PT98741A - Processo para a preparacao de pseudopeptidos dos tipos hidroxietilamina e norestatina contendo fosfonato - Google Patents
Processo para a preparacao de pseudopeptidos dos tipos hidroxietilamina e norestatina contendo fosfonato Download PDFInfo
- Publication number
- PT98741A PT98741A PT98741A PT9874191A PT98741A PT 98741 A PT98741 A PT 98741A PT 98741 A PT98741 A PT 98741A PT 9874191 A PT9874191 A PT 9874191A PT 98741 A PT98741 A PT 98741A
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- carbon atoms
- straight
- represent
- formula
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 8
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 116
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 103
- -1 quinolyl-N-oxide Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 5
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical group [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- AJZGPAIONDZXFX-OAHLLOKOSA-N (2s)-2-(tert-butylsulfonylmethyl)-3-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](CS(=O)(=O)C(C)(C)C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 AJZGPAIONDZXFX-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- FPIGOBKNDYAZTP-UHFFFAOYSA-N 1,2-epoxy-3-(4-nitrophenoxy)propane Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OCC1OC1 FPIGOBKNDYAZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- GBCAVSYHPPARHX-UHFFFAOYSA-M n'-cyclohexyl-n-[2-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)ethyl]methanediimine;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1CCCCC1N=C=NCC[N+]1(C)CCOCC1 GBCAVSYHPPARHX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- XFEKPEJCJKXECJ-HNCPQSOCSA-N (2s)-1-cyclohexylbut-3-en-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=C[C@@H](N)CC1CCCCC1 XFEKPEJCJKXECJ-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- GMQARJHXPFBJRD-HNCPQSOCSA-N (2s)-1-phenylbut-3-en-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=C[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GMQARJHXPFBJRD-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004747 1,1-dimethylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)(OC(=O)*)C 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUQPFCSWXLYFPN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylbut-3-en-1-amine Chemical compound C=CCC(N)C1CCCCC1 PUQPFCSWXLYFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAOYSBDLLGZOKF-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbut-3-en-1-amine Chemical compound C=CCC(N)C1=CC=CC=C1 FAOYSBDLLGZOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGVFMTZILPMWMU-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylpyrrolidine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1CCCN1 LGVFMTZILPMWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQFPHQHAADNTGN-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium Chemical compound CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 ZQFPHQHAADNTGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEGUMGNBGIFXAL-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-(trifluoromethyl)dioxirane Chemical compound FC(F)(F)C1(C)OO1 NEGUMGNBGIFXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- DVWVZSJAYIJZFI-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DVWVZSJAYIJZFI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- CIBRYRHSEXFJTJ-BRSCPJRQSA-N C[C@H](N)C(O)=O.SC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.SC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N CIBRYRHSEXFJTJ-BRSCPJRQSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVLKFWQJDSWBB-UHFFFAOYSA-N Cl.OP(O)=O Chemical compound Cl.OP(O)=O RDVLKFWQJDSWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001215 Cutis marmorata telangiectatica congenita Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- APHGWLWMOXGZRL-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-His Chemical compound N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O APHGWLWMOXGZRL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031957 HIV carrier Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- MPXGJGBXCRQQJE-MXAVVETBSA-N His-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MPXGJGBXCRQQJE-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- DZMGFGQBRYWJOR-YUMQZZPRSA-N Met-Pro Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O DZMGFGQBRYWJOR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XXPMADSNSNYGFV-ZMTAAGTBSA-N N[C@@H](C(C)C)C(=O)O.N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)O.N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O.N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)O.N[C@@H](CO)C(=O)O.N1[C@H](C(=O)O)CCC1.N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O.N[C@@H](CCSC)C(=O)O.N[C@@H](CCCCN)C(=O)O.N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O.N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O.N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O Chemical compound N[C@@H](C(C)C)C(=O)O.N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)O.N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O.N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)O.N[C@@H](CO)C(=O)O.N1[C@H](C(=O)O)CCC1.N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O.N[C@@H](CCSC)C(=O)O.N[C@@H](CCCCN)C(=O)O.N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O.N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O.N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O XXPMADSNSNYGFV-ZMTAAGTBSA-N 0.000 description 1
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N OOOOOOO Chemical compound OOOOOOO JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010094 Visna Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002639 hyperbaric oxygen therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-IHWYPQMZSA-N isocrotonic acid Chemical compound C\C=C/C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002307 isotope ratio mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- YWTGFNUCGDFQNO-UHFFFAOYSA-L magnesium 2-amino-2-methylpropanoic acid 3-chlorobenzenecarboperoxoic acid 2-oxidooxycarbonylbenzoate hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].CC(C)(N)C(O)=O.OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1.[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O YWTGFNUCGDFQNO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- ORSBYYWOQGYWPJ-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)methanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 ORSBYYWOQGYWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- YOHGTYKRTFVMGM-UHFFFAOYSA-N phthalic acid;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O YOHGTYKRTFVMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- BTURSMUPRYMLJE-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-ylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1CCCN1 BTURSMUPRYMLJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FCOCXFOQAWJIIT-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxy(dioxido)phosphanium Chemical compound [Na+].OP([O-])=O FCOCXFOQAWJIIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000017960 syncytium formation Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- GVZLSVYPQBGROU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-cyclohexylbut-3-enyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC=C)C1CCCCC1 GVZLSVYPQBGROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXZARIDOWOPFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-phenylbut-3-enyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC=C)C1=CC=CC=C1 ZRXZARIDOWOPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D331/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members, having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D331/02—Three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
O presente invento diz respeito a pseudopéptidos contendo fosfonato dos tipos hidroxietilamina e norestatina contendo fosfonatos, aos intermediários pseudopéptidos contendo oxirano e ti-irano, a processos para a sua preparação e â sua utilização como agentes contra retrovírus.
Foi já tentada a utilização de pseudopéptidos, em determinados casos igualmente possuidores de uma actividade inibidora da renina, no combate à SIDA [cf.. os pedidos de patente britânico nS 203 704, e europeus n2 337 714, n2342 541, ns 346 847, n2352 000, ns 354 522, nô356 223 e ns 357 332]. É também conhecido que epôxidos simples tais como EPNP [l,2-epoxi-3-(4-nitrofenoxi)propano] provocam uma fraca inactiva-ção da protease do HIV-I (CI50 = 450 juM) [cf. T.D. Meek e outros, '‘Protease of Retroviruses" (Protease de retrovírus) , Proceedings of the Colloquium C52, 14^ International Congress of Biochemistry, (Relatório do Colóquio C52, 14S Congresso Internacional de Bioquímica), Praga, Checoslováquia, 10 a 15 de Julho de 1988, ed. org. por V. Kostha, Walter de Gruyter 1989]. Não é feita referência a péptidos neste artigo.
O presente invento diz respeito a pseudopéptidos "... contendo fosfonato dos tipos hidroxietilamina e norestatina representados pela fórmula geral I,
Wn r G 0=PR2R2'
W-A-BI Y em que (I) w representa hidrogénio ou um grupo protector de amino típico, ou representa alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com, em cada um dos casos, um máximo de 6 átomos de carbono e facultativamente substituídos com arilo com 6 a 10 átomos de carbono, ou „ 3 5 4 representa um grupo de uma das formulas R -co-, R R -CO- ou g R -S02~, em que 3 R representa hidrogénio, trifluorometilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono ou alquilo com um máximo de 18 átomos de carbono, cada um dos quais facultativamente mono-subs-tituído ou di-substituído com arilo com 6 a 10 átomos de carbono ou piridilo, ou representa arilo com 6 a 10 átomos de carbono, facultativamente substituído com halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi ou com alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono, representa ciclo-alquilo com 3 a 7 átomos de carbono, ou representa quinolilo, quinolil-N-óxido, indolilo, piridilo, piridilo-N-ôxido, morfolino ou piperidinilo, ou representa um radical de uma das fórmulas
r7 r7 R9-C0-0-CH- , R10-S(O)m-NH-CH-, r7 T-NH-(CH2) - , 0 N-Y*-(CH2)t-CH-
OU j r7 R11-P-(CH2)s-CH- »11· em que 7 R representa fenilo ou naftilo, 8 9 10 R , R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 14 átomos de carbono, facultativamente substituído com fenilo ou naftilo, ou representam arilo com 6 a 10 átomos de carbono, por sua vez facultativamente substituído com alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, m representa um dos números 0, 1 ou 2, 6 T representa ciclo-hexilo, p representa um dos números 1, 2 ou 3, Y e Y' são iguais ou diferentes e representam o grupo CO ou o grupo S02/ t representa um dos números 0 ou 1,
I 11 ll7 _ R e R sao iguais ou diferentes e representam hidroxilo ou alcoxi com um máximo de 8 átomos de carbono, s representa um dos números 1 ou 2, 4 5 . . R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou
representam arilo com 6 a 10 átomos de carbono, facultativamente substituído com alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono, ou representam cicloalquil com 3 a 7 átomos de carbono, ou representam alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 18 átomos de carbono, R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono, 7 -
A, B e D são iguais ou diferentes e representam uma ligação directa ou representam um radical da fórmula h,c^ jch. (h2c>„--CL. or H3C\^Cn3 ÍCH2)r-C0- em que x representa um dos números 1 ou 2 e r representa um dos números 0 ou 1, ou representa um grupo da fórmula >13
NR12A(CH2>Z- co em que z representa um dos números 0 ou 1, 12 R representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, 8
I
13 R representa ciclo-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou arilo com 6 a 10 átomos de carbono ou hidrogénio, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono, facultativamente substituído com metiltio, hidroxilo, mercapto, guani- 14 15 16 dilo ou com um grupo da fórmula -NR R ou R -oo, em que 14 15 . R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomo de carbono ou fenilo, e R1^ representa hidroxilo, benziloxi, alcoxi com um 14 15 máximo de 6 átomos de carbono ou o grupo -NR R atrás mencionado, ou facultativamente substituído com ciclo-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou com arilo com 6 a 10 átomos de carbono, que pode, por sua vez, estar facultativamente substituído com hidroxilo, halogéneo, nitro, alcoxi com um máximo de 8 átomos de carbono ou com o grupo -NR14R15, em que R14 e R15 têm os significados atrás mencionados, ou facultativamente substituído com um heterociclo com 5 ou 6 membros contendo azoto ou com indolilo, em que as correspondentes funções -NH estão facultativamente protegidas com alquilo com um máximo de 6 átomos de carbono ou com um grupo protector de amino, R1 representa alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 10 átomos de carbono e facultativamente substituídos com ciclo-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono, que pode, por sua vez, estar facultativamente substituído com halogéneo, nitro, hidroxilo, amino ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, n representa um dos números 1 ou 2, 2 2a . R e R serem iguais ou diferentes e representam hidroxilo, ou representam alcoxi de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono G representa um grupo da fórmula -SH ou -OH e L representa um grupo -ch2 ou -co e aos seus sais fisiologicamente aceitáveis
Os compostos da fórmula geral I de acordo com o presente invento possuem diversos átomos de carbono assimétricos. Podem existir, independentemente uns dos outros sob as formas D ou L. O presente invento inclui os antípodas ópticos bem como as misturas isoméricas ou racematos. De preferência, os grupos A, B e D estão presentes sob a forma opticamente pura, de preferência sob a forma L, independentemente uns dos outros.
O radical da fórmula geral XII -ΝΗ· .Ν (XII) G 0=P-R2R2' possui três átomos de carbono assimétricos' ' que podem estar presentes, independentemente uns dos outros, na configuração R ou na configuração S.
No âmbito do presente invento, os grupos protectores de amino são os grupos protectores de amino usuais na química dos péptidos.
