JPH03504247A - レトロウイルス性プロテアーゼ阻止剤 - Google Patents

レトロウイルス性プロテアーゼ阻止剤

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JPH03504247A
JPH03504247A JP1506033A JP50603389A JPH03504247A JP H03504247 A JPH03504247 A JP H03504247A JP 1506033 A JP1506033 A JP 1506033A JP 50603389 A JP50603389 A JP 50603389A JP H03504247 A JPH03504247 A JP H03504247A
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JP
Japan
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alkyl
compound
lower alkyl
substituted
mmol
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JP1506033A
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English (en)
Inventor
ケンプ，デイル・ジエイ
プラツトナー，ジヤコブ・ジエイ
ノーベツク，ダニエル・ダブリユ
ボイド，ステイーブン・エイ
ベイカー，ウイリアム・アール
エリツクソン，ジヨン・ダブリユ
フアング，アントニー・ケイ・エル
クローレイ，ステイーブン・アール
Original Assignee
アボツト・ラボラトリーズ
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レトロウィルス性プロテアーゼ阻止剤 技術分野 本発明は、レトロウィルス性プロテアーゼを阻止するための、特にヒト免疫不全 症ウィルス（ＨＩ　Ｖ）プロテアーゼを阻止するための新規な化合物および組成 物、さらにレトロウィルス感染、特にＨＩＶ感染を処置するための組成物、さら にこの種の化合物の製造方法並びにこれら方法に使用する合成中間体に関するも のである。
従来技術 レトロウィルスは、その生命サイクルの間にリボ核酸（ＲＮＡ）中間体およびＲ ＮＡ依存性デオキシリボ核酸（Ｄ　Ｎ　Ａ）ポリメラーゼ、逆転写酵素を利用す るようなウィルスである。限定はしないが、レトロウィルスはレトロビリデ−族 のＲＮＡウィルス、並びにヘパドナウィルス族およびカウリモウイルス族のＤＮ Ａウィルスを包含する。レトロウィルスは人間、動物および植物において各種の 病気状態をもたらす。病理学的観点から一層重要な成る種のレトロウィルスは、 人間に後天的免疫不全症候群（エイズ）をもたらすヒト免疫不全症ウィルス（Ｈ ＩＶ−１およびＨＩＶ−２）、人間に肝炎および肝臓癌をもたらすＢ全肝炎ウィ ルス、ヒト急性細胞白血病をもたらすヒトＴ−細胞リンパ趨向性ウィルスＩ、　 ＩＩ、　Ｎおよびｖｌ並びに家畜動物に白血病をもたらす牛および猫の白血病ウ ィルスを包含する。
プロテアーゼは、特定ペプチド結合にて蛋白を開裂する酵素である。プロテアー ゼおよびその相補的プロテアーゼ阻止剤により、多くの生物学的機能が調節また は媒介される。たとえば、プロテアーゼレニンはペプチドアンギオテンシノーゲ ンを開裂してペブチドアンギオテンシンＩを生成する。アンギオテンシンＩは、 さらにプロテアーゼアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）により開裂されて、昇 圧性ペプチドアンギオテンシン■を形成する。レニンおよびＡＣＨの阻止剤は、 インビボにて高血圧を低下させることが知られている。レトロウィルス性プロテ アーゼの阻止剤は、レトロウィルスによりもたらされる病気に対し治療剤となる 筈である。
レトロウィルスのゲノムは、たとえばｐｏｔ−および■Ｌ遺伝子生成物のような １種もしくはそれ以上のポリ蛋白先駆体の蛋白分解過程に関与するプロテアーゼ をコードする（ＷｅｌＨｍｋ、　Ａｒｃｈ。
まで処理する。さらにレトロウィルス性プロテアーゼは配列特異性である（Ｐｅ ＊ｔｌ、　Ｎ畠ｔｕｒｔ　　３２Ｂ　　４８２（ＩＨ７）　、参照）。
レトロウィルス性プロテアーゼによる先駆体ポリ蛋白の正確な処理が、感染性ピ リオンの組立に必要である。プロテアーゼ欠損ウィルスを生ぜしめるインビトロ での突然変異は、感染性を欠如した未成熟のコア形態で蛋白を産生ずることが示 されティる（Ｃｔｌｖｆｏｒｄ、　　１．　Ｖｉｔａｌ、　５３８９９　（１９ ５８）　　；　　Ｋｔｔｏｈ等。
ＶｉｔｏｌｏＨＴ　　１４５　２８０（１９８５）、参照）。したがって、レト ロウィルス性プロテアーゼ阻止は、抗ウイルス治療のための魅力的な目標を与え る（ＭＨｓ＋ｙ１．　Ｎｔｌｒｅ　　３２５−７７５（１９８７）　＋参照）。
　ウィルス病のための現在の治療は一般に、ウィルスＤＮＡ合成を阻止する化合 物の投与を含む。エイズのための現在の治療（Ｄ＊ｇ＊ｎｉ、　ＣｈｅＩｌｌ、 　ＥＢ、Ｎｅｗｓ、　Ｎｏｖｅｍｂｅｔ　ｉｊ３．１９８７　ｐｐ、４ｌ−４９ ）は、ウィルスＤＮＡ合成を阻止するたとえば２’、３’−ジデオキシシチジン 、ホスホノ蟻酸三ナトリウム、２１−タングストーク−アンチモン酸アンモニウ ム、１−β−Ｄ−リボフラノシルー１．２．４−）リアゾール−３−ガルボキシ アミド、３′−アジド−３−デオキシチミジンおよびアドリアマイシンのような 化合物、ＨＩＶが宿主細胞中に侵入するのを防止しうる、たとえばＡ　Ｌ　−７ ２１およびポリマンノアセテートのような化合物；およびＨＩＶ感染から生ずる 免疫抑制によってもたらされる偶発的感染を処置する化合物の投与を包含する。
現在のエイズ治療は、いずれも病気を治療しおよび／または好転させるのに全体 として有効でないことが証明されている。さらに、エイズを処置すべく現在使用 されている多くの化合物は低い血小板数、腎臓毒性および骨髄血球減少を包含す る悪い副作用をもたらす。
Ｍｏｕｅ、　　Ｂｉｏｃｂｅｍ、　Ｂｉｏｐｈ７ｓ、　Ｒｅｓ、　ＣｏｍｍｌＩ ｎ、、　　１５９　４２０（１９８９）は、ＨＩＶプロテアーゼのペプチジル阻 止剤を開示している。
米国特許第４．６５２．５５２号は、ウィルス性プロテアーゼの阻止剤としてテ トラペプチドのメチルケトン誘導体を開示している。
米国特許第４．６４４．０５５号は、ウィルス性プロテアーゼの阻止剤としてペ プチドのハロメチルケトン誘導体を開示している。ヨーロッパ特許出願ＥＰ　０ ２４６６３０号は、ヘルペスを処置するための抗ウイルス性へブチドを開示して いる。ＰＣＴ特許出願ｗ。
８７１０７１１３６号は、抗ウィルス剤としてＬ−グルタミン酸α−モノヒドロ キサメートを開示している。
次の特許／公開特許出願はレニン阻止性ペプチドを開示しており、これらペプチ ドは本出願においてレトロウィルス性プロテアーゼ阻止剤として開示されている ：ヨーロッパ特許出願ＥＰ　０２２９６６７号；ヨーロッパ特許出願第ＥＰ　０ ２３０２６６号；ＰＣＴ特許出願ＷＯ３７１０４３４９号；米国特許第４．７２ ５．５８４号； 米国特許第４．６４５．７５９号； ヨーロッパ特許出願ＥＰ　０２３１９１９号。
レトロウィルス性プロテアーゼ、特にＨＩＶプロテアーゼを阻止する能力はウィ ルス複製を阻止する方法を与え、したがって現在の処置と対比して副作用が少な い或いは全くないレトロウィルス病、特にエイズのための処置を与える。
発明の開示 本発明によれば、式： のレトロウィルス性プロテアーゼ阻止化合物またはその医薬上許容しつる塩、プ ロトラグもしくはエステルが提供される。
Ａは （１）水素、 （２）　　低級アルキル、 （３）官能化アルキル、 （４）アミノ （５）　　官能化アミノ、 （６）　　官能化カルボニル、 （７）　　官能化スルニホニル、もしくは（８）　　−ＯＲもしくは−Ｓ　Ｒ＋ ４　（ここでＲ１４は水素、低級アルキルもしくはアミノアルキルである）であ る。
官能化アルキル基は次のものを包含する：（１）（フェニル）アルキル、 （２）（ナフチル）アルキル、 （３）　　（ｆｌ換フェニル）アルキル〔ここでフェニル環は個々に低級アルキ ル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、メル・カプト、ニト ロ、アミノ、低級アル“キルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシアルデヒド 、ζカルホキシミアルコキシカルボニルおよびカルボキシアミドから選択される １個、２個もしくは３個の置換基により置換される〕、および （４）（置換ナフチル）アルキル〔ここでナフチル種は個々に低級アルキル、ア ルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、アミ ノ、低級アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシアルデヒド、カルボキ シ、アルコキシカルボニルおよびカルボキシアミドから選択される１個、２個も しくは３個の置換基により置換される〕。
官能化アミノは次のものを包含する： ＮＲ１５Ｒ１６（ここでＲ１５およびＲ１６は個々に水素、低級アルキル、アミ ノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（Ｎ−保護 ）アミノアルキル、（Ｎ−保護）アルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ヒ ドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、（ア ミノ）カルボキシアルキル、（（Ｎ−保護）アミノ）カルボキシアルキル、（ア ルキルアミノ）カルボキシアルキル、（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）カルボキ シアルキル、（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキル、（アミノ）アルコキシ カルボニルアルキル、（（Ｎ−保護）アミノ）アルコキシカルボニルアルキル、 （アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル、（（Ｎ−保護）アルキルア ミノ）アルコキシカルボニルアルキルおよび（ジアルキルアミノ）アルコキシカ ルボニルアルキルから選択される〕。
官能化カルボニルおよび官能化スルホニルはそれぞれＲＣ（０）　Ｂ−オヨびＲ Ｓ　（０）　２Ｂ−ヲ包含り、、ココテＢはＮＨ，−Ｎ　（アルキル）＋、ｓ、 ｏ、ＣＨ２もしくはＣＨＯＨであり、 （ｉｉ）低級アルキル、 （ｉ　ｉ　ｉ）　　シクロアルキル、 （ｉｉ）　フェニル、 （マ）　　置換フェニル〔ここでフェニル環は個々に低級アルキル、アルコキシ 、チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、アミノ、低級 アルキルアミノ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルお よびカルボキシアミドから選択される１個、２個もしくは３個の置換基により置 換される〕、 （マｉ）　ナフチル、 （ｙ　ｉ　ｉ）　　置換ナフチル〔ここでナフチル環は個々に低級アルキル、ア ルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、アミ ノ、低級アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシアルデヒド、カルボキ シ、アルコキシカルボニルおよびカルボキシアミドから選択される１個、２個も しくは３個の置換基により置換される〕、（マ１ｉｉ）　　（フェニル）アルキ ル、（ｉｘ）　　　（置換フェニル）アルキル（上記した通り）、（Ｘ）（ナフ チル）アルキル、 （ｘｉ）　　　（置換ナフチル）アルキル（上記した通り）、（ｘｉｉ）　　ア ルコキシ、 （！１ｉｉ）アルケニルオキシ、 （ｒｉり　ヒドロキシアルコキシ、 （！マ）　ジヒドロキシアルコキシ、 （ｘｉｉ）　　（フェニル）アルコキシ、（Ｘマ１１）（置換フェニル）アルコ キシ（ここで置換フェニルは上記した通りである）、 （！マ１ｉｉ）　（ナフチル）アルコキシ、（ｗｉｇ）　　（置換ナフチル）ア ルコキシ（ここで置換ナフチルは上記した通りである）、 （ＸＸ）　　　（フェニル）アルコキシアルキル、（ｘｉｉ）　　（置換フェニ ル）アルコキシアルキル（ここで置換フェニルは上記した通りである）、 （ｘｔｉｉ）　　（ナフチル）アルコキシアルキル、（ｌｘｉｉｉ）　（置換ナ フチル）アルコキシアルキル（ここで置換ナフチルは上記した通りである）、 （ｘｔｉｉ）アミノ、 （ＸＸマ）　アルキルアミノ、 （ｘｔｉｉ）ジアルキルアミノ、 （！ｘｘｔｉｉ　　（ヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、（ｌｘｉｉｉ ）（ジヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、（ｘ！ｉｔ）　　　アミノア ルキル、 （ｚｘＸ）　　　Ｎ−保護−アミノアルキル、（ｘｘｘｉ）　　アルキルアミノ アルキル、（ｌｘｉｉｉ）　　（Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキル、（ｘ ｘｔｉｉｉ）　　ジアルキルアミノアルキル、（ｔｘｔｉマ）　カルボキシアル コキシアルキル、（ＸｘＸマ）　　（アルコキシカルボニル）アルコキシアルキ ル、（ｘｘｘｖｉ）　　カルボキシアルキル、（ｘｔｘｖｔｉ）カルボキシアル キルアミノ、（！！Ｉマ目１）アルコキシカルボニルアルキル、（ｘｘｘｉｘ） 　　アルコキシカルボニルアルキルアミノ、（ＩＩ）　　　　（アミノカルボキ シアルキル、（ｘｌｉ）　　　（アミノ）カルボキシアルキルアミノ、（ｘｌｉ ｉ）　　　（（Ｎ−保護）アミノ）カルボキシアルキル、（ｚｌｉｉｉ）　　（ （Ｎ−保護）アミノ）−カルボキシアルキルアミノ、 （ｘｌｉｉ）　　（アルキルアミノ）カルボキシアルキル、（Ｉｌｌ）　　　　 （アルキルアミノ）カルボキシアルキルアミノ、（ｘｌＩｉｉ　　　（（Ｎ−保 護）アルキルアミノ）カルボキシアルキル、 （ｘｌＩｉｉｉ　　（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）カルボキシアルキルアミノ 、 （！１マ１ｉｉ）　　（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキル、（ｘｌｉｘ） 　　　（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキルアミノ、（１）（アミノ）アル コキシカルボニルアルキル、（ｌ＋）　　　　（アミノ）アルコキシカルボニル アルキルアミノ、（Ｉｉｉ）　　　（（Ｎ−保護）アミノ）アルコキシカルボニ ルアルキル、 （Ｉｉｉｉ）　　　（（Ｎ−保護）アミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミ ノ、 （ｌｉマ）　　（アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル、（１マ）　 　　（アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ、 （１マｉ）　　　’（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアル キル、 （１マｉｉ）　　　（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアル キルアミノ、 （１マ１ｉｉ）　　（ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル、 （ｆｉｘ）　　　（ジアルキルアミノ）アルフキジカルボニルアルキルアミノ、 （ＩＩ）　　　　アミノシクロアルキル、（１！　ｉ）　　　アミノアルキルア ミノ、（ｔｗｉｔ）　　　ジアルキルアミノアルキル（アルキル）アミノ、（ｌ 　ｘ　ｉ　ｉ　ｉ）　　（フェニル）アルキルアミノ、（ｌｘｉマ）　　（置換 フェニル）アルキルアミノ（ここで置換フェニルは上記した通りである）、 （ＩＩマ）　　（ナフチル）アルキルアミノ、（Ｉｌｌ１）（置換ナフチル）ア ルキルアミノ（ここで置換ナフチルは上記した通りである）、 （’Ｉ　１マ１１）（フェニル）アルキル（アルキル）アミノ、（ｌｘｖｉｉｉ ）　　（置換フェニル）アルキル（アルキル）アミノ（ここで置換フェニルは上 記した通りである）、（１！ｉり（ナフチル）アルキル（アルキル）アミｊ１゜ （Ｉｘり　　　（置換ナフチル）アルキル（アルキル）アミノ（ここで置換ナフ チルは上記した通りである）、（Ｉ　ｔｘ　ｉ）　　　アルコキシルアルキル（ アルキル）アミノ、（１マ文！ｉ）（ポリアルコキシ）アルキル（１・！　！　 ｉ　ｉ　ｉ’）　　　ジ（アルコキシアルキル）アミノ、（！ｘｘｉマ）　　ジ （ヒドロキシアルキル）アミノ、（Ｉｘｘマ）　　　ジ（（ポリアルコキシ）ア ルキル）アミノ、（ｌｘｘマｉ）　　ポリアルコキシ、 （Ｉｘｘｖｉｉ）　　　（ポリアルコキシ）アルキル、（Ｉｘｔｗｉｉｉ）　　 置換もしくは未置換の複素環〔ここで飽和複素環は未置換またはヒドロキシ、オ キソ、アミノ、゛アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ポリアルコ キシ、ハロアルキルもしくは低級アルキルにより一置換もしくは二置換され、不 飽和複素環は未置換またはヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア ミノ、アルコキシ、ポリアルコキシ、ハロアルコキシもしくは低級アルキルによ り一置換される〕、（ｌｘｘｉｘ）　　　（複素環）アルキル、（Ｉｘｘｘ）　 　　　（置換複素環）アルキル（ここで置換複素環は上記した通りである）、 （’！ｉｘｘｉ）　　　複素環カルボニルオキシ、（ｌｘｘｘｉｉ）　　　（置 換複素環）カルボニルオキシ、（Ｉｚｘｘｉｉｉ）　　複素環カルボニルアミノ 、（ｌｘｘｘｉｉ）　　（置換複素環）カルボニルアミノ、゛（Ｉｘｘｘマ）　 　　（Ｎ−保護）アミノ、または（ｌｘｘｘｒｉ）　　　（Ｎ−保護）（アルキ ル）アミノ（２）　　低級アルキル、 （３）　　ヒドロキシアルキル、 （４）　　シクロアルキルアルキル、 （５）　　−　（ＣＨ２）、Ｃ　（０）ＯＨ　（ここでｙは１〜３である）、 （６）　　−（ＣＨ　　）　　Ｃ（０）ＮＨ２　（ここでｙは１〜３であＹ る）、 （７）　　−　（Ｃ）Ｉ２）　、　Ｃ　（０）　ＮＨＯＨ　（ここでｙは１〜３ である）、 （８）　　フェニルアルキルζ （９）（置換フェニル）アルキル（ここで置換フェニルは個々に上記した通りで ある）、 （１０）　　ナフチルアルキル、もしくは（Ｉｌｌ　　（置換ナフチル）アルキ ル（ここで置換ナフチルは個々に上記した通りである）、 （１）　　低級アルキル、 （２）　　−（ＣＨ２）、ｃ　（ｏ）ＯＨ（ここで２は１〜３である）、 （３）　　−（ＣＨ２）　ＩＣ（０）ＮＨ２（ここで２は１〜３である）、 （４）−（ＣＨ２）　ＩＣ（０）ＮＨＯＨ（ここで２は１〜３である）、 （５）　　複素環アルキルもしくは （６）（置換複素環）アルキル（ここで置換複素環は個々に上記した通りである ）である。
Ｒ３は（置換アルキル）アミノである。
（置換アルキル）アミノは次のものを包含する：〔式中、ｍは１〜５であり、 Ｒ４は （ｉ）　　　低級アルキル、 （１１）　　　シクロアルキル、 （ｉ　ｉ　ｉ）　　シクロアルキルアルキル、（ｉｉ）　　（ナフチル）メチル 、 （マ）　　　（＠換ナフチル）メチル（ここで置換ナフチルは個々に上記した通 りである）、 （マｉ）　　ベンジル、もしくは、 （マｉｉ）　　置換ベンジル（ここでフェニル環は低級アルキルルコキシ、チオ アルコキシ、ヒドロキシ、）１０ゲン、メルカプト、ニトロ、アミノ、低級アル キルアミへジアルキルアミノカルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシア ルキルニＪしもしくはカルボキシアミドより選択される置換基により置換される ）である〕。
（ｉｉ）　　低級アルキル、 （ｉｉｉ）　　−Ｃ　（０）　Ｒ６もしくは（ｉｉ）　　　−Ｃ　（０）Ｒ，Ｓ −Ｒ６　（ここでＲ６はヒドロキシ、アルコキシもしくはーＮＲＩＳＲ１６であ り、ＲｌｓおよびＲ１６は個々に上記した通りであり、さらにＲ７５はーＮＨＣ Ｈ　（Ｒ’　）Ｃ（０）−、 一ＮＨＣＨ　（Ｒ”）Ｃ　（０）ＮＨＣＨ　（Ｒ”’）Ｃ　（０）−、−ＮＨＣ Ｈ　（Ｒ’　）Ｃ　（０）ＮＨＣＨ　（Ｒ”’）Ｃ　（０）　　Ｒ２２０−もし くは 一ＮＨＣＨ　（Ｒ”）Ｃ　（０）ＮＨＣＨ　（Ｒ”’）Ｃ　（０）−Ｒ２２０− Ｒ２２１− であり、Ｒ′は水素、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、（フェニル）ア ルキル、（置換フェニル）アルキル（ここで置換フェニルは個々に上記した通り である）、（ナフチル）アルキルもしくは（置換ナフチル）アルキル（ここで置 換ナフチルは個々に上記した通りである）であり、Ｒ゛″　は水素、低級アルキ ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシア ミドアルキル、Ｎ−ヒドロキシカルボキシアミドアルキルもしくはグアニジノア ルキルであり’　Ｒ１２０およびＲ２２１は個々に２０種の天然α−アミノ酸か ら選択されるアミノアシル残基である） であり； Ｍは （＋）　　　水素、 （ｉｉ）　　低級アルキル、もしくは （ｉｉｉ）　　ハロアルキル であり； Ｅは （ｉ）　　−ＣＨ　（Ｒ　　）　　（Ｒｇ　）であり、ここでＲ７は水素、アミ ノもしくはヒドロキシであり、Ｒ８は低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシア ルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アジド、アジドアルキル、アミノ、 アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ 、ジアルキルアミノアルキル、（Ｎ−保護）アミノ、Ｎ−（保護）アミノアルキ ル、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキ ル、チオアルコキシ、チオアルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキル スルホニルアルキル、チオアリールオキシ、チオアリールオキシアルキル、フェ ニル、個々に上記した置換フェニル、ナフチル、個々に上記した置換ナフチル、 複素環、個々に上記した複素環、フェニルアルキル、個々に上記した（置換フェ ニル）アルキル、ナフチルアルキル、個々に上記した（置換ナフチル）アルキル 、複素環アルキル、個々に上記した（置換複素環）アルキル、（フェニル）スル ホニル、（置換フェニル）スルホニル（ここで置換フェニルは個々に上記した通 りである）、（ナフチル）スルホニル、（置換ナフチル）スルホニル（ここで置 換ナフチルは個々に上記した通りである）、（フェニル）スルホニルアルキル、 （置換フェニル）スルホニルアルキル（ここで置換フェニルは個々に上記した通 りである）、（ナフチル）スルホニルアルキル、（置換ナフチル）スルホニルア ルキル（ここで置換ナフチルは個々に上記した通りである）、水素、−〇（＝Ｃ Ｈ２）Ｃ（０）ＮＨＲ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒｌｏ）Ｃ（０）ＮＨＲ３もし９　。
くは−ＣＨ（Ｒ）　Ｃ（０）　ＮＨＲであり、ここでＲ９は低級アルキル、ヒド ロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキ ルもしくはジアルキルアミノアルキルであり、Ｒｌｏは水素、低級アルキル、ヒ ドロキシアルキル、ハロアルキルもしくはアジドアルキルであってＲ７がヒドロ キシもしくはアミノであればＲ８はヒドロキシ、アルコキシ、アジド、アミノ、 アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（Ｎ−保護）アミノ、（Ｎ−保護）（アル キル）アミノ、チオアルコキシ、アルキルスルホニル、（フェニル）スルホニル 、（置換フェニル）スルホニル（ここで置換フェニルは個々に上記した通りであ る）、（ナフチル）スルホニルもしくは（置換ナフチル）スルホニル（ここで置 換ナフチルは個々に上記した通りである）でない。
またはＥは ”　−Ｒ２２０−Ｒ２０１−Ｒ２０２”２０３であり、ここでＲはアルキレン基 であり、Ｒ２０１はｓ、　　ｓ　（ｏ）　。
Ｓ　（０）２．Ｏ，ＮＨもしくは−Ｎ（アルキル）−であり、Ｒはアルキレン基 であり’　Ｒ２Ｏ３はフェニル、個々に上記した置換フェニル、ナフチルもしく は個々に上記した置換ナフチルであり、 またはＥは （ｉ　ｉ　１） Ｒ５は個々に上記した通りであり、 Ｇは０．　　Ｓ、　−Ｎ　（Ｒ，、）−もしくは−ｃ　（Ｒ，１）　　（Ｒ，ｏ ）−（ここでＲは水素もしくは低級アルキルである）であり、Ｒｌｏは水素もし くは低級アルキルであり、ＬはＮもしくは−Ｃ（Ｒ５）−であり、ここで−Ｒ５ は個々に上記した通りであり、 ＲはＮもしくは−ｃ　（Ｒ１１）−であり、ここでＲ１１は個々に上記した通り であり、 ＲはＮもしくは−Ｃ（Ｒ１，）−であり、ここでＲ１１は個々に上記した通りで あり、 Ｒは存在しないかまたは−ｃ　（Ｒ）　　（Ｒ，ｏ）−もしくは−Ｎ（Ｒ）−で あり、ここでＲ１１およびＲ２Ｏは個々に上記し１ま た通りであり、 Ｒ８２は存在しないかまたは独立して低級アルキル、アルコキシ、チオアルコキ シ、ヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ 、ジアルキルアミノ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニ ルおよびカルボキシアミドから選択される１個もしくは２個の置換基であり、 Ｑは０もしくは一〇　（Ｒ１１）　　（Ｒ？０）−であり、ここでＲ１１および Ｒｌｏは個々に上記した通りであり、ＸはＯ，Ｓ、　−Ｎ　（Ｒ１，）　＋、　 −ｃ　（Ｒ１１）　　（Ｒｌｏ）　＋。
−Ｃ（０）−もしくＩｔ−Ｃ（＝ＣＨ２）−であり、ココテＲ１１およびＲ２Ｏ は個々に上記した通りであり、Ｙは一〇　（０）−、−Ｃ（Ｓ）　−、−ｃ　（ ＝ＣＨ２）−もしくは−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ２Ｏ）−であり、ここでＲ１１および Ｒ２Ｏは個々に上記した通りであり、 ＺはＯ，Ｓ、　−Ｃ（＝ＣＨ２）　−、−Ｃ（Ｒ，１）　　（Ｒ２Ｏ）　−であ り、ここでＲおよびＲ２Ｏは個々に上記した通りであり、または−Ｎ　（Ｒ１２ ）−であり、ここでＲ１２は水素、低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアル キルもしくはアルキルアミノであり、 ｄは１〜３であり、ｐは０〜３であり、ｒは１．２もしくは５であり、 ただしＲが−Ｎ　（Ｒ，、）−であればＺはＯ，Ｓ、　−Ｎ（Ｒ）−であり、こ こでＲ１２は個々に上記した通りであり、または−Ｃ（Ｒ）　　（Ｒ２Ｏ）−で あり、さらにＹが−Ｃ（”’　ＣＨ２）−であればＸは一〇　（０）−、−Ｃ（ ＝ＣＨ２）−もしくは−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ２Ｏ）−でありかつＺは−Ｃ（＝ＣＨ ）−もしくは−Ｃ（Ｒ１１）　　（Ｒ７０）−であり、Ｄは 〔式中、ａはＯ〜３であり、Ｒ５は個々に上記した通りである〕である。
Ｒ１３は水素もしくは低級アルキルである。
Ｒ１が低級アルキル、ベンジル、４−メトキシベンジル、ハロペンシル、（１− ナフチル）メチルもしくは（２−ナフチル）メチルであり、Ｒ２が低級アルキル 、複素環アルキルもしくは（置換複素環）アルキルであり、Ａが上記した通りで あり、さらにＲ３が式 を有し、ここでＲ４が低級アルキル、シクロアルキルメチルもしくはベンジルで あり、Ｅが−ＣＨ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、Ｒがヒドロキシもしくはアミンであ り、Ｒ８が低級アルキル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、ナフ チルアルキルもしくは（置換ナフチル）アルキルである本発明の化合物は、１９ ８８年７月１１日付は出願の米国特許出願Ｕ　Ｓ　Ｓ　Ｎ　２１？、　１０５号 および１９８７年１２月１８日付は出願のＵ　Ｓ　Ｓ　Ｎ　１３２．３５６号（ これら両者を参考のためここに引用する）にレニン阻止剤として開示されている 。
Ｒ，が低級アルキル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、ナフチル アルキルもしくは（置換ナフチル）アルキルであり、Ｒ２が低級アルキル、複素 環アルキルもしくは（置換複素環）アルキルであり、Ａが水素、低級アルキル、 （フェニル）アルキル、（置換フェニル）アルキル（ここで置換フェニルは上記 した通りである）、（ナフチル）アルキル、（置換ナフチル）アルキル（ここで 置換ナフチルは上記した通りである）、−ＯＲ（ここでＲ１４は水素もしくは低 級アルキルである）、−ＮＲＲ（ここでＲ１５およびＲ１６は個々に水素および 低級アルキルから選択される）またはＲ，７Ｃ（０）Ｂ−（ここでＢはＮＨ，Ｏ もしくはＣＨ２であり、Ｒ１７は低級アルキル、アルコキシ、（フェニル）アル コキシ、（置換フェニル）アルコキシ（ここで置換フェニルは上記した通りであ る）、（ナフチル）アルコキシ、置換（ナフチル）アルコキシ（ここで置換ナフ チルは上記した通りである）、（フェニル）アルコキシアルキル、（置換フェニ ル）アルコキシアルキル（ここで置換フェニルは上記した通りである）、（ナフ チル）アルコキシアルキル、（置換ナフチル）アルコキシアルキル（ここで置換 ナフチルは上記した通りである）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、（ジヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、アミノアルキル、複素環式基 、置換複素環式基、（複素環）アルキルもしくは（置換複素環）アルキルである ）であり、ざらにＲ３が式： 〔式中、Ｒ４は低級アルキルいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ナフ チルメチル、ベンジルもしくは置換ベンジルであり、ＥはＣＨ２Ｒｓであり、こ こでＲ８は低級アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、（Ｎ−保護）アミノ、 チオアルコキシ、アルキルスルホニル、チオアリールオキシもしくは（フェニル ）スルホニル、（置換フェニル）スルホニル（ここで置換フェニルは上記した通 りである）、（ナフチル）スルホニルもしくは（置換ナフチル）スルホニル（こ こで置換ナフチルは上記した通りである）である〕 を有する本発明の化合物は、１９８７年１月９日付は出願の米国特許出願Ｕ　Ｓ 　Ｓ　Ｎ　９４６．１１１１１号（これを参考のためここに引用する）にレニン 阻止剤として開示されている。
Ｒ１が低級アルキル、ベンジル、４−メトキシベンジル、ハロペンシル、（１− ナフチル）メチルもしくは（２−ナフチル）メチルであり、Ｒ２が低級アルキル 、複素環アルキルもしくは（置換複素環）アルキルであり、Ａが水素、低級アル キル、（フェニル）アルキル、（置換フェニル）アルキル（ここで置換フェニル は上記した通りである）、（ナフチル）アルキル、（置換ナフチル）アルキル（ ここで置換ナフチルは上記した通りである）　、−ＯＲもしくは−３Ｒ＋４　（ ここでＲ１４は水素、低級アルキルもしくはアミノアルキルである”　　”’１ ５Ｒ１６（ここでＲおよびＲ１６は個々に水素、低級アルキル、アミノアルキル 、シアノアルキルもしくはヒドロキシルアルキルから選択される）、ＲＣ（０） Ｂ−もしくはＲ３（０）２Ｂ−（ここでＢはＮＨ，−Ｎ　（アルキル）＋、ｓ、 ｏ、ＣＨ２もしくはＣＨＯＨであり、Ｒ１７は低級アルキル、シクロアルキル、 フェニル、上記置換フェニル、ナフチル、上記置換ナフチル、（フェニル）アル キル、（置換フェニル）アルキル（ここで置換フェニルは上記した通りである） 、（ナフチル）アルキル、（置換ナフチル）アルキル（ここで置換ナフチルは上 記した通りである）、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、 ジヒドロキシアルコキシ、（フェニル）アルコキシ、（置換フェニル）アルコキ シ（ここで置換フェニルは上記した通りである）、（ナフチル）アルコキシ）、 （置換ナフチル）アルコキシ（ここで置換ナフチルは上記した通りである）、（ フェニル）アルコキシアルキル、（置換フェニル）アルコキシアルキル（ここで 置換フェニルは上記した通りである）、（ナフチル）アルコキシアルキル、（置 換ナフチル）アルコキシアルキル（ここで置換ナフチルは上記した通りである） 、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）（アル キル）アミノ、（ジヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、アミノアルキル 、アルキルアミノアルキル、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキル、ジアル キルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、複 素環式基、置換複素環式基、（複素環）アルキルもしくは（置換複素環）（アル キルである）であり；さらにＲ３が式：を有し、ここでＲ４が低級アルキル、シ クロアルキルメチルもしくはベンジルであり、Ｅが−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ８であり、 Ｒ８がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アジドアルキル、アミノアル キル、（Ｎ−保護）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、（Ｎ−保護）（ アルキル）アミノアルキル、チオアルコキシアルキル、アルキルスルホニルアル キル、チオアリールオキシアルキルもしくは（フェニル）スルホニルアルキル、 （置換フェニル）スルホニルアルキル（ここで置換フェニルは上記した通りであ る）、（ナフチル）スルホニルアルキルもしくは（置換ナフチル）スルホニルア ルキル（ここで置換ナフチルは上記した通りである）であり、またはＥが−ＣＨ Ｒ３Ｒ８であり、ここでＲが水素もしくはヒドロキシであり、Ｒ８がＣ（”　Ｃ Ｒ２）　Ｃ（０）　Ｎ　ＨＲ９、Ｃ（０）　ＲＩＯＣ（０）ＮＨＲもしくは−Ｃ ＨＲ１ｏＣ（０）ＮＨＲ，であり、Ｒ９が低級アルキル、ヒドロキシアルキル、 アルコキシアルキル、低級アルキル、アルキルアミノアルキルもしくはジアルキ ルアミノアルキルであり、Ｒｌｏが水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、 ハロアルキルもしくはアジドアルキルである本発明の化合物は、１９８８年５月 ９日付は出願の米国特許出願ＵＳ　５Ｎ１９１．７１５号、１９８７年１月９日 付は出願のＵ　Ｓ　Ｓ　Ｎ　９４６．８８３号および１９８７年１月９日付は出 願のＵ　Ｓ　Ｓ　Ｎ　９４６．８８４号（これら全てを参考のためここに引用す る）にレニン阻止剤として開示されている。
Ｒ１が低級アルキル、ベンジル、４−メトキシベンジル、ハロペンシル、４−ヒ ドロキシベンジル、（１−ナフチル）メチルもしくは（２−ナフチル）メチルで あり、Ｒ２が低級アルキル、複素環アルキルもしくは（置換複素環）アルキルで あり、Ａが水素、低級アルキル、（フェニル）アルキル、上記（置換フェニル） アルキル、（ナフチル）アルキル、上記（置換ナフチル）アルキル、−ＯＲもし くは−ＳＲ１４（ここでＲ１４は水素、低級アルキルもしくはアミノアルキルで ある）、−ＮＲ１５Ｒ１６（ここでＲおよびＲＩ６は個々に水素、低級アルキル 、アミノＩ５ アルキル、シアノアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される）、ＲＣ（ ０）Ｂ−もしくはＲ１７Ｓ　（０）　２Ｂ−（ここでＢはＮＨ，アルキルアミノ 、Ｓ、Ｏ，ＣＨ２もしくはＣＨＯＨであり、Ｒ１７は水素、低級アルキル、シク ロアルキル、フェニル、上記置換フェニル、ナフチル、上記置換ナフチル、アル コキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、 （フェニル）アルコキシ、（置換フェニル）アルコキシ（ここで置換フェニルは 上記した通りである）、（ナフチル）アルコキシ、（置換ナフチル）アルコキシ （ここで置換ナフチルは上記した通りである）、（フェニル）アルコキシアルキ ル、（置換フェニル）アルコキシアルキル（ここで置換フェニルは上記した通り である）、（ナフチル）アルコキシアルキル、（置換ナフチル）アルコキシアル キル（ここで置換ナフチルは上記した通りである）、アミノ、アルキルアミノ、 ジアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、（ジヒドロキ シアルキル）（アルキル）アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、 （Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボ キシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノシクロアルキル、アミノ アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、（フェニル）アルキルアミ ノ、（置換フェニル）アルキルアミノ（置換フェニルは上記した通りである）、 （ナフチル）アルキルアミノ、（置換ナフチル）アルキルアミノ（ここで置換ナ フチルは上記した通りである）、（フェニル）アルキル（アルキル）アミノ、（ 置換フェニル）アルキル（アルキル）アミノ（ここで置換フェニルは上記した通 りである）、（ナフチル）アルキル（アルキル）アミノ、（置換ナフチル）アル キル（アルキル）アミノ（ここで置換ナフチルは上記した通りである）、アルコ キシアルキル（アルキル）アミノ、（ポリアルコキシ）アルキル（アルキル）ア ミノ、ジー（アルコキシアルキル）アミノ、ジー（ヒドロキシアルキル）アミノ 、複素環式基、置換複素環式基、（複素環）アルキルもしくは（置換複素環）ア ルを有し、ここでＥが式 〔式中、Ｒは水素であり、Ｒ２Ｏは存在しないかまたは−ＣＨ−もしくは−Ｎ　 （Ｒ１１）−であり、ここでＲ１１は上記した通りであり、ＸはＯ２Ｓもしくは ＮＨであり、Ｙは−ＣＨ２＋、　−ｃ　（＝Ｏ）−もしくは−ｃ　（＝ｓ）−で あり、ＺはＯ，Ｓ、　　−Ｎ　（Ｒ）−であり、Ｒ１２は上記した通りであす、 または−〇（Ｒ）（Ｒ）−であり、ここでＲ１１およびＲは上記した通りであり 、ただしＲ２Ｏが−Ｎ　（Ｒ１１）−であればＲ１２は低級アルキルもしくはヒ ドロキシアルキルである〕を有する本発明の化合物は１９８８年８月１６日付は 出願の米国特許出願Ｕ　Ｓ　Ｓ　Ｎ　２３１．８６９号（これを参考のためここ に引用する）にレニン阻止剤として開示されている。
（１）Ｅが式： 〔式中、Ｒは水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ１１は水素もしくは低級アル キルであり、Ｒ２Ｏは水素もしくは低級アルキルである〕 を有し、さらに （ｉ）　　　Ｘ　カＮ　（Ｒｕ）　−テあり、２が０．　　Ｓ、　−Ｃ（Ｒ１１ ）（Ｒ’）−もしくは−Ｎ　（Ｒ１２）−であり、ここでＲが水素もしくは低級 アルキルであり、Ｒ２Ｏが存在しないか一〇　（Ｒｌｔ）（Ｒ）−もしくは−Ｎ （Ｒ，、）であり；または（ｉｉ）　　　Ｚが−Ｎ（Ｒ）であり、ここでＲ１２ が水素もしくは低級アルキルであり、Ｘがｏ、　　ｓ、　　−ｃ　（Ｒ，、）　 　（Ｒ）０）−もしくは−Ｎ（Ｒ）−であり、Ｒ２Ｏが存在しないか−Ｃ（Ｒｌ ｔ）（Ｒ）　　もしくは−Ｎ　（Ｒ，、）−であり；または（ｉｉｉ）Ｒが−Ｎ （Ｒ）−でありＸがＯ，Ｓ、　−Ｃ（Ｒ，）（Ｒ，ｏ）−もしくは−Ｎ（Ｒ１１ ）−テあり、２がｏ、　　ｓ。
、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ２Ｏ）−もしくは−Ｎ　（Ｒ１２）−であり、ここでＲ１２が 水素もしくは低級アルキルであり；或いは（２）Ｅが式： 〔式中、Ｒ１□は水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ２Ｏは水素もしくは低級 アルキルである〕 を有し；或いは （３）Ｅが式： 〔式中、Ｒ５は水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ１１は水素もしくは低級ア ルキルである〕 を有し、ここで （ｉ）　　ＬがＮであり：または （ｉｉ）　Ｇが−Ｎ　（Ｒ１ｔ）−であり、Ｌが一〇　（Ｒ５）−であり；また は （＋　＋　ｉ）　Ｒ７１がＮであり、Ｌが一〇（Ｒ５）であり；または（ｉｉ） Ｒ８１がＮであり、Ｌが−Ｃ（Ｒ５）であり；またはを有し、ここで （ｉ）　　ＬがＮであり、Ｒ８２が水素もしくは低級アルキルであり；または （ｉｉ）　Ｌが−Ｃ（Ｒ５）−であり、ここでＲ５が水素もしくは低級アルキル であり、Ｇが−Ｎ　（Ｒ１１）−であり、Ｒ１１が水素もしくは低級アルキルで あり、Ｒ８２が水素もしくは低級アルキルである本発明の化合物は、１９８７年 ８月１２日付は公開のヨーロッパ特許出願ＥＰ　０２３１９１９号にレニン阻止 剤として開示されている。
本発明による化合物のキラル中心はｒＲＪもしくは「Ｓ」配置のいずれかを有す ることができる。「Ｓ」およびｒＲＪ配置という用語はＩ　ＵＰＡＣＩ９７４　 ［Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｘｔｉｏｎｓ　ｔａｒ　５ｅｃ４ｉｏｎＥ、　Ｆｕｎｄｘ ｍｅｎｔｘｌ　Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｌｒ７．　Ｐａｒｅ　Ａｐｐｌ、　Ｃ ｈｔＩｌｌ、　　（１９７６）４５、　１３−３０）により規定された通りであ る。
ここで用いる「Ｎ−保護基」もしくは「Ｎ−保護」という用語は、合成過程に際 し望ましくない反応に対して窒素原子を保護するか或いは最終化合物に対するエ キソペプチダーゼの作用を防止するか或いは最終化合物の溶解度を増大させるこ とを目的とした基を意味し、限定はしないがアシル、アセチル、ピバロイル、ｔ −ブチルアセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカ ルボニル（Ｃｂ＊）もしくはベンゾイル基またはそれ自身で同様にＮ−保護しう るし−もしくはＤ−アミノアシル残基を包含する。
ここで用いる「低級アルキル」という用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖も しくは分枝鎖のアルキル基を意味し、限定はしないがメチル、エチル、ｎ−プロ ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル 、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２．２− ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどを包含する。
ここで用いる「低級アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二 重結合を有する低級アルキル基を意味する。
ここで用いる「アルキレン」という用語は、２〜６個の炭素原子を有するたとえ ば−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）＋。
−ＣＨＣＨ＋、−ＣＨＣＨ（ＣＨ３）−などの直鎮もしくは分枝鎖のスペーサ基 を意味する。
ここで用いる「置換フェニル」という用語は、独立して低級アルキル、アルコキ シ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、アミノ、低 級アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、ア ルコキシカルボニルおよびカルボキシアミドから選択される１個、２個もしくは ３個の置換基により置換されたフェニル環を意味する。
ここで用いる「置換ナフチル」という用語は、独立して低級アルキル、アルコキ シ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、アミノ、低 級アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、ア ルコキシカルボニルおよびカルボキシアミドがら選択される１個、２個もしくは ３個の置換基により置換されたナフチル環を意味する。
