DE4034707A1 - Oxiran- und thiiran-haltige pseudopeptide - Google Patents
Oxiran- und thiiran-haltige pseudopeptideInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Oxiran- und Thiiran-haltige Pseudopeptide, Verfahren zu
ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antiretrovirale Mittel.
Es wurde schon versucht Pseudopeptide bei der Bekämpfung von AIDS einzusetzen
[vgl. EP 337 714 und EP 357 332].
Außerdem ist bekannt, daß einfache Epoxide wie EPNP [1,2-Epoxy-3-(4-nitrophenoxy)propan]
eine schwache Inaktivierung von HIV-I Protease (IC₅₀=450 µM)
bewirken [vgl. T.D. Meek et al., in V. Kostha (Editors) "Proteases of Retroviruses"
Proceedings of the Colloquium C52 14th International Congress of Biochemistry,
Prague, Czechoslovakia July 10-15 (1988), Walter de Gruyter 1989]. Ein Hinweis
auf Peptide ist darin nicht gegeben.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxiran- und Thiiran-haltige Pseudopeptide
der allgemeinen Formel (V)
in welcher
W für Wasserstoff oder für eine typische Aminoschutzgruppe steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind oder
für eine Gruppe der Formel R²-CO-, R³R⁴N-CO- oder R⁵-SO₂- steht,
worin
R² Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Pyridyl substituiert ist, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Chinolyl, Chinolyl-N-oxid, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
einen Rest der Formel
W für Wasserstoff oder für eine typische Aminoschutzgruppe steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind oder
für eine Gruppe der Formel R²-CO-, R³R⁴N-CO- oder R⁵-SO₂- steht,
worin
R² Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Pyridyl substituiert ist, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Chinolyl, Chinolyl-N-oxid, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
R⁶ Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches seinerseits durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
T Morpholino oder Cyclohexyl bedeutet,
p eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
Y und Y′ unabhängig voneinander für CO- oder SO₂- stehen,
t eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander für Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
s für eine Zahl 1 oder 2 steht,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert sein kann, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen steht,
R⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A und B gleich oder verschieden sind und für eine direkte Bindung oder für einen Rest der Formel
worin
R⁶ Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches seinerseits durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
T Morpholino oder Cyclohexyl bedeutet,
p eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
Y und Y′ unabhängig voneinander für CO- oder SO₂- stehen,
t eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander für Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
s für eine Zahl 1 oder 2 steht,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert sein kann, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen steht,
R⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A und B gleich oder verschieden sind und für eine direkte Bindung oder für einen Rest der Formel
stehen,
worin
x die Zahl 1 oder 2 bedeutet
und
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
für eine Gruppe der Formel
worin
x die Zahl 1 oder 2 bedeutet
und
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
für eine Gruppe der Formel
stehen
worin
z die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹² Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹³R¹⁴ oder R¹⁵-OC- substituiert ist,
worin
R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen,
und
R¹⁵ Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR¹³R¹⁴ bedeutet, oder das Alkyl gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR¹³R¹⁴ substituiert ist,
worin
R¹³ und R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder das Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
D die oben angegebene Bedeutung von A und B hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht für eine direkte Bindung steht,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
L für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
worin
z die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹² Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹³R¹⁴ oder R¹⁵-OC- substituiert ist,
worin
R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen,
und
R¹⁵ Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR¹³R¹⁴ bedeutet, oder das Alkyl gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR¹³R¹⁴ substituiert ist,
worin
R¹³ und R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder das Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
D die oben angegebene Bedeutung von A und B hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht für eine direkte Bindung steht,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
L für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), haben mehrere
asymmetrische Kohlenstoffatome. Sie können unabhängig voneinander in der D-
oder L-Form vorliegen. Die Erfindung umfaßt die optischen Antipoden ebenso wie
die Isomerengemische oder Racemate. Bevorzugt liegen die Gruppen A, B und D
unabhängig voneinander in der optisch reinen, bevorzugt in der L-Form vor.
Der Rest der allgemeinen Formel (IX)
besitzt 2 asymmetrische Kohlenstoffatome (*), die unabhängig voneinander in der
R- oder S-Konfiguration vorliegen können.
