CZ471190A3 - Inhibitory retrovirálních proteáz - Google Patents

Inhibitory retrovirálních proteáz Download PDF

Info

Publication number
CZ471190A3
CZ471190A3 CZ19904711A CZ471190A CZ471190A3 CZ 471190 A3 CZ471190 A3 CZ 471190A3 CZ 19904711 A CZ19904711 A CZ 19904711A CZ 471190 A CZ471190 A CZ 471190A CZ 471190 A3 CZ471190 A3 CZ 471190A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
amino
independently
hydroxy
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ19904711A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293304B6 (cs
Inventor
Karl-Heinz Dr. Budt
Bernd Dr. Stowasser
Dieter Dr. Ruppert
Christoph Dr. Meichsner
Arnold Dr. Paessens
Jutta Dr. Hansen
Jochen Dr. Knolle
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ471190A3 publication Critical patent/CZ471190A3/cs
Publication of CZ293304B6 publication Critical patent/CZ293304B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/20—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/18—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with hydroxy groups and at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

- 2 - {<??£>- W4
hafnulmtuc/lw prefc-ng. ' n
Vynález se týká látek, které omezují účinek retrovi-rálních proteaz, způsobu jejich výroby, jejich použití jakož i léčiv je obsahujících.
Etiologickou příčinou "získaného syndromu ztráty imunity" (angl* ; aquired inffiiune deficiency syndrome (AIDS) je tak zvaný virus snižující lidskou imunitu (HIV) (F. Barre-Sinoussi et al., Science 220, (1983), 868-870; fí.C. Gallo et al., Science 224, (1984), 500-502; R.C. Gallo a L. Mon-tagnier, Scient· Am. 259(4), (1988), 40-48). HIV je retro-virus a náleží do skupiny lentivirů (M.A. Conda, F. ong-Staal a fi.C. Gallo, Science, 227, (1985), 173; P. Sonig© et al., Cell, 42, (1985), 369).
Epidemie AIDS se zatím více nebo méně rozvířila téměř do všech států. Ze 149 zemí bylo Světové zdravotnické orga-nisaci (i'HO) dosud hlášeno asi 160.000 případů onemocnění. WHQ odhaduje skutečný počet na asi 500.000 případů, počet infikovaných oaob na 5-10 milionů (J,»l. Mann na 5· mezinárodní konferenci o AIDS, Montreal, 4·-9. června 1989» viz např. CaGN, červen 26, (1989), 7-16).
Jediná, dosud pro indikaci AIDS přístupná látka Zido-vudine (AZI) může život pacientů v mnoha případech prodloužit, má však vážná toxické vedlejší účinky, která v mnoha případech vyžaduji přerušení therapie. Byly již odkryty první kmeny HIV, k terá ukazují značně menší citlivost na A2T a tím ukázaly nebezpečí resiatence (CaEK e.o.). Jsou proto nutně potřebné další výchozí body v therapii HIV. HIV proteiny se obdobně jako proteiny ostatních retro-vir fit nejprve translatují jato prekursory polyproteinů s dlouhým řetězcem gag, pol a env (0· Dickson et al« v HNA 1'urmor Viruse» (vyd.: E. \»eis, N# leieh, H. Vanu» a J. Coffin) 2 vyd·, rev., str. 513-648, Cold Spring Barbor baboratory, Cold Sprlhg Barbor, NI) a teprve pat se proteolyticky rozkládají na proteiny (pl7 (Má.), p24 (CA), p7 (NO) a pó), enzymy (proteazy (PH), reversní tranakriptazy (BT) a integra-zy (IN) a bílkovinné membrány (gpl20 (SU) a gp41 (TM) (názvosloví: J· Lei© et al., U# Virol, 62, (1988), ¢1808-1809). Předpokládá se, že Štěpení gag- a pol-polyprote inů způsobuje proteáza kódovaná virem. Mutace v rámci regionu kódovaného proteázou vedou k neinfekčním částicím viru. (N.L.
Kohl et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 85, (1988), 4666-4690).
Proteáza HIV sestává z 99 aminokyselin a štěpí se zřejmě sama hydrolysou obou phe-pro-vazeb v polohách 68-69 popřípadě 167-168 z pol polyproteinu (M.C· Graves, J.J* Lim, L.P· Heimer a H.A. Xramer Proč. Antl* Acad. .Sci. USA 85 (1988), 2449-2453* 0# fíansen, S. Billich, :Γ· Schulze, S· Sukrow a K. cidlling, LMB0 J. 7 (1988), 1785-1791* L.P. Lillehoj et al., U. Virology 62 (1986) 3053-3058J J. Schneider a S.B.H. ikent, Cell 54 (1986) 363-368). Z literatury je dosud známo teprve málo inhibitorů 4 proteazy HIV· Prvním zástupcem byl Pepstatin A s hodnotou IC^q asi 0,5 msnol (I. Katoh, T. Yaaunaga, Y. Ikawa a Y. Yoshinaka, Nátuře, 329, (1987), 654*656). Mezitím je popsáno několik středně až dobře účinných inhibitorů (S· Billich et al., J. Biol. Ohea. 34, (1988), 17905-17098; M. Moore et al., Biochea. Biophys. Hea. Comm., 159, (1989), 420-425i A.D. Richarda, R. Roberta, B.M. Dunn, M.G. Graves a J. Kay, FfiBS Lett., 247, (1989), 113-117).
Vysoká dávky Pepstatinu byly sto v biosynthese snižovat tvorbu jádrového proteinu p24»,v.d· Hela, L. GŮrtler, J. Lberle a F. Deinhardt, F&3S Lett., 247, (1989), 349-352).
Nyní byla nalezena nová strukturní třída, která v enzymovém testu vysoce účinně omezuje proteazu HIV.
Vynález se týká sloučenin vzorce I
R5* R3*
kde
Y představuje kyslík, síru, zbytek vzorce II nebo vzorce III h5** R’ ,6** (IX)
(III) 5 lam nezávisle na sobě jsou 0 nebo 1» A značí zbytek vzorce IV a AČ zbytek vzorce Γif*· d . (E)n . (F)o . (0)p - (liry D — (£*)η*- (F5*)**·- <G*)p*.- (IV*) přičemž E » E^-* F , F*", G a G*"nezávisle na sobě představují přírodní nebo nepři rodní aminokyselinu, azaaminokyselinu nebo iminokyselinu, n , n*-, o , oč , p a nezávisle na sobě značí 0 nebo 1» D představuje zbytek vzorce V , VI nebo VII a D* představuje neá>o zbytek vzorce V VIČ nebo VII ^ R8 R9 Rx - N - G - co (V) l Jř· 1 1 Rx - M - C - CO - (V·*) R10 ίο*· RXU R11 R9 . I Ru*a9*- n 4^, 1 1 Rx - CH - CH - CO 1 i * « - CH · CH - CQ - (VI) (vr*) K9 R9* j R1 - 0 - GH - CO - (VII) 1 V. 1 R1 - 0 - CH - CO - (Vil"*) 1 i X- a kde R a R nezávisle na sobě představují a^) - vodík, - karboxyl (0χ·0^) alkyl, který je popřípadě jednou nebo dvakrát nenasycený a je popřípadě až 3 stejnými nebo různými zbytky z řady - merkaptó, - hydroxy, ^l-Cy) alkoxy - karbamoyl, • iQj-Qg) alkanayloxy, - karboxy, - (0χ·0γ) alkoxykarbonyl,
- P, Cl, 3r, J - amin© - amidino, který popřípadě může být substituovaný dvěma nebo třemi alkylovýrai zbytky, - quanidino, který popřípadě může být substituo? jedním nebo dvěma benzyloxy karbony lov,ými zbytky nebo jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi (Οχ-Cg) alkylovými zbytky, - (0χ-0γ) alkyl amino, - άί-(Οχ-Ογ) alkylamino, - (Οχ-ΰ^ alkoxykarb ony1as.ino,
- (0γ-0 - (C7-C 1515 ) aralkoxykarbonyl, ) aralkoxykařbonylamino, - fenyl-(Cj-G^) alkoxy, - 9-fluorenylmethoxykarbonylamino, - (Οχ-Cg) alkylsulfonyl, - (Οχ-Cg) alkylsulfinyl, - 7 - • (O^-Gg) alkyl tlilo - hydroxamino, - hydroximino, - sulfaraoyl, - aulřo, - karboxamido, - formy! • hydrazono, 4· imipo, - zbytek GONH12H13 popř. COM12*^13*, - až Seat hydrozy nebo až pět í%~Cg) alkanoyloxy, substituován, mono», bi- nebo tricyklický (G^-C-^g) cykloalkyl, (O^-C^g) cykloalkyX·(G^-Cg) alkyl, přiěemž cykloalkylová Část je popřípadě jedním nebo dvěma stejnými nebo různými zbytky z řady
- F, GX, Br, J - karboxy, - karbamoyX, - karboxymethoxy, - hydr oxy, “ (Cj-C^aXkoxy, - (C^-C^) alkyl, - (0r07) alkyloxykarbonyl, - amino, ~ (CrO0) aXkyXamino-(G^-Cg) alkyl - di-(G^-Gg) alkylamino-(G^»Cg) alkyl, • 8 ** « amidino, - hydroxamino, - hydroxímino, - hydrazono, - imino, - quanidino, - (C^-Cg) alkoxysulfonyl, • (CrC6) alkoxysulfinyl, - (CrCó) alkoxykarbonylamino, - (0^-0^2) aryl-(C^-C4) al&oxykarbonylamino, - -(Ο^-Ογ) alkylamino, - di-(C^-C^) alkylamino a - trifluormethyl substituována, (06-C14) aryl, (C6-Ci4) aryl-(C1-O6) alkyl,
(C6“C14) ary^oxy"(^i-C6) alkyl nebo (C6.CU) aryl-(Oj-Cg) cykloalkyl, kde arylová Část je popřípadě jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými zbytky z řady • F, Cl, Br, J - hydroxy, - mono-, di- nebo irihydroxy-G^-G^ alkyl, - tr ifluorme thy1, foriqyl, karboxaaido, - mono- nebo áÍ-(C^-C^) alkylamlnokarbonyl, - nitro, - alkoxy, - (C^-G^) alkyl, - (G^-C^) alkoxykarbonyl, - amino - (σ^-Ογ) alkylsuaino, - Ůl-(Qj-Oy) alkylamino, - karboxy, - karboxymethoxy, - amino-CG^-G^) alkyl, - (Ο^-ΰγ) alkylamino-(0-^-0^) alkyl, - άί-ίΟ-^-Ογ) alkylamino- (Ο^-Ογ) alkyl, - (Ο-^-ΰγ) alkoxykarbonylmetbaxy, - karbamoyl, - sulfamoyl, - (Gj-C^) alkoxysulfony1, - CG^Cq ) alkylaulfony 1, - sulfo-(C^-Cg) alkyl, - quanidino-CG^-Gg^alkyl a - (C^-Cg) alkoxykarbony1amino substituována, **c.uhet - bat-(Cv-C^) alkyl, het-(Cj-Cg) cykloalkyl, 10 - het-(C^-Cg) cykloalkyl-(0^-0^) alkyl, - het-(C3*-08) cykloalkoxy-(C^*C^) alkyl, - het-thÍo-(C-|-Cg) alkyl, - he t·-tlilo- (C^-Gg) eykloalkyl, - het-thio-(G^-Cg) eykloalkyl- (C-^-C^) alkyl, přičemž het představuj© zbytek 5- až 7-Člennáho mono-cykliokého nebo 8- až 10-členného bicyklického kruhového systému, který může být benzanelirovón, aromaticky, Částečně hydrogenovén nebo úplně hydrogenován, který jako heteroelementy může obsahovat jeden, dva, tři nebo Čtyři různé zbytky ze skupiny N, 0, S, NO, 30, SO^, který může být substituován 1 až δ hydroxyskupinaai a který A- popřípadě /definován jako u (G^-G^) arylu pod a^) a/ne-bo je mono-, di- nebo trisubstituovón oxoskupinou, nebo značí zbytek popř. nebo a2) - značí zbytek vzorce VIII popřípadě Vlir*
Rla - W (VIII) Ela* 1^· (ΪΙΐή la la £f· 1 i^- kde B a R mají význam uvedený pro R popř· B pod βχ) a W popř· W* představují -00-, -CS-, 0-C0-, -S02-, -S0-, -S-,,-NHS02-, -NHCO-, -OH(OH)-, -iíOE)- nebo -CO-V- přičemž V značí peptid s 1 až 10 aminokyselinami* nebo kde R a H nezávisle na sobě spolu s Βχχ popř. 11^ R as atoay je nesoucími tvoří mono- nebo bicyklické — 11 — nasycené nebo částečně nenasycené kruhové systémy s 5-12 kruhovými Členy, které mimo uhlík mohou ještě obsahovat 1 atom síry, který popřípadě může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon; a3) - značí glykosylový zbytek, výhodně glukofuranosylový nebo glukopyranosylový zbytek, který se odvozuje -'přírodně se vyskytujících aldetetroa, aldopentos, aldohexos, ketopsn-tos, ketohexos, desoxyaldos, aminoaldoa a ollgoaacharidů jakož i jejich stereoisoiaerů; R2 a R2* nezávisle na sobě mají význam uvedený pro Rx popř. R pod a^) nebo a2) nebo if Á ^ spolu s ír popř. řT a atomy tyto nesoucími tvoří mono- nebo bieyklické, nasycené nebo částečně nenasycené kruhové systémy s 5 až 12 kruhovými členy, nebo spolu s R* popř.
Br a atomy tyto nesoucími tvoří cyklické, nasycené nebo částečně nenasycené kruhové systémy s 3 až 12 kruhovými členy; K3 a H3* nezávisle na sobe značí - vodík nebo - (^-03) alkyl; R4 a R4* nezávisle na sobě značí 12 ř - vodík nebo (G^-Gg) alkyl; R- Η** aB5^ nezávisle na sobě značí vodík, hydroxy, araino nebo karbo-
6 69^ ú9(~-X xy, nebo s R , H popř. spolu s atomy uhlíku je ne soucími tvoří nezávisle na sobě ketoakupinu* R6 , R6*Va R6** nezávisle na sobě značí vodík, nebo (G-j-Cg alkyl, nebo v případě , 1=0, BĎ a R® vytváří popřípadě společnou vazbu» značí vodík, hydroxy nebo (G^-Gg) alkyl; fi8 a R6* nezávisle na sobě značí vodík nebo (G^-Cg) alkyl, nebo spo-lu s E7 popř. R a atomy je nesoucími tvoří mono- nebo bicykl ické, nasycené nebo částečně nenasycené kruhová systémy s 5-12 kruhovými členy; R9 a R9* nezávisle na sobe jsou definovány jako R popř. R pod a·^)* představuji hydroxy nebo (G-^-C^) alkanoyloxy nebo spolu s xo xo x~ R popř. Rxu a atomy je nesoucími tvoří cyklické, nasycená nebo částečné nenasycená kruhové systémy s 3 až 12 kruhovými členy; nebo 11 11^" spolu e R popř. R a atomy je nesoucími tvoří mono- nebo bicyklický, nasycený nebo Částečně nenasycený kruhový 13 - * systém s 5-12 kruhovými členy, který mimo uhlík může ještě obsahovat 1 atom síry, který popřípadě může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, nebo může obsahovat 1 atom duaíku, přičemž kruhový systém může popřípadě být substituován ami-noskupinou· RWaH10* nezávisle na sobě značí vodík nebo (G^-Cg) alkyly nezávisle na sobě značí vodík, hydroxy, (C^-C^) alkanoyloxy nebo (C^Cg) alkyl; „12 „12^- „13 a „13 ^
, R , λ a R nezávisle na sobě značí vodík, (G^-Gg) alkyl, který může být substituován amino, (C,-C.) alkylamino, di-(C,-C.) alkv- , 1 4 déle "značí; amino, merkapto, karboxy, hydroxy nebo (C^-C^) alkoxy, V(C^-
Oj) cykloalkyl, CJ^) alkoxykarbonyl, (Gg-C^) aryl, (Cg-C14) aryl-(C1-C4) alkoxykarbonyl, které mohou být substituované jak popsáno u arylové části u R^ popř. R3,1*' ^et nebo het-ÍC^-C^) alkyl, přičemž het má význam uvedený u g1 popř. R1*", nebo přičemž R12 a R13 popř. R12^ R13%p0lu s atomy dusíku je nesoucími tvoří monooyklické nebo bicyklieké, nasycené, částečně nenasycená nebo aromatické kruhové systémy, které jako další kruhové členy vedle uhlíku obsahují ještě 1 nebo 2 atomy dusíku, 1 atom síry nebo 1 atom kyslíku a mohou být substituované (G^-G4) alkylem, přičemž - 14 v předchozích sloučeninách vzorce I mohou být jedna nebe několik amidskupin (-C0NH-) hlavního řetězce nahražené -CH2NB14-t -CH2S-, -3H20-, -OCHg-, -CH2GH2-, -CH=CH-(cis a trans), -C00H2·, -CH(OH)CH2~, -CHgSO-, -CHgCOg-, -COO-, -P(0)(0R15)CH2- a -P(Q)(QR15)M-, nebo také amidakuplnou s obrácenou polaritou (—NHCO—)« kde R14 a R15 nezávisle na sobě značí vodík nebo (C^-C^) alkyl jakož i jejich fysiologicky snášenlivých soli. Názvosloví použité v tomto popise sleduje všeobecnou praxi u aminokyselin, to jest, aminoskupina stojí v_JLevo, karboxyskupina vpravo od každé aminokyseliny. Obdobně to platí pro azaaminokyseliny a iminokyseliny· Přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny mohou být v případě chiralu ve formě D nebo L. Přednost mají aminokyseliny. Příkladně bu&tež jmenovány:
Aad, Abu, rAbu, A3z, 2ABz, žAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, /3 Aib, Ala,^Ala, Ala, Alg, AU, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Ázi, Bai,3ph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Bap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Atc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCya, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hlys, hMet, hPhe, hPro, hSerP hThr, hlrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Syn, Lant, Len, Leu, Leg, Lys, /$Lys, Δ%β, Met, Mim, Min, nArg, Kle, Nva, Oly, Drn, Pan, Pec, Pen, Phe, Fhg, Pie, Pro, Pro, Pse, ?yr, - 15
Pssa, Qin, Sos» Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, /llThi, Thr, Thy,
Thx, 21a, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, 7al, Nal, Tbg, Npg,
Chg, Thia, (srovn* např* Houben-Weyl, Methoden der organi-schen Chemie, sv. Xtf/l a 2, Stuttgart, 1974)·
Azaaminokyseliny jsou odvozené od přírodních nebo ne— příro d.r»ích aminokyselin, přičemž centrální stavební část -GHR- popř* CH^- je nahražena -NU- popř. -NH-.
Pod iminokyselinou se obecně rozumí přírodní nebo ne-přírodní aminokyseliny, jejichž aminoskupina je raonosubsti-tuovana. ZvlóSí bučítež v táto souvislosti jmenovány sloučeniny, která jsou substituované (^-¾) alkylem, který opět je popřípadě substituován jak popsáno na stranách 6/7. Bále přicházejí v úvahu heterocykly z následující skupiny: kyselina pyrrolidin-2-karboxylovó, kyselina piperidin-2-karboxylové, kyselina 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-kar-boxylová, kyselina dekahydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina oktahydroindol-2-karboxylovó, kyselina dekařydrochi-nolin-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta/~b^py-rrol-2-karboxylová, kyselina 2-aza-bicyklo/2.2.27oktan-3-karboxylová, kyselina 2-azabiayklo/£.2.l7heptan-3-karboxy-lová, kyselina 2-azabicyklo/3.l«07hexan-3-karboxylové, kyselina 2-azasplro/4.47nonan-3-karboxylová, kyselina 2-aza-spiro/4· 57dekan-3-karboxylová, kyselina spiro/*(bicyklo/2· 2«l7heptan)-2,3-pyrrolidia-5-karboxylová_7, kyselina apiro-/*(bicyklo/2.2*27oktan)-2»3-pyrrolidin-5-karboxylová_7t ky- - 16 -
kyselina dekahydrocyklohepta/E7pyrrol-2-karboxyloyá, kyselina de'tcahydroayklookta/B7pyrrol-2-karboxylová, kyselina oktahydroc,yiclopenta/c7pyrrol~2~k-arboxylová, kyselina okta-hydroisoindol-l-karboxylová, kyselina 2,3*3a,4,6a-hexahy-drooyklopenta/B7pyrrol-2-kurboxylová» kyselina 2,3,3 a,4,5, 7a-hexahydroindol-2-karboxylová, kyselina tetrahydrothiazol-4-karboxylovó, kyselina isoxazolidin-3-karboxylová, kyselina pyrazolidin-3*karboxylová, kyselina hydroxyprolin-2-kar-boxylová. Tyto vaechny mohou být popřípadě substituovaná:
C0- co-
CQ
N CO- ;
CQ- N
17
18
GlykoSylová zbytky jak shora popsáno odvozují se zejména od přírodních; v mikroorganismech, rostlinách, zvířatech nebo v lidech přítomných D- nebo Σί-mohoeacharidů, jako je ri^osa (Rib), arabinosa (Ara), xylosa (Xyl), lyxosa (Lyx), allosa (All), altrosa (Alt), glukosa (Glc), taannosa (vJían), gulosa (Gul), idoea (Ido), galaktosa (Gal), talosa (Tal), erythrosa (kry), threosa (Thr), psikosa (Psi), fruk-tosa (Fru), sorbosa (3or), tagatosa (Tag), xylulosa (Xyu), fukosa (Fuk), rhaianosa (Rha), olivosa (Oli), oliosa (Olo), mykarosa (%k), rhodoeamin (HN), Skacetyl-glukosamin (GlcKAc), K-acetyl-galaktosaoiin (GalNAc), lí-acatyl-mannosamin (ivianííAc). nebo disacharidů, jako je maltosa (Mal), laktosa (Gae), cellobiosa (Cel), gentibiosa (Gen), ří-acetyl-laktosamin (LaclíAc), chitobiosa (Chit), ^-galaktopyranosyl- (1-3 )-N-acetylgalaktosamin a |)-galaktopyranosyl-(l-3)- nebo -(1-4)-řJ-acetyl-glukosamin, jakož i jejich synthetická deriváty, jako je 2-desoxy-, 2-amino-, 2-acetam.ido- nebo 2-halogeno*, výhodně bromocukr a jodocukr.
Chiralitní centra ve sloučeninách vzorce (I) mohou mít konfiguraci H, 3 nebo R,S.
Alkyl může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Totéž platí pro zbytky od toho odvozené, jako například alko-xy, alkylthio, aikylamino, dialkylamino, alkanoyl a aralkyl.
Pod cykloalkylem se rozumí i alkylem substituované zbytky, jako např. 4-methyleyklohexy 1 nebo 2,3-diaethylcyklo- 19 pentyl.
Pod bicykl oalkylea popř* tricykloalkylem se rozumí isocyklický alifatický, nearomatický zbytek, který popřípadě může obsahovat nesymetricky rozdělené dvojné vazby, po— může být substituován případě také V otevřenými alifatickými postranními řetězci· Dva nebo tři kruhy jako komponenty takového zbytku jsou kon-densované nebo epirově vázané a vázané přes kruhový C-atom nebo přes C-atom postranního řetězce· Příklady takových zbytků jsou substituenty bornyl, norbornyl, pin&ňyl, norpi-nanyl, karanyl, norkaranyl, thujanyl, adamantyi, blcyklo-(3*3«0)oktyl, bicyklo(4.4*0)decyl, bicyklo(1.1.0)butyl, spi-ro(3.3)heptyl.
Nesou-li jmenované cykly více než jeden aubstituent, mohou tyto být k sobě v poloze jak cis tak také trans. (Cg-C^) Aryl je například fenyl, nafty!, bifenyl nebo fluorenyl; přednost mají fenyl a naftyl. Totéž platí pro odvozené zbytky, jako např. aryloxy, aroyl, aralkyl a aral-koxy. Pod aralkylem se rozumí nesubstituovaný nebo substituovaný (Cg—arylový zbytek spojený s (C^-Cg) alkylem, jako např. benzyl, 1- a 2-naftylmethyl, přičemž aralkyl vSak není omezen na jmenované zbytky.
Zbytky het ve smyslu dřívější definice jsou pyrrol^l, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, py-rimidinyl, indolyl, isoinaolyl, indazolyl, ftalazinyl, chi- 20 nolyl, isochinolyl, chinox«*linyl, chinazolinyl, cinnolinyl, /0*karbolinyl nebo benzanelovaný, cy kl ope nt ane 1 ováný, cy-klohexanelovaný nebo cykloheptanelováný derivát těchto zbytků·
Tyto heterocykly mohou být na jednom atomu dusíku substituované oxidy; (C-j-C^) alkylem nepř. methylem nebo ethylem; fenylem; fenyl-(Cj-C^) alkylem např* benzyle® a/nebo na jednom nebo několika atomech uhlíku (C-^-C^) alkylem např. methylem; fenylem; fenyl-(Cj-C^) alkylem např. benzylem; halogenem; hydroxyskupinou; (C^-G^)-alkoxyskupinóu např. aetho-xyskupinou; fenyl-(G^-C^) alkoxyskupinou, např· benzyloxy-skupinou nebo oxoakupinou a mohou být částečně nebo úplně nasycené.
Takové zbytky jsou například 2- nebo 3-pyrrolyl; fenyl-pyrrolyl, např* 4- nebo 5-fenyl-2-pyrrolyl; 2-furyl; 2-thie-nyl| 4-imidazolyl} methyl-imidazolyl, např. l-aethyl-2-, 4-nebo 5-imidazolyl; l,3-thiazol-2-yl; 2-, 3- nebo 4-pyridyl; l-oxido-2-, 3- nebo 4-pyrrldino; 2-pyrazinyl; 2-, 4- nebo 5-pyrimičinyl; 2-, 3- nebo 5-indolylsubstituovaný 2-indoly 1, např. Ι-methyl-, 3-methyl-, 5-mathoxy-, p-benzyloxy-, 5-chlor- nebo 4,5-dime thyl-2-indoly1; l-benzyl-2- nebo 3-indolyl; 4,5,6f7-tetrahydro-2-indolyl; cyklohepta/bJ?-5-pyrrolyl; 2-, 3- nebo 4-chinolyl; 1-, 3- nebo 4-Í3oehinolyl| 1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinoly 1; 2-chino^glinyl; 2-benzo-furanyl; 2-benzoxazolyl; benzothiazolyl; benz/i_7.1ndol-2-yl nebo N-karbolin-3-yl* - 21 - částečně hydrogenovaná nebo zcela hydrogenovaná hete-racyklické kruhy jsou například dihydropyridlny 1; pyeroli-linyl, např. 2-, 3- nebo 4 - jí-me 1hy 1 :>y r r ol id i ny 1 i piperazl-nylj aorfoliao; ta i oraorfol Ino; te trahyir athiof e ny 1; benso-dioxolanyl.
Halogen představuje fluor, chlor, břoa nebo jod, zej· móra fluor ne. o chlor·
Pod solemi sloučenin vzorce <I) se rozumí ze.jména farmaceuticky použitelné nebo ne toxické sole. obdrží laková aole šSVnapříklad od sloučenin vzorce (I),clete- ri obsahují kyselá skupiny, např. karboxy, a alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako např·a íia, £, Mg a oa, jakož i s fysiciogicky snášenlivými organickými ami- * ny, Jaico např. s triethylamině® a tria-(2-hydroxyethyl)amine»·
Sloučeniny vzorce (I), která obsahují baaické skupiny, nap?· aminoekupinu nebo quanidinovou skupinu, tvoří s anor-aniekýai kyselinami, jako např. s kyselinou chlorovodíková, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou a a organický®* karboxylevými nebo suifsnovými kyselinami, jako jjapf. s kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleino-vou, fujarovou, vinnou a kyselinou p-toluensulfonovou sole. .Přednostními jsou sloučeniny vzorce I, kde zbytky a symboly& béfe hvězdičky jsou identické.
Rovněž výhodné jsou sloučeniny vzorce I, která jsou - 2a C^-symetrické. Žvlóšl, výhodné jsou dále sloučeniny vzorce I* ve kterém Ϊ představuje zbytek vzorce II nebo zbytek vzorce III, 1, m, A, k* , D, B* , n, n*-, p a p*" jsou definované jak shora, ii, B* , F, , G a G^ nezávisle na sobě představují přírod» ní nebo nepřirodní ^--aminokyselinu nebo č^-iainokyselinu, K1 a R1* nezávisle na sobě představují ax) - vodík - karboxyl, - (0rC16) alkyl, který popřípadě je jednoduše nenasy cený a Je oopřípadě až 2 stejnými nebo , -»znými zbytky z řady - hydroxy, - (C^-C^) alkoxy, - karbamoyl, - (G^-Cg) alkanoyloxy, - karboxy, - (C^-G^) alkoxykarbonyl, - - amino, • alkylamino, - di-(C^-C^) alkylomino, 23 - ) alkoxykarbonylamino, - benzyloxykarbonyl, - benzyloxykarbonylamino, - 9-fluorenylmethoxykarbony lamino, - (^1^4) alkylaulřonyl, - zbytek OONH12íi13 popr. oom12*^* - až Styřmi (^x“*cg) alkanoyloxy nebo - až šesti hylroxy substituovaný,
mono- (C3-C nebo bicyklický cykloalkyl, 22) cykloalkyl-(^χ"*^) alKJÍ » přidemž cykloalkylo- t vá část g® popř· jedním nebo dvěma stejnými nebo různými zbytky z řady - karboxy, - hydroxy, - (0χ-0γ) alkoxy, - í^x-^) sikyi, - (Οχ-C^) alkyloxykarbonyl, - amino, - (C2-C6) alicoxykarbpnylamino, - benzyloxykarbonylamino, - (^χ"-^) alky lamino a - άΐ-(Οχ-Ο^) alkylamino substituována (06“°1θ) aryl* . íC.-Cxq) aryloxy-(Οχ-C^) alkyl, nebo - 24 - (C^-O^q) aryl-tC^-Cg) alkyl, kde arylové Část je popřípadě jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými zbytky s řady - F, Cl, Br -hydroxy, - hydroxy-(C^-C^) alkyl, - karboxamido, - mono- nebo di-(C^-O^) alkylaainokarbopyl, - (C-j-C^) alkoxy, - (¾^) alkyl, - (O-j-C^) alkoxykarbonyl, - amino, - (C^-C^) alkylamino, - dÍ-(O^-C^) alkyl amino, - karboxy, - karbaraoyl, - (Oj-C^) alkoxykarbonylamino substituovaná, - het, - het-CGj-Cg) alkyl, - het-(C^-C^) cykloalkyl, - he t-thio-(C,-€A) alkyl, li - het-thio-(C^-O^) cykloalkyl, přičemž het značí zbytek 5 až 6 členného monooyklic-kého nebo 8 až 10 členného bicyklického kruhového systému, který může být aromaticky, částečné nebo úplné - 25 hydrogenovaný, který jako Peteročlánky může obsahovat jeden, dva, tři nebo Čtyři rdzné zbytky ze skupiny H, O, S, $Q, SO, SOg, který může být substituovaný l až 4 hydroxyskupinami a který je popřípadě definován jako u (0Λο) arylu pod a^) a/nebo je mono- nebo disubstitu-ováný oxoskupinou, ne o značí zbytek H»12R13 popř. íNE12^13^ nebo a^) - značí zbytek vzorce ‘/III popřípadě ZIII^ Ά íia*"» w^ř- (/iii^) 1 Λ 1 o ^ 1 i *ií· kde R a li jsou def inovány jako fi popř. B pod a·^) a W popř. ‘Vyznačí -00-, -0-00-, SOg· , -SO- , -S—, —i/HCO— nebo -OH(OH)—, l «i JZ. «i η ' ** «i V- nebo kde Rx a Ex nezávisle na sobě spolu s Rxx popř. Ex a atomy tyto nesoucími tvoří monocyklieká, nasycené nebo částečně nenasycené kruhová systémy s 5-8 kruhovými členy, které mimo uhlík mohou ještě obsahovat 1 atom síry, který popřípadě m&že být oxidován na aulfoxid nebo eulfon· a-j) - glykosylový zbytek, který je definován jako shora# 2 o 7^ R a R nezávisle na sobě značí b^) - vodík, - karboxy, - alkyl, který je popřípadě jednou nebo dvakrát nenasycený a který je popř. až 3 stejnými nebo ráznými zbytky z řady - hydroxy, - (Oj-Vy) alkoxy, - (Q^-Qy) alkylthio, • alkylaulfinyl, - (0^-0^) alkylaulfonyl, - (C-j-Ογ) alkanayloxy, - karboxy, - (C-^-Ογ) alkoxykarbonyl, -Cl, Br, - aifiino, - amidino, - quanidino, - N, řl #-di~ (benzyloxykarbonyl)-quanidino, - karbamoyl, - ) ar alkoxykarbonyl, - (C^C ) alkoxykarbonylamino, - (c7-c15) aralkoxykarbonylam i no nebo - 9-fluore nyImethoxykarbonylam ino substituovaný, (C3-Ci2) cykloalkyl, (C^-C^) cykloalkyl-(C^-C-j) alkyl, (tí,-Ou) aryl, (0^-014) aryl-) alkyl, přičemž arylové část je popř· jednim, dvěma nebo třemi stejnými nebo růz
nými zbytky % řady - i1, Cl, Br, J - 27 - - hydroxy, - alkoxy, - (Cj-»C^) alkyl, - (C^-ΰγ) alkoxykarbonyl, - amino a -trifluořme thy1 substituovaná, - het-tCj-Cg) alkyl, přičemž het značí zbytek 5 nebo 6 členného monocyklického nebo 9 až ID členného bicyklic-kého, popř. částečné nebo dplnš hydrogenovanáho hetero-aromátu s alespoň 1 C-atomem, 1-4 N-atomy a/nebo 1-2 S-atomy a/nebo 1-2 atomy O jako kruhovými členy, který popř. je monosubstituovón nebo disubstituován jak popsáno pro arylovou část na str. 8/9» nebo bg) spolu s řr popí*. iT^a atomy tyto nesoucími tvoří pyrro-lidin nebo piperidin, které ještě mohou být anelovány cykiopentylem, cyklohexylem nebo fenylea, nebo spolu s R3 popř. R3^a atomy tyto nesoucími tvoří cyklické, nasycené nebo částečně nenasycená kruhové systémy s 3-8 kruhovými členy, R3 a R3^ nezávisle na sobě značí - vodík, methyl nebo ethyl, B4 . K4* nezávisle na sobě značí vodík, (0^-(3^) alkyl, * 28 « i R^, R^a R"*'"^nezávisle na sobě jsou definovány jako na straně 12; „6 .6**· R , a a κ nezávisle na sobě značí vodík* (C-^-C^) alkyl; R' značí vodík* hydroxy nebo (C^-C^) alkyl} „8 β* '!
R a H nezávisí® na sobě značí vodík, ai^yi* q Q^, nebo spolu s R popř. R a atomy tyto nesoucími tvoří pyrroliciin nebo piperidin, které navíc mohou být anne-lovány cyklopentylem, cyklohexylem nebo feny lem; R9 * | 2 2τ&· nezávisle na sobě jsou definovány jako R pop?· R pod
XD
b-^), nebo značí (C^-Cg) alkanoyloxy, nebo spolu s R popř. R a atomy tyto nesoucími tvoří cyklické, nasycené nebo částečně nenasycené kruhové systémy s 5 až 12 kruhovými členy, nebo spolu e R1"*" popř. R^^a atomy je nesoucími tvoří mono-nebo bicyklický, nasycený nebo částečně nenasycený kruhový systém s 5-12 kruhovými Členy, který mimo uhlík může ještě obsahovat 1 atom síry, který popřípadě může být oxidován na sulfoxid nebo aulfoní* R10 a fi10#· 29 - nezávisle na sobě značí vodík nebo (Cj-C^) alkyl; RU . RU^ nezávisle na sobě značí vodík, hydroxy, (G^-G^) alka-noyloxy nebo (C^-C^) alkyl;
R 12
B 12*
R .13
a R 13* nezávisle na sobě značí vodík, (O^-Cg) alkyl, který může být substituován amino, (C-^-C^) alkylamino, di-(G·^-C^) alkylamino, karboxy, hydroxy nebo (C^-C^) alkoxy, -(Gji-0^) alkoxykarbonyl, - (C6-C10) aryl, který může být substituován jak uvedeno „1 v .,i* u B popř. R , “ ^6"ΰ10^ aryl-CC-j-C^) alkoxykarbonyl, - het nebo bet-(G^j3^) alkyl, přičemž het je definován jako u R1 popř. , přičemž v předchozích sloučeninách vzorce I jedna nebo několik amid-skupin (-CONH-) hlavního řetězce může být nahraženo jednou skupinou sestávající z -CHgííR14-, -CH^O-, -0CH2-, -GH^OE^-, -COGH^-, -CH(0H)CH2-, — G00— nebo také a^idskupinou s opačnou polaritou (-NHGO-):,
R 1,4 značí vodík nebo CG^-C^) alkyl; jakož i jejich fysiologicky snášenlivé sole.
Zvlášt výhodné jsou sloučeniny vzorce I ve kterém Y značí zbytek vzorce II nebo zbytek vzorce III, - 30 1, m, A, A* | D, , a, ή*, o, o*" jsou definovány jako shora, p a jsou 1, «1 e wi*-
« a K nezávisle na sobě značí * vodík, - karboxyl, - (G^C^) alkyl, - (G^-Cg) cykloalkyl, - (C^-Cg) cykloalkyl-(G^G^) alkyl, - fenyl-(C^-Gg) alkyl, který ve fenylové části může být substituován jak popsáno na stranách 24/25, • popřípadě chráněný mono- nebo di-amino-CG^-C^) alkyl nebo amino-íC^-C·^) aryl-^-C^) alkyl nebo amino-íC^· Ciq) cykloalkyl-(C-^-C^) alkyl, jako 2-amino-3-fenyl-pro-pyi» - mono- , di-, tri- , tetra- , penta- nebo hexahydroxy-(Ci-Ci0) alkyl nebo -alkanoyl, - (3^-0^) alkoxy-(Oj-C^Q) alkyl, - (C^-C^) alkoxykarbonyl-(C^-C^Q) alkyl, - alkylsulfonyl, - (Cj-Cq) alkylsulfinyl, - mono-, di-, trihydroxy-(G^-Gg) alkylsulfonyl, - mono-, di-, trihydroxy-(G^-Gg) alkylsulfinyl, - mono-, di-, tri- nebo tetra-(C^-Cg)alkanoyloxy-(G^—)— alkyl, 31 (Oj-C-j^) alkanoyl, popřípadě chráněný amino-(C^-C^) alkanoyl, di-(G^-Q^) alkylainino-CC^-C·^) alkanoyl, (G^-G g) eykloalkylkarbonyl, aminosubstituovaný (G^-G^) eykloalkylkarbonyl, aminosubstituovaný (C^-C^) cykloalkylsulfonyl, (C6-C10) aryl-(C2-C1;L) alkanoyl, (C6-Ci0) aryloxy-CGg-G^) alkanoyl, popřípadě aminoskupinou, halogenem, (CyC^) alkylem, (C1-C7) alkoxyskupinou nebo (G-j-C^) alkoxykarbonylem substituovaný benzoyl, banzolsulfonyl nebo (CyC^) aryl-(Gi«-G^) alkylkarbonyl popř. -sulfonyl, <CrG10) alkoxykarbonyl, substituovaný (C^-C^q) alkoxykarbonyl, jako 2-(trimethyl-sily1)e thoxykarb onyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl nebo 1,1-d ims t hy 1-2,2,2 -1 r ichl or e thoxy kar b onyl, (Cg-Ci*) aryl-ÍG^-C^) alkoxykarbonyl, popřípadě chráněnou aminoskupinou a hy ;I r oxy 3 kup lnou substituovaný (Gg-G·^) aryl-ÍC^-Og) alkyl, (Gy-C^y) cykloal-kýl-CC-j-Cg) alkyl nebo (GyCy^) alkyl, jako 2-amino-l-hydroxy-4-raethyl-pentyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl, ketohexosyl, ketopentosyl, - desoxyhexoketosyl, - desoxypentoketosyl, - aldohexcsyl, - aldopentosyl, - desoxyhexoaldosyl, - desoxypentoaldosyl, - 2-amino-2-desoxyhexQ3yl, - 2—acetamido~2-desoxyhexosyl, - laktoayl nebo maltosy!, přičemž spojené cukry mohou být v pyranose nebo furanose, • het-(C^»Gg) alkyl, • het-karbonyl nebo het-sulfonýl, - het-(C^-C^) alkylkarbonyl nebo het-(C^-O^) alkylsulfonyl, - het-merkapto-CCj-C^) alkylkarbonyl nebo -sulfonyl, přičemž het značí furyl, thienyl, benzothienyl, benzdioxolanyl, pyrrolyl, iaidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyrida2Ínyl, triazinyl, pyrrolidyl, piperidyl, piparazinyl* morfolino, thiomorfo-lino, tetrahydrofuryl, tetrahydropyryl, tetrahydrothiepyl, indolyl, chinolyl nebo isochinolyl, přičemž tyto také mohou být substituovány jedním nebo dvěma stejnými nebo různými zbytky ze skupiny (0 -j-C^) alkyl, (G^-C^) alkoxy, (C^-C^) alkoxykarbonyl, (G^-G^) alkoxykarbonyl-amino, hydroxy, amino, mono- nebo di-(C-j-C^) alkylaaino a oxido nezávisle na sobě značí • vodík, karboxy1, - (C^-Cg) alkyl který je popřípadě substituován až 2 stejnými nebo různými zbytky z řady - hydroxy, - ^ci"G4^ aliioxy* - (Cj-C^) alkylthlo, - (C^-C^) allcylsulf lny 1, - (C^-C^) alkylsulřony1, - alkanoyloxy, - kařboxy, - (C-j-b^.) alkaxykarbonyl, - aiuino, - amidino, - quanidino, - N,r3 "-di-(benzy 1 oxykarbony1)-quanidino, - karbaraoyl, - aryl-(C1-G^ alkoxykarbonyl, - (C^-G^) alkoxykarbonylaaino, - CC^-C^) aryl-íC^-C^) alkoxykarbonylamino nebo - (C3-C10) cykloalkyl, - (C^-C^q) cykloalkyl-(G^-G^) alkyl, - 34 - - (C-j-C^) alkyl-(C3-C10) cyfcloalkyl-CC^-Gj) alkyl, - tC6“C105 ary1» * ®jpy^“(C^C3) alkyl, přičemž arylová část je po případě jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými zbytky z řady - F, Cl, Br, - hydroxy, - (¢3-^4) alkoxy, τ (G^C^) alkyl, - (C^-C^) alkoxykarbonyl a - amino substituována, nebo - het-(C3-C^) alkyl, přičemž het je definován jako u E1 pop?. R1^, B3 a H3* nezávisle na sobě značí - vodík nebo methyl; H4 a R4 *' nezávisle na sobě značí - v.odík nebo methyl; B5 , R5* . Č** nezávisle na sobě značí - vodík, hydroxy, amino nebo karboxy;
R ,6
R6*a K nezávisle na sobě značí - vodík nebo methyl:, 35 značí vodík, hydroxy nebo methyl, B8 . a8* nezávisle na sobě značí - vodík, η λ a/ - methyl, ethyl nebo n-propyl nebo spolu 8 R popř. RJ a atomy tyto nesoucími tvoří 1,2,3,4-tetrahydroiaochinolin nebo 2-azabicyklooktanový skelet; R9 a H9^ w > 07^ nezávisle na sobe jsou definovány jako R popř· R na stranách 31/34, nebo značí (C^-Cg) alkanoyloxy, nebo spolu a Rx popř. Rx a atomy tyto nesoucími tvoří cyklický kruhový systém s 5 aS 7 kruhovými členy; nebo spolu s Rxx popř. Rxx^~tvoří thiochromanový systém, jehož atom síry může být popřípadě oxidován na sulfon; „10 „10*-
R a R nezávisle na sobě značí vodík nebo methyl; R11 a R^^jsou definovány jako na straně 29, přičemž v předchozích sloučeninách vzorce I může být jedna nebo několik amidskupin (-C0IIH-) hlavního řetězce nahraženo jak uvedeno na stárne 29;
R
H značí vodík nebo methyl; jakož i jejich fysiologicky snášenlivé sole* JO · Bále jsou zvláS£ výhodné sloučeniny vzorce I, ve kterém H1 a E1* nezávisle na sobě značí a.p - vodík, - karboxyl, - (C^-C^g) alkylsulfony 1, jako methylsulfonyl, terč# butylaulfonyl, isopropylsulfonyl nebo hexadecylsulfo-nyl, - (C^-Gg) alky1sulfinyl, - (C^-Cg) mono- di- nebo tri-hydroxyalkylsulfonyl, jako 2-hydroxyethylsulfonyl nebo 2-hydroxypropyl-eulfonyl, - hydroxy-(C^-C.^) alkanoyl, j ako 2-hyaroxyprop i onyl, 3-hydroxypr op i onyl, 3-hydroxybutyryl nebo 2-hydroxy-3-methylbutyryl, - mono-, di-, tri- nebo tetra-hydroxy-(C^-C^) alkyl, jako 1,2,3-trihydroxypropyl, l,2~dihydroxyethyl nebo hydroxyme thyl, - (Cj-Cg) alkanoyloxy-(Oj-C^q) alkyl, jako acetoxyme-thyl, 1,2-diacetoxyethyl, 1,2,3-triacetoxypropyl,' - (C-j-C-j^) alkanoyl, jako n-dekanoyl, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, ieovaleryl, isobutyryl nebo tetradekanoyl, - amino-(C^-C^2) alkanoyl, jako 3-amino-3,3-ulmethyl-propionyl, 4-aminobutyryl, 5-aminopentanoyl, 6-amino- 37 hexanoyl, 12-aminododekanoyl - N-CC^-G^) alkoxykarbonylamino-CG^-GQ) alkyl, jako 4-N-terc. butoxykarbonylaminobutyryl, 5-^-terc. bu-toxykarbonylaminopentanoyl, 6-M-terč. butoxykarbonyl-aminohexanoyl, - di-ÍG^-C^) alkylaffiino-CC^-C.^) alkanoyl, jako dime thylaainoace tyl, - (C^-Cg) cykloalkylkarbonyl, jako cyklopropyikarbonyl, eyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl nebo eyklo-hexylkarbonyl, - amino~(G^-Gg) cykloalkylkarbonyl, jako 2-aminoeyklo-propylkarbonyl, 3-aminocyklobutylkarbony1, 3-amino-cyklopentylkarbonyl, 4-aminocyklohexylkarbonyl, - amlno-(O^-Cg) cykloalkylsulfonyl, jako 3-aaiinocyklo-pentylsulfonyl, 4-aminocyklohexyl3uIfonyl, - fenyl, -(C^-C^q) aryl-CC^-C^) alkanoyl', jako 1-naftylacetyl, fenylácetyl, fenylpropanoyl nebo fenylbutanoyl, - (Cg-C^Q) aryloxy-^-O·^) alkanoyl, jako 1-nafty1-oxykarbonyl nebo fenyloxykarbonyl, - popřípadě halogenem, amlnoskupinou, (0^-0^) alkylem, (0χ-0γ) alkoxyskupinou nebo (G^-G^) alkoxykarbonylem substituovaný benzoyl nebo benzensulfonyl jako 4-chlor-benzoyl, 4-aethylbenzoyl, 2-aethoxykarbonylbenzoyl, 4-me thoxybenzoyl, benzensulfonyl, 4-methylfenylsulfo- - 38 ^yi» popřípadě halogenem, aminoskupinou, (C-j-C^) alkylem, (C^-C^) alkoxyskuplnou nebo (C^-C^) alkoxykarbonylem substituovaný benzylsulfonyl, benzylsulfiny 1 nebo benzylthio, jako 4-chlorbenzylsulfony1, benzylsulfi-nyl, 4-chlorbenzylthio, amino, (C1-C4) alkoxykarbonylamino, alkanoyl, k lerý^ubstituovsn hydroxy- , amino-skupinou a popřípadě fenylem nebo cyklohexylem, jako 2 - am i no-1-hydr oxy-4-methyl-pentyl, popřípadě chráněný aminosubstituovaný {Gg-C^ aryl-nebo (C^-C^q) cykloalkyl-(C-j-C^) alkyl nebo (Gj-Cg)-alkyl, jako 2-amino-j-fenyl-propyl nebo M-terc. buto-xy karbony l-2-amino-3-fe nyl-pr opyl, (Gi-C10) alkoxykarbonyl, jako methoxykarbony1, ethoxy-karbonyl, isobutoxykarbonyl neb o terč. butoxykarbonyl* substituovaný (C-^-G^q) alkoxykarbonyl, jako 2-(tri-methylsilyl)-e thoxykarb ony1, 2,2,2-tr ichlore thoxykar-bonyl, 1,l-dimethyl-2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, (Cg-G^) aryl-(C^-Gg) alkoxykarbonyl, jako benzyloxy-karbonyl, 1- nebo 2-n ftylmethoxykarbonyl nebo 9-fluo-renylme thoxykarbonyl, 1-de soxyhexoketosy1 nebo l-desoxypentoketosyl, jako 1-desoxyfruktos-l-yl, l-desoxysorbos-l-yl nebo 1-de- - 39 / soxyr ibulos-l-yl, - hexosyl nsbo pentosyl, jako mannosyl, glukosy1 nebo galaktosyl, xyloeyl, ribosyl nsbo arabinosyl, - δ-desoxyhexosyl, jako rhamnosyl, fukoayl nebo deso-xyglukosyl, - aminocukrově zbytky, jako 2-araino-2-desoxyglukosyl, 2- acetaaiidQ-2-de soxyglukosyl, 2-amino-2-desoxygalak-tosyl nebo 2-acetamidQ-2-deaaxygalakt03yl, * laktosyl y* maltosyl, přičemž spojeně cukry mohou být v pyranosní nebo furanosni formě, - het jako 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-(N-oxidopyridyX| nebo 4~(N-oxldopyridyl), - het~karbonyl nebo het-aulfonyl, jako p i p e r i d i no-4-karbonyl, morfolino-4-karbonyl, pyrrolyl-2-karbonyl, pyridyl-3-karbonyl, chinolyl-2-karbonyl, 4-tere. bu-toxykarb onylamino-l-piperidylkarb onyl, 4-amino-l-piperidylkarbonyl, 4-terc. butoxykarbonylamino-l-piperidylsulfonyl, 4-amino-l-piperidylsulfonyl, - het-(C-j-Cg) alkyl, jako 2-pyridyl-(G-j-Cg) alkyl, 3- pyr idyl- (C-j-Cg) alkyl, 4-pyridyl-(C,) alkyl, - het-(C^-Cg) alkanoyl nebo het-ÍC^-Cg) alkylsulfonyl, jako Ž-pyridyl-CG^-Gg) alkanoyl, 3-pyridyl-(C.j-Cg)-alkanoyl, 4-pyridy 1-(C-j-Cg) alkanoyl, 2-pyridyl- - 40 (Ci«C6)alkylsulfony1, 3-pyridyl-(G^-Gg)alkylsulfony1, 4-pyridyl-(C.j-G£) alkylsulfonyl, - het-merkapto-CG-j-C^) alkylkarbonyl, jako 2-pyridyl- thioacetyl, heé přičemžVznačí pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrlmi-dyl, pyrrolidvl, piperidyl, morfolino, chinolyl nebo iaochinolyl, přičemž tento také může být substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo různými zbytky ze skupiny (C3-O4) alkyl, (Gi«G^) alkoxykarbonyl, (G-^-C^) alkoxy kar bony lamino, hydro-xy, amino, mono- nebo dl-íC^-G^) alkylaaiino 2 2-K* E a H nezávisle na sobě značí - vodík, - karboxyl, - methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, iaobutyl, sek. butyl , n-pentyl, n-hexyl, - cyklohexyl, - cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cykloheptylmethyl, - 4-methylcyklohexylmethyl, - 1-dekahydronaftylmethyl, 2-dekahydronaftyimethyl, bifenyl,. - feenzyl, - 2-fenylethyl, - 1-naftylmethyl, 2-naftylmethyl, - 2-methylbeazyl, 3-methylbenzyl, 4-meťnylbenzyl • 41 - 2,4,6-trim^thylbenzyl, - 4-terc. butylbenzyl, - 4-terc. butoxybenzyl, - 4-hydroxybenzyl, - 4-íaethoxybenzyl, - 2,4-dimethoxybenzyl, - 3 y 4-dihydroxybenzyl, - 3y4-dimethoxybfenzyl, - (ber.zd ioxol an-5-yl)&e thy 1 - 4-chlorbenzyl, - hydroxvmethyl, - 1-hydroxyethyl, - 4-pyridyl, - 4 - (N- ox idopyr Idy 1), - 2-pyridylraethyl, 3-pyridyltnethyl, 4-pyridylaethyl, - 2-(4-pyridyl)ethyl, - 2-1hienylme thyl, '3 - tli ie ny lme t hyl, - 2-(2-thienyl)ethyl, 2-(3-thienyl)ethyl, - indol-2-yl-aethyl, indol-3-yl-methyl, - (l-methyl-imidazol-4-yl)aethyl, - imidazol-4-yl-aethyl, ira i d a z o 1-1 -y 1 - aethy 1, - 2-thiazolylmethyl, - 3-pyrazomylmethyl, - 4-pyrimidylmethyl, - 2-benz o/b_7 th 1 enylme thy 1, 3-b'2 nz o/b_7th i e ny lme thyl, 42 - 2-furylmethyl, - 2-(méthylthio)ethyl,
3 ai0#- - 2-(methylaulfinyl)ethyl, - 2-(methylsulfonyl)ethyl, B3 , R3* , H4 , , Hó , B6^ značí vodík:, R-
a R nezávisle na sobě značí vodík,; hyiroxy nebo amino; R1 značí vodík, hydroxy nebo methyl. „8 „8 *
R a B nezávisle na sobě značí vodík nebo spolu s S popř· R" a atomy tyto nesoucími tvoří 1,2,3,4-tatrahydroisochinolin nebo 2-azabicyklooktanový skelet} R9 a R9* P P Jť nezávisle na sobě jsou definovány jako h popř. ít nebo značí - hydroxy, - acetoxy, - terč. butoxymethyl, - 3-quanidinopropyl, - karbamoylmethyl, karbamoylethyl, - karboxymethyl, karboxyethyl, - merkaptomethyl, - (1-merkapto-l-methyl)ethyl, - 43 - - aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, - N, N-d ime thy 1 amino, - N, N #~di~(benzyloxykarbonyl)-quanidino-propyl, - 2 -b enzyloxy kirbonyle thy1, benzyloxykarbonylmethyl, - terč· butylsuironylmethyl nebo - 4-benzylkarbonylaminobutyl 11 11X~ H a H nezávisle na sobě značí vodík, hydroxy nebo aoetoxyi přičemž v předchozích sloučeninách tohoto vynálezu může být jedna nebo několik: amid skupin (-GOZH-) hlavního řetězce nehroženo -CiLNR^- nebo -CH(OH)CH^-j R14 značí vodík nebo me thylj jakož i jejich fysiologieky snášenlivé sole.
Zcela zvláši výhodné jsou sloučeniny vzorce I va kterém «1 0 „I**
R a R nezávisle na sobě představují a^) - vodík, - karboxyl, / - alkylsulfonyf jeko methyl3ulfony^.» terč· butylsulfonyl, isopropvlsulfonyl nebo hexadecylsul-f onyl) - (C^-Cg) mono- nebo dihydroxyalkylsulfonyl, jako 2-hydroxyethyIsulfonyl nebo 2-hydroxypropylsulfonyl, 44 - mono-, dl- nebo trihydroxy-íC^-C^) alkyl, jako 1,2,3-1rihydroxypropyl, 1,2-dihydroxyethyl nebo hydroxymethyl, - (G.^-Gy) alkoxykarbonyl, jako raethoxykarbonyl, ethoxy-karbonyl, isobutoxykarbonyl nebo terč· butoxykarbonyl, - (G^-C^) alkanoyl, jako tetradekanoyl, - amino-(G^-Calkanoyl, jako 12-aminododekanoyl, - (CrC10) oryloxy-tCj-G^) alkylkarbonyl, jako 1- nebo 2-noftyloxyacetyl, - (Cg-C^) aryl-(C^-C^) alkoxykarbonyl, jako benzyloxy-karbonyl nebo 1- nebo 2-nařtylinethoxykarbonyl - (Gg-G^J aryl-ÍG^-C^) alkylkarbonyl, jako 1- nebo 2-naftylacetyl, - 9-fluorenylmethoxykarbonyl, • (G]-G^) alkanoyloxy-CC^-Cg) alkyl, jako acetoxymethyl, - 1,2-diaoetoxyethyl, - 1,2,3-triacetoxypropyl, - fenyl, - popřípadě halogenem, aminoekupΙηομ, (G^-C^) alkylem nebo methoxy substituovaný bsnzensulfonyl, jako ben.-zensulfonyl, 4-methylfenylsulfonyl, - popřípadě halogenem, sminoskupinou, (C^-C^)alkylem nebo methoxy substituovaný benzylsulfonyl, benzyl-sulfinyl nebo benzvlthio, jako 4-chlorbenzylsulfonyl, benzylsulfinyl nebo 4-ohlorbenzylthio, -» 45 - het t jako 2- nebo 4- pyridyl nebo 2«· nebo 4-(h-oxid O-pyridyl), - het-aulfonyl, jako4-terc. butoxykarhonylaňjin o-l-pi- peridylsulfonyl nabo 4-*anino-l»pÍpepidylf5ulf or?3rl, - het-(C^-C^) alkyleulfony1, jako 2~(4—pyridyl)-ethyi- sulfonyl, - het-(G^-G^) alkanoyl» jako 2-pyridylacetyl, 3-pyridyl- aoetyl, 4 neteře. butoxykarbonylamir.o-1-piper Ldyl-karbony!, 4-amlno-l-piperidylkarbonyl·· nebo 2-chi-nolylkarbonyl, - hét-ras.rkapto--{0^-C^) alkylkarbonyl, jako 2-pyrldyl-thioacetyl, přičemž het představuje. pyrroljrl, iiai-dazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrolidyl, chinolyl, isochinolyl, piperldyl nebo morřoltno, přičemž tento zbytek také mftže' být sub s ti tu· ovin jedním nebo dvěma zbytky ze ekupiny methyl, amino a (0^-0^) alkoxykarbony lamino, jako 2-amlnocyklo- - amino-(C^-Gg) cykloalkylkarbonyl, propylkarbonyl, 3-am inocyklobutylkarbonyl, 3-aai-nocyklopentylkarbonyl, 4-arainocyklohexyIk arbony1, (Gi~G&) alkanoyl, který je substituován hydroxy a araino popřípadě fenylem nebo eyklohexylem, jako 2-amino-l-hydroxy-4-me thyl-pentyl, ** popřípadě chráněný arainoaubstituováný fenyl- nebo cy- - 46 - klohexy 1-(0,-Cr) alkyl, jako 2-.aaiino-3-fenyl-propyl 1 v nebo N-terc. butoxykarbonyl~2-aaino-3~fenyl-propyl, - ataiao, - alkoxykarb ony lacino, - b^nzyloxykorbonylamino, - l«desoxyhexoketosyl nebo 1-desoxypentoketoayl, jako l-desoxyfruktoa-l-yl, l-desoxysorbos-l-yl nebo l-desoxyribulos-l-yl - ftexďsyl nebo pentosyl, jako saarwosyl, glukosyl. nebo l >lakt03yl, nebo xylosyl, ribosyl nebo arabinosyl, přičeš'; vázané' - ouka^aiohou být v pyraaosnl nebo furanoaaí forraé, 2 i#. , - Ά a tr ne závisle na sobě značí - vodík, methyl, etbyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sek. butyl, psntyl, hexyl, - cyklopentylraethyl, cyklohexylmethyl, - 4-,netoylcyklohexyluo thy 1, - benayl, - l-naftylmetbyl, 2-naftylmethyl, - ^-rsethylbenzyl, 3-aethylbanzyl, 4-aethylbenzyl, 2,4,6« triíKethylbenzyl, 4-terc. butylbenzyl, 4-ísethoxybenz.yl, 3,4-dihydrobenayl, k,4-diměthoxybenzyl, 3,4-dimethoxy-benzyl, 3,4~uetíiylen Uoxybensyl, - 2-pyridylmethyl, 3-pyridy lme thy1, 4-pyridylaethyl nebo 47 2-(4-pyridyl)e thyl, 47r,6 „6*· ,.,7 n Ά ao
a B
Iv) Xr značí vodík, H5 a V* nezávisle na sobě zn&Čí vodík nebo hydroxyj ,8 R a Rfc nezávisle na sobě jsou definovány jako na straně 42, <5*· řT a H> nezávisle na sobě jsou definovány jako B? popr. R^*"n.a straně 42, „11 11*- íi a iv nezávisle na sobě jsou definovány jako na straně 43, jakož i jejich fysiologieky snášenlivé sole. Bále jsou obzvláětě výhodně sloučeniny vzorce Ϊ ve kterém Y značí zbytek vzorce III, 1 značí 0 nebo 1, m značí i A* Á , D a D mají význam jako shora, n, n*'', o, b*', p a p** nezávisle na sobě značí 0 nebo 1, i., ώ , F, F , G a G nezávisle na sobě značí aminokyseli nu z řady Val, Lyo, Lya(Z), Phe, Chg, Ser, Asn, Gly, Ile, Ybg, Nva nebo Wpg, 1 i ,£» R a R nezávisle na sobě značí - vodík, 48 - - karboxyl, - methylsulfonyl, - terč. butylsulfonyl, - terč. butoxykarbonyl, - 2-hydroxyethylsulfonyl, - 1,2,3** tr ihyár oxypr opyl, - 1,2,3-triacetoxypropyl, - benzyloxykarb onyl, - 4-ae thylfenylsulf onyl, - 4-chlorben.3ylthio, - benzylsulíinyl, - 4-chlorběnzy 1su1fony1, - hexadecylsulfonyl, - 4-aio.ino-l-piper idyl-sulfonyl, - ií-terc. butoxykarbonyl-4-aiaino»l-piperidyl-sulfonyl, - 4 -arolno-1- pip er idyl-k orb onyl, - N-terc. butoxyk-arbon.yl-4-amino-l-pipcridyl-icarbonyl, - 2-amino-3-fenljy-propyl, - N-terc. butoxykarbonyl-2-a'ai.no-3-fenyl-,ropyl, - 2-,amino-l-hydroxy-4-methyl-pentyl, - desoxyfruktoa-l-yl, - mannofuranosyl, - 4-aminocyklohexylkorbonyl» - 2-chinolylkarbonyl, - 1 naftylacetyl, 49 * 1-naftyloxyacetyl, - 1- (4-pyr idyl) -6 thy lsulfonyl, - 12-aniinododekanoyl, - 4-(b-axidopyridyl), - 4-pyridyl, - tetradekanoyl, * 2-pyridyláce tyl, - 4-pyridylthio-acetyl, - Tenyl, - amino nebo terč. butoxykarbony 1 aninoi S" a R~ nezávisle na sobě značí - vodík, - 2-(4-pvridyl)ethyl, - iaopropyl, - isobutyl, - n-pentyl, - benzyl, - 3f4~methylendioxybenzyl, - 2,4-diraethoxybenzyl, - 4-terc. butylbenzyl - 2-fenylethyl nebo cyklohexylmethyl R- B- 3*- it fí 4 #r r
R
6 tfr u7 10 10 it , B . h a R značí vodík, R5 a R5 * nezávisle na sobě značí vodík nebo hydroxy, a * 50 * 50 Jb* R a 1Γ o qv značí vodík nebo spolu s R pop?·. R a atomy je nesoucími tvoří 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3,4-diyl-ový systém,
R 9
Sk OJf Λ nezávisle no sobě značí - vodík, - hydroxy, - acetoxy, - n-propyl, - isopropyl, - ieobutyl, - aainomethyl, - 4-aminobutyl,. - hydroxy&et hy1, - terč. butoxymetnyl, - aminoicarbonylmethyl, - 2-benzyloxykPrbonyl-ethyl, - 4-benzyloxykarbonylamino-butyl, - N,N°-di-(benzy1oxykarfcony1}-quanidino-propvl, - cyklohcxyl, - cyklohexylaethyl, - benzyi, - 2-fenyl-sthyl, - 4-hyd r o xy-ben zyl, - 4-metboxy-benzyl, - 51 - - 4-terc. butoxv-benzyl, - 1-naftylme thyl, - 2-thienylmethyl, - l-imidasolyl-methyl, - 3-indoly1-methyl, - 4-pyrAdylmethyl, - 4-(N-oxid.opyridyl)mathyl - 2-methylthio-ethyl, - 2-methylsulí‘onyl-ethyl, - terč. butylsulfonyl-methyl nebo - 2-karboxy1-ethyli BU a R11* nezávisle na sobě značí vodík, hydroxy nebo acetoxy, přičemž v předchozích sloučeninách jedna nebo nSkolik amid-skupin (-COMK-) hlavního řetězce ratlže být nahrazeno -CHgNH-nebo -GH(OH)GHá- i jakož i jejich fysiologicky snášenlivé sole.
Rovněž zcela výhodné je třeba jmenovat sloučeniny vzorce I ve které® 1-0, m = 1, η + o + ρ = 1 D a B**značí zbytek vzorce 71 popř. 71j*“ - 52 - - 52 -
a1* značí G^-G^) alxylsulfonyl, který popřípadě mňže být sub řady hydro- stituovaný až 3 stejnými nebo raznými zbytky xy, amino nebo karboxy,
R 2 a ;.,2 * nezávisle na sobě značí - vodík, - karboxyl, - methyl, ethyl, .isopropyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl» sek. butyl, pentyl, hexyl, - cyklohexyl, - cyklopentylmethyl, cyklohsxylmethy1, cyklohep tylmethy1, - 4-me tbylcykl ohe xy líce thyl, - 1-dekahydronaíty.!methyl, 2-dekahydronaftyliaethyl, - fonyl, - benzyl, - 2-fenylethyl, - 1-naftyl.T.s thy 1, 2 -naftylmo thy 1, - '2-ia8 thylbenzyl, 3-anethyIbanzyl, 4-methylbe.nzyl, - 2,4,6-trimsthylben3yl, - 4-terc. butylbenzyl, - 4- terč. butoxybonzyl, - 4- hydroxyban2yl, - 4-met.hoxybenzyl, - 2,4-dimethoxybenzyl,
53 - 3»4~«2.íhydroxyberi7,y), - 3»4 -d Ime thoxybenzyl, - (-feenzd i oxolan-4 -yl )metbvl, - 4-ehlorbenzyl, • hydroxymethyl, 1-hydrexyethyX, - 2-pyr idylaethyl, 3~pyridylmethyl, 4-pyr idylme thyl, 2-(4-pyridyl)ethyl, - 2-thienylmethyl, · 3-thienylmethyl, • 2-(2-thien,yl)ethyl, 2-(3-thienyl)ethyl, - indol-2-yl-rnethyl, indol-3-yl-methyl, • (1-me thyl-iaidazo.l-4-yl )m® thyl, - iftida2ol-4-yl-*:nethyl, imidazol-l-yl-methyl, - 2-thia2olyl®ethyl, - 3-pyrazolylmethyl, - 4-pyr iraldvlraethyl, • 2-benzo/b_7thienylftethyl, 3-benzo/b_7thienyl!aethyl, • 2-furylmetbyl, - 2-{methylth.io)ethyl, - 2- (methyl-sulfinyl )ethyl nebo 2« (methylsulfony1)ethyl; R3 . R3*, K4 , H4*", R6 t>6** r?ll - «11^ P6 » ik značí vodík,
R 5 r,J <Xr Lx. znač-í hy droxy, »9 * -J * Λ a r mají výzham jako R9 popř· fi^na straně 50/51 - 54 - jakož i sloučeniny vzorce I, ve kterém 110, m « 1, η + o + p 1 1,
í) i značí zbytek vzorce '/II popř. /XI íť ,α1· Λ značí hexosylový nebo pentoaylový zbytek popřípadě 1- & xyhexokatosyloOý nebo 1-deaoxypentoks losy!0// zbytek, k je definován jak dříve, ir a ií dX- značí vodík, (Oj·1 Cg) alkyl, (C^-Gj-rj) «ykloalkyl-(C,) alkyl nebo (ΰ6-0ΓΎ) aryI~(C.j-0j) alkyl, které aohou být substituované až 3 stejnými nebo různými zbytky z (0,-0,,) alkylu nebo (Cj-ΰ^) alkoxy, »3 a3^f· -.d t; i\ j £\ |AV 9 ««. značí vodík, ó·^ ,,11 κ ai1- iP a š'· značí hydroxy, 9 £ Xr ir a .v 1 O o Xr ®ají význam jako aJ popř· 'ď' na straně b /ynólez se déle týká způsobu -výroby sloučenin vzorce I, který spočívá v tom, Se ae fragment s koncovou karboxylo-vou skupinou nebo jeho reaktivní derivát kopuluje s vhodným ochraná dal· fragmentem s volnou -rainoskupinou, popěipadě k: Síeh funkčních a supin dočasně savéděná (ná) ochranná (é) poori* a sup m; oiotloí -v ·;- páde O"' Π0 V; rvou fypioloy i oky snáře-nl Ivou a ,h n £«.. * ΤΓ y-i ^ '><» -f- **/ Uj.OUCÍÍ •r.ln·'·· -/zorce (I) i? koncovou kurboxy1o VOU 3 kup i 11OU ST: y]í nu V.· S 1 », ·· -N i r»j_ £ .'· pí.’ c ά-β dující vzorec; h - OH (GUI) D - 1 — OH (1-X) TJ ^ F - OH (X) i) mm G - OH (XI) Ta ^ 1 — F — Jíl (XII) T> __ & - 0 - OH (Fill) r\ 1/ *· v - G 0 H t x ; ' V·’··' i 0 - V: ^ - G *·* 0;,i \ A i- -í ) Fotil plu tí oro analogy, hv sou zó Γδ/asnaíená zbytky. Fragurnty slouče ηlny vzorea (I) s koncovou aeiinosfcu- plnou mojí nap kíklad následující vzorec: u — 2< - H (τη H - O - X a» X o «· Γί (λ/Ι) h P - C «1» r, *-V *** (XI la) •i - .G,· * V i,.· - . k & · ri (X/lb) L' **· v.? T L·- - ,, k \ 7 *· H (XVIT ) ή — Ό' ~ A «» 0-^1 H (XVIIa) £ *» £ - O a» - *-ri «tm ri K (X/IIb) F - G « Z — , *-G - ,.,*T #· £ - H (XVIII) 56 Přičemž Z představuje zbytek vzorce (XIX) 56
'6 (XIX) R2 - C - C - (ϊ).
Ir R
k5*1 K3* I 1 o(G) - c - r ^ i i '6*- -N V případě nesymetrická cílová molekuly, mohou se použít taká jiné fragmenty mimo těch vzorců XV až XVIII, které eventuelně jsou chráněné na jedné koncové aminoskupině.
Metody, které jsou vhodné k výrobě amidové vazby se popisují např. v Houben-weyl, Methoden der organischen Che* inie, sv· 15/2} Bodanszky et al., Peptide Synthesis. 2 vi|d* v/iley a Sons, New York 1976) nebo Gross, Beienhofer, The Peptides: Analysis, synthesis, biology (Academie Press, New York 1979). Výhodně se používají následující metody:
Methoda s M-hy i i oxy sukcinimidsm, 1-hydroxybenzotriazol nebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydr®-l,2,3-* benzotriazin jako alkoholická komponenty, kopulace, s^karbc-diimidem jako dicyklohexylkarbodiimidem (DGQ) nebo s anhy-dridem kyseliny n-propanfoafonová (PPA) a směsná anhydrido-vá metoda s pivnloylchloridem nebo ethylesterem nebo lsobu-tylesterem kyseliny chlorcmravenčí, nebo kopiilaées vými reagencíemi, jako benzotriazčl-l-yl-oxy-tris-(dimethyl-amino-fosfoniumhexařluorfosfáf®(dOP) nebo uroniovými reagen-
ciemi, jako 2- (Li-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3-tetramothyl-uronlumtetrailuorbaratem (u-JTU) . •Fragmenty vzorce (Vlil) popř. (7IH*j pokud spadají pod a) vzorce (>/) popř·. (7=*) se eynthetisují poule obecných me-thod výroby aminokyselin
b) vzorce (71) popř. (/I*) se synthetisují například vycházením z příslušných aminokyselin, přičemž jejich chiralit-ní centrum zůstává zachováno. Diazotace při -20 °C až pO °J ve zřečených minerálních kyselinách vede k pó-bromkarbo-xylovým kyselinám nebo přes kyseliny mléčné ke kyselinám ,pC -1rií‘luorme tasnsulfonyXoxykarboxy 1 o vým, které se mohou ne— chát reagovat s nukleofilem nesoucím a popř. R ,nebo se vyrobí např· při vycházení z esterů kyseliny malonové, jejichž alkylace po kytu je mono- nebo d isubatitu-ováná estery kyseliny malonové, které se po zmýdelnění deka r boxy lácí převedou v žádané deriváty. c) vzorce ('/II) popř. (7Il·*) se synthetisují vycházením z příslušných ^-aminokyselin, přičemž jejich chiralitní centrum zůstává zachováno, hiazotáce při -20 °C až 50 3C ve zředěných minerálních kyselinách vede k mléčným kyselinám, které se nechají reagovat 3 elektrofilem nesoucím R* popř. á .
Fragmenty vzorců (IX), (X), (XI), (XII) a (XIII), (XI7) a (XI7a) se eynthetisují obecnými, známými methodarai k výrobě aminokyselin, a peptidu.
Fragmenty vzorce (XV) se vyrábí vycházeje z opticky aktivních 'X-amínokyselin nebo cukrů popf· jejich derivátů. K výrobě fragmentů s m=l, 1=0, R® = E^*= OH a R6 = E°*= H se například aminokyseliny známým způsobem převedou v Nechráněně aldehydy aminokyselin (D. Gaatro et al. Syrvthessis 1963, 676) a redukčně vhodnými kovy, solemi kovů nebo také elektrochemicky se převedou na N-chránŠné diaminodioly. K tomu se např- N-chráněné aldehydy rozpustí např. v tetrahy-drofuranu a při -30 °0 až 60 °0, výhodně -10 °G až 30 °G se přidáním roztoku samarium-(Ilj-jodidu v tetrahydrofuranu převedou v N-chráněné diaminodiolové sloučeniny.
Odítčpění ochranných skupin poskytuje sloučeniny vzorce (X/). Obdrží se směsi diastereomerů vzhledem k centrům nesoucím OH, které se o sobě známým způsobem, například frak— cionovanou krystulisací a/nebo chromatograřií dělí. Při synthese z cukru (derivátů) zůstávají chiralitní centra výchozího materiálu zachována nebo se invertují. Skupiny OH, které mají zůstat zachovány, se vhodným způsobem chrání, ostatní »e reakcí s např. chloridem kyseliny sulfo-nová nebo podle lUtsunobu (bytíthesis (1981),.1-28) aktivují a mohou se vyměnit nukleofily. žádaná produkty zde vznikají ve stereochemicky jednotné formě. /ycházeje např. z D-mannitu chrání se hydroxyskupiny oolyolu v poloze 3 a 4 působením acetonu/kyseliny sírové a pak volnou kyselinou octovou jako acetonit. Reakcí obou kon— 59 cových skupin OH a chloridem kyseliny p-toluenssulfonové/py- rídinem a působením uhličitanu draselného vomethanolu obdr- - -V· - ží se 1,2K-3R,6-d.iapoxy-3,4-0~isopropyliderK5R,4R-diol (Y.
Le Merrer et al., Tetrahedron Lett. 26, (1985) 319-322). Působení diepoxidu s kupratenem např. v tetr*ahydrofuranu vede k otevření epoxidu a zavedení substltuentů do polohy 1 a 6. Po aktivaci hydroxyskupin v poloze 2 a 5 reakcí s např. chl^idein kyseliny sulřonové se obě vymění reakcí a azidea* Redukcí obou azidových skupin např. katalytickou hydrogenací a odštěpením acetonidové ochranné skupiny HG1/methanolem vznikájí sloučeniny zbytku (XV).
Fragmenty vzorce (XV) s a=l, 1=1 a Y = zbytek vzorce III se získají tím, že se 3-chráněné aldyhydy aainokypělinQr (s.o*) za redukčních podmínek (např. NaBH^Cíí) nechají reagovat s vhodný® aminem. Při tom se aldehydy rozpustí např. v methanolu a nechájí se reagovat např* s amoniumaoetátem a např. natriumkyanoborhydrideni jako redukčním prostředkem. .Následné odštěpení ochranných skupin dává žádaný stavební kámen.
Fragmenty vzorce XV s m=0, 1=0, Jr = OH, R = H ae získají tím způsobem, že se vhodné nitrosloučeniny deprotonují s basemi jako např. tetramethylquanidineas a adujl ae na β» chráněné aldehydy aminokyselin (s.o.) Redukce nitroskupiny např. fianeyovýra niklem a odštěpení ochranných skupin dává sloučeniny vzorce (XV) jako diastereomary, které se dělí
jak popsáno výše.
Fragmenty vzorci XVI, XVLa, X/Ib, XVII, X/Ila, X/lIb a Χ'/ΙΙΙ se syntaetisují obecně známými aaethodaiai k výrobě aminokyselin a peptidů.
Ve sloučeninách vzorce I může být jedna nebo několik amidskupin nahraženo —01 ^WE14-, -0fl2S-, -OífgO-, 00¾, -0¾¾., -0H=0K- (cis í \ trans), -00GH2-, -0H(9H)CE2-t -(CH2S0-, -oh2so2-, -coc )-, -P(0) (0ftl5)CK2-, -P (0)(0215 nebo -KH-C9-.
Psptidové analogy tohoto dráhu se mohou vyrobit známými způsoby, které se mohou např. převzít z literaturyí a.F. Spátola "Ohemistry and Biocheasistry ot amino Acids Pepti-des and Proteine" .1983 (d.'Veinetein et al. eds.) Marcel Dek&er, hew York, s. 257 (Heviewartikel); J.S· Morley, Trende dharm. 3ci. (1980) s. 463-468 (neviewarti-kel)i D. Hudson et al., Int* J. Pept. Prot. Pes. (1979), 14, 177-185 -08LCH\)j Α.Γ. opatola et al., Life
Sci. (1986), 3δ, 1243-1249 (-OH,-S-)j :vl.M. rfann, J. Chem. noc. Per kin, Trans. I (1982) 307*314 (-0H=0;1-, cis a trans)} J.ť-. hhitesell et al., Chirality 1, (1989) 89-93 (-0it*0B- trans); u.G. Almquist et al., J. Med. Chem. (1960), 23, 1392-1396 (-000¾.) í 0. Jennigs-Vvhite et al., Tetrahedron Latt. (1962) 23, 2533 (-000¾..); — 61 — M. Szelke. et al., EP-A-45665 (1982), CA; 97'· 39405 (-CiUOHJCíi,-) li,W* Holladay et al., Tetrahedron Lett. (1983) 24, 4401-4404 (-CH(0ií)CH2-)* 7. J. Hrubý, Life Se i. (1962), 'ji. 189-199 (-CH^—S-);, li.E. Jacobsea, ř.A# Barlett, J*Am* Cheia. Soc. (1981) 103, 654-057 (-P(O)(OS)KH-). Předoperace a pooperace potřebná k výrobě sloučenin vzorce I, jako zavedení a odštěpení ochranných skupin jsou z literatury známá a jsou popsané například v T.vV. Greene "Protective Groups in drganic -yntheai®** (John wiley a Sons, řfew York, 1961)* Sole sloučenin vzorce I se soletvornýai skupinami se vyrábějí o sobě znáním způsobem, tím že se například sloučenina vzorce I s basiekou skupinou nechá reagovat se stachioraetrickým množstvím vhodné kyseliny nebo sloučeniny vzorce I s kyselou skupinou ea nechají reagovat se stechiometriovým množstvím vhodná base. Směsi stereoisQ-merů, zejména směsi diastereomerů, které popřípadě při syn-these sloučenin vzorce I vzniknou, mohou se o sobě známým způsobem frakcionovanou krystalieací nebo chromatograficky dělit.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I mají vlastnosti omezující enzymy. Zejména brzdí účinek retrovirálních aspar-tylproteas jako účinek ΗΪ7 proteasy. Jejich účinek inhibi-tující enzymy, který leží v millimolórním až subnanomolér-ním rozsahu, může být stanoven následovně.
HIV
Princip testu:
Jako substrát proteazyVsloužil dosud mezi jinými heptapep-tid: H-Ser-Phe-Asn-Phe-Pro-Gln-Ile-Qtf (P.L. Darke et al·, Oiophys. Hes. Commun. 156 (19B8) 297-303). ťroteasa HIV Štěpí substrát při tom mezi druhým Phe a Pro. Překvapivě bylo nyní nalezeno, Se substituce prolinu 5-oxaprolinem v této sequenci vede k substrátu, který se proteazou HIV může podstatně rychleji Štěpit a tím dovoluje rychlejší analysu a menší., potřebou enzymu.
Obecný předpis pro vytestování inhibitorů proteaz KIVí a) Výroba roztoku substrátu: V 1 ml puřru &íG’SE15 se rozpustí 2 ag H-Ser-Phe-Aan-Phe-Opr-Gln-Ile-OH (H-Opr-Ori * 5-oxaprolin) ( event. použití ultrazvuku) a potom se filtruje pxes sterilní filtr (0,45^un) b) Výroba roztoku inhibitoru:
Na ml roztoku ar naváží 2,5 násobné množství žádané molarity inhibitoru a rozpustí se DM30 (10 % konečného objemu). Zředí se pufrem MGIí-15 až na konečný objem a filtruje se přes sterilní filtr (0,45jam). c) Výroba roztoku proteazy: 5 pl roztoku proteazy HIV se podle potřeby zředí pufrem d) Provedení testu:
Pipetuje se 10 yul roztoku substrátu do zkumavek (16x100) se šroubovacím uzávěrem. Ke slepemu pokusu ©e pipetuje 10 63 pufru MGT£15i který obsahuje 10 % BMSO. Do ostatních zkumavek se dá po 10 ^ul roztoku inhibitoru. Inkubuje se 5 až 10 minut při 37 °C a potom se ke každému vzorku dá 5yul roztoku proteézy. Po 2 hodinách reakce při 37 °G se z každého vzorku odpipetuje 10 nebo 20 jal (podle citlivosti přístroje HPLC), plní se do mikrovial a zředí 120yul prostředku HPLC. e) Podmínky pro analysu HPLG:
Systém rozpouštědla 80 % 0,1 M kyseliny řosfo reřné pH 2,5 20 % (w/w) aceton!trilu
Sloupec: Merck ®LICHKQSOúB RP18 (5yum) 250x4 lok : 1 ml/min Teplota sloupce : 42 °G
Detektorové parametry: 215 nm, 0,08 AUF, 18,2 °G
Doba analysy: 11 minut
Doba retence subatrátu: 8,1 minut
Doba retence ří-terrainálního tetrapeptidu: 3,9 minut f) Potřebná rozpouštědla: 1) Pufr MGTL15: 20 mM kyseliny morřolinoethansulřonové (ME3) 15 % (WV) glycerinu 0,1 é (v/v) tritonu X 100 5 mM LDTA 0,5 M NaCl 1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu (PMSF) 2) Pufr MSTE25
Složení podobné jako u ISjTE15-pufru s následující odchylkou; 25 % (w/v) glycerinu, navíc 1 mi dlthiothreit (Df$)
Do žrlemaayerovy baňky se naváží MkS, iiDTÁ, NaOl, DTT a FMSF, rozpustí se v malém množství vody a pH se upraví na 6. Do měrné baňky se naváži odpovídájící,množství glycerinu a k tomu se pipetuje @Triton X 100. /odný roztok se převede do měrné baňky a doplní se vodou.
3) Kozpouětědlo HPLC Z kyseliny ortho fosforečná se připraví 0,1 ?d roztok (kyselina ortho fosforečná FLUKA puriss. p.a.) a tento roztok se upraví na přesně pH 2,5* Určí se hmotnost roztoku a přiváži se odpovídající množství acetonitrilu (odtáhl).
Dobře se promíchá a asi 5 minut heliem 5#0 odplynuje. g) Vyhodnocení:
Za podmínek zde zvolených se heptapeptidy děli od N-terminálníeh tetrapeptidů vznikajících při enzymatickém Štěpení. .Procentický obsah maxima tetrapeptidů ve vztahu k sumě tetrapeptid + heptapeptid odpovídá štěpící skupině. Následující hodnoty IG^ udávají, při které koncentraci in-hibituru je Štěpící skupina půlena. - 65 - Přiklad δ
Přiklad δ. IC >0 Příklad δ. IC 50 1 10 nM 18 1,2 nM 5 3,6 jiM 19 0,7 nM 6 8,8 nM 21 220 m 7 18 nM 25 18 jM 8 30 jM 26 3 jM 10 17 nM 30 30 nM 11 0,8 nM 33 20 jM 13 1.3 ώχΛ 39 1,3 nM 14 1,0 nM 40 13 nM 15 400 nM 43 1,0 nM 16 0,85 nM 45 1.5 jM 17 0,85 nM 48 80 jM 49 1.2 nM 104 24 nM 50 45 nM 105 19 m 51 0,8 nM 106 85 nM 52 3,2 nM 10? 8,5 nM 53 4,0 nM 108 260 nM 54 260 níá 109 5,0 nM 55 1.3 nM 110 1,0 nM 58 49 nM 113 40 nM 59 47 nM 115 2,2 jM 61 400 nM 116 1,7 nM 63 6,5 nM 117 19 nM 65 1,8 nM 118 1,2 nM
72 30 nM 74 1,7 nM 75 19 nM 76 0,2' 9 nM 77 9,2 nM 76 1,8 nM 80 28 nM 82 9 nM 83 10 n&í 64 110 mM 8*) 1,9 nM 86 2,2 nM 67 1,6 nM 88 1 jM. 89 1,8 nM 90 2,2 nM 91 1,3 nM 93 22 nM 94 6,5 nM 95 360 nM 97 36 nM 98 1 jM 99 15 nM 100 400 nM 101 1,4 nM 102 38 nM
119 10 yUM 120 2,0 nM 121 22 nM 123 32 nM 124 11 nM 125 0,75 nM 127 46 nM 131 40 JUM 132 20 yUM 142 140 nM 143 2,2 ni 145 95 nM 146 100 nM 148 36 nM 149 360 nM 150 95 nM 151 4 nM 152 1 nM 154 1 nM 155 10 nM' 156 30 nM Cílový peptid m vybuduje s peptidickýra synthe3nírn modelem 430 A fy. Applied 3iosysteua za použití aethody moo na p-benzyloxybenzylalkoholické pryskyřici esterifiko-vaná Fmoc.Ile-OH fy. Hovabiochem (asi 0,? amol/g pryskyřice). Použije se 1 g pryskyřice a synthesa se provede pomocí synthesního programu modifikovaného pro Fmoc-aethodu.
Použijí se následující deriváty aainokyaelin: Faoc-Gln-Ori, Fmoc-Opr-OH, Pmoc-Phe-JObt, Fmoc-Asn-DH a fraoc-Ser(t3u)-10bt. s.ynthese Fmoc-Opr-OH se synthetieu je H- 0pr-0t3u methodou /asella et al. (i.C.o. Cheau Cosmu 1981, 97-9B) a v dioxonu/vodě yl;l), v přítomnosti KanCJ1 se nechá reagovat s fmoc-OSu. následným Štěpením terč. butylee-teru kyselinou trifluoroctovou se získá Fmoc-Opr-OH. i)o navážky syntheuní smési se naváží 1 ·utaol derivátu aminokyseliny e volnými kar boxy lov,-.mi skupinami soolu s 0,95 tamol HOJbt. Předaktivace těchto aminokyselin se provede přímo v navážce rozpuštěním 4 ml O.vLF a přidáním 2 mi 0,55 mo-lárního roztoku diiaopropylkarbod iimidu v DHEP. ri00bt-e stery' 4. ostáních aminokyselin se rozpustí v o ml liiF a potom rovněž jako aminokyseliny předaktivované in sítu se kopulují s pryskyřicí odblokovanou v Dii? 20 i piperidinu. Ho ukončení syntfcesy se peptid za současného odstranění ochranných sxu-oin postranního řetězce kyselinou trifluoroctovou za použití thioanisoiu a ethandiolu jako pří jeamů kationtčt odštěpí od pryskyřice. Zbytek získaný po odtažení kyseliny trifluoroe-tové se několikrát digeruje a odstředí. zbytek se na alkyl ováném dextrangelu ehromatografuje 10¾ kyselinou octovou, frakce obsahující čistý peptid se spojí a vymrazením se suší.
Hmotové spektrum (PAB): 854
Analysa aminokyseliny Asp: 0,98; Ser: 0,80; Olu: 1,00;
Ile: 1,05; Phe: 2,10; NH3: 1,76. Vynález se taká týká použití sloučenin vzorce I jako léčiv a farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují. Výhodné je použití u savců, zejména u lidí.
Farmaceutické přípravky obsahují účinná množství účinné látky vzorce 1 s farmaceuticky použitelnou anorganickou nebo organickou nosnou látkou. Použití může být intranasal-ní, intravenosní, eubkutanní nebo perorální. Dávkování závisí na druhu teplokrevných, na tělesné hmotnosti, věku a na způsobu aplikace.
Farmaceutická přípravky podle předloženého vynálezu se připravují o sobě známými postupy rozpouštěním, mícháním, granulováním nebo dražováním, íro orální formy použití se aktivní sloučeniny smísí s obvyklými přídavnými látkami jako nosnými látkami, stabi-lisatory nebo inertními zřekovacími prostředky a obvyklými methodami se upraví do vhodných podávačích forem, jako tablet, dražé, násuvnýeh kapslí, vodných, alkoholických nebo 0 -, olejových euspensí nebo vodných, alkoholických nebo olejových roztoků. Jako inertní nosiče se mohou používat např. dummi arabicum, magnesie, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosa, stearylfumarat horečnatý nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom se příprava může orovádět bu3 jako suchý granulát nebo vlhký granulát. i nebo rozpouštědla,
Jako olejová nosné látkyKpčieházejí v dvahu například rostlinné nebo zvířecí oleje, jako slunečnicový olej a rybí tuk.
Pro subkutanní nebo intravenosní aplikaci se aktivní sloučeniny nebo jejich fysiologicky snáSenlivé sole, popřípadě se substancemi pro to obvyklými jako solubilisatory, emulgótory nebo dalšími pomocnými látkami převedou do roztoku, euspensí nebo emulsí. Jako rozpouštědla přicházejí například v úvahu voda, řysiologicke roztoky kuchyňské sole nebo alkoholy, například ethanol, propandiol nebo glycerin, mimo to také roztoky cukrů jako roztok glukosy nebo mannitujnebo také směs různých jmenovaných rozpouštědel·
Rovněž je možné nasazení injekčních retardačních přípravků. Jako formy léčiv se mohou používat například olejové suspenae krystalů, mikrokapsle,f-ySínkynebo implantáty, přičemž poslední mohou být z polymerů se snášenlivou tkáni, zejména bioodbouratelných polymerů, jako např. na bázi ko-polymerů kyseliny polymléčné a polyglykolové nebo humanal-buminu.
Seznam používaných zkratek: - 70 - - 70 - Chg Boa ů DG . ri-t ř"t yvw ÍXJiá D.'á4P DsH> O kDAC F AB iiOBt v. vak m
um spg ES .i PF t · 31· S t· t· t cyklohexylglycyl terč. butylexyk&rbosyl dublet chromáto&rafie na tenké vrotvě d i eyklohexylkurbedi imid d i chl or.se than á ím thylíora sald 4-d lae thylaminopyr idin <3.1¾¾ thylaulfox íá i~ ii-dl-ae thyla® lno-pr opyl) -3- et ny1-karbod i ixaid nydrocSilorid eth.ylacetát 1 atom boabardment ~ ionizace rychlými atomy býci roxybe nzo trlazol ve vakuu aultiplet molekulový pík N-ethylmorfolin necpe nty 1.' lycyl hmotová spektrum anhydrid kyseliny n-propylřosf.snová teplota místnosti single! tep Lota tání triplet - 71 - 71 terč* butylglyoyl 2-(lE-bensotriazol-l-yl)-1,1, i,3-tetrámethyluro- niu® tstrafluorborat tetrahydrofuran 2-thienylalanyl be nzy1osykurbonyl
Tbg T3TU
THF Tíiia Z
Ostatní, pro aminokyseliny používané skrutky odpovídají tří písmenovému kódu v chemii peptidů ( jak je např. popsán / lur. J. 3lochem. 13b» (1984), 9-37). Pokud není vysloveně uvedeno jinak, jedná se vždy o aminokyselinu konfigurace L. Dále uvedeni příklady slouží k vysvětlení vynálezu, aniž by jej omezovaly. Příklad 1 í*, N #-3is~ {tc rc. bu taxy kar honyl-I/-£ enylalany l-L-valyl) -2o, 5b-dia:»ino-l, ó-dif enyi-hexan-3H,4K~dioi 100 mg 0,0 #”BÍ8-(ii~yal;yl)-2o,^7di&mino-l,6-dIřenyl-he3ían- buto- 3M,4H-diol-dihydroc'’';loriílu ae spolu se 111 aig 3-terč xykar bony1*L-fcaylalanibu, 0,5? »1 a 60 mg H03t rozpustí v 1,5 ml DMP. Po p?ld4ní ag 30AC při 0 °C se déle .míchá 1 h při O °0, potom přes noc při t.m* liozpouétšdl© se v.vak· odstředí, zbytek se vyjme· do M a extrahuje se nasyceným roz vodou. Organické fáze ee úbytek se překrystaluje tokem KiiOOy 10» roztokem a susí bezvodým a zahustí se. 2e ssněci ethanol-voda* 72 - Výtěžek ja 92 ag. H3 (FAB) : 993 Í;1 *«>+ , 975, 693, 793 MB (270 SSHz, 0M3 0<d6> ): 0 ,72 (d, 6Hz, 6H) ’·, 0,75 (d, 6H 6H); ; 1,29 (s* iea )i 1,36 (m, 2H)i 2,60-2,96 (m, 8d); 3,30 (m, 2n)i 4,17 (m, 2H)j 4 ,45 Ta, 2H)i 4,68 (m, 2H)í 7 ,03 (d 9Hz, , 2H) i 7, )5-7,: 30 (m, 22;!) í 7,53 (d, 9Hz, 2H). i Příklad 2 N, N*-BIs- ( B-vály1)-23,53-diamino-l, 6-d ix e nyl-he xan-3ft, 4 R- diol-dihydrochlorid 220 mg '-Bis-(terč. but oxykarbonyl-.O-valyl)-2fí, 53-diami-no-l,6-diřenyl-3,4,Q-isopropyliGen-hexan-3R»4R-diolu v 10 ml asi 3 N roztoku HCl se při t.m. 1 h míchá v dioxan/methanoiu .1/1« V& vakuu se odstraní prchavé součásti ros toku a suší se ve vysokém vakuu. Substance se bez dalšího čištění použije v dalším stupni. Výtěžek: 184 mg HS (FAB) í 499 (M+H)+ , 481, 463 Příklad 2a i!,IW3ÍS- (terč. butoxykarbonyl-l-valyl )-2S, 5S-dXamino-l, 6-difenyl-3 ,4-0- tsopropyliden-hexan-3fi,4B-díoi 136 mg 23,5S-Diaraino-l,6-d.ifenyl-3,4-0-isopropyliden-hexan-3R,4R-diolu se s 0,54 í&M a 260 mg N-terc. butoxykarbony 1-•L-valinu rozpustí ve 2 ®1 suchého BA. Při -10 °C se přidá 0,37 ml 50¾ rozteku APF v BA. Míchá se 1 h při 0 °G, potom přes noc při t.m· Roztok se zředí BA, extrahuje se nasyceným roztokem NaHOO^ 10% roztokem KHSO^ a vodou. Organické fáze ee suší bezvodýa MgOO^, zahustí se a zbytek se 215tí chromátografií ns. sillkagelu (diehloraethaa/methamol 97/3). Výtěžek: 230 mg
Hs (FAB) ; 739 (?^+H)+ , 661, 639, 569, 539 Příklad 2b 25,5S-0íamino—1,6-difenyl-3,4-0-isopropyliden-hexan-3R,4R-diol 2,3 g 23,5S-Diazidt»-l,ó-difenyl-l,6-0-Í80propyliden-hex:an-3R,4R~diolu se rozpustí v 50 ml metharxolu a 2 h se za normálního tlaku hyelrogenuje asi 0,2 g paladia na uhlí (10%). Katalysator se odfiltruj®, po zahuštění roztoku se zbytek na silikagelu chromatografuje (d iciilormethan/methanol 99/1). Výtěžek; 1,33 g HS (PAB) : 341 <M+H)+ NMR -(270 MHz; DWů<Oe> ); 1,29 (m, 4H); 1,37 (s, 6H)| 2,71 (dd, 12Hz, 5Hz, 2H)j 2,67 (m, 2H); 3,32 <sa, 2ti); 3,95 (s, 2H)i 7,12-7,33 (τα, 10H) Příklad 2c 23,53-Diazido-1,ό-d ifenyl-3,4-0-isopropyliden-hexan-33,4R-diol 8,5 g 2H,3R-D1- (4-nitrofenylsulfonyloxy)-l,6-dife«yl-3,4-0- isopropyiiden-hexan-33,43-.3iolu ee rozoustí v 300 ml DHF a a asi 9,2 g a 6,3 g 18-Hrone-6 se 4 h zahřívá na 50 °C. Rozpouštědlo se ve vakuu převážně odstředí, zbytek se
vyjme do etheru a extrahuje se vodným roztokem WaHOO^· Po promytí vodou se uuší a zahustí, iibytok se ohromatografujs na ailikagelu {toluea/n-heptan 2/5 až 2/3)·
Jako výtěžek se získá 2,37 g. (,2 /0 Luis, ιλίοΟ v,* ). 1,46 (s, 6.i) f 2,92-3,12 (m, 4H)í v 3,74 (dá, IQiíz, 5Hz, 2H); 4,15 (a, 2H)j 7,21-7,39 (m, 10 H) Příklad 2d 2H,5R-Pi-(4-nitrofenyl3Ulřonyloxy)-l,6-difenyl“3,4-Q-iso-pr opyliaen-he xan-33,43-diol 5,6 g 2R,5Κ-Όihvdroxy-l,6-difenyl-3,4-0-isopropyliden-he jcaja-3B,4P-dlolu se spolu s 7,9 g 0ΜΛΡ rozpustí ve 300 ml chloroformu. Při t.m. ae přidá 14,5 g p-nitrobenzehaulf onylchloridu a míchá se 3 h při 50 °C. Přidá se methylenehlorid a extrahuje se roztok roztokem hydrouhliSitanu, KH30^ a NaCl.
Po supení organické fáze se zahustí* Výtěžek : 11,8 g HS (FA3) : 713 (M)* , 697, 510 MR (270 MHz, 1M3Q <DA> ): 1,42 (a, 6li); 2,87 <dd, IpHz), 9Hz, 211); 3,11 (dá, 15Hz, 3Hz, 2H); 4,41 (a, 2H); 5,07 (dm, 9Hz, 2H)J 6,95-7,11 (m, 10H)j 7,73 (d, 9Hz, 4H)i 8,18 (d, 9Hz, 4H) Příklad 2e 2R, 5il-Oihydroxy-l,6-dif enyl-3,4-0- isopropyl iden-3R»4K-diol Fod argonem se 1,12 g l,2ii-3fi,6-diepoxy-3,4*-0-isopropylÍden-3H-4R-diolu (Y. Le Merrer, A. Dureault, C. Gravier, O. Languin 73 - a J.O· Depezay letraheiron Lett., 25 (1985), 319-322) oři • 73 °J dé k roztoku 36 ,mol (O^H^J^CuLi ψ 60 ml suchého etheru. Jhladicí lázeň se od. trani a za míchání se nechá zahřát na t.m. Ke směsi ee přidá 250 ml a 3X s@ extrahu-je směsí 253 amoniaku a chloridu amonného. 1A- fáze se pro-my .je roztokem HaCl, auří se a zahustí. Zbytek se δ Lati přes silikagel (dichlormethan/£A 97/3 aš 90/10). •Jako výtěžek se získá 1,86 g. KS (FAB) : 343 Ci+ilf , 327, 265, 26?
Nim (<:70 MHz, DM80 <Dg> ): 1,39 (s, 6H>j 2,58 (dd, 13Hz, 9Hz, 2b), 3,43 (dft, 13ríz, 3Hz, 2H)} 3,6c (ra,· 2:i), 3,83 (m, 2H)j 5,05 (d, 6Hz, 8H)j 7,14-7,32 (m, 10H) Příklady 3-5 3) N,N'-8is~(terč. butoxykarbonyl)-2S,5S-dIamino-1,6-dife-nyl-hexan-3i<,4H-diol ' 4) N,h'-Bis-(terc. butoxykarbonyl)-2S,5S-dia®ino-l,6-dife- nyl-hc xan-jS,48-diol 5) ixf N '-3 ia- (terč. butoxykarb ony 1)-28,58-ilam ino-1,6-dife-ry1-he xan-3 R,4S-d iol V 500 ml suchého THF se rozpustí 17 g terč. butoxvkarbony 1-D-fenylalaninalu a pod argonem se ochladí na O °C. Po asi 20 min se přidá 1 1 0,1 molárního roztoku 8ml2 v £Hř a míchá ae 30 min při t.sn. 0,1 N vadnou H01 se okyselí na pH 1-2. iředí s© 8a, organická fáze se oddělí a tato se extrahuje 0,1 N HC1, 2x roztokem a vo^ou· suěení
Mg30^ oe zahuc-tí a chro&atografuje přes aillkagel (HA/pe-trolether 1/2).
Frakce která obsahuje 3d,4iť-.iaoaer se překrystaluje z etha-nolu/voly. £ frakce, která obsahuje 33,43- a 3R,43-isomer, se může 33,43-isomer získat krystalisací z dichloraethan/isopropyl-ether/heptánu. Matečný louh ae k dosažení 3H,4S-isoíneríS ehro-raatografuje na sllikagelu AP18 (aeetonltril/voda 4/6). Výtěžky : 1,61 g 3R,4H-iso*aeru 1,00 g 33,4S-ísameru 0,71 g 3R,4S-iuoaeru Hodnoty iif : síikagel, Sá/he.xan 1/2 0,18 3'fi,4fí-Í8omer 0,41 33 ,4S-isomer 0,30 3H ,43·isomer H-á (FA0) i 501 CŠ+H)*, 401, 345, 327, 301 3'·',45- isomer >01 <íí+íí)+, 401, 345, 327, 301 3^,43- .isomer 501 (?4+H)* 401, 345, 327 3R,43-isomer 1H»3 im (270 . iHz, 0030 <V)! 3«,4H-liocner 33,4S-isomer 3H»43-isomer N-H 6,15; (d, 2H) 6,60 (d, 2H) 6*31 (d, 1H) 0-H 4,43 (a, 2íl) 4,57 (d, 7Hz,2H) 6>2& (d, 1H) 4 »62 (d,4Hz,lH) H3, H4 4,12 (m, 2H) 3,71 (a, Zlí) 4»94 (d,6Hz,lH) ,3,91-4,12 (a, 2H) 77 - lř, Η5 3,24 (m, 2H) 3,42 (m, 2H) 3,27-3,46(©,2tí) CH2 2,54-2,80 (a,2tí) 3,34 (dá, 14Hz, 2,62-2,83(m,2H) 4Hz, ltí) 2,63 (63, 14Hz,
Stíz, 1tí) C(GH3)^ 1,30 (s, 18tí) 1,30 (s, 18H) 1,32 (s, 9H) 1,24 (β, 9H)
Ar-H 7,08-7,27 (m,10tí) 7,11-7,29 (m,10H) 7,08-7,32(m,10H) Přirazení absolutní stereochemie vyplivá při 3tí,4S- hO/ isomerů z dvojité^signálního složení, rozlišení mezi 3tí,4tí-a 3S,4S-isoniery srovnáním se synthetioxým referenčním materiálem vycházíš z D-manr-.itu (v. příklad j.l). Vyhodnocení spojovacích konstant po odStápaní terč. butoxykaroonylových skupin a převedení iaomerů fosgenea ve dvojité 2-oxazolidi-nonové systémy poskytuje tím stálé výsledky. Příklad 3.1 Přiřazení absolutní atereochemie iso.merům z přiklaď! 3*5 N,N#-Bis- (terč. butoxylcarbony 1)-2S, 5S-diamino-l, 6-difenyl-hexan-3 R, 4 tt-i iol 143 mg 23,53-Dlamino-1,6-difeiyrl-3,4-0-isopropy1iden-hexán-3tí,4H-diolu se rozpustí ve směsi z 5 ml I tí tíOl v aethano-lu a 5 ral 5 tí 331 v dioxanu a 4 h ae míchá při t.a. Prchavé součásti se odstraní vc vakuu, tíbytek se suší ve vysokém vakuu a získaný 23,5S-diaialno-l,6-difeoyl-hcxan-3tí,4it-diol-di- hydrochlorid (HS(FAB):301 volné base) se použije pří mo do další reakce. / 78 - 7 5 ©1 suchého dichlormethanu se rozpustí 45 mg *8,53· diam ino-1,6~di fenyl-hexan-3K,4K-diol-dihyilrochlor idu a spo lu 3 40 yul triethylaminu a 75 mg di-tere· butylesteru kyse-líny pyrouhličité se 3 h míchá při t.m· hřeďí se diehlor- methane® o extrahu ie ae roztokem iSO, ísíUMVv- a waOI. Po vyaučení bezvodým se zahustí a zbytek se čistí přes silikagel (ace tonitril/OCM 1/6). Výtěžek: 23 mg ES (FA3) 501 (M+H)+, 401, 345, 327, 301
Sloučenina je identická s polárstenio isoaierem z příkladů 3-5. Příklad 6 N, ST#-Bis- (tore. butoxyfcarbonyl-L-fenylalanyl-L-v&lyl)-23,58-diamino-1,6-difenyl-33,4S-diol ha 38 ag .N, Jf *-b ie- (terč. butoxykarbonyl-L-valyl )-28,5S-di-amino-l,6-difenyl-hexan-33,48-dlolu se 30 min působí 5 N H01 v dioxanu. Prchavá součásti se odstraní ve vakuu, zbytek se sučí. Takto získaný >ί,^*-σΐ3-(Ιτ-νβ^1)-23,58-·ά1α'2ί-no-ljó-difenyl-hexan-OO^S-diol-dihydrochlorid se se 40 mg terč· butyloxykarbonylřenylalaninu, 22 mg číOBt a 51 mg TBTU rozpustí v 1 ml suchého BMP. Přidá se 60 yui ethyldiisopro-pylaminu a míchá se 15 min při t.m. DMF e* odstředí, zbytek se vyjme do 8A a extrahuje se roztokem KiiSO^, NaHCO^ a vodou. Po sušení MgSO^ se zkoncentruje, přičemž vykrystalu-je substance. Sraženina se odfiltruje, promyje etherem a 79 získá se 30 aig jaio výtěžek. r 2 % lío (FA3) ; 1013 {.4H-Na)+, 993 (iI+H)+, »33» 793 iftul U7 0 MHz, atíSO < > ); 0,79 (©, 12H) j 1,2β (s, loli)| 1,85 (m, 2H)i 2,38-2,32 (bb., 4H)í 2,85-3,oj (a, 4H), 3,37 (a, 2H); 4,00-4,13 (ffi, 4ii)i 4,21 UK, 2H)$ 4,60 (d. 7Hz, 2H)j 7,03 (d, 7Hz, 2li)j 7,03-7,34 (®, 2-OH)} 7,62 (d, 7Hz, 2H)í 7,68 (d, 8Hz, 2a) Příklad 7 N, N'-Bis- (terč . butoxykarbonyl-í/-fenylalfT^nyl·0-valyl )- 2S,5S-diamino-l,6-difenyl-hexan-3K,43-diol
Svnthesá analogicky příkladu 6 % N,N'-bis-(terč. butoxykar- bonvl- L-valyl)-23,53-0 iamÍno-1, 6-d if enyl-bexan-3ii, 43-diolu HS (FÁB) : 1015 (M+J4a)*, 993 (M+H)+, 893, 793 ÍC«R (270 MHz, )· 0,88—0,85 (®, 12H), 1,26 (s, 9H)j 1,30 (s, 5a)Í 1,73-2,03 (m, 2H); asi 2,3-3,30 (m, BH), asi 3,3-3,31 (m, 2a)| 4,05-4,30 (a, 5H)j 4,43 lia, 1H);· 4,74 (d, 4Hz, 18)j 5,32 (d, 7Hz, 1H); 6,93-7,35 («a, 22H)} 7,81 (d, 8Hz, lli)} 7,67 (d, 782, 1H)j 7,65 (d, tfhz,· lfí). 7,92 (d, 7iiz, lli) Příklad ε
Npí!#-B.ie-(terc. btitoxykarbonyl-L-valyl)-lí ,5S-diaraino-l,6-cl ift: ny 1-i iěxan-3 3,48-diol
Na 184 tng ;';,k'-lUs d if< nyl-hexan-3. it^rc butoxykarbony! )-23,53-3iamirio-1,6-,4S-diolu se působí 1,5 fc při t.a. 10 ml - eo - 5 N HG1 v dloxinu. Prchavé součásti, se odstraní ve vakuu, zbytek: se su?í· Takto získaný 2S, 5$-diamirn-l ,6-rHřenyl-hexan-33,43-diol-dihydrochlorid se opolu se 178 mg terč. bu t oxy kar b onyl-1·- val lnu a 0,56 ml 1¾¾ rozpustí v 15 ml suchého DMP. Při -5 °C se přidá 0,53 ml 5->í roztoku APF v ΕΛ, míchá se 1 h při 0 °G a míchá se přes noc při t.a. Rozpouštědlo se odstředí» sbytek se vyjme do Já λ a extrahuje se vodou roztokem RaHGO-,, KHSO, a vodou. Po supení bezvodýra· Na-30. se zahustí ve vakuu. Při působení na zbytek diethyletherem produkt vykrystal aje. Překrystaluje sc z ethanolu/vody. Výtěžek 59 mg.
Ht: (FAB) : 699 (M+U)+, 599, 499 P ř í k 1 a d 9 K*—Sl a-{terč. butoxykarbony1-L-valyl )-2S, 5S-diamino-1,6-d if e ny1-hexan-3P,4 S-d i ol
Synthesa analogicky příkladu tí z 9í,N"-bis-(terč. butoxykar-bonyl)-2S,5S-diamino-l,6-difenyl-hexan-3P,43-diolu HS (FAfí) . 699 (M+H)'t, 599, 499 Příklad 10 Ν» N #-3i s— (L-lysyl-L-valyl )-23,5S-diamino-] , 6-diřenyl-hexan-3-P, 4R—d i ol—+$ t.rahydrochl ar i d Synthesa analogicky příkladu 2 z příkladu 11 H3 : 761 (K+L1)+, 755 (M+H)+, 737 Příklad 11 • 81 N,fí Vbís- (N<9C- <( terč. butoxykarbonyl>~L-ly3yl-L-valyl)-23, 5S-diamino-l, 6-difenyX-hexan-3í<í4H-diol-áltiyárochlor id 36 mg Njíí^Bis-KNW-benzyloxykarbonyl-í^-terč. butoxykarbo-nyl/ L-lysyl-L-valyl )-2S, 53-d lamino-1, ó-dif e ny1-he xan-3 B, 4H-diolu (syntheea analogicky příkladu 1 z HiiT-benzyioxykarbo-nyl-ííoč-ter c * butoxykarbonyl-L-lysinu a ř»t0*-bis-(Lr-valyl)· 23,5S-diamino-l,6-dif’enyl-hexan-3R»4ři.-dÍQl-dihydrochloridu) se v methanolu hydrogenuje paladism na aktivním uhlí jako katalyzátoru* Hodnota pH se při tom roztokem KC1 v mathano-lu udržuje na asi 3-4. Po odfiltrování katalysatoru a zahuštění se získá 26 mg produktu. HS (FA B) • 961 (M+L .i) H:.!B (270 MHz, Jll <po > )· 0,75 (d, 2» mi 0,76 (d, 5Hz, On ) f asi .1,13- .1 > 60 í&> asi 12H)ý 1, 3B (e, 1SH) * T 1 xt 66 (m, 2H); as i , pO-*<£ | 68 W, 2 H); 2,72 94 Cm, 6H); 3,7 2 (ca, 2!I); *1 fi£c U, 2H); 4 > 37 (®, 2H)i 4,41 -4, 35 (a, 41); 4,7 2 (m, 2H)| 6,76 (m, 2 H)i 7. 05-7,2' 3 (ra, 16H) i 7 ,66 (d , o Hz , 2íi )í 6,15 3íís, 2H) Příklad 12
Hf H #-a i s- (Nít< tero» bút.oxykorbonýl-L*řeny1 alany X>-L-lysyl)-28,5S-d .1 am.ino-1 ,5-d j feny 1-hsx on-3R, 4K-d i ol-dihydrochl or Id Synthesa analogioky přikladu 11 H-3 (FAB) í 1>51 <-+H)+» -51 Příklad 13 Ν, N *-ΒΪ3--((23- (1, 1-dimsthylethyl-sulfonylmethyl)-3-(1-naf-tyX)~propionyl-Ij-vTalyl)-23,58~dianiiriQ-l ,6-difenyl-hexan-3ii»4K-diol 37 mg N, N'-Bis- (L-valyl)-2B,53-di.aadno-l, 6-di.fenyl-hex&n- kyseliny 3JR14ft-diol-dihydr ocaloridu* 95 agV(28-( 1,l-dimethy lethyl-aulfonylmethyl)-3-(l-naítyl)-propionové 1J. Med. Chem. 31, 1639, (1968), 41 mg HOBt a 96 aag TBTU se ropustí v 1 ml suchého DMF. Při t.su se přidá 0,11 asi d-ethyldiisopropyl-aminu a 1 h se míchá. .Rozpouštědlo se odstředí} zbytek se vyjme 30 ml iiA a extrahuje se roztokem hy d rouhlic i13nu, hydrosÍránu a vodou* Po sušení iía330. se zahustí a suhatan-se se Sistí chromatografií na siliJtagelu (OCM/metdanol 97/3).