Estes grupos incluem, de preferência: benziloxicarboni-lo, 3,4-dimetoxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenziloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo, 2-nitro--4,5-dimetoxibenziloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobuto-xicarbonilo, t-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, viniloxicarbo-nilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenziloxicarbo-nilo, ciclohexoxicarbonilo, 1,1-dimetiletoxicarbonilo, adamantil-carbonilo, ftaloílo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-triclo-ro-t-butoxicarbonilo, metiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, feno-xicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, 2-cloroacetilo, 2-bromo-acetilo, 2,2,2-trifluoroacetilo, 2,2,2-tricloroacetilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo, ftalimido, isovaleroílo ou benziloximetileno. 11
Os compostos da fórmula geral I de acordo com o presente invento podem existir sob a forma de sais. Estes sais podem ser com ácidos inorgânicos ou orgânicos ou com bases. São compostos da fórmula geral I preferidos aqueles em que W representa hidrogénio, t-butiloxicarbonilo (BOC), 9-fluore-nilmetiloxicarbonilo (Fmoc) ou benziloxicarbonilo (Z), ou ^ representa alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramifica- ^ da com, em cada um dos casos, um máximo de 4 átomos de carbono e facultativamente substituídos com fenilo, ou 3 5 4 6 representa um grupo da fórmula R -CO-, R R N-CO- ou R -SC>2, em que R3 representa hidrogénio, trifluorometilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono ou alquilo com um máximo de 16 átomos de carbono, cada um dos quais facultativamente mono-subs-tituído ou di-substituído com fenilo, naftilo ou piridilo, ou representa fenilo ou naftilo facultativamente substituídos com flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorome-toxi ou com alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono, ou representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, quinolilo, quinolil-N-õxido, indolilo, piridilo, piridil-N-óxido, morfolino ou piperazinilo, ou i representa um radical de uma das fórmulas a í*7 rb-y-ch2-ch-, s_,
h2n- f r7 R-CO-O-CH- ou r7 R10-S(0)in-NH-CH- em que Y representa o grupo co ou o grupo S02, 7 R representa fenilo ou naftilo, 8 9 10 R , R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono, tolilo, fenilo ou naftilo, m representa um dos números 1 ou 2, 4 5 , R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou representam fenilo ou naftilo, facultativamente substituídos com alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, flúor ou cloro representam ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou 13 representam alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 16 átomos de carbono,
C R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono, A, B e D serem iguais ou diferentes e representam uma ligação directa, ou representam prolina, ou representam um radical da fórmula H3CS^CH3 -NH'><^(CH2)r-C0- em que r representa um dos números 0 ou 1,
representam um grupo da fórmula *13 'LH2'a“CO- z representa um dos números 0 ou 1, 12 R representa hidrogénio, metilo ou etilo, R representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo ou hidrogénio, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono que pode estar facultativamente substituído com metiltio, hidroxilo, mercapto, guanidilo, amino, carboxilo ou H2N-CO-, ou estar facultativamente substituído com ciclo-hexilo, naftilo ou fenilo, cada um dos quais pode, por sua vez, estar facultativamente substituído com flúor, cloro, hidroxilo, nitro ou alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono, ou estar facultativamente substituído com indolilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo ou pirazo-lilo, em que as correspondentes funções -NH estão facultativamente protegidas com alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono ou com um grupo protector amino, R representa alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono, facultativamente substituídos com ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou fenilo, cada um dos quais pode, por sua vez, estar substituído com flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxilo ou amino, n representa um dos números 1 ou 2, 2 21 R e R são iguais ou diferentes e representam hidroxilo, ou representam alcoxi de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, G representa um grupo da fórmula -SH ou da fórmula -OH e L representa um dos grupos -CH2 ou -C0. São compostos da fórmula geral I particularmente preferidos aqueles em que W representa hidrogénio, t-butiloxicarbonilo (BOC) ou benzilo-xicarbonilo (Z), ou representa um grupo da fórmula R3-CO-, R5R^N-CO- ou R^-SC^, em que 3 R representa hidrogénio, tnfluorometilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 14 átomos de carbono, cada um dos quais está facultativamente mono-substituído ou di-substituído com fenilo, naftilo, ou piridilo, ou representa fenilo ou naftilo, facultativamente substituídos com flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorome-toxi ou com alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, quinolilo, quinolil-N-óxido, indolilo, piridilo, piridil-N-óxido, morfolino ou piperazinilo, ou representa um radical da fórmula 16
ou em que
I Y representa o grupo CO ou o grupo SC^, 7 R representa fenilo ou naftilo 8 10 R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo de .cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, tolilo, fenilo ou naftilo, m representa um dos números 1 ou 2, 4 5
R8 -y-ch2-ch- • Rl°-S(0)m-NH-CH
R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, ou representam fenilo ou naftilo, cada um dos quais está facultativamente substituído com metilo, flúor ou cloro, representam ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou 17
com com representam alquilo de cadeia lineâr ou ramificada um máximo de 14 átomos de carbono, g R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada um máximo de 4 átomos de carbono, A, B e D são iguais ou diferentes e representam uma ligação directa, ou representam prolina, ou representam um radical da fórmula h3c^ch3 -ΝΗ'^ΌΟ- representam um grupo da fórmula ,13
-NR 12^<C H2)z -C0 em que
z representa um dos números 0 ou 1, 12 ... R representa hidrogénio ou metilo, ou 13 R representa ciclopentilo, ciclo-hexilo ou hidrogénio representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, facultativamente substituído com metiltio, hidroxilo, mercapto, 18
guanidilo, amino, carboxilo ou H2N.-CO-, ou facultativamente substituído com ciclo-hexilo, naftilo ou fenilo, cada um dos quais está, por sua vez, substituído com flúor, cloro ou alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono, ou facultativamente substituído com indolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo ou pirazolilo, em que a função NH está facultativamente protegida com metilo, * benziloximetileno ou t-butiloxicarbonilo (Boc), 1 R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono, facultativamente substituído r com ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou fenilo, cada um dos quais, por sua vez, facultativamente substituído com hidroxilo, n representa um dos números 1 ou 2, 2 2' . R e R são iguais ou diferentes e representam hidroxilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, G representa um grupo da fórmula -SH ou da fórmula -OH e L representa um dos grupos -CH2 e -C0.
0 presente invento diz ainda respeito a um processo para a preparação dos compostos de acordo com o invento representados pela fórmula geral I (I) j—(ÇH2Jn W-A-Ô-D-NH· k'*N/L-NN/^ G 0=PR2R2'· em que 12 2' . W, A, B, D, G, R , R , R , L e n têm os significados atrás mencionados, caracterizado por [A] se condensarem compostos das fórmulas gerais Ia ou Ib, H-
o o=fr2r2’ (CH2>n h2n^n^co G 0=FR2R2 (Ib) (Ia) em que 1 2 2r R , R , R , G e n têm os significados atrás mencionados, por intermédio dos correspondentes sais, de preferência por intermédio dos hidrocloretos, quer com compostos da fórmula geral II/ (II) em que W tem o significado atrás mencionado, e A', B' e D' têm, respectivamente, os significados atrás mencionados de A, B e D mas não representam simultaneamente uma ligação,
com activação do ácido carboxílico, se apropriado na presença de uma base e de um agente auxiliar, num só passo ou sucessivamente (consoante o significado dos substituintes A', B', e D'), quer com compostos de uma das fórmulas gerais III ou IV W-X (III) (W') 0 (IV) em que W tem o significado atrás mencionado, X representa halogéneo, de preferência cloro, e W' representa o grupo CF^CO ou o grupo CH3CO, sob as condições usuais na química dos péptidos, em solventes inertes, na presença de uma base, ou [B] no caso em que L representa o grupo -CH2, se fazerem reagir compostos de uma das fórmulas gerais V ou VI, (VI) (V)
W-A-B-D-NH· em que 1 ... R , W, A, B e D têm os significados atrás mencionados, Q representa oxigénio ou enxofre e W" representa um grupo protector de amino, de preferência BOC, com compostos da fórmula geral VII,
Hf 0=PR2r2' (VII) em que 2 2r R , R e n têm os significados atrás mencionados, em solventes inertes, se apropriado sob pressão e, no caso de compostos da fórmula geral V, se remover subsequentemente o grupo protector W'’ pelo método usual e, se apropriado, se faz ainda reagir este composto com os compostos da fórmula geral II pelo método descrito sob a alínea [A], ou [C] no caso em que L representa o grupo co, se fazem reagir compostos da fórmula (VIII),
G (VIII) em que 1 ... W'', G e R têm os significados atras mencionados, com os compostos da fórmula geral VII, com activação do ácido carboxílico, na presença de uma base e de um agente auxiliar, e se introduz o grupo W-A'-B'-D'-OH pelo método indicado sob a alínea [A], e, se apropriado, se remove o grupo protector W". 0 processo de acordo com o presente invento pode ser representado, a título de exemplo, pela seguinte equação: CA]
HO 0=P(0C2H5)2 00H
[Β]
• + I 0=P(0C2H5)2 Δ , sob pressão
Boc-Ser- Fe-Asn-NH·
OH 0=P(0C2H5)2 1. ) HC1 2,) Boc-Ser-Fe -Asn-OH/ HOBT/DCC/ N-metilroorfolina LC3
» I
ι São solventes adequados para todos os passos do processo os solventes inertes usuais que não se alteram sob as condi" ções de reacção. Estes solventes incluem, de preferência, solventes orgânicos tais como éteres, por exemplo éter dietílico, éter glicol monometílico ou éter glicol dimetílico, dioxano ou tetra-hidrofurano, ou hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno, ciclo-hexano ou fracções de óleo mineral ou halogeno-hi-drocarbonetos tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono ou dimetil sulfóxido, dimetilformamida, triamida do ácido hexametilfosfórico, acetato de etilo, piridina, trietilamina ou picolinas. Também se podem usar misturas dos solventes mencionados. Preferem-se em particular o diclorometano, o clorofórmio, a dimetilformamida ou o tetrahidrofurano.
Os compostos da fórmula geral II são em si conhecidos ou podem ser preparados mediante a reacção de um fragmento apropriado, constituído por um ou mais grupos aminoácido contendo um grupo carboxilo livre que, se apropriado, se encontra presente sob uma forma activada, com um fragmento complementar, constituído por um ou mais grupos aminoácido contendo um grupo amino, se apropriado sob a forma activada, a repetição deste processo com fragmentos apropriados, a remoção dos grupos protectores, se apropriado, ou a sua substituição por outros grupos protectores [cf. Houben-Weyl, Methoden der organischem Chemie, Synthese von Peptiden II (Métodos da Química Orgânica, Síntese de Péptidos II), 4s edição, vol. 15/1, Georg Thieme verlag, Estugarda].
Os agentes auxiliares empregados nos respectivos acoplamentos de péptidos e na introdução do radical W (III), (IV) e do anel fósfonato da fórmula (VII) são de preferência agentes de condensação que também podem ser bases, em particular se o grupo carboxilo se encontra activado sob a forma de um anidrido. Preferem-se aqui os agentes de condensação usuais, tais como as 26 carbodi-imidas, por exemplo Ν,Ν'-dietil-, Ν,Ν'-dipropil, N,N'--di-isopropil- e I^l^-diciclo-hexilcarbodiimida, hidrocloreto de N-(3-dimetilamino-isopropil)-Ν'-etilcarbodiimida, meto-p-tolueno--sulfonato de N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)carbodiimida, ou compostos de carbonilo tais como carbonildi-imidazole, ou compostos de 1,2-oxazólio, tais como 2-etil-5-fenil-l,2-oxazolio-3-sul-fato ou perclorato de 2-t-butil-5-metilisoxazólio, ou compostos de acilamino, tais como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroqui-nolina, ou anidrido propanofosfõnico, ou cloroformiato de isobu-tilo ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris(dimetilami-no)fosfónio ou 1-hidroxibenzotriazole.
Podem ainda empregar-se, por exemplo, carbonatos de metal alcalino, tais como, carbonato de sódio ou carbonato de potássio ou hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, ou bases orgânicas tais como trialquilaminas, por exemplo trietilamina, N-etilmorfolina, N-metilpiperidina ou N-metilmorfolina. Prefere-se a N-metilmorfolina.
Os agentes auxiliares e as bases podem ser utilizados em quantidades compreendidas entre 1,0 mol e 3,0 mol, de preferência entre 1,0 mol e 1,2 mol, em cada um dos casos por cada 1 mol de cada um dos compostos das fórmulas II, III, IV, VII e VIII.
As reacções são efectuadas a temperaturas compreendidas entre 0°C e 30°C e sob pressão normal.
As reacções podem ser realizadas tanto sob pressão normal como sob uma pressão superior ou inferior (por exemplo sob pressões compreendidas entre 0,5 e 5 bar), sendo realizadas preferencialmente sob pressão normal nos casos [A] e [C] e sob pressão elevada no caso [B]. 27 3Φ
Os compostos da fórmula geral Ia podem ser preparados pelo processo [B] atrás mencionado.
Os compostos da fórmula geral Ib podem ser preparados pelo processo [C] atrás mencionado.
Os compostos das fórmulas gerais III e IV são conhecidos ou podem ser preparados por um método conhecido.
Os compostos das fórmulas gerais V e VI são conhecidos em alguns dos casos [cf. J.O.C., 52, p. 1487 (1987); J. Med.
Chem.. 31, p. 1839, 1988].
Os compostos da fórmula geral VI em que W, R1, Q, A, B e D têm os significados atrás mencionados mas em que D não representa uma ligação directa e cujos sais fisiologicamente aceitáveis eram desconhecidos até à data são também compostos farmacologicamente activos abrangidos pela fórmula geral Via.
os compostos da fórmula geral Via de acordo com o presente invento também possuem átomos de carbono assimétricos. Podem estar presentes, independentemente uns dos outros sob a forma D ou L. O presente invento inclui os antípodas ópticos bem como as misturas de isómeros ou racematos. Os grupos A, B e D estão presentes, independentemente uns dos outros, sob a forma opticamente pura, de preferência sob a forma L.