Aminoschutzgruppe im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der
Peptid-Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl,
2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl,
3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, 1,1-Dimethylethoxycarbonyl,
Adamantylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tertbutoxycarbonyl,
Menthyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl,
Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl,
2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl,
4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder
Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl oder 4-Nitrophenyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form
ihre Salze vorliegen. Dies können Salze mit anorganischen oder organischen
Säuren oder Basen sein.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
W für Wasserstoff, tert.-Butyloxycarbonyl (BOC), 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl(Fmoc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, oder
für eine Gruppe der Formel R²-CO-, R³R⁴N-CO- oder R⁵SO₂- steht
worin
R² Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach, gleich oder verschieden, durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert sein kann, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Chinolyl, Chinolyl-N-oxid, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder einen Rest der Formel
in welcher
W für Wasserstoff, tert.-Butyloxycarbonyl (BOC), 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl(Fmoc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, oder
für eine Gruppe der Formel R²-CO-, R³R⁴N-CO- oder R⁵SO₂- steht
worin
R² Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach, gleich oder verschieden, durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert sein kann, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Chinolyl, Chinolyl-N-oxid, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Y die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁶ Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl stehen
m eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Phenyl oder Naphthyl stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor substituiert sein können,
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A und B unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für Prolin stehen, oder für einen Rest der Formel
worin
Y die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁶ Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl stehen
m eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Phenyl oder Naphthyl stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor substituiert sein können,
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A und B unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für Prolin stehen, oder für einen Rest der Formel
stehen,
worin
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet für eine Gruppe der Formel
worin
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet für eine Gruppe der Formel
stehen,
worin
z die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R¹² Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Hydroxy, Nitro oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
D die oben angegebene Bedeutung von A und B hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht für eine direkte Bindung steht,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder Amino substituiert sein kann,
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
worin
z die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R¹² Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Hydroxy, Nitro oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
D die oben angegebene Bedeutung von A und B hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht für eine direkte Bindung steht,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy oder Amino substituiert sein kann,
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
W für Wasserstoff, tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloxycarbonyl (Z) steht, oder
für Allyl oder Benzyl steht,
für eine Gruppe der Formel R²-CO-, R³R⁴N-CO- oder R⁵-SO₂- steht,
worin
R² Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert sein kann, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Chinolyl, Chinolyl-N-oxid, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder einen Rest der Formel
W für Wasserstoff, tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloxycarbonyl (Z) steht, oder
für Allyl oder Benzyl steht,
für eine Gruppe der Formel R²-CO-, R³R⁴N-CO- oder R⁵-SO₂- steht,
worin
R² Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert sein kann, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Chinolyl, Chinolyl-N-oxid, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Y die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁶ Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁷ und R⁹ unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl stehen
m eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Phenyl oder Naphthyl stehen, die gegebenenfalls durch Methyl, Fluor oder Chlor substituiert sind,
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A und B unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, Prolin oder für einen Rest der Formel
worin
Y die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁶ Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁷ und R⁹ unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl stehen
m eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Phenyl oder Naphthyl stehen, die gegebenenfalls durch Methyl, Fluor oder Chlor substituiert sind,
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A und B unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, Prolin oder für einen Rest der Formel
stehen, oder
für eine Gruppe der Formel
für eine Gruppe der Formel
stehen,
worin
z die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹² Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die NH-Funktion gegebenenfalls durch Methyl, Benzyloxymethylen oder tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) geschützt sind,
D die oben angegebene Bedeutung von A und B hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht für eine direkte Bindung steht,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
worin
z die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹² Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die NH-Funktion gegebenenfalls durch Methyl, Benzyloxymethylen oder tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) geschützt sind,
D die oben angegebene Bedeutung von A und B hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht für eine direkte Bindung steht,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann,
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
W, A, B, D, L und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man im Fall, daß L für ein Sauerstoffatom steht, Verbindungen der Formel (II)
W, A, B, D, L und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man im Fall, daß L für ein Sauerstoffatom steht, Verbindungen der Formel (II)
in welcher
W, A, B, D und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösungsmitteln mit einer Epoxidierungsreaktion, gegebenenfalls mit Hilfe einer Base oder einer Phasentransferkatalyse zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
W, A, B, D und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösungsmitteln mit einer Epoxidierungsreaktion, gegebenenfalls mit Hilfe einer Base oder einer Phasentransferkatalyse zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
W, A, B, D und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt
und im Fall, daß L für ein Schwefelatom steht, die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) und Thiodimethylformamid der Formel (III)
W, A, B, D und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt
und im Fall, daß L für ein Schwefelatom steht, die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) und Thiodimethylformamid der Formel (III)
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit von Säuren, in einer Umlagerungsreaktion
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
in welcher
W, A, B, D und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben, weiter umsetzt.
W, A, B, D und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben, weiter umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den
Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische
Lösemittel wie Ether z. B. Diethylether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan
oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol,
Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid,
Dichlorethan (DCE), Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin,
Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel
zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Dichlorethan oder
Chloroform.
Als Reagentien für die Epoxidierung eignen sich die literaturbekannten
Verbindungen wie beispielsweise m-Chlorbenzoesäure, Magnesiummonoperoxyphthalat,
Dimethyldioxiran oder Methyl(trifluormethyl)dioxiran. Bevorzugt sind
m-Chlorperbenzoesäure und Magnesiummonoperoxyphthalat [vgl. P. Brongham et
al., Synthesis (1987), 1015; W. Adam et al., J. Org. Chem. 52, 2800 (1987) und R.
Curci et al., J. Org. Chem. 53, 3890 (1988)].
Wird die Epoxidierung mit Hilfe einer Phasentransfer-Katalyse durchgeführt so
werden als Hilfsstoffe beispielsweise organische Ammoniumchloride- oder
-bromide wie beispielsweise Benzyltriethylammoniumchlorid oder -bromid,
Methyltrioctylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Tricaprylmethylammoniumchlorid
(Aliquat 336) eingesetzt. Bevorzugt sind Benzyltriethylammoniumchlorid
und -bromid.
Die Umlagerung erfolgt in Analogie zu einer literaturbekannten Methode [vgl. T.
Takido et al., Synthesis (1986), 779].
Als Säuren eigenen sich bei der Umlagerung beispielsweise Methansulfonsäure,
Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Tetrafluoroborwasserstoffsäure.
Bevorzugt ist Trifluoressigsäure.
