JPH10101654A - 新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩及びその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性に優れる新規な
ジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩、並び
に該ジペプチド化合物を有効成分とする抗エイズ薬の提
供。 【解決手段】 一般式 (I)： 【化１】 （式中、Ａは-OCH₂CO-を、Ｒ₁ 〜Ｒ₅ は水素原子、炭素
数１〜４の炭化水素基、カルボキシル基、カルバモイル
基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ
基、又はアミノアルキル基等を示す。Ｒ₆ は、その結合
する窒素原子及び炭素原子とともに５〜７員環を形成す
る二価の炭化水素基、又はその炭素原子の一部がヘテロ
原子で置き換わってなる二価の基を示す。Ｒ₇ は、炭素
数１〜６の脂肪族炭化水素基又は炭素数の総和が１２以
下の芳香族単環炭化水素から誘導される１価の基を示
す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ＨＩＶウイルスに
由来するプロテアーゼの酵素活性を阻害する作用を有す
る新規なジペプチド化合物に関するものである。特に
は、ジペプチド骨格Ｎ端のアミノ基に結合する修飾基と
して、アリ−ルオキシアセチル基又はそれらを構成する
アリ−ル基に種々の置換を有する基などを有する新規な
ジペプチド化合物に関するものである。また、本発明
は、該新規なジペプチド化合物のＨＩＶウイルスに由来
するプロテアーゼに対する阻害活性を利用し、体内での
ＨＩＶウイルス増殖を抑制する作用を達成する医薬用途
に関する。

【０００２】

【従来の技術】エイズの原因ウイルスであるヒト免疫不
全ウイルス(HIV；Human immunodeficiency virus) は、
宿主細胞内で、該ウイルス粒子の形成に用いるＧａｇ蛋
白質や逆転写酵素を前駆蛋白質として産出する。この前
駆蛋白質は、ウイルス由来のプロテアーゼ（ＨＩＶプロ
テアーゼ）によって特定のサイズに切断されて初めてそ
れぞれの機能を発揮するようになる。そのため、ＨＩＶ
プロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶプロテアーゼの酵素活性
を阻害することにより、感染性ウイルス粒子の形成と成
熟をブロックすることによって抗ウイルス活性を示す化
合物となる。複数の種類のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が
既に報告されており、その一つに、基質遷移状態疑似物
質(transition-state mimetic)と呼ばれる合成ペプチド
様化合物がある(T. Robins, J. Plattner, J. Acquir.
Immun. Defic. Syndr., 6, 162 (1993) などを参照) 。
例えば、ＨＩＶプロテアーゼが選択的に切断するアミノ
酸配列、-Tyr…Pro-或いは -Phe …Pro-に類似するフェ
ニルアラニンψ [CH(OH)CH2N］デカヒドロイソキノリン
カルボン酸骨格を含む Ro 31-8959 (N. A. Roberts et
al., Science 248, 358-361 (1990)などを参照) 等のヒ
ドロキシエチルアミン型誘導体、又はフェニルアラニン
ψ[CH(OH)C(O)N] プロリンなどのノルスタチン骨格を含
むペプチド誘導体(T. F. Tam et al., J. Med. Chem. 3
5, 1318-1320 (1992) などを参照) 等のヒドロキシメチ
ルカルボキサミド型誘導体が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害
剤として有用であると報告されている。本出願人も、先
に、３-アミノ -2-ヒドロキシ-4- フェニルブタン酸残
基を含む基質遷移状態疑似物質類である、一群の合成ペ
プチド化合物がＨＩＶプロテアーゼの活性を非常に強く
阻害し、抗エイズ薬として有用であることを見出し、Ｈ
ＩＶプロテアーゼ阻害剤として提案した（特開平５−１
７０７２２号公報を参照）。

【０００３】これらの基質遷移状態疑似物質類は、既に
抗エイズ薬として臨床使用されているＡＺＴ（アジドチ
ミジン）、ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）、ジデオキシ
イノシン（ＤＤＩ) などの核酸誘導体系逆転写酵素阻害
剤に次ぐ、次世代の抗エイズ薬として最も有望視され、
臨床試験や研究が進められている。即ち、ＨＩＶプロテ
アーゼ阻害活性を利用し、宿主細胞内で、該ウイルス粒
子の形成を抑制して、ＨＩＶの増殖・感染を阻害するこ
とにより、エイズの発病を抑える抗エイズ薬としての臨
床応用が試みられている（中島ら、月刊薬事 Vol. 35,
2983-2989 (1993)などを参照）。

【０００４】しかしながら、これらペプチド様化合物類
のうち、ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性に優れるヒドロキ
シメチルカルボキサミド型誘導体に属する従来の化合物
は、トリペプチド鎖のＮ末アミノ基にアシル基を結合さ
せた構造を有している。しかし、これらは生体内での安
定性に問題を有している。抗エイズ薬は長期且つ連用さ
れる形態をとる薬剤であるので、経口投与において吸収
され易く、且つ生体内安定性に優れたものが要望されて
いる。そのため、分子量が比較的小さく、また消化管内
で各種消化酵素やタンパク分解酵素により分解を受け難
く、ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性に優れた化合物の開発
が要望されている。具体的には、分子量がより小さいジ
ペプチド基質遷移状態疑似構造のＮ末アミノ基に、アシ
ル基などを結合させた新規なジペプチド化合物の開発が
要望されている。なお、本発明者らは、ジペプチド構造
のＮ末アミノ基に結合する修飾基として、種々の低分子
量ジカルボン酸由来のアシル基（特願平７−９００１１
号を参照）、或いは５員又は６員の単環式炭素環カルボ
ン酸或いは複素環カルボン酸由来のアシル基など（特願
平７−１８８１５１号を参照）を利用する新規な化合物
群を既に提案し、特許出願している。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の解決しようと
する課題は、従来抗エイズ薬として提案されているトリ
ペプチド基質遷移状態疑似物質であるペプチド化合物と
ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性において遜色なく、且つ分
子量がより小さな新規なジペプチド化合物を提供するこ
とである。特には、本発明者らが、既に特許出願してい
る、二種に大別されるジペプチド化合物類とは異なる修
飾基をそのＮ末アミノ基に結合する構造の新規化合物を
提供することである。即ち、本発明の目的は、従来より
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として提案されている種々の
ヒドロキシメチルカルボキサミド型トリペプチド化合物
とはそのペプチド鎖長において異なり、且つ優れたＨＩ
Ｖプロテアーゼ阻害活性又はＨＩＶウイルス増殖の抑制
作用を示す新規なジペプチド化合物を提供することにあ
る。更には、本発明の目的は、該新規なジペプチド化合
物を有効成分とする、エイズ治療に用いられるＨＩＶウ
イルス増殖抑制剤を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記する
課題を解決すべく、鋭意研究を進め、ＨＩＶプロテアー
ゼ阻害剤として提案されている、従来のヒドロキシメチ
ルカルボキサミド型ペプチド化合物と構造において類似
点は残すものの、一部に明確な構造上に違いを有する、
新規なジペプチド化合物の設計並びに創製を行い、これ
らジペプチド化合物が目論み通りのＨＩＶプロテアーゼ
阻害活性、或はＨＩＶウイルス増殖の抑制作用を有する
か確認を行ったところ、優れた活性を示すことを見出
し、本発明を完成するに到った。即ち、本発明者らが既
に特許出願した種々のジペプチド化合物類（特願平７−
９００１１号の明細書を参照）とは異なる構造を有す
る、具体的には、そのＮ末アミノ基に結合する修飾基と
してアリ−ルオキシアセチル基、又はそれらを構成する
アリ−ル基に種々の置換を有する基などを選択するジペ
プチド化合物類を設計並びに創製を行い、そのＨＩＶプ
ロテアーゼ阻害活性、或はＨＩＶウイルス増殖の抑制作
用の確認を行ったところ、優れた活性を示すことを見出
し、本発明を完成するに到った。

