DE4026703A1 - Phosphonat-haltige pseudopeptide vom hydroxyethylamin- und norstatin-typ - Google Patents
Phosphonat-haltige pseudopeptide vom hydroxyethylamin- und norstatin-typInfo
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Description
Die Erfindung betrifft phosphonat-haltige Pseudopeptide
vom Hydroxyethylamin- und Norstatin-Typ, Verfahren zu
ihrer Herstellung und ihre Verwendung als retrovirale
Mittel.
Es wurde schon versucht, Pseudopeptide, die teilweise
auch renininhibitorisch wirksam sind, bei der Bekämpfung
von AIDS einzusetzen [vgl. GB A2 2 03 740; EP 3 37 714;
EP 3 42 541; EP 3 46 847 und EP 3 52 000; EP 3 54 522; EP
3 56 223; EP 3 57 332].
Die vorliegende Erfindung betrifft neue phosphonat-hal
tige Pseudopeptide vom Hydroxyethylamin- und Norstatin-
Typ der allgemeinen Formel (I),
in welcher
W - für Wasserstoff oder für eine typische Aminoschutzgruppe steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
- für eine Gruppe der Formel R³-CO-, R⁵R⁴N-CO- oder R⁶-SO₂- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradket tiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenen falls bis zu 2-fach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Pyridyl substituiert ist, oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluorme thyl, Trifluormethoxy oder durch geradket tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, - Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
- Chinolyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel
W - für Wasserstoff oder für eine typische Aminoschutzgruppe steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
- für eine Gruppe der Formel R³-CO-, R⁵R⁴N-CO- oder R⁶-SO₂- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradket tiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenen falls bis zu 2-fach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Pyridyl substituiert ist, oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluorme thyl, Trifluormethoxy oder durch geradket tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, - Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
- Chinolyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen bedeuten, welches seinerseits durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert ist,
m - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
T - Morpholino oder Cyclohexyl bedeutet,
P - eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
Y und Y′ gleich oder verschieden sind und die CO- oder SO₂-Gruppe bedeuten,
t - eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ und R¹¹′ gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
s - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen oder Halogen substituiert ist, oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung oder
- für einen Rest der Formel
worin
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen bedeuten, welches seinerseits durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert ist,
m - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
T - Morpholino oder Cyclohexyl bedeutet,
P - eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
Y und Y′ gleich oder verschieden sind und die CO- oder SO₂-Gruppe bedeuten,
t - eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ und R¹¹′ gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
s - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen oder Halogen substituiert ist, oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung oder
- für einen Rest der Formel
stehen,
worin
x - die Zahl 1 oder 2 bedeutet
und
r - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
- für eine Gruppe der Formel
worin
x - die Zahl 1 oder 2 bedeutet
und
r - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
- für eine Gruppe der Formel
stehen,
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹³ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebe nenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵ oder R¹⁶-OC-substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweig tes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten
und
R¹⁶ Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufge führte Gruppe -NR¹⁴R¹⁵ bedeutet,
oder das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist, worin
R¹⁴ und R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, oder das gegebenenfalls durch einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Al kenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh lenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen substituiert sind, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert sein kann,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² und R²′ gleich oder verschieden sind
- für Hydroxy, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und
L - für die -CH₂ oder -CO-Gruppe steht und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹³ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebe nenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵ oder R¹⁶-OC-substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweig tes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten
und
R¹⁶ Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufge führte Gruppe -NR¹⁴R¹⁵ bedeutet,
oder das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist, worin
R¹⁴ und R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, oder das gegebenenfalls durch einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Al kenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh lenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen substituiert sind, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert sein kann,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² und R²′ gleich oder verschieden sind
- für Hydroxy, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und
L - für die -CH₂ oder -CO-Gruppe steht und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For
mel (I), haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome.
Sie können unabhängig voneinander in der D- oder der L-
Form vorliegen. Die Erfindung umfaßt die optischen Anti
poden ebenso wie dei Isomerengemische oder Racemate.
Bevorzugt liegen die Gruppen A, B und D unabhängig von
einander in der optisch reinen, bevorzugt in der L-Form
vor.
Der Rest der allgemeinen Formel (IX)
besitzt 3 asymmetrische Kohlenstoffatome (*), die un
abhängig voneinander in der R- oder S-Konfiguration
vorliegen können.