Die Säure wird in einer Menge von 0,01 mol bis 0,1 mol, bevorzugt in katalytischen
Mengen, bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (III) eingesetzt.
Die Epoxidierung und die Umlagerung werden in einem Temperaturbereich von
-10°C bis +90°C, bevorzugt von 0°C bis +60°C durchgeführt.
Die Reaktionen können sowohl bei Normaldruck als auch bei erhöhtem oder
erniedrigtem Druck (beispielsweise 0,5 bis 5 bar), bevorzugt bei Normaldruck
durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können hergestellt
werden, indem man
- [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)W-A-B-D-OH (V)in welcher
W, A, B und D die oben angegebene Bedeutung haben,
unter Aktivierung der Carbonsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und eines Hilfsstoffes, in einem Schritt oder sukzessive (je nach Bedeutung der Substituenten A, B und D) umsetzt, oder - [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IIb)
in welcher
A, B, D und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) oder (VII)W-X (VI)(W′)₂O (VII)in welchen
W die oben angegebene Bedeutung hat,
X für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht und
W′ für die Gruppe CF₃CO- oder CH₃CO- steht,
nach den in der Peptidchemie üblichen Bedingungen in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base kondensiert.
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten
Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu
gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z. B. Diethylether, Glykolmono-
oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe
wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder
Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester,
Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der
genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan,
Chloroform, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind an sich bekannt und können
durch Umsetzung eines entsprechenden Bruchstückes, bestehend aus einer oder
mehreren Aminosäuregruppierungen, mit einer freien, gegebenenfalls in aktivierter
Form vorliegenden Carboxylgruppe mit einem komplementierenden Bruchstück, bestehend
aus einer oder mehreren Aminosäuregruppierungen, gegebenenfalls in
aktivierter Form, und durch Wiederholung dieses Vorgangs mit entsprechenden
Bruchstücken hergestellt werden; anschließend können gegebenenfalls Schutzgruppen
abgespalten oder gegen andere Schutzgruppen ausgetauscht werden [vgl.
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Synthese von Peptiden II, 4.
Aufl. Bd. 15/1, 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart].
Als Hilfsstoffe für die jeweiligen Peptidkupplungen und für die Einführung des
Restes W (VI) und (VII) werden bevorzugt Kondensationsmittel eingesetzt, die auch
Basen sein können, insbesondere wenn die Carboxylgruppe als Anhydrid aktiviert
vorliegt. Bevorzugt werden hier die üblichen Kondensationsmittel wie Carbodiimide
z. B. N,N′-Diethyl-, N,N′-Diisopropyl-, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N′-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid,
N-Cyclohexyl-N′(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfona-t,
oder Carbonylverbindungen
wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat
oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat
oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin,
oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat
oder 1-Hydroxybenzotriazol.
Außerdem können beispielsweise Alkalicarbonate z. B. Natrium- oder
Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine
z. B. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Ethylmorpholin, N-Methylpiperidin
oder N-Methylmorpholin eingesetzt werden. Bevorzugt ist N-Methylmorpholin.
Die Hilfsstoffe und Basen werden in einer Menge von 1,0 Mol bis 3,0 Mol,
bevorzugt 1,0 bis 1,2 Mol, bezogen auf jeweils 1 Mol der Verbindungen der
allgemeinen Formeln (V), (VI) und (VII) eingesetzt.
Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C,
vorzugsweise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktionen können sowohl bei Normaldruck als auch bei erhöhtem oder
erniedrigtem Druck (beispielsweise 0,5 bis 5 bar), vorzugsweise bei Normaldruck
durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIb) sind neu und können nach dem
oben aufgeführten Verfahren [A] hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind an sich bekannt oder können
nach literaturbekannter Methode hergestellt werden [vgl. J.R. Luly et al. J. Org.
Chem. 52, (1987), 1487].
Es wurde überraschend gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
eine außerordentlich starke Wirkung gegen Retroviren besitzen. Dies wird mit
einem HIV-spezifischen Protease-Enzymtest belegt.
Die Ergebnisse der unten aufgeführten Beispiele wurden nach dem in den folgenden
Literaturangaben [vgl. Hansen, J., Billich, S., Schulze, T., Sukrow, S. and Mölling,
K. (1988), EMBO Journal, Vol, 7, No. 6, pp. 1785-1791] beschriebenen
HIV-Testsystem ermittelt: Gereinigte HIV-Protease wurden mit synthetischem
Peptid, das eine Schnittstelle im Gag-Precursor-Protein imitiert und eine in
vivo-Spaltstelle der HIV-Protease darstellt, inkubiert. Die entstandenen
Spaltprodukte des synthetischen Peptids wurden über Reverse Phase High
Performance Liquid Chromatography (RP-HPLC) analysiert. Die angegebenen
IC₅₀-Werte beziehen sich auf die Substanzkonzentration, die unter den oben
aufgeführten Testbedingungen eine 50%ige Hemmung der Protease Aktivität
bewirkt.
Außerdem zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirkung in Lentivirus
infizierten Zellkulturen. Dies konnte am Beispiel des HIV-Virus gezeigt werden.
Der HIV-Test wurde mit geringen Modifikationen nach der Methode von Pauwels et
al. [vgl. Journal of Virological Methods 20, (1988), 309-321] durchgeführt.