【０００７】即ち、本発明は、下記の（１）〜（５）の
各項に記載するものである。 （１） 下記一般式 (I)：

【化５】

【０００８】（式中、Ａは、−ＯＣＨ₂ ＣＯ−を示す。
Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ は、水素原子、炭素数１
〜４の脂肪族炭化水素基、カルボキシル基、アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル
基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ
基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基又はアシルア
ミノ基を示す。二価の基Ｒ₆ は、その結合する窒素原子
及び炭素原子とともに５〜７員環を形成する二価の炭化
水素基、又は該二価の炭化水素基に含まれる炭素原子の
１以上がヘテロ原子で置き換わってなる二価の基を示
し、更には、当該環は他の５〜７員環と縮環していても
よく、或いは個数２を超えない置換基を有してもよい。
Ｒ₇ は、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基又は炭素数の
総和が１２以下の芳香族単環炭化水素から誘導される１
価の基を示し、それらの炭化水素基を構成する炭素鎖骨
格は、直鎖式であってもよく、分枝を有してもよく、ま
た該芳香族単環炭化水素基の芳香族単環上には、ハロゲ
ン原子が置換してもよい。）で示される新規なジペプチ
ド化合物又はその薬理的に許容される塩。

【０００９】（２） 下記一般式 (II) ：

【化６】 （式中、Ａ、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₇ は、
前記一般式 (I)と同義の基をそれぞれ示す。Ｘは、メチ
レン基（-CH₂-)、クロロメチレン基(-CHCl-)、酸素原子
又はイオウ原子を示す。Ｒ₆₁、Ｒ₆₂は、それぞれ水素原
子又は炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基を示し、直鎖式
であってもよく、分枝を有してもよい。）で示されるこ
とを特徴とする前記（１）項に記載の新規なジペプチド
化合物又はその薬理的に許容される塩。

【００１０】（３） 下記一般式(III) ：

【化７】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₃ は、前記一般式 (I)と同義の基をそ
れぞれ示す。Ｘ、Ｒ₆₁、Ｒ₆₂は、前記一般式（II）と同
義の基をそれぞれ示す。）で示されることを特徴とする
前記（１）又は（２）項に記載の新規なジペプチド化合
物又はその薬理的に許容される塩。

【００１１】（４） 下記一般式(IV)：

【化８】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₃ は、前記一般式 (I)と同義の基をそ
れぞれ示す。Ｘ、Ｒ₆₁、Ｒ₆₂は、前記一般式（II）と同
義の基をそれぞれ示す。Ｒ₇₁、Ｒ₇₂は、それぞれ水素原
子、ハロゲン原子又は炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基
を示し、直鎖式であってもよく、分枝を有してもよ
い。）で示される前記（１）又は（２）項に記載の新規
なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩。

【００１２】（５） 前記（１）〜（４）項に記載され
る新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される
塩の何れかを有効成分として含む抗エイズ薬。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明のジペプチド化合物は、そ
のＨＩＶプロテアーゼ阻害活性に不可欠な基質遷移状態
疑似構造として、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル骨格とアミド結合で連結される環基を
含んでなるα−アミノカルボキサミドを有しており、ヒ
ドロキシメチルカルボキサミド型誘導体に大別すること
ができる。この本発明のジペプチド化合物において、そ
れを構成する３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタノイル骨格の立体配置は(2S,3S)-体が好ましく、
又二価の基Ｒ₆ がそれを構成する環基を含んでなるα−
アミノカルボキサミドでは、その立体配置は対応するα
−アミノ酸が(L)-体となるものを用いると好ましい。

【００１４】該α−アミノカルボキサミドのカルバモイ
ル基の窒素原子に置換する基Ｒ₇ は、炭素数１〜６の脂
肪族炭化水素基又は炭素数の総和が１２以下の芳香族単
環炭化水素基から誘導される一価の基を示し、これらの
炭化水素基を構成する炭素鎖骨格においては、鎖式の炭
素鎖骨格を有する脂肪族炭化水素基、或いは芳香族単環
炭化水素基に側鎖として存在する鎖式炭化水素基は何れ
も、直鎖式であってもよく、分枝を有してもよく、また
該芳香族単環炭化水素基の芳香族単環上には、ハロゲン
原子が置換してもよい。即ち、該置換カルバモイル基を
対応するカルボキシル基と、該基Ｒ₇ から構成される第
一級アミンとの反応で形成できる限り、何れをも用いる
ことができる。炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基におい
ては、炭素数１〜６のアルキル基、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、sec-ブチル基、tert- ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等が好ましく、更には、分枝を有する炭
素数３〜５のアルキル基がより好ましく、具体的には、
tert- ブチル基が一層好ましい。一方、芳香族単環炭化
水素基としては、環上に遊離原子価を有する、フェニル
基と鎖式炭化水素基が側鎖として存在する炭化水素基置
換フェニル基類、並びに、側鎖に遊離原子価を有する、
ベンジル基、フェネチル基など、更に環上に側鎖が存在
している炭化水素基置換ベンジル基である、２−メチル
ベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基などを例示す
ることができる。また、芳香族単環上に置換してもよい
ハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子、あるいはフッ素
原子を挙げることができ、塩素原子が好ましい。これら
のさまざまな芳香族単環炭化水素基のうち、側鎖に遊離
原子価を有する、ベンジル基、フェネチル基など、更に
環上に側鎖が存在している炭化水素基置換ベンジル基な
どが好ましく、ベンジル基と更に環上に側鎖が存在して
いる炭化水素基置換ベンジル基がより好ましく、なかで
も２位、または６位の何れかに存在する炭化水素基置換
ベンジル基、具体的には、２−メチルベンジル基、２，
６−ジメチルベンジル基などが更に好ましい。これらベ
ンジル基及びその２位、６位の何れかに側鎖が存在する
炭化水素基置換ベンジル基において、側鎖は炭素数１〜
４のアルキル基が好ましく、特には、側鎖がメチル基で
ある、２−メチルベンジル基、２，６−ジメチルベンジ
ル基が一層好ましい。加えて、これらベンジル基におい
てその２位、６位の何れかにハロゲン原子が置換するも
のも好ましく、これらハロゲン置換ベンジル基のうち、
特にハロゲン原子として塩素原子が置換する２−クロロ
ベンジル基などはさらに好ましい。

【００１５】一方、二価の基Ｒ₆ において、炭素原子に
置き換わるヘテロ原子とは、窒素原子、イオウ原子、又
は酸素原子を意味し、イオウ原子においては、チオ基の
他に、スルフィニル基又はスルホニル基として存在して
もよい。なお、この基Ｒ₆ が構成しているα−アミノ酸
残基において、該ヘテロ原子は、α位に存在する置換ア
ミノ基となる窒素原子並びにα位の炭素原子の何れとも
結合を形成しないことが好ましい。更に、該基Ｒ₆ は、
その結合する窒素原子及び炭素原子とともに５〜７員環
を形成するが、該環基は、他の５〜７員環が縮環してい
てもよい。即ち、単環或いは二環の環基の何れであって
もよいが、二環の環基となる際は、オルト縮合するもの
が好ましい。加えて、該環基は、該基Ｒ₆ の部位に更な
る置換を有してもよく、置換してもよい置換基は、分枝
を有してもよい炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基、芳香
族炭化水素基又はヘテロ芳香族基、ヒドロキシル基、分
枝を有してもよい炭素数１〜６の脂肪族炭化水素オキシ
基、ハロゲン原子などが好ましく、また、置換基の総数
は２を超えないものがより好ましい。なお、該基Ｒ₆ に
含まれる同じ原子上に置換する置換基の数が２であると
き、その二つの置換基が互いに結合を形成する環状構造
をとってもよく、即ち、架橋構造或はスピロ結合をする
二環として存在してもよく、また、オキソ基の如く該原
子と二重結合を形成してもよい。以下に、該基Ｒ₆ によ
り構成される５〜７員環のα−アミノ酸残基を、より具
体的に例示により説明する。