Jak o výz ěžek g e získá 31 m s·. w HS (FAB) : 1153 (d-i* Us N ^ Ί , 1131 (&+ H)+, 7X6 (2 70 JíeiZ t DM80 < D ; > ): 0 ,69 (d, ?li 6h>j 0,76 (d, 7Hz, oH ) i 1 7 X o (e, letí) i 1,66 ( m, 2ti)f 2,63 -2,6/ (m , 6h)i 1 ,08 (a, 2H); asi 1 ,26-3,44 (m, a si 2H)f 3, 52-3,63 (m, 2ti)i 4,08 (m, 2H)i 7,32 (d, 6Hz, 2H) » 7,36-7,4tí (m, 4H)j i,47—7 , 62 (m, 4H); 7,cl (τη, 2H); 7,9 2 (m, 2ti)j 6 ,12-6,25 (m, 41) Příklad 14 N#.N#-Bis-(L-sery 1-L-fenyla 1 any 1-L-valyl )-2S, 5S~diamiro-l, 6-d ife nvl-b sr vn-3 H,4 fi-diol-dihyd ro ch1o r i d Syatfcess» &Ra\ogicky příkladu 16 HS (PABj Lil) ; 973 (M+Li)+, 967 (M+K)+ Příklad 15 - 83 - ), #-3is- (terc· butoxykarbořiyl- Lr· (j-ters. butyl-aeryl)-jb-fenylal anyl-L-valyl )-2o, 56-1 iavair«o-l,6-3 If e«yl-hexan-3H, 4 S-diol 52 sig ., λ' *-dÍ3- (L~řenyialaay 1-6-vály 1 )-2<&, 58- 3i amino-l 16-3 ifeny 1-hexan-3&, 4 «- d iol-dihy ;'«roofclot* Idu oe spálu a 1* ag .iOřit, 15,3yul itó« a 35 mg O-tere. t>utyl-h-terc.outoxyicarbo-nyl-L-serinu rozpustí v 1 eI suchého i/ilf & při 8 * se při dá 25,3 ag *.hAC. AÍchá se 1 h při 0 °0, pbes noc při t.a. rozpou*t;dlo 36 odstředí, zbytek se vyjae do *A a extrahuje se roztokem hydrosÍránu, hyd r ouhl iě i tanu a vodou· drga- nic.<. é fáz e ££ su*í bez v o ,-jý® síranea 30 dn,ý an a zahustí se. ••byt <t 2 se 6; I ·- tí on. roísotogťafil na s i 1 i kag clu. iafco výtěžek 3fc Z í -;4 29 :r. ri·... 1FA.6) : 13.)1 ( +· :·! * r<a) , 127 5 i )\ 1261, 1179, 17 . ;iiíK (67 'i .:Í!ÍZ , ,>990 <6,7 o ); 0,78 ( d , 7d z, bií); 0,£1 Cd, 7'iz, 6H); í. , ) ό (a, i a> , *-13c (s, íc a> , 1, 62 {ss, 2h), 2 ,61-2,98 ( ífl, bH), asi 3,Ιο 3,46 ( a, bsi uH), 3, 32 ÍSi, Zíi), 4 ,11 (dd, 8Hz, όαΖ, 2H) ί 4,4 7 (a, 2*i), 4, 63 (i a>* i* ti ) , 6, 58 <d, 6Hz, 2a) , 7,64 -7,2 5 ('£, 23H), 7,46 { A ň Hz, £:l ), 7 ,77 (d , c nZ , 2«), 7,-3 ib, Kz, 2-í) . řřislad 16 d, >í#-3if'-(.L-ferv/lalan.yl-ij-volyl) hexan-iís, 4 H-d 1 ol-dihydrochlor i-3 23 , >S-3 iai»ir*o-l,6-difenyl- aa 100 mg voly 1)-.6,56 1) se p ^3obí b is-(tore. DUtylaxyxarbonyl-L-fenylalanyl-h* •diamiao-l,6-iif Ayl-nexon-jÁ,4K-aiolu (příklad S-Ti&sí z 2 3il 5 — ( 1 */ 31 οχ; a nu a 1 *&1 2<1 v 64 methanolu 30 minut při t.m· Prchavá součásti se odstraní vevatolu, zbytek se promyje etherem a substance se suší ve vysokém vakuu. 775 Jýtěžek: í>9 mg H3 (FAB) i 793 Příslad 17 #-Bis- (JLr-f enylalanyl-L-valyl )-2S, 5o«fd iamino-1,6-difenyl-hexan-33,4B-diol-dihydrochori::í
Bvnthesa analogicky příkladu 16 (FAB) : 793 (&i+H.)+, 775 Příklad 16 i, a #-3is- (L-f enylalanyl-L-valyl )-2S, 5o-di nmino-l, 6-difenyl-hexan-3R,43-d Lol-dihydrochlorid oynthesa analogicky příxladu 16 Ho (Fab) '· 793 (Μ+Η)+, 775 Příklad 19 3, ΪΪ *-3is- (L-seryl-L-f enylalanyl-L-valyl )-2S, 53-diamino-l»6-difenyl-hexan-3b,43-diol-dihydrochlorid oynthesa analogicky příKladu 14 H3 (FaB) · 967
PříKlad íO d, N '-Bis- (L- seryl-L-f enylalany l-lj-valy^-26,53-diamino-l»6-d i f e ny 1- he x an- 3 P, 4 S- d i ol-d i hy dr o c hl or i d oynthesa analogicky příkladu 14 Ho (i’A3) : 967 (M+H)+ - 85 Přiklad 21
Bis- (N- (I^f enylalanyl-I^valyl )-2S-ataino-3-f enylpropyl )-amin-tri-hydrochlorid
Syntheea analogicky příkladu 16 z příkladu 22 HS (FA3) : 776 (M+H)+ Příklad 22
Bis- (i\- (terč · butoxykarbonyl-Lr-fenylal^anyl-L-valyl )-28-a®i-no-3-í*enylpropyl)-amin
Synthesa analogicky příkladu 6 z příkladu 23 HS (FA0) : 982 <M+Li)+, 976 (M)+ MH (270 MHz, ŮMQ < j> ): 0,81 (m, 12H)j 1,29 (s, 18fí) ; 1,89 (m, 2H)| asi·2,45-2,38 (ra, asi 12H)j 3,97 (mt 2tt)j 4,05-4,25 (oi, 43) j 7,03 (d, 9Hz, 2H)j 7,10-7,31 (m, 203)* 7,65 (d, fcHz, kli) i 7,64 <d, 8Hz, 2h) Příklad 23
Bis-(H-(L-valyl)-2S-amino-3-íenylpropyl)-amin-tri-hydrochlo-rid
Synthesa analogicky přikladu 16 z příkladu 24 HS (řad) : 482 (M+H)+ Příklad 24
Bis-(N-(terč. butoxykarbony 1-0-va 1 ,y 1)-2S-a.oiino-3- íenylpro-pyl)-amin ^ynthesa analogicky příkladu 16 z příkladu 25 HS (FA3) J 682 (M-t-H)+
Mfi (270 MHz, U.1S0<DÓ>): 0,73 (d, 6Hz, óH); 0,77 (d, 6Hz, 86 6H)ι 1,38 (s, 18K); 1,65 (a, 1H); 1,82 (a, 2U)i 2,42-asi 2,53 (m, asi 4tí) i 2,64 <ád, 14Hz, 3tiz, 2H)j 2,84 (ůd, 14Hz, 6Hz, 2H)j 3,68 (a, 2tí)j 3,93 (a, 2H)j 6,53 (d, 9Hz, 2H)$ 7,12-7,28 (m, 108)i 7,62 (d, SHz, 2H) Příklad 25
Bis- (N-terc· butoxvkarbonyl-26-ani ino-3-fe nylpropyl)-asin-hydrochlorid 9,6 terč· 3utoxykarbonyl-Ir»fenylalaninalu spolu s 30,5 Hil^OAc a 1,7 g říaBíl^CN se rozpustí v 330 *1 methanolu a míchá se 6 h při t*nu Koncentrovanou HJ1 se okyselí na pH<2. Při tom vypadává produkt. Oigeruje se diethylethareia a vodou, suší ve vysokém vakuu a obdrží se výtěžek 3,1 g· BB (FAB) i 484 (ti+ň)*, 426, 372, i-i-AR U70 ííHz, OMSO < > ): 1,33 (s, 18H), 2,55-2,90 (m, 8H), i,62 (a, 2,i) , 6,75 (a, 2a) , 7,12-7,325 (m, 10H). Příklad 26 li, K #·3 is- (5S-aaino-46-hydr oxy-7-me thyl-oktanoyl )-2S, 53-dia-aiino-1, ó-d if eny l-hexan-3 S, 4S-d iol-d ih.ydr o chl or id Bynthesa analogicky přikladu 16 HS (FAB) : 643 (3H-H)+, 625 MR (270 .-vJHz, D5S0<BÓ>): 3,92 (a, 12H), 1,43 <m, 4H), 1,60 1,74 (ro, 2H), 2,15 (m, 2H), z,2ó (si, 2H), 2,72 (dd, 14 Hz, 11'iz, 2H), 2,93 (m, 2H) ,3,12 (dm, 2H), 3,44 (m, 4H), 4,03 (m, 2H), asi 4,85 (m, asi 4H), 7,13-7,38 (a, 20H), 7,82 (a, ód), 6,13 (d, 9Hz, 2ti). - 87 - Příklad 26a Η,ί'ί#-Bie-(d-terc. butoxykarbony1-33-amiao-7-raetnyl-4S-terč. butyl-di methyl-silyl)oxy-oktanoyl)-2o,pb-dianino- 1,6-d if eny l-hexan-33,4-S-d iol ha 86,5 mg í<#N#-bie-(terc· butyloxykarbony1-23, 53-d lamino· 1.6- difenyl-hexan-3S,4S-diolu ae 30 min při t.m. působí 2 iíl 5 N 1101 v diozanu* Prchavé součásti ae odstraní ve vakuu a zbytek se sudí ve vysokém vakuu, žískaný 23,93-diamino- 1.6- difenyl-fcexan-33,53-áiol-dihydrochlorid se s 211 mg kyše 1 iny F-terč. bu tyloxykarbony 1-9S-anim>-7-me th,yl-4S- i terč · butyld imethyl-s ilyl )-oxy-oktanové (synthesa z (58)-5-^(13)-l-( i'3-Boc-amino)-3-'niethylbutyl> -dihydrofuran-2 (3H)-onu (&*H# i’ray et al. «7. Org. Ofcem.- 51 (1986), 462b~4t>3">) analogicky výrobě kyseliny 5- (t-3oc-araino)-4—*=.terč. butyld imethyleilyl)-oxy^-6- (řenvlmethyl)-hexanové (3·ώ· i/vans et al., *J* Org. dnem. 30, (1985), 4615-4625) ), η2 mg ilOit a 2tí, 3 jul NfcH rozpustí v 5 ml suchého MF. Při 0 °C se přidá 1)1 mg 8.DaG· o ηθβ
Roztok se 1 h míchá při 0 0, potom přesfpři t.m. Rozpouštědlo se odstředí, zbytek se vy -jme do úk a extrahuje se roztokem KHSO^, NaHOO^ a NaOX. p0 suSení se organická fáze zkoncentruje -a zbytek se čistí chromátograficky na ailika-gelu (i)dh/acetonitril 5/1)· /ýtěžek: 129 mg H3 (i’A8) : 1)93 (^H)+, 1071 (M+H)+, 971, 871, NSÍfi (270 MHz, DivISO-í ): 0,0*, (s, 6H), 0,08 (s, fetí), 0,77- 88 88 w 0,93 (m, 30H), asi 1,1-1,4 (a, asi 6H), 1,43-1,83(m, 4H), 1,91 (as, ŽH), 2,02*2,16 (m, 2tí), 2,87 (dd, lltíz, l4tíz, 2tí), ,36 (m, 2tí), 3,42-3,5.6 (m, 4tí), 3,95 (ni, 2tí), '4,61 . (d, 6tíz, 4H), o,44 (d, 8Hz, 2tí), 7,08-7,30 (m, 10H), 7,79 (d, 9flz, lil). Příklad 27 tí,K -Bis-(terč. batoxykarbonyl-L-f8ny lalany1-p-valyl)-3S,63· d iaia i no-1,8-di- (4-p> r idy 1) -oktarv-4B, 3S-di ol tíynthesa analogicky přikladu 6 z 38,63-diaain>-l,tí-di-(4-pyridyl )-oktan-4tí, 5fr-diol-tetrahydrochlor Idu L‘Íí- ÍR (270 klHz, Dmo < o, b >): < >,85 < [d9 6113, 12(1), 1 ,20(s, 16H), 1, , 66 0», 2H), 1,78 (ID, 2H), 2,00 ( jjí $ éL íí ^ , asi 2, 48 (n, 4tí), Μ» t ,74 (m, 2tí), 2,98 (a, 2il) , asi ] U tíL (:fi, 2tí), 4, 08 (a, 2tí), 41 ,19 (m, 2tí), 4,30 (m, 2H), 4,68 (m, 2tí) , 7,01 ( d, tíiiz j-í \ f ) f í ,1> -7, iO (;a, 141), 7, 62 (a , Bhz, , 2 tí)), 7,74 (!, títíz, 2tí), f 1 ,43 (d. 4,862 •, 4-H) • HS (FAB): 1023 (7+tí)+, 923, 62 Příklad 27a 33,63-Diamino-l,S-d i-(4-pyrIdy1)-oktanr4tí,5±i-diol-tetrahy- drochlorid tíyntheoa analogicky příkladu i, 2b, 2c a 2e vycházeje z 1,2R,5H,6-diepoxy-3,4-0—ísopropyliden-3R,4fí-diolu a 4-piko-lyllithia
Niátí (270 ytíz, 0..Í3O <> ): 1,87-2,20 (a, 4tí), 3,10 (a, 4H), 3,29 (τα, 2íl), 3,64 (d, 6Hz, 2tí), asi 3,3-4,6 (bí, asi 4H), - 89 8,07 (d, 7Hz, 4H), 8,18 (m, 6H), 8,86 (d, 7Hz, 4H) US (FAB) : 331 Příklad 28 N, i’í #-8is- (28- <2S -amino-3-í*enyl-pr opyl) - am i no-3-me thy1-but a-noyl )-2S, 53-diamino-l, 6-d ÍJPe.nyl-hexan-33,4S-d iol-te tr ahydro-chlorid
Synthesa analogicky příkladu 16 HS (FAB): 765 (M+H)+ Příklad 29 N,K*-Sis- (2S~<(2S-terc. butoxykařbonylamino-3-fenyl-propyl>-amino-3-me thyl-butanoyl)-2S, 5S—diamino-1, ó-d if enyl-hexan-38,43-dlol Z 50 mg χ»,ίΊ#-6ίβ-(terč. butoxykarbonyl)-28,53-di%mino-l,6-difenyl-hex:aa-3S,5S-diolu se analogicky příkladu 8 odstraní ochranné skupiny* Kesultující 2$,5S-diamino-I,6-diřenyl- kyseliny hexan-38t5S-diol-dihydrochlorid se s 70 mgV2Š4(^S-terc* bu-t o xykar b onyl am i n o-3-feny1-pr opy1)- ami no- 3 -me t h.yl - bu t a nov 4 (synthesa redukční kopulaci terč* butoxykarbonyl-8-fenyl-alaninalu a L-valinmethylester-hydrochloridu s HaBH^ON<^R*F* Borch et al., J. Am. Chem. Soc., 93 (1971), 2897-2904^ následované obvyklým methylesterovým Štěpením), 41 mg HOBt a 12,6 jng NEM rozpustí v 5 al suchého i)MF. Při O °0 se přidá 57 mg k£)AC. Míchá se 1 h při O °C, přes noc při t.m* DMF se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do DGM a promyj© se roztokem KHSO^, NaiíCO^ a NaCl. Po auaení a zahuátění se - 90 zbytek rozetře s diethyletherem. Výtěžek: 33 mg HS (FAB) : 965 (&*H)+ , 865 , 765 * (270 MHz i I)M30<D6) ): 0,74 (d, 7Hz, 6H), 0,78 (d, 6tíz, 6H), 1,33 (s, 18H), 1,63 (m, 2H), 1,94-216 {a, 4H), asi 2,5 (m, asi 4H), 2,64 (a, 2H), 2,61 (dd, 14Hz, 5Hz, 2H), 3,13 (dm, 14Hz, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,56 (ra, 2tí), 4,10 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 6,58 (d, 9Hz, 2H), 7,05-7,30 tm, 20tí), 7,85 (d, 8tíz, 2tí) Příklad 30 tí, W 3 is- (L-f enylalanyl-I»-valyl )-2H, pH-diamino-l, 6-difenyl-hexan-3H,4 tí-diol-dihydrochlorid Synthees analogicky příkladu 16 HS (FAd) : 793 (M+tí)+ Příklad 31 , H '-Bis- (L-f onylalanyl-L-valyl )-2tí, 5B-diamno-l, 6-difenyl-he xan-38,43-d i ol-dihydrochloř id Synthesa analogicky příkladu 16 HS (FAB) : 793 (Μ+tí)* Příklad 32 N, tí #-B is— (L-f e ny 1 a 1 any 1- L-v a ly 1) -2R, 5tí-d iamino-1,6-difenyl-hexan-3H,43-diol-dihydrochlorid Synthesa analogicky příkladu 16 HS (FA3) : 793 (H+H)+ 91 Příklad 33 Ν,Ν*-Β13“(terč. butoxykarbonyl-L-řenylalanyl-i«-valyl)- 2$, 5K-d iaraino-1, ó-di f eny 1-he xan-3 R, 4 B-d iol Synthesa analogicky příkladu 6 HS (PAB) ; 993 (M+n)+, 893, 793 ®H (270 SíHz, Div30 D > ): 0,48 (d, 7Kz, oH), 0,54 (d, 6Hz, 6H), 1,25 (®, 1£H), 1,70 (m, 2H), 2,60 (t, 13Hz, 2H), 2,74 (dd, 14Hz, 11Hz, 2H), 2,96 (3d, 13Hz, 4Hz, 2H), 3,13 (dm, 14Hz, 2H), 3,39 (a, 2H), 4,02-4,25 (a, ®H), 4,88 (d, 4Hz, 2H), 7,02 (d, 9Hz, 2H), 7,07-7,33 {a, 20íí), 7,60 (d, 9Hz, 2H), 8,24 (d, 9Hz, 2H). Příklad 34 K,ív*-Bis (terč· butpxykarbonyl-L-fenylalanyl-ii-valyl)-2E,5B-d ias ino-1,6-difenyl-bexan-3 S,4S-d iol oyntbesa analogicky příkladu 6 RS (FAB)s 993 (&i-*-H)+, 893, 793 Příklad 35 N,N*-Bis-(terč· butoxykirbonyl-L-íenylalanyl-L-valyl)-2R, 53-dia.mino-l, δ-d iíen 1-hexan- 3B,4S-diol Synthesa analogicky příklad 6 HS (FAB): 993 <K+H)+, 893, 793 Příklad 36-38 36) N,i'í*-Bie-(terč* butoxykarbonyl)-2fi,5H-diaín^íio-lf6-difenyl-hexan-3H,4B-diol 37) N,N#-3is-(terc. butoxykarbonyl)-2fí,5B-diamino-l,6- 92 d i fenyl-hex an-3S,4S-di ol 38) ří,N*-ais~(t3re. butoxykarbonyl)-2ií,5H-diaaiino-l,6-difenvl-hexan-3H,43-diol
Oynthesa analogicky příkladům 3-5 z terč· butoxykarbonyl-I)-f envl al an i na lu · Údaje HS a MB. odpovídají ddajům jejich enarvtiomerů z příkladů 3-3 . Příklad 39 N, N #-Bis- (L- (1-r.af tyl) alany 1-L-valyl)-26, 53-diamino-l, 6- diřenyl-hexan-3L»4E-diol-dihydrGchlorid oynthesa analogicky příkladu 16 HS (PAB, Lil): 899 (M+Li)+, 893 (;&+Η)+, 87? Příklad 49 9, 7#-SÍ3- i terč. butoxykarbonyl-L-(l-naf tyl)alany1-L-valyl)-28,53~d iamino-1, 6-difenyl-hexan-3B, 4H-d iol jynthesa analogicky příkladu 6 H3 (FAB); 1093 (M+H)*, 993 (270 MHz, 0730 < D > ): 0,76 (a, 12íi), 1,23 (s, 18H), 1,89 (tn, 2tí), £, 60- 2,81 f (m, 4H), 3,12 (dd, 14Hz, 10Hz, 2H), asi 3 ,33 (m, 2tí), 3 ,52 (dm, 4 Hz, 2H), 4,16-4,35 (m, 4a), 4,44 (m, PH) , 4,70 (s, 2H), 7,00- •7,27 Cm, 12H), 7,37-7,44 4 li), 7,46 “7 >Ďb (m, et:), 7,79 (m, í -H), 7,92 (d, 8Hz, cť.), c, 13 ('4, Biíz, 27) Příklad 41 ví, v! #-3 i s-/T z-(2-hydr oxy e thyl-sulf onylaethyl) - 3 - fenyl-pr op io-nyl J-ir-valyl^-PB, 53-diamino-l, 6-difenyl-hexan~3a,43-diol - 93 -
Oynthesa analogicky příkladu 13 HS (JAS): 1007 Příklad 42 enylalanyl-L-tralyl^7-2S, 53—diasaino-1, 6-ňi eyklohexyl-hexan-33>4B-d iol-dihydrochlor id o.ynthesa analogicky příkladu 16 H3 (FaB): 805 ( í+H) , 787 Příklad 43 B, W #-3is-/" L-f enylalanyl-i>*,ralylet7-2St 53-d iaaino-l, 6-dicyklohexyl-he xan-3 3,4S-diol-d ihydrochlorid ..ynthesa analogicky příkladu 16 H3 (FaB) : 805 (0+h)+, 787 Příklad 4 4 N,P #-3is-(terč· butoxy.kar b onyl-L-f enylalanyl- b-valyl )- 23.53- dianino-l, 6-d icyklohexyl-hexan-3-H, 4H-d iol rynthesa analogicky uřísladu 6 HS (FAB): 1005 (M+H)+, 967, 905» 805 Přiklad 45 3·>’ #-8is- (terč. butoxykarbonyl-lr-fenyialany 1-L-vályl )- 23.53- diamino-l, c-dicyklohexyl-hexan-38,43-di.ol ^ynthesa analogicky 6 38 (FAB): 1005 (**ίϊ)+, 967, 905» 805 íůík (270 MHz, D:íS0 <i)6 > ): 0,66 (m, 12H), 0,99-1,67 (m, asi 44rí), 1,28 (s, 18íi), 1,74 (®, 2H), 1,38 (m, 2H), 2,75 (dd, 14 Hz, HHz, 2H), 2,96 (dd, 14Hz, 4Hz/ 2H), 3,23 (m, 2H), 94 3,89 (m, 2tí), 4,13-4,25 (m, 2H), 4,42 (d, ptíz, 2H), 7,Θ2 řd, 8Hz, 2H), 713-7,32 (a, 10tí), 7,69-7,61 (a, 4tí) Příklad 46 N, K '^3is- (terč. butoxykarbonyl }-23,55-diaiaino-l, 6-dicyklo-liexyl-hexan-33,43-diol 200 rag tí,N'-Bis-(terč. butoxykarbonyl)-2S,5S-diamino-l,6- diřenyl-hexan-3'l,4S-dÍolu se rozpustí v 25 mg ledové kyše-ise líny octové al 100 ag oxidu platičitého jako katalysatoru se 16 h hydrogenuje při 60 °C a 120 . 10^ Pa. Po odfiltrování katalysatoru se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se překrystaluje z ethanólu/vody. 'fýtšžek; 150 mg. HO (FA»): 53b (&i+Na) + , 513 (!vI+H}+ , 413 řJMH (270 DMS0<D6> ): 0,75 (a, 2H), 0,94 1,03- 1,32 (m, 10tí.), 1,3® (s, 18či), 1,44 (m, 2H), 150-1,73 (m, 8H), 1,80 (m, 2tí), 3,22 (i. 211), 3,53 (ni, 2H), 4,28 (d, 6tíz, 2tí), 6,48 (d, 9tíz, 2tí) Příklad 47 λτ, N #-3is-( terč. butoxykarbonyl)-23,53-dianino-1,6-dicyklo-hexyl-hexan-3P,4ii-diol ...ynthesa analogicky příkladu 46 HO (FA3); 613 (čd+-í)+, 413 NMH (270 ultíz, DMSO <1^>): 0,65-0,96 (m, 4tí), 1,03-1,28 (a, 10H), 1,30-1,45 (a,. 20tí), 1,54-1,70 (m, 8tí) ,1,82 (m, 2tí), 3,11 («» 2tí), 3,89 (m, 2ii), 4,22 (m, 2tí), 5,88 (d, 9Hz, - 95 - 2H) Přiklad 48 *-Bis- (terč. butoxykarbonyl)-2S, 53—diamino-1, 6-d icyklo-hexyl-hexan-3R»43-diol Bynthesa analogicky příkladu 46 H3 (FAB): 313 (M-H)+, 413 Příklad 49 N, í:i *-uis- (4Z-aainocyklahexankarbonyl-L-f enylalanyl-L-^alyl)-23,53-d iaraino-1,6-dif enyl-3S,5S-diol-d ihydrochlor id Bynthesa analogicky příkladu 16 popř. 6 dS (FAB): 1043 (íí+H)+, 1025 Příklad 50 P, w #~i3 is- (4Z-N— tore. bu t oxykarb ony lam ino )-cyklohexankarbonyl-L-f enylalanyl- u-valyl)-28, 53-diainino-l, 6-difenyl-3S,5S-diol-dihydrochlorid
Synthesa analogicky příkladu 6 HS (FAB): 1243 (:Í+H)+, 1143, 1043 Příklad 51 K,N#-8ia-<( 2S- (l,l-di:se thyle tbyl- sulfonylae thy 1)-3-(1- naf-tyl )~pr opi onyl )-L«-valyl>-23,53-diamino-l, 6-dif enyl-hexan-33,43-diol
Oynthesa analogicky přikladu 13 H3 (FAB): 1131 (3H-H)*, 716 MH (270 mz, DM£iO<Dó>): 0,77 (d, 7Hz, 6H), 0,80 (d, 7Hz, 6H), 1,12 (s, 18H), 1,67 (a, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 96 96 asi 3,27-3,49 (a, 6H), 4,66 (d, 5ílz, 2H), 7,26-7,43 (m, 4H), 7,68-7,95 (ta, 2H), 2,92-3,03 (ifl, 2H), 3,10-3,22 (a, 2H), 3,54-3,67 (m, 2tí), 4,02-4,15 (tu, 4tí), 7,01-7,09 (tu, 2.4), 7,10-7,25 (®, 8tí), 7,46-7,68 (m, 6K), 7,79 (d, 8Hz, 2H), 6,15-6,25 (ta, 4H) Příklad 52 tí, tí '-Bis-<(2S- (1, 1-dime thyle thyl-sulf onylaaettiyl )-3-f enyl- pr op i onyl) - L-val y 1 5-2S, 5S~d iamino—1,6-dif enyl-hexan-3 Η, 4B— diol
Synthesa analogicky příkladu 13 H3 (FAB)J 1053 (J+Na)+, 1031 (M+H)+ NMtí (270 MHz, DžiíSQ<D6> ): 0,72 (d, 7Hz, 6B), O,78 (d, 7Hz, 6k), 1,14 (s, 16H), 1,85 (a, 2H), 2,62-2,94 (a, 8tí), ca· 3,20-3,35 (ra, es. 4H), 3,53 (dd, 10Hz, 14Hz, 2tí), 4,02-4,13 (ra, 2tí), 4,50 (u, 2tí), 4,64 («I, 2tí), 7,01-7,10 <si, 2H), 7,12-7,39 (m, 22tí), 6,05 (d, 6Hz, 2H) Příklad 53 N, N '-3is-<.( 3- (1,1-d.ime thylethyl-eulf onyl )-propionyl)-L-valyl>-26, po-diaonino-l, 6-dif enyl-hexaa-3R,4R-diol
Oynthesa analogicky příkladu 13 H3 (FáB): 673 (;Htía)+, 851 (d+íl)* M (270 MHz, pi!30< ): 0,69 (d, 6tíz, 6tí), 0,73 (d, 6Hz, 6tí), 1,33 (s, 18tí), 1,84 (m, 2tí), 2,54-2,59. (si, 6H), 2,67 (m, 2tí), ca. 3,15-3,30 (m, 6n), 4,θΤ(ddt 7tía, 9Hz, 2tí), 4,47 (m, 2H), 4,63 (ta, 2H), 7,06-7,21 (m, lOH)m 7,30 (d, 9tíz, 2H),
7,94 (d, 8 Hz, 2H) Příklad 54 N, M #-8is-\(ifí- (1»ldimetiylethyl-sulfonylmethyl)-3- (2-thÍe-nyl)-propionylJ-L-yaly1^-23,53-diamino~l, 6-dif enyl-hexan-3B,4fí-diol
Synthesa analogicky příkladu 13 HS (FA3): 1065 (M+Na)+, 1049 (M+Li)+ ME (270 MHz, DS3SO^D6> ); 0,51 (d, 7Hz, 6H), 0,56 <d, 7Hz, 6H), 1,28 (s, 18H), 1,85 (m, 2H), 2,95-3,19 (a, 8H), 3,30-;,60 (m, 8H), 3,95 (dd, 6Hz, 5,2Hz, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,62 (d, 7Ηζ·, 2H), 6,93 (d, 3,2Hz, 4H), 7,08-7,25 (m, 10H), 7,34 (m, 2H), 7,43 (d, 8,4Hz, 2H), 8,14 , (cl, 8az, 2H) Příklad 55 ři, n '-3is-<L-fenylalanyl-L-valýl) -4$,7S-dlataino-2,9-dintóthyl-dekan-5,0-diol-dihy 'rochlorid Synthesa analogicky příkladu 16 z příkladu 56 HS (FA3): 7^5 (M+>í)+ Příklad 56 fí#3*~áis—(terč. butojykarhonyl-H-fenylalany 1-S-valyl)-43,73-diamino-2,9-dimetiy l-dekan-5,S-diol-dihydroohlorid Synthesa analogicky příkladu 6 popř· příkladům 3-5 HJ (?AB); 92? (M+i)+·, 626, 725 ΜΆ (270 MHz, D;I35<D6>)í 0,75-0,95 (a, 24H),' 1,29 (s, 18H) 1,35-1,45 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,74 (dd, 10Hz, 13Hz, 2H), 2,95 (dd, 4Kz, 13Hz, 2H), 3,23 (a, 2H), 98 - ,38 (m, 2Η), 4 #13-4 »28 (m, 44) , 4 »45 (d, ρηζ, 2H), /#02 (Qd# BKz, 2íi) # 7,13-7 »33 (ni# 10H)» 7»7o (d, 6Hz# 2H)» /#80 (d, c/Iz» 2xi) Příklad 57 $, ;'í #-31β-^(2ώ-(1,1-dimathylethyl-sulfonylaetbyl)-3-fenyl-propioryl )-Ir-val.yl>-4S ,7S-diamino-2,9-dimethyl-de lcan-3 *4 - diol
Synthe-sa analogicky příkladu 13 popř. příkladům 3-5 ři3 (FAb) * 985 (M 'ýa) + , 9ÓJ (ií+H >♦ !*Sfi (270 MHz, DM. 30 < D6 > ): 0,78 (i , 7Hz, 6H), 0,80—0 j »93 (m 18H), 1,15 (& , 1' JH), 1,20-1 ,68 (m, 6H) > 1 ,98 { m, 2H), , 2,58 ídd, 10Hz, 14 Hz, 2H) , 2,73 (dd, 14 *iZ ^ 3 Hz , 2H) , 2,98 (dd, KHz, 4Hz, 2h )t i, 23 (ro, 2H ) > c a. 3,33 (m , 2 ti) , 3,47- -3,61 (r.i, 2H), 3 « ť »-v (® * — V. ), 4,14 (m, ci-í ), 4 ,44 (d, 5Hz, 21 i), 7,15-7,33 , (m, 104), 7,69 (d ,-9Hz# 2H), 8, 22 (d , 9Hz, 2H) Přiklad 58 li»N '-Sis—¢( 2-pyr idyl) -ace tyl-L-valyl^-23,53-diami no-1 # 6-diferi.yl-hexan-3H,4H-diol
Ve 2 al DM? se rozpustí 74 mg 23,5S-$iamino-l,β-difenyl-hexan-3K,4K-diol-dihydrochloridu a b8 mg hydrochloridu kyseliny 2-pyridyloctové a přidá se 53 mg HOBt, 125 mg TBTU' a 3,221 ml diisopropylethylaminu. Míchá se 2 h při t.sxn a zpracuje se jako obvyklé. Po chroaatografii na silikage-lu (DCM./MeOií 95/5 až 90/10) se zí.iká 68 mg produktu.
Ha (FAS): 759 (MJ.-2ia)+, 737 ’ (M*H)+ NWR (270 MHz, DM30 D6 ): 0,70 Uíl> 12H 2,62 (dd, 14 Hz, 5Hz, 2H), 2,77 (dd, 14Hz , 1,86 (a, xOiiz, 2;i) , H), 3,72 (»., 4H), 4,13 6Hz, (m, 10a), , 7,26 -7,40 (m, 8Hz, 2Hz, , 2H), 7,97 (<3, 9 Hz, <ί·π.), 4,46 (m, 2H) 4H), 7,48 (0, 9Hz·, 2H) 9Hz, 2H), S,54 {m, 2H) 7,05-7,23 7,82 (dt, Pří 21 ad 59 d -rils-<(4*-pyi idyl-thlo)-ace t,yl-.i^vaxyi )-2$,53-dlamino- M J,í 1,6-d i f e nyl-hexun- 33,4 R-d i o1 7® 2 ml D1AP se rozpustí 74 mg 2S, 53-diaraino-l, 6-dlfenyl- }ses*m-3F,4Jt-diol-d.ifcyárochloridu a 66 mg kyseliny i-pyridyl— merkaptooctové a přidá ee 53 stg HOBt, 125 mg TB1U a 0,177 ml diiaopr opy laminu* Míchá se 2 h při t.m., rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se 30 minut míchá ve směsi EA a roztok N*HCOn. Nerozpustná 6Att se odfiltruje a promyje· se j EA a vodou. Surový produkt se rozpustí v horkém IXtF, roztok se filtruje a rozmíchá v EA. sraženina ee odsaje a eusl· Výtěžek: 76 mg H3 (FAB)S 801 (li+ii)* NMR (270 MHz, DMSO<Dó?): °»68 <2d> 12H)» X»84 (m’ 2‘l)» 2,62 (dd, 14Hz, 5Hz, 2H), 2,?8 (dd, 14nz, 9Hz, 2n), 3,28 (m, 2H), 3,73 (0, ΙρΗζ-, 2H), 3,90 (d, 1 2ti), 4,17 (dd, 6Hz, 91z, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,7G (m, 2H), 7,05-/,20 (a, 10H), 7,30 (m, 4ři), 7,58 (d, 9Hz, 2H), 0,03 (d, 9hz, 2H), 8,34 (m, 4i ) - 109 Příklad 60 N# N #-8is-<£-f enylalanyl-1> valyl)-2S, 53-ά1αα1ηο-1, 6-difenyl-hexan-38,43-diol-dihydrochlorid Oyntheaa analogicky příkladu 16 H3 (FAB): 793 (3+ií) + Příklad 61 ři, W eny lalanyl-ír-valy 1)-23, 5S-d ianino-1, 6-diřenyl- hexan-33,4S-diol-dihydrochlorid Synthesa analogicky příkladu 16 HS (FaB) i 793 (Β+Η)* Příklad 64 'a, N#-3ia-<terc. butoxykarbonyl-L-fenylalanyl-B-valyl>-23,53-dÍasino-1,6-difenyl-hexan-33,43-diol iynthesa analogicky příkladu 6 B3 (FAB); 993 893, 793
NiVUrt (470 MHz, ÍHSQ < D6 > ) i 0,42 (d, 7Hz, 6H), 0,47 <d, 7Hz, 6H), 1,26 (s, 18H), 2,58 (m, 28), 2,73 (m, 2H), 2,98 (dd, 13 Hz, 5Hz, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,40 Jifl, 2H), 4,00-4,32 (¢, 6H), 4,85 <d, 5Hz, 21;), 6,86 (d, 9Hz, 2H), 7,07-7,30 (m, 20ti), 7,74 (ď, 9Hz, 2H), .8,19' (d, 9íiz, 2H) Příklad 6.3 íi, ří *-ó is-<te re · butoxykarbony 1-D-fenyl -alany 1-Ir*vályl>-23,53- diamlno-1,6-difenyl-bexan-33,43-d iol
Oynthesa analogicky příkladu 6 H3 (FAB): 1015 (;á*-Na)+, 993 (^H)+, 893, 793 101 - MR (270 MHz, DM30<D6>): 0,72, (d, 7Hz, 12Hz), 1,30 (s, lžíci), 1,64 (s, 2E), 2,65-2,82 (m, 4tí), 2#68~3»o2 (m, 4H), 3,37 (’fl, 2tí), 4,00-4,13 (jb, 4n), 4,26 (íb, 2ii), 4,63 (d, 7Hz, 2Λ), 6,96 (d, 8Hz, 2H), 7,05-7,35 (®* 20K), 7,59 (d, 6Hz, i ), 7,62 íd, 9riz, 2H) Příklad 64 i,H#-3is-<6-fenylalanyl-glycyl>-26,53-cílaialno-l,ó-difenyl-hexan-33,43-dial-dihydrochlorid Syntheaa analogicky příkladu 18 riS (Fió)i 709 (m+H)+ PříKlad 65 r;, N #-ďis-<ílr-f snylalanyl-ir- iaoleu.cyl>*2S, 53-diamino-l, 6-di-íenyl-hexan-38»43-d i ol-dihydrochlorid -+1
Syntheaa an:-il opičky přikladu 16 KS (PA3): 621 (M+n) Příklad 66 N, k *-Q is-<L-le ucyl-gly ayl>-23, 5 3-d i araino-1,6-d ifeny1-hexan-3 3,4 3-diol-d i’ny dr oc hl oř id Syntheaa analogicky příkladu 20.