Normale menschliche Blutlymphozyten (PBL′s) wurden über Ficoll-Hypaque
angereichert und im RPMI 1640, 20% fötales Kälberserum mit Phythaemagglutinin
(90 µg/ml) und Interleukin-2 (40 U/ml) stimuliert. Zur Infektion mit dem infektiösen
HIV wurden PBL′s pelletiert und das Zellpellet wurde anschließend in 1 ml
HIV-Virusadsorptionslösung suspendiert und 1 Stunde bei 37°C inkubiert.
Die Virusadsorptionslösung wurde zentrifugiert und das infizierte Zellpellet in
Wachstumsmedium aufgenommen, so daß 1×10⁵ Zellen pro ml eingestellt waren.
Die derart infizierten Zellen wurden zu 1×10⁴ Zellen/Napf in die Näpfe von 96er
Mikrotiterplatten pipettiert.
Die erste vertikale Reihe der Mikrotiterplatte enthielt nur Wachstumsmedium und
Zellen, die nicht infiziert, aber ansonsten genauso wie oben beschrieben, behandelt
worden waren (Zellkontrolle). Die zweite vertikale Reihe der Mikrotiterplatte erhielt
nur HIV-infizierte Zellen (Viruskontrolle) in Wachstumsmedium. Die übrigen
Näpfe enthielten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen
Konzentrationen, ausgehend von den Näpfen der 3. vertikalen Reihe der
Mikrotiterplatte, von der die Prüfsubstanzen in 2er Schritten 2¹⁰fach verdünnt
wurden.
Die Testansätze wurden so lange bei 37°C inkubiert, bis in der unbehandelten
Viruskontrolle die für das HIV typische Syncytienbildung auftrat (zwischen Tag 3
und 6 nach Infektion), die dann mikroskopisch ausgewertet wurde. In der
unbehandelten Viruskontrolle resultierten unter diesen Testbedingungen etwa 20
Syncytien, während die unbehandelte Zellkontrolle keine Syncytien aufwies.
Die IC₅₀-Werte wurden als die Konzentration der behandelten und infizierten Zellen
ermittelt, bei der 50% (ca. 10 Syncytien) der virusinduzierten Syncytien durch die
Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung unterdrückt waren.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen HIV infizierte
Zellen vor der virusinduzierten Zellzerstörung schützen.
| Bsp.-Nr. | |
| IC₅₀ (µg/ml) PBL′s | |
| 3 | |
| 10 | |
| 4 | 10 |
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung
und Prophylaxe von Erkrankungen, hervorgerufen durch Retroviren, in der Human-
und Tiermedizin dar.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt
werden:
- 1. Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen.
- 2. Für die Behandlung oder Prophylaxe von HIV I (Virus der humanen Immundefizienz; früher HTLV III/LAV genannt) und HIV II verursachten Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenopathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immunschwäche und Encephalopathie.
- 3. Für die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-II Infektion.
- 4. Für die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-carrier Zustandes (AIDS-Überträger-Zustand).
Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden:
- Infektionen mit
- a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen)
- b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen)
- c) caprine arthritis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen)
- d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen)
- e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes)
- f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirus
- g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz
Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben
aufgeführten Punkte 2, 3 und 4.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben
nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere
Verbindungen der Formel (I) enthalten oder die aus einem oder mehreren
Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser
Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen
Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5,
vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den
Verbindungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in
üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der
Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in
Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg
Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur
Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den
oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1
bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten
Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem
Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der
Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie
dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
I: Dichlormethan : Methanol
II: Toluol : Ethylacetat
III: Acetonitril : Wasser
IV: Dichlormethan : Methanol : Ammoniak (9 : 1 : 0,1)
II: Toluol : Ethylacetat
III: Acetonitril : Wasser
IV: Dichlormethan : Methanol : Ammoniak (9 : 1 : 0,1)
Im allgemeinen erfolgt die Bezeichnung der Konfiguration durch das Vorausstellen
eines L bzw. D vor der Aminosäureabkürzung, im Fall des Racemats durch ein
D,L-, wobei zur Vereinfachung bei L-Aminosäuren die Konfigurationsbezeichnung
unterbleiben kann und dann nur im Fall der D-Form bzw. des D,L-Gemisches eine
explizierte Bezeichnung erfolgt.