0 radical da fórmula geral XIII
I *1-ΝΗ
Q (XIII) tem dois átomos de carbono assimétricos(*) que podem estar presentes, independentemente um do outro, na configuração R ou S.
Os compostos da fórmula geral Via,
(Via)
Q em que 1 . W, A, B. R e Q têm os significados atras mencionados, e D" tem o significado atrás mencionado de D com a ressalva de não representar nunca uma ligação directa, podem ser preparados por um processo em que [D] no caso em que Q representa um átomo de oxigénio, fazem-se reagir compostos da fórmula IX,
R (IX)
W-A — B— D"—NH 2_ em que W, A, B, D,r e R têm os significados atrás mencionados, em solventes inertes, e mediante uma reacção de epoxidação, se apropriado com o auxílio de uma base ou de um catalisador de transferência de fase de modo a obter-se compostos da fórmula geral VIb,
(VIb) em que 1 ... W, A, B, D'' e R têm os significados atras mencionados, e [E] no caso em que Q representa um átomo de enxofre, se fazem reagir os compostos da fórmula geral VIb com tiodimetilformamida da fórmula X,
H
S
N(CH3)j (X) em solventes inertes, na presença de ácidos e mediante uma reacção de rearranjo de modo a obter-se compostos da fórmula geral VIc
em que 1 ... W, A, B, D'' e R têm os significados atras mencionados. 0 processo de acordo com o presente invento pode ser representado, a título de exemplo, pela seguinte equação: 31
[Ε]
Η
S
N(CH3)2
-► 1,2-DCE/TFA
São solventes adequados para os processos [D] e [E] os solventes inertes usuais que não se alteram sob as condições de reacção. Estes solventes incluem, de preferência, solventes orgânicos tais como éteres, por exemplo éter dietílico, éter dietílico, éter glicol monometílico ou éter glicol dimetílico, dioxano ou tetrahidrofurano, ou hidrocarbonetos tais como benze-no, tolueno, xileno, ciclo-hexano ou fracções de óleo mineral ou halogeno-hidrocarbonetos tais como cloreto de metileno, dicloro-etano (DCE), clorofórmio, tetracloreto de carbono ou dimetil sulfóxido, dimetilformamida, triamida do ácido hexametilfosfóri-co, acetato de etilo, piridina, trietilamina ou picolinas. Também se podem usar misturas dos solventes mencionados. Prefere--se em particular o diclorometano ou o clorofórmio. São reagentes adequados para a reacção de epoxidação os compostos conhecidos da literatura da especialidade, tais como, por exemplo, o ácido m-cloroperbenzóico, o monoperoxiftalato de magnésio, o dimetildioxirano ou o metil(trifluorometil)dioxirano. 0 ácido m-clorperbenzóico e o monoperoxiftalato de magnésio são os reagentes preferidos [cf. os artigos de p. Brongham e outros, publicado em Svnthesis 1987, p. 1015, de W. Adam e outros, publicado em J. Oro. Chem., 52, p. 2800, 1987, e de R. Curei e outros, publicado em J. Oro. Chem.. 53, p. 3890, 1988].
No caso de a epoxidação ser realizada com o auxílio de um catalisador de transferência de fase, os agentes auxiliares usados são, por exemplo, cloretos ou brometos de amónio orgânicos tais como, por exemplo, cloreto ou brometo de benziltrietilamó-nio, cloreto de metiltrioctilamónio, brometo de tetrabutilamónio e cloreto de tricaprilmetilamónio (Aliquat 336). Prefere-se o cloreto e o brometo de benziltrietilamónio. 33
A reacção de rearranjo é realizada de modo análogo a um método conhecido da literatura da especialidade [cf. o artigo de T. Takido e outros publicado em Svnthesis 1986, p. 779]: São ácidos adequados para a reacção de rearranjo, por exemplo, o ácido metano-sulfónico, o ácido trifluoro-acético, o ácido trifluorometano-sulfónico ou o ácido tetrafluorobórico. Prefere-se o ácido trifluoroacético. 0 ácido é utilizado numa quantidade compreendida entre 0,01 mol e 0,1 mol, de preferência numa quantidade catalítica, por cada 1 mol do composto da fórmula X.
As reacçóes de epoxidação e de rearranjo são realizadas a temperaturas compreendidas entre -10°C e +90°C, de preferência entre 0°C e +60°C.
As reacçóes podem ser realizadas tanto sob pressão normal como sob uma pressão superior ou inferior a esta (por exemplo entre 0,5 bar e 5 bar), sendo realizadas de preferência sob pressão normal.
Os compostos da fórmula geral IX eram desconhecidos até â data e podem ser preparados por um processo em que [F] se fazem reagir os compostos da fórmula geral XI,
Ri
H,N em que (XI) 34
1 ... R tem o significado atras mencionado com compostos da fórmula geral lia W-A-B-D'’-OH (lia) em que W, A, B e D" têm os significados atrás mencionados, mediante a activação do ácido carboxílico, se apropriado na presença de uma base e de um agente auxiliar, no decurso de um único passo ou sucessivamente (consoante o significado dos substituintes A, B e D")/ ou [G] se condensam compostos da fórmula IXa, R1 (IXa)
Η —A B—D"—NH
em que 1 ...
A, B, D'' e R têm os significados atras mencionados, em solventes inertes, na presença de uma base, com os compostos atrás mencionados da fórmula geral III ou IV W-X (III) (W') 0 (IV) em que W, X e W' têm os significados atrás mencionados, sob as condições usuais em química dos péptidos.
No que se refere à escolha dos solventes, bases e agentes auxiliares para os processos [G] e [F], os critérios atrás mencionados sob a alínea [A] também se aplicam a esta alínea.
As reacções descritas em [FJ e [G] são realizadas a temperaturas compreendidas entre 0°C e 100°C, de preferência entre 0°C e 30°C e sob pressão normal.
As reacções descritas em [F] e [G] podem ser realizadas tanto sob pressão normal como sob uma pressão superior ou inferior a esta (por exemplo sob uma pressão compreendida entre 0,5 bar e 5 bar), sendo-o de preferência sob pressão normal.
Os compostos da fórmula geral IXa são novos e podem ser preparados pelo processo atrás descrito na alínea [G].
Os compostos da fórmula geral XI são em si conhecidos ou podem ser preparados por um método conhecido da literatura da especialidade [cf. o artifo de J.R. Luly e outros publicado em J. Orq. Chem.. 52. p. 1487, 1987].
Os compostos da fórmula geral VII são também conhecidos [n=l, cf. o pedido de patente nos E.U.A. ns 4 186 268, Chem. Lett, 693, 1977; n=2, cf. o artigo de V.A. Solodenko e outros publicado em Zh. OBshch. Khim.. 57, p. 2392, 1987].
Os compostos da fórmula geral VIII são conhecidos ou podem ser preparados pelos métodos usuais [cf. pedido de patente alemã ns 3 825 242, pedido de patente europeia n® 252 727, pedido de patente europeia ns 244 084, pedido de patente nos E.U.A. ns 4 599 198 e pedido de patente europeia nS 266 950].
Descobriu-se com supresa que os compostos das fórmulas gerais I e Via são fortemente activos contra retrovlrus. Esta descoberta é confirmada por um teste da enzima proteáse HlV-espe-cífica.
Os resultados referentes aos exemplos adiante apresentados foram obtidos com o sistema de teste do HIV descrito em relatórios publicados [cf. o artigo de J. Hansen, S. Billich, T Schulze, S. Sukrow e K. MBlling (1988), EMBO Journal, vol. 7, ns 6, pp. 1785-1791): a proteáse do HIV purificada foi incubada com um péptido sintético que imita um local de dissociação da proteáse do HIV. Os produtos resultantes da dissociação do péptido sintético foram analisados mediante cromatografia líquida de elevado rendimento em fase reversa (CLER-FR). Os valores CI5Q indicados referem-se à concentração da substância capaz de provocar uma inibição de 50% da actividade da proteáse sob as condições do teste atrás mencionadas. 37
Compostos da fórmula creral I
Exemplo No (c£Br-FR) Exemplo No (cSÊr-fr) (M)_ _ _(M) 5 não. polar) 10'6 26 (polar) 10"7 5 (polar) 10'7 27 (polar) < IO"8 10 5 x IO"8 28 (não *polar) IO"6 11 5 x 10"7 29 (polar) 10"9 17 10'8 30 (polar) IO"7 18 10'9 38 (polar) 5 x 10"7 22 10'7 40 (polar) 5 x 10"7 25 10'6 Compostos da fórmula geral (Via)
Exemplo No. CI50(CLEB-FR) (H) HIV-1 HIV-2 46 5 x 10"9 10"8 48 IO’10 não testado 49 10"9 não testado 50 IO"9 não testado 52 10"8 10"9 54 10"a IO"8 55 10"8 5 x 10"8 56 10“a 'não testado 57 10"7 não testado 59 IO"8 10‘9 60 10‘9 5 x IO*8 61 5 x 10'8 não testado 62 IO"8 5 x 10‘7 63 IO"8 10"6 64 5 x 10"7 não testado 65 IO'8 n 66 IO"7 H 78 10"7 n
Os compostos de acordo com o presente invento revelaram ainda ser activos em culturas de células infectadas com lenti-vírus. Foi possível demonstrar esta actividade no caso do vírus HIV.
Infeccão oor HIV numa cultura de células 0 teste do HIV foi realizado, com algumas modificações ligeiras, pelo método descrito por Pauwels e outros em Journal of Virolocfical Methods. 20, p. 309-321, 1988.
Concentraram-se linfõcitos do sangue humano normais (LSPs) mediante Ficoll-Hypaque e estimularam-se com fito-hemo--aglutinina (90 μg/ml) e interleucina 2 (40 U/ml) em RPMI 1640 e soro de feto de vitelo. Para poderem ser infectados com o HIV infeccioso, os LSPs foram granulados e o grão de células foi suspendido em 1 ml de solução de adsorção de vírus HIV e incubado a 37°C durante 1 hora. A solução de adsorção do vírus foi centrifugada e o grão de células infectado foi tomado em meio de crescimento de 5 modo a obter-se uma concentração de 1x10 células por ml. As células infectadas por este processo foram transferidas por meio de pipetas para as concavidades de placas de microtitulação com 96 cavidades numa concentração de 1x10^ células/cavidade. A primeira fila vertical da placa de microtitulação continha apenas meio de crescimento e células que não tinham sido infectadas mas foi tratada exactamente como atrás se descreveu (controlo celular). A segunda fila vertical da placa de microtitulação apenas continha células infectadas pelo HIV (controlo virai) em meio de crescimento. As outras cavidades continham os compostos de acordo com o presente invento em diferentes 39 concentrações, partindo das cavidades da terceira fila vertical da placa de microtitulação, a partir da qual os compostos submetidos a teste foram diluídos 10 vezes em etapas duplas.
As placas foram incubadas a 37°C até que, no controlo virai não tratado, ocorresse a formação de sincítios típica do HIV (entre 3 e 6 dias apõs a infecção) que foi depois analisada ao microscópio. No controlo virai não tratado, resultaram cerca de 20 sincítios sob as condições do teste enquanto que o controlo celular não tratado não exibia sincítios.
Os valores CI5Q foram determinados como a concentração de células tratadas e infectadas para que eram suprimidas 50% (cerca de 10 sincítios) dos sincítios induzidas pelo vírus como resultado do tratamento com o composto de acordo com o presente invento.
Exemplo ns CI_0 (uM) fórmula geral I 27 9,5 fórmula geral I 29 4,7 fórmula geral I 32 5,7 fórmula geral Via 49 10
Descobriu-se que os compostos de acordo com o presente invento protegiam as células HlV-infectadas da destruição celular induzida pelo vírus.
Os compostos de acordo com o presente invento são adequados como compostos activos em medicina humana e veterinária no tratamento e na profilaxia de doenças causadas por retrovírus.
Podem mencionar-se como exemplos de áreas de indicação em medicina humana: 1. Tratamento ou profilaxia de infecções causadas por retroví-rus em seres humanos. 2. Tratamento ou profilaxia de doenças (SIDA) causadas pelo HIV I (vírus da imunodeficiência humana precedentemente designado por HTLV III/LAV) e pelo HIV II e de estádios patológicos a elas associados tais como o ARC (complexo relacionado com a SIDA) e oa LAS (síndroma linfadenopática) e ainda da imunodeficiência e da encefalopatia causadas por este vírus. 3. Tratamento ou profilaxia do estado de portador HIV (estado trasmissor de SIDA).