Aminoschutzgruppe im Rahmen der Erfindung sind die
üblichen in der Peptid-Chemie verwendeten Aminoschutz
gruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 3,4-Di
methoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbo
nyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl
oxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl
oxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl,
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Iso
propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl,
tert-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl,
2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxy
carbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy
carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxy
carbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, 1,1-
Dimethylethoxycarbonyl, Adamantylcarbonyl, Phthaloyl,
2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert-
butoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-
Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl,
Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-
Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichlorracetyl,
Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl,
Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) können in Form ihrer Salze vorliegen. Dies
können Salze mit anorganischen oder organischen Säuren
oder Basen sein.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
W - für Wasserstoff, tert.Butyloxycarbonyl (BOC), 9- Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) oder Benzyloxy carbonyl steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, oder
- für eine Gruppe der Formel R³-CO- oder R⁵R⁴N-CO- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradket tiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenen falls bis zu 2-fach durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert ist, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebenen falls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen substituiert sind,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Chi nolyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel
W - für Wasserstoff, tert.Butyloxycarbonyl (BOC), 9- Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) oder Benzyloxy carbonyl steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, oder
- für eine Gruppe der Formel R³-CO- oder R⁵R⁴N-CO- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradket tiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenen falls bis zu 2-fach durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert ist, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebenen falls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen substituiert sind,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Chi nolyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Y - die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Al kyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten,
m - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenen falls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor substituiert sind,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl be deuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung oder
- für Prolin stehen, oder
- für einen Rest der Formel
worin
Y - die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Al kyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten,
m - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenen falls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor substituiert sind,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl be deuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung oder
- für Prolin stehen, oder
- für einen Rest der Formel
stehen,
worin
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet
- für eine Gruppe der Formel
worin
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet
- für eine Gruppe der Formel
stehen
worin
z - Die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² - Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R¹³ - Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet,
- oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gege benenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercap to, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert sein kann,
oder durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Nitro oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder durch Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die entspre chenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Ami noschutzgruppe geschützt sind,
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder Amino substituiert sein kann,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² und R²′ gleich oder verschieden sind und
- für Hydroxy, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und
L - für die -CH₂ oder -CO-Gruppe steht und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
worin
z - Die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² - Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R¹³ - Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet,
- oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gege benenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercap to, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert sein kann,
oder durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Nitro oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder durch Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die entspre chenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Ami noschutzgruppe geschützt sind,
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder Amino substituiert sein kann,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² und R²′ gleich oder verschieden sind und
- für Hydroxy, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und
L - für die -CH₂ oder -CO-Gruppe steht und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen
Formel (I),
in welcher
W - für Wasserstoff, tert.Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloycarbonyl steht, oder
- für Allyl oder Benzyl steht,
- für eine Gruppe der Formel R³-CO- oder R⁵R⁴N-CO- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradket tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenen falls bis zu 2-fach durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert ist, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenen falls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Chino lyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Pipe razinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel
in welcher
W - für Wasserstoff, tert.Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloycarbonyl steht, oder
- für Allyl oder Benzyl steht,
- für eine Gruppe der Formel R³-CO- oder R⁵R⁴N-CO- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradket tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenen falls bis zu 2-fach durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert ist, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenen falls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Chino lyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Pipe razinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Y - die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten,
m - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeuten, das gegebenen falls durch Methyl, Fluor oder Chlor substi tuiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung stehen, oder
- für Prolin stehen, oder
- für einen Rest der Formel
worin
Y - die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten,
m - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeuten, das gegebenen falls durch Methyl, Fluor oder Chlor substi tuiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung stehen, oder
- für Prolin stehen, oder
- für einen Rest der Formel
stehen,
- für eine Gruppe der Formel
- für eine Gruppe der Formel
stehen,
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² - Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹³ Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet,
- oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N- CO- substituiert ist,
oder durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert sein kann, oder durch Indolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl der Parazolyl substituiert ist, wobei die NH- Funktion gegebenenfalls durch Methyl, Benzyl oxymethylen oder t-Butyloxycarbonyl (Boc) geschützt sind,
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² und R²′ gleich oder verschieden sind und
- für Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und
L - für die -CH₂ oder -CO-Gruppe steht
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² - Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹³ Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet,
- oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N- CO- substituiert ist,
oder durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert sein kann, oder durch Indolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl der Parazolyl substituiert ist, wobei die NH- Funktion gegebenenfalls durch Methyl, Benzyl oxymethylen oder t-Butyloxycarbonyl (Boc) geschützt sind,
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² und R²′ gleich oder verschieden sind und
- für Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und
L - für die -CH₂ oder -CO-Gruppe steht
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I),
in welcher
W, A, B, D, R¹, R², R²′, L und n die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
W, A, B, D, R¹, R², R²′, L und n die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
- [A] Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) oder
(Ib)
in welcher
R¹, R², R²′ und n die oben angegebene Bedeutung haben,
über die entsprechenden Salze, vorzugsweise über die Hydrochloride,
entweder mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II)W-A′-B′-D′-OH (II)in welcher
W die oben angegebene Bedeutung hat,
und
A′, B′ und D′ jeweils die oben angegebene Bedeutung von A, B und D haben aber nicht gleichzeitig für eine Bindung stehen,
unter Aktivierung der Carbonsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und eines Hilfsstoffes, in einem Schritt oder sukzessive (je nach Bedeutung der Substituenten A′, B′ und D′),
oder mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) oder (IV)W-X (III)(W′)₂O (IV)in welcher
W die oben angegebene Bedeutung hat
X für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
und
W′ für die Gruppe CF₃CO oder CH₃CO steht,
nach den in der Peptidchemie üblichen Bedingungen, in inerten Lösungsmitteln, in Anwesenheit einer Base kondensiert,
oder - [B] im Fall, daß L für die -CH₂-Gruppe steht, Verbin
dungen der allgemeinen Formeln (V) oder (VI)
in welcher
R¹, W, A, B und D die oben angegebene Bedeutung haben
und
W′′ für eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für BOC steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in welcher
R², R²′ und n die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls unter Druck umsetzt und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) die Schutzgruppe W′′ anschließend nach üblicher Methode abspaltet und gegebenenfalls mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) nach der unter Verfahren [A] beschriebenen Methode weiter umsetzt,
oder - [C] im Fall, daß L für die CO-Gruppe steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in welcher
W′′ und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) unter Aktivierung der Carbonsäure in Anwesenheit einer Base und eines Hilfsstoffes umsetzt und gegebenenfalls unter Abspaltung der Schutzgruppe W′′ die Gruppe W-A′-B′-D′-OH nach der unter [A] angege benen Methode einführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgendes
Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösungmittel eignen sich für alle Verfahrensschrit
te die üblichen inerten Lösungsmittel, die sich unter
den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören
bevorzugt organische Lösungsmittel wie Ether z. B. Di
ethylether, Glykolmono- oder dimethylether, Dioxan oder
Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, To
luol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halo
genkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform,
Tetrachlorkohlenwasserstoff, oder Dimethylsulfoxid, Di
methylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essig
ester, Pyridin, Triethylamin oder Picoline. Ebenso ist
es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu ver
wenden. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Chloro
form, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind an
sich bekannt und können durch Umsetzung eines entspre
chenden Bruchstückes, bestehend aus einer oder mehreren
Aminosäuregruppierungen, mit einer freien, gegebenen
falls in aktivierter Form vorliegenden Carboxylgruppe
mit einem komplementierenden Bruchstück, bestehend aus
einer oder mehreren Aminosäuregruppierungen, mit einer
Aminogruppe, gegebenenfalls in aktivierter Form, und
durch Wiederholung dieses Vorgangs mit entsprechenden
Bruchstücken hergestellt werden, anschließend können
gegebenenfalls Schutzgruppen abspalten oder gegen andere
Schutzgruppen ausgetauscht werden [vgl. Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Synthese von Peptiden
II, 4. Aufl. Bd. 15/1, 15/2, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart].
