JPH06502403A - 遷移状態インサートとして置換１，４−ジアミンを含有するペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 遷移状態インサートとして置換１．４−ジアミンを含有するペプチド記載 発明の背景一 本発明は新規化合物を提供するものである。さらに詳しくは、本閃明は新規なベ プチに類似体を提供するものである。本発明のべ、ブチドは、新規な遷移状態挿 入基として置換された１、４−ジアミン基を含有する。これらのペプチドはレト ロウィルスプロテアーゼの抑制剤として有用である。ＨＩＶ−Ｉプロテアーゼの ようなレトロウィルスプロテアーゼの抑制剤は、ヒト後天性免疫不全疾患症候群 （ＡＩＤＳ）の、ようなレトロウィルスによって引き起こされる疾患の治療に有 用である。

発明の背景 合衆国では推定１００万ないし１５０万人のヒトが、後天性免疫不全症候群のＡ ＩＤＳの病因である、ヒトレトロウィルスのヒト免疫不全ウィルスＩ型、ＨＩＶ −！に感染している（シー・ノーマン（Ｃ，Ｎｏｒｍａｎ）、サイエンス（Ｓｃ ｉｅｎｃｅ）。

６６１−６６２　（１９８６））。これらの感染者のうち、推定２５万人の特許 が、今から５年の内にＡＩＤＳを発現するであろう（ジエイ・ダブリュ・カーラ ン（Ｊ、萱Ｃｕｒｒａｎ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１３５２−１３ ５７　（１９８５））。

１９８７年３月２０日に、ＦＤＡはニューモジステイス・カリニ（ｐｎｅｕｍｏ ｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ）肺炎の初期症状を発現したＡＩＤＳ患者、ニュー モジステイス・カリニ肺炎以外の症状を有するＡＩＤＳ患者または末梢血液にお いて絶対ＣＤ４リンパ球数が２００／ｍｍ’以下の該ウィルスに感染した患者を 治療するのに、シトプシン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）　（ＡＺＴ）化合物の使用 を認可した。ＡＺＴは、ヒト免疫不全ウィルスの複製に必要なウィルス性逆転写 酵素の公知抑制剤である。

米国特許第４．７２４，２３２号は、３°−アジド−３゛−デオキシ−チミジン （アジドチミジン、ＡＺＴ）を用いて、後天性免疫不全症候群のヒトを治療する 方法を特許請求している。

この１０年間の初期において該疾病が最初に記載されて最後、後天性免疫不全疾 患症候群（Ａ、ＩＤ５）および雪の散々たる結果は、一般の雑誌および科学出版 物の双方における連続的かつ強烈な報道の対象であった。実際、サイエンティフ ィ該疾患およびウィルスについての文献はすでに非常に膨大であるので、完全に 引用することは不可能である。現在、該疾患についての効果的な治療剤はなく、 ３°−アンド−３′−デオキシチミジン、（ＡＺＴ）のウィルス性逆転写酵素（ ＲＴ）の抑制剤が、その高毒性の副作用があるにもかかわらず、その治療の選択 権を保持している。

それに対し刃少数の反対意見が報道されているが（例えば、ビー・デュエスバー グ（Ｐ、　Ｄｕｅｓｂｅｒｇ）　、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカ デミ−・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイト・オブ・アメリ カ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。

Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、ＵＳＡ＞、８６　：　７５５−７６４　（１９８９）　） 、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）は、長い間、エイズの病原図である七認識さ れている。いくつかの感染および非感染ＨＩＶ−単離体からの完全なゲノムの配 列解析は、感染種の複製およびその感染種への成熟に必須であるウィルスの構成 および分子の型をかなり明らかにした（エル・ラトナー（Ｌ、　Ｒａｔｎｅｒ） ら、ネイチャー　（Ｎａｔｕｒｅ）　、３１３　：　２７７−２８４　（１９８ ５））。ＨＩＶは他のレトロウィルスに見られるのと同じｇａｇ／ｐｏｐ／ｅｎ ｖ組織を示している（エル・ラトナーら、ネイチャー、３１３：２７７−２８４ 　（１９８５）；ニス・ワインーホブマン（Ｓ、　ｆａｉｎ−１１ｏｂｓｏｎ） ら、セル（Ｃｅｌｌ）、４０：９−１７（１９８５）；アール・サンチェスーベ スカドール（Ｒ，５ａｎｃｈｅｚ−１’ｅｓｃａｄｏｒ）ら、サイエンス（Ｓｃ ｉｅｎｃｅ）、２２７　：　４８４−４９２　（１９８５）：およびエム・エイ ・ミュージング（Ｍ、＾、　Ｉｌｕｅｓｉｎｇ）ら、ネイチ＋−（Ｎａｔｕｒｅ ）、３１３　：　４５０−４５８　（１９８５））。

逆転写酵素（ＲＴ）は、ウィルス性ＲＮＡの二重＠ＤＮＡへの変換を触媒するレ トロウィルスに独特の酵素である。ＡＺＴによる、または伸長能を有しないいず れか他の異常型のデオキシヌクレオシド三リン酸による、転写工程の間のいずれ かの時点での遮断が、ウィルスの複製に関して劇的な結果をもたらすはずである 。ＲＴ標的についての進行中の研究の大部分は、ヌクレオシド様ＡＺＴが容易に 細胞にプリバーされるという事実に多いに基づいている。しかしながら、トリホ スファ−トへのリン酸化工程が非能率的であり、かつ特異性を欠き、結果的に毒 性であることが、ＡＺＴおよび遮断された３゛ヒドロキシル基またはそれを欠い ている類似するヌクレオシドを使用することについて主たる欠点を構成している 。

ＨＩＶについてのＴ４細胞レセプター、いわゆるＣＤ４分子もまた、ＡＩＤＳ療 法における介在点として標的とされている（アール・エイ・フィッシャーら（Ｒ ，＾、　Ｆｉｓｈｅｒ）ら、ネイチ＋　−（Ｎａｔｕｒｅ）　、３３１　：　７ ６−７８　（１９８８）　；アール・イー・ハッセイ（Ｒ，Ｅ、　１ｌｕｓｓｅ ｙ）ら、ネイチャ＋、３３１　：　７８−８１（１９８８）；およびケイ・シー ・ディージＣＫ、Ｃ，Ｄｅｅｎ）ら、ネイチ＋−，３３１：　８２−８４　（１ ９８８））。この膜内性蛋白質の外部の、３７１個のアミノ酸分子（ｓＣＤ４） が、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞にて発現され、ジネンティッ ク（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）　（ディー・エッチ・スミス（Ｄ、　Ｈ，Ｓｍ１ｔｈ ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２３８　：１７０４−１７０７　（１９ ８７））は１９８７年の秋からの臨床実験において生産物を有した。ここまで、 組換え型ｓ　ＣＤ４が相対的に装置性であるらしいという事実を越える、効能に ついての情報はほとんど利用できない。ＣＤ４に基づく治療を支持する考え方は 、該分子がＴ４およびその表面にＣＤ４を発現する他の細胞へのウィルスの付着 に干渉することによりＨＩＶを中和しつるという考え方である。このテーマにつ いての変法は、特異的結合のためのＣＤ４に細胞トキシンを付着させ、糖蛋白質 ｇｐ−１２０をその表面上に示す感染細胞にプリパーすることである（エム・エ イ・ティル（Ｍ、　Ａ。

Ｔｉ１ｌ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２４２：１１６６　１１６８　 （１９８８）；およびケイ・ケイ・カウダリー（Ｖ、　Ｋ、　Ｃｈａｕｄｈａｒ ｙ）ら、ネイチ＋　−（Ｎａｔｕｒｅ）　。

３３５　：３６９−３７２　（１９８８））。

ＡＩＤＳにおける別の治療標的は、ＨＩＶ−融合ポリペプチド先駆体をプロセッ シングするのに必須であるウィルスプロテアーゼ（またはプロテアーゼ）の抑制 を含む。ＨＩＶおよび数種の他のレトロウィルスにおいて、ｇａｇおよびｇａｇ ／ｐｏｌ融合ポリペプチドの蛋白質分解による成熟（感染性ウィルス粒子の生産 に必須の工程）が、プロテアーゼによって媒介されること、すなわち、それ自身 、ウィルスゲノムのｐｏｌ領域によりコードされることが明らかにされた（ワイ ・ヨシナカ（Ｙ、　Ｙｏｓｈｉｎａｋａ）ら、プロン−ディング・オブ・ナショ ナル・アカデミ−・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイティッド・ステイト・ オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ）、８ ２：１６１８−１６２２　（１９８５）；ワイ・ヨシナカら、ジャーナル・オブ ・パイロロジー（ＪＪｉｒｏｌ、）　、５７　：　８２６−８３２　（１９８６ ）：およびケイ・フォノ・ダイマ・ヘルムＣＫ、　ｖｏｎ　ｄｅｒＨｅｌｍ、） 、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス・オブ ・ザ・ユナイティッド・ステイト・オブ・アメリカ、７４：９１１−９１５　（ １９７７））。

わずか９９個のアミノ酸からなるプロテアーゼ（またはプロテアーゼ）は、公知 の最も小さな酵素の１つであり、ペプシンおよびレニンのようなアスパルチルプ ロテアーゼとのその証明された相同関係（エル・エッチ・パールおよびダブリｓ ’アール・タイラー（Ｌ、　Ｂ、　ＰｅａｒｌおよびＷ、Ｒ，Ｔａｙｌｏｒ）　 、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）　。

３２９　：　３５１−３５４　（１９８７）；およびアイ・カトウ（１，Ｋａｔ ｏｈ）ら、ネイチャー、３２９　：６５４−６５６　（１９８７））は、その後 、実験的に支持されている、酵素の三次元構造および機構に関する推論（エル・ エッチ・パールおよびダブリュ・アール・タイラー、ネイチャー、３２９　：　 ３５１−３５４　（１９８７））に至った。活性なＨＩＶプロテアーゼは、細菌 で発現され（例えば、ビー・エル・ダーク（Ｐル、Ｄａｒｋｅ）ら、ジャーナル ・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅ＋ｓ、）　、２ ６４　二２３０７−２３１２　（１９８９）参照）かつ化学的に合成される（ジ エイ・シュナイダーおよびニス・ビー・ケント（Ｊ。

５ｃｈｎｅｉｄｅｒおよびＳ、　Ｂ、　Ｋｅｎｔ）、セル（Ｃｅｌｌ）、５４　 ：　３６３−３６８　（１９８８）；およびアール・エフ・ナツト（Ｒ，Ｆ、　 Ｎｕｔｔ）ら、プロン−ディング・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイ エンス・オブ・ザ・ユナイティッド・ステイト・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ、　 Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、ｓｃｉ、ＵｓＡ）　、８５　：　７１２９−７１３３　（ １９８８））。部位特異的変異誘発（ビー・エル・ダークら、ジャーナル・オブ ・バイオロジカル・ケミストリー、２６４　：２３０７−２３１２　（１９８９ ）：およびエフ・イー・コール（Ｎ、　Ｅ、　Ｋｏｈｌ）ら、プロシーディング ・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイティッ ド・ステイト・オブ・アメリカ、８５　：４６８６−４６９０　（１９８８）） およびペプスタチン抑制（ビー・エル・ダークら、ジャーナル・オブ・バイオロ ジカル・ケミストリー。