| Ala | |
| L-Alanin | |
| Arg | L-Arginin |
| Asn | L-Asparagin |
| Asp | L-Asparaginsäure |
| Cys | L-Cystein |
| Gln | L-Glutamin |
| Glu | L-Glutaminsäure |
| Gly | L-Glycin |
| His | L-Histidin |
| Ile | L-Isoleucin |
| Leu | L-Leucin |
| Lys | L-Lysin |
| Met | L-Methionin |
| Pro | L-Prolin |
| Phe | L-Phenylalanin |
| Ser | L-Serin |
| Thr | L-Threonin |
| Trp | L-Tryptophan |
| Tyr | L-Tyrosin |
| Val | L-Valin |
| III. Abkürzungen | |
| Z | |
| Benzyloxycarbonyl | |
| Boc | tert.Butyloxycarbonyl |
| CMCT | 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholino-ethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfon-at |
| DCC | Dicyclohexylcarbodiimid |
| DMF | Dimethylformamid |
| HOBT | 1-Hydroxybenzotriazol |
| Mir | Miristoyl |
| Ph | Phenyl |
| THF | Tetrahydrofuran |
| Cha | Cyclohexylalanin |
| MCPBA | m-Chlorperbenzoesäure |
| MMPP | Magnesiummonoperoxyphthalat Hexahydrat |
| Aib | 2-Amino-2-methylpropionsäure |
Eine Lösung von 5,00 g (20,21 mmol) (S)-2-(tert.Butoxycarbonylamino-
1-phenylbut-3-en [J.R. Luly et al., J. Org. Chem. 52, 1487 (1987)] in 100 ml einer 4 N
Lösung gasförmigen Chlorwasserstoffs in wasserfreiem Dioxan wurde 30 min bei
Raumtemperatur gerührt. Danach gab man 15 ml Toluol zu und engte im Vakuum
ein. Dieser Vorgang wurde noch zweimal wiederholt, dann wurde der Rückstand mit
wenig Ether verrieben, abgesaugt und im Hochvakuum über KOH getrocknet. Man
erhielt 3,69 g (99% der Theorie) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Rf=0,67, Laufmittelgemisch IV
MS (DCI, NH₃): m/z = 148 (M + H⁺)
Rf=0,67, Laufmittelgemisch IV
MS (DCI, NH₃): m/z = 148 (M + H⁺)
Wie für Beispiel I beschrieben erhielt man aus 5,07 g (20,00 mmol) (S)-2-(tert.But
oxycarbonylamino-1-cyclohexylbut-3-en [J. R. Lulyl et al., J. Org. Chem. 52, 1487
(1987)] 3,76 g (99% der Theorie) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmp.: 232-233°C
Rf = 0,42, III (9 : 1)
MS (EI, 70 eV) m/z = 153 (M)⁺
Schmp.: 232-233°C
Rf = 0,42, III (9 : 1)
MS (EI, 70 eV) m/z = 153 (M)⁺
Eine auf 0°C gekühlte, gerührte Lösung von 4,81 g (22,13 mmol)
N-(tert.Butoxycarbonyl)-L-valin und 3,29 g (24,35 mmol) HOBT in 40 ml
wasserfreiem Dichlormethan wurde mit 5,29 g (25,65 mmol) DCC versetzt und 5 min
gerührt. Danach wurde eine Lösung von 3,70 g (20,12 mmol) der Verbindung
aus Beispiel I und 8,85 ml (80,48 mmol) N-Methylmorpholin in 30 ml
Dichlormethan zugetropft. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung
durfte 2 h bei Raumtemperatur rühren. Das Ende der Reaktion wurde
dünnschichtchromatographisch festgestellt. Man trennte den entstandenen Harnstoff
durch Filtration ab, engte das Filtrat im Vakuum ein und reinigte das Rohprodukt
durch Chromatographie an 450 g Kieselgel (Dichlormethan : Methanol 95 : 5). Man
erhielt 6,07 g (87% der Theorie) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
Rf = 0,41, IV
MS (DCI, NH₃): m/z = 347 (M + H)⁺.
Rf = 0,41, IV
MS (DCI, NH₃): m/z = 347 (M + H)⁺.
Wie für Beispiel III beschrieben erhielt man aus 3,60 g (19,00 mmol) der
Verbindung aus Beispiel II und 4,63 g (21,3 mmol) Boc-Val-OH 4,33 g (65% der
Theorie) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmp.: 127-128°C (Zers.)
Rf = 0,27, II (9 : 1)
MS (DCI, NH₃) m/z = 353 (M + H)⁺.
Schmp.: 127-128°C (Zers.)
Rf = 0,27, II (9 : 1)
MS (DCI, NH₃) m/z = 353 (M + H)⁺.
Wie für Beispiel I beschrieben erhielt man 6,08 g (17,53 mmol) der Verbindung
aus Beispiel III 4,90 g (99% der Theorie) der Titelverbindung als farbloses Pulver.
Rf = 0,36, I (9 : 1)
Rf = 0,36, I (9 : 1)
Wie für Beispiel V beschrieben erhielt man die folgenden Hydrochloride:
Wie für Beispiel I beschrieben erhielt man aus 4,32 g (12,30 mmol) der Verbindung
aus Beispiel IV 3,37 g (95% der Theorie) der Titelverbindung als farbloses Pulver.
Schmp.: 169-170°C
Rf = 0,48, III (9 : 1)
MS (DCI, NH₃) m/z = 253 (M + H)⁺
Schmp.: 169-170°C
Rf = 0,48, III (9 : 1)
MS (DCI, NH₃) m/z = 253 (M + H)⁺
Eine auf 0°C gekühlte, gerührte Lösung von 1,50 g (4,47 mmol)
(2S)-3-tert.Butylsulfonyl-2-(1-naphthylmethyl)-propionsäure [hergestellt nach H.
Bühlmayer et al., J. Med. Chem. 31, 1839 (1988)] 0,66 g (4,92 mmol) HOBT in
15 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde mit 0,97 g (4,69 mmol) DCC versetzt und
5 min gerührt. Danach wurde eine Lösung von 1,15 g (4,07 mmol) der Verbindung
aus Beispiel V und 1,80 ml (16,27 mmol) N-Methylmorpholin in 10 ml
Dichlormethan zugetropft und die Reaktion durfte 1 h bei Raumtemperatur rühren.