Als Hilfsstoffe für die jeweiligen Peptidkupplungen und
für die Einführung des Restes W (III), (IV) und des
Phosphonatrings der Formel (VII) werden bevorzugt Kon
densationsmittel eingesetzt, die auch Basen sein können,
insbesondere wenn die Carboxylgruppe als Anhydrid
aktiviert vorliegt. Bevorzugt werden hier die üblichen
Kondensationsmittel wie Carbodiimide z. B. N,N′-Diethyl-,
N,N′-Dipropyl-, N,N′-Diisopropyl-, N,N′-Dicyclohexyl
carbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N′-ethyl
carbodiimid-Hydrochlorid, N-Cyclohexyl-N′-(2-morpho
linoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat, oder
Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-
Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxa
zolium-3-sulfat oder 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxazolium
perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-
ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphon
säureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Benzo
triazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluoro
phosphat oder 1-Hydroxybenzotriazol.
Außerdem können beispielsweise Alkalicarbonate z. B.
Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat,
oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethyl
amin, N-Ethylmorpholin, N-Methylpiperidin oder N-Methyl
morpholin eingesetzt werden. Bevorzugt ist N-Methylmor
pholin.
Die Hilfsstoffe und Basen werden in einer Menge von 1,0
Mol bis 3,0 Mol, bevorzugt 1,0 bis 1,2 Mol, bezogen auf
jeweils 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln
(II), (III), (IV), (VII) und (VIII) eingesetzt.
Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C
bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C und bei Normal
druck durchgeführt.
Die Reaktionen können sowohl bei Normaldruck als auch
bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (beispielsweise 0,5
bis 5 bar), vorzugsweise im Fall [A] und [C] bei Normal
druck und im Fall [B] unter erhöhtem Druck durchgeführt
werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) sind neu
und können nach dem oben aufgeführten Verfahren [B]
hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) sind neu
und können nach dem oben aufgeführten Verfahren [C]
hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV)
sind bekannt oder können nach üblicher Methode herge
stellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI)
sind teilweise bekannt oder neu und können dann in
Analogie zu literaturbekannten Methoden hergestellt
werden [vgl. J. O. C. 52, 1487 (1987); J. Med. Chem. 31,
1839 (1988)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind eben
falls bekannt [n=1 vgl. US 41 86 268; Y. Nomura et al.,
Chem. Lett., 693 (1977); n=2 vgl. V. A. Solodenko et al.,
Zh. Obshch. Khim. 57, 2392 (1987)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind be
kannt oder können nach üblicher Methode hergestellt
werden [vgl. DOS 38 25 242; EP 2 52 727; EP 2 44 084; US
45 99 198 und EP 2 66 950].
Es wurde überraschend gefunden, daß die Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) eine außerordentlich starke
Wirkung gegen Retroviren besitzen. Dies wird mit einem
HIV-spezifischen Protease-Enzymtest belegt.
Die Ergebnisse der unten aufgeführten Beispiele wurden
nach dem in den folgenden Literaturangaben [vgl. Hansen,
J., Billich, S., Schulze, T., Sukrow, S. and Mölling, K.
(1988), EMBO Journal, Vol, 7, No. 6, pp. 1785-1791] be
schriebenen HIV-Testsystem ermittelt: Gereinigte HIV-
Protease wurde mit synthetischem Peptid, das eine
Schnittstelle im Gag-Precursor-Protein imitiert und eine
in vivo-Spaltstelle der HIV-Protease darstellt, inku
biert. Die entstandenen Spaltprodukte des synthetischen
Peptids wurden über Reverse Phase High Performance Li
quid Chromatography (RP-HPLC) analysiert. Die angegebe
nen IC₅₀-Werte beziehen sich auf die Substanzkonzentra
tion, die unter den oben aufgeführten Testbedingungen
eine 50%ige Hemmung der Protease-Aktivität bewirkt.
| Bsp.-Nr. | |
| IC₅₀ (RP-HPLC) (M) | |
| 5 (unpolar) | |
| 10-6 | |
| 5 (polar) | 10-7 |
| 10 | 5×10-8 |
| 11 | 5×10-7 |
| 17 | 10-8 |
| 18 | 10-9 |
| 22 | 10-7 |
| 25 | 10-6 |
| 26 (polar) | 10-7 |
| 27 (polar) | <10-8 |
| 28 (unpolar) | 10-6 |
| 29 (polar) | 10-9 |
| 30 (polar) | 10-7 |
| 38 (polar) | 5×10-7 |
| 40 (polar) | 5×10-7 |
Außerdem zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen Wir
kung in Leutivirus infizierten Zellkulturen. Dies konnte
am Beispiel und des HIV-Virus gezeigt werden.
Der HIV-Test wurde mit geringen Modifikationen nach der
Methode von Pauwels et al. (Journal of Virological
Methods 20 (1988) 309-321) durchgeführt.
Normale menschliche Blutlymphozyten (PBL′s) wurden über
Ficoll-Hypaque angereichert und in RPMI 1640, 20%
fötales Kälberserum mit Phythaemagglutinin (90 µg/ml)
und Interleukin-2 (40 U/ml) stimuliert. Zur Infektion
mit dem infektiösen HIV wurden PBL′s pelletiert und das
Zellpellet wurde anschließend in 1 ml HIV-Virusadsorp
tionslösung suspendiert und 1 Std. bei 37°C inkubiert.
Die Virusadsorptionslösung wurde zentrifugiert und das
infizierte Zellpellet in Wachstumsmedium aufgenommen,
so daß 1×10⁵ Zellen pro ml eingestellt waren. Die
derart infizierten Zellen wurden zu 1×10⁴ Zellen/Napf
in die Näpfe von 96er Mikrotiterplatten pipettiert.