２６４：２３０７−２３１２　（１９８９）：エフ・セルメイアー（Ｓ、　５ｅ ｅｌａ＋ｅｉｅｒ）ら、プロン−ディング・オブ・ナショナル・アカデミ−・オ ブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイティッド・ステイト・オブ・アメリカ、８５ ：６６１２−６６１６　（１９８８）；シー・ゼット・ジムおよびアイ・ポルソ ス（Ｃ，−Ｚ、　Ｇ釉■および１、　Ｂｏｒｓｏｓ）　、ジャーナル・オブ・バ イオロジカル・ケミストリー、２６３：１４６１７−１４７２０　（１９８８） ：およびジェイ＋ハンセン（Ｊ、　Ｈａｎｓｅｎ）ら、エンボ・ジェイ（ＥＭＢ ＯＪ、）、７　：　１７８５−１７９１　（１９８８））は、アスパルチルプロ テアーゼとしてのＨＩＶプロテアーゼの機構的機能についての証拠を提供してい る。最近の研究は、プロテアーゼが、ウィルス成熟の間、ｇａｇおよびｐｏｌ先 駆体蛋白質にて酵素によって実際に切断された領域の後につくられたペプチド中 の推察される部位を切断することを証明した（ビー・エル・ダークら、バイオケ ミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏ ｃｈｅｔＢｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、ＣｏＩｌｍｕｎｓ、）　、１５６　：　２９ ７−３０３　（１９８８）　）。

ＨＩ　Ｖ−プロテアーゼのＸ−線結晶解析（エム・エイ・ナビア（Ｍ、＾、　Ｎ ａｖｉａ）ら、ネイチ＋−（Ｎａｔｕｒｅ）、３３７　：　６１５−６２０　（ １９８９））およびラウス肉腫ウィルスからの関連するレトロウィルス酵素（エ ム・ミラー（Ｍ、　Ｍｉｋｋｅｒ）ら、ネイチャー、３３７：５７６−５７９　 （１９８９））は、他のアスパルチルプロテアーゼに見られるのと同じプロテア ーゼダイマー中の活性部位を示しており、ＨＩＶ酵素がダイマーとして活性であ るという仮説（エル・エッチ・パールおよびダブリュ・アール・タイラー、ネイ チャー、３２９：３５１−３５４　（１９８７））を支持している。

今日まで、レトロウィルスを宿すヒトにおいてこのようなウィルスを効果的に抑 制し、その結果、後天性免疫下゛全症候群（ＡＩＤＳ）のような、かかるウィル スによって引き起こされる疾患を効果的に治療する化合物は見いだされていない 。

情報開示 ディー・ジェイ・ケンフ（Ｄ、　Ｊ、　Ｋｅｍｐｆ）　、ジャーナル・オブ・メ ディシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｉｅｄ、Ｃｈｅｔ）１９９０．３３．２６８７ −２６８９は、ＢＯＣ−ＮＨ−ＣＨ（ペン’）ル）−ＣＨ（ＯＦ！＞−ＣＨ（Ｏ Ｈ）−ＣＨ＜ペン’）ル）−ＮＨ−ＢＯＣ１６ヨびＣｂｚＪａｌ−ＮＨ−ＣＨ（ ベンジル）−Ｃ１１（０１１）−ＣＯ（ＯＲ）−ＣＢ（ベンジル）−Ｎｔｌ−Ｖ ａｌ−Ｃｂｚノ構造を有するＨＩＶプロテアーゼ抑制剤を開示している。この文 献は本明細書における発明後であるが、本願の出願日前に出版された。

１９８６年７月３０日付けで公開された欧州特許出願１８９，２０３、および１ ９８７年７月２４日付けで公開された欧州特許出願２３０，２６６は、高血圧の 治療用のレニン抑制剤として有用なＮ−ジヒドロキンアルキルペプチド誘導体を 開示している。それらは、特に、中間化合物、（２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）−１−ア ミノ−２，３−ジヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−５ −シクロへキシルペンタン、および最終化合物の（２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）−１− （３−メチルブチルカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−アミノ− ５−シクロへキシルペンクンのＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓアミドを開示している。

ジヒドロキシエチレン等配電子体（ｉｓｏｔｅｒｅ）として１０．１１位で等配 電子結合置換した誘導体が、１９８７年９月１１日付は公開の国際特許出願ＰＣ Ｔ／ＵＳ８７１００２９１　（公開番号ＷＯ８７１０５３０２）に開示されてい る。

１９８８年６月３０日付は公開の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８７１０３００７（ 公開番号ＷＯ３８１０４６６４）は、１０．１１−位にエポキシドまたはグリコ ール基を有するレニン抑制ペプチドを開示している。

１９９０年７月９日付は出願の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９０１０３７５４は、レニ ン基質（アンジオテンシノゲン）の１０．１１−位に相当する、切断不可能な遷 移状態インサートとしてジアミノグリコール基を有するペプチドを開示している 。これらのペプチドはレニン抑制剤として、かつレトロウィルスプロテアーゼの 抑制剤として有用であると開示されている。

１９９０年８月２４日付は出願の米国特許出願番号０７１５７３，１１０は、レ ニン抑制剤およびレトロウィルスプロテアーゼ抑制剤として有用である、遷移状 態類似体としてアミノポリオールを有するペプチドを開示している。

Ｈ９細胞中のＨＩＶ複製の、相対的に高濃度のペプスタチン（ｐｅｐｓｔａｔｉ ｎ）　Ａ（１００μＭ）、一般的なアスバルチルプロテイナーゼ抑制剤による抑 制が、ケイ・フォノ・デル・ヘルム（Ｋ、　Ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｈｅ１ｍ）ら、Ｆ ＥＢＳレターズ（Ｌｅｔｔｅｒｓ）　。

２４７　：　３４９　（１９８９）に記載されている。

英国第２．２０３，７４０号（サンド（Ｓａｎｄｏｚ）　）は、レトロウィルス ニよッテ引き起こされる疾患の治療用にレニン抑制剤の使用を特許請求している 。

エイ・ディー・リチャード（＾、　Ｄ、　Ｒｉｃｈａｒｄｓ）らは、ＦＥＢＳレ ターズ、２４７＋１１３　（１９８９）において、さらにヒドロキシエチレン等 配電子体を含有し、イン−ビトロにてＨＩＶ−１プロテアーゼを抑制する、ｔＢ ｏｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＬＶ＾−１１ｅ−Ｈｉｓの別のアスパ ルチルプロテアーゼ・ヒトレニンの強力な抑制剤を開示している。

スミス・クライン・ビーチャムの研究員による最近の情報として、細胞培養中に おける合成プロテアーゼ抑制剤によるＨＩＶ−１複製の抑制についての成果が記 載されている。インターナショナル・エイズ・シンポジウム（Ｉｎｔ、　ＡＩＤ ＳＳｙｍｐｏｓｉｕｍ）　、モントリオール、カナダ、１９８９年６月。

次の特許出願は、レニンおよびＨＩＶ−１プロテアーゼの抑制剤として有用であ るペプチドを開示している１国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８９１０１６７２　（１ ９８９年４月２４日出ａｉ）：米国特許出願番号０７／４０５．６９１　（１９ ８９年９月１１日出願）：および国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９０１０３７５ ４　（１９９０年７月９日出＃Ｉ）。

発明の要約 本発明は、とりわけ、式■： ［式中、 Ｘは、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ，−Ｃ，アルキル、 （ｃ）アリール＝（ＣＨｚ）ｌ）−１ （ｄ）Ｈｅｔ　（ＣＨｚ）　ｐ−１ （ｅ）Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル−（ＣＨｘ）ｐ−１（ｆ）Ｒａ　ＯＣＨｚ　Ｃ （０）−１ （ｇ）Ｒｓ−ＣＨ２−０−Ｃ（０）−１（ｈ）Ｒ５−０−Ｃ（０）−１ （ｉ　）　Ｒｓ　（ＣＨ２）　ｎ　Ｃ（０）−１（ｊ）Ｒｓ　（ＣＨｚ）ｎ　Ｃ （Ｓ）−１（ｋ）Ｒ４Ｎ　（Ｒ４）　（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（０）−１（１）Ｒ６Ｓ Ｏ２（ＣＨ２）Ｑ　Ｃ（０）−１（ｍ）Ｒｓ−５ｏｗ−（ＣＨＩ）ｑ−０−Ｃ（ ０）−１（ｎ）Ｒｅ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（０）−１または（ｏ）Ｒ５（ＣＨ２） ｎ　Ｓｏｗ　； Ｚは、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＩ　Ｃ７アルキル、 （ｃ）　（ＣＨｚ）ｐ−アリール、 （ｄ）　−（ＣＨｚ）　ｐ−Ｈｅｔ。

（ｅ）　（ＣＨｚ）ｐ　Ｃ５−ｃ７シクロアルキル、１　（ｆ）　Ｃ（０）　Ｃ Ｈｚ−０−Ｒｓ、＜ｇ）−Ｃ（０）−０−ＣＨ２−Ｒ５、（ｈ）−Ｃ（０）　Ｏ Ｒｓ、 （ｉ）−Ｃ（０）−（ＣＨ，）ｎ−Ｒｓ、（ｊ）−Ｃ（Ｓ）　（ＣＨｚ）ｎ−Ｒ ｓ、（ｋ）　Ｃ（０）　＝（ＣＨｚ）ｎ−（Ｒ４）ＮＲ４、（１）−Ｃ（０）− （ＣＨ２）Ｑ−５ｏｎ−Ｒ５゜（ｍ）−Ｃ（０）−０−（ＣＨ２）Ｑ−５０２− Ｒｓ、（ｎ）−Ｃ（０）　（ＣＨ２）ｎ−Ｒｅ、または（ｏ）−ＳＯ２−（ＣＨ ２）ｎ−Ｒ５：Ｐは、ＯＨまたはＮＨ２； Ｙは、ＯＨまたはＮＨ，： Ｑは、 （ａ）　ＣＨ２−１ （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−１ ＡあるいはＢは不在であるかまたは共に不在であり、または式：ＸＬ、、ＸＬ２ またはＸＬ、の二価の基または他のアミノアシル誘導基であり：ＣあるいはＤは 不在であるかまたは共に不在であり、または式：ＸＬ４、ＸＬ５またはＸＬ、の 二価の基または他のアミノアシル誘導基であり；Ｒ１は、 （ａ）水素、 （ｔ））ＣＩ　Ｃｓアルキル、 （Ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃｓ　Ｃｔシクロアルキル、 （ｅ）　−Ｈｅｔ、 （ｆ）Ｃ，−Ｃｊアルコキン、または （ｇ）ＣＩ−Ｃｓアルキルチオ： Ｒ２は、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＩ−Ｃｓアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃ，−Ｃ，ンクロアルキル、 （ｅ）　−Ｎｅｔ。

