JPH04257597A - ヒドロキシエチルアミンおよびノルスタチン型のホスホネートを含有するシユードペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ヒドロキシエチルアミンおよび
ノルスタチン型のホスホネートを含有するシュードペプ
チド（ｐｓｅｕｄｏｐｅｐｔｉｄｅ）、新規なオキシラ
ンおよびチイラン含有シュードペプチド、それらの調製
方法およびレトロウイルス剤として使用することに関す
る。

【０００２】ある場合において、また、レニン阻害活性
を有する、シュードペプチドをエイズの防除において使
用することは、既に、試みられた［参照、英国特許第Ａ
２２０３，７４０号；欧州特許（ＥＰ）３３７，７１４
号、欧州特許（ＥＰ）３４２，５４１号、欧州特許（Ｅ
Ｐ）３４６，８４７号、欧州特許（ＥＰ）３５２，００
０号、欧州特許（ＥＰ）３５４，５２２号、欧州特許（
ＥＰ）３５６，２２３号および欧州特許（ＥＰ）３５７
，３３２号］。

【０００３】さらに、簡単なエポキシド、例えば、ＥＰ
ＮＰ［１，２−エポキシ−３−（４−ニトロフェノキシ
）プロパン］は、ＨＩＶ−Ｉプロテアーゼの弱い不活性
化（ＩＣ５０＝４５０μモル）を引き起こすことが知ら
れている［参照、Ｔ．Ｄ．ミーク（Ｍｅｅｋ）ら、「レ
トロウイルスのプロテアーゼ（Ｐｒｏｔｅａｓｅ　　ｏ
ｆＲｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）」生化学のコロクイムＣ５２
第１４回国際会議のプロシーディング（Ｐｒｏｃｅｅｄ
ｉｎｇ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｃｏｌｌｏｑｕｉｍ　　
Ｃ５２　　１４ｔｈ　　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　
　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　　ｏｆ　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）、Ｖ．コスタ（Ｋｏｓｔｈａ）（編）、チェコス
ロバキア、プラーク、Ｊｕｌｙ１０−１５（１９８８）
、Ｗａｌｔｅｒ　　ｄｅ　　Ｇｒｕｙｔｅｒ　　１９８
９］。ペプチドはその中に言及されていない。

【０００４】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００５】

【化１２】

【０００６】式中、Ｗは水素または典型的なアミノ保護
基であるか、あるいは各場合において６個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはア
ルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは６〜
１０個の炭素原子を有する芳香族により置換されていて
もよいか、あるいはＷは式Ｒ３−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−
ＣＯ−またはＲ６−ＳＯ２−の基であり、ここでＲ３は
水素、トリフルオロメチルまたは直鎖状もしくは分枝鎖
状の８個までの炭素原子を有するアルコキシまたは１８
個の炭素原子を有するアルキルであり、それらの各々は
６〜１０個の炭素原子を有するアリールまたはピリジル
により一もしくは二置換されていてもよいか、あるいは
Ｒ３は６〜１０個の炭素原子を有するアリールであり、
前記アリールはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシまたは８個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていても
よいか、あるいは３〜７シクロアルキルであるか、ある
いはキノリル、キノリル−Ｎ−オキシド、インドリル、
ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、モルホリノまたは
ピペラジニルであるか、あるいは式

【０００７】

【化１３】

【０００８】の基であり、ここでＲ７はフェニルまたは
ナフチルであり、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一である
か、あるいは異なり、そして１４個までの炭素原子を有
し、フェニルまたはナフチルにより置換されていてもよ
い、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、ある
いは４個までの炭素原子を有するアルキルにより置換さ
れている、６〜１０個の炭素原子を有するアリールであ
り、ｍは０、１または２であり、Ｔはシクロヘキシルで
あり、ｐは１、２または３であり、ＹおよびＹ’は同一
であるか、あるいは異なり、そしてＣＯまたはＳＯ２基
であり、ｔは０または１であり、Ｒ１１およびＲ１１’
は同一であるか、あるいは異なり、そしてヒドロキシル
または８個までの炭素原子を有するアルコキシであり、
ｓは１または２であり、Ｒ４およびＲ５は同一であるか
、あるいは異なり、そして水素であるか、あるいは６個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはハロゲンにより置換されていてもよい、６〜
１０個の炭素原子を有するアリールであるか、あるいは
３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、
あるいは１８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ６は８個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ａ
、ＢおよびＤは同一であるか、あるいは異なり、そして
直接結合であるか、あるいは式

【０００９】

【化１４】

【００１０】の基であり、ここでｘは１または２であり
、そしてｒは０または１であるか、あるいはＡ、Ｂおよ
びＤは式

【００１１】

【化１５】

【００１２】の基であり、ここでｚは０または１であり
、Ｒ１２は水素または４個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ１３は３〜８
個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは６〜１０個
の炭素原子を有するアリールまたは水素であるか、ある
いはＲ１３は８個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルはメチルチ
オ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニルまたは式−Ｎ
Ｒ１４Ｒ１５またはＲ１６−ＯＣ−であり、ここでＲ１
４およびＲ１５は同一であるか、あるいは異なり、そし
て水素、８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルまたはフェニルであり、そしてＲ１６
はヒドロキシル、ベンジルオキシ、６個までの炭素原子
を有するアルコキシまたは前述の基−Ｎ−Ｒ１４Ｒ１５
であるか、あるいは前記アルキルは３〜８個の炭素原子
を有するシクロアルキルまたは６〜１０個の炭素原子を
有するアリールにより置換されていてもよく、前記アリ
ールはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、８個までの炭
素原子を有するアルコキシまたは基−ＮＲ１４Ｒ１５で
あり、ここでＲ１４およびＲ１５は前述の意味を有する
か、あるいは前記アルキルは５または６員の窒素を含有
するヘテロサイクルまたはインドリルにより置換されて
いてもよく、ここで対応する−ＮＨ官能性は６個までの
炭素原子を有するアルキルまたはアミノ保護基により保
護されていてもよく、Ｒ１は１０個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニ
ルであり、これらは３〜８個の炭素原子を有するシクロ
アルキルまたは６〜１０個の炭素原子を有するアリール
により置換されていてもよく、前記アリールはハロゲン
、ニトロ、ヒドロキシル、アミノまたは４個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシによ
り置換されることができ、ｎは１または２であり、Ｒ２
およびＲ２’は同一であるか、あるいは異なり、そして
ヒドロキシルであるか、あるいは４個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであり、Ｇ
は式−ＳＨまたは−ＯＨであり、そしてＬは−ＣＨ２ま
たは−ＣＯ基である、のヒドロキシエチルメチルアミン
およびノルスタチン型の新規なホスホネートを含有する
シュードペプチドまたはそれらの生理学的に許容されう
る塩類に関する。

【００１３】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、い
くつかの非対称炭素原子を有する。それらは互いに独立
にＤ−またはＬ−型で存在することができる。本発明は
光学的対掌体ならびに異性体混合物またはラセミ体を包
含する。好ましくは、基Ａ、ＢおよびＤは、互いに独立
に、光学的に純粋な形態で、好ましくはＬ−型で存在す
る。

【００１４】一般式（ＸＩＩ）

【００１５】

【化１６】

【００１６】の基は、３個の非対称炭素原子（＊）を有
し、これらは互いに独立にＲ−またはＳ−立体配置で存
在することができる。

【００１７】本発明に関してアミノ保護基は、ペプチド
化学において普通のアミノ保護基である。

【００１８】これらは、好ましくは、次のものを包含す
る：ベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジル
オキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシ
カルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキ
シベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル、ビニルオキシカルボニル、２−ニトロベンジル
オキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジル
オキシカルボニル、シクロヘキソキシカルボニル、１，
１−ジメチルエトキシカルボニル、アダマンチルカルボ
ニル、フタロイル、２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル、２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカル
ボニル、メチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−
９−メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ピバロイル、２−クロロアセチル、２−ブロモ
アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、２，２
，２−トリクロロアセチル、ベンゾイル、４−クロロベ
ンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイ
ル、フタルイミド、イソバレロイルまたはベンジルオキ
シメチレン。

【００１９】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、そ
れらの塩の形態で存在することができる。これらは無機
塩または有機酸または塩基との塩であることができる。

【００２０】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、各記号
が次の意味を有するものおよびそれらの生理学的に許容
されうる塩類である：Ｗは水素、ｔ−ブトキシカルボニ
ル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル（Ｆｍｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）
であるか、あるいは各場合において４個までの炭素原子
を有し、フェニルにより置換されていてもよい、直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルであるか
、あるいは式Ｒ３−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−または
Ｒ６−ＳＯ２−の基であり、ここでＲ３は水素、トリフ
ルオロメチルまたは直鎖状もしくは分枝鎖状の４個まで
の炭素原子を有するアルコキシまたは１６個までの炭素
原子を有するアルキルであり、それらの各々はフェニル
、ナフチルまたはピリジルにより一もしくは二置換され
ていてもよいか、あるいはＲ３はフェニルまたはナフチ
ルであり、前記フェニルまたはナフチルはフッ素、塩素
、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは６
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルにより置換されていてもよいか、あるいはＲ３は
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、キ
ノリル、キノリル−Ｎ−オキシド、インドリル、ピリジ
ル、ピリジル−Ｎ−オキシド、モルホリノまたはピペラ
ジニルであるか、あるいは式

【００２１】

【化１７】

【００２２】の基であり、ここでＹはＣＯまたはＳＯ２
基であり、Ｒ７はフェニルまたはナフチルであり、Ｒ８
、Ｒ９およびＲ１０は同一であるか、あるいは異なり、
そして８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル、トリル、フェニルまたはナフチルであ
り、ｍは１または２であり、Ｒ４およびＲ５は同一であ
るか、あるいは異なり、そして水素であるか、あるいは
フェニルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナ
フチルは４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル、フッ素または塩素により置換されて
いてもよいか、あるいはＲ４およびＲ５はシクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるか、あ
るいは１６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、Ｒ６は６個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ａ、
ＢおよびＤは同一であるか、あるいは異なり、そして直
接結合であるか、あるいはプロリンであるか、あるいは
式

【００２３】

【化１８】

【００２４】の基であり、ここでｒは０または１である
か、あるいはＡ、ＢおよびＤは式

【００２５】

【化１９】

【００２６】の基であり、ここでｚは０または１であり
、Ｒ１２は水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ１３は
シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたは水素
であるか、あるいは６個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルはメ
チルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジル、ア
ミノ、カルボキシルまたはＨ２Ｎ−ＣＯ−により置換さ
れていてもよいか、あるいは前記アルキルはシクロヘキ
シル、ナフチルまたはフェニルにより置換されており、
それらの各々はフッ素、塩素、ヒドロキシル、ニトロま
たは４個までの炭素原子を有するアルコキシにより置換
されていてもよいか、あるいは前記アルキルはインドリ
ル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリルまたはピラ
ゾリルにより置換されており、ここで対応する−ＮＨ官
能性は４個までの炭素原子を有するアルキルまたはアミ
ノ保護基により保護されていてもよく、Ｒ１は８個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルケニルであり、これらの基はシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルまたはフェニルにより置換されていてもよ
く、それらの各々はフッ素、塩素、臭素、ニトロ、ヒド
ロキシルまたはアミノにより置換されることができ、ｎ
は１または２であり、Ｒ２およびＲ２’は同一であるか
、あるいは異なり、そしてヒドロキシルであるか、ある
いは４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシであり、Ｇは式−ＳＨまたは−ＯＨの基
であり、そしてＬは−ＣＨ２または−ＣＯ基である。