Die erste vertikale Reihe der Mikrotiterplatte enthielt
nur Wachstumsmedium und Zellen, die nicht infiziert,
aber ansonsten genauso wie oben beschrieben, behandelt
worden waren (Zellkontrolle). Die zweite vertikale Reihe
der Mikrotiterplatte erhielt nur HIV-infizierte Zellen
(Viruskontrolle) in Wachstumsmedium. Die übrigen Näpfe
enthielten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unter
schiedlichen Konzentrationen, ausgehend von den Näpfen
der 3. vertikalen Reihe der Mikrotiterplatte, von der
die Prüfverbindungen in 2er Schritten 2¹⁰fach verdünnt
wurden.
Die Testansätze wurden so lange bei 37°C inkubiert, bis
in der unbehandelten Viruskontrolle die für das HIV ty
pische Syncytienbildung auftrat (zwischen Tag 3 und 6
nach Infektion), die dann mikroskopisch ausgewertet
wurde. In der unbehandelten Viruskontrolle resultierten
unter diesen Testbedingungen etwa 20 Syncytien, während
die unbehandelte Zellkontrolle keine Syncytien aufwies.
Die IC-50 Werte wurden als die Konzentration der behan
delten und infizierten Zellen ermittelt, bei der 50%
(ca. 10 Syncytien) der virusinduzierten Syncytien durch
die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung
unterdrückt waren.
| Beispiel-Nr. | |
| IC-50 (µM) | |
| 27 | |
| 9,5 | |
| 29 | 4,7 |
| 32 | 5,7 |
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindun
gen HIV infizierte Zellen vor der virusinduzierten Zell
zerstörung schützen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle
Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkran
kungen, hervorgerufen durch Retroviren, in der Human-
und Tiermedizin dar.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können bei
spielsweise genannt werden:
- 1. Die Behandlung oder Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen.
- 2. Für die Behandlung oder Prophylaxe von HIV I (Virus der humanen Immundefizienz; früher HTLV III/LAV genannt) und HIV II verursachten Erkrankungen (AIDS) und den damit assozierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenopathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immun schwäche und Encephalopathie.
- 3. Für die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV I- oder HTLV II-Infektion.
- 4. Für die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-car rier Zustandes (AIDS-Überträger-Zustand).
Als Indikationen in der Tiermedizin können beispiels
weise angeführt werden:
Infektionen mit
- a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen)
- b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen)
- c) caprine arthritis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen)
- d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen)
- e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes)
- f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirus
- g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz
Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Human
medizin die oben aufgeführten Punkte 2, 3 und 4.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zube
reitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeu
tisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbin
dungen der Formel (I) enthalten oder die aus einem oder
mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Ver
fahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in den oben aufge
führten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in
einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise
von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden
sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
können außer den Verbindungen der Formel (I) auch
weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen
Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten
Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit
dem oder den Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch
in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den
oder die Wirkstoffe der Formel (I) in Gesamtmengen von
etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Kör
pergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehre
rer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnis
se zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die
Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa
80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann
jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und
dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art
und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung
und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum
bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung er
folgt.
I: Dichlormethan: Methanol
II: Toluol: Ethylacetat
III: Acetonitril: Wasser
IV: Dichlormethan: Methanol: Ammoniak 9 : 1 : 0,1
II: Toluol: Ethylacetat
III: Acetonitril: Wasser
IV: Dichlormethan: Methanol: Ammoniak 9 : 1 : 0,1
Im allgemeinen erfolgt die Bezeichnung der Konfiguration
durch das Vorausstellen eines L bzw. D vor der Amino
säureabkürzung, im Fall des Racemats durch ein D,L-
wobei zur Vereinfachung bei L-Aminosäuren die Konfigura
tionsbezeichnung unterbleiben kann und dann nur im Fall
der D-Form bzw. des D,L-Gemisches explizierte Bezeich
nung erfolgt.
| Ala | |
| L-Alanin | |
| Arg | L-Arginin |
| Asn | L-Asparagin |
| Asp | L-Asparaginsäure |
| Cys | L-Cystein |
| Gln | L-Glutamin |
| Glu | L-Glutaminsäure |
| Gly | L-Glycin |
| His | L-Histidin |
| Ile | L-Isoleucin |
| Leu | L-Leucin |
| Lys | L-Lysin |
| Met | L-Methionin |
| Pro | L-Prolin |
| Phe | L-Phenylalanin |
| Ser | L-Serin |
| Thr | L-Threonin |
| Trp | L-Tryptophan |
| Tyr | L-Tyrosin |
| Val | L-Valin |
| III. Abkürzungen | |
| Z | |
| Benzyloxycarbonyl | |
| BOC | tert.-Butoxycarbonyl |
| CMCT | 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholino-ethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfon-at |
| DCC | Dicyclohexylcarbodiimid |
| DMF | Dimethylformamid |
| HOBT | 1-Hydroxybenzotriazol |
| Mir | Miristoyl |
| Ph | Phenyl |
| THF | Tetrahydrofuran |
Eine Lösung von 1,22 g (8,08 mmol) 2-Phosphonopyrrolidin
[US 41 86 268] in 20 ml Wasser wurde durch Zugabe von
8 ml 1N NaOH-Lösung auf pH 8 gestellt. Dazu gab man
eine Lösung von 2,13 g (8,08 mmol) (1S)-1-[1-(tert.But
oxycarbonyl)amino]-2-phenyl-(1S)-ethyl]oxiran [J. R. Luly
et al., J. Org. Chem. 52, 1487 (1987)] in 10 ml Aceto
nitril und erhitzte das gerührte Gemisch für 2 h bei
105°C in einem Druckgefäß. Nach dem Abkühlen wurde die
Reaktionsmischung in 40 ml Wasser gegossen, mit 50 ml
Ethylacetat gewaschen, die wäßrige Phase im Vakuum auf
ein Volumen von ca. 20 ml eingeengt und auf eine Lobar-
Fertigsäule/Merck-Lichroprep RP-8 (40-63 µm) Größe C
geladen. Es wurde mit Wasser, welches einen steigenden
Anteil an Acetonitril enthielt, eluiert. Die produkthal
tigen Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet.
Man erhielt 1,67 g (47% der Theorie) der Titelverbindung
als farbloses Lyophilisat.
Rf=0,07, III (4 : 1)
MS (FAB): m/z=415 (M+H)⁺, 437 (M+Na)⁺, 459 (M+2Na-H)⁺, 481 (M+3Na-2H)⁺.
MS (FAB): m/z=415 (M+H)⁺, 437 (M+Na)⁺, 459 (M+2Na-H)⁺, 481 (M+3Na-2H)⁺.
Eine Lösung von 1,41 g (2,61 mmol) der Verbindung aus
Beispiel 1 in 13 ml einer 4N Lösung gasförmigen Chlor
wasserstoffs in wasserfreiem Dioxan wurde 30 min bei 0°C
gerührt. Danach gab man 10 ml Toluol zu und engte im
Vakuum ein. Dieser Vorgang wurde noch zweimal wieder
holt, dann wurde der Rückstand mit Ether verrieben,
abgesaugt und im Hochvakuum über KOH getrocknet. Man
erhielt 1,06 g (99% der Theorie) der Titelverbindung als
farbloses Pulver.
Rf=0,10, III (3 : 2)
MS (FAB): m/z=315 (M+H)⁺, 337 (M+Na)⁺, 359 (M+2Na-H)⁺
Rf=0,10, III (3 : 2)
MS (FAB): m/z=315 (M+H)⁺, 337 (M+Na)⁺, 359 (M+2Na-H)⁺
Eine auf 0°C gekühlte, gerührte Lösung von 184 mg (1,0
mmol) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2(Z)-butensäure [US 45 00 716]
in 4 ml wasserfreiem DMF wurde nacheinander mit 149
mg (1,10 mol) HOBT und 206 mg (1,00 mmol) DCC versetzt.
Das Kühlbad wurde entfernt und man rührte 1 h bei Raum
temperatur. Danach wurde erneut auf 0°C gekühlt und man
tropfte eine Lösung von 375 mg (0,91 mmol) der Verbin
dung aus Beispiel 2 und 0,32 ml (2,89 mmol) N-Methyl
morpholin in 4 ml DMF zu. Das Kühlbad wurde entfernt und
man rührte 16 h bei Raumtemperatur nach. Der entstandene
Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, das
Filtrat mit 10 ml Toluol versetzt und im Vakuum einge
engt. Der zurückbleibende Schaum wurde in 15 ml Wasser
aufgenommen und durch Zugabe von 1N NaOH pH 7,6 ein
gestellt. Die Wasserphase wurde zweimal mit 10 ml Ethyl
acetat gewaschen und dann an einer Lobar-Fertigsäule/
Merck-Lichroprep RP-8 (40-63 µm) Größe B chromato
graphiert. Es wurde mit Wasser, welches einen steigenden
Anteil Acetonitril enthielt, eluiert. Die produkthal
tigen Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet.
Man erhielt 58 mg (12% der Theorie) des polaren Dia
stereomers.
Rf=0,19, III (7 : 3)
MS (FAB): m/z=481 (M+H)⁺, 503 (M+Na)⁺, 525 (M+2Na-H)⁺
IR (KBr): 3410, 1644, 1632, 1530, 1088, 978 cm-1
und 80 mg (16% der Theorie) des unpolaren Diasteromers
Rf=0,23, III (7 : 3)
MS (FAB): m/z=481 (M+H)⁺, 503 (M+Na)⁺, 525 (M+2Na-H)⁺, 547 (M-3Na-2H)⁺
IR (KBr): 3200-3400, 1656, 1620, 1520, 1088, 978 cm-1
Rf=0,19, III (7 : 3)
MS (FAB): m/z=481 (M+H)⁺, 503 (M+Na)⁺, 525 (M+2Na-H)⁺
IR (KBr): 3410, 1644, 1632, 1530, 1088, 978 cm-1
und 80 mg (16% der Theorie) des unpolaren Diasteromers
Rf=0,23, III (7 : 3)
MS (FAB): m/z=481 (M+H)⁺, 503 (M+Na)⁺, 525 (M+2Na-H)⁺, 547 (M-3Na-2H)⁺
IR (KBr): 3200-3400, 1656, 1620, 1520, 1088, 978 cm-1
Eine Lösung von 2,63 g (10,0 mmol) (1S)-[1-[1-(tert.-
Butoxycarbonyl)-amino]-2-phenyl-(1S)-ethyl]oxiran [J. R.
Luly et al., J. Org. Chem. 52, 487 (1987)] und 2,49 g
(12,0 mmol) 2-(Pyrrolidinyl)phosphonsäurediethylester
[US 41 86 268] in 5 ml n-Propanol wurde in einem Druck
gefäß 2 h bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das
Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und nach einer Vor
reinigung an 100 g Kieselgel an 400 g Kieselgel (Toluol:
Ethylacetat 1 : 4) chromatographisch aufgetrennt. Man er
hielt 1,20 g (26% der Theorie) des unpolaren Diastereo
mers als Öl.
Rf=0,32, II (1 : 4)
MS (FAB): m/z=471 (M+H)⁺, 493 (M+Na)⁺
sowie 1,53 g (32% der Theorie) des polaren Diastereomers als Öl
Rf=0,24, II (1 : 4)
MS (FAB): m/z=471 (M+H)⁺, 493 (M+Na)⁺
Rf=0,32, II (1 : 4)
MS (FAB): m/z=471 (M+H)⁺, 493 (M+Na)⁺
sowie 1,53 g (32% der Theorie) des polaren Diastereomers als Öl
Rf=0,24, II (1 : 4)
MS (FAB): m/z=471 (M+H)⁺, 493 (M+Na)⁺
Wie für Beispiel 4 beschrieben erhielt man aus 4,25 g
(15,78 mmol) (1S)-1-[1-(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-2-
cyclohexyl-(1S)-ethyl]oxiran [J. R. Luly et al., J. Org.
Chem. 52, 487 (1987)] und 3,92 g (18,94 mmol) 2-
(Pyrrolidinyl)phosphonsäurediethylester [US 41 86 268]
und Chromatographie des Rohgemisches an 830 g Kieselgel
(Toluol: Ethylacetat 1 : 4) 3,43 g (46% der Theorie) des
amorphen unpolaren Diastereomers als Öl
Rf=0,29, II (1 : 4)
MS (DCI, NH₃): m/z=477 (M+H)⁺
und 2,90 g (39% der Theorie) des polaren Diastereomers als Öl
Rf=0,21, II (1 : 4)
MS (DCI, NH₃): m/z=477 (M+H)⁺.