（ｆ）Ｃ，−０３アルコキ７、または （ｇ）ＣＩ　Ｃａアルキルチオ： Ｒ３は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ，−Ｃ，アルキル、または （ｃ）アリール−Ｃ，−Ｃ，アルキル：Ｒ４は、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＩ　Ｃｓアルキル、 （ｃ）　（ＣＨｚ）＋１−アリール、 （ｄ）　（ＣＨｚ）ｐ　Ｈｅｔ、 （ｅ）　（ＣＨ２）　ｐ　Ｃｓ　Ｄｔシクロアルキル、Ｕ、−ハ（ｆ）１−また は２−アダマンチル： Ｒ５は、 （ａ）ＣＩ　Ｃｓアルキル、 （ｂ）　（ＣＨｚ）　ｐ−Ｃｓ　Ｃｔシクロアルキル、（ｃ）−（ＣＨｚ）　ｐ −アリール、 （ｄ）　（ＣＨｚ）ｐ−Ｈｅｔ、または（ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル； Ｒ９は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ，−Ｃ，アルキル、 （ｃ）　（ＣＨｔ）Ｉ）−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ。

（ｅ）　−（ＣＨｚ）　ｐ　Ｃ３Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または ２−アダマンチル； Ｒ７は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ，−Ｃ，アルキル、または （ｃ）フェニル−Ｃ，−Ｃ，アルキル；Ｒ，は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ，−Ｃ，アルキル、または （ｃ）　（ＣＨｚ）ｐ−フェニル： ｍは、両端を含めて１〜２゜ ｎは、両端を含めて０〜５； ｐは、両端を含めて０〜２： ｑは、両端を含めて１〜５ニ アリールは、以下の・ （ａ）ＣＩ　Ｃ３アルキル、 （ｆ）モノ−またはジーＣ，−Ｃ，アルキルアミノ、（ｇ）　−ＣＨｏｌ （ｈ）−ＣＯＯＨ。

（ｔ）　Ｃ０ＯＲ？、 （ｊ）ＣＯＮＨＲ７、 （ｍ）Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ，−Ｃ，アルキルスルフィニル、（０）Ｃｌ　Ｃｘアルキルスルホニル 、（ｐ）　Ｎ　（Ｒｅ）　−〇＋　Ｃｓアルキルスルフィニル、（Ｑ）ＳＯｘＨ 。

（ｒ）Ｓｏ□ＮＨＩ、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）ＣＨ２ＮＨ２ で示される０〜３個の基によって置換されているフェニルまたはナフチルであっ てニ ーＨｅｔは、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のへテロ 原子を含有する５−または６−貝の飽和環であり；前記の複素環式環のいずれか がベンゼン環または別の複素環に縮合したいずれの二環式基も包含し；化学的に 可能であるならば、その窒素および硫黄原子は酸化形であってもよく：所望によ り、以下の・ （ａ）Ｃｌ　Ｃｓアルキル、 （ｂ）　ヒドロキシ、 （ｃ）ヒドロキシ（ＣＩ−Ｃ５アルキル）、（ｆ）アミノ（Ｃ，−Ｃ５アルキル ）、（ｇ）−ＣＨＯｌ （ｈ）−Ｃｏ、Ｈｌ （１）　ＣＯ２（Ｃｌ　Ｃｓアルキル）、（ｊ）　ＣＯＮＨ２、 （ｋ）　Ｃ０ＮＨ（Ｃｌ　Ｃｓアルキル）、（ｎ）メルカプト（Ｃｌ　Ｃｓアル キル）、（ｏ）　５０３Ｈ１ （ｐ）−ＳＯ，ＮＨ，、 （ｑ）−ＣＮ、または （ｒ）−０−Ｃ，−Ｃ５アルキル で示される０〜３個の基によって置換されていてもよい］で示される化合物：あ るいはそのカルボキン、アミノまたは他の反応基の保護形：またはその医薬上許 容される酸または塩基付加塩を提供する。

「アミノアツル誘導体」は、グリシン、アラニン、バリン、ロインン、イソロイ シン、フェニルアラニン、リジン、プロリン、トリプトファン、メチオニン、セ リン、トレオニン、ンステイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパ ラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、オルニチンおよびヒスチジンのような天 然のアミノ酸、およびその合成誘導体のいずれをも意味する。これらの化合物は そのＬまたはＤ配置とすることができ、当該分野における当業者によく知られて おり、かつ容易に入手可能である。

本発明は新規な化合物またはその医薬上許容される塩および／または水和物を提 供する。医薬上許容される塩は、処方、安定性、患者許容性および生物学的利用 能のような特性において、親化合物と均等であると製薬分野の化学者に容易に認 識しつるそれらの塩をいう。

医薬上許容される酸付加塩の例は：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アス パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエ ン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロベンクンプロピオン酸塩、ジグル コン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン−スルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタ ン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩 、臭化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、 メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩 、パーモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリ ン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩 、トンラードおよびウンデカン酸塩を包含する。

種々の炭化水素含有基の炭素原子含有量を、該基の炭素原子の最小および最大数 を意味する接頭辞により示し、すなわち、接頭辞（Ｃ１−〇＋）は炭素原子数が 整数「ｊ」から整数「ｊＪまでの基を示す。したがって、（ＣＩ　Ｃ４）アルキ ルは、炭素原子が両端を含んで１〜４個のアルキル、またはメチル、エチル、プ ロピル、ブチルおよびその異性体形をいう。Ｃ，−Ｃ７環状アミノは、１個の窒 素と４〜７個の炭素原子を含有する一環状基を意味する。

（Ｃｌ　Ｃｌ０）シクロアルキルの例は、合計１０個までの炭素原子を含有する アルキル置換シクロアルキルを包含し、シクロプロピル、２−メチルシクロプロ ピル、２．２−ジメチルシクロプロピル、２．３−ジメチルシクロプロピル、２ −ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−プロピ ルシクロブチル、シクロペンチル、２．２−ジメチルシクロペンチル、シクロヘ キシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルおよび その異性体形である。

アリールの例は、フェニル、ナフチル、（０−１ｍ−またはｐ−）トリル、（ｏ −１ｍ−またはｐ−）エチルフェニル、２−エチル−トリル、４−エチル−ｏ− トリル、５−エチル−ｍ−）リル、（０−１ｍ−またはｐ−）プロピルフェニル 、２−プロピル−（０−１ｍ−またはｐ−）トリル、４−イソプロピル−２゜６ −キシリル、３−プロピル−４−エチルフェニル、（２，３，４−１２，３，６ −または２．４．５−）トリメチルフェニル、（０−１ｍ−またはｐ−）フルオ ロフェニル、（ｏ−１ｍ−またはｐ−トリフルオロメチル）フェニル、４−フル オロ−２．５−キンリル、（２，４−１２，５−１２，６−１３，４−または３ ．５−）ジフルオロフェニル、（ｏ−１ｍ−またはｐ−）クロロフェニル、２− クロロ−ｐ−トリル、（３−１４−１５−または６−）クロロ−〇−トリル、４ −クロロ−２−プロピルフェニル、２−イソプロピル−４−クロロフェニル、４ −クロロ−３−フルオロフェニル、（３−または４−）クロロ−２−フルオロフ ェニル、（。

−１ｍ−またはｐ−）トリフルオロ−メチルフェニル、（ｏ−５ｍ−またはｐ　 −）エトキンフェニル、（４−または５−）クロロ−２−メトキノ−フエニｌし 、および２．４−ノクロロ（５−または６−）メチルフェニルなどを包含する。

−Ｈｅｔの例は・２−１３−または４−ピリジル、イミダゾリル、インドリル、 Ｎ”−ホルミルインドリル、Ｎ”−Ｃ，−Ｃｓアルキル−Ｃ（０）−インドリル 、１．２．４−）リアゾリル、２−１４−または５−ピリミジニル、２−または ３−チェニル、ピペリジニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル 、ピラゾリニル、ピラゾリノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジ ニル、ビペラノニル、ピリダジニル、オキサシリル、オキサゾリジニル、イソキ サゾリル、イソキサゾリルニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、 イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイ ミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサシリル、フリル、チェニルおよび ベンゾチェニルを包含する。これらの基の各々は、前記のように置換されていて もよい。

有機イし学の分野にお１する当業者により、一般に認識されるように、−Ｈｅｔ について本明細書中に記載の複素環は、酸素または硫黄を介し、または環内およ び二重結合部にある窒素を介して結合していない。

ハロはハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）またはトリフルオロ メチルを意味する。

医薬上許容されるカチオンの例は・医薬上許容される金属カチオン、アンモニウ ム、アミンカチオンまたは第四級アンモニウムカチオンを包含する。他の金属、 例えば、アルミニウム、亜鉛および鉄のカチオン形もまた、本発明の範囲内にあ るが、特に好ましい金属カチオンは、アルカリ金属、例えば、リチウム、ナトリ ウムおよびカリウムから、およびアルカリ土類金属、例えば、マグネシウムおよ びカルシウムから誘導されるカチオンである。医薬上許容されるアミンカチオン は、第一級、第二級または第三級アミンから誘導されるカチオンである。

本明細書の新規なペプチドは天然および合成アミノ酸残基の両方を含有する。

これらの残基は、特に断らない限り、標準的なアミノ酸省略形を用いて表される ）　（例えば、ＩＵＰＡＣＩＵＢ　Ｊｏｉｎｔ　Ｃｏｍｍ１ｓｓｉｏｎ　ｏｎ　 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ　０ＣaＮ）、 「アミノ酸およびペプチドについての名称および符号」、ヨーロピアン・ジャー ナル・オブ・バイオケミストリー（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、）　１３８　 ：　９−３７　（１９８４）参照）。

その分野における当業者に明らかであるように、本発明の化合物は、不斉炭素原 子の回りの配置に依存して、いくつかのジアステレオマー形にて生じうる。この ようなすべてのジアステレオマー形は本発明の範囲内に包含される。好ましくは 、アミノ酸の立体化学は天然のアミノ酸の立体化学に相当する。

一連のアスパルチル・プロテアーゼに属する、ＨＩＶプロテアーゼは、Ｃ−２ノ ンメトリー・ホモダイマーである、エム・エイ・ナビア（Ｍ＾、　Ｎａｖｉａ） ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　１９８９．　３３７．　６１５　：１イ・ ウロダヮー（Ａ、　ｆｌｏｄａｗｅｒ）ら、サイエンス１９８９，３３７．６１ ６゜有利には、式Ｉの本発明の化合物はＣ−２対称性を有しており、したがって 、該酵素のＣ−２対称活性部位についての相補的リガンドを提供する。式Ｉにお いて、Ｃ−２対称の遷移状態インサートは、　ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ＋）ＣＨＰ　 ＣＨＹ−ＣＨ（ＣＨｚＲｚ）ＮＨ−で表される。本発明の化合物の場合、その対 称遷移状態インサートの、１．４−ジアミノ−２，３−ジヒドロキシ−１，４− ジベンジル−ブタンおよび１．４−ジアミノ−２，３−ジヒドロキシ−１，４− ジイソブチル−ブタンが好ましい。Ｉ　Ｓ、　２　Ｓ。