【００２７】一般式（Ｉ）のとくに好ましい化合物は、
各記号が次の意味を有するものおよびそれらの生理学的
に許容されうる塩類である：Ｗは水素、ｔ−ブトキシカ
ルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（
Ｚ）であるか、あるいはアリルまたはベンジルであるか
、あるいは式Ｒ３−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−または
Ｒ６−ＳＯ２−の基であり、ここでＲ３は水素、トリフ
ルオロメチルまたは１４までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、それらの各々はフ
ェニル、ナフチルまたはピリジルにより一もしくは二置
換されていてもよいか、あるいはＲ３はフェニルまたは
ナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルはフッ素
、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシま
たは４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルにより置換されていてもよいか、あるいは
Ｒ３はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、キノリル、キノリル−Ｎ−オキシド、インドリル、
ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、モルホリノまたは
ピペラジニルであるか、あるいは式

【００２８】

【化２０】

【００２９】の基であり、ここでＹはＣＯまたはＳＯ２
基であり、Ｒ７はフェニルまたはナフチルであり、Ｒ８
およびＲ１０は同一であるか、あるいは異なり、そして
８４までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、トリル、フェニルまたはナフチルであり、ｍ
は１または２であり、Ｒ４およびＲ５は同一であるか、
あるいは異なり、そして水素であるか、あるいはフェニ
ルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナフチル
はメチル、フッ素または塩素により置換されていてもよ
いか、あるいはＲ４およびＲ５はシクロプロピル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルであるか、あるいは１
４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルであり、Ｒ６は４個までの炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ａ、Ｂおよび
Ｄは同一であるか、あるいは異なり、そして直接結合で
あるか、あるいはプロリンであるか、あるいは式

【００
３０】

【化２１】

【００３１】の基であるか、あるいは式

【００３２】

【化２２】

【００３３】の基であり、ここでｚは０または１であり
、Ｒ１２は水素またはメチルであり、Ｒ１３はシクロペ
ンチル、シクロヘキシル、フェニルまたは水素であるか
、あるいは４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルはメチルチオ
、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジル、アミノ、カ
ルボキシルまたはＨ２Ｎ−ＣＯ−により置換されていて
もよいか、あるいは前記アルキルはシクロヘキシル、ナ
フチルまたはフェニルにより置換されており、それらの
各々はフッ素、塩素または４個までの炭素原子を有する
アルコキシにより置換されていてもよいか、あるいは前
記アルキルはインドリル、イミダゾリル、ピリジルまた
はピラゾリルにより置換されており、ここで対応する−
ＮＨ官能性はメチル、ベンジルオキシメチレンまたはｔ
−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）により保護されて
いてもよく、Ｒ１は６個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルはシ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、また
はフェニルにより置換されていてもよく、それらの各々
はヒドロキシルにより置換されることができ、ｎは１ま
たは２であり、Ｒ２およびＲ２’は同一であるか、ある
いは異なり、そしてヒドロキシルであるか、あるいは４
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシであり、Ｇは式−ＳＨまたは−ＯＨの基であり
、そしてＬは−ＣＨ２または−ＣＯ基である。

【００３４】一般式

【００３５】

【化２３】

【００３６】式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ２’、Ｌおよびｎは前述の意味を有する、の化合物を
調製する方法が、さらに、発見され、この方法は、［Ａ
］一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）

【００３７】

【化２４】

【００３８】式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｇおよびｎは
前述の意味を有する、の化合物を、対応する塩、好まし
くは塩酸塩を経て、一般式（ＩＩ）

【００３９】

【化２５】 Ｗ−Ａ’−Ｂ’−Ｄ’−ＯＨ　　　　　　　　（ＩＩ）
式中、Ｗは前述の意味を有し、そしてＡ’、Ｂ’および
Ｄ’は、各場合において、前述のＡ、ＢおよびＤの意味
を有するが、同時に結合ではない、の化合物と、カルボ
ン酸を活性化して、適当ならば塩基および補助剤の存在
下に、１工程または連続的に（置換基Ａ’、Ｂ’および
Ｄ’の意味に依存する）縮合するか、あるいは一般式（
ＩＩＩ）または（ＩＶ）

【００４０】

【化２６】 Ｗ−Ｘ　　（ＩＩＩ）　　　　　　（Ｗ’）２Ｏ　　（
ＩＶ）式中、Ｗは前述の意味を有し、Ｘはハロゲン、好
ましくは塩素であり、そしてＷ’は基ＣＦ３ＣＯまたは
ＣＨ３ＣＯである、の化合物と、ペプチド化学において
普通の条件下に、不活性溶媒中で、塩基の存在下に、縮
合するか、あるいは［Ｂ］式中、Ｌが−ＣＨ２基である
場合において、一般式（Ｖ）または（ＶＩ）

【００４１】

【化２７】

【００４２】式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ、ＢおよびＤは前述の
意味を有し、Ｑは酸素またはイオウであり、そしてＷ”
はアミノ保護基、好ましくはＢＯＣである、の化合物を
、一般式（ＶＩＩ）

【００４３】

【化２８】

【００４４】式中、Ｒ２、Ｒ２’およびｎは前述の意味
を有する、の化合物と、不活性溶媒中で、適当ならば圧
力下に、反応させ、そして一般式（Ｖ）の化合物の場合
において、保護基Ｗ”を次いで慣用方法により除去しそ
して、適当ならば、さらに一般式（ＩＩ）の化合物と方
法［Ａ］に記載する方法により反応させるか、あるいは
［Ｃ］式中、ＬがＣＯ基である場合において、一般式（
ＶＩＩＩ）

【００４５】

【化２９】

【００４６】式中、Ｗ”、ＧおよびＲ１は前述の意味を
有する、の化合物を、一般式（ＶＩＩ）の化合物と、カ
ルボン酸を活性化して、塩基および補助剤の存在下に反
応性させ、そして基Ｗ−Ａ’−Ｂ’−Ｄ’−ＯＨを［Ａ
］に示す方法により、適当ならば保護基Ｗ”を除去して
、導入する、ことを特徴とする。

【００４７】本発明による方法は、次の反応式により例
示することができる：

【００４８】

【化３０】

【００４９】

【化３１】

【００５０】

【化３２】

【００５１】すべての方法の工程のために適当な溶媒は
、反応条件下に変化しない普通の不活性溶媒である。 これらは、好ましくは、次のものを包含する：有機溶媒
、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、グリ
コールモノメチルエーテルまたはグリコールジメチルエ
ーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、または
炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、シ
クロヘキサンまたは鉱油留分またはハロゲノ炭化水素、
例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ま
たはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド、酢酸エチル、ピリジン、
トリエチルアミンまたはピコリン。また、前述の溶媒の
混合物を使用することができる。ジクロロメタン、クロ
ロホルム、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフ
ランはとくに好ましい。

【００５２】一般式（ＩＩ）の化合物は、既知であり、
そして適当な断片、すなわち、１または２以上のアミノ
酸基から構成され、適当ならば、遊離カルボキシル基を
有する断片を、相補的断片、すなわち、１または２以上
のアミノ酸基から構成され、適当ならば活性化形態で、
アミノ基を有する相補的断片と反応させ、そしてこの方
法を適当な断片を使用して反復することによって調製す
ることができ、次いで保護基を適当ならば除去するか、
あるいは他の保護基で置換することができる［参照、ハ
ウベン−ベイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、有機化学
の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒ　　ｏｒｇａｎｉ
ｓｈｅｎ　　Ｃｈｅｍｉｅ）、ペプチドＩＩの合成（Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ　　ｏｆ　　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　　Ｉ
Ｉ）、第４版、Ｖｏｌ．１５／１、１５／２、スツッツ
ガルト、ジョージ・チエメ・フェルラーグ］。それぞれ
のペプチドのカップリングおよび基（ＩＩＩ）、（ＩＶ
）および式（ＶＩＩ）のホスフェート環のの導入に使用
する補助剤は、好ましくは縮合剤であり、前記塩基は、
また、カルボキシ基を無水物として活性化されている場
合、塩基であることができる。普通の縮合剤は、ここで
好ましくは、次の通りである：カーボジイミド、例えば
、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ
，Ｎ’−ジイソプロピル−およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシル−カーボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイ
ソプロピル）−Ｎ’−エチルカーボジイミド塩酸塩、Ｎ
−シクロヘキシル−Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ’−（２
−モルホリノエチル）−カーボジイミドメソ−ｐ−トル
エンスルホネート、またはカルボニル化合物、例えば、
カルボニルジイミダゾール、または１，２−オキサゾリ
ウム、例えば、２−エチル−５−フェニル−フェニル−
１，２−オキサゾリウム−３−サルフェートまたは２−
ｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウムパーコレート
、またはアクリルアミド化合物、例えば、２−エトキシ
−１−エトキシカルボニル−１，２−ジジヒドロキノリ
ン、またはプロパンホスホン酸、またはイソブチルクロ
ロホルメート、またはベンゾトリアゾリルオキシ−トリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス
ホネートまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール。

【００５３】さらに、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例
えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸水
素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、または有機塩基
、例えば、トリアルキル、例えば、トリエチルアミン、
Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ
−メチルモルホリンを使用することができる。Ｎ−メチ
ルモルホリンは好ましい。

【００５４】補助剤および塩基は、一般式（ＩＩ）、（
ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の
化合物の１モルに関して、各場合において、１．０〜３
．０モル、好ましくは１．０〜１．２モルの量で使用す
る。

【００５５】反応は０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜
３０℃の範囲の温度および常圧下に実施する。

【００５６】反応は常圧および高圧または減圧（例えば
、０．５〜５バール）の両者において、好ましくは［Ａ
］および［Ｃ］の場合においておよび［Ｂ］において高
圧下に実施することができる。

【００５７】一般式（Ｉａ）の化合物は、新規であり、
そして前述の方法［Ｂ］により調製することができる。

【００５８】一般式（Ｉｂ）の化合物は、新規であり、
そして前述の方法［Ｃ］により調製することができる。

【００５９】一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物
は、既知であるか、あるいは普通の方法により調製する
ことができる。

【００６０】一般式（Ｖ）および（ＩＶ）の化合物は、
ある場合において知られている［参照、Ｊ．Ｏ．Ｃ．５
２、１４８（１９８７）；ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３１、
１８９３（１９８８）］。

【００６１】Ｗ、Ｒ１、Ｑ、Ａ、ＢおよびＤは前述の意
味を有するが、Ｄは直接結合ではない、一般式（Ｉ）の
化合物、およびそれらの生理学的に許容されうる塩類は
新規であり、同様に薬理学的に活性な化合物であり、そ
して次の一般式（ＶＩａ）に包含される。

【００６２】本発明による一般式（ＶＩａ）の化合物は
、また、いくつかの非対称炭素原子を有する。それらは
、互いに独立に、Ｄ−型またはＬ−型で存在することが
できる。本発明は、光学的対掌体ならびに異性体混合物
またはラセミ体を包含する。基Ａ、ＢおよびＤは、互い
に独立に、光学的に純粋な形態、好ましくはＬ−型で存
在する。