Podem mencionar-se como exemplos de indicações no campo da medicina veterinária as infecções provocadas por: a) Maedi-visna (em ovelhas e cabras); b) vírus da pneumonia progressiva (PPV) (em ovelhas e cabras); c) vírus da encefalite e artrite caprina (em ovelhas e cabras); d) vírus Zwoegerziekte (em ovelhas); e) vírus da anemia infecciosa (no cavalo); f) vírus da leucemia felina; g) vírus da imunodeficiência felina (fiv); h) vírus da imunodeficiência símia (siv).
As áreas mencionadas nos pontos 2, 3 e 4 são as preferidas no caso da medicina humana. 0 presente invento diz também respeito a composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos das fórmula I e VIa ou que são constituídas por um ou mais compostos activos da fórmula I ou Via, além de excipientes nao tóxicos e farmaceutica-mente inertes e a processos para a preparação destas composições.
Os compostos activos das fórmulas I e Via devem estar presentes nas composições farmacêuticas atrás mencionadas em concentrações compreendidas entre 0,1 e 99,5% e de preferência entre 0,5 e 95%, sendo as percentagens ponderais e referidas ao peso total da mistura.
As composições farmacêuticas atrás mencionadas também podem conter outros compostos farmaceuticamente activos além dos compostos das fórmulas I e Via.
As composições farmacêuticas atrás mencionadas podem ser preparadas do modo usual, por métodos conhecidos, por exemplo mediante a misturação do composto activo ou dos compostos activos com o excipiente ou com os excipientes.
Revelou-se em geral vantajosa, tanto no caso da medicina humana como no caso da medicina veterinária, a administração do composto activo ou dos compostos activos das fórmulas I e Via em quantidades totais compreendidas entre cerca de 0,5 e cerca de 500 mg/(kg de peso corporal), de preferência entre 5 e 100 mg/(kg de peso corporal) todas as 24 horas, se desejado sob a forma de diversas doses individuais, de modo a obter-se os resultados desejados. Uma dose individual contém o composto activo ou os compostos activos em quantidades compreendidas, de preferência, entre cerca de 1 e cerca de 80 mg/ (kg de peso corporal), em particular entre 1 e 30 mg/(kg de peso corporal). Contudo, podem revelar-se necessários desvios em relação às dosagens mencionadas, em particular em função da espécie e do peso corporal do paciente a ser tratado, da natureza e da severidade da doença, do tipo de composição e da via de administração do medicamento e 42 ainda do período durante o qual ou do intervalo de tempo em que tem lugar a administração.
Apêndice à seccão experimental I. Lista das misturas eluentes usadas na cromatocrafia: I diclorometano/metanol II tolueno/(acetato de etilo) III acetonitrilo/ãgua IV diclorometano/metanol/amónia 9:1:0,1 II. Aminoácidos
Em geral indica-se a configuração colocando um L ou um D antes da abreviatura do aminoácido e no caso do racemato um D,L, sendo possível, para efeito de simplificação, suprimir a indicação da configuração no caso dos L-aminoácidos e indicá-la explicitamente apenas no caso da forma D ou da mistura D,L.
I 43
I
Ala Arg Asn Asp cis Gin Glu Gli His Ile Leu Lis Met Pro Fe Ser Tre Trp Tir Vai L-alanina L-arginina L-asparagina ácido L-aspártico L-cisteína L-glutamina ácido L-glutâmico L-glicina L-histidina L-isoleucina L-leucina L-lisina L-metionina L-prolina L-fenilalanina L-serina L-treonina L-triptofano L-tirosina L-valina
I 44
III. Abreviaturas
Z BOC CMCT benziloxicarbonilo t-butoxicarbonilo DCC DMF HOBT Mir Ph THF Cha MCPBA MMPP Aib meto-p-tolueno-sulfonato de l-ciclohexil-3-(2-morfoli-noetil)carbodi-imida diciclohexilcarbodi-imida dimetilformamida 1-hidroxibenzotriazole miristoilo fenilo tetrahidrofurano ciclohexilalanina ácido m-cloroperbenzóico hexahidrato de monoperoxiftalato de magnésio ácido 2-amino-2-metilpropiónico 45 45
Secção experimental I Exemplos de preparação Exemplo 1 1—{ (2S,3S)—3-[(t-Butoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-(-2R,S)-2-(pirrolodinil)fosfonato mono-sódico
0 pH duma solução de 1,22 g (8,08 mmol) de 2-fosfono-pirrolidina [pedido de patente nos E.U.A. ns 4 186 268] em 20 ml de água foi ajustado para o valor 8 mediante a adição de 8 ml de solução de NaOH 1 N. Uma solução de 2,13 g (8,08 mmol) de (IS)-l-[l-t-butoxicarbonil)amino]-2-fenil-(IS)-etil]oxirano [J.R.Luly e outros, J. Oro. Chem. 52, p. 1487 (1987)] em 10 ml de acetonitrilo foi adicionada à solução anterior e a mistura agitada foi aquecida até 100°C num recipiente sob pressão durante 2 horas. Após arrefecimento, a mistura de reacção foi vertida para dentro de 40 ml de água, lavada com 50 ml de acetato de etilo e a fase aquosa foi concentrada sob vácuo até o seu volume ficar reduzida a cerca de 20 ml e foi aplicada sobre uma coluna pronta-a-usar Lobar/Merck Lichroprep RP-8 (40-63 μιη) , tamanho C. A coluna foi eluída com água contendo uma percentagem crescente de acetonitrilo. As fracções contendo o produto foram combinadas e secadas por congelação. Obteve-se 1,67 g (47% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de um liofilisado incolor.
Rf=0,07, III (4:1) EM (BAR): m/e = 415 (M+H)+, 437 (M+Na)+, 459 (M+2Na-H)+, 481 (M+3Na-2H)+
Exemplo 2
Dihidrocloreto do ácido l-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbu-til]-(2R;S)-2-(pirrolidinil)fosfônico
2 HC1 X
<5H o*p(oh)2
Uma solução de 1,41 g (2,61 mmol) do composto do Exemplo 1 em 13 ml de uma solução 4 N de cloreto de hidrogénio gasoso em dioxano anidro foi agitada a 0°C durante 30 minutos. 10 ml de tolueno foram então adicionados a esta solução e a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Este processo foi repetido mais duas vezes e em seguida o resíduo foi triturado com éter, retirado por filtração por sucção e secado sobre KOH sob alto vácuo. Obteve-se 1,06 g (99% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de um pó incolor.
Rf=0,10, III (3:2) EM (BAR): m/e » 315 (M+H)+, 337 (M+Na)+, 359 (M+2Na-H)+ 47
Exemplo. .3 l-{(2S,3S)-3-f[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2(Z)-butenoil]amino]-2-hid-roxi-4-fenilbutil}-(2R e 2S)-2(pirrolidinil)fosfonato mono-sódico
Uma solução agitada, arrefecida até 0°C, de 184 g (1,0 mmol) de ácido 2-(2-aminotiazol-4il)-2(Z)-butenóico [pedido de patente -nos E.U.A. ns 4 500 716} em 4 ml de DMF anidra foi tratada sucessivamente com 149 mg (1,10 mol) de HOBT e 206 mg (1,00 mmol) de DCC. 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi depois novamente arrefecida até 0°C e uma solução de 375 mg (0,91 mmol) do composto do Exemplo 2 e 0,32 ml (2,89 mmol) de N-metilmorfolina em 4 ml de DMF foi adicionada gota a gota. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi subsequente-mente agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O precipitado resultante foi removido mediante filtração e o filtrado foi tratado com 10 ml de tolueno e concentrado sob vácuo. A espuma remanescente foi tomada em 15 ml de água e o pH foi ajustado para o valor 7,6 mediante a adição de NaOH 1 N. A fase aquosa foi lavada por duas vezes com 10 ml de acetato de etilo e depois foi cromatografada sobre uma coluna pronta-a-usar Lobar/Merck Lichroprep RP-8 (40-63 μπι) tamanho B. A coluna foi eluída eluída com água contendo percentagens crescentes de acetonitrilo. As fracções contendo o produto foram combinadas e secadas por congelação. Obteve-se 58 mg (12% do valor teórico) do diastereó-mero polar:
Rf=0,19, III (7:3) EM (BAR): m/e = 481 (M+H)+, 503 (M+Na)+, 525 (M+2Na-H) + IV (KBr): 3410, 1644, 1632, 1530, 1088, 978 cm"1 e 80 mg (16% do valor teórico) do diastereómero não polar:
Rf=0,23, III (7:3) EM (BAR): m/e = 481 (M+H)+, 503 (M+Na)+, 525 (M+2Na-H)+, 547 (M-3Na-2H)+ IV (KBr): 3200-3400, 1656, 1620, 1520, 1088, 978 cm"1 Exemolo 4 l-{(2S,3S)-3-[(t-Butoxicarbonil) amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-(-2R e 2S)-2-pirrolidinil)fosfonato de dietilo
OH 0=F(0C2H5)2 )-
Uma solução de 2,63 g (10,0 mmol) de (IS)-[l-(l-t-buto-xicarbonil)amino]-2-fenil-(IS)-etil]oxirano [J.R. Luly e outros, J. Orcf. Chem.. 52., p. 487, 1987] e 2,49 g (12 mmol) de 2-pirrolo-dinil)fosfonato de dietilo [pedido de patente nos E.U.A. n2 4 186 268] em 5 ml de n-propanol foi agitada a 110°C num recipiente sob pressão durante 2 horas. Depois de arrefecida, a mistura de reacção foi concentrada sob vácuo e após uma pré-purificação sobre 100 g de gel de sílica, foi separada mediante cromatografia sobre 400 g de gel de sílica (tolueno/-(acetato de etilo) 1:4). Obteve-se 1,20 g (26% do valor teórico) do diastereõmero não polar sob a forma de um ôleo:
Rf=0,32, II (1:4) EM (BAR): m/e - 471 (M+H)+, 493 (M+Na)+ e 1,53 g (32% do valor teórico) do diastereõmero polar sob a forma de um óleo:
Rf=0,24, II (1:4) EM (BAR): m/e = 471 (M+H)+, 493 (M+Na)+
Exemplo 5 1—{(2S, 3S)-3-[(t-Butoxicarbonil)amino]-4-ciclohexil-2-hidroxi- butil}-(2R e 2S)-2-pirrolidinil)fosfonato de dietilo
OH 0*P(0C2H5)2
Pelo método descrito no Exemplo 4, obteve-se 3,43 g (46% do valor teórico) do diastereõmero amorfo não polar sob a forma de um óleo: 50 50
Rf=0,29, II (1:4) EM (DCI, NH3): m/e=477 (M+H)+ e 2,90 g (39% do valor teórico) do diastereómero polar sob a forma de um óleo
Rf=0,21, II (1:4) EM (DCI, NH3): m/e=477 (M+H)+ a partir de 4,25 g (15,78 mmol) de (lS)-[l-(l-t-butoxicarbonil)-amino]-2-f enil-(IS)-etil] oxirano [J.R. Luly e outros, J. Orcr. Chem.. 52, p. 487, 1987] e de 3,92 g (18,94 mmol) de 2-pirrolidi-nil)fosfonato de dietilo [pedido de patente nos E.U.A. ns 4 186 268] e após cromatografia da mistura em bruto sobre 830 g de gel de sílica (tolueno/(acetato de etilo) 1:4).