Man trennte den entstandenen Harnstoff durch Filtration ab, engte das Filtrat im
Vakuum ein und reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie an 270 g
Kieselgel (Dichlormethan : Methanol 95 : 5). Man erhielt 2,01 g (88% der Theorie)
der Titelverbindung als farblosen Schaum.
Rf = 0,47, I (95 : 5)
MS (FAB) m/z = 563 (M + H)⁺
Rf = 0,47, I (95 : 5)
MS (FAB) m/z = 563 (M + H)⁺
Wie für Beispiel VII beschrieben, erhielt man durch Kupplung der entsprechenden
Säuren mit den Aminhydrochloriden (Startmaterialien) die folgenden Produkte
(Tabelle 2):
Eine gerührte, auf 0°C gekühlte Suspension von 250 mg (0,60 mmol) der
Verbindung aus Beispiel XV in 3 ml Dichlormethan wurde portionsweise mit 259 mg
(1,20 mmol-2 equiv.) m-Chlorbenzoesäure (80%ig) (MCPBA) versetzt und
2 h bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde weitere 130 mg (0,60 mmol-1 equiv.)
MCPBA zugegeben und noch 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach
wurden 10 ml Ethylacetat zugegeben und die Reaktionsmischung wurde in 20 ml
einer 10%igen Na₂SO₃-Lösung eingerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt,
3mal mit 10 ml NaHCO₃-Lösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach
Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Verreiben des Rückstandes mit wenig
Ether/Pentan erhielt man die 253 mg (83% der Theorie) der Titelverbindung als
farbloses Pulver.
Schmp.: 168°C (Zers.)
Rf = 0,26, I (97 : 3)
MS (FAB) m/z = 508 (M + H)⁺
Schmp.: 168°C (Zers.)
Rf = 0,26, I (97 : 3)
MS (FAB) m/z = 508 (M + H)⁺
Eine Suspension von 345 mg (0,67 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX, 8 mg (5 mol-%)
Benzyltriethylammoniumchlorid und 668 g (1,35 mmol) Magnesium
monoperoxyphthalat Hexahydrat (MMPP) in 3 ml Chloroform wurde durch Zugabe
von 1N NaOH-Lösung auf pH 5 gestellt und 16 h zum Rückfluß erhitzt, wobei durch
Zugabe kleiner Mengen von 1 N NaOH etwa pH 5 gehalten wurde. Nach dem
Abkühlen wurde die Reaktionsmischung abgesaugt und das Filtrat mit 10 ml
Wasser, 10 ml 10%ige Na₂SO₃-Lösung und 10 ml verdünnte NaHCO₃-Lösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösemittels
im Vakuum und Chromatographie des Rückstands an 15 g Kieselgel (Toluol : Ethylacetat
1 : 1) erhielt man 131 mg (37% der Theorie) der Titelverbindung als
farblosen Hartschaum.
Rf = 0,21, II (1 : 1)
MS (FAB) m/z = 529 (M + H)⁺
HPLC: Gemisch der diastereomeren Epoxide (1S) : (1R) = 16 : 1
Rf = 0,21, II (1 : 1)
MS (FAB) m/z = 529 (M + H)⁺
HPLC: Gemisch der diastereomeren Epoxide (1S) : (1R) = 16 : 1
Wie für Beispiel 1 beschrieben, erhielt man die folgenden Epoxide (Tabelle 3):
Eine gerührte Lösung von 159 mg (0,27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5b
(polares Isomer) 47 µl (0,54 mmol-2 equiv.) Thiodimethylformamid und 2 µl
(0,027 mmol-0,1 equiv.) Trifluoressigsäure in 1 ml wasserfreiem Dichlorethan
(Herstellung via Maßlösung) wurde 1 h auf 60°C Badtemperatur erwärmt. Danach
wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml Ethylacetat verdünnt und in einem Gemisch
aus 10 ml Ethylacetat, 10 ml NaHCO₃-Lösung und 10 ml NaCl-Lösung eingerührt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einem Gemisch aus 10 ml NaHCO₃ : NaCl-
Lösung (1 : 1) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Abdampfen des
Lösemittels und Chromatographie des Rohrproduktes an 11 g Kieselgel
(Dichlormethan : Methanol 95 : 5) und dann 6 g Kieselgel (Toluol : Ethylacetat
4 : 6) erhielt man die Titelverbindung als farblosen Schaum.