【００１６】該基Ｒ₆ に、炭素数３の直鎖状炭化水素基
を選択する５員環の対応するα−アミノ酸として、プロ
リン、その４位に置換基を有する４−ヒドロキシプロリ
ン、４−ベンジルオキシプロリン、４−フェニルプロリ
ン、４−ベンジルプロリン、４−メチルチオプロリン、
４−フェニルチオプロリン、４−フルオロプロリン、４
−クロロプロリンなどを例示できる。他の５〜７員環と
縮環するものとして、シクロアルカンと縮環するもので
ある、オクタヒドロインド−ル−２−カルボン酸、オク
タヒドロイソインド−ル−１−カルボン酸、２−アザビ
シクロ[3.3.0］オクタン−３−カルボン酸など、芳香族
環基又はヘテロ芳香族環基と縮環するものである、イン
ドリン−２−カルボン酸、イソインドリン−１−カルボ
ン酸などを例示できる。また、該基Ｒ₆ に、炭素数３の
直鎖状炭化水素基に含まれる炭素原子の１つをヘテロ原
子により置き換てなる２価の基を選択する５員環の対応
するα−アミノ酸として、１，３−オキサゾリジン−４
−カルボン酸、１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸
など、該ヘテロ５員環に置換基を有する５−メチル−
１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸、５，５−ジ
メチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸などを
挙げることができる。

【００１７】該基Ｒ₆ に炭素数４の直鎖状炭化水素基を
選択する６員環の対応するα−アミノ酸として、ピペコ
リン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、更に他の５〜７
員環と縮環するものとして、シクロアルカンと縮環する
ものである、デカヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸、デカヒドロイソキノリン−１−カルボン酸など、芳
香族環基又はヘテロ芳香族環基と縮環するものである、
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
１−カルボン酸などを例示できる。また、該基Ｒ₂ に、
炭素数４の直鎖状炭化水素基に含まれる炭素原子の１つ
をヘテロ原子により置き換てなる２価の基を選択する６
員環の対応するα−アミノ酸として、ピペラジン−２−
カルボン酸などを挙げることができる。

【００１８】以上に例示する該環基としては、５員又は
６員の単環が好ましく、特には、５員の単環がより好ま
しい。即ち、対応するα−アミノ酸として、下記する一
般式(V)：

【化９】 （式中、Ｘは、メチレン基(-CH₂-）、クロロメチレン基
(-CHCl-)、酸素原子又はイオウ原子を示す。Ｒ₆₁、Ｒ₆₂
は、それぞれ水素原子又は炭素数１〜６の脂肪族炭化水
素基を示し、直鎖式であってもよく、分枝を有してもよ
い。）で示されるものがより好ましく、具体的には、該
５員環からなるα−アミノ酸に存在する該基Ｒ₆₁、Ｒ₆₂
に、それぞれ水素原子又はメチル基を選択する、プロリ
ン、１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸、１，３
−チアゾリジン−４−カルボン酸、或いは５−メチル−
１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸、５,５−ジ
メチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸などが
一層好ましい。前記一般式 (V)で示される (L)−α−ア
ミノ酸を選択するとき、本発明の一般式 (I)で示される
ジペプチド化合物は、上記の一般式（II）で示される。

【００１９】本発明のジペプチド化合物を特徴付けてい
る、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノ
イル骨格のＮ末アミノ基に結合する修飾基において、そ
れを構成する置換フェニル基上に置換する基 Ｒ₁ 、Ｒ
₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ に選択される置換基としては、炭
素数１〜４の脂肪族炭化水素基、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルバ
モイル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ア
ミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基およびア
シルアミノ基が好ましい。炭素数１〜４の脂肪族炭化水
素基は、直鎖式であっても、分枝を有してもよいが、飽
和炭化水素基であるアルキル基或いは不飽和炭化水素基
であるアルケニル基が好ましく、更に、アルキル基で
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、アルケニル基では、アリル基（２−プロペニル基）
がより好ましい。１つのヒドロキシル基で置換されたア
ルキル基であるヒドロキシアルキル基においては、該ア
ルキル基は炭素数１〜４の範囲が好ましく、直鎖式であ
るメチル基、エチル基などがより好ましく、ヒドロキシ
ル基を含め直鎖式となるものが更に好ましく、具体的に
は、ヒドロキシメチル基は一層好ましい。また、一つの
アミノ基で置換されたアルキル基であるアミノアルキル
基においては、該アルキル基は炭素数１〜４の範囲が好
ましく、直鎖式であるメチル基、エチル基などがより好
ましく、アミノ基を含め直鎖式となるものが更に好まし
く、具体的には、アミノメチル基、２−アミノエチル基
は一層好ましい。カルボキシル基及びそのエステル化さ
れたアルコキシカルボニル基では、それを構成するアル
キル基として、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、
更には、直鎖式のメチル基、エチル基がより好ましく、
具体的には、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基が一層好ましい。カルボキシル基
をアミド構造に誘導した、カルバモイル基及びそれに１
又２つのアルキル基で置換したアルキルカルバモイル基
でも、それを構成するアルキル基として、炭素数１〜４
のアルキル基が好ましく、更には、直鎖式のメチル基、
エチル基がより好ましく、具体的には、カルバモイル
基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジ
メチルカルバモイル基が一層好ましい。アミノ基が及び
それに１又２つのアルキル基で置換したアルキルアミノ
基でも、それを構成するアルキル基として、炭素数１〜
４のアルキル基が好ましく、更には、直鎖式のメチル
基、エチル基がより好ましく、具体的には、アミノ基、
メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基が
一層好ましい。

【００２０】アミノ基にアシル基が結合したアシルアミ
ノ基でも、それを構成するアシル基として、炭素数１〜
４のアシル基が好ましく、具体的には、ホルミル基、ア
セチル基が一層好ましい。

【００２１】上記する好ましい置換基或いは水素原子を
該フェニル基上に存在する基 Ｒ₁、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、
Ｒ₄ 、Ｒ₅ に選択することが好ましいが、特には２位、
６位（Ｒ₁ 及びＲ₅ ）にともに置換基が存在するもので
は、何れかにメチル基を選択するとより好ましい。更に
は、該フェニル基の２位、６位（Ｒ₁ 及びＲ₅ ）にとも
に置換基が存在するものでは、３位、５位（Ｒ₂ 及びＲ
₄ ）は水素原子を選択するとより好ましく、即ち、他に
置換基を持つ時には、４位（Ｒ₃ ）に存在するとより好
ましい。

【００２２】例えば、該置換フェニル基上に存在する基
Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ のうち、Ｒ₂ 及びＲ₄
には水素原子を選択し、Ｒ₁ 又はＲ₅ の何れかにメチル
基を選択すると更に好ましいものとなる。即ち、下記す
る一般式(VI)：

【化１０】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₃ は、前記一般式 (I)と同義の基をそ
れぞれ示す。）で示されるアシル基とすると更に好まし
い。なお、一般式(VI)の表記においては、Ｒ₅ をメチル
基として表現している。

【００２３】以下に、前記一般式(VI)で示される種々の
好ましいアシル基において、Ｒ₁ 、Ｒ₃ に上述するより
好ましい基を選択すると更に好ましいアシル基となる
が、以下に、より具体的に個々の更に好ましい選択を例
示する。即ち、一般式(VI)において、Ｒ₁ 、Ｒ₃ に、水
素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基又はアリル基を選択するものである、２−メチルフ
ェノキシアセチル基、２，４−ジメチルフェノキシアセ
チル基、２，６−ジメチルフェノキシアセチル基、２，
４，６−トリメチルフェノキシアセチル基、２−エチル
−６−メチルフェノキシアセチル基、２−メチル−６−
プロピルフェノキシアセチル基、２−イソプロピル−６
−メチルフェノキシアセチル基、２−アリル−６−メチ
ルフェノキシアセチル基など、

【００２４】Ｒ₁ に、ヒドロキシメチル基、アミノメチ
ル基、２−アミノエチル基、カルボキシル基、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル
基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジ
メチルカルバモイル基、アミノ基、メチルアミノ基、エ
チルアミノ基、ジメチルアミノ基、ホルミルアミノ基、
アセチルアミノ基又はヒドロキシル基を、Ｒ₃ に水素原
子を選択するものである、２−ヒドロキシメチル−６−
メチルフェノキシアセチル基、２−アミノメチル−６−
メチルフェノキシアセチル基、２−メチルアミノ−６−
メチルフェノキシアセチル基、２−ジメチルアミノ−６
−メチルフェノキシアセチル基、２−カルバモイル−６
−メチルフェノキシアセチル基、２−メチルカルバモイ
ル−６−メチルフェノキシアセチル基、２−ジメチルカ
ルバモイル−６−メチルフェノキシアセチル基、２−ホ
ルミルアミノ−６−メチルフェノキシアセチル基、２−
アセチルアミノ−６−メチルフェノキシアセチル基な
ど、

【００２５】Ｒ₁ に水素原子、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基又はアリル基を、Ｒ₃ にヒド
ロキシメチル基、アミノメチル基、２−アミノエチル
基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル
基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、
アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチル
アミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基又はヒ
ドロキシル基を選択するものである、４−ヒドロキシメ
チル−２，６−ジメチルフェノキシアセチル基、４−ア
ミノメチル−２，６−ジメチルフェノキシアセチル基、
４−メチルアミノ−２，６−ジメチルフェノキシアセチ
ル基、４−ジメチルアミノ−２，６−ジメチルフェノキ
シアセチル基、４−カルバモイル−２，６−メチルフェ
ノキシアセチル基、４−メチルカルバモイル−２，６−
メチルフェノキシアセチル基、４−ジメチルカルバモイ
ル−２，６−メチルフェノキシアセチル基、２，６−ジ
メチル−４−ホルミルアミノフェノキシアセチル基、４
- アセチルアミノ−２，６−ジメチルフェノキシアセチ
ル基など、これらのアシル基を、一層好ましいものとし
て挙げることができる。

【００２６】一般式 (I)で示されるジペプチド化合物に
おいて、置換フェニル基からなる保護修飾基、二価の基
Ｒ₆ 、Ｃ末の炭化水素基Ｒ₇ を、それぞれより好ましい
範囲に選択するとき、前記一般式(III) 或いは一般式(I
V)により具体的に例示される、より好ましいジペプチド
化合物群となる。

【００２７】前記一般式（II）で示され、炭化水素基Ｒ
₇ にtert−ブチル基を選択する一連の化合物の例とし
て、(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔フェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイ
ル]-1,3-チアゾリジン -4-カルボキサミド、(R)-N-tert
- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2-メチルフェ
ノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3
- チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-tert- ブチ
ル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔4-メチルフェノキシ
アセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チア
ゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-tert- ブチル-3-
[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2,6-ジエチルフェノキシ
アセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル]-1,3-チアゾ
リジン-4- カルボキサミド、(R)-N-tert- ブチル-3-[(2
S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2,3-ジメチルフェノキシアセ
チル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリ
ジン-4- カルボキサミド、(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,
3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2,3,6-トリメチルフェノキシア
セチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾ
リジン-4- カルボキサミドなど、

【００２８】より具体的には、前記一般式(III) で示さ
れる、(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3
- 〔2-メチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニル
ブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、
(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2,
4-ジメチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブ
タノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、
(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2,
6-ジメチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブ
タノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、
(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2,
4,6-トリメチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニ
ルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミ
ド、(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔2-カルバモイル-6- メチルフェノキシアセチル〕アミ
ノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4-カ
ルボキサミド、(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒド
ロキシ-3- 〔2-メチルカルバモイル-6-メチルフェノキ
シアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チ
アゾリジン-4- カルボキサミド、

【００２９】(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロ
キシ-3- 〔2-ジメチルカルバモイル-6- メチルフェノキ
シアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チ
アゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-tert- ブチル-3
-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2-ヒドロキシメチル-6-
メチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノ
イル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-
tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2-アミノ
-6- メチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブ
タノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、
(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2-
ホルミルアミノ-6- メチルフェノキシアセチル〕アミノ
-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カル
ボキサミド、(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロ
キシ-3- 〔2-アセチルアミノ-6- メチルフェノキシアセ
チル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリ
ジン-4- カルボキサミド、(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,
3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2-アミノメチル-6- メチルフェ
ノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3
- チアゾリジン-4-カルボキサミド、(R)-N-tert- ブチ
ル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2-メチルアミノ-6-
メチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノ
イル］-1,3- チアゾリジン-4-カルボキサミド、(R)-N-t
ert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2-ジメチ
ルアミノ-6- メチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フ
ェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサ
ミド、

【００３０】(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロ
キシ-3- 〔2-カルボキシ-6- メチルフェノキシアセチ
ル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジ
ン-4- カルボキサミド、(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3
S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2-メトキシカルボニル-6-メチル
フェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］
-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-tert-
ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔4-カルバモイル
-2,6- ジメチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニ
ルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミ
ド、(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔4-メチルカルバモイル-2,6- ジメチルフェノキシアセ
チル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリ
ジン-4- カルボキサミド、(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,
3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔4-ジメチルカルバモイル-2,6-
ジメチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタ
ノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-
N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔4-ヒド
ロキシメチル-2,6-ジメチルフェノキシアセチル〕アミ
ノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カ
ルボキサミド、(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒド
ロキシ-3- 〔4-アミノ-2,6- ジメチルフェノキシアセチ
ル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジ
ン-4- カルボキサミド、(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3
S)-2-ヒドロキシ-3- 〔4-ホルミルアミノ-2,6- ジメチ
ルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイ
ル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、

【００３１】(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロ
キシ-3- 〔4-アセチルアミノ-2,6- ジメチルフェノキシ
アセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チア
ゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-tert- ブチル-3-
[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔4-アミノメチル-2,6- ジ
メチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノ
イル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-
tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔4-メチル
アミノ-2,6- ジメチルフェノキシアセチル〕アミノ-4-
フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキ
サミド、(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ
-3- 〔4-ジメチルアミノ-2,6- ジメチルフェノキシアセ
チル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリ
ジン-4- カルボキサミド、(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,
3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔4-カルボキシ-2,6- ジメチルフ
ェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-
1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-tert-
ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔4-メトキシカル
ボニル-2,6- ジメチルフェノキシアセチル〕アミノ-4-
フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキ
サミド、(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ
-3- 〔4-エチル-6- メチルフェノキシアセチル〕アミノ
-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カル
ボキサミド、(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロ
キシ-3- 〔4-プロピル-6- メチルフェノキシアセチル〕
アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4
- カルボキサミド、(R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-
ヒドロキシ-3- 〔4-イソプロピル-6- メチルフェノキシ
アセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チア
ゾリジン-4-カルボキサミド、(R)-N-tert- ブチル-3-
[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔4-アリル-6- メチルフェ
ノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3
- チアゾリジン-4- カルボキサミドなど、

【００３２】更には、上記の種々の化合物に用いる (R)
-N-tert-ブチル-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド
に換えて、 (R)-N-tert-ブチル-5,5- ジメチル-1,3- チ
アゾリジン-4- カルボキサミド、 (4S,5R)-N-tert-ブチ
ル-5- メチル-1,3- オキサゾリジン-4- カルボキサミ
ド、 (2S,4S)-N-tert-ブチル-4- クロロピロリジン-2-
カルボキサミド或いは (S)-N-tert-ブチル- ピロリジン
-2- カルボキサミドを含む類似の一連の化合物群などが
挙げられる。

【００３３】加えて、前記一般式（II）で示され、炭化
水素基Ｒ₇ にtert- ブチル基に換えて、置換ベンジル基
を選択する、上記化合物と類似する一連の化合物群、
(R)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ
-3- 〔2,3-ジメチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フ
ェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサ
ミド、(R)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒド
ロキシ-3- 〔2,6-ジメチルフェノキシアセチル〕アミノ
-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カル
ボキサミド、(R)-N-(2- メチルベンジル)-3- [(2S,3S)-
2-ヒドロキシ-3- 〔2,3,6-トリメチルフェノキシアセチ
ル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジ
ン-4-カルボキサミドなど、より具体的には、前記一般
式(IV)で示される一連の化合物群、(R)-N-(2- メチルベ
ンジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ-3- 〔2-メチルフェ
ノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3
- チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2- メチル
ベンジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ-3- 〔2,4-ジメチ
ルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイ
ル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2
- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ-3- 〔2,
4,6-トリメチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニ
ルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4-カルボキサミ
ド、

【００３４】(R)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2
- ヒドロキシ-3- 〔2-カルバモイル-6- メチルフェノキ
シアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チ
アゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2- メチルベン
ジル)-3- [(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2-メチルカルバ
モイル-6- メチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェ
ニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミ
ド、(R)-N-(2- メチルベンジル)-3- [(2S,3S)-2-ヒドロ
キシ-3- 〔2-ジメチルカルバモイル-6- メチルフェノキ
シアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3-チ
アゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2- メチルベン
ジル)-3- [(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2-ヒドロキシメ
チル-6- メチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニ
ルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミ
ド、(R)-N-(2- メチルベンジル)-3- [(2S,3S)-2-ヒドロ
キシ-3- 〔2-アミノ-6- メチルフェノキシアセチル〕ア
ミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4-
カルボキサミド、(R)-N-(2- メチルベンジル)-3- [(2S,
3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2-ホルミルアミノ-6- メチルフ
ェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-
1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2- メ
チルベンジル)-3- [(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2-アセ
チルアミノ-6- メチルフェノキシアセチル〕アミノ-4-
フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキ
サミド、(R)-N-(2- メチルベンジル)-3- [(2S,3S)-2-ヒ
ドロキシ-3- 〔2-アミノメチル-6- メチルフェノキシア
セチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾ
リジン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2- メチルベンジ
ル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ-3- 〔2-メチルアミノ-6
- メチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタ
ノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、

【００３５】(R)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2
- ヒドロキシ-3- 〔2-ジメチルアミノ-6- メチルフェノ
キシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3-
チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2- メチルベ
ンジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ-3- 〔2-カルボキシ
-6-メチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブ
タノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、
(R)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ
-3- 〔2-メトキシカルボニル-6- メチルフェノキシアセ
チル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリ
ジン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2- メチルベンジル)-
3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ-3- 〔4-カルバモイル-2,6-
ジメチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタ
ノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-
N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ-3-
〔4-メチルカルバモイル-2,6- ジメチルフェノキシアセ
チル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリ
ジン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2- メチルベンジル)-
3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ-3- 〔4-ジメチルカルバモイ
ル-2,6- ジメチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェ
ニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミ
ド、(R)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロ
キシ-3- 〔4-ヒドロキシメチル-2,6- ジメチルフェノキ
シアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3-チ
アゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2- メチルベン
ジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ-3- 〔4-アミノ-2,6-
ジメチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタ
ノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-
N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ-3-
〔4-ホルミルアミノ-2,6- ジメチルフェノキシアセチ
ル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジ
ン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2- メチルベンジル)-3-
[(2S,3S)-2- ヒドロキシ-3- 〔4-アセチルアミノ-2,6-
ジメチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタ
ノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、

【００３６】(R)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2
- ヒドロキシ-3- 〔4-アミノメチル-2,6- ジメチルフェ
ノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3
- チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2- メチル
ベンジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ-3- 〔4-メチルア
ミノ-2,6- ジメチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フ
ェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサ
ミド、(R)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒド
ロキシ-3- 〔4-ジメチルアミノ-2,6- ジメチルフェノキ
シアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チ
アゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2- メチルベン
ジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ-3- 〔4-カルボキシ-
2,6- ジメチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニ
ルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミ
ド、(R)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロ
キシ-3- 〔4-メトキシカルボニル-2,6- ジメチルフェノ
キシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3-
チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2- メチルベ
ンジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ-3- 〔4-エチル-6-
メチルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノ
イル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-
(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ-3-
〔4-プロピル-6- メチルフェノキシアセチル〕アミノ-4
- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボ
キサミド、(R)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-
ヒドロキシ-3- 〔4-イソプロピル-6- メチルフェノキシ
アセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チア
ゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2- メチルベンジ
ル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ-3- 〔4-アリル-6- メチ
ルフェノキシアセチル〕アミノ-4- フェニルブタノイ
ル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミドなど、

【００３７】更には、上記の種々の化合物に用いる (R)
-N-(2-メチルベンジル)-1,3-チアゾリジン-4- カルボキ
サミドに換えて、 (R)-N-(2-メチルベンジル）-5,5- ジ
メチル-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、 (4S,5
R)-N-(2-メチルベンジル）-5- メチル-1,3- オキサゾリ
ジン-4- カルボキサミド、(2S,4S)-N-(2- メチルベンジ
ル）-4- クロロピロリジン-2- カルボキサミド或いは
(S)-N-(2-メチルベンジル）- ピロリジン-2- カルボキ
サミドを含む類似の一連の化合物群などが挙げられる

【００３８】また、本発明のジペプチド化合物の薬理的
に許容される塩とは、例えば、該化合物に存在する基Ｒ
₁ 〜Ｒ₅ により置換される置換フェニル基上に塩基性を
示す窒素原子などが存在するものでは、該窒素原子と薬
理的に許容される種々の酸とから塩を形成したものも含
み、具体的には、塩酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩
などの薬理的に許容される塩が含まれる。又は、基Ｒ₁
〜Ｒ₅ に存在するカルボキシル基、フェノ−ル性のヒド
ロキシル基などを用いて、薬理的に許容される種々の１
価のカチオン種とともに塩を形成したものである。具体
的には、ナトリウム塩、アンモニウム塩などの薬理的に
許容される塩を意味する。

【００３９】上記する一般式 (I)で示される一連のジペ
プチド化合物は、以下に概要を述べる製造方法に従い調
整することができる。Ｎ末アミノ基に置換のないジペプ
チド化合物、即ち下記一般式 (VII)：

【化１１】 （式中、Ｒ₆ 、Ｒ₇ は、前記一般式 (I)のＲ₆ 、Ｒ₇ と
それぞれ同じ基を示す。) で表される化合物を中間原料
として、類似する反応により、それぞれのＮ−置換体に
導くことができる。

【００４０】一般式 (I)で示されるＮ−アシル化ジペプ
チド化合物の製造方法 工程〔１〕 一般式 (VII)で表される中間原料化合物の
調製 既に公表されているヒドロキシメチルカルボキサミド型
のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成方法における中間体
に相当し、その調製方法は種々の刊行物に報告されてい
る( 木曽 良明、有機合成化学協会誌 第52巻、403-41
2 (1994)）などを参照) 。例えば、例えば、下記する一
般式 (VIII) ：

【化１２】 （式中、Ｒ₆ 、Ｒ₇ は、前記一般式 (I)のＲ₆ 、Ｒ₇ と
それぞれ同じ基を示す。) で表わされるα−アミノ−カ
ルボキサミド誘導体と、

【００４１】下記する一般式(IX)：

【化１３】 （式中、Ｂはアミノ基の保護基であり、酸を用いて脱保
護できるものを示す。)で示される (2S,3S)- ３- アミ
ノ- ２- ヒドロキシ- ４- フェニルブタン酸Ｎ−保護誘
導体とを、例えば、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’- ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１- エチル- ３-(３-
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）な
どのカルボジイミド試薬類とＨＯＮＢ（Ｎ−ヒドキロシ
−ノルボルネン- ２，３- ジカルボキシイミド）、ＨＯ
Ｂｔ（Ｎ−ヒドキロシベンゾトリアゾ−ル）、ＨＯＳｕ
（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）などの添加剤化合物
を用いて、縮合しペプチド結合を形成することにより、