３Ｓ、４ＳおよびＩＳ、　２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ異性体が好まシイ。

本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの有効なかつ強力な抑制剤である。した がって、式Ｉの化合物はレトロウィルスプロテアーゼを抑制し、該ウィルスの複 製を阻害する。該化合物は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および／または 関連疾患をもたらす、ヒト免疫不全ウィルス（ＨｒＶ−１またはＨＩＶ−２の菌 株）またはヒトＴ−細胞白血病ウィルス（ＨＴＬＶ−１またはＨＴＬＶ−ＩＩ） のようなヒトレトロウィルスに感染した患者の治療に有用である。

レトロウィルスのカブノドおよび複製酵素（すなわち、プロテアーゼ、逆転写酵 素、インテグラーゼ）は、ウィルスプロテアーゼ（ＰＲ）によりウィルスカブノ ドに見られ、ウィルスの機能および複製に必要である成熟蛋白質にさらにプロセ ッシングされるポリ蛋白質のようなウィルス性ｇａｇおよびｐｏｌ遺伝子より翻 訳される。仮に、そのＰＲが不在または非機能的であるならば、該ウィルスは複 製することができない。ＨＩＶ−ＩＰＲのようなレトロウィルスＰＲは、さらに 複雑なアスパラギン酸プロテアーゼであるレニンによって示されるプロテアーゼ に類似する活性部位特性を有するアスパラギン酸プロテアーゼであることが判明 した。

ヒトレトロウィルス（ＨＲＶ）なる語は、ヒト免疫不全ウィルス抗体、ヒト免疫 不全ウィルス抗体またはその菌株、ならびにヒトＴ細胞白血病ウィルス１および ２　（ＨＴＬＶ−１およびＨＴＬＶ−２）またはそれと同一または関連するウィ ルス科に属し、種々のヒトレトロウィルスとして、ヒトにおいて同様の生理学的 作用を創造するその分野における当業者にとって明らかな菌株を包含する。

治療すべき轡、者は　１）血清中、測定しうるウィルス抗体または抗原のいずれ かの存在によって測定されるようなヒトレトロウィルスの１またはそれ以上の菌 株に感染したヒトおよび２）ＨＩＶの場合、ｌ）散在性ヒストブラスマ症、ｉ） イソブソリアノス（ｉｓｏｐｓｏｒｊａｓｉｓ）　、ｉｉ）ニューモジスティッ ク肺炎を包含する気管支および肺カンジダ症、■）非ホジキン（口ｏｎ−Ｈｏｄ ｇｋｆｎ）リンパ腫またはＶ）カポン（Ｋａｐｏｓｉ）肉腫のような徴候的なＡ ＩＤＳ特性感染症を有し、かつ６０歳以下であるヒト：または末梢血液中に２０ ０／ｍ３に満たない絶対ＣＤ４リンパ球数を有するヒトである。治療は、あらゆ る時間で、患者における、本発明に従って用いられるペプチドの抑制レベルを維 持することからなり、第２の徴候的なＡＩＤＳ限定感染症の発生が別の治療を必 要とするまで続けられる。

さらに詳しくは、このようなヒトレトロウィルスの例は、ヒト後天性免疫不全疾 磨症候群（ＡＩＤＳ）の病因であると認識されているヒト免疫不全ウィルス（Ｈ ＩＶ、さらにＨＴＬＶ−ｍまたはＬＡＶとして公知のウィルス）である、ピー・ デュースパーグ（Ｐ、Ｄｕｅｓｂｅｒｇ）　、プロン−ディング・オブ・ナショ ナル・アカデミ−・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイティッド・ステイト・ オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＬＩＳＡ）　、　 ８６　：　７５５　（１９８９）　、　ＨＩＶは、縮合ポリペプチドを成熟ウィ ルス粒子の機能蛋白質に付着させる、レトロウィルスコードのプロテアーゼ、Ｈ ＩＶ−Ｉプロテアーゼを含有する、イー・ビー・り一ルホー（Ｅ、　Ｐ、　Ｌｉ １１ｅｈｏｊ）ら、ジャーナル・オブ・バイｏｏジー（Ｊ、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ） 　。

６２：３０５３　（１９８８）；ノー・デパック（Ｃ，Ｄｅｂｕｃｋ）ら、ブロ ン−ディング・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ、 　Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、　Ｓｃｊ、　）。

８４　：　８９０３　（１９８７）。この酵素、ＨＩＶ−１プロテアーゼはアス パルチルプロテアーゼに分類され、レニンのような他のアスパルチルプロテアー ゼに対して相同性を有することが証明された、エル・エッチ・バール（Ｌ、Ｈ， Ｐｅａｒｌ）　ラ、ネイチ＋−（Ｎａｔｕｒｅ）３２９：３５１　（１９８７） ：アイ・カド−（１，Ｋａｔｏｈ）ら、ネイチ＋　（Ｎａｔｕｒｅ）３２９：６ ５４（１９８７）、ＨｒＶ−１プロテアーゼの抑制はＨＩＶの複製を遮断し、そ のため、ヒトＡＩＤＳの治療において有用である、イー・ディー・クラーク（Ｅ 、Ｄ、Ｃ１ｅｒｑ）　、ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ、 Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、＞　２９　＋１５６１　（１９８６）　。ＨＩＶ−１プロテ アーゼの抑制剤はＡＩ［Ｓの治療において有用である。

アスパルチルプロテアーゼの一般的抑制剤であるペプスタチンＡが、ＨＩＶ−■ プロテアーゼの抑制剤として開示されている、ニス・セールメイアー（Ｓ、　Ｓ ｅｅｌｍｅｉｅｒ）ら、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミ−・オ ブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイティッド・ステイト・オブ・アメリカ（Ｐｒ ｏｃ。

Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、ｓｃｉ、ＵｓＡ）、８５　：　６６１２　（１９８６）　 。さらに、切断位置で結合の減少した等配電子体（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）またはス タチン（ｓｔａｔｉｎｅ）を含有する他の基質誘導抑制剤が開示されている、エ ム・エル・モール（Ｍ、　Ｌ、　Ｍｏｏｒｅ）ら、バイオケミカル・アンド・バ イオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（ＢｉｏｃｈｅｍＢｊｏｐｈ ｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｗｕｎ、）　１５９　：　４２０　（１９８９）　：ニス・ ビルリンチ（Ｓ、　Ｂ１１１ｉｃｈ）ら、ジャーナル・バイオロジカル・ケミス トリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、　）２６３　＋１７９０５　（１９８８） ：サンド（Ｓａｎｄｏｚ）　、Ｄ、　Ｅ、　３８１２−５７６−人。

かくして、本発明のペプチドは、ヒト後天性免疫不全疾患症候群（ＡＩＤＳ）の ようなレトロウィルスにより引き起こされる疾患の治療に有用である。この適応 症の場合、式■の化合物は、１μｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇの用量にて、経口、 鼻腔内、経皮的および非経口（筋肉内および静脈内を含む）経路により投与され る。

当該分野における当業者は、本発明の化合物をいかにして適当な医薬投与形に処 方するかを熟知している。該投与形の例は、錠剤またはカプセルのような経口処 方、または滅菌溶液のような非経口処方を包含する。

本発明の化合物は、好ましくは、レトロウィルスによって引き起こされる疾患を 有利に治療する目的のため、ＨＩＶプロテアーゼ抑制の効果を奏するようにヒト に経口投与される。この目的では、該化合物を、−日に１〜４回、０．１ｍｇ〜 １００ｍｇ／ｋｇ／用量にて投与する。

固体または流体投与形のいずれかを経口投与用に製造することができる。固体組 成物は、本発明の化合物をタルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシ ウム、ケイ酸アルミニウムマグネ７ウム、硫酸カルシウム、澱粉、ラクトース、 アカシア、メチルセルロースまたは機能的に類似する医薬希釈剤および担体と混 合することによって製造される。カプセルは、本発明の化合物を不活性医薬希釈 剤と混合し、該混合物を適当な大きさのハードゼラチンカプセルに入れることに より製造される。ソフトゼラチンカプセルは、本発明の化合物のスラリーを植物 油または軽液状ペトロラタムのような許容される不活性油と一緒に機械的にカプ セル化することにより製造される。シロップは、本発明の化合物を水性ビヒクル に溶かし、ショ糖、芳香族フレーバー剤および保存剤を加えることにより製造さ れる。エリキシルは、エタノールのようなヒドロアルコール性ビヒクル、ショ糖 またはサッカリンのような適当な甘味剤および芳香族フレーバー剤を用いること により製造される。懸濁液は、水性ビヒクルと、アカシア、トラガカントまたは メチルセルロースのような沈殿防止剤とから製造される。

本発明の化合物を非経口投与する場合、該化合物は注射によりまたは静脈内注入 により投与することができる。有効量は、約１μｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であ る。非経口投与用溶液は、本発明の化合物を水に溶かし、適当な密封可能なバイ アルまたはアンプルに入れる前に該溶液を滅菌濾過に付すことにより製造される 。非経口投与用懸濁液は、滅菌懸濁ビヒクルを用い、本発明の化合物を該ビヒク ル中に懸濁させる前に該化合物を酸化エチレンまたは適当なガスで滅菌処理する 以外、実買的に同じ方法にて製造される。

的確な投与経路、用量または投与頻度は、当該分野における当業者によって容易 に決定され、それは治療すべき患者に特有の年齢、体重、一般的な身体の状態ま たは他の臨床徴候に依存する。

治療すべき患者は：１）血清中、測定しうるウィルス抗体または抗原のいずれか の存在によって測定されるようなヒト免疫不全ウィルスの１またはそれ以上のあ る菌株に感染したヒト、および２）ｉ）散在性ヒストブラスマ症、■）イソボリ アシス（ｉｓｏｐｏｒｉａｓｉｓ）　、ｔｉｔ）二ニーモジスティック肺炎を包 含する気管支および肺カンジダ症、汁）非ホジキン（ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ） リンパ腫またはＶ）カポン（Ｋａｐｏｓｉ）肉腫のような徴候的なＡＩＤＳ特性 感染症のいずれかを有し、かつ６０歳以下のヒト、または末梢血液中に２００／ ｍｍ”に満たない絶対ＣＤ４リンパ球数を有するヒトである。治療は、あらゆる 時間で、患者における、本発明の化合物の抑制レベルを維持することからなり、 第２の徴候的なＡＩＤＳ限定感染症の発生が別の治療を必要とするまで続けられ る。

本発明の化合物の有用性は、以下の生物学的試験にて証明されている。

以下のような強力な抑制化合物の抑制定数（Ｋ、）を測定するのに、ＨＩＶ−１ プロテアーゼをイー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）にて発現させ、単離し、特徴付けて 用いた： 合成ペプチド、Ｈ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ　−１１ ｅ−Ｖａｌ−ＯＨを、ＨＩＶ−１プロテアーゼ活性の測定用の基質に供する。こ のペプチドは、ＨｒＶｇａｇ蛋白質中の残基１２８〜１３５の配列に相当する。

合成ペプチドならびにｇａｇ蛋白質の切断がＴｙｒ−Ｐｒｏ結合で生じる。ＨＩ Ｖ−１プロテアーゼ活性を、全容量５０μｍ中、１０％グリセロール、５％エチ レングリコール、０１％ノニデット（Ｎｏｎｊｄｅｔ）　Ｐ　−４０および２． ８ｍＭ基質含有の５０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ５，５）中で３０℃にて測定 する。３０分間インキユベー７ヨンした後、１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）７ ５μｍを加え、反応混合物をＨＰＬＣ分析に付す。ＨＰＬＣは、１．、Ｏｍｌ／ 分の流速にて２５分間にわたって、０〜３０％のリニアーグラジェントのアセト ニトリルで溶出する、バイダック（Ｖｙｄａｃ）ｃｐｓカラム（０，４６ＸＩ５ ｃｍ）を用いて実施する。

本発明の式■の化合物の１値を以下の表Ｉに列挙する。

本発明の化合物はまた、ネコ白血病ウィルスに感染したネコのような、レトロウ ィルス感染の非ヒト動物の治療に有用である。ネコに感染する他のウィルスは、 例えば、不二感染性腹膜炎ウィルス、カリチウイルス、狂犬病ウィルス、ネコ免 疫不全ウィルス、ネコバルボウイルス（乳白血球減少症ウィルス）およびネコク ラミノアを包含する。本発明の化合物を非ヒト動物に投与する的確な用量、形態 および方法は、獣医のような当該分野における当業者にとって明らかである。

本発明の化合物は、チャートに示されているように、調製例および実施例におい てさらに十分に記載されているように製造される。これらのチャートにおける可 変数は前記のとおりである。

チャートＡ チャートＡは、式Ａ　−７のインサートおよび以下、実施例１および２に各々記 載の式Ａ−８および、Ａ　−９の最終化合物を記載する。

Ｃ−２でのエピマー混合物としてニス・タイスリフォックス（Ｓ、　Ｔｈａｉｓ ｒｉｖｏｎｇｓ）ら、ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ、　 Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｉ、　）　１９８７　。

３０．９７６の記載に従って製造した式Ａ−１のアルデヒドと、式Ａ−２のアシ ルオキサゾリジノンとの間のアルドール付加反応により、２種の付加物、式Ａ− ３の化合物とそのジアステレオマーの混合物を得る。そのキラルなオージラリー を、過酸化水素を用いる塩基性加水分解により式Ａ−３の化合物より除去し、式 Ａ−４の酸を得る。ジフェニルホスホリルアジドを用いるクルチウス（Ｃｕｒｔ ｉｕｓ）反応に付して中間体のイソシアナートを得、それを隣接するヒドロキシ ル基によりトラップし、式Ａ−５の環状カルバマートを得る。式Ａ−５の化合物 を強塩基性加水分解に付し、式Ａ−６のヒドロキシアミンを得る。その酸不安定 な保護基を酸性メタノールで除去して式Ａ−７の化合物を得、それを二塩酸塩と して単離する。式Ａ−７の化合物を過剰のジーｔｅｒｔ−プチルジカーボナート で処理し、式Ａ−８の最終ペプチドを得る。さらに、Ａ−７のアミン・二塩酸塩 を、ニス・ヤマダ（Ｓ、　Ｙａｍａｄａ）ら、テトラヘドロン・レターズ（丁ｅ ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）１９７３．１５９５に記載の操作により、ジ エチルホスホリルノアニドを用いてｔｅｒｔ　−プチルオキシカルボニルーし一 バリンとカップリングさせ、式Ａ−９の最終ペプチドを得ることができる。

チャートＢ チャートＢは以下の実施例３の弐Ｂ−４の最終ペプチドの製造を記載する。

チャートＡの化合物Ａ−７として製造した、アミン・二塩酸塩Ｂ−１を、ニス・ ヤマダら、テトラヘドロン・レターズ１９７３．１５９５に記載の操作により、 ジエチルホスホリルノアニドを用いてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ” −トノルート−ヒスチジンとカップリングさせ、式Ｂ−２の化合物を得ることが できる。該ｔｅｒｔ−プチルオキシ力ルボニルボニル保護基フルオロ酢酸で除去 し、ついで得られたアミンを、ニス・ヤマダら、テトラヘドロン・レターズ１９ ７３．１５９５に記載の操作により、ジエチルホスホリルノアニドを用いて１− ナフトキン酢酸にカップリングさせ、式Ｂ−３の化合物を得る。ついで、トンル 保護基を１−ヒドロキノベンゾトリアゾールで除去し、式Ｂ−４の最終ペプチド を得る。

チャートＣ チャートＣは、式Ｃ〜７の挿入部および以下の実施例４の式Ｃ−８の最終ペプチ ドの製造を記載する。

ニス・タイスリフォックス（Ｓ、　Ｔｈａｉｓｒｉｖｏｎｇｓ）ら、ジャーナル ・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、１ｌｅｄ、Ｃｈｅｔ）　１９８７． 　３０．　９７６の記載に従って製造した、式Ｃ−１のアルデヒド、さらにはチ ャートＡの式Ａ−１の化合物と、式Ｃ−２のエステルの間の、シー・エッチ・ヘ スコック（Ｃ，Ｂ、　Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ）　ラ、ジャーすに一オブ・オーガニ ｙり・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　１９８０．　４５．１７２７ に記載されているようなアルドール付加反応は、２種の付加物、式Ｃ−３（Ａ） の化合物と式Ｃ−３（Ｂ）のそのジアステレオマーを付与する。式Ｃ−３（Ａ） のエステルを塩基性加水分解に付し、式Ｃ−４（Ａ）の対応する酸を得る。ティ ー・シオイリ（Ｔ、　５ｈｉｏｉｒｉ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ ミカル−’／サイエティー（Ｊ、＾ｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、）　１９７２．　９ ４．　６２０３に記載の操作により、ジフェニルホスホリルアジドを用いるクル チウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）反応に付して中間体のイソンアナートを得、それを隣 接するヒドロキシル基によりトラップし、式Ｃ−５の環状カルバマートを得る。

弐Ｃ−５の化合物を強塩基性加水分解に付し、式Ｃ−６のヒドロキシアミンを得 る。その酸不安定な保護基を酸性メタノールで除去して式Ｃ−７の化合物を得、 それを二塩酸塩として単離する。

式Ｃ−７のアミン・二塩酸塩を、ジェイ・ディアゴーメセグアーおよびエイ・エ ル・パロモーコール（Ｄｉａｇｏ−ＭｅｓｅｇｕｅｒおよびＡ、　Ｌ、　Ｐａｌ ｏｍｏ−Ｃ０１１）　、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　１９８０．　５４ ７に記載の操作により、ビス（２−オキソ−３−オキサジノノニル）ホスフィニ ック・クロリドを用いてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ〜バリンとカッ プリングさせ、式Ａ−８の最終ペプチドを得ることができる。

前記の操作に類似する操作に従って、本発明の他のペプチドを製造することがで きる。

一般に、レニン抑制ポリペプチドは、以下に記載の操作にまたは当該分野に公知 の類似する液相ペプチド合成操作により製造することができる。適当な保護基、 試薬および液相用の溶媒は、ゴｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　：＾ｎａｌｙｓｉｓ、５ ｙｎｔｈｅｓｉｓ、ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ″１−５巻、イー・グロスおよびテ ィー・メイエンホファ−（Ｅ、　ＧｒｏｓｓおよびＴ、　１ｌｅｉｅｎｈｏｆｅ ｒ）編、アカデミツク・プレス（＾ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）　、　ＮＹ、 １９７９−１９８３　；　ゴｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　 ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”　、エム・ボダンスキーおよびエイ・ポダンスキー（１１ ，ＢｏｄａｎｓｋｙおよびＡ、　Ｂｏｄａｎｓｋｙ）　、スブリンガーーバーラ グ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）、　ニュー　ヨーク、１９８４；　ゴｈ ｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”　、エム・ ボダンスキー、スブリンガーーバーラグ、ニューヨーク。

１９８４において見つけることができる。すなわち、例えば、適当な側鎖保護基 を有するＮ’−ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂ　ＯＣ）−置換のアミノ酸誘導 体のカルボキシル基は、必要であるならば、塩化メチレンまたはジメチルホルム アミド中、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ヒドロキノベ ンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ） およびトリエチルアミン（ＥｔｘＮ）のような慣用のカップリングプロトコルを 用い、適当に保護されたアミノ酸またはペプチドのアミノ官能基と縮合させるこ とができる。

カップリング反応の終了後、Ｎ’−ＢＯＣ基を、２％アニソール（Ｖ／Ｖ）／塩 化メチレンと共にまたはなしで５０％トリフルオロ酢酸を用いて選択的に除去す ることができる。得られたトリフルオロ酢酸塩の中和は、１０にジイソプロピル エチルアミンまたは炭酸水素ナトリウム／塩化メチレンを用いて達成することが できる。

Ｎ−アルキル化化合物のような他の化合物を得るための出発物質、試薬、反応条 件および必要な保護基についての前記の変形は当業者に公知であるかまたは文献 より容易に利用することができる。

本発明の化合物は、遊離形であるかまたは１またはそれ以上の残りの（前もって 保護されていない）ペプチド、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシまたは他の反 応基で保護された形のいずれかである。保護基はポリペプチドの分野において知 られているいずれの基であってもよい。窒素および酸素の保護基の例が、ティー ・ダブリュ・グリーン（Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ）　、有機合成における保護基（ ＰｒｏｔｅｃｔｆｎｇＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉ ｓ）　、ワイリー（ｆｉｌｅｙ）　、ニューヨーク、（１９８１）ニジエイ・エ フ・ダブリュ・マツクオミー（Ｊ、　Ｆ、　Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ）編、有機化学に おける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、ブレナム・プレス（ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ）　（１ ９７３）　：およびジェイ・ファーホップおよびジー・ベンズリン（Ｊ、Ｆｕｈ ｒｈｏｐおよびＧ、Ｂｅｎｚｌｉｎ）　、オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇａ ｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、　フエアラーク・ヘミ−（Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈ ｅｍｉｅ）　（１９８３）に記されている。窒素保護基として、ｔ−ブチルオキ シカルボニル（ＢＯＣ）　、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、アリル、フ タリル、ベンジル、ベンゾイル、トリチルなどが包含されている。

次の本発明の化合物が好ましい： ４Ｓ、７Ｓ−ビス−［Ｎ１−ペンジルオキシカルボニルーし一バリルーアミノ］ −５Ｓ、６Ｓ−ジヒドロキシ−２，９−ジメチルデカン：４３．７Ｓ−ビス−［ Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルーし一バリルーアミノ］−５Ｒ，６Ｓ−ジヒド ロキシ−２，９−ジメチルデカン。

４５．７８−ビス−［Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−バリル− アミノ］　−５５，６Ｓ−ジヒドロキシ−２，９−ジメチルデカン：４５．７Ｓ −ビス−［１−ナフトキンアセチル−し−ヒスチジル−アミノ］−５５，６Ｓ− ジヒドロキシ−２，９−ジメチルデカン：好ましい具体的表現の記載 次の調製例および実施例は本発明を説明する。