Rf=0,29, II (1 : 4)
MS (DCI, NH₃): m/z=477 (M+H)⁺
und 2,90 g (39% der Theorie) des polaren Diastereomers als Öl
Rf=0,21, II (1 : 4)
MS (DCI, NH₃): m/z=477 (M+H)⁺.
Wie für Beispiel 2 beschrieben, erhielt man aus den entsprechenden Boc-geschützten Verbindungen die folgenden
Produkte (Tabelle 1).
Eine gerührte Lösung von 429 mg (1,97 mmol) N-(tert.-
Butoxycarbonyl)-L-Valin in 5 ml wasserfreiem DMF wurde
bei 0°C mit 293 mg (2,17 mmol) HOBT und 876 mg (2,07
mmol) CMTC versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und man
rührte 1 h bei Raumtemperatur. Danach wurde erneut auf
0°C gekühlt und man gab eine Lösung von 795 mg (1,79
mmol) des polaren Diastereomers aus Beispiel 7 und 0,69
ml (6,27 mmol) N-Methylmorpholin in 4 ml DMF zu. Das
Kühlbad wurde entfernt und man rührte 16 h bei Raumtem
peratur. Danach wurde im Vakuum eingeengt und der
Rückstand zwischen 40 ml Ethylacetat und 40 ml Wasser
verteilt. Die Wasserphase wurde mit 10 ml Ethylacetat
extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit 50 ml
Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach
Abdampfen des Lösemittels im Vakuum und Chromatographie
des Rohproduktes an 210 g Kieselgel (Dichlormethan:
Methanol 95 : 5) erhielt man 581 mg (57% der Theorie) der
Titelverbindung als Öl.
Rf=0,08, I (95 : 5), polares Diastereomer
MS (FAB): m/z=570 (M+H)⁺, 592 (M+Na)⁺
Rf=0,08, I (95 : 5), polares Diastereomer
MS (FAB): m/z=570 (M+H)⁺, 592 (M+Na)⁺
Wie für Beispiel 15 beschrieben, erhielt man durch Kupplung der entsprechenden Säuren mit den
Aminhydrochloriden (Startmaterial) die folgenden Produkte (Tabelle 2):
Eine auf 0°C gekühlte, gerührte Lösung von 126 mg (0,38
mmol) (2S)-3-tert.-Butylsulfonyl-2-(1-naphthylmethyl)-
propionsäure [hergestellt nach H. Bühlmayer et al., J.
Med. Chem. 31, 1839 (1988)] und 56 mg (0,42 mmol) HOBT
in 4 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde mit 82 mg (0,40
mmol) DCC versetzt und 5 min gerührt. Danach wurde eine
Lösung von 188 mg (0,34 mmol) der Verbindung aus Bei
spiel 14a und 0,13 ml (1,19 mmol) N-Methylmorpholin in
3 ml Dichlormethan zugetropft und die Reaktion durfte
1 h bei Raumtemperatur rühren. Man trennte den entstan
denen Harnstoff durch Filtration ab, engte das Filtrat
im Vakuum ein und reinigte das Rohprodukt durch Chroma
tographie an 33 g Kieselgel (Dichlormethan: Methanol
95 : 5). Man erhielt 194 mg (72% der Theorie) der Titel
verbindung als farblosen Schaum.
Rf=0,25, I (95 : 5) unpolares Diastereomer
MS (FAB): m/z=792 (M+H)⁺.
Rf=0,25, I (95 : 5) unpolares Diastereomer
MS (FAB): m/z=792 (M+H)⁺.
Wie für Beispiel 26 beschrieben, erhielt man durch Kupplung der entsprechenden Säuren mit den
Aminhydrochloriden (Startmaterial) die folgenden Produkte (Tabelle 3):
Wie für Beispiel 4 beschrieben erhielt man aus 877 mg
(3,33 mmol) (1R, S)-[1′S-(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-2-
phenylethyl]oxiran [J. R. Luly et al., J. Org. Chem. 52,
487 (1987)] und 840 mg (4,0 mmol) (2-Pyrrolidinyl)phos
phonsäurediehtylester [US 41 86 268] und aufwendiger
chromatographischer Trennung des Rohgemischs 198 mg (12%
der Theorie) der Titelverbindung als Öl.
Rf=0,21, II (1 : 4)
MS (FAB): m/z=471 (M+H)⁺, 493 (M+Na)⁺
Rf=0,21, II (1 : 4)
MS (FAB): m/z=471 (M+H)⁺, 493 (M+Na)⁺
Wie für Beispiel 2 beschrieben erhielt man aus 1,286 g
(2,73 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42 925 mg (93%
der Theorie) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Rf=0,50, I (8 : 2)
MS (FAB): m/z=371 (M+H)⁺, 393 (M+Na)⁺
Rf=0,50, I (8 : 2)
MS (FAB): m/z=371 (M+H)⁺, 393 (M+Na)⁺
Wie für Beispiel 15 beschrieben erhielt man aus 892 mg
(2,01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42 und 513 mg
(2,21 mmol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-Asparagin und
Chromatographie des Rohprodukts an 140 g Kieselgel
(Dichlormethan: Methanol, 9 : 1) 294 mg (33% der Theorie)
der Titelverbindung als farblosen Schaum.
Rf=0,30, I (9 : 1)
MS (FAB): m/z=585 (M+H)⁺, 607 (M+Na)⁺
Rf=0,30, I (9 : 1)
MS (FAB): m/z=585 (M+H)⁺, 607 (M+Na)⁺
Wie für Beispiel 2 beschrieben erhielt man aus 210 mg
(0,36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 140 mg (69%
der Theorie) der Titelverbindung als helles
hygroskopisches Pulver.
Zersetzungspunkt 191°C
Rf=0,35, III (95 : 5)
MS (FAB): m/z=485 (M+H)⁺, 507 (M+Na)⁺
Zersetzungspunkt 191°C
Rf=0,35, III (95 : 5)
MS (FAB): m/z=485 (M+H)⁺, 507 (M+Na)⁺
Wie für Beispiel 15 beschrieben erhielt man aus 120 mg
(0,25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44 und 47 mg
(0,26 mmol) Chinolin-2-carbonsäure und Chromatographie
des Rohprodukts an 12 g Kieselgel (Dichhlormethan :
Methanol, 9 : 1) 69 mg (43% der Theorie) der Titel
verbindung als farblosen Schaum.
Rf=0,14, I (9 : 1)
MS (FAB): m/z=640 (M+H)⁺
Rf=0,14, I (9 : 1)
MS (FAB): m/z=640 (M+H)⁺
Claims (7)
1. Phosphonat-haltige Pseudopeptide der allgemeinen
Formel (I),
in welcher
W - für Wasserstoff oder für eine typische Aminoschutzgruppe steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
- für eine Gruppe der Formel R³-CO-, R⁵-R⁴N-CO- oder R⁶-SO₂- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Pyridyl substituiert ist, oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen be deutet, das gegebenenfalls durch Halo gen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweig tes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
- Chinolyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel bedeutet,
worin
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind
sind und geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 14 Koh lenstoffatomen bedeuten, das ge gebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen bedeuten, welches seiner seits durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
m - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
T - Morpholino oder Cyclohexyl bedeu tet,
p - eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
Y und Y′ gleich oder verschieden sind und die CO- oder SO₂-Gruppe bedeu ten,
t - eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ und R¹¹′ gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeu ten,
s - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen be deuten, das gegebenenfalls durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen sub stituiert ist, oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung oder
- für einen Rest der Formel stehen
worin
x - die Zahl 1 oder 2 bedeutet
und
r - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
- für eine Gruppe der Formel stehen
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeutet,
R¹³ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵ oder R¹⁶-OC-substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Koh lenstoffatomen oder Phenyl bedeuten
und
R¹⁶ Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR¹⁴R¹⁵ bedeu tet,
oder das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen sub stituiert ist, das seinerseits durch Hy droxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder das gegebenenfalls durch einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen He terocyclus oder Indolyl substituiert ist,
worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Amino schutzgruppe geschützt sind,
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² und R²′ gleich oder verschieden sind
- für Hydroxy, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und
L - für die -CH₂ oder -CO-Gruppe steht
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
W - für Wasserstoff oder für eine typische Aminoschutzgruppe steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
- für eine Gruppe der Formel R³-CO-, R⁵-R⁴N-CO- oder R⁶-SO₂- steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Pyridyl substituiert ist, oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen be deutet, das gegebenenfalls durch Halo gen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweig tes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
- Chinolyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel bedeutet,
worin
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind
sind und geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 14 Koh lenstoffatomen bedeuten, das ge gebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen bedeuten, welches seiner seits durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
m - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
T - Morpholino oder Cyclohexyl bedeu tet,
p - eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
Y und Y′ gleich oder verschieden sind und die CO- oder SO₂-Gruppe bedeu ten,
t - eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ und R¹¹′ gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeu ten,
s - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen be deuten, das gegebenenfalls durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen sub stituiert ist, oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung oder
- für einen Rest der Formel stehen
worin
x - die Zahl 1 oder 2 bedeutet
und
r - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
- für eine Gruppe der Formel stehen
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeutet,
R¹³ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵ oder R¹⁶-OC-substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Koh lenstoffatomen oder Phenyl bedeuten
und
R¹⁶ Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR¹⁴R¹⁵ bedeu tet,
oder das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen sub stituiert ist, das seinerseits durch Hy droxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder das gegebenenfalls durch einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen He terocyclus oder Indolyl substituiert ist,
worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Amino schutzgruppe geschützt sind,
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² und R²′ gleich oder verschieden sind
- für Hydroxy, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und
L - für die -CH₂ oder -CO-Gruppe steht
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An
spruch 1
W - für Wasserstoff, tert.-Butyloxycarbonyl (BOC), 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) oder Benzyloxycarbonyl steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substi tuiert sind, oder
- für eine Gruppe der Formel R³-CO- oder R⁵R⁴N- CO - steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substitu iert ist, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, die gege benenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluor methyl, Trifluormethoxy oder durch ge radkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Chinolyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel bedeutet,
worin
Y - die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind
und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffato men, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten,
m - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gege benenfalls durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Fluor oder Chlor substituiert sind,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung oder
- für Prolin stehen, oder
- für einen Rest der Formel stehen,
worin
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet
- für eine Gruppe der Formel stehen
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² - Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R¹³ - cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet,
- oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methylthio, Hy droxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N-CO-substituiert sein kann,
oder durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phe nyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Nitro oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder durch Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Tri azolyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenen falls durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen oder durch eine Aminoschutzgruppe ge schützt sind,
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobu tyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder Amino substituiert sein kann,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² und R²′ gleich oder verschieden sind und
- für Hydroxy, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und
L - für die -CH₂ oder -CO-Gruppe steht
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
W - für Wasserstoff, tert.-Butyloxycarbonyl (BOC), 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) oder Benzyloxycarbonyl steht, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substi tuiert sind, oder
- für eine Gruppe der Formel R³-CO- oder R⁵R⁴N- CO - steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substitu iert ist, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, die gege benenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluor methyl, Trifluormethoxy oder durch ge radkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Chinolyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel bedeutet,
worin
Y - die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind
und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffato men, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten,
m - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gege benenfalls durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Fluor oder Chlor substituiert sind,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung oder