【００４２】下記する一般式（Ｘ）：

【化１４】 （式中、Ｂは、前記する一般式(IX)のＢと同じ基を示
し、Ｒ₆ 、Ｒ₇ は、前記一般式 (I)のＲ₆ 、Ｒ₇ とそれ
ぞれ同じ基を示す。) で示されるジペプチドＮ−保護誘
導体に導くことができる。次いで、該ジペプチドＮ−保
護誘導体を、例えば、ジオキサン中、塩酸などの酸を用
いて、該アミノ基の脱保護を行い、一般式 (VII)で表さ
れる、ヒドロキシメチルカルボキサミド型ジペプチドの
中間原料を得ることができる。なお、アミノ基の保護基
として用いられるＢは、tert- ブチルオキシカルボニル
基など、ペプチド化学においてα−アミノ酸のα位アミ
ノ基の保護に汎用されるものを用いるのがよい。

【００４３】工程〔２〕 Ｎ−アシル化反応 先ず、下記する一般式(XI)：

【化１５】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ は、前記する一
般式 (I)のＲ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ と同じ基をそ
れぞれ示す。) で示されるカルボン酸から、ＥＤＣなど
のカルボジイミド試薬類とＨＯＢｔなどの添加剤化合物
を用いて、該カルボン酸の活性エステル体に導く。或
は、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸などの酸無水物を
作用させて、該カルボン酸の酸無水物に導く。

【００４４】即ち、下記する一般式(XII) ：

【化１６】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ は、前記する一
般式 (I)のＲ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ と同じ基をそ
れぞれ示す。) で示される当該カルボン酸の誘導体に変
換し、予め活性化を行う。なお、原子団Ｙは、該添加剤
化合物、或は酸無水物に由来するものである。

【００４５】この一般式(XII) で示される該カルボン酸
の誘導体と、上記する一般式 (VII)で示される中間原料
とを、例えば、N,N-ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）
等の溶媒中で反応させ、Ｎ−アシル化した目的の一般式
(XIII)：

【化１７】 で示されるヒドロキシメチルカルボキサミド型誘導体を
得ることができる。なお、カルボジイミドを用いた方法
の場合、該カルボン酸の活性化とその後のＮ−アシル化
の反応を、同じ反応液中で同時進行的に行ってもよいこ
とは勿論である。なお、これら酸無水物を用いるＮ−ア
シル化などの反応において、基Ｒ₁ 〜Ｒ₅ に選択される
置換基、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキ
シル基などは、不要の副反応が起こる場合、これらの基
を予め汎用の保護基で保護した上で、反応を行い、しか
る後に脱保護操作を行うことは勿論のことである。

【００４６】上記する工程に従い製造される一般式 (I)
で表されるヒドロキシメチルカルボキサミド型誘導体
は、必要に応じて、カラムクロマト、再結晶などの精製
方法により不純物を除き、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と
して用いることができる。なお、本発明のジペプチド化
合物は、一般式 (VII)で示される中間原料と一般式 (VI
II) で示されるカルボン酸の活性化誘導とを原料として
製造されるので、その分子構造の同定は、それぞれ原料
化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外
吸収法などの分光学的手法により決定することで容易に
おこなえる。

【００４７】本発明のジペプチド化合物は、そのＨＩＶ
プロテアーゼ阻害活性に不可欠な基質遷移状態疑似構造
として、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タノイル骨格とアミド結合で連結される環基を含んでな
るα−アミノカルボキサミドを有しており、既に、報告
されているヒドロキシメチルカルボキサミド型誘導体に
大別される、トリペプチド化合物と同様にＨＩＶプロテ
アーゼ阻害剤となる。即ち、このＨＩＶプロテアーゼ阻
害活性を利用して、下に記載する試験例に示されるごと
く、ＨＩＶウイルスのＴ細胞リンパ球中での感染性ウイ
ルス粒子の形成と成熟をブロックすることによって抗ウ
イルス活性を示す化合物となる。従って、感染性ウイル
ス粒子の形成と成熟の抑制効果に基づき、抗エイズ薬と
しての医薬用途を有するものとなる。

【００４８】本発明のジペプチド化合物は、抗エイズ薬
としての臨床応用する際、慣用の製薬用担体や賦形剤を
用いて常法に従い医薬品の剤型として、投与することが
できる。即ち、注射剤として静注又は筋注したり、さら
にスプレー剤、坐剤等として非経口投与したり、顆粒
剤、カプセル剤、錠剤等として経口投与したりすること
ができる。なお、本発明のジペプチド化合物は、生体内
安定性に優れた低分子化合物であるため、吸収性も優る
点より、顆粒剤、カプセル剤など該化合物を固体状に保
つ剤型にして、経口投与することが合目的的である。な
お、投与量は、投与対象者の症状、又はエイズの発症抑
制、エイズの進行抑制などの治療目的に応じ、年齢、性
別等を考慮して適宜定まるものであるが、通常成人１回
当り１０ｍｇ〜１ｇの範囲で、１日１〜４回に分けて投
与する。なお、経口投与剤とする際、既にＨＩＶプロテ
アーゼ阻害剤として提案されている種々の合成ペプチド
化合物の経口投与に適用される剤型を（特開平５−１７
０７２２号公報などを参照）、一般に採ることができ
る。

【００４９】以下に、具体例により本発明のジペプチド
化合物、及びその製造方法を説明する。また、本発明の
ジペプチド化合物が、その高いＨＩＶプロテアーゼ阻害
活性に伴い、優れた抗ＨＩＶ活性を示し、細胞毒性が低
いなど医薬用途に適する特性を有することを示す。な
お、下記する各例において、中間原料とする H-AHPBA-P
ro-NH-tBu ( N-〔(2S,3S)-3-アミノ-2- ヒドロキシ-4-
フェニルブタノイル〕-N'-tert- ブチル-L-プロリナミ
ド ; (R)-1- 〔(2S,3S)-3-アミノ-2- ヒドロキシ-4- フ
ェニルブタノイル〕- ピロリジン-2-N'-tert- ブチルカ
ルボキサミド) 、H-AHPBA-Thz-NH-tBu( (R)-3- 〔(2S,3
S)-3-アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブタノイル〕-
1,3-チアゾリジン-4-N'-t-ブチルカルボキサミド) 、H-
AHPBA-Dmt-NH-tBu ( (R)-3-〔(2S,3S)-3-アミノ-2- ヒ
ドロキシ-4- フェニルブタノイル〕-5,5- ジメチル-1,3
- チアゾリジン-4-N'-t-ブチルカルボキサミド) など
は、H-AHPBA （ (2S,3S)-3- アミノ-2- ヒドロキシ-4-
フェニルブタン酸）、Pro （L-プロリン ; (R)-ピロリ
ジン-2- カルボン酸）、Thz （ (R)-1,3- チアゾリジン
-4- カルボン酸）、Dmt （ (R)-5,5- ジメチル-1,3- チ
アゾリジン-4- カルボン酸）、Oxz(Me) （(4S,5R)-5-
メチル-1,3- オキサゾリジン-4- カルボン酸）、NH₂-tB
u （tert-ブチルアミン）を原料とし、既に刊行物に公
表されている方法に従い、予め該ジペプチドＮ−保護誘
導体として調製した。その後、該アミノ基の脱保護を行
い用いた。

【００５０】

【実施例１】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(フェ
ノキシアセチル) アミノ-4- フェニルブタノイル]-1,3-
チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 365 mg、フェノキシ酢酸 1
67 mg を DMF 4 ml に懸濁した液に、EDC ・HCl 211mg,
HOBt ・H₂O 168 mgを加え、室温（約２５℃）で１４時
間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を
酢酸エチル 25mlに溶解し、この溶液を 10 ％クエン酸
水溶液、5 ％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水に
て順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
再濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフ( ジクロロメタン−メタノール系) で精製、酢酸エ
チル-n- ヘキサンから再沈殿し、標記化合物 300 mg を
得た。 HPLC 保持時間：19.02 min HPLC条件 カラム：YMC AM302 カラム、φ4.6 ×150 mm 溶離液：0.1 ％ TFA（トリフルオロ酢酸）水− CH₃CN 溶離条件：0 ％ - 100 ％ 勾配；30 min 流速：1 ml/min TOF-MASS( 飛行時間型質量分析) [M+H]⁺ 500