Do modo descrito para o Exemplo 2, obteve-se os seguintes produtos (Quadro 1) a partir dos correspondentes compostos Boc-protegidos:
i 51
σ! Ό -Η β (ti CU <U •d o i-l ο α -p ε ra o» o x α. ω B o o O TJ P β (ti (ti "Τ' rH rH )-l io--' o id \ 0< í-t D< mí = (ti n iOH Ο X SCO O <(ti » !C B.C —’ ^ w
(βκιοσι rH rH CN rH
rH 1-*I t—( rH rH rH Η H U Μ Μ H «*· «d· os os os os Η Η Η Η Η H P (ti H O α o i(0 β
U Iti H0 CU tn os
H H m os ··
cc o !(ti N - (ti (m β +
k^- «ti CP φ
03 (ti CS H CMC ti1 ti1 Η H CS (ti
O O O O O O
rH O
M H i-H O O rlrlO O P·» r» p* P* Γ" Γ» P» M rH r*· (ti (ti rj1 Ό UO U3 m «d
o«~> ££, (U s •M •d β 0) 05
PS n I < o io Ί1 os cs (ti os t-> r- os os r-' c-- so vo co
C\| (\1 C\J (Μ (M Cvl SM HM Μ HM HM HM HH UM MH MH O U O O O U •r-í ·γ-{ *H *H «H *H β β β β β c <υ ω ω ω ο) α>ti fcj pL, ti [ij fc| r—{ 1—1 (0 (0 I > > «d (d >>» 4.
o β Ό (ti 3 σ o s o rH α ε (D X ω
(OhOciOH rH H
CN cn 52
o Lu Ό Π) Dcyo XJo »(d o (d •σ Ή •Ρ £η αΐ Λ ω•ο α ε (Ο <u Ο X ou ω Βο ο Ο Ό ο •Ρ
ωρ C ω ο 3 W Ρ Ν (ϋ ctí --- U tw--- PS + DS =s m w í d)
s e « K
o P,cω B Ή X)cω PS rt« « I«! m fH «s CM m n r—% i—1 «H ΦΦ ΦΦ ·« tr cr\ cn w H H M κ ·· * O m CN ^1* o O • • • o o o « f—< co CO cn Γτ Γ" «*p cy
ω tn co vo 03 CO 0% N PQ <M x ae x
C m to > !> (0 *<r
A
K +s fflsε
H u Q
ta
Exemplo 15 l-{(2S,3S)-3-[(t-Butoxicarbonil) valinilamino]-2-hidroxi-4-fenilb-util}-(2R ou 2S)-2-(pirrolidinil)fosfonato de dietilo
Uma solução agitada de 429 mg (1,97 mmol) de N-(t-buto-xicarbonil)-L-valina em 5 ml de DMF anidra foi tratada a 0°C com 293 mg (2,17 mmol) de HOBT e 876 mg (2,07 mmol) de CMTC. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, a mistura foi de novo arrefecida até 0°C e uma solução de 795 mg (1,79 mmol) do diaste-reómero polar do Exemplo 7 e 0,69 ml (6,27 mmol) de N-metilmor-folina em 4 ml de DMF foi adicionada. 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi então concentrada sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre 40 ml de acetato de etilo e 40 ml de água. A fase aquosa foi extraída com 10 ml de acetato de etilo e os extractos combinados foram lavados com 50 ml de água e secados sobre MgS04· Apôs evaporação do solvente sob vácuo e após croma-tografia do produto em bruto sobre 210 g de gel de sílica (diclo-rometano/metanol 95:5), obteve-se 581 mg (57% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo: R^=0,08, I (95:5), diastereómero polar EM (BAR): m/e = 570 (M+H) + , 592 (M+Na) + 54
Do modo descrito no Exemplo 15, obteve-se os seguintes produtos (Quadro 2) mediante o acoplamento dos correspondentes ácidos com os hidrocloretos de amina (compostos de partida):
I i 55 Vi*'
I £
m i *< I
i
CM
Quadro cd Ό •H U d α 0 •d o
o o, -P g CQ 0 O X o, cd B o o O TJ 0 -P s (1) 3 O H ICO ω n d
Ch £-i ffi V—
Ifi CO Cl tf > Η O rH i—I m m m in in m i'* r·» cd ·« Μ ** M «« M « M m in inin in η π cri σι σι οί σι σι σι o
HHHHHHH M
«a< m cd m co r- o> CN CN rH CN rH CN rH rH O O O O O O O o
c\j ΙΛ Otf u o w o, II α + a + CC £ « «3j w o r- r-· r·* p- «e* *a< r—1 a: CQ l>HrlrtHOO CT| o s w 0) s s ui r-' r-' γ*· co cd UI o -P c 0
o^mcDCNincN r* tf <#» nn t-i
CM CM CM CM CM CM CM £ £ £ £ £ £ £ O O O O O O O 1—1 i—1 rH 1—1 rH rH rH •H •r) •H •rH •rH •rH Ή C E E C c c C 0 0) 0 0 0 0 0 ri Ch &-I &4. b-, fcr £ b-t OS 1 i-1 rH rH rH r—H rH rH Q Cd Cd cd cd cd cd cd 1 CQ > > > > > > > 1 .1 1 J .1 1 JL 1 < o 0 0 0 0 0 0 o 6h &H fcj fct £ 1 CQ X 1 | 1 1 I 1 0 0 ϋ u H U O 0 0 O Φ <D CQ CQ m CQ m W α ’ 1 1 £ i u o o o O rH . CQ m Cl e IO f» 00 σ> O Ή CN (U X w rH rH rH rH CN CN CN CM £ C DQ<; o o cq
n CN
56
¢0•ο •Η Ρ S-I (0D. (U Ό Ο ι—1 ο a -Ρ S ra α) ο Μ a ω Sο ο Ο Ό <υ -Ρ C «D ^3 ο Η t(fl 0) Ν (0(μ £. « ^ +
§ 8 ο Ρ *3'
0) Ε •Η Ό C Φ> CN <* >Η r—i «η ·· 1-1 ιη «« σ> σ> w Η Η Η Η m 1—| rH ΓΟ • • ο ο ιη ιη η CN Ρ- ω
Ρ* C0 ΙΛ CN
ω « α OJ ο Ο 1 SL, a Ό 1 Π) 3 ΐ S σ ο Ό Ο «0 α Ο S (0 π ο C ι—1 •Η a -U S C <υ ο X α ω Μ
X Ο) ϋ-ι 1
Η Νaυ «ηaυ cas Cη <υ Ixj
HΦaι ϋο CQ
τί< ιη CN CS
Exemplo 26 l-{(3S,4S)-4-{(2S)-3-(t-Butilsulfonil) -2-(1-naftilmetil)propanoi-l]valinilamino]-5-ciclohexil-3-hidroxipentanoil}-(2R ou 2S)-2--(pirrolidinil)fosfonato de dietilo
Uma solução agitada, arrefecida até 0°C, de 126 g (0,38 mmol) de ácido (2S)-3-t-butilsulfonil-2-(1-naftilmetil)propiónico [preparado pelo processo descrito por H. Btlhlmayer e outros, J. Med. Chem.. 31. p. 1839, 1988] e 56 mg (0,42 mmol) de HOBT em 4 ml de diclorometano anidro foi tratada com 82 mg (0,40 mmol9 de DCC e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Uma solução de 188 mg (0,34 mmol) do composto do Exemplo 14a e 0,13 ml (1,19 mmol9 de N-metilmorfolina em 3 ml de diclorometano foi então adicionada gota a gota e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A ureia resultante foi removida por filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo e o produto bruto foi purificado mediante cromatografia sobre 33 g de gel de sílica (diclorometano/metanol 95:5). Obteve-se 194 mg (72% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma incolor: R^=0,25, I (95:5), diastereómero não polar EM (BAR): rn/e=792 (M+H)+ 58
Os seguintes produtos (Quadro 3) foram obtidos pelo método do Exemplo 26 mediante o acoplamento dos correspondentes ácidos com os hidrocloretos de amina (compostos de partida): 59
mο í< Ό tfl 3 θ’
u rd iH004 I O !Cd c co m ·· m w
t-* pHO U3 03c- *3* 0 X o i—I *r-íC 0) fc-l
O w
0 ÍN 60
rd xi •Γ-) P í- to α o XJ o o. -P E W Φ o x a ω ε ο ο υ τ* ο -Ρ C Φ ^ 3 Ο ιΗ 1(ΰ <υ Ν ~>· π! d-ϊ £-ι ΕΠ '—· +
U d Η Ο & σι cr» CN n .H «H
*—N m tr» m ·· ·· ·· ·· in m tn m cn cn σ\ as w w w H H H M w •ta CS «5 O 03 H •H CS O • • • • o O o. O
« EQ κ +a Σ Cd α>ε UD m U3 in CS CS r* LD m
Boc- Fe -Vai ( V-cHo 64 723 0.17, I (94:6) 14a (não /polar)
Continuação do Quadro
61
ο •ο td •d •ΗL, (Ο α (U σ ο -u ο 03 γΗ ο α α ε e <υ ο ><: υ κι 03 ρΗ Μ 0 «1 * α H ιΗ 1 ία 0 Η α Ο *cd 0 Λ Ο" 04 'a· rH ω σι λ, k ,_. ,_k ΙΟ ιη ιη ιη ιη ιη ιη ·· κ ·· Μ «· Μ ·· ιη ιη m ιη ιη ιη σ\ σι σι σι σι σι σι Q) '— »*·* «-*1 *Ρ *->. C 0 Η Η Η Η Η Η Η <ΰ ^cd 3 Ν * κ k k k k k ιΗ cd Ο SL| \ ««* m 00 ιη Π* Π σι τΗ ΓΊ Η μ CN CN τΗ Cm • • • • • • QC ο Ο Ο ο Ο Ο Ο +
Σ ^ θ ε η r~ r» ιη ιη η m CN Η ιΗ Μ CN τ—ι τΗ Γ'» Ρ- Ρ* ιη 10 10 10
62
Exemplo 41 l-{(2R, 3S)-3-[(t-Butoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-(-2R e 2S)-2-{pirrolodinil)fosfonato de dietilo
HO 0=P(0C2Hg)2
Pelo método descrito no Exemplo 4, obteve-se 198 mg (12% do valor teórico) do composto em epígrafe.sob a forma de um óleo
Rf=0,21, II (1:4) EM (BAR): m/e » 471 (M+H)+f 493 (M+Na)+ a partir de 877 mg (3,33 mmol) de (lR,S)-[l'S-(t-butoxicarbonil)-amino]-2-feniletil]oxirano [J.R. Luly e outros, J. Ora. Chem.. 52, p. 487, 1987] e de 840 mg (4,0 mmol) de (2-pirrolidinil)fos-fonato de dietilo [pedido de patente nos E.U.A. ns 4 186 268] e φ mediante uma complicada separação cromatográfica da mistura em bruto.
I
Exemplo 42
Hidrocloreto de l-[(2R,3S)-3-(amino)-2-hidroxi-4-fenilbutil]-(2R e 2S)-2-pirrolidinil)fosfonato de dietilo
HO 0=P(0C2H5)2
Pelo método descrito no Exemplo 2, obteve-se 925 mg (93% do valor teórico) do composto em epígrafe, sob a forma de um pó amorfo:
Rf=0,50, I (8:2) EM (BAR): m/e = 371 (M+H)+, 393 (M+Na)+ a partir de 1,286 g (2,73 mmol) do composto do Exemplo 42.
Exemplo 43 1“{(2R,3S)-3-[(t-Butoxicarbonil)aspariginilamino]-2-hidroxi-4-fe-nilbutil}-(2R,S)-2-(pirrolidinil)fosfonato de dietilo
Fenilo
HO 0=P(0C2H5)2
Do modo descrito no Exemplo 15, obteve-se 294 mg (33% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma incolor:
Rf=0,30, I (9:1) EM (BAR): m/e= 585 (M+H)+, 607 (M+Na)+ a partir de 892 mg (2,01 mmol) do composto do Exemplo 42 e de 513 mg (2,21 mmol) de N-(t-butoxicarbonil)-L-asparagina e após cromatografia do produto em bruto sobre 140 g de gel de sílica (diclorometano/metanol 9:1).
Exemplo 44
Hidrocloreto de l-[(2R,3S)-3-(asparaginilamino)-2-hidroxi-4-fe-nilbutil]-(2R,S)-2-(pirrolidinil)fosfonato de dietilo .•Eenilo
HO O-PÍOCgHgJg
Pelo método descrito no exemplo 2, obteve-se 140 mg (69% do valor teórico) do composto em epígrafe.sob a forma de um pó higroscópico de cor pálida cujo ponto de decomposição era 191°C:
Rf=0,35, III (95:5) EM (BAR): m/e = 485 (M+H)+, 507 (M+Na)+ a partir de 210 mg (0,36 mmol) do composto do Exemplo 43.
Exemplo 45 l-{(2R,3S)-3-[(2-Quinolilcarbonil)asparaginilamino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]-(2R,S)}-2-(pirrolidinil)fosfonato de dietiló
Fenilo
0 ^CONHj HO 0=P(0C2H5>2
Pelo método descrito no Exemplo 15, obteve-se 69 mg (43% do valor teórico) do composto em epígrafe- sob a forma de uma espuma incolor:
Rf=0,14, I (9:1) EM (BAR): m/e = &40 (M+H)+ a partir de 120 mg (0,25 mmol) do composto do Exemplo 44 e de 47 mg (0,26 mmol) de ácido quinolina-2-carboxílico e após cromato-grafia do produto bruto sobre 12 g de gel de sílica (diclorometa-no/metanol 9:1). 67
Seccão experimental II:
Compostos de partida Exemplo I
Hidrocloreto de (S)-2-amino-l-fenilbut-3-eno ^•Fenllo
HC1 x H,N
Uma solução de 5,00 g (20,21 mmol) de (S)-2-(t-butoxi-carbonilamino-l-fenilbut-3-eno [J.R. Luly e outros, J. Orq. Chem.. 52, p, 1487, 1987] em 100 ml de uma solução 4 N de cloreto de hidrogénio gasoso em dioxano anidro foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se então 15 ml de tolueno e a mistura foi concentrada sob vácuo. Este processo foi repetido mais duas vezes e, em seguida, o resíduo foi triturado com uma pequena quantidade de éter, retirado por filtração por sucção e secado sob alto vácuo sobre KOH. Obteve-se 3,69 g (99% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de cristais incolores: R^=0,67, mistura eluente IV EM (DCI, NH3): m/e=148 (M+H)+ i
Exemplo II
Hidrocloreto de (S) -2-amino-l-ciclohexilbut-3-eno
HC1 x
Pelo método descrito no Exemplo I, obteve-se 3,76 G (99% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de cristais incolores a partir de 5,07 g (20,00 mntol) de (S)-(t-bu-toxicarbonilamino-l-ciclohexilbut-3-eno [J.R. Luly e outros, J. Oro. Chem. , 52., 1487, 1987]:
P.f.=232-233°C
Rf=0,42, III (9:1) EM (EI, 70 eV): m/e=153 (M)+
Exemplo III (2S)-2-[N-(t-Butoxicarbonil-L-valinil] amino-l-fenilbut-3-eno
Fenilo
Boc-Val-NH
Uma solução agitada, arrefecida até 0°C, de 4,81 g (22,13 mmol) de N-(t-butoxicarbonil)-L-valina e 3,29 g (24,35 mmol) de H0BT em 40 ml de diclorometano anidro foi tratada com 5,29 g (25,65 mmol) de DCC e a mistura foi agitada durante 5 minutos.· Uma solução de 3,70 g (20,12 mmol) do composto do Exemplo I e 8,85 ml (80,48 mmol) de N-metilmorfolina em 30 ml de diclorometano foi então adicionada, gota a gota. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O fim da reacção foi determinado mediante cromatografia em camada fina. A ureia resultante foi removida por filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo e o produto bruto foi purificado mediante cromatografia sobre 450 g de gel de sílica (diclorometano/metanol 95:5). obteve-se 6,07 g (87% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma incolor:
Rf=0,41, IV EM (DCI; NH3): m/e=347 (M+H)+
Exemplo IV (2 s)-2-[N-(t-Butoxicarbonil)-L-valinil)]amino-l-ciclohexilbut-3— eno
Do modo descrito no Exemplo III, obteve-se 4,33 g (65% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de cristais incolores a partir de 3,60 g (19,00 mmol) do composto do Exemplo II e de 4,63 g (21,3 mmol) de Boc-Val-OH: P.f.=127-128°C Rff=0,27, II (9:1) EM (DCI, NH3): m/e=353 (M+H)+ 70
Exemplo V
Hidrocloreto de (2S)-l-fenil-2-(N-valinil)aminobut-3-eno im
Fenilo
HC1 x H-Val-NH Λ
Pelo método descrito no Exemplo I, obteve-se 4,90 g (99% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de um pó incolor a partir de 6,OS g (17,53 mmol) do composto do Exemplo III:
Rff=0,36, I (9:1)
Os hidrocloretos que se seguem foram obtidos do modo descrito no Exemplo V: 71
Exemplo VI
Hidrocloreto de (2S)-l-ciclohexil-2-(N-valinil)aminobut-3-eno
Pelo método descrito no Exemplo I, obteve-se 3,37 g (95,5% do valor teõrico) do composto em epígrafe sob a forma de um pó incolor a partir de 4,32 g (12,30 mmol) do composto do Exemplo IV:
Rf—0,48, III (9:1) EM (DCI, NH3): m/e=253 (M+H)3
Exemplo VII (2S)-2-{[N-(2S)-3-(t-Butilsulfonil)-2-(l-naftilmetil)propanoil]— L-valinil}amino-l-fenilbut-3-eno
Uma solução agitada, arrefecida até 0°C, de 1,50 g (4,47 mmol) de ácido (2S)-3-(t-butilsulfonil)-2-(1-naftilmetil)-propiónico [preparado pelo método descrito por H. Bílhlmayer e outros em J. Med. Chem.. 31, p. 1839, 1988] e 0,66 g (4,92 mmol) 73
I de HOBT em 15 ml de diclorometano anidro foi tratada com 0,97 g (4,69 mmol) de DCC e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Uma solução de 1,15 g (4,07 mmol) do composto do Exemplo V e 1,80 ml (16,27 mmol) de N-metilmorfolina em 10 ml de diclorometano foi então adicionada gota a gota e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A ureia resultante foi removida mediante filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo e o produto em bruto foi purificado mediante cromatografia sobre 270 g de gel de sílica (diclorometano/metanol 95:5). Obteve-se 2,01 g (88% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma incolor: +
Rff=0,47, I (95:5) EM (BAR): m/e=563 (M+H)
Pelo método descrito no Exemplo VII, obteve-se os seguintes produtos (Quadro 5) mediante o acoplamento dos correspondentes ácidos com hidrocloretos de aminas (compostos de partida):
R W-A-B-D-NH
74 I » d •tf 40 U ci α (D •σ o CL 40 ε Kl ω O X α w ε 0 ο o •d 0) 40 <~s c 0 (U *cd tf N r—1 cd <u U s s—’ VJ 1 ps
te CQ a +s > vn >n o\ IOo 00 Tf d w
Ό »n o vo vn m </>
Cn >n
75 ο I—I <χ Β ω χ ω
ο Ο ο Ρ cd »3 Ό (ϋ τι O 1-1 Ά -P S L o cd α o. 5 > > > > > (D +5 — (n ín vn c o <u icd 3 N rH cd so w Pt V»/ fc—< h—4 <o os *·—-* PH r·* w </-> Os W M d) u \ '— ·» CS « o cn θ' f—4 tw # «n V3 r* cn cc o o O* o O Κ ·—· .+ « S
CQ Σ ω
dP ο -Ρ C ω ε •Η X) β ω « ιη οt, •σ π) 3 θ’ Ο •σ ο «cd ο> π) 3 β Ή •Ρ C Ο Ο 1 ο I η ι < I £ α Ζ α Β α> χ Μ CS 00 00 <s f- tt «O ON Tf cn cn CS Ό ec «n
os CS cs *n 1-4 M w-> SC X E Ό ό νβ U u U CN CN Is X SC a u u u a 73 73 :> > 1 > 1 ω Cp d) Q) ’« O |X4 t-l » ι CN Ο Vi I m Q Vi t tn
X c? <s ffi U
W*l X Ό u <N
SB U xu « > I <Dó 0 Sn X u 1 u
Xu
X
> X X X
> X XVI (CH3)3C-CH2-CO-Fe-Vai CH2-C6H[, 57 498 0.25,1(95:5) - 76 -
ο rHα. 6 ω
X ω 0)•σ ο •σ ο 4-3 flj co χ> ο **-ι Ο. -ρ ε ίο (d ο (χ > > > > >
I
<ΰ 4-3 C Ο (U ΙΠ) 3 Ν Η Π) <ΰ G Κ
O 4-3 G ω B «η»Λσ\
/-s Ό. vn vS uS «Λ CTN C\ o\ V4 w W' *—1 M
ττ oo VO Ό Tf m IO CS O © O O <η m ΟΝ C3 Tfd
Tf O 00 Tf o σ\ O CS cn o Tf >n vn m UI
Tf Γ" CS Ό »n Ό W1r-
Tfςο
P vn I IA X vn a nf Ό U Ό u u u Γ4 5n CS CS a a a a u u u u Ό
Όu i CS u
o Kd o td 3 G •H -P G O O α So i—i D, E <D X ω
— *—< X > > X X X
XX
XX 77
Continuação do Quadro 5 Exemplo NQ W-A-B-D- R1 Rendimento (%) EM (BAR) R£/ eluente Composto de partida m/e (M+H)+ · (razão) do Exemplo
XXVI kAN(fco-Vai CH2C6H5 96 390 0.51,1(95:5) 78 Continuação do Quadro 5 Exemplo NS W-A—B—D- R1 rendimento (%) EH (BAR) R*/eluente Composto de partida
XXXIII LL JJL CH2-C6H, 70 388 0.48,11(7:3) ^•^N^CO-Alb 79 » Í ΙΟο Li •α ttí 3αο Ό Ο 1Π) θ’ (Π 3 C Ή -Ρ C οα •α Ή Ρ U αα Ό ο Η Ο α. -Ο ε 10 α> Ο X c. ω £ Ο ο Ο Ό α) •Ρ C Ο 0) Ittí 3 ΚΙ ι—1 ttí 0) £-t
dP Ο Ρ
Β Ή Ό C ω CC Η« ιΩI η 4 & α αε (D Xω £3 ϊ> <Ν ΓΠ νηm Ο σ\ -3·«η ^ί·
Όκ ΌU κ U
ο> rΊ Γ"' co Ο ca Γ" m (Μο- ΌX ΌU 1 «S Xυ
υ co CM Ο σ\
CS XΌ ω
>
Exemplos- de preparação
Exemplo 46 2-{l-[N-[(t-Butilacetil)-L-fenilalanil]-Lvalinil]amino-2-fenil-(-1S)-etiljoxirano
Uma suspensão agitada, arrefecida até 0°C, de 250 mg (0,60 mmol) do composto do Exemplo XV em 3 ml de diclorometano foi tratada em porções com 259 mg (1,20 mmol - 2 equiv.) de ãcido m-cloroperbenzóico (a 80%) (MCPBA) e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 2 horas. Adicionou-se então mais 130 mg (0,60 mmol - 1 equiv.) de MCPBA e a mistura resultante foi subsequentemente agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se então 10 ml de acetato de etilo e a mistura de reacção foi adicionada, sob agitação, a 20 ml de solução de Na2S03 a 10%. A fase orgânica foi retirada, lavada por três vezes com 10 ml de solução de NaCOH^ e secada sobre MgSO^. Após evaporação do solvente sob vácuo e trituração do resíduo com uma pequena quantidade de éter/pentano, obteve-se 253 mg (83% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de um pó incolor: P.f.=168°C (dec.)
Rf=0,26, I (97:3) EM (BAR): m/e=508 (M+H)+
Exemplo 47 (2S)-{1-[N-[(2S)-Benzil-3-(t-butilsulfonil)propanoil]-L-valinil]-amino-2-fenil-(lS)-etil}oxirano
O pH duma suspensão de 345 mg (0,67 mmol) do composto do Exemplo IX, 8 mg (5 mol-%)de cloreto de benziltrietilamónio e 668 mg (1,35 mmol) de hexahidrato de ftalato de monoperóxido de magnésio (MMPP) em 3 ml de clorofórmio foi ajustado para o valor 5 mediante a adição de solução de NaOH 1 N e a mistura foi aquecida até à temperatura de refluxo e mantida a essa temperatura durante 16 horas, sendo o pH mantido num valor aproximado de 5 mediante a adição de pequenas quantidades de NaOH 1 N. Após arrefecimento, a mistura de reacção foi filtrada mediante sucção e o filtrado foi lavado com 10 ml de água, 10 ml de solução de e 10 ml de solução diluída de NaHCO^ e secado sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do solvente sob vácuo e cromatografia do resíduo sobre 15 g de gel de sílica (tolueno/-(acetato de etilo) 1:1), obteve-se 131 mg (37% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma rígida incolor:
Rf=0,21, II (1:1) EM (BAR): m/e=529 (M+H)+ cler: mistura dos epóxidos diastereoméricos (IS):(IR) = 16:1
82 I »
Os epõxidos que se seguem (Quadro 6) foram obtidos pelo método descrito no Exemplo 46:
83 I cá
ctí •d •H 4-> L· cd o. ω •ο ο ι—1 Ο ο, •ρ ε m ω ο χ ο. w ε ο ο U ·ο ω •Ρ ' C ο ο icd d ν rH cd <1) t.