ここで用いる「（フェニル）アルキル」という用語は、低級アルキル基に結合し たフェニル環を意味し、限定はしないがベンジルなどを包含する。
ここで用いる「（置換フェニル）アルキル」という用語は、低級アルキル基に結 合した上記置換フェニル環を意味し、限定はしないが４−ヒドロキシベンジル、 ４−メトキシベンジルおよび４−クロルベンジルを包含する。
ここで用いる「（ナフチル）アルキル」という用語は、低級アルキル基に結合し たナフチル環を意味し、限定はしないがＩ−ナフチルメチルおよび２−ナフチル メチルを包含する。
ここで用いる「（置換ナフチル）アルキル」という用語は、低級アルキル基に結 合した上記置換ナフチル環を意味する。
ここで用いる「アミノアルキル」という用語は低級アルキル基に結合した一ＮＨ ２を意味する。
ここで用いる「シアノアルキル」という用語は、低級アルキル基に結合した一Ｃ Ｎを意味する。
ここで用いる「ヒドロキシアルギルＪという用語は、低級アルキル基に結合した ーＯＨを意味する。
ここで用いる「アルキルアミノ」という用語は、ＮＨ基に結合した低級アルキル 基を意味する。
ここで用いる「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有する脂 肪族環を意味する。
ここで用いる「シクロアルキルアルキル」という用語は、低級アルキル基に結合 したシクロアルキル基を意味し、限定はしないがシクロヘキシルメチルを包含す る。
ここで用いる「アルコキシＪおよび「チオアルコキシ」という用語は、それぞれ Ｒが低級アルキル基であるＲ、８０−およびＲ１８Ｓ−を意味する。
ここで用いる「アルケニルオキシ」という用語は、Ｒ１９が低級アルケニル基で あるＲＩ９０−を意味する。
ここで用いる「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、アルコキシ基に結合した 一〇Ｈを意味する。
ここで用いる「ジヒドロキシアルコキシ」という用語は、−ＯＨ基で二置換され たアルコキシ基を意味する。
ここで用いる「（フェニル）アルコキシ」という用語は、Ｒ２Ｏが上記（フェニ ル）アルキル基であるＲ９ｏ〇−を意味する。
ここで用いる［（置換フェニル）アルコキシ」という用語は、Ｒ１９が上記した ような（置換フェニル）アルキルであるＲ　９　ａ　Ｏ−を意味する。
ここで用いる「（ナフチル）アルコキシ」という用語は、Ｒ９２が上記（ナフチ ル）アルキル基であるＲ９２０−を意味する。
ここで用いる「（置換ナフチル）アルコキシ」という用語は、Ｒ９３が上記（置 換ナフチル）アルキル基であるＲ９３０−を意味する。
ここで用いる「（フェニル）アルコキシアルキル」という用語は、低級アルキル 基に結合した上記（フェニル）アルコキシ基を意味する。
ここで用いる「（置換フェニル）アルコキシアルキル」という用語は、低級アル キル基に結合した上記（置換フェニル）アルコキシ基を意味する。
ここで用いる「（ナフチル）アルコキシアルキル」という用語は、低級アルキル 基に結合した上記（ナフチル）アルコキシ基を意味する。
ここで用いる「（置換ナフチル）アルフキジアルキル」という用語は、低級アル キル基に結合した上記（置換ナフチル）アルコキシ基を意味する。
ここで用いる「（チオアルコキシ）アルキル」という用語は、低級アルキル基に 結合したチオアルコキシを意味する。
ここで用いる「ジアルキルアミノ」という用語は、Ｒ２ＯおよびＲ２１が個々に 低級アルキル基から選択されるーＮＲ２ｏＲ２１を意味する。
ここで用いる「（（アルコキシ）アルコキシ）アルキル」という用語は、低級ア ルキル基に結合しているアルコキシ基に結合したアルコキシを意味する。
ここで用いる［（ヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ」という用語は、Ｒ ２２がヒドロキシアルキルであり、Ｒ２３が低級アルキルであるーＮＲ２２Ｒ２ ３を意味する。
ここで用いる「Ｎ−保護アミノアルキル」という用語は、低級アルキル基に結合 した一ＮＨＲ２４を意味し、ここでＲ２４はＮ−保護基である。
ここで用いる「アルキルアミノアルキル」という用語は、低級アルキル基に結合 した一ＮＨＲ２５を意味し、ここでＲ２５は低級アルキル基である。
ここで用いるｒ（Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキル」という用語は、低級 アルキル基に結合したーＮＲ２４Ｒ２５を意味し、ここでＲおよびＲ２５は上記 した通りである。
ここで用いる「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、低級アルキル基に結 合した一ＮＲ２６Ｒ２７を意味し、ここでＲ２６およびＲ２７は個々に低級アル キルから選択される。
ここで用いる［カルボキシアミドアルキル」という用語は、低級アルキル基に結 合した一Ｃ（０）ＮＨ２基を意味する。
ここで用いる「Ｎ−ヒドロキシカルボキシアミドアルキル」という用語は、低級 アルキル基に結合した一〇　（０）ＮＨＯＨ基を意味する。
ここで用いる「グアニジノアルキル」という用語は、低級アルキル基に結合した 一ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を意味する。
ここで用いる「アジドアルキル」という用語は、低級アルキル基に結合した一Ｎ ３基を意味する。
ここで用いる「カルボキシアルキル」という用語は、低級アルキル基に結合した カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）を意味する。
ここで用いる「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、Ｒ２８がアルコ キシであり、Ｒ２９が低級アルキル基であるＲＣ（０）Ｒ２，−を意味する。
ここで用いる「カルボキシアルコキシアルキル」という用語は、低級アルキル基 に結合しているアルコキシ基に結合したカルボン酸基（−Ｃ００Ｈ）を意味する 。
ここで用いる「アルコキシカルボニルアルコキシアルキル」という用語は、Ｒ２ Ｏが低級アルキル基に結合しているアルコキシ基に結合したアルコキシ基である ようなアルコキシカルボニル基Ｒ３ｏＣ（０）−を意味する。
ここで用いる「（アミノ）カルボキシアルキル」という用語は、カルボン酸基（ −ＣＯＯＨ）およびアミノ基（−ＮＨ２）が結合した低級アルキル基を意味する 。
ここで用いる「（（Ｎ−保護）アミノ）カルボキシアルキル」という用語は、カ ルボン酸基（−ＣＯＯＨ）とＲ３１がＮ−保護基である一ＮＨＲ３，とが結合し た低級アルキル基を意味する。
ここで用いる「（アルキルアミノ）カルボキシアルキル」という用語は、カルボ ン酸基（−ＣＯＯＨ）とアルキルアミノ基とが結合した低級アルキル基を意味す る。
ここで用いる「（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）カルボキシアルキル」という用 語は、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）とＲ３１が上記した通りでありかっＲ３２が 低級アルキル基である一ＮＲ３１Ｒ３２とが結合した低級アルキル基を意味する 。
ここで用いる「（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキル」という用語は、カル ボン酸基（−ＣＯＯＨ）とＲ３２が上記した通りである一ＮＲ３２Ｒ３２とが結 合した低級アルキル基を意味する。
ここで用いる「（アミノ）アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、上記 したアルコキシカルボニル基とアミノ基（−ＮＨ２）とが結合した低級アルキル 基を意味する。
ここで用いる「（（Ｎ−保護）アミノ）アルコキシカルボニルアルキル」という 用語は、上記アルコキシカルボニル基とＲ３１が上記した通りである一ＮＨＲ３ １とが結合した低級アルキル基を意味する。
ここで用いる「（（アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル」という用 語は、上記アルコキシカルボニル基と上記アルキルアミノ基とが結合した低級ア ルキル基を意味する。
ここで用いる「（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル 」という用語は、上記アルコキシカルボニル基とＲおよびＲ３２が上記した通り であるＮＲ３１Ｒ３２とが結合した低級アルキル基を意味する。
ここで用いる「（ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル」という用 語は、上記アルコキシカルボニル基とＲ３２が上記した通りである一ＮＲ３２Ｒ ３２とが結合した低級アルキル基を意味する。
ここで用いる「カルボキシアルキルアミノ」という用語は、Ｒがカルボキシアル キル基であるーＮＨＲ３３を意味する。
ここで用いる「アルコキシカルボニルアルキルアミノ」という用語は、Ｒ３４が アルコキシカルボニルアルキル基であるＮ　ＨＲ３４を意味する。
ここで用いる「（アミノ）カルボキシアルキルアミノ」という用語は、Ｒ３５が （アミノ）カルボキシアルキル基であるＮ　ＨＲ３５を意味する。
ここで用いる「（（Ｎ−保護）アミノ）カルボキシアルキルアミノ」という用語 は、Ｒ３６が（（Ｎ−保護）アミノコカルボキシアルキル基である一ＮＨＲ３６ を意味する。
ここで用いる「（アルキルアミノ）カルボキシルアルキルアミノ」という用語は 、Ｒ３７が（アルキルアミノ）カルボキシアルキル基である一ＮＨＲ３７を意味 する。
ここで用いる「（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）−カルボキシアルキルアミノ」 という用語は、Ｒ３８が（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）カルボキシアルキル基 である一Ｎ　ＨＲ３ｓを意味する。
ここで用いる「（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキルアミノ」という用語は 、Ｒ３９が（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキル基である一Ｎ　ＨＲ３９を 意味する。
ここで用いる「（アミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ」という用語は ’　Ｒ４０が（アミノ）アルコキシカルボニルアルキル基であるーＮＨＲ４ｏを 意味する。
ここで用いる「（（Ｎ−保護）アミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ」 という用語は、Ｒ４１が（（Ｎ−保護）アミノ）−アルフキジカルボニルアルキ ル基である一ＮＨＲ４，を意味する。
ここで用いる「（アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ」とい う用語は、Ｒ４２が（アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル基である 一Ｎ）ＩＲ４２を意味する。
ここで用いる「（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル アミノ」という用語は、Ｒ４３が（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）−アルコキシ カルボニルアルキル基である一１’Ｊ　ＨＰ、　４３を意味する。
ここで用いる［ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ」とい う用語は、Ｒ４４が（ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル基であ る一ＮＨＲ４４を意味する。
ここで用いる「アミノシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に結合 したＮＨ２を意味する。
ここで用いる［（（アルコキシ）アルコキシ）アルキル」という用語は、低級ア ルキル基に結合しているアルコキシ基に結合したアルミキシ基を意味する。
ここで用いる「ポリアルコキシアルキ」という用語は、低級アルキル基に結合し たポリアルコキシ残基を意味する。
ここで用いる「ポリアルコキシ」という用語は、Ｒ４５が１〜５個のＣ−０−Ｃ ，結合（ここでｎおよびｎ′は独立して１ｎ 〜３から選択される）を有する直鎖もしくは分枝鎖であるＯ　Ｒ＜　ｓを意味し 、限定はしないがメトキシエトキシメトキシ、メトキシメトキシなどを包含する 。
ここで用いる「（フェニル）アルキルアミノ」という用語は、Ｒｌｏｏが上記（ フェニル）アルキル基であるＲ　１００　Ｎ　Ｈ−を意味する。
ここで用いる「（置換フェニル）アルキルアミノ」という用語は’　Ｒ１０１が 上記（置換フェニル）アルキル基であるＲｌｏＩＮＨ−を意味する。
ここで用いる「（ナフチル）アルキルアミノ」という用語は、Ｒ２Ｏ３が上記（ ナフチル）アルキル基であるＲ１０２ＮＨ−を意味する。
ここで用いる［（置換ナフチル）アルキルアミノ」という用語は、Ｒ２Ｏ３が上 記（置換ナフチル）アルキル基であるＲ１０２ＮＨ−を意味する。
ここで用いる［（フェニル）アルキル（アルキル）アミノｊという用語は、Ｒ２ Ｏ３が上記（フェニル）アルキル基であり、Ｒが低級アルキル基であるＲ１ｏ４ Ｒ１ｏ５Ｎ−を意味する。
ここで用いる「（置換フェニル）アルキル（アルキル）アミノ」という用語は’ 　Ｒ１０５が上記（置換フェニル）アルキル基であり、ＲＩ［１７が低級アルキ ル基であるＲ１０６　Ｒ１０７Ｎ−を意味する。
ここで用いる「（ナフチル）アルキル（アルキル）アミノ」という用語は、Ｒ１ 口８が上記（ナフチル）アルキル基であり、Ｒ２Ｏ３が低級アルキル基であるＲ １０８　Ｒ１０９Ｎ−を意味する。
ここで用いる「（置換ナフチル）アルキル（アルキル）アミノ」という用語は、 Ｒ１１ｏが上記（置換ナフチル）アルキル基であり、Ｒ１１１が低級アルキル基 であるＲ１１ｏＲ１１１Ｎ−を意味する。
ここで用いる「ジアルキルアミノアルキル（アルキル）−アミノ」という用語は 、Ｒ４９が低級アルキルに結合したジアルキルアミノ残基であり、Ｒ２Ｏが低級 アルキル残基であるーＮＲ４９Ｒ５ｏを意味する。
ここで用いる「アルキルアミノアルキルアミノ」という用語は’　Ｒ５０ａが上 記アルキルアミノアルキル基である一Ｎｆ（Ｒ２Ｏ，を意味する。
ここで用いる「ジアルキルアミノアルキルアミノ」という用語は、Ｒ５ｏｈが上 記ジアルキルアミノアルキル基であるＮ　ＨＲｓ　ｃ、　ｂを意味する。
ここで用いる「アミノアルキルアミノ」という用語は、Ｒ５１がアミノアルキル 残基であるーＮ　ＨＲｓ　ｌを意味する。
ここで用いる「（ジヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ」という用語は、 ｏＨ基により二置換され、アミノ基に結合した低級アルキル基を意味し、前記ア ミノ基も他の低級アルキル基を結合しており、限定はしないが、Ｎ　−（２，３ −ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（メチル）アミンを包含する。
ここで用いる「ジー（ヒドロキシアルキル）アミノ、」という用語は、Ｒ５２お よびＲ５３がヒドロキシアルキル残基である一ＮＲ５２Ｒ５３を意味する。
ここで用いる「アルコキシアルキル（アルキル）アミノ」という用語は、Ｒ５４ がアルコキシアルキル基であり、Ｒ５５が低級アルキル基であるーＮＲ５４Ｒ５ ５を意味する。
ここで用いる「ジー（アルコキシアルキル）アミノ」という用語は、ＲおよびＲ ５７がアルコキシアルキル基である−ＮＲ５６Ｒ５７を意味する。
ここで用いる「ジー（ポリアルコキシアルキル）アミノ」という用語は、Ｒ５８ およびＲ５９が低級アルキル残基に結合したポリアルコキシ残基である一ＮＲ５ ８Ｒ５９を意味する。
ここで用いる「（（ポリアルコキシ）アルキル）（アルキル）アミノＪという用 語は、Ｒ２Ｏが低級アルキル残基に結合したポリアルコキシ残基であり、Ｒ６Ｉ が低級アルキル残基であるＮ　Ｒ６ｏ　Ｒ６□を意味する。
ここで用いる「ハロ」もしくは「ハロゲン」という用語は−ＣＩ、−Ｂｒ、−Ｉ もしくは−Ｆを意味する。
ここで用いる「ハロアルキル」という用語は、水素原子の１個もしくはそれ以上 がハロゲンにより置換された低級アルキル基を意味し、限定はしないがクロメチ ル、トリフルオロメチル、１−クロル−２−フルオロエチルなどを包含する。
ここで用いる「チオアルコキシアルキル」という用語は、低級アルキル基に結合 したチオアルコキシ基を意味する。
ここで用いる「アルキルスルホニル」という用語は、Ｒ６２が低級アルキル基で あるＲ　６２　Ｓ　０２−を意味する。
ここで用いる「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、低級アルキル基に 結合したアルキルスルホニル基を意味する。
ここで用いる「チオアリールオキシ」という用語は、Ｒ６３が上記したように置 換もしくは未置換のフェニルもしくはナフチル基であるＲ　６３　Ｓ−を意味し 、限定はしないがフェニル、ナフチル、ハロフェニルおよびアルコキシフェニル を包含する。
ここで用いる「チオアリールオキシアルキル」という用語は、低級アルキル基に 結合したチオアリールオキシ基を意味する。
ここで用いる「アリールスルホニル」という用語は、Ｒ６３が上記した通りであ るＲ　６３　Ｓ　Ｏ２−を意味する。
ここで用いる「アリールスルホニルアルキル」という用語は、低級アルキル基に 結合したアリールスルホニル基を意味する。
ここで用いる「複素環」もしくは「複素環式」という用語は、酸素、窒素および 硫黄から選択される異原子を持った任意の３−員もしくは４−員環または窒素、 酸素および硫黄よりなる群から選択される１〜３個の異原子を持った５−員もし くは６−員環を意味し、ここで５員環は０〜２個の二重結合を有１７．６員環は ０〜３個の二重結合を有し、窒素および硫黄の異原子は必要に応じ酸化され、窒 素異原子は必要に応じ四級化され、さらに上記複素環がベンゼン環に融合してい る二環式基をも包含する。窒素が異原子である複素環が好適である。完全飽和さ れた複素環も好適である。好適複素環は次の通りである：ピリル、ピロリニル、 ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イ ミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペ ラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オキサゾリジニル、イ ソキサゾリル、イソキサゾリルニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニ ル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノ リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、 チェニルおよびベンゾチェニル。
最も好適な複素環は次の通りである： 〔式中、ｂはｌもしくは２であり、ＴはＮ、ＮＨ，Ｏ，Ｓであり、ただしＴはＮ である場合のみ接続の点となる〕、〔式中、Ｒ７２はＮＨ，Ｎ−低級アルキル、 Ｎ−ハロアルキル、ｏ、　　ｓもしくはＳ０２である〕、 または 〔式中、記号（ｉ）、　　（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は１個もしくはそれ以上の 異原子を有しかつ２個の二重結合を有する５員複素環を示し、Ｒ１２ｏはＮ、　 ０もしくはＳであって接続の点でなく、Ｒ１２１は接続の点である場合はＮであ り、接続の点でない場合はＮＨ。
０もしくはＳである〕。
ここで用いる「置換複素環」という用語は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ポリアルコキシ、ハロアルキルも しくは低級アルキルにより一置換もしくは二置換された飽和複素環を意味し、ま たはヒドロキシ、オキソ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコ キシ、ポリアルコキシ、ハロアルキルもしくは低級アルキルにより一置換された 不飽和複素環を意味する。
ここで用いる「（複素環）アルキル」という用語は、低級アルキル基に結合した 複素環式基を意味し、限定はしないがイミダゾリルメチルおよびチアゾリルメチ ルを包含する。
ここで用いる「（置換複素環）アルキル」という用語は、低級アルキル基に結合 した上記置換複素環式基を意味する。
ここで用いる「複素環カルボニルオキシ」という用語は、Ｒ２Ｏ５が複素環式基 であるＲ２Ｏ５Ｃ（０）　Ｏ−を意味する。
ここで用いる「（置換複素環）カルボニルオキシ」という用語は、Ｒ２Ｏ６が置 換複素環式基であるＲ２Ｏ６Ｃ（０）ｏ−を意味する。　　。
ここで用いる「複素環カルボニルアミノ」という用語は、Ｒ２Ｏ７が複素環式基 であるＲ２Ｏ７Ｃ（０）ＮＨ−を意味する。
ここで用いるｒ　（ｆｉ置換複素環カルボニルアミノ」という用語は、Ｒ２０Ｂ 置換複素環式基であるＲ２．８Ｃ（０）ＮＨ−を意味する。
ここで用いる「アミノアシル残基」という用語は、Ｒ☆が２゜個の天然αアミノ 酸の１種の側鎖を示す−ＮＨＣＨ（Ｒ＊）Ｃ（０）−型の残基を意味し、限定は しないがアラニル、プロリル、ロイシル、フェニルアラニル、アスパラチルなど を包含する。
ここで用いる“Ａｌａ”、　　“Ｇｉｎ”　、　　”Ｌｅａ”　、　　“Ｐｈｅ ”。
”Ｔ７ｒ”　、　Ａｓｎ”　、　ＧＩＦ−、Ｓｅｔ”　、“Ｉｌｅ”、“Ｓｏ” 、および“Ｐｒｏ″　という記号はアラニン、グルタミン、ロイシン、フェニル アラニン、チロシン、アスパラギン、グリシン、セリン、イソロイシン、サルコ シンおよびプロリンをそれぞれ意味する。
本発明の化合物は、反応式１に示したように製造することができる。置換基Ｒ３ およびＡ−ＣＨＲｌ−Ｃｏ−を有するセグメントの合成については実施例に説明 する。反応式１に示した方法は、置換基Ｒ３に対する酸（１）のカルボジイミド 結合によってペプチド（２）を与えることを示す。或いは、置換基Ｒ３に対する 保護アミノ酸（３）のカルボジイミド結合に続く水添分解保護解除はアミン（４ ）を与える。アミン（４）と混合無水物（５）との反応はペプチド（２）を与え る。
反応式　１ カルボジイミドに基づく結合を用いる他に、当業界で知られた他のカップリング 試薬を用いることもでき、限定はしないがビス（２−オキソ−３−オキサゾリジ ニル）−ホスフィン酸クロライド（ＢＯＰ−０７？）　、ジフェニルホスホリル アジド（ＤＰＰＡ）などを包含する。
反応式に示したカルボン酸もしくは無水物の使用の他に、カルボン酸の酸ハロゲ ン化物およびその他の活性化エステル誘導体もアミンとのカップリング反応に有 用である。酸ハロゲン化物誘導体は酸塩化物を包含する。活性化エステル誘導体 は、アミンとカップリングさせてペプチド結合を形成するためのカルボン酸基を 活性化すべく当業者により一般的に使用された活性化エステルを包含し、限定は しないが蟻酸および酢酸誘導無水物、アルコキシカルボニルハロゲン化物から誘 導される無水物、たどえばイソブチルオキシカルボニルクロライドなど、Ｎ−ヒ ドロキシスクシンイミド誘導エステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド誘導エステ ル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導エステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノ ルボルネン−２，３−ジカルボキシアミド誘導エステル、２，４．５−トリクロ ルフェノール誘導エステルなどを包含する。
ＨＲ３は式： の化合物を示し、ここでｍは１〜５であり、Ｒ４は （１）　　低級アルキル、 （１１）シクロアルキル、 （ｉｉｉ）シクロアルキルアルキル、 （ｉｉ）　（ナフチル）メチル、 （マ）　（置換ナフチル）メチル（ここで置換ナフチルは個々に上記した通りで ある。） （マｉ）ベンジル、または （マｉｉ）置換ベンジル（ここでフェニル環は低級アルキル、アルコキシ、チオ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、アミノ、低級アルキ ルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシ カルボニルおよびカルボキシアミドから選択される置換基により置換される）（ ｉｉ）低級アルキル１ （ｉｉｉ）−Ｃ（０）　Ｒ６、もしくは（１マ）−Ｃ（０）−Ｒ７５−Ｒ６（こ こでＲ６はヒドロキシ、アルコキシもしくは−ＮＲＲであり、Ｒ１５およびＲ１ ６は個々］５】６ に上記した通りであり、さらにＲ７５は−ＮＨＣＨ（Ｒ”）Ｃ（０）＋。
−ＮＨＣＨ（Ｒ’　）Ｃ（０）ＮＨＣＨ（Ｒ”’）Ｃ（０）−。
−ＮＨＣＨ（Ｒ”）Ｃ（０）ＮＨＣＨ （Ｒ”’）Ｃ（０）Ｒ２□ｏ−もしくは−ＮＨＣＨ（Ｒ’　）Ｃ（０）ＮＨＣＨ （Ｒ”’）Ｃ（０）　Ｒ２２ＯＲ２２１−であり、ここでＲ′は水素、低級アル キル、シクロアルキル、（フェニル）アルキル、（置換フェニル）アルキル、（ ここで置換フェニルは個々に上記した通りである）、（ナフチル）アルキルもし くは（［換ナフチル）アルキル（ここで置換ナフチルは個々に上記した通りであ る）であり、Ｒ″′　は水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアル キル、カルボキシアルキル、カルボキシアミドアルキル、Ｎ−ヒドロキシカルボ キシアミドアル本ルもしくはグアニジノアルキルであり、ＲおよびＲ２２１は独 立して２０種の天然αアミノ酸から選択されるアミノアシル残基である。
Ｍは （ｉ）　　水素 （ｉｉ）低級アルキル、もしくは （ｉ　ｉ　ｉ）ハロアルキル であり； Ｅは （ｒ）　　−ＣＨ（Ｒ，）（Ｒ８）であり、ここでＲ７は水素、アミノもしくは ヒドロキシであり、Ｒ８は低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ア ルコキシ、アルコキシアルキル、アジド、アジドアルキル、アミノ、アミノアル キル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキ ルアミノアルキル、（Ｎ−保護）アミ八　（Ｎ−保＊）アミノアルキル、（Ｎ− 保護）（アルキル）アミノ、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキル、チオア ルコキシ、チオアルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル アルキル、チオアリールオキシ、チオアリールオキシアルキル、フェニル、上記 した置換フェニル、ナフチル、上記した置換ナフチル、複素環式基、上記した複 素環式基、フェニルアルキル、上記（置換フェニル）アルキル、ナフチルアルキ ル、上記（置換ナフチル）アルキル、複素環アルキル、上記（置換複素環）アル キル、（フェニル）スルホニル、上記（置換フェニル）スルホニル、（ナフチル ）スルホニル、上記（置換ナフチル）スルホニル、（フェニル）スルホニルアル キル、上記（置換フエニル）スルホニルアルキル、（ナフチル）スルホニルアル キル、上記（置換ナフチル）スルホニルアルキル、水素、−Ｃ（＝ＣＨ２）Ｃ（ ０）ＮＨＲ，。
−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ）Ｃ（０）ＮＨＲ９もしくは＝ＣＨ（Ｒ）Ｃ（０）ＮＨＲであ り、ここでＲ９は低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ア ミノアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはジアルキルアミノアルキルであ り、ＲＩＱは水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルもしくは アジドアルキルであってＲ７がヒドロキシもしくはアミノであればＲ８はヒドロ キシ、アルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（Ｎ −保護）アミノ、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ、チオアルコキシ、アルキル スルホニル（フェニル）スルホニル、上記（置換フェニル）スルホニル、（ナフ チル）スルホニルもしくは上記（置換ナフチル）スルホニルでなく； またはＥは ”　−Ｒ２［１０”’２０１−Ｒ２０２−Ｒ２０３−であり、ここでＲはアルキ レン基であり、Ｒ２０＋はＳ、５（０）。
Ｓ　（０）　　、Ｏ，ＮＨもしくは−Ｎ（アルキル）−であり、Ｒ２Ｏ３はアル キレン基であり、Ｒ２Ｏ３はフェニル、上記置換フェニル、ナフチルもしくは個 々に上記したナフチルであり；またはＥは （ｉｉｉ） Ｒ５は個々に上記した通りであり、 Ｇはｏ、　　ｓ、　　Ｎ　（Ｒ１１）−もしくは−Ｃ（Ｒｔ＋）　（ＲＴＯ）− （ここでＲＩＩは水素もしくは低級アルキルであり、Ｒ７０は水素もしくは低級 アルキルである）であり、ＬはＮもしくは＝Ｃ（Ｒ５）−（ここでＲ５は個々に 上記した通りである）であり、 Ｒ８１はＮもしくは一〇　（Ｒ１，）　−（ここでＲ１１は個々に上記した通り である）であり、 Ｒ７１はＮもしくは一〇　（Ｒ，、）　−（ここでＲ１１は個々に上記した通り である）であり、 Ｒ２Ｏは存在しないか＝Ｃ（Ｒ１１）　　（Ｒ７０）−もしくは−Ｎ　（Ｒ１１ ）　−（ここでＲおよびＲＩＱは個々に上記した通りである）であり、 Ｒ８２は存在しないかまたは個々に低級アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ 、ヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、 ジアルキルアミノ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル もしくはカルボキシアミドから選択される１個もしくは２個の置換基であり、Ｑ はＯもしくは一〇　（Ｒ，、）　　（ＲＩＱ）　−（ここでＲ１１およびＲＩＱ は個々に上記した通りである）であり、Ｘはｏ、　　Ｓ、　−Ｎ　（Ｒ）　−、 −Ｃ（Ｒ’）　　（ＲＩＱ）　＋。
＋！　　　　　　　　　　　１１ −ｃ　（ｏ）〜もしくは＝Ｃ（＝ＣＨ２）−（ここでＲ１１およびＹは＝Ｃ（０ ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−もしくは−Ｃ（Ｒ）　　（ＲＩＱ）　 −（ここでＲ１１およびＲＩＱは個々に上記した通りである）であり、。
２はｏ、　　ｓ、　−ｃ　（＝ＣＨ２）　＋、　−ｃ　（Ｒ１，）　　（ＲＩＱ ）　−（ここでＲおよびＲＩＱは個々に上記した通りである）または、−Ｎ（Ｒ ）−（ここでＲ１２は水素、低級アルキル、アルコギシ、ヒドロキシアルキルも しくはアルキルアミノである）であり、 ｄは１〜３であり、ｐは０〜３であり、ｒはＩ、　２もしくは５であり、ただし Ｒ８０が−Ｎ（ＲＩＩ）−であれば２は０．Ｓ。
−Ｎ（Ｒ）−（ここでＲ１２は個々に上記した通りである）または−〇　（Ｒ） （Ｒ７０）−であり、さらにＹが−Ｃ（＝ＣＨ２）−であればＸは一〇　（０） 　−、−ｃ　（＝ＣＨ２）−もしくは−〇　（Ｒ１１）　　（Ｒ，ｏ）−であり 、かっＺは一〇（＝ＣＨ２）−もしくは−Ｃ（Ｒ１１）（ＲＩＱ）−であり；Ｄ は式 〔式中、ａはθ〜３であり、Ｒ５は個々に上記した通りである〕を有する。
ＨＲ３は、必要に応じＮ−保護型の化合物から得ることができる。
クロロホルムを用いる粗製混合物のシリカゲルクロマトグラフ以下の実施例は本 発明による新規な化合物の製造をさらに示すのに役立つ。
実施例Ｉ Ｎ−メチル−６−（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ無水テトラヒドロ フラン３０ｍ１における０、８８　、　（８，４ミリモル）のＮ−メチル−１− シクロヘキセンカルボキシアミドの溶液を窒素雰囲気下に一７８℃まで冷却し、 ５．２ｍｌ　（１３，１ミリモル）のｎ−ブチルリチウムで処理した。得られた 溶液を０℃まで３０分間加温し、−７８℃まで再冷却し、さらに８．４ｍｌ　（ ６，４ミリモル）のクロルチタントリインプロポキシドによりヘキサン中で処理 した。１０分間後、テトラヒドロフランｌ０ｍ１における３、２ミリモルの新た に作成されたＢｏｃ−フェニルアラニナール（Ｃｈｅｗ。
Ｐｈａｒｔ　Ｂｕｌｌ、　１９８２．３０．１９２１）の溶液を添加した。得ら れた溶液を０℃にて３０分間撹拌し、１０％クエン酸とエーテルとで処理し、さ らに塩が溶解するまで撹拌した。この生成物をエーテル中に抽出し、Ｎ　ａ　Ｈ ＣＯａ水溶液および飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濃縮し た。４：１の酢酸エチル／て、クロロホルムで３同抽出１．−Ｍσｑｎ　ア肥皆 ｌ　六ユＩ−イー１；［１，４６ｇ　（３７％）の所望の化合物をジアステレオ マの混合白色フオームまで濃縮した。このフオームを５０ｍ１の酢酸エチルジク ロルメタン５ｍｌにおける７７ｍ１　（０，２２ミリモル）のＢｏｃ　−Ｌｅｕ 　−Ａｓｎ　−ＯＨと０．０２４　ｎ＋１　（０，２２ミリモル）の４−メチル モルホリンとの溶液をＮ２雰囲気下に一１０℃まで冷却し、０．０２９ｍ１　（ ０，２２Ｅリモル）のクロル蟻酸イソブチルで処理した。１５分間後、溶液をジ クロルメタン２ｍｌにおける実施例２の得られた化合物８１ａ＋ｇ　（０，２１ ミリモル）と４−メチルモルホリン０．２４ｍ１との溶液で処理した。得られた 溶液を室温にて２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、順次にＩＭ　　ＨＣΩとＮ ２０とＮａＨＣＯ水溶液と飽和ブラインとで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、さら に濃縮した。メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィー により、　１２．４■（１０％）の一方の所望ジアステレオマ生成物と２５．６ ｍｇ　（２０％）の他方の所望ジアステレオマ生成物とを得た。
（６Ｓ、１’　Ｒ，２’　Ｓ）−異性体：’）Ｉ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ ０．９２（ｄ、Ｊ−７１１ｚ、３１１＞、　０．９３（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３１１ ）、　１．４３（ｓ、９Ｈ）、　１．４−１．９（ｂｒエンベロブ）、　２．５ ２（ｄｄＪ−１５，７Ｈｚ、ＬＨ）、　２．６７（ｄｄ、Ｊ−１５，５Ｈｚ、Ｌ Ｈ）、　２．２−２．３（ｍ、ＬＨ）、　２．８３（Ｑ。
Ｊ−５Ｈｚ、３Ｈ）、　３．０４（ｄｄ、Ｊ−１１，４Ｈｚ、ＬＨ）、　３．７ ２（ｍ、ＬＨ）、　４．００（ＩＩｌ、ＬＨ）。
４．３６（ｉ、ｌＨ）、　４．５６（＋＋、ＩＩ）、　４．９５（ｗ、ｌＨ）、 　５．０８（ａ＋、ＩＨ）、　５．４５（ｂｒ。
ＬＨ）、　６．２１（ｂｒ、ＬＨ）、［ｉ、５４（ｂｒ　ｔ、Ｊ−３Ｈｚ、ＩＨ ）、　６．７２（ｂｒ、ＬＨ）、　７．１５−７．３（ｍ、５Ｈ）、　　７．Ｂ ｌ（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−６１８゜分析ＣＨＮ０　　・２．５　Ｉ（ ２０の計算値：　Ｃ，５８，１Ｂ　；　Ｈ，８，２４，Ｎ、　１０．６０゜実測 値：　Ｃ，５ｇ、１１　、　Ｈ，７，５２，Ｎ、　１０．３４゜（６Ｓ、１’　 Ｓ、２’　Ｓ）−異性体：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣΩ　／ＣＤ３ＱＤ）６０．９３（ ｄ、Ｊ−７Ｈｚ。
３Ｈ）、　０．９８（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）、　ｉ、４−２．０（ｂｒエンベ ロブ）、　１．４９（ｓ。
９８）、　２．１３（ａ、２Ｈ）、　２．４１（ｄｄＪ＝１５，６Ｈｚ、ＩＨ） 、　２．４５（ｄｄ、Ｊ−１５，６Ｈｚ。
１ｌｌ）、　２．７−２．８（ｍ、２１１）、　２．８２（ｓ、３Ｈ）、　３． ３１（ｂｒｄ、Ｊ−１５Ｈｚ、ＬＨ）。
３．６７（ｄｄ、Ｊ−８，４Ｈｚ、ＬＨ）、　３．９３（ｄｄ、Ｊ−１０，６Ｈ ｚ、ＬＨ）、　４．２０（ｍ、１１１＞。
４．５１（ｔ、Ｊ−ＧＨｚ、ＬＨ）、　［ｉ、５７（ｂｒ　ｔ、ＩＨ）、　７． １−７．２５（ｗ、５Ｈ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−ｅＬＢ。
実施例５ Ｎ−（３−メチルブチル）−１−シクロペンテンカルボキシアミド １−シクロペンテンカルボン酸（７，１７ｇ、　８４ミリモル）を実施例４の手 順によりイソアミルアミンにカップリングさせて、７：３のヘキサン／酢酸エチ ルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーの後に７．８６．　（８８％）の所望 の化合物を白色結晶固体として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）６０．９３（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、８Ｈ）、　１．４３（ ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、　１．６４（ヘプチット、Ｊ−７Ｈｚ、ＩＨ）、　１ ．９９　（ペンチット、Ｊ−７Ｈｚ、２１り、　２．４−２．６（ａ、４１１） 、　３．３４（ｍ、２Ｈ）、　５．５８（ｂｒ、ＬＨ）”、　６．５１（ａ＋。
ＩＨ）。
実施例６ Ｎ−（３−メチルブチル）−５−（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ −１−ヒドロキシ−３−フェニル）プロピル−１−シクロペンテンカルボキシア ミド実施例１の手順を用いたが、Ｎ−メチル−１−シクロヘキセンカルボキシア ミドの代りに実施例５の得られた化合物を用いて、所望の化合物をジアステレオ マの混合物として得た。
実施例７ Ｎ−（３−メチルブチル）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル ）プロピル−１−シクロペンテンカルボキシアミドのＢｏｃ　−Ｌｃｕ−Ａｓｎ アミド実施例２および４の手順を実施例６の得られた化合物と共に用いて、所望 の化合物を得た。
実施例８ （（４−モルホリニル）カルボニル）−Ｌｅｕメチルエステルトルエン（１２５ ｍｌ）におけるＬ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（６ｇ）の懸濁物を１００℃ まで加熱し、その間にホスゲンガスを反応混合物中にバブリングさせた。約３５ ５〜２時間の後、混合物は均質となった。ホスゲンの吹込みをさらに１５分間続 け、温度を９０〜１００℃に保った。次いでトルエンを蒸発させ、残留物をベン ゼンで数回処理した。３１．７ミリモルのａ−イソシアナト−Ｌ−ロイシンメチ ルエステルの試料を５０ｍ１の塩化メチレンに溶解し、０℃まで冷却した。５ｍ ｌの塩化メチレンに溶解させたモルホリン（２，７８ｍ１．３１．７ミリモル） を滴下した。０〜５℃にて】０分間の後、反応混合物を０．５　ＮのＨＣΩと塩 化メチレンとの間に分配させた。有機層をＮ　ａ　Ｈ，ＣＯ３水溶液で洗浄し、 Ｍｇ５Ｏ，で脱水した。溶剤の蒸発は、ｌ＼キサンでのトリチル化の後に所望の 化合物を与えた。
実施例９ （（４−モルホリニル）カルボニル）　−Ｌｅｕ　−ＯＨジオキサン（１５ｍｌ ）における実施例８からの生成物（３，６３ミリモル）の０℃溶液に水（７，５ ｍ１）における水酸化リチウム（０，１７４ｇ、　４．１５ミリモル）の溶液を 添加した。０〜５℃にて１時間撹拌した後、反応混合物を冷水で希釈すると共に 、エーテルで２回抽出した。水性部分を６ＮのＨＣＮで酸性化し、エーテルで抽 出した。有機抽出物をブラインで洗浄すると共に、蒸発させて所望の化合物を得 た。
２．２−ジメチル−３−カルボメトキシプロピオン酸（ＬｅＭａｕｌ。
Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｎ、　Ｆｒ、、　８２ｇ　（１９６５））　　（ ２０ｇ、　０．１２５モル）とジフェニルホスホリルアジド（３４，３ｇ、　０ ．１２５モル）とトリエチルアミンとの溶液をトルエン（１５０ｍｌ）中で１０ ０℃にて２時間加熱した。５℃まで冷却した後、トルエン溶液を順次に０．５Ｍ のＨＣｌ７とＮ　ａ　ＨＣＯａ水溶液とブラインとで洗浄した。脱水溶液の蒸発 により残留物を得、これを６０／４０のヘキサン−エーテルで溶出させるシリカ ゲルでのクロマトグラフにかけた。１３ｇの３−イソシアナト−３−メチルブタ ン酸メチルが流動性液体として得られた。トルエン（２０ｍｌ）におけるこの物 質の溶液をベンジルアルコール（１３ｍｌ）で処理し、得られた混合物を４０時 間にわたり加熱還流させた。トルエンの蒸発により残留物を得、これをメタノー ル（１２５ｍｌ）に溶解させ、次いで水２２ｍ１におけるＮ　ａ　０Ｈ（８，６ ｇ、　０．１６５モル）の溶液で処理した。５時間後、反応混合物を部分蒸発さ せ、エーテルで洗浄し、さらに６ＮのＨＣｌ１で酸性化させた。塩化メチレンで の抽出および蒸発により２１ｇの所望の生成物を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ、　ＣＤＣＮ　３）　：　１．４２（ｓＪＨ）、　２． ７８（ｓ、２Ｈ）。
５．０８（Ｓ、２Ｈ）。
４６０ｇの３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン酸の試料 を、実施例４に記載した混合無水物法によりロイシンメチルエステル塩酸塩にカ ップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製は所望 の化合物Ｃｂｚ−（（β、β−ジーＭ　ｅ　）−β−Ａｌａ）　−Ｌｅｕ　−Ｏ Ｈジオキサン（１５ｍｌ）におけるＣｂｚ−（（β、β−ジーＭｅ）−β−Ａｌ ａ）−Ｌｃｕ　−ＯＭｅ　（３，６３ミリモル）の０℃溶液に水（７，５ｍ１） における水酸化リチウム（０，１７４ｇ、　４．１５ミリモル）の溶液を添加し た。０〜５℃にて１時間撹拌した後、反応混合物を冷水で希釈し、エーテルで２ 回抽出した。水性部分を６ＮのＨＣ，Ｑで酸性化し、エーテルで抽出した。有機 抽出物をブラインで洗浄すると共に、蒸発させて所望の化合物を得た。
無水テトラヒトフルラン（２５０ｍｌ）における４−（２−プロピル）−オキサ ゾリジン−２−オンの撹拌溶液に、窒素雰囲気下で一７８℃にてヘキサン中のロ ーブチルリチウムの溶液（５０ｍｌ。
７７．４　ミリモル）を５〜１０分間かけて滴下した。−７８℃にてさらに２０ 分間撹拌した後、塩化４−メチルペンタノイル（８５，２ミリモル）を単味で添 加した。反応物を室温まで加温すると共に、この温度にて１〜２時間撹拌した。
１０ｍ１の飽和塩化アンモニウム水溶液１００　ｍｌを添加して反応を停止させ 、揮発物を回転蒸発により除去した。得られた水性残留物をエーテルで３回抽出 し、有機相を合してブラインで洗浄し、脱水しくＮａ２Ｓ０４）、濾過し、次い で減圧濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルからの再結晶化により所望の化合物を得 た。
水性テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）における実施例１３から得られた生成物（ ８，７２ミリモル）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で一７８℃にてテトラヒドロフ ラン中のナトリウムへキサメチルジシリルアミドの溶液（９，６ｍ１．９．５９ ミリモル）を添加した。−７８℃にて３０分間撹拌した後、ブロモ酢酸ｔ−ブチ ル（２，２１ｇ。
１１．１４ミリモル）を無水テトラヒドロフラン中で添加し、得られた溶液を一 ７８℃にて１時間撹拌した。２０ｍ１の飽和塩化アンモニウム水溶液を添加する ことにより反応を停止させ、水とエーテルとの間に分配させた。水層を抜取って エーテルで抽出した。
有機相を合してｌＯ％ＨＣｆｌ水溶液と飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液とブライン とで洗浄し、脱水しくＮａ２Ｓ０４）、濾過し、次いで減圧濃縮した。アセトン ／ヘキサンからの再結晶化により所望の化合物を得た。
（２Ｒ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−４−メチルペンタン酸 ベンジル 無水テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）における乾燥ベンジルアルコール０．５５ ｍ１．５．３３ミリモル）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で０℃にてｎ−ブチルリ チウムのヘキサン溶液（２，５８ｍ１．４．００ミリモル）を添加した。この溶 液に、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）における実施例５５からの生成物を 添加した。０℃にて１時間撹拌した後、過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液を添 加することにより反応を停止させた。揮発物を回転蒸発により除去し、得られた 水性残留物をエーテルで２回抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、脱水 しくＮａ２Ｓ０４）、濾過し、次いで減圧濃縮して油状物を得、これをＳ　Ｌ　 ０２上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を得た。
実施例１６ （２Ｒ）　−２−（カルボキシメチル）−４−メチルペンタン酸ベンジル 実施例１５からの得られた化合物（１，４７ミリモル）をトリフルオロ酢酸とジ クロルメタンとの１：１（ｖ：ｖ）の溶液（６ｍｌ　）に溶解させ、室温にて１ 時間撹拌した。揮発物を減圧除去して所望の化合物を得た。未精製の物質は、次 の工程に用いるのに充分な純度を有した。
実施例１７ （２Ｒ）　−２−イソブチル−３−モルホリノカルボニルプロピオン酸ベンジル 実施例Ｉ６の得られた化合物を実施例４に記載した混合無水物法によりモルホリ ンにカップリングさせて、所望の化合物を得た。
実施例■８ （３，４−ｃｉｓ−ジヒドロキシピロリジニルカルボニル）−Ｌｅｕメトルエン （２００ｍｌ）におけるＬ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（１０ｇ）の懸濁物 を１００℃まで加熱し、その間にホスゲンガスを反応混合物中にバブリングさせ た。約２時間の後、混合物は均質どなった。ホスゲンのバブリングをさらに１５ 分間続け、１００℃の温度を維持した。次いでトルエンを蒸発させ、残留物をベ ンゼンで数回処理した。次いでＬ−Ｌｅｕ　−ＯＣＨ３からのイソシアナートを １００ｍ１の塩化メチレンに溶解し、１，１当量の３−ビロリン（７５％純度） を０℃にて滴下した。１５分間後、反応混合物を０．５　ＮのＨＣ，ｆｆと塩化 メチレンとで洗浄した。有機層をＮ　ａ　ＨＣＯａ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４ で脱水した。溶剤の蒸発により３−ピロリニルカルボニル−Ｌｅｕ−メチルエス テルを得、これを次の条件下でｃｌｓ−ヒドロキシル化した。
２．５ｇの３−ピロリニルカルボニル−Ｌｅｕ−メチルエステルを５０ｍ１のＴ ＨＦに溶解し、ｔ−ブタノールにおける０　”ｓ　Ｏ４の２．５％溶液１ｍｌを 添加し、次いで１．１５ｇ−のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイドを添加し た。１時間後、溶剤を蒸発させ、残留物を１５０ｍ１の酢酸エチルに溶解し、希 Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏａ溶液と飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ溶液とで洗浄し、次いでＭｇ ＳＯ４で脱水した。溶剤の蒸発によりガム質固体を得、これを５１０２カラムク ロマトグラフイーにより精製して所望の化合物を臀た。
実施例１９ （（４−チオモルホリニル）カルボニル）　−Ｌｅｕ−メチルエステルトルエン （１２５ｍｉ）におけるＬ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（６ｇ）の研削物を １００℃まで加熱し、ホスゲンガスを反応混合物中にバブリングさせた。約１． ５時間の後、混合物は均質となった。ホスゲンのバブリングをさらに１０分間続 けた。次いで溶剤を蒸発させ、残留物をベンゼンで数回処理した。次いで残留物 を３００　ｍｌの塩化メチレンに溶解し、０℃まで冷却し、さらにチオモルホリ ンの１．１当皿を滴下した。１０分間後、溶液をＩＮのＩＣΩで洗浄し、有機層 をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で脱水した。溶剤の蒸発は所望の化合物を与えた。
酸化メチレン１．００　ｍｌにおける実施例１９の得られた化合物２ｇに、２． ９４ｇのメタ−クロル過安息香酸２．９４ｇを０℃にて添加した。３０分間後、 溶剤を蒸発させ、このエーテル溶液を１０％硫化ナトリウム溶液で洗浄し、次い で飽和重炭酸ナトリウムで数回洗浄した。ｉｉ機層をＭｇ５Ｏ４で脱水し、溶剤 の蒸発により粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより 精製し、て所望の化合物を得た。
］：１の′Ｒ２０／テトラヒドロフラン１６０ｍ１における３１口【（０，０２ モル）の６−アミノヘキサン酸と５．０４ｇ（０，０２モル）のジーｔ−プチル ジカーボネ−１・と３．８４ｇ　（０，０５モル）のＮ　ａ　ＨＣＯａとの混合 物を２４時間にわたり激しく撹拌した。溶剤を濃縮した後、混合物をＨＣｇで酸 性化させ、ＮａＣｌ２で飽和し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水すると 共に減圧濃縮して所望の生成物を得た（ＲｒＯ，４８，９：　１のクロロホルテ トラヒドロフラン１５０ｍ１における１、５（Ｉｇ　（８，５ミリモル）の実施 例２１からの得られた化合物と８．５　ミリモルのし一ロイシンベンジルエステ ルｐ−トルエンスルホン酸塩と０．８７　ｇ　（６，５ミリモル）の１−ヒドロ キシ−ベンゾトリアゾール水和物と１．１９ｍ１（８，４ミリモル）のトリエチ ルアミンと１．７４ｇ　（８，４ミリモル）のジシクロへキシルカルボジイミド との溶液を室温にて１８時間撹拌した。減圧濃縮した後、残留物を３００　ｍｌ の酢酸エチルに溶解させ、濾過し、順次にＬＭ　　ＨＣｇとＨ２Ｏと飽和Ｎ　ａ 　ＨＣＯｓ溶液とＨ２Ｏと飽和ＮａＣ，９とで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水しかつ 濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は所望の化合物を与 えた。
Ｂｏｃ　−６−アミツヘキサノイルーＬｅｕ　−ＯＨメタノール５０ｍ１におけ る１、ｏｒミリモルの実施例２２がらの得られた化合物と３０ｍｇの炭素上１０ ％パラジウムとの混合物をＨ２雰囲気下で３．５時間撹拌した。セライトによる 濾過の後、減圧濃縮して所望の化合物を得た。
ジクロルメタン５０ｍ１における２、１　ミリモルのａ−イソシアナト−ロイシ ンメチルエステルの溶液を０℃まで冷却し、０．３　ｍｌ（２，３ミリモル）の Ｎ、Ｎ、Ｎ’　−）リメチルエチレンジアミンで処理した。１６時間にわたり撹 拌した後、溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより所望の化 合物を単離した。
ジオキサン中の実施例２４の得られた化合物の溶液を０℃まで冷却し、１．０５ 当量の水酸化リチウム水溶液（０，５Ｍ）で処理し、１．５時間撹拌した。得ら れた水溶液を減圧濃縮して所望の化合物を白色固体として得た。
実施例１７の得られた化合物を実施例２３の手順により水添分解して所望の化合 物を得た。
実施例１８の得られた化合物を実施例９の手順により加水分解して所望の化合物 を得た。
実施例１９の得られた化合物を実施例９の手順により加水分解して所望の化合物 を得た。
実施例２０の得られた化合物を実施例９の手順により加水分解して所望の化合物 を得た。
実施例３０ （（（４−モルホリニル）カルボニル）オキシ）−４−メチルペンタン酸メチル エステル ２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸メチルエステルに、トルエン中の１２． ５％ホスゲン１５０　ｍｌと２５滴のジメチ゛ルホルムアミドとを添加した。室 温にて１６時間撹拌した後、溶剤を蒸発させかつ残留物をベンゼンで数回処理し た。得られた生成物を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、次 いで８．８６゜（０，０４４モル）のモルホリンを滴下して処理した。この反応 混合物を０〜５℃にて２時間撹拌し、次いで０．５ＮのＨＣＮと塩化メチレンと の間に分配した。有機相をＮ　ａ　ＨＣＯａ水溶液とブラインとで洗浄し、残留 物まで蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより所望 の化合物を得た。
実施例３１ （（（４−モルホリニル）カルボニル）オキシ）−４−メチルペンタン酸 実施例３（１の得られた化合物を実施例９の手順により加水分解して所望の化合 物を得た。
実施例３２ （２Ｒ）−２−イソブチル−３−（（（４−モルホリニル）カルボニル）アミノ ）−プロピオン酸ベンジル実施例１６からの生成物（１，４７ミリモル）とジフ ェニルホスホリルアジド（１，４７ミリモル）とトリエチルアミン（１，４７ミ リモル）とを乾燥ベンゼン（６ｍｌ）中で３〜５時間にわたり還流させて誘導イ ンシアネートの溶液を得、これを０℃まで冷却すると共にモルホリンｃｔ、ｅミ リモル）で処理した。冷却浴を外し、反応物を１時間撹拌した。この反応混合物 を１０％ＨＣｊｌ水溶液に注ぎ入れ、エーテルで２回抽出した。有機層を合して 順次に飽和ＮａＨＣＯ水溶液をブラインとで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾 過し、次いで減圧濃縮して未精製の生成物を得た。
Ｓ　Ｌ　Ｏ２でのクロマトグラフィーの後、所望の生成物を純粋物として得た。
実施例３３ （２Ｒ）−２−イソブチル−３−（（エトキシカルボニル）アミノ）−プロピオ ン酸ベンジル 実施例３２の手順を用いたが、モルホリンの代りにエタノールを用いて所望の化 合物を得た。
実施例３４ 実施例３２の得られた化合物を実施例９の手順により加水分解して所望の化合物 を得た。
実施例３３の得られた化合物を実施例９の手順により加水分解して所望の化合物 を得た。
一１０℃の水（７０ｍｌ）における１−アミノ−２，３−プロパンジオール（１ ５，２ｇ、　１Ｉｌｉ７　ミリモル）およびＮａ０Ｈ（８，１ｓｒ、　２０４ミ リモル）を、エーテル（３０ｍｌ）中のクロル蟻酸ベンジル（２８，５ｍ１．２ ００　ミリモル）で２０分間がけて滴下処理した。反応物を０℃にて３０分間、 次いで室温にて２時間撹拌した。混合物を２ＭのＨＣＩで酸性化し、酢酸エチル で抽出して、これを０．５ＭのＨ３ＰＯ４とブラインとで洗浄し、次いでＮａ２ ＳＯ４で脱水しかつ蒸発させた。ベンゼンからの残留物の再結晶化により１６． ５９　ｇ　（４４％）の所望の生成物を白色粉末として得た。
ＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤ３０Ｄ、　ｐｐｍ）　：　３．１２（ｄｄ、Ｉ Ｈ）、　３．２８（ｄｄ。
ＩＨ）、　３．５０（ｍ、２Ｈ）、　３．６８（１，ＩＨ）、　５．０ｇ（Ｓ、 ２Ｈ）、　７．３５（１，５Ｈ）。
実施例３７ １−メチルアミノ−２，３−プロパンジオールテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、　 ３００　ｍｌ）における水素化リチウムアルミニウム（７，２０ｇ、　１８９　 ミリモル）を加熱還流させ、実施例３６から得られた化合物（１７，Ｏｒ、　７ ５．５ミリモル）をＴ　ＨＦ　（１５０ｍｌ　）にて１０分間かけて滴下した。
この混合物を２時間還流させ、冷却し、順次に水（１０ｍｌ）と３ＭのＮａＯＨ （４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とで処理し、次いで濾過しかつ濃縮した。残留物 を水中に溶解させ、これをエーテルで洗浄して蒸発させた。
残留物を順次に蒸留して２．０　ｇ　（２５％）の所望の化合物を油状物として 得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｆｌ　ａ　、ｐｐｌ）　：　２．４５（３，３ Ｈ）、２．１３８（ｄｄ。
ＩＨ）、　２，７７（ｄｄ、ＬＨ）、　３．６１（ｄｄ、１）ｌ）、　３．７２ （ｄｄ、ＬＨ＞、　３．７８（個、ｌＨ）。
（Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニ実施例１９の手 順を用いたが、チオモルホリンの代りに実施例３７の得られた化合物を用いて所 望の化合物を得た。
実施例３８の得られた化合物を実施例９の手順により加水分解して所望の化合物 を得た。
アジピン酸モノメチルエステルを実施例４に記載した混合無水物法によりロイシ ンベンジルエステル塩酸塩にカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例４０の得られた化合物を実施例２８の手順により水添分解して所望の化合 物を得た。
実施例４２ ジオキサン（３ｍｌ　）におけるロイシン（０，６ミリモル）に、水（３ｍｌ　 ）におけるＮａ０Ｈ（１，３ミリモル）を添加した。無水イソ酪酸（０，６ミリ モル）を添加し、混合物を０℃にて２時間撹拌し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ溶液に 注ぎ込み、次いでエーテル抽出した。
水相を２ＪｉＨＣｊ２で酸性化させ、酢酸エチルで抽出し、次いでこれをＮａ２ ＳＯ４で脱水しかつ蒸発させた。熱酢酸エチルでのトリチル化により所望の化合 物を得た。
０℃の塩化メチレン（１００ｍｌ）におけるＮ−メチルエタノールアミン（１４ ９ミリモル）に、クロル蟻酸ベンジル（７０ミリモル）を添加した。この混合物 を０℃にて３０分間撹拌し、次いで室温にて１時間撹拌し、酢酸エチル中に注ぎ 込み、２ＭのＨＩＪ）と飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液とブラインとで洗浄し、次い でＮａ２ＳＯ４で脱水し、さらに蒸発させて所望の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆＩ３．　ＴＭＳ）６７．３６（ｍ、５１１）、　５．１４ （ｓ。
２１（）、　　３．７８（ｍ、２Ｈ）、　　３．４７（ｇｏ、２Ｈ）、　　３． ０１（ｓ、３Ｈ）。
塩化メチレン（１００ｍ１　）における実施例４３からの化合物（６６ミリモル ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１３８ミリモル）と塩化２−メトキシエト キシメチル（１３２ミリモル）とを添加した。
４時間後、混合物を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、０．５ＭのＨＰＯと飽和Ｎ 　ａ　ＨＣＯａ溶液とブラインとで洗浄し、次状物として得た。ｂｐ、　１５Ｇ −１７０℃（０，３龍）。
実施例４４からの得られた化合物（３１ミリモル）と炭素上１０％パラジウム（ ３ｇ）とをメタノール（６０ｍｌ）中にて水素雰囲気下に２４時間撹拌した。こ の混合物を濾過し、蒸発させ、さらに蒸留して所望の生成物を油状物として得た 。ｂｐ、　ｔａｏ〜１４５℃（４５關）。
実施例４６ 実施例１６の得られた化合物を実施例４の混合無水物法により実施例４５の得ら れた化合物にカップリングさせて所望の化合物実施例４６の得られた化合物を実 施例９の手順により加水分解して所望の化合物を得た。
アクリロニトリル（２ｍｌ）におけるロイシンメチルエステル（０，５９０ミリ モル）の溶液を加熱還流させた。蒸発により残留物を得、これをシリカゲル上で クロマトグラフにかけて所望の化合物を得た。
実施例４９ 実施例４８の得られた化合物（０，１３５ミリモル）をラネーニッケル（８５ｍ ｇ）にて無水メタノール／アンモニア（２０ｍ１　／　５　ｍｌ　）中で３時間 にわたり水素化した（４気圧のＨ２）。濾過および蒸発により粗製アミンを得、 これをジクロルメタンに溶解すると共に０．１４ミリモルのＮ−（ベンジルオキ シカルボニルオキシ）スクシンイミドで処理した。２時間後、溶液をＮ　ａ　Ｈ ＣＯｓ水溶液で洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４で脱水し、次いで濃縮した。シリ カゲルクロマトグラフィーにより所望の化合物を得た。
実施例５Ｏ Ｎ−（３−ペンジルオキシ力ルポニルアミノブロビル）ロイシ乞 実施例４９の得られた化合物を実施例９の手順により加水分解して所望の化合物 を得た。
Ｃｂｚ−サルコシンを実施例４の混合無水物法によりロイシンメチルエステルに カップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例５１の得られた化合物を実施ＦＰＪ９の手順により加水分解して所望の化 合物を得た。
実施例５１の得られた化合物（０，２４３ミリモル）をメタノール／ホルマリン （１２ｍｌ／　５ｍ１）中でｌＯ％Ｐ　ｄ　／　Ｃ（３９１１１ｇ）により８時 間にわたり水素化した（１気圧のＩ（２）。濾過および蒸発（高減圧）により残 留物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて所望の化合物を得た 。
実施例５３の得られた化合物を実施例２５の手順により加水分解して所望の化合 物を得た。
実施例５５ （Ｎ−（ベンジルオキシ）ビピリジン−４−イル）カルボニルＣｂｚ−イソニベ コチン酸を実施例４の混合無水物法によりロイシンメチルエステルにカップリン グさせて所望の化合物を得た。
実施例５Ｇ （Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ビピリジン−４−イル）実施例５５の得ら れた化合物を実施例９の手順により加水分解して所望の化合物を得た。
実施例５７ Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−ロイシンメチルエステルジクロルメタン（５ ０ｍｌ）におけるロイシンメチルエステル（５ミリモル）とトリエチルアミン（ １０ミリモル）との溶液を０℃まで冷却し、次いでクロル蟻酸アリルで滴下処理 した。添加後、溶液を室温にて２時間撹拌し、ジクロルメタンで希釈し、順次に ＩＮのＨＣｌとＮ　ａ　ＨＣＯ３水溶液とで洗浄し、Ｎａ２５ｏ４で脱水し、さ らに濃縮して所望の化合物を得た。
実施例５８ Ｎ−（３−ヒドロキシプロピルオキシカルボニル）−ロイシン乾燥テトラヒドロ フラン（ＴＨＦ、　５０ｍ１）における実施例５７の得られた化合物（２，１１ ミリモル）の撹拌された０℃の溶液に、９−ボラビシクロ（Ｌ３．３）ノナン（ ９−ＢＢＮ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液２５．５ｍ１）を添加した。この混合物を 室温まで１２時間加温し、次いで０℃まで冷却した。水（１５ｍｌ）および３Ｍ のＮ　ａ　ＯＨ（４，５ｍ１）を添加し、次いで２分間後に３０％Ｈ２０２（５ ｍｌ）を添加した。混合物をブライン（２０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ） との間に分配させた。有機相を洗浄しくブライン）、脱水しくＮ　ａ　２　Ｓ　 Ｏ４）　、濾過し、次いで蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーは所望の 化合物を与えた。
実施例５９ Ｎ−（３−ヒドロキシプロピルオキシカルボニル）−ロイシン実施例５８の得ら れた化合物を実施例９の手順により加水分解して所望の化合物を得た。
実施例６Ｏ Ｎ　−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシカルボニル）−ロイシンメチルエ ステル 乾燥Ｔ　Ｉ（Ｆ　（１５０ｍｌ）における実施例５７の得られた化合物（２７， ５ミリモル）の溶液に、Ｏｓ　０４（２，５ｍｌのｔ−ブタノール中の２．５％ 溶液）とＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（１３８，７ミリモル）とを添加 した。４日間の後、混合物をエーテル（２００ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ） との間に分配させた。水層をエーテル（２Ｘ１０（１ｍｌ）で逆抽出し、有機相 を合して１０％Ｎａ　　Ｓｏ　　と０．１ＭのＨ３ＰＯ４とブラインとで洗浄し た。
脱水しくＭｇ５Ｏ４）、次いで蒸発させて残留物を得、これをシリカゲル上での クロマトグラフにかけて所望の化合物を得た。
実施例６１ ３−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−カルボキシブチル）オキサゾリジン −５−オン ジオキサン３０ｍ１と水１０ｍ１とにおけるｄｌ−ｄ−ミノピメリン酸３．０　 ｇ　（１７，１ミリモル）の溶液を、４−８　ｇ　（１８，８ミリモル）のＮ− （ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドにより１０ｍ１のジオキサ ンおよび１７ｍ１　（５１ミリモル）の３ＮＮａＯＨ中にて同時に滴下処理した 。添加が完了した後、反応混合物を１．５時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物を 希釈ＮａＯＨに溶解させ、クロロホルムで洗浄し、ｐＨ１まで濃ＨＣｆｉで酸性 化し、２００　ｍｌづつのクロロホルムで３回抽出し、飽和ブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濃縮して３．２１ｇの白色固体を得た。この固体を ベンゼン中に０．１７ｇ（０，５７ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸−水塩 および０．５７ｇのパラホルムアルデヒドと共に溶解させた。水を共沸除去しな がら、得られた懸濁物を７時間にわたり加熱還流させた。この溶液を１０ｍ１づ つの水で２回洗浄し、１００ｍ１のＩＭＮ　ａ　ＨＣｊ）　３で抽出した。塩基 性層を０℃まで冷却し、濃塩酸で酸性化させ、２００　ｍｌづつの酢酸エチルで ３回抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で脱水し、次いで濃縮した。溶出剤としてのクロ ロホルムにおける１０％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ る精製は２．８１　ｇの所望の化合物を与えた。質量スペクトル：Ｍ−３２１゜ ３−ベンジルオキシプロパン酸を実施例４の混合無水物法によりロイシンメチル エステルにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例６２の得られた化合物を実施例９の手順により加水分解して所望の化合物 を得た。
実施例６４ Ｎ　−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシカルボニル）−ロイシヱ 実施例６０の得られた化合物を実施例９の手順により加水分解して所望の化合物 を得た。
実施例６５ （３Ｓ　　５Ｓ　　１’　Ｒ，２’　Ｓ）　−５−（２−アミノ−３−シクロヘ キシル−１−ヒドロキシプロピル）−３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）− オン塩酸塩 実施例１０Ｂの得られた化合物（１，１３ｇ、　２４８ミリモル）を１０ｍ１の 無水エタノールに溶解させた。得られた溶液をジオキサン（４Ｍ）中にて７５ｍ １のＨＣｌ２で処理し、室温で１時間撹拌した。
溶液の減圧濃縮により所望の化合物をオフホワイト色フオームとして得た。
実施例６６ （３Ｓ　　５Ｓ　　１’　Ｒ，２’　Ｓ）　−５−（２−アミノ−３−シ＋１ クロヘキシル−１−ヒドロキシプロピル）−３−メチルジヒドロフラン−２（３ Ｈ）−オンのＢｏｃ　−Ｌｃｕ−Ａｓｎアミドジメチルホルムアミド５ｍｌにお ける実施例６５の得られた化合物０．２０ｒ　（０，８９ミリモル）と１−ヒド ロキシベンゾチアゾール０．２４ｇ　（２，１ミリモル）と４−メチルモルホリ ン０．１５ｍ１（１，４ミリモル）との溶液をＮ２雰囲気下に一２３℃まで冷却 し、０．１３ｒ（０，６９ミリモル）のＮ−エチル−Ｎ′−（ジメチルアミノプ ロピル）カルボジイミドで処理した。得られた溶液を１６時間撹拌し、その間に 温度を徐々に室温まで加温した。溶剤を３０℃にて減圧除去し、残留物を酢酸エ チルとＮ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液との間に分配させた。有機層を飽和ブラインで洗 浄し、ＭｇＳＯ４で脱水しかつ濃縮した。クロロホルム中の５％メタノールを用 （するシリカゲル上でのクロマトグラフィーは０ＪＯｓｒ　（７５％）の所望の 化合物を与えた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３）δ　０．７−１．９（ｂｒエンベロブ）。
０．９５（ｄｊ＝７ＴＩｚ、３ｔＤ、　０．９７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　 １．２７（ｄ、Ｊ−７１１ｚ、３Ｂ）。
１４７（ｓ、９１１）、　２．５１（ｄｄｄＪ−１３，９，６１１ｚ、１１１） 、　２．６−２．７（ｍ、２ｔｌ）、　２．４０（ｄｄ、Ｊ−１５，５Ｈ２，Ｉ Ｈ）、　３．５５（ｆｆｉ、Ｅ）、　３．７０（ｍ、ＬＨ）、　３．８３（ｍ、 ＩＨ）。
３．９７（厘、ｌＨ）、　　４．１９（ｓ、ＩＨ）、　　４．２９（ｄｄｄ、Ｊ −１０，７，６Ｈｚ、ＬＨ）、　　４．６４（ｌｌ。
ＩＨ）、　５．１７（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）、　５．６５（ｂｒ、ＩＨ）、　８．８ ４（ｂｒ、ＩＨ）、　７．１２（ｂｒ　ｄ。
ＩＨ）、８．１７（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）　　−５Ｈ０分析Ｃ２９Ｈ５ｏＮ４０８・０． ７５Ｈ２０の計算値：　Ｃ，５ｇ、４２　、　Ｈ，１１，７１；　Ｎ、　９．４ ０゜実測鎖：　Ｃ，５８，２８：　Ｈ，８，４３、Ｎ、　９．１３２゜実施例６ ７ （４Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−メチル−５−アミノ−４−ヒドロキシ−６−フエニルヘキ ジー１−エン−２−カルボキシアミドのＢｏａ−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド 実施例６５および６６の手順を用いたが、実施例１０６の得られた化合物の代り に（４Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカル ボニルアミノ）−６−フエニルヘキジー１−エン−２−カルボキシアミド（Ｊ、 　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ。
１９８６、５＋、３９２１）を用いて、溶出剤としてのクロロホルムにおける８ ％メタノールを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーの後に４３％収率で 所望の化合物を得た。
ＩＨＮＭＲ（ｄＢ−ＤＭＳＯ）δ０．８４（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）、　０．８ ７（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、ＩＩ）、　　ｆＪ−１，５（ｍ、２Ｈ）、　　ｆＪ８（ｓ 、９Ｈ）、　　１．８０（ｗ、ｌＨ）。
２．２３（ｓ、２Ｈ）、　２．３９（ｄｄ、Ｊ−ＩＢ、７）１ｚ、Ｉｎ）、　２ ．５６（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、３）１）、　２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、Ｉ Ｈ）、　２．７６（ｄｄ、Ｊ−１４，７Ｈｚ、ＬＨ）、　３．４９（＋１１，１ １）、　ａ、５ａ（ｂｒ　ｑ、ＩＨ）、　３．９６（ｍ、ＩＨ）、　４．５１（ ｂｒ　Ｑ、ＩＨ）、　　５．０８（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）。
５．２７（ｓ、１ｌｌ）、　　５．５８（ｓ、ＩＨ）、　６．９３（ｂｒ、ＩＨ ）、　６．９８（ｂｒ　ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、１）Ｉ）。
７．１−７．４（ｍ、［ｉＨ）、　７Ｊ９（ｂｒ　ｑ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）、　 ８．０６（ｂｒ　ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＬＨ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）　　−５７８０Ｃｂｚ　−Ｌｅｕ　−ＯＨ（１ ９，８ｇ、　７５ミリモル）を、実施例３に記載された混合無水物法によりアス パラギン（９，９ｇ、　７５ミリモル）にカップリングさせた。クロロホルム中 へ抽出し、水で洗浄した後、生成物は有機層中に白色沈殿物を形成した。この混 合物を濾過し、残留物をクロロホルムで洗浄し、５０℃にて減圧乾燥させて１０ ．３７　ｇ　（３７％）の所望の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．８４（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）、　０Ｊ７ （ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）、　１．４３（ｍ、２Ｈ）、　１．６２　（ヘプチッ ト、　Ｊ−７Ｈｚ、　ＩＨ）　。
ａ、ｌＩｉ（ｍ、２Ｈ）、　４．０６（ｂｒ　ｑ、ＩＨ）、　４．４９（ｂｒ　 ｑ、ＬＨ）、　５．０２（Ａ＾’、２）１）。
６．９１（ｂｒ、ＩＨ）、　７．３−７．４（１１，５Ｈ）、　７．４４（ｂｒ 　ｄ、ＩＨ）、　８．０８（ｂｒ　ｄ、ｌＨ）。
ｔ２．５（ｂｒ、１）り。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−３８０゜分析Ｃｌ８Ｈ２５Ｎ３０６・０． ２５Ｈ２０の計算値：　Ｃ，５Ｂ、３１　、　Ｈ，６，８９、Ｎ、　１０．９５ ゜実測値：　Ｃ，５６，２８：　Ｈ，６，６５、Ｎ、　ＬＬ、０５゜−ヒドロキ シー３−フェニルプロピル）フラン−３−カルボキシアミドのＣｂｚ　−Ｌｃｕ −Ａｓｎアミド実施例１０２の得られた１’　　（Ｒ）、　　２’　　（Ｓ）− ジアステレオマを実施例２の手順により保護解除すると共に、実施例６６の手順 によりＣｂｚ−Ｌｅｕ−＾５ｎ−ＯＨにカップリングさせて、クマトグラフィー の後に８７％収率にて所望の化合物を得た。
ｌＨＮＭＲ（ｄ８−ＤＭＳＯ）６０．８−０．９８（ｍ、１２Ｈ）、　ｌＪ９（ ｍ、４）１）、　１．６０（ｉ、２）１）、　２．２−２．８（ｂｒエンベロブ ）、　３．２−３．５（ｂｒエンベロブ）、　４．０２（ａ＋、ＩＨ）、　４． ２３（１１，ＩＨ）、　４．ｔ８（ｍ、ｌＨ）、　５．０−５．１（ｍ、３１１ ）、　６．４２（ｂｒ　ｔ、Ｊ＝８１１ｚ、１Ｉｌ）、　［ｉ、３５（ｄ、Ｊ− ４１１ｚ、１Ｉｌ）、　６．９４（ｂｒ。
ＬＨ）、　７．１−７．５（ｂｒ　エンベロブ）、　７．５７（ｄ、Ｊ＝４）１ ｚ、ＬＨ）、　７．７９（ｍ。
ＬＨ）、　８．００（＋＋＋、ＬＨ）、　８゜２２（ｍ、ＬＨ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ十Ｈ）　　−６９２゜分析Ｃ３□Ｈ４９Ｎ５０ｇ　・ ０．５　Ｈ２Ｏの　　。
計算値：　Ｃ，６３，４１、Ｈ，７，１９，Ｎ、　９．９９゜実測値：　Ｃ，６ ３，１３：　Ｈ，７，０８，Ｎ、　１０．０１゜実施例７Ｏ Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルベント−２−イル）−２−（２−アミノ−１ −ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）チオフェン−３−カルボキシアミドのＦ ｌｏｅ−Ｌｃｕ−Ａｓｎアミド実施例１０４の得られた化合物を実施例２の手順 により保護解除すると共に、実施例６６の手順によりＢｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ａｓ ｎ　−ＯＨにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例７１ （５Ｓ、１’　Ｒ，２’　５）−５−（２−アミノ−３−シクロヘキシル−１− ヒドロキシプロピル）−３−メチレンジヒドロフラン−２（４Ｈ）−オンのＢｏ ｃ　−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド実施例１０５の得られた化合物を実施例Ｂ５の手順 により保護解除すると共に、実施例６６の手順によりＢｏａ　−Ｌｅｕ　−Ａｓ ｎ　−ＯＨにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例７２ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ、６Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロヘキシル−６−メチル −３，４，７−）リヒドロキシヘブタンのＢｏａ　一実施例１０７の得られた化 合物を実施例６５の手順により保護解除すると共に、実施例６Ｂの手順によりＢ ｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例７３ （５Ｓ、１’　Ｒ，２’　５）−５−（２−アミノ−３−シクロへキシル−１− ヒドロキシプロピル−３，３−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンのＢ ｏｃ　−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド実施例１６９の得られた化合物を実施例６５の手 順により保護解除すると共に、実施例Ｂ６の手順によりＢｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ａ ｓｎ　−ＯＨにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例７４ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロへキシル−６，６−シメチルー ３．４．７−　トリヒドロキシへブタンのＢｏｃ　−Ｌｃｕ−Ａｓｎアミド 実施例＋７０の得られた化合物を実施例６５の手順により保護解除すると共に、 実施例６６の手順によりＢｏＣ−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせ て所望の化合物を得た。
実施例７５ 実施例１０９Ｂの得られた化合物を実施例６５の手順により保護解除すると共に 、実施例６６０手順によりＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせ て所望の化合物を得た。
実施例７５の得られた化合物を実施例２３の手順による水添分解して所望の化合 物を得た。
実施例１０８の得られた化合物を実施例５５の手順により保護解除すると共に、 実施例６６の手順によりＣｂｚ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせて所望の 化合物を得た。
実施例７７の得られた化合物を実施例２３の手順により水添分解すると共に、実 施例４の手順により実施例２３の得られた化合物にカップリングさせて所望の化 合物を得た。
実施例７８の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除した。粗生成物を 酢酸エチルとＮ　ａ　ＨＣＯａ水溶液との間に分配し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次 いで濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより所望の化合物を得た 。
ニルプロパンのＣｂｚ−＾ｓｎアミド 実施例＋１０の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実 施例６６の手順によりＣｂｚ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせて所望の化 合物を得た。
ニルプロパンの（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル） カルバモイル）　　Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド実施例８０の得られた化合物を実施例 ２３の手順により水添分解すると共に、実施例４の手順により実施例２５の得ら れた化合物にカップリングさせて所望の化合物を得た。
ニルプロパンの２−（（（４−モルホリニル）カルボニル）オキシ）−４−メチ ルペンタノイル−Ａｓｎアミド実施例８０の得られた化合物を実施例２３の手順 により水添分解すると共に、実施例４の手順により実施例３１の得られた化合物 にカップリングさせて所望の化合物を得た。
２−アミノ−１−シクロベンチルー１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンの（ （（４−モルホリニル）カルボニル）アミノ）プロパノイル）−Ａｓｎアミド 実施例８０の得られた化合物を実施例２３の手順により水添分解すると共に、実 施例４の手順により実施例３４の得られた化合物にカップリングさせて所望の化 合物を得た。
実施例８０の得られた化合物を実施例２３の手順により水添分解すると共に、実 施例４の手順により実施例３５の得られた化合物にカップリングさせて所望の化 合物を得た。
実施例１１１の得られた化合物を実施例６５の手順により保護解除すると共に、 実施例６６の手順によりＢｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさ せて所望の化合物を得た。
実施例８６ （１’　Ｒ，２’　Ｓ、５Ｓ）−５−（２−アミノ−３−シクロへキシル−１− ヒドロキシプロピル）−３−エチルオキサゾリジン−２−オンのＢｏＣ−Ｌｅｕ −Ａｓｎアミド実施例１１８の得られた化合物を実施例Ｂ５の手順により保護解 除すると共に、実施例６６の手順によりＢｏＣ−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカ ップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例８７ （１’　Ｒ，２’　Ｓ、５Ｓ）−５−（２−アミノ−３−シクロへキシル−１− ヒドロキシプロピル）−３−メトキシオキサゾリジン−２−オンのＢｏＣ−Ｌｅ ｕ−Ａｓｎアミド実施例１１９の得られた化合物を実施例６５の手順により保護 解除すると共に、実施例６Ｂの手順によりＢｏＣ−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨに カップリングさせて所望の化合物を得た。
ヘキシル−１−ヒドロキシプロピル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− Ｎ−メチルアミノ）オキサゾリジン−２−オンのＢｏｃ　−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミ ド 実施例１２０の得られた化合物を実施例６５の手順により保護解除すると共に、 実施例６６の手順によりＢｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさ せて所望の化合物を得た。
実施例８９ （１’　Ｒ，２’　Ｓ、５Ｓ）−５−（２−アミノ−３−シクロへキシル−１− ヒドロキシプロピル）−３−（メチルアミノ）オキサゾリジン−２−オンのＢｏ ｃ　−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド実施例８８の得られた化合物を実施例２３の手順に より水添分解して所望の化合物を得た。
（１’　Ｒ，２’　Ｓ、４Ｓ）−４−（２−アミノ−３−シクロへキシル−１− ヒドロキシプロピル）ジオキソラン−２−オンのＢｏｃ　−Ｌｃｕ−Ａｓｎアミ ド 実施例１２ｇの得られた化合物を実施例６５の手順により保護解除すると共に、 実施例６Ｂの手順によりＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせて 所望の化合物を得た。
実施例９１ （１’　Ｒ，２’　Ｓ、５Ｓ）−５−（２−アミノ−３−シクロヘキシル−１− ヒドロキシプロピル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オンのＢｏｃ　−Ｌｅ ｕ−Ａｓｎアミド実施例１２４の得られた化合物を実施例８５の手順により保護 解除すると共に、実施例６Ｂの手順によりＢｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨ にカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例９２ ＜ｖ　Ｒ，２′ｓ、６Ｓ）−６−（２−アミノ−３−シクロへキシル−１−ヒド ロキシプロピル）−３−アザ−２−オキソテトラヒドロビランのＢｏＣ−Ｌｅｕ −Ａｓｎアミド実施例１２７の得られた化合物を実施例６５の手順により保護解 除すると共に、実施例６６の手順によりＢｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨに カップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例９３ （１’　Ｒ，２’　　Ｓ、４Ｓ）−４−（２−アミノ−３−シクロへキシル−１ −ヒドロキシプロピル）−３−アザピペリジン−２−オンのＢｏａ−Ｌｅｕ−Ａ ｓｎアミド実施例１３２の得られた化合物を実施例６５の手順により保護解除す ると共に、実施例６６の手順によりＢｏＣ−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップ リングさせて所望の化合物を得た。
実施例９４ （１’　Ｒ，２’　Ｓ、６Ｓ）−６−（２−アミノ−３−シクロへキシル−１− ヒドロキシプロピル）−３，４−ジアザ−２−オキソ−４−メチルテトラヒドロ フランのＢｏＣ−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド実施例１３５の得られた化合物を実施例 ６５の手順により保護解除すると共に、実施例６６の手順によりＢｏｃ　−Ｌｅ ｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例９５ （１’　Ｒ，２’　Ｓ、５Ｓ）−５−（２−アミノ−３−シクロへキシル−１− ヒドロキシプロピル）−３−（ヒドロキシエチル）オキサゾリジンのＢｏｃ−Ｌ ｅｕ−Ａｓｎアミド実施例１３９の得られた化合物を実施例Ｇ５の手順により保 護解除すると共に、実施例６Ｂの手順によりＢｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−Ｏ Ｈにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例９Ｂ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−（２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンのＢｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎアミド 実施例１４１の得られた化合物を実施例Ｂ５の手順により保護解除すると共に、 実施例６６の手順によりＢｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさ せて所望の化合物を得た。
実施例１４４の得られた化合物を実施例６５の手順により保護解除すると共に、 実施例６６の手順によりＢｏｃ−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせ て所望の化合物を得た。
実施例１４５の得られた化合物を実施例６５の手順により保護解除すると共に、 実施例６Ｂの手順によりＢｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさ せて所望の化合物を得た。
実施例１４９の得られた化合物を実施例６５の手順により保護解除すると共に、 実施例６Ｂの手順によりＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせて 所望の化合物を得た。
除すると共に、実施例６６の手順によりＢｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨに カップリングさせて所望の化合物を得た。
３−フロン酸（７，０７ｇ、　ｅａ＝リミニ９モル施例４に記載した混合無水物 法によりイソアミルアミンにカップリングさせて、７．８８ｇ　（６７％）の所 望の化合物をヘキサンからの再結晶化の後に得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ）　３）６０．９５（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、６８）、　１．４ ９（ｄＬ、Ｊ−８，７Ｈ２，２８）、　１．８７　（ヘプチット、Ｊ−７Ｈｚ、 ＩＨ）、　３．４２（ｍ、２Ｈ）、　５．７３（ｂｒ、１ｌｌ）、　６．６０（ ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｉｌｚ、１１１）、　７．４３（ｔ、Ｊ＝２１１ｚ、１１１） 、　７．９２（ｄｄ。
Ｊ−２，１ｌｌｚ、１ｌｌ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−１８２゜分析Ｃ１ｏＨ１５Ｎ０２の 計算値：　Ｃ，６Ｇ、２７　；　Ｈ，８，３４；　Ｎ、　７．７３゜実測値：　 Ｃ，８Ｂ、６８　　、　Ｈ，８，５２，Ｎ、　７．７３゜実施例１の手順を用い たが、Ｎ−メチル−１−シクロヘキセンカルボキシアミドの代りに実施例＋０２ の得られた化合物を用いて所望の化合物を得た。
チオフェン−３−カルボン酸を実施例４の混合無水物法によりイソロイシノール にカップリングさせて所望の化合物を得た。
ド 実施例１の手順を用いたが、Ｎ−メチル−１−シクロヘキセンカルボキシアミド の代りに実施例１０３の得られた化合物を用い、さらに１当量のｎ−プチルリチ ウを用いて所望の化合物を得た。
無水テトラヒドロフラン１５ｍ１における実施例２４１の得られた化合物１６． ５２　ｇ　（５１ミリモル）の溶液を３．９８ｇ　（６１ミリモル）の新たに活 性化された亜鉛粉末で処理した。激しく撹拌しなから混合物をｌＯｒ　（５８ミ リモル）の２−（ブロモメチル）アクリル酸メチルにより、５０〜６０℃の温度 を維持するような速度で処理した。添加を完了した後、混合物を５０℃にて１時 間撹拌した。
冷却させた後、混合物を１００ｍ１の冷ＬＭ　　ＨＣＮに注ぎ込み、ジクロルメ タン（３Ｘ　１００ｍ１）で抽出した。有機層を合して順次に飽和ＮａＨＣＯ水 溶液とＨ２Ｏとで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで濃縮した。９：１のヘ キサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより１０゜８３　 ｇ　（６１％）の所望の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３）６０．８−２．０（ｂｒエンベロブ）。
１．４９（ｓ、９Ｈ）、　１．５４（ｓ、３８）、　１．５７（ｓ、３Ｈ）、　 ２．９３（ｄａｔ、Ｊ−１８，８，３）１ｚ。
ＩＩ）、　３．０５（ｉ、ＩＨ）、　３．７０（ｉ、ＩＨ）、　４．０７（ｉ、 ＩＨ）、　４．４７（ｉｊｄｄ、Ｊ−１３゜９．６１１ｚ、１ＩＩ）、　５．７ ０（ｂｒ　ｔ、Ｊ＝３１１ｚ、ＩＨ）、　６．２８（ｔ、Ｊ−３Ｈｚ、ＬＨ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−３９４゜分析Ｃ２２Ｈ３ｓＮ　Ｏｓ　（’ ） 計算値：　Ｃ，８７，１５、Ｉ（、８，９Ｇ、　Ｎ、　３．５Ｂ。
（３Ｓ、５Ｓ、４’　　Ｓ、５’　Ｒ）−５−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボ ニル）−４−（シクロヘキシルメチル）　　−２，２−ジメチルオキシサシリジ ン−５−イル）−３−メチルジヒドロフラン−２Ｃ３Ｈ）−オン 酢酸エチル２００ｍ１における実施例１０５の得られた化合物８．０３ｇ　（２ ０ミリモル）と炭素上１０％パラジウム０．８１　ｇとの混合物を４気圧のＮ２ の下で振とうした。濾過の後、濾液を濃縮して７．５８ｇ　（９４％）の所望の 化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３　）　６　０．８−２．０（ｂｒ　ｚンヘロ７）。
１．３１（ｓ、３Ｈ）、　１．４８（ｓ、９Ｈ）、　１．５４（ｓ、３Ｈ）、　 １．５８（ｓ、３Ｈ）、　２．５７（ｎ＋。
ＬＨ）、　２．６８（ｍ、ＩＨ）、　３．７４（ｍ、ＬＨ）、　４．０４（ｍ、 ＬＨ）、　４．３１（ｄｄｄｊ−１３゜９．８Ｈｚ、ＩＨ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−３９６゜実施例１０７ ３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−５−（ １，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン テトラヒドロフラン５０ｍ１における実施例１０Ｂの得られた化合物０．５０ｇ 　（１，２６ミリモル）と硼水素化ナトリウム０．１５ｇ　（４ミリモル）との 混合物をＮ２雰囲気下で４８時間にわたり加熱還流させた。冷却した後、混合物 を慎重にＮＨ４Ｃｊｌ水溶液で処理し、エーテルで抽出し、飽和ブラインで洗浄 し、Ｍｇ５０４で脱水し、次いで減圧濃縮した。２：１のクロロホルム／酢酸エ チルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより０．８７ｇ　（７３％）の所 望の化合物を得た。
ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）　δ　０．７−２．０（ｂｒエンベロブ）。
０．９４（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）、　１．４９（ｓ、９Ｈ）、　１．汁２（ｓ 、３Ｈ）、　１．５５（ｓ、３Ｈ）。
３．４３（ｄｄ、Ｊ−１１，８Ｈｚ、ＬＨ）、　３．５５−３．７（ｍ、３Ｈ） 、　４．０９（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）　”　−４００。
実施例１０８ ３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−２，２ −ジメチル−５−（４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）オキサゾリジン ジクロルメタン２ｍｌにおける実施例１０７の得られた化合物５１ｍｇ　（０， １３ミリモル）とトリエチルアミン０．０８７ｍ１　（０，２７ミリモル）との 溶液を窒素雰囲気下に０℃まで冷却し、０．０１２モル（０，１５ミリモル）の 塩化メタンスルホニルで処理した。１時間後、溶液をジクロルメタンで希釈し、 順次に１０％クエン酸と水と飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液とで洗浄し、Ｎ　ａ　 ２　Ｓ　Ｏ４で脱水し、次いで減圧濃縮した。このように得られた粗製メシレー ト（５９ｍｇ）を８ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、２０＋ｎｇ　（０ ，５０ミリモル）の水素化ナトリウム（油中の６０％分散物）で処理し、さらに ２時間にわたり加熱還流させた。冷却した後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｊ２水溶液で 慎重に処理し、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水した後に濃縮した。９：１ のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより３０ｍｇ 　（７５２６）の所望の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪｉｌ　３’）　　δ　０．７−２．４（ｂｒエンベロブ） 。
１．０６（ｄ、Ｊ−７）ＩＺ、３Ｈ）、　１．４８（ｓ、９Ｈ）、　１．５２（ Ｓ、３）１）、　１．５８（ｓ、３Ｈ）。
３ＪＯ（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、　８．８８（ｒＡ、ＩＨ）　、　８．９−４ ．０（ｍ、３Ｈ）。
Ａ、　　（３Ｓ、５Ｓ、４’　　Ｓ、５’　Ｒ）　−５−（３−（ｔ−ブチルオ キシカルボニル）−，４−（シクロヘキシルメチル）　−２，２−ジメチルオキ サゾリジン−５−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロフラン 無水ジクロルメタン（３０ｍｌ）における実施例１０６の得られた化合物１．０ ０ｇ　（２，５ミリモル）の溶液をＮ２窒素雰囲気下に一７８℃まで冷却し、３ ．０３ｍ１　（３，０ミリモル）の予備冷却された水素化ジイソブチルアルミニ ウム（ジクロルメタン中１．０Ｍ）で滴下処理した。１．５時間の後、溶液を慎 重に５ｍｌのメタノールで処理し、加温し、２００ｍ１のエーテルで稀釈し、順 次にＩＭＨ（Ｊｌと飽和ブラインとで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濃縮 した。５：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリヵゲルクロマトグラフィーに より０．９５ｇ　（９４％）の所望の化合物を得た。質量スペクトル：　　（Ｍ 十Ｈ）　　　−３９８゜イソプロパツール２５ｍ１における実施例１０９Ａの得 られた化合物（０，３２ｇ、　０．８１ミリモル）とベンジルアミン（０，１３ ｍ１．　１．２ミリモル）と酢酸ナトリウム（Ｑ、Ｉａｇ、　　２．Ｑミリモル ）と酢酸（０，０７ｍ！、　　１．２ミリモル）との溶液を０．１ｇ（１，６ミ リモル）のシアノ硼水素化ナトリウムで処理した。室温にて１６時間撹拌した後 、混合物を酢酸エチルと飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ水溶液との間に分配させ、有機層 を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濃縮した。シリカゲルク ロマトグラフィーにより０．３３ｇ　（８５％）の所望の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ　０．８−１．１！（ｂｒエンベロブ）。
０．９７（ｄｊ”７Ｈｚ、３Ｈ）、　１．４８（ｓ、９）１）　、　１．５３（ ｓ、ＧＨ）、　２．０２（ｍ、ＩＨ）。
２．０９（ｍ、ＩＨ）、　２．３７（ｂｒ　ｔ、Ｊ−１１Ｈｚ、ＬＨ＞、　２． ７９（ｄｄ、Ｊ−１１，２Ｈｚ、ＩＨ）。
３．４４（ｂｒ　ｔ、ＪＪＨｚ、ＩＨ）、　３．５５（ｍ、ＩＨ）、　３．８０ （ｓ、２Ｈ）、　４．１１（ｍ、ＩＨ）。
７Ｊ−７，４（ｃ、５Ｈ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−４８９゜乾燥テトラヒドロフランにおける Ｂｏｃ−フェニルアラニナール（１ミリモル）の溶液をＮ２雰囲気下に一７８℃ まで冷却し、１．２ミリモルの塩化シクロペンチルマグネシウム（ジエチルエー テル中２．ＧＭ）で滴下処理した。２時間後、溶液を中和し、エーテルで抽出し 、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで減圧濃縮した。ヘキサン ／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより所望の化合物を得た 。
メタノール中の実施例６の得られた化合物と炭素上１０％パラジウムとの混合物 を４気圧のＮ２の下で４時間振とうした。得られた溶液を濾過し、次いで濃縮し て所望の化合物を得た。
実施例１１２ 先二ｌニエニｂ承工土汐すョ三土ぢｌ二旦二≧ツ仝キシル−３（Ｒ，Ｓ）−ヒド ロキシル−１−ペンテン乾燥トルエン（６０ｍｌ）におけるＢＯＣ−シクロヘキ シルアラニンメチルエステル（１０，２ｇ、　３５．８ミリモル）の撹拌されＩ こ一７８℃の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ溶 液３４ｍ１）を添加した。３０分間後、臭化ビニルマグネシウム（テトラヒドロ フラン（ＴＨＦ）中の１Ｍ溶液１０８ｍ１）を添加した。０℃にて１５時間にわ たり撹拌した後、混合物を慎重にメタノールで反応停止させ、口・ノシエル塩（ 水１４０　ｍｌζこおＣする飽和水溶液２２ｍ１）で処理し、濾過した。固体を 酢酸エチルで５回抽出した後、抽出物と濾液とを合し、有機相をブラインで洗浄 し、脱水し、濾過し、次いで油状物（１０，２ｇ）まで蒸発させた。ヘキサン／ 酢酸エチル混液で溶出させるシ１ツカゲル上でのクロマトグラフィーにより６． １ｇ　（［１０９６）の所望の生成物を得を二。
分析Ｃ１６Ｈ２９ＮＯ３・Ｎ２０の 計算値：　Ｃ，６６，８；　Ｈ，！０．２：　Ｎ、　４．９゜実測値：　Ｃ，６ ６，９；　Ｈ，１０，２：　Ｎ、　４．７゜実施例１３ ４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ，Ｓ）−ビニル−２−オキサゾリジノ ン 乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　　（５０ｍｌ）における実施例１１２の 得られた生成物（２，８０ｇ、　９．８８ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ　（５０ｍ ｌ）におけるＮａＨの撹拌懸濁物（油中の６０％分散物５９３ｍｇ、　１４．８ 　ミリモル、ヘキサンで洗浄）に添加した。３時間後、混合物を反応停止させ（ ７５０ｍｌの水＋１００ｍ１のブライン）、次いでエーテル（５Ｘ　１００ｍ１ ）で抽出した。有機相を合してブライン（３Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、脱水しくＭ ｇ５Ｏ４）、濾過し、次いで油状物（２，２３ｇ）まで蒸発させた。粗生成物の ＮＭＲスペクトルは５Ｓ　：　５Ｒジアステレオマの８２：１ｇ混合物を示した 。
シリカゲルクロマトグラフィーは８０％回収率にて純粋ジアステレオマを与えた 。
５Ｓ：質量スペクトル：　　（Ｍ＋１）”−２１０゜分析Ｃｌ２Ｈ１９ＮＯ２の 計算値：　Ｃ，６ｇ、９．　Ｈ，９，１：　Ｎ、　６．７゜実測値：　Ｃ，８ｇ 、４．　Ｈ，９，２：　Ｎ、　８．５゜５％：質量スペクトル：　　（Ｍ＋１） ”−２１０゜実施例１１４ （３８，４５）−３−ヒドロキシ−４−アミノ−５−シクロへキシル−１−ペン テン ジオキサン（１８０ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）における実施例１１３の得ら れた５Ｓ−ジアステレオマ（２，０８ｇ、　９．ｌ１ｉ４ミリモル）に水酸化バ リウム八水塩（６，２４ｓ−、１９，８ミリモル）を添加した。この混合物を１ ８時間にわたり還流させ、冷却し、濾過し、濃縮し、水中に溶解させ、次いで酢 酸エチルで抽出し、これをＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で脱水し、さらに蒸発させて１ ．［ｉ４ｇ　（９１％）の所望の生成物（ＩＩｉｐ、　５９−８１　’Ｃ）を得 た。
分析Ｃ１□Ｈ２，ＮＯの 計算値：　Ｃ，７２，０８、Ｈ，１１，５５、Ｎ、　７．６４゜実測値：　Ｃ， ７１，６７、Ｈ，１１，６８、Ｎ、　７．３Ｂ。
実施例１１５ （３Ｓ、４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５ −シクロへキシル−１−ペンテン塩化メチレン（２０ｍｌ）における実施例＋１ ４の得られた化合物（１，８２ｇ、　８．８４ミリモル）に、ジー【−ブチルジ カーボネート（１，９３ｇ、　８．８４ミリモル）を添加した。この混合物を１ ４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、順次に０　、５　ＭのＨ３ＰＯ４と飽和Ｎ 　ａ　ＨＣＯａ溶液とブラインとで洗浄し、次いでＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で脱水 し、さらに蒸発させて２．５１ｇ　（１００％）の所望の化合物を得た。
実施例＋１６ （ＢＳ、４Ｓ）−３−メトキシエトキシメトキシ−４−ｔ−ブチルオキシカルボ ニルアミノ−５−シクロへキシル−１−ペンテン 塩化メチレン（２０ｍｌ）における実施例＋１５から得られた化合物（２，５１ ｔｒ　、　１１．８４ミリモル）に、ジイソプロピルエチルアミン（４，６０ｍ １．２６．４ミリモル）およびメトキシエトキシクロルメタン（３，００ｍ１． ２６．３　ミリモル）を添加した。室温にて２４時間撹拌した後、混合物を濃縮 し、酢酸エチルで希釈し、０．５ＭのＨ３ＰＯ４と飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ溶液と 、次いでブラインとで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで蒸発させた。酢酸 エチル／ヘキサンの混液を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィ（２ＲＳ、 ３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシエトキシメトキシ−４−１−ブチルオキシカルボニ ルアミノ−５−シクロへキシル−１，２−オキソペンタン 塩化メチレン（５０ｍｌ）における実施例１１６から得られた化合物（５，４１ ｇ、　１４．５６　ミリモル）に、３−クロル過安息香酸（０，２８ｇ）を添加 した。室温にて００時間撹拌した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、低 温の１＝１の１５％Ｎａ　　Ｓｏ　　水溶液／飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３溶液（２Ｘ 　２００ｍ１）と飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ溶液（３ｘ　１００ｍ１）とブライン（ Ｉ　Ｘ　　１００ｍ１）とで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで蒸発させて ４．５７ｇ（８１％）の生成物を油状物として得た。ＥＩ−ＭＳ：Ｍ”−３８７ ゜ ジェトキシメトキシ−２’　−１−ブチルオキシカルボニルアミノ−３′−シク ロへキシルプロピル）−オキサゾリジン−２−オン インプロパツール（５ｍｌ）における実施例１１７から得られた化合物（３１０ ｍｇ、　０．８０ミリモル）にエチルアミン（２００１ｍｇ、　４ミリモル）を 添加した。この混合物を７０℃にて４８時間加熱し、蒸発させかつ塩化メチレン （５ｍｌ　）に溶解させた。この溶液にトリエチルアミン（ＯＪ４ｍｌ、　　２ ．４ミリモル）とトルエン中のホスゲン（１，０Ｊ１１１．　１．２ミリモル、 　１２．５％溶液）とを添加した。２時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、０ ．５ＭのＨ３ＰＯ４と飽和ＮａＨＣＯ溶液とブラインとで順次に洗浄し、Ｎａ２ ＳＯ４で脱水し、次いで蒸発させた。シリカゲル上での１：１の酢酸エチル／ヘ キサンを用いる残留物のクロマトグラフィーにより１４．３ｍｇ　（４％）の５ Ｒ異性体を得、次いでＢＳ、Ｏｍｇ　（１７％）の所望の５８異性体（両者とも 油状物として）を得た。
５Ｓ−異性体：　　ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｌ　３．ＴＭＳ）６４．８３（ｄ、ＬＨ ）、　４．８９（ｄ、１）ｌ）、　４．５８（ｍ、ＬＨ）、　３．４９（ｓ、３ Ｈ）、　１．４３（ｓ、９Ｈ）。
１．１５（ｔ、３）１）。
５Ｒ異性体：ＭＳ　（Ｍ十Ｈ）　　−４５９゜キシエトキシメトキシ−２′−ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノ−３′−シクロへキシルプロピル）−オキサゾ リジン−２−オン 実施例１１ｇの手順を用いると共にエチルアミンの代りに等量部のメトキシアミ ン塩酸塩と重炭酸ナトリウムとを用いて、実施例１１７の得られた化合物から製 造した。
実施例１１８の手順を用いると共にエチルアミンの代りに１当量の１−メチル− １−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジンを用いて、実施例１１７の得られた 化合物から製造した。
実施例１２１ （２Ｒ５，３Ｒ，４Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−３−メトキシ０℃のテトラヒ ドロフラン（２０ｍｌ）における実施例１１Ｂがら得られた化合物（１，００ｇ 、　２．０９ミリモル）に、四塩化オスミウム（ｔ−ｊ９／−ル中の２．５％溶 液０．７５ｍ１）とＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（３４７ｍｇ、　２． ９５ミリモル）とを添加した。
この混合物を室温にて１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏ ３溶液と飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液とブラインとで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４ により脱水し、次いで蒸発させた。メタノール／塩化メチレン混液を用いるシリ カゲル上での残留物のクロマトグラフィーによりｌ１１８７ｍｇ　（８１Ｓ’ｃ ｉ）の所望の生成物を得た。
分析Ｃ２ｏＨ３９ＮＯ７・０．３Ｈ２０の計慕値：　Ｃ，５８，４６、Ｈ，９， ７１、Ｎ、　３．４１゜実測値：　Ｃ，５８，６９、Ｈ，９，５３；　Ｎ、　３ ．４１゜実施例１２２ （２Ｒ５，３Ｒ，４Ｓ）’−１−ベンジルオキシカルボニルエチルアミノ−２− ジヒドロキシ−３−メトキシエトキシメトキシ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニ ルアミノ−５−シクロへキシルペンタン 実施例１１７から得られた化合物を用いて実施例１１８の手順によりホスゲンの 代りにクロル蟻酸ベンジルを用いて、２Ｓ異性体に続き所望の２Ｒ異性体を得た 。
２Ｒ−異性体：　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＲＴＭＳ）δ７，３４３　゛ （ｍ、５Ｈ）、　５．１３（ｓ、２Ｈ）、　４．９５（ｄ、ＩＨ）、　４．７９ （ｍ、２Ｈ）、　３．３７（ｓ、３Ｈ）。
１．４３（ｓ、９Ｈ）、　Ｌ、１４（ａ＋、３Ｈ）。
２Ｓ−異性体：　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＲＴＭＳ）６７．３５３＋ （Ｉｌｌ、５１１）、　５．１４（ｄ、０１）、　５．１２（ｄ、ＩＨ）、　４ ．９３（ｄ、ＩＨ）、　４．８０（ｒｒｌ、２Ｈ）。
３．３８（Ｓ、３Ｈ）、　　１．４３（Ｓ、９Ｈ）、　　１．１３（１，３）１ ）。
実施例１２３ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−１−ベンジルオキシカルボニルエチルアミノ−２−ア ジド−３−メトキシエトキシメトキシ−４−ｔ−プチルオキシカルボニルアミノ −５−シクロへキシルペンタ乞 一７８℃のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、　　０．６ｍ１）におけるトリフェニ ルホスフィン（１００，０ｍｇ、　　０Ｊ８１ミリモル）に、ＴＨＦ（１ｍｌ） におけるアゾジカルボン酸ジエチル（Ｂｏｍｌ、　０．３８ミリモル）を添加し た。この混合物に、ベンゼン（１ｍｌ）におけるヒドラゾン酸（０，４８ミリモ ル）の溶液を添加し、次いでＴＨＦ（１，４ｍ１）における実施例１２２から得 られた化合物（１８（１，（ｌｆｆ１ｇ。
０．３１８ミリモル）を添加した。１時間の後、混合物を室温まで加温し、１６ 時間撹拌し、蒸発させ、次いでヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いるシリカゲ ル上でのクロマトグラフにかけて１０３．５＋ａｇ　（５５％）の所望の生成物 を油状物として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ１３．　ＴＭＳ）δ７．３５　（ａ、５Ｂ）、　５．１５ （ｍ、２Ｈ）、　３．３８（ｓ、３Ｈ）、　１．４５（ｓ、９Ｈ）、　１．１５ （ｍ、３Ｈ）。
メタノール（２ｍｌ）における実施例１２３がら得られた化合物（９９，０＋ａ ｇ、　　０．１ロアミリモル）に、トリエチルアミン（７５ｍｌ。
０．５４ミリモル）とプロパン−１，３−ジチオール（Ｃ１，Ｉ）５ｍｌ、　０ ．５０ミリモル）とを添加した。７２時間後、混合物を濾過し、がっ蒸発させ、 次いで粗製アミノ化合物をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、７２時間にわたり加熱 還流させた。蒸発および酢酸エチル／ヘキサン混液を用いるシリカゲル上でのク ロマトグラフィーは所望の生成物を油状物として与えた。
メタノール（９ｍｌ　）における実施例１１７がら得られた化合物（６２７，０ ｍｇ、　１．６２ミリモル）に、水（３ｍｌ　）におけるシアン化カリウム（３ ２０ａ＋ｇ、　４．９１ミリモル）を添加した。この混合物を３２時間撹拌し、 濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインとで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４に より脱水し、さらに蒸発させた。
２：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーは ２０９ａ＋ｇ　（３１％）の所望の３８−異性体を固体として与え、次いで１５ ０ｒＡｇ　（２２９６）の３Ｒ−異性体を与えた。
３Ｓ−異性体：分析Ｃ２、Ｈ３８Ｎ２０６の計算値：　Ｃ，８０，８５、Ｈ，９ ，２４，Ｎ、　８．７Ｂ。
実測値：　Ｃ，［ｉｏ、７Ｂ　　、　Ｈ，９，２２，Ｎ、　８．７２゜３Ｒ−異 性体：　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣΩａ、ＴＮＩＳ）δ４．９２（ｄ、ＩＩＩ）、　 ４．７５（ｄ、１１１）、　４．６９（ｄ、ＩＩＩ）、　３．４０（ｓ、３１１ ）、　２．８０（ｄ、２１１）。
１．４５（Ｓ、９Ｈ）。
実測１２６ （３Ｓ、４Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メ５：１のメタノー ル／アンモニアにおける実施例１２５から得られた化合物をラネーニッケルで処 理し、４気圧の水素の下で１８時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、酢酸エチ ルに溶解し、濾過し、さらに蒸発させて所望の生成物を油状物として得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！３．　ＴＭＳ）δ４．９７（ｄ、１８）、　４．８０（ ｄ。
ＩＨ）、　４．７６（ｄ、ＩＨ）、　４．０３（ｍ、ｌＨ）、　３．９０（ｓ、 ３Ｈ）、　１．４３（ｓ、９Ｈ）。
（１′−メトキシエトキシメトキシ−２′−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ −３′−シクロへキシルプロピル）テトラヒドロビラン ０℃の塩化メチレン（２ｍｌ）における実施例１２Ｇから得られた化合物（５９ ，０ｍｇ、　　０．１４．１ミリモル）をトリエチルアミン（１００ｍｌ、　ｏ 、ｙｔミリモル）で処理し、次いでトルエン中のホスゲン（１８０ｍｌ、　０． ２２　ミリモル）で処理した。この混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで室温 にて３時間撹拌し、酢酸エチル中に注ぎ込み、０，５ＭのＨＰＯと飽和Ｎ　ａ　 ＨＣＯａ溶液とブラインとで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４により脱水し、さらに 蒸発させて５３．６ｍｇ　（８６％）の所望の生成物を油状物として得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＲＴＭＳ）６５．０９（ｍ、ＩＨ）、　４．９０（ｄ。
３　。
ＩＨ）、　４．８５（ｓ、２Ｈ）、　４．３５（＋ｗ、１８）、　３．４０（ｓ 、３）１）、　１．４７（ｓ、９Ｈ）。
実施例１２８ （２’　　Ｓ、１’　Ｒ，４Ｓ）−２−オキソ−４−（１’　　−メトキシエト キシメトキシ−２′−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３′−シクロへキシ ルプロピル）−ジオキソラン実施例１２１の得られた化合物を実施例１２７の手 順により処理して所望の生成物を油状物として得た。
実施例１２９ （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）　−１−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メトキシエトキシ メトキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−シクロへキシルヘキサ ン 実施例１２５から得られた３Ｒ−異性体を実施例１２Ｂの手順により処理して所 望の生成物を得た。
実施例１３０ （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ −４−メトキシエトキシメトキシ−５−ｔ＝ニブチルオキシカルボニルアミノ６ −シクロへキシルヘキサン実施例１２９から得られた化合物を実施例１２７の手 順により処理したが、ただしトルエン中のホスゲンの代りにクロル蟻酸ベンジル を用いて所望の生成物を得た。
実施例＋３１ （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ＝３−アジド−４ −メトキシエトキシメトキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−シ クロへキシルヘキサン実施例１３０から得られた化合物を実施例１２３の手順に より処理して所望の生成物を得た。
実施例１３２ 士り一上コしユニ辷ニュ≦ひ辷エニ」ニニムＵ之エトキシメトキシ−２′−ｔ− ブチルオキシカルボニルアミノ二と二上久−ゾユ互工１」ムニ立ソ乏ヱニ辷ゴ２ 実施例１３１から得られた化合物を実施例１２４の手順により処理して所望の生 成物を得た。
実施例１３３ ±お弦ニジ」ひ上二上二化ジヱ凹Ｑ政ヱ土も巳す至ム」げＡ／７Ｅ、び］二旦り 菰ヱニｌコ世ｌヱＬビシ１旦恒にＡ二しゴ４Ａヱ卦グユヱ丑ジ５ヱニΣヨぜユヘ キシルペンタン 実施例１１８の手順を用いたが、ただしエチルアミンの代り１；１当量の１−メ チル−２−ペンジルオキシ力ルポニルヒドラジンを用い、さらにホスゲン過程を 省略して、実施例１１７の得られた化合物から製造した。シリカゲル上でのクロ マトグラフィーにより所望の生成物を単離した。
実施例１３３から得られた化合物と等重量のメタノール中の炭素上１０％パラジ ウムとを水素雰囲気下で６時間撹拌した。この混合物を濾過し、さらに蒸発させ て所望の生成物を得た。
実施例１３４から得られた化合物を実施例１１Ｂの手順により処理して所望の生 成物を得た。
０℃の塩化メチレン（１００ｍｌ）におけるエタノールアミン（９，０ｍｌ、　 １４９　ミリモル）にクロル蟻酸ベンジル（１０，０ｍｌ　、　７０ミリモル） を添加した。この混合物を０℃にて３０分間、次いで室温にて１時間撹拌し、酢 酸エチル中に注ぎ込み、２ＭＨＣΩと飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液とブラインとで 洗浄し、次いでＮ　ａ　Ｓ　Ｏ４で脱水し、さらに蒸発させて１２．９１　ｇ　 （９４％）の所望の化合物を白色固体として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｔＪｌ　３．　”１ｉｓ）δ７．４７（ｍ、５１１）、　５． １１（ｓ。
２Ｈ）、　３．７３（Ｉ！、２Ｈ）、　３．３１ｉ（Ｉｌｌ、２Ｈ）。
塩化メチレン（１００ｍｌ）における実施例１３６から得られた化合物（１２， ９１ｇ、　６６．１ミリモル）にジイソプロピルエチルアミン（２４，０ｍｌ、 　１３８　ミリモル）とクロルメチルメチルエーテル（１０，０ｍｌ、　１８２ 　ミリモル）とを添加した。４時間後、混合物を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し 、０．５ＭのＨ３ＰＯ４と飽和ＮａＨＣＯ溶液とブラインとで洗浄し、次いでＮ ａ２ＳＯ４で脱水し、さらに蒸発させて１５．２７　ｇ　（９７％）の所望の生 成物を油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣΩ３．ＴＭＳ）６７．４７（ｍ、５Ｈ）、　５．１２（ｓ。
２Ｈ）、　４．６２（ｓ、２Ｈ）、　３．６２（ｍ、２Ｈ）、　３．４２（ｍ、 ２Ｈ）、　３．３５（ｓ、３Ｈ）。
メタノール（６０ｍｌ）における実施例１３７から得られた化合物（７，８０ｇ 、　３１．２ミリモル）および炭素上１０％パラジウム（３ｇ）を水素雰囲気下 で２４時間撹拌した。この混合物を濾過し、蒸発させ、次いで蒸留して２．０２ ｇ　（８０％）の所望の生成物を油状物として得た。
ｂｐ、　６０−７０℃、　４５ｍｎ；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４）　３．　ＴＭＳ ）δ４．６５（ｓ、２Ｈ）、　３．５［ｉ（ｔ、３）１）、　３．３７（ｓ、３ Ｈ）、　２．８８（ｔ、３Ｈ）。
実施例１３９ （２’　　Ｓ、１’　　Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシメトキシエエチ）−５ ’　　−（１’−メトキシエトキシメトキシ−２’−ｔ−実施例１１７から得ら れた化合物を実施例１１８の手順にしたがって処理し、ただしエチルアミンの代 りに実施例１３８からの３当量の得られた化合物を用いて、所望の生成物を油状 物として得た。
無水トルエン（２５０ｍｌ）におけるＢｏｃ−シクロへキシルアラニンメチルエ ステル（４０ｇ、　１４０ミリモル）の撹拌された一７８℃の溶液に、水素化ジ イソブチルアルミニウム（１３０Ｍ％、トルエン９１．５Ｍ溶液、　１２１．４ 　ｍｌ）を−６０℃以下の内部温度を維持するような速度で添加した。−７８℃ にてさらに２０分間撹拌した後、アルデヒド溶液を直ちに下記するように使用し た。
無水Ｔ　ＨＦ　／　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ（１０００ｍｌ／　２００　ｍｌ）の０℃の 混液における水素化カリウム（油中３５％分散物、　３２．０９　ｇ）の懸濁物 に、ＬＬ、Ｌ、３．３．３−へキサメチル−ジシラザン（２０９Ｍ％、　４９． ０７　ｇ）を乾燥Ｎ２下で滴下した。０℃にて１時間撹拌した後、得られた溶液 をカニユーレを介し、臭化イソペンチルトリフェニルホスホニ’７　ム（２０９ Ｍ％、　１２５．６８ｇ　）を含有する０℃のフラスコに添加した。この混合物 を激しく１時間撹拌し、この時点で一７８℃まで冷却した。上記で作成した一７ ８℃のアルデヒド溶液を次いでカニユーレを介して添加した。−７８℃にて１５ 分間撹拌した後、混合物を徐々に室温まで加温し、次いで４０℃まで１２時間加 熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、メタノール（７，６５ｍ１）、次いで ロッシェル塩水溶液（１００ｍｌの飽和溶液および５００ｍ１のＨ２Ｏ）で反応 停止させた。次いでこの混合物を酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。抽出物を合し て水およびブラインで洗浄した。脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）および蒸発は粗製ア ルケンを与え、これをシリカゲル上でクロマトグラフにかけ（エーテル／ヘキサ ン）　、ｌ［ｉ、５ｇ　（３８％）の所望の化合物をｃｔｓ　：　ｔｒａｎｓ異 性体の８５：１５混合物として得た。
Ｍｐ−５３−５５℃。
質量スペクトル：Ｍ　　−３０９゜ 分析Ｃ１９Ｈ３５Ｎ　Ｏ２（’） 計算値：　Ｃ，７３，７，Ｈ，１１，４，Ｎ、　４．５゜実測値：　Ｃ，７３， ８，Ｈ，１１，４，Ｎ、　４．５゜実施例１４１ ２　（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−シクロへキシル−３，４ −ジヒドロキシ−６−メチルへブタン：　３　（Ｒ）４　（Ｓ）、　３　（Ｓ） 　４　（Ｓ）、　３　（Ｒ）　４　（Ｒ）および３（Ｓ）４（Ｒ）ジアステレオ マ 乾燥Ｔ　ＨＦ　（１５０ｍｌ）における実施例１４０の得られた化合物（８，５ ０ｇ、　２７．５ミ！Ｊモル）の溶液に、Ｏｓ　Ｏ４（ｔ−ブタノール中の２． ５％溶液２．８ｍ１）とＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（９，２８ｇ、　 ６８．７ミリモル）とを添加した。４時間後、混合物をエーテル（２００ｍｌ） とブライン（１００ｍｌ）との間に分配させた。
水層をエーテル（２Ｘ　１００　ｍｌ）で逆抽出し、有機層を合して１０２６Ｎ ａ　　ＳＯ溶液と０．１ＭのＨＰＯとブラインとで洗浄した。脱水（ＭｇＳ０４ ）および蒸発は残留物（１０，８１ｇ）を与え、これをシリカゲル上でクロマト グラフにかけて６０％収率の４種のジオールを次の順序で溶出させた。
３　（Ｒ）　、　　４　（Ｓ）　　質量スペクトル：　　（Ｍ十Ｈ）”−３４４ ゜分析Ｃ１９Ｈ８７ＮＯ４の 計算値：　Ｃ，６Ｂ、４　；　Ｈ，１０，９；　Ｎ、　４．１　。
実測値：　Ｃ，８Ｂ、４．　Ｈ，＋０．８．　Ｎ、　３．９゜３　（Ｓ）　、　 ４　（Ｓ）　　質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−３４４゜分析Ｃ１９Ｈ３７ ＮＯ４の 計算値：　Ｃ，６６，４，Ｈ，１０，９，Ｎ、　５．１゜実測値：　Ｃ，６６， ４；　Ｈ，１１，１；　Ｎ、　４．０゜３　（Ｒ）　、　　４　（Ｒ）　　質量 スペクトル：　　（Ｍ十Ｈ）”−３４４゜３　（Ｓ）　、　４　（Ｒ）　　質量 スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−３４４゜分析０１９Ｈ３７Ｎ０４の 計算値：　Ｃ，８Ｂ、４．　Ｈ，１０，９，Ｎ、　４．１゜実測値：　Ｃ，８Ｂ 、０　、　Ｈ，１０，７、Ｎ、　４．０　。
実施例１４２ 工づニヱシ堕土Ｚ幻げ三工ぢに１ジ竺三Σし上ブドー３−エン 無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）における臭化メチルトリフェニルホスホ ニウム（１０，９７ｇ、　３０．７０　ミリモル）の撹拌懸濁物に、−７８℃（ ドライアイス／アセトン浴）にてアルゴン雰囲気下にｎ−ブチルリチウム（１９ ，８ｍｌの１　、５５　Ｍヘキサン溶液）を５分間かけて滴下した。１０分間後 、−７８℃の浴を０℃の浴１：：０．５時間にわたり交換し、この時点で得られ た橙色溶液を再び一７８℃まで冷却した。次いで、この溶液をカニユーレにより 無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）におけるＢｏＣ−シクロヘキシルアラニナ ール（２７，９１ミリモル）の撹拌−７８℃溶液に０．５時間力）番すて滴下し た。次いで、この混合物を室温まで３時間かけて加温し、その後に水（１５０ｍ ｌ）を添加した。ヘキサン（４Ｘ　１００　ｍｌ）で抽出して有機層を得、これ らを合してブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水しくＮａ２Ｓ０４）、次いで 濃縮した。エーテル／ヘキサン（１／９）でのクロマトグラフィーは所望の化合 物を与えた。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）　　−２５４゜ジクロルメタン（２０ｍｌ）に おける実施例１４２の得られた化合物（２，０ミリモル）の撹拌溶液にｍ−クロ ル過安息香酸（ＭＣＰＢＡ、８０％ＭＣＰＢＡの１．５１ｇ、　７．０　ミリモ ル）を添加した。６８時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、ざらに０℃の１０ ％Ｎａ２ＳＯ３溶液（５ｍｌ）を撹拌しながら添加した。１５分間後、固体を濾 別し、ジクロルメタンで抽出した。有機層を合して順次に０℃の１０％Ｎａ２５ ｏ３溶液（６ｍｌ　）と飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ溶液（２Ｘ６ｍｌ）と水（５ｍｌ ）とで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ）、濾過、濃縮および５０ｇのＳ　Ｉ　Ｏ２に おけるクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル、３／１）は所望の化合物を与 えた。質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−２７０゜３−ｔ−ブチルオキシカル ボニルアミノ−４−シクロヘキシルメタノール（８，７ｍ１）における実施例１ ４３の得られた化合物（０，８７ミリモル）の撹拌溶液にイソプロピルメルカプ タン（０，８７ミリモル）とトリエチルアミン（０，８７ミリモル）とを添加し た。得られた溶液を２時間還流させ、次いで蒸発させて残留物を得、これを１５ ｇのＳ　Ｉ　Ｏ２（７／　３のへ牛サン／エーテル）でクロマトグラフにかけて 所望の化合物を得た。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−３４６゜ジクロルメタン中にて実施例１４ ４からの得られた化合物を２．５当量の３−クロル過安息香酸で処理して、実施 例＋４１に記載したような後処理の後に所望の化合物を得た。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）＋〜３４６゜分析Ｃ２、Ｈ３３ＮＯ５Ｓ・　０ ．５Ｈ２０の計算値：　Ｃ，５９，１０、Ｈ，９，４５，Ｎ、　３．２ｇ。
分析値：　Ｃ，５１１，９０，Ｈ，９，４８，Ｎ、　３．０３゜実施例１４６ （ＢＳ、４Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ−５−シクロへキシル−１−ペンテン Ｄ　Ｍ　Ｆ　（４ｍｌ　）における実施例１１５から得られた化合物（０，２６ ４ｇ　、　　０．９３２ミリモル）に、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（ＯＪＯ Ｏｇ、１．９９ミリモル）およびイミダゾール（０，２８９ｇ。
３．９５　ミリモル）を添加した。この混合物を室温にて１２時間撹拌し、酢酸 エチル中に注ぎ込み、順次に０．５ＭのＨ３ＰＯ４と飽・　和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ 溶液とブラインとで洗浄し、次いでＮ　ａ　２　Ｓ　０４で脱水し、さらに蒸発 させて０．３５５ｇ　（９６％）の所望の化合物を得た。
質量スペクトル＝　　（Ｍ十Ｈ）　　−３９８゜実施例１４７ （２Ｒ８，３Ｒ，４Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ｔ−ブト キシカルボニルアミノ−５−シクロへキシル−■、２−オキソペンタン 塩化メチレン（８ｍｌ）における実施例１４Ｂから得られた化合物（０，３５５ ｇ、　　（Ｊ、８９３ミリモル）をｍ−クロル過安息香酸（０，７５８ｇ、　３ ．ｓｔミリモル）で処理し、室温にて１４時間撹拌した。この混合物を濃縮し、 酢酸エチル中に溶解させ、順次に冷１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液と飽和Ｎ　ａ　Ｈ Ｃ０３溶液とブラインとで洗浄し、次いでＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で脱水し、さら に蒸発させて０．３７４ｇ　（１００％）の所望の化合物を得た。