Rf = 0,25, I (95 : 5)
MS (FAB) m/z = 595 (M + H)⁺
Rf = 0,25, I (95 : 5)
MS (FAB) m/z = 595 (M + H)⁺
Wie für Beispiel 21 beschrieben erhielt man durch Umsetzung der entsprechenden
Epoxide die folgenden Thiirane (Tabelle 4):
Claims (6)
1. Pseudopeptide der allgemeinen Formel (I)
in welcher
W für Wasserstoff oder für eine typische Aminoschutzgruppe steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
für eine Gruppe der Formel R²-CO-, R³R⁴N-CO- oder R⁵-SO₂- steht,
worin
R² Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Pyridyl substituiert ist oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Chinolyl, Chinolyl-N-oxid, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
einen Rest der Formel bedeutet,
worin
R⁶ Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches seinerseits durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
T Morpholino oder Cyclohexyl bedeutet,
p eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
Y und Y′ unabhängig voneinander für CO- oder SO₂- stehen,
t eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander für Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
s für eine Zahl 1 oder 2 steht,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert sein kann, oder
für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen steht,
R⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A und B gleich oder verschieden sind und
für eine direkte Bindung oder
für einen Rest der Formel stehen,
worin
x die Zahl 1 oder 2 bedeutet
und
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
für eine Gruppe der Formel stehen,
worin
z die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹² Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹³R¹⁴ oder R¹⁵-OC- substituiert ist,
worin
R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen,
und
R¹⁵ Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR¹³R¹⁴ bedeutet,
oder das Alkyl gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR¹³R¹⁴ substituiert ist,
worin
R¹³ und R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder das Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
D die oben angegebene Bedeutung von A und B hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht für eine direkte Bindung steht,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
L für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
W für Wasserstoff oder für eine typische Aminoschutzgruppe steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
für eine Gruppe der Formel R²-CO-, R³R⁴N-CO- oder R⁵-SO₂- steht,
worin
R² Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Pyridyl substituiert ist oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Chinolyl, Chinolyl-N-oxid, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder
einen Rest der Formel bedeutet,
worin
R⁶ Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches seinerseits durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
T Morpholino oder Cyclohexyl bedeutet,
p eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
Y und Y′ unabhängig voneinander für CO- oder SO₂- stehen,
t eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander für Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
s für eine Zahl 1 oder 2 steht,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert sein kann, oder
für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen steht,
R⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A und B gleich oder verschieden sind und
für eine direkte Bindung oder
für einen Rest der Formel stehen,
worin
x die Zahl 1 oder 2 bedeutet
und
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
für eine Gruppe der Formel stehen,
worin
z die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹² Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹³R¹⁴ oder R¹⁵-OC- substituiert ist,
worin
R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen,
und
R¹⁵ Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR¹³R¹⁴ bedeutet,
oder das Alkyl gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR¹³R¹⁴ substituiert ist,
worin
R¹³ und R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder das Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
D die oben angegebene Bedeutung von A und B hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht für eine direkte Bindung steht,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
L für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
W für Wasserstoff, tert.Butyloxycarbonyl (BOC), 9-Fluorenyl methyloxycarbonyl (Fmoc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, oder
für eine Gruppe der Formel R²-CO-, R³R⁴N-CO- oder R⁵-SO₂- steht
worin
R² Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach, gleich oder verschieden, durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert sein kann, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Chinolyl, Chinolyl-N-oxid, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperanzinyl bedeutet, oder einen Rest der Formel bedeutet,
worin
Y die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁶ Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl stehen
m eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Phenyl oder Naphthyl stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor substituiert sein können, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A und B unabhängig voneinander
für eine direkte Bindung oder
für Prolin stehen, oder
für einen Rest der Formel stehen,
worin
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet für eine Gruppe der Formel stehen,
worin
z die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R¹² Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Hydroxy, Nitro oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
D die oben angegebene Bedeutung von A und B hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht für eine direkte Bindung steht,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cyclopropyl,. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, oder Nitro, Hydroxy oder Amino substituiert sein kann
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
W für Wasserstoff, tert.Butyloxycarbonyl (BOC), 9-Fluorenyl methyloxycarbonyl (Fmoc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, oder
für eine Gruppe der Formel R²-CO-, R³R⁴N-CO- oder R⁵-SO₂- steht
worin
R² Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach, gleich oder verschieden, durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert sein kann, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Chinolyl, Chinolyl-N-oxid, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperanzinyl bedeutet, oder einen Rest der Formel bedeutet,
worin
Y die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁶ Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl stehen
m eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Phenyl oder Naphthyl stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor substituiert sein können, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A und B unabhängig voneinander
für eine direkte Bindung oder
für Prolin stehen, oder
für einen Rest der Formel stehen,
worin
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet für eine Gruppe der Formel stehen,
worin
z die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R¹² Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Hydroxy, Nitro oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