【００６３】一般式（ＸＩＩＩ）

【００６４】

【化３３】

【００６５】の基は、２個の非対称炭素原子（＊）を有
し、これらは互いに独立にＲ−またはＳ−立体配置で存
在することができる。

【００６６】一般式（ＶＩａ）

【００６７】

【化３４】

【００６８】式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＱは前述の
意味を有し、そしてＤ”は前述のＤの意味を有するが、
直接結合ではない、の化合物は、［Ｄ］式中、Ｑが酸素
原子である場合において、式（ＩＸ）

【００６９】

【化３５】

【００７０】式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｄ”およびＲ１は前述
の意味を有する、の化合物を、不活性溶媒中でエポキシ
化反応を使用して、適当ならば塩基または転相触媒の助
けにより、反応させて、一般式（ＶＩｂ）

【００７１】

【化３６】

【００７２】式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｄ”およびＲ１は前述
の意味を有する、の化合物を生成し、そして［Ｅ］式中
、Ｑがイオウ原子である場合において、一般式（ＶＩａ
）の化合物を、さらに、式（Ｘ）

【００７３】

【化３７】

【００７４】のチオジメチルホルムアミドと、不活性溶
媒中で、酸の存在下に、転位反応において、反応させて
、一般式（ＶＩｃ）

【００７５】

【化３８】

【００７６】式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｄ”およびＲ１は前述
の意味を有する、の化合物を生成する、ことによって調
製することができる。

【００７７】本発明による方法は、次の反応式により例
示することができる：

【００７８】

【化３９】

【００７９】方法［Ｄ］および［Ｅ］に適する溶媒は、
反応条件下に変化しない、普通の不活性溶媒である。こ
れらは、好ましくは、次のものを包含する：有機溶媒、
例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、グリコ
ールモノメチルエーテルまたはグリコールジメチルエー
テル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、または炭
化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、シク
ロヘキサンまたは鉱油留分またはハロゲノ炭化水素、例
えば、塩化メチレン、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロ
ロホルム、四塩化炭素、またはジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
、酢酸エチル、ピリジン、トリエチルアミンまたはピコ
リン。また、前述の溶媒の混合物を使用することができ
る。ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホル
ムはとくに好ましい。

【００８０】エポキシド化に適当な試薬は、文献から知
られている化合物、例えば、ｍ−クロロ安息香酸、マグ
ネシウムモノペルオキシフタレート、ジメチルジオキシ
ランまたはメチル（トリフルオロメチル）ジオキシラン
である。ｍ−クロロ安息香酸およびマグネシウムモノペ
ルオキシフタレートは好ましい［参照、Ｐ．ブロングハ
ム（Ｂｒｏｎｇｈａｍ）ら、合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
）（１９８７）、１０１５；Ｗ．アダム（Ａｄａｍ）ら
、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）５２、２８００（１９８７）お
よびＲ．クルチ（Ｃｕｒｃｉ）ら、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
）５３、３８９０（１９８８）］。

【００８１】エポキシド化は転相触媒を使用して実施す
る場合、使用する補助剤は、例えば、次の通りである：
有機塩化アンモニウムまたは臭化アンモニウム、例えば
、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドまたはブ
ロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド、
テトラブチルアンモニウムブロミドおよびトリカプリル
メチルアンモニウムクロライド（Ａｌｉｑｕａｔ３３６
）。ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドおよび
ブロミドは好ましい。

【００８２】転位は文献から知られている方法に類似す
る方法で実施する［参照、Ｔ．タキド（Ｔａｋｉｄｏ）
ら、合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（１９８６）、７７９
］。転位に適当な酸は、例えば、メタンスルホン酸、ト
リフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸または
テトラフルオロホウ酸である。トリフルオロ酢酸は好ま
しい。

【００８３】酸は、式（Ｘ）の化合物の１モルに関して
、０．０１〜０．１モルの量で、好ましくは触媒量で使
用する。

【００８４】エポキシド化および転位は、−１０℃〜＋
９０℃、好ましくは０℃〜＋６０℃の温度範囲において
実施する。

【００８５】これらの反応は、常圧および高圧または減
圧（例えば、０．５〜５バール）の両者において、好ま
しくは常圧下に実施ことができる。

【００８６】一般式（ＩＸ）の化合物は、新規であり、
そして［Ｆ］一般式（ＸＩ）

【００８７】

【化４０】

【００８８】式中、Ｒ１は前述の意味を有する、の化合
物を、一般式（ＩＩａ）

【００８９】

【化４１】Ｗ−Ａ−Ｂ−Ｄ”−ＯＨ　　　　（ＩＩａ）
式中、Ｗ，Ａ，ＢおよびＤ”は前述の意味を有する、の
化合物と、カルボン酸を活性化して、直後に塩基および
補助剤の存在下に、１工程または連続的に（Ａ、Ｂおよ
びＤ”の意味に依存する）反応させるか、あるいは［Ｇ
］一般式（ＩＸａ）

【００９０】

【化４２】

【００９１】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ”およびＲ１は前述の意
味を有する、の化合物を、不活性溶媒中で、塩基の存在
下に、前述の一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）

【００９
２】

【化４３】 Ｗ−Ｘ　　（ＩＩＩ）　　　　　　（Ｗ’）２Ｏ　　（
ＩＶ）式中、Ｗ、ＸおよびＷ’は前述の意味を有する、
の化合物と、ペプチド化学において普通の条件下に、縮
合することによって、調製ことができる。

【００９３】一般式（ＶＩＩ）の化合物は、また、既知
である［ｎ＝１、参照、米国特許第４，１８６，２６８
号、Ｙ．ノムラ（Ｎｏｍｕｒａ）ら、ケミストリー・レ
ターズ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、６９３（１９７７）
；ｎ＝２、参照、Ｖ．Ａ．ソロデンコ（Ｓｏｌｏｄｅｎ
ｋｏ）ら、Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．５７、２３
９２（１９８７）］。

【００９４】一般式（ＶＩＩＩ）のＭＣＰＢＡは既知で
あるか、あるいは既知の方法により調製することができ
る［参照、ドイツ国公開明細書（ＤＯＳ）３，８２５，
２４２号、欧州特許（ＥＰ）２５２，７２７号、欧州特
許（ＥＰ）２４４，０８４号、米国特許第４，５９９，
１９８号および欧州特許（ＥＰ）２６６，９５０号］。

【００９５】一般式（Ｉ）および（ＶＩａ）の化合物は
レトロウイルスに対して極めて強い作用を有することが
、驚くべきことには、発見された。これはＨＩＶ特異的
プロテアーゼ酵素の試験により確証される。

【００９６】下に記載する実施例についての結果は、次
の文献の報告に記載されているＨＩＶ試験系により決定
した［参照、ハンセン（Ｈａｎｓｅｎ）、Ｊ．、ビリッ
チ（Ｂｉｌｌｉｃｈ）、Ｓ．、シュルゼ（Ｓｃｈｕｌｚ
ｅ）、Ｔ．スクロウ（Ｓｕｋｕｒｏｗ）、Ｓ．およびメ
リング（Ｍｏｅｌｌｉｎｇ）、Ｋ．（１９８８）、ＥＭ
ＢＯ　　ジャーナル（Ｊ．）、Ｖｏｌ．７、Ｎｏ．６、
ｐ．１７８５−１７９１］：Ｇａｇ前駆体のタンパク質
中の切断部位をまねそしてＨＩＶプロテアーゼの生体内
切断部位を表す合成ペプチドとともに、精製したプロテ
アーゼをインキュベーションした。合成ペプチドの生ず
る切断産生物を、逆相高性能液体クロマトグラフィー（
ＲＰ−ＨＰＬＣ）により分析した。与えられたＩＣ５０
値は、前述の試験条件下にプロテアーゼ活性を５０％阻
害する物質の濃度に関する。

【００９７】

【表１】 本発明による化合物は、さらに、レンチウイルスで感染
した細胞培養物中で作用を示した。これはＨＩＶウイル
スの例により示すことができた。

【００９８】細胞培養物中のＨＩＶの感染ＨＩＶの試験
は、パウウェルス（Ｐａｕｗｅｌｓ）ら［ジャーナル・
オブ・ビロロジカル・メソッズ（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏ
ｆ　　Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ　　Ｍｅｔｈｏｄｓ）２
０（１９８８）３０９−３２１］の方法によりわずかの
変更して実施した。

【００９９】正常のヒトの血液のリンパ球（ＰＢＬ）を
、フィコール−ハイパーク（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑ
ｕｅ）により濃縮し、そしてＲＰＭＩ　　１６４０およ
び２０％の胎児仔ウシ血清中のフィトヘマグリチニン（
９０μｇ／ｍｌ）およびインターリューキン２（４０Ｕ
／ｍｌ）で刺激した。感染性ＨＩＶにより感染のために
、ＰＢＬを沈澱させ、次いで細胞の沈澱を１ｍｌのＨＩ
Ｖウイルス吸着溶液中に懸濁させ、そして３７℃におい
て１時間インキュベーションした。

【０１００】ウイルス吸着溶液を遠心し、そして感染し
た細胞の沈澱を、１×１０５細胞／ｍｌの濃度が確立さ
れるように、生長培地中に取った。このようにして感染
した細胞を、９６ウェルのマイクロタイタープレートの
ウェルに１×１０４細胞／ウェルの濃度でピペッテで入
れた。

【０１０１】マイクロタイタープレートの第１の垂直の
列は、生長培地および感染されていないが、それ以外は
正確に前述したように処理した細胞（細胞の対照）のみ
を含有した。マイクロタイタープレートの第２の垂直の
列は、生長培地中にＨＩＶ感染細胞（ウイルスの対照）
のみを含有した。他のウェルは、本発明による化合物を
、マイクロタイタープレートの第３の垂直の列のウェル
から出発して、異なる濃度で含有し、それらから試験化
合物を２倍の段階で１０倍に希釈した。

【０１０２】試験バッチを３７℃においてインキュベー
ションし、未処理対照において、ＨＩＶについて典型的
なシンシチウムの形成起こさせ（感染後３〜６日の間）
、次いでこれを顕微鏡検査により評価した。未処理ウイ
ルスの対照において、抗体２０のシンシチウムがこれら
の試験条件下に生じたが、未処理細胞の対照はシンシチ
ウムを示さなかった。

【０１０３】ウイルス誘発シンシチウムの５０％（約１
０のシンシチウム）が本発明による化合物を使用する処
理により抑制される、処理し感染した細胞の濃度として
、ＩＣ５０値を決定した。

【０１０４】 実施例Ｎｏ．　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ
Ｃ５０（μモル）一般式（Ｉ）の２７　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　９．５一般式（Ｉ）の２９
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．７一
般式（Ｉ）の３２　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５．７一般式（ＶＩａ）の４９　　　　　　　
　　　　　　　　　１０本発明による化合物は、ＨＩＶ
感染した細胞をウイルス誘発細胞破壊から保護すること
が発見された。

【０１０５】本発明による化合物は、ヒトおよび獣医学
において、レトロウイルスにより引き起こされる病気の
処置および予防のための活性化合物として適当である。

【０１０６】ヒトの医学において述べることのできる適
用の例は、次の通りである： １）ヒトのレトロウイルスの感染の処置または予防。

【０１０７】２）ＨＩＶ　　Ｉ（ヒト免疫欠損ウイルス
；早期にはＨＴＬＶ　　ＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれた）お
よびＨＩＶ　　ＩＩにより引き起こされる病気（エイズ
）およびそれに関連する段階、例えば、ＡＲＣ（エイズ
関係合併症）およびＬＡＳ（リンパ節症症候群）および
また、このウイルスにより引き起こされる免疫欠損症お
よびエンセロパシーの処置または予防。

【０１０８】３）ＨＴＬＶ　　ＩまたはＨＴＬＶ　　Ｉ
Ｉの感染の処置または予防。

【０１０９】４）エイズ−キャリヤー状態（エイズ伝染
状態）の処置または予防。

【０１１０】のべることのできる獣医学における適用の
例は、次の通りである： ａ）メジ−ビウナ（Ｍａｅｄｉ−ｖｉｓｎａ）ウイルス
（ヒツジおよびヤギ） ｂ）進行性肺炎ウイルス（ＰＰＶ）（ヒツジおよびヤギ
） ｃ）やぎの肝炎脳炎ウイルス（ヒツジおよびヤギ）ｄ）
ズウェゲルジークテ（Ｚｗｏｅｇｅｒｚｉｅｋｔｅ）ウ
イルス（ヒツジ） ｅ）伝染性貧血ウイルス（ウマ） ｆ）ネコ白血病ウイルスにより引き起こされる感染ｇ）
ネコ免疫欠損ウイルス（ｆｉｖ）により引き起こされる
感染 ｈ）ネコ免疫欠損ウイルス（ｓｉｖ）により引き起こさ
れる感染 前述の項目２、３および４は、ヒトの医学における適用
領域から好ましい。

【０１１１】本発明は、一般式（Ｉ）または（ＶＩａ）
の１または２以上の化合物を含有するか、あるいは一般
式（Ｉ）または（ＶＩａ）の１または２以上の活性化合
物および無毒のｉｔの製剤学的に適当な賦形剤から成る
製剤、およびこれらの製剤を調製する方法を包含する。

【０１１２】一般式（Ｉ）または（ＶＩａ）の活性化合
物は、前述の製剤の中に、合計の混合物の約０．１〜９
９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度
で存在することを意図する。

【０１１３】前述の製剤は、また、一般式（Ｉ）または
（ＶＩａ）の化合物に加えて他の製剤学的に活性な化合
物を含有することができる。

【０１１４】前述の製剤は、慣用方法で、既知の方法に
より、例えば、１または２以上の活性化合物を１または
２以上の賦形剤を混合することによって調製される。

【０１１５】一般に、ヒトおよび獣医学において、一般
式（Ｉ）または（ＶＩａ）の１または２以上の活性化合
物を約０．５〜約５００、好ましくは５〜１００ｍｇ／
ｋｇ体重の合計量で２４時間毎に、必要に応じていくつ
かの個々の投与の形態で投与して、所望の結果を達成こ
とは有利であることが証明された。個々の投与量は、１
または２以上の活性化合物を好ましくは約１〜８０、と
くに１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含有する。しかしな
がら、とくに処置すべき被検体の種および体重、薬物の
調製および投与のタイプおよび投与を実施する期間また
は間隔に依存して、前述の投与量から逸脱することが必
要であることがある。

【０１１６】実験の節に対する付加 　　Ｉ、クロマトグラフィーに使用した溶離剤の混合物
のリストＩ、ジクロロメタン：メタノール ＩＩ、トルエン：酢酸エチル ＩＩＩ、アセトニトリル：水 ＩＶ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア　　９
：１：０．１ＩＩ、アミノ酸 一般に、立体配置はＬまたはＤをアミノ酸の略号の前に
、ラセミ体の場合においてＤ，Ｌを配置することによっ
て示し、簡素化のために、Ｌ−アミノ酸の場合において
立体配置の指示を抑制し、そしてＤ−型またはＤ，Ｌ−
混合物の場合においてのみ指示を行うことができる。

【０１１７】 Ａｌａ　　Ｌ−アラニン Ａｒｇ　　Ｌ−アルギニン Ａｓｎ　　Ｌ−アスパラギン Ａｓｐ　　Ｌ−アスパラギン酸 Ｃｙｓ　　Ｌ−システイン Ｇｌｎ　　Ｌ−グルタミン Ｇｌｕ　　Ｌ−グルタミン酸 Ｇｌｙ　　Ｌ−グリシン Ｈｉｓ　　Ｌ−ヒスチジン Ｉｌｅ　　Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ　　Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ　　Ｌ−リジン Ｍｅｔ　　Ｌ−メチオニン Ｐｒｏ　　Ｌ−プロリン Ｐｈｅ　　Ｌ−フェニルアラニン Ｓｅｒ　　Ｌ−セリン Ｔｈｒ　　Ｌ−スレオニン Ｔｒｐ　　Ｌ−トリプトファン Ｔｙｒ　　Ｌ−チロシン Ｖａｌ　　Ｌ−バリン ＩＩＩ、略号 Ｚ　　　　　　　　　　ベンジルオキシカルボニルＢＯ
Ｃ　　　　　　ｔ−ブトキシカルボニルＣＭＣＴ　　　
　１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）
−カーボジイミドモノ−ｐ−トルエンスルホネート ＤＣＣ　　　　　　ジシクロヘキシルカーボジイミドＤ
ＭＦ　　　　　　ジメチルホルムアミドＨＯＢＴ　　　
　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭｉｒ　　　　　
　ミリストイル Ｐｈ　　　　　　　　フェニル ＴＨＦ　　　　　　テトラヒドロフランＣｈａ　　　　
　　シクロヘキシルアラニンＭＣＰＢＡ　　ｍ−クロロ
過安息香酸 ＭＭＰＰ　　　　マグネシウムペルオキシフタレートヘ
キサハイドレート Ａｉｂ　　　　　　２−アミノ−２−メチルプロピオン
酸

【０１１８】

【実施例】調製の節Ｉ調製実施例 実施例１ モノソジウム１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−ブチル｝−（２Ｒ，Ｓ）−２−（ピロリジニル）
ホスホネート

【０１１９】

【化４４】

【０１２０】２０ｍｌの水中の１．２２ｇ（８．０８ミ
リモル）の２−ホスホノピロリジン（米国特許第４，１
８６，２６８号）の溶液を、８ｍｌの１Ｎ　　ＮａＯＨ
溶液の添加によりｐＨ８に調節した。１０ｍｌのアセト
ニトリル中の２．１３ｇ（８０．０８ミリモル）の（１
Ｓ）−１−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］
−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］オキシラン［Ｊ．
Ｒ．ルリイ（Ｌｕｌｙ）ら、ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）５２
、１４８７（１９８７）］の溶液を、これに添加し、そ
して撹拌した混合物を１０５℃において分離容器内で２
時間加熱した。冷却後、反応混合物を４０ｍｌの水中に
注ぎ、５０ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、そして水性相を
酸結合剤２０ｍｌの体積に真空濃縮し、そしてロウバー
（Ｌｏｂａｒ）のすぐに使用できるカラム／メルク・リ
チロプレプ（Ｍｅｒｃｋ　　Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）Ｒ
Ｐ−８（４０〜６３μｍ）サイズＺに適用した。カラム
を水で溶離し、この水は増加する含量のアセトニトリル
を含有した。生成物を含有する分画を一緒にし、そして
凍結乾燥した。１．６７ｇ（理論値の４７％）の標題化
合物が無色の凍結乾燥物として得られた。

【０１２１】Ｒｆ＝０．０７、ＩＩＩ（４：１）。

【０１２２】ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４１５（Ｍ＋Ｈ
）＋、４３７（Ｍ＋Ｎａ）＋、４５９（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ
）＋、４８１（Ｍ＋３Ｎａ−２Ｈ）＋実施例２ １−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニル−ブチル］−（２Ｒ，Ｓ）−２−ピロリジ
ニル）リン酸二塩酸塩

【０１２３】

【化４５】

【０１２４】１３ｍｌの無水ジオキサン中の塩化水素ガ
スの４Ｎ溶液中の１４１ｇ（２．６１ミリミリモル）の
実施例１からの化合物の溶液を、０℃において３０分間
撹拌した。次いで、１０ｍｌのトルエンをこれに添加し
、そしてこの混合物を真空濃縮した。この方法を２回反
復し、次いで残留物をエーテルで粉砕し、吸引濾過し、
そして高真空中でＫＯＨで乾燥した。１．０６ｇ（理論
値の９９％）の標題化合物が無色の粉末として得られた
。

【０１２５】Ｒｆ＝０．１０、ＩＩＩ（３：２）。

【０１２６】ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝３１５（Ｍ＋Ｈ
）＋、３３７（Ｍ＋Ｎａ）＋、３５９（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ
）＋実施例３ モノソジウム１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［２−（２
−アミノチアゾル−４−イル）−２（Ｚ）−ブテノイル
］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル｝−（２Ｒ
および２Ｓ）−２−（ピロリジニル）ホスホネート

【０
１２７】

【化４６】

【０１２８】４ｍｌの無水ＤＭＦ中の１８４ｍｇ（１．
０ミリモル）の２−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−２（Ｚ）−ブタン酸（米国特許第４，５００，７１６
号）の、０℃に冷却した、撹拌した溶液を、順次に１４
９ｍｇ（１．１０モル）のＨＯＢＴおよび２０６ｍｇ（
１．００ミリモル）のＤＣＣで処理した。冷却浴を除去
し、そしてこの混合物を室温において１時間撹拌した。 次いで、それを再び０℃に冷却し、そして４ｍｌのＤＭ
Ｆ中の３７５ｍｇ（０．９１ミリモル）の実施例２から
の化合物および０．３２ｍｌ（２．８９ミリモル）のＮ
−メチルモルホリンの溶液を滴々添加した。冷却浴を除
去し、引き続いてこの混合物を室温において１６時間撹
拌した。生ずる沈澱を濾過により除去し、そして濾液を
１０ｍｌのトルエンで処理し、そして真空濃縮した。残
留する泡を１５ｍｌの水中に取り、そして１Ｎ　　Ｎａ
ＯＨの添加によりｐＨ７．６に調節した。水性相を１０
ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄し、次いでロウバー（Ｌｏ
ｂａｒ）のすぐに使用できるカラム／メルク・リチロプ
レプ（Ｍｅｒｃｋ　　Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）ＲＰ−８
（４０〜６３μｍ）サイズＺに適用した。カラムを水で
溶離し、この水は増加する含量のアセトニトリルを含有
した。生成物を含有する分画を一緒にし、そして凍結乾
燥した。５８ｍｇ（理論値の１２％）の標題化合物が無
色の凍結乾燥物として得られた、 Ｒｆ＝０．１９、ＩＩＩ（７：３） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋、５０３
（Ｍ＋Ｎａ）＋、５２５（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）＋ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：３４１０、１６４４、１６３２、１５３０、１
０８８、９７８ｃｍ−１ および８０ｍｇ（理論値の１６％）の非極性のシアステ
レオマーが得られた。

【０１２９】Ｒｆ＝０．２３、ＩＩＩ（７：３）ＭＳ（
ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋、５０３（Ｍ＋
Ｎａ）＋、５２５（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）＋、５４７（Ｍ−
３Ｎａ−２Ｈ）＋ ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００−３４００、１６５６、１６
２０、１５２０、１０８８、９７８　ｃｍ−１実施例４ ジエチル１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル｝−（２Ｒおよび２Ｓ）−２−（ピロリジニル）
ホスホネート

【０１３０】

【化４７】

【０１３１】５ｍｌのｎ−プロパノール中の２．６３ｇ
（１０．０ミリモル）の（１Ｓ）−［１−［１−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−フェニル−（１
Ｓ）−エチル］オキシラン［Ｊ．Ｒ．ルリイ（Ｌｕｌｙ
）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）５２、４８７（１９８７）
］および２．４９ｇ（１２．０ミリモル）のジエチル２
−（ピロリジニル）ホスホネート（米国特許第４，１８
６，２６８号）の溶液を、圧力容器中で１１０℃におい
て撹拌した。冷却後、反応混合物を真空濃縮しそして、
１００ｇのシリカゲルで精製後、４００ｇのシリカゲル
のクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル　　１：
４）により分離した。１．２０ｇ（理論値の２６％）の
非極性のジアステレオマーが油として得られた。 Ｒｆ＝０．３２、ＩＩ（１：４）ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／
ｅ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋、４９３（Ｍ＋Ｎａ）＋実施例
５ ジエチル１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ］−４−シクロヘキシル−２−ヒド
ロキシ−ブチル｝−（２Ｒおよび２Ｓ）−２−（ピロリ
ジニル）ホスホネート

【０１３２】

【化４８】

【０１３３】実施例４について記載したように、４．２
５ｇ（１５．７８ミリモル）の（１Ｓ）−［１−（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ］−２−シクロヘキシル−
（１Ｓ）−エチル］オキシラン［Ｊ．Ｒ．ルリイ（Ｌｕ
ｌｙ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）５２、４８７（１９８
７）］および３．９２ｇ（１８．９４ミリモル）のジエ
チル２−（ピロリジニル）ホスホネート（米国特許第４
，１８６，２６８号）から、粗製混合物を８３０ｇのシ
リカゲルのクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル
１：４）後、３．４３ｇ（理論値の４６％）の非晶質非
極性ジアステレオマーが油として得られ、Ｒｆ＝０．２
９、ＩＩ（１：４） ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ３）：ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋
および２．９０ｇ（理論値の３９％）の極性ジアステレ
オマーが油として得られた。

【０１３４】Ｒｆ＝０．２１、ＩＩ（１：４）ＭＳ（Ｄ
ＣＩ、ＮＨ３）：ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋実施例２
に記載するように、次の生成物（表１）が対応するＢｏ
ｃ保護した化合物から得られた。

【０１３５】

【表２】

【０１３６】

【表３】

【０１３７】実施例１５ ジエチル１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ
カルボニル）バリニルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−
フェニル−ブチル｝−（２Ｒおよび２Ｓ）−２−（ピロ
リジニル）ホスホネート

【０１３８】

【化４９】

【０１３９】５ｍｌの無水ＤＭＦ中の４２９ｍｇ（１．
９７ミリモル）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−バリンの撹拌した溶液を、０℃において、２９３ｍｇ
（２．１７ミリモル）のＨＯＢＴおよび８７６ｍｇ（２
．０７ミリモル）のＣＭＴＣで処理した。冷却浴を除去
し、そしてこの混合物を室温において１時間撹拌した。 次いで、この混合物を０℃に再び冷却し、そして４ｍｌ
のＤＭＦ中の７９５ｍｇ（１．７９ミリモル）の実施例
７からの極性ジアステレオマーおよび０．６９ｍｌ（６
．２７ミリモル）のＮ−メチルモルホリンの溶液を添加
した。冷却浴を除去し、そしてこの混合物を室温におい
て１６時間撹拌した。次いで、それを真空濃縮し、そし
て残留物を４０ｍｌの酢酸エチルと４０ｍｌの水との間
に分配した。水性相を１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、
そして一緒にした抽出液を５０ｍｌの水で洗浄し、そし
て硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空蒸発し、そ
して粗生成物を２１０ｇのシリカゲルのクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン：メタノール　　９５：５）後、
５８１ｍｇ（理論値の５７％）の標題化合物が油として
得られた。

【０１４０】Ｒｆ＝０．０８、Ｉ（９５：５）、極性ジ
アステレオマー ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５７０（Ｍ＋Ｈ）＋、５９２
（Ｍ＋Ｎａ）＋ 実施例１５に記載するように、次の生成物（表２）が対
応する酸をアミン塩酸塩（出発物質）とカップリングす
ることによって得られた：

【０１４１】

【表４】

【０１４２】

【表５】

【０１４３】実施例２６ ジエチル１−｛（３Ｓ，３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−
（ｔ−ブトキシスルホニル）−２−（１−ナフチルメチ
ル）プロパノイル］バリニルアミノ］−５−シクロヘキ
シル−３−ヒドロキシ−ペンタノイル｝−（２Ｒおよび
２Ｓ）−２−（ピロリジニル）ホスホネート

【０１４４
】

【化５０】

【０１４５】４ｍｌの無水ジクロロメタン中の１２６ｍ
ｇ（０．３８ミリモル）の（２Ｓ）−３−ｔ−ブチルス
ルホニル−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸［
Ｈ．ビュールマイアー（Ｂｕｅｈｌｍａｙｅｒ）ら、ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３１、１８３９（１９８８）に従い
調製した］不活性５６ｍｇ（０．４２ミリモル）のＨＯ
ＢＴの、０℃に冷却した、撹拌した溶液を、８２ｍｇ（
０．４０ミリモル）のＤＣＣで処理し、そしてこの混合
物を５分間撹拌した。次いで、３ｍｌのジクロロメタン
中の１８８ｍｇ（０．３４ミリモル）の実施例１４ａか
らの化合物および０．１３ｍｌ（１．１９ミリモル）の
Ｎ−メチルモルホリンの溶液を滴々添加し、そして反応
混合物を室温において１時間撹拌した。生ずる尿素を濾
過により除去し、濾液を真空濃縮し、そして粗生成物を
３３ｇのシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン：メタノール　　９５：５）により精製した。１９
４ｍｇ（理論値の７２％）の標題化合物が無色の泡とし
て得られた。

【０１４６】Ｒｆ＝０．２５、Ｉ（９５：５）、極性ジ
アステレオマー ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝７９２（Ｍ＋Ｈ）＋実施例２
６に記載するように、次の生成物（表３）が対応する酸
をアミン塩酸塩（出発物質）とカップリングすることに
よって得られた：

【０１４７】

【表６】

【０１４８】

【表７】

【０１４９】

【表８】

【０１５０】実施例４１ ジエチル１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル｝−（２Ｒおよび２Ｓ）−２−（ピロリジニル）
ホスホネート

【０１５１】

【化５１】

【０１５２】実施例４に記載するように、８７７ｍｇ（
３．３３ミリモル）の（１Ｒ，Ｓ）−［１’Ｓ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルエチル］
オキシラン［Ｊ．Ｒ．ルリイ（Ｌｕｌｙ）ら、ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．）５２、４８７（１９８７）］および８４０
ｍｇ（４．０ミリモル）のジエチル（２−ピロリジニル
）ホスホネート（米国特許第４，１８６，２６８号）か
ら、粗製混合物を８３０ｇのシリカゲルのクロマトグラ
フィー後、１９８ｍｇ（理論値の１２％）の標題化合物
が油として得られた。

【０１５３】Ｒｆ＝０．２１、ＩＩ（１：４）ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：ｍ／ｅ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋、４９３（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋ 実施例４２ ジエチル１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（アミノ）−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−（２Ｒおよび２Ｓ
）−２−（ピロリジニル）ホスホネート塩酸塩

【０１５
４】

【化５２】

【０１５５】実施例２に記載するように、１．２８６ｇ
（２．７３ミリモル）の実施例４２からの化合物から、
粗製混合物を９２５ｍｇ（理論値の９３％）の標題化合
物が非晶質粉末として得られた。

【０１５６】Ｒｆ＝０．５０、Ｉ（８：２）ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：ｍ／ｅ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋、３９３（Ｍ＋Ｎａ
）＋ 実施例４３ ジエチル１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル
−ブチル］−（２Ｒ，Ｓ）−２−（ピロリジニル）ホス
ホネート

【０１５７】

【化５３】

【０１５８】実施例１５に記載するように、８９２ｍｇ
（２．０１ミリモル）の実施例４２からの化合物および
５１３ｍｇ（２．２１ミリモル）のＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｌ−アスパラギンから、粗製混合物を１
４０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン：メタノール、９：１）後、２９４ｍｇ（理論値の
３３％）の標題化合物が無色の泡として得られた。

【０１５９】Ｒｆ＝０．３０、Ｉ（９：１）ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：ｍ／ｅ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋、６０７（Ｍ＋Ｎａ
）＋ 実施例４４ ジエチル１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（アスパラギニル
アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−（
２Ｒ，Ｓ）−２−（ピロリジニル）ホスホネート塩酸塩

【０１６０】

【化５４】

【０１６１】実施例２に記載するように、２１０ｍｇ（
０．３６ミリモル）の実施例４３からの化合物から、粗
製混合物を１４０ｍｇ（理論値の６９％）の標題化合物
が淡い吸湿性、分解点１９１℃、として得られた。

【０１６２】Ｒｆ＝０．３５、ＩＩＩ（９５：５）ＭＳ
（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋、５０７（Ｍ
＋Ｎａ）＋ 実施例４５ ジエチル１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−キノリル
カルボニル）アスパラギルアミノ］−２−ヒドロキシ−
４−フェニル−ブチル｝−（２Ｒ，Ｓ）−２−（ピロリ
ジニル）ホスホネート

【０１６３】

【化５５】

【０１６４】実施例１５に記載するように、１２０ｍｇ
（０．２５ミリモル）の実施例４４からの化合物および
４７ｍｇ（０．２６ミリモル）のキノリン−２−カルボ
ン酸から、粗製混合物を１２ｇのシリカゲルのクロマト
グラフィー（ジクロロメタン：メタノール、９：１）後
、６９ｍｇ（理論値の４３％）の標題化合物が無色の泡
として得られた。

【０１６５】実施例の節ＩＩ： 出発化合物 実施例Ｉ （Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルブト−３−エン塩酸
塩

【０１６６】

【化５６】

【０１６７】１００ｍｌの無水ジオキサン中の塩化水素
ガスの４Ｎ溶液中の５．００ｇ（２０．２１ミリモル）
の（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１
−フェニルブト−３−エン［Ｊ．Ｒ．ルリイ（Ｌｕｌｙ
）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）５２、１４８７（１９８７
）］の溶液を、室温において３０分間撹拌した。次いで
、１５ｍｌのトルエンを添加し、そしてこの混合物を真
空濃縮した。この方法を２回反復し、次いで残留物を少
量のエーテルで粉砕し、吸引濾過し、そして高い真空中
でＫＯＨで乾燥した。３．６９ｇ（理論値の９９％）の
標題化合物が無色の結晶として得られた。

【０１６８】Ｒｆ＝０．６７、溶離混合物ＭＳ（ＤＣＩ
、ＮＨ３）：ｍ／ｅ＝１４８（Ｍ＋Ｈ）＋実施例ＩＩ （Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシルブト−３−エ
ン塩酸塩

【０１６９】

【化５７】

【０１７０】実施例Ｉに記載するように、５．０７ｇ（
２０．００ミリモル）の（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−１−シクロヘキシルブト−３−エン
［Ｊ．Ｒ．ルリイ（Ｌｕｌｙ）ら、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
）５２、１４８７（１９８７）］から、３．７６ｇ（理
論値の９９％）の標題化合物が無色の結晶として得られ
た。

【０１７１】融点：２３２−２３３℃ Ｒｆ＝０．４２、ＩＩＩ（９：１） ＭＳ（ＥＩ、７０ｅＶ）：ｍ／ｅ＝１５３（Ｍ）＋実施
例ＩＩＩ （２Ｓ）−２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−バリニル］アミノ−１−フェニルブト−３−エン

【０
１７２】

【化５８】

【０１７３】４０ｍｌの無水ジクロロメタン中の４．８
１ｇ（２２．１３ミリモル）のＮ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｌ−バリンおよび３．２９ｇ（２４．３５ミ
リモル）のＨＯＢＴの、０℃に冷却した、撹拌した溶液
を、５．２９ｇ（２５．６５ミリモル）のＤＣＣで処理
し、そしてこの混合物を５分間撹拌した。次いで、３０
ｍｌのジクロロメタン中の３．７０ｇ（２０．１２ミリ
モル）の実施例Ｉからの化合物および８．８５ｍｌ（８
０．４８ミリモル）のＮ−メチルモルホリンの溶液を、
滴々添加した。冷却浴を除去し、そして反応混合物を室
温において２時間撹拌した。反応の終わりは薄層クロマ
トグラフィーにより決定した。生ずる尿素を濾過により
除去し、濾液を真空濃縮し、そして粗生成物を４５０ｇ
のシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／
メタノール、９５：５）により精製した。６．０７ｇ（
理論値の８７％）の標題化合物が無色の泡として得られ
た。

【０１７４】Ｒｆ＝０．４１、ＩＶ ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ３）：ｍ／ｅ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例ＩＶ （２Ｓ）−２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−バリニル］アミノ−１−シクロヘキシルブト−３−エ
ン

【０１７５】

【化５９】

【０１７６】実施例ＩＩＩに記載するように、３．６０
ｇ（１９．００ミリモル）の実施例ＩＩからの化合物お
よび４．６３ｇ（２１．３ミリモル）のＢｏｃ−Ｖａｌ
−ＯＨから、４．３３ｇ（理論値の６５％）の無色の結
晶として得られた。

【０１７７】融点：１２７−１２８℃（分解）Ｒｆ＝０
．２７、ＩＩ（９：１） ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ３）：ｍ／ｅ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例Ｖ （２Ｓ）−１−フェニル−２−（Ｎ−Ｌ−バレリル）ア
ミノブト−３−エン塩酸塩

【０１７８】

【化６０】

【０１７９】実施例Ｉに記載するように、６．０８ｇ（
１７．５３ミリモル）の実施例ＩＩＩからの化合物から
、４．９０ｇ（理論値の９９％）の標題化合物が無色の
粉末として得られた。

【０１８０】次の塩酸塩が実施例Ｖに記載するように得
られた：

【０１８１】

【表９】

【０１８２】実施例ＶＩ （２Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（Ｎ−Ｌ−バリニ
ル）アミノブト−３−エン塩酸塩

【０１８３】

【化６１】

【０１８４】実施例Ｉに記載するように、４．３２ｇ（
１２．３０ミリモル）の実施例ＩＶからの化合物から、
３．３７ｇ（理論値の９５％）の標題化合物が無色の粉
末として得られた。

【０１８５】融点：１６９−１７０℃ Ｒｆ＝０．４８、ＩＩＩ（９：１） ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ３）ｍ／ｅ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋実
施例ＶＩＩ （２Ｓ）−２−［Ｎ−（２Ｓ）−３−（ｔ−ブチルスル
ホニル）−２−（１−ナフチルメチル）プロパノイル］
−Ｌ−バリニル］アミノ−フェニルブト−３−エン

【０
１８６】

【化６２】

【０１８７】１５ｍｌの無水ジクロロメタン中の１．５
０ｇ（４．４７ミリモル）の（２Ｓ）−３−（ｔ−ブチ
ルスルホニル）−２−（１−ナフチルメチル）プロパン
酸［Ｈ．ビュールマイアー（Ｂｕｅｈｌｍａｙｅｒ）ら
、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３１、１８３９（１９８８）］
および０．６６ｇ（４．９２ミリモル）のＨＯＢＴの、
０℃に冷却した、撹拌した溶液を０．９７ｇ（４．６９
ミリモル）のＤＣＣで処理し、そしてこの混合物を５分
間撹拌した。次いで、１０ｍｌのジクロロメタン中の１
．１５ｇ（４．０７ミリモル）の実施例Ｖからの化合物
および１．８０ｍｌ（１６．２７ミリモル）のＮ−メチ
ルモルホリンの溶液を滴々添加し、そして反応混合物を
室温において１時間撹拌した。生ずる尿素を濾過により
除去し、濾液を真空濃縮し、そして粗生成物を２７０ｇ
のシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：
メタノール、９５：５）により精製した。 ２．０１ｇ（理論値の８８％）の標題化合物が無色の泡
として得られた。

【０１８８】Ｒｆ＝０．４７、Ｉ（９５：５）ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｅ＝５６３（Ｍ＋Ｈ）＋実施例ＶＩＩに記載
するように、対応する酸をアミン塩酸塩（出発物質）と
カップリングすることによって、次の生成物（表５）が
得られた：

【０１８９】

【化６３】

【０１９０】

【表１０】

【０１９１】

【表１１】

【０１９２】

【表１２】

【０１９３】

【表１３】

【０１９４】

【表１４】

【０１９５】

【表１５】

【０１９６】調製実施例 実施例４６ ２−｛１−Ｎ−［（ｔ−ブチルアセチル）−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−Ｌ−バリニル］アミノ−２−フェニル−
（１Ｓ）−エチル｝オキシラン

【０１９７】

【化６４】

【０１９８】３ｍｌのジクロロメタン中の２５０ｍｇ（
０．６０ミリモル）の実施例ＸＶからの化合物の、０℃
に冷却した、撹拌した懸濁液を、２５９ｍｇ（１．２０
ミリモル−２当量）のｍ−クロロ安息香酸（８％強度）
（ＭＣＰＢＡ）で少しずつ処理し、そしてこの混合物を
この温度において２時間撹拌した。次いで、１３０ｍｇ
（０．６０ミリモル−１当量）のＭＣＰＢＡを添加し、
引き続いてこの混合物を室温において１時間撹拌した。 次いで、１０ｍｌの酢酸エチルを添加し、そして反応混
合物を２０ｍｌの１０％強度のＮａ２ＣＯ３溶液の中に
撹拌して入れた。有機相を分離し、１０ｍｌのＮａＨＣ
Ｏ３溶液で３回洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。 強塩基を真空蒸発させ、そして残留物を少量のエーテル
／ペンタンで粉砕した後、２５３ｍｇ（理論値の８３％
）の標題化合物が無色の粉末として得られた。

【０１９９】融点：１６８℃（分解） Ｒｆ＝０．２６、Ｉ（９７：３） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）＋実施例４７ （２Ｓ）−｛１−［Ｎ−［（２Ｓ）−ベンジル−３−（
ｔ−ブチルスルホニル）プロパノイル］−Ｌ−バレリル
］アミノ−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル｝オキシラ
ン

【０２００】

【化６５】

【０２０１】３ｍｌのクロロホルム中の３４５ｍｇ（０
．６７ミリモル）の実施例ＩＸからの化合物、８ｍｇ（
５モル％）のベンジルトリエチルアンモニウムクロライ
ドおよび６６８ｍｇ（１．３５ミリモル）のマグネシウ
ムモノペルオキシフタレートヘキサハイドレート（ＭＭ
ＰＰ）の懸濁液を、１Ｎ　　ＮａＯＨ溶液の添加により
ｐＨ５に調節し、そしてこの混合物を１６時間加熱還流
し、約５のｐＨを１ＮＮａＯＨの添加により維持する。 冷却後、反応混合物を吸引濾過し、濾液を１０ｍｌの水
、１０ｍｌの１０％強度のＮａ２ＣＯ３溶液および１０
ｍｌの希ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、そして硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を真空蒸発させそして残留物を
１５ｇのシリカゲルのクロマトグラフィー（トルエン：
酢酸エチル、１：１）後、１３１ｍｇ（理論値の３７％
）の標題化合物が無色の硬質泡として得られた。

【０２０２】Ｒｆ＝０．２１、ＩＩ（１：１）ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｅ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋ＨＰＬＣ：ジアステ
レオマーのエポキシドの混合物（１Ｓ）：（１Ｒ）＝１
６：１ 次のエポキシド（表６）が実施例４６に記載するように
得られた：

【０２０３】

【表１６】

【０２０４】

【表１７】

【０２０５】

【表１８】

【０２０６】

【表１９】

【０２０７】

【表２０】

【０２０８】実施例７３ ２−｛１−［Ｎ−［（２Ｓ）−３−（ｔ−ブチルスルホ
ニル）−２−（１−ナフチルメチル）−プロパノイル］
−Ｌ−バレリル］アミノ−２−フェニル−（１Ｓ）−エ
チル｝チイラン

【０２０９】

【化６６】

【０２１０】１ｍｌの無水ジクロロエタン中の１５９ｍ
ｇ（０．２７ミリモル）の実施例５１からの化合物（極
性の異性体）、４μｌ（０．５４ミリモル−２当量）の
チオジメチルホルムアミドおよび２μｌ（０．０２７ミ
リモル−０．１当量）のトリフルオロ酢酸の撹拌した溶
液（標準の溶液を経て調製した）を、６０℃の浴温度に
１時間加熱した。次いで、反応混合物を１０ｍｌの酢酸
エチルで希釈し、そして１０ｍｌの酢酸エチル、１０ｍ
ｌのＮａＨＣＯ３溶液および１０ｍｌのＮａＣｌ溶液の
混合物中に注いだ。有機相を分離し、１０ｍｌのＮａＨ
ＣＯ３／ＮａＣｌ溶液（１：１）の混合物で洗浄し、そ
して硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させそし
て粗生成物を１１ｇのクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン／メタノール、９５：５）、次いで６ｇのシリカゲ
ルのクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル、４：
６）にかけた後、標題化合物が無色の泡として得られた
。 Ｒｆ＝０．２５、Ｉ（９５：５） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）＋実施例７３
に記載するように、次のチイラン（表７）が対応するエ
ポキシドか ら得られた：

【０２１１】

【表２１】

【０２１２】

【表２２】

【０２１３】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。

【０２１４】１、一般式（Ｉ）

【０２１５】

【化６７】

【０２１６】式中、Ｗは水素または典型的なアミノ保護
基であるか、あるいは各場合において６個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはア
ルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは６〜
１０個の炭素原子を有する芳香族により置換されていて
もよいか、あるいはＷは式Ｒ３−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−
ＣＯ−またはＲ６−ＳＯ２−の基であり、ここでＲ３は
水素、トリフルオロメチルまたは直鎖状もしくは分枝鎖
状の８個までの炭素原子を有するアルコキシまたは１８
個の炭素原子を有するアルキルであり、それらの各々は
６〜１０個の炭素原子を有するアリールまたはピリジル
により一もしくは二置換されていてもよいか、あるいは
Ｒ３は６〜１０個の炭素原子を有するアリールであり、
前記アリールはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシまたは８個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていても
よいか、あるいは３〜７シクロアルキルであるか、ある
いはキノリル、キノリル−Ｎ−オキシド、インドリル、
ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、モルホリノまたは
ピペラジニルであるか、あるいは式

【０２１７】

【化６８】

【０２１８】の基であり、ここでＲ７はフェニルまたは
ナフチルであり、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一である
か、あるいは異なり、そして１４個までの炭素原子を有
し、フェニルまたはナフチルにより置換されていてもよ
い、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、ある
いは４個までの炭素原子を有するアルキルにより置換さ
れている、６〜１０個の炭素原子を有するアリールであ
り、ｍは０、１または２であり、Ｔはシクロヘキシルで
あり、ｐは１、２または３であり、ＹおよびＹ’は同一
であるか、あるいは異なり、そしてＣＯまたはＳＯ２基
であり、ｔは０または１であり、Ｒ１１およびＲ１１’
は同一であるか、あるいは異なり、そしてヒドロキシル
または８個までの炭素原子を有するアルコキシであり、
ｓは１または２であり、Ｒ４およびＲ５は同一であるか
、あるいは異なり、そして水素であるか、あるいは６個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはハロゲンにより置換されていてもよい、６〜
１０個の炭素原子を有するアリールであるか、あるいは
３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、
あるいは１８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ６は８個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ａ
、ＢおよびＤは同一であるか、あるいは異なり、そして
直接結合であるか、あるいは式

【０２１９】

【化６９】

【０２２０】の基であり、ここでｘは１または２であり
、そしてｒは０または１であるか、あるいはＡ、Ｂおよ
びＤは式

【０２２１】

【化７０】

【０２２２】の基であり、ここでｚは０または１であり
、Ｒ１２は水素または４個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ１３は３〜８
個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは６〜１０個
の炭素原子を有するアリールまたは水素であるか、ある
いはＲ１３は８個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルはメチルチ
オ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニルまたは式−Ｎ
Ｒ１４Ｒ１５またはＲ１６−ＯＣ−であり、ここでＲ１
４およびＲ１５は同一であるか、あるいは異なり、そし
て水素、８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルまたはフェニルであり、そしてＲ１６
はヒドロキシル、ベンジルオキシ、６個までの炭素原子
を有するアルコキシまたは前述の基−Ｎ−Ｒ１４Ｒ１５
であるか、あるいは前記アルキルは３〜８個の炭素原子
を有するシクロアルキルまたは６〜１０個の炭素原子を
有するアリールにより置換されていてもよく、前記アリ
ールはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、８個までの炭
素原子を有するアルコキシまたは基−ＮＲ１４Ｒ１５で
あり、ここでＲ１４およびＲ１５は前述の意味を有する
か、あるいは前記アルキルは５または６員の窒素を含有
するヘテロサイクルまたはインドリルにより置換されて
いてもよく、ここで対応する−ＮＨ官能性は６個までの
炭素原子を有するアルキルまたはアミノ保護基により保
護されていてもよく、Ｒ１は１０個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニ
ルであり、これらは３〜８個の炭素原子を有するシクロ
アルキルまたは６〜１０個の炭素原子を有するアリール
により置換されていてもよく、前記アリールはハロゲン
、ニトロ、ヒドロキシル、アミノまたは４個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシによ
り置換されることができ、ｎは１または２であり、Ｒ２
およびＲ２’は同一であるか、あるいは異なり、そして
ヒドロキシルであるか、あるいは４個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであり、Ｇ
は式−ＳＨまたは−ＯＨであり、そしてＬは−ＣＨ２ま
たは−ＣＯ基である、のホスホネートを含有するシュー
ドペプチドまたはそれらの生理学的に許容されうる塩類
。

【０２２３】２、式中、Ｗは水素、ｔ−ブトキシカルボ
ニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル（Ｆｍｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ
）であるか、あるいは各場合において４個までの炭素原
子を有し、フェニルにより置換されていてもよい、直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルである
か、あるいは式Ｒ３−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−また
はＲ６−ＳＯ２−の基であり、ここでＲ３は水素、トリ
フルオロメチルまたは直鎖状もしくは分枝鎖状の４個ま
での炭素原子を有するアルコキシまたは１６個までの炭
素原子を有するアルキルであり、それらの各々はフェニ
ル、ナフチルまたはピリジルにより一もしくは二置換さ
れていてもよいか、あるいはＲ３はフェニルまたはナフ
チルであり、前記フェニルまたはナフチルはフッ素、塩
素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは
６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルにより置換されていてもよいか、あるいはＲ３
はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
キノリル、キノリル−Ｎ−オキシド、インドリル、ピリ
ジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、モルホリノまたはピペ
ラジニルであるか、あるいは式

【０２２４】

【化７１】

【０２２５】の基であり、ここでＹはＣＯまたはＳＯ２
基であり、Ｒ７はフェニルまたはナフチルであり、Ｒ８
、Ｒ９およびＲ１０は同一であるか、あるいは異なり、
そして８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル、トリル、フェニルまたはナフチルであ
り、ｍは１または２であり、Ｒ４およびＲ５は同一であ
るか、あるいは異なり、そして水素であるか、あるいは
フェニルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナ
フチルは４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル、フッ素または塩素により置換されて
いてもよいか、あるいはＲ４およびＲ５はシクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるか、あ
るいは１６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、Ｒ６は６個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ａ、
ＢおよびＤは同一であるか、あるいは異なり、そして直
接結合であるか、あるいはプロリンであるか、あるいは
式

【０２２６】

【化７２】

【０２２７】の基であり、ここでｒは０または１である
か、あるいはＡ、ＢおよびＤは式

【０２２８】

【化７３】

【０２２９】の基であり、ここでｚは０または１であり
、Ｒ１２は水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ１３は
シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたは水素
であるか、あるいは６個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルはメ
チルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジル、ア
ミノ、カルボキシルまたはＨ２Ｎ−ＣＯ−により置換さ
れていてもよいか、あるいは前記アルキルはシクロヘキ
シル、ナフチルまたはフェニルにより置換されており、
それらの各々はフッ素、塩素、ヒドロキシル、ニトロま
たは４個までの炭素原子を有するアルコキシにより置換
されていてもよいか、あるいは前記アルキルはインドリ
ル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリルまたはピラ
ゾリルにより置換されており、ここで対応する−ＮＨ官
能性は４個までの炭素原子を有するアルキルまたはアミ
ノ保護基により保護されていてもよく、Ｒ１は８個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルケニルであり、これらの基はシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルまたはフェニルにより置換されていてもよ
く、それらの各々はフッ素、塩素、臭素、ニトロ、ヒド
ロキシルまたはアミノにより置換されることができ、ｎ
は１または２であり、Ｒ２およびＲ２’は同一であるか
、あるいは異なり、そしてヒドロキシルであるか、ある
いは４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシであり、Ｇは式−ＳＨまたは−ＯＨの基
であり、そしてＬは−ＣＨ２または−ＣＯ基である、上
記第１項記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学
的に許容されうる塩類。

【０２３０】３、式中、Ｗは水素、ｔ−ブトキシカルボ
ニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）
であるか、あるいはアリルまたはベンジルであるか、あ
るいは式Ｒ３−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−またはＲ６
−ＳＯ２−の基であり、ここでＲ３は水素、トリフルオ
ロメチルまたは１４までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルであり、それらの各々はフェニ
ル、ナフチルまたはピリジルにより一もしくは二置換さ
れていてもよいか、あるいはＲ３はフェニルまたはナフ
チルであり、前記フェニルまたはナフチルはフッ素、塩
素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは
４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルにより置換されていてもよいか、あるいはＲ３
はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
キノリル、キノリル−Ｎ−オキシド、インドリル、ピリ
ジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、モルホリノまたはピペ
ラジニルであるか、あるいは式

【０２３１】

【化７４】

【０２３２】の基であり、ここでＹはＣＯまたはＳＯ２
基であり、Ｒ７はフェニルまたはナフチルであり、Ｒ８
およびＲ１０は同一であるか、あるいは異なり、そして
８４までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、トリル、フェニルまたはナフチルであり、ｍ
は１または２であり、Ｒ４およびＲ５は同一であるか、
あるいは異なり、そして水素であるか、あるいはフェニ
ルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナフチル
はメチル、フッ素または塩素により置換されていてもよ
いか、あるいはＲ４およびＲ５はシクロプロピル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルであるか、あるいは１
４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルであり、Ｒ６は４個までの炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ａ、Ｂおよび
Ｄは同一であるか、あるいは異なり、そして直接結合で
あるか、あるいはプロリンであるか、あるいは式

【０２
３３】

【化７５】

【０２３４】の基であるか、あるいは式

【０２３５】

【化７６】

【０２３６】の基であり、ここでｚは０または１であり
、Ｒ１２は水素またはメチルであり、Ｒ１３はシクロペ
ンチル、シクロヘキシル、フェニルまたは水素であるか
、あるいは４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルはメチルチオ
、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジル、アミノ、カ
ルボキシルまたはＨ２Ｎ−ＣＯ−により置換されていて
もよいか、あるいは前記アルキルはシクロヘキシル、ナ
フチルまたはフェニルにより置換されており、それらの
各々はフッ素、塩素または４個までの炭素原子を有する
アルコキシにより置換されていてもよいか、あるいは前
記アルキルはインドリル、イミダゾリル、ピリジルまた
はピラゾリルにより置換されており、ここで対応する−
ＮＨ官能性はメチル、ベンジルオキシメチレンまたはｔ
−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）により保護されて
いてもよく、Ｒ１は６個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルはシ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、また
はフェニルにより置換されていてもよく、それらの各々
はヒドロキシルにより置換されることができ、ｎは１ま
たは２であり、Ｒ２およびＲ２’は同一であるか、ある
いは異なり、そしてヒドロキシルであるか、あるいは４
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシであり、Ｇは式−ＳＨまたは−ＯＨの基であり
、そしてＬは−ＣＨ２または−ＣＯ基である、上記第１
項記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的に許
容されうる塩類。

【０２３７】４、一般式

【０２３８】

【化７７】

【０２３９】式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ２’、Ｌおよびｎは前述の意味を有する、の化合物を
調製する方法であって、［Ａ］一般式（Ｉａ）または（
Ｉｂ）

【０２４０】

【化７８】

【０２４１】式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｇおよびｎは
前述の意味を有する、の化合物を、対応する塩、好まし
くは塩酸塩を経て、一般式（ＩＩ）

【０２４２】

【化７９】 Ｗ−Ａ’−Ｂ’−Ｄ’−ＯＨ　　　　　　　　（ＩＩ）
式中、Ｗは前述の意味を有し、そしてＡ’、Ｂ’および
Ｄ’は、各場合において、前述のＡ、ＢおよびＤの意味
を有するが、同時に結合ではない、の化合物と、カルボ
ン酸を活性化して、適当ならば塩基および補助剤の存在
下に、１工程または連続的に（置換基Ａ’、Ｂ’および
Ｄ’の意味に依存する）縮合するか、あるいは一般式（
ＩＩＩ）または（ＩＶ）

【０２４３】

【化８０】 Ｗ−Ｘ　　（ＩＩＩ）　　　　　　（Ｗ’）２Ｏ　　（
ＩＶ）式中、Ｗは前述の意味を有し、Ｘはハロゲン、好
ましくは塩素であり、そしてＷ’は基ＣＦ３ＣＯまたは
ＣＨ３ＣＯである、の化合物と、ペプチド化学において
普通の条件下に、不活性溶媒中で、塩基の存在下に、縮
合するか、あるいは ［Ｂ］式中、Ｌが−ＣＨ２基である場合において、一般
式（Ｖ）または（ＶＩ）

【０２４４】

【化８１】

【０２４５】式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ、ＢおよびＤは前述の
意味を有し、Ｑは酸素またはイオウであり、そしてＷ”
はアミノ保護基、好ましくはＢＯＣである、の化合物を
、一般式（ＶＩＩ）

【０２４６】

【化８２】

【０２４７】式中、Ｒ２、Ｒ２’およびｎは前述の意味
を有する、の化合物と、不活性溶媒中で、適当ならば圧
力下に、反応させ、そして一般式（Ｖ）の化合物の場合
において、保護基Ｗ”を次いで慣用方法により除去しそ
して、適当ならば、さらに一般式（ＩＩ）の化合物と方
法［Ａ］に記載する方法により反応させるか、あるいは
［Ｃ］式中、ＬがＣＯ基である場合において、一般式（
ＶＩＩＩ）

【０２４８】

【化８３】

【０２４９】式中、Ｗ”、ＧおよびＲ１は前述の意味を
有する、の化合物を、一般式（ＶＩＩ）の化合物と、カ
ルボン酸を活性化して、塩基および補助剤の存在下に反
応性させ、そして基Ｗ−Ａ’−Ｂ’−Ｄ’−ＯＨを［Ａ
］に示す方法により、適当ならば保護基Ｗ”を除去して
、導入する、ことを特徴とする方法。

【０２５０】５、一般式（ＶＩａ）

【０２５１】

【化８４】

【０２５２】式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＱは前述の
意味を有し、そしてＤ”は前述のＤの意味を有するが、
直接結合ではない、の化合物を調製する方法であって、
［Ｄ］式中、Ｑが酸素原子である場合において、式（Ｉ
Ｘ）

【０２５３】

【化８５】

【０２５４】式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｄ”およびＲ１は前述
の意味を有する、の化合物を、不活性溶媒中でエポキシ
化反応を使用して、適当ならば塩基または転相触媒の助
けにより、反応させて、一般式（ＶＩｂ）

【０２５５】

【化８６】

【０２５６】式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｄ”およびＲ１は前述
の意味を有する、の化合物を生成し、そして［Ｅ］式中
、Ｑがイオウ原子である場合において、一般式（ＶＩａ
）の化合物を、さらに、式（Ｘ）

【０２５７】

【化８７】

【０２５８】のチオジメチルホルムアミドと、不活性溶
媒中で、酸の存在下に、転位反応において、反応させて
、一般式（ＶＩｃ）

【０２５９】

【化８８】

【０２６０】式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｄ”およびＲ１は前述
の意味を有する、の化合物を生成する、ことを特徴とす
る方法。

【０２６１】６、一般式（ＶＩａ）

【０２６２】

【化８９】

【０２６３】Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＱは前述の意味を
有し、そしてＤ”は、結合を除外して、上記第１項記載
のＤの意味を有することができる、の化合物。

【０２６４】７、上記第１〜３および６項記載の１また
は２種以上の化合物を含有する薬物。

【０２６５】８、上記第１〜３および６項記載の１また
は２種以上の化合物を含有する抗ウイルス剤。

【０２６６】９、抗ウイルス剤の調製のための上記第１
〜３および６項記載の化合物の使用。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｗは水素または典型的なアミノ保護基であるか、
   あるいは各場合において６個までの炭素原子を有する直
   鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルであ
   り、前記アルキルまたはアルケニルは６〜１０個の炭素
   原子を有する芳香族により置換されていてもよいか、あ
   るいはＷは式Ｒ３−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−または
   Ｒ６−ＳＯ２−の基であり、ここでＲ３は水素、トリフ
   ルオロメチルまたは直鎖状もしくは分枝鎖状の８個まで
   の炭素原子を有するアルコキシまたは１８個の炭素原子
   を有するアルキルであり、それらの各々は６〜１０個の
   炭素原子を有するアリールまたはピリジルにより一もし
   くは二置換されていてもよいか、あるいはＲ３は６〜１
   ０個の炭素原子を有するアリールであり、前記アリール
   はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
   シまたは８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
   枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよいか、ある
   いは３〜７シクロアルキルであるか、あるいはキノリル
   、キノリル−Ｎ−オキシド、インドリル、ピリジル、ピ
   リジル−Ｎ−オキシド、モルホリノまたはピペラジニル
   であるか、あるいは式 【化２】 の基であり、ここでＲ７はフェニルまたはナフチルであ
   り、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一であるか、あるいは
   異なり、そして１４個までの炭素原子を有し、フェニル
   またはナフチルにより置換されていてもよい、直鎖状も
   しくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるいは４個まで
   の炭素原子を有するアルキルにより置換されている、６
   〜１０個の炭素原子を有するアリールであり、ｍは０、
   １または２であり、Ｔはシクロヘキシルであり、ｐは１
   、２または３であり、ＹおよびＹ’は同一であるか、あ
   るいは異なり、そしてＣＯまたはＳＯ２基であり、ｔは
   ０または１であり、Ｒ１１およびＲ１１’は同一である
   か、あるいは異なり、そしてヒドロキシルまたは８個ま
   での炭素原子を有するアルコキシであり、ｓは１または
   ２であり、Ｒ４およびＲ５は同一であるか、あるいは異
   なり、そして水素であるか、あるいは６個までの炭素原
   子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはハ
   ロゲンにより置換されていてもよい、６〜１０個の炭素
   原子を有するアリールであるか、あるいは３〜７個の炭
   素原子を有するシクロアルキルであるか、あるいは１８
   個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
   ルキルであり、Ｒ６は８個までの炭素原子を有する直鎖
   状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ａ、ＢおよびＤ
   は同一であるか、あるいは異なり、そして直接結合であ
   るか、あるいは式 【化３】 の基であり、ここでｘは１または２であり、そしてｒは
   ０または１であるか、あるいはＡ、ＢおよびＤは式【化
   ４】 の基であり、ここでｚは０または１であり、Ｒ１２は水
   素または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
   枝鎖状のアルキルであり、Ｒ１３は３〜８個の炭素原子
   を有するシクロアルキルまたは６〜１０個の炭素原子を
   有するアリールまたは水素であるか、あるいはＲ１３は
   ８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
   アルキルであり、前記アルキルはメチルチオ、ヒドロキ
   シル、メルカプト、グアニルまたは式−ＮＲ１４Ｒ１５
   またはＲ１６−ＯＣ−であり、ここでＲ１４およびＲ１
   ５は同一であるか、あるいは異なり、そして水素、８個
   までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
   キルまたはフェニルであり、そしてＲ１６はヒドロキシ
   ル、ベンジルオキシ、６個までの炭素原子を有するアル
   コキシまたは前述の基−Ｎ−Ｒ１４Ｒ１５であるか、あ
   るいは前記アルキルは３〜８個の炭素原子を有するシク
   ロアルキルまたは６〜１０個の炭素原子を有するアリー
   ルにより置換されていてもよく、前記アリールはヒドロ
   キシル、ハロゲン、ニトロ、８個までの炭素原子を有す
   るアルコキシまたは基−ＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで
   Ｒ１４およびＲ１５は前述の意味を有するか、あるいは
   前記アルキルは５または６員の窒素を含有するヘテロサ
   イクルまたはインドリルにより置換されていてもよく、
   ここで対応する−ＮＨ官能性は６個までの炭素原子を有
   するアルキルまたはアミノ保護基により保護されていて
   もよく、Ｒ１は１０個までの炭素原子を有する直鎖状も
   しくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルであり、こ
   れらは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまた
   は６〜１０個の炭素原子を有するアリールにより置換さ
   れていてもよく、前記アリールはハロゲン、ニトロ、ヒ
   ドロキシル、アミノまたは４個までの炭素原子を有する
   直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換される
   ことができ、ｎは１または２であり、Ｒ２およびＲ２’
   は同一であるか、あるいは異なり、そしてヒドロキシル
   であるか、あるいは４個までの炭素原子を有する直鎖状
   もしくは分枝鎖状のアルコキシであり、Ｇは式−ＳＨま
   たは−ＯＨであり、そしてＬは−ＣＨ２または−ＣＯ基
   である、のホスホネートを含有するシュードペプチドま
   たはそれらの生理学的に許容されうる塩類。
2. 【請求項２】　　一般式 【化５】 式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｌお
   よびｎは前述の意味を有する、の化合物を調製する方法
   であって、［Ａ］一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）【化６
   】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｇおよびｎは前述の意味を
   有する、の化合物を、対応する塩、好ましくは塩酸塩を
   経て、一般式（ＩＩ） 【化７】Ｗ−Ａ’−Ｂ’−Ｄ’−ＯＨ　　　　　　　　
   （ＩＩ）式中、Ｗは前述の意味を有し、そしてＡ’、Ｂ
   ’およびＤ’は、各場合において、前述のＡ、Ｂおよび
   Ｄの意味を有するが、同時に結合ではない、の化合物と
   、カルボン酸を活性化して、適当ならば塩基および補助
   剤の存在下に、１工程または連続的に（置換基Ａ’、Ｂ
   ’およびＤ’の意味に依存する）縮合するか、あるいは
   一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ） 【化８】 Ｗ−Ｘ　　（ＩＩＩ）　　　　　　（Ｗ’）２Ｏ　　（
   ＩＶ）式中、Ｗは前述の意味を有し、Ｘはハロゲン、好
   ましくは塩素であり、そしてＷ’は基ＣＦ３ＣＯまたは
   ＣＨ３ＣＯである、の化合物と、ペプチド化学において
   普通の条件下に、不活性溶媒中で、塩基の存在下に、縮
   合するか、あるいは［Ｂ］式中、Ｌが−ＣＨ２基である
   場合において、一般式（Ｖ）または（ＶＩ） 【化９】 式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ、ＢおよびＤは前述の意味を有し、
   Ｑは酸素またはイオウであり、そしてＷ”はアミノ保護
   基、好ましくはＢＯＣである、の化合物を、一般式（Ｖ
   ＩＩ） 【化１０】 式中、Ｒ２、Ｒ２’およびｎは前述の意味を有する、の
   化合物と、不活性溶媒中で、適当ならば圧力下に、反応
   させ、そして一般式（Ｖ）の化合物の場合において、保
   護基Ｗ”を次いで慣用方法により除去しそして、適当な
   らば、さらに一般式（ＩＩ）の化合物と方法［Ａ］に記
   載する方法により反応させるか、あるいは［Ｃ］式中、
   ＬがＣＯ基である場合において、一般式（ＶＩＩＩ）【
   化１１】 式中、Ｗ”、ＧおよびＲ１は前述の意味を有する、の化
   合物を、一般式（ＶＩＩ）の化合物と、カルボン酸を活
   性化して、塩基および補助剤の存在下に反応性させ、そ
   して基Ｗ−Ａ’−Ｂ’−Ｄ’−ＯＨを［Ａ］に示す方法
   により、適当ならば保護基Ｗ”を除去して、導入する、
   ことを特徴とする方法。
3. 【請求項３】　　請求項１の１または２種以上の化合物
   を含有する薬物。