Hu (FA:i): 641 (M+B)+ Příklad 67 Η, N *-bis-<terc. butoxyk irbonyl-i^fanylaíar#i“fílycyl)"*23,5S- diaálno-1,6-difenyl-hexan-33,43-diol
Syntheaa analogicky příkladu 6 HS (FAB): 931 (M+Na)+, 909 (ái+H)*, &09, 709 tCíR (270 MHz, DM30 <Dg 90 : 1,36 (s, 18H), 2,56-2,(8 (m, 4H), • 102 2,92-3,09 (m, 4H)# 3,43-3,62 (m, 4H), 3,73 (dd, I6dz, 5Hz, 2 tí), 4,05 (m, 2fi), 4,19 (m, 2H), 4,83 (d, 5Hz, 2H), 6,92 (d, 9Hz, 2H), 7,10-7,29 (m, 10H), 7,90 (d, 9iíz, 2H), 6,01 (m, 2H) Příklad 68 •J, N #-Sie-<terc· butoxykorbor^l-tí-í,enylalanyl-L-ieoleucyl>-23,5S-dlanino-l,6-difenyl-hexan-3S,43-diol Oynthesa analogický příkladu 6 ;c.; (f/í3) i 1021 (íM)*, 921, 821 M (270 MHz, DM80 2 D, >): 0,70-0,65 (m, 12u), "1,03 (m, 2H) 1,29 (e, 18H), 1,37 (m, 2H), 1,65 (a, 2H), 2,68-2,80 (m, 4tí), 2,84-3,04 <m, 4-1),,3,39 (m, 2H), 4,00-4,13 (m, 4H), 4,20 (m, 2H), 4,64 (d, 7Hz, 2H), 7,02 (d, 9hz, 2H), 7,05- 7,33 (m, 2Oři), 7,62-7,73 (a. 4H) PříKlad 69 • i, ří#-3is—<terc. butoxykarbonyl-i^ledcyl-glycyl^-23,53-dia-aino-l,6-difenyl-hexan-33,43-diol 3ynthesa analogicky příkladu 6 H6 (FiiB'): 863 (?4**\ie)+, 841 (M+tí)+, 741, 641 Μ (270 MHz, O-viáO 2. 0^ ? ) : 0,83 (a, 6tí .z, 6tí) , 0,87 (d , 6 Hz Ó-í ) , 1,36 <3, 16tí), ca. 1,42 (m, 4 ;i), 1,60 ( , 2H) , 2 ,62 (dd, 14 Hz ,, 10Hz, 2tí), 3,03 (drn, 14 Hz, 2H), 3 ,44 (.ta, 2 ), 3,52 (dd, 16a z, 5Hz, 2H), 3 ,72 ( dd, 16 •ÚZ, 5H: z, 2tí), 3 ,90- 4, Ob (a» 4H), 4,79 (d, 5Hz, 2H), 6,93 (d, 3ii z, 2tí), 7 ,10- ; ,28 (a, 10 H) , 7,76-7,90 (m , 4H) 103 - Příklad 70 N, ti #-8is-<L-fenylalanyl-I/-eeryl>-23, 5S-diamino-l, 6-difenyl-hexan-33t4S-diol-dlhydroehlo.rid Synthesa analogicky příkladu 16 HS (PAB) (it+H)* Příklad 71 tt9 N #-Bis-< 53-amino-4S-hydroxy-7*methyl-2&-propyl-oktan0yl>-23,5$-diamino-l ,6-difenyl-hex an-3S,43-d lol-d ihydrocnlorid 7e 3 ml JMP se rozpustí 56 mg 23,53-diaiaino-116- difenyl« hexan-33,4S-diol-dihydrochloridu a 134 mg kyseliny Jtf-terc· butoxyksrbonyl-53-aiflino-7-taethyl-2w-propyl-4S-(terč. butyl-dimethylsilyl-oxy}-oktanové a přidá se 43 rag HOBt, 101 mg TBTU a 155 mg di isopropylethylaminu. Míchá se 4 h při t*ia. ve vakuu se odstraní rozpouštědlo- a zbytek se rozdělí mezi DOM a vodu. Organická fáze se extrahuje roztokem XíŽSQ^, NaHCO^ a vodou. Po suSení bezvodým síranem sodným se zahustí a zbytek se chromátografuje na silikagelu (cyklohexan/M 3/1). Jako výtěžek se získá 157 mg řl,íí#-bie-dM-terc. butoxy-karbony 1-53-amino-7~methy 1-2H-propyl-43-(terč. butyl-dime-thyls ilyl-oxy) - oktanoyl) -23,53-d iaai lno-1,6-dife nvl-hexan-33,4S—diol-dihydrochloridu. Pdsobení^HOl v dioxanu analogicky příkladu 16 vzniká produkt.
Xopulační komponenta kyselina ří-terc. butoxykarhonyl-53-amino-7-methy1-2H-propy1-4S-(terč. buty1-dimethýlailyl-oxy)-oktanové se vyrobí analogicky popisu v příkladu 27*
- 104 Výchozí látka (5S)-5-<( 13)-1-(K-Boc-amlno)-3-raethyl-butyl-> dihydrofuran-2(3H)-on byla proto navíc alkylována allylbro-midern a potom hydrogenována (analogicky výrobě sloučeniny 11 u Fraye et al.) HS (FAB)í 727 (M+H)+ MB (270 .MHz, DMSO<B60>): 0,80-0,88 (a, 18H), 1,08-1,74 (a, 18H), ca. 2,55 (m, 2H), 2,72-2,88 (m, 4H), 3,o2-3,18 (m, 4H), 3,48 (a, 7Hz, 2H), 3,99 (m, 2H), 7,10-7,19 (m, 2H), 7,20-7,32 (aa, 10H), 7,74 (ta, 6H), 8,16 (d, 9Hz, 2H) Příklad 72 N,N#-B1b-<^· L-f enylalanyl-íi-cyklohexylglycyl^-23, 5S-diamino-1,6-difenyl-h©xan-3S,4R-diol-dihydrochlorld Synthesa analogicky příkladu 16 ES (FAB): 873 (M+H)+ Příklad 73 »,jfl'-Bis-<cterc. butoxykarbor^ l-Wenylslanyl-L-cyklohexyl-glycyl^-aS, 5S-diaaino-l,6-difenyl-hexan-3P,4B- diol Synthesa analogicky příkladu 6 as (FAB); 1073 (M+H)+, 973, 873 UMH (270 MHz, DMSO^lOg>): 0,82-1,66 (ta, ca. 33H), 1,29 (s, 18H), 2,56-2,97 (m, 8H), ca. 3,30 (m, 2H), 4,08-4,22 (ta, 4H), 4,50 (ta, 2H), 4,63 (sa, 2H), 7,02 (d, 9Hz, 2H), 7,04-7,32 (*, 20H), 7,47 (d, 9Hat, 2H), 7,56 (d, 9Hz, 2H) Příklad 74 . \ '-Blš- < ir-me.thlonyl-L-valyl^ -2S, 53-d iamino~1,6-di- 105 fenyl-hexan-3S,43-diol-dihydrochlorid Syntheaa analogicky příkladu 16 H3 (FAB); 761 (M*H)+ Příklad 75
Nt N terč · butoxykarbony 1-L-methionyl-L-valyl^”36 f 56- di amine-116-áifenyl-hexan,33,4S-diol Syntheaa analogicky příkladu 6 HS (FAB): 961 (&+H)+, 861, 761 m& (270 MHz, m;S0<^ I)6J>): 0,75 (d, 6Hz, I2H), 1,38 (s, 18H), 1,70-1,90 (m, 61), 2,02 (a, 6H), ca. 2,37-2,5 (m, 4H), ca. 3,32 (m, 2H), 3,94-4,10 (m, 6H), 4,63 (dt 7Hz, 2H), 7,04-7,20 (m, 12H), 7,49-7,59 (m, 4H) Příklad 76 N, N '-Bia- <c(0-me thyl-tyro áyl )-L-valyl^-2S, 53-dlamino-l, 6- difenyl-hexan-33,4S-diol-dihydrochlorid
Syntheaa analogicky příkladu 16 Hs (FA3): 853 (M+H)* Přiklad 77 λ', N '-Bis-^terc. butoxylkarbonyl- í 0-tae thyl-tyr osyl )-L-valyl>--23,53-diamino-l,ó-difenyl-hexan-3S,43-diol
Syntheaa analogicky příkladu 16 H3 (PA3) í 1053 (áátH)+, 553, 853 NMR (27Ο MHz , DM305=”) ♦ 0,73-0,83 (&, 12H), 1,29 (s, 12H), 1,84 (m, 2H), 2,60-3,02 (m, 8rí), 3,36 (m, 2H), 3,70 (3, 6H), 3,99-4,18 (m, 61), 4,64 (d, 6H, 2H), 6,82 (d, 9Hz, 106 4H), 6,98 (a, 9tíz, 2tí), 7,05-7,22 (m, 14rt), 7,59 (d, 9tíz, ?»&5 (d, 9Has, 2fl) Příklad 78 d,osyl-L-valyl>-28,5S-diami.no-1,ó-difenyl- hexan-30,4s-diol-dlhydrochlorid 3ynthesa analogiety příkladu 16 tio (FA8); b^5 (jH\4)+ Příklad 79 tí,£í -3is-<;(K~terc. butoxylkarbony 1-0-terč· butyl-í-tyrosyl) I^valyl>*2S, 55-d iaraino-l, 6-dif enyl-hexan-33,4S-diol Synthesa analogicky příkladu 6 H3 (FaB); 1137 (!^h)+, 1037, 937 Í7ÍR (270 iffiz, DM60<I>6>·); 0,72-0,85 (m, 12tí), 1,25 (s, 16H) 1,28 (8, 180), 1,85 (t., 2H), 2,62-2,82 (m, 4tí), 2,84-3,01 (*> 4tí), 3,36 (m, 2tí), 3,98-4,12 (m, 4tí), 4,19 <®, 2tí), 4,64 (d, 7Hz, 2tí), 6,85 (d, btíz, 4tí), 7,02 (d, 9tíz, 2tí), 7,05· 7,21 (a, ltítí), 7,60 (d, 8Hz, 2tí), 7,66 (d, 9Hz, 2tí) Příklad 60
NjN^-Sis-^CN^-benzyloxykarbonyl-N^-terc. butoxykarb6nyl-L-lyayl )-L-valyl;>-23,53-d iamino-1,6-dif enyl-hexaň-3H, 4fí~ diol
Synthesa analogicky příkladu 6 H3 (FAB/íiil) í 1229 (M+tí)* Příklad 81 ri,tí#-bis—^tí -benzyloxykarbony terč. butoxykarbonyl-L- f enylalanyl )-L«ly syl 3>-23,53-d laaino-1,6-dif ényl-hexari-3H, 4H-diol oynthesa analogieky příkladu 6 HS (FáB): 1319 (átí-H)* , 1219, 1185 «ΜΚ (270 MHz, DMSOCD^): 1,08-1,47 (a, 30H), 2,60-2,82 (a, 6H), 2,87-3,00 (m, 6L), 3,23 (m, 2H), 4,06-4,23 (m, 4H), 4,36 <m, 2H), 4,69 (m, 2H), 4,99 (a, 4tí), 6,94 (d, 9Hz, 2H), 7,04-7,40 (m, 32H), 7,46 (d, 8hz, 2tí), 7,69 (d, 9tíz, 2tí) Příklad 82 tí, N *—8 is— dr-glutamyl-l»-valylr>-2S, 53—d iasiino—1,6—d ifenyl— hex an»3S, 4S-di ol-dihydrochl' or id Syntheea analogicky příkladu 16 H6 (FAB/Lil): 763 (M+U)*, 757 (M+H)+ Háifí (270 MHz, OMSQ <£>£>): 0,81 (d, 6Hz, 6tí), 0,85 (d, 6Hz, 6tí), 0,78-1,98 (a, 6H), 2,20-2,38 (m, 4H), 2,76 (m, 2tí), 2,97 (m, 2K), ca· 3,35 (ns, ca. 2B), 3,89 (m, 2tí), 4,01-4,14 (®, 4H), 4,68 (d, 6íla, 2ií), 7,06-7,21 (m, 10tí), 7,68 (d, 8tíz, 2tí), 8,22 (ui, 6tí), 8,46 (d, 9tíz, 2tí) Příklad 83 B,ii'-Bie-<.t€PC· £»utoxykarbonyl-L-glutaroyl-L-valyl;>-23,53-dianino-l,6-difenyl-hexan-38,4S-diol tíynthesa z příkladu 84 katalytickou hydrogenaeí na Pd/uhlí v ledové kyselině octové/vodě 9/1. títí (F ΛΒ): 979 (M+· Na)+, 958 (M·*· H)+ NMR (270 MHz, DMSO^· 0,70-0,82 (a, 12H), 1,38 (s, 18H), - 108 - 1,62-1,93 (m, 6H), 2,17-2,29 (a, 4H), 2,74 (»» *Η>» 2»'95 (dm, 13Hz, 2H), ca. 3,35 (m, 2H), 3,90-4,09 («» 6H)» 4*12 U, 2H), 7,00-7,20 (a, 12H), 7,48-7,62 (m,· 4ií) Příklad 84 tí*N #-Bis-<.($-terč. butoxykarb onyl-0-benzyl-taray 1 )-L- valyl>-2S, 53-d.iamino-l, 6-dif enyl-hexanr3S ,43*"άίο1
Synthesa analogicky příkladu 6 H3 (FAB): 1159 (4Η·Κβ)+, 1137 (M+H)+, 1037
Wm (270 MHz, DM30c Qg >) i 0,75 (d, 6Hz, 12tí), 1,37 (3, 18H), 1,70-1,98 (a, 6.H), 2,33-2,45 (a, 2H), 2,76 (a, 2H), 2,93 (m, 2H), ca. 3,3 (a, 2H), 3,94-4,08 (m, 6K), 4,60 (a, 7Ηί·, 2H), 5,06 (s, 4H), 7,03-7,17 (m, 12H), 7,30-7,48 (αι,-ΙΟΗ), 7,50 (1, 8Hz, 2H), 7,58 (d, 9Hz, 2fí) Příklad 85 N, N *-3is-<lglycyl- L-valyl.>--2S, 5S-diaaino-l, 6-difenyl-hexan-3-6,4H-d iol-d ihydr ochl or id Bynthesa analogicky příkladu 16 HS (FAB): 635 <iMa)+, 613 (M+H)* Příklad 86 K, N '-Bis-Cterc. butoxykarbonyl-glycyl-B-valyl>— 2S, 5S-dia-mino-l,6-difenyl-hexan-3H,4R-diol Synthesa analogicky příkladu 6 H3 (FAB) : 635 (M^Na)*, 613 (^H)+ NMK (270 MHz, DMS0<iD6>): 0,70 (d, 7Hz, 12tí), 1,38 (β, 18H), 1,84 (m, 2H), 2,62 (dd, 14Hz, 4Hz, 2H), 2,87 (dd, 14Hz, - 109 10Hz, 2tí), 3,26 (m, 2H), 3,52 (d, 6Hz, 4tí), 4,13 (m, 2tí), 4,42 (m, 2tí), 4,69 (c, 2íi), 7,03 (m, 2H), 7,08-7,21 (a, 10tí), 7,36 (d, 9Hz, 2tí), 7,50 (d, 9tíz, 2H) Příklad 87 H, N3is-<dL-leu cyl-ij-valyl-> -2S,53-diaaiino-l,6-difen.yl-hexan-33,4S-d iol-dihydrochlorid
Synthesa analogicky příkladu 16 H3 (FAB): 747 (JW*Na)+, 725 (M+tí)+ Příklad 88 N, Nterč. butoxykarbonyl-L-leucyl-L-valyl>-23,53- d lamino-1,6-diř enyl-hexan-33, 43-diol
Bynthasa analogicky příkladu 6 ííB (FAB) i 947 (a+Na)+, 925 (**Η)+, 825, 725 MR (270 MHz, Di30<cl)ř>): 0,72-0,80 (m, 12tí)), 0,85 (d, 7Hz, 6K), 0,89 (d, ?fíz, 6tí), 1,28-1,54 (m, 22tí), 1,60 (m, 2tí), I, 81 (ra, 2H), 2,76 (dd, 13«z, 9tíz, 2tí), 2,93 (dá, 13tís, 4Hz, 2tí), ca. 3,33 (m, 2H), 3,92-4,09 (m, ótí), 4,60 (d, 7Hz, 2H), 7,04 (d, 8tíz, 2tí), 7,05-7,20 (m, 10tí), 7,48 (d, 9Hz, 4H) Příklad 89 N, N # -B i e—< L- (3- d i oxo) me t h i onyl- L-va ly -23,53-diamino-l,6- difen,yl-hexan-3fi,4tí-diol-dihydrochlorid Syntinesa analogicky příkladu 16 uS (FAB): 847 (30-Na) , 825 (M+H) Příklad 90 ίϊ, N #-3ie—< terč. butoxy kar bony 1-L- (S-dioxo)methionyl-L-va- 110 lyld> -2S, 5S-diaE.ino-l, 6-d if enyl-hexan-3R,4B-diol Synthesa analo íčky příkladu 6 HS (FAB) : 1074 (iB-íía) + IMR {270 MHz, DMS0<D6>): 0,65-0,78 (ra, 12H), 1,39 (s, 18H), 1,74-2,0? (a, 6H), 2,63 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 3,26 (m, 2K), 3,98-4,17 (m, 4H), 4,44 (ta, 2H), 4,67 (a, 2H), 7,07-7,23 (m, 12H), 7,49 (d, 9tíz, 2tí), 7,53 (d, 9Hss, 2tí) Příklad 91 'á, K #-3 ie- <C(28- (1,1-u ime thy le thy1-sulf onyImethy1 )-3-f enyl- pr op ionyl) -L-ter c. butylglyeyld>-23,pS-diasirio-1., S-di fenyl- hexan»3B,4B-dlol
Synthesa analogicky příkladu 13 H3 (FAB): 1061 ( 4+Na)+, 1059 (M+H)+ m» (270 MHz, i)M30<JD6>): 0,83 (3, 18h), 1,12 (3, 18H), 2,39 (dd, 1.1Hz, 14hz, 2H), 2,56-2,72 (m, 4H), 2,73-2,90 (m, 4H), ca. 3,25-3,40 (m, ca. 4H), 3,53 (dd, 10Hz, 14Hz , 2H), 4,20 (d, 9Hz, 2H), 4,54 (ta, 2H), 4,62 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,07-7,36 (m, 18H), 7,47 (d, 9hz, 2H), 7,96 (d, 9íiz, 2h) Příklad 92 N, N Bi3— 23-(1,1-d imethylethyl-raulfonylmethyl )-3-f*enyl- propionyl )-I/-neGpentylglycyl^>-28,53-diamino-l ,6-difenyl- hexan-3R,4R-diol
Synthesa analocIcky příkladu 13
Ho (FAB): 1109 (M+Ha)*, 1087 (M+H)+ - ιη ΝϋίΗ (<^7ο MHz, 3001^) · 0,8o (s, 18H), 1,D8 (dd, 8Hz, 14Hz, 2H), 1,35 (s, 18H), 1,58 (dd, 1411«, 4tíz, 2tí), 2,75-3,45 (m, ca. 8H), 3,80 (m, 2H), 4,12 (Μ, 2H), 5,80 (d, 8Hs, 2tí), 6,2? (cl, 8Hz, 2tí), 7,10-7,36 (m, ca. 10H) Příklad 53 N, N '-3ia- <T (2-8-hydr oxy-3-f enylpr opionyl )-L-valyl*>- 2S, 5S-diaaiino-l, 6-d Ifcnyl-hexan-dS ,46-d iol K 0,065 mmol N,i'-#-ois-<>L-yalyl^-23.,5S-diamino-l,6-dife- ’ nyl-hexan-3S,4S-diol-hydrochloridu a 33 mg kyseliny 3-řenyl-mlé&né re 4 ml £>MF se dá 27 mg ΗΟΒΪ, 64 mg T3TU a potom pomalu 0,088 ml diisopropylethylaainu. Po 15 minutách při t. t. se ve vakuu odět raní OMF, zbytek se vyjme do £>A a extrahuje se roztokem tíH304, MaHCO^ a vodou. Organická fáze se suSl lígSO^ a zahustí se, zbytek se rozetře a etherem a odsaje. /ýtážek: 43 mg Bo (FAB): 795 0I+H) + MR (270 MHz, 0.t,0<0· >); 0,63 (d, 7Hz, 6h), 0,67 (d, 7Hz,
V 6tí), 1,62 (a, 2tí), 2,54-2,79 (a, 4tí), 2,91-3,04 (m, 4tí), 3,3b (m, 2tí), 3,97-4,17 U, 6tí), 4,72 (d, 6Hz, 2tí), 5,77 (d, 6Ea, 2H), 7,06-7,29 ús, 20tí), 7,36 (Q, 9Hz, 2tí), 7,85 (d, 8tíz, 2tí) Příklad 94 tí, N '-3 is--C_( 2 S-hydr oxy-4-f e ny lbutyryl) - L-valylh>-23,53-diamino-1,6-difenyl-hexan-38,43-diol 112 -
Syntheea analogicky příkladu 93 HS (FAB): 845 (*h*Na)+, 823 (šH-H)+ WMS (270 mz, 0M30<-D6>)í 0,73 (d, 5Hz, 6H), 0,76 (d, $Hz, 6H), 1,76-2*00 (ia, 6H), 2,55-2,78 U&, 6Li), 2,98 (dia, 14Hz, 2n), 3,39 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,00-4,18 (m, 4H), 4,75 (d, ÓHz, 2H), 5,68 (d, 6riz, 2H), 7,05-7,32 (m, 200), 7,45 (d, 9Hz, 2il), 7,<38 (d, £Hz, 2H) Příklad 95 λ , li #-3 is- <. (2- (1-imidasolylme thyl) -3-f enyl-prop ionyl)-L-valyl-.>-2S,58-0 iamino-1,6-difenyl-hexan-33,4S-diol (z "dia· slereomeru 1”) 35,8 mg 2S,53-ůiamino-l,6-d;fenyl-hexan-33*43-diol-dÍhydro-chloridu se s 90 mg 2-(1-imidazolylme thyl)-3-fenyl-propio-nyl-L-valinu ("diastereomer 1") rozpustí ve 2 ml DMF a přidá se 32 mg HOBt, 77 mg ΤΒΐϋ a potom 0,163 ml diisopropyl-ethylaminu při teplotě místnosti. Míchá se 3 h, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se roz iělí mezi EA a roztok NaHOO-j. Organická fáze se promyje polokoneentrovaným roztokem NaGl, suSí a zahustí se. Zbytek se rozetře s di-ethyletherem, odsaje a pak se chromatografuje na silikagelu (EA/MeOH 85/15). Získá se 57 mg produktu. HO (FA3): 923 (M+fí)* Pří pr ava 2- (1- isn idazo lylme thyl) -3-f eny 1-pro p i ony 1- L-val inu probíhá následovně· 1,53 g esteru kyseliny benzylakrylové (J. -vled. Chem. 31,1839, (1968) a 550 mg imidazolu se roz- 113 pustí ve 30 ml EtOH a pod argonem při t.au se přidá 40 mg ftaíl. Po 7 d se reakční roztok vlije- do >0 ml roztoku KH^PO^ a 3x e® extrahuje 50 ml methyl-terč. butyletheru. Organická fáze se extrahuje 2x MatíSQ^, vodná fáze se zalka-11 au je 1C;C3^ a znovu se 2x extrahuje 50 ml methyl-tere. butyletheru. Po zahuštění se získá 390 mg ethylesteru kyseliny 2-benzyl-3-(l-Ínúdazolyl)propanové. Tento se zmýdelní ilaOH a podle PPA-methody se kopuluje a válinmethylesterem. Diaatereomery se děli M/MeOH 10/1· 0,34 = diaet@reom.er 1 0,16 = diastereomer 2
Ztnýdelnění a ííaOH v dioxan/vodě vede ke kopulačnlm komponentám pro příklad 95 a 96. Příklad 96 N, N '-3is-^(2- (1- imidasoly lnae thyl )-3-fenyl-pr op ionyl)-L-valyl-3>-23,5S-dia'BÍno-l,6-dlfenyl-hexan-33,4S-dlol ( z "diastereomeru 2") Příprava viz příklad 95 MŠ (FAB): 923 (M+H)+ Příklad 97 M,w#-3is-'cí3~(4-anino-l-pipferidyl-sulfonyl)-2-benzyl-pro-p ionyl-L-valyl'3>**2S, 53-diamino-l, ó-d if enyl-hexan-3 H, 4S— diol
Synthesa analogicky přikladu 16 H3 (FAB): 1115 (M*H)+ 114 Přiklad 96 N,i. '-Bis-C 2-benzyl-3 (4-terč. butoxyk:,r bonyl-uaino- 1-pipe-ridyl-sulf onyl)-propioryl-J>valyl ^-23,5S-d iaraino-l, 6-d if e nv1-he xan-3'K,4R-diol 57 cv~ N, N *-3i 3--C L-valyl ^-2S, 53-d iaiaino-1, 6-d ifenyl-hexan-33,4á-diol-dihydrochlaridu a 129 mg kyseliny 2-benzyl-3(4-terč. butoxykarbo.nyl-amino-1-piperidyl-sulřonyl)-propionové ss rozpustí v 1 ral DM? a přidá se 41 mg HOBt, 96 mg TBTU a 135 jal diisapropylethylaminu. Po 20 min se odstraní raz· pouHěrllo ve vakuu, zbytek se vyjme do DOM a extrahuje se roztokem KHSQ^, íHCO^ a vodou. Po sušení a zahuštění ee via-kožní zbytek rozpuetí v malém množství DCM/MeOH a vysráží se diethyletherem. /ýtěžek: 64 mg.