以下の調製例および実施例において、およびこの書類全体を通して：菫Ｈ−ＮＭ Ｒは核磁気共鳴である ＢＯＣはｔ−ブチルオキシカルボニルであるＢＯＰＣＬはビス（２−オキソ−３ −オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリドである Ｂｚはベンジルである Ｃは摂氏である ＣｂｚはベンジルオキシカルボニルであるＣＤＣｌ、は重水素クロロホルムであ るセライトは濾過助剤である ＤＣＣはジシクロへキシルカルボジイミドであるＤＥＰＣはジエチルホスホリル シアニドであるＥｔｏＡＣは酢酸エチルである ｇはダラムである γ−Ｇｌｕはγ−グルタミン酸である Ｈｉｓはヒスチジンである Ｎ−ＭｅＨｉｓはＮα−メチルヒスチジンであるＨＯＢＴは１−ヒドロキシベン ゾトリアゾール・−水和物であるＨＰＬＣは高性能液体クロマトグラフィーであ るＩＲは赤外線スペクトルである Ｍまたはｍｏｌはモルである Ｍｅはメチルである ｍｉｎは分である ｍｌはミリリットルである ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィーであるＭＳは質量分光学である ｐｈはフェニルである Ｐｈｅはフェニルアラニンである Ｐｒｏはプロリンである ＴＥＡはトリエチルアミンである ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である ＴＨＦはテトラヒドロフランである ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであるＴｏｓはｐ−トルエンスルホニルである ＴｓｏＨはｐ−トルエンスルホン酸であるＴｙｒはチロシンである （ＯＣＨｓ）ＴｙｒはＯ−メチルチロシンであるβ−Ｖａｌはβ−バリンである くさび型のラインは紙面上の化合物の面に対してその紙の面の上に伸びている結 合を意味する 点線は紙面上の化合物の面に対してその紙の面の下に伸びている結合を意味す調 製例１　４Ｓ−ベンジル−３−（１−オキソ−４−メチルペンチル）−２−オキ サゾリジノン（式Ａ−２）チャートＡ参照アルゴン下、−７８℃の乾燥テトラヒ ドロフラン３４ｍ１中、４Ｓ−ベンジル−２−才キサシリジノン３．Ｏｇの撹拌 溶液に、１．５６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１１．９ｍ　ｌを滴下 する。５分後、４−メチルバレリルクロリド２．８ｍｌを加え、得られた溶液を 放置して室温まで加温する。１時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をエーテルと 希水酸化ナトリウム水溶液の間に分配する。

有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、つ いで濃縮する。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のフ ラッシュクロマトグラフィーに付し、無電池として標記生成物４．５８ｇを得る 。

該標記生成物の物理特性は以下のとおりである。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　δ０．９５、１．６、２７６、２．９、３．３、 ４，２．４．７．７，３゜ 調製例２　３−　［３Ｓ　−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２ ，２−ジメチル−４８−イソブチル−５Ｓ−オキサゾリンニルコー３−ヒドロキ シ−２５−イソブチル−１−オキソプロピル］−４Ｓ−ベンジル−２−オキサゾ リジノン（式Ａ−３）チャートＡ参照 アルゴン下、０℃のジクロロメタン３．８ｍｌ中、調製例１の標記生成物２．１ ｇの撹拌溶液に、ＩＭのジブチルポロントリフラートのジクロロメタン溶液８． ３ｍｌを、つづいてジイソプロピルエチルアミン１．５ｍｌを滴下する。３０分 間撹拌した後、反応混合物を一７８℃に冷却し、ジクロロメタン３．８ｍｌ中、 アルデヒドＡ−１のエピマー混合物１．９８ｇを、ジクロロメタンリンス液０． ５ｍｌ　（Ｘ２）と−緒に加える。３０分後、その反応混合物を放置して室温ま で加温し、さらに２時間後、それを０℃に冷却する。ＩＭの水性リン酸塩（ｐＨ ７）緩衝液５．１ｍ１部を加え、つづいてメタノール１０．２ｍｌおよびメタノ ール１０．２ｍｌ中の３０％通酸化水素５．１ｍｌを加える。０℃で３時間撹拌 した後、反応混合物をジクロロメタンと水性リン酸塩（ｐ）（７）緩衝液の間に 分配する。

有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ついで濃縮する。残渣を２５％〜３０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに 付し、標記生成物０．７６ｇおよび他のジアステレオマー２．９６　ｇを得る。

標記生成物の物理特性は以下のとおりである：’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ０． ９．１．４７．１．５４．１，５８．２．７０．３．３６．４，１７．４．７． ７．３；ＦＡＢ　ＭＳ　［Ｍ＋）（］　”＝５６１　；元素分析（％）　：Ｃ， ６５，７２；Ｈ，８，７５：Ｎ、４．９９： ＩＲ：　２９６０．１７８５．１７００．１３８５ｃｍ−’；他のジアステレオ マーの物理特性は以下のとおりである：ＩＨ−ＮＭＲδ領９．１．４６．２．７ ．２．９．３．３．３．７．４．２．４．７．７．２： 調製例３　３−　［３Ｓ−［３〜（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２， ２−ジメチル−４Ｓ−イソブチル−５Ｓ−オキサゾリジニル］−３−ヒドロキシ −２８−イソブチル−プロピオン酸（式Ａ−４）チャートＡ参照 ０℃のメタノール７ｍｌ中、調製例２の標記生成物５３２ｍｇの撹拌溶液に、水 １．６ｍＩ中の水酸化リチウム８０ｍｇおよび３０％過酸化水素０．６ｍｌの混 合物を加える。反応混合物を放置して室温まで加温し、３０分後、１Ｍ水性硫酸 水素カリウムで酸性化し、ついでジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥（硫 酸マグネシウム）し、ついで濃縮する。残渣を１５％〜２５％酢酸エチル／ヘキ サンを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、標記生成物 ２６８ｍｇを得る。

標記生成物の物理特性は以下のとおりである；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ０ ，９．１．４５．１．５３．１５６．２．６．３９３．４．０２； ＦＡＢ　ＭＳ　［Ｍ＋Ｈ］　’＝４０２　：　［Ｍ＋Ｎａ］　’＝４２４　；調 製例４　５−　［５Ｓ　−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２， ２−ジメチル−４５−インブチル−５Ｓ−オキサゾリジニル］−４８−イソブチ ル−２−オキサゾリジノン（式Ａ−５）チャートＡ参照 アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン１ｍｌ中、調製例３の標記生成物４０ｍｇ の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン領０１９ｍ１およびジフェニルホス ホリルアジド０．０２４ｍ１を加える。得られた混合物を７０℃の油浴中で加熱 する。３時間後、冷却した反応混合物を濃縮し、残渣を２０％酢酸エチル／ジク ロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記生成物３８ ．２ｍｇを得る。

標記生成物の物理特性は以下のとおりである：’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ０ ．９．１．４９．１．５６．１．５８．４，０．４．７．６．７０： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　［Ｍ＋Ｈ］　４３９９．２８６３　；ＩＲ３２５０，２９５ ０，１７６０，１６８０，１３７０ｃｍ−’；調製例５　１　［ＩＳ　［３（ｔ ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４８−イソブチル−５ Ｓ−オキサゾリジニル］−２３−アミノ−４−メチル−１−ペンタノール（式Ａ −６）チャートＡ参照 ジオキサン１．５ｍｌ中、調製例４の標記生成物１２２ｍｇの撹拌溶液に、水１ ．５ｍｌ中、Ｂａ（ＯＨ）ｚ・８Ｈｚ０５００ｍｇの溶液を加える。得られた混 合物を３日間加熱還流し、冷却した反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈 し、ついでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を介して濾過する。水相をジクロロメタン で抽出する。

有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ついで濃縮する。残渣を２％〜４％メタ ノール（アンモニア飽和）／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグ ラフィーに付し、標記生成物１０２．８ｍｇを得る。

標記生成物の物理特性は以下のとおりである：ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ０ ９．１．４８．１．５６．１．５８．２．８．３．７．４．０： ＦＡＢ　ＭＳ　［Ｍ＋Ｈ］　’＝３７３　：調製例６　４Ｓ、７Ｓ−ジアミノ− ５Ｓ、　６　Ｓ−ジヒドロキシ−２，９−ジメチルデカン（式Ａ−７）チャート Ａ参照メタノール１ｍｌ中、塩化アセチル０．０７ｍ１の溶液を１５分間撹拌さ せ、ついで調製例５の標記生成物２８．４ｍｇをその中に溶かす。２４時間撹拌 した後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を乾燥して標記生成物２２ｍｇを得 る。

実施例１　４Ｓ、７Ｓ−ジーｔｅｒｔ−ブチルオキ７カルボニルアミノー５３． ６Ｓ−ジヒドロキシ−２，９−ジメチルデカン（式Ａ−８）チャートＡ参照 ジクロロメタン１ｍｌ中、調製例６の標記生成物２２ｍｇ、ジイソプロピルエチ ルアミン０．０３２ｍ１およびジーｔｅｒｔ−プチルジカルポナート３７ｍｇの 混合物を、２４時間撹拌させる。ついで、濃縮した反応混合物を２０％〜２５％ 酢酸エチル／ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーに付し、標記生成物２ ２．８ｍｇを得る。

標記生成物の物理特性は以下のとおりであるＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）δ領９ ２．１．２．１４３．１．７．３．３．３．６９．３．９１．４．５２； ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ）δ２１．５０．２３．６９．２４．９１．２８．３３ ．４０．９１．５０．７１．７３．０５．８０．０２．１５７．２０ＦＡＢ　Ｈ ＲＭＳ　［Ｍ＋Ｈ］　”　４３３．３２９０　：実施例２　４Ｓ、７Ｓ−ビス− ［Ｎ“−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−バリル−アミノ］−５３．６ Ｓ−ジヒドロキシ−２゜９−ジメチルデカン（式Ａ−９）チャートＡ参照０℃の ジクロロメタン０．５ｍｌ中、調製例６の標記生成物１５．３ｍｇおよびｔｅｒ ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−バリン２６ｍｇの撹拌混合物に、ジイソプロ ピルエチルアミン０．０４７ｍ１およびジエチルホスホリルシアニド０．０１８ ｍ１を加える。得られた混合物を室温で１８時間撹拌させ、ついで濃縮した反応 混合物を、酢酸エチル：ジクロロメタン（１：　１）を用いるシリカゲル上のク ロマトグラフィーに付し、標記生成物２１．４ｍｇを得る。

標記生成物の物理特性は以下のとおりである：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ０． ９．１．４４．２．１．３．３２．３，８３．４．０．５．０５．６．２６； ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　［Ｍ＋Ｈ］　’＝６３１．４６５５　；調製例７　４Ｓ、７ Ｓ−ビス−［Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ’″−トシル−Ｌ− ヒスチジル−アミノ］−５Ｓ、６Ｓ−ジヒドロキシ−２，９−ジメチルデカン（ 式Ｂ−２）チャートＢ参照 ０℃のジクロロメタン０．８ｍｌ中、調製例６の標記生成物２２．９ｍｇおよび ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ１１″−トシル−Ｌ−ヒスチジン７４ｍ ｇの撹拌混合物に、ジイソプロピルエチルアミン０．０５８ｍ１およびジエチル ホスホリルシアニド０．０２８ｍ１を加える。得られた混合物を室温で１８時間 撹拌させ、ついで濃縮した反応混合物を３％〜５％メタノール／ジクロロメタン を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記生成物４９．４ｍｇを 得る。