賀意スペクトル、（Ｍ＋Ｈ）　　−４０４゜実施例１４ｇ （２Ｒ５，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ −５−シクロへキシル−１，２−オキソペンタヱ 実施例１４７から得られた化合物（２，１Ｏｇ、　５．０７ミリモル）を、テト ラヒドロフラン（ｌｏｍｌ）中にてＩＭの弗化テトラブチルアンモニウムで処理 した。この混合物を０℃にて１時間撹拌し、酢酸エチル中に注ぎ込み、水とブラ インとで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、さらに蒸発させた。シリカゲル 上でのクロマトグラフィー（クロロホルム中の０．５％メタノール）により　１ ．３ｇ　（７４９６）の所望の化合物を得た。
質量スペクトル：　　（Ｍ十Ｈ）”−３００゜（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−１−アジ ド−２，３−ジヒドロキシ−４実施例１４ｇから得られた化合物（１，１２ｇ、 　３．７４ミリモル）と塩化アンモニウム（０，３７４ｇ、　６．９８ミリモル ）とナトリウムアジド（０，５８０ｇ、　８．９２ミリモル）とをメタノール（ ２５ｍｒ）中で１２時間還流させた。この混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルに 溶解させ、水とブラインとで洗浄し、次いでＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で脱水し、さ らに蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％エー テル）により０．４８ｂｒ　（３６％）の所望の化合物を得、次いで０．３２３ ｇ　（２５％）の４Ｒ−異性体を得た。
４Ｓ−ジアステレオマ：ａ＋ｐ、９３〜９４℃４Ｒ−ジアステレオマ：質量スペ クトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−３４３゜実施例１５０ １−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（２−Ｄ−ブチ１−Ｂｏｃ−２−リ チオビロール（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅａ、１９８１．４６゜１５７）の溶液を 一７８℃まで冷却し、さらにＢｏｃ−フェニルアラニナール（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈ ａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　１９ｇ２，３０．１９２１）で処理した。
０．５時間後、この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｆ！で処理し、エーテル抽出し、ＭｇＳ Ｏ４で脱水し、さらに粗生成物まで濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィ ーにより精製して所望の化合物５−（２−Ｃｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−メチルピラゾール実施例＋ ５０の手順を用い、５−リチオ−１−メチルピラゾール（Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅ ｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、１９５９　、８２５．５５）をＢｏｃ−フェニ ルアラニナールを縮合させて所望の化合物を得た。
実施例１５２ ２−（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシ−３−フェ ニルプロピル）−１−メチルイミダゾール実施例１５０の手順を用い、２−リチ オ−１−メチルイミダゾール（Ｊ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅｒＡ、　１９７３．３８ ．３７６２）をＢＯＣ−フェニルアラニナールと縮合させて所望の化合物を得た 。
実施例１５３ ５−　（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシ−３−フ ェニルプロピル）−１−メチルテトラゾール実施例１５０の手順を用い、５−リ チオ−１−メチルテトラゾール（Ｃａｎ、　Ｊ、　ＣｈｅｒＡ、　１９７１．４ ９．２１３９）をＢｏｃ−フェニルアラニナールと縮合させて所望の化合物を得 た。
実施例１５４ ２−　（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシ−３−フ ェニルプロピル）−４，５−ジヒドロフラン実施例１５０の手順を用い、２−リ チオ−４，５−ジヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　１９７ ７、４１ｆｔ７）をＢｏｃ−フェニルアラニナールと縮合させて所望の化合物を 得た。
実施例１５５ ６−　（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシ−３−フ ェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）ビラン 実施例１５０の手順を用い、６−リチオ−３，４〜ジヒドロ（２Ｈ）ビラン（Ａ ｃａｄ、　Ｓｃ１．、　Ｐａｒｉｓ、　Ｓｅｒ、　Ｃ，Ｌ９７７、２８４゜２８ １）をＢｏａ−フェニルアラニナールと縮合させて所望の化合物２−　（２−（ ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル ）−４，４−ジメチルオキサゾリジン 実施例１５０の手順を用い、２−リチオ−４，４−ジメチルオキサプリン（Ｊ、 　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９７０．９２．８［１７Ｂ）をＢｏｃ −フェニルアラニナールと縮合させて所望の化合物を得た。
ワキシー３−フェニルプロピル）イソチアゾール−４−カルボン酸 実施例１５０の手順を用い、５−リチオイソチアゾール−４−カルボン酸リチウ ム（Ｊ、　Ｃｈｅｉ、　Ｓｏｃ、　１９６４．４４６）をＢｏｃ−フェニルアラ ニナールと縮合させて所望の化合物を得た。
実施例１５８ ０キシ−３−フェニルプロピル）チアゾール実施例１５０の手順を用い、２−リ チオチアゾール（Ｂｕｌｌ。
Ｓｏｃ、　Ｃｈｌａ＋、　Ｆｒ、　１９６２．２０７２）をＢｏｃ　−７Ｑ二７ レアラニナールと縮合させて所望の化合物を得た。
実施例１５９ ２−（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシ−３−フェ ニルプロピル）テトラヒドロフラン実施例１０６の手順を用い、実施例１５４の 得られた化合物を水素化して所望の化合物を得た。
実施例１６０ ２−　（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシ−３−フ ェニルプロピル）テトラヒドロ（２Ｈ）ビラン実施例１０Ｂの手順を用い、実施 例１５５の得られた化合物を水素化して所望の化合物を得た。
実施例１６１ ２−　（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシ−４−メ チルペンチル）ベンゾチアゾール実施例１５０の手順を用い、２−リチオベンゾ チアゾール（Ｊ。
Ｏｒｇａｎｏｉｅｔ、　Ｃｈｅｌｌ、　１９７４．８２．２０９）をＢｏａ−ロ イシナールと縮合させて所望の化合物を得た。
実施例１Ｂ２ （３Ｓ、４Ｓ）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−６ −メチル−１−ヘプテン無水テトラヒドロフラン（Ｔ　ＨＦ　）　　（ｌｏｍｌ ）におけるＢｏｃ　−ロイシナール（１，５ｇ、　８．９７ミリモル）の急速撹 拌されている一７８℃の溶液に、無水Ｔ　ＨＦ　（４０ｍｌ）における臭化ビニ ルマグネシウム（７ミリモル）の−７８℃溶液を１５分間かけて滴下した。
２時間後、混合物をｐＨ７まで酸性化させた。有機相を分離し、ブライン（２Ｘ ＩＱｍｌ）で洗浄し、さらに脱水させた（Ｎａ２Ｓ０４）。濾過および蒸発によ り油状物を得、これをシリカゲル上での７７３ヘキサン−エーテルを用いるフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製した。５３％収率の生成物（ｍｐ。
５７−５９℃）が得られた。
分析Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ３の 計算値：　Ｃ，８４，１７、Ｈ，１ＯＪＢ　　、　Ｎ、　５．７Ｂ。
実測値：　Ｃ，６４，１９；　Ｈ，＋０．１３　　、　Ｎ、　５．６Ｂ。
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　（１００ｍｌ）における（３８゜４Ｓ）−４ −ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−６−メチル−１−へブ タン（Ｉｏ、５ｇ、　　０．０４３モル）の溶液に、水素化ナトリウム（５０％ 分散物２．４ｇ）を０〜５℃にて少しづつ添加した。室温にて２０時間撹拌した 後、反応混合物を冷ＮａＣ４）水溶液に注ぎ込んだ。得られた混合物を塩化メチ レンで抽出し、有機相をブライン溶液で数回洗浄した。
ＭｇＳＯ４での脱水および蒸発は残留物を与え、これをヘキサン／酢酸エチル混 液で溶出させるシリカゲル上での一クロマトグラフにかけた。５．７ｇ　（７８ ％）の所望の化合物が油状物として得られた。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＮ　３．　ｐｐｍ）　：　０．９（２ｄ、６Ｈ ）、　１．３５−１．７５（ｒＡ、３Ｈ）、　３．６（ｍ、ｌＨ）、　４．５５ （ｔ、ＬＨ）、　５．４（ｍ、２Ｈ）、　５．９（ｍ、ｌＨ）。
ＴＨＦ　（２０ｍｌ）における４（Ｓ）−イソブチル−５（Ｓ）　−ビニル−２ −オキサゾリジノン（４，７ｇ、　　０．０２８モル）の０℃溶液に９−ＢＢＮ 　（９−ボラビシクＯ（３，３，１）ノナン、　７５ｍ１゜ＴＨＦ中０．０３７ ５モル）を滴下した。室温にて５時間撹拌した後、反応を水（１ｍｌ）の添加に より停止させた。水（２１ｍｌ）におけるＮａ０Ｈ（６，７ｇ）の溶液を次いで 添加し、さらにＨ２Ｏ２（１８ｍｌの３０％溶液）を慎重に添加した。得られた 混合物を６５℃にて１時間加熱し、ＴＨＦを部分蒸発させ、残留物を酢酸チルと ブライン溶液との間に分配させた。有機相をブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４ で脱水した。溶剤の蒸発により残留油を得、これを塩化メチレン中の５９６Ｍ　 ｅ　ＯＨで溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけた。純粋フラクシ ョンを合し、さらに蒸発させて４．６２ｇの４（Ｓ）−イソブチル−５Ｃ５）　 　−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキサゾリジノンを得た。この物質（３， ９！Ｈ，０，０２１モル）とトリエチルアミン（３，２ｇ。
０．０３２モル）との塩化メチレン（４０ｍｌ）における溶液を０℃まで冷却し 、塩化メタンスルホニル（２，８９ｇ、　　０．０２５モル）で滴下処理した。
０〜５℃にて１時間撹拌した後、塩化メチレンを順次に０．５ＮのＨＣΩとＮ　 ａ　ＨＣＯｓ水溶液とブライン溶液とで洗浄した。有機溶液を脱水し、蒸発させ て固体生成物を得た。
ヘキサン／塩化メチレンからの再結晶化により３．９ｇ　（７０％）の生成物（ ｍｐ、　９９〜１００℃）を得た。
分析Ｃ１ｏＨ１９ＮＯ５Ｓの 計算値：　Ｃ，４５，２７、Ｈ，７，２２，Ｎ、　５．２８゜実測値：　Ｃ，４ ５，３ｇ　；　Ｈ，７，１ｇ　、　Ｎ、　５．２３゜実施例１６５ ４（Ｓ）−イソブチル−５（Ｓ）−（２−（フェネチルメルカプト）エチル）− ２−オキサゾリジノンＴＨＦ（６ｍｌ）における４（Ｓ）−イソブチル−５（Ｓ ）　−（２−メシルオキシ−エチル）−２−オキサゾリジノン（５００ｍｇ。
１．８８ミリモル）とフェネチルメルカプタン（２７３ｍｇ、−１，９８ミリモ ル）との０℃溶液にＮ　ａ　Ｈ（９５ｍｇ、　５０％分散物１．９８ミリモル） を１度に全部添加した。反応物を室温にて３時間撹拌し、次いで塩化メチレンと ブライン溶液との間に分配させた。有機層を残留物を［ｉ５／３５のヘキサン／ 酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフにかけて、５７０ａｇ　 （９８％）の所望の生成物を油状物として得た。
分析Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ２Ｓの 計算値：　Ｃ，６Ｇ、４１　　、　Ｈ，８，２０、Ｎ、　４．５Ｂ。
実測値：　Ｃ，８Ｂ、６０　、　Ｈ，８，３２，Ｎ、　４．５ｇ。
実施例１６６ ４（Ｓ）−イソブチル−５（Ｓ）−（２−（フエネチルスルホ塩化メチレン（６ ｍｌ　）における４（ｓ）−イソブチル−５（Ｓ）−（２−（フェネチル−メル カプト）エチル）−２−オキサゾリジノン（０，４９ｇ、　１．５９ミリモル） の溶液に０．７５６ｇ（３，５ミリモル）のｍ−クロル過安息香酸を添加した。
室温にて１時間撹拌した後、塩化メチレン溶液を順次にＮ　ａ　ｋｌ　Ｓ　Ｏｓ 水溶液とＮａＯＨ水溶液とで洗浄した。有機層を脱水しかつ蒸発させて固体生成 物を得た。ヘキサン／エーテル（５０／　５０）によるトリチル化は４５９ｍｇ 　（９２％）の生成物（１１１３，１００〜１０１℃）を与えた。
分析Ｃ１７Ｈ２５Ｎｏ４Ｓの 計算値：　Ｃ，８（１，１５、Ｈ，７，４２：　Ｎ、　４．１３゜実測値：　Ｃ ，８０，２７、Ｈ，７，４２，Ｎ、　４．０００実施例１８７ （３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチル−１−フェネチルメ ルカプトへブタン ジオキサン（ＢＯｍｌ）および水（４［１ｍ１）における４（ｓ）−イソブチル −５（Ｓ）−（２−（フェネチル−メルカプト）エチル）−２−オキサゾリジノ ン（０，５２ｇ、　１．６９ミリモル）と水酸化バリウム八水塩（１，０８ｇ、 　３．３８ミリモル）の溶液をＮ２下で２１時間にわたり加熱還流させた。固体 の炭酸バリウムを濾過し、濾液を部分蒸発させた。残留物を水で希釈し、得られ た溶液をエーテルで抽出した。有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４ で脱水し、さらに蒸発させて残留物を得た。冷へキサンでのトリチル化により３ ６５＋ａｇ　（７７９６）の生成物（＋ｌＩｐ、　９５〜９６℃）を得た。
分析Ｃ１６Ｈ２７ＮＯ８の 計算値：　Ｃ，６８，２ｇ　　、　Ｈ，９，６７；　Ｎ、　４．９ｇ。
実測値：　Ｃ，８７，９９、Ｈ，９，８Ｂ　、　Ｎ、　４．７５゜実施例１６８ （３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチル−１−フェネチルス ルホニルへブタン 実施例１６７の手順を実施例１６６の得られた化合物と共に用いて所望の化合物 （ｍｐ、１５３〜１５４℃）を得た。
分析Ｃ１６Ｈ２７ＮＯ３Ｓ−Ｎ２０の 計算値：　Ｃ，６１，３１、Ｈ，ｓ、ｅｇ；　Ｎ、　４．４７゜実測値：　Ｃ， ６０，６６、Ｈ，８，［ｉ３；　Ｎ、　４．１９゜実施例１６９ （５Ｓ、４’　　Ｓ、５’　Ｒ）−５−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル） −４−（シクロヘキシルメチル）　−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イ ル）−Ｌ３−ジメチルジヒドロフラン−２Ｃ３Ｈ）−オン 無水テトラヒドロフラン１５ｍ１における乾燥ジイソプロピルアミン０．２１ｍ １　（１，５ミリモル）の溶液をＮ２雰囲気下に一７８℃まで冷却し、０．５６ ｍ１　（１，４ミリモル）のｎ〜ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）で処理 した。この溶液を５分間加温し、−７８℃まで再冷却し、さらにテトラヒドロフ ラン５ｍｌにおける実施例１０Ｂの得られた化合物ａ、５ｏｇ　（１，３ミリモ ル）の溶液で処理した。
添加後、溶液を一７８℃にて１５分間撹拌し、０．０８ｍ１　（１，３ミリモル ）のイオ、トメタンで処理し、さらに室温まで１５分間加温した。この混合物を エーテルで希釈し、順次に１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液と飽和ブラインとで洗浄し 、ＭｇＳＯ４で脱水し、さらに減圧濃縮した。５．５：１のヘキサン／酢酸エチ ルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより０．４６ｇ　（８８％） の所望の化合物を得た。
’）ｌ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ３）δ　０．７−１．９（ｂｒエンベロブ）。
１．２８（ｓ、３Ｈ）、　１．３１（ｓ、３Ｈ）、　１．４９（ｓ、９Ｈ）、　 １．５４（ｓ、３Ｈ）、　１．５７（ｓ。
３Ｈ）、　　１．９７（ｄｄ、Ｊ−１３，１０）１ｚ、ＩＨ）、　　２．２２（ ａ、１８）、　　３．７３（Ｉｌ、ＩＨ）、　　４．０４（ａ＋、ＩＨ）、　　 ４．３８（ｂｒ　Ｑ、ＩＨ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ十Ｈ）”−４１０゜分析Ｃ２３Ｈａ　ｔａ　Ｎ　Ｏｓ 　′）計算値：　Ｃ，８７，４５、Ｎ、９．８１）　；　Ｎ、　３．４２゜実測 値：　Ｃ，８７，８９、Ｎ、　９．８４．　Ｎ、　３．４２゜実施例１７０ ３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−５−（ １，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾ リジン 実施例１０７の手順を用いたが、実施例１Ｏ６の得られた化合物の代りに実施例 １８９の得られた化合物を用いて、２：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリ カゲル上でのクロマトグラフィーの後に所望の化合物を７７％収率で得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ０．７−２（ｂｒ　エンベロブ）、　０．９４（ ｓ、８Ｈ）、　０．９７（ｓ、３Ｈ）、　１．４９（ｓ、９）１）、　１．５３ （ｓ、３Ｈ）、　１．５８（ｓ、３Ｈ）。
３．４２（ｄ、Ｊ”１ｌＨｚ、ＩＨ）、　３．４９（ｄ、Ｊ−ＬＬＨｚ、ＬＨ） 、　３．５８（ｍ、ＩＨ）、　Ｌ６ｇ（ｍ、ＬＨ）、　４．０９（ｂｒ　ｄ、Ｉ Ｈ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ十Ｈ）”−４１４゜分析Ｃ２３Ｈ４３ＮＯ５の 計算値：　Ｃ，６Ｂ、７９　、　Ｈ，１０，４ｇ　　、　Ｎ、　３．３９゜実測 値：　Ｃ，６Ｇ、０５　　、　Ｈ，１０，１Ｇ　　、　Ｎ、　３．４０゜実施例 １５１の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実施例６ ６の手順によりＣｂｚ−アスパラギンにカップリングさせた。精製後、得られた 化合物を実施例２３の手順により水添分解すると共に、実施例４の混合無水物法 によりＢｏｃ−グリシンにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例１５２の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実 施例４の手順によりＢｏｃ−１１ｅ−ＯＨにカップリングさせた。精製後、得ら れた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実施例６６の手順によ りＣｂｚ−セリンにカップリングさせて所望の化合物を得た。
５−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）実施例１５３の得 られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実施例６６の手順に よりＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせて所望の化合物を得た 。
実施例１５４の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実 施例６Ｂの手順によりＢｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせ て所望の化合物を得た。
実施例１７５ ６−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒド ロ（２Ｈ）ピランのＢｏＣ−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド実施例１５５の得られた化合 物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実施例６６の手順によりＢｏＣ −Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例１７Ｂ ２−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４．４−ジメチ ルオキサゾリンのＢｏＣ−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド実施例１５６の得られた化合物 を実施例２の手順により保護解除すると共に、実施例６６の手順によりＢｏｃ　 −Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例１７７ ２−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）チアゾールのＢｏ ｅ　−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド実施例１５ｇの得られた化合物を実施例２の手順に より保護解除すると共に、実施例６６の手順によりＢｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ 　−０Ｈ２−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）テトラヒ トｏ　（２Ｈ）ピランのＢｏＣ−Ｇｌｎ−Ａｓｎアミド実施例１６０の得られた 化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実施例６Ｂの手順によりＣ ｂｚ−アスパラギンにカップリングさせた。精製後、得られた化合物を実施例２ ３の手順により水添分解すると共に、実施例６６の手順によりＢｏｃ−グルタミ ンにカップリングさせて所望の化合物を得た。
２−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）べ実施例１６１の得 られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実施例６Ｂの手順に よりＢｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせて所望の化合物を 得た。
実施例１６７の得られた化合物を実施例８Ｂの手順によりＢｏｃ　−Ｌｅｕ　− Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例１１１ｉ８の得られた化合物を実施例６６の手順によりＢｏａ　−Ｌｅｕ 　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせて所望の化合物を得た。
テトラヒドロフランのＣｂｚ　−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド実施例１５９の得られた 化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実施例６Ｂの手順により（ ｂｚ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例１８２の得られた化合物を実施例２３の手順により水添解除すると共に、 実施例４の手順により実施例６１の得られた化合物にカップリングさせて所望の 化合物を得た。
実施例１ｇ４ ５−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）イソチアゾール− ４−カルボン酸のＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド実施例１５７の得られた化合物 を実施例２の手順により保護解除すると共に、実施例３の手順によりＢｏｃ−Ｌ ｅｕ−Ａｓｎ’−ＯＨにカップリングさせて所望の化合物を得た。
（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−（３−メチルブチル）−５−アミノ−６−シクロへ キシルヘキサン−２，４−ジオール−２−カルボキシアミドのＢｏＣ−Ｌｅｕ− Ａｓｎアミド（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−（３−メチルブチル）−５−（ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノ）−６−シクロへキシルヘキサン−２，４−ジオー ル−２−カルボキシアミド（Ｊ、　Ｍｅｄ。
ＣｈｅｒＡ、　１，９８７．３０．１９７８）を実施例２の手順により保護解除 すると共に、実施例８６の手順によりＢｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカ ップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例１８６ （４Ｓ、５Ｓ）　　Ｎ−メチル−５−アミノ−６−フェニルヘキサン−１，４− ジオール−２−カルボキシアミドのＢｏａ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎアミド （４Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−メチル−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６ −フェニル−ヘキサン−１，４−ジオール−２−カルボキシアミド（Ｊ、　Ｏｒ ｇ、　Ｃｈｅｌｌｌ、　１９８６．５１．３９２１）を実施例２の手順により保 護解除すると共に、実施例６６の手順によりＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ　−ＯＨに カップリングさせて所望の化合物　　・を得た。
質量スペクトル：　　（Ｍ十Ｈ）”−５７６゜（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−イソ ブチル−５−アミノ−１−クロル−６−シクロへキシルヘキサン−２，４−ジオ ール−２−カルボキシアミドのＢｏｃ　−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド（２Ｓ、４Ｓ、 ５Ｓ）　−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−シクロへキシル− ２−（Ｎ−イソブチルカルボキシアミド）−１−ヘキセン−４−オール−１，２ −オキサイド（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　１９Ｂ７．３０．１９７８）を実 施例２の手順により保護解除すると共に、実施例６Ｂの手順によりＢｏｃ　−Ｌ ｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例１８８ （２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−イソブチル−５−アミノ−１−アジド−６−シクロ へキシルヘキサン−２，４−ジオール−２−カルボキシアミドのＢｏａ　−Ｌｅ ｕ−Ａｓｎアミド（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−イソブチル−１−アジド−５−（ ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−シクロへキシルヘキサン−２，４− ジオール−２−カルボキシアミド（Ｊ、　Ｍｅｄ。
と共に、実施例６６の手順によりＢｏｃ−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリ ングさせて所望の化合物を得た。
メタノール５ｍｌにおける５０ｍｇの実施例１．８３から得られた化合物とｌ［ ｉｅｇの炭素上１０％パラジウムと０．４５ｍ１の３７％ホルムアルデヒド水溶 液を５．５ｍｇの酢酸ナトリウムとの混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌した 。得られた混合物をセライトで濾過し、クロロホルムで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で 脱水し、次いで濃縮した。
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した所望の化合物を得た。
テトラヒドロフラン２ｍｌおよび水］、　ｍｌにおける０、０４２ミリモルの実 施例１８３からの得られた化合物の溶液を１．．９ｍｇ（０，０４６ミリモル） の水酸化リチウム−水塩で処理した。反応が完結した後、溶液をＨＣｆｉで酸性 化し、クロロホルムで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、さらに濃縮して所望の化合 物を得た。
実施例１９１ ６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−（メトキシカルボニル）へ午サ ン酸 メタノール中の実施例６１から得られた化合物０．２０ｇ　（０，６２ミリモル ）の溶液をナトリウムメトキシドで処理し、室温にて２時間撹拌した。溶剤を減 圧除去し、残留物をＩＮのＨＣＪ７で酸性化させ、クロロホルムで抽出し、さら に濃縮して１５９ｍｇの所望の化合物を得た。
トラヒドロフランの６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）実施例１８２の得 られた化合物を実施例２３の手順により水添分解すると共に、実施例４の混合無 水物法により実施例１９１の得られた化合物にカップリングさせて所望の化合物 を得た。
実施例１９３ 実施例１９２の得られた化合物を実施例２３の手順により水素化して所望の化合 物を得た。
実施例１９０の手順を実施例１９３の得られた化合物と共に用いて粗製リチウム 塩を得、これをｐＨ７まで中和すると共にクロロホルムで抽出して所望の化合物 を得た。
５℃の無水ジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）　（１２０ｍｌ　）における Ｈ　−８ｃｒ　−ＯＭｅ−ＨＣＮ　（５，７ｇ、　３８．８ミリモル）に４−メ チルモルホリン（３，７ｇ、　３８．Ｂミリモル）を添加し、混合物を５℃にて ０，５時間撹拌した。　Ｃｂｚ　−＋１ｅ　−０Ｈ（９，８ｇ、　３７ミリモル ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）−水塩（５，４ｇ、４０ミ リモル）とＮ−エチル−Ｎ′−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（Ｅ ＤＡＣ）（７ｇ、３６．６ミリモル）とを順次に添加した。この混合物を０〜５ ℃にて３時間撹拌し、さらに室温にて１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中 に注ぎ込み、クエン酸と希Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液と水とで洗浄した。有機部分を 脱水しかつ濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて固体を得た。この粗生成物を酢 酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させて９ｇ（６７，７％）の生成物を得た 。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１）３．　ＴＭＳ）δ０．９−１．０（ｍ、６Ｈ）、　３． ８（ｓ、３Ｈ）、　３．９−４．１（ａ＋、１８）、　４．７（ａ＋、ＩＨ）　 、　５．１（ｑ、２Ｈ）、　７．３５（ｓ、５Ｈ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）　　−３１３７゜実施例１９５の得られた化合 物（３，４ｇ、　９．２９ミリモル）を４気圧のＨ２にてメタノール／ＨＣ１ｌ 中で２０％Ｐｄ／Ｃにより水素化して２ｇ＜ｇｏｑ６）の所望の生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）δ０．８−１．０（ｗ、６Ｈ）、　３．６５（ ｓ、３１１）、　３．８（１１，２Ｈ）、　４．４（ｍ、１）１）　、　５．３ （ｔ、１ｌＩ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−２３３゜無水Ｄ　Ｍ　Ｆ　５０ｍ１におけ るＣｂｚ　−Ｐｈｅ　−ＯＨ（３，８９ｇ、　１３ミリモル）とＨ−Ｐｒｏ　− ０−ｔ−Ｂｕ　（２ｇ、　１１．７ミリモル）との混合物に、０℃にてＨＯＢＴ −水塩（２ｇ、１５ミリモル）とＥＤＡＣ（２，２ｇ、１１．９ミリモル）とを 添加した。この混合物を０〜５℃にて３時間、次いで室温にて１６時間撹拌した 。混合物を酢酸エチル中に注ぎ込みクエン酸と希Ｎ　ａ　ＨＣＯａ溶液と水とで 順次に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、さらに蒸発させて粗生成物を得 、これを酢酸エチル：ヘキサン（２：　３）で溶出させるシリカゲル上でのクロ マトグラフにかけて４ｇ（６８％）の所望の生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ３．　ＴＭＳ）δ１．５（ｓ、９）１）、　２．９−３． １（ａ、２Ｈ）、　　３．４−３．７（厘、２Ｈ）、　　５（４，２Ｈ）　　’ 、　　７．３（ｉ、５Ｈ）。
実施例１９７の得られた化合物（３，３ｇ、　７．２９ミリモル）を３００ｍ１ の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させ、ＴＨＦにおけるＩＭのＢＨ３ の１４ｍ１　（１４ミリモル）を２０”Ｃにて添加した。
添加が完了した後、反応混合物を一２０’Ｃ’にて４時間、および室温にて１２ 時間撹拌した。反応混合物を一２０’Ｃまで冷却し、メタノールをＨ２の発生が 止まるまで滴下した。溶剤を減圧下で蒸発させて残留液を得た。メタノールを添 加して、再び蒸発させた。残留油を酢酸エチル：へキサン（１：４）で溶出させ るシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて１４ｇ：　（３７，６％）の純粋生 成物を得た。
上記で得られた化合物（６０（ｌｅｇ、　１．４Ｓ　ミリモル）を、ジオキサン 中の４Ｍ　　ＨＣｌの７ｍｌ中で１２時間撹拌した。この混合物をガム質固体ま で蒸発させ、ざらにＣＨＣｌ３により数回処理して５５０Ｉｎｇ　（９６％）の 所望の生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）δ２．７（ｍ、２Ｈ）、　３．４（１１１，４ ）１）。
４．０５（ｍ、ＩＨ）、　４．９５（Ｑ、２Ｈ）、　７．２−７．４（ａ、ＩＣ ＩＨ）。
質ニスベクトル：　　（Ｍ十Ｈ）”−８８３゜実施例１９ｇの得られた化合物＜ ＧＯＯｒｎｇ、　１．４３　ミリモル）と実施例１９６の得られた化合物（３７ ６ｍｇ、　　１．４ミリモル）とを８ｍｌの無水ＤＭＦ中で混合した。０℃まで 冷却した後、４−メチルモルホリン（３０３ｍｇ、　　３．０ミリモル）を添加 し、次いでＨＯＢＴ−水塩（２７０ｔｎｇ、　　’；ｌミリモル）とＥ　Ｄ　Ａ 　Ｃ（２１１７ｍｇ、　　１．５ミリモル）とを添加した。この混合物を０〜５ ℃にて３時間および室温にて１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ込 み、希Ｎ　ａ　ＨＣＯａ溶液と水とで洗浄し、脱水し、さらに濾過した。
濾液を蒸発させて油状物を得、これを５％メタノール／クロロホルムで溶出させ るシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて５５０ｍｇの生成物（６６，２％） を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ）３．　ＴＭＳ）δ０．８５−０．９５（ｉ、ＯＨ）。
２．７（ｍ、２）ｆ）、　ａ−ａ、２＜ω、４Ｎ）、　５（ｑ、２Ｈ）、　７． ２−７．４（躇、　１０）り。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−５９７゜実施例１９９の得られた化合物（ ３００■、　　Ｏ，Ｓミリモル）をメタノール／ＨＣＲ中で４気圧のＨ２にて２ ０％Ｐｄ／Ｃにより水素化してｒ８０ｔｎｔ（８９，８％）を保護解除された生 成物を得、これを次の工程に精製することなく使用した。
５ｍｌの無水ＤＭＦにおける上記生成物（二塩酸塩）　　１３ｈｇ（０，２５３ ミリモル）を０℃にて４−メチルモルホリン（６０ｍｇ。
０．６ミリモル）で処理し、次いでＢｏＣ−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨ（１０４ ｍｇ、　　０．３ミリモル）とＨＯＢＴ−水塩（１０ｇ＋ｎｇ、　　０．８ミリ モル）とＥ　Ｄ　Ａ　Ｃ（５７ｍｇ、　　０．２９７ミリモル）とで処理した。
この混合物を０〜５℃にて３時間および室温にて１２時間撹拌した。混合物を酢 酸エチル中に注ぎ込み、希Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液と水とで洗浄し、脱水し、次い で濾過した。濾液を蒸発させて油状物を得、これを５％メタノール／クロロホル ムで溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて７０ｍｇ　（３５％） の所望の生成物を得た ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１４０℃、ＴＭＳ）６０．８７（ｍ、１２Ｈ）。
１．４（ｓ、９Ｈ）、　３．８（ｓ、３Ｈ）、　３．７（ｍ、ＩＨ）、　３．９ ５（ａ＋、ＬＨ）、　４．０５（ｍ、ＬＨ）。
４．３（ｍ、ＩＨ）、　４．４（ｉ、ＩＨ）、　７．２（ｂｒ　ｓ、５Ｂ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−７９０゜実施例２０１ 実施例１９９の手順を用いたが、Ｈ−１ｉｅ　−８ｅｒ　−ＯＭｅ　・Ｈ（Ｊ） の代りにベンジルアミンを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーの後に 所望の化合物を得た。
実施ＰＪ２Ｄ２ 実施例２０１から得られた化合物を保護解除すると共に、実施例２０２に記載し たようにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例１９７およびＬＨに記載した手順を用い、Ｃｂｚ　Ｐｈｅ　−ＲＰｉｌ） −０Ｈを（Ｌ）−ピペコリン酸ｔ−ブチルエステル（Ｐｌｐ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）か ら出発して作成した。この物質を順次にベンジルアミンおよび次いでＢｏｃ　− Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨに実施例１９９および２００に記載したようにカップ リングさせて所望の化合物を得た。
同様に、実施例１９７および１９８におけるＰｒｏ　−０−ｔ　−Ｂ　ｕの代り に（Ｓ）−（−）−２−アゼチジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ａｚｄ−０ −ｔ　−Ｂ　ｕ）を用いてＣｂｚ　−Ｐｈｅ　−ＲＡｚｄ−ＯＨを得た。これを 実施例１９９および２００に記載したようにベンジルアミンおよびＢｃｏ　−Ｌ ｃｕ　−Ａｓｈ　−ＯＨとカップリングさせて所望の生成物を得た。
実施例２０５ ３−　（３（Ｒ）　−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチ ル−４（Ｓ）　−（シクロヘキシルメチル）−り、＾、エバンス、Ｅ、Ｂ、ショ グレン、＾、Ｅ、ウェーバ−およびＲ，Ｅ。
フン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、１９８７．２８（１）、３９）の手 順を採用した。
２０ｍ１の新たに蒸留されたＥｔ２０における４−（Ｓ）−３−（タロルアセチ ル）−４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノン（］、、２２７３ｇ　５ ．０１８　ミリモル）の溶液を゛アルゴン雰囲気に一７８℃まで冷却した。ジ− ｎ−ブチルボリルトリフレート（１，５１ｇ、　５．５３ミリモル）を撹拌溶液 に滴下（２、次いでトリエチルアミン（０，８５ｍ１．６２０　ｍｇ、　６．１ ０ミリモル）を滴下した。冷却浴を５分間後に外し、得られた混合物を室温にて ２時間撹拌した。この混合物を一７８℃まで再冷却し、次いでエーテル１０ｍ１ における実施例２４１から得られた化合物（１，３０ｇ、　３．９８ミリモル） の溶液で滴下処理した。−７８℃にて０．７５時間、次いでＯ”Ｃにて２．５時 間撹拌した後、反応を２０ｍ１の０．５ＭのＮ　ａ　ＨＳ　Ｏ４水溶液と３０ｍ １のＥｔ２０とで０℃にて停止させた。水相をさらに２Ｘ２０ｍｌのＥｔ２０で 抽出し、有機相を合して２０ｍ１のＨ２Ｏで洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した 。残留物を２０ｍ１のＥｔ２０に溶解させ、０℃まで冷却し、１５ｍ１の１：１ のメタノール八〇％Ｈ２０水溶液で滴下処理した。この混合物を０℃にて１時間 撹拌し、次いで２０ｍ１の飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液に注ぎ込み、２Ｘ４０ｍ ｌのＥｔ２ｏで抽出した。有機相を合して２０ｍ１のブラインで洗浄し、脱水し くＮａ２Ｓ０４）、さらに濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロ マトグラフィー（ＣＨ２（Ｊ）　２中の０，５％ＭｅＯＨ）による精製は６７１ 　ｒｎｇ　（４８％）の所望の生成物を与えた。
１ＨＮＭＲ，（ＣＤＣ，Ｑ　３）　０．８５−１．７２　　（数個のｍ、１２Ｈ ）。
１．４８（ｓ、９Ｈ）、　１．５１（ｓ、３Ｈ）、　１．５２（ｓ、３Ｈ）、　 １．９５（ｂｄ、ＬＨ）、　２．８５（ｄｄ。
ＩＨ）、　３．２８（ｄｄ、Ｉ）り、３．３５（ｂｓ、ｌＨ）、　３．９２（ｂ ｄ、ＩＨ）、　４．０（ｄｄｄ、ＩＨ）。
４．２３（ｄｄ、ＩＨ）、　４．２６（ｄｄ、１．Ｈ）、　４．７１（＋ｍ、ｌ Ｈ）、　８．０５（ｄ、ＩｔＯ，７，２−７４７（Ｉｌｌ、５Ｈ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−５７９゜分析Ｃ３ｏＨ４３Ｎ２０□ＣΩの 計算値Ｉ　Ｃ，６２，２２；　Ｈ，７，４８，Ｎ、　４．８４゜実測値：　Ｃ， ６２，００、Ｈ，７，５３，Ｎ、４．６＋。
実施例２０５から得られた化合物（２２３ｍｇ、　０．３８Ｇミリモル）を４ｍ ｌの乾燥Ｔ　ＨＦ　１．：溶解させ、エチルイソシアネ−ｈ　（１３５ｆｆ１ｇ 。
１．９０Ｓ：リモル）を添加した。この溶液を６０℃まで７日間にわたり加温し 、その間にさらにエチルイソシアネート（２７０ｍｇ、　３゜８ミリモルおよび １４０　ｍｇ、　１．９　ミリモル）を添加した。この溶液を濃縮すると共にフ ラッシュクロマトグラフ（５９６Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ−ＣＨ２ＣΩ２）にかけて１ ２１　ｍｇ（４８９６）の所望の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ，Ｑ　３）　０．９−１．８５　（数個のｂｍ、１．３Ｈ） 。
１．１３（ｂｔ、３＋ｌ）、　　１．．４７（ｓ、９Ｈ）、　１．５３（ｓ、３ Ｈ）、　ｉ、、６Ｂ（ｓ、３１１）、２．８４（ｄｄ。
１ｌｌ）、　３．１６（ｂＩｌｌ、２Ｂ）、　３．３１（ｄｄ、ＬＨ）、　３． ９（ｂｏ＋、ＩＢ）、　４．２（ｂｌｌ、２Ｈ）。
４．３４（ｍ、ＩＨ）、　４．５３（ｍ、１）Ｉ）、　４．７８（ｍ、ＬＨ）、 　５．１７（１１，ＬＨ）、　６．２５（ｄ。