Ho (FAB): 1337 (JfrHía)*, 1315 (M+H)*, 1237, 1215, 1137, 1115 Kyselina 2-benzyl-3(4-terc. butoxy ka r bony 1-araino- 1-piperi-dyl-sulfonyl)-propionová se aynthetisuje analogicky příkladu 13 podle: J. Med* Chem. 31, 1639, (1988). Mezistupeň esteru kyseliny benzylakrylová se nechá reagovat a kyselí· nou thiooctovou na benzylester kyseliny 3-acetylthio-2-ben-zy1-propionové· Hásledné oxidace chlorem poskytuje benzyl· e:;ter kyseliny 2-be^yl~3-chÍorsutlřonyl~propionov4, který kopulací s 4-t€;rc. butoxykarbonylaaino-piperidinem a následnou hydrogenací reaguje ve shora uvedenou kopuladni komponentu. Příklad 99 rJ, M *-3 ts- c 3- (4-nraino-l-p ip-r idyl-fc arbony 1) -2£<-b enzyl-p:.:’ooionyl-L-valy 1>-23,53- diaaino-1,6-difenyl-hexan-33, 43- diol-dihydrociilorid
Synth:sa analogicky příkladu 16 HS (FA3): 1043 (^H-ií)+ Příklad 100 í'i, N#-3is—< 23-be nzyl-3-(4-*tere. butoxykarbonyl-amino-l-pi-peridyl-karbonyl)~propionyl-L-valyl^-2S,53-dlaaino-l,6-diř enyl-hexan-3 3 , 43-d iol—J ihydroahlor id 1 ml D$F ee rozpustí 57 mg .M, K #-b 1 β-^d. L-v.al.yl:?>- -28, 53-di.amino-1,6-difenyl-bexan-3R,4fí-diol-dih.ydrochlorIdu a 129 mg kyseliny 2H-bsnzyl-3-{4-terc# bu toxykarhony1-amino-l-piperidyl-karbar.yl)-propiohové (sýnthesa kopulací 4-tere. butoxykarbonylamino-piperidinn na benzylester kyseliny 2-H-benzyl-3-karboxy-propiono vé - viz údaj literatury v příkladu 102-) a přidá ae 41 mg HOBt, 96 mg TBTU a pak pomalu 0,135 ml diethylisoprapylaminu. Po 20 min se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do BA a extrahuje s© roztokem ííaHCO^ a vodou. Organická fáze se suší
MgSO^ a zahustí se. Žbytek se rozpustí v malém množství DOSÍ, srazí dietryletherem a odfiltruje. 7;f teček: 64 mg Há (FAB) i 1265 (:/5+Na)*, 1243 (J+H)+ Přiklad 101 N, N *-3is- ^(2fí-benzyl-3-karboxyl)-propionyl-6-valylg>— 23,53- - 116 diamino-1,ó-difenvl-hexan-3H,43-d iol oynthesa z příkladu 102 působením kyseliny trifluoroctová H3 (FAB) i 901 (M+Ha)+, 679 (M+H)+ Příklad 102 N,N#-3is-< (2R-benzyl-3-terc. butoxykarbonyl)-propionyl-L-valyl-^-23 ,5S-diamino-l,6-difenyl—hexan-3H, 4H-diol Ve 2 ml DMF ae rozpustí 45 mg H,M#-8is-B.]j-valyl;>-2S,53-diaaaino-l,6-dif enyl—hexan-3R,4P-dial-d ihydrochloridu ae 75 mg kyseliny 2P-benzy1-3-terč. butoxykarbonyl-propionové a přidá se 37 mg HOBt, 87 mg ίΒϊϋ a 112 /ul ethyldiisooropyl-aminu. Míchá se 15 min při t.m., OiwF se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do FA a extrahuje se roztokem KH30 , NaBCO, a vodou. Organická fáze se suší MgSO^ a zahustí se. Zbytek se rozetře a diethyletheresi » odfiltruje. Výtěžek; 44 mg *4* HO (FAB); loli (n+ha) , 991 (sH+H) MIK (270 MHz, DMSO-^D^^·): 0,69 (d, 6Hz, 6il), 0,74 (d, 6Hz, 6H), 1,31 (a, 18H), 1,83 (tn, 2H), 1,95 (m,2H), 2,32-2,47 (m, 4H), 2,60-2,67 (m, 6H), 2,96 (m, 28), 3,29 (m, 2H), 4,09 (del, 8hz, 7 Hz, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,64 (m, 2H), γ q2- 7,31 (ra, 10íi), 7,38 (d, 9ilz, 2H), 7,80 (d, 8Hz, 2H) 7ýroba karboxy-chráněného derivátu kyseliny jantarové Čisté * enantiomernFV", Formě se provede podle Evanse (i). A. v αΙ*Μ et al. J. Am. Chem. Soc. 104, 1737 (1982), J.J. Plattn«r et al. J. tíed. Ohem. 31, 2,:77 (1988)). - 117 Příklad 103 $ ^(3-araino-2-benzyl )-proplonyl-L~\ralyl>*-2B, 53- diaraino-1, 6-d ifenyl-hexan-3&, 4K-d iol-d ihydrochlorid (a "diastereomeru 1") £ynthesa analogicky příkladu 16 z přikladu 105 h8 (FAB); 843 (šářHa)+ 821 (M+H)+ Příklad 104 0, N Vd ia- -<.(3-am Íno-2~benzyl) -prop ionyl-L-valylp--23,53-<? iarnj no-1,6-difenvl-hex:an-3«,4K-diol-dihydr ochlorid (z "diastereomeru 2**)
Eynthesa analogicky příkladu 16 z příkladu 106 HS (FA6) · 643 (žs+íia) 821 (Sí+H) Příklad 105 ,i, o '-d is- -c(2-be nzyl-3-terc· butoxykarbonyl-amino )-propio-ny '.-L-valy 1^-22,53-d laraino-1,6-dif enyl-hexan-3P*4h-diol (z '"diastereoraeru l** 37 mg 23,5S-Diamino-l,ó-difenyl-hexan-3á,4ii-diol-dihydro-ehloridu se kopuluje e 98 mg &,N*-bis-·<.(2-benzyl-3*terc· butoxykarbonyl-aminoJ-propionyl-L-valinu podle methody TETU. Po obvyklém zpracování a chromatografli (DCM/methanol 96/Ž na 95/5) se obdrží 28 mg produktu. *1° áB)« IO43 (í4+ila) 1021 (Μ**Ή) , 921, 821 Základ H,h -bis- *k.(2-benzy 1-3-terč. butoxykarbonyl-amirio)-propionyl-L-zííin ae vyrobí následovně i ve 170 ml EtOH se rozpustí 2,3 g sodíku a přidá se 32 ml ethylesteru kyseliny * lig - kyanoctové. Za míchání ae přikape 11,5 ml benzylchloridu. Hoztok ae nechá stát přes noc při t.m· Odfiltruje sa NaOl a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se rozpustí v Bá a extrahuje se ri,0. Organická fáze se zahustí, zbytek destiluje ve vakuu (0,5 nsa/120-125 °0). Zátěžek: 8,1 g Získaný ethylester kyseliny benzylkyanoctové sc rozpustí ve 200 ml EtOH a hydrogenu.je se pres Aaneyúv nikl. Po odsátí katal.ysatoru a zahuštění se získá 8,2 g oleje, po chromato-grafii přes silikagel (£A po 3A/MeOM 5/1) 5,5 g ethyl etheru kyseliny 3-amino-ž-benzylpropionové* rato sloučenina reaguje a Bca^O na ethylester kyseliny 2-bensy 1-3-(terč. butoxykarbonylaaiao)-propJonová, zmýdelní se a kopuluje · s H-Val-OMe podle msthody PPA. Získané diaaterecmery se dělí chromátografif (toluen/diiao-pr opy le ther 1 /l); fď = 0,140 “ diaatereomer 1 Rf = 0,097 = diastereomer 2
Zmýdelnění NaOH v dioxanu/vodě vede ke kopula^ním komponentám pro příklad 105 a 106 Příklad 106 N,ISf#-áis-<d(2R-benzyl-3-tero. butoxykarbonyl-arainoj-propio-nyl-I^-valyl> -23,5S-d iamino-1,6-di.f enyl-he xan-3 R,4í2-diol (z "diastereomeru 2") 3yntb.esa analogicky příkladu 105 - 113 - HS (FA3): 1043 (M*Ha)+, 1021 (M+H)+, 921, 821 Příklad 107 S, N '-3 i s—< 0- (D-sannořursnosy 1) - 23-ny3 r oxy-3-f e nyl-pr op i o-nyl-í^valyl>-2S,5S-diamino-l,6-dÍřěnyl-hexan-3B,4B-dial 20 mg Sloučeniny z příkladu 108 se 30 min při t.m* míchá 3 methanoliekou kyselinou chlorovodíkovou. Prchavé součásti se oddestilují ve vakuu, zbytek se digeruje diethyletherem, odsaje se a suší. Zátěžek: 13 mg WR (270 MHz, :D?í30<D6>): 0,58 (d, 6Hz, fcH), 0,52 (d, 6 Hz, 6H), 1,32 (m, 2H), 2,60 (dd, 4Hz, 14Hz, 2E), 2,71-2,82 (m, 4H), 2,98 (dd, HHz, ' 3Hz, 2H)., ca. 3,25 (m, 2H), 3,30-3,49 (ra, 6H), 3,58 (m, 2H), 3,67 (dd, ÍIH*, 3Hz, 2H), ca. 3,70-4,30 (m, ca* 16H), 4,43 (st, 2H), 4,49 (d, 2άζ, 2H), 7,05-7,29 (ra, 20h), 7,35 (d, 9Hz, 2H), 7,67 (d, 9Hz, 2H) Příklad 107a N, N '-Bie-<0-(2,3-5,6-diisopropyl iden-D-mannofuranosyl )-23-by dr oxy~3-f © nyl-pr op i ony l-Ij-valylT>-2S, 5S-d i amino-l, 6-difenyl-hexan-3K,4R-diol ψ 1 ml DMF se rozpustí 57 mg N,M*-bis-^i«-valyl>-23,5S-di-amino-l,6-difenyl-hexan-3fí.4B-diol-dihydrochloriáu s 90 mg kyseliny ^Q-(2,3-5,6-diisopropyliden-D-mann0řuranosyl)-2S- s hydroxy-3-fenyl-pr op i onové a methodou TP4TU se kopuluje. 7ýtšSek: 50 mg HS (FA3): 1279 (ívf+H)^, 1261, 1221 - 12.0 - NMS (270 MHz, D MS0<ÍDg7 ’); 0 ,63 (d , óHz, 6H), Oj ,69 (d » 6Hz, bii), 1,19 (s, 6 Π), 1,21 (s, 6H), 1 ,30 (s, 12H), 1,79 (ra, 2Ii), 2,60-2,62 (a, 6H), 3,29 (m, 2 H), 3,73 (dd, 8Kz, 5Hz, 2H), 3,85-3,96 (a. 4H), 4,01 -4,18 (m, 41), 4,23 (dd, 8 Hz, 3 Hz, 2H)· 4,40 (d, 6Hz, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,62-4,72 (m, 4-H), 7,03-7,32 (m, ca. 22 ri) , 1 »40 (d, 9Kz , 2ti), 7 C^Q > í 1 SS (d, 9Hz, 2H) 0-(2,3-!?, 6-diis opropy1 iden-D-mannofuranosyl)-2S-hydroxy-3-fenyl-propiono^é kyselina se vyrobí imidatovou methoclou podle K.2. Schmidta z 2,3-5· β-diieopropyliden-O-awnnofurano- ay a kyseliny 2t-hydroxy-3~fe:nyl-propionov*á (H.K. Sollmidt a I. Miehel Angew· Chesu 92, 763 (1980); Angew. Gheiju Int. bii. ňngl. 19, 731 (1980). 7 15 ml abs. GrL^Ol... se pospustí 405 mg (0-(2,3-5,β-diiso-propyliden-D-mamoíuranoayl-triohloracetiiridatu spolu se 194 ag ethyiesteru kyseliny ř enylmléčné. Ochladí se na 0 3C a přidá se 100 ^ul 1 M roztoku SF^-etherntu v CH^Ol^· Roztok se 1 h míchá při 0 °C, vlije se do 100 ml roztoku NaHGO^ a extrahuje se GH^Gl^j organická fáze se suší Ha^SO^ a zahustí se. Po chromá t.ografii se silikagelem (rozpouštědlo: methyl-terč· butylether/heptan (1/1)) se získá 195 mg produktu. Příklad 108 M,Η'-ΒΙβ-(L-fenyla^anyX-L-valy!)-33,GS-diamino-l,8-di-(4-pyridyl)-oktan-4R,5H-diol-tetrahydrochlorid
Oynthesa analogicky příkladu 16 z 27 H3 (FAB); 823 (M+H)+ Příklad 109 N, N <N- (^-D-l-desoxyf ruk tos-l-yl-l-řenylalanyl-Ij- valy 1J> -23,5S-d iamino-1, β-dif enyl-hexan-JS ,43-d iol-diace tát V 6 ml JíeOK a 2 ml pyridinu se suspenduje 69 mg Ν,ϋ'-bis-kí t-fenylalary l-L·- vály!;?· -23,53-dlamino-1,6-difenyl-hexan-33,43»dÍol~dihydrochloridu se 79 mg D-glukosy a 4,5 h se vaří. HoapouStédlo se odstraní ve vakuu, zbytek se dělí chromátogrofií přes^^Sephadex LH20 1(1¾ vodnou kyselinou octovou. Výtěžek: 71 mg HS (FAB): 1139 (žá+Na)+, 1117 (M*H)+ Příklad 110 $, ti ^D-glukonyl-If-fenylalanyl-L-vályl 0>-2S, 5S—3 íaial- no-1,6-difenyl-hexan-30,4E-diol
Synthessa: působení methanolem nasyceným amoniakem na sloučeninu z příkladu 111 HS (FAB): 1171 .(flH-Na)+ Příklad 111 Κ#ϋ'-3ΐ»-< .2,3,4,5,6-penta-O-acstyl-Ď-glukonyl-I-íenylala-nyl-L-valy 1>-2S, 53-diamino-l, 6-dif enyl-hexw*-3fi, 4fí-d iol Synthesa kopulací kyseliny 2,3,4,5,6-penta-a-acetyl-D-glu-konové (C.£. Braun a C.D. Gook, Orgaaic Syrxtheais, sv. S, 1973, 887-889) na N,N,,-bie-<I/-fenylalanyl-I*-valyl>-2S,5S- 122 dlaaino-1,6-difenyl-hexan-3f;,4K-diol~dihydrochlorId me tho-dou TETU» HS (FaB) i 1569 (M+.í)+ Příklad liž H,U#—Bia-Cterč· butoxykarbonyl-i>fer^lalanyl«E-valyL>»1 d.vamino-butan~2fi ,3R-d iol
Synthesa analogicky příkladu 6 z 1,4-dls;iiino-butan-^H,3fí* d iol-dihydrochloridu i-MH (270 MHz, DSS J<Dá >) • 0,83 (d, 6řís 12H), 1,31 (s, 18 H) 1,93 (m, 2H), 2,73 (a, 2;. )> 2,9i»3,o7 ( 4Π), 3,26 (m, 2H), 3,42 (íB, 2H), 4,18 (n, 4H ), 4,57 (s, 2s- i), 7,3)2 Cd, 8uz, •'"r *t\ 7,13-7,32 (m, 10H), 7, 66 (d , 8,4Πζ, 2H] 1 , 8,34 i (m, 2H) H8 (FAB)! 635 (M+Wa)+, 81 -> (M+li)+, 713, , 313 Přiklad 112a 1,4-I‘iamino-but an-2 R, 3fí-diol-d ihy droehl oř i d bynthesa z (+ )-l,4-Di-O-t.osyl-ž,3-0-iaopropyliňen-D-thraitelů analogicky příkladu 2, 2b a 2c MS (60MHz, Dy!30<D6^); 2,9 (α, 4H), 3,73 (m, 2H), ca. 5,7-4,5 (oř, ca. 2H), 6,1 (a, ca. 6H)
Ho {D0I)Í 121 (ivi+jri) + , 104 Přiklad 113 W, N #-8is—C L-f enylalanyl-U-valyl>— 1,4-disiaijno-butan-2At jli-diol-dihydrochlor id
Synthesa- analogicky příkladu 16 z 112 H3 (FAB): 635 (M+Ha) » 613
- 12 Příklad 114 N,N#»Bls-<:trl--be3azylo3cykarbonyl-Iř-a.7 g Lnyl-L-valyl>~23, 53- dlamino-l,6-dlfenyl-hsxan'3H,4H-dlol
Syntbesa analogicky příkladu 5 HS (FAS): 1637 (»*3ía)*f 1615 {*+&)* mm (270 MHz, DMS0<Dfi4>): 0,71 (d, 7Hz, 12H), 1,57 (m, 8H), 1,80 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,94 (m, 2x1), 3,30 (m, 2H), 3,70-4,12 (a, 10K), 4,58 (d, 7Hz, 211), 4,92-5,18 (a, 8H), 5,19 (s, 4H), 7,00-7,42 (my 40U), 7,49 (8, t;Hz, 4H), 7,64 (d, 8,4Hz, 2FL) t 9,13 (br.e, 4H) Příklad 115 W,N#-3is-<terč. butyloxykarbonyl-L-cyklohexylalanyl)-L-va-ly !> -23,58— diafíiino—1,6-dif enyl-hexan-3H,4H-diol Synthesa analogicky příkladu 6 m (FA3); 1005 (K+H)*, 905 mm (270 mz, 0áSSO<Cl>6^): 0,67 (d, 7Hz, 6H), 0,80 (d, 7Ha, . 6H), 0,80-1,84 (m, 2óH), 1,42 (a, 18h), 2,13 (sept*, 7 Hz, 2H), 2.,80 (dá, 15Hz, 5Ha, 2d), 3,35 (’a, 4k), 4,03 (ta , 4H), 4,30 (gd, 9Hz, 4Hz, 2H), 4,96 (d, 4.1 z, 2H), 6,57 (d, 81 ís , 4h) , .7,10-7,30 (ta, 12 H) Příklad 116 M, N#-8is-c L-cyklobexylalanyl-L-zalylo^-iS, 53-diaaino-l, 6-d i feny 1 -hrs xan-3 B, 4 B-d i o X-d ihy d r ochl or id Synthesa analogicky příkladu 16 HS (FA3): 805 (,VB-íí)f, 553, 531 - 124 - ΜΗ (270 rnz, QmO<Dó^ ): 0,79 (á, 7Hz, 6H), 0,85 (a, 7Hz> 6B), 1,00-1,95 (a, 2811), 2,77 (<M, 14Hz, 7Hz, bii), 2,93 (si, 2H), 3 »37 (®, 2H) , 3»89 (a, 2H), 4,09 (cn, 4H), 4,70 (d, 7 Hz, 2Π), 7,16 (m, 10H), 7,66 (d, 8Ha, 2ri), 7,17 bil), e,47 (d, 9112, 2íí) Pří Iři ad 117
ř*, N '-3ia-<c benzyloxyk:arbí>ayl-I*-tryptaphyl-I»-valylj> dlamino-1,6-d Lf εn^l-hexan-OB,4R-diol Synthesa analogicky příkladu 6 HS (FAB)J 1139 8<’4·Η)+, 72U mu ( 270 Lixílu | V>‘ 0,75 (a, 120), 1,96 (a, ^i), 2, '7 0 (d·' > 13 h rr » 7 dz 2ii) , 2,30-3 13 (w, 68 )» 3, 40 Ut> bii) 4,07 (ia, 40), 4, 38 ía* 2ri) » 4,6p (d, 7hz, 2ií), 4,8 b W, 14-He, 211) , 4, 97 U, X4«z, 2H), 6, 90-7,35 ( r., či: d), ΐ.47 Cd. 8 Kz, 2 íi), 7 > 58 d, 6Hz , 2H), 7,65 (d, áixz, 2H) * Λ03 (d,.b .0 r* J»*£» j 2u), 10 ,80 U, 2?:í ) Příklad 118 N, N '-3 is- <d J3-tryptophyl-L-valyl;>-2S, pS- diamino-1 ,6-.3^ nyl-hexan-3 R,4B-diol-dihydrochiorid oyntheea analogicky příkladu 11 HS (Fá3); £71 (w^u)v : 0,75 (22, 12H) , 1,88 / , . 0· , 20) / » ^ »75 2Hz, íi i)» .3 V» (dd, x^tiz, bii), ), 4,1'j i (Si7 4ii) > 4*73 (d, bxi), 2H)» 7»ói (ď, 8Hz> 2H) 3,42 6,09-7,24 (m, icti), 7,39 (d, bříz,
7,30 (d, 8ϋζ, 2H), 8,22 (s, 6H), 10,90 (s, 2H) Příklad 119 N, N #-B is - <,b e nzy 1 oxy kar b onyl- L-1,2,3,4-te trahydra- Uochino-1 in»3-yl-Jcarbonyl-1>v«lyl >--23,5S*diamino-l, 6-dif envl-fcexan* 3R,4H-diol 1,70 (m, 2H), 2,60-4,38-4,60 (a, 8H), 8 (d, fctiz, 2tí.), oyntheaa analo i o ky příkladu 6 HS (FAB): 1107 (M+N‘a)+, 1065 (Aí+H)+ tUR (270 10430-CĎ5>): 0,59 (m, 123), 3,81 (a, 10H), 7,90 (s, OH), 4,03 (a, 2ii) 4,91-5,20 ( gj , 4H), 7,0 3-7,53 <®, 28b), 7, i , / 8 (u, ci-iiJ, í.u) Příklad 120 N, n#-B is- <L-1,2,3,4-t8trahydro-ieoc’.ilnoiia-3-yl-karbocyI-L-vnlyl>-2S, 53~d ia:nino-l ,ó-dife«yl-hexan-3R,4Ř-diol-diaGe- tát synthesa analogicky příkladu 11 11» (PA8) i SUK (270 63'9 OHa, (y+da) 1):400 < + 'at 7 y O L· f bó»! (,>H) 0,70 (d, 70 % 1 Xytíu ( H j j. , 3 2 ^ o, 6ií), 2, o4-í; , B 9 (/u, 43), 2,92 (dd, 16¾, 'jhZj 2H), 3,02 (dl, 13^' 5, 3Hz, 22), 3 >39 (ra, 2d) 9 . 1 I ^ T ( (-id } j !?*’·* Z y 2H), 3,90 (»# 4H), 4 ,03 (ra, 2H), 4,10 (dd, 8Hs, 5Hz, 2H) 4,74 (br.s, 211), ř, 02—7,26 (ni, 18tí), /,^7 (d, >'8z, 2ij), 7,85 (d, 8Hz, 2H) Příklad 121
Mg #-Bis- <.(2- (benzyl-sulf inyl-me thyl )-3-f enyl-propionyl)-L- valyl o>-23,5S-d lamino-1,6-3 if e nyl-hexan-3 R, 4R-d i ol aynthesa analogicky příkladu 13
Gyntheea kyseliny (2- (bsazyl-sulfi.nyl-metř.yi)-3-fenyl-pro-pionové byla provedena analogicky literatuře: J. Jed. -Jňem. 33., 18 3 9, (1 98r ). (ίΛ*Η)*, 710 45 (ta, ÓH), 0,72 (31, 6a), 1,60 3,22-3,36 (m, 4«), 3,55 (m, (m, 2;.i), 7,00-7,40 (m, 30H), 80 (ΓΑ3) ; 1069 (O+Na)*, 1067 NJR Ú70 ,mzf 0;íS0CDó>): ?, í®» ^*), 2,53-2,95 (m, 12H), 26), 3,71-3,26 (m, 6ti), 4,4S 7 y-C , )7 / 4 íi ) Příklad 122 < (2-(p-ch 1 orbě nzyl- thio-ae thyl) -3-fe ny 1-pr op i onyl )-O-/alyl^>.23,53-diamino-l,6-d ifenyI-hexan-3R,4K-diol oynthesa analogicky příkladu 13 oyntbetra skladní látky kyseliny (2-(p-chlorbenzyl-thio-me)-3~fenyl-propionová proběhla analogicky literatuře O · ^ « 5h*ra. 31, 1B39 , (198a). ES (FAS) i 1125 (<>+ . + '4a) ÍMÍfi (2?0 Miz, 0'.ví30< i)g x” ) ί 0,49 (m, 6H )» 0,57 (m, óK), 1,í <a* ^), 2,10-2,33 (®, 2ii), 2-,38-2,60 (m, 4H), ,83 (a* 2,95 (m, 2B), j,2<3 \ul, sin), 3 ,65 (es, 4rt), } k/3 ** 4,1/ (íri, 21), 4,45 (a, 2U), 4,54-4,67 (m, '" *) i * j ^ ™ T f >*0 (®, 2&ři) , 7,64 (m, 2 O) , 7,88 (a, 28) Příklad (2-íp-chlorbenzyl-sulfonyl-me thyl)-3-fenyl-pro- - 127 - pionyl )-L-valyl> -2S, 5S-diamino-l, 6-dif enyl-hexjjzn-iH^K-diol
Synthesa analogicky příkladu 13
Synthesa základní látky kyseliny (2-(p-cnlorbenzyl-sulfonyl-m@třyl)-3-£enyl-propianové .provedena analogicky literatuře j •J. Med· Chem. 31> 1839, (1968). HS (FAB): 1191 (íf*-29*-Na)+ 1189 (M+Ka)+ MB (270 MHz, PáS0<B6»i 0,52 (a, 6a), 0,74 (a, 6*0, 1,83 (a, 2H), 2,42-2,95 (&» 10H), 3,26-3,54 (a, 6H), 3,90-4,79 (a, 10K), 6,96-7,47 (¢, 30H), 8,03 (a, 2H) Přiklad 124 Η,N #-3ie-<£N-tosyl -β-mďtyl-alanyl-L-valyl>-2S, 56-d ia· aino-1,8-difenyl-bexan-3H,4K-diol oyathtíca analogicky příkladu 6 .HS (PAS)í- 1223 (M+Na)+
Cm, 12H), 1,80 (α, 2H), 3,30 (a, 2ií), 3,98-4,67 .UMR (270 MHa, i)MS0<clB60>)í 0,66 2,13 (a, 6tí), 2,50-2,90 (m, 8H), <20, 8H), 6,70-8,90 (m, 3SB) Příklad 125 ÍSf,N ^-3Ϊ8-<'Ν—mesyl-x7 —nafty 1-alanyl-L-valyl >-26,5S-diaiai-no-1,6-dif eny l-hexan-3H»4R-di ol Synthesá analogicky příkladu 6 HS (?AB): 1072 (M^a)* , S38 hm (270 MHz, DMS0<í>6>): 0,74 (a, 12H), 1,82 (β, 6H), 1,67 (m, 2H), 2,55-3,08 (a, 8H), 3,25 (m, 2B), 4,o2 (m, 2h), 4,22 - 128 (m, 2H), 4,47 (31, 2Jí), 4,70 (a, 2H), 7,00-8,00 (m, 30«) Přirlad 126 N- <C (2 B- (1,1-d irna thyl e thy 1- sul f ony lsae t hy 1 )-3-fenyl-propÍo-nyl )-L~valyl;>- - íf <C (23-(1, l-diraetsylethy 1-sulř onylae thyl )-3^ f enyl-propionylJ-ij-valyl^-^S, 58-diamino-l,ó-difenyl-hexan-3fi,4H-diol '/edlejší produkt ze synthc-sy podle příkladu 52 Příklad .126 Rf = 0,17 (BA) Příklad 52 Rf = ),35 (M) BS ,<F Afl): 1053 (M+Ba)* 1M Z ( 270 MHz, O.-580<Dgp>) i ! 0,47 (d, 7H :a , 3 H), 1 0,48 (d, 7;iz, 3H ), 0,70 (d, 7uz, 3H), 0,75 (4, Tiiz, 3 H), 1,14 (»» 9H), 1, 2? (3, 9H), 1,B2 (3, 2ri), 2,6C J-3 ,00 (fa, ca. 10H), .3, Ob— 3, 35 (m, ca. 33), 3,38-3,58 (®, ;H), 3 »Vx (dd, 8Hz, 6 Hz5 13 4» 06 (τη, 1H), 4,27 (d, 5·0ζ, 1H), , 4,35- 4,54 (m, 3H), 7,00- 7, 38 (35, ?;-i) Λ* í~ .. A i , 7,93 (d, Sííz , 2H) f, o,0-4 (d, 8 Hz , 2H) fíásleiujíci sloučeniny příkladů 127-134 se získají analogicky syathe sám podle příkladů 6 popí*. 16 Přiklad 127 N,íí '-3is-<^terc. butoxykarbonyl-L-valyl>-2R, 3R-diamino-l, 6-d if eny1- he xan-3 K,4 R-d i ol H3 (PAB)s 699 (a+H)+, 599, 499 Příklad 12o K,N'-3ie-<;terc. butoxykarbonyl-Xr-/a.l,yl>-23,5o-diaialno-l,ó-dicyklohexyl-liexan-33,43-diol - 129 HS (FAB/Lil) : 717 (M^Li)* Příklad 129 K, N #-3is-<d: terč. butoxykarbonyl-Lr-cyklohexylglyc in >-2S, 5S-dianino-l, 6-difenyl-hexan-3H»4R-diol HS (FAB): 601 (M+Na)+ , 779 (ai2tH)+ , 679 Příklad 130 HřN *-Bis-^3terc. butoxykarbonyl-L-aaparaginyl;?>-2S,5S-diami-no-1,6-difenyl-hexan-3H,4H-d iol HS (FAB): 729 629 Příklad 131 i-í, n #-aie—«£ 3>ralyl>-2S, 5tó-dlamlno-l»6-di cykl ohexy1-he xan-33,4S-dlol-dihydř©chlorId Příklad 132 ti, N#-Bis-< ^~benzoxykarbonyl-Lr-lysyl:^-2S, 5S-diamino-l ,6-dlfenyl-hexan-3E,4B-dlol-dlhydrochlorid Příklad 133 tt9it #-als-^glycyl^-2S, 5S-diamino-l,6-difenyl-hexan-33,4S-diol-dihydrochlorid HS (FAB): 415 (**H)+ Příklad 134 $ ^Bie-^terc · butoxykarbonyl-glycyl^-2S, 5S-diamino-l, 6-dif enyl—hex^fl^S ,43—diol HS (FAB): 615 (?^H)+ Následující sloučeniny příkladů 135-Í40 se získají analogie- 130 - ky syntheeám podle příkladů 23 popř. 24 Příklad 135
Bis—<&-( (W^-·terč. butoxykarbonyl-ij-lysyl)-.L-leucyl)-2S-amino-3-fenyl-propyl>—amin-trihydrochlorid H3 (FAB): 966 (ái+H)* Příklad 136
Bis*»<=-N-(terc# butoxykarbonyl-2S-aíaino-3-cyklohexyl-pr0pyl>- amin-hydrochlorid H3 (FÁ3) i 496 (Λ+tí)* Příklad 137
Bis- N- (L-leucy 1) -28—amino—3-f enyl—pr opyl>—am in— tr ihydro-chlorid HS (FAB): 510 (;^.íí)+ Příklad 138
Bis—<.řf-(terč. butoxykarbonyl-L“leu3yl)-2S-araino-3-fenyl- propyl^-amin HS (FaB): 710 (ΛΗ·Η)+ Příklad 139
Bis-<128-amino-3-fenyl-propyl>'-amin-trihydrochlorid H8 (FAB); 284 (5/H-Ií)* Příklad 140
Bis-^H-(benzyloxykarboJiyl-L-valyl)-28-amino-3-fenyl-propyl>·· amin HS (FAB); 750 (imí)+ 131 Příklad 141 8is-<^ N-terc· butoxykarbonyl-2S-amino-3-Hietfiyl-bjtyl ;>-amin-hydrochlorid Syntheaa analogicky příkladu 25 US (FAB): 388 (OT)+ Příklad 142 N,N #-8is-<^l (23- (1,1-d ime thyle thyl-sulfonylaie thyl) -3—(l-naf-tyl )-prop!onyl )-Ir*valyl^>-3S ,63-dimino-l ,8-di- (4-pyridyl)-oktan-4H,5H-diol
Synthesa analogicky příkladu 13 z A7a mm (270 MHz, 0,83 (α, 12H), 1,14 (s, 18M), 1,66 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,50-2,78 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 3,06-3,63 (a, 1QH), 4,02 (a, 2H), 4,14 (a, 2IÍ), 4,69 (m, 2H), 7,30-7,60 (a, 14H)· 7,74 (d, 8Hz, 2H), 7,87 (m, 2H), 8,16 (m, 2H), 8,32 (d, 8Hz, 2H), «3,56 (m, 4H) HS (FAB): 1161 (M+H)* Příklad 143 N,K#-3is-^ (23-(1,1-dime thyle thyl-sulfonylae thyl )-3-( 1-naf tyl)—oropionyl) -L-valyl^—1,4-d iasiino-butan—2K, 3E-d iol Synthesa analogicky příkladu 13 z 112a NMR (270 MHz, DMSQ^D6>)s 0,82 (d, 6ífz, 12H), 1,17 (s, 18H), 1,92 (m, 2H), 2,92-3,08 (m, 4H), 3,16-3,53 (a, 10H), 3,53 (dd, 12,8Hz, 8,8Hz, 2H), 4,11 (dd, 8,0Hz, 7,2Hz, 2H), 4,55 (d, 4,8Hz, 2H), 7,38-7,67 (a, 10H), 7,80 (m, 2H), 7,92 (α, 2H), 8,12 (d, 8,4Hz, 2H), 8,20 (d, SHz, 2H) - 132 HS (FAB): 973 (M+Na)+ , 951 <M+H)+ Příklad 144 N f N #_bís-<í terč , batoxykarbonyl-Xi-fenylalauyl-í^iralyl>· 1,4-dlamino-butan
Synthesa analogicky příkladu 6
Mfí (27O MHz, DMSO-CD6^): 0,83 (d, 6Hz, 12H), 1,28 (s, 16H), 1,39 (®, 4H), 1,91 (®, 2H), 2,74 (dá, 12,8Hz, 9,6 Hz, 2H), 2,89-3,16 (m, 6H), 4,08-4,23 (a, 4H), 7,02 (d, 8Hz, 2tí), 7,14-7,30 (m, 10H), 7,63 (d, 8,4Hz, 2M), 7,95 <m, 2H) HS (FAB): 781 (M+tí)+, 681* 581 Příklad 145 N, N '-Bis- ^ L-fenylalanyl-L-valyl>-l, 4-diaaino-butan-dÍhy-drochlorid
Synthesa analog leky příkladu 16 z 144 HS (FAB): 581 (M+H)+ Příklad 146 0,N#-Bie- <1(23-(1,1-dimethylethyl-sulř onylaethyl)-3-(1-nsďtyl)-pr opi onyl)-Ir* vály 13^-1,4-d i amino-butan Synthesa analogicky příkladu 13 HHR (270 MHz, DMSQ<cDó»í 0,82 (d, 6Hz, 12M), 1,19 (s, 18H), 1.32 (m, 4H), 1,89 C®, 2H), 2,98 (m, 4tí), 3,32 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 1,89 (a, 2tí), 2,98 (a, 4tí), 3,32 (a, 2tí), 3,42 (m, 6H), 3,54 (dd, 12,8tíz, 8tíz, 2tí), 4,04 (t, J*8Hz, 2H), 7,38 (m, 4H), 7,53 (®, 6H), 7,79 (a, 2H), 7,92 (a, 2H), 8,08 (d, 8Hz, 2H), 8,21 (m, 2H) 133 HS (FAB): 841 (an-Na)*, 919 (M+H)* Pří lil ad 147 N, N #-3is- (terč. butoxykarbony1-L-f eny 1 alany 1-L-valy 1 )-33, 6S-diamino-l,8-difenyl-oktan-4H, 5B-diol Synthesa analogicky přikladu 6 z 33,63-diamino-l, 8-d iíe nyl-okt an-4 R * 5tí-d iol~d ihydroohl or idu (poslední sloučenina byla vyrobena analogicky příkladu 2, 2b, 2o a 2e z 1,2R-5R»6~diepoxy-3,4—0-isopropyliden-3B,4R-diolu a benzyllithia) H3 (FAB(Lil)): 1027 (y*Li)+, 927, 82? NMH (270 MHz, OííBO<rD6>): 0,88 (m, 12tí), 1,28 (s, 18H), 1,57-1,86 (m, 4tí), 2,01 (a, 2tí), ca. 2,4-2,6 (m, ca. 4tí), 2,75 (dd, lltíz, l4Hs, 2H), 2,98 (dd, 14Hz, 4Bz, 2tí), ca. 3,32 (m, ca. 2H), 4,06-4,26 (m, 4H), 4,32 (dd, 6tíz, 8Hz, 2tí), 4,62 (m, 2tí), 7,0 (d, 8Hz, 2H), 7,10-7,32 (m, 20tí), 7,62 (d, 10Hz, 2H), 7,75 (d, 8Hz, 2tí) Příklad 148 íí, N #-Bis- (L-f enylalanyl-L~valyl)-3S, 6S-diamlno-l ,8-difenyl-oktan-4H,5R-diol-dihydrochlorid Synthesa analogicky příkladu 16 z 147 KS (FAB): 821 (MfH)+ , 843 (M*tía)+ , 803 Příklad.149 K, N^-ais- « 23- (1,1-disie thyle thyl-suif onylme thyl )-3- (1-naf-tyl )-prop ionyl>-L-valyl )-3S, 6S-d iamino-1,8-difenyl-oktan-4K,5H-diol — 134 —
Synthesa analogicky příkladu 13 a 147 US (FA^): 1165 (M*Li) NMK (270 MHz, BžfSQ^Dg>): 0,92 (d, 7Hz, 12H), 1,13 (a, 18H), 1,6-1,85 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 2,40-2,64 (a, 4H), 2,82 (dm, 14Hz, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,32-3,52 (a, 6H), 3,58 (®, (2H), 4,08 (m, 2H), 4,22 (t, 8Ι·ίζ, 2H), 7,1-7,56 (m, 20H), 7,72 (dd, 4Hz, 2H), 7,88 (m, 2H), 8,14 (m, 2H), 8,32 (d, 8H ž, 2H) Příklad 150 Η, H '-Bis-(terč. butoxy kar bony 1-L-f enylalanyl-L-valyl )~6o, 9S- diamino-tetradekan-?R,SR-diol
Synthesa analogicky příkladu 6 z 63,9S-dia&ino-tetradekan^7R,82-aiol-dihydr3chloridu (poslední sloučenina se vyrobí analogicky příkladu 2, 2b, 2c a 2e z l,2fi-5H,6-diepoxy-3,4-0-isopropyliden-3H,4R-diolu a n-bu-tyllithia) HS (FAB(LiI)): 939 (SfrLl)* NMR (270 MHz, DM30<1Dg > ): 0,76-0,91 (m, 13H), 1,12-1,54 (m, 16H), 1,28 (s, 18H), 1,98 (a, 2H), 2,74 (dd, 12Bz, 14Hz, 2H), 2,87 (dd, 14Hz, 4Hz, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,98'(a, 2H), 4,14-4,32 (a, 414), 4,46 (s, 2H), 7,0 (d, 8;iz, 211), 7,14-7,31 (d, 4Hz, 1QH), 7,38 (d, 9Iiz, 2a), 7,7O (d, 9Hz, 2H) Příklad 151
Nf N '-Bia- (L-fenylalanyl-L-valyl )-6S, 98-d iaaino-te tradekan-7H,8R-diol-dihydrochlorid 135 -
Synthesa analogicky příkladu 16 z 150 HS (FAB): 753 (M+H)*, 775 (i^Ma)+, 735 Příklad 152 N, N #-8is- (< 23- (1,1-d imethy le thyl-sulf onylineth.y 1)-3- (1-naf- tyl^propionyl^-L-valyl^óS^S-diamino-tetradekan-THfefi- diol
Syntheaa analogicky příkladu 13 a 150 HS (FAB(Lil)): 1097 (M+Li)+ HMfí (270 MHz, OMSO^Dg^): 0,76 (a, 6H), 0,68 (d, 7Hz, 12H), 1,12 (s, 1SK), ca. 1,10-1,54 (m* 16H), 2,02 (a, 2H), 2,82 (dcl, 12Hz, 2Hz, 2H), 3,16 (dd, 12Hz, 16Hz, 2H), 3,24 (ta, 2H), 3,36-3,52 (m, 4H), 3,58 (dd, 8Hz, 13Hz, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,16 (t, 6.Hž, 2M), 4,44 (s,2H), 7,18· (d, 10Hz,:2H), 7,42-7,48 (m, 4H), 7,49-7,62 '(a, 4H), 7,81 (a, 2H), 7,92 (ta, 2H), 8,20 (d, 8Hz, 2H), 6,3o(7b^4Hz, 2H) Příklad 153 N, lí #-8 is- (ter c. butoxykarbony1- L-fenyl alanyl-L-valyl) -2S, 5S-d iamino-1,6-b is-(3,4-methylendioxyfenyl)-hexan-3fi,4fi-diol Synthesa analogicky příkladu β z 2S, 5S-diamino-l, 6-bis- (3,4-rne thylendioxyf enyl )-hexan-3fí, 4 řídi ol-d ihydrochloridu (poslední sloučenina be vyrobí analogicky příkladu 2, 2b, 2c a 2e z l,2H-5H,6-diepoxy-3,4-0-Í8opropyliden-3H,4R-diolu a 3,4-methylendioxyfenyllithia) HS (FAB); 1103 (SJ+Na)'*’, 1081 (3H-H)+ - 136 NMK (270 MHz, MS0<I>6>): 0,73 (d, 6Hz, 6H), 0,76 (d, 6Hz, 6H), 1,28 (a, 18H), 1,87 (á, 2H), 2,52-2,78 (m, 6H), 2,91 (dd, 14Hz, 4Hz, 2H), 3,26 (a, 2H), 4,U-4,22 (a, 4K), 4,35 (m, 2H), 4,66 (a, 2H), 5,84 (s, 2tí), 5,86 (s, 2H), 6,63 (d, 8Hz, 2H), 6,69 (d, 8Hz, 2H), 6,75 (», 2H), 6,99 (d, 9Hz, 2H), 7,13-7,33 (a, 10H), 7,45 (d, 9Hz, 2H), 7,59 (d,9Hz, 2H) Příklad 154 N, N #-Bis- (L-fe ny lal any 1- L-valy 1) -2S, 5S-*dia«ino-l, 6-bis- (3*4-me thylendioxyfenyl)-hexan-3fi,4H-di ol-d ihydrochlor id Synthesa analogicky příkladu 16 z 153 HS (FAB): 881 (M)+ , 863 Příklad 155 N, N '-Bis- (^ 2S- (1,1-diaethylethyl-sulf onylme thyl )-3-( 1-naf-tyl )-propionyl>-L-valyl )-2S, 5S-diamino-l, 6-bis- (3,4-methy-lendioxyfenyl)-hexan-3P,4R-diol Synthesa analogicky přikladu 13 a 153 H3 (FAB): 1241 (M+Na)+, 1219 (M+H)+ NMK (270 MHz, 0,73 (d, 7Hz, 6H), 0,78 (d, 7Hz, 6H), 1,10 (s, 18H), 1,89 (m, 2H), 2,55-2-72 (m, 4fi), 2,79 (dm, 14Hz, 2H), 3,08 (dd, 14Hz, 10Hz, 2H), ca. 3,22-3,43 (m, ca. 6H), 3,58 (dd, 14Hz, 10Hz, 2H), 4,07 (®, 2H), 4,45 (η, 2H), 4,49 (m, 2H), 5,75 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 7,25 (d, 9Hz, 2H), 7,39-7,45 (o, 4H), 7,54 (m, 6H), 7,80 (a, 2tí), 7,92 (m, 2fí), 8,15-8,25 (m, 4H) - 137 Příklad 156 N, N *~B i a- (<£ 23-(1,1-d ime thyle thyl-sulf ony 1®® thy 1 )-3- (l~naftyl)-propionyl;>-Ii-isoleucyl)-2S,5S~diainino-l,6- d ifenyl-hexan-3 fí ,4 R-d iol Synthesa analogicky příkladu 13 HS (FA3) a 1181 (M+Na)+ . . (270 Mz, OMSOci)^): 0,63 (d, 7Hz, 6H), 0,73 (t, 7Hz, 6H), 0,99 (m, 2H), 1,11 (s, 18H), 1,32. (m, 2H), 1,64 (m, : 2H), 2,63-2,88 (m, 6H), 3,07 (dd, 15Hz, llBz, 2H), ca.3,28- 3.43 (m, ca* 6H), 3,58 (dd, 14Hz, 9 Hz, 2Ií), 4,09 (t, 8Hz, 2H), 4,48-4,62 (m, 4H), 7,03 (m, 2H), 7,12-7,31 (πι,ΙΟΗ), 7.43 (ta, 4H), 7,54 (m, 4H), 7,81 (m, 2H) 7,92 (m, 2H), 8,15-8,25 (®, 4H) Příklad 157 fí, N #-Bis- (H^—<.hexadecyl-aulf onyl>· L-lyayl-L-valyl )-2S, 58-diamino-1,6-difenyl-hexan-3 R,4H-d i ol Synthesa analogicky příkladu 11 a 58 H3 (FA3): 1330 (M+H)+ Příklad 158 N, N#-Bíb- (N2-<. tetra:lekanoyl^lr*lysyl-L-va.lyl)-2S,53-dianii- no-1,6-difenyl-hexan-3R,4K-diol oynthesa analogicky příkladu 11 a 58 HS (FAB)i 1174 (M+K)+ Příklad 159 N, i\iBis-(terč* butoxykarbonyl-L-fenylalanyl-ir-asparaginyl)- 2S, 5S-diaffiino-l, 6-dif enyl-hexan-3R»4H-diol Synthesa analogicky příkladu ó HS (FAB): 1045 (M+Nat)* NMR (270 MHz, DMS0<ď6^): 1,27 (s, 18H), 2,20-278 (m, 10H), 2,90 (m, 2H), 3,30 (α, 2H), 4,14 (m, 2H), 4,28 (a, 2H), 4,45 (&, 2H), 4,64 (a, 2H), 6,88 (s, 4H), 7,02-7,37 (a, 24H) 8,04 (d, 8Hz, 2H) Příklad 160 N, N '-Bis- (L-f enylalany l^Ir-asparaglnyl )-2S, óS-diaadno-l, 6-di efenyl-hexan-lH,4R-diol Synthesa analogicky příkladu 16 z 159 HS (FAB): 823 (SÍ*H)+ Příklad 161 N,M*-Bis- (<^ 2S- (1,1-d ime thylethyl-sulfonylme thyl) -3- (1-naf-tyl)-propionyl ^L-asparaginy 1 )-23, 5S-dia«ii ao-1, b-diíenyl-hexan-3fí,4H-diol Synthesa analogicky příkladu 13 H3 (FAB): 1183 (M+Na)+ HMR (270 MHz, DMSO^-Og^) · 1,17 (s, 18H), 2,22 (a, 2H), 2,37-2,76 (a, 10H), 2,90 (a, 2H), 3,25 (a, 4H), 3,58 (a, 2H), 4,25 (ία, 2H), 4,40 (m, 2K), 4,62 (o, 2H), 6,93-7,60 (®, 24H), 7,77 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,22 (, 8Hz, 2H), 8,33 (d, 8Hz, 2H) Příklad 162 h, N '-Bis- (<^2-(l, 1-dime thylethyl-sulf ony lffi-a thyl )-3- 39 (4-pyridyl)-propionyl > Lr-valyl)-2S, 53-diamino-l, 6-difenyl- hexan~3R»4B-diol-dihydrochlorid Šyntfceaa analogicky příkladu 13
Kyselina 2-(I,l-di®ethyletbyl-eulfonylmetbyl)-3-(4-pyridyl)-propionová byla do kopulace nasazena jako racemátj ciiaste— réomerní produkty se dělí ehrMatografleky.
Hodnoty Sf ϊ rozpouštědlo ethylácetát/methanol/ledová kyselina octová 60/40/1 a) fif b 0,50 b) Rf = 0,44 c) Bf = 0,33 HS (FAB): a) Isomer 1: 1055 (M+Na)" 1033 (M+H)+ b) Isomer 2: 1055 (»►*!*)* 1033 <M+H)+ c) Isomer 3· 1055 (M+Na)+ NMR (270 MHz, O'JSO<^>)i a) Isomer U 0,68 (d, 7Hz, 6H), 0,74 (d, 7Hz, 6H), 1,19 (s, 16H), 1,83 (ra, 2H), 2,53-2,94 (m, 10H), ca. 3,2-3,45 (m, ca. 10H), 3,53 (dd, 14Hz, 9Hz, 2H), 4,06 (dd, 9Bz, 7 Hz, 2H), 4,52 (m, 2H), 7,05 (ffi, 2H), 7,10-7,25 (m, OH), 7,28 (d, 6Hz, 4H), 7,53 (d, 9Hz, 2H), 8,19 (d, 9Hz, 2H), 8,46 (d, 6Hz, 4H) b) Isomer 2: 0,38 , 0,44, 0,65, 0,73 (4d, je ?Hz, je 3«), 1,18, 128 (2s, je 9H), 1,70-1,88 (m, 2H), 2,54-3,o5 <®, ca. 1IH), 3,15-3,60 (m, ca. 10H), 3,87 (dd, 8Hz, 6Hz, 1H), 4,03 (dd, 9Hz, 7Hz, 1H), 4,36-4,52(m, 2H), ca. 4,4-5,0 (1H), 7,00-7,30 (m, 14 tí), 7,41, 7,58, 8,18, 8,27 (4d, je 9Hz, je 1H), 8,43 , 8,46 (2d, je SHz, je ltí) c) Isomer 3: 0,34 (d, 7Hz, 6H), 0,40 (d, 7Hz, 6ii), 1,31 (s, 18H), 1,73 (ία, 2H), 2,60-3,07 (m, 12H), 3,26 (s, 2H), 3,38-3,58 (m, 4fí), 3,81 (dd, 8Hz, 6Hz, 2H), 4,42 (m, 2 tí), ca. 4,3-5,3 (2H), 7,03-7,30 (ta, 14H), 7,43 (d, 9Ha, 2H), 8,28 (d, 9Hz, 2H), 8,43 (d, 6Hz, 4H) Příklad 163 N,N '-Bis- (^2-(1,1-dime thylethyl-sulf onylmethyl )-3- (N-oxido-4-pyr idy 1)-propiony1>L-valyl)-23,5S-d iaaino-1,6*d ifenyl-hexan-3H,4 H-d iol
Synthesa analogicky příkladu 162
Kysellna 2-(1,1-dimethylethyl-aulfonylasthyl)-3-(K-oxido-4-pyridyl)-propionové vzniká z přestupně kyseliny 2-(1,1-dimethylethyl-thio-methyl)-3-(4-pyridyl)-propionové oxidací se třemi místo se dvěma ekvivalenty ka— liUmpenoxomonOSulfsitd l(Oxon® ) jako v příkladu 162. HS (FAB)í 1065 <&+Η)+ Příklad 164 N, M '-3is-(^bis- (1,1-dimethyle thyl- thio-methyl )-ačetyl valyl)-2S,5S-diamino—1,6-difenyl-hexan-3B,4H-diol Synthesa analogicky příkladu 13· Synthesa kyseliny bis-(l,l-dimethylethyl-thio-methyl)-ocfcpvá nastává z diethylesteru kyseliny bis-(hydroxymethyl)-malonové reakcí s bromovodíkem 141 - a následnou substJLtuoí získané kyseliny ^,^-dibromlsomá-selné a kalium-terč.butylsulfidem. HS (FAB): 990 (M+H)* KME (270 MHz, CDC113)· 0,59 (d, 7Hz, 6H), 0,85 (d, 7Hz, 6H), 1,29 (a, 18H), 1^33 (a, 18H), 2,16 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,70-3,02 (m, 14K), 3,48 (br.s, 2tí), 4,13 (m, 2H), 4,28 (n>, 2H), 5,33 (d, 8Hz, 2H), 6,47 (d, 8Hz, 2fl), 7,20-7,28 (ra, 10H) Příklad 165 N,N#-3Í3-(<^ bls-(l, 1-dime thyle thy1-sulf onylae thy 1) - a oe tyl ^ L-valyl)-2S,5S-diamino~l,6-difenyl-hexan-3K,4H-diol Synthesa analogicky příkladu 164 a 13 HS (FAB); 1118 (M+H)+ Příklad 166 i\í, N '-Bia- (^.1-naf tyl3>-acetyl-I*-valyl )-2S, 53-dlamino-l, 6-difenyl-hexan-3fi,4tí-diol Syntíiesa analogicky příkladu 58 HS (FaB): 834 (M+H)+
Ni® (270 MHz, míSO^D^): 0,68 (d, 6Hz, 6K), 0,71 (d, 6Hz, 6H), 1,88 (m, 2H), 2,26 (dá, 14Hz, 4Hz, 2tí), 2,76 (dd, 14Hz, 10Hz, 2tí), 3,29 (m, 2tí), 3,84 (d, 16Hz, 2tí), 4,05 (d, 16IIz, 2H), 4,12 (dd, Btíz, 6tíz, 2tí), 4,45 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 7,1-7,22 (m, 10H), 7.40-7.56 (m, 10H), 7.81 (dd, 8Hz, 2Hz, 2H), 7.87-7.96 (m, 4H), 8.08 (m, 2tí) 142 Příklad 167 N,S'-Bia- (-^ 1-naftyloxy >—ac etyl) - L-/alyl)-2S,53-diamino- l,6^difenyl-hex3n-3B,4B-dÍol
Oynthfcsa analogicky příkladu 58 H3 (FáB) ; 866 C&+H)+ . mm (2?o MHz, 0;.30<D6^)í 0,69 (d , 7Hz, 6H), 0.73 (d, 7Hz, 6H), 1.9 3 (m. 2i'), 2.64 tdd, 14Hz, 4Hz, 2H), * Ž.80 (dd, 14Hz, lQHz, 2H), 3.30 (a, 2H), 4,24 (dd, 9Hz, 6Hz, 2H), 4.50 (m, 2H), 4,68 (d, 15Hz, 2H), 4,77 (d, 15Hz, 2B), 4.79 (m, 2H), ó,92 (d, 6Hz, 2H), 7.02-7.24 (a, 10H), 7.42 (t, 8Hz, 2H), 7*48-7*6 (a, 6H), 7.6S (d, lOBz, 2H), 7.75 (d, 8Hz, 2H), 7.90 (a, 28), 8,24 (a, 2H) Přiklad 168 (^23-(l,l-dimethylethyl-sulřonyl:aethyl )-3-(l-raftyl-propionyl^L-valylJ-ŽSjps-diaaiino-l^-bis-(4-terc.butylfenyl)-hexan-3S,4B-diol
Synthesa analogicky příkladu 6 z 23,58-diaaino-l,6-bÍ8-(4-terc.butylfenyl)-hexan-3fi,4K-d iol-dihydrochloridu (poslední sloučenina se vyrobí analogicky přikladu 2, 2b, 2c a 2e z l,2R-5K,6-diepoxy-3,4-0-iaopropyliden-3R,4R-diolu a 4-terc.butylfenyllithia). HS (FA8;: 1265 (O+H)* im (270 MHz, ,DM30< D^); 0,67 (d, 7Hz, 2H), 0.76 (d, 7Hz, 2H), 1.09 (e, 18H), 1.88 (a, 2K), 2.50 (s, 18H), 2.59-2,86 (m, ÓH), 3.09 'dá, 14Hz, 12Hz, 2H), 3.23-3.50 (m, 6H), 3.59 (dd*;14Mzr-easrlPi» BHe, 2H), 4.52 (a, 2H), 7*08-7.22 (m, 8H),7.28 (d, 9Hz, 2H), 7.33-7.46 (nf 4H), 7*46-7.62.{m, 48), 7.80 (®, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.23 (3, 8Hz, 4K) ....... . , , _ ' , _ . . Λ itfíklad-169 . Jí, N 23- (l^l-dimethylethyi-salf on^liaethyl )-3- (l-naftyi)-íXPOpiorQrl^ Ii-valyl )-2S, 5S-diaraÍao-*l, 6-bis-(2,4 -d iae thoxyf enyl) -ne xan- 3 B,4fí-dio1 , v ·,- . : 7 ·_. ;
Synth^aa ,.aníjlpgi.aky ...-příkladu 6 ; 2. 7 , 28 é-5S-a.JlaiiÍao-l ,6-bi·-. (2,4-dJLjaetho^yfenyl )-hexan-3B,4íí~ dipl-dii^droohloridu (poslednísloučenina se vyrobí analogicky příkladu 2, 2b, 2c ? 2e z 1,2£-5B,6-diepoxy-3,4-0-Í8Opro?ylAden-3K,4fí-diolu a 2,4* diffiethoxyfenylXlttiia. , H3 .(ΡΛΒ)ί .1250/^Η)+, , .,
Md..$279 ^Γ;^ί£30·<ρ6?Γ)«;0.72 (d, 6 Hz, 6H), 0.77 (d, 6Hz, 68), 1.09 (m* ·,1*90 ^ο, :2&)i 2.54 (a, 2H), 2.7-2.9 (a, 4H), 3.02 (íi, 2H>, 3*25-3*4 (a, oa. 6H>, 3.47 (a, 6H)> 3*52-^.65.: (®, 2H),^3.74 , íe, }6H)f 4.02,(mt. 2H), 4.43-4.58' (a,.48);, 6.28 ,(dd, 8Hz, 2Hz, 28), 6.38 <d, 2Hz, 28), 7.1 <«, 8H2, 4H), 7.40-7.45,(a, 48), ,7.45-7.62v(a, 48), 7.8 (m, 2H), 7.91 (a, 2H) Příklad: 170 - N,N '-Bis-(2^4-pyrldyl>ethylsulf onyl-L-valyl)-2S, 5S-diami-no-íjé-difenýl^hejřáBi-ilt ,41-^361 * 144 - HS (PAB): 861 (M+řía)* NUK (270 MHz, DMSQ<i>6>): 2,33-2,78 (m,. SH), 3,30 (π, 2H), 4,33. (®, 2H), 4,70 (m, 4H), 4,70 (m, 4H), 6,80-8,22 (m, 26H), 8,59 (d, 8Hz, 2H), 8,92 (d, 8Hz, 2H) Příklad 174 íí,M#-8is-(terc. butoxykarbonyl )-2S, 4-diaiaino-l, 5-difenyl-pentan-3-ol V 10 ml ethanolu se rozpustí 2,3 g terč· butoxykarbonyl-L-fenylalanalu. Po přidání (při 0 ®G) 0,05 ml tetraměthylqua-nidinu a roztoku 2,42 2-nitro-l-fenylethanu ve 2 ml ethanolu se nechá zahřát na t.m· a míchá se přes noc· .Roztok se zahustí, zbylý světlý olej (4,8 g) se přímo používá dále* 4,7 g shora získaného oleje se rozpustí v 70 ral ethanolp Po přidání 0,1 ml ledové kyseliny octové a 1 g Haneyova niklu se roztok 16 h při 50 °C á 0,25 MFa vodíku třepe ve skleněné vložce v autoklévu* Xatalysator se odfiltruje, eluát se odpaří na olej. Zbytek se rozpustí ve voáě/1 M HC1 a 4x se extrahuje acetátem. Acetétový extrakt ae zahustí a přímo se použije dále (2,6 g). 2,57 g Shora získaná aminoslouěeniny se při t*m« rozpustí v 25 ml dioxanu. Po přidání 0,86 ml triethylaainu a 1,7 g Di-terc· butyldicarbonatu ae míchá dalších 30 min· Eoztok se zkoncentruje, ke zbytku se přidá ledová voda, acetétaa roztok KHSO^ až do pH 2. - 145
Octanová fáze se prózy je vodném roztokem NaQl, suší se bas-VQ-iýsí Ma*SQ, a zahustí se. ZÍBká se 3,3 g oleje. Tento se <» *r dále Sletí chroaatograflí na slllkagelu (Ctí.Cl^/methanol/ie aové l· ogtové k.yselISaMOO/3/G»3* Obdrží se 2,2 g produktu jako směs dia-stereomerů. m (FAS)i 471 (^ηΓ, 371, 315 Příklad 175 K,K*-Ble-(terc. butoxykarbonyl)-l,3-dlaiainopropan HS (FAB): 495 (M+Ka)+, 473 (M+B)+ MR (270 MHz, CDCIj): 0,97 (d, 6Hs,'12H), 1,43 (s, 16H), 1,70 (t, 6Hs, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,08 (a, 2H), 3,58 (a, 2H), 3,88 (dá, 2tí), 5,09 (d, 2tí), 7,21 (s, 2M), Příklad 176 '-Bis-(terč. butoxy karbony 1)-1,3-d iamlnopropan-ž-ol HS (FAB/LIC1)í 495 <a*Li)+ NUH (270 MHz, CH313): 0,97 (ďd, 12tí), 1,45 (s, 18H), 2,04 a, 211), 3,20 (a, 2H), 3,61 (a, 2H), 3,90 (dd, 2H), 3,93 (a, 1H), 5,16 (dá, 2H), 7,18 (s, ltí), 7,49 (s, 1H) Příklad 177 N, K #-Bia- (ter a .EJu toxykarbonyl )-l, 3-di.aguinoaeetoa HS (FA3/LIC1): 493 (M+U)+ tm (270 MHz, CDCl^): 0,98 (dd, 12H), 1,45 (a, 1SH), 2,09 (a, 2H), 3,94 (dd, 2 tí), 4,10 (s, 2H), 4,18 (s, 2tí), 5,20 (d, 2tí), 7,50 (s, 2H) 146 Příklad 178 N, ti '-3ia- (terč rbutoxykarbony1)~1, 4-diaffiinobutAa-2-oii HS (FAB) : 523 (lá-Kla)*, 501 (·*Η)+ NMR (270 MHz,, O.OCl^): v >,95 (a, 12H), 1,43 (d, 18fi)» 2,09 (a, 2fí), 2,69 (Λ, -2H), 3,45 (m, 1H), 3,86 (a, 1H), 3,90 (M* 1H), 3,99 (m, 1H), 4,18 (m, 1K), 5,23 <d, 2H)» (d, 21) 6,91 (s, 1H), 7,17 (s, 1H) Příklady 175 - Π8 se vyrobí analogicky příkladu 174 (8aye· dění 3oc-ocňranné skupiny)» Příklad 179 N, N "-Bis- (di-) 1-naf tylme thyl )-ace íyl-L-valyl}-2$, 53~d i arai-no-l,6-diřenyl-hexan-3Si4fí-diol Synihesa analogicky příkladu 58 US ÍV-AB) í 1165 (M+řia)+, 1143 l&H)* NMR (270 MHz, DMSO^D,^}: 0*36 (d, ?Hz, 6tí), 0.42 (d, 7Hz, 6H), 1.62 (m, 2H), 2.57-2.80 (m, 4H)·, 2.90-3.42 (m, ca. 12H), 3.96 (t, 8Hz, 2H):, 4,38 (m, 2H), 4.63 (a, 2tí), 6.98-7.54 (m, 30H), 7.67-7.96 (m, 12H) Příklad 180 N, N *-3is- (12- (terč. butoxykarbonylamino )-dodekanoyl-L-valyl) 2S, SS-diaaino-l, 6-dif enyl-hexan-3H, 4K-d iol
Synthesa nelogicky příkladu 58 H3 '(FAO)i .1115 (M+HaT, 1093, (M+H)+, 99,'j NMR '(270 MHz, !H30CD6p-)í 0.68 (d, 7Hz, 6H), 0.72 (d, 7Hz, 6H), I.IO-I.54 (m> 54H), 1.82 (a, 2H), 2*08 (m, 4H), 2.55- - 147 2*82 (m, 4Η), 2*88 (m, 4Η), 3*25 (a, 2Η), 4.04 (m, 2H), 4*42 (a, 2H), 4*67 (si, 2H), 6*73 (a» 2Η), 7.v>5-?.22 <m, !?H), 7*32 (a, 9Kz, 26), 7·5δ (d> 9Hz, 2H) Přiklad 181 N, N V BÍ8-/£enzyloxykarbojayl«i9*ořalyl_7-2S ,4-diaminQ-·!, 5· diřeHyl-pentan-3-ol
Synthesa analogicky příkladu 6 z příkladu 174 HS (FAB): 799 (M+Na)+ , 737 (M)* Příklad 182 B,N #-Bís-/L-3-(2-naftyl)-alanyl-l~valylJ?-28,pS-diamino-1, é-difenyl-he x«n»3B, 4H-d iol-dihydroahl orld oynthesa analogicky příkladu 16 H3 (PÁS); 893 (M+H)+ Příklad 18j řl, H (/Sis- (1,1-d ime thyle thy1 - au If Lnylmethyl )-acetyl_7- L-valyl )-2S, 5S-diaaiino-l, ó-difenyl«-hexan-3P, 4-H-d i ol Gynthesa z příkLadu 164 při oxidaci s kyselinou m-chlorper-benzoovou HS (FAB): 1059 (M+H)+

Claims (2)

  1. j(JDr. Miloš VSETEČKA - 14a <915 04 PRAHA 1, Žitná 25 fyjCcifúVC, /
    λΛ3Γ gov 1 OH i
    1. Sloučeniny vzorce I 5 β 'Li E4 1 A - N R5 R5* 83^ 8 ε 8 z f 0 \ i 1 —ο ι °αί ? - (ϊ)ι - 1 <°>m- Ο Ι ro K3 HS R6* 1 r·,......- - N - R4* ve kterém Y značí kyslík, síru, zbytek vzorce II nebo zbytek vzorce III R5** I - C - (II) - N - (III) i* 1 a ra nezávisle na sobě jsou 0 nebo 1, A značí zbytek vzorce IV a A5** zbytek vzorce IV**, D - (E)n - (F)o * (G)p - (IV) d*- «*)„*.- (F*)0*- &%«- <w*) přičemž - 149 - E, E**, F, F^, G a (^nezávisle na sobě představují přírodní nebo nepřírodní aminokyselinu, azaaminoky-selinu nebo iminokyselinu, n, o, o*, p a p* nezávisle na sobě značí 0 nebo 1, D představuje R* nebo zbytek vzorců V, VI nebo VII a D*" představuje R^nebo zbytek vzorců VI*nebo Vír*" R8 R9 R8*-R9* R1 - N - C - CO - (V) Rx - m- 1 -ο ι o o (V7*) | R10 H10* , RU R9 r11*^9* i 1 1 1 1 Rx - CH - CH - ao (VI) R1*"- 1 l CH - CH - CO - (vr*) R9 R9*· R1 - 0 - a -X 1 o o (VII) R1*- ! 0 - CH - CO * (VII*) 1 i ^ a kde Rx a Bx nezávisle na sobě představují al> - vodík, - karboxyl, - (C-^-C^g) alkyl, který je popřípadě jednou nebo dvakrát nenasycený a který je popřípadě až 3 stejnými nebo různými zbytoky z řady - merkapto, - bydroxy, (C^-C^) alkoxy, karbamoyl, (C-j-Cg) alkanoyloxy, kar boxy* (G^-C^) alkox^karbonyl F, Cl, Br, J amino, amidino, který popřípadě může být substituovaný .jedním, dvěma nebo třemi (Oj-G&) alkyl©vými zbytky, quanidino, který popřípadě může být substi tuovaný jedním nebo dvěma benzyl-oxykarbonylovými zbytky nebo jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi (Ci-Cg) alkyl ovými zbytky, (Gj-Qj) alkylamino, di-(G^-G^) alkylamino, (CrC6) alkoxy kar bony lamino, (G^-C·^^) aralkoxykarb onyl, (G?-G 15) aralkoxykarbonylamino I fenyl-CC^-C^) alkoxy, j 9-fluorenylmethoxykarbonylamino, (Cj-Og) alkylsulfonyl, (Gi-Og) alkylsulfinyl, (Ci—Cg) alky lihlo., hydroxamino, 151 - - hydroximino, - sulfaaoyl, - aislfo, - karbojcanldo· - formy!, - hydraasono, - imino, - zbytkem OOSS12»13 popřípadě CQNB125*^*', - až šesti hydroxy nebo - až plti (0,-Cg) alkanoyloxy substituovaný, - mono-, bi- nebo trieykXioký (C^-O^g) aykloalkyl, - (C-^-C^g) cykloalkyl-ί,-j-^-y^) alkyl přileml cykloalkylavá Část je popřípadě jedním nebo dvéma stejnými nebo ráznými zbytky z řady- I - -P, Cl, Br, J, v -ákarboxy* - kairbamoyl, *jj[. - fc.%rboxy®ethox;y, - hydroxy, - (C^-G^J alkoxy, - (C1-C7) alkyl, - (Cmj~C7) alíyloxykarbonyl, ψ amina, - (CrCó) alkylaaino-(G^-O^) alkyl, i - 152 - di-(C^-Cg) alkylamino-(C^-Cg) alkyl, - amidlno, - hydroxamino, - hyiroxiffiino, - hydrazono, - Iffiino, • quanidino, - (C^-C^) alkoxyaulfonyl, - (C^-Cg) alfcoxysulřinyl, - (CrC6) alkoxykarbonylamino, - (Gg~G;y;) aryl-(G^-C^) alkoxykarbonylamino, - (O-^Οη) - alkyl amino, - άΙ-ίΟ^-Ογ) alkylamino a - trifluormethyl substituovaná} - (C6“°14> ^y1» • (°eTci4) aryl-CG^Cg) alkyl, - aryloxy-CGj-Cg) lalkyl nebo - (C^-G^) aryl-(G^-Cg) cykloalkyl, kde arylová část je popřípadě jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými zbytky z řady - ř, 01, Br, J, *- hydroxy, - mono-, di- nebo trihydroxy-(C-^-C^) alkyl, - trifluormethyl, •'korají, ' ; karbokamido -mono- nebo di-CG^-C^) alkylasinokarbonyl, • nitro, ίΛ ·.·.·.. "'(¾-^) alkoky, : ? í; - (Gj-C^) alkyl, í; , . - (G-^-ΰγ) alkoxykarbonyl, ·: ami.no, - (Q^rGy) alkylamino, - dX-iG^-Qy.). alkylamino, karboxy, - karboxy^eihoxy, - amino-(C^-G^) alkyl, - (C^-Ογ) alkylaaxno- <ci*V alkyl - dÍ-(C^-Cy) alkylamino-(C^-G^) alkyl, - (G^-Q^) alkoxykarbonylmuthexy, - karbamoyl, - aulíamoyl, - (O^-C^) alkoxyaulfonyl, , > - (C^-Gg) alkyleulfonyl, - eulfo-ťG^-Og) alkyl, - - Quanidino-(C^-Cg) alkyl a -(0^-0^) alkoxykarbonylamino eubstituované, 154 - ^yhét"*(C^^Cg) t9liíy 1) - het-(vyCg) cykloalkyl* - het-(C^“C8> cykloalkyl- (CJ^-C^) alkyl, - het-CC^-Cgí-cykloalkoxy-CC^-G^^) alkyl, - hetrthio-íG-j-Cg) alkyl, - he t-thi o·* (C., -0Λ) cykloalkyl, i o - het-thio-(G^-Cfc) cykloalkyl-(C^-G^) alkyl, přičemž het představuje zbytek 5 až 7 Členného mono* cyklického nebo 8. až 10 členného bicykliekého kruhová· ho systému, který může být benzanelován, aromaticky, částečné hydrogenovén nebo úplně hydrogenovén, který jako heteroeleiaenty může obsahovat jeden, dva, tři ne· bo čtyři různá zbytky ze skupiny N, O, S, NO, SO, SO^, který může být substituovaný 1 až 6 hydroxyskupinami a který popřípadě je definován jako u (Cg -°14> arylu pod a-^) a/nbeo je mono-, di- nebo tri substituován oxo· skupinou, nebo značí zbytek NR12R13 popřípadě NR12^R13*, nebo a2) , značí/ •/zbytek vzorce VTII popřípadě VIII*^ fíla * W (VIII) Rla* - V* (VIII*) kde R^ a jsou definovány jako R* popř* S^~ pod a,) a W popř* W^představuje -C0-, —CS—, 0-C0-, -N(pH)- -S02-, -30-, -S-, -NHS02-, NHCO-, -CH(OH)-/nebo -CO-V-přičemž V značí peptid s 1 až 10 aminokyselinami, 1 l^ě- nebo kde ΓΓ a R nezávisle na sobě spolu s XI xx^x R pop?* H a atomy tyto nesoucími tvoří mono-nebo bieyklické, nasycená nebo částečně nenasycené kruhové systémy e p-12 kruhovými členy, které mimo uhlík mohou ještě obsahovat 1 atom síry, který popřípadě může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon. -značí glykosylový zbytek, výhodně glukofuranosylový nebo glukopyranosylový zbytek, který se odvozuje od přírodně jsoucích aldotetros, aidopentos, aldohexos, ketopentos, ketohexoa, desoxyaldos, aminóaldoa a oligo-sacharidů jakož i jejich stereoisomerů* H2 a B2* 1 T-X- nezávisle na sobě jsou definované jako J3 popř* R pod a^) nebo a2) nebo spolu s R^ popř* R^a atomy tyto nesoucími tvoří mono— nebo bicyklické, nasycené nebo Částečně nenasycené kruhová systémy s 1 až 12 kruhovými členy, nebo spolu s a? popř. atomy tyto neaOucími tvoří cyklic ké, nasycené nebo částečně nenasycené kruhové systémy s 3 až 12 kruhovými členy, H- a b3* nezávisle na sobě značí vodík nebo alkyl» - 156 - R 4 a r4* nezávisle 11a sobě značí vodík nebo (Ο-^-ΰ^) alkyl,
    nezávisle na sobě značí vodík, hydroxy , amino nebo karboxy, nebo a R , R°^popř. R ^spolu 6 atomy uhlíku je nesoucími tvoří nezávisle na sobě ketoakupinu, fi6 ( fi64f a b6** nezávisle na sobě značí vodík nebo alkyl, nebo v případě 1=0 , R8 a R^7^* popřípadě mohou vytvářet společnou vazbu, R> značí vodík, hydroxy nebo alkyl, R8 a R8^ nezávisle na sobě značí vodík nebo (C^-Og) alkyl, g gJf- nebo spolu s R popř. R a atomy tyto nesoucími tvoří mono- nebo oicyklické, nasycené nebo částečně nenasyceně kruhové systémy 8 5 až 12 kruhovými členy, RS a R9* «i 1 Y nezávisle na sobě jsou definované jako ÍT popř· Rx pod a·^), představují hydroxy nebo (C^-C^ alkanoyloxy 157 yj 10 nebo spolu s Η popř. R a atomy tyto nesoucími tvoří cyklické, nasycené nebo částečně nenasycené kruhové systémy s 3 až. 12 kruhovými členy, nebo spolu s κ popf. R'l a atomy tyto nesoucími tvoří mono- nebo bieyklický, nasycený nebo částečně nenasycený kruhový systém s 5 až 12 kruhovými Členy, který mimo uhlík může ještě obsahovat 1 atom síry, který popřípadě může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, nebo může obsahovat 1 atom dusíku, přičemž kruhový systém může být substituovaný aminoskupinou, R 10 a ít 10*· nezávisle na sobe značí vodík nebo (C^-Cg) alkyl, H11 « S11* nezávisle na sobě značí vodík, hydroxy, (0^-C^) alkanoyloxy nebo (C^-Gg) alkyl, K12 , K12*, H13 a B13* . nezávisle na sobě značí - vodík, - (^-¾) alkyl, který může být skupinou - amino, - (C-j-C^) alkylamino, - di-CC^-C^) alkylamino, '* ;*·; íl—mbrkap'tO,! *~··^ - kar boxy, - hydroxy nebo subst ituován, ~(C3-C7) cykloalkyl, • (ά^-b^y alkbxykarbbnylY n (C6-Gl4). aryl , (G6-014) aryl-íCj-C^ alkoxykarbonyl, ,,... v ,, kterém y., arylové.-čésti mohou být subst ituova-_ né jak popsáno u R1 popř. , - het nebo - het~(0^-¾ alkyl, přičemž heť je definován jak pop- sáno u Η"*· pop?. iR^7*" pópř« nebo při čemž R^, a popř. a R^^epolu s atomy dusíku je nesoucími tvoří monocyklické nebo bi cykl ické, nasycené, částečně nenasycené nebo aromatické kruhové systémy, které jako další kruhová členy vedle uhlíku obsahují jeStě 1 nebo 2 atomy dusíku, 1 atom síry nebo 1 atom kyslíku a mohou být substituovanf ..alkylem), . .:;V ,, při Čemž v předchozích sloučeninách vzorce I jedna nebo několik amidskupin (-COMH-) hlavního řetězce mohou být nahraže-né -Ciy®14- , -Cíí2S- , -CH>0- , OOHg- , -Gl^Ci^- , -CH=QH- (cis a trans), -CGCKg- , -CH(OH)Cíí>- , -GH^SO- , -CH^SO^ , -C00- , -P(O)(0Rl5)0H2- a -P(0)<0H15)NH- nebo - 159 * také amidskupinou s opadnou polaritou (-HHCO-), kde R14 a R15 nezávisle na sobě představují vodík nebo (C^-C^) alkyl, jakož i jejich fysiologicky snášenlivé sole, 2ó Sloučeniny vzorce I podle bodu 1, vyznačené tím, že zbytky a symboly s hvězdičkou a bez hvězdičky jsou identické. 3· Sloučeniny vzorce I podle bodů 1 a 2, vyznačené tím, Že sloučeniny jsou C^-Symetrické.
  2. 4. Sloučeniny vzorce I podle bodů 1 až 3, vyznačené tím, že Y představuje zbytek vzorce II nebo zbytek vzorce III, 1, m, A, A* , D, v*, n, n*", o, o*-, p a p*" jsou definované jako v bodě 1, E, E* , F, F5*", G a G* nezávisle na sobě představují přírodní nebo nepřírodní «^-aminokyselinu nebo oC-imino-kyselinu, P1 «1*-ά a R nezávisle na sobě značí al) - vodík, - karboxyl, - (C^-C·^) alkyl, který je popřípadě jednou nenasycený
    a který popřípadě je až 2 stejnými nebo různými zbytky z řady * --hýidroxy** - < C£tO^ )) alkoxy,, •-kárbajáoýlV-1·' :- - (¾-¾) alkánoyioxyv :n· -*karboxy, -- (€)} aikbxykárbonyl» —PV':n:-r;ř'i .v/y. .v:,, -*affiinor sibylí;?:/: - (Cj-G^) alkylaotno, i - - dl-(G^-CL,) -alkylamino, (C^rO^) alkoxykarbonylamino, - -benzyloxykarbúnyl, - \ -benzyloxykarbonylamino, 9-fiuorenylmethoxykarbonylamino, ^ -t(C^-C^y mlkýlaďifónyl^ - zbytek ;C3M12R13 popř. COi©12*^2"3^ - ažěestihydroxy nebo —až čtyřmi v alkanoyloxy substituován, , - mono- neb» bicykl!*»# <%-01ζ>oyklealkyl, ' - (C^-C12) cykloalkyl- () alkyl přičemž dylcloalkylová část je popřípadě jedním nebo dttěaa mie jbýml nebo různými zbytky Z řady . F, - karboxy, hydroxy, (C^-Grj) alkoxy, (°χ“°4) allQrl <W amino, - (C-^-Og) alkoxykarbonylaiaino, - benzyloxykarbonylamino, - (G^-G^) alkylamino a - dí-(C^~C^) alkylamino substituovaná, *C6rC10> aryl* (C6-C10) aryloxy-(C^-C.) alkyl nebo (06-010) aryl-(C^-Gg)alkyl, kde arylová část je popřípadě jedním, dvěma nebo třemi stejnými m bo různými zbytky z. řady - F, Cl, Br, - hydroxy, - hydroxy-(C-j-G^) alkyl, - karboxamido, - mono- nebo di-(C^-G^) alkylaxainokarbonyl, - (Cj-C^) alkoxy, - (Cx-C4) alkjrl, - «^-0 ) alkoxykarbonyl, 162 - - amino, - (Gallrylaaino.. - di-(C^-C^) alkylemino, - karboxy, - karbaraoyl, - (βχ-04) alkoxykarbonylammo substituovaná, - het, - hst-(G1-Gg) alkyl, - het-(G^-C^) cykloalkyl, - het-thio-(0^-G4) alkyl, - het-thio-CCr-CL·) cykloalkyl, y w “ * "'t oředstavuje *byi«?k > až i *’..... přičemž nt. v r '^eMe«u atono- cyklického nebo 8 až 10 členného bicyklického kruhové· ho systému, který aromaticky, může být částečně hydro· genovén nebo úplně hydrogenován, který jako heteroele-menty může obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři různé zbytky ze skupiny H, O, $, NO, 30, SOg, který může být substituovaný 1 až 4 hydroxyskupinami a který popřípadě je definovaný jako u (G^-C^q) arylu pod a-L) a/nebo je mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou, nebo značí zbytek pepř» nebo ®2 ) značí/ •/zbytek vzorce VIII popřípadě Vllt^ Rla - W (VIII) SIa* · W^“ (VIH*) - 163 - kde R*a a R^a>^j80u definovány jako popř· 2*· v R pod a^) a V/ popř. W*" představuje -CO-, -0-CQ-, -SO2*-, -30-, -S-, -NĚCO- nebo -CH(OE)-, 1 *í "i a nebo kde Rx a £T nezávisle na sobě spolu s R popř· R a atomy tyto nesoucími tvoří monocyklická, nasycené nebo částečné nenasycené kruhové systémy s 5 až 8 kruhovými členy, které mimo uhlík mohou ještě obsahovat 1 atom síry, který popřípadě může být oxidován m sulf-oxid nebo sulfon, a^) - glykosylový zbytek, který je definovaný jako v bodě 1, R2 a B2^ nezávisle na sobě značí bl> - vodík, - karboxy, • CG^—C-^q) alkyl, který je popřípadě jednou nebo dvakrát nenasycený a který je popřípadě až 3 stejnými nebo různými zbytky z řady - hydrcxy, - (Cι-°7> al^xy, - (C^-Cy) alkylthio, - (ϋ^-Ογ) alkylsul.finyl, - (C,-Cr») alkylsulfonyl, ·*· » - (C^-C^) alkanoyloxy, - 164 - - karboxy, - (Oj-C^) alkoxykarbonyl, - Cl, Br, ' - amlno, - amidino, -quanidino, - N,-N#-di- (henzy loxykarbonyl)-quanidino, - Karbamoyl, - (Ογ-C, ¢.) aralkoxykarbonyl, - (C^-C^) alkoxykarbonylamino, - (Cr01&) ar^lkoxykarbonylamino nebo - 9-f1u or e nv 1 ;ne th oxykar b ony 1 -ais ino substituovaný, ) cykloalkyl, (C^-O^g) cykloalkyl·* (Cj-C^) alkyl, (36-a14) «ryl, (Cfí-Cw) aryl-íOjL-Cj ) alkyl, přičemž arylová část je popřípadě Jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými zbytky z řady - f, Cl, Br, J, - hydroxy, - (0alkoxy, - (C^) alkyl, • (O^-Oj) alkoxykarboayl, - amino a - 165 - - trifluormethyl substituovaná, nebo - het-(C^-Cg) alkyl, přičemž het oředstavuje zbytek pěti nebo šestičlenného monocyklického nebo devíti aŽ deseti členného bicyklického, popřípadě částečně nebo dplnš hydrogenovaného heteroarométu, a alespoň 1 atomem uhlíku, 1-4 atomy dusíku a/ne-bo 1 až 2 atomy síry a/nebo 1 až Z atomy kyslíku jako kruhovými členy, který popřípadě je mono-nebo disubtituovaný jak popsáno pro arylovou Část v bodě 1, nebo v spolu s R4 popř. H4j4" a atomy tyto na matlali tvoří pyrro-lidin nebo piperidin, které jeété mohou být anelováaé s cyklopentylem, cýklohexylem nebo fenylem, a ~Kýí. nebo s popř. R” a atomy tyto nesoucími tvoří cyklické, nasycené nebo částečně nenasycené kruhové systémy s třemi až osmi kruhovými členy, R3 a R3* nezávisle na sobě značí vodík, methyl nebo ethyl, R 4- a R4* nezávisle na sobě značí vodík, (Oj-C^ alkyl, • 166 - Β* , f* a Β5** nezávisle na sobě jsou definovány jako v bodě 1 „6 „6·^· & , R a R nezávisle na sobě značí vodík , (C-^-C^) alkyl, fi značí vodík, hydroxy nebo (C^-C^) alkyl, K8 a fi8*" nezávisle na sobě značí vodík, (C^-Cg) alkyl nebo Q epolu s B popř» ft a atomy tyto nesoucíiai tvoří pyrro-lidin nebo piperidin, které navíc mohou být anelované s cyklopentylem, cyklohexylem nebo fenylea, R9 a a9* nezávisle na sobě jsou definované jako B popř. R pod b^) , nebo značí (Cj-Cg,) alkanoyloxy nebo spolu β £r popř· í* Aa atomy tyto nesoucími tvoří cyklické , nasycené nebo částečně nenasycené kruhové systémy s í> až 12 kruhovými členy, nebo spolu a Kx popř* ΪΓ ~ a atomy tyto nesoucími tvoří mono-nebo bicyklický, nasycený nebo Částečně nenasycený kruhový systém s 5 až 12 kruhovými členy, který mimo uhlík • 167 - může obsahovat ještě 1 atom síry, který popřípadě může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, • 167 - 0.0 a K 10*- nezávisle na sobe značí vodík nebo (0,-ΰ^) alkyl, R11 a JS11* nezávisle na sobě značí vodík, hydroxy, (C^-G^) alkanoyloxy, (G^-G^) alkyl, r12 , ^12^^ a gi3^ nezávisle na sobě značí - vodík, - (G^-Oá) alkyl, který může být skupinou - amino, - alkylamino, - di-(G^-C^) alkylamino, - karboxy, - hydroxy nebo - (CrC4) alkoxy substituovaný, » (0^-C^) alkoxykarbonyl, - (Gg-C.^) aryl, který může být substituovaný jak uvede· no u E1 pop?. R1*", - (G^-C^q) aryl-ÍG^-G^) alkoxykarbonyl, - het nebo - het-(0^-04) alkyl, přičemž het je definován jako u „1 _ v „ΙΧ" fí popr. fí , - 16c- přičemž v předchozích sloučeninách vzorce X jedna nebo několik amidakupin (-CONHý). hlavního řetězce míke být nahraženo skupinou sestávající z ^Cí^KH^4-, -GHgQ-, -QCHg-, -COCH2*-» -CH{On)wH2-, -GOQ- nebo také amidskupinou a opačnou polaritou (-&Ή00-), H14 značí vodík nebo (G-j-G^) alkyl, jakož i jejich fyziologicky anááenlivé sole. 51 Sloučeniny vzorce X podle bodů 1 až 3, vyznačené tím, že Y představuje zbytek vzorce II nebo zbytek vzorce III, 1, m, A, Ař' , B, D* , n, n* , o, o*", jsou definovány jako v bodě 1 P a p* jsou 1 S1 a a1* nezávisle na sobě představují - vodík, • karboxyl, - (g1-g10) alky1> - (Gj-C^) cykloalkyl, - (G^-Cg) cykloalkyl-(Gj-G^) alkyl, - fenyl-{C^-Cg) alkyl, který může být substituován ve fenylové Části jako v bodě 4, 159 - popřípadě chráněný mono- nebo di-amino- ) alkyl, nebo amin©-(Cg-C!^) aryl-ÍG^-C^) alkyl nebo amino-(C3-Ci0) cykloalky1-(0^-0^) alkyl, - mono-, di-, tri-, tetra-, penta- nebo hexahydroxy-(0-^-0^) alkyl nebo -alkanoyl, - (Cr04) alkoxy-íC^-C^) alkyl, - (C^-C^) alkoxykarbonyl-(C^-C^Q} alkyl, - ) alkylaulfonyl, - (C-^-Og) alkylsulfinyl, - mono-, di-, trihydroxy-(G^-Gg) alkylaulfony1, - mono-, di-, trihydroxy-(C^-Gg) alkylsulf inyl, - mono-, di-, tri- nebo tetra-(C^-Cg) alkanoyloxy- (Ci-Gio) alkyl, - (G-^-C^4) alkanoyl, - popřípadě chráněný amino-íG^-G^^) alkanoyl, - di-(C^-G^) alkylamino-(C2-G^^) alkanoyl, - (C^-Cq) cykloalkylkarbonyl, - aminoaubstituovaný (G^-C^) cykloalkylkarbonyl, - aminosubsti tuovaný (G^-G^) cykloalkylsulfonyl, - (Cg-G^-j) aryl-^-C-Q) alkanoyl, - (C6-C10) aryloxy-(G2-G11) alkanoyl, - popřípadě aminoskupinou, halogenem, (G^-Ογ) alkylem, ίΟχ-Ο?) alkoxyekupinou nebo (C^-Ογ) alkoxykarbonylem substituovaný benzoyl, benzensulfonyl nebo (C^-C^)-aryl-ÍG^-C^) alkylkarbonyl popř. -aulfonyl, - ) alkoxykarbonyl, L - no substituovaný ‘°Γ°ιο ) alkoxykarbonyl, (G^-C14) ary1-(0^-0^) alkoxykarbonyl, popřípadě chráněnou aminoskupinou a fcydroxyskuplnou substituovaný vG^-G^) ařyl-(O^-G^) alkyl, (GyC^-j)· eykloalkyl-(G j-Gq > alkyl ne bo (C^-C) alkyl, 9-fluoreaylmethoxykarbonyl, ketohexosyl, ketopentosyl, desoxyhexoketosyl, desoxypentoketoeyl, aldohexo&yl, aldopentosyl, de 6 oxyhe x o ald o sy 1, desoxypentoaldoayl, k-amino-^-desoxyhexosvl, 2-acetamiuO~2-de s oxyhexoayl, laktosy1 nebo maltosy! přičemí vázané' cukry mohou být v pyraaoae nebo furanose, het-(G^-C^) alkyl het-karbonyl nebo -sulfonyl, het-(Gj-Cg) alkylkarbonyl nebo -sulfonyl, het-merkapto-(Gj-Ug) alkylkarbonyl nebo -sulfonyl, Mčemž het představuje furyl, thienyl, benzothienyj., snzdioxolanyl, pyrrolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thia- --:.171-- žolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrlmidyl, pyra-zinyl, pyridasinyl, triazinyl, pyrrol Ldyl, piperidyl, piperazinyl, morfolino, thlomorfolino, tetrahydrofuryl, totrahydropyryl, tetrahydrotbienyl, indoly!, ehinolyl ψ* ·;' v. ' ; ·"·.·, nebo isochlnolyl, přiSemž tyto táltd mohou být substituované jedním nebo dvěma stejnými nebo různými zbytky ze skupiny (C^-C^)- alkyl, ) alkoxý, (C-^-C^) alkoxykarbonyl, (C^-C^) alk oxykar bonylamino, hydroxy, amino, mono- nebo di-ÍC^-C^) alkýlamlno a oxido. H2 a * K 2# nexóyialai na sobě znadí - VOdík,. . · - karboxy^ - (C^-Cg) alkyl, kterýjepopřípadš až 2 stejnými nebo různými zbytky z řady - fcydroagr, - (C^J alkoxy, - (0Λ) alkylthio, - (G-j-G^) alkylaulfinyl, - (C,-04) alkylsulfQíiyl » r XOjVO^:).. alkanoyloxy,. - kar boxy, :» , .j- (G^-C^) alkoxykarbonyl, - amino,
    - amidino, - quanidino, - íí, N '-di-(oenzyloxykarbonyl J-quanidino, - karoaaoyl, - (G^-C^q) aryl-CCj-G^) alkoxykarbonyl, - (G^-C^) al koxy karbony1aai no, - (Cg-C^) aryl-TG^-G^) alkoxykarbonylamino substituováný, nebo -(C^-C^q) cykloalkyl, - (CyC^Q) cykloalkyl-(C^-G^) alkyl, - (C^-G^) alkyl-(G^-C^q) cyklosikyl-(G^-C^) alkyl, - (c6~g10) aryi» - (Cg-Cj^) aryl-(C^-G^) alkyl, přičemž arylové část je popřípadě jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo raznými zbytky % řady - if, JI, Br, - hydroxy, - iC^-0^) alkoxy, - (G-j-C^) alkyl, - (0,-^) alkoxykarhonyl a - amino substituovaná, - het-(C^-C^) alkyl, přiSeaí het je definován jako 1 1 u JS popř. K , K3 a R3* nezávisle na sobě.značí vodík nebo methyl, nezávisle na sobu štuci vodík nebo methyl, H5 , i»». *5** f nebo kar boxy, nezávisle na a obé značí vodík, hydroxy, amine _6 6# óJtr H j a j j.í nezáviale na sob 3 Λβΐίίοί vodík nebo methyl, R* značí vodík, hydroxy, methyl, nezávisle na sobe značí vodík, methyl , ethyl nebo n-propyl nebo spolu Q Qtó. β li' popi?· i? a atomy tyto nesoucími tvoří 1,2,3,4-tetrahydroiaochinolin nebo 2-azabicyklooktanov,ý skelet, J> nezávisle na,sobě jsou definovány .jako ΪΤ popř. fí v bodě 4, nebo značí (C-j-Cg) alkanoyloxy nebo spolu s popř. atomy tyto nesoucími tvoří cyklické kruhové systémy a p až 7 kruhovýiui členy, 11 ήτ al. nebo spolu s fi popř. H tvoří thiochromanový systém, jehož atom siry mlže být oxidován na suifon, B10 a R10* nezávisle na sobě značí vodík nebo methyl. „11fí a R 11* jsou definovány jako v bode 4, přičemž v předchozích sloučeninách vzorce I jedna nebo několik amidskupin í~CáJrt-) hlavního řetězce mohou být nahraže-ny jak definováno v bodě 4» **».*»čí vodi^ ««ho methyl j jakož i jejich fyeiologicky snášenlivá »«1«. Sloučeniny vzorce I pcdle bodů 1 až 3, vyznačené 1** tí®> s S nezáviele na sobě představují »2) - vodík, - karboxvl, v 7 - (^2*^26^· «ikyieuifonyi» ~ (^2-¾) alkylsulfinyl, ~ (^2“ΰ6) mono-, di- nebo tri-hydroxyalkylsulfonyl, - hydroxy-(C1-G10) alkar.o.yl, - mono-, di-, ti*i- nebo tetra-hydroxy-() alkyl, 175 - • al!canoyloxy-(C1-C10) alkyl, • 1,2-diaeetoxyethyl, - 1,2,3-triacetoxypropyl, • (Gj-C^) alkanoyl, • amino-(Cj-C^) alkanoyl, - N-(C^-G^) alkoxy karbony lamino- (C-^-Cg) alkyl, - άΙ-(Ο^-Ογ) alkylamino-(C2-0^) alkanoyl, - (C^-Cg) cykloalkylkarbonyl, - amiiio-(C^-Cg) cykloalkylkarbonyl, - amino-(Cy Cg) cykloalkylsulfonyl, - fenyl, - (C6-Ci0) aryl-(C2-Cl;L) alkanoyl, ~^Gó~C1q) ^y^y-íCyC^) alkanoyl, - popřípadě halogenem, aminoskupinou, (CyC^) alkylem, (C^-Cy) alkoxyskupinou nebo (CyC.^) alkoxykarbonylem substituovaný benzoyl nebo benzensulfonyl - popřípadě halogenem, amino skupinou, (OyC^) alkylem, (G^-C?) alkoxyskupinou nebo (C-j-C^ alkoxykarbonylem substituovaný benzylsulfonyl, benzylsulfinyl nebo benzylthio, - amino, - (CyG^) alkoxykarbonylamino, - (Gy^) alkanoyl, který je substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou a popřípadě fenylem nebo cyklohexylem, L J - popřípadě chráněný aminosubstituovaný (Gg-^3^) aryl-nebo (C^-C^g) cykloalkyl-íC-j-G^) alkyl nebo (C^-Cg)-alkyl, - (C^-Cjq) alkoxykarbonyl, - substituovaný (G^-G^g) alkoxykarbonyl, - (0^-0^4) aryl-(Cj«Cg) alkoxykarbonyl, - 9-fluorenylme thoxykarb onyl, - l-desoxyhexoketosyl nebo l-deaoxypentoketosyl, - hexoeyl nebo pentosyl, - 6-desoxyhexosyl, - amino-cukrové zbytky, - 1aktosy1, - maltosyl přičemž vázáné cukry mohou být v pyranosní nebo fůra-nosní formě, - het, - het-karbonyl nebo het-sulfonyl, - het-(C^-Cg) alkyl, - het-(C^-Cg) alkanayl, - het-ÍQj-Cg) alkylsulfonyl nebo - het-merkapto-(G^-C^) alkylkarbonyl, přičemž het představuje pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrro-lidyl, piperidyl, - morfolino, 177 - chinolyl nebo - isochinolyl, přičemž tento také může být substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo ráznými zbytky ze skupiny (C^-C^)-alkyl, (C^-C^) slkoxykarbonyl, alkoxykarbonyl— amino, hydroxy, amino, mono· nebo dl-(C^-G^) alkylamino, H2 a R2^ nezávisle na sobě představují - vodík, • karboxyX, - methyX, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sek. butyl, n-pentyl, n-hexyl, - cyklohexyl, - eykl opentylme thyl, cyklohexylmethyl, cykloheptylaethyl, • 4·«®thylcyklohexylme thyl, • l-dekahydronaftylmethyl, 2-d e kahydronaf tylme thyl, • fenyl, • benzyl, • 2-fenylethyl, - 1-naftylmethyl, 2-naftylme thyl, • 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, 4-methylbenzyl, • 2,4,6-tráme thylbenzyl, • 4-terč. butylbenzyl, - 4-terc. butoxybenzyl, - 4-hydroxybenzyl, 178 * 4-methoxybenzyl, 2.4- dimethoxybenzyl, 3.4- d ihy droxybenzyl, 3,4~dimethoxybenzyl, (benzdioxolan-5-ylJmethyl, 4-chlorbenz yi, hydroxymethyl, 1- hydroxyethyl, 4-pyrIdy1, 4-(N-oxidopyridyl), 2- pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, -2-(4-pyr idy 1)e thyl, 2-thienylmethyl, 3 -1 h i e ny line t hy 1, 2-(2-thienyl)ethyl, 2-(3-thienyl)ethyl, ináol-2-y1-methyl, lndol-3-yl-methyl, (1-me thyl-imidaz ol-4-yl)®e thyl, imidazol-4-yl-niethyl, imida?ol-l-yl-methyl, 2- thiazolylmethyl, 3- pyrazolylmethyl, 4- pyrimidylmethyl, 2-be nzo/bJ7th 1 enylmethyl, 3-henzo/B_7thienylmethyl, 2-fůrylmethyl, 2-(methy1thio)ethyl, 2—(methylsulfinyl)ethyl, 2-(me thyIsulf onyl)e thyl, 17? R3 , R3®*, E' značí vodík, R .**, H6 , K«*\ «“ . B10* K5 a 85** nezávisle na sobě značí vodík, hydroxy nebo amino, 7 R značí vodík, hydroxy nebo methyl,
    a Ha* nezávisle na sobě značí - vodík nebo 9 Siř" spolu s B popř. B a atomy tyto nesoucími tvoří 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin nebo 2-azabicyklooktano-vý skelet, S9 a K9* nezávisle na sobě jsou definované jako R2 popř. R2^* nebo značí - hydroxy, - acetoxy, - terč. butoxymethyl, - 3-quanidinopropyl, - karbamoylmethyl, karbamoylethyl, - karboxymethyl, karboxyethyl, - merkaptornéthyl, - (1-merkapto-X-methy1)e thy1,
    160 - - aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, - Ν,Μ-diaethylamino, - *-di-(benzyloxykarbonyl)-quanidino-propyl, - 2-benzyloxykarbonylethyl, benzyl oxykarbonylmethy 1, - terč. butylsulfonyImethyl nebo - 4-benzylkarbonylaminobutyl, K11 a R11* nezávisle na eobě značí vodík, hydroxy nebo acetoxy, e/ přičmž v předchozích sloučeninách tohoto vynálezu se jedna nebo několik amidskupin(-CONH-) hlavního žetézse může nahradit skupinami -CH^NS^- nebo -CH(OH)GH^-, r!4 značí vodík nebo methyl, jakož i jejich řysiologieky snášenlivá sole· 7· Sloučeniny vzorce I, podle bodů 1 až 3» vyznačené tím, že R1 a Rl5* nezávisle na sobě představují - vodík, - fcarboxyl, ) alkylsulfonyl, 181 - (C^-Og) mono- nebo dihydroxyalkylaulfony1, - mono-, ďi- nebo trifoydroxy-(C^-C^) alkyl, - (0^-Cg) alkoxykarbonyl, - (G^-C^) alkanoyl, - amlno-(0-^-0^2) alkanoyl, - (Cg-C-j^) aryl-(C^-C^) alkoxykarbonyl, - (Cg-C^) aryl-íC^-C^) alkylkarbonyl, - 9-fluorenylmethoxykarbonyl, - (G^-G^) alkanoyloxy-(C-j-Gg) alkyl, - 1,2-diacetoxyethyl, - 1,2,3-triacetoxypropyl, - fenyl, - popřípadě halogenem, aminoskuplnou, (G^-G^) alkylem nebo methoxyekaplnou substituovaný benzensul-fonyl, - popřípadě halogenem, aminoskupinou, (G^-C^) alkylem nebo methoxyskupinou substituovaný benzylsul-fonyl, benzylsulfinyl nebo benzylthio, - het- nebo het-sulfonyl, - het-(Cj-C^) alkanoyl, - het-merkapto-ÍC^-G^) alkylkarbonyl přičemž het představuje - pyrrolyl, - imidazolyl, - pyridyl, - pyriatidyl, • pyrrolidyl, - chinolyl, - isochinolyl, - piperidyl nebo - morfolino, přičemž tento zbytek taká může být substituovaný jedním nebo dvěma stejnými nebo různými zbytky ze skupiny methyl, amino a (C^—) alkoxvkarbonylamino, - amino—(C^-C^) cykloalkylkarbonyl, - (CrC8) alkanoyl, který je substituovaný hydroxy-a aminoskupinou a popřípadě fenylem nebo cyklohe-xylem, - popřípadě chráněný aminosubstituovaný fenyl-(C^-C^) alkyl nebo cyklohexyl-(C^-Og) alkyl, - auaino, - (C-j-C^) alkoxykarbonylamino, - benzyloxykarbonylamino, - 1-desoxyhexoketosyl nebo l-desoxypentoketoayl, - hexosyl nebo pentosyl, přičemž vázané; cukry mohou být v pyranosní nebo furanosní formě, fi2 a B2* nezávisle na sobě představují - vodík, methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, 183 - isobutyl, sek. butyl, pentyl, hexyl, - cyklopentylmethyl, eyklohexylaethyl, - 4-methylcyklohexylmethyl, - benzyl, - 2-fenylethyl, - 1-naf tylmethyl, 2-nařtylmethyl, - 2-methylbenzyl, 3-aiethylbenzyl, 4-íaethylbenzyl, - 2,4»6-trimethylbenzyl, • 4-terc. butylbenzyl, - 4-methoxybenzyl, * 3·4-dihydroxybenzyl, - 2,4-dimethoxybenzyl, - 3»4-dimethoxybenzyl, - 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyr idy Ime thy1, - 3,4~fflethylendioxybenzyl nebo - 2-(4-pyr idy!)ethyl, R10* H3 , R3* , R4 # R4* , fí6 , R6* , R7 , H10 značí vodík, B5 a R5* nezávisle na sobě značí vodík nebo hydroxy, R8 a Η8* nezávisle na sobě jsou definovány jako v bodě 6 184 nezávisle na sobě jsou definovány jako pop?· v bodě 6 H11 a B11*" nezávisle na sobě jsou definovány jako v bodě 6, jakož i jejich řysiologicky snášenlivé sole. 8· Sloučeniny vzorce I podle bodů 1 až 3, vyznačené tím, že Y představuje zbytek vzorce III, 1 značí 0 nebo 1 m značí 1 A, A**, D a Dumají význam jako v bodě 1, n, n* , o, o*', p a p’rnezávisle na sobě značí 0 nebo 1, £, B , Ft F t Q a G** nezávisle na sobě značí aminokyse· linu z řady Val, tys, tys(2i), Phe, Ohg, Ser, Asn, Gly, Ile, Tbg, Nva nebo lípg, nezávisle na sobě značí • vodík, - karboxyl, - me thylsulfonyl, - terč· butylsulfonyl, - terč. butoxykarbonyl, - Z -hydroxye tby 1 su lf onyl, - ϊ *, 2, 3-trlhý3roxyprapyl, - Í,2',3»tria6etž>xypropyl, - benzyl oxykarb onyl, - 4~ae thyl.f envleulf onyl, - 4-chl9řbénaylthÍbV -·- ř 1 - benzylfiulfinyl, - 4-chlorbenzylsulfonyl, - hexadecylsulfonyl, - 4-amino-l-oiperidyl-sulfonyl, - N-terc. butoxykarbonyl-4-amino-l~piperIdy1-sulřonyl, - 4-amino-i-piperidyl~karbonyl, - N-terc. but oxy karbony l-~4-amino-l~p iper idyl-karbonyl, - 2-a«2Íno-3-fenyl-propyl, I - N-terc. butoxyKarbonyl-2-arain.o-3-fenyl-propyl • 2-amino-l-hylroxy-4-‘rae thyl-pentyl, <*y - desofruktoa-l-yl j - mannofuranosyl, - 4-aailnocyklohexylkarbonyl, - 2-pyridylacetyl, Λ :i . t .· X’-” - 4-pyridylthlo-acetyl, ? - 2-chinolylkarbortyl, - 1-naftylacetyl, - 1-naftyloxyacetyl, - 1- (<£pyr idyl )e thylsulf onyl, - 12-amínododekanoy1, - 4-(N-oxido^yridyl), 186 - - 4- pyridyl, - tetradekanoyl, - fenyl, • araino nebo - terč. butoxykarbony1araino, R2 a R2* nezávisle na sobě značí ~ vodík, - 2-(4-pyridyl)ethyl, - isopropyl, - isobutyl, - n-pentyl, - benzyl, - 3,4-methylendioxybenzyl, - 2,4-dimetnoxybenzyl, - 4-tero. butylbenzyl, • 2-fenylethyl nebo - cyklohexylmethyl, R3 , R3*, R4 značí vodík, R4^
    R' Rl° a R10* H5 a R5* nezávisle na sobě značí vodík nebo hydroxy, R8 a R8* značí vodík, nebo spolu s R^ popř. R^a atomy tyto ne· 187 soucírai tvoří l,2,3»4-tetrahydrochinolin?-3*4-dlyl- systém, a9 a a9*· nezávisle na sobě značí - vodík, - hydroxy, - acetoxy, - n-propyl, - Isopropyl, - isobutyl, - aajinomethyl - 4-aralno'butyl, - hydroxyme thyl, - terč. butoxyaiethyl, - asIno karbony Imethyl, - 2-benzyloxykarbonyl»ethyl, - 4-benzyloxykarbonylasaino-butyl, - W,N° -d i-(benzyloxykarbonyl)-quanidino-propyl, - cyklohexyl, - cyklohsxylmethyl, - benzyl, - 2-f.e.nyl-e· thyl, - 4-hydroxy-benzyl, · 4-methoxy-benzy1, - 4-terč. butoxybanzyl, IBS - - 1-naftylmethyl, - 2-thienylmethyl, - l-imidazolyl-aethyl, - 3-indolyl-methyl, - 4-pyridyl-methyl, - 4-(N-oxidopyridyl)methyl, - 2-roe thylthio-ethyl, - 2-methylsaLfonyl-ethyl, - terč. butylsulfonyl-rsethyl nebo - 2-karboxyl-ethyl, ~11 e „11*- ϋ a H nezávisle na sobě značí vodík, hydroxy nebo acetoxy, přičemž v předchozích sloučeninách jedna nebo několik amidskupin (-CONH-) hlavního řetězce mohou být nahrazeny skupinami nebo -CH(OH)GH^-, jakož i jejich fysiologicky snášenlivé sole. 0· Sloučeniny vzorce I podle bodu 1 až 3» vyznačené *·ίώ, ze 1*0, m = l, η + o + p = 1, 0 a D^představují zbytek vzorce 71 popř. 71^
    189 - značí - ) alkyleulfonyl, který popřípadě může být sub stituovaný až 3 stejnými nebo r&znýffli zbytky z řady - hydroxy, - amino nebo - karboxy, R2 a R2** nezévisle na sobě značí - vodík, - karboxyl, - methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sek· butyl, pentyl, hexyl, - cyklohexyl, ** eyfclopentylaethyl, cyklohexylmethyl, cykloheptylmethy1, - 4-methylcyklohexylmethyl, - 1-dekahydronaftylmethyl, 2-dekahydronaftylmethyl, - fenyl, - benzyl, - 2-fenylethyl, - l-naítylmethyl, 2-naftylmethyl, - 2-iae thylbenzy 1, 3-methylbenzyl, 4-me thyl benzyl, - 2,4,6-trlmethylbenzyl, - 4-terč· butylbenzyl, - 190 - 4-terč. butoxybenzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-31^ thoxybenzy1, 2.4- d ime thoxybe nzyl, 3.4- dihydroxybenzyl, 3.4- dimethoxybenzyl, (benzdioxolan-4-yl) methyl, 4-clil orbenzyl, hydr oxy&e thyl, 1- hydroxyethyl, 2- pyr idylme thyl, 3-pyridylmetbyl, 4-pyridylmethyl, 2-(4-pyrIdyl)e thyl, 2-thxen-ylmethyl, 3-thienylaiethyl, 2~(2-thienyl)ethyl, 2-(3-thienyl)ethyl, indol-2-yl-methyl, indol-3-yl-methyl, (.1 -me thyl- imidazol-4-yl) me thyl, Ímidazol-4-yl-methyl, imidazol-l-yl-methyl, 2- thiazolylmethyl, 3- pyrazolylmethyl, 4- pyr imidyliaethyl, 2-henzo/B_7thienylmethyl, 3-benzo/b_7thienyliaethyl 2-řurylmethyl, 2-(rae thy1thio)e thyl, 2-(methylaulflnyl)ethyl nebo 2-(methylaulfonyl)ethyl
    značí vodík 191
    značí hydroxy
    Riají význam jako v bodě 8, jakož 1 jejich fysialogicky snášenlivé sole. 10· Způsob výroby sloučenin vzorce I, vyznačený tím, že se fragment e koncovou karboxylovou skupinou nebo je* he reaktivní derivát kopuluje a příslušným fragmentem a volnou aminoskupinou, popřípadě k ochraně dalších funkčních skupin dočasně zavedená(é) oehranná(é) skupina(y) se odštěpí a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou ve své fysiologicky snášenlivé sole. 11· Způsob výroby farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu vzorce I podle bodů 1 až 9, vyznačený tím, že se tato sloučenina a«popřípadě jeden nebo několik nosičů uvedou do vhodné podávači foray. 12· Použití sloučeniny vzorce I podle bodů 1 až 9, jako léčiva. 13* Použití sloučeniny vzorce I po$l%bodů 1 až 9 k omezování retrovirálních proteáz. - 192 14· Použití sloučenin vzorce I podle bodů 1 až 9 k léčení * získaného syndromu ztráty imunity fy?j Vsálej L
CZ19904711A 1989-09-28 1990-09-27 Substituované diamino-deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů CZ293304B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3932390 1989-09-28
DE4013149 1990-04-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ471190A3 true CZ471190A3 (cs) 2000-08-16
CZ293304B6 CZ293304B6 (cs) 2004-03-17

Family

ID=25885620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19904711A CZ293304B6 (cs) 1989-09-28 1990-09-27 Substituované diamino-deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5712417A (cs)
EP (1) EP0428849A3 (cs)
JP (1) JP2521841B2 (cs)
KR (1) KR910006323A (cs)
CN (3) CN1682702A (cs)
AU (2) AU627937B2 (cs)
BR (1) BR9004852A (cs)
CA (1) CA2026382A1 (cs)
CZ (1) CZ293304B6 (cs)
FI (1) FI108351B (cs)
HU (1) HUT55797A (cs)
IE (1) IE903477A1 (cs)
IL (1) IL95810A0 (cs)
MA (1) MA21962A1 (cs)
NO (1) NO904208L (cs)
NZ (1) NZ235461A (cs)
PL (1) PL287114A1 (cs)
PT (1) PT95448B (cs)
RU (1) RU2028155C1 (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5021567A (en) * 1987-09-24 1991-06-04 Abbott Laboratories 8-hydroxyquinoline chelating agents
US5554783A (en) * 1989-05-23 1996-09-10 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5362912A (en) * 1989-05-23 1994-11-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted diaminodiol
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5696270A (en) * 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
WO1991018866A2 (en) * 1990-06-01 1991-12-12 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1,4-diamino-2,3-dihydroxybutanes
EP0538396A1 (en) * 1990-07-06 1993-04-28 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of retroviral proteases
JPH06502403A (ja) * 1990-10-10 1994-03-17 ジ・アップジョン・カンパニー 遷移状態インサートとして置換１，４−ジアミンを含有するペプチド
US5491149A (en) * 1991-09-16 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Dihydroxypropylamine containing retroviral protease inhibitors
EP0541946B1 (de) * 1991-10-07 1996-07-17 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur diastereoselektiven reduktiven Pinakol-Kupplung von homochiralen alpha-Aminoaldehyden
US6071895A (en) * 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
NZ249789A (en) * 1992-03-11 1997-07-27 Narhex Ltd Hydrazine, carbazate and 1,2-diazacyclic derivatives and pharmaceutical compositions
MXPA93002392A (es) 1992-03-11 2005-02-04 Narhex Ltd Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.
AP395A (en) * 1992-03-11 1995-08-08 Narhex Ltd Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substituted hydrocarbons.
US5888992A (en) * 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
DE4220566A1 (de) * 1992-06-24 1994-01-20 Hoechst Ag Inhibitoren retroviraler Proteasen
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5843946A (en) 1992-08-25 1998-12-01 G.D. Searle & Co. α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
PT727419E (pt) * 1992-12-29 2002-08-30 Abbott Lab Compostos intermediarios para a preparacao de inibidores da protease retroviral
DE4308096A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Ag Prodrug-Derivate von Enzyminhibitoren mit Hydroxylgruppen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US7834043B2 (en) 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
NZ573060A (en) 2006-07-07 2012-02-24 Gilead Sciences Inc Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
LT2487166T (lt) 2007-02-23 2016-11-10 Gilead Sciences, Inc. Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai
AU2008275744A1 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
CA2710679A1 (en) 2008-01-04 2009-07-16 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of cytochrome p450

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL52177C (cs) * 1938-11-17
US2317757A (en) * 1940-04-12 1943-04-27 Graf Roderich Alkylene-polyamines and a process of preparing them
US2455396A (en) * 1943-07-19 1948-12-07 Parke Davis & Co Organic nitrogen compounds and methods for obtaining same
US2710298A (en) * 1951-10-12 1955-06-07 Merck & Co Inc Biocytin and process of manufacture and intermediates
US3452082A (en) * 1967-04-17 1969-06-24 Searle & Co Adamantyl dialkylaminoalkylcarbamates
US3452031A (en) * 1967-07-21 1969-06-24 Parke Davis & Co Aminoalkylcarbamate esters
DE1805411C3 (de) * 1968-10-26 1980-06-19 Chemische Werke Huels Ag, 4370 Marl Verfahren zur Hersteilung von N- ( w -Am'inoalkanoyl)-diaminen
DE2104955A1 (en) * 1971-02-03 1972-08-17 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest Cytostatic sulphonyloxyethylamino-sugar - alcohols
DE2252157C3 (de) * 1972-10-25 1976-03-18 Hoechst Ag Zwischenprodukte zur herstellung von insulin, insulin-analogen und -derivaten und verfahren zur herstellung von insulin, insulin analogen und derivaten
US3917578A (en) * 1973-12-10 1975-11-04 Ayerst Mckenna & Harrison Process for producing somatostatin and intermediates
IL46065A (en) * 1973-12-10 1978-07-31 Ayerst Mckenna & Harrison Process for the preparation of somatostatin and some derivatives thereof, some new derivatives of somatostatin and pharmaceutical compositions containing them
US3987029A (en) * 1974-01-23 1976-10-19 American Cyanamid Company Antibacterial antibiotics AM31α, AM31β and AM31γ
GB1596376A (en) * 1976-12-22 1981-08-26 Smith Kline French Lab 4,5-disubstituted imidazole-2-thiones processes for their preparation and their use as intermediates
HU176101B (en) * 1977-12-29 1980-12-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing bis-bracket-nitrozo-ureido-bracket closed-polyol derivatives
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4493794A (en) * 1980-12-31 1985-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide, process for preparation thereof and use thereof
JPS5892644A (ja) * 1981-11-26 1983-06-02 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 新規なニトロ安息香酸アミド誘導体およびそれを含有する放射線増感剤
EP0680988A3 (en) * 1984-02-17 1996-05-22 Cytec Tech Corp Carbamic acid ester derivatives and coating compositions containing them.
JPS61118352A (ja) * 1984-10-29 1986-06-05 イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレイテツド アミノ酸エステルおよびアミドレニン抑制剤
CA1282549C (en) * 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
NZ218937A (en) * 1986-01-16 1990-03-27 Abbott Lab Functionalised peptidyl aminodiols and -triols as renin inhibitors and pharmaceutical compositions
JP2605762B2 (ja) * 1986-12-10 1997-04-30 武田薬品工業株式会社 δ−ハイドロキシ−β−リジン誘導体およびその製造法
US5024994A (en) * 1986-12-23 1991-06-18 Warner-Lambert Company Renin inhibitors IV
EP0309766B1 (en) * 1987-09-29 1998-04-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylamino acid derivatives and their use
ATE131066T1 (de) * 1989-02-10 1995-12-15 Wolfgang Schramm Mittel zur hemmung von hiv-proteasen.
US5098924A (en) * 1989-09-15 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors
WO1991018866A2 (en) * 1990-06-01 1991-12-12 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1,4-diamino-2,3-dihydroxybutanes
US10096248B2 (en) * 2015-06-11 2018-10-09 Nissan North America, Inc. Parking lot mapping system

Also Published As

Publication number Publication date
IE903477A1 (en) 1991-04-10
JP2521841B2 (ja) 1996-08-07
IL95810A0 (en) 1991-06-30
AU663207B2 (en) 1995-09-28
US5712417A (en) 1998-01-27
KR910006323A (ko) 1991-04-29
CN1682702A (zh) 2005-10-19
PT95448B (pt) 1997-11-28
EP0428849A3 (en) 1991-07-31
NO904208D0 (no) 1990-09-27
FI108351B (fi) 2002-01-15
FI904729A0 (fi) 1990-09-26
CN1052240C (zh) 2000-05-10
EP0428849A2 (de) 1991-05-29
AU6322190A (en) 1991-04-11
CN1050545A (zh) 1991-04-10
MA21962A1 (fr) 1991-04-01
NZ235461A (en) 1994-11-25
CN1253019A (zh) 2000-05-17
NO904208L (no) 1991-04-02
CA2026382A1 (en) 1991-03-29
JPH03120245A (ja) 1991-05-22
PT95448A (pt) 1991-05-22
CZ293304B6 (cs) 2004-03-17
BR9004852A (pt) 1991-09-10
AU627937B2 (en) 1992-09-03
HUT55797A (en) 1991-06-28
RU2028155C1 (ru) 1995-02-09
PL287114A1 (en) 1993-03-22
HU906244D0 (en) 1991-03-28
AU4446893A (en) 1993-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ471190A3 (cs) Inhibitory retrovirálních proteáz
ES2944573T3 (es) Antagonistas de TLR7/8 y usos de los mismos
CA3154386A1 (en) Bifunctional molecules containing an e3 ubiquitine ligase binding moiety linked to a bcl6 targeting moiety
NO315427B1 (no) Histidin- og homohistidin-derivater som inhibitorer for protein-farnesyltransferase, anvendelse derav, farmasöytisk preparat, opplösnings-syntesemetode samt fastfase-syntesemetode
CZ576590A3 (en) Derivatives of amino acids, process of their preparation, their use and medicaments based thereon
LV11525B (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
UA125516C2 (uk) Заміщені діазагетеробіциклічні сполуки та їх застосування
CZ281493A3 (en) Hiv protease inhibitor, suitable for aids treatment, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised
EP2855452A1 (en) Substituted pyrrolidines as factor xia inhibitors for the treatment thromboembolic diseases
CS272231B2 (en) Method of phosphinic acid's derivatives production
BG64902B1 (bg) IIb/IIIa ИНХИБИТОРИ НА КЛЕТЪЧНА АДХЕЗИЯ, МЕТОД ЗАПОЛУЧАВАНЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ И ИЗПОЛЗВАНЕ
AU7930294A (en) Protease inhibitors
PT91426A (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas antiviricas incorporando derivados de acido alfa-aminoboronico
JPH07502023A (ja) 血小板糖蛋白質２ｂ／３ａの阻害剤として有用な環状化合物
CA3108871A1 (en) Substituted benzimidazoles as pad4 inhibitors
JP2021531310A (ja) ボロン酸誘導体
JP2916359B2 (ja) 不可逆ヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害剤、その中間体、組成物およびその製法
MX2008013435A (es) Sintesis y usos de derivados de acido piroglutamico.
TWI258469B (en) Aryl-substituted alicyclic compounds and pharmaceutical composition containing the same
DK171402B1 (da) Tripeptidderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater deraf, især et antihypertensivt middel
JP2007516950A (ja) プロスタグランジンｅ２アゴニストまたはアンタゴニストであるオルニチン誘導体
Budt et al. HIV protease inhibitor HOE/BAY 793, structure-activity relationships in a series of C2-symmetric diols
EP0435059B1 (de) Inhibitoren retroviraler Proteasen
DE4030350A1 (de) Inhibitoren retroviraler proteasen
US5663139A (en) Inhibitors of retroviral proteases

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20100927