- für Prolin stehen, oder
- für einen Rest der Formel stehen,
worin
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet
- für eine Gruppe der Formel stehen
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² - Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R¹³ - cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet,
- oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methylthio, Hy droxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N-CO-substituiert sein kann,
oder durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phe nyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Nitro oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder durch Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Tri azolyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenen falls durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen oder durch eine Aminoschutzgruppe ge schützt sind,
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobu tyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder Amino substituiert sein kann,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² und R²′ gleich oder verschieden sind und
- für Hydroxy, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und
L - für die -CH₂ oder -CO-Gruppe steht
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An
spruch 1,
in welcher
W - für Wasserstoff, tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloycarbonyl steht, oder
- für Allyl oder Benzyl steht,
- für eine Gruppe der Formel R³-CO- oder R⁵R⁴N- CO - steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Phe nyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert ist, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gege benenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluor methyl, Trifluormethoxy oder durch ge radkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Chinolyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel bedeutet,
worin
Y - die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato men, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten,
m - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeuten, das gege benenfalls durch Methyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung stehen, oder
- für Prolin stehen, oder
- für einen Rest der Formel stehen,
- für eine Gruppe der Formel stehen,
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² - Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹³ - Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet,
- oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert ist,
oder durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
durch Indolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Py ridyl der Pyrazolyl substituiert ist, wo bei die NH-Funktionen gegebenenfalls durch Methyl, Benzyloxymethylen oder t-Butyl oxycarbonyl (Boc) geschützt sind,
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gege benenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² und R²′ gleich oder verschieden sind und
- für Hydroxy oder geradkettiges oder verzweig tes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und
L - für die -CH₂ oder -CO-Gruppe steht
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
in welcher
W - für Wasserstoff, tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloycarbonyl steht, oder
- für Allyl oder Benzyl steht,
- für eine Gruppe der Formel R³-CO- oder R⁵R⁴N- CO - steht,
worin
R³ - Wasserstoff, Trifluormethyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Phe nyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert ist, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gege benenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluor methyl, Trifluormethoxy oder durch ge radkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Chinolyl, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
- einen Rest der Formel bedeutet,
worin
Y - die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁷ - Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁸ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato men, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl bedeuten,
m - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeuten, das gege benenfalls durch Methyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A, B und D gleich oder verschieden sind und
- für eine direkte Bindung stehen, oder
- für Prolin stehen, oder
- für einen Rest der Formel stehen,
- für eine Gruppe der Formel stehen,
worin
z - die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹² - Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹³ - Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet,
- oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert ist,
oder durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
durch Indolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Py ridyl der Pyrazolyl substituiert ist, wo bei die NH-Funktionen gegebenenfalls durch Methyl, Benzyloxymethylen oder t-Butyl oxycarbonyl (Boc) geschützt sind,
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gege benenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R² und R²′ gleich oder verschieden sind und
- für Hydroxy oder geradkettiges oder verzweig tes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
und
L - für die -CH₂ oder -CO-Gruppe steht
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der all
gemeinen Formel
in welcher
W, A, B, D, R¹, R², R²′, L und n die oben angegebe ne Bedeutung haben,
gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
W, A, B, D, R¹, R², R²′, L und n die oben angegebe ne Bedeutung haben,
gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
- [A] Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) oder
(Ib)
in welcher
R¹, R², R²′ und n die oben angegebene Bedeutung haben,
über die entsprechenden Salze, vorzugsweise über die Hydrochloride,
entweder mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II)W-A′-B′-D′-OH (II)in welcher
W die oben angegebene Bedeutung hat,
und
A′, B′ und D′ jeweils die oben angegebene Be deutung von A, B und D haben aber nicht gleich zeitig für eine Bindung stehen,
unter Aktivierung der Carbonsäure, gegebenen falls in Anwesenheit einer Base und eines Hilfs stoffes, in einem Schritt oder sukzessive (je nach Bedeutung der Substituenten A′, B′ und D′),
ode mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) oder (IV)W-X (III)(W′)₂O (IV)in welcher
W die oben angegebene Bedeutung hat
X für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
und
W′ für die Gruppe CF₃CO oder CH₃CO steht,
nach den in der Peptidchemie üblichen Bedingun gen, in inerten Lösungsmitteln, in Anwesenheit einer Base kondensiert,
oder - [B] im Fall, daß L für die -CH₂-Gruppe steht, Ver
bindungen der allgemeinen Formeln (V) oder
(VI)
in welcher
R¹, W, A, B und D die oben angegebene Bedeutung haben
und
W′′ für eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für BOC steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in welcher
R², R²′ und n die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösungsmitteln, gegenfalls unter Druck umsetzt und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) die Schutzgruppe W′′ an schließend nach üblicher Methode abspaltet und gegebenenfalls mit den Verbindungen der allge meinen Formel (II) nach der unter Verfahren [A] beschriebenen Methode weiter umsetzt,
oder - [C] im Fall, daß L für die CO-Gruppe steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in welcher
W′′ und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) unter Aktivierung der Carbonsäure in Anwesenheit einer Base und eines Hilfsstoffes umsetzt und gegebenenfalls unter Abspaltung der Schutzgruppe W′′ die Gruppe W-A′-B′-D′-OH nach der unter [A] angegebenen Methode einführt.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbin
dungen der Ansprüche 1 bis 3.
6. Antivirale Mittel enthaltend eine oder mehrere Ver
bindungen der Ansprüche 1 bis 3.
7. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3
zur Herstellung von antiviralen Arzneimitteln.
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| PT98741A PT98741A (pt) | 1990-08-24 | 1991-08-22 | Processo para a preparacao de pseudopeptidos dos tipos hidroxietilamina e norestatina contendo fosfonato |
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| IE299691A IE912996A1 (en) | 1990-08-24 | 1991-08-23 | Phosphonate-containing pseudopeptides of the¹hydroxyethylamine and norstatin type |
| KR1019910014602A KR920004411A (ko) | 1990-08-24 | 1991-08-23 | 히드록시에틸아민 및 노르스타틴계 포스포네이트- 함유 유사펩티드 |
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| DE4026703A1 true DE4026703A1 (de) | 1992-02-27 |
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ID=6412775
Family Applications (1)
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| DE4026703A Withdrawn DE4026703A1 (de) | 1990-08-24 | 1990-08-24 | Phosphonat-haltige pseudopeptide vom hydroxyethylamin- und norstatin-typ |
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1990
- 1990-08-24 DE DE4026703A patent/DE4026703A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-08-23 ZA ZA916690A patent/ZA916690B/xx unknown
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA916690B (en) | 1992-05-27 |
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