標記生成物の物理特性は以下のとおりである：’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ５）δ０． ９．１，４２．２，４６．２．８．３６０．５．６．５．６５．６．６４．７． １．７，４０．７．７７．７．８４；ＦＡＢ　ＭＳ　［Ｍ＋Ｈ］”＝１０１５　 ：調製例８　４Ｓ、７Ｓ−ビス−［１−ナフトキシアセチル−ＮＩ＋″−トシル −Ｌ−ヒスチジル−アミノ］−５５，６Ｓ−ジヒドロキジー２．９−ジメチルデ カン（式Ｂ−３）チャートＢ参照 トリフルオロ酢酸ニジクロロメタン（１：　１）０．５ｍｌ中、調製例７の標記 生成物４９．４ｍｇの溶液を、５０分間撹拌させる。該反応混合物をジクロロメ タンと水性炭酸水素ナトリウムの間に分配する。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム ）し、ついで濃縮して４２．６ｍｇを得る。

０℃のジクロロメタン０．５ｍｌ中、この残渣および１−ナフトキシ酢酸２３． ６ｍｇの撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．０２０ｍ１とジエチルホ スホリルシアニド０．０１８ｍ１を加える。該混合物を室温で１８時間撹拌させ 、ついで濃縮した反応混合物を３％〜５％メタノール／ジクロロメタンを用いる シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記生成物４９．３ｍｇを得る。

標記生成物の物理特性は以下のとおりである：’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１１）δ０ ．６３．０．６５．０，８．１，１〜１．４．２．３１．２８８．３，１２．３ ．３３．４．０．４．７０．４．７７．４．８８．６．４９．６．８７．６．９ １．７．２〜７，７．７．８６．８．４２．８．８１；ＦＡＢ　ＭＳ　［Ｍ＋Ｈ ］“＝１１８３；実施例３　４Ｓ、７Ｓ−ビス−［１−ナフトキシアセチル−し −ヒスチジル−アミノ］−５８，６Ｓ−ジヒドロキシ−２，９−ジメチルデカン （式Ｂ−４）チャートＢ参照メタノール０．５ｍｌ中、調製例８の標記生成物４ ９．３ｍｇと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３４ｍｇの溶液を、１８時間撹 拌させる。ついで、濃縮した反応混合物を、４％〜８％メタノール（アンモニア 飽和）／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標 記生成物３２．６ｍｇを得る。

標記生成物の物理特性は以下のとおりである：’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ０ ．８．１．３．３．０．３．７２．４．１８．４．６３．４．８．６．２７．６ ，７１．７．３〜７．５．７．７７．８．３０；ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　［Ｍ＋Ｈ］ “＝８７５．４４６６；調製例９　４−メチル吉草酸２．６−シメチルフエノー ルエステル（式Ｃ−２）チャートＣ参照 ６０％水素化ナトリウム／油４．４ｇを４回のへキサンで洗浄し、得られた残渣 を乾燥エーテル２００ｍ１中に懸濁させる。０℃のこの撹拌混合物に、乾燥エー テル２５ｍＩ中の２．６−シメチルフエノール１２．２ｇの溶液をゆっくりと加 える。添加終了後、乾燥エーテル２５ｍ１中、４−メチルＩくレリルクロリド１ ５．２ｍｌの溶液を滴下する。得られた混合物を室温まで加温させ、−夜撹拌す る。反応混合物を冷水で希釈し、その有機相を冷水性水酸化カリウム、水、希水 性塩酸、ついで飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄する。該有機相を乾燥（ 硫酸マグネシウム）し、ついで濃縮し、残渣を約０．２ｍｍＨｇ、７５〜７６℃ で蒸留させて標記生成物の無色液体２０．８８ｇを得る。

標記生成物の物理特性は以下のとおりである：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１． ００．１．７．２，１７．２．６．７．１；調製例１０　３−　［３Ｒ−［３− （ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４８−イソブチル −５Ｒ−オキサゾリジニル１−３−ヒドロキシ−２８−イソブチルプロピオン酸 ２．６−シメチルフエノールエステル（式Ｃ−３（Ａ）および（Ｂ））チャート Ｃ参照 アルゴン下、−７８℃の乾燥テトラヒドロフラン１，５ｍＩ中、シイソプロピル アミンＱ、３ｍｌの撹拌溶液に、ブチルリチウムの１．５６Ｍのヘキサン溶液１ ．３ｍｌをゆっくりと加える。５分後、乾燥テトラヒドロフランＱ、５ｍｌ、調 製例９の標記生成物４４１ｍｇの溶液を滴下する。１時間後、乾燥テトラヒドロ フラン０．５ｍｌ中、アルデヒドＣ−１５７１ｍｇの溶液をゆっくりと加える。

１時間後、飽和水性塩化アンモニウム５ｍｌを加え、得られた混合物を室温まで 加温する。その混合物を水で希釈し、ついでエーテルで抽出する。有機相を乾燥 （硫酸マグネシウム）し、ついで濃縮し、残渣を１５％〜２０％酢酸エチル／ヘ キサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記生成物３００ｍ ｇ、他のジアステレオマー１５６ｍｇおよび混合フラクシヨン２２０ｍｇを得る 。

標記生成物の物理特性は以下のとおりである：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ１． ０．１，５．１．５５．１．６１．２．２０．３．３．３．６１．３．８．４， １： ＦＡＢ　ＭＳ　［Ｍ＋Ｈ１”＝５０６　；他のジアステレオマーの物理特性は以 下のとおりである：ＩＨ−ＮＭＲδ１．０．１．５０１２．１６．２．９．３． ３．３．７〜４．３．７．０： 調製例１１　３−　［３Ｒ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２ ，２−ジメチル−４８−イソブチル−５Ｒ−オキサゾリジニル］−３−ヒドロキ シ−２８−イソブチルプロピオン酸（式Ｃ−４（Ａ））チャートＣ参照 メタノールＱ、５ｍＩ中、調製例１０の標記生成物３００ｍｇの撹拌溶液に、水 ０．６ｍｌおよびメタノール０．６ｍｌ中、水酸化カリウム１６０ｍｇの溶液を 加える。得られた混合物を１８時間撹拌し、ついで水とエーテルの間に分配する 。

その水相をＩＭの水性硫酸水素カリウムで酸性化し、ついでジクロロメタンで抽 出する。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ついで濃縮し、残渣を１０％〜 １５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィー に付し、標記生成物１９５ｍｇを得る。

標記生成物の物理特性は以下のとおりである・’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ ｇ　）δ０９．１．４８．１．５４．１．５５．２．９５、３５．３．７．４． １゜ 調製例１２　５　［５Ｒ［３（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２− ジメチル−４８−イソブチル−５Ｒ−オキサゾリジニル〕−４８−イソブチル− ２−オキサゾリジノン（式Ｃ−５）チャートＣ参照 アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン１．５ｍｌ中、調製例１１の標記生成物１ ００ｍｇの撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．０４８ｍ１を加え、つ づいてジフェニルホスホリルアジド０．０５９ｍ１を加える。得られた混合物を ５時間加熱還流する。冷却した反応混合物をジクロロメタンと水の間に分配する 。その有機相を乾燥（硫酸マグネ／ラム）し、ついで濃縮し、残渣を１５％〜２ ０％酢酸エチル／′ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィー に付し、標記生成物９１．６ｍｇを得る。

標記生成物の物理特性は以下のとおりである４ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ０ ．９．１゜４６．３８．４．０．６．７７；ＦＡＢ　ＭＳ　［Ｍ＋Ｈ］　４＝３ ９９　；調製例１３　１　［ＩＲ［３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル） −２，２−ジメチル−４８−イソブチル−５Ｒ−オキサゾリジニル］−２８−ア ミノ−４−メチル−１−ペンタノール（式Ｃ−６）チャートＣ参照 ジオキサン１．２ｍｌ中、調製例１２の標記生成物９１ｍｇの撹拌溶液に、水０ ８ｍ１中のＢａ（ＯＨ）２・８Ｈｚ０４００ｍｇの溶液を加える。得られた混合 物を３日間加熱還流し、冷却した反応混合物をジクロロメタンと水の間に分配す る。その有機相を乾燥（硫酸マグネ／ラム）し、ついで濃縮し、残渣を１％〜３ ％メタノール（アンモニア飽和）／′ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のク ロマトグラフィーに付し、標記生成物７６．６ｍｇを得る。

標記生成物の物理特性は以下のとおりである’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ０９ ．１．３．１−１．４８．１５３．３３．３．６．４１： ＦＡＢ　ＭＳ　［Ｍ＋Ｈ］　４＝３７３、調製例１４　４Ｓ、７Ｓ−ジアミノ− ５Ｒ，６Ｒ−ジヒドロキシ−２，９−ジメチルデカン（式Ｃ−７）チャートＣ参 照メタノール１ｍｌ中、塩化アセチル０．０７ｍ　ｌの溶液を１５分間撹拌させ 、ついで調製例１３の標記生成物７６ｍｇをその中に加える。２４時間撹拌した 後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水２ｍｌに溶かす。ついで、この溶液 を凍結乾燥し、標記生成物５３．９ｍｇを得る。

標記生成物の物理特性は以下のとおりである・’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）δ０９０． １５．１．６６．３．５０．３．８１＋１”ＣＮＭＲ（Ｄ２０）δ２１．４０． ２１．９８．２３．８９．３８４４．５０゜６７．６９．６５ ＦＡＢ　ＭＳ　［Ｍ＋Ｈ］“＝２３３；実施例４　４Ｓ、７Ｓ−ビス−［Ｎ“− ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−バリル−アミノ］　−５Ｒ，６Ｒ−ジ ヒドロキシ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ中、調製例１４の標記生成物１５ ｍｇおよびｔｅｒｔ−プチルオキシカルボニルーし一バリン２５．６ｍｇの撹拌 溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．０３８ｍ１およびビス（２−オキソ− ３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド４８ｍｇを加える。１８時間撹 拌した後、濃縮した反応混合物を３％〜５％メタノール／ジクロロメタンを用い るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記生成物３１ｍｇを得る。

標記生成物の物理特性は以下のとおりである：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ領９ ．１．２５．１．４１．１．６．２，１．２．４５．３，１．３．８６．３．９ ５．４．２．５２２．５．４０．６．８：ＦＡＢ、ＨＲＭＳ　［Ｍ＋Ｈ］　’　 ６３１．４６３１　；実施例５−９ 前記の方法および操作に類似する化学方法等に従い、かつ商業上入手可能である かまたは当該分野における公知法により容易に製造される出発物質および試薬を 用い、所定の物理特性を有する、以下に示す本発明の化合物を製造する：実施例 ５　’４Ｓ、７Ｒ−ジーｔｅｒｔ−プチルオキシ力ルポニルアミノー５Ｒ，６Ｓ −ジヒドロキシ−２，９−ジメチルデカン；　。

ＦＡＢ−ＭＳ　（測定値）・４３３．３２６９実施例６　４Ｓ、７Ｒ−ビス−［ Ｎ’−ｔｅｒｔ−プチルオキシカルボニルーし一バリル二アミノ］−５Ｒ，６８ −ジヒドロキシ−２，９−ジメチルデカン。