dP
Ο Ρ C <ϋ ε •Η Ό C (U 05
X M X P μ—< X X > > «η ιη ΟΝ «Ο VOσν
νο* fM4 ΟΝ m Ο 4 Ό 00 νπΕ νου IΕυ ri νο 0 Ονο Ό d CN r- vn ν>Ε Ό Ο ι CSΕϋ Όu
EU CH2-C6H5 38 579 0.12,11(4:6)
Quadro 84 cd •d
4-) í- cdo.oxi o i—I ο α -P E M d) O X o, w ε o o υ -d o Pc o d »cd d n γ-h cd d S-,
X
NH> X cn as
cn CN CN cn cn O ca cq » « o O O d + M V + S On oo oo o CN oo 00 ^•4 0) cn Tf »n 2 í ω H
dP cn cl·
Os cn Ό M*
O P c d s •l“í •d c d ca
PS
Continuação do Quadro a 'z.o <—I D.E d X w <oX «u £u <r>X seu csXu mX se CJ csXu v> i Όu t CSXu
cn >n cnm cn cn cn 85
Continuação do Quadro
(CHj3c-so2^ACOVal CH2-C6Hn 53 585 0.28,1(97:3) VIII 86
αs CU X ω o Ό o θ’0p g. jj B t* ° «3 υ α
^•4 N-4 Η—1 > »•-4 > X X X X X
X
XX
(U /*v /—V 4-5 c o cp <p cp Cp /^S TC (U WJ r-* r-’ 3 N pH (0 OV o\ w On w σν. vo CU i. N-« IM *—* s *>.w 14 •*4 cn CN o\ Tf C5 O o O 1*4 O cn O
Exemplo NQ ^-A-B-D- RX rendimento (%) EM (BAR) S + VO rr Tf CN o σν CN VT) tn tn vn vn «n >n co ct to vn vo
33 Όu rs33 U 33 Ό u ' I cs33 υ
33 Ό u I <N33 U 33 Ό u I CN33 υ
E Ό u I CN33 O « > ω Cm u O 03
ca > I (D U-t I CS O vi I <n 33 U 73 > óu cs33 U I u fn£ u > I n -Π u i O o 03
C3 > i cu Cm Γ N
Fe-Vai CH2-C6H„ 8 550 0.14,11(6:4)
N Ό CN vo
co VO rr Ό m vo VO vo i 87
SL, O Π) H Q) 0) Ό X ω ο Ρ ο w -α ο Β > X Ν-4 *-4 X ζ X X X X X X α, nj ε -σ Ο υ ρ X X X X X (D P C O o im 3 M ιΗ Π) <D t. *Γί «Λ σ\ >
» Pí + »
cp. CS η Ο 00d S Ό cn ο «η • 'ί CN ΓΟ (Ν Ό σ\ Ό Ά rf τί ιη V) 2 > 6 ω
Continuação do Quadro
CO-lle
Exemplo 73 2-{l-[N-[(2S)-3-(t-Butilsulfonil)-2-(l-naftilmetil)propanoil]-L— valinil]amino-2-fenil-(lS)-etil}ti-irano
Uma solução agitada de 159 mg (0,27.mmol) do composto do Exemplo 51 (isómero polar), 47 μΐ (0,54 mmol - 2 equiv.) de tiodimetilformamida e 2 μΐ (0,027 mmol - 0,1 equiv.) de ácido trifluoroacético em l ml de dicloroetano anidro (preparação a partir de uma solução padrão) foi aquecido até uma temperatura de banho de 60°C durante uma hora. A mistura de reacção foi então diluída com 10 ml de acetato de etilo e adicionada, sob agitação, a uma mistura de 10 ml de acetato de etilo, 10 ml de solução de NaHC03 e 10 ml de solução de NaCl. A fase orgânica foi retirada, lavada com uma mistura de 10 ml de solução de NaHCO^/NaCl (1:1) e secada sobre MgS04. Após evaporação do solvente e após cromato-grafia do produto em bruto sobre 11 g de gel de sílica (dicloro-metano/metanol 95:5) e depois sobre 6 g de gel de sílica (tolue-no/(acetato de etilo) 4:6), obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de uma espuma incolor:
Rf=0,25 (95:5) EM (BAR): m/e=595 (M+H)+ seguintes pondentes
Pelo método descrito no Exemplo 73, obteve-se os ti-iranos (Quadro 7) mediante a reacção com os corres-epóxidos: 90
DÍ asζ ιΟ t CQ I < Í ο ι—! αε α> X ω ω σ ο σ ο ca CQ Τ) Ο -ri- D.C4J Β ο <ΰ υ α Ο) C Ο ω na 3 Ν ι—ι (ΰ 0) ί, <Η « K ___^ • i cc a <n •w CQ '— 0) ω "v g ο •Ρ C (Dε 4fí
Ό C ωt. σ\ ιο η θ' ΟΝ Μο
Ο \©
ο) VO
r- CSο ο Ό
Γ·* Γ4 fO
Quadro
CH3-SOrFe -Vai CH2-C6H„ 29 510 0.17,1(95:5) Ό r-
91 (ϋ Ό Ή U
Λ α Ό ο ι—! Ο α 4-5 ε W (D Ο X α Μ ε ο Ο ο Ό <υ jj ο\ C κβ 1 α> Ν 3 td Η (U X-S. Ή 'Ο 0-¾ tn α\ σ\ S«/ *—< m ) «ο νη CN cn Ο d εο C6 +
S
S »η σ\ «η οο η ω
Q C3 I <
dP I £ cf <Ν Ό ΓΊ
Claims (1)
- 92REIVINDICAÇÕES: 1B - processo para a preparação de pseudopéptidos fosfonato da fórmula geral I, Iσ o=pr2r2' (i) e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, em que W representa hidrogénio ou um grupo protector de amino típico, ou representa alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com, em cada um dos casos, um máximo de 6 átomos de carbono e facultativamente substituídos com arilo com 6 a 10 átomos de carbono, ou § 3 5 4 representa um grupo de uma das fórmulas R -C0-, R R -C0- ou g R -SC^-, em que 3 R representa hidrogénio, tnfluorometilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono ou alquilo com um máximo de 18 átomos de carbono, cada um dos quais facultativamente mono-subs-tituído ou di-substituído com arilo com 6 a 10 átomos de carbono ou piridilo, ou 93representa arilo com 6 a 10 átomos de carbono, facultativamente substituído com halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi ou com alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono, representa ciclo-alquilo com 3 a 7 átomos de carbono, ou I representa quinolilo, quinolil-N-óxido, indolilo, piridilo, piridilo-N-óxido, morfolino ou piperidinilo, ou representa um radical de uma das fórmulas »r9-co-o-ch-R10-S(O)m-NH-CH-7 T-NH-(CH2)p- , O N-Y1 -(CH2)^-CH-em que 947 R representa femlo ou naftilo, 8 9 10 R ; R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 14 átomos de carbono, facultativamente substituído com fenilo ou naftilo, ou representam arilo com 6 a 10 átomos de carbono, por sua vez facultativamente substituído com alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, m representa um dos números 0, 1 ou 2, T representa ciclo-hexilo, p representa um dos números 1, 2 ou 3, Y e Y' são iguais ou diferentes e representam o grupo CO ou o grupo SC>2, t representa um dos números 0 ou 1, 11 11' R e R são iguais ou diferentes e representam hidroxilo ou alcoxi com um máximo de 8 átomos de carbono, s representa um dos números 1 ou 2, 4 5 R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou 95representam arilo com 6 a 10 átomos de cáirbono, facultativamente substituído com alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono, ou representam cicloalquil com 3 a 7 átomos de carbono, ou representam alquilo de cadeia linear ou ramificada., com um máximo de 18 átomos de carbono, R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono, A, B e D são iguais ou diferentes e representam uma ligação directa ou representam um radical da fórmula-NH^(CH2)r-C0- ou I em que x representa um dos números 1 ou 2 e r representa um dos números 0 ou 1, ou representa um grupo da fórmula * 96I I i Rl3 -NR12^(CH2)z-C0- em que z representa um dos números 0 ou 1, 12 . „ . . . R representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, 13 R representa ciclo-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou arilo com 6 a 10 átomos de carbono ou hidrogénio, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono, facultativamente substituído com metiltio, hidroxilo, mercapto, guani-dilo ou com um grupo da fórmula -NR14R·*·^ ou R^-OC-, em que 14 15 . . R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomo de carbono ou fenilo, e 16 R representa hidroxilo, benziloxi, alcoxi com um . 14 15 máximo de 6 átomos de carbono ou o grupo -NR R atrás mencionado, ou facultativamente substituído com ciclo-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou com arilo com 6 a 10 átomos decarbono, que pode, por sua vez, estar, facultativamente substituído cora hidroxilo, halogéneo, nitro, alcoxi com um máximo de 8 átomos de carbono ou com o grupo 14 15 -NR R , em que 14 15 ... R e R têm os significados atras mencionados, ou facultativamente substituído com um heterociclo com 5 ou 6 membros contendo azoto ou com indolilo, em que as correspondentes funções -NH estão facultativamente protegidas com alquilo com um máximo de 6 átomos de carbono ou com ura grupo protector de amino, 1 ..... R representa alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 10 átomos de carbono e facultativamente substituídos com ciclo-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono, que pode, por sua vez, estar facultativamente substituído com halogéneo, nitro, hidroxilo, amino ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, n representa um dos números l ou 2, 2 2' . . R e R são iguais ou diferentes e representam hidroxilo, ou representam alcoxi de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono G representa um grupo da fórmula -SH ou -OH e L representa um grupo -CH2 ou -C0; caracterizado por: [A] se condensarem compostos das fórmula gerais Ia ou Ib,,Ν'^γ'ΟΟ- G 0=FR2R2'n 0=PR2R2' (CH?) 6 (Ib) (Ia) em que 122' ... R , R , R , G e n têm os significados atras mencionados por intermédio dos correspondentes sais, de preferência por intermédio dos hidrocloretos, quer com compostos da fórmula geral II/ (II) em que W tem o significado atrás mencionado, e A', B' e D' têm, respectivamente, os significados atrás mencionados de A, B e D mas não representam simultaneamente uma ligação, com activação do ácido carboxílico, se apropriado na presença de uma base e de um agente auxiliar, num só passo ou sucessivamente (consoante o significado dos substituintes A', B', e D'), quer com compostos de uma das fórmulas gerais III ou IV W-X (III) (W')20 (IV) em que W tem o significado atrás mencionado, X representa halogéneo, de preferência cloro, e W' representa o grupo CF3CO ou o grupo CH3CO, sob as condições usuais na química dos péptidos, em solventes inertes, na presença de uma base, ou [B] no caso em que L representa o grupo -CH2, se fazerem reagir compostos de uma das fórmulas gerais V ou VI, R1(V) CVI) em que 1 R , W, A, B e D têm os significados atrás mencionados, Q representa oxigénio ou enxofre e 100 W" representa um grupo protector de amino, de preferência BOC, com compostos da fórmula geral VII, 100 f \ UJZj Wn (VII) f 2 o«pr2r2 em que I 2 2/ R , R e n têm os significados atrás mencionados, em solventes inertes, se apropriado sob pressão e, no caso de compostos da fórmula geral V, se remover subsequentemente o grupo protector W" pelo método usual e, se apropriado, se fazer ainda reagir este composto com os compostos da fórmula geral II pelo método descrito sob a alínea [A], ou [C] no caso em que L representa o grupo CO, se fazem reagir compostos da fórmula (VIII),em que W", G e R1 têm os significados atrás mencionados, com os compostos da fórmula geral VII, com activação do ácido carboxílico, na presença de uma base e de um agente auxiliar, e se introduz o grupo W-A'-B'-D'-OH pelo método indicado sob a alínea [A], e, se apropriado, se remove o grupo protector W". 2a - Processo para a preparação de compostos da fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, e dos seus sais fisio-logicamente aceitáveis, caracterizado por, na fórmula I, W representar hidrogénio, t-butiloxicarbonilo (BOC), 9-fluore-nilmetiloxicarbonilo (Fmoc) ou benziloxicarbonilo (Z), ou representar alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com, em cada um dos casos, um máximo de 4 átomos de carbono e facultativamente substituídos com fenilo, ou 3 5 4 6 representar um grupo da formula R -C0-, R R N-CO- ou R -S02, em que 3 .... R representa hidrogénio, tnfluorometilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono ou alquilo com um máximo de 16 átomos de carbono, cada um dos quais facultativamente mono-subs-tituído ou di-substituído com fenilo, naftilo ou piridilo, ou representa fenilo ou naftilo facultativamente substituídos com flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorome-toxi ou com alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono, ou representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, quinolilo, quinolil-N-óxido, indolilo, piridilo, piridil-N-õxido, morfolino ou piperazinilo, ou representa um radical de uma das fórmulasΓ7 R10-S(0)m-NH-CH-R7-CQ-0-CH ou em que Y representa o grupo CO ou o grupo S02, 7 R representa fenilo ou naftilo, 8 9 10 R , R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono, tolilo, fenilo ou naftilo, m representa um dos números 1 ou 2, 4 5 . . R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou representam fenilo ou naftilo, facultativamente substituídos com alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, flúor ou cloro 103 representam ciclopropilo, ciclopentilo ou· ciclo-hexilo, ou representam alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 16 átomos de carbono, /Γ R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono, A, B e D serem iguais ou diferentes e representarem uma ligação directa, ou representarem prolina, ou representarem um radical da fórmula >13 -NR 12>^cch2)2-co- em quer representa um dos números 0 ou 1, representarem um grupo da fórmula >13 -NR 12.X cch2)z-co z representa um dos números 0 ou 1, i 12 104 R representa hidrogénio, metilo ou etilo, 13 R representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo ou hidrogénio, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono que pode estar facultativamente substituído com metiltio, hidroxilo, mercapto, guanidilo, amino, carboxilo ou H2N-co-, ou estar facultativamente substituído com ciclo-hexilo, naftilo ou fenilo, cada um dos quais pode, por sua vez, estar facultativamente substituído com flúor, cloro, hidroxilo,nitro ou alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono, ou estar facultativamente substituído com indolilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo ou pirazo-lilo, em que as correspondentes funções -NH estão facultativamente protegidas com alquilo com ura máximo de 4 átomos de carbono ou com um grupo protector amino, 1 . . . . . R representar alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono, facultativamente substituídos com ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou fenilo, cada um dos quais pode, por sua vez, estar substituído com flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxilo ou amino, n representar um dos números 1 ou 2, 2 2' R e R serem iguais ou diferentes e representarem hidroxilo, ou representarem alcoxi de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, G representar um grupo da fórmula -SH ou da fórmula -OH e L representar um dos grupos -CH2 ou -C0. 