ＩＨ）、　　７．１７−７．４（ＬＡ、５Ｈ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ十Ｈ）”−６５０゜Ｄ、Ａ、エバンス、Ｅ、Ｂ、ショ グレン、Ａ、Ｅ、ウェーバ−およびＲ，Ｅ。
フン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、１９８７．２８（１）、３９）の手 順を採用した。
Ｔ　ＨＦ　２．Ｏｍｌにおける実施例２０６から得られた化合物（１１７ｍｇ、 ０．１８０ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、０．８ｍｌのＨ２Ｏにおける水 酸化リチウム−水塩（ｌ［ｉｍｇ、、０．３８：リモル）の溶液で処理した。得 られた溶液を０℃にて２時間撹拌した。ＴＨＦを減圧除去し、残留物を２０ｍ１ のＣＨ２ＣΩ２と５ｍｌの１．０　ＮＮ　ａ　ＨＳ　Ｏｔ、水溶液との間に分配 させた。水相をさらにＣＨ２Ｃｉ’　２　　（２Ｘ　ｌｏｍｌ　＞で抽出し、有 機相を合して１５ｍ１のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水【２、濾過し、次 いで減圧濃縮してＩＤ９ｒｎｇの生成物の粗製混合物（オキサゾリジノンとカル ボン酸との混合物）を生成させた。この混合物を５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、 溶液をアルゴン雰囲気下にＯ”Ｃまで冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（０，９ ０ｍ１、ＴＨＦ中１．０　Ｍ、　０．９０ミリモル）の溶液を反応物中に導入し た。Ｏ’Ｃにて４５分後および室温にてさらに１時間後、溶剤を高減圧下で除去 した。残留物を３ｍｌのＥｔ、、ｏで希釈し、０℃まで冷却し、さらに１．０Ｍ のＮ　ａ　ＨＳ　Ｏ４で酸性化させた。この混合物を４ＸｌＯｍｌノＣＨ２Ｃｆ Ｉ２で抽出し、有機抽出物を合して１５ｍ１のブラインで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　 Ｏ４で脱水し、さらに減圧濃縮した。この粗製混合物をフラッシュクロマトグラ フィー（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｇ２〜２０％Ｍ　ｅ　ＯＨＣＨ２ＣＤ　２　 ）により精製して３６．４ｍｇ　（５３％）の所望の酸を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ（１）　３）　０．８−１．９５　（数個のｂｍ、１３）１） 。
１．１９（ｂｔ、３Ｈ）、　１．４８（ｓ、９Ｈ）、　１．５８（ｂｓ、３Ｈ） 、　１．６４（ｂｓ、３Ｈ）、　３．０８（＋ａ、ＩＨ）、　３．８４（ｂｍ、 ＩＨ）、　３．９［１（ｄｄ、ＩＨ）、　４．１（ｂａ、ＩＨ）、　４．１２　 （ｂｄ。
ＩＨ）、　４．５８（ｄｄ、１）Ｉ）。
実施例２０８ ５　（Ｓ）−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）７２．２−ジメチル−４（ Ｓ）　−（シクロヘキシルメチル）　−５（Ｒ）−オキサゾリジニル）−４（Ｒ ）−（ｎ−ブチルカルボキシアミド）−３−エチル−２−オキソシリジノン 実施例６Ｂの一般的手順を用い、実施例２０７から得られた化合物（３４，３ｍ ｇ、　０．０７５５ミリモル）をｎ−ブチルアミン（７，４ｍｇ。
０．１０ミリモル）にカップリングさせて所望の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣρ。）　０．８−１．７５　（数個のｂｌｌ、１７８）。
０．９５（ｔ、３Ｈ）、　１１５（ｔ、３）１）、　１．４６（ｓ、９８）、　 １．５１（ｂｓ、３Ｈ）、　１．８２（ｂｓ。
３８）、　１．８９（ｂｄ、ＩＨ）、　３．０２（ｍ、ＩＨ）、　３．２５（ｍ 、ＩＨ）、　３．４４（＋ａ、ＩＨ）。
３Ｊ２（ｉ、ＩＨ）、　３．９８（ｂｄ、ＬＨ）、　４．１１（ｂｄ、ｐｌｕｓ 　ｂｍ、２Ｈ）、　４．４７　（ｂｄ。
１１４）、　５．１１１３（ｂｔ、ＩＨ）。
高度分解質量スペクトル。
分析Ｃ２７Ｈ４８Ｎ３０の計算値：　５１０．３５３８゜実測値：　５１０．３ ５８ｇ。
ドロキシプロピル）−４（Ｒ）−（ｎ−ブチルカルボキシアミド）−３−エチル −２−オキサゾリジノン実施例２０８から得られた化合物（６，４ｍｇ、　０． ０１３ミリモル）をり、ｆｉ　ｍｉの乾燥ＣＨ２ＣΩ２に溶解し、−１０℃まで 冷却しくＮ２Ｆ）、さらに得られた溶液を０．６ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理 した。−１０〜０℃にて１，５時間の後、溶剤を加温なしに減圧除去し、次いで 残留物を１ｍｌのＴＨＦおよび０．５　ｍｌのＨ２Ｏに溶解させた。得られた溶 液を室温にて２．５時間撹拌し、この時点で溶液を減圧濃縮し、残留物を１５ｍ １のＣＨ２Ｃρ２と１０ｍ１の１．０　ＭのＮａ２ＣＯ３との間に分配させた。
水相をさらに抽出しく２Ｘ１０ｍｌの０８２０ｇ２）、有機相を合して１５ｍ１ のブラインで洗浄し、脱水しｃ　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、さらに濃縮して５ ．１　ｍｇ（１０９％）の所望の生成物を粘性油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊｌｌ　３）　　０．８−２．０　（数個のｂｗ、１７Ｈ） 。
０．９４（ｔ、３Ｈ）、　１．０８（ｔ、３８）、　８．０５（ｄｑ、ＩＨ）、 　３．１５（ｂｔ、ＩＨ）、　３．３５（ｂｍ、３１（）、　３．７２（ｍ、Ｉ Ｈ）、　４．２９（ｄ、ＩＨ）、　４．５７（ｄｄ、ＩＨ）、　６．３（ｂｔ、 ｌＨ）。
質量スペクトル（Ｍ十Ｈ）　　−３７０゜実施例２１０ ５　（Ｓ）　−（２（Ｓ）−アミノ−３−シクロへキシル−１（Ｒ）−ヒドロキ シプロピル）−４（Ｒ）−（Ｎ−ブチルカルバモイル）−３−エチル−２−オキ サゾリジノンのＢｏＣ−Ｌｅｕ−＾ｓｎアミド 実施例２０９の得られた化合物を実施例６６の手順によりＢｏａ　−Ｌｅｕ　− Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例２１１ ３−　（３（Ｓ）　−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチ ル−４（Ｓ）　−（シクロヘキシルメチル）−５（Ｒ）−オキサゾリジニル）　 −２（Ｒ）−ブロモ−３−ヒト実施例２０７の手順を用い、実施例２Ｈから得ら れた化合物より誘導されたポリルエノラートを実施例２４１から得られた化合物 と反応させて所望の生成物を得た。
実施例２１２ ３−　（３（Ｓ）−Ｃ３−（ｔ〜ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル −４（Ｓ）　−（シクロヘキシルメチル）−５（Ｒ）−オキサゾリジニル）　− ２（Ｒ）−ブロモ−３−（Ｎジメチルカルバモイルオキシ）−１−オキソプロピ ル）−４（Ｒ）　−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノン実施例２０８の 手順を用い、実施例２１１から得られた化合物をメチルイソシアネートで処理し て所望の化合物を得た。
３　（Ｓ）　−（３−Ｄ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４（ Ｓ）　−（シクロヘキシルメチル）　−５（Ｒ）−オキサゾリジニル）　−２（ Ｒ）−ブロモ−３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロパン酸 実施例２０９の手順を用い、実施例２１２から得られた化合物を水酸化リチウム −水塩て加水分解して所望の化合物を得た。
実施例２１４ ５　（Ｒ）−（３−（、ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４ （Ｓ）　−（シクロヘキシルメチル）−５（Ｒ）−オキサゾリジニル）　−４（ Ｓ）−カルボキシル−３−メチル−２＝オキサゾリジノン 実施例２１０の手順を用い、実施例２１３から得られた化合物をカリウムｔ−ブ トキシドＤＭＦ中にて環化させ、所望の化合物４（Ｒ）−メチル−３−（４−ペ ンテノイル）　−５（Ｓ）−フェニル−２−オキサゾリジノン １５ｍ１の乾燥ＴＨＦにおける４（Ｒ）−メチル−５（Ｓ）−フェニル−２−オ キサゾリジノン（Ｄ、Ａ、Ｅｖａｎｓ等、　Ｊ、Ａｌｌ１．Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 。
１９８１、川し、２１２７により作成）　　（１，００ｇ、　５．６４ミリモル ）に、窒素雰囲気下で一７８℃まで冷却した後に、ｎ−ブチルリチウム（２，２ ６ｍ１、ヘキサン中２．５　Ｍ、　５．Ｅｉ５ミリモル）の溶液を滴下した。− ７８℃にて５分間撹拌した後、２ｍｌのＴＨＦにおける塩化４−ペンテノイル（ ０，６８９ｇ、　５．６４ミリモル）を３分間かけて滴下した。得られた溶液を 一７８℃にて１５分間撹拌し、次いで室温まで加温し、さらに１．５時間撹拌し た。反応を３ｍｌの飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ水溶液の添加により停止させ、得られ た混合物を撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を５０ｍ１のＥｔ２０と２５ｍ １のＨ２Ｏとの間に分配させた。さらに水相を抽出しく　３　Ｘ　２５ｍ１のＥ ｔ２０）、有機相を合して５０ｍ１のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、 濾過し、次いで濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製は１ ．０３ｇ　（７０％）の所望の生成物を与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）６０．９０（ｄ、３Ｈ）、　２．４５（ｃ、２Ｈ） 。
３．０７（国、２Ｈ）、　４．７７（ｄｑ、ＩＨ）、　５．０３（ｄｄｄ、ＩＨ ）、　５．１０（ｄｄｄ、ＬＨ）。
５．８７（ｄ、ＩＨ）、　５．８８（＋ａ、ＩＨ）、　７．２９−７．４８（＋ ｎ、５Ｈ）。
質ニスベクトル（Ｍ＋Ｈ）”−２６０゜３−　（３（Ｒ）−（３−（ｔ−ブチル オキシカルボニル）−Ｄ、Ａ、エバンス等、　（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｌｌ、Ｓｏｃ 、１９ｇ１．１０３．２１２７　）の手順を採用した。４．０ｍｌの乾燥ＣＨ２ ＣΩ２における実施例２１５から得られた化合物（９８４＋Ｉ１ｇ、　３．８０ ミリモル）のの溶液をアルゴン雰囲気下に一７８℃まで冷却し、ジ−ｎ−ブチル ボリルトリフレー　ト（１，１５ｇ、　４．２０ミリモル）で滴下処理した。得 られた混合物を撹拌し、冷却浴を懸濁物が溶解するまで外した。−７８℃まで再 冷却した後、ジイソプロピルエチルアミ（５９４ｍｇ、　４．６０ミリモル）を ５分間かげて滴下し、混合物を一７８℃にて３０分間撹拌し、次いでさらに０℃ にて１時間撹拌した。溶液を一７８℃まで冷却し、次いで３．０ｍｌのＣＨ，、 ＣΩ２における実施例２４１から得られた化合物（１，２１ｇ、３．７２　ミリ モル）の溶液をカニユーレを介し滴下した。この反応物を一７８℃にて４５分間 、次いで０℃にてさらに２．５時間にわたり撹拌した。反応を２．５ｍｌのｐｌ （７の燐酸塩緩衝液と５．０ｍｌのメタノールと５．０　ｍ！のメタノールにお ける３０％Ｈ２Ｏ２水溶液２．５ｍｌの溶液とで停止させた。０℃にて１時間撹 拌した後、混合物を３０ｍ１のｐＨ７の燐酸塩緩衝液と３０ｍ１の０８２０ｇ２ との間に分配させた。水相を抽出しく４Ｘ２５ｍｌの０８２０ｇ２）、有機抽出 物を合して３０ｍ１のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ざらに 濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製は１．２７９　ｇ、 　　（５９％）の所望の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）　６０．８８（ｄ、３Ｈ）、　０．９−１．７５（ 数ａのｂｒ　ｍ、１２！ｌ）、　１．４９（ｓ、９Ｈ）−１，５０（ｓ、３＋ｌ ）、　１．ｆｌｉ５（ｓ、３１１）、　１．９０（ｂｒ。
ｄ、ｌＨ）、　２．４２（ｂｒ　ｄ、ＬＨ＞、　２．５８（ｂｒ　ａ＋、ＬＨ） 、　２．８０（ｂｒ　ａ、１ｌｌ）、　３．８７（ｂｒ　ｍ、２Ｈ）、　４．１ （ｂｒ　Ｉｌｌ、３Ｈ）、　４．８２（ｄＱ、１）１）、　５．０２（１１，Ｌ Ｈ）、　５．０８（ｗ。
１８）、　５．６６（ｄ、ＬＨ）、　５．８３（ｂｒ　ｍ、ＩＨ）、　７．３− ７．４８（ｂｒ　ｍ、５Ｉ（）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−５８５゜実施例２１７ ３−　（３（Ｒ）−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル −４（Ｓ）　−（シクロヘキシルメチル）−５（Ｒ）−オキサゾリジニル）−３ −ヒドロキシ−２（Ｒ）　−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソプロピル） −４（Ｒ）Ｄ、Ａ、！バンスおよびＥ、Ｂ、シジグレン（Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒ ｏｎ　Ｌｅｔｔ。
１９８Ｇ、　２７（４１）、４９６１）の手順を採用した。０，１鎮ｇのスダン ■染料を含有する５ｍｌのＣＨ２ＣｌＩ２における実施例２１６から得られた化 合物（２９０ｍｇ、　０．５０ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下に一７８℃まで 冷却し、酸素中のオゾンの希釈混合物をピンク色が消失するまで溶液中に通過さ せた。過剰のオゾンを酸素流によって除去し、次いでジメチルスルフィド（ｌｌ Ｏｍｇ、　５．０　ミリモル）を添加した。冷却浴を外し、溶液を室温にて１時 間撹拌した。次いで、この溶液を減圧濃縮し、残留物をエタノール（２ｍｌ）に 溶解し、０℃まで冷却し、ざらにシアノ硼水素化ナトリウム（３２ｍｇ、　５　 ミリモル）で処理した。この溶液をＴＬＣが反応の完結を示すまで撹拌した。エ タノールを減圧除去し、残留物を１０ｍ１のＣＨ２０ｇ２と５ｍｌの水との間に 分配させた。水相を５ｍｌのＣＨ２０ｐ２で抽出し、有機相を合してブラインで 洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で脱水し、次いで減圧濃縮した。カラムクロマト グラフィーにより所望の生成物を得た。
実施例２１８ ３−（（２（Ｒ）−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−５（Ｒ）−オキサ ゾリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロフラ１ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｇ２に おける実施例２１７から得られた化合物（２３５ｆｆ１ｇ、　０．４００ミリモ ル）の溶液を一３０℃まで乾燥窒素雰囲気下に冷却し、順次にトリエチルアミン （６７ｍｌ、４９ｍｇ。
０．４８０ミリモル）および塩化メタンスルホニル（１１ｍｌ、４［ｉｆｆｌｇ 。
０．４０ミリモル）で処理した。得られた溶液を一３０℃にて１時間撹拌した。
反応を１ｍｌのｐＨ７の燐酸塩緩衝液で停止させ、得られた混合物を１５ｍ１の ＣＨ２Ｃｌ２と５ｍｌの水との間に分配させた。水相を抽出しく２Ｘ５ｍｌのＣ Ｈ２Ｃｆｌ２）、有機相を合して洗浄しく５ｍｌの飽和Ｃｕ　Ｓ　Ｏ４水溶液と ５ｍｌの水と５ｍｌのブライン）、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、さらに 減圧濃縮した。残留物をさらに高減圧下で乾燥させて粗メシレートを得た。次い で、このメシレートを２ｍｌのＤＭＦに溶解し、０℃まで冷却し、次いで水素化 ナトリウム（１８ｍｇ、　０．４０ミリモル）で処理した。反応混合物を室温ま で加温し、ＴＬＣが反応の完結を示すまで撹拌した。ＤＭＦを高減圧下で除去し 、残留物を１５ｍ１のＣＨＣｊ７　　と５ｍｌのＩ２０との間に分配させた。水 相を抽出しく２Ｘ５ｍｌのＣＨＣＤ　　）、有機相を合して５ｍｌのブラインで 洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、さらに濾液を減圧ｉ濃縮した。カラムクロマトグ ラフィーによる精製は所望のイし合物を与えた。
実施例２１９ Ｌ姐と二は二島二し１ム駐左Ｍミμ二互肚ゴ〃王ユ虹咀ヒ」ヱぜΔ紐伍ムυ±ニ ジ主ヒプシゴエ臼互ヒ士υ」ニム団旦臼ｌΣ竺１μ竪−カルボン酸 実施例２０９の手順を用い、実施例２１ｇから得られた化合４勿を水酸化リチウ ム−水塩で加水分解して所望の化合物を１斗た。
実施例２２０ と」１μ狂二工ヒユｔ　−７’−１−μビ上μリミ工り二層ユＺす１二「１辷」 土シ止ム郵土ヨ咲ム租吠ヨヨ盈しゴ土ｉｕヱ＝吐二工」工三野二工旺二工ヒエと ミゼニエヨ上ム注旦戯二Ｌ」ムシヱルー５（Ｒ）−フェニル−２−オキサゾ１ノ ジノン実施例２１Ｂの手順を用い、実施例２４３から得られたイし合物を、実施 例２１５から得られた化合物より誘導されたボ１ノルエノラートと反応させて所 望の生成物を得た。
実施例２２１ ３−（（２（Ｒ）−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル −４（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）メチル）−’５　（Ｒ）−オキサゾリジ ニル）　−５（Ｒ，Ｓ）−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロフラン−３（ Ｒ）−イル）″カルボニル）−４（Ｒ）−メチル−５（Ｓ）−フェニル−２−オ キサシリジム乞 エーテル２ｍｌにおける実施例２２０から得られた化合物（２９２ｍｇ。
理し、０℃まで冷却し、０．５　ｍｌのエーテルにおける沃素（１２７ｍｇ。
０．５００　ミリモル）の溶液で処理した。Ｅｔ２０での抽出によりイオドーメ チルーテトラヒドロフランを単離し、エーテル抽出物を５％Ｎ　ａ　ＨＣＯａ水 溶液とブラインとで洗浄し、次いで減圧濃縮した。次いで粗製沃化物を１０ｍ１ のトルエンに溶解し、ａ。
ａ／　−（アゾイソブチロニトリル）　　（２＋ｇ）を印加し、溶液を水素化ト リブチル１１（１４６ｍｇ、　０．５０１　ミリモル）を滴下して処理した。得 られた溶液を室温でＴＬＣが反応の完結を示すまで撹拌した。次いで混合物を２ ０ｍ１のへキサンと２０ｍ１のアセトニトリルとの間に分配した。アセトニトリ ル相をヘキサン（２Ｘ１０ｍｌ）で抽出し、次いで減圧濃縮した。カラムクロマ トグラフィーにより所望の生成物を得た。
ジメチル−４（Ｓ）　−（シクロヘキシルメチル）　：５　（Ｒ）　一実施例２ ０９の手順を用い、実施例２２１から得られた化合物を水酸化リチウム−水和塩 で加水分解して所望の化合物を得た。
実施例２２３ ２　（Ｒ，）　−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジＥ、ｌ！ 、ピッケリー、Ｌ、Ｆ、パーラ−およびＥ、Ｊ、アイゼンブラウン（Ｊ、Ｏｒｇ 、Ｃｈｅｍ、１９７９．４４．４４４４）の手順を採用した。ＣＨ２０ｇ２にお ける実施例２２２から得られた化合物の溶液を窒素雰囲気下に一７８℃まで冷却 し、三臭化硼素（１当量）で処理した。−７８℃ＭａＱｎ、−ｒ−［１ｅ＊１． −’Ａｔｉ＊ｌ；−＊ぷｌＴ［樒１ナーー万Ｒ’Ｅａ５ｙ＋ｆ＞＝／、々ｒ７に て６時間撹拌した後、反応をｌＯ％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓとＥｔＯＡｃとの撹拌混合 物に０℃で添加して停止させた。ＥｔＯＡｃによる抽出処理に続きＮ　ａ　２　 Ｓ　Ｏ４で脱水し、濾過し、かつ減圧下で濾液を濃縮した。カラムクロマトグラ フィーにより所望の生成物を得た。
実施例２２４ ３　（Ｒ）−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４（ Ｓ）　−（シクロヘキシルメチル）　−５（Ｒ）−オキサゾリジニル）−３−ヒ ドロキシ−２（Ｒ）−（２−プロペニル）プロピオン酸メチル Ｄ、Ａ、エバンスおよびＡ、Ｅ、ウェーバ−（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１ ９ｇ７゜１０９．７１５１　）の手順を採用した。乾燥ＣＨ２ＣＩ！　２　０． ７ｍｌおよび乾燥メタノール０．７　ｍｌに実施例２１Ｂから得られた化合物（ １７５ｍｌ、０．２９９　ミリモル）を溶解し、この溶液を窒素雰囲気下に０℃ まで冷却し、さらに臭化メチルマグネシウム（１，３１ミリモル）を２．０ｍｌ のメタノールに添加して得られた混合物で処理した。
得られた混合物を０℃にて３時間撹拌し、さらに室温で０，５時間撹拌した。こ の混合物をｐＨ７の燐酸塩緩衝剤で反応停止させ、ＣＨ２ＣＪ７２　　（４Ｘ　 ２５ｍ１　）で抽出した。有機相を合して１Ｙ１ｇＤ　ＩＪ　４　　Ｌ肌小しＳ ６催で似圧侵罹し／Ｑｏ双■１すＩＪフハノロマトグラフィーにより精製して所 望の化合物を得た。
３　（Ｒ）−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４（ Ｓ）　−（シクロヘキシルメチル）　−５（Ｒ）−オキサゾリジニル）−３−ヒ ドロキシ−２（Ｒ）−（３−ヒドロキシプロピル）プロピオン酸メチル Ｄ、Ａ、エバンスおよびＡ、Ｅ、ウェーバ−（Ｊ、Ａｌ１１．Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ 、１９ｇ７゜１０９．７１５１）の手順を採用した。乾燥ＣＨ２Ｃ，！７２にお けるジ−シクロヘキシルボラン（１，５当ｆｆ１）の０℃の懸濁物に、実施例２ ２４から得られた化合物（１，０当量）の溶液を添加した。冷却浴を外し、かつ 得１５れた混合物を室温にて５時間撹拌した。混合物を０℃まで再冷却し、１． ０ＭのＮａＯＨにおける３０％ＨＯ水溶液で処理した。１時間後、混合物をＨ２ Ｏ。とＣＨＣΩ　との間のに分配させ、次いで有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾 液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる残留物の精製は所望の生成 物を与えた。
実施例２２６ ２　（Ｒ）−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジェ、１．１ｏ −−１１．＝、エニエ、−＝、−エユ、二、１エニ、７−−−、ユ、−二２１． に−−二、、−、二、１．．−一、−二二二：jュ、ユ一：− キサゾリジニル）　−３（Ｒ）　−（メトキシカルボニル）　−２，３゜実施例 ２１８の手順を用い、実施例２２５から得られた化合物を環化させて所望の化合 物を得た。
実施例２２７ Ｎ−（５（Ｓ）−（３−＜ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル− ４（Ｓ）　−（シクロヘキシルメチル）−５（Ｒ）−オキサゾリジニル）−３− メチル−２−オキサゾリジノン−４（Ｒ）−カルボニル）　−１ｉｅ−８ｅｒメ チル工ステル実施例２１０の得られた化合物を実施例６Ｂの手順によりＨ−Ｉｃ ｅ　−３ｅｒ　−ＯＭｅにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例２２８ ５　（Ｓ）　−（２（Ｓ）−アミノ−３−シクロへキシル−１（Ｒ）−ヒドロキ シプロピル）−３−メチル−２−オキサゾリジノン−４（Ｒ）−カルボニル）　 −１１ｅ−３ｅｒメチルエステルのＮ−（Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　）アミド 実施例２２７からの得られた化合物を実施例２０手順により保護解除すると共に 、実施例６６の手順によりＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ　−０Ｈにカップリングさせ て所望の化合物を得た。
実施例２２９ ５　（Ｒ）　−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４ （Ｓ）　−（シクロヘキシルメチル）　−５（Ｒ）−オキサゾリジニル）−３− メチル−４（Ｓ）−（Ｎ−（２−メチルブチル）カルバモイル）−２−オキサゾ リジノン−実施例２１４の得られた化合物を実施例６６の手順により（２−メチ ルブチル）アミンにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例２３０ ２（Ｓ）−アミノ−３−シクロへキシル−１（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−３ −メチル−４（Ｓ）−（Ｎ−（２−メチルブチル）カルバモイル）−２−オキサ ゾリジノンの５　（Ｒ）　−（（（２Ｒ）−イソブチル−３−モルホリノカルボ ニルプロパノイル）−Ａｓｎアミド 実施例２２９から得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、 実施例６６の手順によりＣｂｚ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせた。精製 後、上記化合物を実施例２３の手順により保護解除すると共に、実施例２６の得 られた化合物に実施例４の混合無水物法を用いてカップリングさせ、所望の化合 物を得た。
実施例２３１ Ｎ−（２（Ｒ）　−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル −４（Ｓ）　−（シクロヘキシルメチル）−５（Ｒ）−オキサゾリジニル）−２ ，３，４，５−テトラヒドロフラン−３（Ｒ）−カルボニル）　−１ｉｅ−Ｓｅ ｔメチルエステル実施例２１９の得られた化合物を実施例６Ｂの手順によりＨ− １１ｅ　−５ｅｒ　−ＯＭｅにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例２３２ ２（Ｓ）−アミノ−３〜シクロへキシル−１（Ｒ）−ヒドロキシプロピル−２， ３，４，５−テトラヒドロフラン−３（Ｒ）−カルボニル）　−１１ｅ−８ｅｔ メチルエステルのＮ−（２（Ｒ）−（（８，４−ｃｉｓ−ジヒドロキシピロリジ ニルカルボニル）　−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド 実施例２３１の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実 施例ＢＢの手順によりＣｂｚ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせた。精製後 、上記化合物を実施例２３の手順により保護解除すると共に、実施例８Ｂの手順 を用いて実施例２７の得られた化合物にカップリングさせて所望の化合物を得た 。
実施例２３３ Ｎ−（２（Ｒ）−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル− ４（Ｓ）−（（４−メトキシフェニル）メチル）−５（Ｒ）−オキサゾリジニル ）−５−メチル−２，３，４，５−テ実施例２２２の得られた化合物を実施例６ ６の手順によりＨ−ｌｉｅ　−８ｅｒ　−ＯＭｅにカップリングさせて所望の化 合物を得た。
実施例２３４ ２（Ｓ）−アミノ−１（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロ ピル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロフラン−３（Ｒ）−カルボ ニル）　−１１ｅ−３ｅｔメチルエステルのＮ−（２（Ｒ）　−（（４−スルホ ニルモルホリニルカルボニル）　−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド 実施例２３３の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実 施例６６の手順によりＣｂｚ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせた。精製後 、上記化合物を実施例２３の手順により保護解除すると共に、実施例４の混合無 水物法を用いて実施例２９の得られた化合物にカップリングさせて所望の化＠　 吻ｆ　碍た。
２　（Ｒ）−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４（ Ｓ）−（（−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−５（Ｒ）−オキサゾリジニル ）−５−メチル−３（Ｒ）　−（Ｎ実施例２２３の得られた化合物を実施例６６ の手順により（２−メチルブチル）アミンにカップリングさせて所望の化合物を 得た。
実施例２３６ ２（Ｓ）−アミノ−１（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロ ピル）−５−メチル−３（Ｒ）　−（Ｎ−（２−メチルブチル）カルバモイル） −２，３，４，５−テトラヒドロフランの２　（Ｒ）　−（（３−ベンジルオキ シカルボニルアミノプロビル）　−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド 実施例２８５の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実 施例６６の手順によりＣｂｚ　−Ａｓｎ　−ＯＲにカップリングさせた。精製後 、上記化合物を実施例２３の手順により保護解除すると共に、実施例６Ｇの手順 により実施例５０の得られた化合物にカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例２２６の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実 施例６６の手順によりＣｂｚ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせた。精製後 、上記化合物を実施例２３の手順により保護解除すると共に、実施例４の混合無 水法により実施例５２の得られた化合物にカップリングさせて所望の化合物を得 た。
実施例２３６の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除して所望の化合 物を得た。
実施例２３７の得られた化合物を実施例２３の手順により保護解除して所望の化 合物を得た。
ジクロルメタン２５０　ｍｌにおける実施例１１２の得られた化合物４０ｇと２ −メトキシ−プロペン１０２ｇとの溶液を室温にて撹拌した。固体のｐ−１ルエ ンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（１７７ｇ　）を反応混合物へ徐々に添 加した。添加が完了した後、反応物を１時間撹拌し、固体の重炭酸ナトリウムの 添加により中和した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲル上でのフラッ シュクロマトグラフィーにより５１ｇの所望化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１１３）６５．９５（ｍ、ＬＨ）、　５．３２（ｍ、ＬＨ）、　 ５．２０（ｄｔ。
ＩＨ）、　４．２７（ｄｄ、ｌ）り、　　１．４７（ｓ、９Ｈ）。
分析Ｃ１９Ｈ３３ＮＯ３の 計算値：　Ｃ，７０，５５、Ｈ，１０，２８、Ｎ、　４．３３゜実測値：Ｃ１７ ０，４７、Ｈ，１０，２７、Ｎ、　４．０９゜実施例２４１ ３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（シクロヘキシルメチル）　−２， ２−ジメチルオキサゾリジン−５−カルボキシアルデヒド １５０ｍ１の２＝１のジクロルメタン：メタノールにおける実施例２４０の得ら れた化合物１０ｇの溶液をドライアイス−アセトン浴にて冷却した。オゾンを溶 液中に青色が持続するまでバブリングさせた（１時間）。次いで乾燥窒素を反応 混合物中にバブリングさせて過剰の溶解オゾンを除去した。反応混合物をカニユ ーレにより８ｇの亜鉛粉末と８ｍｌの氷酢酸と２００　ｍｌの水と２００ｍ１の メタノールとの一４５℃まで冷却された懸濁物に導入した。５分間後、この浴を 外し、混合物を室温まで１晩加温させた。１００ｍ１の飽和塩化ナトリウム溶液 を添加し、全反応混合物を３００　ｍｌづつのジクロルメタンで２回抽出した。
ジクロルメタン抽出物を合してデカントし、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、次い で蒸発させた。ＣＩ：４）酢酸エチル：へキサンを用いるフラッシュクロマトグ ラフィーにより粗製アルデヒドを精製して、９．７　ｇの所望の化合物をジアス テレオマの混合物（３：１のｔｒａｎｓ　　：　ｃｉｓ）として得、これは２個 のアルデヒドプロトンの一体的共鳴によって判定される。
Ｉ　Ｒ（ＣＤＣＮ　３）　１７３５　（Ｃ−０アルデヒド）　、　１６９０　（ Ｃ−０カルバメート）　ａｍ−’　；　　’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ４）　ａ　）δ ９．８３（ｓ、ＩＨ，ｃ）ｔｏ）、　９．７３（ｄ、１）１．ｃＩＩｏ　ｃｉｓ ジアステレオマ）　、　４．１４（ｍ。
１）１）、　１．４［ｉ（Ｓ、９Ｈ）。
分析Ｃｌ８Ｈ３□Ｎ０４の 計算値：　Ｃ，６８，４Ｂ　、　Ｈ，９，６０，Ｎ、　４．３０゜実測値：　Ｃ ，６５，２７、Ｈ，９，７９，Ｎ、　４．２０゜アルデヒド異性体の平衡化 メタノール３００　ｍｌにおける上記アルデヒド２５ｇと粉末炭酸カリウム（１ ０，７ｇ）との懸濁物を室温にて６時間撹拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却 し、９，３ｇの氷酢酸で５分間処理した。
０．５Ｍ燐酸二水素ナトリウムの溶液（３００ｍｌ）を混合物に添加した。３０ 分間後、この溶液を半分の容積まで減圧濃縮し、エーテル（８００ｍｌ）で抽出 した。エーテル抽出物を合してＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。
アルデヒドを（１：４）の酢酸エチル：へキサンを用いるフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製して、１９．５ｇの所望の化合物を８：１のｔｒａｎｓ：ｃ ｉｓジアステレオマの混合物として得た。
実施例２４２ ３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−（フェニルメチ ル）−オキサゾリジン−５−カルボキシアルデヒド 実施例１１２，２４０および２４１の手順を用いたが、Ｂｏｃ−シクロへキシル アラニンメチルエステルの代りにＢｏＣ−フェニルアラニンメチルエステルを用 いて所望の化合物を得た。
実施例２４３ ３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−（（４−メトキ シフェニル）メチル）−オキサゾリジン−５−カルボキシアルデヒド 実施例１１２．２４０および２４１の手順を用いたが、　Ｂｏｃ−シクロへキシ ルアラニンメチルエステルの代りにＢｏｃ　−（４−メトキシ）フェニルアラニ ンメチルエステルを用いて所望の化合物を９　１Ａ（ｍ−１ｕ）−Ａ　　ＱＱＩ ＡＡ　　ｔｕｔ　　　Ｊ　　ＱＡ１４　　ＩＩ）　　　Ｊ　　Ｉｔｌ−１ｔｌ％ 　　　Ｊ　　１５’ｌ^− 得た。
実施例２４４ ３−（ベンジルオキシセチル）　−４（Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリジ ノン 新たに蒸留されたＴ　ＨＦ　７０ｍ１における４−（Ｓ）−イソプロピル−２− オキサゾリジノン５．０Ｈｇ　（３８，７ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下に一 ７８℃まで冷却し、次いで１５．５ｍｌのｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（ ヘキサン中）で滴下処理した。次いで８．７２ｍ１　（７，８６ｇ：、４２．６ ミリモル）のベンジルオキシアセチルクロライドを溶液に５分間かけて滴下した 。−７８℃にて５分間撹拌した後、冷却浴を外し、得られた溶液を室温にて１時 間撹拌した。反応を５ｍｌの飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液で停止させ、混合物を 減圧濃縮した。残留物を３０ｍ１のＥｔ２０と２０ｍ１の３．０ＭＮａＯＨ水溶 液との間に分配させ、水相を３　Ｘ　３０ｍ１のＥｔ２０で抽出した。有機相を 合して３０ｍ１のＨ２Ｏ，次いで３０ｍ１のブラ濃縮して粗生成物を得た。Ｅｔ ２０からの結晶化により８．９５ｇ（２３％）の所望の化合物を得た。
４．４１１１０＋１１１７＋　４．１（ＧＯ＋ｌＩ′Ｉ７＋　４．；１４Ｌｔ、 １ｔｌ）、　４．４ｅ＋（ｍ、ｌ）ｌル４．６７（ｓ。
２Ｈ）、　４．７０（ｓ、２Ｈ）、　７．２６−７．４３（ｍ、５Ｈ）。
分析Ｃ１５Ｈ１９Ｎ　Ｏｔ、　′） 計算値：　Ｃ，６４，９７、Ｈ，６，９１、Ｎ、　５．０２゜実測値：　Ｃ，６ ４，９３；　Ｈ，６，７８、Ｎ、５．０２゜ＣＨ２Ｃｆ２　（Ｐ２Ｏ３から新た に蒸留）１０ｍｌにおける実施例２４４から得られたれ化合物（２，７７５ｇ、 　１０．０１　ミリモル）の溶液を一７８℃まで冷却しくアルゴン雰囲気下に） 、次いで１５分間かけてジ−ｎ−ブチル硼素トリフレート（３，０２５ｇ　、　 １１．０４　ミリモル）で滴下処理した。得られた懸濁物を７８℃にて１０分間 撹拌し、次いでジイソプロピルエチルアミン（２，１１ｍ１．１．５７ｇ５１２ ．１ミリモル、Ｃａ　Ｈ２から新たに蒸留）を１０分間かけて滴下した。この混 合物を一７８℃にて４５分間撹拌し、次いでＯ”ＣまでｍｌのＣＨ２Ｃｆ２にお ける実施例２４１から得られた化合物（２，１７２ｇ、　６．８７４ミリモル、 ４：１のエピマー混合物）の溶液をカニユーレを介して添加し、得られた黄色混 合物を一７８℃にて１．５時間反応させ、次いで０℃まで加温すると共に、さら に１５分間にわたり撹拌した。反応を２０ｍ１のメタノールおよび１０ｍ１のｐ Ｈ７，０の燐酸塩緩衝液で停止させた。得られた混合物を０℃にて３０分間撹拌 し、次いで９ｍｌの３０９６Ｈ２０２水溶液で処理し、さらに撹拌を１時間続け た。この混合物を４Ｘ５０ｍｌのＣＨ２Ｃｆ２で抽出し、有機抽出物を合して５ ０ｍ１のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、さらに濾液を減圧濃縮して８ ．７０８　ｇの粘性油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（２９６ＭｅＯＨ ＣＨ２Ｃｆ１２　）による精製は１．７８１　ｇ　（４４％）の所望の化合物を 与えた。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ０．８３（ｄ、３Ｈ）、　０．９３（ｄ、３Ｈ） 。
０．９−１．３および１．４５−１．７２　　（数個のｂｒ　ａ＋、１２Ｈ）、 　１．４５（ｓ、９Ｈ）。
１．５０（ｂｒ　ｓ、３Ｈ）、　１．５５（ｂｒ　ｓ、３Ｈ）、　１．９２（ｂ ｒ　ｄ、ＩＩＩ）、　２．３５（ｍ、１ｌＩ）。
２．５５（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　３．７８（ｄｄｄ、１１１）、　３．９６（ｂ ｒ　ｄ、１１１）、　４．１２（ｂｒ　ｌ。
ＬＨ）、　４．２−４．３（＋ｅ、２Ｈ）、　４４８（ｍ、ＩＨ）、　４．８５ （ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、　５．５７（ｂｒ　ｄ。
ＬＨ）、　　７．３−７．４（ｍ、５Ｈ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−６０３゜（以下余白） 実施例２４６ エタノール５ｍｌにおける実施例２４５から得られた化合物（０，５ミリモル） の溶液を、１気圧の水素ガスに０．５ｇの炭素上１０％パラジウムの存在下で室 温にて露出させた。この混合物を１８時間撹拌し、次いでセライトパッドにより 濾過し、濾液を減圧濃縮して所望の生成物を得た。
実施例２４７ ３−（（５（Ｓ）−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）　−２，２−ジメチ ル−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニル）−１，３ −ジオキソラン−２−オン−４（Ｓ）−イル）カルボニル）　−４（Ｓ）−イソ プロピル−２−オキサゾリジノン １．２−ジクロルエタン２ｍｌにおける実施例２４Ｂから得られた化合物（０， ５ミリモル）の溶液に０．５　ミリモルの１．１’　−カルボニルジイミダゾリ ドを添加し、得られた溶液を２４時間にわたり加温還流させた。この溶液を冷却 し、４０ｍ１のＣＨ２Ｃｐ２で希釈すると共に、２０ｍ１の０．１　ＭのＮ　ａ 　ＨＳ　Ｏ４溶液で洗浄した。
有機相を２０ｍ１のブラインで洗浄し、脱水しく　Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４　）、 濾液を減圧濃縮して所望の生成物を得た。
ＴＨＦにおける実施例２４７から得られた化合物の水冷溶液を、３０％過酸化水 素水溶液（８当量のＨ２Ｏ２）における水酸化リチウム−水塩２．０当量の溶液 で処理した。得られた混合物を０℃にて３時間撹拌し、次いで８当量の１．５Ｍ 硫化ナトリウム水溶液にて０℃で処理した。１時間後、混合物を１．ＯＭのＮ　 ａ　ＨＳ　０４水溶液によりｐ１１２まで酸性化させ、生成物を酢酸エチル（３ Ｘ）での抽出により単離した。を機抽出物を合してブラインで洗浄し、脱水しく 　Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。カラム クロマトグラフィーによる精製は所望の生成物を与えた。
磁気撹拌器を装着した乾燥された３００　ｍｌの単−首丸底フラスコに４０．２ ｇ　（０，２７モル）の（ＩＳ、２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルプロパツー ルと３６ｍ１　（３５，１ｇ、　０．３０モル）の炭酸ジエチルと約２ｇ（〜５ モル％）の無水炭酸カリウムとを入れた。
このフラスコを１２インチのビグローカラムを介し蒸留すべく装着し、１５０℃ に予備平衡化させた油浴に入れた。撹拌溶液をエタノール蒸留が止まるまで加熱 した（１晩）。室温まで冷却した後、フラスコの内容物が固化した。反応生成物 をジクロルメタン（２００ｍｌ）に溶解し、ブライン（５０ｍｌ）で１回洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧濃縮して無色固体を得た。
トルエンから再結晶化により４０．８ｇ　（８５％）の所望の化合物を白色結晶 固体を得た。
ｓｐ、１２０−１２２℃（Ｌｉｔ、　　ｍｐ、１１Ｂ−１１７℃）、ＩＲ（ＣＨ ＣＮ３）−１，１ ３４６２，３４００−３１００，２９９０，１７５５，１４００，１３ｇ８．１ ３５０．１２３５ｃ＋ｎ　　、　　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤ　ＣＤ　ａ 　）δ７．３０（ｓ、５Ｈ）、　６．４（ｂｒ、ＬＨ）、　５．６７（ｄ、Ｊ− ８Ｈｚ、３Ｈ）、　４．２０　（フィンチット、　　Ｊ−７Ｈｚ、ＬＨ）　、　 ０．８０（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）　；　　ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１’　３　）δ１ ５９．９，１３５．０．１２ｇ、４．８１．０．５２．４，１７．４；　（ａ） ０　＋１７７．２”　　（＝２．２１．　ＣＨＣｌ　３）（Ｌ＋Ｌ、５（ａｇｏ 　＋１５８．４’　（ｇＯ−４４，Ｃ）Ｉ　ＣＤ　ａ　））。
分析Ｃ１０”１１ＮＯ２の 計算値：　Ｃ，６７，７ｇ　、　Ｈ，６，２Ｂ；　Ｎ、　７．９０゜実測値：　 Ｃ，６７，４２；　Ｈ，８，１９，Ｎ、　７．８７゜実施例２５０ ５　（Ｓ）−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４（ Ｓ）−ベンジル−５（Ｒ）−オキサゾリジニル）−４（Ｒ，）−力ルボキシ−１ ，３−ジオキソラン−２−オン実施例２４４，２４５，２４６．２４７および２ ４８の手順を用いたが、４（Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリジノンの代り に実施例２４９の得られた化合物を用いると共に実施例２４１の得られた化合物 の代りに実施例２４２の得られた化合物を用いて所望の化合物を得た。