ＦＡＢ−ＭＳ　（、測定値）：６３１．４６４９実施例７　４Ｓ、７Ｓ−ビス− ［Ｎ“−ペンジルオキシカルボニル−し−バリルーアミノコー５Ｒ，６Ｒ−ンヒ ドロキシー２，９−シメチルデカン。

ＦＡＢ−ＭＳ　（測定値）：６９９．４３３７実施例８　４Ｓ、７Ｓ−ビス−［ Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ーバリルーアミノコー５８．６Ｓ−ジヒドロ キシ−２，９−ジメチルデカン。

Ｆ．ＡＢ−ＭＳ（測定値）：６９９．４３３７実施例９　４Ｓ．７Ｓ−ビス−［ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ーバリルーアミノ］ー５Ｒ．６Ｓーンヒドロキ シ−２．９−ジメチルデカン。

ＦＡＢ−ＭＳ　（測定値）　−６９９．４３３７表Ｉ ９　０、５８ 式チャート Ｒ３ （ＣＨ−＋４一 式チヤード（続き） チャートＡ チャートＡ（続き） チャート　Ｂ チャート　Ｃ ＩＩＩＩ輛−一一−＾、−−−舷ＰＣＴ／ＵＳ　９１１０７０４７国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４２　 ９３６０−４Ｃ３１／４２５　９３６０−４Ｃ ３７１０２ＡＤＹ　８３１４−４Ｃ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ｒＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、ＳＥ）、ＧＡ（Ｂ Ｆ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、　ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、 ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ５，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　 ＫＰ。

ＫＲ，ＬＫ、ＭＣ，ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＳＤ、ＳＯ，ＵＳ Ｉ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｘは、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、 （ｃ）アリール−（ＣＨ２）ｐ−、 （ｄ）Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｐ−、 （ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｐ−、（ｆ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２− Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、 （ｊ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｊ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ） −、（ｋ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｌ）Ｒ５−ＳＯ２− （ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｍ）Ｒ５−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、（ｎ）Ｒ６−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、または（ｏ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ −ＳＯ２−：Ｚは、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ −Ｏ−Ｒ５、（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ５、（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ５、 （ｉ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５、（ｊ）−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ ５、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ４）ＮＲ４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−（ ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−Ｒ５、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−Ｒ ５、（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、または（ｏ）−ＳＯ２−（ＣＨ２ ）ｎ−Ｒ５；Ｐは、ＯＨまたはＮＨ２； Ｙは、ＯＨまたはＮＨ２； Ｑは、 （ａ）−ＣＨ２−、 （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−、 （ｃ）−Ｏ−、または （ｄ）−Ｓ−： ＡあるいはＢは存在せず、または共に存在しないか、または式：ＸＬ１、ＸＬ２ またはＸＬ３の二価の基または他のアミノアシル誘導基であり：▲数式、化学式 、表等があります▼ ＣあるいはＤは存在せず、または共に存在しないか、または式：ＸＬ４、ＸＬ５ またはＸＬ６の二価の基または他のアミノアシル誘導基であり：▲数式、化学式 、表等があります▼ Ｒ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）−Ｈｅｔ、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ： Ｒ２は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）−Ｈｅｔ、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ： Ｒ３は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、または （ｃ）アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｒ４は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； Ｒ５は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−ア リール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、または（ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル： Ｒ６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； Ｒ７は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、または （ｃ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｒ８は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、または （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−フェニル： ｍは、両端を含めて１〜２； ｎは、両端を含めて０〜５； ｐは、両端を含めて０〜２； ｑは、両端を含めて１〜５； アリールは、以下の： （ａ）Ｃ１−Ｃ３アノレキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｊ）−ＣＯＯＲ７、 （ｊ）ＣＯＮＨＲ７、 （ｋ）ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキノレスルホニ ル、（ｐ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、（ｑ）ＳＯ３Ｈ、 （ｒ）Ｓ０２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）ＣＨ２ＮＨ２ で示される０〜３個の基によって置換されているフェニルまたはナフチルであっ て： −Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄からなろ群より選択される１〜３個のヘテロ 原子を含有する５−または６−員の飽和環であり；前記の複素環式環のいずれか がベンゼン環または別の複素環に縮合したいずれのこ環式基も包含し；化学的に 可能であるならば、その窒素および硫黄原子は酸化形態であってもよく：所望に より、以下の： （ａ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｄ）ハロゲン、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）アミノ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｊ）−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｊ）−ＣＯＮＨ−、 （ｋ）−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｌ）ニトロ、 （ｍ）メルカプト、 （ｎ）メルカプト（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｏ）−ＳＯ３Ｈ、 （Ｐ）−ＳＯ２ＮＨ２、 （ｑ）−ＣＮ、または （ｒ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル で示される０〜３個の基によって置換されていてもよい］で示される化合物；あ るいはそのカルボキシ、アミノまたは他の反応基の保護された形態；またはその 医薬上許容される酸または塩基付加塩。
2. ２．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｘは、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、 （ｃ）アリール−（ＣＨ２）ｐ−、 （ｄ）Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｐ−、 （ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）ｐ−、（ｆ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２− Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、 （ｉ）Ｒ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｊ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ） −、（ｋ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（１）Ｒ５−ＳＯ２− （ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｍ）Ｒｊ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、（ｎ）Ｒ６−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、または（ｏ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ −ＳＯ２−：Ｚは、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）Ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ −Ｏ−Ｒ５、（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ５、（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ５、 （ｉ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５、（ｊ）−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ ５、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ４）ＮＲ４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−（ ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−Ｒ５、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−Ｒ ５、（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、または（ｏ）−ＳＯ２−（ＣＨ２ ）ｎ−Ｒ５；Ｐは、ＯＨまたはＮＨ２； Ｙは、ＯＨまたはＮＨ２； Ｑは、 （ａ）−ＣＨ２−、 （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−、 （ｃ）−Ｏ−、または （ｄ）−Ｓ−； ＡあるいはＢは存在せず、または共に存在しないか、または式：ＸＬ１、Ｘし２ またはＸＬ３の二価の基または他のアミノアシル誘導基であり；▲数式、化学式 、表等があります▼ ＣあるいはＤは存在せず、または共に存在しないか、または式：ＸＬ４、ＸＬ５ またはＸＬ５の二価の基または他のアミノアシル誘導基であり；▲数式、化学式 、表等があります▼ Ｒ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）−Ｈｅｔ、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ： Ｒ２は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）−Ｈｅｔ、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； Ｒ３は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、または （ｃ）アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｒ４は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； Ｒ５は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）−（ＣＨ２）Ｐ−ア リール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、または（ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル； Ｒ６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）Ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル： Ｒ７は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、または （ｃ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル：Ｒ８は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、または （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−フェニル； ｍは、両端を含めて１〜２； ｎは、両端を含めて０〜５； ｐは、両端を含めて０〜２； ｑは、両端を含めて１〜５； アリールは、以下の： （ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｉ）−ＣＯＯＲ７、 （ｊ）ＣＯＮＨＲ７、 （ｋ）ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル 、（ｐ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、（ｑ）ＳＯ３Ｈ、 （ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）ＣＨ２ＮＨ２ で示される０〜３個の基によって置換されているフェニルまたはナフチルであっ て： −Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ 原子を含有する５−または６−員の飽和環であり：前記の複素環式環のいずれか がベンゼン環または別の複素環に縮合したいずれの二環式基も包含し；化学的に 可能であるならは、その窒素および硫黄原子は酸化形態であってもよく；所望に より、以下の： （ａ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５アノレキノレ）、（ｄ）ハロゲン、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）アミノ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｉ）−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｊ）−ＣＯＮＨ２、 （ｋ）−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｌ）ニトロ、 （ｍ）メルカプト、 （ｎ）メルカプト（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｏ）−ＳＯ３Ｈ、 （Ｐ）−ＳＯ２ＮＨ２、 （ｑ）−ＣＮ、または （ｒ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル で示される０〜３個の基によって置換されていてもよい；ただし、 １）ＸおよびＺの各々がｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ａ、Ｂ、Ｃおよび Ｄが存在せず、ＰおよびＹの各々がヒドロキシである場合、Ｒ１およびＲ２は、 各々、フェニル以外の基であり：および２）ＸおよびＺの各々がベンジルオキシ カルボニルであり、ＡおよびＤが存在せず、ＢおよびＣがＶａｌであって、Ｐお よびＹの各々がヒドロキシである場合、Ｒ１およびＲ２は、各々、フェニル以外 の基である］で示される化合物；またはそのカルボキシ、アミノまたは他の反応 基の保護形；またはその医薬上許容される酸または塩基付加塩である請求項１記 載の化合物。
3. ３．Ｘが （ａ）ｔ−ブチルオキシカルボニル、 （ｂ）１−ナフトキシアセチル、または（ｃ）ベンジルオキシカルボニル； Ｚが （ａ）ｔ−ブチルオキシカルボニル、 （ｂ）１−ナフトキシアセチル、または（ｃ）ベンジルオキシカルボニル； ＰがＯＨであり； ＹがＯＨであり； Ａが不在であり； Ｂが （ａ）バリル、または （ｂ）ヒスチジル； Ｃが （ａ）バリル、または （ｂ）ヒスチジル； Ｄが不在であり； Ｒ１がイソプロピルであって； Ｒ２がイソプロピルである請求項２記載の化合物。
4. ４．４Ｓ，７Ｓ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５Ｓ，６Ｓ− ジヒドロキシ−２，９−ジメチルデカン； ４Ｓ，７Ｓ−ビス−［Ｎ′−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル− アミノ］−５Ｓ，６Ｓ−ジヒドロキシ−２，９−ジメチルデカン；４Ｓ，７Ｓ− ビス−〔１−ナフトキシアセチル−Ｌ−ヒスチジル−アミノ］−５Ｓ，６Ｓ−ジ ヒドロキシ−２，９−ジメチルデカン；４Ｓ，７Ｓ−ビス−〔Ｎ′−ｔｅｒｔ− ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−アミノ］−５Ｒ，６Ｒ−ジヒドロキシ− ２，９−ジメチルデカン；４Ｓ，７Ｒ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル アミノ−５Ｒ，６Ｓ−ジヒドロキシ−２，９−ジメチルデカン； ４Ｓ，７Ｒ−ビス−［Ｎ′−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル− アミノ〕−５Ｒ，６Ｓ−ジヒドロキシ−２，９−ジメチルデカン；４Ｓ，７Ｓ− ビス−［Ｎ′−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−アミノ］−５Ｒ，６Ｒ −ジヒドロキシ−２，９−ジメチルデカン；４Ｓ，７Ｓ−ビス−［Ｎ′−ベンジ ルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−アミノ〕−５Ｓ，６Ｓ−ジヒドロキシ−２， ９−ジメチルデカン；４Ｓ，７Ｓ−ビス−［Ｎ′−ベンジルオキシカルボニル− Ｌ−バリル−アミノ］−５Ｒ，６Ｓ−ジヒドロキシ−２，９−ジメチルデカンか らなる群より選択される請求項３記載の化合物。