3a - Processo para a preparação de compostos da fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, e dos seus sais fisio-logicamente aceitáveis, caracterizado por, na fórmula I, W representar hidrogénio, t-butiloxicarbonilo (BOC) ou benzi-loxicarbonilo (Z), ou 3 5 4 6 representar um grupo da fórmula R -C0-, R R N-CO- ou R -SC>2, em que R representa hidrogénio, trifluorometilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 14 átomos de carbono, cada um dos quais está facultativamente mono-substituído ou di-substituído com fenilo, naftilo, ou piridilo, ou representa fenilo ou naftilo, facultativamente substituídos com flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorome-toxi ou com alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, quinolilo, quinolil-N-óxido, indolilo, piridilo, piridil-N-óxido, morfolino ou piperazinilo, ou representa um radical da fórmular7 R10-S{0)m-NH-CH- em que Y representa o grupo CO ou o grupo SC>2, 7 R representa fenilo ou naftilo 8 XO R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, tolilo, fenilo ou naftilo, m representa um dos números 1 ou 2, 4 5 . R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, ou representam fenilo ou naftilo, cada um dos quais está facultativamente substituído com metilo, flúor ou cloro, representam ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou 107 representam alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 14 átomos de carbono, R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, ι A, B e D serem iguais ou diferentes e representarem uma ligação directa, ourepresentarem prolina, ou representarem um radical da fórmularepresentam um grupo da fórmula-NR • R13 12-^(CH7) Z'z co em que z representa um dos números 0 ou 1, 12 R representa hidrogénio ou metilo, 13 ..... R representa ciclopentilo, ciclo-hexilo ou hidrogénio, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, facultativamente substituído com metiltio, hidroxilo, mercapto, guanidi-lo, amino, carboxilo ou H2N-CO-, ou facultativamente substituído com ciclo-hexilo, naftilo ou fenilo, cada um dos quais está, por sua vez, substituído com flúor, cloro ou alcoxi com um máximo de 4 átomos de carbono, ou facultativamente substituído com indolilo, imidazo-lilo, triazolilo, piridilo ou pirazolilo, em que a função NH está facultativamente protegida com metilo, benziloximetileno ou t-butiloxicarbonilo (Boc), R representar alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono, facultativamente substituído com ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou fenilo, cada um dos quais, por sua vez, facultativamente substituído com hidroxilo, n representar um dos números 1 ou 2, 2 2' R e R serem iguais ou diferentes e representarem hidroxilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono, G representar um grupo da formula -SH ou da fórmula -OH e L representar um dos grupos -CH2 e -C0. 4 a - Processo para a preparação de compostos da fórmula geral Via, w_a-b-p"-nhQ em que 1 ... W, A, B, R e Q tem os significados atrás mencionados e D" tem o significado atrás mencionado de D se exceptuarmos \o facto de nunca representar uma ligação directa, caracterizado por [D] no caso em que Q representa um átomo de oxigénio, se fazerem reagir compostos da fórmula IX,(IX) em que 1 W, A, B, D" e R têm os significados atrás mencionados, em solventes inertes e usando uma reacção de epoxidação, se apropriado com o auxílio de uma base ou uma catálise de transferência de fase, de modo a obterem-se compostos da fórmula geral VIb,(VIb) em que 1 W, A, B, D" e R têm os significados atrás mencionados, e [E] no caso em que Q representa um átomo de enxofre, se fazerem ainda reagir os compostos da fórmula geral VIb.com tiodimetilfor-mamida da fórmula X, 1 N(CH3)2 em solventes inertes, na presença de ácidos, numa reacção de rearranjo, de modo a obterem-se compostos da fórmula VIc Ri (VIc) W-A-B-D"-NH S em que W, A, B. D" e R1 têm os significados atrás mencionados. 111 5a - Processo para a preparação de medicamentos, caracterizado por se incluir nos referidos medicamentos um ou mais compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4. 6a - processo para a preparação de agentes antivirais, caracterizado por se incluir nos referidos agentes um ou mais compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4. Lisboa, 22 de Agosto de 1991Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.fl 1200 LISBOA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4026703A DE4026703A1 (de) | 1990-08-24 | 1990-08-24 | Phosphonat-haltige pseudopeptide vom hydroxyethylamin- und norstatin-typ |
| DE4034707A DE4034707A1 (de) | 1990-11-01 | 1990-11-01 | Oxiran- und thiiran-haltige pseudopeptide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT98741A true PT98741A (pt) | 1992-07-31 |
Family
ID=25896164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT98741A PT98741A (pt) | 1990-08-24 | 1991-08-22 | Processo para a preparacao de pseudopeptidos dos tipos hidroxietilamina e norestatina contendo fosfonato |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5364931A (pt) |
| EP (1) | EP0472077A3 (pt) |
| JP (1) | JPH04257597A (pt) |
| KR (1) | KR920004411A (pt) |
| AU (1) | AU640262B2 (pt) |
| CA (1) | CA2049645A1 (pt) |
| HU (1) | HUT59695A (pt) |
| IE (1) | IE912996A1 (pt) |
| IL (1) | IL99251A0 (pt) |
| NZ (1) | NZ239493A (pt) |
| PT (1) | PT98741A (pt) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07508020A (ja) * | 1992-05-21 | 1995-09-07 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | レトロウイルスプロテアーゼインヒビター |
| US5559256A (en) * | 1992-07-20 | 1996-09-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminediol protease inhibitors |
| GB9300048D0 (en) * | 1993-01-04 | 1993-03-03 | Wellcome Found | Endothelin converting enzyme inhibitors |
| JP3396507B2 (ja) * | 1993-05-12 | 2003-04-14 | 株式会社東芝 | Ｍｒ撮像方法および磁気共鳴イメージング装置 |
| US7704957B2 (en) | 2001-04-09 | 2010-04-27 | Rural Development Administration | Composition for inhibiting HIV activity extracted from Paecilomyces sp. (Tochu-kaso) J300 |
| KR20230038457A (ko) | 2020-06-10 | 2023-03-20 | 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 코로나바이러스, 피코르나바이러스 및 노로바이러스 감염을 치료하기 위한 항바이러스 화합물 |
| BR112023018676A2 (pt) | 2021-03-18 | 2023-10-10 | Seagen Inc | Conjugado anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, métodos de tratamento de uma doença ou condição e de um câncer, e, composição de conjugado ligante-fármaco |
| IL309732A (en) | 2021-07-09 | 2024-02-01 | Aligos Therapeutics Inc | Antiviral compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4186268A (en) * | 1979-01-29 | 1980-01-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacylpyrrolidine phosphonic acids and related compounds |
| JPH0680077B2 (ja) * | 1985-02-08 | 1994-10-12 | サントリー株式会社 | プロリンエンドペプチダ−ゼインヒビタ−活性を有する新規ペプチド化合物 |
| US4599198A (en) * | 1985-08-02 | 1986-07-08 | Pfizer Inc. | Intermediates in polypeptide synthesis |
| DE3824669C2 (de) * | 1988-07-20 | 1999-05-06 | Wondrak Ewald M | Verwendung von Trinatrium-Phosphonoformat |
| DE4026614A1 (de) * | 1990-08-23 | 1992-02-27 | Bayer Ag | Phosphonopyrrolidin- und piperidin-haltige pseudopeptide vom statintyp, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retroviren |
-
1991
- 1991-08-12 EP EP19910113482 patent/EP0472077A3/de not_active Withdrawn
- 1991-08-15 US US07/746,271 patent/US5364931A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-16 JP JP3229768A patent/JPH04257597A/ja active Pending
- 1991-08-21 IL IL99251A patent/IL99251A0/xx unknown
- 1991-08-21 NZ NZ239493A patent/NZ239493A/xx unknown
- 1991-08-21 CA CA002049645A patent/CA2049645A1/en not_active Abandoned
- 1991-08-22 PT PT98741A patent/PT98741A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-08-22 AU AU82665/91A patent/AU640262B2/en not_active Ceased
- 1991-08-23 HU HU912778A patent/HUT59695A/hu unknown
- 1991-08-23 IE IE299691A patent/IE912996A1/en unknown
- 1991-08-23 KR KR1019910014602A patent/KR920004411A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL99251A0 (en) | 1992-07-15 |
| EP0472077A2 (de) | 1992-02-26 |
| AU8266591A (en) | 1992-02-27 |
| EP0472077A3 (en) | 1993-03-31 |
| AU640262B2 (en) | 1993-08-19 |
| JPH04257597A (ja) | 1992-09-11 |
| NZ239493A (en) | 1993-10-26 |
| US5364931A (en) | 1994-11-15 |
| HU912778D0 (en) | 1992-01-28 |
| HUT59695A (en) | 1992-06-29 |
| CA2049645A1 (en) | 1992-02-25 |
| KR920004411A (ko) | 1992-03-27 |
| IE912996A1 (en) | 1992-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5521219A (en) | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors | |
| ES2303337T3 (es) | Inhibidores de la proteasa retroviral de bis-hidroxietilamino sulfonamida. | |
| US7202258B2 (en) | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors | |
| PL185108B1 (pl) | Związek┴stanowiący┴hydroksyetyloaminosulfonamid┴bis-aminokwasu,┴kompozycja┴zawierająca┴ten┴związek,┴jego┴zastosowanie┴do┴wytwarzania┴leku┴do┴leczenia┴infekcji┴retrowirusowej┴i┴sposób┴zapobiegania┴replikacji┴retrowirusa┴in┴vitro | |
| PL184771B1 (pl) | Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid pirolidynokarbonyloaminokwasu, kompozycja zawierająca ten związek, jego zastosowanie do wytwarzania kompozycji do leczenia infekcji retrowirusowej i sposób zapobiegania replikacji retrowirusa in vitro | |
| BG62488B1 (bg) | Сулфонамиди като инхибитори на hiv аспартилпротеаза | |
| PL184748B1 (pl) | Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid pirolidynoaminokwasu, kompozycja zawierająca ten związek, jego zastosowanie do wytwarzania kompozycji do leczenia infekcji retrowirusowej i sposób zapobiegania replikacji retrowirusa in vitro | |
| PL186059B1 (pl) | Związek sulfonyloalkanoiloaminohydroksyetyloaminosulfonamidowy i kompozycja farmaceutyczna | |
| CA2143191A1 (en) | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors | |
| JPH05294916A (ja) | トリフルオロメチル含有プソイドペプチド | |
| PT98741A (pt) | Processo para a preparacao de pseudopeptidos dos tipos hidroxietilamina e norestatina contendo fosfonato | |
| CA2131758A1 (en) | Pseudopeptides with antiviral activity | |
| US5145951A (en) | Peptides retroviral protease inhibitors comprising 2-amino-2-methylpropionic acid | |
| US5424426A (en) | Dithiolanylglycine-containing HIV protease inhibitors of the hydroxyethylene isostere type | |
| Budt et al. | HIV protease inhibitor HOE/BAY 793, structure-activity relationships in a series of C2-symmetric diols | |
| US5147865A (en) | Phosphonopyrrolidine- and piperidine-containing pseudopeptides of the statin type, a process for their preparation and their use as medicaments against retroviruses | |
| CA2043143A1 (en) | Retrovirally active new anhydrostatin phosphonopyrrolidines and piperidines | |
| DE4034707A1 (de) | Oxiran- und thiiran-haltige pseudopeptide | |
| DE4026703A1 (de) | Phosphonat-haltige pseudopeptide vom hydroxyethylamin- und norstatin-typ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920316 |
|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19981027 |