実施例２５１ ３−（ブロモアセチル）　−４（Ｓ）−イソプロピル−２−オキ実施例２４４の 手順を用い、４（Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリジノンを臭化ブロモアセ チルでアシル化して所望の生成物を得た。
’ＨＮＭＲＣＣＤＣｌ　８）δ［１，９２（ｄ、３Ｈ）、　（１，９５（ｄ、３ ）１）。
２．４２（＋ｇ、ＬＨ）、　４．２７　（ｄｄ、ＩＨ）、　４．３５（ｔ、ＩＨ ）、　４．４３（ｄ、ＬＨ）、　４．４７（１１，１，Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｉ ｎ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ十ＮＨ４）　　−２６７゜実施例２５２ ３−（イソチオシアノアセチル）　−４（Ｓ）−イソプロピル−の化合物まで変 換させた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｉ１３）δ０．９０（ｄ、３Ｈ）、　０．９５（ｄ、３Ｈ） 。
２．４７（１１，１）１）、　４．３１　（ｄｄ、１８）、　４．３９（ｔ、Ｌ Ｈ）、　４．４８（ｄｔ、ＩＨ）、　４．８４（ｓ　、　２）１）。
質量スペクトル：　　（Ｍ十ＮＨ４）”−２４６゜実施例２５３ ３−　（５（Ｓ）−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル −４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニル）−２−チオ ノオキサゾリジニル）−４（Ｓ）−カルボニル）　−４（Ｓ）−イソプロピル− ２−オキＤ、Ａ、エバンスおよびＡ、Ｅ、ウェーバ−（Ｊ、Ａｌｌ１．Ｃｈｅｍ 、Ｓｏｃ、１９８７゜１（１９，７１５１）の手順を用いた。１１ｍ１のＴＨＦ における実施例２５２から得られた化合物（１，２５ｇ、　５．４１１ミリモル ）の溶液をカニユーレを介し、２４ｍ１のＴＨＦにおける第一錫トリフレート（ ２，４９ｇ、　５．９８ミリモル）とＮ−ｘチルピペリジン（０，９５８ｍｌ、 ７８９５ｇ、　８．９７ミリモル）との−７８℃の混合物に窒素雰囲気下で添加 した。−７８℃にて１．５時間撹拌した後、１１ｍ１のＴＨＦにおける実施例２ ４１から得られた化合物（１，８２ｇ、　４．９Ｂミリモル）の溶液を混合物に 滴下した。−７８℃にて撹拌を４時間続け、この時点で反応混合物を０℃まで加 温し、２０ｍ１のｐ）１７の燐酸塩緩衝液を添加して反応停止させた。このスラ リーをセライトで濾過し、固形物を２Ｘ５０ｍｌの０８２０ｇ２で洗浄した。濾 液を４Ｘ１００ｍ１の０８２０ｇ２で抽出し、有機抽出物を合して１００　ｍｌ のＩＭのＮａＨ３Ｏ水溶液で洗浄し、次いでＮ　ａ　２　Ｓ　０４で脱水した。
濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して１． ８８ｓｒ　（６０％）の所望の化合物を得た。
’）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）６０．９１（ｄ、３Ｈ）、　０．９５（ｄ、３ Ｈ）。
０．９−１．７５　（数個のｂｒ　ｍ、１２Ｈ）、１．５０（ｓ、９１１）、　 １．５２（ｓ、３Ｈ）、　１．５９（ｓ、３Ｈ）、　１．８８（ｂｒ　ｄ、ＬＨ ）、　２．３４（ａ＋、ＩＨ）、　３．９３（ｂｒ　ｍ、ＩＨ）、　４．１５（ ｂｒ　ｍ、ＩＨ）、　４．３５（ＩＩｌ、ＬＨ）、　４．４２（ｂｒ　ｄ、ＩＨ ）、　４．４８（ＩＩｌ、ＩＨ）、５．０２（ｂｒｓ、１）Ｉ）、　５．４９（ ｂｒ　ｄ、ＩＨ）、７．７２（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。
実施例２５４ ５（Ｓ）−（３−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４（Ｓ） −シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニル）　−４（Ｓ）−メトキ シカルボニル−２−チオノオキサゾリジン 実施例２２４の手順を実施例２５３の得られた化合物と共に用いて所望の化合物 を得た。
実施例２５５ ５　（Ｓ）−（３−ｔ−ブチルオキシカルボニル’）−２，２−ジメチル−４（ Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニル）　−４（Ｓ）−メ トキシカルボニル−２−オキサゾリジノン Ｄ、ホッペおよびＲ，ホールマン（Ｃｈｅａ、Ｂｅｒ、１９７Ｂ、１０９．３０ ４７）の手順を採用した。蟻酸中の実施例２５４から得られた化合物の１へ・丁 溶液を０℃まで冷却し、２当量の３０％Ｈ２Ｏ２水溶液で処理した。Ｏ・−５℃ に゛Ｃ３０分間撹拌した後、得られた混合物を２ＭのＮ　ａ　７００３水溶液と ＣＨＣｊ）、との撹拌混合物に慎重に添加した。抽出処理に続き、Ｎａ２ＳＯ４ で脱水すると共に減圧下で濾液をｌ層線した。カラムクロマトグラフィーによる 精製は所望の化合物を与えた。
実施例２５６ ５　（Ｒ）　−（２（Ｓ）−アミノ−３−シクロへキシル−１（Ｒ）−ヒドロキ シプロピル）−１，，３−ジオキソラン−２−オン〜４（Ｓ）−カルボニル）　 −１１ｅ−３ｅｒメチルエステルのＮ−（ＢｏＣ−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド 実施例２４８の得られた化合物を実施例６６の手順によりＨ−１１ｃ　−９ｅｒ −ＯＭｅにカップリングさせた。このカップリングから得られた化合物を実施例 ２の手順により保護解除すると共に、実施例６６の手順によりＢｏｃ−Ｌｅｕ− ＾５ｎ−ＯＨにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例２５７ ５　（、Ｓ）　−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル−１（Ｒ）−ヒドロキシプ ロピル）−１，３−ジオキソラン−２−オン−４（Ｓ）実施例２５０の得られた 化合物を実施例６Ｂの手順によりＨ−Ｉｔｅ−Ｓｅｒ−ＯＭｅにカップリングさ せた。このカップリングから得られた化合物を実施例２の手順により保護解除す ると共に、実施例６６の手順によりＢｏｃ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカッ プリングさせて所望の化合物を得た。
実施例２５８ ５　（Ｓ）　−（２（Ｓ）−アミノ−３−シクロへキシル−１（Ｒ）−ヒドロキ シプロピル）　−４（Ｓ）　−（メトキシカルボニル）−２−チオエキサシリジ ンのＢｏＣ−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド実施例２５４の得られた化合物を実施例２の 手順により保護解除すると共に、実施例６６の手順によりＢｏＣ−Ｌｅｕ　−Ａ ｓｎ　−ＯＨにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例２５９ ５　（Ｓ）　−（２（Ｓ）−アミノ−３−シクロへキシル−１（Ｒ）−ヒドロキ シプロピル）　−４（Ｓ）　−（メトキシカルボニル）オキサゾリジン−２−オ ンのＢｏｃ　−Ｌｃｕ−Ａｓｎアミド実施例２５５の得られた化合物を実施例２ の手順により保護解除すると共に、実施例６Ｂの手順によりＢｏＣ−Ｌｅｕ−Ａ ｓロー〇Ｈにカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例２６Ｏ Ｎ−（３−メチルブチル）−２−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル プロピル）フラン−３−カルボキシアミドの（Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロキ シプロピルアミノ）カルボニル−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド 実施例１０２の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実 施例６６の手順によりＣｂｚ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせた。精製後 、上記化合物を実施例２３の手順により保護解除すると共に、実施例６Ｂの手順 を用いて実施例８９の得られた化合物にカップリングさせ所望の化合物を得た。
実施例２［１１ Ｎ−（３−メチルブチル）−２−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル プロピル）フラン−３−カルボキシアミドの５−（メトキシカルボニル）ペンタ ノイル−Ｌｃｕ−Ａｓｎアミド実施例１０２の得られた化合物を実施例２の手順 により保護解除すると共に、実施例６６の手順によりＣｂｚ−Ａｓｎ　−ＯＨに カップリングさせた。精製後、上記化合物を実施例２３の手順により保護解除す ると共に、実施例４の混合無水物法により実施例４１の得られた化合物にカップ リングさせて所望の化合物を得た。
実施例２８１の得られた化合物を実施例９の手順により加水分解して所望の化合 物を得た。
実施例２６３ Ｎ−（３−メチルブチル）−２−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル プロピル）フラン−３−カルボキシアミドの２−メチルプロパノイル−Ｌｅｕ− Ａｓｎアミド実施例１０２の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除す ると共に、実施例６６の手順によりＣｂｚ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさ せた。精製後、上記化合物を実施例２３の方法により保護解除すると共に、実施 例４の混合無水物法により実施例４２の得られた化合物にカップリングさせて所 望の化合物を得た。
Ｎ−（３−メチルブチル）−２−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル プロピル）フラン−３−カルボキシアミドの（２Ｒ）−２−イソブチル−３−（ Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエトキシメトキシエトキシエチル）アミノカル ボニル）プロパノイル−Ａｓｎアミド 実施例１０２の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実 施例６Ｂの手順によりＣｂｚ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせた。精製後 、上記化合物を実施例２３の手順により保護解除すると共に、実施例４の混合無 水物法により実施例４７の得られた化合物にカップリングさせて所望の化合物を 得た。
実施例２６５ Ｎ−（３−メチルブチル）−２−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル プロピル）フラン−３−カルボキシアミドの（３−ヒドロキシプロピルオキシカ ルボニル）　−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド 実施例１０２の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実 施例６Ｂの手順によりＣｂｚ　−Ａｓｎ　−ＯＲにカップリングさせた。精製後 、上記化合物を実施例２３の手順により保護解除すると共に、実施例６Ｂの手順 により実施例５９の得られた化合物にカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例２８６ Ｎ−（３−メチルブチル）−２−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル プロピル）フラン−３−カルボキシアミドの（２，３−ジヒドロキシプロピルオ キシカルボニル）　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎアミド 実施例１０２の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実 施例６６の手順によりＣｂｚ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせた。精製後 、上記化合物を実施例２３の手順により保護解除すると共に、実施例８６の手順 により実施例６４の得られた化合物にカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例２８７ ２−（３−フェニル−１−プロペン−１−イル）シクロペンタンカルボン酸メチ ルエステル 一７８℃のＴＨＦ５００ｍｌにおける２−ホルミル−シクロペンタンカルボン酸 メチルエステル（Ｊ、Ｍｅｃｌ、Ｃｈａｍ、１９Ｂ２，２５，２５０−２５８） １５．８ｇ　（１００ミリモル）の撹拌溶液に、１００　ｍｌのＴＨＦにおける ２５．２ｇ　（１００ミリモル）の（（２−フェニル−１−リチオエチル）スル ホニル）ベンゼン（Ｂｕｔ　１．ｓｏｃ、ｃｈｌｉ、Ｆｒ、　１９７６．５１３ 〜５１８）を添加した。３０分間後、９．４　ｍｌ（１００ミリモル）の無水酢 酸を添加した。この反応混合物を室温まで加温した後、過剰のＮａ　（Ｈｇ）を 添加した。１０時間後、溶液をデカントし、次いで濃縮した。
残留物を５００　ｍｌのジクロルメタンに溶解させ、水洗し、ＭｇＳＯ４で脱水 し、濾過し、次いで減圧濃縮して所望の生成物を得た。
実施例２６８ ２−（３−フェニル−１，２−エポキシプロブ−１−イル）シクロペンタンカル ボン酸メチルエステル ５００ｍ１のＴＨＦにおける実施例２６７の得られた化合物２４．４゜（１００ ミリモル）の溶液に１００ｍ１の１ＭＬｉＯＨ水溶液を添加した。１０時間にわ たり還流させた後、溶液を濃縮し、５００ｍ１のＣＨＣＮに再溶解させ、次いで ２５．４．の１２で処理した。１２時間後、反応混合物を濃縮し、メタノール中 に溶解させ、次いで２，３ｇのＮａで処理した。２４時間後、反応混合物を減圧 下で濃縮し、５００　ｍｌのジクロルメタンに溶解し、水洗し、濾過し、次いで 減圧濃縮して所望の生成物を得た。
実施例２８９ ２−（３−フェニル−２−アジド−１−ヒドロキシプロブ−１−イル）シクロペ ンタンカルボン酸メチルエステル５００　ｍｌのＤＭＦにおける２８ｇ　（１０ ０ミリモル）の実施例２６８から得られた化合物の撹拌溶液に１４．７　ｇ　（ ３００ミリモル）　Ｌ　ｉＮ　ｓを添加し、混合物を１５０℃まで工２時間加熱 した。次いで反応混合物を減圧濃縮すると共に残留物をＣＨ２Ｃρ２に溶解させ 、ｐｌ＋６の燐酸塩緩衝液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで減圧下に濃縮 した。シリカゲルにおける残留物のクロマトグラフィーにより所望の生成物を得 た。
実施例２７０ ２−（３−）二ニルー２−ｔ−ブチルオキシカポニルアミノ−１−ヒドロキシプ ロブ−１−イル）シクロペンクンカルボン酸メチルエステル ５００　ｍｌのＭｅＯＨにおける３０．３ｇ　（１００ミリモル）の実施例２８ ９から得られた化合物の撹拌溶液を１ｇの１０％Ｐｄ−Ｃにより水素化した。２ ４時間後、反応物を脱ガスし、触媒を濾過によって除去し、濾液を小過剰量のジ −ｔ−ブチルカーボネートで処理した。溶剤の除去およびシリカゲルにおける残 留物のクロマトグラフィーにより所望の生成物を得た。
２−（３−フェニル−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノジクロルメタン５ ００　ｍｌにおける実施例２７０の得られた化合物８７．７ｇ　（１００ミリモ ル）の撹拌溶液に２３．０ｍｌのスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリルトリフル オロメタンと１２４ｍ１の２．Ｂ−ルチジンとを添加した。６時間後、溶液を水 洗し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濃縮した。シリカゲル上での残留物のクロマ トグラフィーにより所望の生成物を得た。
実施例２６７．２１３ｇ、２１３９．２７０および２７１の手順を用いたが、（ （２−（フェニル−１−リチオエチル）スルホニル）ベンゼンの代りに（（２− （４−ベンジルオキシフェニル）−１−リチオエチル）スルホニル）ベンゼンを 用いて所望の生成物を得た。
２−（３−フェニル−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ実施例２６７．２ ６８．２Ｅｉ９．２７０および２７１の手順を用いたが、２−ホルミルシクロペ ンクンカルボン酸メチルエステルの代りに２＝ホルミルシクロプロパンカルボン 酸メチルエステルを用いて所望の生成物を得た。
実施例２［ｉ７．２１１ｉＬ２［ｉ９，２７０および２７１の手順を用いたが、 ２−ホルミルシクロペンタンカルボン酸メチルエステルの代りに２−ホルミルシ クロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて所望の生成物を得た。
実施例２６７．２８８．２６９．２７０および２７１の手順を用いたが、２−ホ ルミルシクロペンタンカルボン酸メチルエステルの代りに２−ホルミルシクロブ タンカルボン酸メチルエステルを用いて所望の生成物を得た。
一１００℃のＴＨＦ１００！Ｉ１１における２−ブロモ−安息香酸２．０１ｇ　 （ＩＯミリモル）の撹拌溶液に２０ｍ１のヘキサン中のＩＭｎ−ＢｕＬｉを添加 した。１５分間後、２．４ｔａｇ　（ｉｏミリモル）のＮ−１−ブチルオキシカ ルボニルフェニルアラニナールの溶液を添加し、この溶液を一７８℃まで加温し た。１時間後、４．５９ｍ１　（２０ミリモル）のｔ−ブチルジメチルシリルト リフルオロメタンスルホン酸を添加し、この溶液を徐々に室温まで加温した。飽 和ＮａＣｐ水溶液を添加すると共にＨＣｐでｐＨ４まで酸性化させ、有機相を分 離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いて濃縮して所望の生成物を得た。
２−（３−フェニル−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシプロブ−１−イル）シクロベント−１−エンカルボン酸 実施例２７６に記載した手順を用いたが、２−ブロモ安息香酸の代りに２−ブロ モシクロベント−１−エンカルボン酸を用いて所望の生成物を得た。
−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロブ−１−イル）シクロヘキシ−１− エンカルボン酸 実施例２７６に記載した手順を用いたが、２−ブロモ安息香酸の代りに２−ブロ モシクロヘキシ−１−エンカルボン酸を用いて所望の生成物を得た。
実施例２７６に記載した手順を用いたが、２−ブロモ安息香酸の代りに２−ブロ モプロペン酸を用いて所望の生成物を得た。
２−　（３−（４−ベンジルオキシ−１−フェニル）−２−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシブロブ−１−イル）シクロベ ント−１−エンカルボン酸実施例２７７に記載した手順を用いたが、Ｎ−ｔ−ブ チルオキシカルボニルフェニルアラニナールの代りにＮ−ｔ−ブチルオキシカル ボニル−〇−ベンジルチロシナールを用いて所望の生成物を得た。
実施例２８１ ２−（３−フェニル−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−アジドプロ ブ−１−イル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステル ５００ｍ１のＣＨ２０ｇ２における実施例２７０から得られた化合物３７．７． 　（１００ミリモル）の０℃の撹拌溶液にＨ，９ｍｌ　（１００ミリモル）のト リエチルアミンと７．７３ｍ１　（１００ミリモル）の塩化メタンスルホニルと を添加した。１時間後、反応物をｐ１１３の緩衝液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水 し、濃縮し、さらにｉ４．ｙｇ　（１００ミリモル）のＬ　ｉＮ　ａを含有する ＤＭＦに再溶解させた。１５０℃にて１２時間加熱した後、冷却した反応混合物 を濃縮し、残留物をＣＨ２０ｇ２に溶解させ、水洗し、さらに濃縮した。シリカ ゲ符表千３−５０４２４７　（６４） ル上での残留物のクロマトグラフィーにより所望の生成物を得た。
実施例２８２ ２−（３−フェニル−２−アミノ−１−ヒドロキシプロブ−１−イル）シクロベ ンクンカルボン酸メチルエステルの（（４−モルホリニル）カルボニル）　−Ｌ ｅｕ−Ａｓｎ−アミド実施例２７１の得られた化合物を実施例２の手順により保 護解除すると共に、実施例６６のカルボジイミドカップリング法を用いてＣｂｚ −アスパラギンにカップリングさせた。次いで、得られた化合物を実施例２３の 手順により水添分解し、次いで実施例４の混合無水物法により実施例９の得られ た化合物にカップリングさせて所望の化合物を得た。
実施例２８３ ２−　（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロブ −１−イル）シクロベンクンカルボン酸メチルエステルのＣｂｚ−（（β、β− ジーＭｅ）β−Ａｌａ　）　−Ｌａｕ　−Ａｓｎ−アミド 実施例２７２の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実 施例６６のカルボジイミドカップリング法を用いてＣｂｚ−アスパラギンにカッ プリングさせた。次いで、得られた化合物を実施例２３の手順により水添分解し 、次いで実施例４の混合無水物法を用いて実施例１２の得られた化合物にカップ リングさせ、所望の化合物を得た。
実施例２８４ ２−（３−フェニル−２−アミノ−１−ヒドロキシプロブ−１−イル）シクロプ ロパンカルボン酸メチルエステルの（（β、β−ジーＭｅ）β−Ａｌａ　）　− Ｌｅｕ−Ａｓｎ−アミド実施例２７３の得られた化合物を実施例２の手順により 保護解除すると共に、実施例６６のカルボジイミドカップリング法によりＣｂｚ −アスパラギンにカップリングさせた。次いで得られた溶液を実施例２３の手順 により水添分解し、次いで実施例４の混合無水物法により実施例１２の得られた 化合物にカップリングさせた。次いで得られた化合物を実施例２３の手順により 水添分解して所望の化合物を得た。
２−（３−フェニル−２−アミノ−１−ヒドロキシプロブ−１−イル）シクロヘ キサンカルボン酸メチルエステルの（Ｎ、　Ｎ−ジメチル−Ｇｌｙ）−Ｌｅｕ− Ａｓｎ−アミド実施例２７４の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除 すると共に、実施例６６のカルボジイミドカップリング法によりＣｂｚ−アスパ ラギンにカップリングさせた。次いで得られた化合物を実施例２３の手順により 水添分解し、次いで実施例６６の手順により実施例５４の得られた化合物にカッ プリングさせて所望の化合物を得た。
実施例２８Ｂ ２−（３−フェニル−２−アミノ−１−ヒドロキシプロブ−１−イル）シクロブ タンカルボン酸メチルエステルのＮ　−（（Ｎ　−Ｃｂｚ−４−ピペリジニル） カルボニル）　−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−アミド除すると共に、実施例６Ｂのカルボジ イミドカップリング法によりＣｂｚ−アスパラギンにカップリングさせた。次い で得られた化合物を実施例２３の手順により水添分解し、次いで実施例４の混合 無水物法により実施例５６の得られた化合物にカップリングさせて所望の化合物 を得た。
実施例２８７ ２−（３−フェニル−２−アミノ−１−ヒドロキシプロブ−１−イル）ベンゼン カルボン酸のＮ−（４−ピペリジニル）カルボニル）　−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−アミ ド 実施例２７６の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実 施例６６のカルボジイミドカップリング法によりＣｂｚ−アスパラギンにカップ リングさせた。次いで得られた化合物を実施例２３の手順により水添分解し、次 いで実施例４の混合無水物法により実施例５６の得られた化合物にカップリング させた。次いで得られた化合物を実施例２３の手順により水添分解した。実施例 ９の条件下における得られた化合物の処理により加水分解して所望の化合物を得 た。
実施例２７７の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実 施例６Ｂのカルボジイミドカップリング法によりＣｂｚ−アスパラギンにカップ リングさせた。次いで得られた化合物を実施例２３の手順により水添分解し、次 いで実施例４の混合無水物法を用いて実施例６３の得られた化合物にカップリン グさせた。実施例９の条件下における得られた化合物の処理により加水分解して 所望の化合物を得た。
実施例２７８の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実 施例６６のカルボジイミドカップリング法によりＣｂｚ−アスパラギンにカップ リングさせた。次いで得られた化合物を実施例２３の手順により水添分解し、次 いで実施例４の混合無水物法により実施例６３の得られた化合物にカップリング させた。実施例２３の手順による得られた化合物の水添分解に続き、実施例９の 条件下における処理により加水分解して所望の化合物を得た。
実施例２７９の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実 施例４の混合無水物カップリング法によりＢｏａ−アラニンにカップリングさせ た。次いで得られた化合物を実施例２の手順により保護解除し、次いて実施例６ ６のカルボジイミドカップリング法によりＢｏｃ−グルタミンにカップリングさ せた。実施例９の条件下における得られた化合物の処理により加水分解を行なっ て所望の化合物を得た。
実施例２８０の得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実 施例６６のカルボジイミドカップリング法により実施例３の得られた化合物にカ ップリングさせた。実施例９の条件下における得られた化合物の処理により加水 分解を行なって所望の化合物を得た。
実施例２９２ ２−（３−フェニル−２，３−ジアミノプロブ−１−イル）シフ実施例２８１の 得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、実施例６６のカル ボジイミドカップリング法によりＢｏｃ−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ−ＯＨにカップリン グさせた。実施例２３の条件下におけろ水添分解は所望の化合物を与えた。
ジクロルメタン１００　ｍｌにおけるＡｓｎ　−Ｐｈｅ　−ＯＭｅ塩酸塩（Ｙａ ｊ　ｔｅａ　、　Ｉｔ、　；Ｋ１５ｏ、　Ｙ、　；Ｋｌ　ｔａｇａｖａ、　Ｋ、 　：Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ　Ｉ　、　１９７S　、２２　。
１０７９−１０８６）５．０２ｇ　（１５，２ミリモル）の撹拌溶液に２．１２ ｍ１　（１５，２ミリモル）のトリエチルアミンと５．８８ｇのＣｂｚ　−Ｌｅ ｕ　−ｐ−二トロフェニルエステルとを添加した。３６時間後、固体生成物を反 応混合物から濾過し、ジクロルメタンで数回洗浄した。得られた白色固体の８２ ４　ａ＋ｇ　（１，５２ミリモル）部分を４８ｍ１のエタノールと８０ｍ１のテ トラヒドロフランとに溶解させ、２６０■（６，８８ミリモル）の硼水素化ナト リウムで処理した。８時間後、さらに５５ＩＩ１ｇの硼水素化ナトリウムを添加 し、次いで反応混合物を一５℃まで冷却した。１４時間後、反応混合物を乾燥ス ルホン酸樹脂の添加により中和し、濾過しかつ減圧蒸発させた。メタノール中の 残留物の溶液をスラリーの蒸発によりシリカゲル上に吸着させ、得られた乾燥粉 末をクロロホルムで充填されたシリカゲルカラムの頂部に注ぎ込んだ。クロロホ ルム：メタノールの濃度勾配によるカラムの溶出は２００ｍｇのフェニルアラニ ノールのＺ　−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−アミドを白色固体として与えた。４ｍｌの乾燥 ＤＭＳＯにおけるこのアルコール１５２　ｍｇ（０，２９６ミリモル）の溶液に 、１７０■（０，８８７ミリモル）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ ロピル）カルボジイミド塩酸塩に続いて０．０１２　ｍｌ（０，１５ミリモル） のジクロル酢酸を添加した。室温にて２時間後、反応混合物を４０ｍ１の急速撹 拌された水に添加した。得られた白色沈殿物を濾過により除去し、水で数回水洗 し、次いで減圧乾燥させて１２（１＋ｇのフェニルアラニナールのＺ　−Ｌｅｕ 　−Ａｓｎ−アミドをアルデヒド水和物として得た。
’ＨＮＭＲ（ｄＢ−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）δ８．０８（ｄ、１）ｌ）。
７．４８（ｄ、２Ｈ）、　７．４−７．１（ｍ、１１Ｈ）、　６．９２（ｂｒ　 ｓ、ＬＨ）、　５．９０（ｄ、ＩＨ）。
５．７１（ｄ、ＩＨ）、　５．００（ｑ、２Ｂ）、　４．７０（量、ＩＨ）、　 ４．５０（Ｉｍ、１）１）、　４．０２（ｍ。
ＩＩＩ）、　３．８３（ｍ、ＩＨ）、　２．８５（ｍ、１１１）、　２Ｊ５−２ ．３５（ｍ、３１１）、　１．６０（＋ａ、１１１）。
１．４０（ｍ、２Ｈ）、　０．８５（ｔ、６Ｈ）。ｄＢ−ＤＭＳＯ中にて３日間 の後、この水和物をアルデヒド型に変換させた。δ９．４０（ｓ、ＩＨ，Ｃ）Ｉ Ｑ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）　”　−５１１。
実施例２９４ ５　（Ｓ）　−（２（Ｓ）アミノ−３−シクロへキシル−１（Ｒ）特表千３−５ ０４２４７　（６６） −ヒドロキシ）−３（Ｓ）−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロフラン−２ −オンのＣｄｚ　−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド実施例１０６の得られた化合物を実施 例２の手順により保護解除すると共に、実施例６６の手順によりＣｂｚ　−Ｌｅ ｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨにカップリングさせて、クロロホルムにおける５％メタノ ールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーの後に７０％収率の所望の化合物を 得た。
’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ｄ　ｅ　−Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　ｄＯ，６−１，８（ｂｒ　エン ベロブ）。
０．８５（ｓ、６Ｈ）、　１．１１（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）、　２．２−２． ７（ｂｒ　　エンベロブ）。
３．５０（ｓ、ＩＢ）、　４．００（ｍ、２Ｈ）、　４．２１（＋ａ、ＬＨ）、 　４．５１（ｇ、ＬＨ）、　５．０２（ｍ。
２Ｈ）、　５．３４（ｍ、　１１）、　６．８９（ｂｒ　ｓ、ｌＨ）、　７．０ ３（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝ｌｏ）ｌｚ、ＬＨ）。
７．３８（ａ、８Ｈ）、　７．４８（ｂｒ　ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、１）１）、　８． ３１（ｂｒ　ｄ、Ｊ−８）１ｚ、ＩＨ）。
質量スペクトル＝　　（Ｍ十Ｈ）”−６１７゜実施例２９５ ５　（Ｓ）　−（２（Ｓ）アミノ−３−シクロへ午シル−１（Ｒ）−ヒドロキシ ）　−３（Ｓ）−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロフラン−２−オンのＮ 　（５−（メトキシカルボニル）ペンタノ実施例２９４の得られた化合物（０， ５１ｇ、ＤＪ３　ミリモル）をメタノール１５ｍ１における０、０６ｇの炭素上 １０％パラジウムの混合物に添加し、１気圧のＨ２の下で２４時間撹拌した。こ の混合物をセライトで濾過し、粗製アミンまで濃縮し、その１部（０，３０ｇ。
０．６２ミリモル）を１０ｍ１のジクロルメタンおよび０．５　ｍｌのジメチル ホルムアミドに溶解させ、０．２０ｇ　（０，８０ミリモル）のＮ−（５−（メ トキシカルボニル）ペンタノイルオキシ）スクシンイミドで処理し、さらに室温 にて１８時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮して酢酸エチルに溶解し、順 次に１０％クエン酸と水とＮ　ａ　ＨＣＯａ水溶液と飽和ブラインとで洗浄し、 ＭｇＳＯ４で脱水し、さらに濃縮した。クロロホルムにおける５％メタノールを 用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより０．１７ｇ　（４５％）所望の化合 物を得た。
ＩＨＮＭＲ（ｄＢ−ＤＭＳＯ）δ　０．７−１．８　（ｂｒ　　エンベロブ）、 　０．８３（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｍ）、　０．８７（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）、 　１．１１（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ。
３Ｈ）、　２．１−２．７（ｂｒエンベロブ）、　３．’５１（ｍ、ＩＨ）、　 ３．５８（ｓ、３Ｈ）。
３．９８（ｓ、１Ｉｌ）、　４．２４（＋ａ、２Ｈ）、　４．４８（Ｑ、Ｊ−７ Ｈｚ、１１１）、　５．３３（ｂｒ　ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、ＩＮ＞、　６．９０（ｂ ｒ　ｓ、１）ｌ）、　７．００（ｂｒ　ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、ｌＨ）、　７．３７（ ｂｒ　ｓ。
ＩＨ）、　８．０４（ｂｒ　ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＬＨ）、　８Ｊ２（ｂｒ　ｄ、Ｊ −８Ｈｚ、ｌＨ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）　　−６２５゜実施例２９６ ５００　ｍｌの乾燥テトラヒドロフランにおける２０．　（５１ミリモル）のフ ェニル２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピルスル ホン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、１９８６．２７．２０９５）の懸濁 物を不活性雰囲気下に一７８℃まで冷却し、８５ｍ１　（１３５ミリモル）のｎ −ブチルリチウムで処理した。得られた混合物を０℃まで加温し、さらに５分間 撹拌し、その間に溶液は均質となった。−７８℃まで再冷却した後、溶液を１５ ｍ１　（１３０ミリモル）のフェニルアセトアルデヒドで処理し、４０分間撹拌 し、次いでｌ。
％クエン酸水溶液で反応停止させた。この混合物をエーテルで抽出し、濾過し、 重亜硫酸ナトリウム水溶液で３回洗浄し、減圧濃縮し、クロロホルム中に溶解さ せ、ＭｇＳＯ４でｍ水Ｌ、次いで減圧濃縮した。粗製残留物を５００　ｍｌの乾 燥ジクロルメタンに溶解させ、順次に０．８　ｇ　（７，３ミリモル）の４−ジ メチルアミノピリジンと１３ｍ１　（９３ミリモル）のトリエチルアミンと７． ５　ｍｌ　（８０ミリモル）の無水酢酸とで処理した。得られた溶液を室温にて ２時間撹拌し、水で処理し、１０分間撹拌し、順次に１０％クエン酸水溶液とＮ 　ａ　ＨＣＯｓ水溶液とで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで減圧濃縮した。
得られた粗製混合物を５００ｍ１のメタノールに溶解し、０℃まで冷却し、次い で１５０　ｇ：　（０，３２モル）の５％ナトリウムアマルガムで処理した。
２時間後、さらに１００　ｇ　（０，２１モル）のナトリウムアマルガムを添加 し、混合物を室温にて１時間撹拌した。得られた懸濁物をエーテルおよび塩化ア ンモニウム水溶液で処理し、水銀が自由流動性プールとなるまで撹拌した。この 混合物をエーテル抽出し、濾過し、順次に水と飽和ブラインとで洗浄し、次いで 減で脱水し、次いで黄色油状物まで濃縮した。１：１のジクロルメタン：ヘキサ ンを用いるフラッシュクロマトグラフィーでの精製により９．３１．　（５２％ ）の所望の化合物（幾何学的異性体の４：１混合物）を油状物として得、これは 静置すると固化した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３．異性体）　１．４０（ｓ、９Ｈ）、　２．７−２ ．９（ｍ、２Ｈ）、　８Ｊ２（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、　４．４（ｂｒ、２Ｈ ）、　５．４８（ｄｄ、Ｊ−１５，６Ｈｚ。
ＩＨ）、　　５．６４（ｄｔ、Ｊ−１５，７Ｈｚ、ＩＨ）、　　７．０−７．３ （ｍ、１ＯＨ）　　。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋１）　　−３３８゜水４０ｍ１および飽和Ｎ　ａ　 ＨＣＯａ水溶液４ｍｌにおける１、０　ｇ（４，６ミリモル）のバリニル−バリ ンの溶液を０℃まで冷却し、０．２ｍｌの無水酢酸で処理し、１５分間撹拌し、 さらに０．２　ｍｌの無水酢酸で処理し、１時間撹拌し、次いでさらに０．２ｍ ｌの無水酢酸で処理した。得られた溶液を室温にて１晩撹拌し、減圧濃縮し、６ ＮＨＣｆｉで酸性化させ、クロロホルム中の１０％メタノールで抽出し、ＭｇＳ Ｏ４で脱水し、次いで減圧濃縮して１．０２ｇ（８８％）の所望の化合物を得た 。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　０．８７（■、ｌ２Ｈ）、　１．８８（ｓ、３ Ｈ）。
１．９３　（ヘプチット、　Ｊ−７Ｈｚ、ＩＨ）、　２．０３（ヘスチット、　 Ｊ−７Ｈｚ、ＩＨ）。
４．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＩＨ）、　４．２７（ｄｄ、Ｊ７９，７Ｈｚ 、ＩＨ）、　、７４６（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ。
ＬＨ）、　７．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ｌ）。
Ｃ，２−（Ｎ−（Ｎ−アセチル−バリル−バリル）アミノ）−例２の手順により 保護解除すると共に、実施例６Ｂの手順によりＡｃ　−Ｖａｌ　−Ｖａｔ　−Ｏ Ｈにカップリングさせて粗生成物を得、これをエーテルでトリチル化し、濾過し 、次いで空気乾燥させて１１１　ｍｇ　（４９％）の所望の化合物を得た。
質量スペクトル：　（Ｍ＋１）　　−４７８゜Ｄ、２−（Ｎ−（Ｎ−アセチル− バリル−バリル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，５−ジフェニルペンタ ン実施例１４１の手順を実施例２９６Ｃの得られた化合物と共に用いて所望の化 合物を得た。
実施例２９７ Ａ、１−（２−フラニル）−１−ヒドロキシ−３−７エニルー２−（トリフェニ ルメチル）アミノプロパンテトラヒドロフラン／ヘキサン４０ｍ１における１８ ミリモルのｎ−ブチルリチウムの溶液を一７８℃まで冷却し、次いで１．３ｍ１ （１８ミリモル）のフランにより処理した。得られた溶液を一２３℃にて４時間 撹拌し、−７８℃まで再冷却し、次いで２０ｍ１のテトラヒドロフランにおける Ｎ−（トリフェニルメチル）−フェニルアラニナール２．３５ｇ　（６ミリモル ）の溶液で処理した。１０分間撹拌した後、溶液を１０分間にわたり加温し、塩 化アンモニウム水溶液で反応停止させ、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し 、次いで減圧濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロ マトグラフィーにより２．１２ｇ　（７７％）の所望の化合物を異性体の２．２ 　：　１混合物として得た。
８．２−　（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−１−（２−テトラヒドロフ ラニル）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン 実施例２３の手順を実施例２９７Ａの得られた化合物１．２Ｇ　、　（２，８ｔ リモル）と共に用いて粗製アミンを得、これを１０ｍ１のジクロルメタンに溶解 させると共に、１．２　ｇ（５，２ミリモル）のジー１−ブチルジカーボネート で処理した。６時間後、溶液を濃縮し、残留物をヘキサン中の３０％酢酸エチル を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．２　ｇ　（２４％） の所望の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　１．４０（ｓ、９Ｈ）、　１．７−２．０（＊、４ Ｈ）。
２．６９（Ｓ、ＬＨ）、　　２．８１Ｃｄｄ、Ｊ−１４，９Ｈｚ、ＩＢ）、　　 ２．９４（ｄｄ、Ｊ−１４，７Ｈ２，ＩＨ）。
８．２６（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、ＬＨ）、　８．７−８．９（ｍ、４Ｈ）、　５．０ ３（ｂｒ　ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、　ＩＨ）。
７．２５（ｍ、５Ｈ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋１）　　−８２２゜Ｃ，２−アミノ−１−（２−テ トラヒドロフラニル）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンのＣｂｚ　−Ｌ ｅｕ−Ａｓｎアミド実施例２９７Ｂの得られた化合物（２６ｍｇ、　０．０８ミ リモル）を実施例２の手順により保護解除すると共に、実施例ＢＢの手順により Ｃｂｚ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ−ＯＨにカップリングさせて、クロロホルム中の６ ．５％メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後に３ ４■（７２％）の所望の化合物（ａｐ、１９８〜２００℃）を得た。
質量スペクトル：　　ＣＭ＋１）”−５８３゜分析Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４０７の 計算値：　Ｃ，６３，９０；　Ｈ，７，２Ｂ、　Ｎ、　９．６２゜実測値：　Ｃ ，６３，６０；　Ｈ，７，２７，Ｎ、　９．５４゜実施例６６の手順を用いてＡ ｃ　−Ｖａｌ　−Ｖａｔ　−ＯＨをフェニルアラニノールにカップリングさせた 。粗生成物濾過し、ジクロルメタンで洗浄し、さらに減圧乾燥して１４８　ａｇ 　（８４％）の所望の化合物を白色固体として得た。
’ＨＮＭＲＣＤＭＳＯｄａ　）　０．７．９（ａ＋、１２Ｈ）、１．８６（ｓ、 ３Ｈ）。
１．９０（＋ａ−２ｔｌ）、　２．６０（ｄｄ、Ｊ−１４４）Ｉｚ、１ｌｌ）、 　２．８８（ｄｄ、Ｊ−１４，５Ｈｚ　１０）。
３．２５（ｉ、２Ｈ）、　３．９１（ｍ、１．Ｈ）、　４．０５（ｂｒ　ｔ、Ｌ Ｈ）、　４．Ｊ５（ｂｒ　ｔ、ｌＨ）。
４．７５（ｔ−Ｊ−４Ｈｚ、ＬＨ）、　７．２０（ｍ、、５Ｈ）、　７．６８（ ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、ＩＨ）、、　７．８９（ｄ。
Ｊ−９Ｈｚ、　ＩＨ）。
ジクロルメタン１ｍｌにおける０、０５ｍ１のジメチルスルホキシドの溶液を− Ｂ３℃まで冷却し、０．１　ｍｌ（０，２ミリモル）の塩化オキサリル（ジクロ ルメタン中２Ｍ）で処理し、１０分間撹拌し、次いでジメチルスルホキシド０． ７ｍｌおよびジクロルメタン０．５ｍｌにおける実施例２９８Ａの得られた化合 物３０ｍｇ（０，０７７ミリモル）の溶液で処理した。４０分間撹拌した後、溶 液を０．０８５　ｍｌのトリエチルアミンで処理し、１０分間撹拌し、さらにク エン酸水溶液中に注ぎ入れて反応停止させた。生成物をクロロホルム中の１０％ メタノールで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。クロロホルム中の７．５ ％メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーでの精製により１４■（４ ８％）の所望の化合物（＋ａｐ、２１３〜２２０℃（分解））を得た。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋１）　”　−３９００分析ＣＨＮＯ弓、５　Ｈ２Ｏ の 計算値：　Ｃ，６３，３０、Ｈ，８，０９，Ｎ、　１０．５４゜実測値：　Ｃ， ＄３．１９　、　Ｈ，８，１２，Ｎ、　１０．１８゜、　　求裏匹且し　　　、 ん二勧：答ヱ丑二ｌ二土≧二寸丑！土’ｉｆｙ、酌臼ヨ咬ニー２．２−ジメチル −５−（ヒドロキシメチル）−オキサゾリジン２ｍｌのメタノールにおける硼水 素化ナトリウム（４０ａ＋ｇ、　４．０５ミリモル）の予備冷却された（０℃） 溶液を、３ｍｌの１：１メタノール：テトラヒドロフランにおける実施例２４２ の得られた化合物２１８ｍｇ　（０，６８ミリモル）の溶液で処理した。室温に て２時間撹拌した後、溶液をＮＨ４ＣｆＩ水溶液で反応停止さ、せ、エーテルで 抽出し、ＩＮのＮａＯＨと飽和ブラインとで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次い で濃縮した。ヘキサン中の２５％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフ ィーにより１９９ｍｇ（９１％）の所望の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（、ＣＤＣＮ　３）　１．５３（ｓ、９Ｈ）、　１．５４（Ｓ、６Ｈ ）、　１．７１（ｔＪ−６Ｈｚ、ｌＨ）、　２．７５（ｂｒ、１）ｌ）、　３． ２−３．４（ａ＋、３Ｈ）、　３．９２（ｂｒ、ｌＨ）。
４．０２（匝、ＩＨ）、　７．２−７．３（ａ、５Ｈ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−３２２゜Ｂ、　３−アミノ−１，２−ジヒ ドロキシ−４−フェニルブタンのＣｂｚ　−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド 実施例２９９Ａの得られた化合物を実施例２の手順により保護解除すると共に、 実施例β６の手順によりＣｂｚ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　’０・・Ｈにカップリン グさせて、クロロホルム中の２９６メタノールによるトリチル化、タロロセホル ムによる洗浄および空気乾燥の後に所望の化合物（４１■、４Ｂ９６）を白色固 体（＋ｅｐ、２１４〜２１５℃）として得た。
実質スペクトル：　　（Ｍ＋１）”−５４３゜分析Ｃ２８Ｈ３８Ｎ８０７ψ０． ５Ｈ２ｏの計算値：　Ｃ，８０，９７、Ｈ，７，１３，Ｎ、　１０．１Ｇ。
実測値：　Ｃ，６１，２７；　Ｈ，８，９９、Ｎ、　１０．１４゜１５ｍ１の乾 燥テトラヒドロフランにおける水素化ナトリウム０．２１　ｇ　＜５．２．ミリ モル）（鉱油中の６０％分散物）の懸濁物を０℃まで冷却し、１．５２ｇ（４， ８ミリモル）のビス（２，２，２−）リフルオロエチル）（メトキシカルボニル メチル）ホスホネートでテトラヒドロフラン５ｍｌ中にて処理し、０℃にて１０ 分間撹拌し、テトラヒドロフラン５ｍｌにおける実施例２４２の得られた化合物 １゜Ｏｆｆ１ｇ　（３，１３ミリモル）の溶液で処理し、次いで室温にて１時間 撹拌した。得られた溶液をＮＨ４ＣＮ水溶液で反応停止させ、エーテルで抽出し 、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濃縮した。ヘキサン中の １５％酢酸エチルを用いるフラッシニクロマシグラフィーにより０．８２ｉｒ　 （６９％）の所望の化合物を得た。
４．６　ｍｌのジオキサンにおける実施例８００Ａの得られた化合物２１８　ｍ ｇ　（０，５８ミリモル）の溶液を２．３　ｍｌＯ，２ミリモル）の０．５Ｍ水 酸化リチウム水溶液で処理した。２時間後、この溶液をクロロホルムで希釈し、 ＩＮ塩酸で酸性化させ、分配し、次いで水層をさらにクロロホルムで洗浄した。
有機層を合してＭｇＳＯ４で脱水し、さらに濃縮して所望の化合物を無色油状物 として得た。
実施例４の混合無水物法により実施例３００８Ｂの得られた化合物をイソアミル アミンにカップリングさせて２５１　ｍｇ（１００９６）の所望の化合物を無色 油状物として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ０．９３（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、６Ｈ）、　１．４１ （ｔ。
Ｊ−７Ｈ２，２Ｈ）、　１．５１（Ｓ、９Ｈ）、　１．５７（ｓ、６Ｈ）、　１ ．６２（ヘプチット、Ｊ−７Ｈｚ、ＩＨ）、　２．９−３．４（＋ａ、４Ｈ）、 　３．９８（Ｉｌ、ＬＨ）、　５．２０（ｗ、ＬＨ）、　５．７−６．１（ｓ。
３）１）、　７．１５−７．３（閣、５Ｈ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ十Ｈ）　　＝４３１　。
１ｍｌのジクロルメタンにおける実施例３００Ｃの得られた化合物４８■（０， １１ミリモル）の溶液を１ｍｌのトリフルオロ酢酸を処理した。１．７５時間に わたり撹拌した後、溶液を減圧濃縮し、３ｍｌの２：１テトラヒドロ７ラン：水 に溶解させ、４５分間撹拌し、固体Ｋ　　ＣＯで処理し、クロロホルムで抽出し 、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濃縮して２１■（６４％）の所望の化合物を得た 。
ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３）δ０．９２（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、６Ｈ）、　１．４ １（＋＋。
２）１）、　１．６３（ヘプチット、　Ｊ−７Ｈｚ、ＩＨ）　、　２．９−１． １（ｍ、３Ｈ）、　３．３３（ｓ。
２１１）、　４．５０（ｓ、１Ｉｌ）、　５．３６（ｄｄ、Ｊ−１２，２１１ｚ 、１ｌｌ）、　５．４３（ｂｒ、１１１）、　６．２２（ｄｄ、Ｊ−１２，６Ｈ ２，ＬＨ）、　７．２−７．８５（１，５Ｈ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）　　糟２９１゜実施例６Ｂの手順によりＣｂｚ 　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ　−ＯＨを実施例３００Ｄの得られた化合物にカップリン グさせて、クロロホルム中の７．５％メタノールを用いるフラッシュクロマトグ ラフィーの後に２３■ｇ（４９％）の所望の化合物を白色固体（ｓｐ、１９Ｂ− １９８℃（分解））として得た。
実質スペクトル：　　（Ｍ＋１）　　−６５２゜分析Ｃ３３Ｈ４９Ｎ５０７の 計算値：　Ｃ，６４，５０、Ｈ，７，５ｇ、　Ｎ、　１０．７４゜実測値：　Ｃ ，６４，１Ｂ　、　Ｈ，７，５５，Ｎ、　１０．６７゜実施例４の手順により実 施例３００Ｂの得られた化合物をＨ−１１ｅ　−８ｅｒ　−Ｐｒｏ　−Ｉｌｅ− ＯＣＨ３にカップリングさせて所望の化合物を１００％収率で得た。
質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）　　−７８８゜実施例３００Ｄおよび３００Ｅの 手順を実施例３０１Ａの得られた化合物と共に用いて、クロロホルム中の８．５ ％メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーの後に所望の化合物（２ｈ ｇ）を８３％収率で得た。１９．２１０〜２１５℃（分解）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｎａ）　　＝１０２９゜ジヒドロフラン（１４ｕｌ 　）を不活性雰囲気下に一７８℃まで冷却し、シクロヘキサン中のｔ−ブチルリ チウム４．５　ｍｌ（７，５ミリモル）で滴下処理した。得られた懸濁物を９ｍ ｌの乾燥テトラヒドロフランで処理し、０℃まで２０分間加温し、−７８℃まで 再冷却すると共に、１０ｍ１のテトラヒドロフランにおけるＮ−（トリフエニル メチル）−フェニルアラニナール１．０　ｍｇ（２，５ミリモル）の溶液で処理 した。得られた溶液を一７８℃にて１０分間撹拌し、０℃まで５分間加温し、次 いで塩化アンモニウム水溶液で慎重に反応停止させた。生成物をエーテルで抽出 し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで減圧濃縮して所望の化合物を粗製フオームとし て得た。
Ｂ、２−　（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル）プロピル−２−ヒド ロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロフラン　実施例３０２Ａの得られた化合 物（１，３７ｇ、　２．５　ミリモル）を５０ｍ１のテトラヒドロフランおよび ５０ｍ１のＩＮ　　ＨＣｆ！で処理し、０．５時間にわたり加熱還流させた。冷 却した後、混合物を減圧濃縮し、希ＩＣ，Ｑ水溶液に溶解させ、ヘキサンで３回 洗浄し、減圧濃縮し、メタノール／クロロホルムに溶解させ、次いで濃縮して褐 色フオームを得た。
Ｃｌ２−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル）プロピル−２−ヒドロ キシ−２，３，４，５−テトラヒドロフランのＢｏｃ実施例３０２Ｂの得られた 化合物と０．９１　ｇ　（１，９ミリモル）のＮ−（Ｂｏａ−フェニルアラニニ ルーロイシニルオキシ）スクシンイミドをジクロルメタン５０ｍ１中にて１．０ ｍ１（９ミリモル）の４−メチルモルホリンで処理した。３．５時間撹拌した後 、溶液を酢酸エチルで希釈し、順次に水酸化アンモニウム水溶液と１０９６クエ ン酸水溶液とＮ　ａ　ＨＣＯａ水溶液と飽和ブラインとで洗浄し、ＭｇＳＯ４で 脱水し、次いで濃縮した。この生成物をヘキサン中の５０９６酢酸エチルを用い るフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．３３ｇ　（２９％）の所望 の化合物（閣ｐ、ｉｔｏ〜１１３℃、分解）を得た。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）　　−５８０゜分析０３３Ｈ４７Ｎ３ ０７　′） 計算値：　Ｃ，６Ｂ、３１　　；　Ｈ，？、９２．　Ｈ，？、０３゜実測値：　 Ｃ，Ｂ７．３１　；　Ｈ，７，７ｇ、　Ｎ、　６．８０゜テトラヒドロフラン１ ５＋ｎｌにおけるＮ−メチルベンズアミド０．２９ｒ　（２，１ミリモル）の溶 液を不活性雰囲気下に一７８℃まで冷却し、２．１　ｍｌ（４，４ミリモル）の ０丁ブチルリチウムで処理した。
得られた溶液を０℃まで３０分間加温し、−７８℃まで再冷却し、さらに５ｍｌ のテトラヒドロフランにおけるＮ−（）リフェニルメチル）−フェニルアラニナ ール０．４２ｇ　（１，１ミリモル）の溶液で処理した。５分間撹拌した後、溶 液を塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で 脱水し、次いで減圧濃縮した。ヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いるフラッシ ュクロマトグラフィーにより０．２４ｇ　（４２％）の所望の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＤ　ａ　）　ｄ　２．２６（ｄｄ、Ｊ−１４，１’ＯＨｚ 、ＩＨ）。
２．５９（ｄｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、ｌＨ）、　２．６４（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、３ ）１）、　２．９２（ｂｒ　ｍ、４Ｈ）。
３．１２（ｂｒ、ＩＨ）、４．７２（＋ａ、１）１’）、　４．８３（Ｉｌ、Ｉ Ｈ）、　４．８９（ｂｒ、ＩＨ）、　８．２３（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、１）り、　６ ．８−７．６（ａ、２８Ｈ）。
Ｂ、　Ｎ−メチル−２−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル ）−ベンズアミド 実施例３０３Ａの得られた化合物７５ｍｇ　（０，１４ミリモル）と２０ｍｇの 炭素上１０％パラジウムとのメタノール２ｍｌおよびＩＮ　　ＨＣＮ０．３ｍｌ における混合物を１気圧の水素下で３時間撹拌した。得られた溶液をセライトで 濾過し、次いで濃縮して所望の化合物を得た。
Ｃ，Ｎ−メチル−２−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−）二ニルプロピル） −ベンズアミドの２’　−Ａｃ　−Ｖａｌ−Ｖａｌアヨ 実施例６６の手順を用い、Ａ’ｃ　−Ｖａｔ　−Ｖａｔ　−’ＯＨを実施例３０ ３Ｃの得られた化合物にカップリングさせて、クロロホルム中の３％メタノール を用いるシリカゲルクロマトグラフィーの後２−アミノ−１−シクロへキシル− ３，４−ジヒドロキシ−６−メ≠ルヘブタンのＣｂｚ　−Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド 実施例１４１の得られた化合物（１，３９ミリモル）を実施例２の手順により保 護解除すると共に、実施例６６の手順によりＣｂｚ　−Ｌｃｕ　−Ａｓｎ−ＯＨ にカップリングさせて粗生成物を得、これを酢酸エチルから結晶化させて２０４ 　ａ＋ｇ　（２４％）の所望の化合物を白色固体（ｉｐ、１８９〜１９０℃）と して得た。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”　−分析ＣＨＮ　　Ｏ−０，２５Ｈ２０の 計算値：　Ｃ，５９，１４；　Ｈ，８，８４，Ｎ、　１ｉ、６２゜実測値：　Ｃ ，５９，１５；　Ｈ，８，３０、Ｎ、　８．６Ｇ。
（５（Ｓ）　−（３−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジ実施例２５３ から得られた化合物（１，Ｈｌｇ、　２．１３ミリモル）を実施例２１３の手順 により反応させて８８５　ｍｇ　（９２％）の所望の化合物を得た。得られたカ ルボン酸（２０ｈ＋ｇ、４５２ミリモル）を実施例１９９の手順により実施例１ ９Ｂの得られた生成物１２１　ｍｇ（４５０ミリモル）を用いて反応させ、酢酸 エチルでのカラムクロマトグラフィーの後に２０５■ｇ（６９％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　０．８２（ｄ、８Ｈ）、　０．９８（ｄ、３ Ｈ）。
１．０９−ＩＪ８　　（数個のｂｒ　ｍ、１５Ｈ）、　３．３４（ｓ、３Ｈ）、 　ＬＳＩ（ｂｒ　Ｉｌ、２Ｈ）。
３．９５（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、　４．３０（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、　４．５５（ｄ 、ｌＨ）、　４．６６（ｄｄ、ＩＨ）。
５．２０（ｔ、ＩＨ）、　８．４５（ｄ、ＬＨ）、　８．５０（ｄ、ＬＨ）。
分析Ｃ３、Ｈ５２Ｎ４０４Ｓの 計算値：　Ｃ，５６，６９、Ｈ，７，９８，Ｎ、　８．５３゜実測値：　Ｃ，５ ６，４０；　Ｈ，７，９１；　Ｎ、　８．１ｇ。
実施例３０６ （５（Ｓ）　−（３−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４（ Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−オキサ実施例３０５から得られた化合 物（１８３■、０．２７９　ミリモル）を２ｍｌのメタノールに溶解し、塩化ア セチル（０，１１９ｍ１、［１ｍｇ。
１、ロアミリモル）で処理した。得られた溶液を室温で１晩撹拌した。重炭酸ナ トリウムをガス発生が止まるまで添加し、次いで塩化メチレンを添加すると共に 混合物をセオライトで濾過した。
濁った濾液を蒸発させて１６５　ｍｇ（１１４％）のトビ色粉末を得た。
この粗製アミノアルコールを実施例６Ｂの手順によりＢｏＣ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ　 −ＯＨ（９７ｍｇ、　１．８８ミリモル）と反応させた。カラムクｏｖトゲラフ イー（５％Ｍ　ｅ　ＯＨ−ＣＨ２Ｃｆ！　２　）により３２＋ａｇ（１４％）の 所望の化合物を得た。
’ＨＮ　ＭＲ（ＤＭ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｅ　　）Ｏ４０（ｂｒ　　ｍ、１２Ｈ）　、 　１．０５−１．８０　（数個のｂｒ　ｍ、２７Ｈ）、　Ｌ５−Ｌ７５　　（数 個のｂｒ量、［ｉＨ）、　４．８８（ｂｒ　ｍ、２１（）、　４．５３（ｓ＋、 ２Ｈ）、　４．８３（ｔ、ｌＨ）、　４．９９（ｔ、ＩＨ）、　５．５９（ｂｒ 　ｄ。
１１１）、　６Ｊ９（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　６．９５（６，１１１）、　７．１ １（ｄ、１１１）、　７．３２（ｓ、ＩＨ）。
７．９４（ｔ、２Ｈ）、　８．４０（ｄ、ＩＨ）、　１０．２６（ｓ、ｌＨ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−８４４゜Ｄ、Ａ、エバンスおよびＡ、Ｅ、 ウェーバ−（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｅ、１９１１７゜３０６の得られた化合 物（１，０５ｇ１３．８０ミリモル）の溶液を、カニユーレにより２０ｍ１のＴ ＨＦにおける第一錫トリフレート（２，０ｇ、４．８１ミリモル）の−７８℃混 合物に添加した。次いでＮ−エチルピペリジン（０，８２６ｍ１．６８１■、８ ．０１ミリモル）を滴下した。
−７８℃にて１．５時間撹拌した後、実施例２４１から得られた化合物（ｌＪＯ ｇ、４．００ミリモル）のＴＨＦ９ｍｌにおける溶液を５分間かけて混合物に滴 下した。−７８℃にて４時間にわたり撹拌を続け、次いで反応混合物を０℃にて 加温し、２０ｍ１のｐＨ７の燐酸塩緩衝液を添加して反応停止させた。このスラ リーをセライトで濾過し、固体を２　Ｘ　５０ｍ１のＣＨ２０ｇ２で洗浄した。
濾液を４Ｘ１００ｍｌのＣＨ２Ｃｐ２で抽出し、抽出物を合して１００　ｍｌの 水した。この濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製 して５８１　ｍｇ　（２３％）の所望の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３）　　０．９５−１．７５（数個のｂｒ　ｍ、１３Ｈ ）。
２Ｈ（ｗ、２１１）、　４．１４（ｍ、２Ｈ）、　４．４９（ｔ、ｌＨ）、　５ ．１９（ｂｒ　ｍ、’ＩＨ）、　７．１８−７．３５（ｂｒ　ｍ、５Ｈ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋ＮＨ４）　　−８１９゜Ｄ、Ａ、エバンスおよびＪ 、Ａ、エルマン、Ｒ，Ｌ、ドロウ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ。
Ｌｅｔｔ、１９ｇ７，２８．１１）の手順を採用した。水２．４　ｍｌおよびＴ ＨＦ７．３ｍｌにおける実施例３０７から得られた化合物（５４０＋Ｉ１ｇ、　 ０．８９７ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、水７ｍｌにおける水酸化リチウ ム−水塩（７５＋＋＋ｇ、　７９ミリモル）の溶液を添加した。この反応物を０ ℃にて３時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下に蒸発させ、水性残留物を１Ｍ重硫酸ナ トリウムの滴下によりｐＨ２，０まで酸性化させた。２０ｍ１の酢酸エチルでの 抽出により粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して１７ ４　ｍｇ　（４４％）の所望の化合物を得た。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８０−１．８７（数個のｂｒ＋ａ）。
４．８５（ｔ、ＬＨ）、　５．１（ｔ、１Ｂ）、　１０．４（ｓ　ＩＨ）。
質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）”−４４３゜実施例３０９ （５（Ｒ）　−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）　−２，２−ジメチル− ４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニル）−２−チオオ キサゾリジノン−４（Ｒ）−カルボニル）　−１１ｅ−８ｅｒメチル工ステル実 施例１９９の手順を用い、実施例３０８の得られた化合物（１７４ｍｇ、　０． ３９３　ミリモル）をＨ−１ｉｅ　−８ｅｒ　−ＯＭｅ　（１０５ｍｇ。
０．３９３　ミリモル）にカップリングさせて、カラムクロマトグラフィー（２ ％Ｍ　ｅ　ＯＨ−Ｃ）ｉ　ＣＪ　３　）の後に７３＠ｇ　（２８％）の所望の化 合物を得た。
’ＨＮＭＲＯ，８Ｏ−ＩＪ　　（数個のｂｒ　ｍ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、　 ４．２０−４．４５　（数個のｂｒ　ｍ、２＋１）、　５．０５（ｔ、ｌ１ｌ） 、　８．５１（ｂｒ　ｍ、２１１）、。
ＩＱＲがち揚られた化合物を代用し、所望の化合物（３０酸、４０％）質量スペ クトル：　　（Ｍ＋）Ｉ）　”−６５７゜ニル）　−１ｉｅ−８ｅｒメチルエス テルのＮ　−Ｂｏｃ　”Ｌｅｕ−Ａｓｎアミド 実施例３０９から得られた化合物（３０７ｍｇ、　０．４６７　ミリモル）を５ ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、０℃にて窒素雰囲気下に０℃まで冷却し、さら に５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。この溶液を０℃にて２時間撹拌し、次 いで溶剤を減圧下に室温で蒸発させ、残留物を減圧下に０．５時間保った。次い で残留物を３．５　ｍｌのＴＨＦおよび１．５ｍｌの水に溶解させ、室温にて２ ．５時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮し、得られた水性混合物を１ＭのＮ　ａ 　２　ＣＯａで塩基性となし、次いで塩化メチレンにより数回抽出した。有機相 を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧濃縮して１９０ 　ａ＋ｇ　（７９％）の粗製アミノアルコールを得た。
実施例６６の手順を用い、上記粗製アミノアルコールで実施例〉７Ｊレホ１ノー ｔＥ性−咽真番憔　フレノ・ノ蒼１惟　シ々・／　７１１−　＋”／酩欅ム、カ ルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属 との或いは有機塩基のと塩類を包含する。
さらに本発明の化合物はエステルとして使用することもできる。この種のエステ ルの例は、ブロックトもしくは非ブロックトアミノ酸残基、燐酸基もしくはヘミ コハク酸基でアシル化された式Ｉのヒドロキシル置換化合物を包含する。得に興 味あるアミノ酸エステルはグリシンおよびリジンである。しかしながら、他のア ミノ酸残基も使用することができる。これらエステルは本発明による化合物のプ ロドラ′グとして作用し、さらに胃腸管ににおけるこれら物質の溶解度を増大さ せるべく作用する。
これらプロトラグは生体内で代謝されて、式Ｉのヒドロキシル置換化合物を生成 する。プロトラグエステルの製造は、式Ｉのヒドロキシル置換化合物を活性化ア ミノアシル、ホスホリルもしくはヘミスクシニル誘導体と反応させて行なわれる 。次いで得られた生成物を保護解除して、所望のプロトラグエステルを得る。
本発明の新規な化合物はレトロウィルス性プロテアーゼの阻止剤であり、特にＨ ＩＶ−１プロテアーゼおよびＨＩＶ−２プロテアーゼの阻止剤である。本発明に よる化合物は、０．０４〜１．０ｍＭの濃度にて２２〜９９％の範囲でＨＩＶ− １プロテアーゼを阻止する。本発明による新規な化合物は、レトロウィルスによ りもたらされる病気、特に後天的免疫不全症候群もしくはＨＩＶ感染の治療もし くは予防に有用である。
１回もしくは分割の投与にて宿主に投与される１日の全投与量はたとえば体重１ ｋｇ当り毎日０．００１〜１０ａ＋ｇ、より一般的には０．０１〜１■の範囲の 量とすることができる。投与単位型の組成物は、このような量の複数回の量を含 有して１日の量を構成することもできる。
単位投与形態物を製造すべくキャリア物質と組合せうる活性成分の量は、処置さ れる宿主および特定の投与方式に依存して変化する。
しかしながら、特定患者に対する特定の投与レベルは、用いる特定化合物の活性 、年令、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与時間、投与ルート、排泄の割 合、薬剤組合せおよび治療を受ける特定の病気の程度を含む各種の因子に依存す る。
本発明の化合物は経口的、非経口的、吸入噴霧、経腸もしくは局部的に、所望に 応じ慣用の無毒性かつ医薬上許容しうるキャリヤ、アジュバントおよびベヒクル を含有する投与単位組成物として投与することができる。さらに局部投与は、た とえば経皮バッチもしくはイオン泳動装置のような経皮投与の使用を包含する。
ここで用いる非経口という用語は皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腸内注射 もしくは潅流技術を包含する。
注射用製剤、たとえば無菌注射用の水性もしくは油性懸濁液は、適する分散剤も しくは湿潤剤および懸濁剤を用いて公知技術により処方することができる。さら に、無菌注射製剤も無毒性の経口的に許容しうる希釈剤もしくは溶剤における無 菌注射用溶液もしくは懸濁液、たとえば１．３−ブタンジオール中の溶液とする ことができる。使用することができる許容しうるベヒクルおよび溶剤としては水 、リンガ−溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶剤もしくは 懸濁媒体としては無菌の固定油が一般に用いられ。この目的で、合成モノ−もし くはジ−グリセライドを包含する任意のブランド固定油を用いることができる。
さらに、たとえばオレイン酸のような脂肪酸も注射製剤の製造に使用される。
薬剤の経腸投与のための座標は、薬剤を適する無刺激性賦形薬、たとえば常温に て固体であるが腸内温度で液体であるココア脂およびポリエチレングリコールと 混合して製造することができ、したがって直腸内で溶融して薬剤を放出する。
経口投与のための固体投与形態物はカプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒を包 含する。この種の固体の投与形態物において、活性化合物はたとえば蔗糖、乳糖 もしくは澱粉のような少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。
さらに、この種の投与形態物は、一般に慣用されているように、不活性希釈剤以 外の他の物質、たとえばステアリン酸マグネシウムのような滑剤を含むこともで きる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、投与形態物はさらに緩衝剤を含むこと もできる。錠剤および丸薬は、さらに腸溶性被覆を用いて製造することができる 。
経口投与のための液体投与形態物は医薬上許容しうる乳液、溶液、懸濁液、シロ ップおよびエリキシルを包含し、これらはたとえば水のような当業界で一般的に 用いられる不活性希釈剤を含有する。さらに、この種の組成物はたとえば湿潤剤 、乳化剤および懸濁剤、並びに甘味料、香味料および香料のようなアジュバント を含むこともできる。
本発明による化合物は唯一の活性医薬剤として投与しうるが、これはさらに１種 もしくはそれ以上の免疫調節剤、抗ウィルス剤または他の感染防止剤と組合せて 使用することもできる。組合せとして投与する場合、治療剤は同時にもしくは異 なる時点で与えられる別途の組成物として処方することができ、或いは治療剤を 単一組成物として投与することもできる。
以上の記載は単に本発明の説明であって、開示された化合物に本発明を限定する ことを意図しない。当業者に明らかである多くの改変も本発明の思想および範囲 内であり、以下のクレームで規定される。
国際調査報告 １ｌＩＩ＃ＩＭｗＩＩａｌ　Ａｌ１１ｌｌ゛Ｃｊｌ−ＱＲＨａ、　　、、、　、 、ｑ、　ｑ、　、　、　ｎ、　。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ａは （１）水素、 （２）低級アルキル、 （３）官能化アルキル、 （４）アミノ、 （５）官能化アミノ、 （６）官能化カルボニル、 （７）官能化スルホニル、もしくは （８）−ＯＲ１４もしくは−ＳＲ１４（ここでＲ１４は水素、低級アルキルもし くはアミノアルキルである）であり； Ｒ１は （１）水素、 （２）低級アルキル、 （３）ヒドロキシアルキル、 （４）シクロアルキルアルキル、 −（５−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＯＨ（ここでｙは１〜３）である）、 （６）−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＮＨ２（ここでｙは１〜３）である）、 （７）−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＮＨＯＨ（ここでｙは１〜３である）、 （８）フェニルアルキル、 （９）（置換フェニル）アルキル（ここで置換フェニルは個々に本文中に定義し た通りである） （１０）ナフチルアルキル、もしくは （１１）（置換ナフチル）アルキル（ここで置換ナフチルは個々に本文中に定義 した通りである） であり； Ｒ２は （１）低級アルキル、 （２）−（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）ＯＨ（ここでｚは１〜３）である）、 （３）−（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）ＮＨ２（ここでｚは１〜３）である）、 （４）−（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）ＮＨＯＨ（ここでｚは１〜３である）、 （５）複素環式アルキル、もしくは （６）（置換複素環式）アルキル（ここで置換複素環は個々に本文中に定義した 通りである） であり； Ｒ３は（置換アルキル）アミノであり；Ｒ１３は水素もしくは低級アルキルであ る］の化合物またはその医薬上許容しうる塩、ブロドラグもしくはエステル。 ２．Ｒ１が （ｉ）水素、 （ｉｉ）メチル、 （ｉｉｉ）ヒドロキシメチル、 （ｉｖ）イソプロピル、 （ｖ）イソブチル、 （ｖｉ）−（ＣＨ２）ｙＣＯＯＨ（ここでｙは１〜３である）もしくは （ｖｉｉ）−（ＣＨ２）ｙＣＯＮＨ２（ここでｙは１〜３である） であり； Ｒ２が （ｉ）メチル、 （ｉｉ）イソプロピル、 （ｉｉｉ）イソブチル、 （ｉｖ）−（ＣＨ２）ｚＣＯＯＨ（ここでｚは１〜３である）もしくは （ｖ）−（ＣＨ２）ｚＣＯＮＨ２（ここでｚは１〜３である） であり Ｒ３が ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここで Ｒ４が （ｉ）低級アルキル、 （ｉｉ）シクロアルキル； （ｉｉｉ）シクロアルキルアルキル、 （ｉｖ）ナフチル（メチル）、 （ｖ）（置換ナフチル）メチル（ここで置換ナフチルは個々に本文中に定義した 通りである）、 （ｖｉ）ベンジル、もしくは （ｖｉｉ）置換ベンジル（ここでフェニル環は低級アルキル，アルコキシ，チオ アルコキシ，ヒドロキシ，ハロゲン，メルカプト，ニトロ，アミノ，低級アルキ ルアミノ，ジアルキルアミノ，カルボキシアルデヒド，カルボキシ，アルコキシ カルボニル及びカルボキシアミドよりなる群から選択される置換基により置換さ れる） であり Ｅが ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここで Ｒ５が （ｉ）水素、 （ｉｉ）低級アルキル、 （ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６もしくは （ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７５−Ｒ６（ここでＲ６はヒドロキシ，アルコキシもし くは−ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここでＲ１５及びＲ１６は個々に本文中に定義し た通りであり、更にＲ７５は−ＮＨＣＨ（Ｒ′′）Ｃ（Ｏ）−，−ＮＨＣＨ（Ｒ ′′）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ′′′）Ｃ（Ｏ）−， −ＮＨＣＨ（Ｒ′′）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ′′′）Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２０−もし くは， −ＮＨＣＨ（Ｒ′′）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ′′′）Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２０−Ｒ２ ２１−， であり、Ｒ′′は水素、低級アルキル，シクロアルキルアルキル，（フェニル） アルキル，（置換フェニル）アルキル（ここで置換フェニルは個々に本文中に定 義したとおりである）、（ナフチル）アルキルもしくは（置換ナフチル）アルキ ル（ここで置換ナフチルは個々に本文中に定義した通りであり、Ｒ′′′は水素 ，低級アルキル，ヒドロキシアルキル，アミノアルキル，カルボキシアルキル， カルボキシアミドアルキル，Ｎ−ヒドロキシカルボキシアミドアルキルもしくは グアニジノアルキルであり、Ｒ２２０及びＲ２２１は２０種の天然α・アミノ酸 から個々に選択されるアミノアシル残基である） であり； Ｙが−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（＝ＣＨ２）−もしくは−Ｃ（Ｒ１１） （Ｒ７０）−であり、ここでＲ１１及びＲ７０は個々に水素及び低級アルキルか ら選択され；更にＺがＯ，−Ｃ（＝ＣＨ２）−，−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ７０）−も しくは−Ｎ（Ｒ１２）−であり、ここでＲ１１及びＲ７０は個々に水素及び低級 アルキルから選択され、且つＲ１２は水素，低級アルキル，アルコキシ，ヒドロ キシアルキルもしくはアルキルアミノである請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ａは （１）水素、 （２）低級アルキル、 （３）官能化アルキル、 （４）アミノ、 （５）官能化アミノ、 （６）官能化カルボニル、 （７）官能化スルホニル、もしくは （８）−ＯＲ１４もしくは−ＳＲ１４（ここでＲ１４は水素，低級アルキルもし くはアミノアルキルである）であり； Ｒ１は （１）水素、 （２）低級アルキル、 （３）ヒドロキシアルキル、 （４）シクロアルキルアルキル、 （５）−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＯＨ（ここでｙは１〜３である）、 （６）−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＮＨ２（ここでｙは１〜３である）、 （７）−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＮＨＯＨ（ここでｙは１〜３である）、 （８）フェニルアルキル、 （９）（置換フェニル）アルキル（ここで置換フェニルは個々に本文中に定義し 通りである）、 （１０）ナフチルアルキル、もしくは （１１）（置換ナフチル）アルキル（ここで置換ナフチルは個々に本文中に定義 した通りである） であり； Ｒは （１）低級アルキル、 （２）−（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）ＯＨ（ここでｚは１〜３である）、 （３）−（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）ＮＨ２（ここでｚは１〜３である）、 （４）−（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）ＮＨＯＨ（ここでｚは１〜３である）、 （５）複素環式アルキル、もしくは （（６）置換複素環式）アルキル（ここで置換素環は個々に上記したとおりであ る） であり； Ｒ３は▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があり ます▼であり、ここでＲ４は （ｉ）低級アルキル、 （ｉｉ）シクロアルキル、 （ｉｉｉ）シクロアルキルアルキル、 （ｉｖ）（ナフチル）メチル、 （ｖ）（置換ナフチル）メチル（ここで置換ナフチルは個々に本文中に定義した 通りである）、 （ｖｉ）ベンジル、もしくは （ｖｉｉ）置換ベンジル（ここでフェニル環は低級アルキル，アルコキシ，チオ アルコキシ，ヒドロキシ，ハロゲン，メルカプト，ニトロ，アミノ，低級アルキ ルアミノ，ジアルキルアミノ，カルボキシアルデヒド，カルボキシ，アルコキシ カルボニル及びカルボキシアミドから選択される置換基により置換される）であ り； Ｅは ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ５は （ｉ）水素、 （ｉｉ）低級アルキル、 （ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６もしくは （ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７５−Ｒ６（ここでＲ６はヒドロキシ，アルコキシもし くは−ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は個々に本文中に定義した通り であり、Ｒ７５は−ＮＨＣＨ（Ｒ′′）Ｃ（Ｏ）−，−ＮＨＣＨ（Ｒ′′）Ｃ（ Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ′′′）Ｃ（Ｏ）−， −ＮＨＣＨ（Ｒ′′）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ′′′）Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２０−もし くは， −ＮＨＣＨ（Ｒ′′）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ′′′）Ｃ（０）−Ｒ２２０−Ｒ２ ２１−であり、ここでＲ′′は水素、低級アルキル，シクロアルキルアルキル， （フェニル）アルキル，（置換フェニル）アルキル（ここで置換フェニルは個々 に本文中に定義した通りである）、（ナフチル）アルキルもしくは（置換ナフチ ル）アルキル（ここで置換ナフチルは個々に本文中に定義した通りである）であ り、Ｒ′′′は水素，低級アルキル，ヒドロキシアルキル，アミノアルキル，カ ルボキシアルキル，カルボキシアミドアルキル，Ｎ−ヒドロキシカルボキシアミ ドアルキルもしくはグアニジノアルキルであり、Ｒ２２０及びＲ２２１は個々に ２０種の天然αアミノ酸から選択されるアミノアシル残基であり； Ｙは−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（＝ＣＨ２）−もしくは−Ｃ（Ｒ１１） （Ｒ７０）−であり、ここでＲ１１及びＲ７０は個々に水素及び低級アルキルか ら選択され；更にＺはＯ，−Ｃ（＝ＣＨ２）−，−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ７０）−も しくは−Ｎ（Ｒ１２）−であり、ここでＲ１１及びＲ７０は個々に水素及び低級 アルキルから選択され、更にＲ１２は水素，低級アルキル，アルコキシ，ヒドロ キシアルキルもしくはアルキルアミノであり； Ｒ１３は水素もしくは低級アルキルである］の化合物又はその医薬上許容しうる 塩、ブロドラグもしくはエステル。 ４．Ｒ１が （ｉ）水素、 （ｉｉ）メチル、 （ｉｉｉ）ヒドロキシメチル、 （ｉｖ）イソプロピル、 （ｖ）イソブチル、 （ｖｉ）−（ＣＨ２）ｙＣＯＯＨ（ここでｙは１〜３である）、もしくは （ｖｉｉ）（−（ＣＨ２）ｙＣＯＮＨ２（ここでｙは１〜３である） であり； Ｒ２が （ｉ）メチル、 （ｉｉ）イソプロピル、 （ｉｉｉ）イソブチル、 （ｉｖ）−（ＣＨ）ｚＣＯＯＨ（ここでｚは１〜３である）、もしくは （ｖ）−（ＣＨ２）ｚＣＯＮＨ２（ここでｚは１〜３である） である請求の範囲第３項記載の化合物。 ５．医薬キャリヤと治療上有効量の請求の範囲第１項記載の化合物とからなるこ とを特徴とするレトロウイルス性プロテアーゼを阻止する医薬組成物。 ６．医薬キャリヤと治療上有効量の請求の範囲第１項記載の化合物とからなるこ とを特徴とするレトロウイルス感染を処置する医薬組成物。 ７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ａは （１）水素、 （２）低級アルキル、 （３）官能化アルキル、 （４）アミノ、 （５）官能化アミノ、 （６）官能化カルボニル、 （７）官能化スルホニル、もしくは （８）−ＯＲ１４もしくは−ＳＲ１４（ここで−１４は水素，低級アルキルもし くはアミノアルキルである）であり； Ｒ１は （１）水素、 （２）低級アルキル、 （３）ヒドロキシアルキル、 （４）シクロアルキルアルキル、 （５）−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＯＨ（ここでｙは１〜３である）、 （６）−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＮＨ２（ここでｙは１〜３である）、 （７）−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＮＨＯＨ（ここでｙは１〜３である）、 （８）フェニルアルキル、 （９）（置換フェニル）アルキル（ここで置換フェニルは個々に本文中に定義し た通りである）、（１０）ナフチルアルキル、もしくは （１１）（置換ナフチル）アルキル（ここで置換ナフチルは個々に本文中に定義 した通りである） であり； Ｒ２は （１）低級アルキル （２）−（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）ＯＨ（ここでｚは１〜３である）、 （３）−（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）ＮＨ２（ここでｚは１〜３である）、 （４）−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ（ここでｚは１〜３である）、 （５）複基環式アルキル、もしくは （６）（置換複素環式）アルキル（ここで置換複素環は個々に本文中に定義した 通りである） であり； Ｒ３は（置換アルキル）アミノであり；Ｒ１３は水素もしくは低級アルキルであ る〕の化合物又はその医薬上許容しうる塩、ブロドラグもしくはエステルを製造 するに際し、 （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ，Ｒ１，Ｒ２及びＲ１３は上記の意味を有する］のカルボン酸又はそ の酸ハロゲン化物もしくは活性化エステル誘導体を式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼［式 中、ｍ，Ｒ４，Ｒ５，Ｄ，Ｅ及びＭは上記の意味を有する］の化合物とカップリ ングさせ；又は （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｐ１はＮ−保護基であり、Ｒ２及びＲ１３は上記の意味を有する］ のＮ−保護アミノ酸を式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼［式 中、ｍ，Ｒ４，Ｒ５，Ｄ，Ｅ及びＭは上記の意味を有する］の化合物とカップリ ングさせ、次いでＮ−保護基を除去し、更に式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ及びＲ１は上記の意味を有する］のカルボン酸又はその酸ハロゲン化 物もしくは活性化エステル誘導体とカップリングさせる ことを特徴とする冒頭記載の式の化合物又はその医薬上許容しうる塩、ブロドラ グもしくはエステルの製造方法。
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