D die oben angegebene Bedeutung von A und B hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht für eine direkte Bindung steht,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cyclopropyl,. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, oder Nitro, Hydroxy oder Amino substituiert sein kann
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
W für Wasserstoff, tert.Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloxy carbonyl (Z) steht, oder
für Allyl oder Benzyl steht,
für eine Gruppe der Formel R²-CO-, R³R⁴N-CO- oder R⁵-SO₂ steht,
worin
R² Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert sein kann, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Chinolyl, Chinolyl-N-oxid, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder einen Rest der Formel bedeutet,
worin
Y die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁶ Phenyl oder Naphthyl bedeutet
R⁷ und R⁹ unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl stehen,
m eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Phenyl oder Naphthyl stehen, die gegebenenfalls durch Methyl, Fluor oder Chlor substituiert sind,
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A und B unabhängig voneinander
für eine direkte Bindung,
Prolin oder
für einen Rest der Formel stehen, oder
für eine Gruppe der Formel stehen,
worin
z die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹² Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die NH-Funktion gegebenenfalls durch Methyl, Benzyloxymethylen oder tert.Butyloxycarbonyl (BOC) geschützt sind,
D die oben angegebene Bedeutung von A und B hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht für eine direkte Bindung steht,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cyclopropyl,. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
in welcher
W für Wasserstoff, tert.Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloxy carbonyl (Z) steht, oder
für Allyl oder Benzyl steht,
für eine Gruppe der Formel R²-CO-, R³R⁴N-CO- oder R⁵-SO₂ steht,
worin
R² Wasserstoff, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2fach durch Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl substituiert sein kann, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Chinolyl, Chinolyl-N-oxid, Indolyl, Pyridyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeutet, oder einen Rest der Formel bedeutet,
worin
Y die CO- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R⁶ Phenyl oder Naphthyl bedeutet
R⁷ und R⁹ unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Phenyl oder Naphthyl stehen,
m eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Phenyl oder Naphthyl stehen, die gegebenenfalls durch Methyl, Fluor oder Chlor substituiert sind,
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁵ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A und B unabhängig voneinander
für eine direkte Bindung,
Prolin oder
für einen Rest der Formel stehen, oder
für eine Gruppe der Formel stehen,
worin
z die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹² Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die NH-Funktion gegebenenfalls durch Methyl, Benzyloxymethylen oder tert.Butyloxycarbonyl (BOC) geschützt sind,
D die oben angegebene Bedeutung von A und B hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht für eine direkte Bindung steht,
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cyclopropyl,. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1,
in welcher
W, A, B, D, L und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
im Fall, daß L für ein Sauerstoffstoffatom steht, Verbindungen der Formel (II) in welcher
W, A, B, D und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemittel mit einer Epoxidierungsreaktion, gegebenenfalls mit Hilfe einer Base oder einer Phasentransferkatalyse zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) in welcher
W, A, B, D und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und im Fall, daß L für ein Schwefelatom steht, die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) mit Thiodimethylformamid der Formel (III) in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit von Säuren, in einer Umlagerungsreaktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) in welcher
W, A, B, D und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
weiter umsetzt.
W, A, B, D, L und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man
im Fall, daß L für ein Sauerstoffstoffatom steht, Verbindungen der Formel (II) in welcher
W, A, B, D und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemittel mit einer Epoxidierungsreaktion, gegebenenfalls mit Hilfe einer Base oder einer Phasentransferkatalyse zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) in welcher
W, A, B, D und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und im Fall, daß L für ein Schwefelatom steht, die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) mit Thiodimethylformamid der Formel (III) in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit von Säuren, in einer Umlagerungsreaktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) in welcher
W, A, B, D und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
weiter umsetzt.
5. Arzneimittel enthaltend eine der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis
3.
6. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur
Herstellung von Arzneimitteln.
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4034707A DE4034707A1 (de) | 1990-11-01 | 1990-11-01 | Oxiran- und thiiran-haltige pseudopeptide |
| EP19910113482 EP0472077A3 (en) | 1990-08-24 | 1991-08-12 | Phosphonate containing hydroxyethylamin- and norstatin-type pseudopeptides |
| US07/746,271 US5364931A (en) | 1990-08-24 | 1991-08-15 | Phosphonate-containing pseudopeptides of the hydroxyethylamine and norstatin type |
| JP3229768A JPH04257597A (ja) | 1990-08-24 | 1991-08-16 | ヒドロキシエチルアミンおよびノルスタチン型のホスホネートを含有するシユードペプチド |
| CA002049645A CA2049645A1 (en) | 1990-08-24 | 1991-08-21 | Phosphonate-containing pseudopeptides of the hydroxyethylamine and norstatin type |
| NZ239493A NZ239493A (en) | 1990-08-24 | 1991-08-21 | Phosphonate-containing pseudopeptides and pharmaceutical compositions |
| IL99251A IL99251A0 (en) | 1990-08-24 | 1991-08-21 | Phosphonate-containing pseudopeptides of hydroxyethylamino and norstatin type |
| PT98741A PT98741A (pt) | 1990-08-24 | 1991-08-22 | Processo para a preparacao de pseudopeptidos dos tipos hidroxietilamina e norestatina contendo fosfonato |
| AU82665/91A AU640262B2 (en) | 1990-08-24 | 1991-08-22 | Phosphonate-containing pseudopeptides of the hydroxyethylamine and norstatin type |
| HU912778A HUT59695A (en) | 1990-08-24 | 1991-08-23 | Process for producing hydroxy-ethyl-amine- and norstai |
| KR1019910014602A KR920004411A (ko) | 1990-08-24 | 1991-08-23 | 히드록시에틸아민 및 노르스타틴계 포스포네이트- 함유 유사펩티드 |
| IE299691A IE912996A1 (en) | 1990-08-24 | 1991-08-23 | Phosphonate-containing pseudopeptides of the¹hydroxyethylamine and norstatin type |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4034707A DE4034707A1 (de) | 1990-11-01 | 1990-11-01 | Oxiran- und thiiran-haltige pseudopeptide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4034707A1 true DE4034707A1 (de) | 1992-05-07 |
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ID=6417421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4034707A Withdrawn DE4034707A1 (de) | 1990-08-24 | 1990-11-01 | Oxiran- und thiiran-haltige pseudopeptide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4034707A1 (de) |
-
1990
- 1990-11-01 DE DE4034707A patent/DE4034707A1/de not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |