はＣＦｆ（Ｃｕｔ）ｎ−ｔ
　（式９式％）： （式中ｒは０．１又は２である）又は−Ｃｕ５−　であ
り　　： ｐは０，１又は２であり： ｑはＯ又は１であり： Ｒｚは水素、ＣＩ〜６アルキルであるか又はＡが−（：
：ｄ、−）ときヒドロキシルでアリ；Ｒａ及びＲｂ　は
独立して水素又は置換基から選択され； Ｒ１はＣＴｂＲ５（式中Ｒｅ　は任意に置換されていて
もよいアリール又はヘテロアリールである）であり　　
； Ｒ１はＣＨＲ＋ｏＲｏ　（式中Ｒ１（ｌは水素又はメチ
ルでろ’ｌ　ＬｌｌはＣ１〜６アルキル、０３〜８シク
ロアルキル、任意に置換されていてもよい了り−ル又は
ヘテロアリールであるか又はＲ１１はアミノ、Ｃ８〜７
アルカノイルアミノ、２−オキソピロリジニル、２−オ
中ンビベリジニル又はＣ１〜６アルコキシカルボニルア
ミノである）であり； Ｒ３はＣＨ２Ｒ３鵞（式中ＲｎはＣ１〜６アルキル又は
０３〜８シクロアルギルである）であり：Ｒ４はＣ１〜
６アルキル又は０３〜８シクロアルキルであり：そして 点線は任意の結合（Ｅが存在するとき）を表す〕の化合
物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。
Ｚｌ＋Ｚｆｉ及びｚ１ノ基は、 Ｚｌ−Ｚｌ及びｚｌ　の一つがＥに結合し、モしてＮ、
ＣＩ（又はＣ（任意の環外結合が存在するとき）テアリ
：　Ｚｌ　ｅ　Ｚｌ及びＺＳ　’）　ｍ　二ハＯｐ　Ｓ
　＋　ＳＯ＊　Ｓｏｌ又はＮＲ（式中Ｒは水素又はＣ＋
〜６アル牛ルである）であり：そして第三はＯ９Ｓ、５
Ｏ９ＳＯ２，■。
ＣＨｚ又はＣ＝Ｏであってただしｚｌ　　及び２．の一
つ及びｚ２　及びｚｌ　の一つは他がＳ又はＯのときＣ
Ｈ２−ＣＨ又はＣであるか又は他がＳＯ又はＳ０２のと
きＣＨｚ　、　ＣＨ−Ｃ−ＮＲ又はＮであるか：又はＺ
ｌ　　及びＺＳ　　の一つがＮであり他がＯｌＳ又はＮ
ＲのときＺｌ　ハＳＯ−Ｓ（ｈ　又ハＣ＝　Ｏテロ　ル
カ：　又ハＺｒ　ハＣＯでありＺｔ　はＯでありセして
Ｚｌ　はＣＨであるものを含む。
それ故Ｚ１ｐＺ２及びｚｌ　の例は、 好ましくはｚｌ　はＳＯｓ又はＯ（さらに好ましくはＳ
Ｏｓ　）　”Ｃ’あり、Ｚ！はＣＨｌであり、ｚｌはＣ
ＨテありセしてＥはｚｌ　で結合する。
Ｒａ　及びＲｂの好適な例は、ハロゲン、０１〜６アル
キル、０１〜６アルコギシ、ニトロ、シアノ、ＳＲ，５
ＯｓＨ、ＣＨＯであるか又ハに：　）’　０　＊　シ／
ｌ／、０１〜６アルカノイルオキシ、任意に置換されて
いてもよいアミノにより又は０１〜７アルカノイルアミ
ノにより置換されたＣ、〜６アル中ルであるか、又はＣ
１〜６アルカノイルオ中シ、任意に置換されていてもよ
いアミノ、Ｃ１〜７アルカノイルアミノであるか、又は
ａ　’ＭＲ１１Ｒａ　ｅ　５ＯＩＮＲ５Ｒｓ　ｔ　Ｃ０
ＩＲｓ　＊ＮＥ（ＣＯＮＲｓ　Ｒｅ又はＮＨＣＯＲｓ　
　（式中Ｒ，は水素、Ｃ１〜６アルキル又は任意に置換
されていてもよいベンジルでありＲ６は水素又はＣ１〜
６アルキルである）。基Ｓ（０）ｍＲｙ　　（式中ｍは
０，１又は２でありＲｙ　　は水素であるか又はアミン
、アシルアミノ、保護されたアミノ又はＣ（ｈＨにより
任意に置換されたＣ１〜６アルキル又はその製薬上許容
しうるエステル（例えばＣ１〜６アルキルエステル）で
ある）；又は基ＣＨ＝ＮＲｓ　（式中Ｒ８はアミン又は
ヒドロキシルにより任意に置換されていてもよいＣ１〜
６アル中ルである）から選択される部分を含む。Ｒ＆又
はＲｂは又メルカプト置換基であって、得られる化合物
が実権例４２に記載されたようなジスルフィドである。
Ｒａ　／　Ｒｂの任意に置換されていてもよいアミン基
の置換基の好適な例は、従ってＣ１〜６アルキルである
か又はカルボ中シ、Ｃエル６アルコキシカルボニル、ヒ
ドロ千シル又はアミノ基により置換されたＣ１〜６アル
キルから独立して選択された１又は２個の基を含む。
一方、Ｒａ　／　ＲｂのＮＲｓ　Ｒｓ又は他の置換され
たアミノ基は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
ニル又はピペラジニル（０１〜６アル中ルにより任意に
Ｎ−置換されていてもよい）であることができる。
Ｒ７がアシルアミノにより置換されたＣｓ〜６アルキル
のときその好適なアシル基は、ＣＩ〜テアルカノイル又
は任意に置換されていてもよいベンゾイルを含む。保護
されたアミノの好適な保護基は、ベンジルオキシカルボ
ニル及びｔ−ブチルオキシカルボニルを含む。
好ましくはＲａ及びＲｂの一つは水素であり他は５−又
は６−　ＣＨ２ＮＨ２又はＣＯ鵞Ｈ，５−ＣＨへＨＣＨ
２Ｃｏ　２Ｈ又は５−　Ｓｏ！αｚｃ（ｈＨである。（
式（１）に記載した５／６　の数え方はＺｒ−Ｚｚ−Ｚ
ｓの成るものについては逆になることも理解されよう。
） Ａ及びｐ及びｑの基又は値について、下記の文献を参照
すること。
１、　　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈａｍ、１９８８，３１．１９
１８（ｐ＝１　、　（１＝ｏ　、　Ａ＝−Ｃ０ＮＨ−）
２、　　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９８７，３０，１２
２４（ｐ＝２　、　ｑ＝Ｏ、Ａ＝−ＮＨＣＯ−）３＝　
　ＪｏＭｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９８７ｅ３１．７０１（ｌ
１ｌ＝Ｏ、（Ｌ−０、Ａ＝−Ｃｏｏ　−’）４、　　Ｊ
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１９８７．３１．１８３９及び
その参考文献 （ｐ＝ｌ　、　（Ｌ　＝１　、　Ａ−−Ｃ０ＮＨ−）５
、　　　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９８７，３０，１７
２９（ｐ＝２．ｑ＝１　、Ａ＝Ｓ（０）ｒ）６、　　Ｗ
ｏ８８　／　０５０５０ （Ｐ　＝Ｏｓ　（１＝　１−　Ｒｓ　＝　ＯＨ−Ａ　＝
　ＣＨｍ　−Ｒｚ　＝　ＯＨ）７、　　　ＥＰ−Ａ−１
７２３４６ （ｐ＝０　＃　（１＝１１　Ｒｖ＝ＯＨｔ　Ａ＝（％ｅ
　Ｒｚ−Ｈ）Ｒ９及びＲ１１の好適な基はアリールのと
き、フェニル又はナフチルを含み、そしてヘテロアリー
ルのとき５−又は６−員単環又は９−又は１０−員二環
を含み、５−又は６−員単環ヘテロアリールが好ましい
。さらに、５−又は６−へ単環又は９−又は１０−員二
環へテロアリールは好ましくは１゜２又は３個のへテロ
原子を含み、それは酸素、窒素及び硫黄の群から選択さ
れそして１個より多いヘテロ７子の場合間−又は異る。
酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる１、２又は３個の
へテロ原子を含む５−又は６−員単環へテロアリールの
例は、フリル、チエニル、ピリル、オ中すゾリル、チア
ゾリル、イミダゾリル及びチアジアゾリル及びピリジル
、ピラゾリル、ピリミジル、ピラゾリル及びトリアゾリ
ルを含む。このような基の好ましい例は、フラニル、チ
エニル、ピリル及びピリジル、特に２−及び３−フラニ
ル、２−及び３−ピリル、２−及び３−チエニル、及び
２−１３−及び４−ピリジルを含む。酸素、窒素及び硫
黄の群から選択された１、２又は３個のへテロ原子を含
む９−又は１〇−員二環へテロアリールの例は、ベンゾ
フラニル、ペンツチエニル、インドリル及ヒインタソリ
ル、キノリル及びイソ中ノリル、及びキナゾリルを含む
。このような基の例は、２−及び３−ベンゾフラニル、
２−及び３−ベンゾチエニル、及び２−及び３−インド
リル、及び２−及び３−キノリル及びＲ１１について４
−ベンズイミダゾリルを含む。
ベンジルのときのＲ１及びＲｓ　　及びＲ１１の任意の
置換に関する基又は原子の好適な例は、Ｃ１〜４アル中
ル、０１〜４アルコキシ、ノ・ロゲン（例エバ弗素、塩
素、臭素）、ヒドロキシル、ニトロ及びシアノから独立
して選択された１、２又は３個の置換基を含む。
Ｒ−の好ましい例はフェニル及びナフチルを含み１そし
てアリール又はヘテロアリールのときのＲ１１の好まし
い例はフェニル、イミダゾール−４−イル及び−２−イ
ル、ピラゾール−１−イル及び４−メチルピラゾール−
１−イルを含む。
好ましくはＲ１を含むアミノ酸残基はＬｅｕ　＊β−ピ
ラゾリルアラニン又はＴ（ｉａである。
Ｅが（ＣＨｍ）ｎ　（式中ｎは０．１又は２である）で
あり： ｚｌ　　がＯ，Ｓ、　ＳＯ＝　ＳＯｓ又ハＮＲ（式中Ｒ
は水素又は０１〜６アル中ルである）であり； Ｚｌ　がＣＲｘＲｙ　（式中Ｒｘは水素でありＲ７は水
素であるか又はＲ７は式（１）においてＥに結合するか
又はＲｘ及びＲ７は一緒になってオキソ基である）であ
り； ２１　が四重であるか又は式（１）においてＥに結合し
たＣＨであり； Ｒｕ１ｌＣ１〜・アルキル、Ｃｓ−龜シクロアルキルで
あるか又は任意に置換されてｈてもよいアリール又はヘ
テロアリールであり； 残りの可変基は式（１）に関して規定した通りである式
（１）内の一群の化合物がある。
本明細書で用いられた略称は次の通りである。
ヒスチジン インロイシン ロイシン １−ナフチルアラニン ノルロイシン フェニルアラニン Ｈｉｓ ｌｅ Ｌｅｕ ＡＩ　ａ ｌ　ｅ ｈａ α−アミノ酸成分は（Ｓ）−立体配置（又はＬ−形）に
ある。
特別な態様において、本発明は式（ＩＡ）Ｒａ’ ＣＨＯＨ−ＣＨ冨Ｃ０ＮＨＲ４’ （Ｓ） （ＩＡ） 〔式中 ＸはＰｈｅ又はＮＡｌａであり： ＹはＬｅｕ　ｐ　Ｉｌｅ　、　Ｎｌｅ又はＨｌｓであり
：Ｚｌ”　ハＯ−Ｓ　−Ｓｏ　　又ｋｔ　ＳＯｌ　テ；
ｈ　’）　：ｎは０．１又は２であり； Ｒａ”及びＲｂｌは独立して水素、ノ・ロゲン、Ｃ１〜
６アルキル、ＣＩ〜６アルコキシ、ニトロ、シアノ、５
ＯｓＨ、ＣＨＯであるか又はヒドロギシルにより置換さ
れたＣ１〜６アルギルであるか又は０１〜７アルカノイ
ル基により又は１又は２個の０１〜６アルキル基により
任意に置換されていてもよいアミノであるか又は基ＮＲ
Ｉ’Ｒ・”　＊　ＳＯ＊１’ＪＩＬ５１Ｒ１１１ｐ　Ｓ
　（０）＋ｎＩＬｓ１ｔ　ＣＯ＊Ｒｓ”　＊聞Ｃ■汎−
Ｒ，１又は凍Ｃ０Ｒｓｌ（式中ＲＩ１１及びＲ，１は独
立して水素又はＣ１〜６アルキルから選択されｍは０．
１又は２である）であり； Ｒｓ’はシクロヘキシルメチルであり：そしてＲ４１は
Ｃ４〜１１アルキルである〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。
しばしば式（ＩＡ）においてＸはＰｈｅでありＹはＬｅ
ｕである。
式（１）及び（ＩＡ）のＲａ　ｓ　Ｒｂ　ｔ　Ｒｚ　＋
　Ｒ及びＲ１〜Ｒ＋ｚのアルキル基に関する好適な基は
、メチル、エチル、ｎ−及びイン−プロピル、ｎ−第二
級−、イン−及び第三級−ブチル、ｎ−、イン−１第二
級、第三級−及びネオ−ペンチルを含む。Ｃ３〜８シク
ロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシク
ロオクチルである。
Ｒ＆及びＲｂ　の／・ロゲンの好適な基は弗素、塩素、
臭素及び沃素好ましくは塩素又は臭素を含む。
好ましくはＲ４はイン−ブチルである０式（１）及び（
ＩＡ）の右手配列は好ましくは４（Ｓ）−アミノー５−
シクロへΦシルー３−　（Ｓ）−ヒドロキシ−ペンタン
酸インブチルアミド（ＡＣ’ｆ（ＰＡＡ　）である（　
Ｒｓ　　又はＲ３１を含むアミノ酸から）０好ましくは
ｎは１，２又は３である。
好ましくはＥはＺ、　　に関して３−位に結合している
。
製薬上許容しうる塩は酸付加塩を含み、それらは例えば
無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、オルト燐酸又は硫酸、
又は有機酸例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、く
えん酸、酒石酸、フマール酸、りんご酸、こはく酸、サ
ルチル酸又はアセチルサルチル酸との塩である。
製薬上許容しうる塩は又アルカリ金属塩例えばナトリウ
ム又はカリウム、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム
又はマグネシウム及びアンモニウム又は置換アンモニウ
ム塩例えば低級アルキルアミン例えばトリエチルアミン
、ヒドロキシ−低級アルキルアミン例えば２−ヒドロキ
シエチルアミン、ビス−（２僻ヒドロキシエチル）−ア
ミン又はトリス−（２−とドロキシエチル）アミンとの
ものを含む。
本発明の化合物は溶媒和物例えば水和物として存在でき
そしてこれらは式（１）の化合物又はその塩が本明細書
で言及されるときは何時でも含まれる。
ＣＨのときＺｓ　／　Ｚｚ　／　ＺｓにＥが結合してい
る式（１）及び（ＩＡ）の化合物は、Ｒ１及びＲｓ（Ｘ
及びＹにおいて）及びＲ３に結合しているものさらに式
（ＩＡ）で示されているものに加えて少くとも１個の不
斉中心を有し、それ故１種より多い立体異性体の形で存
在できる。本発明はこれらの形のそれぞれ及びその混合
物を含む。好ましくはＲ１＋Ｒ８及びＲ１を有する炭素
原子の立体配置は（Ｓ）　−立体配置である。
式（１）に示された任意の結合が存在するとき、化合物
はＥ及びＺ（）ランス及びシス）の形で存在できること
は理解されよう。本発明はこれらの形のそれぞれ及びそ
の混合物を含む。
本発明の化合物は好ましくは製薬上許容しうる形である
。調薬上許容しうる形により、特に通常の！Ａ薬上の添
加物例えば希釈剤及び担体を除きそして通常の投与量の
レベルで有毒であると考えられる材料を含まない、製薬
上許容しうるレベルの純度のものを意味する。製薬上許
容しうるレベルの純度は一般に通常の農薬上の添加物を
除いて少くとも５０％、好ましくは７５チ、さらに好ま
しくは９０チそしてその上好ましくは９５チである。
本発明の化合物は同様な構造例えばペプチドの化合物の
合成について当業者に周知の方法により製造でき、そし
てこの点について説明のためだけで文献、Ｓ、ＲｏＰｅ
ｔｔｉｔ　ｒ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ
　Ｊ（ＥＪａａｖｉｅｒ、　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐ
ｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、１９７６　）を引用する。
本発明は又合成的に製造された本発明の化合物を提供す
る。
本発明の化合物は例えば適切なアミノ酸と式（式中Ｒａ
’及びＲｂ’はそれぞれＲａ　及びＲｂ　であるか又は
それに転換できる基又は原子である）の酸との段階的カ
ップリングにより、又はペグチドサブユニットと式（ｎ
）の酸との最初の製造及び次のカップリングにより形成
され、サブユニットそれ自体は段階的なやり方で製造さ
れ、何れの場合もペプチド合成に用いられるのと同じよ
うな古典的溶液化学法が用いられる。
カップリング反応は例えば式（Ｉｔ）の酸又はアミノ酸
の反応性カルボキシル基を活性化しそしてこれと基質ユ
ニットのアミン基とを反応させることにより行うことが
できる。好適な任意の活性及び保護（マスキング）基の
詳細及び好適な反応条件（カップリング反応についてそ
して保護基の導入及び除去について）（好ましくはラセ
ミ化を屓低にする）のそれは、上述の文献に見い出され
る。
Ａが−Ｃ■伍−又は−Ｃ■−以外のときＣ−末端基はア
ミノ酸以外でありその場合カップリングは前述の文８２
，５，６　　及び７に記載されたように適切な他のプレ
カーサーにより行われることは理解されよう。
従って本発明はさらに式（１） （式中Ｒａ’及びＲｂ’はそれぞれＲａ　及びＲｂ　又
はそれに転換できる基又は原子であり；ＡＩ　　は不存
在か又は適切なアミノ酸又はジペプチド単位を表し：Ｊ
はＯＩ（又は脱ｍ基であり；さらに残りの可変基は前記
同様である） の試薬と式（ＩＶ） （ＩＶ） （式中Ａ！は不存在か又は適切なアミノ酸又はジペプチ
ド単位を表しテＡｌ＋Ａ２は−Ｎ　ＨＣＨＲ＋　Ｃ０Ｎ
ＨＣＨＲｘ　Ｃｏ−であり、そして残りの可変基は前記
同様である） の試薬とを反応させ、次にもし所望ならば又はもし必要
ならば生成物の脱保護基（ＡＩ又はＡ２内）を行う及び
／又はＺ１＋Ｚ１又はｚ３　を他のＺｌ、Ｚ２又はｚ３
　へ転換する。
Ｒａ’　／　Ｒｂ’をＲａ及び／又はＲｂへ転換する及
び／又はその製薬上許容しうる塩を形成することよりな
る式（１）の化合物又はその製薬上許容しりる素又は臭
素及び他の好適な基（アミノ求核基例えばＣ１〜６アル
コキシカルポニルオ中シにより置換可能である）を含む
。
しかしＪがＯＨのとき特にＡ１　　が不存在ではない場
合−１役に好ましく、そして好適なカップリング試薬又
は脱水触媒が用いられて反応を行い、それは例えばジシ
クロへキシルカルボジイミドでありそして下記の参考例
及び実絢例に記載されているものである。
ＡＩ　　及び／又はＡ２　　の脱保護基は、用いられる
特別な保：Ｉ基に従って従来のように生ずる。
製薬上許容しうる塩は従来のように形成できる。
Ｚｌ−Ｚｓ又ハＺａ　は、Ｓ又はＳｏノとき、従来の酸
化法例えばＲａ　／　Ｒｂについての転換（ｖｉ　）に
関する前述のものによりそれぞれＳｏ又はＳＯ！（又は
ＳからＳｏｗへ）に転換できる。
Ｒａ　／　Ｒｂ以外であってＲａ　／　Ｒｂ基へ転換で
きるＲａ　’／Ｒｂ　’基を含む式（１）の化合物は有
用な新規な中間体であることが明らかである。多数のこ
のような転換は、Ｒａ’／Ｒｂ’　７５Ｅ　Ｒａ　／　
Ｒｂ以外のとき式（１）の最終の生成化合物ばかりでな
く　Ｒａ　／　Ｒｂ以内そしてその中間体について可能
である。
（１）水素置換基はニトロ化によりニトロ置換基に転換
できる。
（ｉＤ　＝　）口置換基は還元によりアミン置換基に転
換できる。
（ｉｉｆ）　Ｃ１〜γアシルアミノ置換基は脱ア／ル化
によりアミノ置換基に転換できる。
（＋Ｖ）アミンは換基はカルボン酸誘導体とのアシル化
により０１〜７アシルアミノ置換基に転換できる。
（Ｖ）水素置換基はハロゲン化によりハロゲンは換基に
転換できる。
（Ｖｉ）　Ｃ３〜６アルギルチオ又は０１〜．アル中ル
スルフイニル置換基は酸化によりそれぞれ０１〜６アル
キルスルフイニル又はＣ１〜６アルキルスルホ二ル置換
基に転換できる。
（ｖｌＤアミノ、アミノスルホニル又はＮＨＣＯＮＨｘ
　ｕｔ　換基はＮ−アルキル化により１又は２個のアル
キル基により置換された対応する置換基に転換できる。
（ｖｉｉＤアミノ置換基はシアン酸カリウム及び酸との
反応によりＮＨＣＯＮＨｌ　基へ転換できる。
（１ｘ）水素置換基はＣＩ　Ｓｏｓ　Ｈ次ニＩ（ＮＲ＠
Ｒａ　　Ｉｃ　ヨル処理によりアミノスルホニル置換基
に転換できる。
（Ｘ）シアン置換基は還元によりアミノメチル置換基に
転換できる。
（×１）臭素置換基はシアノ化鋼（１）との反応により
シアノ置換基に転換できる。
転換（１）〜（×１）は例示にすぎず可能性のすべてを
つくしてｈない。式（ＩＩ）の中間酸について特に転換
（ｆｉｌ）に関して初めの段階でこれらの転換を行うこ
とがしばしば望ましいことは理解されよう。
（１）に関してニトロ化は周知の方法に従って行われる
。
（ＩＩ）に関して還元はニトロアニソールをアミノアニ
ソールへ還元するのに適した試薬により行われる。
（ｉｉｌ）に関して脱アシル化は塩基例えばアルカリ金
（１水酸化物による処理により行われる。
（ｌｖ）に関してアシル化はアシル化削例えば対応する
酸又は酸塩化物により行われる。ホルミル化は遊離酸に
より行われる。
（Ｖ）に関してハロゲン化は従来のハロゲン化削により
行われる。
（ｖｉ）に関して酸化は、有機過酸例えば３−クロロパ
ーオキシ安息香酸の存在下非水性溶媒例えば塩素化炭化
水素中゛、又は可溶性強無機酸化剤例えば過マンガン酸
アルカリ金属塩の存在下水中、又は水性過酸化水素によ
り外界温度より低い温度で行われる。
（ｖｉｌ）に関してアルキル化は従来の条件下対応する
アルキル化削例えば塩化物又は臭化物により行われる。
（ＶｉｉＤに関してウレイド誘導体への転換は、外界温
度で酸性メタノール中でシアン化カリウムとの反応によ
り行われる。
（（×）に関してＣｌ５ＯｓＨとの混合は、以下の参考
例３８（ａ）に記載されたように０℃付近の低温度で生
じそして放置して外界温度に加温される。アミンとの次
の反応は、溶媒例えばエタノール中で外界温度で生ずる
。
（Ｘ）に関して還元は、下記の実施例２０ａに記載され
たように水素化はう素ナトジウム／塩化コバルトとの反
応により生ずる。
（×１）に関して反応は下記の参考例２５に記載された
ように従来の条件下で生ずる。
一般式（ＩＩ）及び（Ｉ［［）の化合物は、それ自体前
述のものと同様な標準の技術により製造できる。
ｎがＯの式（ＩＩ）の酸は、周知の化合物であるか、又
は例えば下記の参考例におけるようにこれら及び構造上
同様な周知の化合物と同様な方法により製造される。
ｎが１又は２であり特にｚｌ　　がＳ、ＳＯ又はＳＯＩ
である式（ＩＩ）の酸の成るものは、新規と考えられそ
して本発明の一面を形成する。それらは対応するマロン
酸誘導体（ｎが１のとき）から又はｎが００とき対応す
る酸から製造でき、それは次に同族体化の従来の方法例
えばグリニアール及びニトリル法により対応するｎ＝＋
　’ｌ、誘導体に転換できる。
式（ｎ）の他の新規な酸は、参考例例えば１０　、４０
及び４１に記載された方法により製造できる。
ｎが３のとき酸は、以下の参考例５３に記載されたよう
に還元次にウイテイヒ同族体化により対応するｎ　＝　
１アルデヒドから製造できる。
式（Ｖ） Ｈ２Ｎ−ＣＨＲｓ”　−ＣＨｏＨ−ＣＦ（ｚｃｏＩＨ（
Ｖ）（Ｓ）　　　　（Ｓ） のアミノ酸の製造はＪｌＭｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９８５，
２８゜１７７９〜１７９０　　に記載されている。
Ａが−ＣＯ正−以外の適切な中間体に関して、前述の文
献２　＝　３　ｐ　５　＊　６及び７を引用する。
本発明の化合物の保護された形は新規な中間体であり本
発明の一面の形成することは理解されよう。
本発明の化合物を製造する特に好適な方法は、以下の参
考例及び実施例に記載されたようなものである。カップ
リングは、段階的に式（ｎ）の酸と例えばフェニルアラ
ニン又は１−ナフチルアラニンとをカップリングし次に
Ｙ例えばロイシン又はヒスチジンとカップリングし最後
に式（■）のアミノ酸とカップリングすることにより行
うことができる。しかし好ましい面では、式（Ｉｔ）の
酸は、式（■）のアミノ酸；ロイシン、ヒスチジン又は
他のＲ２含有アミノ酸；及びフェニルアラニン又はナフ
チルアラニンの間で形成されるトリペプチド単位とカッ
プリングされるか、又は一方式（Ｉｔ）の酸はフェニル
アラニン又はナフチルアラニンとカップリングされそし
てこれはＩｈ　含有アミノ酸と式（Ｖ）のアミノ酸との
間で形成されるジペプチド単位とカンプリングされる。
前述したように、本発明の化合物はレニン阻害剤である
ことが分り、それ故それらは高面圧の治療に用いられる
可能性がある。それらは又前述した他の疾患及び障害に
用いられる可能性がおる。
本発明は文武（１）の化合物又はその製薬上許容しうる
塩及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物を提供す
る。特に、本発明は抗高血圧製薬組成物を提供し、それ
は抗高血圧に有効な量の式（１）の化合物又はその製薬
上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体を含む。
本組成物は好ましくは経口投与に適合させる。
しかしそれらは他の態様の投与例えば心不全にかかった
患者用の非経口投与に適合できる。投与の他の態様は、
舌下又は経皮投与を含む。
る。
投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与
物の形であるのが好ましい。
経口投与用の単位投与物の形は、錠剤及びカプセルであ
り、従来の添加物例えば結合剤例えばシロップ、アラビ
アゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴム又は
ポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクトース、砂糖
、とうもろこしでん粉、燐酸カルシウム、ソルビトール
又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マグネ
シウム：崩壊剤例えばでん粉、ポリビニルピロリドン、
ナトリウムでん粉グリコラート又は微結晶セルロース：
又は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウリル
サルフェートを含むことができる。
固体経口組成物は、混合、充填又は打錠の従来の方法に
より製造できる。混合操作の繰返しは、多量の充填剤を
用いる組成物全体に活性剤を分布させるのに用いること
ができる。このような操作はもち論当業者に周知である
。錠剤は、通常の製薬上の実施で周知の方法により特に
ｙ！ｈ溶性コーティングによりコーティングされる。
経口液剤は、例えばエマルション、シロップ又はエリキ
シルの形であるか、又は使用前に水又は他の好適な媒体
により再溶解される乾燥生成物として提供できる。この
ような液剤は、従来の添加物例えば沈でん防止剤例えば
ンルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン
、とドロキシエチルセルロース、カルボ中ジメチルセル
ロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用力
旨：乳化削例えばレシチン、ンルビタンモノオレエート
又はアラビアゴム：非水性媒体（食用油を含む）例えば
アーモンド油、分留ココナツツ油、油状エステル例えば
グリセリンのエステル、プロピレングリコール又はエチ
ルアルコール；保存料例えばメチル又ハプロビルｐ−ヒ
ドロキシベンゾエート又はンルビン酸：そしてもし所望
ならば従来の香味料又は着色剤を含むことができる。
非経口投与では、流体単位投与物の形が本化合物及び滅
菌媒体を利用して製造され、そして用いる濃度に応じて
媒体中に！濁されるか又は溶解される。溶液の製造に当
って本化合物は注射用の水に溶解されそして滅菌濾過さ
れ次に好適なバイアル又はアンプルに充填されそしてシ
ールされる。
有利には佐剤例えば局所麻酔剤、保存料及びバッファー
削が媒体に溶解される。安定性を増大させるために、本
組成物はバイアルに充填後凍結されそして水を真空下除
く。非経口懸濁物は実質的に同一のやり力で製造される
が、ただし本化合物は溶解される代りに媒体に懸濁され
そして滅菌は７週によっては達成されない。本化合物は
滅菌媒体に懸濁される前にエチレンオキシドに曝すこと
により滅菌できる。有利には界面活性剤又は湿潤剤が組
成物に含まれて本化合物の均一な分布を助ける。
本組成物は投与の方法に応じて０．１〜９９ｔｆ％好ま
しくは１０〜ａｏｉｉ量チの活性物質を含むことができ
る。
本発明はさらにヒトを含む哺乳動物の高血圧の予防又は
治療の方法を提供し、それは病気にかかった補乳動物に
抗高崩圧に有効な量の式（１）の化合物又はその製薬上
許容しうる塩を投与することよりなる。
有効量は、本発明の化合物の相対的有効性、治療される
高自圧の１度及び患者の体重に依存する。
しかし本発明の組成物の単位投与物の形は、０．１〜５
００〜の本発明の化合物を含み、さらに普通には１〜１
００■例えば２〜５０■例えば２　ｔ　３　ｔ　４　ｐ
　５　ｔｌｏ　、　２０又は３０■を含むことができる
。このような組成物は１日１−６回さらに普通には１日
２〜４回投与されて、１日当りの投与量は７０　ｋｇの
成人に対して１〜１０００■さらに特に５〜５００■で
ある。
毒性学士の効果は前述の投与量の範囲で示されない。
本発明はさらに高血圧の治療又は予防に用いられる式（
１）の化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。
【実施例〕
下記の参考例は中間体の製造に関し、そして下記の実施
例（及び参考例５６　（ｅ）及び５８（ｅ））は式（１
）の化合物の製造に関する。第１〜■表は式（１）の化
合物及び中間体の講造を示す。
註１表中ｒＤＪは参考例の数を示しｒＥＪは実施例の数
を示す。
以下において用いた略称は次の通りである。
ＣＨＰＡＡ ＣＨＰＡ ＯＣ ＢＺ ４（Ｓ）−アミノ−５−シクロヘキ シル−３（Ｓ）−ヒドロキシペンタ ン酸インブチルアミド ４（Ｓ）−アミノ−５−シクロヘキ シル−３（Ｓ）−ヒドロキシペンテ ン酸 第三級−ブト中シカルボニル ベンジルオ中シカルボニル 略 称 定 義 ｈｔｈ フタロイル 第 ■ 表 Ｒｂ’ ス 表 （貌き） 十参考例のみ 第 表 （続き） 残りの構造 Ｏ雪 Ｄ１３（ａ） ＢＯＣ−ＡＣＨＰＡＡ Ｄ１３（ｂ） ＣＢＺ−ＰｈｅＬｅｕＡｃＦ（ＦＡＡ Ｄ　１６　（ａ） Ｄ１６（ｂ） Ｄ　１６　（ｃ） Ｄ１６（ｄ） Ｄ１６（ｅ） ＣＢＺ−ＰｈｅＨ１ｓＡＣＨＰＡＡ Ｐｈｅ’ＥＴｉｓＡＣＨＰＡＡ ＢＯＣ−ＰｈｅＬｅｕＡＣＥ（ＦＡＡ Ｄ２０ ＰｈｅＬｅｕＡＣＨＰＡＡ、ＣＦｓＣＯｔＨＤ　３８　
（ｃ） Ｄ３８（ｄ） Ｄ　４１　（ａ） Ｄ　４１　（ｂ） Ｄ　４５　（ｃ） Ｄ５３（ｃ） Ｄ　５８　（ａ） Ｄ　６０　（ａ） Ｄ４１（ｃ） Ｄ　４１　（ｄ） Ｄ　４５　（ａ） Ｄ　４５　（ｂ） 実施例に関する原料及び質量分析の特性Ｉ ＩＯ ｉｌ Ｅ１７ａ／１ ＋、：’ｉ　　　／２ ＤＩ（ｄ） Ｄ２（ｄ） Ｄ３（ｃ） Ｄ４（ｃ） Ｄ５（ｄ） Ｄ６（ｃ） Ｄ７（ｄ） Ｄ８（ｄ） Ｄ９（ｆ） ＤＩＯ（ｄ） Ｄｌｌ（ｄ） Ｄ１２〜） ８９２（Ｍ＋） ７２４（Ｍ”） 化合物 ／３ １７ｂ ２０ａ ２０ｂ Ｅ２４＆ ２４ｂ ′Ｅ２５ に２６ 　Ｚ７ａ ２７ｂ Ｅ３１ゴ 下記より製造 Ｅ２１　　） １７ａ （Ｄ１９）” Ｄ　１４　（ｄ） ２０ａ Ｄ１５（ｂ） Ｄ１６（ａ） Ｂ　１５　（ｂ）／　Ｄ　１８ Ｅ２４＆ Ｄ　１０　（ｂ）／　Ｄ　１８ ２７ａ Ｍ＋１（ｍ、ｗ、） 化合物 ３１ｂ ３６ａ ３６ｂ Ｏ 下記より製造 ３１ａ ３６ａ Ｄ　１０　（ｂ）／　Ｄ　３２ （Ｄ２）”／Ｄ３５ Ｄ３６（ｃ） Ｄ　３７　（ａ） Ｄ３８（ｄ） Ｄ　３９　（ｅ） Ｄ４０（ｃ） Ｄ　４１　（ｆ） （Ｄ　２　）　’／Ｄ　４３　（ｃ） （Ｄ２）　’／Ｄ４４（ｃ） Ｍ＋１（ｍ、ｗ、） ７７Ｂ（７７７） 化合物 ５０ａ ５０ｂ ａ３ ′Ｅ６４ 下記より製造 ５０ａ Ｄ２０／Ｄ４０（（り Ｄ　４６　（ｅ） Ｄ　４７　（ｄ） Ｄ４８（１３１ Ｄ　４９　（ｂ） Ｄ５０（ｅ） Ｄ　５１　（ｂ） Ｄ５２（ｂ） Ｄ　５３　（ｅ） Ｄ５４（ｂ） Ｄ５８（ｅ） Ｄ５８（ｅ） Ｄｓ７（ｂ） Ｄ　６０　（ｂ） Ｍ＋１（ｍ、ｗ、） （示した例に類似したやり力で製造 参考例１ 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＴ（Ｆ　”）　（１００ｄ
）中の２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸
（Ｏｒｇ　、　Ｓ７Ｒ，Ｃｏ１１　、　ｖｏｌ　、　ｍ
　、　２０９及びＪ、Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、　１９６３．６．３１５〜９参照＞　（３，
６２ｇ）の溶液にフェニルアラニンメチルエステル塩酸
塩（４，７６９）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（
２，９８，９）を加えた。混合物を０℃で攪拌しそして
ジシクロへキシルカルボジイミド（４，５５９）を−度
に加えた。０℃で１時間後混合物を１時間室温で加温し
濾過した。溶媒を減圧下除き残渣を酢酸エチルと飽和重
炭酸ナトリウムとの間に分配した。有機層を１０％くえ
ん酸、飽和重炭酸ナトリウム、水及び塩水により洗った
。溶液を乾燥（ＷＳＯ４）Ｌそして溶媒を減圧下除くと
黄色の同体が残り、それを５％メタノール／クロロホル
ムを用いるシリカゲルのクロマトグラフィにかけた。こ
れは（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボニル
）−（Ｓ）　−フェニルアラニンメチルエステル（４，
３１９）　ヲ生じた。
拠狙（δ）（ＣＤＣ１３）　　２．６−３．８（７Ｈ，
ｍ）、　４．７−５．３（２Ｈ。
ｍ）＋６．５−７．７（１０Ｆ（１ｍ）−０゛のジオキ
サン（６０ｍｌ　）及び水０罫）の混合物中の（２，３
−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボニル）　−（Ｓ）
−フェニルアラニンメチルエステル（３，８３ｇ）の溶
液に水酸化リチウム（１，７３ｇ）を加えた。混合物を
１０分間Ｏ℃に保ち次に１晩室温で攪拌した。水を加え
そして溶液を叶１２，５に酸性化した（１０％硫３水素
カリウムにより）。油状懸濁物を酢酸エチル（×３）に
より抽出し有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した。
減圧下溶媒を除くと（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
２−カルボニル）　−（Ｓ）−フェニルアラニン（３，
４ｇ）を得た０ 福狙（δ）　　（ＣＤＣ１３）　２．６−３．５（４Ｈ
２ｍ）　−４，５−５，２（２Ｈ，ｍ）、６．６−７．
４（１０Ｈ，ｍ）、１１．０（ＩＨ，ｂｓ）。
（Ｃ）（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボこ
の物質は、参考例１（ａ）の方法を用いて（２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−２−カルボニル）−（Ｓ）−フェ
ニルアラニン（３，９２９’）　及ヒ＜Ｓ）−ロイシン
メチルエステル墳酸塩（２，３ｇ）から製造した。
これは（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボニ
ル）−１ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシンメ
チルエステル（２，６９ｇ）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）　２．７−５．３（ＩＯ
Ｈ，ｍ）　、　６．５−７．８（Ｉ　ＩＴ（、ｍ）　。
この物質は参考例１　（ｂ）の方法を用いて（２，３−
ジヒドロベンゾフラン−２−カルボニル）　−（Ｓ）　
−フェニルアラニン−（Ｓ）−ロイシンメチルエステル
（２，６９９）から製造した。これは（２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−２−カルボニル）−（Ｓ）−フェニル
アラニル−（Ｓ）−ロイシン（０，５９９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭｓＯｄａ）　０．７−１．０　（
６Ｈ１ｍ）　＊　１．４−１．７　（３Ｈ−ｍ）ｅ　２
．７−３．４（４Ｈ，ｍ）、４．２（ＩＨ，ｍ）＊　４
．６（ＩＨ，ｍ）５．１（ＩＨ，ｍ）、６．７−７．４
（９Ｈ，ｍ）、７．９（ＩＨ，ｍ）、８．４（ＩＨ，ｍ
）、１２．６（ＩＨ，ｂｓ　）。
Ｈ，Ｒ，Ｍ、Ｓ、ｍｌｚ　Ｃｚ＋Ｈ２ｓＮｘＯｓとして
４２４．１９９８　。
実測値：　４２４．１９９７゜ 参考例２ ×７０ｒＬｔ）により洗い硫酸ナトリウムにより乾燥し
た。減圧下溶媒を除くと３−　（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−２−イル）プａパノイ＃　−（Ｓ）　−フェ
ニルアラニンメチルエステル（６，９１１）　ヲ得り。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ）　１．５−２．５　（
４Ｈ，ｍ）　、　２．７−３．２（４Ｈ１ｍ）　、３．
７　（３Ｈ＊　ｓ　）　ｐ　４．３−４．７　（２Ｈ１
ｍ）　−６，５−７，２（９Ｈ，ｍ）　、　８．３　（
ＩＨ，Ｂｉｉ　）。
ルエステル Ｏｏの乾燥ジクｏｏメタｙ（８５ｒｌＬｔ）中の３−　
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）プロパン
酸（米国特許第４，４２８，９４０号明細書参照＞　（
５，０ｇ）（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル塩
酸塩（５，６２ｇ）、とドロ千ジベンゾトリアゾール（
３，５２９）及びＮ−エチルモルホリン（３，３ｍ　）
の溶液にジシクロへギシルカルボジイミド（５，６２ｇ
）を加えた。Ｏｏで１時間後混合物を室温で１晩攪拌し
た。混合物を濾過し、１０チくえん酸（２Ｘ８０ＩＩＬ
ｔ）、水（５０耐）、飽和重炭酸ナトリウム（２０°の
メタノール（７０ｔｕｔ　）中の３−（２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−２−イル）プロパノ（ルー　（Ｓ）−
フェニルアラニンメチルエステル（６，９ｇ）＋７）溶
液に水（Ｌｏｗｔ）中の水酸化ナトリウム（１，Ｏｇ”
）のＷＪ液を加えた。混合物を放置して室温に加温し１
晩攪拌した。メタノールを減圧下除去しそして残渣を酢
酸エチルにより洗い、１０％くえん酸により酸性とじズ
油状の固体をジクロロメタン（３ｘ４ｓｏｉ）により抽
出した。合わせたジクロロメタン抽出物を塩水により洗
いそして硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧下溶媒を
除くと３−　（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イ
ル）プロパノイル−（Ｓ）−フェニルアラニン（５，ｓ
　、！ｉｌ　）　ｔｉ得り。
拠電（δ）　（ＣＤＣｌ５／ＣＤ３０Ｄ）１−．５−２
．１（２Ｈ−ｍ）。
２．１−２．５（２Ｈ，ｍ）、　２．７−３．２（４Ｈ
，ｍ）、　４．２−４．８（２Ｈ−ｍ）、６ｓ−７，ｘ
（９Ｈ，ｍ）。
この物質は、参考例２（ａ）のように３−　（２，３−
ジヒドロベンゾフラン−２−イル）プロパノイル−（Ｓ
）−フェニルアラニン（５，３，９’）及び（Ｓ）−ロ
イシンメチルエステル塩酸塩（２，８５ｇ’）から形成
したが、ただし１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩をジシクロへキシルカ
ルボジイミドの代りに用いた。これは３−　（２，３−
ジヒドロベンゾフラン−２−イル）プロパノイル−（Ｓ
）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシンメチルエステ
ル（６，８ｇ’）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｇ）　　０．８−１．０　（
６Ｔ（、２ｘｄ　）　、　１．３−１．６　（３Ｈ２ｍ
）　、１．６−２．６　（４Ｈ１ｍ　）　ｔ　２．８−
３．３　（４Ｈ−ｍ　）３．６　（３Ｈ＝　ｓ　）　、
４．３−５．０　（３Ｈ２ｍ）　、　６．３−７．２　
（１１Ｈ２ｍ）。
−ロイシン この物質は、参考例２（ｂ）におけるように３−（２，
３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）プロパノイル−
（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシンメチルエ
ステル（６，７９）から形成した。これは３−　（２，
３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）プロパノイル−
（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）々−チロイシン（５
，４，９’）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　ＣＤＭＳＯｄｇ）　０．７−０．９　（
６Ｈ，２ｘｄ　）　、　１．４−１．８（５Ｈ−ｍ）　
＋　２．１−２．３　（２Ｈ−ｍ）　−２，６−２，８
（２Ｈｙ　ｍ　）　ｔ２．９−３．２（２Ｈ＊ｍ）ｔ４
．２（ＩＨ，ｍ）、４．４−４．７（２Ｈ＊ｍ）６．６
−６．８　（２Ｈ＊　ｍ）　−７，０−７，３（７Ｈｅ
　ｒｎ）　−８，１（ｔＨ＊　ｍ）８．２（ＩＨ，ｍ）
、１２．４（ＩＨ，ｂｓ）。
Ｍ、　Ｓ　、　（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ　）　（Ｍ＋１
　）”４５３　（ｍ、ｗ＝４５２と一致）。
参考例３ （ａ）（７−メドキシー２，３−ジヒドロペンゾフラこ
の物質は、参考例２（ａ）にお（づるように（７−メド
キシー２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
（Ｊ、Ｏ２０，１９６２，２７，５８６〜９１及びＨｅ
１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　、１９８２．ＶＳ２，１８
３７〜５２参照）（１０ｇ　）　及ヒ（Ｓ）−フェニル
アラニンメチルエステル塩酸塩（１０，４ｇ）から形成
した。これは（７−メドキシー２．３−　ジヒドロベン
ゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラ
ニンメチルエステル（１６，９９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄａ）　３．５（３Ｈ，ｓ）
ｅ　３．７（３Ｈ，ｓ）。
６．５−６．８（３Ｈ，ｍ）＝７．２（５Ｈ，ｓ）、８
．４（ＩＴ（、ｄ）。
この物質は、参考例２（ａ）及び（ｂ）の方法に従って
（７−メドキシー２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−
イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエス
テル（１６，９９）から形成した。これは（７−メドキ
シー２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチ
ル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシンメチ
ルエステル（２１，７＆　’）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｇ）　０．７−１．０（６Ｔ
（、ｍ）、　１．４−２．０（３Ｈ，ｍ）、　３．６（
３Ｈ，ｓ）ｔ　３．７（３Ｈ，ｓ）、　６．２−６．７
（５Ｈ＊ｍ）ｙ　７．１（５Ｔ（、ｓ）。
この物質は、参考例２（ｂ）におけるように（７−メド
キシー２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセ
チル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシンメ
チルエステル（２２，７９）から製造した。これは（７
−メド中シー２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル
）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイ
シン（１７，２、！ｉ’　）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ）　０．７−０．９（６
Ｈ−２ｘｄ）−１，４−１，８（３）Ｉｓ　ｍ）　−３
，７（３Ｈ−ｓ　）　−６，５−６，８（３’Ｈ２ｍ）
　−７，１−７，３（５Ｈ，ｍ）、　８．１−８．４（
２Ｈ，ｍ）、　１２．６（ＩＨ，ｂｓ）。
Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝４６９（
ｍ、ｗ、＝４６８と一致）。
参考例４ ３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン（５，
９ｇ）を生じた。
拠侃（δ）　（ＣＤＣ１ｘ／　Ｉ＞ＭＳＯｄｇ）　　２
．５　（２Ｈｔ　ｍ）　−３，２（２Ｈ，ｍ）、６．６
−７．３（９Ｈ，ｍ）。
ル この物質は、参考例２（ωにおけるように（２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−３−イル）　酢酸（５，２５ｇ）
及ヒ（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩か
ら形成した。これは（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンメチル
エステル（８，０９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｍ）　２．５　（２Ｈｅ　ｍ
）　−３゜１　（２Ｈｐ　ｍ）　Ｃ３，７（３Ｈ，ｓ）
、６．６−７．３（９Ｈ，ｍ）。
この物質は、参考例２（ｂ）に従って（２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニ
ルアラニンメチルエステル（８，０ｇ）から形成した。
これは（２，３−ジヒドロベンゾフラン−この物質は、
参考例２（−及ｕ’？ｂ）の方法に従って（２１３−ジ
ヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フ
ェニルアラニン（５，９ｇ）から形成した。これは（２
，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（
Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）　−ロイシン（２，９
ｇ’）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｍ）　０．７−０．９　（６
Ｈ−ｍ）　、　１．４−１．９　（３Ｈ，ｍ）、　６．
７−７．１（４Ｈ，ｍ）、　７．１−７．３（５Ｈ，ｍ
）、　８．２−ｓ、４（２Ｈｅｍ）ｅｘｚ、５（ｔｕ、
ｂ）。
Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ）　（Ｍ＋１　）＝
４３９　（ｍ、ｗ、＝４３．！ｒと一致）。
参考例５ フラン−３−イル）アセテート 氷酢酸（Ｍ’）中のエチル（２，３−ジヒドロベンゾ７
ランー３−イル）アセテ−）（１０ｇ、０．０４８モル
）の攪拌且氷冷した溶液に、濃硝酸（２，４ｄ　）を滴
下した。室温で１時間攪拌後濃硝酸（７，６１７）をさ
らに加え攪拌をさらに１８時間続けた。反応混合物を水
（２ｏｏ＊）に注ぎ、固体炭酸ナトリウムにより塩基性
としクロロホルム（３ｘ　１ｏｏ　ｔｒｉ　）により抽
出した。クロロホルム抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリ
ウムにより乾燥しそして真空下蒸発乾固した。溶離液と
してジクロロメタンを用いるシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィにより精製して、エチル（５−ニトロ−２，
３−ジヒドロベンゾ７ラン−３−イル）アセテート（６
，３９）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｍ）　１．３（３Ｈ−ｔ）、
　２．６−２．９（２Ｈｅｍ）４．０（ＬＨ，ｍ）、　
４．２（２Ｈ，ｑ）、　４．５（ＩＨ，ｄｄ）、　５．
０（ＩＴ（、ｔ）、６．９（ＩＨ，ｄ）、８．１（２Ｈ
，ｍ）。
エタノール（Ｚｏｏ　ＩＬｔ）中のエチル（５−ニトロ
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセテ−
）　（６，８５Ｊ　、　０．０２７３モル）を氷冷し、
１０％水酸化ナトリウム水溶ａ　（１２１１Ｌｌ！　、
　０．０３モル）を攪拌しつつ徐々に加えた。氷を除き
攪拌を１９時間続けた。反応混合物を真空下蒸発させセ
して残渣を水に移しクロロホルムにより洗った。水性層
を酸性にすると、濾過により単離される黄色の固体とし
て（５−ニトロ−２１３−ジヒドロベンゾフラン−３−
イル）酢酸（４，８１９、７９チ）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５／■ｓＯＤ／　Ｄ＊０　）
　２．５−２．９　（２Ｈ−ｍ　）３．５−４．２（Ｉ
ＩＩ−ｍ）、４．３（２Ｈ−ｄｄ）−４，９（１）ｔ、
ｔ）。
６．７（ＩＨ，ｄ）、８．０（２Ｈ，ｍ）。
乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の（５−二トロ
ー２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（２
，２３１！、　０．０１モル）及び１−とドロキシベン
ゾトリアゾール（１，３５ｇ、　０，０１モル）の攪拌
且氷冷した混合物に、ジシクロへキシルカルボジイミド
（２，０６ｇ、　０．０１モル）を−度に加えた。１０
分後Ｎ−二チルモルホリン（１，１５ｐ　、　０．０１
モル）を加え、その直後（Ｓ）−フェニルアラニル−（
Ｓ）　＜−１０イシンメチルエステル塩酸塩（３，５２
、＠　、　０，０１モル）を加えた。反応混合物を１８
時間室温で攪拌した。
沈でん物を濾過しｐ液を真空蒸発した。残渣を酢酸エチ
ルに溶解し濾過しそして飽和炭酸水素ナトリウム（２０
０１ＩＬｔ）　、１０％くえん酸溶液（Ｚｏｏ　ｄ　）
及び飽和塩水（２００ｙＬｔ）により洗った。有機物を
硫酸ナトリウムにより乾燥しそして真空下蒸発乾固して
（５−ニトロ−２，ａ−ジヒドロベンゾフラン−３−イ
ル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロ
イシンメチルエステル（３，９５ｇ、　７９チ）を得た
。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｈ）　０．７−１．７　（９Ｈ
，ｍ）　、　２．４−３．２（４Ｈ，ｍ）、３．４−５
．１（８Ｈ，ｍ）、６．４−８．３（ＩＯＨ，ｍ）。
メタノール（２０祷）中の（５−ニトロ−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェ
ニルアラニル−（Ｓ）−ロイシンメチルエステル（１，
１＆　、　２．２１　ｍそル）を氷により冷し、１０チ
水酸化ナトリウム水溶に！、　（０，９７ｒｎｔ　＊　
２．４２　ｍ　モ”　）を攪拌しつつ徐々に加えた。氷
を除き攪拌を１９時間続けた。反応混合物を真空下蒸発
させ残渣を水に移し酢酸エチルにより洗った。水性層を
５■邦ｌにより酸性にし酢酸エチル（２×５０ｆｆｉＡ
）により抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウ
ムにより乾燥し真空下蒸発して黄色の固体として（５−
ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）ア
セチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシン
（０，５５ｇ、　５１チ）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ）　１゜Ｏ−１，９（９Ｈ
＊　ｍ）　−２，４−３，４（４Ｈｓｍ）、　３．８−
４．９（４Ｈ＊ｍ）　、　６．８−８．３（ＩＯＨ，ｍ
）　。
Ｍ、　Ｓ、　（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ　）　（Ｍ＋１　
）＝４８４　（ｍ、ｗ、＝４８３と一致）。
参考例６ （ａ）（５−アミノ−ｚ、ａ−ジヒドロベンゾフラン−
３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニルエタノ
ール（５Ｍ）及び氷酢酸（０，５２１１１！、　９　ｍ
モル）中の（５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−３−イル）−アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル
−（Ｓ）−ロイシンメチルエステル（１，５１９。
３ｍモル）の溶液を１８時間炭素上１０　％パラジウム
の存在下大気圧下且室温で水素化した。中−ゼルグール
を通るＦＡ及び真空下蒸発乾固により（５−アミノ−２
，３−’）ヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−
（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシンメチルエ
ステル塩酸塩（１，５５９）を得た。
Ｈ、Ｒ、Ｍ、　Ｓ　、　ＣｔｓＨｓｓＮｓＯｓ　　とし
て４６７．２４２０゜実測値：　４６７．２４２０゜ 水（２ｍｌ）中のシアン化カリウム（０，２７Ｐ　。
３．３ｍモル）を、メタノール（３０ｍｌ）中の（５−
アミノ−２ｔ３　”　ジヒドロベンゾフラン−３−イル
）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイ
シンメチルエステル酢酸塩（１，５５ｇ、　２．９　ｍ
モル）の攪拌した溶液に滴下した。１時間後反応混合物
を濾過して赤／褐色の固体として（５−ウレイド−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）ブー１＝チル−
（Ｓ）　−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシンメチル
エステル（１，２０ｆｉ　、　８０％）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５Ｏｒ）　）　０．８−１．８　
（９Ｈ＊　ｍ）　、２．２−３．２（４Ｈｓ　ｍ）　＝
　３．５−４．７（８ｔＬｍ）、　６．６−７．４（８
Ｈ，ｍ）。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝５１１（ｍ
、ｗ、＝５１０と一致）。
この物質は、（５−ウレイド−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−３−イル）アセチル−（Ｓン−フェニルアラニ
ル−（Ｓ）−ロイシンメチルエステル（１，１５９ｐ　
２．２５　ｍモル）から参考例５（ｄ）に記載されたよ
うに製造した。これは（５−ウレイド−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）　−フェ
ニルアラニル−（Ｓ）−ロイシン（０，８，！ｉ’）ヲ
生じた。
心電（δ）　（ＣＤＣｌ５）　０．７−１．０　（６Ｈ
−ｄｄ　）　、　１．３−１．７（３Ｈ＊ｍ）ｓ２．０
−２．８（４Ｈ９ｍ）　、３．１（ＩＨ２ｍ）　、３．
６−３．８（２Ｈ，ｍ）、４．２（２ｔ（、ｍ）、５．
４−６．２（ＩＨ，ｂｓ）。
６．６（ＩＨ，ｄｄ）、７．０（ＩＨ，ｄｄ）、７．１
−８．７（９Ｈ，ｍ）。
１２．０−１３．０（ＩＨ，ｂｅ）。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／τ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝４９７（ｍ
０ｗ、＝４９６と一致）。
参考例７ この物質は、エチル（５−ニトロ−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−３−イル）アセテ−）（参考例Ｓ　（ａ）
　）の合成中副生物として形成し、黄色の固体としてク
ロマトグラフィにより単離した。これはエチル（７−ニ
トロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセ
テ−）　（０，７４９）を生じた０１８Ｒ（δ）　（Ｃ
ＤＣ１ｍ）　１．３　（３Ｈ−ｔ　）　、　２．６−２
．９　（２Ｅｉ−ｍ）３．９（ＩＨ，ｍ）、４．２（２
Ｈ，（１）、　４．６（ＩＨ，ｍ）、　５．０（１’Ｈ
。
ｔ　）　、７．０　（ＩＨｌｍ）　？　７゜４（ＩＨ，
ｄｄ）、８．０（ＩＨ，ｄｄ）。
Ｃｆ）　物質は、エチル（７−ニトロ−２１３−ジヒド
ロベンゾフラン−３−イル）　７セｆ　−）　（０，６
６Ｆｐ２−６３ｍモル）から参考例５（ｂ）で記載した
ように製造した。これは（７−ニトロ−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−３−イル）酢ｆｉ（ｏ、ｓ４ｇ）ヲ生
じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ）　４．０（ＩＨ，ｍ）
、４．７（ＩＨ，ｍ）。
５．１（ＩＨ，ｔ）、７．０（ＩＨ＝ｍ）、７．６（Ｉ
Ｈ，ｄｄ）、８．０（ＩＨ，ｄｄ）。
Ｈ，Ｒ，Ｍ、Ｓ　、（ｍ／ｚ）Ｃ＋ｏＨ書ＮＯｓとして
２２３．０４８１゜実測値：　２２３，０４８０゜ この物質は、（７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−３−イル）酢酸（０，４０１、１，７９ｍモル）
から参考例５（ｃ）で記載したように製造した。
これは、（７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（
Ｓ）−ロイシンメチルエステル（０，６５９）　ヲ生じ
た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｇ）　０．７−２．０　（９
Ｈ１ｍ）　−２，４−２，７（２Ｈ２ｍ）、３．１（２
Ｈ，ｄ）、３．７（３Ｈ，ｓ）、４．０−５．０（５Ｈ
，ｍ）６．３−８．０（１０Ｈ＋ｍ）。
Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝４９８（
ｍ、ｗ、＝４９７と一致）。
（７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イ
ル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロ
イシンメチルエステル（０，８４／ｌ　、　１．２　ｍ
モル）から参考例５（ｄ）に記載したように製造。これ
は（７−ニトロ−ｚ、３−ジヒドロベンゾフラン−３−
イル）アセチル−（ｓ）　−−ｙエニルアラニルー（Ｓ
）−ロイシン（０，４８９）を生じた。
拠電（δ）　（ＤＭＳＯｄａ）　０．５−１．７（９Ｈ
ｅｍ）ｔ　２．０−４．７（９Ｈ，ｍ）、６．３−８．
２（１０Ｈ，ｍ）。
参考例８ テート エチル（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）ア
セテ−）　（１，Ｏｇ）を０℃のクロロスルホン酸（１
，６５ａｄ）に攪拌しつつ一部ずつ加えた。混合物を６
時間室温で攪拌し水に注ぎそしてクロロホルム（×３）
により抽出した。抽出物を乾燥（ＮａｘＳＯｉ）　シ減
圧下蒸発させて黄色の油（０，４８ｇ）が得られ、それ
は粗エチル（５−クロロスルホニル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−３−イル）アセテート中間体であった。
この物質をエタノール（４ｍｔ）に浴解し、メチルアミ
ン（工業用メチル化アルコール中３３チメチルアミン２
ＩＬｔ）を加えた。この混合物を攪拌し１晩室温で放置
した。減圧で揮発物を除くと半固体が得られそれをクロ
ロホルムを用いるシリカゲルのクロマトグラフィにかけ
た。これはエチル（５−（メチルアミノスルホニル）　
−２，３−ジヒドロベンゾ７ランー３−イル）アセテー
ト（０，２９９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ０１ｇ）　１．３（３Ｈ，ｔ）　
、　２．２−２．８（５Ｈ，ｍ）３．５−５．３（６Ｔ
Ｌｅｍ）、６．６−７．７（３Ｈ−ｍ）。
ＡＢＸ）、３．９５（ＩＨ，フィンチット）、４．ａｓ
（ｘｕ、ａａ）−４，６６（ＩＨ２ｍ）、４．８７（Ｉ
Ｈ＊　ｔ）、６．８９（ＩＨ−ｄ）−７，７（２Ｈｅｍ
）− エタノール（５ｄ）中のエチル（５−（メチルアミノス
ルホニル）　−２１３−ジヒドロベンゾフラン−３−イ
ル）アセテ−）　（０，２８／ｌ　）の溶液に、水酸化
ナトリウム（１０チ水溶液０．５３１Ｌｔ）を加えた。
混合物を攪拌し、４時間室温で放置し、水（１００ｄ）
に注ぎそしてクロロホルム（×２）により洗った。水溶
液を次に５Ｍ塩酸により酸性としクロロホルム（ｘ３）
により抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ２
）　Ｌ、減圧下蒸発して無色の油として（５−（メチル
アミノスルホニル）　−２，３−ジヒドロベンゾフラン
−３−イル）　酢（Ｒ（ｏ、１２ｇ　）を得た。
拠但（δ）（■Ｃ１３）λ６６（３Ｈｔｄ）、　２．７
−２．９５（２Ｈｔステル ０℃の乾燥ジメチルホルムアミド（４ｒｔｔｌ）中の（
Ｓ−（メチルアミノスルホニル）　−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−３−イル）酢酸（０，２７０ｇ）及ヒヒ
ドロギシベンゾトリアゾール（０，１３６＆　）の溶液
に、攪拌しつつジシクロへキシルカルボジイミド（０，
２０７９）を加えた。０℃で１５分後、ジイソプロピル
エチルアイソ（０，２１ａｙ４り及び（Ｓ）−フェニル
アラニル−（Ｓ）−ロイシンメチルエステル酢酸塩（０
，３５３ｇ）を次々に加えそして混合物を１晩攪拌し徐
々に室温に上げた。酢酸エチル（５０ｍ１りを加え混合
物をＦ遇し、５％＜えん酸（２５ｍｌ　）、水（２５ａ
ｕ）、５％炭酸水素ナトリウム（７Ｓｒｔｃｌ）及び塩
水（２５！ＩＬｌ）により洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ２）
　シそして減圧下蒸発させた。得られた黄色の固体をク
ロロホルムを用いるシリカゲルのクロマトグラフィにか
けた。これは、半固体として（５−（メチルアミノスル
ホニル）　−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル
）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイ
シンメチルエステル（０，２８ｇ）ヲ生じた。
ｍ（δ）　（ＣＤ、０Ｄ４Ｂ侶０ｄｅ）　０．８６（３
Ｈｅ　ｄ）　、　０．９０（３Ｈ，ｄ）、１．０−１．
８（３Ｈ，ｍ）、２．６−３．１（４Ｔ（、ｍ）。
３．６１（３Ｔ（、ｍ）、３．８−４．９（５Ｈ，ｍ）
、５．５７（ＩＨ，ｄ）。
６．９（ＩＨ，ｍ）、７．１−７．３（ｍ）、７．５−
７．６５（２Ｈ，ｍ）。
８．０−８．５５（４Ｈｅｍ＞、　（スペクトルの成る
部分は、溶媒のピークにより不明瞭であった。）ホニル
）　−２ｔ３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセ
チル・（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシン（
０，２１８９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｍ）０．８−１．０（６Ｈ，
ｍ）、　１．０−１．８（３Ｈ。
ｍ）　、　２．３−４．９（１２Ｔ（、ｍ）　、　６．
８−７．０（ＩＨ，ｍ）　、　７．２５（ｍ）、　７．
５−８．１（６Ｈ，ｍ）−１２，３（ＩＨ，ｂ）。
参考例９ エチルチアナフテン−２−カルボキシレート（２１，７
４ｇ）をメタノール１０００　Ｎに溶解しそしてマグネ
シウム層（１２，６９９’）とともに室温で攪拌した。
攪拌５時間後反応物の温度は急速に上昇し始めるが、外
部冷却により（資）℃に保った。すべこの物質は、参考
例８（ｂ）の方法を用いてエタノール（４ｒＬｔ）中の
対応するメチルエステル（０，２７１）及び水酸化ナト
リウム（１０チ水溶液ｏＪｄ）から形成した。これは（
５−（メチルアミノスル溶液をエーテル（３Ｘ　５００
　ｄ　）により抽出し、有機層を水（３Ｘ８００ＩｒＬ
ｔ）及び塩水（８００ｍ　）により洗いそして硫酸マグ
ネシウムにより乾燥した。
減圧下溶媒を除くとメチル−２，３−ジヒドロベンジチ
オフェン−２−カルホキシレー）　（２０，０７９）が
得られた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＣ１４）２．２−３．４（２Ｈ−ｍ
）ｐ　３．５−３．９（３Ｈ１ｍ　）　＊　４．０−４
．７　（Ｉ　Ｈ−ｍ　）　−６，５−７，８（４Ｈ−ｍ
　）　−ボン酸 メチル２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−カルボ
キシレート（２０，０７９）及び水酸化ナトリウム（水
２０縦中の５．１５　ｇ　）を２時間メタノール１８０
　ＩＨＬｔ中で攪拌した。溶液を水（１０００ｄ　）に
より希釈しそしてエーテル（２Ｘ　３００耐）により洗
った。水性層を酸性（５ＭＨ（Ｊ）にし、クロロホルム
（ａ　Ｘ　Ｚｏｏ　ｒａｔ　）により抽出しそして硫酸
マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を除くと２ｔ
３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−カルボン酸（３６
，５７９）を得た。
ＮＭＲ（δ”）　（ＣＣ１４）２．２−３．４（２Ｈ，
ｍ）、４．０−４．６（ＩＨ。
ｍ）、６．５−７．７（４Ｈ，ｍ）。
チル ０℃の乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｄ）中の２．
３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−カルボンｆ！！　
（８，５５９）　、ヒドロキシベンゾトリアゾール（７
，０５ｇ　）　、（ｓ）−フェニルアラニンメチルエス
テル塩酸塩（１１，２６ｇ）及びジインプロピルエチル
アミン（９，１ｒＩＬｔ）の溶液に、攪拌しつつジシク
ロへキシルカルボジイミド（１０，７６，９）を加えた
。
混合物を攪拌し１晩室温で放置した。酢酸エチル（５０
０＃１ｌｔ）を加え、混合物を戸遇しそして１０％＜え
ん酸（２５０ｍｌ　）　、水（２５０Ｉｎｔ　）、５チ
炭酸水素ナトリウム（２５０ｄ　）及び塩水（２５０ｍ
ｌ）により洗ｒ１乾燥（ＭｇＳ０４）シそして減圧下蒸
発した。
これは（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−カル
ボニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル（
１６，５６９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）　２．７−３．２　（２
Ｈｐ　ｍ）　−３，３−３，８（４Ｈ，ｍ）、　３．９
−５．０（３Ｈｐｍ）、　６．５−７．６（１０Ｈｅｍ
）−（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−カルボ
ニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル（１
６，５６ｇ　）及び水酸化ナトリウム（水２ＯｒＬｔ中
の２．４３１りを２時間メタノール１８０　ＩＬｔ中で
攪拌した。
溶液を水（１０００ｄ　）により希釈しクロロホルム（
２Ｘ　３００耐）により洗い酸性（５ＭＨＣＪ）としク
ロロホルム（ａｘａｏｏｄ）により抽出しそして乾燥（
ｒｖ１ｇＳＯ４）　シた。減圧下溶媒を除くと（２，３
−ジヒドロベンゾチオ７エンー２−カルボニル）−（Ｓ
）−フェニルアラニン（１５，４３，９’）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ０１ｇ）２．５−３．３（２Ｈ１
ｍ）−３，３−３，７（ＩＨｔｍ）、４．１−５．２（
３Ｈ，ｍ）、６．５−７．７（９Ｈｐｍ）、９．２”１
１．５（ＩＨ，ｍ）　、　９．７−１０．３（ＩＨ，ｍ
）　。
この物質は、参考例９（ｃ）の方法を用いて乾燥ジメチ
ルホルムアミド（２５ｍｔ）中の（２，３−ジヒドロベ
ンゾチオフェン−２−カルボニル）−（Ｓ）−フェニル
アラニン（３，６２９）　、（ｓ）−ロイシンメチルエ
ステルｆ［［（２，２１９）　、ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（１，６４ｇ）　、ジシクロへキシルカルボジ
イミド（２，５１ｇ’）及びジイソプロピルエチルアミ
ン（２，ｌｄ）から形成した。黄色の固体をクロロホル
ムを用いるシリカゲルのクロマトグラフィにかけた。こ
れは（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−カルボ
ニル）−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシン
メチルエステル（１，６０ｇ）　ｆｔ生シた。
ＮＭＲ（δ）（００１ｇ）　０．７５−０．８（３Ｈ−
ｍ）、　０．８５−０．９（３Ｈ，ｍ）　、　１．２−
１．７　（３Ｈ，ｍ）　、　２．９５−３．０（ＩＨ，
ｄ）　−３，０５−３，１（ＩＨ，ｔ）、　３．４−３
．７５（５）Ｉ、ｍ）、　４．２−４．３（ＩＨ，ｍ）
、４．４−４．７（２Ｈ，ｍ）、６．０８（ｄ）及び６
．３（ｄ）（ＩＨ全全体）　＊　６．９−７．０　（ｉ
Ｈｔ　ｍ）　−７，０−７，４（９ｕ、ｍ）。
Ｍ、　Ｓ　、（ｍｌｚ　）　（ＥＩ　Ｐｏｓ、　）Ｍ＝
４５４　。
シン この物質は、参考例９（ｄ）の方法によりメタノール４
Ｏｒｕｔ　中の（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−
２−カルボニル）−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）
−ロイシンメチルエステル（０，３６，９）及び水酸化
ナトリウム（水１〇−中の０．０４　ｇ）から得た。こ
れは（Ｌ３−　ジヒドロベンゾチオ７エンー２−カルボ
ニル）−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシン
（０，３６９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｉ）　０．８−１．９　（
９Ｈ，ｍ）　−２，８−２，９５（ＩＨ＝ｍ）−３，０
５−３，２（ＩＨｓｍ）、３．３−３．６（ｍ）、４．
３−４．４　（Ｉ　ＨＩｍ　）　−４，５−４，７（２
Ｈ−ｍ　）　−７，０５−７，３５（９Ｈｔｍ）、８．
３５−８．４５（２Ｈ−ｍ）＊１２．５（ＩＦｆ−ｂ）
−参考例１０ 一ルを減圧下除いた。残渣を水（２０Ｉ！Ｌｔ）により
希釈しそしてエーテル（３Ｘ　１００　ｍ！　）及びジ
クロロメタンにより抽出した。水性層を５Ｍ塩酸により
ｐＨｌに酸性にしそしてエーテル（３ｘ８０ｍｔ）及び
ジクロロメタン（３Ｘ８０ｍｔ）により抽出した。合わ
せた抽出物（３×エーテル＋３×ジクロロメタン）を硫
酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧下除いて（２，
３−ジヒドロ−１，１−ジオキンベンゾチオフェン−３
−イル）マロン酸（６，２，９’）　ヲ得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ）３．６−３．９ｒ２Ｈ
，ｍ）、　４．１−４．３（２ＦＩ、ｍ）、７．５−７
．９（４Ｈ，ｍ）、１３．２（２Ｈ，ｂ）。
エタノール（１５０威）中のジエチル２−　（２，３−
ジヒドロ−１，１−ジオ中ノペンゾチオフエンー３−イ
ル）マロネート（Ｊ　、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ　、　Ｓｏｃ
　。
１９５０、７２．１９８５参照’）　（１１，６ｇ）の
溶液に、水（３０ｒｌＬｔ）中の水酸化ナトリウム（４
ｇ）を加えた。
混合物を４時間還流下攪拌し冷却しそしてエタン２−　
（２，３−ジヒドロ−１，ニージオキンベンゾチオフェ
ン−３−イル）マロン酸（Ｊ　、　Ａｍ　、Ｃｈｅｍ　
。
Ｓｏ　ｅ　、　１９５０　＊　７２　ｔ　１９８５参照
）　（１，９９）を３時間還流下キシシン中で加熱した
。混合物を冷却し飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ５Ｑｍ
／）により抽出した。合わせた水性抽出物をエーテル（
５０Ｒｔ）により洗いそして５Ｍ墳酸により阻２に酸性
にした。
混合物をエーテル（２×８０ｒＩＬｔ）及びジクロロメ
タン（２Ｘ８０ｍｊ）により抽出した。合わせた抽出物
を硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧下除いて（
２，３−ジヒドロ−１，１−ジオΦンペンゾチオ７エン
ー３−イル）酢酸（Ｌ４．９　’）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄａ）　２．６−２．８（Ｉ
Ｈ，ｍ）　、　２．９−３．１（ＩＨ？　ｍ）　、３．
４−３．６　（ＩＨ２ｍ）　−３，８−４，０（２Ｈ＋
　ｍ）　＊７．５７．９（４Ｈ−ｍ）ｓ　１２．６（Ｉ
Ｈｌｂ）。
この物質は、参考例８（ｃ）のやり力に従って（２，３
−ジヒドロ−１，１−ジオ中ソペンゾチオフエンー３−
イル）酢酸（０，５ｊｉ　）及び（Ｓ）−フェニルアラ
ニル−（Ｓ）−ロイシンメチルエステル酢酸塩から形成
したが、ただし溶媒としてジクロロメタンを用いた。こ
れは（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキンベンゾチオ
フェン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニ
ル−（Ｓ）−ロイシンメチルエステル（０，９、！９　
＞を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）０．８−１．０（６Ｈ，
ｍ）、　３．６（３Ｈ，ｓ）７、ｘ−ｓ、４（ｘｕｔｓ
ｍ）。
この物質は、参考例２（ｂ）の方法に従って（２，３−
ジヒドロ−１，１−ジオキン−ベンゾチオフェン−３−
イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−
ロイシンメチルエステル（０，９ｇ）から形成されて（
２，３−ジヒドロ−１，１−ジオ苧ソペンゾチオフエン
ー３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラ＝　＃　
−（Ｓ）　−ロイシン（５００ｒｎｇ）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄ６）０．８−１．１（６Ｈ
−ｍ）ｔ　１．６−１．９（ａｕ＋ｍ）ｔ　２．４−２
．６（ＩＴ（、ｍ）、　２．７−２．９（２Ｈ，ｍ）。
３．０−３．６　（３Ｈ−ｍ）　−３，８（１ｔ（ｐ　
ｍ）　ｔ　４．３−４．４　（ｉｔ（２ｍ）４．６−４
．９　（ＩＬ　ｍ）　＄　７．２−７．４　（５ｆ（、
ｍ）　、７．４−７．９（４Ｈｐｍ）、　８．３−８．
５（２Ｈｓｍ）　。
参考例１１ （ａ）　　エチル（５−ホルミル−２，３−ジヒドロベ
ンシブラン−３−イル）アセテート 乾燥ジメチルホルムアミド（１０，５ｍｌ　）中のエチ
ル（２，３ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセテー
トｒ　ｔｏ、ｓｓ　＆　）に、注意しつつ攪拌しながら
塩化ホスホリル（５５ｒｎｌ）を加えた。この混合物を
５時間還流下攪拌し、冷却しそして温度を（資）℃以下
に保ちつつ攪拌しながら水（７５０ｄ）に注意しつつ注
いだ。この溶液を冷却しエーテル（３×１５０１１４　
）により抽出しそして抽出物を１０　％炭酸ナトリウム
溶液（Ｚｏｏ　ｊ１４　）により洗い、乾燥（ＮａｚＳ
Ｏｎ）　Ｌそして減圧下蒸発して褐色の油（７，９４１
１）を得た。これをエーテル／６０−（資）石油エーテ
ル゛（１内配置０〜５０％エーテル）ヲ用いるシリカゲ
ルのクロマトグラフィにかけて、約２５％の未同定のジ
ヒドロベンゾフラン由来の不純物を残存する。回収した
エチル（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）ア
セテ−）　（２，５９，ｉｉｌ　）及びエチル（５−ホ
ルミル−２ｔ３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）ア
セテート（５，１５１１）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）１．３（３Ｈ，ｔ）、　
２．５−２．９（２’Ｈ。
ＡＢＸ）、３．９（ＩＨ，ｍ）、４．２（２Ｈ２（１）
、４．４（ＩＴ（、ｄｄ）４．９　（ＩＨ９ｔ　）−６
，９（ＩＴ（＊　ｄ　）　−７，７（２’ＥＩ−ｍ）　
−９，８５（ＩＨ，ｓ）。
この物質は、参考例８（ｂ）の方法に従ってエチル（５
−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル
）アセテ−）　（１，５２ｇ）から形成した。
これは、淡黄色の粉末（１゜２４１）として約２５チの
未同定ジヒドロベンゾフラン由来の不純物を混入した（
５−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イ
ル）酢酸を生じた。
ＮＭＲ（δ）　ＣＤＭＳＯｄｓ）　２．６−２．９　（
２Ｈ−ＡＢＸ）　−３，８５（ＩＨ＊ｍ）ｔ　４．４（
ＩＬ　ｄｄ）＄　４．８５（ＩＨ，ｔ）、　６．９５（
ＬＨ。
ｄ　）ｙ　７．７５　（ＩＨ２ｄｄ　）　ｅ　７．Ｒ（
ＩＨ−ｓ　）　、９．８　（ＬＨ−ｓ　）　。
１２．３（ＩＨ，ｂ）。
この物質は、参考例８（ｃ）の方法に従って（５−ホル
ミル−２１３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸
（０，２６９）から形成した◇これは、組物質（０，３
５ｇ）を生じ、それはクロロホルムを用いるシリカゲル
のクロマトグラフィにかけた。これは、淡黄色の油とし
て（５−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３
−イル）アセチル−（Ｓ）　−フェニルアラニル−（Ｓ
）−ロイシンメチルエステル（０，１６９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｇ）０．９　（６Ｈ−ｄ）　
、　１．１−１．７　（ｍ）　−２，４−２，８（２Ｈ
，ｍ）、３．０−３．２（２Ｈ，ｍ）、３．７（３Ｈ，
ｓ）３．８−４．１　（２Ｈ，ｍ）　、　４．２　（０
，５Ｈ９ｄｄ　）−４，３５（０，５Ｈ−ｄｄ　）　ｔ
　４．４５−４．９　（２Ｈ−ｍ）　ｓ　６．０（ＩＨ
，ｔ）、６．２５（ＩＨ＝　ｔ　）　、６．９　（ＩＨ
２ｄｄ　）　ｔ　７．１−７．４（５１（−ｍ）　−７
，７（２Ｈ，ｍ）　、　９．８　（ＩＨ，ｓ　）　。
この物質は、参考例８〜）の方法に従って（５−ホルミ
ル−２，３−’）ヒドロベンゾフラン−３−イル）アセ
チル−（Ｓ）　−フェニルアラニル−（Ｓ）　−０イシ
ンメチルエステル（０，１６ｇ）から形成した。これは
、黄色の固体として（５−ホルミル−２＃３−ジヒドロ
ベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニル
アラニル−（Ｓ）−ロイシン（０，１３９）を生じた。
ＮＷｆｆｔ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ）　０．９　（６Ｈ
−ｍ）　＊　１−５−１．８　（３Ｈ＋ｍ）　＝　２．
３−２．８　（２Ｈ−ｍ）　ｔ　３．８　（ＩＨ２ｍ）
　＊　４．１　（０，５Ｉ（。
ｄｄ）＝４．３５（０，５Ｈ−ｄｄ）−４，４５（ＩＨ
２ｍ）、４．５５−４．８５（２Ｈ，ｍ）、６．８５（
ＩＨ，ｄｄ）、７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）７．４−７
．９（４Ｈ，ｍ）、９．８（ＩＨ，ｄ）。
参考例１２ ７５℃の水中のエチル（５−ホルミル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−３−イル）アセテート（２，００１１
）に、１０分かけて激しく攪拌しつつ過マンガン酸カリ
ウム（２，００ｇ）を加えた。さらにＩ分間７５℃で攪
拌後５　ＭＨＣｌ（１０ａｔ　）を加え、次に溶液を透
明にするのに十分なメタ重亜硫酸ナトリウム（固体）を
加え、それを冷却し酢酸エチル（３Ｘ５０ｍ／）により
抽出した。これらの合わせた有機抽出物を次にＦ３４炭
酸水素ナトリウム溶液（３×３０ＩＬｌ）により抽出し
た。これら合わせた水性抽出物の酸性化、クロロホルム
（３ｘ３０ｍ）への抽出、乾燥（Ｎａ１ＳＯ４）及び減
圧下の蒸発により褐色の固体としてエチル（５−カルボ
キシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセ
テート（１，０１，９）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）１．３（３Ｈ，ｔ）、２
．５５−２゜９　（２Ｉ（。
ＡＢＸ）　、　３．９（ＬＨ，ｍ）　、　４．２（２Ｈ
，Ｃｔ　）ｔ　４．４（ＩＨ９ｄｄ）４．９（ＩＴ（、
ｔ）、　６．８５（ＩＨ，ｄ）、　７．９（ＩＨ，ａ）
、　８．０（ＩＨ，ｄ）。
エチル（５−カルボキシ−２１３−ジヒドロベンゾフラ
ン−３−イル）アセテート（０，７４，９）及びヒドラ
ジン水和物（５耐）をエタノール（５Ｑ　ａｔ　）に溶
解しそして１０日間放置した。
揮発物を減圧下除去し、残渣（ｏ、５４Ｅｌ　）をメタ
ノール（５Ｑ　ｒｎｔ　）に溶解した。濃硫酸（１ｒＬ
ｔ）を滴下し１混合物をｎ時間還流加熱し、炭酸水素ナ
トリウム（固体）により中和し、少量に濃縮しそして水
（２００１７）に注いだ。生成物をクロロホルム（３ｘ
５０ｄ）に抽出し、乾燥（Ｎａ１ＳＯ４）　Ｌそして蒸
発させ、オレンジ色の油が得られ、それをメタノール／
クロロホルム（勾配、０〜５％メタノール）ヲ用いるシ
リカゲルのクロマトグラフィにかけた。これは黄色の泡
として（５−（メトキシカルボニル）−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−３−イル）酢酸ヒドラジド（０，２３
、Ｆ　）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｍ　）　２−４−２．７　（
２Ｈ−ＡＢＸ）　＊　３．８５　（３Ｈ＝　ｓ　）　−
３，９５（１’Ｈ−ｍ）　−４，４（ＩＨＩ　ｄｄ）　
−４，８（ＩＨ−ｔ）、６．８（ＩＴ（、ｄ）、７．８
５（ＩＨ，ｓ）、７．９（ＩＨ，ｄ）。
参考例１３ この物質は、参考例９（ｃ）の方法により４−　（Ｓ）
　−（第三級−ブトキシカルボニルアミノ）−５−シク
ロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロをシペンタン酸（Ｊ　
−Ｍａｄ　、　Ｃｈｅｍ　、１９８５　ｐ　２８−１７
７９　ｔ　１７９０参照）（０，２８９）　、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（０，１３ｇ　’）、３−メチル
ブチルアミン（０，１ｌａｕ）及びジシクロへキシルカ
ルボジイミド（０，２０＆　）〔乾燥ジメチルホルムア
ミド（５ｍｌ）中〕から形成した。粗生成物をメタノー
ル／クロロホルム（Ｏ〜２チメタノール、勾配）を用い
るシリカゲルのクロマトグラフィにかけた。これは４−
　（Ｓ）　−（第三級−ブトキシカルボニルアミノ）−
５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロギシベンタン
酸３−メチルブチルアミド（０，１８、ｐ　）を生じた
。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｍ）　０．８−１．０　（７
Ｈ−ｄ＋ｍ）　−１，０５−２，０（２４Ｈ＝　ｍ　）
　、２．２−２．４５　（２Ｈｙ　Ａ　Ｂ　Ｘ　）　−
３，２５（２Ｔ（−ｍ　）３．６（ＩＨ，ｍ）　、　３
．９５（ＩＨ，ｍ）　＄　４．７（ＩＨＩ　ｄ）、　５
．９（ＩＨ，ｂ　）　。
４−（Ｓ）　−（第三級−ブトキシカルボニルアミノ）
−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロ中シベンタ
ン酸３−メチルブチルアミド（ｏ、ｌｓ　＆　）をジク
ｏａｌｌ’ン（６ｔｓｌ）に溶解しそして冷トリプルオ
ロ酢酸（６耐）を加えっつ０℃で攪拌した。（９）分径
溶媒を真空下除いて油が得られ、それを乾燥ジメチルホ
ルムアミド（５Ｉ１１ｔ）に溶解しそれを水中で冷却し
た。この溶液を、参考例８（ｃ）の方法によりヒドロキ
シベンゾトリアゾール（０，０７ｆｉ　）　、ジシクロ
へキシルカルボジイミド（０，１１１）及びジインプロ
ピルエチルアミン（０，２０１１１４）を用いて乾燥ジ
メチルホルムアミド（５ｄ）中の（ベンジルオキシカル
ボニル）−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシ
ン（０，２１１）と反応させた。粗生成物をメタノール
／クロロホルム（０〜２チメタノール、勾配）を用いる
シリカゲルのクロマトグラフィにかけた。これは４−　
（Ｓ）　−（ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−フェ
ニルアラニル−（Ｓ３−ロイシル）アミノ−５−シクロ
へ中シル−３−（Ｓ）−ヒドロギシベンタン酸３−メチ
ルブチルアミド（０，１５，９）ヲ生じた。
拠侃（δ）（ＣＤＣ１ｍ）０．７−１．０（１４Ｈ−ｍ
）、１．１−１．９（１７Ｈ，ｍ）、２．２（２Ｈ，ｍ
）、２．８−３．０５（２Ｈ，ｍ）。
３．２（２Ｈ，ｍ）、３．９５（２Ｈ，ｍ）＝　４．２
−４．４５（２Ｈ−ｍ）。
４．９５−５．１５　（２Ｈ−ｍ　）　ｔ　７．２−７
．３５　（１０Ｈ−ｍ　）　。
参考例１４ エチル（５−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
−３−イル）アセテート（０，９２９）及びヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（０，２７，９）を５時間エタノール（
２０１７）中で攪拌した。溶液を濃縮し水に注いだ。粗
生成物をクロロホルムに抽出し乾燥（Ｎａ５ＳＯ４）　
シそして蒸発させた。クロロホルムを用いるシリカゲル
を通る溶離によりワックス状の固体（０，８０９）を得
た。これをトリエチルアミン（１，８Ｉｎｌ）とともに
乾燥ジオ中サン（６ｄ）中で攪拌し、水中で冷却した。
トリプルオロ酢酸（（０，ｓｏｍｊ）を６分かけて加え
、混合物を６時間攪拌し、外界温度に加温した。２Ｍに
１（１００ＩＬｔ）を加え生成物をクロロホルムに抽出
した。抽出物を５％炭酸水素ナトリウム溶液により洗ｈ
１乾燥ＣＮ１ＩＳＯ４）　シそして蒸発させた。残存ア
ルデヒドをメタノール（１０１ｄ）中の水素化はう素ナ
トリウム（０，０５９）による処理により除いた。粗生
成物をｘ−ｆル／石油エーテル（ｂ、ｐ、６０〜８ｏ°
）（１０〜５０％エーテル、勾配）を用いるシリカゲル
のクロマトグラフィにかけた。これは、なお約３０％の
参考例１１　（ａ）の未同定の不純物を混在している白
色の固体（０，５２／ｌ　）としてエチル（５−シアノ
−２，３−シヒドロベンゾフラン−３−イル）アセテー
トを生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１３）　１．３（３Ｈ−ｔ）　
、　２．５５−２．８（２Ｈ−ＡＢＸ）、３．９（ＩＨ
，ｍ）、４．２（２Ｈ，ｑ）、４．３５（ＩＨ。
ｄｄ）、４．８５（ＩＨ，ｔ）、６．８５（ＩＨｅｄ）
、７．４−７．５（２Ｈ＊　ｍ　）　。
この物質は、参考例８（ｂ）の方法を用いてエタノール
（５ＩＬｔ）中の対応するエチルエステル（０，５２４
９）及び水酸化ナトリウム（１０チ水溶液１．２７ｄ）
から形成した。これは、なお約３０％の参考例１１（ｂ
）の未同定の不純物を混在する（５−シアノ−２，３−
シヒドロベンゾフラ：／−３−イル）　酢ａ　（０，４
３３ｇ）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄａ）　２．５５−２．９５
（２Ｈ−ＡＢＸ）　、　３．８５（ＩＨ，ｍ）、４．３
５（ＩＴ（ｔｄｄ）？４．８５（ＩＨ，ｔ）、６．９５
（ＩＨ，ｄ）、　７．６５（ＩＨ，ｄ）　、　７．７５
（ＩＨ，３）　、　１２．４（１ｕ＊ｂ）− この物質は、参考例８（ｃ）の方法に従って（５−シア
ノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（
０，４３９）から形成した。粗生成物をクロロホルムを
用いるシリカゲルのクロマトグラフィにかけた。これは
、少量のジシクロヘキシル尿素が混在した（５−シアノ
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル
−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシンメチル
エステル（０，３４１）　ｔｔ半固体として生じた。
ＮＭＲ（す０．９（６Ｈ−ｄ）、　２．４−２．７（２
Ｈ，２ｘＡＢＸ）。
３．０５（２Ｈｔｍ）Ｉ　３．７（３Ｈ＃　２ＭＢ）ｅ
　３．９（ＩＨ２ｍ）ｔ４．２及び４．３（ＩＨ，２ｘ
ｄｄ）、４．５（ＩＨ，ｍ）、４．６−４．８（２Ｈ＋
ｒｎ）−６，０（ＩＨ−ｄ）−６，２５（ＩＨ−ｔ）、
６．８（ＩＨ−２ｘ　ｄ　）　ｐ　７．２−７．３５　
（５Ｈ１ｍ　）　ｔ　７．４−７．５　（２Ｈｔ　ｍ　
）　−この物質は、参考例８　（ｂ）の方法を用いてエ
タノ−＃（３１ｄ）中の対応するメチルエステル（０，
３１ｇ）及び水酸化ナトリウム（１０％水溶液０．３６
ｒＩＬｔ）から形成した。これは淡黄色の泡として（５
−シアノ−２１３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）
アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシ
ン（０，２４９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　ＣＤＭＳＯｄｓ）　０．９−１．０５（
６Ｈ，ｍ）　、　１．５−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．３
−２．５（ＩＨ，ｍ）、２．７−２．８５（ＩＨ，ｍ）
。
３．１（ＩＨ，ｍ）−３，７５（ＩＴ（、ｍ）、４．０
（０，５Ｈ，ａｄ）、４．２−４．４　（１，５Ｈ＊　
ｍ）　＊　４．４５−４．７５　（２Ｈｔ　ｍ　＋　２
Ｘ　ｔ　）　−６，９５（ＩＨ，２ｘｄ）、７．２７．
４（５Ｈ，ｍ）、７．５−７．７（２Ｈ，ｍ）８．２−
８．５　（２Ｈ，ｍ）　、　１２．６５　（ＩＨ，ｂ　
）　。
参考例１５ ６．７　（ｌＨ−ｄ）　、７．１−７．４　（５Ｈ−ｓ
　）　ｙ　７．７−８．０　（２Ｈ−ｍ）　。
セテート エチル（５−ｆＪルホ中クシ−２３−ジヒドロベンゾ７
ランー３−イル）アセテート（０，３３ｇ）、無水炭酸
カリウム（０，３３、！ｉ＋　）及び臭化ベンジル（０
，２１ｒｎｔ　）を乾燥ジメチルホルムアミド（４ｒｒ
ｄ）中で閉時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（ｓｏｉ
）により希釈し２回水洗しそして塩水により洗い乾燥（
ＮａｔＳＯ４）　シそして蒸発した。生成物をエーテル
／石油エーテル（ｂ、ｐ、　６０〜８０°）（０−３０
チエ−チル、勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラ
フィにかけた。これは無色の油としてエチル（５−（ベ
ンジルオキシカルボニル）　−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−３−イル）アセテート（０，４８ｇ）を生じた
。
ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣｈ）１．２（３Ｈ−ｔ）、２．７
（２Ｈ１ＡＢＸ）−３，６−４，５（４Ｈ−ｔ、（ｔ−
ｍ）　＊　４．８（ＩＨ−ｔ　）　−５，３（２Ｈｔ　
ｓ　）エチル（５−（ベンジルオキシカルボニル）−２
，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセテ−）　
（１，５４９）をジオキサン（２０ｒｎｔ）中で攪拌し
た。水酸化リチウム水和物（０，１９、ｌｉ’　）水（
１０ｒＩＬｔ）に加えた。１６時間攪拌後、混合物を水
（２００ｍｌ　）に注ぎ、酸性（５ＭＨ（Ｊ）とし、生
成物をクロロホルムに抽出し蒸発した。残渣を酢酸エチ
ルに溶期しそして５％炭酸水素ナトリウム溶液に抽出し
た。この抽出物を酸性（５ＭＨＣｌ）にし、生成物をク
ロロホルムに抽出し、乾燥（ＮａｚＳＯ４）　Ｌそして
蒸発して黄色がかった白色の固体として（５−（ベンジ
ルオキシカルボニル）　−２９３−ジヒドロベンゾフラ
ン−３−イル）酢ｅ　（１，１７，９’）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｇ）　２．６５　（ＩＨ）及
び２．９５（１）Ｉ）（ＡＢＸ）、３．９（ｌＨｔｍ）
、４．３５（ＩＨ，ｄｄ）、４．８５（ＩＨ。
ｔ　）　ｅ　５．３　Ｃ２Ｈｅ　Ｓ　）　ｅ　６．８（
ＩＨ？　ｄ）　ｐ　７．３−７．５　（５Ｔ（、ｍ）７
．９−８．０　（２Ｈ，ｍ）　。
参考例１６ エチル５−（メチルチオ）サルチレー）　（Ｃ，Ｒ。
Ａｃａｄ、Ｓｅｔ、Ｐａｒｉｓ　５ｅｒｉｅ　Ｃｙ　ｔ
、２８２，９９３（１９７６）参照）　（２，７１ｇ）
　、無水炭酸カリウＡ　（３，５３ｇ）及びエチルブロ
モアセテート（１，４２Ｎ　）を６時間ＡＲアセトン（
７５ｍ）中で還流下攪拌した。冷却後混合物をＦＡし、
炉液を濃縮し、エーテル（１００ｒｎｔ）により希釈し
、水及び塩水により洗い、乾燥（ＮａｚＳＯ４）　Ｌそ
して蒸発した。これは淡黄色の油としてエチル２−エト
キシカルボニル−４−（メチルチオ）フェノキシアセテ
ート（３，７１＆　）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）　１．３及び１．４（６
Ｈ，２ｘｔ）、２．４５（３’Ｆ（ｐ　ｓ　）　＋　４
−２及び４．３５　（４Ｈ＋　２ｘ（１）　、４．６　
（２Ｈ１ｓ　）６．８　（ＩＨ２ｄ　）　ｐ　７．３　
（ＩＨ＊　ｍ）　、７．７　（ＬＨ−ｍ）　。
溶解し１そして得られた溶液を蒸発乾固した。エチル２
−エトキシカルボニル−４−（メチルチオ）フェノキシ
アセテ−）　（ｓ、ｏｏｌｌ　）　ヲ乾燥）ルエン（ｔ
ｏｏｍｔ）に加え、そして混合物を１時間窒素雰囲気下
還流下攪拌した。冷却後水（１００ｆｆｉｔ）及び酢酸
エチル（１００ｄ　）を加え、混合物を酸性（５ＭＨＣ
Ｊ）とした。層を分離しそして水性部分を酢酸エチル（
Ｚｏｏ　ｄ　）により抽出した。合わせた有機物を塩水
により洗い、乾燥（ｋＬｓ’５Ｏ４）　シ蒸発して黄色
の固体としてエチル３−とドａキシ−５−（メチルチオ
）ベンゾフラン−２−カルボキシレート（４，９４ｇ）
を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）１．４５（３Ｈ−ｔ）＊
２．５（３Ｈ−ｓ）。
４．４５（２Ｈ２ｑ）、　６．８−８．２（４Ｈ，ｍ）
。
エチル３−ヒドロ中シー５−（メチルチオ）ベナトリウ
ム（０，４３９）をエタノ−ｋ　（５０ｍｌ　）にエタ
ノール（５０＃Ｉｊ　）の混合物中で攪拌しセして９日
間外界温度に放置した。それを次に水（５００−）に注
ぎ、酸性（５ＭＨ（Ｊ）にしそしてクロロホルムにより
抽出した。抽出物を蒸発させ、酢酸エチル（１００１１
ｊ）に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム溶液により洗い
、乾燥（ＮａｚＳＯ４）　Ｌそして蒸発して赤色の固体
（１，０４，９）を得た。これをエーテル／石油エーテ
ル（ｂ、ｐ、６０〜８０°）（１０〜４０チエ−チル、
勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにかけた
。これは黄色の固体として５−（メチルチオ）　−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−３−オン（０，＆３ｇ　）
を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｇ）２．５（３Ｈ，ｓＬ　４
．６５（２Ｈ，ｓ）。
７．１（ＩＨｌｄＬ　７．５５（２Ｈ−ｍ）。
５−（メチルチオ）　−ｚｓ３−　ジヒドロベンゾフラ
ン−３−オン（ｏ、ｓａ　９　）は、３０チ過酸化水素
水溶液（１，１５ｄ　）を注意しつつ加えながら氷酢酸
（５０ｒｒＬｔ）中で攪拌した。混合物は１５分間ゆる
く加熱して還流し、１５分間還流を維持しそして冷却し
、水（５００ｒｒｔｌ　）に注ぎそして固体炭酸水素ナ
トリウムの添加により中和した。生成物をクロロホルム
に抽出し、乾燥（ＮａｚＳＯ４）　Ｌそして蒸発した。
これはオレンジ色の固体として５−メタンスルホニル−
２，３−’）ヒドロベンゾフラン−３−オン（０，５８
，９）を生じた。
拠侃（δ）（ＣＤＣＩｇ）３．１（３Ｈ，ｓ）、４．８
（２Ｈ，５）−７，３（ＩＦｆ、ｄ）、８．２（ＩＨ，
ｄｄ）、８．３（ｌＨ，ｄ）。
５−メタンスルホニル−２９３−ジヒドロベンゾフラン
−３−オン（０，６８ｇ）及び（カルブエトキシメチレ
ン）トリフェニルホスホラン（１，３４，９”）を１６
時間乾燥トルエン（１００１ｄ）中で還流下攪拌し、冷
却しそして蒸発乾固した。生成物をエーテル／石油エー
テル（ｂ、ｐ、６０〜８０’）（５０〜１００チエ−チ
ル、勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにか
けた。これは、約１０％のエキンニ重結合異性体を含む
白色固体としてエチル（５−（メタンスルホニル）ベン
ゾフラン−３−イル）アセテ−）（０，２８９）を生じ
た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１ｎ）　１．３（３Ｈ＊　ｔ）
−３，１（３’Ｈ−Ｓｂ２．７５　（２Ｈ２ｓ　）　＊
　４．２（２Ｈ−ｑ）　、７．６５　（ｌＨ−ｄ　）　
ｖ　７．８（ＩＨ，ｓ）、７．９（ＩＨ，ｄｄ）、８．
２５（ＩＨ，ｄ）。
エチル（５−（メタンスルホニル）ベンゾフラン−３−
イル）アセテート（０，３２９）　（少量のエキンニ重
結合異性体との混合物）を１７時間酢酸エチル（２０ｒ
ｎｌ）中の木炭上１０チパラジウム（６０％水性ペース
ト、０．２０９　）により水素化した。混合物を濾過し
ｐ液を蒸発してエタノールの添加により結晶となる無色
の油としてエチル（５−（メタンスルホニル）−２ｔ３
−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセテ−）　（０
，３１！９）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）１．３（３Ｈ，ｔ）、２
．７（ＩＨ）及び２．８５（ＩＨ）　（ＡＢＸ）　、　
３．０５（３Ｈ，ｓ　）　、　３．９５（ＩＨ，ｍ）４
．２（２Ｈ，（１）、４．４（ＩＨ，ｄｄ）、４．９（
ＩＨ，ｔ）、６．９（ＩＨ，ｄ）、　７．７５（２Ｈ，
ｍ）。
（ｘ）（５−（メタンスルホニル）　−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−３−イル）酢酸 エチル（５−（メタンスルホニル）　−２，３−シヒド
ロベンゾフツンー３−イル）アセテート（０，３０１７
）をエタノール（６ｍｌ）中で攪拌した。
１０％水酸化ナトリウム水溶液（０，６０ｒｒＬｔ）を
加えそして水を必要に応じて加えて形成したナトリウム
塩の溶液を保った。１．５時間後反応物を参考例８（ｂ
）の方法を用いて処理した。これは白色の固体として（
５−（メタンスルホニル）　−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−３−イル）酢酸（０，２０＆　）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）　２．７　（ＩＨ）及び
２．９（ＩＨ）（ＡＢＸ）３．０５（３Ｔ（、ｓ）、３
．９５（ＬＨ，ｍ）、４．４（ＩＩ（、ｄｄ）、４．９
（ＩＴ（、ｔ）、６．９５（ＩＨ，ｄ）、７．８（２Ｈ
，ｍ）。
参考例１７ コノ物質は、実施例１０におけるようにベンジルオキシ
カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）　−ヒ
スチジン（０，７４９）及び４−　（Ｓ）−アミノ−５
−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸
インブチルアミドから形成し、ただしくえん酸の洗滌を
除いた。生成物を０〜１０チメタノールを含むクロロホ
ルムを用いるシリカゲルのクロマトグラフィにかけた。
これは４−（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ
）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジル）アミノ−
５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）　−ヒドロキシペンタ
ン酸インブチルアミドを生じた。
拠侃（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ）０．７−２．４（２２Ｈ
，ｒｎ）、　３．８−４．０（２Ｈｔ　ｂ）、　４．４
（ＩＨ−ｍ）ｔ　４．６（ＩＨｅｒｎ）ｔ　７．２−７
．５（１０Ｈｔｍ）。
参考例１８ ４−（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）　−
フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジル）アミノ−５−
シクロへ中シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イ
ンブチルアミド（０，２７６、Ｆ　’）を５時間エタノ
ール（２０ｒＩＬｔ）中で木炭上１０％パラジウム（６
０％水性ペース）、０．２０ｇ）により水素化した。触
媒（０・２０ｇ）をさらに加え、水素化を４時間続けた
。
混合物を戸遇し、ｐ液を蒸発すると無色の半固体として
４−　（ｓ）　−（（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）
−ヒスチジル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ
）−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミド（０，２１
ｇ）を得た。
参考例１９ この物質は、参考例２（ｃ）に記載されたように第三級
−７’）キシカルボニル＝（Ｓ）−フェニルアラニル−
（Ｓ）−ロイシン（２，１ｇ）及び４−（Ｓ）−アミノ
−５−シクロへ中シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタ
ン酸インブチルアミド（１，５９）から形成した。
これは４−（Ｓ）−（第三級−ブトキシカルボニル−（
Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−
５−シクロへ中シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン
酸インブチルアミド（２，３２１）を生じた。
Ｍ（δ）　（ＣＤＣＩｍ）０．７−２．３　（３１Ｈ２
ｍ）　−２，８−３，２（４Ｈ，ｍ）、３．８−４．３
（４Ｈ，ｍ）、６．４−７．４（８Ｈ，ｒｎ）。
参考例（９） この物質は、参考例Ｉに記載されたように４−（Ｓ）−
（［三級−７’）キシカルボニル−（Ｓ）−フェニルア
ラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシ
ル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミ
ド（２，３２ｇ）及びトリプルオロ酢酸（１〇−）から
形成した。これは４−　（Ｓ）　−（（Ｓ）−フェニル
アラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキ
シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチルア
ミドトリプルオロアセテートを生じた。
ＮＭＲ（す（ＣＤＣ１５）０．６−２．５（３１Ｈ，ｍ
’）、２．８−３．３（４’Ｈ，ｍ）＃　３．７−４．
４（４Ｌｍ）、７．０−８．０（８Ｈｔｍ）　。
参考例２１ （２，３−ジヒドロ−１，ニージオキンベンゾチオフェ
ン−３−イル）酢酸（２，００ｇ）を発煙硝酸（９Ｒｔ
）に部分にわけて加え、水浴で冷却し、攪拌を４．５時
間続けた。溶液を水（７５Ｎ）に注ぎ、沈でんした固体
を炉去した。戸液をＯｏに冷却しそして濾過を繰返した
。合わせた固体を風乾して（６−二トロー２，３−ジヒ
ドロ−１，１−ジオキソベンゾチオフェン−３−イル１
ｍ酸（１，９６１１）ヲ得た。
幅但（δ）　ＣＢ１５Ｏｄａ）２．８−２．９（１１，
ｍ）　、　３．０−３．１（ＩＨ，ｄｄ）、３．６−３
．７（ＩＨｓｍ）、３．９−４．１（２Ｌｍ）。
７．９（ＩＨｓｍ）＄８．５（２Ｈｔｍ）ｔ１２．７Ｃ
ＩＨｍｂ）−ＭＳ（ｍ／ｚ　）　（ＥＩ　Ｐｏｓ　）　
（Ｍ）＝２７１゜参考例ｎ −ト （６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキンベ
ンゾチオフェン−３−イル）　酢ｅ　（２６，ｓｒｇ＞
無水エタノール（２００Ｉｎｔ　）及び濃硫酸（１５耐
）に移しそして１．５時間還流加熱した。溶液を半量に
濃縮後混合物を水（１ｏｏ　ｒｔｔ　）に注ぎ沈でんし
た固体を戸去した。これを風乾してエチル（６−ニトロ
−２，３−ジヒドロ−Ｌｌ　−ジオキソベンツチオフェ
ン−３−イル）アセテート（２７，５９９）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１ｍ）１．２−１．３（３Ｈ，
ｔ）、　２．８−３．０（２Ｈ。
ｍ）、３．４−３．５（ＩＨ−ｄｄ）、３．８−３．９
（ＩＨ，ｄｄ）、４．１−４．３（３Ｈｙｍ）＋７．６
（ＩＨ２ｄ）　、８．５（ＩＨ−ｍ）＋８．６（ＩＨ−
ｄ）。
参考例困 一ト エタノール（１ｏｏＪＦＬｔ）中のエチル（６−ニトロ
−２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベンゾチオフェ
ン−３−イル）アセテート（１，４７ｇ）の溶液を炭素
上１０　％パラジウムの存在下４時間室温及び大気圧下
で水素化した。触媒を中−ゼルグールを通る濾過により
除きテ液を蒸発してエチル（６−アミノ−２，３−ジヒ
ドロ−１，１−ジオキソベンゾチオフェン−３−イル）
アセテート（１，２ｇ）を得た。
拠の（δ）　（ＣＤＣｌ５）　１．２−１．３　（３Ｈ
，ｔ　）　−２，６−２，９（２Ｈ＄　ｍ）　−３−２
−３，４（ＩＨ＊　ｄｄ　）　−３，６−３，７（ＩＨ
−ｍ）　。
３．８−３．９　（ＩＨ，ｍ）　、　４．１−４．２　
（２Ｈ−ｑ）　、　６．８−７．０（２Ｈ，ｍ）、７．
１−７．２（ＩＨ，ｍ）。
参考例賞 一ト エチル（６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，１−ジオ
Φソペンゾチオフエンー３−イル）アセテ−）　（１０
，８１、Ｆ　）を、溶液とするのに助けとなる加熱とと
もに含水臭化水素酸に移した。溶液を次にＯｏに冷却し
た。水（４，５１ｔ）中の亜硝酸ナトリウム（２，８０
ｇ）の溶液を滴下した（褐色の煙の発生）。
発生が終ると混合物を放電して室温とした。銅ブロンズ
（０，５９）を加えると直ちに沸とうが生じた。加分間
おだやかに加熱後紫色の溶液を氷に注いだ。残存する銅
ブロンズをキーゼルグールヲ通して戸去しそしてｐ液を
クロロホルム（３Ｘ５０１りにより抽出した。合わせた
有機物を乾燥（Ｎａ５ＳＯｉ）し溶媒を減圧下除いて（
６−ブロモー２，３−ジヒドロ−１，ｘ−ジオキソベン
ゾチオフェン−３−イル）酢酸（８ｇ）を得た。これを
１．５時間無水エタノール（１５０ｒｎｌ　）及び濃硫
酸（６−）中で還流加熱した。冷却後溶液を半量に濃縮
し、水に注ぎそしてクロロホルム（４Ｘ５１ｔ／）によ
り抽出した。
合わせた有機層を重炭酸ナトリウム（２Ｘ３０ｄ）によ
り洗い、乾燥（Ｎ！Ｌ鵞５Ｏ４）　シそして溶媒を除い
てエチル（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，１−ジ
オキソチオフェン−３−イル）アセテート（８，１３ｇ
）を得た。
幅但（δ）　（ＣＤＣｌ５）　１．２−１．３（３Ｈ，
ｔ　）　、　２．７−２．９（２Ｈ，ｍ）、　３．３−
３．４（ＩＨ＝　ｄｄ）、　３．７−３．８（ＩＨ，ｍ
）。
３．９−４．０　（ＩＨ，ｍ）　、　４．１−４．３　
（２Ｈ，＋１）　、　７．２−７．３（ＩＨ，ｍ）、７
．７（ＩＨ，ｄａ）、７．９（ＩＨ，ｄ）。
参考例が 一ト エチル（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，１−ジオ
キソベンゾチオフェン−３−イル）アセテ−）　（１３
，１１ｇ）をジメチルホＡ／ムアミド（１２０ｒｌｔｔ
）に移しそしてシアン化銅（１）　（６，９ｇ）ととも
に室温で攪拌した。得られた溶液を窒素下１晩還流した
。冷却後鋼コンプレックスを含水１，２−ジアミノエタ
ン（ｓｏｏ　ｍｌ　）により破壊した。得られた青色の
溶液をエーテル（５Ｘ　１００　ｄ　）により抽出した
。合わせた有機抽出物を塩水（１００ｒＩＬｔ）により
洗いそして溶媒を真空下除いてベージュ色の固体（５゜
８８ｇ）を得た。これを、溶離液として石油エーテル中
０−３０チ酢酸エチルを用いるシリカゲル（１５０，９
）のクロマトグラフィにより精製して、エチル（６−ジ
アツー２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベンゾチオ
フェン−３−イル）アセテート（４，９８，９’）を得
た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｇ）　１．２−１．３　（３
Ｈ，ｔ　）　−２，８−３，０（２Ｈ。
ｍ）＊　３．３−３．３（ＩＨ，ｍ）、　３．７−３．
８（ＩＨ２ｍ）、　４．０−４．３（３Ｈ，ｍ）、　７
．６（ＩＨ，ｄ）、　７．９−（ＩＨ，ｄｄ）−８，１
（ｄ）。
参考例２６ エチル（６−ジアツー２，３−ジヒドロ−１，１−ジオ
中ソベンゾチオフエンー３−イル）アセテ−）　（３０
０■）を室温でエタノールに加えセして１０チ水酸化ナ
トリウム溶液（０，４８ｒＩＬｔ、　１．１当景）を攪
拌しつつ滴下した。１６時間攪拌後溶媒を真空下除き残
渣を水（Ｚｏｏ　ｒｔｔｌ　）に移した。溶液をクロロ
ホルム（２ｘｚｓｄ）により洗い、ｐ）ｌＯに酸性にし
そしてクロロホルム（４Ｘ１００１Ｌｔ）及びエーテル
（ｚｘｓｏｄ）により抽出した。合わせた有機抽出物を
硫酸ナトリウムにより乾燥しそして減圧下蒸発させて（
６−ジアツー２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベン
ゾチオ７エンー３−イル）酢酸（２５６■）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＩＭ！ｏｄｓ）　２．８−３．０　（
ＩＨ＃　ｍ）　−３，０−３，２（ＩＨ，ｍ）、３．９
−４．２（ＩＨｐｍ）、７．７−８．４（３Ｈ，ｍ）。
参考例２７ １．１−ジオ中ソー２，３−ジヒドロベンゾチオフェン
（０，５、！ｉ＋　＞をＴＨＦ　（２０＋１１ｔ’）に
溶解し窒素下−３０に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（
ヘキサン中１．６Ｍ、２ＩＩＬｔ）を滴下した。１時間
後臭化アリル（０，２９１Ｒ１）を−度に加え３時間攪
拌を続けた。溶液ヲジクロロメタン（１００ｒＩＬｔ）
により希釈し、乾燥（Ｎ！ＬＩＳ０４）シそして溶媒を
真空下除いて１．１−ジオキソ−２−（プロペ−２−エ
ン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン（
０，４７９）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）　２．３−２．４（ＩＨ
−ｍ）　、　２．７−３．０　（２Ｈ−ｍ）、３．３−
３．５（２Ｈ，ｍ）、５．１−５．２（２Ｈ，ｍ）、５
．７−５．９（ＩＴ（、ｍ）、７．２−７．７（４Ｈ，
ｍ）。
参考例四 （１，１−ジオ中ソー２．３−ジヒドロベンゾチオノ−
５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシＬＸ−ジ
オ中ソー２−（プロペ−２−エン−１−イル）　−２，
３−ジヒドロベンゾチオフェン（ｏ、４８ｇ　）を０℃
でアセトン（５０ｆｆｉｊ　）に溶解した。
重炭酸ナトリウム（０，０９５９）を−度に加えた。
過マンガン酸カリウム（１，４９９）を激しく攪拌しつ
つ１．５時間かけて加えた。減圧下アセトンを除いた後
残渣を水に移し、希硫酸及び亜硫酸ナトリウムを加えた
。溶液が透明になったときそれをニー７＃（２Ｘ１００
ｄ）及びジグロロメタン（２Ｘ１００　ａｔ　）により
抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより
乾燥し減圧下蒸発させて（１，１−ジオ會ソー２，３−
ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル）酢酸（４００■
）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ）２．７−３．０（２Ｈ
ｅｍ）　、　３．０−３．２（ＩＦＬｍ）、　３．６−
４．１（３Ｈ＊ｍ）１７．６−８．０（４Ｈ，ｍ）。
参考例四 この物質は、参考例２（ｃ）に記載されたように（Ｓ）
−第三級−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−β−（ヒラゾ
ール−１−イル）アラ＝　７　（Ｊ、Ａ、Ｃ，８，１９
８８゜１１０、２２３７〜４１　参照）　（２５０■）
及び４−（Ｓ）　−アミノ−５−シクロヘキシル−３−
（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミド（２６
５ｍ９）から形成した。これは４−　（Ｓ）　−（（Ｓ
）　−第三級−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−β−（ピ
ラゾール−１−イル）−アラニル）アミノ−５−シクロ
ヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチ
ルアミド（２４０ｒｎ９’）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｍ）０．６−２．５　（２８
ｇ９ｍ）　、２．８−３．２（２Ｈ，ｍ）、４．３−４
．６（３Ｈ，ｍ）、６．２（ＩＨ，ｍ）、７．：３−７
．６　（４Ｈ，ｍ）　。
Ｍ、　Ｓ　、　（ｍ／　ｚ　）　ＣｚａＨａｓＮｓＯｓ
として５０７．３４２０　。
実測値：　５０７，３４２１゜ 参考例Ｉ β−（ビラシーシー１−イル）アラニル）アミアラニル
　アミノ−５−シクロヘキシル−３−二二ルアラニル−
（Ｓ）−β−（ピラシー＃−１−４−（Ｓ）−（第三級
−プトキシカルボニル−（Ｓ）−β−（ピラゾール−１
−イル）アラニル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−
（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミド（２４
０ｗ　）の氷冷した溶液に、攪拌しつつ冷却したトリフ
ルオロ酢酸（３ｒａｔ　）を滴下した。１時間後反応混
合物を減圧下濃縮した。ジエチルエーテル中の粉砕及び
濾過により４−（ｓ）−（（ｓ）−β−（ピラゾリル−
１−イル）アラニル）アミノ−５−シクロへ中シル−３
−（Ｓ）−とドロ中シペンタン酸インブチルアミドビス
トリプルオロアセテー）　（２４８■）ヲ得り。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄａ）０．７２．３（２０Ｈ
，ｍ）、　２．５−４．９（６Ｈ，ｍ）＊　６．４（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　７．５−８．６（６Ｈｅｍ）−Ｍ　、　Ｓ
　、　（ｍ／　ｚ　）　Ｃａｌ　ＨｍＮｉＯｓとして４
０７．２８９７　。
実測値：　４０７．２８９６゜ 参考例３１ この物質は、参考例８（ｃ）に記載されたようにベンジ
ルオキシかルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン（１０
５■）及び４−　（Ｓ）　−（（Ｓ）−β−（ピラゾー
ル−１−’ｒル）アラニル）アミノ−５−シクロヘキシ
ル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミ
ドビストリプルオロアセテー）（２２４■）から形成し
、ただしジイソプロピルエチルアミンの代りにＮ−エチ
ル〆モルホリンを用いた。減圧下反応混合物の蒸発及び
０〜１％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲル
のクロマトグラフイニヨリ、４−（Ｓ）−（ベンジルオ
キシカルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−
β−（ピラゾール−１−イル）アラニル）アミノ−５−
シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロ中シペンタン酸イ
ンブチルアミド半水和物（ｘ４４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（δ）（■＊０Ｄ）０．８−２．１　（２０Ｔ（
、ｍ）　、　２．３０（２Ｈ１ｄ）ｓ　３．０−３．３
（４Ｈ−ｍ）　、４．１−５．０（７Ｈｔｍ）ｔ５．２
（２Ｈ１ａＬ　６．４（ＩＨ，ｍ）、７．３−７．９（
１２Ｈ＊ｍ）。
分析：　Ｃｓ５ＨｓｚＮｓＯ６，０，５）ｈＯとしてＣ
，６５，４：Ｈ，７，７：Ｎ、１２．０チ、実測値：　
Ｃ，６５，６：）Ｉ、　７．６　：Ｎ、　１１．８％。
Ｍ、Ｓ　、（ｍ／ｚ　）（ＦＡＢ　）　（Ｍ＋１　）−
６８９（ｍ０ｗ、−６８８と一致）。
参考例３２ 一β−（ヒラソール−１−イル）アラニル）アミノ−５
−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロギシペンタン酸
インブチルアミドニ臭化水素酸塩（７８〜）を得た。
Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝５５５（
ｍ、ｗ、　＝５５４と一致）。
参考例３３ 氷酢酸（２ｍ）中の４−　（Ｓ）　−（ベンジルオキシ
カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−β−
（ピラゾール−１−イル）アラニル）アミノ−５−シク
ロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブ
チルアミド半水和物（７８■）の攪拌した溶液に、酢酸
（１ｄ）中の４８チ臭化水素を滴下した。１．５時間後
反応混合物を減圧下蒸発した。残渣をエーテル中で粉砕
しそして溶媒をデカンテーションして４−　（Ｓ）　−
（（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）４−メチルピラゾ
ール（０，２０１１４）をアセトニトリル（１０ｍｊ）
中のベンジルオキシカルボニル−８−化リンーβ−ラク
トン（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、１９８５，１０７゜７１０５〜
９　参照）　（５２０■）の攪拌した溶液に滴下しそし
て得られた溶液を４２時間５０’Ｃに加温した。
減圧下蒸発するとベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−
β−（４−メチルピラゾール−１−イル）アラニン（６
９０■）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）　１．８−２．３　（３
Ｈ，ｍ）　、　３．９−４．２（ＩＨ，ｍ）＄４．７（
２Ｈ，８）、５．１（２Ｈ，ｓ）＃５．５−５．９（Ｉ
Ｈ＊ｍ）−７，３（５Ｈ１ｓ）＊　１０．４（ＩＨｌｂ
ｓ）−参考例Ｕ ５．２（２Ｈ１ｓＬ　７．３−７．６（７Ｈ２ｍ）。
Ｍ、　Ｓ　、　（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ　）　（Ｍ＋１
　）　＝５５６　（ｍ１ｗ、＝５５５と一致）。
参考例３５ この物質は、参考例８（ｃ）に記載したようにベンジル
オキシカルボニル−（Ｓ）−β−（４−メチルピラゾー
ル−１−イル）アラニｙ（５００１Ｒ９）及び４−（Ｓ
）−アミノ−５−シクロへ中シル−３−（Ｓ）上用いな
かった。粗生成物はＯ〜３ｃｓメタノール／クロロホル
ムを用いるシリカゲルのクロマトグラフィにかけて４−
（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−β−（
４−メチルピラゾール−１−イル）アラニル）アミノ−
５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）ヒドロキシペンタン酸
インブチルアミド（２４３１１に９）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ　）　０．８−２．０　（
２０Ｈ２ｍ）　、　２．１　（３Ｔ（。
８）、　２．３（２！（、ｄ）、　３．１（２Ｈ，ｄ）
、　３．９−４．８（６Ｈ＄ｍ）この物質は、参考例３
２に記載した方法に従って４−（Ｓ）−（ベンジルオキ
シカルボニル−（Ｓ）−β−（４−メチルピラゾール−
１−イル）アラニル）アミノ−５−シクロヘキシル−３
−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド（２
４３ｒｎ９）及び絽チ臭化水素〔酢酸（２ＩＲｔ）中〕
から形成した。これは４−（Ｓ）−（（Ｓ）−β−（４
−メチルピラゾール−１−イル）アラニル）アミノ−５
−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸
インブチルアミドニ臭化水素酸塩（２５０■）を生じた
。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ）　０，８．−２．４　（
２４Ｈ−ｍ）　、　３．０　（２Ｈ。
参考例３に の物質は、参考例２（ａ）におけるように（５−二トロ
ー２１３−　ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（
１，１，９）　（参考例５　（ｂ）　）及び（Ｓ）−フ
ェニルアラニンメチルエステル塩酸塩から形成し、参考
例２　（ｂ）におけるように加水分解した。これは（５
−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）
アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン（１，０５、ｌｉ
＋　）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ｌ０ｄｓ）　２．３−３．１　（４Ｈ
−ｍ）　ｔ　３．８　（ＩＨ。
ｍ）、４．１（Ｌ／２Ｈ，ｍ）、４．３−４．８（２１
／２Ｈ，ｍ）、６．９（ＩＨ＝ｍ）　−７，２（５Ｈ−
ｂ　）　−８，１（２Ｈ＄　ｂ　）　−８，４（ＦＨ−
ｍ）　ｙ　１２．８　（ＩＨ＊　ｂ　ｓ　）　−この物
質は、参考例２（−におけるように（５−二トロー２ｔ
３　”　ジヒドロベンゾプラン−３−イル）アセチル−
（Ｓ）−フェニルアラニン（１，０５Ｆ　）及び（Ｓ）
−ヒスチジンニ塩酸塩から形成したが、ただしくえん酸
の洗滌を除いた。これは（５−ニトロ−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニ
ルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステル（１，
４５９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　ＣＤＭＳＯｄｓ）　２．３−３．３（６
Ｈ，ｍ）　、　３．７（３Ｈ。
ｄ）、　４．１（１／２Ｈ，ｍ）、　４．４（１／２Ｈ
，ｍ）、　４．６−４．９（３Ｈ，ｍ）　ｔ　６．９−
７．１（２Ｈ９２ｘｍ）　＃　７．４（５Ｔ（Ｉｍ）　
ｅ１２．０（ＩＨ，ｂ）。
（５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ７ランー３−イ
ル）アセチル−（Ｓｌ−フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒ
スチジンメチルエステル（１，４５ｇ）をメタノール（
４０ｒＩＬｔ）に溶解しそして水（１０ｒｒＬｔ）中の
水酸化カリウム（０，１７９）をσで一度に加えた。２
．５時間後混合物を一過しそしてメタノールを減圧下除
いた。溶液を水（ＩＱｔｎｌ）により希釈し酢酸エチル
により抽出した。水性層をｐＨ５，５（Ｉ　ＭＨ（Ｊ　
）に調節しそして濾過して（５−二トロー２．３−ジヒ
ドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）　−フ
ェニルアラニル−ｆＳ）−ヒスチジンヲ得り。
ＮＭＲ（δ）　ＣＤＭＳＯｄｓ）２．３−３．２（６Ｈ
，ｍ）、　３．７（ＩＨ。
ｍ）、４．０（１／２Ｈ，ｍ）、４．３−４．９（〆３
”ＨＩ　ｍ）　、　６．８−７．０（２Ｈｔ２ｘｍ）＊
７．２（５Ｈ，ｍ）。
参考例３７ ト （カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（
４，ｌぢｇ）及びフタールイミド（０，８１９）を１８
時間窒素下乾燥トルエン（２０ｒＩＬｔ）中で還流加熱
した。溶媒を真空下除き、生成物をエーテル／石油エー
テｋ　（１）、ｐ、　６０〜８０’Ｃ）　（５０〜７０
　％　ニー　チル、勾配）を用いるシリカゲルのクロマ
トグラフィにかけた。これは淡黄色の粉末として表題化
合物（０，８７ｊｉ　）を生じた。ＮＭＲは単一の異性
体（Ｗ、Ｆｌｉｔｓｃｈｓ　Ｓ、Ｒ，５ｃｈｉｎｄｌｅ
ｒｔ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９７５　ｅ６８５、　）
の存在を示す。
ＮＭｆｔ（δ）（ＣＤＣｌ５）１．３５（３Ｈ−ｔ）−
４，３（２Ｈ−ｑ）５．８（１■、ｓＬ７．６−７．９
（４Ｔ（ｐｍ）ｅ９．６５（ＩＦＬｂ）。
エチル（２，３−ジヒドｏ−３−オキソーＩＨ−イソイ
ンドール−１−イルイジン）アセテートを４時間エタノ
ール（２５ｒ！Ｌｔ）中の木炭上１０チパラジウム（（
イ）チ水性ペースト、０．１５ｇ）により水素化した。
触媒を戸去し、溶媒を蒸発させると白色の固体として表
題化合物（０，１７９）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄ・）１．１５（３Ｈ，ｔ）
、２．６及び２．９５（２Ｆ１．ＡＢＸ）、４．１（２
Ｈ，（１）、４．９（１１，ｔ）、　７．５−７．７　
（４Ｈ＝　ｍ　）　ｔ　８．７　（Ｉ　Ｈ−ｂ　）　。
この物質は、参考例８　（ｂ）の方法によりエチル２．
３−ジヒドロ−３−オキソ−ＩＨ−インインドール−１
−アセテート（０，１７ｇ）から形成した。
これは白色の固体として表題化合物（０，０４２ｇ　）
を生じた。
拠但（δ）（ふ侶０ｄｓ）２．５及び２．８（２Ｈ，Ａ
ＢＸ）、４．９（ＩＨ，ｔ）　、　７．４−７．７（４
Ｈ，ｍ）　、　８．６　（ＩＨ，８）　１１２．３−１
２．８（１’Ｆ（、ｂ）。
参考例３８ クロロスルホン酸（１７，５ａｔ）を５分かけて滴下し
つつ、エチル（ｚｔ３−　ジヒドロベンゾフラン−３−
イル）アセテ−）　（６，２５ｇ）を０℃でクロロホル
ム（３０ｍ）中で攪拌した。混合物を（９）分間攪拌し
、砕いた氷に注りだ。生成物を酢酸エチルに抽出し、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水により洗い次に乾
燥（ＮａＩＳ０４）シた。蒸発して、放置すると固体と
なる淡黄色の油として表題化合物（８，１６ｇ）を得た
。
ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣｈ）１．３（３Ｈ，ｔ）、２．７
（ＩＨ）及び２．８（ＦＨ）　（ＡＢＸ）　−４，０（
ＩＨ−ｍ）　−４，２（２Ｈｐ　ｑ）　、４．４５（Ｉ
Ｈ＊ｄｄ）−４，９５（ＩＨ９ｔ）、６．９５（ＬＨ−
ｄ）ｓ７．８−７．９５（２Ｈ，ｍ）。
亜鉛粉末（１，５ｇ）及び１１２塩酸（５ａｌ）を５分
かけて一部ずつ加えながら、エチル（５−（クロロスル
ホニル）　−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル
）アセテート（１，０５ｇ）をエタノール（５ｄ）中で
攪拌した。混合物を１０分間攪拌し、水とクロロホルム
との間に分配し、濾過した。
デ液を分離し、水性の部分をさらにクロロホルムにより
抽出した。合わせた有機部分を乾燥（Ｎａ！５０４）シ
蒸発すると、悪臭のある淡黄色の油として表題化合物（
０，７６ｆりを得た。
埒、侃（δ）　（ＣＤ０１ｍ）１．３（３Ｈ，ｔ　）、
　２．５５（ＩＨ）及び２．７５　（ＩＥ（）　（ＡＢ
Ｘ）　、３．３５　（ＩＨ−ｓ　）　ｓ　３．８５　（
ＩＨｌｍ）４．２−４．５（３■１ｍ＞、　４．７５（
ＩＨ，ＬＬ　６．７（ＨＩ、　ｄ）。
７．１５　（２ｔＬ　ｍ）　。
イド 着色が存続するまで、エタノール（１０ｍｊ）中メ沃素
（０，１２９’）の溶液を滴下しつつ、エチル（５−メ
ルカプト−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）
アセテート（０，２３Ｅｌ　）をエタノール（５ｄ）中
で攪拌した。混合物を５分間攪拌し、水により希釈し、
着色が消失するのに十分なチオ硫酸ナトリウムを加えた
。生成物を酢酸エチルに抽出し、乾燥（Ｎａｍ５Ｏ４）
　シそして蒸発して淡緑色の半固体として表題化合物（
０，２２９）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ３０Ｄ　）　１．２（６Ｈ９ｔ　
）　、　２．５−２．８　（４Ｈ１ｍ）３．８５　（２
Ｈ２ｍ）　ｔ　４．１　（４Ｈ−ｑ）、４．３　（２Ｈ
−ｍ）　−４，７５（２Ｈ，ｍ）、６．７（２Ｈ，２ｘ
ｄ）、７．１５−７．３５（４Ｈ，ｍ）。
この物質は、参考例８（ｂ）の方法に従ってエチル（５
−メルカプト−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イ
ル）アセテートのジスルフィド（０，２１７ｇ）から形
成したが、酢酸エチルによる抽出によつ°〔生成物を単
離した。これは黄色がかった白色の固体として表題化合
物（０，１７ｇ）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　　（ＣＤ５ＯＤ　）　２．５−２．８　
（４Ｈ−２ｘＡＢＸ　）　＊　３．８５（２Ｉ（１ｍ）
？４．３（２Ｈ＊ｍ）１６．７（２Ｈｊ２Ｘｄ）＄７．
２（２Ｈ１ｍ）＄７゜３５（２Ｈ，ｍ）。
参考例３９ エチル（５−メルカプト−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−３−イル）アセテート（０，２４ｇ）、第三級−ブ
チルブロモアセテ−）　（０，１６ｍｔ）　及び無水炭
酸カリウム（０，１７９）を１６時間戟燥ジメチルホル
ムアミド（４１ｒＬｔ）中で攪拌した。酢酸エチル（５
Ｑ　ｒｎｔ　）を加え、混合物を水及び塩水により洗い
、乾燥（Ｎａ雪５Ｏ４）　シそして蒸発した。これは無
色の油として表題化合物（０，３５９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）　１．３（３Ｈ＊　ｔ）
　、１．４（９Ｈ−ｓ　）　−２，５−２，９（２Ｈ，
ＡＢＸ）、　３．４（２Ｈ，ｓ）、　３．８５（ＩＨ，
ｍ）４．２　（２Ｈ１ｑ）　ｓ　４．３　（ＩＨ−ｍ）
　−４，８（ＩＨ２ｔ　）　、６．７５（ＩＨ２ｄ　）
　ｔ　７．３　（２Ｈ２ｍ）　−チオ）　−２，３−ジ
ヒドロベンゾ７ランー３−イル）酢酸 この物質は、参考例１５　（ｂ）の方法により、エチル
（ｓ　−（Ｉｇ三級−ブ）＝？ジカルボニルメチルチオ
）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセテ
−）　（０，３４５９）から形成した。これは、約１５
チの第三級ブチルエステルの加水分解の生成物を混在す
る、無色の油として表題化合物（０，２１８ｇ）を生じ
た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１ｍ）　１．４（９Ｔ（、ｓ　
）　、　２．８−２．９　（２Ｈ。
ＡＢＸ）、３．４（２Ｈ，ｓ）、３．８５（ＩＨ，ｍ）
、４．３（ＩＨ。
ｄｄ）、４．８（ＩＨ，ｔ）、６．７５（ＩＨ，ｄ）、
７．３（２Ｈ，ｍ）。
イシンペンジルエステルトリプルオロ酢酸堪（（０，３
１８ｇ）から形成した。粗生成物は、酢酸エチル／石油
エーテル（ｂ、Ｉ）、６０〜８０℃）（２０〜５０チ酢
酸エチル、勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィにかけた。これは無色の油として表題化合物（０，３
２８９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｈ）０．９（６１（、ｄ）　、
　１．４（９Ｈ，ｓ　）　。
１．１−１．７（ｍ）、２．３２．４５（ＩＨ）及び２
．５５−２．７　（ＩＨ）（２ｘＡＢＸ）、　３．０５
（２Ｈ，ｍ）、　３．４（２Ｈ，ｓ）、　３．８（ＩＨ
，ｍ）　、　４．１　（０，５）Ｉ、　ｄｄ）　、　４
．２５　（０，５，Ｈ，ｄｄ）　、　４．５−４．７（
３Ｈ，ｍ）、　５．１５（２Ｈ，ＡＢ（１）、　６．０
−６．２（２Ｈ，ｍ）６．７（ｉＴ（＊ｍ）−７，１５
−７，３（１２Ｈ−ｍ）。
この物質は、参考例８（ｃ）の方法により、（５−（第
三級−ブトキシカルボニルメチルチオ）−２，３−ジヒ
ドロベンゾ７ランー３−イル）酢酸（０，２１４ｇ）及
び（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−口（５−（第三
級−ブトキシカルボニルメチルチオ）　−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェ
ニルアラニル−（Ｓ）−ロイシンベンジルエステル（０
，３２１）　及ヒｍ−クロロパーオキシ安息香酸（８０
−９０チ、　０．２２５　ｇ’）を１時間ジクロロメタ
ン（１０１ｄ）中で攪拌した。溶液を５チ炭酸水素ナト
リウム水溶液により洗い’　ｋ／”ｔ（Ｎａ＊５Ｏ４）
　Ｌそして蒸発すると白色の泡として表題化合物（０，
３４３ｇ’）を得た。
拠但（δ）　（ＣＤＣｌり０．９（６Ｈ，’　ｄ）、１
．４（９Ｈ，ｓ）、　１．２−１．７　（ｍ）　、　２
．３５−２．５　（ＩＨ）及び２．６５（（ＩＨ）（２
ｘＡＢＸ）　、　３．０５（２Ｈ，ｍ）　、　３．９（
ＩＨ，ｍ）　、　４．０　（２Ｈ，ｍ）４．２（０５Ｔ
（、ｄｄ）　、　４．３５（０，５Ｔ（、ｄｄ）　、石
し自Ｈ冊。
−Ｄ７４．５５　（Ｉ　Ｋ　１ｍ　）　、４．６−４．
８５　（２Ｈ−ｍ　）　ｔ　５．１５（２Ｈ，ＡＢｑ）
、６．１（ＩＨ，２ｘｄ）、６．４（ＩＨ，ｔ）、６．
９（ＩＨ，２ｘｄ）、　７．１５−７．４５（ＩＯＨ，
ｍ）、　７．７（２Ｈ，ｍ）。
（５−（第三級−ブト中ジカルボニルメタンスルホニル
）　−２，３−ジヒドロベンゾ７−７ンー３−イル）ア
セチル−（Ｓ）　−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシ
ンベンジルエステル（０，３３ｇ）ヲ３．５　時１’ｌ
ｆｌエタノール（２５１ｄ　）中で木炭上１０チパラジ
ウム（６０チ水性ペースト、０．１７ｇ）により水素化
した。触媒を炉去し、溶媒を蒸発して淡褐色の泡として
表題化合物（０，２８２、！９　）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）０．９（６Ｈ２ｍ）−１
，４（９Ｈ，ｓ）、　１．２−ｘ、ｓ　（ｍ）　ｙ　２
．４　（ＩＨ＊ｍ）　？　２．７　（ｔ’Ｈｔ　ｍ）　
ｔ　２．９−３．１５（２Ｔ（、ｍ）、３．７−３．９
（ｍ）、４．０（２Ｈ，２ｘｓ）、４．１（０，５Ｈ，
ｄｄ）、４．２（０，５Ｈ，ｄｄ）、４．５（ｉｆ（、
ｍ）、４．７（ＩＨ。
ｔ　Ｌ　４．８５　（ＩＨ＊ｍ）　、６．８−６．９５
　（２Ｉ（、ｒｎ）　−７，１−７，３（ｍ）　、　７
．７５　（２Ｈ，ｍ）　。
参考例４０ （ａ）３−（７’ロモメチル）ペンツチオフェン四基化
炭’Ａ　（１００ｒｎｌ　）中の３−メチルベンゾチオ
フェン（３，Ｉ　Ｅｌ　、　２１ｍモル）を、再結晶し
たＮ−プロモサクシンイミド（３，８ｇ、　２１ｍモル
）及び過酸化ジベン〆ゾイル（０，０５９）とともに還
流した。２．５時間後混合物をテ遇しそして溶媒を減圧
下除いて３−（ブロモメチル）ベンゾチオフェンを得た
。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＣ１４）　４．７（２Ｈ１ｓ　）　
ｐ　７．３−８．０　（４Ｈ−ｍ）　−（ｂ）３−（ベ
ンゾチオフェン−３−イル）プロパン酸 ３−（ブロモメチル）ベンゾチオフェン（４，７７ｇ）
を、エタノール（１００ｍｌ　）中のジエチルマロネー
トのナトリウム塩〔その場でナトリウム（０，５１９、
２２ｍモル）及びジエチルマロネート（３，４９、２１
ｍモル）より発生〕の溶液に加えた。
混合物を室温で０．３３時間攪拌し次に０．５時間５０
”Ｃに加重した。冷却後エタノールを減圧下除きそして
！渣をジクロロメタンと水との間に分配した。
水性相をｐＨ３に酸性にしそして有機相を分離し、硫酸
ナトリウムにより乾燥した。溶媒を除くと油が得られ、
それをエタノール（１００ｒｉｌｌ　）に溶解しそして
水（３０ｍｌ）中の水酸化カリウム（３，９ｇ。
６８ｍモル）を加えた。混合物を４時間攪拌し、つつ還
流した。冷却後溶媒を減圧下濃縮した。水性層を酢酸エ
チル（５Ｑ　ｒｎｔ　）及びジエチルエーテル（５０ｔ
ｎｌ　）により抽出しそして５　Ｍ　ＨＣＩによりｐＨ
１に酸性にした。クロロホルム（２Ｘ１００ｒＬｔ）及
びジエチルエーテル（２×５０ｍ１）による水性層の抽
出及び硫酸ナトリウムによる合わせた有機相の乾燥によ
り濃黄色の溶液を得た。真空下のこの濃縮により半固体
が得られ、それは参考例１ｏ　（ｂ）におけるように脱
カルボキシル化して３−（ベンゾチオ７エンー３−イル
）−プロパンｊ９（２，５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄａ）２．７−２．９（２Ｈ
，ｍ）、　３．１−３．２（２Ｈ，ｍ）、７．４−７．
６（３Ｈ，ｒｎ）、　７．９−８．０（ＩＨ，ｍ）。
ｓ、ｏ−ｓ、ｔ　（ＩＨ２ｍＬ　１２．４（１’Ｅ（−
ｂｓ　）　。
３−（ベンゾチオ７エンー３−イル）プロパンｅ、（１
，２ｇ）を１時間儂硫酸（ｌｒｎｌ）を含むエタノール
（３３ｍｌ　）中で還流した。混合物を水（２００ｒｎ
ｔ　）　及びジエチルエーテル（１００ｍｔ）に注ぎ、
固体重炭酸ナトリウムにより中和しそしてエーテル（２
Ｘ　１００ｍｊ　）により抽出した。有恨相を硫、５ナ
トリウムにより乾燥し溶媒を除いてエチル３−（ペンツ
チオフェン−３−イル）フロバノエート（１，Ｏｇ）を
得た。これを酢酸（７ｒｒｔｌ）に移し０．２５時間３
０％過酸化水素溶液（３，６ｍｔ）とともに還流した。
冷却後溶液を水（３０１ｎｔ）に注ぎクロロホルム（３
ｘ５０ｄ）により抽出した。合わせた・有機相を乾燥（
ＮａｚＳＯ４）　シセしてシ容媒を除いて油を生じ、そ
れを７２時間室温及び大気圧で木炭上１０チパラジウム
により酢酸エチル中で水素化した。触媒の濾過（キーゼ
ルグール）後溶媒を除いてエチル３−　（２，３−ジヒ
ドロ−１，１−ジオキソベンゾチオフェン−３−イル）
プロパノニー）　（０，２４ｇ）を得た。これを参考例
８　（ｂ）の方法により３−（２，３−ジヒドロ−１，
１−ジオキソベンゾチオフェン−３−イル）プロパン酸
（０，１６ｇ）にＥＥした。
ＮＭＲ（δ）　　（ＣＤＣＩｇ）２゜Ｏ−２，９（３Ｈ
，ｍ）、３．１−３．９（４Ｈ。
ｍ）、　７．４＝８．０（４Ｈ，ｍ）、　１０．４（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）。
ＭＳ　（ＥＩ　）　Ｍ＋＝　２４０　。
参考例４１ ４−ブロモチオフェノール（５ｇ）を乾燥ピリジン（１
８＋ｊ）に溶解した。これに攪拌しつつエチル４−クロ
ロアセトアセテ−）　（３，６５１ｄ　）　全滴下した
。１５分後反応混合物を１００℃に０．２５時間油浴上
で加熱した。次に室温に冷却した。エーテル（１５ＩＩ
Ｌｔ）を加え次にピリジンを５Ｍ塩酸に溶解した。有機
層を取り除きそして水性層をさらにエーテル（３Ｘ５０
ｍＡ）により抽出した。合わせた有機相を水（７５ｄ）
、塩水（３５ｄ）により洗い、硫酸ナトリウムにより乾
燥した。溶媒を除くとエチル４−（４−ブロモフェニル
チオ）アセトアセテ−）　（７，６０９）を得た。
エチル４−（４−７’ロモフエニルチオ）アセトアセテ
ート（７，６０ｇ）を攪拌した過剰のポリ燐酸に加えそ
して攪拌を４時間６５℃で続けた。冷却後反応混合物を
水（２００１１１４）に注ぎそしてエーテル（３Ｘ　２
００　Ｍ　）により抽出した。合わせたエーテル性抽出
物を炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ　１００　ｔｒｔｔ　）
により洗い、乾燥（ＮａｚＳＯａ）　１．そして溶媒を
減圧下除いてエチル（Ｓ−−／ロモベンゾチオフエンー
３−イル）アセテ−）（’４Ｉ）を得た。
拠但（δ’）　（ＣＤＣＩｇ）　１．２−１．３（３Ｈ
，ｔ）、　３．８（２Ｈ，８’＞４．１−４−２　（２
Ｈ−ｑ）　、７．４　（ＩＨ９ｓ　Ｌ　７．５　（ＩＨ
２ｄｄ　）　。
７．７　（ＬＨ，ｄ　）　、　７．９　（ＩＨ，ｍ）　
。
この物ズは、参考例５０刀法に従ってエチル（５−ブロ
モベンゾチオフェン−３−イル）アセテート（２６，４
２ｇ）及びシアン化Ｍ　（１）　（１７，０７ｇ）から
形成した。これはエチル（５−シアノベンゾチオフェン
−３−イル）アセテ−）　（１６，６３ｇ）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｇ）　１．２−１．３（３Ｔ
Ｉ、　ｔＬ　３．８−３．９（２Ｈ２ａ　）　−４，１
−４，３（２Ｈ−ｑ）　ｔ　７．５−７．６　（３Ｈ９
ｍ）　＊７．９−８．０　（ＩＨ，ｄ　）　、　８．１
　（］、Ｈ，ｍ）ＩＲに−ト）υｍａｘ＝２２５０ｃ！
ｎ−’エチル（５−シアノベンゾチオフェン−３−イル
）アセテート（１，５２、Ｆ　）を酢酸（ｔｏａｊ）に
移しそして５分間室温で３０チ過酸化水素溶液（３，Ｍ
）とともに攪拌した。混合物を次に１５分間還流加熱し
、冷却しそして水（２０ｄ）により希釈した。得られた
懸濁物をクロロホルム（５Ｘ３０ｍｔ）により抽出し合
わせた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を
除くとエチル（５−シアノ−１，１−ジオキソベンゾチ
オフェン−３−イル）アセテ−）　（１，６７９）を得
た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｇ）　１．３−１．５（３Ｈ
−ｔ）　、４．２−４．４（２Ｈ。
ｑ）、６．７（ＩＨ，ｍ）、７．８−８．１（３Ｈ，ｍ
）。
アセテート エチル（５−シアノ−１，１−ジオキンベンゾチオフェ
ン−３−イル）アセテート（０，４９９１７）を、触媒
として炭素上１０チパラジウム及び溶媒として酢酸エチ
ルを用いて４８時間室温及び大気圧で水素化した。ギー
ゼルグールを通る濾過により触媒を除き次に真空下蒸発
させて表題化合物（０，４７８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＩ）Ｃ１ｇ）　１．２−１．４　（
３Ｈ−ｍ　）　−２，７−３，０（２Ｈ？ｒｎ）−３，
３−３，５（ＩＨ２ｄｄ）　、３．７−３．８（ＩＨｅ
ｄｄ）　、４．０−４．３（３Ｈ，ｍ）、７．８−７．
９（３Ｈ，ｍ）。
この物質は、参考例１５　（ｂ）の方法に従ってエチル
（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，１−ジオ中ソベ
ンゾチオフエンー３−イル）アセテート（０，３５１９
）から形成した。溶媒を除くと表題生成物（０，２０９
９）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ）　２．６−２．８（ＩＨ
，ｄｄ）、　２．９−３．０（ＩＨ＝　ｄｄ　）　、３
．４−３．５　（ＩＨ−ｍ）　−３，７−３，８（ＩＨ
ｅ　ｍ）　−３，９−４，０（ＩＨｅ　ｍ　）　＊　７
．７−７．８　（２Ｈ２ｒｎ　）　、７．９−８．０（
Ｉ　Ｈｔ　ｍ　）　− 参考例４２ エチル（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１）Ｉ−イソ
インドール−１−イルイジン）アセテート（１８５ｒｎ
９）及び水１父化ナトリウム（１０チ水溶液、０．３４
ｆｌｔりを４時間エタノール（１０ｄ）中で還流加熱し
た。混合物を減圧下濃縮し、水（１００ｒｎｌ　）に注
ぎそして酸性（５ＭＨＣりにした。沈でんした固体を炉
去しそして真空下乾燥した。これは、約１０　％のエス
テル原料を混在する、淡黄褐色の固体として表題化合物
（５６■）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ）５．９５（ＩＨ，ｓＬ　
７．７（２［（、ｍ）。
７．８５（ＩＨ，ｄｄ）、７．９５（ＩＨ，ｄｄ）。
参考例４３ この物質は、参考例あの方法に従って３，５−ジメチル
ピラゾール（０，２３９）及びベンジルオキシカルボニ
ル−（Ｓ）−化リンーβ−ラクトン（０，５ｇ）から形
成した。減圧下蒸発してベンジルオキシカルボ二ル−（
Ｓ）−β−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）
アラニン（０，５、！ｉｔ　）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）　１゜９−２．４　（８
１（、ｍ）　、　４．２−４．８　（２Ｈ，ｍＬ　５．
０−５．２（２Ｈ，ｍ）、　５．５−６．０（２Ｔ（、
ｍ）、　７．０−７．５（６Ｈ，ｍ）、１１．５（ＩＨ
，ｂｓ）。
（ｂ）　　４−（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル−
（Ｓ）−この物質は、参考例８（ｃ）の方法に従ってベ
ンジルオキシカルボニル−（Ｓ＋−β−（３，５−ジメ
チルピラゾール−１−イル）アラニン（０，５ｇ）及び
４−　（Ｓ）−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ
）　−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミド（０，４
３ｇ）から形成した。０〜１チメタノール／クロロホル
ムを用いるシリカゲルのクロマトグラフィによる精製に
より表題化合物（０，４８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（δ＞　（ＣＤＣ１３）　０．８−２．０　（２
０Ｈ，ｍ）　、　２．０−２．５（８Ｈ，ｍ）、２．９
−３．２（２Ｈ，ｍ）、３．５−５．０（６Ｈ，ｍ）。
５．２（２Ｈ，ｂａ）、５．７（ＩＨｅｂｓ）、６．５
−７．５（９Ｈ，ｍ）。
この物質は、参考例３２に記載されたように４−（Ｓ）
　−（ベンジルオキシカルボ二ルー（Ｓ）−β−（３，
５−ジメチルピラゾール−１−イル）アラニル）アミノ
−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）　−ヒ）’ロキシペ
ンタン酸インブチルアミド（０，２４Ｆ　）　及び酢酸
（２ｍｔ）中の４８％臭化水素から形成した；これはオ
レンジ色の固体（０，２８ｇ）として表題化合物を生じ
た。
箔化（δ）　（ＣＤＣ１ａ）０．６−２．０（２０Ｈ＋
ｍ）　、　２．０−３．４（９Ｈ，ｍ）、　３．８−５
．９（８Ｈ，ｍ）、　６．１−６．３（ＩＨ，ｂｓ）。
８．０−９．０（４Ｈ，ｍ）。
参考例４４ ０°でジオキサン（７ｍｌ）及び水（３，５ｄ）中のＮ
α−ペンジルオキシカルボニルー（Ｓ）−β−アミノア
ラニン（０，７０５９）及びＩ　Ｍ　ＮａＯＨ（２，９
６１！Ｌｔ）の溶液に一度に加えた。混合物を２時間室
温で攪拌した。溶媒を減圧下除去した。酢酸エチルを加
えそして混合物を希釈硫酸水素ナトリウムによりｐＨ２
に酸性にした。水性層をさらに酢酸エチルにより抽出し
そして合わせた抽出物を水洗しそして硫酸ナトリウムに
より乾燥した。減圧下の溶媒の除去によりＮａ−ベンジ
ルオキシカルボニル−＋５）−β−（第三級−ブトキシ
カルボニルアミノ）アラニン（０，６９）を得た。
箔化（δ）　（ＣＤＣｌ５）　１．５（９Ｈ，ｓ）ｅ　
３．５−５．３（５Ｆｔ、ｍ）７．３（５Ｈ，８）。
アミド Ｎａ−ペンジルオキシカルボニルー（Ｓ）−β−（第三
級−ブトキシカルボニルアミノ）アラニン（０，２ｇ）
及び４−（Ｓ）−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（
Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミド（０，１
６９）を参考例８（ｃ）の方法により反応させた。クロ
ロホルム中０〜２チメタノールな用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィによる！＃製によって表題化合物（０，
２０９）を得た。
境犯（δ）　（ＣＤＣＩｇ）　０．８−２．６　（３２
Ｈ，ｍ）　、　２．８−３．７（５）Ｉｔ　ｍ）　ｅ　
３．７−４．７　（４Ｈ−ｍ）　ｓ　５．０−５．５　
（４Ｔ（−ｍ）　。
６．４−７．５　（８Ｈｐ　ｍ　）　−ブチルアミド ４−（Ｓ）−（（Ｎａ−ベンジルオキシカルボニル）−
（Ｓ）−β−（第三級−ブトキシカルボニルアミノ）ア
ラニル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒ
）’　Ｅ２　牛シペンタン酸インブチルアミドを、触媒
として木炭上１０チパラジウムを用いてエタノール中で
４時間水素化した。キーゼルグールを通る濾過により触
媒を除いた後、溶媒を除いて表題化合物を得た。
拠迅（δ）（００１ｍ）　０．８−１．０　（７ＦＩ−
ｍ　）　＋　１−４−１．５　（９Ｔ（。
ｓ　）　＝　２．３−２．５　（２Ｈ＊　ｍ）　−２，
９−３，２（２Ｈ＊　ｍ）　、３．９−４．１（２Ｈ，
ｍ）、６．０−６．２（ＩＴ（、ｂｓ）、７．０−７．
２（ＩＨ，ｂｓ）ｓ、ｏ−ｓ、ｔ　（ＬＨ，ｂｓ　）　
、　７．０−７．２　（ＩＨＩ　ｂ　ｓ　）　。
Ｍ、Ｓ、（ｒｒｖ’ｖ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝４５７
（ｍ、ｗ、＝４５６と一致）。
参考例４５ （ａ）　　２−メチルベンゾチオフェンベンゾチオフェ
ン（３，７７ｇ）を−３０℃で窒素下新しく蒸留したＴ
）（Ｆに移した。Ｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ　、　
１７．５０　ｄ　）を、−冗℃以下に温度を保つような
速度で加えた。得られた懸濁物を加分間攪拌した。ヨー
ドメタン（１，３−）を−度に加え、反応物を１晩攪拌
した。溶媒を除き生じた油をジクロロメタンに移した。
水洗（１００ｍ　）後有機相を乾燥（ＮａｚＳＯ４）　
シ溶媒を除いて、放置すると結晶となる、油（３，４６
ｇ）として表題化合物を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）　２．４−２．６　（３
Ｈ２ｂ　ｓ　）　ｔ　６．７−６．９（ＩＨ＝　ｂ　ｓ
　）　＋７．０−７．４　（２’Ｈｐ　ｍ）　−７，４
−７，８（２Ｈ２ｍ）　。
−メチルベンゾチオフェン（４，６６９）から形成した
。脱カルボ中シル化により３−（ベンゾチオフェン−２
−イル）プロパン酸（０，６Ｉりヲ得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ）２．７−２．８（２Ｈ，
ｍ）、３．１−３．３（２Ｈ１ｍ　）　＊　７．ＣＩ　
−７，１（Ｉ　Ｈ−ｂ　ｓ　）　＊　７．２−７．３　
（２Ｈ−ｍ　）　＋７．６−７．８（２Ｈ＊ｍ）− この物質は、参考例４０　（ｃ）の方法により３−（ベ
ンゾチオ７エンー２−イル）プロパン酸（０，６９）か
ら形成した。表題化合物を白色の固体（０，０９ｇ）と
して単離した。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ）２．０−２．４（２Ｈ−
ｍ）＋２．５−２．７（２Ｈ，ｍ）　、　２．９−３．
１（ＩＨ，ｍ）　、　３．４−３．７（２Ｈ，ｍ）　、
　７．３−７．５　（２Ｈ＝　ｍ）　ｅ　７．５−７．
７　（２Ｈｐ　ｍ）　。
参考例４６ パン酸 この物質は、参考例４０　（Ｂ）及び（ｂ）の方法によ
り２０℃の５０％水酸化カリウム水溶液（３０ｒＩＬｔ
）及びジエチルエーテル（１０（１４）の混合物に、と
きどき攪拌しつつ部分にわけてＮ　−＝　）　ａ’りＺ
千“尿素（８ｇ）を加えた。すべてのＮ−ニトロンメチ
ル尿素のすべてを溶解したときエーテル層を水酸化カリ
ウムベレットにデカンテーションした。この溶液を、一
定の黄色が得られるまで乾燥ジクロロメタ７（２０ｄ）
中のＮα−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−β−（
第三級−ブトキシカルボニルアミノ）アラニン（６，２
ｇ）の攪拌した溶液に滴下した。１５分抜水酢酸（ＩＭ
）を加えそして得られた混合物を真空下蒸発させた。０
−３０チ酢酸エチル／ペンタンを用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィにより表題化合物（５，７１＆　）を得
た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｍ）　１．４（９Ｈ，ｓ　）
、　３．３−３．９（５Ｈ，ｒｎ）４．１−４．６（Ｉ
Ｈ，ｂｍ）＃　５．１（２Ｈ，８）、　５．８−６．１
（ＩＨ。
ｂｍ）、７．３（５Ｈ，ｓＬ８．１（ＩＨ，ｂｍ）。
セテート この物質は、参考例３０に記載されたようにＮα−ベン
ジルオキシカルボニル−（Ｓ）−β−（ｘ三級−ブトキ
シカルボ二ルアミノ）アラニンメチルエステル（０，５
、ｐ　）及ヒトリフルオロ酢酸（ｓｄ）から形成した。
ジエチルエーテル中の粗生成物の粉砕により白色の固体
（０，４９ｇ）として表題化合物を得た。
ＮＭＦｔ（δ）　（ＣＤＣ１ｍ）２．９−３．３（２Ｈ
−ｍ）、　３．７（３Ｈ，ｓ）４．２−４．５（ＩＨ，
ｍ）、５．１（２Ｈ？８）、７．３（ＳＨ１８Ｌ７．５
−８．３　（３’Ｅ（、ｂｍ　）　。
ル 乾燥ジクロロメタン（２属）中の塩化アセチル（０，１
ｍｌ　）を、０℃の乾燥ジクロロメタン（５ｍｔ）中の
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−β−アミノ
アラニンメチルエステルトリフルオロアセテート（０，
４９，９）及びトリエチルアミン（０，３７１）の攪拌
した溶液に滴下した。２時間０℃で攪拌後、ジクロロメ
タン（５０ｄ）を加えそして混合物を１０チ含水くえん
酸（２Ｘ１５ｍ／）、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｄ
）及び塩水（３０Ｉ１１１）により洗ツタ。θ〜２チメ
タノール／クロロホルムヲ用いるシリカゲルのクロマト
グラフィにより表題化合物（０，２４ｇ）を得た。
拠侃（δ）　（ＣＤＣＩｇ）　１．９５　（３Ｈｔ　ａ
　）　−３，６−３，７（２Ｈ２ｔ　）　、３．７５　
（３Ｈ−ｓ　）　＋　４．４（ＩＨ−ｍ）　＊　５．１
　（２Ｈ−ｓ　）−５，７−６，０（２Ｈ２ｍ）＋７．
３５（５Ｈｔｍ）−Ｍ、　Ｓ　、　（ｍｌｚ　）　（Ｆ
ＡＢ　）　（Ｍ＋１　）＝２９５　（ｍ、　ｗ、−２９
４と一致）。
分析：　Ｃｌ４ＨＩＩＮ１０１１としてＣ，５７，１：
Ｈ，６，２：Ｎ、　９．５％。
実測値：　Ｃ，５７，１：Ｈ，６，３：Ｎ、　９．５％
。
この物質は、参考例２（ｂ）に記載された方法によりＮ
α−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）〜β−（アセチ
ルアミノ）アラニンメチルエステル（０，２４ｇ）から
形成した。これは、白色の固体（０，１３７ｐ　）とし
てＮα−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−β−（ア
セチルアミノ）アラニンヲ生じた。
ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣｌ５）１．９（３Ｈ，ｓ）、３．
６（２Ｈ，ｂｓ）。
４．２５−４．４５　（ＩＨ，ｂｍ）、５．１（２Ｈ，
ａ）、＋３．２５（ＩＨ。
ｄ）、６．８（ＩＨＩｂｓ）？７．３（５Ｈ，ａ）＋８
．８（ＩＨ，ｂｓ）。
Ｍ、Ｓ　、　（ｍｌｚ　）　（Ｅ、　Ｉ　、　）Ｍ＋ｅ
＝２８０　。
この物質は、参考例２（ｃ）の方法に従ってＮα−・ベ
ンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−β−（アセチルアミ
ノ）アラニン（０，４５、！ｉ’　）及び４−　（Ｓ）
−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキ
シペンタン酸インブチルアミド（０，４３５ｇ）から製
造した。０〜３チメタノール／クロロホルムを用りるシ
リカゲルのクロマトグラフィにより、表題化合物（０，
５２Ｆ　）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ）０．７−１．８（２０Ｔ
（、ｍ）１１．９（３Ｈ。
８　）　、　２．３（２Ｈ，ｍ）　、　３．０（２Ｉ（
、ｍ）　、　３．４−３．６　（２）Ｉ。
ｍ）＃３．９（２Ｈｔｍ）１４．２５（ＩＴ（１ｍ）１
５．１（２Ｔ（＋８）＋７．２−７．４（５Ｈｔｍ）− Ｍ、　Ｓ　、　（ｒｒｖ’ｚ　）　（ＦＡＢ）　（Ｍ＋
１　）＝５３３　（ｍ、、ｗ、＝５３２に一致）。
参考例４フ ルエステル この物質は、参考例４６　（ｃ）の方法によりＮａ−ベ
ンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−β−アミノアラニン
メチルエステルトリフルオロアセテート（０，９８ｇ’
）及び塩化４−ブタノイルｌ’ｏ、３０１１！ｊ）から
製造した。これは無色の油（０，９１９ｖ　９５　％　
）として表題化合物を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｇ）　１．７−２．５（４Ｈ
−ｍ＞−３，３−３，８（７Ｈ＊　ｍ）　ｔ　４．１−
４．５　（ＩＨｐ　ｍ）　＊　５．０　（２Ｔ（ｓ　ａ
　）　ｅ　５．８−６．１（ＩＴ（＝ｍ）＊６．１−６
．４（ＩＨ２ｍ）＊７．２５（５’Ｈ＋ｓ）−Ｍ、Ｓ、
（ｍ／ｚ’）（Ｅ、Ｉ、）ｉ（＋）−３５６，（Ｍ−Ｈ
ＣＩ）”＝３２０ ＣＩ藝［１１Ｎ！　Ｏｉ　Ｃ１としてＭ　　３５６，１
１３９゜実測値：　３５６，１１３９ （ｂ）　　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｆ５）−β
−（２−オキンビロリジンー１−イル）アラニン０℃の
乾燥ジメチルホルムアミド（１０Ｒ１）中のＮａ−ベン
ジルオキシカルボニル−４ｓ）−β−（４−ｙロロプタ
ノイルアミノ）アラニンメチルエステル（０，９１、ｌ
ｊ　）の溶液に、０．２時間かけて少しずつ水素化ナト
リウム（鉱油中８０％分散物０．０７８ｇ）を加えた。
冷却を止め反応混合物を１８時間室温でさらに美時間４
０℃で攪拌した。水を加えそして混合物を酢酸エチル（
２Ｘ　Ｚｏｏ　１ｌｌｊ　）により抽出した。
合わせた有機物を塩水により洗い、乾燥（ＮａｚＳＯ＊
）しそして溶媒を真空下除いて表題化合物（０，６１を
得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｇ）　２．７−３．５　（４
Ｈ，ｍ）　、　３．１−３．８　（７Ｈ。
ｍ）　、４．２−４．７　（ＩＨ２ｍ）　＊　５．１　
（２Ｔ（−！ｌ　）　ｐ　５．８−６．２　（ＩＨ−ｍ
）？７．３（５ＨＩＳ）。
Ｍ、　Ｓ　、　（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ）　（Ｍ＋１　
）＝３２１　（ｍ、ｗ、＝３２０と一致）。
この物質は、参考例２（ｂ）の方法によりＮ−ベンジル
オキシカルボニル−（Ｓ）−β−（２−オキンビＯリ、
）ノー１−イル）アラニンメチルエステル（０，６ｆｉ
　）から製造した。これは表題化合物（０，３２２５）
を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ）　１．８５−２．０５
（２Ｈ，ｍ）　、　２．１−２．３（２Ｈ，ｔ）、３．
７（ＩＨ，ｄｄ）、４．３（ＩＨ，ｍ）、５．１（２Ｔ
（。
ｍ）、７．４（５Ｈ，ｍ）、７．７（ＩＨ，ｄ）。
Ｍ、　Ｓ、　（ｍ／ｚ）　（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝３０
７（ｍ０ｗ、＝３０６と一致）。
この物質は、参考例２（−の方法によりＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−（Ｓ）−β−（２−オギソビロリジン
ー１−イル）アラニン（０，４４、！ｉ’　）及び４−
（Ｓ）−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒ
ドロヤシペンタン酸インブチルアミド（０，３９ｇ）か
ら製造した。これは白色の泡として表題化合物（０，５
７５ｇ）を生じた□ ＮＭＲ（δ）　　（ＣＤＣ１ｍ）　０．８−２．５　（
２６Ｈ，ｍ）　、　２．９−４．１（９Ｈ，ｍ）、４．
２−４．５（ＩＨ，ｍ）、５．０−５．２（２Ｈ，ｍ）
。
６．４−６．９５（３Ｈ−ｍ）ｐ　７．３５（５Ｈ＊　
ａ）。
チルアミド エタノ−＃　（７５ｔｘｔ　）中の４−（Ｓ）−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−β−（２−オキソ
ピロリジン−１−イル）アラニル）アミノ−５−シクロ
ヘキシル−３−（Ｓ）　−ｅ　）’ロキシペンクン酸イ
ンブチルアミド（０，４，９）の溶液を４時間木炭上１
０チパラジウムの存在下水素化した。触媒のヂ過及び真
空下の溶媒の除去により表題化合物（０，２９５ｇ）を
得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１ｍ）　０．８−２．０　（１
８Ｈ−ｍ）　、　２．０−２．２（２Ｈ＊ｍ）ｔ　２．
３−２．６（４Ｈ，ｍ）、　２．９−３．２（２Ｈ，ｍ
）。
３．４−４．７　（１０Ｈ２ｍ）　ｔ Ｍ、Ｓ、Ｃ，Ｈ４ｏＮ４０４としてＭ”　４２４，３０
５０゜実測値：　４２４．３０４８゜ 参考例絽 この物質は、参考例８（ｃ）の方法により（５−シアノ
−２１３−ジヒドロベンゾ７ランー３−イル）酢酸（３
，５９）及び（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒス
チジンメチルエステルトリプルオロアセテー）　（９，
２ｇ）から形成した。粗生成物を溶離液として０〜４％
メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲルのクロマ
トグラフィにかけた。これは淡緑色の泡（３，７９）と
して（５−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ７ランー３
−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）
−ヒスチジンメチルエステルを生じた。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝５０２（ｍ
、ｗ、＝５０１と一致）。
（ｂ）（５−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ７ランー
３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ
）−ヒスチジン この物質は、参考例２伽）の方法により（５−シアノ−
２，３−’）ヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル
−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジンメチ
ルエステル（３，７９＞から形成した。これは（５−シ
アノ−２１３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセ
チル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジン
（１，３７９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１ｍ）　２．２−２．６（２Ｈ
１ｍ）　−２，６５−２，８（Ｉ　Ｉ（ｐ　ｍ　）　＃
　２．９５−３．１５　（３Ｈｔ　ｍ　）　−４，１−
４，６（５Ｈ−ｍ　）６．７−７．４（９Ｈ，ｍ）　、
　７．９（ＩＴ（、ｓ　）　。
参考例４９ エチル（６−ジアツー２，３−ジヒドロ−１，１−ジオ
キソベンゾチオフェン−３−イル）アセテ−）（１，６
３ｇ）及び塩化コバルト（■）六水和物（２，７８９）
をメタノール（３Ｑａ／）中で攪拌した。
水素化はう素ナトリウム（０，６７９）を少しずつ加え
、形成した黒色の懸濁液を１時間攪拌し、水（２００ｍ
　）により希釈し、酸性（５Ｍ塩酸）にし、次に過剰の
含水アンモニアにより塩基性にした。
この溶液をクロロホルムにより抽出し、抽出物を乾燥（
Ｎａ！５０４）シそして蒸発して褐色の油（１，７８９
）を得た。これをジクロロメタン（３Ｑａｊ）に溶解し
、ジー第三級−ブチルジカーボネー）　（１，２７ｇ）
及びトリエチルアミン（０，８１ｄ　）を加えた。
溶液を１６時間攪拌し、クロロホルム（５０ＩＬｔ）に
より希釈し、０．５Ｍ塩酸により洗い、乾燥（ＮａｔＳ
Ｏａ）しそして蒸発した。この粗生成物を、クロロホル
ムを用・いるシリカゲルのクロマトグラフィにより精製
した。これは無色のガムとして表題化合物（１，４２９
）を生じた。
ＮＭＲ（δ’）　（ＣＤＣｌ５）　ｔ、ａ　（３Ｈ，ｔ
　”）　、　１゜４５（９Ｈ，Ｓ）。
２．７５（ＩＨ）及び２．９５（ＩＨ）（ＡＢＸ）、３
．３５（ＩＨ）及び３．７５（ＩＨ）（ＡＢＸ）、４．
０（ＩＨ，ｍ）、４．２（２Ｈ，ｃｌ）。
４．４（２Ｈ，ｄ）、５．０（ＩＨ，ｂ）、７．４（Ｉ
Ｈ，ｄ）、７．５５（ＩＨ，ｄ）、７．６５（ＩＨ，ｓ
）。
メｆ１’）−２，３−ジヒドロ−１，１−ジオ午ソベこ
の物質は、参考例８缶）の方法によりエチル〔６−（第
三級−ブトキシカルボニルアミノメチル）　−２，３−
ジヒドロ−１，１−ジオ中ソペンゾチオフエン−３−イ
ル〕アセテ−）　（１，３７９）から製造した。これは
白色の泡として表題化合物（１，２５９’）を生じた。
ＮＭＲ（δ）（■Ｃ１５）　１．５　（９Ｈ−ｓ　）、
　２．８−３．０５　（２Ｈ。
ＡＢＸ）、３．４（ＩＴ（、ｄｄ）、３．７５（ＩＴ（
、ｄｄ）、４．０（ＩＨ，ｂ）、４．４（２’Ｈ，ｂｄ
）、５．０（ｂ）、７．４（ＩＨ。
ｄ）、７．５５（ＨＬｄ）、７．６５（ＩＨ，８）。
参考例美 セテート この物質は、参考例３９　（ａ）の方法によりエチル（
５−メルカプト−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−
イル）アセテ−）　（１，０７ｇ）及びＮ−（２−プロ
モエチル）ブタルイミド（１，１４９）力）ら形成した
。これは淡緑色のシロップとして表題化合物（１，６８
９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）　１．３　（３Ｈ，ｔ　
）、２．５５　（ＩＨ）及び２．８（ＩＨ）（ＡＢＸ）
、３．１（２Ｈ，ｄｔ）、３．８（ＩＨ，ｍ）−３，９
（２Ｈ＝　ｔ　）　、４．１−４．３　（３Ｈ２ｍ）−
４，７（ＩＨｌｔ　）　＊　６．７（ＩＨ，ｄ　）　、
　７．２５（２Ｔ（、ｄ）、　７．７（２Ｈ，ｍ）　、
　７．８（２Ｈ。
ｍ）。
この物質は、参考例１６　（ｄ）の方法によりエチル（
５−（２−ブタルイミドエチルチオ）　−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−３−イル）アセテート（１，６４ｇ
）から形成した。これは淡褐色のガムとして表題化合物
（１，３３９）を生じた。
階上（δ）　（ＣＤＣｌ５）　１．３　（３Ｈ９ｔ　）
　ｔ　２．６　（ＩＨ）及び２．８５（ＩＨ）（ＡＢＸ
）、　３．３５−３．５５（２Ｈ，ｍ）、　３．８５（
ＩＨ。
ｍ）　、４．０５　（２Ｈ１ｍＬ　４．２　（２Ｈ２ｍ
）　、４．３５　（ＩＨｔ　ｄｄ　）４．８（ＩＨ＝　
ｔ）、６．８（ＩＨ？　ｄ）、７．６−７．９（６Ｈ−
ｍ）。
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アエｆｋ
（５−（２−７タルイミドエタンスルホニル）　−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセテート（１
，１６ｇ’）及びヒドラジン水利物（０，２５ｒＬｔ）
を１６時間ｉｌｌ／−＃（２５ＰＩＬｔ）中−ｔｕｆｆ
した。混合物を蒸発乾固しそして０．５Ｍ塩酸（５０Ｉ
ＩＬｔ）を加えた。形成した固体を炉去し、デ液を１０
チ炭酸ナトリウム水溶液により塩基性にしそしてクロロ
ホルム及び酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物
を乾燥（ＮａｚＳＯ４）　シそして蒸発して油とした。
これをエタノール（３０ｒＩｔｔ）に溶解しそして５Ｍ
塩酸（１ｌｉｔ　）を加えた。次に蒸発してガムとして
表題化合物（０，８０９）を得た。
ＮＭＲ（δ）　　　（Ｄ鵞０）１．２（３Ｈ，ｔ）、２
．８（２Ｈ，ＡＢＸ）。
３．３５　（２Ｈ＝　ｔ　）−３，６５（２Ｈ＊　ｔ　
）　、３．９５　（ＩＨ２ｒｎ）　−４，１（２Ｈｔｑ
）、４．５（１）（、ｄｄ）、４．９（ＩＨ，ｔ）＃７
．０（ＩＨ，ｄ）、７．８（２Ｈ，ｍ）。
ドロベンゾフラン−３−イル）アセテートエｆｋ（５−
（２−アミノエタンスルホニル）−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−３−イル）アセテート塩酸塩（０，８５９
）、トリエチルアミン（０，７４ｍ１）及びベンジルク
ロロホルマート（０，３８ｍＡ　）を３時間ジクロロメ
タン（２０１１１Ｊ）中で攪拌し、そして６時間放置し
た。溶液をクロロホルム（５０ｄ）により希釈し、０．
５Ｍ塩酸により洗い、乾燥（ＮａｘＳＯａ＞　シそして
蒸発した。粗生成物はクロロホルムを用いるシリカ〆〆
のクロマトグラフィにかけた。これは淡黄色の油として
表題化合物（０，８４９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｇ）１．３（３Ｈ，ｔ）、　
２．６（ＩＨ）及び２．８（ＩＨ）（ＡＢＸ）　、　３
．３（２Ｈ，ｍ）、　３．６（２Ｈ，ｍ）、　３．９（
ＩＨ２ｍ）ｔ　４．２（２Ｈ＃　ｑＬ　４．４（１）（
、ｄｄ）、　４．９（ＩＨ。
ｔ）、５．０５（２Ｈｔ８）？５．５（ＩＨ，ｂｔ）、
６．９（ＩＫ、ｄ）＄７．３−７．４（５Ｈ＃ｍ’）　
ｌ　７．６−７．８（２Ｈ，ｍ）　。
この化合物は、エチル（５−（２−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エタンスルホニル）−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−３−イル）アセテ−）（０，８０９）
から形成した。これは白色の泡として表題化合物（０，
６４９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｍ）２．７５（２Ｈ，ｍ）、
　３．３（２Ｈ，ｒｎ）。
３．６（２Ｈ，ｍ）、　３．９ｒｌＨ，ｍＬ　４．４（
ＩＨ，ｄｄ）、　４．９（ＩＩ（、ｔＬ　５．１（２Ｈ
，８）、　５．５（ＩＨ，ｍ）、　６．９（ＩＩ（。
ｄ）、　７．２７．４（５Ｈ，ｍ）、　７．７（２Ｈ，
ｍ）。
参考例５１ ２−ヒドロキシベンズイミタソール（２，０５９）無水
炭酸カリウム（３，１７１１）及びエチルブロモ′アセ
テ−）　（１，７１１）を６４時間乾燥ジメチルホルム
アミド（７５ｍｔ）中で攪拌した。酢酸エチル（２００
ｍｌ　）を加え、混合物を水及び塩水により洗い、乾燥
（Ｎｒ、＊５Ｏ４）　シそして蒸発して白色の固体（２
，７４ｇ）を得た。２チメタノール／クロロホルムを用
いるシリカゲルのクロマトグラフィにより、純枠なジア
ルキル化生成物（１，００ｇ”）及びモノ−及びジ−ア
ルキル化生成物の混合物を含む両分を得た。
後者の再結晶の繰返し〔クロロホルム／石油エーテル（
ｂ、Ｉ）、６０−（資）°Ｃ）〕により白色の針状物と
して表題化合物（０，３６ｇ）を得た。ｍ、ｐ、　１７
６．５〜１７７．５°ＣＯ ＮＭＲ（δ）　ＣＤＭＳＯｄｓ）１．２（３Ｈ，ｔ　）
、　４．１５　（２Ｈ，（１）　。
４．６（２Ｈ，ｓ）、６．９５（３Ｈ，ｍ）、７．０５
（ＩＨ，ｍ）ｓｌｏ、９５（ＩＨ，ｂ）。
（ａ）　　エチル２，３−ジヒドロ−２−オキンー３Ｈ
−この物質は、参考例５１　（ａ）の方法により２（３
Ｈ）−ベンゾキサゾリンノン（２，０９９”）から形成
した。
酢酸エチル／石油エーテル（ｂ、ｐ、６０−８０　’Ｃ
）による再結晶によって淡黄色の針状物として表題化合
物（２，８４９’）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）　１．３（３Ｈ，ｔ）、
　４．２５（２Ｈ１ｑ）−４，５５（２Ｈ，ｓ　Ｌ　６
．９（ＩＴ（、ｄｄ）　、　７．１−７．３（３Ｈ，ｍ
）。
この物質は、参考例８（ｂ）の方法によりエチル２．３
−ジヒドロ−２−オ中ソ、ＩＨ−ベンズイミダゾール−
１−アセテート（０，３６９）から形成した。これは白
色の粉末として表題化合物（０，２３ｇ）を生じた。
ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄｓ）４．５（２Ｈ，ｓ）、６
．９５（３Ｈ，ｍ）７．０５（ＩＨ，ｍ）、１０．９（
ＩＨ，ｓ）、１３．０（ＩＨ。
ｂ８）。
参考例５２ この物質は、参考例１８（ｂ）の方法によりエチル２．
３−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾキサゾールー
３アセテートから形成した。これは灰色の粉末として表
題化合物（０，４６ｇ）を生じた。
ＮＭＳ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ　）　４．６　（２Ｈ２ｓ
　）　＋　７．１−７．３　（４Ｈ２ｍ）参考例５３ この物質は、参考例２２の方法により（２，３−ジヒド
ロ−１，１−ジオ中ソベンゾチオフェン−３−イル）酢
酸（１，９９９）から形成した。これは無色の油として
表題化合物（２，２４ｇ）を生じた。
褐色（δ）（００１ｇ）　１．３（３ｆ（、ｔ）、　２
．７−３．０（２Ｈｗｍ）３．４（ｌＨ＊ｄｄ）、３．
７−３．８（ＩＨ，ｍ）、４．０−４．１（ＩＨ。
ｍ）　、　４．２（２Ｈ＄　（１）、　７．４−７．８
（４Ｈ＋ｒｎ）。
エチル（ｚ、ａ−ジヒドロ−１，１−ジオキンベンゾチ
オフェン−３−イル）アセテート（２，２４９）を−７
８℃で窒素下トルエン（４０ｒｌｔ）中で攪拌した。
ジインブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中１．５
　Ｍ　、　１１，７ＩＩＬｔ）を、温度を一６５°Ｃ以
下に保ちつつ滴下した。攪拌をこの温度で１／２時間続
け、メタノール（６Ｉ！Ｌｔ）及び飽和酒石酸カリウム
ナトリウム溶液（１２３１１７）を次に滴下した。溶液
を放置して加温して室温とし、エーテル（１００＃Ｉ７
　）により希釈しそして千−ゼルグールを経て濾過した
。次に蒸発して表題生成物（１，８０９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｍ　）　３．１−３．３　（
３Ｈ，ｍ）　、　３．７−３．８（ＩＴ（、ｍ）、４．
１−４．２（ＩＨ，ｍ）、７．４（ＩＨ，ｄ）、７．５
−７．６（２Ｈ）ｍ）＃７．７（ＩＨ，ｄ）及び９．８
（ＩＨ，８）。
フェート 乾燥ジクロロメタン（１５ｒＩＬｔ）中の（２，３−ジ
ヒドロ−１１１−ジオキンベンゾチオフェン−３−イル
）アセトアルデヒド（１，８０９）を、ジクロロメタン
（１５ｆｆ１７）中の（カルブエトキシメチレン）トリ
フェニルホスホラン（３，７１９）の溶液に加えた。
攪拌を窒素下１晩続けた。溶媒を減圧下除いて残渣をエ
ーテル中で粉砕した。濾過、炉液の蒸発及びクロロホル
ム拳メタノールを用いるカラムクロマトグラフィによる
精製によって表題化合物（０，５０９）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１１）　１．３（３Ｈ−ｔ）−
２，６−２，９（ＬＨ，ｍ）３．２（ＩＨ，ｄｄ）、３
．６（ＩＨ，ｄｄ）＝３．６（ＩＨ，ｍ）、３゜７−３
．８（ＩＴ（、ｍ）、４．２（２Ｈ，（１）＄５．９−
６．０（ＩＨ，ｄ）。
６．８−７．０　（Ｉ　Ｈ＊　ｍ　）　−７，４−７，
７（４Ｈｅ　ｍ　）　。
（ｄ）　　エチル４−　（２，３−ジヒドロ−１，１−
ジオキソベンゾチオ７エンー３−イル）ブタノエートこ
の物質は、参考例ｎの方法によりエチル４−（２，３−
ジヒドロ−１，１−ジオギソベンゾチオプエンー３−イ
ル）ブドー２−エノエートｒＯ，５０，９）から形成し
た。これはオレンジ色の油として表題化合物（０，５０
、！１１　’）を生じた。
ＮＩＱＩＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）１．４　（３Ｈ，ｔ
　Ｌ　１．７−１．８　（３Ｈ１ｍ）２．０２．１　（
ＩＩ（ｐ　ｍ）、２．４　（２Ｈ１ｍ）　−３，２（Ｉ
Ｈ＋　ｄ　）。
３．６−３．７（２Ｈ，ｍ）、　４．１−４．２（２Ｈ
，Ｑ　）、　７．４−７．８（４Ｈ，ｍ）。
参考例５４ エート この物質は、参考例５１　（ａ）の方法により２　（３
Ｈ）−ベンゾ中すゾリノン（１，９７ｉ　）及びアクリ
ル酸メチル（１，３１−）から形成した。これは濃褐色
の油として表題化合物（２，４４！りを生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｍ）２．８５（２Ｈ，ｔ）、
　３．７（３Ｈ−ｓ　）。
４．１５（２Ｈ，ｔ　）、　７．０５−７．２５（４Ｈ
，ｍ）。
この物質は、参考例２６の方法に従ってエチル４−　（
２，３−ジヒドロ−１，１−ジオ中ソベンゾチオフエン
ー３−イル）ブタノエート（０，５０ｇ’）から形成し
た。これは白色の固体として表題化合物（０，３９ｇ　
）を生じた。
褐色（δ）　（ＣＤ５ＯＤ）　１．７−１．８（３Ｈ−
ｍ）　−２，０（ＩＨ−ｍ）２．４−２．５（２Ｈ，ｍ
）、３．７−３．８（２Ｈｅｍ）、３．９（ＩＨ，ｍ）
７．４−７．６（２Ｈ１ｍ）１７．６−７．７（２Ｈｐ
ｍ）。
この物質は、参考例１５伽）の方法に従ってメチル３−
　（２，３−ジヒドロ−２−オ中ソー３Ｈ−ベンゾキサ
ゾール−３−イル）プロパノニー）　（２，４２ｇ）か
ら形成した。酢酸エチル／石油エーテル（ｂ、ｐ、６０
−（資）℃）による再結晶によって赤褐色の粉末として
表題化合物（０，９１ｇ）を生じた。
ＮＭＲ（δ）（００１ｇ）２．９（２Ｈ，ｔ）、４．１
（２Ｈ−ｔ）。
７．０５−７．２５（４Ｈ＊ｒｎ）。
参考側聞 乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の５−シアノイサチ
ン（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４２　（８）　、　１３４
４〜８（１９７７）参照）　（１，０１９）の攪拌した
混合物に（カルボベンジルオキシメチレン）トリフェニ
ルホスホラン（２，４１＆　’）を加えた。得られたオ
レンジ色の溶液をＩ時間室温で攪拌した。蒸発乾固しθ
〜１チメタノール／クロロホルムを用いるシリカゲルの
クロマトグラフィによりオレンジ色の固体（１，１）が
得られ、それをエタノール（１００ｄ　）にＩＭＬそし
て５時間炭素上１０　％パラジウムの存在下室温及び大
気圧下で水素化した。触媒を濾過により除きｐ液を真空
下蒸発した。残渣を酢酸エチルに溶解しそして飽和炭酸
水素ナトリウム（３ｘ　１０ｏｄ）により抽出した。合
わせた抽出物を固体くえん酸により酸性にし酢酸エチル
（３Ｘ１００１７）により抽出した。合わせた有機抽出
物を飽和塩水により洗い１乾燥（Ｎａｍ５Ｏｎ）　シそ
して蒸発乾固（真空下）して淡黄色の固体として表題化
合物（０，３２ｇ）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ）２．８−３．１５（２
’Ｈ，ｍ）−３，７（ＩＨ。
ｒｎ）、６．９　（ＩＨ２ｄ　）　ｅ　７．６　（ＩＨ
２ｄ　）　＊　７．６５　（ＩＨ−ｓ　）　。
１０．８５（ＩＨ２ｓ　）　ｓ　１２．４（ＩＨ＊　ｓ
　）。
参考側聞 この物質は、参考例２（ａ）の方法により（５−シアノ
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（１
，６６９）　及ヒ（ｓ）−フェニルアラニルメチルエス
テル塩酸塩（１，５９）から形成した。これは、約１０
％のジシクロヘキシル尿素を混在している表題化合物（
２，３３、！ｉ’　）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）２．４−２．７　（２Ｈ
，ｍ）　、　３．０−３．３（２Ｈｅｍ）ｓ３．７５（
３Ｈ＃ｄＬ３．８−４．０（ＩＩ（、ｍ）。
４．２−４．４　（ＩＨ−ｍ）　＄　４．７−５．０　
（２Ｈ−ｍ）　−５，９（ＩＨ２ｂｄ）、ｄ６．８−７
．５（８ｆ（、ｍ）。
フラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアメタ
ノール■罫）中の（５−シアノ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラ
ニンメチルエステル（２，３３ｇ）ノ攪拌した溶液に、
塩化コバルト（Ｉｌ）六水和物（３，０４ｇ）次に水素
化はう素ナトリウム（Ｌ２１ｇ）を部分にわけて加えた
。水素化はう素物の完全な添加後に反応混合物を１時間
攪拌した。混合物を約５Ｑｄに濃縮し、水に注ぎそして
クロロホルム（４Ｘ　１００　Ｉｎりに抽出した。合わ
せたクロロホルム抽出物を２　Ｎ　ＨＣＩにより抽出し
た。酸の層を固体炭酸水素ナトリウムにより塩基性にし
クロロホルム（３Ｘ　１００　！Ｌｔ）により抽出した
。これらの抽出物を合わせ、塩水により洗い、乾燥（Ｎ
ａ２５Ｏｉ）　Ｌ、蒸発乾固（真空下）して表題化合物
（１，０８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）２．３−２．７（２Ｈ，
ｍ）、　３．０−３．２（２Ｈ，ｍ）　、　３．６−３
．９（６）ｔｏｎ）　、　４．１−４．３（ＩＨｔｍＬ
　４．６−４．７　（ｌ　Ｈｔ　ｍ　）　＊　４．８５
−５．０　（Ｉ　Ｈ−ｍ　）　−５，９５（Ｉ　Ｈ−ｂ
　ｄ　）６．７　（Ｉ　Ｈｔ　ｍ　）　、’ｙ、ｏ　−
７，４（９Ｈｔ　ｍ　）　。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（Ｅ、１．）Ｉ’Ｍ＋）＝３６８゜
ＨｏＲ０Ｍ、　Ｓ　、　（ｍ／　Ｚ　）ＣｌＩＨ２４Ｎ
１０４として３６８．１７３６゜実測値：　３６８．１
７２７゜ エステル ジー第三級−ブチルジカーボネー）　（０，６６９）を
、０℃のクロロホルム（２５ｒＩＬｔ）中の（５−アミ
ノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）
アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル（
１，０２Ｆ　）の攪拌した溶液に一度に加えた。
室温で１８時間後反応混合物をクロロホルムにより希釈
し水洗（３Ｈ５Ｍ）Ｌ、１０％くえん酸及び塩水により
さらに洗った。有機物を乾燥（Ｎａ２５Ｏｉ）し溶媒を
真空下除いて表題化合物（１，２８ｐ　）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｍ）　１．４５　（９Ｈ，ｓ
）ｔ　２．３５−２．６５（２ＨＩｍＬ３．０−３．２
（２Ｈｔｍ）＃３．７−３．９５（４Ｈ１ｍ１３．７５
でｄを含む）　、　４．１−４．３　（３Ｈ，ｍ）　、
　４．６−５．０（３Ｈ，ｍ）５．８−５．９（ＩＨ，
ｍ）、６．７（ＩＨ２ｍ）、７．０−７．４（８Ｈ，ｍ
）Ｈ，Ｒ，Ｍ、　Ｓ　、　（ｍ／　ｚ　）　ＣｘｅＨｓ
ｏＮｘＯｍとして４６８，２２６１゜実測値：　４６８
，２２６６゜ この物質は、参考例２（ｂ）の方法に従って（５−（第
三級−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フ
ェニルアラニンメチルエステル（１，１ｇ）から形成し
た。これは表題化合物（０，２８９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）１．５０（９Ｈ−ｓ　）
　、　２．３−２．６５（２Ｈ−ｍ）ｔ２．９−３．３
（２Ｈｔｍ）ｔ３．７−４．３（４Ｈｔｍ）ｔ４．５−
５．０（２Ｈ，ｍ）、６．６−７．３（９Ｈ，ｍ）。
ニル−（Ｓ）−β−（ピラゾール−１−イル）アラニル
）アミノ−５−シクロへ千シル−３−（Ｓ）　−この物
質は、参考例８（ｃ）の方法により（５−（第三級−ブ
トキシカルボニルアミノメチル）−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルア
ラニン（０，２４ｐ　）及び４−　（Ｓ）−（（Ｓ）−
β−（ピラゾール−１−イル）アラニル）アミノ−５−
シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イ
ンブチルアミドニ臭化水素酸塩（０，３ｇ）から形成し
た。これは表題化合物（０，２５９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ　）０．７−２．０　（２
９Ｈ２ｍ）ｅ　２．１５−２．８（４Ｈ，ｍ）、　２．
８５−３．１０（４Ｈ，ｍ）、　３．１−３．２５（Ｉ
Ｈ。
ｍ）、３．５−４．２（６Ｈ，ｍＬ４．３−４．８（５
Ｈ，ｍ）、６．３（ＩＨ，ｒｎ）　、　６．６（ＩＨ，
ｍ）、　６．９−７．１　（２Ｔ（、ｍ）　、　７．２
（Ｈ。
ｍ）　＊　７．５（ＩＨｙｍ）　？　７．６（ＩＨ＋ｍ
）。
分析：　Ｃ４１１ＨＩＬＳＮ７０ｓ、ＨｔｏとしてＣ，
６４，１：Ｈ，７，８：Ｎｓ　１１．４％。
実測値：　Ｃ，６３，９：Ｈ，７，６：Ｎ、　１１．１
チ。
Ｍ、　Ｓ、　（ｍ／ｚ　）（Ｆ、Ａ、Ｂ）（Ｍ＋１　）
　＝８４４（ｍ６ｗ、＝８４３と一致）。
参考例５７ この物質は、参考例８（ｃ）の方法により（５−ホルミ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（
１，８２ｇ）及び（Ｓ）−フェニル７ラニルー　（Ｓ）
　−ヒスチジンメチルエステルビス（トリフルオロアセ
テート）　（４，３、！ｉ＋　）から形成し、た。これ
は表題化合物（１，８７，９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１ｍ）２．２−３．４（６Ｔ（
、ｍＬ　３．６−４．０　（４Ｈ，ｍ）、４．０−５．
０（４Ｈ，ｍ）、６．６（ＩＨ，ｍ）、６．８−６．９
（ＩＨ，ｍ）、　７．３（７Ｈ，ｍ）　、　７．５−７
．８（３Ｈ＊ｍ）　。
０℃のメタノール中の（５−ホルミル−２，３−シヒド
ロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニ
ルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジンメチルエステル（１，
８９）の攪拌した溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶
液（１，４ｍ１）を加えた。室温で１８時間後反応混合
物を真空下濃縮し残渣を水に移した。
溶液を酢酸エチルにより洗いそして水性層を５ＮＨＣＩ
によりｐＨ７に調節した。凍結乾燥して白色の固体が得
られそれをメタノール中で粉砕した。濾過し真空下Ｐ液
を蒸発して表題の酸（１，４５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ　）２．３−２．９　（３
Ｈ，ｍ）、　３．０−３．３（３Ｈ，ｍ）、　３．７−
３．９（ＩＨ，ｍ）、　４．０−４．７（４Ｔ（、ｒｎ
）−６，８−６，９（２Ｈ−ｒｎ　）　＊　７．３　（
６Ｈ１ｍ　）　＃　７．７　（４Ｈ２ｍ　）　。
参考例５８ （ａ）４−（第三級−ブトキシカルボニルアミノ）ピラ
ゾール エタノール中の４−ニトロピラゾール（０，９４ｇ）の
溶液を３時間炭素上１０チパラジウムの存在下室温及び
大気圧下水素化した。濾過及びＰ液の蒸発により残渣が
得られ、それをクロロホルム（２００ｍｌ　）及びトリ
エチルアミン（０，８４ｇ’）に溶解し、水中で冷却し
そしてジー第三級−ブチルジカーボネート（１，８１、
ｙ　）により処理した。１８時間室温で攪拌後反応混合
物を水（３Ｘ　１０（１１ｔ）及び塩水ｒ　１ｏｏ　ｍ
ｌ　）により洗った。クロロホルム層を乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）シ、濾過しそしてｐ液を真空下蒸発して表題化合
物（０，３６／ｌ　）を得た。さらに１．１ｇが酢酸エ
チルによる水性部分の抽出により得られた。
ＮＩＶ［Ｒ（δ）　（ＣＤＣｂ／ＣＤ５ＯＤ　）　１．
５　（９Ｈ，ｓ　）ｔ　７．５　（２Ｈ。
ｓ）。
ｍ、ｐ、　１５７．５〜９℃。
ＮＭＲ（δ）ＣＤＭＳＯｄｓ）１．５（９Ｈ，ｓ　）＊
　４．４（２Ｈ，ｍ）。
５．１（２Ｈ，ｍ）、７．３（５Ｈ，ｍ）。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１　）＝４０５（
ｍ０ｗ、＝４０４と一致）。
アセトニトリル（２０ｍｌ）及、びジメチルホルムアミ
ド（’ｌ、ｍｌ）中の４−（第三級−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ピラゾール（０，４１９）及びベンジルオキ
シカルボニルセリン−（Ｓ）−β−ラクトン（０，５ｇ
）の溶液を４２時間６０〜７０℃で加熱した。
蒸発乾固及び酢酸エチル／石油エーテル（ｂ、ｐ、６０
〜８０℃）による再結晶によって表題化合物（０，４２
ｇ）を得た。
この物質は、参考例８（ｃ）の方法に従ってベンジルオ
キシカルボニル−（Ｓ）−β−（４−ｍ三級−ブトキシ
カルボニルアミノ）ピラゾール−１−イル）アラニン（
０，４１！Ｉ）及び４−　（Ｓ）−アミノ−５−シクロ
へキシル−３１５）−ヒドロギシペンタン酸イソブチル
アミド（０，２７９’）から形成した。これは表題化合
物（０，３０９）を生じた。
’ＮＭｆｔ（δ）　ＣＤＭＳＯｄａ）０．７−２．０　
（２９Ｈ２ｍ　）　−２，２（２Ｈ２ｄ）、　２．９５
（２Ｈ，ｍ）＊　３．９（２Ｈ，ｍ）＋　４．１−４．
６（３Ｈ。
ｍ）、　５．０　（２Ｈ，ｍ）　、　７．２−８．０　
（１２Ｈ，ｍ）。
Ｍ、Ｓ、（ｍｌｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝６５７（ｍ
、ｗ、６５６と一致）。
一ブトキシカルボニルアミノ）ピラゾール−１エタノー
ル（２５ｍｔ）中の４−（Ｓ）−（（ベンジルオキシカ
ルボニル”）　−（Ｓ）−β−（４−（第三級−ブトキ
シカルボニルアミノ）ピラゾール−１−イル）アラニル
）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキ
シベンクン酸インブチルアミド（０，１９９）の溶液を
ｎ時間炭素上１Ｍパラジウムの存在下室温且犬気圧下で
水素化した。濾過及び真空下戸液の蒸発により表題化合
物（０，１３＆　）を得た。
Ｍ、　Ｓ、　（ｍｌｚ　）（ＦＡＢ）　ＣＭ＋１　）＝
５２３　（ｍ、ｗ、＝５２２と一致）。
アミド こめ物質は、参考例２（ａ）の方法に従って（２，３−
ジヒドロ−１＃１−ジオ争ンベンゾチオフエンー３−イ
ル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン（０，０８５
９）及び４−　（Ｓ）　−（（Ｓ）−β−（４−（第三
級−ブトキシカルボニルアミノ）ピラゾール−１−イル
）アラニル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）
−ヒドロキシベンクン酸インブチルアミド（０，１３２
９）から形成した。これは表題化合物（０，０７７ｇ）
を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｇ）０．８−２．０（２９Ｈ
，ｍ）　、　２．２−２．４（２Ｈ，ｍ）　、　２．５
−２．９　（２Ｈ，ｍ）、　３．８−４．１　（３Ｈ，
ｂｍ）　。
４．３−４．８（３Ｈ，ｍ）、　７．１−７．９（１５
Ｈ，ｍ）。
Ｍ、　Ｓ、　（ｍｌｚ）　（ＦＡＢ）　（Ｍ＋１　）＝
８７８（ｍ０ｗ、＝８７７と一致）。
参考例５９ ソー３−イル）酢酸 エチル（５−カルボキシ−２ｅ３−　ジヒドロヘンシフ
ラン−３−イル）アセテート（０，３０ｇ）及び水酸化
ナトジウム（０，１０ｇ　）を水（１０ｄ）に溶解しそ
して１６時間放置した。溶液を酸性（５Ｍ塩酸）にし、
酢酸エチルにより抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ！５０
４）シ蒸発して淡黄色の粉末として表題化合物（０，２
６９）を得た。
拠侃（δ）（Ｄ■０ｄｓ）２．６（ＩＨ）及び２．８（
ＩＨ）（ＡＢＸ）３．８（ＩＨ，ｍ）、４．３（ＩＨ，
ｄｄ）、４．８（ＩＨ，ｔ）、６．８（ＩＨ，ｄ）、７
．７５（ＩＨ，ｄｄ）、７．８５（ＩＨ，ｄ）、１２．
５（ＩＨ，ｂｓ）。
参考例（イ） を蒸発し、クロロホルム（５０ｍｔ）に溶解シ、エーテ
ル（３５０１１ｊ　）に注いだ。デカンテーション及び
エーテルによる黒い残渣の洗滌後、合わせた溶液を蒸発
して褐色の油を得た。これをエーテル／石油エーテル（
ｂ、Ｉ）、６０−（資）℃）（゛加〜５０％エーテル勾
配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより精製
した。エーテル／石油エーテル（ｂ、ｐ、６０〜（資）
℃）により再結晶して、淡黄色の針状物として表題化合
物（１，６４９）を生じた。
ｍＪ’、１１３〜１１４℃。
褐色（δ）　（ＣＤＣＩｇ）５．３（２Ｈ，ｓ）、６．
２（ＩＨ，ｓ）、７．４（５）Ｉ、ｍ）、　７．７（Ｌ
Ｈ，ｔ）、　７．８（ＩＨ，ｔ）、　８．０（ＩＨ。
ｄ）、　９．０５（ＩＨ，ｄ）。
フタリド トリフェニルホスフィン（８，２７９）及ヒペンジルブ
ロモアセテート（５，１ｍ１）を１５分間乾燥トルエン
（１００ｄ　”）中でゆるく還流しつつ攪拌した。
トリエチルアミン（４，４ｊＬｔ）及び無水フタール酸
（４，６７／ｌ　）を加え、還流を１６時間続けた。混
合物３−（ベンジルオ中ジカルボニルメチリデン）ブタ
リド（１，２２９）を１５分間エタノール中で木炭上１
０チハラジウム（０，５１，９’）により水素化した（
水素の吸収：　２００　ｍｌ”）。−過及び蒸発により
白色の粉末として表題化合物（０，８３ｇ）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ　）　２．８　（Ｉ　Ｈ
）及び３．ｚｓ（ＩＨ）（ＡＢＸ）、６．０（ＩＨ，ｄ
ｄ）、７．７（ＩＨ，ｔ）ｔ　７．７５−８．０（３Ｈ
，ｍ）、１２．８（ＩＨ，ｂ）。
実権例１ 水和物 ０°の乾燥テトラヒドロフラン中の（２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−２−カルボニル’）　−（Ｓ）　−フェ
ニルアラニル−（Ｓ）−ロイシン（０，３４ｇ）、４−
　（Ｓ）−アミノー５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−
ヒドロ争シベンタン酸インブチルアミド（Ｊ、Ｍｅｄ、
Ｃｈｅｍ。
１９８５、２８．１７７９〜１７９０参照）（０，２２
ｇ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（０，１１９）
の攪拌した溶液にジシクロへ中ジルカルボジイミドを加
えた。数分後、反応物を放置して室温としそして１晩攪
拌した。混合物をヂ遇し蒸発乾固した。残渣をシリカを
通して濾過した（１％メタノール／クロロホルム中）。
生成物を次にθ〜２ｑ！Ｉメタノール／クロロホルムを
用いるクロマトトロンにより精製して、４−（Ｓ）　−
（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボニル）
−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミ
ノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペン
タン酸インブチルアミド半水和物（１５Ｃ１ｌ）を得た
。
分析：Ｃ鰭ＨｓｓＮ４０ｇ　　Ｏ，５ＨｓＯとしてＣ，
６８，３：Ｈ，８，４：Ｎ、８．２％。
実測値：Ｃ，６８，１：）Ｉ、　８．６　：Ｎ７．８　
％　。
Ｍ、　Ｓ、　（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ　）　（Ｍ＋１）＝６
７７（ｍ０ｗ、＝６７６と一致）。
実施例２ この物質は、参考例２（Ｃ）に記載された方法によ’）
　３−　（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）
プロパノイル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロ
イシン（５１２ダ）及び４−　（Ｓ）−アミノ−５−シ
クロへ中シル−３−（Ｓ）−とドロΦシペンタン酸イン
ブチルアミド（３００１９）から形成した。これは４−
（Ｓ）−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフヅンー２−
イル）フロパノイルー（Ｓ）　−フェニルアラニル−（
Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（
Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミド半水和物
（６６０■）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　ＣＤＭＳＯｄｓ）０．７−０．９　（１
２Ｈ，ｍ）　、　２．０−２．２（４Ｈ，ｍ）、　３．
８　（２Ｈ，ｂ　）　、　４．２−４．９　（３Ｈ，ｍ
Ｌ　６．７−８．２（１２Ｈ，ｍ）。
分析：　Ｃ４ＩＨ＆ｌＮ４α、、０．５Ｈ，ＯとしてＣ
，６９，０：Ｈ，８，６：Ｎ、７．９チ。
実測値：　ＣＩ　６８．９　：Ｈ，８，４：Ｎ、　８．
３チＭ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７０
５（ｍ、ｗ、−７０４と一致）。
実権例３ この物質は、参考例２（ｃ）に記載されたように（７−
メ）キシ−２＃３−　ジヒドロベンゾフラン−３−イル
）アセチル−（Ｓ）　−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロ
イシン（５３０■）及び４−（Ｓ）−アミノ−５−シク
ロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンクン酸インブ
チルアミド（３００ｒｎ９）から形成した。これは４−
（Ｓ）−（（７−メドキシー２．３−ジヒドロベンゾ７
ランー３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル
−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロへ中シル−３
−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミド半水
和物（４６０１１１ｉ’）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　ＣＤＭＳＯｄｓ）　０．７−１．０（１
２Ｈ−ｍ）　、　２．０２．３（４Ｈ，ｍ）、３．７（
３Ｈ，ｓ）、６．５−６．８（３Ｈ，ｍ）、７．１−７
．３　（５Ｈ−ｍ）　＃　７．３　（ＩＨｌｄ　）　−
７，７（ＩＴ（−ｔ　）　、８．１−８．３（２Ｈ，ｍ
）。
分析：　Ｃ４１Ｅ漬Ｎ４０γ、０．５Ｈ鵞０としてＣｌ
６７．５：Ｈ，８，４゜Ｎ、　７．７　％　。
実測値：　Ｃ，６７，４：ＴＬ　８．６　：Ｎｔ　７．
５　％　。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７２１（ｒ
ｎｏｗ、＝７２０と一致）。
実施例４ （４Ｈ，ｍ）、６．７−７．４（ＩＩＨ，ｍ）。
分析：　ＣｕＨｕＮａＯａ　、　、ＨｓＯとしてＣｅ　
６７．８　：Ｈｔ　８．５　：Ｎｔ　７．９チ 実測値：　Ｃ，６７，８：Ｈ，８，６：Ｎ、　８．３チ
。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝６９１（ｍ
０ｗ、＝Ｉｋ、ｑＯと一致）。
実施例５ 水和物 この物質は、参考例２（ｃ）に記載されたように（２，
３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（５
）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシン（１４０■）
及び４−　（Ｓ）−アミノ−５・−シクロへ中シル−３
−（Ｓ）−ヒドロ中シペンタン酸インブチルアミドから
形成した。これは４　”（Ｓ）−（（２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニル
アラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキ
シル−３−（Ｓ）−ヒドロギシペンタン酸インブチルア
ミド水和物（１８０■）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｍ）　０．７−１．０　（１
３’Ｈ−ｍ）　ｅ　２．２−２．７乾燥ジクロロメタン
（２０ｒＩＬｔ）中の（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ
ベンゾ７ランー３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニル
アラニル−（Ｓ）−ロイシン（０，５５９、１，１４ｍ
モル）及び１−ヒドロ中ジペンゾトリアゾール（０，１
５４１＊　１．１４　ｍモル）の攪拌した水冷の混合物
に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（０，２２９ｅ　１，１４　ｍモ
ル）を−度に加えた。１０分藺攪拌後乾燥ジクロロメタ
ン（１０ＩＬｔ）中の４−　（Ｓ）　−アミノ−５−シ
クロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシヘンタン酸イン
ブチルアミド（０，３１９ｅ　１．１４　ｍモル）の溶
液を加えそして攪拌を室温でさらに１８時間続けた。ジ
クロロメタン（１００ｄ　）を加えそして溶液を水（２
Ｘ１００ｒＩＬｔ）、５Ｍ塩酸（５０ｒＩＬｔ）飽和炭
酸水素ナトリウム（５０ＩＬｔ）、飽和塩水（１００Ｉ
ｎｔ）により洗った。有機物を無水硫酸ナトリウムによ
り乾燥しそして真空下蒸発乾固した。
残渣を０〜１チメタノール／クロロホルムを用いるシリ
カゲルのクロマトグラフィにかけて、４−（Ｓ）　−（
（５−ニトロ−２，３−ジヒドＰベンゾフランー３−イ
ル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロ
イシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒ
ドロキシペンタン酸インブチルアミド半水利物（０，２
９ｇ、３４ｅｓ）を得た。
箔化（δ）　（ＣＤＣｌ５）　０．７２．０（２９Ｈ，
ｍ）　、　２．２−３．２（７Ｔ（ｔ　ｍ）　＊　３．
６−５．２　（７Ｈ−ｍ）　ｅ　６．６−８．１　（１
１Ｈ＊　ｍ）　−分析：　Ｃ４ｏＨｓｙＮｓＯｓ、０，
５Ｈ！ＯとしてＣ，６４，５：Ｈ，７，９：Ｎ、９．４
％。
実測値：　Ｃｔ　６４．４　：Ｈｅ　７．６　：Ｎｔ　
９．２チ。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ　）（ＦＡＢ　）（Ｍ＋１　）＝７３
６　（ｍ、ｗ、＝７３５と一致）。
実権例６ エタノール（２Ｍ）及びトリフルオロ酢酸（０，０９ｊ
９　、０．７８　ｍモル）中の４−（Ｓ）−（（５−二
トロー２，３−ジヒドロベンゾ７ランー３−イル）アセ
チル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）
アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシ
ペンタン酸インブチルアミド（０，１９５、！ｉ’　、
　０．２６ｍモル）の溶液を、３時間炭素上１０チパラ
ジウムの存在下室温且大気圧下で水素化した。触媒をギ
ーゼルグールを通る濾過により除き、ｐ液を真空下蒸発
乾固した。残渣をエタノールにより溶解しそしてエーテ
ルの添加による沈でんによって、４−＜５）−（（ｓ−
アミノ−２，３−ジヒドロベンシフラフ−３−イル）ア
セチル−（Ｓ）　−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシ
ル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロ
キシペンタン酸インブチルアミトドリフルオロアセテー
ト半水和物（０，１５９）を得た。
［（δ）　（ＣＤＣｌ５）０．８−２．０　（２９Ｈ，
ｍ）　、　２．２−３．３（９Ｈｅｍ）Ｃ３゜６−４．
８（７Ｈ−ｍ）−６，７−７，４（８Ｈ−ｍ）ｅ　８．
３（ｉｆ（、ｍ）。
分析：　Ｃ４ｏＨｓｓＮｓＯｓ　、ＣＦｓＣＯｉＨ，０
，５ＨｚＯとしてＣ，６０，９：Ｈ，７，４：Ｎ、　８
．５チ。
実測値：　Ｃ，６０，６：Ｈ，７，５：Ｎ、　８．３％
。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７０６　（
遊離塩基のｍ、Ｗ、＝７０５と一致）。
実施例７ （５−ウレイド−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−
イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）　
−ｅ’イシン（０，３６７ｇ、　０．７４ｍモル）及び
４−（Ｓ）−アミノ−５−シクロへ中シル−３−（Ｓ）
−ヒドロ中シベンタン酸インブチルアミド（０，２０＆
　。
０．７４　ｍモル）から、実施例５に記載したように製
造。これは４−（Ｓ）−（（５−ウレイド−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）　−
フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミ／−５−シ
クロへ中シル−３−（Ｓ）−とドロ中シペンタン酸イン
ブチルアミドニ水和物（０，０７７９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）（■５ＯＤ）　０．６２．０（３０Ｈ，ｍ
）＊　２．２−３．３（７Ｈｓ　ｍ　）　ｓ　３．６−
４．８　（６Ｈ−ｍ　）　−６，５−７，４（８Ｈ−ｍ
　）　−分析：　Ｃ４１ＨｓｏＮｓ０７．２ＨｚＯとし
てＣ，６２，７：Ｈ，８，２：Ｎ、１０．７％。
実測値：　Ｃ：６３．Ｏ：Ｔ（＃　７．８　：Ｎ＃　１
０．７％。
Ｍ、　Ｓ、　（ｍ／ｚ　）（ＦＡＢ　）（Ｍ＋１　）＝
７４９　（ｍ、ｗ、＝７４８と一致）。
実施例８ ４１Ｓ）−（（７−ニトロ−２，３−ジにドロベンゾフ
ラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルブチルア
ミド （７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ７ランー３−イ
ル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロ
イシン（０，３６！／　、　０．７４　ｍモル）から実
施例５に記載したように製造した。これは４−　（Ｓ）
　−（（７−ニトロ−２１３−ジヒドロベンゾフラン−
３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ
）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ
）−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミド（０，２ｇ
　’）を生じた。
褐色（δ）　ＣＤＭＳＯｄｓ）０．７−２．０（２９Ｈ
２ｍ）、　２．０−３．１（８’Ｈ＃　ｍＬ　３．８−
５．０　（８Ｈ２ｍ）　＊　６．９−８．２　（１２Ｈ
−ｍ）　一実施例９ アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシ
ペンタン酸インブチルアミド この物質は、参考例８（ｃ）の製法を用いて、乾燥ジメ
チルホルムアミド（６１１１＞中の（５−（メチルアミ
ノスルホニル）　−２，３−−／ヒドロベンゾフランー
３−イル）アセチル−（Ｓ）　−フェニルアラニル−（
Ｓ）−ロイシン（０，２０３ｇ　’）、ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（０，０５７ｇ’）　、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド（Ｄ、Ｄ、Ｃ，）　（０，０８７ｇ）
及び４−（Ｓ）−アミノ−５−シクロへ中シル−３−（
Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミド（０，１
０３ｇ）から形成したが、ただしジイソプロピルエチル
アミンの添加を除いた。得られた粗生成物（０，１５５
ｇ）をメタノール／クロロホルム（勾配溶離、０〜２％
メタノール）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィに
より精製して、エーテル中の粉砕後白色の固体（０，１
０１９）として４−（Ｓ）−（（５−（メチルアミノス
ルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル
）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイ
シル）アミノ−５−シクロへ中シル−３−（Ｓ）−ヒド
ロ中シペンタン酸インブチルアミドを得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ　）　０．７−１．１　（
１２）ｉ−ｍ）　ｅ　１．１−２．０（１７Ｈ，ｍ）、
２．２７（２Ｈ，ｍ）、２．４−３．２５（ｍ）、３．
７−４．８　（６Ｈ＝　ｍ）　、６．８５　（ＩＨ−ｍ
）　ｐ　７．１５−７．３５　（６Ｈ−ｍ）７．６（２
Ｈｅｍ）− 分析：　Ｃ４１Ｔ（ｓＩＮｓｏｓｓとしてＣ，６２，８
：Ｉ（、７，８：Ｎ、　８．９　％　。
実測値：　Ｃ，６２，６：Ｈ，８，０：Ｎ、　９．２チ
。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）−７８４（ｍ
、ｗ、＝７８３と一致）。
実施例１０ ド半水和物 参考例８（ｃ）の方法を用い、乾燥ジメチルホルムアミ
ド（ｘｏｍｚ）中、ジシクロへキシルカルボジイミドの
代りに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボシイミド壇酸塩（０，１７ｇ）ヲ用いて、（２
，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−カルボニル）−
（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）　−Ｅｌイシン（０
，３６９’）、４−　（Ｓ）−アミノ−５−シクロへ中
シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチルア
ミド（０，２２ｇ）及びヒドロ中ジベンゾトリアゾール
（０゜１２ｇ）から形成した。固体をクロロホルムを用
いるシリカゲルのクロマトグラフィにかけて、４−（Ｓ
）−（（２，３−ジヒドロベンゾチオ７エンー２−カル
ボニル）−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）　−ａ　
イシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒ
ドロキシペンタン酸インブチルアミド半水利物（２７１
■）を得た。
ＮＭＲ（す（ＣＤＣＩｍ）０．７−１．０（１４Ｈ，ｍ
）、　１．１−１．３（５Ｈ，ｍ）、１．４−１．７（
９Ｈｔｍ）、１．７−１．９（３Ｈ，ｍ）。
２．２埼２．４（２Ｈ，ｍ）、　２ｈ９−３．２（４Ｈ
，ｍ）、　３．４−３．７（２Ｈ，ｍ）　、　３．９−
４．１　（２Ｔ（、ｍ）　、　４．１−４．２（ＩＨ，
ｒｎ）　ｅ　４．２−４．４（ＩＨ，ｍ）、４．４−４
．７（ＩＨｅｍ）、６．３−６．９（３’Ｈ。
ｍ）、７．０−７．２（７Ｈ，ｍ）＝７．２−７．３（
２Ｈ，ｍ）。
分析：　ＣｓｔａＨｕＮａＯｗＳ　、　０．５ＨｚＯと
してＣ，６６，７：Ｈ，８，２：Ｎ、８．Ｏ嗟 実測値：　ｃ　、　６６．９　：ｕ、　８．２　：Ｎ、
　８．０％。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＥＩ　ｐｏｓ、）Ｍ＝６９２゜実
施例１１ ４−（Ｓ）−（（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−
２−カルボニル’）　−（Ｓ）　−フェニルアラニル−
（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−
（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミド半水和
物（０，１１ｇ）をジクロロメタン（４ｄ）中に溶解し
水浴温度で攪拌した。溶液を一部ずつｍ−クロロパーオ
キシ安息香酸（０，０７，９）により処理し混合物を攪
拌しつつ１晩放置した。溶液をクロロホルム（２ｆ）−
）により希釈し、１０チ炭酸ナトリウム（２×１５ＩＬ
ｔ）、５Ｍ塩酸（１５１ｔ）及び塩水（１５ｒａｔ　）
により洗った。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し
、溶媒を減圧下除いた。生成した固体を２％メタノール
／クロロホルムを用いるシリカゲルのクロマトグラフィ
にかけて、４−（Ｓ）−（（２，３−ジヒドロ−１，１
−ジオ中ンペンゾチオ７エンー２−カルボニル）・（Ｓ
）−７エニルアラニルー（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５
−シクロへ中シル−３−（Ｓ）−ヒドロ中シベンタン酸
イソブチルアミド（５２即）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｍ）　０．５−１．１　（１
５Ｈ，ｍ）　−１，１−１，９（１６Ｈ，ｍ）、２．０
−２．５（３Ｈ，ｍ）、２．９−３．３（３Ｈ，ｍ）。
３．３−３．７　（ＩＨ，ｍ）　、　３．７−４．１　
（３’Ｈ，ｍ）　−４，１−４，５（２Ｈ−ｍ）　、　
４．５−４．７　（ＩＩ（、ｍ）　、　６．２−６．８
　（３Ｈ１ｍ）　−７，０−７，３（５Ｈ＊ｍ’）、７
．３−７．８（４Ｈｅｍ）。
Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）（ＥＩ　Ｐｏｓ　）　Ｍ−７２４
゜実権例認 この物質は、参考例２（ｃ）に記載されたように（２＃
３−ジヒドロ−１，１−ジオ中ソベンゾチオフエン−３
−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）
−ロイシン（１００■）及び４−（Ｓ）−アミノ−５−
シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イ
ンブチルアミドから形成した。これは４−（Ｓ）−（（
２，３−ジヒドロ−１，１−ジオ中ソベンゾチオフエン
ー３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（
Ｓ）−ロイシル）アミ）−５−’／クロヘキシルー３−
（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミドを生ず
る。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｂ）０．７−１．０（１３Ｈ，
ｍ）、　６．９−７．８（１２Ｌｍ）ｔ８．ｏ−８，３
（ＩＨｔｂｍ）。
分析：　Ｃ４６Ｈ５ｓ　Ｎ４０１　ＳとしてＣ，６５，
０：Ｈ，７，９ＳＮ、　７．６　％。
実測値：　Ｃ，６４，７：Ｈ，７，９：Ｎ、　７．５チ
。
Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７３９（
ｍ、ｖｒ、＝７３８と一致）。
実施例１３ ０ヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブ
チルアミド半水和物 この物質は、参考例８（ｃ）の方法により（５−ホルミ
ル−２ａ３−　ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセ
チル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシン（
０，１２９）から形成したが、ただし１−（３−ジメチ
ルアミノプロビル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（Ｄ、Ｅ、Ｃ，）をり、Ｃ，Ｃ，の代りに用いた。
粗生成物（０，１６ｇ’）をメタノール／クロロホルム
（勾配、θ〜２チメタノール）を用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィにかけた。これは４−　（Ｓ）　−（（
５−ホルミル−２ａ３−ジヒドロベンゾフラン−３−イ
ル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）　−
０４シル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−
ヒドロキシペンタン酸インブチルアでド半水和物（７２
１に９）を生じた。
ＮＭＲ（す（ＣＤＣ１３）０．８−１．０　（１３Ｈ−
ｍ）　ｖ　１．１−１．８（ｍ）、２．２−２．４（２
Ｈ，ｍ）、２．４２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．９−３．
２　（４Ｈｅ　ｍ　）　＝　３．８−４．９　（８Ｔ（
＃　ｍ　）　＊　６．４−６．８　（４Ｈ−ｍ　）６．
８−６．９　（ＩＨ＃　ｍ）　、７．１５−７．３５　
（５Ｈ−ｍ）　−７，７（２Ｈ−ｍ）　＝　９．８　（
ＩＨｐ　ｄ　）　−分析＊　Ｃ４１Ｈ錦Ｎ４０１．０，
５Ｈ鵞ＯとしてＣ，６７，６：Ｈ，Ｂ、２：Ｎ、７．７
チ。
実測値：　ｃ　＃　６７．８　：Ｌ　ｓ、：（：Ｎ、　
’７．’７チ。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）−７ｔ９（ｍ
０ｗ、＝７１８と一致）。
エタノール（４ｒｎｔ　）中の４−（Ｓ）−（（５−ホ
ルミル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）ア
セチル−（Ｓ）　−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシ
ル）アミノ−５−シクロへ中シル−３−（Ｓ）−ヒドロ
キシペンタン酸インブチルアミド（５０１ｎ９）に、攪
拌しつつ水素化はう素ナトリウム（１０■）を加えた。
混合物をＩ分間攪拌し、水（５ｏＩＬｔ）に注ぎ、５Ｍ
Ｈｃｌに、Ｊｌ、’ＪＩＩ性にし、クロロホルム（３ａ
２０ｍ）により抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ
）４）し蒸発した。粗生成物（５０＊）をメタノール／
クロロホルム（勾配、０〜４１メタノール）ヲ用いるシ
リカゲルのクロマトグラフィにかけた。これは、初めに
、４−（Ｓ）−（（５−（ヒドロキシメチル）　−２９
３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ
）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５
−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−とドロ中シペンタン酸
イソブチルアミド半水和物の極性の低い異性体（実施例
１４）（２５■）を生じた。
ＮＭＲ（す（ＣＤ５ＯＤ）０．７５−１．１（１３Ｈ，
ｍ）−１，１−１，５（６Ｔ（、ｍ）、　１．５−１．
９（１０Ｈ＃ｍ）＃　２．２（２）Ｉ、　ｄ）。
１２５−２．７　（２Ｈ−ＡＢＸ）　−２，８−３，１
（３Ｈ−ｍ　）　ｅ　３．１−３．３（ＩＨｐ　ｍ）　
−３，６−３，８（ＩＴＬ　ｍ）　−３，９５（２Ｈ−
ｍ）　＊　４−１−４．８（６Ｈ＃ｔｎ）、　６．７（
ＩＩＬｔｎ）、　７．０５−７．４（７Ｈ，ｍ）。
７、ｓ　−８，９（数個の小さなｍ）。
分析：　Ｃ４３ＨｓｅＮ４０テ、０．５’Ｈ雪Ｏとして
’　Ｃ，６７，５：Ｈ，８，４ＳＮ、　７．７　％　。
実測値：　Ｃｅ６７．２：Ｔ（＄７．９：Ｎ＊７．３１
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）ｗ７２１（ｍ
、ｖ、＝７２０と一致）。
ｒｆ　（５＊　ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌｍ−シリカゲル）　
：　Ｏ・Ｓｌ。
さらに溶離すると、４−（Ｓ）−（（５−（ヒドロ中シ
、ｌ　ｆル）　−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３イ
ル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロ
イシル）アミノ−５−シクロへ中シル−３−（Ｓ）　−
ヒドロキシペンタン酸インブチルアミド半水利物の極性
の高い異性体（実施例ｘｓ）ｃｘ７ｍｐ）を生じた。
Ｍ：上記の極性の低い異性体のそれと同じ。
分析：　ＣａＨｅｏＮ４０ｙ　、　０，５Ｈ＊Ｏとして
Ｃ，６７，５：Ｈ，８，４：Ｎ、　７．７　％　。
実測値：　ｃ　、　ａ　７．３　：Ｈ，７，９：Ｎ、　
７．７チ。
Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ）　（Ｍ＋１）ｚ７
２Ｘ　（ｍ、ｗ、ｓ＋７２０と一致）。
ｒｆ（５１％ＭｅＯＨ／　ＣＥ（Ｃｌ　ｓ　、シ゛リカ
ゲル）　：　０．４３実施例１６ チル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）
０℃の５　ＭＨＣＡ！　（０，５ａ４　）を含む水（５
ｍｌ）中の（５−（メトキシカルボニル）　−２，３−
ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸ヒドラジド（Ｚ
ｏｏ　１１９　’）に、攪拌しつつ水（１１４）中の亜
硝酸ナトリウム（Ｅ３Ｍ９）を加えた。１０分抜水合物
を０℃で酢酸エチル（３Ｘ５ｒＬｔ）に抽出した。０℃
に保った抽出物を乾燥（Ｎａ５ＳＯａ）　シ濾過しそし
て４−（ｓ）−（（Ｉ、−フェニルアラニル−（Ｓ）−
ロイシル）アミノ）−５−シクロへ中シル−３−（Ｓ）
−ヒドロ中シペンタン酸インブチルアミド（２００！？
　）及びジイノプロビルエチルアミン（０，Ｉ　ＩＬｔ
）を加えつつ攪拌した。この混合物を加持間攪拌し、一
方外界温度に加温し、５チくえん酸溶液、水、５％炭酸
水素ナトリウム溶液次に塩水により次々に洗い：乾燥（
ＮａｘＳＯａ）　シそして減圧下蒸発させて黄色の固体
（１２０１１’＋９　”）を得た。これをメタノール／
クロロホルム（勾配、０〜２％メタノール）を用いるシ
リカゲルのクロマトグラフィにかけた。これは４−（Ｓ
）−（（５−（メトキシカルボニル）　−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェ
ニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロ
ヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチ
ルアミド半水和物（６６Ｍ９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣｈ）０．８−１．１５（１３Ｈ，
ｍ）−１，１５−１，９（ｍ）、２．４（２Ｈ，ｍ）、
２．４５−２．８（２Ｈｔｍ）ｓ３．１５（４Ｈｔ　ｍ
）　ｓ　３．８−４．０　（４Ｈ−ｍ）　、４．０−４
．１５　（２Ｈ−ｒｎ）　−４，２（０，５Ｔ（、ｄｄ
　）　、　４．３−４．５　（２，５Ｈ，ｍ）　、　４
．６５−４．９　（２’Ｅｌ。
ｍ）、６．３−６．７５（３’ＦＩ、ｍ）、６．８５（
ＩＨ，ｍ）、７．２−７．４５（６Ｈ＝ｍ）、７．８−
８．０（２Ｈｔｍ）−分析：　Ｃ４＊’ＨＨＮａＯｓ、
　０．５ＨｓＯとしてＣ，６６，５ＳＬ８．１：Ｎ、７
．４チ。
実測値：　Ｃ，６６，７：Ｈｅ　８．１　：Ｎ、　７．
７　％　。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）−７４９（ｍ
、ｗ、＝７４８と一致）。
実施例１７ａ クロへ中シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸方法
工 この物質は、参考例８（ｂ）の方法により４−　（Ｓ）
　−（（５−（メトキシカルボニル）　−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−＜Ｓ＞−フェ
ニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロ
ヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシベンクン酸インブチ
ルアミド（５０■）から形成したが、水酸化カリウム（
１１ｗ）及び３日間の反応時間を用いた。
これは４−（Ｓ）−（（Ｓ−カルボ中シー２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェ
ニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロ
ヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンクン酸イソブチ
ルアミド（１７■）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｍ）０．７−１．０５（１３
Ｈ−ｍ）、　１．０５−１．９（ｍ）、２．４２．８（
４）１．ｍ）、２．８−３．２（４Ｈ，ｒｎ）、３．６
−４．８　（８Ｔ（−ｍ）　＃　６．１−６．９　（４
Ｈ−ｍ）　−７，１−７，３（６Ｈ−ｍ）７．７５−７
．９５（２Ｈｔｍ）　− Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）−７３５（
ｒｎ、ｖｒ、ａ７３４に一致）。
方法２ この物質は、又実施例１３の方法により（５−カルボキ
シ−２，３−ジ辷ドロベンゾ７ランー３−イル）酢酸（
０，０４１、ｌｉ”）及び４−　（Ｓ）　−（（ｓ）−
フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シ
クロへ千シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イン
ブチルアミド（０，１０、Ｆ　）から形成したが、ただ
し処理中の炭酸水素ナトリウム溶液による洗滌を除いた
。粗生成物をメタノール／クロロホルム（０〜１０チメ
タノール、勾配ンを用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィにかけて、セス中水和物として表題化合物を得た。Ｎ
ＭＲ、Ｍ、Ｓ、は前記同様。
分析：　Ｃ４１ＨＩＩＩＮ４０１．１，５Ｈ１０として
Ｃ，６４，６：Ｈ，８，１：Ｎ、７．３チ。
実測値：　Ｃｅ　６４．５　ＳＲ＄　７．８　：Ｎｅ　
７．４チ。
方法３ ４−（Ｓ）−（（５−ベンジルオキシカルボニル）−２
ｔ３−　ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−
（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ
−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒト鴛キシペンタ
ン酸インブチルアミド（０，４０１／　”）を鳥２時間
ジメチルホルムアミド（１０ｄ）中で木炭上１０チパラ
ジウム（６０％水性ペースト、ｏ、ａｚＪｉｌ）により
水素化した◇触媒を戸去し、ｆ液を濃縮し、メタノール
（５ｄ）に溶解し、酢酸エチル（１００ｍ　）により希
釈し、水及び塩水により洗い、乾燥（Ｎａ＊５Ｏ４）　
シそして蒸発した。これは白色の固体として表題化合物
（０，３３９）を生じた。
実施例１７ｂ 対応する酸（３２■）をメタノール（２ｄ）に溶解し、
水酸化ナトリウム水溶液（１，５２１１１２、１，１５
■／　ｙｔｌ溶液）を加えた。溶液を水ｃ３０ｒｔｔｔ
＞により希釈しそして直ちに凍結乾燥して、毛状の白色
の固体として４−（Ｓ）−（（ｓ−カルボ中シー２．３
−ジヒドロベンゾ７ランー３−イル）アセチル−（Ｓ）
　−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）−（Ｓ）−
アミノ−５−シクロへ中シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシ
ペンタン酸イソブチルアミトナ：・リウム塩（３３■）
を得た。
ＮＭＲ（δ）（ＩｈＯ）０．７−１．０（１３Ｈ−ｍ）
−１，０５−１，８（１６ｔｈｍＬ２．３（２Ｈ＊ｍ）
、２．４５−２．８（２ＬｍＬ２．８−３．２（４ＩＬ
ｍ）ｓ　３．３−４．１５（ＦＩｓ　ｂ）　ｓ　４．３
（２Ｈｔｍ）、６．８（ＩＨｊｍ）＃７．１−７．４（
５Ｈ＊ｍ＞、７．６−７．８（２Ｈ，ｍ）。
実施例１８ ４−（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−フ
ェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シク
ロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸３−メ
チルブチルアミド（０，１１ｇ）及び１０チハラジウム
／木炭（０，０５！Ｉ）を２時間水素子エタノール（２
０１ｊ）中で攪拌した。触媒を炉去し、ｐ液を真空下蒸
発した。残渣を、実施例１３の方法により乾燥ジメチル
ホルムアミド（５Ｉｆ１１）中のヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０，０２４、Ｆ　）及び１−（３−ジメチル
アｔノグロビル）−３−“エチルカルボジイミド塩酸塩
（０，０３４Ｆ　）を用りて、（２，３−ジヒドロ−１
，１−ジオキソベンゾチオフェン−３−イル）酢酸（０
，０４ｇ）と反応させた。粗生成物をメタノール／クロ
ロホルム（０〜１０　ｔｓメタノール、勾配）を用いる
シリカゲルのクロマトグラブイにかけた。これは４−（
Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−１，１−シオキソベンゾチ
オフエン−３−イル）−アセチル−（Ｓ）　−フェニル
アラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロへ中
シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸３−メチルブ
チルアミド半水和物（０，０９＃　）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　　（ＣＤＣｈ）ｏ、ａ−１，０（１３Ｈ
，ｍ）、１．０−１．９（１９Ｈ，ｍ）、２．２５（２
Ｈ，ｍ）、２．５−２．８（２Ｈ，ｍ）。
２．８−３．７　（６Ｈ−ｍ）　−３，８−４，１（３
’ＥＩ−ｍ）　ｅ　４−３−５．０（２Ｈ，ｍ）、６．
４−７．７（１３Ｈ，ｍ）。
分析＊　Ｃ４１Ｈ６ＯＮ４０？Ｓ、　０，５Ｈ！Ｏとし
てＣ，６４，６：Ｈ，８，１：Ｎ３７．３チ。
実測値：　Ｃ，５４，！Ｊ　：Ｔ（、７，９：Ｎ、　７
．４儂。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７５３（ｍ
０ｗＦ７５２と一致）。
実施例１９ この物質は、実施例１３の方法により〔５−シアノ−２
，３−ジヒドロベンゾ７ランー３−イル）アセチル−（
Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシン（０，２３
ｇ）から形成した。粗生成物をメタノール／クロロホル
ム（勾配、Ｏ〜２１メタノール）ヲ用いるシリカゲルの
り党マドグラフィにかけた。
これは４−（ｓ＞−（（ｓ−シアノ−２，３−ジヒドロ
ベンゾ７ランー３−イル）アセチル−（Ｓ）−７二二ル
アラニルー（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロへ中
シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンクン酸インフチルア
ミド半水和物（０，２４９’）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　ＣＤＭＳＯｄｓ）０．７−１．０（１３
Ｈ，ｍ）、　１．０−１．８（ｉｓｕｅｍＬ　２．０５
−２．２（２ＨＰｍ）ｔ　２．３−２．４５（ＩＨＩｔ
ｎ）、２．５−２．６（ＩＨｔｍ）＃２．６５−３．１
（５Ｈ，ｍ）、３．６５−３．７５　（ＩＨ，ｍ）　、
　３．７５−３．９５　（２，５７（、ｍ）　、　４．
１５−４−４　（Ｉ　ＴＨ−ｍ　）　−４，４−４，７
（２Ｈ−ｍ　＋　２　ｘ　ｔ　）−４−８−４−９５（
ＬＨ＝　２ｘｍ）　ｅ　６．９　（ＩＨｍ　ｍ）　＊　
７．１５−７．３　（５ＴＩ−ｍ）　Ｃ７，３７，７（
３ＨＰ　ｍ）　−７，７５（ＩＨ−ｍ）　−８，２−８
，４（２ＨＰｍ）。
分析：　ＣａＩＨｍｔＮｓα、、　０，５Ｈ１０として
Ｃ，６８，０：Ｈ，７，９：Ｎ、９．７チ。
実測値：　Ｃ，６７，９：Ｈ，８，１：Ｎ、　９．７チ
。
Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７１６（
ｍ、ｗ、＝７１５と一致）。
実施例２０ａ ５−シクロへ中シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンネー
ト） ４−（Ｓ）−（（ｓ−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ
７ランー３−イル）アセチル−（Ｓ）　−フェニルアラ
ニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロへ中シ＃
−３−（３）−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミド
（１，１９ｇ’）の懸濁物をメタノール（２５ｄ）中で
攪拌した。塩化コバル）　（ＩＩ）六水和物（０，８０
９）を加え、５抜水水素化はう素ナトリウム（ｏ、ａｏ
　ｉ　）を加えた。黒色の着色が消失した後に水素化は
う素ナトリウム（０，３０Ｆ　）をさらに加え、そして
この第二の黒色が消失したとき混合物を水（２００Ｒ１
）により希釈し、酸性（５ＭＨ（Ｊ）にしそして最後に
水性アンモニア（比重０．８８　）により塩基性にした
。生成物をクロロホルムに抽出し、乾燥（ＮａｘＳＯｉ
）　シ蒸発しそしてメタノール／クロロホルム（０〜２
０％メタノール、勾配）ヲ用いるシリカゲルのクロマト
グラフィにかけた。これは、透明な泡として４−（Ｓ）
−（（５−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ
プラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニ
ル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−
３−（Ｓ）　−ヒ）”ロキシペンタン酸インブチルアミ
ドヘミ（トリクロロメタネー）　’）　（０，５３！！
”）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤｓ■）０．７−１．０５（１３’
Ｅ（、ｍ）、１．１−１．９（１６Ｈｅｍ）、２．２５
（２Ｈ−ｄ）−２，３−２，４５（ＩＨｍ）、２．５５
−２．６５（ＩＴ（、ｍＬ２．８５−２．９５（１’Ｅ
（、ｍ）３．０（２Ｈｅｄ）＝３．１５−３．２５（Ｉ
Ｈ２ｍ）−３，６−３，８（３Ｈｐ　ｍ＋：２ｘ＋ｓ　
）　ｔ　３．９−４．０　（２，５Ｈｔ　ｍ＋ｄｄ　）
　Ｃ４，１５（０，５Ｈ，ｄｄＬ４．３５−４．５（２
Ｈ，ｍ）、６．７（ＩＨ，２ｘｄ）、７．０５−７．１
５（２Ｈ，ｍ）、７．２−７．３（５Ｈｅ　ｍ　）　＊ 分析：　Ｃ４ｔＨｇＩＮｓＯｓ、　０．５　（ＣＨＣＩ
ｍ）としてＣ，８３，９：Ｈ，７，９：Ｎ、　９．０　
％　。
実測値：　Ｃ，６４，１：Ｈ＃　８．１　：Ｎ＃　９．
０チ。
Ｍ、　Ｓ、　（ｍ／ｚ　）（ＦＡＢ）　（Ｍ＋１　）＝
７２０　（ｍ、ｖｒ、＝７１９と一致）。
実権例２０ｂ ヒドロベンゾプラン−３−イル）ア−ｋ　ｆ　ルー　（
Ｓ）Ｎ＃　８．８　％　。
実測値：　Ｃ、ｓ　１．８　：Ｌ　８．０　：Ｎ＊　８
．７チ。
実施例２１ 対応する遊離塩基（実権例２０（ａ）　）　（０，２１
ｆｉ　）をメタノール（２ｄ）に溶解しそして溶液を５
ＭＭＣｌの添加により酸性にし、水（５０ｄ）により希
釈しそして直ちに凍結乾燥した。これは白色の粉末とし
て４−（Ｓ）−（（５−（アミノメチル）−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フ
ェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シク
ロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブ
チルアミド塩酸塩二水和物（０，２１ｇ）を生じた。
ＮＭＲ（δ）（■５ＯＤ）　０．７−１．１　（１３Ｈ
，ｍ）　、　１．１−１．９（１６Ｈ，ｍ）、　２．２
５　（２Ｈ，ｄ　）　、　２．３２．７　（３Ｈ，ｍ）
　−２，８−３，１（４Ｈ，ｍ＋ｄ）、３．６５−３．
８（ＩＨ，ｍ）、３．９−４．１　（５Ｈ，ｍ）、　４
．２（０，５Ｈ，ｄｄ）　、　４．３−４．５５（２，
５Ｈ。
ｍ）ｔ６．７５（ＩＨｅｍＬ７．１５−７．３５（７Ｉ
（ｅｍ）。
分析：　Ｃ４１Ｈ６１ＮＩＯ１１、ＨＣｌ、２Ｈ１０と
しテＣ，６２，１：Ｌ　８．４　：この物質は、実施例
１３の方法により（５−（ベンジルオキシカルボニル）
　−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（
０，１５３Ｆ　）及び４−（Ｓ）　−（（Ｓ）−フェニ
ルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アギノー５−シクロヘ
キシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチル
アミド（０，３０７９）から形成した。粗生成物をメタ
ノール／クロロホルム（０〜２％メタノール、勾配）を
用いるシリカゲルのクロマトグラフィにかけた。これは
黄色の粉末として４−（Ｓ）−（（５−（ベンジルオキ
シカルボニル）　−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３
−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）
−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）
−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミド（０，２６７
，９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５　）　０．８−１．０　（
１３Ｈ１ｍ）　ｅ　１．Ｏ−１，９ｒ１６Ｔ（ｅｍ）−
２，２５−２，５（３Ｈ１ｍ）ｔ２．６５（ＩＨｔｍ）
ｔ３．０５（４Ｈ，ｍ）、３．６−４．１（４Ｈ，２ｘ
ｍ）＊４．２−５．０（４ＴＬｍ）ｔ５．３０（２ＨＩ
ｔｎ）、６．４−７．０（４Ｈｅｍ）１７．０−７．５
　（１１Ｔ（−ｍ　）　ｅ　７．７５−７．９５　（２
Ｈ−ｍ　）　−分析：　Ｃ４１１Ｈ６４Ｎ４０１として
Ｃ，６９，９：Ｈ，７，８：Ｎ、　６．８％。
実測値：　Ｃ，６９，６：Ｈ，８，０：Ｎ、　６．９チ
。
Ｍ、　Ｓ　、　（ｍ／　Ｚ　）　（Ｆ’ＡＢ　）　（Ｍ
＋１　）−８２５（ｍ、　ｗ、＝８２４と一致）。
実権例ｎ この物質は、実権例１３の方法により（５−（メタンス
ルホニル）　−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イ
ル）酢酸（０，０６５１１）及び４−（Ｓ）−（（Ｓ）
−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アｔ／−５−
シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イ
ンブチルアミド（０，１５８ｇ＞から形成した。
粗生成物をメタノール／クロロホルム（０〜５％メタノ
ール、勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィに
かけた。これは黄色の粉末として４−（Ｓ）−（（５−
メタンスルホニル）　−２，３−ジヒドロベンゾフラン
−３−イル）アセチル−（Ｓ）　−フェニルアラニル−
（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−
（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド半水和
物（０，１１３ｇ’）を生じた。
ＮＭＲ（す（ＤＭＳＯｄｓ）　０．７−１．０（１３Ｈ
＊ｍ）　−１，０−１，８（１６Ｈ，ｍ）、　２．１（
２Ｈｅｍ）、　２．３（ＩＨ，ｍ）、　２．６２．８（
２Ｈ，ｍ）、　２．８−２．９５（２Ｈ，ｍ）、　３．
０５（ＩＨ，ｍ）。
３．１及び３．１５（３Ｈ，２ｘｇ）、３．６５−３．
９（３ＬｍＬ４．０　（０，５Ｈ＝　ｄｄ　）　−４，
２−４，４（１，５Ｈｅ　ｍ　＋　ｄｄ　）　＊　４．
４５−４．７　（２Ｈ−ｍ＋２ｘ　ｔ　）　−４，９（
ＩＨ−ｔ　）　ｅ　６．９５　（ＩＩ（−２ｘｄ）＊　
７．１５−７．４（６Ｈ，ｍ）、　７．６−７．８　（
３’Ｈｐ　ｍ　）　。
ｓ、ｘｓ−ｓ、ａ（ｚｕ＊ｍ）。
分析：　Ｃ４Ｈ義Ｎａ０ｓＢ　、　０．５Ｈ１０として
Ｃ，６３，３：ＨＩ３．９：Ｎ、７．２チ。
実測値：　Ｃ，６３，４：Ｈ，７，９：Ｎ、　７．１チ
。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）−７６９（ｍ
、ｗ、−７６８と一致）。
実施例２３ この物質は、実施例１３の方法により（５−（ベンジル
オキシカルボニル）　−２，３−ジヒドロベンゾフラン
−３−イル）酢酸（６２■）及び４−　（Ｓ）　−（（
Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジル）アイノ
ー５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロ中シベンタ
ン酸イソブチルアミド（１００■）から形成したが、く
えん酸による洗滌を除いた。粗生成物をメタノール／ク
ロロホルム（０〜１０チメタノール、勾配）を用いるシ
リカゲルのクロマトグラフィにかけた。これは白色の固
体として４−（Ｓ）−”（（５−（ベンジルオキシカル
ボニル）　＋　２ｔ３−ジヒドロベンゾフラン−３−イ
ル）アセチル−（ｓ）−７エニルアラニルー（Ｓ）−ヒ
スチジル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−
ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド半水和物（９７
１５ｉＦ）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　ＣＤＭＳＯｄｓ）０．７−１．０（７Ｈ
，ｍ）−１，１−１，４（７Ｈ，ｍ）、１．５−１．８
（６Ｈ，ｍ）、２．０−２．２（２Ｈ，ｍ）。
２．３（ＩＴ（、ｍ）、２．６−３．１（７Ｈ，ｍ）、
３．６５（ＩＨ，ｒｎ）。
３．８（２Ｔ（、ｍ）、３．９５（０，５Ｈ，ｄｄ）、
４．２５（０，５Ｈ，ｄｄ）４．４−４．６（３Ｈ，ｍ
）、４．８−５．１（ＩＨ，ｍ）、５．３（２Ｈ，ｍ）
６．７−７．０ｒ２Ｈ，ｍ）、　７．１−７．３（６Ｈ
ｓｍ）、　７．３−７．５５（６Ｈ，ｍ）、７．７−７
．９（３Ｈ，ｍ＞、８．２−８．５（２Ｈ，ｍ）ｅｌｌ
、６−１１．９（ＩＨ，ｂ）。
分析：Ｃ椙ＨφＮ５Ｏｓ　、　０．５Ｈ！ＯとしてＣ，
６７，２：Ｈ，７，２：Ｎ、９．８チ。
実測値：　Ｃ，６７，４：’Ｈ，７，１：Ｎ、　９．５
チ。
Ｍ、　Ｓ　、　（ｒｒｘ／ｚ　）　（ＦＡＢ　）　（ｍ
＋１　）−８４９（ｍ０ｗ、−８４８と一致）。
実検例２４ａ ４−（Ｓン−（（５−カルボキシ−２，３−ジヒドロ４
−（Ｓ）−（（５−（ベンジルオキシカルボニル）”’
　２ｅ３−’）ヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチ
ル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジル）
アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシ
ペンタン酸インブチルアミド（８１１１Ｉ９）を３時間
エタノール（２０ｍｊ）中で木炭上１０　％パラジウム
（６０％水性ペースト、８０！Ｒｇ）により水素化した
。
混合物をヂ過しｐ液を蒸発して、灰色の固体として４−
ＩＳＩ−（（５−カルボキシ−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニ
ル−（Ｓ）−ヒスチジル）アミノ−５−シクロヘキシル
−３−（Ｓ）−ヒドロ會シベンタン酸イソブチルアミド
（６４りを得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ）０．７−０．９５（８
Ｈ，ｍ）　、　１．０−１．４（６Ｔ（ｔ　ｍ）ｅ　１
．５−１．８　（６Ｈｅ　ｍ）　ｔ　２．０−２．１５
　（２Ｈｓ　ｍ）　ｔ２．３（ＩＨ，ｍ）、２．６−３
．１（８Ｈ，ｍ）、３．６５（ＩＨ，ｍ）。
３．８（２ＬｍＬ　３．９（０，５Ｈ，ｄｄ）、４．２
（０，５Ｈ，ｄｄ）。
４．４−４．６５　（３Ｈｅ　ｍ　）　−６，７５−６
，９（２Ｈ−ｍ　）　＊　７．１−７．３（６Ｈ，ｍ）
、７．５−７．５５（ＩＨ，ｍ）＃　７．７−７．８（
３Ｈｓｍ）ｔ８．３　（Ｉ　Ｈ−ｍ　）　ｓ　８．３５
−８．４５　（Ｉ　Ｈｔ　ｍ　）　一実施例２４ｂ この物質は、実施例２０ｂの方法により対応する遊離塩
基（実施例２４ｍ　）　（ｆｆｔＪｑ　）から形成した
。
これは、白色の粉末として４−（（５−カルボキシ＝　
２．３−　’）ヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチ
ル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジル）
アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタン
酸イソブチルアミド塩酸塩三水和物（６１■）を生じた
。
ＮＭＲ（す（ＤＭＳＯｄｓ）　０．７−１．０　（８Ｈ
，ｍ）　、　１．０−１．４ｒ６Ｈ，ｍ）、１．５−１
．８ｒ６Ｈｅｍ）＄　２．１（２Ｈ，ｍ）、２．３（Ｉ
Ｈ，ｍ）、２．６−２．９４Ｍ５Ｈ，ｍ）、２．９５−
３．２（ＩＨ，ｍ）３．７（ＩＨ，ｍ）、３．８５（２
Ｈｅｍ）ｓ　３．９５（０，５Ｈ，ｄｄ）。
４．２５　（０，５Ｔ（、ｄｄ　）　、　４．４−５．
１　（４Ｔｆ、ｍ）　、　６．８　（ＩＴ（。
２ｘｄ）、７．１−７．３（５Ｈ２ｍ）Ｉ　７．３−７
．６（２Ｔ（、ｍ）、７．７−７．８（３Ｈ，ｍ）、８
．３−８．４５（ｌＨｌｍ）、８．５−８．６５（ＩＨ
２ｍ）、９．０　ＣＩＨ９ｓ）ｓ　１２．３−１２．８
ｒｂ）　、１４．０−１４．４（２Ｈ，ｂ）。
分析：　Ｃ４５Ｈｓ４ＮｓＯｓ、　ＨＣＩ、３ＨｓＯと
してＣ，５８，０：Ｈ，７，２：Ｎ、９．９チ。
実測値：　Ｃ，５７，８：Ｌ　６．８　：Ｎ＃　９．５
チ。
Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７５９（
ｍ、ｗ、＝７５８と一致）。
実施例５ この物質は、実施何回の方法に従ＩＡ（２，３−ジヒド
ロ−１，１−ジオ争ンベンゾチオフエンー３−イル）酢
酸（４５Ｎ９）及び４−　（Ｓ）　−（（Ｓ）−フェニ
ルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジル）アミノ−５−シクロ
ヘキシル−３−（Ｓ）−とドロ命シベンタン酸インブチ
ルアミド（１００■）から形成した。粗生成物をメタノ
ール／クロロホルム（０〜１０４／夕／−ル、勾配）を
用ｉるシリカゲルのクロマトグラフィにかけた。これは
白色の固体として４−　（Ｓ）　−（（２，３−ジヒド
ロ−１，１−ジオ中ソベンゾチオフエンー３−イル）ア
セチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジ
ル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロ
キシペンタン酸インブチルアミドセスキ水利物（５０ｔ
ｔｕｉ　）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ　）　０．８−１．０　（
８’ＥＩ−ｍ）　＊　１．１−１．５（６Ｈ，ｍ）、１
．５５−１．８５（６）Ｉ−ｍ）、２．１５１５−１３
（２Ｈ−，２，４５−２，６（ＩＨ，ｍ）、２．８−２
．９５（：３Ｈ，ｍ）、２．９５−３．１５　（４Ｈｅ
　ｍ）　−３，８−４，０（３Ｈ−ｍ）　ｓ　４．５−
４．７５（３Ｈｅ　ｍ　）　＝　６．８及び６．９　（
ＩＨ）　−７，２−７，７（１０’ＥＩ＊　ｍ）　−分
析：　Ｃ４＠ＨｕＮｓＯｙＳ、１，５Ｈ１０としてＣ，
６０，８：Ｈ，７，３：Ｎ、１０．６％。
実測値：　Ｃ，６１，０：Ｈｔ　７．１　：Ｎ、　ｘｏ
、ｅチ。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７６３（ｍ
、ｗ、＝７６２と一致）。
実施例２６ ４−（Ｓ）−（（５−ホルミル−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラ
ニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル
−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチに７ｉド
（０，２０、Ｆ　）、−ｒ　ａ　ｙ酸（０，０３３ｐ　
）及びエタノールアミン（０，０３５ａｌｌ）を１６時
間エタノ−／Ｉ／（２ｍｌ　）中で攪拌した。ゼラチン
状況でんをクロロホルム及びエタノールの添加により再
溶解しそして溶媒を次に除いて油を得た。これをクロロ
ホルムに溶解し、生成物を石油エーテル（ｂ、ｐ、６０
〜（資）℃）の添加により沈でんさせ、濾過にょる単離
前に２週間放置して沈でんを固化し、石油エーテル（ｂ
、ｐ、６０−（資）℃）により洗い真空下乾燥した。
これは淡黄色の粉末として４−＜５）−（（５−（Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）イミノメチル）−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フ
ェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シク
ロへ千シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブ
チルアミドセス午水和物（０，１１３ｇ）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＩＭＳＯｄｓ）０．７−１．０（１３
Ｈ，ｍ）、１．０−１．８（１６Ｈ＝　ｍ）　ｅ　２．
１　（２Ｈ−ｍ）　ｔ　２．２−２．３５　（ＩＨｅｍ
）　＃３．８５（２Ｈ，ｍ）、４．１−４．７（５Ｈ，
ｍ）、４．９（ＩＴ（、ｂ）。
６．８（ＩＨ，２ｘｄ）　、　７．１−７．３（５Ｈ，
ｍ）　、　７．３−７．６（３Ｔ（。
ｍ）　ｅ　７．７５　（１Ｈ２ｍ）　−８，１５−８，
３（３Ｈ−ｍ）　−分析：　ＣａＨｇＮ５０７，１．５
Ｈ＊０としてＣ，６５，５；Ｈ，８，４：Ｎ、８．９チ
。
実測値：　Ｃ，６５，３：ＩＬ　８．３　：Ｎ、　８．
９チ。
Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７６２（
ｍ、ｖｒ、＝７６３と一致）。
実施例２７　ａ ルアミド ４−（Ｓ）−（（５−（Ｎ−（２−とドロ中ジエチル）
イミノメチル）　−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３
−イル）アセチル−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イン
ブチルアミド（８０■）を１時間水素化はう素ナトリウ
ム（２０■）とともにエタノール（４ｄ）中で攪拌した
。混合物を水に注ぎ、クロロホルムに抽出した。抽出物
を乾燥（Ｎａ禽５Ｏ４）　シそして蒸発した。粗生成物
をメタノール／クロロホルム（０〜５％メタノール、勾
配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにかけた。
これは白色の固体として４−（Ｓ）−（（５−（Ｎ−（
２−ヒドロキシエチル）アミノメチル）　−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フ
ェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シク
ロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インフ
チルアミド（２０■）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ｒＭｆ３０ｄｓ）０．７−１．０　（
１３Ｈ，ｍ）　、　１．０−１．８（１６Ｈ＝ｍ）　−
２，０５−２，３（３Ｈ−ｍ）　−２，５５（ＩＨｓ　
ｄｄ）　＊２．７−２．９５（４）Ｉ、ｍ）ｅ　３．０
５（ＩＨ，ｍ）ｔ　３、ｔｙ　（ＩＨｅ　ｍ）３．７５
−３．９　Ｃ２，５Ｈｅ　ｍ）　ｔ　４．０５　（０，
５Ｈ−ｄｄ　）　−４，２５−４，４（４Ｈ，ｍ）、４
．６（ＩＨｅｍ）、４．９（ＩＴ（、ｔ）、４．９５（
ＩＨｅｑ）、６．６５（ＩＨ−２ｘｄ）−７，０−７，
１（２Ｈ−２ｘｄ）７．１−７．４　（６Ｈ＊ｍ）　、
７．７　（ＩＨ−ｔ　）　、８．２−８．３５　（２Ｈ
１ｍ）。
Ｍ、　Ｓ、　（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ）　（Ｍ＋１）−
７６４（ｍ０ｗ、−７６３と一致）。
実施例２７ｂ この物質は、実施例２０（ｂ）の方法により対応する遊
離塩基（実施例Ｚ７ａ　）　（２６ダ）から形成した。
これは、白色の粉末として４−Ｃ（５−ＣＮ−（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノメチル）　−２，３−ジヒドロ
ベンゾ７ラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）　−フェニ
ルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミド塩
酸塩（１８Ｔｎ９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ）０．７−１．０　（１
３Ｈ＊　ｍ）　−１，０−１，４５（７Ｈｔ　ｍ　）　
、１．４５−１．７　（８Ｔ（−ｍ　）　−１−７５（
Ｉ　Ｈｐ　ｄ　）　ｙ２．１　（２Ｈ＊　ｍ）　−２，
２−２，３５（ＩＨｅ　ｍ）　−２，６５−３，０（６
Ｔ（−ｍ）、３、Ｏ−３，１（ＩＨ，ｍ）、３．６５（
３Ｈ，ｍ）、３．８（３Ｈ。
ｍ）、３．９５−４．１（２，５Ｈ，ｍ）、４．１５（
０，５Ｈ，ｄｄ）＃４．３−４．５（２Ｈ，ｍ）、４．
６（ＩＨ，ｍＬ４．９（ＩＨ，ｍＬ５．２（ＩＨ，ｔｎ
）、６．８（ＩＨ＊２ｘｄ）、７．１５−７．３（ｍ）
、７．４（ＩＨ＝ｄ）、７．７ｒｌＨ−ｔ）、８．１５
−８．３５（２Ｈ，ｍ）。
８．８（２Ｔ（、ｂ）。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７６４（ｍ
、ｗ、−７６３と一致）。
実施何回 １．１−ジオキソベンゾチオ７エンー３−イル）この物
質は、参考例２（ｃ）に記載された方法により（６−ニ
トロ−２，３−ジヒドロ−１，１−ジオ中ソベンゾチオ
フエンー３−イル）酢酸（１５２ＩＩＩ９）及び４−　
（Ｓ）　−（（Ｓ）　−ｙｘ　ニルアラニ＃　−（Ｓ）
　−ロイシル）アミノ−５−シクロへΦシルー３−　（
Ｓ）−とドロ中シペンタン酸インブチルアミド（２８８
■から形成した。これは４−（Ｓ）−（（６−ニトロ−
２，３−ジヒドロ−ＬＬ　−ジオ中ンペンゾチオ７エン
ー３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（
Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（
Ｓ）−とドロ争シベンタン醗インブチルアミド水利物（
２６４■）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｇ）０．７−０．９（１４Ｈ
−ｍ）−１，０−１，３（４Ｈ，ｍ）、　１．３−１．
８ｒ１４Ｈ，ｍ）、　２．２−２．４（２Ｈ，ｍ）。
２．５−３．７（７Ｈ＊ｍ）　ｅ　３．９−４．２（２
Ｈ，ｍ）、　４．４−５．１（２Ｈ，ｍ）、６．４−７
．６（ＩＯＨ，ｍ）、８．２−８．６（２Ｈ，ｍ）。
分析：　Ｃ４０Ｈ５ＩＮＩＯＩＳ　、Ｈｉ’ＯとしてＣ
，５９，９：Ｈ，７，４：Ｎ、８．７チ。
実測値：　Ｃ，６０，１ＳＲ，７，３：Ｎ、　８．８チ
。
Ｍ、Ｓ　、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）＝７８４（
ｍ、ｗ、−７８３と一致）。
実権何回 エタノール（１００ｊ！ｊ　）中の４−（Ｓ）−（（６
−二トロー２，３−ジヒドロ−１，１−ジオ中ソベンゾ
チオフエンー３−イル）アセチル−（Ｓ）　−フェニル
アラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキ
シル−３−（Ｓ）−とドロ午シペンタン酸イソブチルミ
／　−２ｓ３−ジヒドロ−Ｌｌ−ジオ中ソペンゾチオフ
エンー３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル
−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３
−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミドニ水
利物（１５３■）を得た。
ＮＭＲ（δ）（■Ｃ１５）０．７−１．７　（２９Ｈ，
ｍ）−１，７−２，０（ｒｎ）　ｅ　２．２−２．８　
（４Ｈ−ｍ）　−２，８−３，３（５！（−ｍ）　−３
，４−５，０（８Ｈ，ｍ）、６．４−７．４（１３Ｈ，
ｍ）。
分析：　Ｃ４ｏＴ（ｓｅＮｓｓＯｙ、２Ｈ１０としてＣ
，６０，８：Ｈ，７，５：Ｎ、８．９チ。
実測値：　ｃ　、　６１．１　：Ｈ，７，５：Ｎ、　９
．２チ。
Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７５４（
ｍ０ｗ、−７５３と一致）。
実施例（９） 触媒をキーゼルグールを通る濾過により除きそしテＰＩ
ｃ！ｔ、ヲ真空下蒸発乾固ｔ、テ４−（Ｓ）−（（６−
７この物質は、参考例２（Ｃ）に記載された方法により
（６−ジアツー２．３−ジヒドロ−１，１−ジオ中ソベ
ンゾチオフエンー３−イル）酢酸（２８９１ｎ９’）及
び４−　（Ｓ）　−（（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ
）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ
）−ヒドロ中シペンタン酸インブチルアミド（７０６■
）から形成した。これは４−（Ｓ）−（（６−シアツー
２．３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベンゾチオフェン
−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（
Ｓ）　−０（シル）アミノ−５−シクロへ中シル−３−
（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミド（３５
８■）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ）　０．７−２．０（２９
Ｈｔｍ）、　２．２−２．４ｒ２Ｈ，ｍ）、　２．４−
４．０（１１Ｈ，ｍ）、　４．３−４．４（２Ｈ，ｍ）
。
７．２−８．２　（８Ｈ，ｍ）　。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ）　（Ｍ＋１　）＝７
６４（ｍ、ｗ、＝７８３と一致）。
４−（Ｓ）−ｒｒ６−アミノメチル−２，３−ジヒドロ
−１，１−ジオキソベンゾチオフェン−３−イル）アセ
チル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）
アミノ−５−シクロへ中シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシ
ペンタン酸インブチルアミドニ水和物この化合物は、実
施例２０　（ａ）の方法により４−（Ｓ）−（（６−ジ
アツー２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキンベンゾチオ
７エンー３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニ
ル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−
３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミド（
２７０ｍ９）から形成して、４−（ｓ）−（（’ｓ−ア
ミノーメチルー２．３−ジヒドロ−Ｌｌ　−ジオキソベ
ンゾチオフェン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニ
ルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘ
キシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチル
アミドニ水和物（９７１９）を得た。
ＮＭＲ（δ）（■５ＯＤ）０．７２．０（２９Ｈ−ｍ）
−２，２−２，３（２Ｈ＊　ｄ）ｔ　２．４−３．２（
７Ｈ＊ｍ）ｔ　３．４−３．７（２Ｈ＊ｍ）ｔ３．８−
４．０　（４Ｈ−ｍ　）　ｐ　４．４　（ＩＨ−ｍ）　
−７，２−７，７（７Ｈｅ　ｍ）。
分析：　Ｃ４５ＨｓｔＮｉＳＯ７，２Ｈ！ＯとしてＣ、
６１，２ＳＲ，８，２：Ｎ。
８．７％。
実測値：　Ｃ，６１，５：Ｈ，７，９：Ｎ、　８．４％
。
Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７６８（
ｍ０ｗ、＝７６７と一致）。
実権例３１ｂ ペンタン酸インブチルアミド塩酸塩（８７■）ヲ得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ　）　０．８−２．１　（
２９Ｔ（−ｍ）　、　２．２−２．４（２Ｈ，ｍ）、２
．４−４．０（１ｉＨ１ｍ）、４．２（２ＩＩ、ｂｓＬ
４．３−４．４（２Ｈ，ｍ）　、　７．２−７．８（８
Ｈ，ｍ）。
実施例３２ 塩 ４−（Ｓ）−（（６−アミノメチル−２，３−ジヒドロ
−１，１−ジオキソベンゾチオフェン−３−イル）アセ
チル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）
アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシ
ペンタン酸インブチルアミドニ水和物（９り■）をメタ
ノール（２ｒＩＩｔ）に移し、塩酸（０，５Ｍ、５！ｎ
ｌ）により酸性にし、さらに水（１ｏｏＩＬりにより希
釈した。凍結乾燥による溶媒の除去により４−（Ｓ）　
−（（６−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，１−
ジオ中ソベンゾチオフエンー３−イル）アセチル−＋Ｓ
）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５
−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシこの物質は
、参考例２（ｃ）に記載された方法によす（１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル
）酢酸（７９ｍ９）及び４−（Ｓ）　−（（Ｓ）−フェ
ニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロ
ヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチ
ルアミド（１５０■）から形成した。
これは白色の泡として４−（Ｓ）　−（（２，３−ジヒ
ドロ−１，１−ジオキソベンゾチオフェン−２−イル）
アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシ
ル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロ
キシペンタン酸インブチルアミド半水和物（１２０■）
を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ０１ｍ）　０．７−２．０　（３
３Ｈ，ｍ）ｅ　２．２−４．６（１３Ｈ，ｍ）、６．０
−７．８（１２Ｉ（１ｎ）。
分析：　ＣｕＨｕＮａＣｈＳ、１／２ＨｔＯとしてＣ，
６４，２：Ｈ，８，０；Ｎ、７．５％。
実測値：　Ｃ，６４，１：Ｈ＊　７．９　：Ｎ、　７．
８％。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７３９（ｍ
、ｗ、ｘ７３８と一致）。
実施例３３ シル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒド
ロ中シペンタン酸インブチルアミトドリフルオロアセテ
−）　（２５０〜）から形成した。これは４−（ｓ）−
（（２，３−ジヒドロ−２−オ争ソーＩＨ−インドール
ー３−イル）アセチル−（Ｓ）　−フェニルアラニル−
（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−
（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミド水和物
（１３２■）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）　０．６−２．１　（３
３Ｈ，ｍ）　、　２．２−３．３（７Ｈ，ｍ）、　３．
７−４．６（４Ｈｅｍ）、　６．６−８．９（１４Ｈ，
ｍ）。
Ｍ、　Ｓ　、（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ　）　（Ｍ＋１　
）＝７０４　、　（Ｍ−ＨｔＯ＋１）＝６８６　（ｒｎ
、ｖｒ、＝ｘ７０３と一致）。
実施例具 この物質は、参考例２（ｃ）に記載したように２．３−
シヒドロー２−オキンーＩＨ−インドールー３−酢酸（
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｇ＋　１９７９−２７６〜７参照）（
７４１１ｔ９）及び４−　（Ｓ）　−（（Ｓ）　−フェ
ニルアラニル−（Ｓ）−ロイメタノール（３ＭＬｔ）中
の実施例１３におけるように製造した４−（Ｓ）−（（
ｓ−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾ７ランー３−イ
ル）アセチル−（Ｓ）　−フェニルアラニル−（Ｓ）−
ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−
ヒドロキシペンタン酸インブチルアミド半水和物（８３
■）の攪拌した溶液に、エチルグリシナート塩−酸塩（
１６ｍｇ）次にＮ−エチル毎ルホリン（０，０１５ｙｕ
　）を加えた。０．２５時間後ナトリウムシアノボロヒ
ドリド（８１ｎ９）を０．１時間かけて３回にわけて加
えた。１８時間後濃塩酸（０，２ａＪ）を加えそして反
応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に移し、ジエチル
エーテルにより洗いそして水性層を１０　％水酸化ナト
リウムにより塩基性にした。沈でんした固体をクロロホ
ルム（３Ｘ５０Ｍ−ｇ）に抽出しそして合わせた抽出物
を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧下の溶媒の
除去及び０〜３チメタノール／クロロホルムを用いるシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィによる残渣の精製に
より、４−（Ｓ）−（（５−（エト中ジカルボニルメチ
ルアミノメチル）　−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
３−イル）アセチル−（Ｓ）　−フェニルアラニル−（
Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−７クロヘキシルー３−　
（Ｓ）−ヒドロペンタン酸イソブチルアミド半水和物（
４８■）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）０，８−２．０（３２Ｈ
−ｍ）、　２．２−２．８（４Ｈ，ｍ）、２．９−４．
９（２０Ｈ，ｍ）、６．２−７．５（９Ｈ，ｍ）。
分析：　Ｃａ５ＨｓｙＮｓαｍ　、　１　／　２　Ｈｚ
ＯとしてＣ，６６，３：Ｈ，８，４：Ｎｅ８．６チ。
実測値：　Ｃ，６６，２ＳＬ　８．２　：Ｎ、　８．２
チ。
Ｍ、　Ｓ　、　（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ　）　（Ｎｅ１
　）＝８０６　（ｍ０ｗ、＝８０５と一致）。
実施例語 この物質は、実施例具に記載したように４−　（Ｓ）−
（（５−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３
−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）
−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）
−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド半水和物（５
２０■）及びベンジルグリシナートｐ−トルエンスルホ
ン酸塩（４７０Ｑ　）から形成したが、ただし４Ａ粉末
の分子ふるい（４ｇ）を反応混合物に加えそしてトリエ
チルアミンなＮ−エチルモルホリンの代りに用いた。こ
れは、４−（Ｓ）−（（５−（ベンジルオキシカルボニ
ルメチルアミノメチル）　−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル
−ｔｓ＞−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３
−（Ｓ）　−ヒドロ午シペンタン酸インブチルアミド水
和物（３８０■）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ０１ｍ／ＣＤ５ＯＤ）０．５−２
．８（３３Ｈ−ｍ）−２，９−４，６（１５Ｈ，ｔｎ）
、　５．２（２Ｈ，ｓ）、　６．５−７．９（１２Ｈ。
ｍ）。
分析：Ｃ霞■器隅σｈ山ＯとしてＣ，６７，８：Ｈ，８
，Ｘ　：？”Ｌ７，９憂。
実測値：　Ｃｌ　６７．７：Ｈ，８，Ｏ，Ｎ＃　８．０
％。
Ｍ　−Ｓ　、　（ｍ／　ｚ　）　（Ｆ　Ａ　Ｂ　）　（
Ｍ　＋　１　）　＝８６９　＊（Ｍ−ＨｍＮＣＨｓＣＯ
ｍＢｚ＋１　）−７０４（ｍ、ｗ、＝８６８と一致）実
施例３６ｍ １０チ水酸化ナトリウム（０，０５４ａｄ　）をエタノ
−、Ｉ！／（５ａＪ）中の４−（ｓ）−（Ｃ５−（エト
午ジカルボニルメチルアミノメチル）　−Ｚ、ａ−ジヒ
ドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェ
ニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロ
ヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンクン酸インブチ
ルアミド半水和物（１００ｒｎ９’）の溶液に加え、得
られた混合物を１８時間室温で攪拌した。エタノールを
減圧下除き、残渣をジエチルエーテルにより洗い、１０
ｔｓ（えん酸により中和しそして酢酸エチル（３Ｘ２０
Ｊｆｊ　）に抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナト
リウムにより乾燥しそして苗媒を減圧下除いて、４−（
Ｓ）−（（５−（カルボキシメチルアｉ）メチル’）　
−２，３−ジヒドロベンゾ７ランー３−イル）アセチル
−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）　−ロイシル）ア
ミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペ
ンタン酸インブチルアミド（４３ＴＩＱ）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ　）　０．６−１．９　（
２９Ｈ＊ｍ）　、　２．１−３．１（９Ｈ，ｍ）、　３
．４−４．７（１１Ｈ，ｍ）、　６．６７．６（９Ｈ，
ｍ）Ｍ、　Ｓ　、　（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ　）　（Ｍ
＋１　）−７７８（ｍ、ｖ、−７７７と一致）。
実施例３６ｂ ノー５−シクロへ中シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペン
タン酸インブチルアミド（３５１ｎ９）及び水酸化ナト
リウム水溶液（１，１５ｍｙ　／　ｍｌ溶液＋７）　１
．５６Ｍｊ　）　ノ混合物を凍結乾燥して４−＜５）−
（Ｃ５−Ｃカルボキシメチルアミノメチル）　−２，３
−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−＜Ｓ＞
−フェニルアラ二／Ｉ／　−（Ｓ）−ロイシル）アミノ
−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロΦシペンタ
ン酸イソブチルアミドナトリウム塩（３５９）を得た。
ＮＭＲ（δ）　ＣＤＭＳＯｄａ）０．７−１．８（３１
Ｈ，ｍ）−２，１−２，３（２Ｈ，ｍ）、２．７−３．
５（ＩＯＨ，ｍ）、６．８−７．５（８Ｈ，ｍ）実施例
３７ リウム塩 水（２０ｙＬｔ）及びメタノール（２ｄ）中の４−　（
Ｓ）−（（５−（カルボキシメチルアミノメチル）−２
，３−ジヒドロベンゾフランー３−イル）アセチル−ｆ
ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミこの
物質は、参考例８（ｃ）に記載されたように（２，３−
ジヒドロ−１，１−ジオキソベンゾチオ７二ンー３−イ
ル）酢酸（４６■）及び４−　（Ｓ）　−（（Ｓ）−フ
ェニルアラニル−（Ｓ）−β−（ヒラソール−１−イル
）アラニル）アミノ−５−シクロヘキシル−ａ　−（Ｓ
）−ヒドロ午シベンタン酸インブチルアミド臭化水素酸
塩（７３■）から形成したが、ただしトリエチルアミン
をジイソプロピルエチルアミンの代りに用いた。Ｏ〜３
チメタノール／クロロホルムを用いるシリカゲルのクロ
マトグラフィにより、４−（５）−（２，３−ジヒドロ
−１，１−ジオキソベンゾチオフェン−３−イル）アセ
チル−（Ｓ）　−フェニルアラニル−（Ｓ）−β−（ヒ
ラソール−１−イル）アラニル）アミノ−５−シクロへ
中シル−３−（Ｓ）−ヒドロ午シペンタン酸インブチル
アミド（３２ｍ９）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ　）　０．７−１．９　（
２４Ｈ９ｍ）　＊　２．１−３．１（８ＨＩｍ）　１３
．８−４．７５　（６Ｈ−ｍ）　ｅ　６．３　（ＩＲｌ
ｍ）　ｅ　７．２−７．８（ＩＩＨ，ｍ）。
分析：　Ｃ４０Ｈ１１４Ｎ６０７Ｓ　、　０，５Ｈ！０
としてＣ，６２，２：Ｈ，７，２：Ｎ、１０．９チ。
実測値：　Ｃ，６２，０：Ｈ，７，１：Ｎ＃　１０．５
　％　。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／Ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７６３（ｍ
、ｗ、−７６２と一致）。
実施例あ この物質は、参考例２（−に記載されたように（２，３
−ジヒドロ−１，１−ジオキソベンゾチオ７エンー３−
イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン（１９２■
）及び４−　（Ｓ）　−（（Ｓ）−β−（４−メチルピ
ラゾール−１−イル）アラニル）アミノ−５−シクロへ
中シル−３−（Ｓ）−ヒドロ中シペンタン酸イソブチル
アミドニ臭化水素酸塩から形成した。
粗生成物を０〜３チメタノール／クロロホルムを用いる
シリカゲルのクロマトグラフィにかけて、４−（Ｓ）−
（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベンゾチオフェ
ン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フエニルアラニルー
（Ｓ）−β−（４−メチルピラゾール−１−（ル）アラ
ニル）アミノ−５−シクロへ中シル−３−（Ｓ）−ヒド
ロ中シペンタン酸インブチルアミド水和物（１００ｗｉ
）を得た。
ＮＭＲ（δ）　ＣＤＭＳＯｄｓ）　０．６−１．８　（
２０Ｈ−ｍ）　、　１．９２．２（５Ｈ＊　ｍ　）　−
２，３−３，１（７Ｈｔ　ｍ　）　＊　３．６−５．Ｏ
（８Ｈｓ　ｍ　）　ｔ７．０−８．６（１５Ｈ，ｍ）。
分析”、　Ｃ４１Ｔ（ＳｌｌＮ６０７Ｓ　、　Ｈ２Ｏと
してＣ，６２，０：Ｈ，７，４：Ｎ、１０．６チ。
実測値：　Ｃ，６２，０ＳＲ，７，１：Ｎ、　１０．２
％　。
Ｍ、　Ｓ、　（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ）　（Ｍ＋１　）
＝−７７７（ｍ、ｗ、−７７８と一致）。
実施例３９ この物質は、実施例１３におけるように（５−二トロー
２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−
（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジン（０，
３４ｇ）及び４−　（Ｓ）−アミノ−５−シクロヘキシ
ル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミ
ドから形成したが、くえん酸洗滌は除いた。
Ｏ〜８チメタノールを有するクロロホル人を溶離液とし
て用いてクロマトグラフィを行った。これは４−（Ｓ）
−ｒ（５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３
−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）
−ヒスチジル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ
）−とドロ中シペンタン酸イソブチルアミド水和物（０
，４２９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ｎＶｆｓＯｄａ）　０．７２．０　（
２２Ｈ＊ｍ）　−３，８−４，０（４Ｈ，ｂ）、４．０
−５．２（７Ｈ）。
分析：　ＣａＨｇＮ７αｓ、ＨｚｏとしてＣ＊　６１．
８　：　Ｈｔ　７．１　：Ｎ、１２．６％。
実測値：　Ｃ，６１，７：）１．６．８　：Ｎ、　１２
．７％。
Ｍ、Ｓ、　（ｍ／り（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７６０（ｍ
、ｗ、＝７５９と一致）。
実施例句 シフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）　−フェニルこ
の物質は、集権例６の方法を用いて４−　（Ｓ）　−（
（５−ニトロ−２ｓ３−ジヒドロベンゾフラン−３−イ
ル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒ
スｆ’）ル）アミノ−５−シクロへ中シルー３−ヒドロ
キシペンタン酸インブチルアミド（２００■）から形成
したが、トリフルオロ酢酸を除いた。
これは４−（Ｓ）−（（５−アミノ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニル
アラニル−（Ｓ）−ヒスチジル）アミノ−５−シクロヘ
キシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチル
アミドヘミ（トリクロロメタネート）を生じた。
ＮＭＲ（す（ＤＭＳＯｄ＠）０．７−２．０（２２Ｈ，
ｍ）　、　３．８（２Ｈ。
ｂ）、６．３−６．５（３Ｈ，ｍ）、６．８（ＩＨ，ｍ
）、７．１−７．４（６Ｈ，ｍ）、７．５（ＩＨ，ｓＬ
７．８（ＩＨ，ｂ）、８．３−８．５（２Ｈ。
ｍ）。
分析：　ＣａｏＨｇＮｔＯｓ、　０．５　（ＣＨＣｌ５
）　ト’Ｌｔ’ｃｃ＊　６１．５　：Ｈ，７，０：Ｎ、
１２．４チ。
実測値：　ＣＤ　６１．５　：Ｈ，７，２：Ｎ、　１２
．２％。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）−７３０（ｍ
０ｗ、＝７２９と一致）。
実施例４１ この物質は、実施例２１の方法に従って２，３−ジヒド
ロ−３−オキソ−ＩＨ−イソインドール−１−酢酸（４
８■）から形成した。粗生成物は、メタノール／クロロ
ホルム（０〜５チメタノール、勾配）を用いるシリカゲ
ルのクロマトグラフィにかけられた。これは白色の固体
として表題化合物（９２■）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ）０．７−７−１Ｏ（１
４Ｈ−、１，０−１，４５（６Ｈｅ　ｍ）　＊　１．４
５−１．８５　（９Ｈ＊　ｎｌ）　＊　２．１　（２Ｈ
ｔ　ｍ）　ｔ２．３−２．５（２Ｈ，ｍ）、２．７−２
．９５（３Ｈ，ｍ）、２．９５−３．１（ＩＨ＋ｍ）−
３，７５−３，９（２Ｈｅｍ）Ｃ４，３５（ＩＨ＊　ｑ
）Ｃ４，６−４，９５（３Ｈ，ｍ）、７．０５−７．８
５（ＩＩＨ−ｍ）、８．２−８．５（３Ｈ，ｍ）。
分析：　Ｃ４ｏＨｓｙＮｓＯｓ、　ＨｓＯとしてＣ，６
６，６：Ｈ，８，２：Ｎ、９．７俤。
実測値：　Ｃ，６６，８：Ｈ，８，１：Ｎ、　９．４チ
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）−７０４（ｍ
、ｗ、＝７０３と一致）。
実施例４２ ラフイにかけた。これは白色の固体として表題化合物（
６４ダ）を生じた。
ＮＭＲ（δ）（ＣＤｓＯＤ）０．７５−１．５（２６Ｈ
，ｍ）、１．０５−１．８５（３２Ｈ，ｍ）、２．３（
４Ｈ，ｄ）、２．３−２．５（２Ｈ，ｍ）２．５２．６
５　（２Ｈｅ　ｍＬ　２．８５−３．２５　（８Ｈ２ｍ
）　−３，７（２Ｔ（、ｍ）３．８５−４．０（５Ｈ，
ｍ）、　４．２（ＩＨ，ｍ）、　４．３−４．４５（４
Ｈ，ｍ）、４．５５（ｑ）、６．６５（２Ｈ，ｍ）、７
．１５−７．３５（１４Ｈｔｍ）。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝１４４３（
ｍ、ｗ、＝１４４２と一致）。
実権側線 この物質は、実線例ユの方法により（５−メルカプト−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸のジス
ルフィド（８０■）から形成した。粗生成物をメタノー
ル／クロロホルム（Ｏ〜５ｅｓメタノール、勾配）を用
いるシリカゲルのクロマドグこの物質は、実施例１３の
方法により（５−（第三級−ブトキシカルボニルメタ：
／スルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−
イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓンー
ロイシン（２６０■）から形成した。粗生成物をメタノ
ール／クロロホルム（０〜５％メタノール、勾配）を用
いるシリカゲルのクロマトグラフィにかけた。これは白
過固体として表題化合物（２７２■）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　ＣＤＭＳＯｄｓ）０．７−１．０　（１
４Ｈ，ｍ）　、　１．０５−１．９（２４Ｈ，ｍ）　、
　２．０−２．２（２Ｈ，ｍ）　、　２．２−２．４（
ＩＨ，ｍ）　Ｃ２，６−３，２（５Ｈｔ　ｍ）　ｔ　３
．６−４．０　（４Ｈ＊　ｍ）　ｅ　４．２−４．８（
５Ｈ，ｍ）、　４．８−５．０（ＩＨ，ｍ）、　６．９
５−７．１（ＩＨ，ｍ）。
７．１５−７．５　（６Ｈ２ｍ）　、７．６−７．９　
（３Ｈｙ　ｍ）　−８，１−８，４（２Ｈ，ｍ）。
分析：　Ｃ４６Ｈ８１Ｎ４０１０Ｓ　、　０．５ＢｈＯ
としてＣ，６２，９；Ｈ，７，９；Ｎ、６．４チ。
実測値：　Ｃ，６２，８ＳＲ，７，８：Ｎ、　６．３俤
。
Ｍ、　Ｓ　、　（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ　）　（Ｍ＋１
　）＝８６９　（ｍ、ｗ、−８６８と一致）。
実施例材 ミノ−５−シクロへ中シル−３−（Ｓ）−ヒドロ午この
物質は、参考例２（ｃ）の方法により３−（２，３−ジ
ヒドロ−１，１−ジオキンベンゾチオフェン−３−イル
）フロパンｆｉ（１４５り）及ヒ４−（Ｓ）−（（Ｓ）
−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−
シクロへ中シル−３−（Ｓ）−ヒドロ午シペンタン酸イ
ンブチルアミド（３５０■）から形成した。これは表題
化合物（１９０ｙｒｖ；ｔ　）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤｍ０Ｄ）　０．７−１．４（２１
Ｈ，ｍ）　、　１．４−１．９（ＩＩＨ，ｍ）、　２．
１−２．４（５Ｈ，ｍ）、　２．８−３．６（７Ｈ，ｍ
）　。
３．９−４．０（２Ｈ，ｍ）、４．３−４．４（ＩＨ，
ｍ）、　７．１−７．７（−９Ｈ，ｍ）。
分析：　Ｃ４１Ｈ（支）Ｎ４ＳＯフ、０．５Ｈ宜Ｏとし
てＣ，６４，６；Ｌ８．１　：Ｎｅ　７．３　％　。
実測値：　Ｃ，６４，５：Ｈ，８，Ｏ，：Ｎ、　７．３
チ。
Ｍ、Ｓ、　（ｒｎ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝（７５
３）（ｍ、ｗ、＝７５２と一致）。
実施例４５ １．１−　ジオキソベンゾチオフェン−３−イル）この
物質は、参考例２（ｃ）の方法により（５−シアノ−２
，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベンゾチオフェン−
３−イル）酢酸（８０１１！り）及び４−　（Ｓ）　−
（（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミ
ノ−５−シクロへキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペン
タン酸インブチルアミド（２００１！１９’）から形成
した。
これは表題化合物（１０９１ｎ９　）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ）　０．７−２．３（３１
Ｈ−ｍ）、２．８−３．１（４Ｌ　ｍ）　、　３．８−
４．０　（２Ｈ，ｍ）　９７．２−７．４　（５Ｈ，ｍ
）　ｔ７．８−８．２（３Ｉ（、ｍ）　。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７６４（ｍ
、ｗ、＝７６３と一致）。
実施例４に の物質は、実画例２１の方法により（２，３−ジヒドロ
−３−オキソ−ＩＨ−インインドール−１−イルイジン
）酢酸（３２■）から形成した。粗生成物をメタノール
／クロロホルム（θ〜５チメタノール、勾配）を用いて
シリカゲルのクロマトグラフィにかけた。これは淡黄色
の固体として表題化合物（８２即）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　ＣＤＭＳＯｄｓ）０．７−１．０（１４
Ｈ，ｍ）、１．０−１．４（６Ｈ，ｍ）、１．４−１．
８（９Ｈ＊ｍ）＃２．１（２Ｈ＊ｍ）、２．７５−２．
９５　（３Ｈ＊　ｍ）　−３，１（ＩＨ−ｄｄ　）　−
３，８５（２Ｈ−ｍ）　−４，３（ＩＨ，ｑ　）ｔ　４
．７（ＩＨ，ｍ）、　４．９（ＩＨ，ｍ）、　６．１（
ＩＨ，ｓ）、　７．１５（ＩＨ，ｍ）、　７．２−７．
３５（４Ｈ，ｍ）。
７．４（ＩＨ，ｄ）、　７．６−７．８５（５Ｈ，ｍ）
、　８．３（ＩＨ，ｄＬ８．５５（ＩＨ＝ｄ）−１０，
２５（１’Ｈ＊　ｓ）−分析：　Ｃ４ｏＨｓａＮｓＯ＠
、　０，５Ｈ１ＱとしてＣ，６７，６；Ｈ，７，９；Ｎ
、９．８チ。
実測値：　Ｃｔ　６７．６　ＳＲ，８，０；Ｎ、　９．
８チ。
Ｍ、　Ｓ、　（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＩ３）　（Ｍ＋１　
）＝７０２（ｍ０ｗ、＝７０１と一致）。
実施例４７ ７．１−７．７（９Ｈ，ｍ）。
分析：　ＣａｚＨ闘Ｎ＋５０７Ｓ　、２Ｈ１０としてＣ
ｔ　６１．０　：　Ｈｔ　７．６　：Ｎ、１０．１％。
実測値：　Ｃ，６１，３：Ｈ，７，２：Ｎ、　１０．１
チ。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７９１（ｍ
、ｖｒ、＝７９０と一致）。
実権例拐 この物質は、参考例２ωのように（２，３−ジヒドロ−
１，１−ジオなソベンゾチオフエンー３−イル）アセチ
ル−（Ｓ）　−フェニルアラニン（０，２１４ｇ）及び
４−　（Ｓ）　−（（Ｓ）−β−（３，５−ジメチルピ
ラゾール−１−イル）アラニル）アミノ−５−シクロヘ
キシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチル
アミドニ臭化水素酸塩（０，２５ｇ）から形成した。ク
ロロホルム中θ〜２チメタノールを用いるシリカゲルの
クロマトグラフィによる精製により表題化合物（０，１
７，９）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ　）０．７−２．３　（２
：３Ｈ＊　ｍ）　−２，７−３，０（４Ｈ，ｍ）、　３
．８−４．４（３Ｈ，ｍ）、　５．８−５．９（ＩＨ，
ｍ）。
この物質は、溶媒としてジメチルホルムアミドを用い参
考例２（転）のように（２，３−ジヒドロ−１，１−ジ
オキソベンゾチオフェン−３−イル）アセチル−（Ｓ）
−フェニルアラニン（０，０９８ｇ）及び４”（Ｓ）−
（（Ｓ）−β−（第三級−ブトキシカルボニルアミノ）
アラニル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−
ヒドロキシペンタン酸インプチルアミド（０，１２０９
）から形成した。クロロホルム中０〜２ｃＩＩメタノー
ルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィによる精製に
よって表題化合物（０，１２０ｇ”）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ）０．７−１．０（７’Ｈ
−ｂｄ）−１，４５（９Ｈ−ｓ　）　ｅ　２．３　（２
Ｈ＃　ｍ）　１３．０　（２Ｈａ　ｍ）　＊　３．８−
４．１　（３Ｈｐ　ｍ）７．１−７．８（９Ｈ，ｍ）。
分析：　Ｃ４１Ｈ６１Ｎ５０１Ｓ　、　１．５Ｈ１０と
してＣｌ６０．１：Ｈ，７，７：Ｎ、８．４％。
実測値：Ｃ，６０，０：　Ｈ＃　７．３　：　Ｎ　、　
８．４チ。
Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝８１２（
ｍ、ｗ、−８１１と一致）。
実施例４９ 一ジヒドロー１，１−ジオ中ソベンゾチオフエンー３−
（ル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−
β−（第三級−ブトキシカルボニルアミノ）アラニル）
アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）　−ヒドロキ
シペンタン酸イソブチルアミド（８０１ｎ９）の漬液に
、予め冷却したトリフルオロ酢酸を滴下した。攪拌な０
°で１時間続けた。溶媒を減圧下除きそして生成物をエ
ーテル中で粉砕して白色の固体として表題化合物を得た
（７０ｍ９）。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ）０．９−１．９（２０Ｈ
，ｍ）　、　２．３（２Ｈ２ｄ）　、　２．６　（ＩＨ
，ｄｄ　）　、　３．１　（２Ｈ，ｍ）　、　３．９−
４．１　（２Ｈ。
ｍ）、　７．２−７．８（８Ｈ＃ｍ）。
分析：　ＣｎＨｓ４Ｎ＠ＯｓＳ　Ｆｓ　、Ｈ！Ｏとして
Ｃ＃　５５．５　；Ｈｅ　６．７　；Ｎ、８．３チ。
実測値：　Ｃ、５５，４：Ｈ，６，６：Ｎ、　８．３％
。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７１２（遊
離塩基のｍ、ｗ、＝７１１　と一致）。
実施例５０ａ ０℃の乾燥ジクロロメタン中の４−　（ｓ）　−（（２
，３ル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）
−ロこの物質は、実施例２０（ａ）の方法により４−　
（Ｓ）　−（（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，１
−ジオキソベンゾチオフェン−３−イル）アセチル−（
Ｓ）　−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ
−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタ
ン酸インブチルアミド（０，３００９）から形成した。
カラムクロマトグラフィによるＰＩＩ製によりやや着色
した固体（０，２０２ｇ’）として表題化合物を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ　）　０．８−２．０　（
２９Ｈ−ｍ　）　ｅ　２．２−２．３（２Ｈ＝　ｄ　）
　ｔ　３．８−４．０　（４Ｈ１ｍ）　ｖ　７．２−７
．４　（５Ｈ＊　ｍ）　＊７．５　（２Ｈ＝　ｍ）　ｐ
　７．６−７．７　（ＩＨ−ｍ）　一実施例５０ｂ 項三水和物 この物質は、実施例３１（ｂ）の方法により４−　（Ｓ
）　−（（５−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，
１−ジオキンチオフェン−３−イル）アセチル−（Ｓ）
　−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミ／−５
−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒト四キシペンタン酸
イソブチルアミド（０，２００ｇ）から形成した。これ
は白色の固体（０，１９２ｇ）として表題化合物を生じ
た。
習電（δ）（■５ＯＤ）０．７−１．９　（２９Ｈ１ｍ
）　＊　２．２−２．３（２Ｈ＃ｍ）、２．７−３．１
（５Ｈ＃ｍＬ４．２（２Ｈ，ｍＬ４．３−４．４（２Ｈ
＃ｍ）、７．２−７．３（５Ｅ：、ｍ）＄７．５−７．
６（２Ｈ，ｍ）７．６−７．７　（ＩＨ，ｍ）　。
分析：　Ｃ４ｔ）ｆｅＮｓｓＯｙ、ＨＣｌ、３ＨｚＯと
してＣ＊　５７．４　：　Ｔ’ｉ　、　７．９　：Ｎ、
８．２チ。
実測値：　Ｃｔ　５７．４　Ｓｕｅ　７．６　：Ｎ、　
８．ｏチ。
八（、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７６９（
遊離塩基のｍ、ｗ、＝７６８　と一致）。
実施例５１ 中ソベンゾチオフェン−２−イル）フロパノイペンゾチ
オフエンー３−イル）アセチル−（Ｓ）″この物質は、
参考例２（ｃ）の方法により３−（２，３−ジヒドロ−
１，１−ジオキソベンゾチオフェン−２−イル）プロパ
ン酸（０，０９９）及び４−（ｓ）　−（（Ｓ）−フェ
ニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロ
ヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチ
ルアミド（０，１９５９）から形成した。これは表題化
合物（０，０９５，９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）（ＣＤ５ＯＤ　）０．７−１．８　（３１
Ｈ−ｍンｅ　ＩＪ−２，９（ＩＩＨ，ｍ）、　６．９−
７．３（５Ｈ，ｍ）、　７．３−７．Ｎ　（４Ｈｅｍ）
。
分析：　Ｃ４１Ｈ６ＯＮ４ＳＯ？、　０．５Ｔ（！ｏと
してＣ，６４，６：Ｈ，８，１；Ｎ、７．３チ。
実測値：　Ｃ，６４，６：Ｔ（、８，０；Ｎ、　６．９
チＭ、Ｓ、（ｍ／ｒ、）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）ｚ７５３
（ｍ、ｗ、＝７５２と一致）。
実施例５２ ４−（Ｓ）−（（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオ中ソ
エタノール（２５ｄ）及び酢酸（ＩＩＩＬｔ）中の４−
（Ｓ）　−（Ｎａ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）
−β−（アセチルアミノ）アラニル）アミノ−５−シク
ロへ中シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブ
チルアミド（０，５９）の溶液を４時間木炭上１０　％
パラジウムの存在下水素化した。触媒を戸去し溶媒を真
空下蒸発した。残渣を乾燥ジメチルホルムアミド（１０
１／）に溶解しそして（２，３−ジヒドロ−１，１−ジ
オキソベンゾチオ７エンー３−イル）アセチル−（Ｓ）
−フェニルアラニン（０，２９ｇ）次に１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０，１０６ｇ）及びトリエチルア
ミン（０，２１７ＩＩＬｌ）を加えた。
混合物を０℃に冷却しセして１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０，１
５ＩＩ）を加えた。ｍ時間後酢酸エチル（１００ＩＬｔ
）を加えそして溶液を飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水
により洗った。有機層を乾燥（ＮａｘＳＯ４）　シ真空
下蒸発した。残渣を０〜３チメタノール／クロロホルム
を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより精製して
表題化合物（０，０３ｇ）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ　）０．８−２．０　（２
５Ｈ，ｍ）　−２，２−３，１（６Ｈ，ｍ）、　３．４
−３．６（２Ｈ，ｍ）、　３．８−４．１（３Ｈ，ｍ）
＃４．１−４．７（３Ｈ，ｍ）、　７．１−７．７（９
Ｈ，ｍ）Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１ン＝７
５４（ｍ、ｗ、５７５３と一致）。
実施例詔 シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イ
ソブチルアミド（０，２８９）及び（２，３−ジヒドロ
−１１−ジオキソベンゾチオフェン−３−イル）？ アセチル−Ｌ−フェニルアラニン（０，２４６ｇ）　カ
ら製造したが、ただしＤＭＦを第二の段階の溶媒として
用いた。Ｏ〜３チメタノール／クロロホルムな溶離液と
して用いるシリカゲルのクロマトグラブイにより白色の
泡（０，２７８、ｐ　）として表題化合物を碍だ。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７８０（ｍ
、ｗ、＝７１７９と一致）。
実施例８ この物質は、実施例５２の方法により４−（Ｓ）−この
物質は、実施例１３の方法により（５−シア（ベンジル
オキシカルボニル−（Ｓ）　−（２−オ中ン　　ノー２
，３−ジ辷ド四ベンゾフランー３−イル）アピロリジン
ー１−イル）アラニル）アミノ−５−セチル−（Ｓ）　
−フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジン（０，６８９
）及び４−（Ｓ）−アミノ−５−シクロへ争シル−３−
（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソフチルアミド（０，
３７５ｇ）から形成した。溶離液として０〜１０チメタ
ノール／クロロホルムを用いるシリカゲルのクロマトグ
ラフィにより白色固体（０，４２Ｉ）として表題化合物
を得た。
Ｎ！Ｉ＠（す（ＤＭＳＯｄｓ）　０．６−１．０　（８
Ｈ＃　ｍ）　ｅ　１．０−１．９（１２Ｈ＃　ｍ）　ｐ
　１．９５−３．２　（１０Ｈ−ｍ）−３，５−５，１
（８１１−ｍ）　＝　６．８−７．８　（１０Ｈｅ　ｍ
）−８，２−８，５（２Ｈｅ　ｍ）　＃　１１．６−１
１．９（ＩＨ，ｍ）。
分析：　Ｃ４１Ｔ（ＯＮγＯ＠　、Ｈ＊ＯとしてＣ，６
５，０：Ｈ，７，３：Ｎｅ１２．９チ。
実測値：　Ｃ，６４，７：Ｌ　７．２　：Ｎ、　１２．
６’％　。
Ｍ、　Ｓ　、　（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ　）　（Ｍ＋１
　）＝７４０　（ｍ、ｗ、＝７３９と一致）。
実施例５５ ミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキこの
物質は、実施例おの方法により（６−（第三級−ブトキ
シカルボニルアミノメチル）　−２，３−ジヒドロ−１
，エージオキソベンゾチオ７エンー３−イル）酢酸（１
０８■）から形成した。粗生成物はメタノール／クロロ
ホルム（Ｏ〜１０　％メタノール、勾配）を用いるシリ
カゲルのクロマトグラフィにより精製された。これは淡
黄色の粉末として表題化合物（１４７ｗ　）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ）０．８−１．０（８Ｈ，
ｍ）、　１．１−１．６（１５Ｈ＊ｍ）＝　１．６−１
．９（６Ｈ，ｍ）、　２．１５−２．３（２Ｈ，ｍ）２
．４５２．６　（ＩＨ＝　ｍ）　ｅ　２．８−３．２　
（７Ｈ−ｍ）　−３，２−３，６（ｍ）　、　３．８−
４．０５（３Ｈ，ｍ）　、　４．３（２Ｈ＊　ａ　）　
、　４．５−４．９（ｍ）　＝　６．９５　（ＩＨ２ｄ
　）　ｅ　７．１５−７．４　（６Ｈ−ｍ）　＊　７．
４−７．７（ａａｅｍ）− 分析：　０４１Ｈ６１Ｎ？０１Ｓ　、　１，５Ｈ！Ｏと
してＣｅ　６０，１　：　Ｈｅ　７．５　ＳＮ、１０．
７チ。
実測値：　Ｃ，６０，４：Ｈ，７，２：Ｎ、　１０．７
チ。
Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ）　（Ｍ＋１　）＝
８９２　（ｍ、ｗ、＝８９１と一致）０ 実施例５６ ム塩 ４−＜５）−（（５−（第三級−ブトキシカルボニルメ
タンスルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３
−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）
−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロ
午シペンタン酸インブチルアミド（１１４■）をジクロ
ロメタン（４ＩＩＬｔ）に溶解しトリプルオロ酢酸（４
１）を加えた。混合物を３時間放置し真空下蒸発させた
。残渣をメタノール（２ｄ）に溶解し、水酸化ナトリウ
ム水溶液（１，１５ダ／−溶液の４．ａｍ）を加えた。
混合物を水（４−）により希釈しそして凍結乾燥して白
色の粉末として表題化合物（１２１１ｎ９）を得た。
ＮＭＲ（δ）　　（ＤＭＳＯｄａ）　０．７−１．０　
（１４Ｈ，ｍ）　−１，０−１，８（１５Ｈｐｍ）＝　
２．０５−２．２（２Ｈｅｍ）ｅ　２．３（ＩＨ−ｍ）
−２，５５−３，１（＠Ｈ，ｍ）、３．６−３．９（３
Ｈ，ｍ）、４．０−４．１５（２Ｈｅｍ）−４，１５−
４，４（２Ｈ−ｍ）＊　４．４５−４．６５（２Ｈ９ｍ
）、６．９（１’ｒＩ、２Ｘｄ）、７．１５−７．３ｒ
５Ｈ，ｔｎ）、７．４（０，５Ｈｔ　ｄ）、７．５５（
０，５Ｈ，ｄ）、７．６−７．９（３Ｈ，ｍＬ８．１５
−８．４Ｃ２Ｈ，ｍ）。
Ｍ、Ｓ、（’ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝８１３．
（Ｍ＋２３）＝８３５（遊離酸のｍ、ｗ、＝８１２と一
致）。
実施例５７ ４−（ｓ）−４５−（２−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）エタンスルホニル）　−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラ
ニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル
−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸インブチルアミド
半水和物 この物質は、実施例２１の方法により（５−（２−（ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）エタンスルホニル）　
−２ｓ３−　ジヒドロベンゾ７ランー３−イル）酢酸（
７２■）から形成した。粗生成物をメタノール／クロロ
ホルム（０〜５チメタノール、勾配）を用いるシリカゲ
ルのクロマトグラフィにより精製した。これは白色の固
体として表題化合物（９５■）を生じた。
冷但（δ）　Ｃｌ加ｄｓ）　０．７−１．０　（１３Ｈ
−ｍ）　＃　１．０−１．４（７Ｈ，ｒｎ）、　１．４
−１．８（９Ｈ，ｍ）、　２．１（２’Ｈ，ｍ）、　２
．３（ＩＨ＝　ｒｎ）　−２，７（２Ｈ＊ｍ）ｐ　２．
８−２．９５　（３Ｈ＊　ｍ）＊　３．０５（ｉＨｔｍ
）、　３．２−３．４（ｍ）　、　３．７（ＩＨｅｍ）
　、　３．７５−３．９（２Ｈ，ｍ）、　３．９５（０
，５Ｈ＃　ｄｄＬ　４．２５（０，５ＴＬ　ｄｄ）ｊ４
．３（ＩＴ（、（１）、４．４５（０，５Ｈ，ｔ）、４
．５５（０，５Ｈ，ｔ）。
４．５５−４．７（ＩＨ，ｍ）　ｅ　４．９（ＬＨ，ｍ
）、　５．０（２’Ｅｉ、　ｆｉ　Ｌ６．９５（１／Ｈ
，ｍ）、　７．１−７．４（ＩＩＨ，ｍ）、　７．６−
７．８（３Ｈ。
ｍ　）　ｙ　８．２　（２Ｈｅ　ｍ　）　。
分析：　Ｃ５ｏＨｓｅＮｉＯ１ｅＳ　、　０，５Ｈ鵞０
としてＣ，６３，８：Ｈ，７，５：Ｎ、７．４％。
実測値：　Ｃｔ　６４．ＯＳＲ，７，５：Ｎ、　７．５
　％　。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＲ）（Ｍ＋１）＝９３２（ｍ
、ｗ、＝９３１と一致）。
実施例５８ この物質は、実施例２１の方法により２．３−ジヒドロ
−２−オキソ−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−酢酸（
３８ｖ９）から形成した。粗生成物をメタノール／クロ
ロホルム（０〜１０　％メタノール、勾配）を用いるシ
リカゲルのクロマトグラフィにより精製した。これは白
色の固体として表題化合物（５６■）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　ＣＤＭＳＯｄ＠）　０．７−１．０　（
１４Ｈ，ｍ）　−１，０−１，８（１５Ｈ，ｍ）、　２
．１（２Ｈ，ｍ）、　２．７−２．９５（３Ｈ，ｍ）。
２．９５−３．１（ＩＨ，ｍ）、　３．８（２Ｈ，ｍ）
、４．２−４．５（３Ｈ。
ｒｎＬ　４．６（ＩＨ，ｍ）、４．８−４．９（ＩＨｔ
ｍ）＃　６．５（ｄ）及び６．５５（ｄ）（ＩＨ）＃　
６．８５（ＩＨｅｍ）ｅ　６．９５（２Ｈ＊ｍ）Ｃ７，
２５（５Ｈ，ｍ）、７．３５（ｄ）及び７．６（ｄ）（
ＩＨＬ　７．７（ＩＨ，ｍ）、８．２（ＩＨ，ｍ）、８
．５（ＩＨ，ｒｎ）、１０．８（ＩＨ。
ｓ）。
分析：Ｃ詐Ｈ関Ｎ＠ｐｓ　、　１　、５Ｈ２０としてＣ
，６４，０：Ｈ，８，１：Ｎ、１１．５チ。
実測値：　Ｃ，６４，２：Ｈ，７，８：Ｎ、１１．３％
。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ　）（ＦＡＢ）（λ（＋１　）　＝７
０５　（ｍ、ｖｒ、−７０４と一致）。
実施例５９ を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより精製した
。これは淡黄色の固体として表題化合物（７３■）を生
じた。
處侃（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ）　０．７−１．０　（１
４Ｉ（−ｍ）ｅ　１．０−１．８（ｔｓＨ＊ｍ）、２．
１（２Ｈ＊ｍ’）Ｃ２，６−３，１（４Ｈ，ｍ）Ｃ３，
７５−３，９（２Ｈ，ｍ）　、　４．２５−４．４　（
２Ｔ（、ｍ）　、　４．５　（ＩＨ。
ｍ）、４．６（ＩＨ，ｍ）、４．８−４．９（ＩＨ，ｍ
）、６．７（ＩＨ，ｍ）７．１（２Ｔ’Ｉ、ｍ）、７．
１５−７．４（７ＴＩ、ｍ）Ｃ７，７（ＩＨ，ｔ）Ｃ８
，２５（ＩＨ＃ｄ）、８．６５（ＬＨ，ｄ）。
分析：　ＣａｅＨｉｉＮｓＯｙ、　０，５ＨρとしてＣ
，６ｇ、５　：Ｔ（、７，９：Ｎ、９．８チ。
実測値：　ｃｅ　６５．８　：Ｈ＃　ｓ、ｏ　：Ｎ＊　
９．８％。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７０６（ｍ
、ｗ、＝７０５と一致）。
実施例（イ） この物質は、実症例２１の方法により２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾキサゾール−３−酢酸（３
６■）から形成した。粗生成物を１メタノール／クロロ
ホルム（０〜１０チメタノール、勾配）ス（トリプルオ
ロアセテート）セスｓ水ｅ物ａ−（ｓ）−（（６−（第
三級−ブトキシカルボニルアミノメチル）　−２，３−
ジヒドロ−１，１−ジオ’Ｆ７ベンゾチオフエンー３−
イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−
ヒスチジル）アミノ−５−シクロへ中シル−３−（Ｓ）
−とドロ午シベンタン酸インブチルアミド（ｘ３ｏ＊）
をジクロロメタン（４−）及びトリプルオロ酢酸（４Ｉ
Ｒ１）に溶解した。（９）分間放置後溶媒を除いた。ガ
ムをエーテル中で粉砕した。濾過により白色の固体とし
て表題化合物（１３１■）を得た。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ）　０．８−１．０５（８
Ｈ２ｍ）、　１．１−１．５（６Ｉ（、ｍ）、　１．５
−１．９（６Ｈ＊ｍＬ　２．２−２．４（２Ｈ，ｍ）。
２．６（１ｔＬｍ）、　２．８−３．１（５Ｈ，ｍ）、
　３．１５（２Ｈ＊ｍ）ｅ３．４５−３．７（ＩＨ，ｍ
）、　３．８５−４．０５（３Ｈ，ｍ）、　４．２（２
Ｈ＝　ｍ）−４，５−４，７（ｍ）　＊　７．０−７．
４　（６Ｈ−ｍ）　−７，５−７，６（ＩＨ，ｍ）、　
７．７（ＩＨ，ｍ）ｅ　７．８（ＩＨ，ｍＬ　８．７５
（ＩＨ。
８）。
分析：　ＣｕＨｓｔＮｔＯｒＳ　、　２　（ＣｚＨＯｓ
Ｆｌ　）　、　１．５Ｈ！ＯとしてＣ＝　５１．６　：
Ｈ−會６．０　：　Ｎ＊　９．４　％　。
実測値：　Ｃ、５１，７：Ｌ　５．９　：Ｎ、　９．３
　％　。
Ｍ、Ｓ、（ｒｎ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７９２（
遊離塩基のｍ、ｗ、＝７９１　と一致）。
実権例６１ この物質は、実施例２１の方法により４−　（２，３−
ジヒドＥ！　−１，１−ジオ中ンペンゾチオ７エンー３
−イル）ブタン酸（０，０５８Ｉｉ）から形成した。
これは白色の固体として表題化合物（０，１１，９＞を
生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ５ＯＤ）　０．６−１．０（１３
Ｈ，ｍ）、　１．０−１．３（６Ｈ，ｍ）、１．３−１
．７ｒｌｌＨ，ｍ）、２．１−２．２（３Ｈ，ｍ）−２
，９（２’Ｈ，ｄ）？３．９（２）Ｉ、ｄ）、７．１−
７．２（５Ｈ，ｍ）。
７．３−７．５（２Ｈ＊ｍ）＊　７．５−７．７（２’
ＦＬｒｎ）。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７６７（ｍ
、ｗ、−７６６と一致）。
実施例６２ この物質は、実施例２１の方法により３−　（２，３−
ジヒドロ−２−オキソ−３■−ベンゾキサソール−３−
イル）プロパン酸（３９η）から形成した。
粗生成物をメタノール／クロロホルム（０〜５チメタノ
ール、勾配）を用いるシジカゲルのクロマトグラフィに
より精製した。これはオレンジ色の固体として表題化合
物ｒｃ＋ａｍｐ）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｇ）０．７−１．０　（１４
Ｈ，ｍ）　、　１．０−１．８（１５Ｈ＊　ｍ）　ｅ　
２．０−２−２（２Ｉ（１ｍ）　−２，５５（２Ｈ−ｔ
　）　−２，７（１’Ｈ，ｍ）、２．８−３．０（３Ｈ
，ｍ）、３．７５−３．９５（４Ｈ。
ｍ）、４．２５（ＩＩ（Ｉｎ）、４．５５（ＩＨ，ｍ）
、４．８ｃｄ）及び４．９　（ｄ　）　（ＩＢＩ）　＊
　７．１−７．２５　（８Ｈ−ｍ）　＊　７．３　（２
Ｈ−ｍ）　ｅ７．７（ＩＨ−ｍ）−８，１５（ＩＨ−ｄ
Ｌ８．２５（ｄ）及び８．３５（ｄ）（ＩＨ）。
分析：　ＣｍＨｓｙＮｓＯｙ　、　Ｈ２ＯとしてＣ，６
５，１：Ｔ（，８，１：Ｎ、９．５％。
実測値：　Ｃ，６５，０：Ｈ，７，９：Ｎ、　９．２チ
Ｍ、Ｓ、（ｔｎ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７２０（
ｍ、ｗ、＝７１９と一致）。
実施例６３ 乾燥ＤＭＦ　（５１Ｒ１’）中の４−　（Ｓ）　−（（
Ｓ）　−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ
−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタ
ン酸イソブチルアミド（０，３１Ｆ　）、５−シアノ−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−インドール−３
−酢酸（０，１２６，９）及び１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（０，０７９９）の攪拌した水冷の溶液に、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（０，１１２，９）を−度に加えた。
冷却を除き攪拌を１８時間続けた。反応混合物を水に注
ぎ酢酸エチル（３ｘ７５ＩＬｔ）に抽出した。合わせた
抽出物を１０％くえん酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、塩水により洗い、乾燥（ＮａｚＳＯｉ）しそして
溶媒を真空下除かた。残渣を０〜６％メタノール／クロ
ロホルムを用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより
精製して淡黄色の泡として表題化合物（０，２５／ｉ　
）を得た。
心電Ｃδ）　（ＤＭＳＯｄｓ）　０．７−１．９　（２
９Ｈｅｍ）　−２，０−２，２（２Ｈｅ　ｍ）＝　２．
６−３．１　（５Ｈｅ　ｍ）　＊　３−５−３．９　（
３Ｈ＊　ｍ）　＊４．２−４．４　（ＩＨ−ｍ）　−４
，４−４，６（ＩＨｅ　ｍ）　−４，８−４，９５（Ｌ
Ｈ，ｍ）、　６．８−７．５（８Ｈ，ｍ）　、　７．５
−７．８（２Ｈ，ｍ）。
８．１−８．４（２Ｈ，ｍ）、　１０．８−１１．０（
ＩＨ，ｍ）。
分析：　Ｃ４ｔＨｓｓＮｓＯ・、Ｈ２ＯとしてＣ，６５
，９：Ｉ（，７゜８；Ｎ、１１．２チ。
実測値：　Ｃ，６５，７：’Ｈ，７，６：Ｎ、　１０．
８％。
Ｍ、Ｓ、（ｒｎ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）コア２９（
ｍ、ｖｒ、−７２８と一致）。
実施例倶 ベンゾチオフェン−３−イル）アセチル゛−（Ｓ）　−
この物質は、参考例（資）の方法により４−（Ｓ）　−
（（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベンゾチオフ
ェン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル
−（Ｓ）−β−（４−（第三級−ブトキシカルボニルア
ミノ）ピラゾール−１−イル）アラニル）アミノ−５−
シクロへ中シル−ａ−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イ
ンブチルアミド（０，０５９）から形成した。これは白
色の固体として表題化合物（０，０４１１）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＤＶＳＯｄｓ）０．７−１．９（２０
Ｈ−ｍ）−２，１（２Ｈ２ｄ）、　２．４（ＬＨ，ｄｄ
）、　２．６−３．１（６Ｈ，ｍ）、　３．７−３．９
（３Ｈ，ｍ）、　４．２−４．３　（ＩＨ，ｄｄ　）　
、　４．３”４．４５　（ＩＨ。
ｄｄ）、　４．６−４．９（３）１．ｔｎ）、　７．１
−７．８（１２Ｈ，ｍ）、　８．３（ｉｕｔ　ｔ　）　
ｍ　ｓ、ｓ　（ＩＨｅ　ｍ）　−Ｍ、Ｓ、　（ｍ／ｚ）
（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）−７７８（ｒｎ、ｗ、＝７７７と
一致）。
実施例６５ 分析：　Ｃａ　Ｈｕ　Ｆ　ｓ　Ｎｙα、、　１，５Ｈ，
ＯとしてＣ，５８，４：Ｈ，６，９：Ｎ、１１．１チ。
実測値：　Ｃ１５８，２：Ｈ，６，６：Ｎ、１０．９％
。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）　（ＦＡＢ）（Ｍ−ｔ４）−７４４
（遊離＃１基のｍ、ｗ、＝７４３　と一致）。
実廁例圀 この物質は、参考例Ｉの方法により４−　（Ｓ）　−（
（５−（第三級−ブト中ジカルボニルアミノメチル）−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−
（Ｓ）　−フェニルアラニル−（Ｓ）−β−（ピラゾー
ル−１−イル）アラニル）アミノ−５−シクロへキシル
−ａ　−（Ｓ）−ヒドロ中シペンタン酸インブチルアミ
ド水和物（０，１２６、Ｆ　）から形成した。
これは表題化合物（０，０９８１）を生じた。
ＮＭＲ（δ’）　（ＤＭＳＯｄｓ）　０．７−２．３　
（２４’Ｈｅｍ）　、　２．５−３．１（６Ｈｅｍ）、
３．３−４．９（１１Ｈｐｍ）、６．１５（ＩＩ（１ｍ
）＃６．７（ＩＴ（、ｍ）＃　７．０−７．２（７Ｈ，
ｍ）？　７．３（ＩＨ，ｍ）。
７．６（２Ｈ，ｍ）、７．９（３Ｈ，ｂ）、８．２−８
．４（２Ｈ，ｍ）。
この物質は、実施例１３の方法により（５−ホルミル−
２，３−ジヒドロベンゾ７ランー３−イル）アセチル−
（Ｓ）−フェニルアラニル−’（Ｓ）−ヒスチジン（０
，９９）及び４−（Ｓ）−アミノ−５−シクロヘギシル
−３−（Ｓ）−ヒドロ牛シペンタン酸インブチルアミド
（０，５ｇ）から形成した。これは白色の固体として表
題化合物（０，３０，９）を生じた。
ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｌ５）０．７−１．９　（２０
Ｈｅｒｎ）　−２，０−３，４（１０Ｈ，ｍ）、　３．
６−４．４（４Ｈ，ｍ）ｅ　４．４−４．７（３Ｈ，ｍ
）。
ｓ、５ｓ−７，ｙ（ｘｚｕ、ｍ）、９．７（ＩＨｅｍ）
。
分析：　Ｃａ１ＨＨＮ・Ｑ、、１．５’Ｈ１０としてＣ
，６４，Ｏ：’Ｈ，７，５：Ｎ、１０．９チ。
実測値：　Ｃ，６４，１：Ｈ，７，４：Ｎ、　１０．８
チ。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）−７４３（ｍ
、ｗ、＝７４２と一致）。
実施例６７ この物質は、対応する５−シアノ化合物（実施例０）か
ら実施例２０ａのようにして製造した。
分析：　Ｃ４ｘＨ−ＮｓＯｓ、２，５Ｈ冨０としてＣ，
６３，３：Ｌ８．４ＳＮ、１０．８％。
実測値：　ｃ　、　６３．２　：Ｈ，８，１：Ｎ、　ｉ
　ｏ、ｓ実施側聞 ４−（ｓ）−（１，３−ジヒドロ−３−オ午ソベンゾ（
ｃ）フラン−１−イルアセチル）　−（Ｓ）　−７二二
ルアラニルー（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シフこの
物質は、実施例２１の方法により１．３−ジヒドロ−１
−オ中ンベンソ〔ｃ〕フラン−３−イル−酢酸（３６■
）から形成した。粗生成物は、メタノール／クロロホル
ム（０〜５Ｌ！６メタノール、勾配）を用いるシリカゲ
ルのクロマトグラフィにより精製した。これは白色の固
体として表題化合物（８３■）を生じた。
ＮＭＲ（δ）（■Ｃ１５）０．７−１．０　（１４Ｈ，
ｍ）　、　１．０−１．８（１５Ｈ，ｍ）　、　２．０
５−２．２（２Ｈ，ｍ）　、　２．６２．９５（５Ｈ。
ｍ）ａ　３．０５（ＩＨ＝　ｔｄ）　−３，７−３，９
（２Ｈ，ｍ）　、　４．３５（ＩＨ’＊ｍ）ｎ４．６（
０，５Ｈ，ｍ）、４．７（０，５Ｈ，ｍ）、４．８−４
．９５（ＩＨ，ｍ）、　５．８（ＩＨ，ｔ）、　７．１
５−７．４（６）Ｉ、ｍ）。
７．４−７．６（２Ｈ，ｍ）、７．６−７．７５（２Ｔ
（、ｍ）、７．８（ＩＨ。
ｍ）、　８．１５−８．４５（２Ｈ，ｍ）。
分析：　Ｃ４１１Ｈ鋪Ｎ４０？、ＨｚＯとしてＣＰ　６
６．５　：Ｈ，８，１：Ｎ、７．８チ。
実測値：　Ｃ，６６，６：Ｈ，８，０：Ｎ、　７．８チ
。
Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７０５（ｍ
、ｗ、＝ｉ７０４と一致）。
レニン阻害活性は、化合物の不存在又は存在におけるヒ
ト血漿中のレニン活性の変化チとして評価された。血漿
の源は、健康なボランテアから採取された血液であった
。レニン活性は、サンプルの半分ずり（一つは３７℃で
インキエベートシ、他は２時間４°におかれる）の間の
アンジオテンシンルベルの差により規定される。アンジ
オテンシンルベルは、１１８１−アンジオテンシン１放
射イムノアツセイキツト（ＮＫＮ／Ｄｕ；Ｐｏｎｔ　ｔ
　Ｓｔｅｖｅｎａｇｅ　）を用いて測定した。結果は、
少くとも２個の重複した測定の平均として計算され、Ｉ
Ｃ５ｏ値は少くとも３１の濃度の化合物の直線回帰分析
により計算された。
結果は次の通りであった。Ｅは実施例を示す。
化合物　　ＩＣ１ｏ　（Ｘ　１０″８Ｍ）化合物　　Ｉ
Ｃ５ｃ＋ｒＸ１０″″８Ｍ）Ｅ３　　　　　　　　５　
　　　　　　Ｅ３１ａ　　　　　　　　Ｏ，８Ｅ５　　
　　　　　　６　　　　　　　Ｅ３６ａ　　　　　　　
１０Ｅ６　　　　　　　　３　　　　　　　Ｅ３９　　
　　　　　　４Ｅ７　　　　　　　　５　　　　　　　
Ｅ４３　　　　　　　　０．８Ｅ９　　　　　　　　５
　　　　　　　Ｅ４５　　　　　　　　０．９Ｅ１２　
　　　　　　１　　　　　　　Ｅ５０　　　　　　　　
１Ｅ２０ａ　　　　　　　　３　　　　　　　Ｅ５６　
　　　　　　　６Ｅ２３　　　　　　　４７　　　　　
　　Ｅ６０　　　　　　　　４例示された他の化合物も
又このテストで活性を示した。
代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他１名 自■発手＠”６　：？ｒｌｒ正書 ？１史ｎ午庁長′「殴 １、ＪＩＥ件の表示 ２、発明の名称 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物３、補
正をする者 事件との関係　　出　願　人 住　所　イギリス国、ミドルセックス州、ブレンドフォ
ード、グレートウェストロード、ビーヂャムハウス（番
地なし）名　称　ビーチトム・グループ・ビーエルシー
４、代 理 人 居 所 東京都中央区日本橋兜町１２番１号太洋ビル５、浦正に
より増加する！／１求項の数６、補正の対象　　明　細
　書 はし

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｚ＿１、Ｚ＿２、Ｚ＿３及びＺ＿１及びＺ＿３
    が結合している炭素原子は５員非芳香族複素環を形成し
    ；Ｅは不存在か又は（ＣＨ＿２）ｎ又はＣＨ（ＣＨ＿２
    ）ｎ＿−＿１（式中ｎは１〜４である）であり； Ａは−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−Ｓ（
    Ｏ）ｒ（式中には０、１又は２である）又は−ＣＨ＿２
    −であり；ｐは０、１又は２であり； ｑは０又は１であり； Ｒ＿２は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルであるか又はＡ
    が−ＣＨ＿２−のときヒドロキシルであり； Ｒａ及びＲｂは独立して水素又は置換基から選択され； Ｒ＿１はＣＨ＿２Ｒ＿９（式中Ｒ＿９は任意に置換され
    ていてもよいアリール又はヘテロアリールである）であ
    り； Ｒ＿２はＣＨＲ＿１＿０Ｒ＿１＿１（式中Ｒ＿１＿０は
    水素又はメチルであり、Ｒ＿１＿１はＣ＿１＿〜＿６ア
    ルキル、Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、任意に置換さ
    れていてもよいアリール又はヘテロアリールであるか、
    又はＲ＿１＿１はアミノ、Ｃ＿２＿〜＿７アルカノイル
    アミノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジ
    ニル又はＣ＿１＿〜＿６アルコキシカルボニルアミノで
    ある）であり； Ｒ＿３はＣＨ＿２Ｒ＿１＿２（式中Ｒ＿１＿２はＣ＿１
    ＿〜＿６アルキル又はＣ＿２＿〜＿８シクロアルキルで
    ある）であり；Ｒ＿４はＣ＿１＿〜＿６アルキル又はＣ
    ＿３＿〜＿８シクロアルキルであり；そして 点線は任意の結合（Ｅが存在するとき）を表す〕の化合
    物又はその製薬上許容しうる塩。
  2. （２）Ｚ＿１、Ｚ＿２及びＺ＿３の一つがＥに結合し、
    そしてＮ、ＣＨ又はＣ（任意の環外結合が存在する場合
    ）であり；Ｚ＿１、Ｚ＿２及びＺ＿３の第二はＯ、Ｓ、
    ＳＯ、ＳＯ＿２又はＮＲ（式中Ｒは水素又はＣ＿１＿〜
    ＿６アルキルであり）であり；そして第三はＯ、Ｓ、Ｓ
    Ｏ、ＳＯ＿２、ＮＲ、ＣＨ＿２又はＣ＝Ｏであり、ただ
    しＺ＿１及びＺ＿２の一つ及びＺ＿２及びＺ＿３の一つ
    は他がＳ又はＯのとき、ＣＨ＿２、ＣＨ又はＣであるか
    又は他がＳＯ又はＳＯ＿２のときＣＨ＿２、ＣＨ、Ｃ、
    ＮＲ又はＮであるか；又はＺ＿１及びＺ＿２の一つがＮ
    であり他がＯ、Ｓ又はＮＲのときＺ＿２はＳＯ、ＳＯ＿
    ２又はＣ＝Ｏであるか；又はＺ＿１はＣＯでありＺ＿２
    はＯでありそしてＺ＿３はＣＨである請求項１記載の化
    合物。
  3. （３）Ｚ＿１はＳＯ＿２又はＯでありＺ＿２はＣＨ＿２
    でありＺ＿３はＣＨでありそしてＥはＺ＿３で結合して
    いる請求項２記載の化合物。
  4. （４）Ｒａ及びＲｂがハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
    ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＨ
    、ＳＯ＿３Ｈ、ＣＨＯであるか又はヒドロキシルにより
    任意に置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿６アルキル、
    Ｃ＿１＿〜＿６アルカノルオキシ、任意に置換されてい
    てもよいアミノ、又はＣ＿１＿〜＿７アルカノイルアミ
    ノであるか、又は基ＮＲ＿５Ｒ＿６、ＳＯ＿２ＮＲ＿５
    Ｒ＿６、ＣＯ＿２Ｒ＿５、ＮＨＣＯＮＲ＿５Ｒ＿６又は
    ＮＨＣＯＲ＿５（式中Ｒ＿５は水素、Ｃ＿１＿〜＿６ア
    ルキル又は任意に置換されていてもよいベンジルであり
    Ｒ＿６は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルである）、基
    Ｓ（Ｏ）ｍＲ＿７｛式中ｍは０、１又は２でありＲ＿７
    は水素であるか又はアミノ、アシルアミノ、保護された
    アミノ又はＣＯ＿２Ｈにより任意に置換されていてもよ
    いＣ＿１＿〜＿６アルキル又はその製薬上許容しうるエ
    ステル（例えばＣ＿１＿〜＿６アルキルエステル）であ
    る｝；又は基ＣＨ＝ＮＲ＿８（式中Ｒ＿８はアミノ又は
    ヒドロキシルにより任意に置換されていてもよいＣ＿１
    ＿〜＿６アルキルである）から選択される請求項１〜３
    の何れか一つの項記載の化合物。
  5. （５）Ｒａ及びＲｂの一つが水素であり他が５−又は６
    −ＣＨ＿２ＮＨ＿２又はＣＯ＿２Ｈ、５−ＣＨ＿２ＮＨ
    −ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ又は５−ＳＯ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿
    ２Ｈである請求項４記載の化合物。
  6. （６）Ｒ＿９がフェニル又はナフチルである請求項１〜
    ５の何れか一つの項記載の化合物。
  7. （７）Ｒ＿２を含むアミノ酸残基がＬｅｕ，β−ピラゾ
    リルアラニン又はＨｉｓである請求項１〜６の何れか一
    つの項記載の化合物。
  8. （８）Ｅが（ＣＨ＿２）ｎ（式中ｎは０、１又は２であ
    る）であり； Ｚ＿１がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２又はＮＲ（式中Ｒは水
    素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルである）であり； Ｚ＿２がＣＲｘＲｙ（式中Ｒｘは水素でありＲｙは水素
    であるか又はＲｙは式（ I ）においてＥに結合するか
    又はＲｘ及びＲｙは一緒になつてオキソ基である）であ
    り； Ｚ＿３がＣＨ＿２であるか又は式（ I ）においてＥに
    結合したＣＨであり； Ｒ＿１＿１がＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜＿８
    シクロアルキルであるか又は任意に置換されていてもよ
    いアリール又はヘテロアリールであり； 残りの可変基は式（ I ）に関して規定した通りである
    請求項１記載の化合物。
  9. （９）式（ I Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） 〔式中 ＸはＰｈｅ又はＮＡｌａであり； ＹはＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ又はＨｉｓであり；Ｚ＿１
    ＾１はＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ＿２あり；ｎは０、１又は
    ２であり； Ｒａ＾１及びＲｂ＾１は独立して水素、ハロゲン、Ｃ＿
    １＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、ニト
    ロ、シアノ、ＳＯ＿２Ｈ、ＣＨＯであるか又はヒドロキ
    シルにより置換されたＣ＿１＿〜＿６アルキルであるか
    又はＣ＿１＿〜＿７アルカノイル基により又は１又は２
    個のＣ＿１＿〜＿６アルキル基により任意に置換されて
    いてもよいアミノであるか又は基ＮＲ＿５＾１Ｒ＿６＾
    １、ＳＯ＿２Ｒ＿５＾１Ｒ＿６＾１、Ｓ（Ｏ）ｍＲ＿５
    ＾１、ＣＯ＿２Ｒ＿５＾１、ＮＨＣＯＮＲ＿５＾１Ｒ＿
    ６＾１又はＮＨＣＯＲ＿５＾１（式中Ｒ＿５＾１及びＲ
    ＿６＾１は独立して水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルか
    ら選択され、そしてｍは０、１又は２である）であり；
    Ｒ＿３＾１はシクロヘキシルメチルであり；そしてＲ＿
    ４＾１はＣ＿４＿〜＿５アルキルである〕の製造のため
    の請求項１記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
  10. （１０）式（ I ）及び（ I Ａ）の右手の配列が４−（
    Ｓ）−アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒド
    ロキシペンタン酸イソブチルアミド（ＡＣＨＰＡＡ）で
    ある請求項１〜９の何れか一つの項記載の化合物。
  11. （１１）Ｅは（ＣＨ＿２）ｎ（式中ｎは１、２又は３で
    ある）でありＥはＺ＿１に関して３−位に結合している
    請求項１〜１０の何れか一つの項記載の化合物。
  12. （１２）４−（Ｓ）−（（２，３−ジヒドロベンゾフラ
    ン−２−カルボニル）−（Ｓ）−フェニルアラニル−（
    Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（
    Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド、４−（
    Ｓ）−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イ
    ル）プロパノイル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）
    −ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）
    −ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド、４−（Ｓ）
    −（（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
    ３−イル）−アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（
    Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（
    Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド； ４−（Ｓ）−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−
    イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−
    ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−
    ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（５−エトロ−２，３−ジヒドロベンゾ
    フラン−３−イル）−アセチル−（Ｓ）−フェニルアラ
    ニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル
    −３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド
    、 ４−（Ｓ）−（（５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ
    フラン−３−イル）−アセチル−（Ｓ）−フェニルアラ
    ニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル
    −３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド
    、 ４−（Ｓ）−（（５−ウレイド−２，３−ジヒドロベン
    ゾフラン−３−イル）−アセチル−（Ｓ）−フェニルア
    ラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシ
    ル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミ
    ド、 ４−（Ｓ）−（（７−エトロ−２，３−ジヒドロベンゾ
    フラン−３−イル）−アセチル−（Ｓ）−フェニルアラ
    ニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル
    −３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド
    、 ４−（Ｓ）−（（５−メチルアミノスルホニル）−２，
    ３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ
    ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５
    −シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸
    イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−
    ２−カルボニル）−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）
    −ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）
    −ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド、４−（Ｓ）
    −（（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベンゾチオ
    フェン−２−カルボニル））−（Ｓ）−フェニルアラニ
    ル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−
    ３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（５−ホルミル−２，３−ジヒドロベン
    ゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラ
    ニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−Ｓ−シクロヘキシル
    −３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド
    、 ４−（Ｓ）−（（５−（ヒドロキシメチル）−２，３−
    ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−
    フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シ
    クロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソ
    ブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（５−（メトキシカルボニル）−２，３
    −ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）
    −フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−
    シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イ
    ソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（５−カルボキシ−２，３−ジヒドロベ
    ンゾフラン−３−イル）−アセチル−（Ｓ）−フェニル
    アラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキ
    シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルア
    ミド、 ４−（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベ
    ンゾチオフェン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニ
    ルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘ
    キシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸３−メチル
    ブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（５−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ
    フラン−３−イル）−アセチル−（Ｓ）−フェニルアラ
    ニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル
    −３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド
    、 ４−（Ｓ）−（（５−（アミノメチル）−２，３−ジヒ
    ドロベンゾフラン−３−イル）アセチル）−（Ｓ）−フ
    ェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シク
    ロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブ
    チルアミド、 ４−（Ｓ）−（（５−（ベンジルオキシカルボニル）−
    ２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−
    （Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ
    −５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタ
    ン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（５−（メタンスルホニル）−２，３−
    ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−
    フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シ
    クロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソ
    ブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（５−（ベンジルオキシカルボニル）−
    ２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル−
    （Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジル）アミ
    ノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペン
    タン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（５−カルボキシ−２，３−ジヒドロベ
    ンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルア
    ラニル−（Ｓ）−ヒスチジル）アミノ−５−シクロヘキ
    シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルア
    ミド、 ４−（Ｓ）−（（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ
    ベンゾチオフェン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェ
    ニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジル）アミノ−５−シク
    ロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブ
    チルアミド、 ４−（Ｓ）−（（５−（Ｎ−〔２−ヒドロキシエチル〕
    イミノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−
    イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−
    ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−
    ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド、４−（Ｓ）−
    （（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル
    ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチ
    ル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）ア
    ミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペ
    ンタン酸イソブチルアミド、４−（Ｓ）−（（６−ニト
    ロ−２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベンゾチオフ
    ェン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル
    −（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３
    −（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，
    １−ジオキソベンゾチオフェン−３−イル）アセチル−
    （Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ
    −５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタ
    ン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，
    １−ジオキソベンゾチオフェン−３−イル）アセチル−
    （Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ
    −５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタ
    ン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（６−アミノメチル−２，３−ジヒドロ
    −１，１−ジオキソベンゾチオフェン−３−イル）アセ
    チル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）
    アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシ
    ペンタン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ
    ベンゾチオフェン−２−イル）アセチル−（Ｓ）−フェ
    ニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロ
    ヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチ
    ルアミド、 ４−（Ｓ）−（（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
    −インドール−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニル
    アラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキ
    シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルア
    ミド、 ４−（Ｓ）−（（５−（エトキシカルボニルメチルアミ
    ノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル
    ）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイ
    シル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒド
    ロキシペンタン酸イソブチルアミド、４−（Ｓ）−（（
    ５−（ベンジルオキシカルボニルメチルアミノメチル）
    −２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル
    −（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミ
    ノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペン
    タン酸イソブチルアミド、４−（Ｓ）−（（５−（カル
    ボキシメチルアミノメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ
    フラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニ
    ル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−
    ３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ
    ベンゾチオフェン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェ
    ニルアラニル−（Ｓ）−β−（ピラゾール−１−イル）
    アラニル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−
    ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド、４−（Ｓ）−
    （（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベンゾチオフ
    ェン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル
    −（Ｓ）−β−（４−メチルピラゾール−１−イル）ア
    ラニル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒ
    ドロキシペンタン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ
    フラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニ
    ル−（Ｓ）−ヒスチジル）アミノ−５−シクロヘキシル
    −３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド
    、 ４−（Ｓ）−（（５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ
    フラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニ
    ル−（Ｓ）−ヒスチジル）アミノ−５−シクロヘキシル
    −３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド
    、 ４−（Ｓ）−（（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ
    −イソインドール−１−アセチル）−（Ｓ）−フェニル
    アラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキ
    シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルア
    ミド、 ４−（Ｓ）−（（５−メルカプト−２，３−ジヒドロベ
    ンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルア
    ラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシ
    ル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミ
    ドのジスルフィド、 ４−（Ｓ）−（（５−（第三級−プトキシカルボニルメ
    タンスルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３
    −イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）
    −ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）
    −ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド、４−（Ｓ）
    −（３−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベンゾ
    チオフェン−３−イル）プロパノイル−（Ｓ）−フェニ
    ルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘ
    キシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチル
    アミド、 ４−（Ｓ）−（（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，
    １−ジオキソベンゾチオフェン−３−イル）アセチル−
    （Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ
    −５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタ
    ン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ
    −イソインドール−１−イリジン）アセチル−（Ｓ）−
    フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シ
    クロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソ
    ブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ
    ベンゾチオフェン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェ
    ニルアラニル−（Ｓ）−β−（３，５−ジメチルピラゾ
    ール−１−イル）アラニル）アミノ−５−シクロヘキシ
    ル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミ
    ド、 ４−（Ｓ）−（（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ
    ベンゾチオフェン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェ
    ニルアラニル−（Ｓ）−β−（第三級−ブトキシカルボ
    ニルアミノ）アラニル）アミノ−５−シクロヘキシル−
    ３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ
    ベンゾチオフェン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェ
    ニルアラニル−（Ｓ）−β−アミノアラニル）アミノ−
    ５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン
    酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（５−アミノメチル−２，３−ジヒドロ
    −１，１−ジオキソベンゾチオフェン−３−イル）アセ
    チル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）
    アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシ
    ペンタン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（３−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオ
    キソベンゾチオフェン−２−イル）プロパノイル−（Ｓ
    ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５
    −シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸
    イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ
    ベンゾチオフェン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェ
    ニルアラニル−（Ｓ）−β−（アセチルアミノ）アラニ
    ル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロ
    キシペンタン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ
    ベンゾチオフェン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェ
    ニルアラニル−（Ｓ）−β−（２−オキソピロリジン−
    １−イル）アラニル）アミノ−５−シクロヘキシル−３
    −（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（５−シアノ−２，３−ジヒドロベンゾ
    フラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニ
    ル−（Ｓ）−ヒスチジル）アミノ−５−シクロヘキシル
    −３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド
    、 ４−（Ｓ）−（（６−（第三級−ブトキシカルボニルア
    ミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベ
    ンゾチオフェン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニ
    ルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジル）アミノ−５−シクロ
    ヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチ
    ルアミド、 ４−（Ｓ）−（（５−（カルボキシメタンスルホニル）
    −２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセチル
    −（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミ
    ノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペン
    タン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（５−（２−（ベンジルオキシカルボニル
    アミノ）エタンスルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ
    フラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニ
    ル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシル−
    ３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
    ベンズイミダゾール−１−アセチル）−Ｌ−フェニルア
    ラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキシ
    ル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミ
    ド、 ４−（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−
    ベンゾキサゾール−３−アセチル−（Ｓ）−フェニルア
    ラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ）−５−シクロヘキ
    シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルア
    ミド、 ４−（Ｓ）−（（６−アミノメチル−２，３−ジヒドロ
    −１，１−ジオキソベンゾチオフェン−３−イル）アセ
    チル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒスチジル
    ）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキ
    シペンタン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（４−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオ
    キソベンゾチオフェン−３−イル）ブタノイル−（Ｓ）
    −フェニルアラニル、（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−
    シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イ
    ソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ
    −３Ｈ−ベンゾキサゾール−３−イル）プロパノール）
    −（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミ
    ノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペン
    タン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−２−
    オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル−（Ｓ
    ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５
    −シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸
    イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ
    ベンゾチオフェン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェ
    ニルアラニル−（Ｓ）−β−（４−アミノピラゾール−
    １−イル）アラニル）アミノ−５−シクロヘキシル−３
    −（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（５−アミノメチル−２，３−ジヒドロ
    ベンゾフラン−３−イル）アセチル−（Ｓ）−フェニル
    アラニル−（Ｓ）−β−（ピラゾール−１−イル）アラ
    ニル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒド
    ロキシペンタン酸イソブチルアミド、４−（Ｓ）−（（
    ５−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イ
    ル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ヒ
    スチジル）アミノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−
    ヒドロキシペンタン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（（５−アミノエチル−２，３−ジヒドロ
    −２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル
    −（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミ
    ノ−５−シクロヘキシル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペン
    タン酸イソブチルアミド、 ４−（Ｓ）−（１，３−ジヒドロ−３−オキソベンゾ〔
    ｃ〕フラン−１−イル−アセチル）−（Ｓ）−フェニル
    アラニル−（Ｓ）−ロイシル）アミノ−５−シクロヘキ
    シル−３−（Ｓ）−ヒドロキシペンタン酸イソブチルア
    ミド 及び前述の化合物の任意の一つの製薬上許容しうる塩 よりなる群から選ばれる化合物。
  13. （１３）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒａ′及びＲｂ′はそれぞれＲａ及びＲｂ又はそ
    れに転換できる基又は原子であり；Ａ＾１は不存在か又
    は適切なアミノ酸又はジペプチド単位を表し；ＪはＯＨ
    又は脱離基であり；さらに残りの可変基は前記同様であ
    る） の試薬と式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ａ＾２は不存在か又は適切なアミノ酸又はジペプ
    チド単位を表してＡ＾１＋Ａ＾２は−ＮＨＣＨＲ＿１Ｃ
    Ｏ−ＮＨＣＨＲ＿２ＣＯ−であり、そして残りの可変基
    は請求項１で規定した通りである） の試薬とを反応させ、次にもし所望ならば又はもし必要
    ならば生成物の脱保護基（Ａ＾１又はＡ＾２内）を行う
    及び／又はＺ＿１、Ｚ＿２又はＺ＿３を他のＺ＿１、Ｚ
    ＿２又はＺ＿３へ転換させＲａ′／Ｒｂ′をＲａ及び／
    又はＲｂへ転換させ及び／又はその製薬上許容しうる塩
    を形成することよりなる式（ I ）の化合物又はその製
    薬上許容しうる塩を製造する方法。
  14. （１４）請求項１〜１２の何れか一つの項記載の化合物
    及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物。
  15. （１５）活性治療物質として用いられる請求項１〜１２
    の何れか一つの項記載の化合物。
  16. （１６）高血圧の治療に用いられる請求項１〜１２の何
    れか一つの項記載の化合物。
  17. （１７）高血圧の治療に用いられる薬剤の製造における
    請求項１〜１２の何れか一つの項記載の化合物の用途。
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