【００５１】

【実施例２】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メ
チルフェノキシアセチル) アミノ-4- フェニルブタノイ
ル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 365 mg、 2- メチルフェノ
キシ酢酸 183 mg 、DMF 4ml 、EDC ・HCl 211 mg, HOBt
・H₂O 168 mgを用い、実施例１と同様の方法にて、標記
化合物 200 mg を得た。 HPLC 保持時間：20.22 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 514

【００５２】

【実施例３】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2,6-
ジメチルフェノキシアセチル) アミノ-4- フェニルブタ
ノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu (1.83 g; 5.0 mmol), 2,6-
ジメチルフェノキシ酢酸 (0.90 g; 5.0 mmol) 、HOBt・
H2O (0.77 g; 5.0 mmol)の DMF (20 ml) 溶液に、EDC
・ HCl (1.05 g; 5.5 mmol)を加え、室温で終夜（約１４
時間）撹拌した。その後、反応液を濃縮し、得られた残
渣を酢酸エチル(100 ml)に溶解し、3 ％Na₂CO₃ 水溶液
(100 ml) 、1N-HCl (100 ml) 、5 ％ NaCl 水溶液 (100
ml) で順次洗浄し、無水 MgSO₄で乾燥した。溶媒を留
去した後、残渣をシリカカラムクロマト精製した（ワコ
ーゲル C200, 100 g, CH₂Cl₂/ MeOH = 40 / 1 ）。濃縮
後、得られた残渣を EtOH (20 ml) / H₂O (15 ml) の混
合溶媒から再結晶して、標記化合物 1.73 g を得た。 HPLC 保持時間：24.32 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 528¹ H-NMR (DMSO-d₆) :δ ppm: 1.26 (s, 9H), 2.15 (s, 6
H), 2.76-2.78 (m, 2H),3.02 (dd, 1H, J=7.1 Hz, 10.6
Hz), 3.2-3.4 (m, 1H), 3.98 (d, 1H, J=14.3Hz), 4.1
8 (d, 1H, J=14.3Hz), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.5-4.6 (br,
1H), 4.63 (d,1H, J=9.6 Hz), 4.77 (t, 1H, J=7.1 H
z), 5.00 (d, 1H, J=9.6 Hz), 5.33 (d,1H, J=6.6 Hz),
6.92 (m, 1H), 7.00 (d, 2H, J=6.6 Hz), 7.1-7.3 (m,
3H), 7.36 (d, 2H, J=7.5 Hz), 7.68 (s, 1H), 8.11
(d, 1H, J=8.8 Hz)

【００５３】

【実施例４】 (R)-N-tert- ブチル-1-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2,6-
ジメチルフェノキシアセチル) アミノ-4- フェニルブタ
ノイル]-ピロリジン-2- カルボキサミド ;(2S,3S)-H-AH
PBA-Pro-NHtBu 347 mg、 2,6- ジメチルフェノキシ酢酸
198 mg、 DMF 4 ml 、EDC ・HCl 211 mg, HOBt・H₂O 1
68 mgを用い、実施例１と同様の方法にて、標記化合物
490 mg を得た。 HPLC 保持時間：20.06 min （条件は、実施例１と同
じ。） TOF-MASS： [M+H]⁺ 510

【００５４】

【実施例５】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2,3-
ジメチルフェノキシアセチル) アミノ-4- フェニルブタ
ノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 365 mg、 2,3- ジメチルフ
ェノキシ酢酸 198 mg、 DMF 4 ml 、EDC ・HCl 211 mg,
HOBt・H₂O 168 mgを用い、実施例１と同様の方法に
て、標記化合物 500 mg を得た。 HPLC 保持時間：20.54 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 510

【００５５】

【実施例６】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2,4-
ジメチルフェノキシアセチル) アミノ-4- フェニルブタ
ノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 365 mg、 2,4- ジメチルフ
ェノキシ酢酸 198 mg、 DMF 4 ml 、EDC ・HCl 211 mg,
HOBt・H₂O 168 mgを用い、実施例１と同様の方法に
て、標記化合物 476 mg を得た。 HPLC 保持時間：20.72 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 510

【００５６】

【実施例７】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メ
チル-6-(2-プロペニル) フェノキシアセチル) アミノ-4
- フェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4-カルボキ
サミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 365 mg、2-メチル-6-(2-プ
ロペニル) フェノキシ酢酸 227 mg 、DMF 4 ml、EDC ・
HCl 211 mg, HOBt・H₂O 168 mgをを用い、実施例１と同
様の方法にて、標記化合物 526 mg を得た。 HPLC 保持時間：21.32 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 554

【００５７】

【実施例８】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メ
チル-6-tert-ブチルフェノキシアセチル) アミノ-4- フ
ェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミ
ド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 365 mg、2-メチル-6-tert-
ブチルフェノキシ酢酸244 mg 、DMF 4 ml、EDC ・HCl 2
11 mg, HOBt・H₂O 168 mgを用い、実施例１と同様の方
法にて、標記化合物 330 mg を得た。 HPLC 保持時間：22.35 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 570

【００５８】

【実施例９】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2,6-
ジメチルフェノキシアセチル) アミノ-4- フェニルブタ
ノイル]-5,5-ジメチル-1,3- チアゾリジン-4-カルボキ
サミド (2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NHtBu 393 mg、2,6-ジメチルフェ
ノキシ酢酸 180 mg 、DMF 4 ml 、EDC ・HCl 210 mg, H
OBt 153 mg を用い、実施例１と同様の方法にて、標記
化合物 510 mg を得た。 HPLC 保持時間：26.03 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 556¹ H-NMR (DMSO-d₆) :δ ppm: 1.27 (s, 9H), 1.40 (s, 3
H), 1.49 (s, 3H), 2.14(s, 6H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.
98 (d, 1H, J=14.1 Hz), 4.19 (d, 1H, J=14.1Hz), 4.3
-4.4 (m, 1H), 4.4-4.5 (br, 1H), 4.52(s, 1H), 4.92
(d, 1H, J= 10.2Hz), 4.97 (d, 1H, J=10.2Hz), 5.34
(d, 1H,J=7.2 Hz), 6.92 (m, 1H), 7.00(d, 2H, J=6.6
Hz), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.35 (d, 2H, J=7.5 Hz), 7.66
(s, 1H), 8.11 (d, 1H, J=8.8 Hz)

【００５９】

【実施例１０】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メ
チル-6- プロピルフェノキシアセチル) アミノ-4- フェ
ニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 365 mg、2-メチル-6- プロ
ピルフェノキシ酢酸 229 mg 、DMF 4 ml、EDC ・HCl 21
1 mg, HOBt・H₂O 168 mgを用い、実施例１と同様の方法
にて、標記化合物 464 mg を得た。 HPLC 保持時間：21.80 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 556

【００６０】

【実施例１１】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2,4,
6-トリメチルフェノキシアセチル) アミノ-4- フェニル
ブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 365 mg、2,4,6-トリメチル
フェノキシ酢酸 213 mg 、 DMF 4 ml 、EDC ・HCl 211
mg, HOBt・H₂O 168 mgを用い、実施例１と同様の方法に
て、標記化合物 310 mg を得た。 HPLC 保持時間：20.94 min （条件は、実施例１と同
じ。） TOF-MASS： [M+H]⁺ 542

【００６１】

【参考例１】 (2S,3S)-3-(2,6- ジメチルフェノキシアセチル) アミノ
-2- ヒドロキシ-4- フェニルブタン酸ベンジルエステル (2S,3S)-Boc-AHPBA-OBzl (3.00 g ; 7.79 mmol) の CH₂
Cl₂ (20 ml) 溶液に、4N-HCl / dioxane 溶液 (20 ml)
を加え、室温で３時間撹拌した。その後、反応液を濃縮
し、得られる残渣を DMF (30 ml)に溶解し、Et₃N (1.09
ml ; 7.79 mmol)で中和した。次いで、 2,6- ジメチル
フェノキシ酢酸 (2,6-dimethylphenoxyacetic acid)
(1.40g ; 7.79 mmol) 、HOBt・ H₂O (1.19 g ; 7.79 mmo
l)、EDC ・HCl (1.49 g ; 8.57 mmol)を加え、そのまま
室温で一夜( 約１４時間) 撹拌した。反応液を濃縮した
後、得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、1N-HCl、3 ％
Na₂CO₃ 水溶液、5 ％ NaCl 水溶液で順次洗浄し、無水
MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチ
ル / n- ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、標記化合
物 2.94 g ( 収率 84 ％) を得た。

【００６２】(2S,3S)-3-(2,6- ジメチルフェノキシアセ
チル) アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブタン酸 ジ
シクロヘキシルアミン塩 (2S,3S)-2,6-dimethylphenoxyacetyl-AHPBA-OBzl (2.68
g ; 6.00 mmol) の MeOH (20 ml) 溶液に、10％ Pd/C
(300 mg)存在下、水素ガスを一夜( 約１４時間) 作用さ
せた。反応液を濾過し、濾液を濃縮した後、得られる残
渣を MeOH に溶解し、ジシクロヘキシルアミン DCHA
(1.20 ml, 6.0 mmol) を加えた。溶媒を留去した後、残
渣を酢酸エチル/n- ヘキサンの混合溶媒から再結晶し
て、標記化合物 3.11 g ( 収率 96 ％) を得た。

【００６３】(R)-N-ベンジル-3-tert-ブトキシカルボニ
ル-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド Boc-Thz-OH 466 mgの DMF (10 ml) 溶液に、HOBt・ H₂O
321 mg 、EDC ・ HCl403 mg、benzylamine 225 mgを加
え、室温で一夜( 約１４時間) 撹拌した。その後、反応
液を、3 ％ Na₂CO₃ 水溶液、1N-HCl、5 ％ NaCl 水溶液
で順次洗浄し、無水MgSO₄ で乾燥した。溶媒を留去した
後、残渣を酢酸エチル/n- ヘキサンの混合溶媒から再結
晶して、標記化合物 567 mg を得た。

【００６４】

【実施例１２】 (R)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2,6-ジメ
チルフェノキシアセチル) アミノ-4- フェニルブタノイ
ル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド Boc-Thz-NH-CH₂-Ph 322 mgに、4N-HCl / dioxane 溶液
2.5 ml を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮
した後、得られる残渣を DMF 8 ml に溶解し、(2S,3S)-
(2,6-dimethylphenoxyacetyl)-AHPBA-OH・ DCHA 565 mg
、HOBt・ H₂O 161 mg 、EDC ・ HCl 201 mgを加え、室
温で１４時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、生成
物を含む残渣を得た。以降、実施例１と同様の精製、回
収操作を施し、標記化合物 276 mg を得た。なお、該化
合物は、下記する HPLC 分析及び飛行時間型質量分析の
結果、目的とする化合物であることが確認された。 HPLC 保持時間：23.89 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 562

【００６５】

【参考例２】 (R)-N-(2- メチルベンジル)-1,3-チアゾリジン-4- カル
ボキサミド Boc-Thz-OH (6.99 g, 30.0 mmol), HOBt・ H₂O(4.05 g,
30.0 mmol)の CH₂Cl₂(100 ml) 溶液に、EDC ・ HCl (6.
30 g, 33.0 mmol) を加え、そのまま室温で３時間撹拌
した後、2-methylbenzylamine (4.46 ml, 36.0 mmol)を
加え、引き続き一夜（約１４時間）撹拌した。反応液
を、3 ％ Na₂CO₃ 水溶液、1N-HCl、5 ％ NaCl 水溶液で
順次洗浄し、無水 MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去した
後、得られた残渣を CH₂Cl₂ (100 ml)に再溶解し、メタ
ンスルホン酸 MSA (5.86 ml, 90 mmol) を加え、室温で
１時間撹拌した。 H₂O (150 ml)を加え、撹拌した後、
分層した。分取した水層に CH₂Cl₂ (100 ml)を加え、Na
₂CO₃を用いて pH8に調整した。次いで、分取した CH₂Cl
₂ 層を 5 ％ NaCl 水溶液で洗浄し、無水 MgSO₄で乾燥
した。溶媒を留去した後、得られる残渣を 酢酸エチル
/n- ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、標記化合物
6.04 g ( 収率 85 ％) を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) :δ ppm: 2.56 (s, 3H), 2.85 - 3.0
5 (m, 3H), 3.2-3.4 (m,1H), 3.86 (m,1H), 4.0-4.2
(m, 2H), 4.2-4.3 (br, 2H), 7.0-7.2 (br, 4H),8.34
(br, 1H),

【００６６】(R)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-3
- アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブタノイル]-1,3-
チアゾリジン -4- カルボキサミド H-Thz-NH-CH₂-Ph(Me)(5.83 g ; 24.70 mmol), Boc-AHPB
A-OH (7.29 g ; 24.70mmol), HOBt ・ H2O (3.34 g ; 2
4.70 mmol) のCH₂Cl₂ (100 ml) 溶液に、EDC・ HCl (5.1
9 g ; 27.17 mmol) を加え、そのまま室温で一夜( 約１
４時間) 撹拌した。反応液を、3 ％ Na₂CO₃ 水溶液、1N
-HCl、5 ％ NaCl 水溶液で順次洗浄した、無水 MgSO₄で
乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣を CH₂Cl
₂(150ml)に再溶解し、MSA(4.82ml;74.10mmol) を加え、
室温で１時間撹拌した。H₂O(150ml) 及び 5N-NaOH水溶
液 (14.8 ml)を加え、分層した。分取した CH₂Cl₂ 層を
5％ NaCl 水溶液で洗浄し、無水 MgSO₄で乾燥した。溶
媒を留去した後、残渣を酢酸エチル (150 ml) に加熱溶
解し、残留している不溶物を濾去した。濾液から溶媒を
留去して、未精製産物の粉末 7.00 g を得た。この粉末
2.00 g をシリカゲルカラムクロマト精製後(CH₂Cl₂ /
MeOH系) 、得られた残渣を酢酸エチル / n−ヘキサンの
混合溶媒から再結晶して、標記化合物 1.48 g ( 収率 5
2 ％) を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) :δppm: 0.2-1.4(br,2H), 2.20 (s; 3
H), 2.2-2.4(m,1H), 2.4-2.6(m,1H), 3.14(d, 2H,J=16.
8Hz), 3.21(t, 1H,J=5.4Hz), 3.48 (d; 1H,J=9.6Hz),
3.94 (d; 1H,J=9.6Hz),4.1-4.3(m; 1H),4.3-4.5(m,1H),
4.55(d,1H,J=7.5Hz), 6.8-7.1(m, 6H), 7.1-7.4(m,3
H), 7.9-8.1(br,1H)

【００６７】

【実施例１３】 (R)-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ-3
-(2,6-ジメチルフェノキシアセチル) アミノ-4- フェニ
ルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-CH₂-Ph(Me) 413 mg、2,6-ジメ
チルフェノキシ酢酸 198 mg 、 DMF 4 ml 、EDC ・ HCl
211 mg, HOBt・H₂O 168 mgを用い、実施例１と同様の方
法にて、標記化合物 86 mgを得た。 HPLC 保持時間：24.66 min （条件は、実施例１と同
じ。） TOF-MASS： [M+H]⁺ 576

【００６８】

【実施例１４】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2-カ
ルバモイル-6- メチルフェノキシアセチル) アミノ-4-
フェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサ
ミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 365 mg、2-カルバモイル-6
- メチルフェノキシ酢酸 230 mg 、 DMF 4 ml 、EDC ・
HCl 211 mg, HOBt・H₂O 168 mgを用い、実施例１と同様
の方法にて、標記化合物 427 mg を得た。 HPLC 保持時間：19.28 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 557

【００６９】

【実施例１５】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2-N-
メチルカルバモイル-6- メチルフェノキシアセチル) ア
ミノ-4- フェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カ
ルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 365 mg、2-N-メチルカルバ
モイル-6- メチルフェノキシ酢酸 245 mg 、 DMF 4ml、
EDC ・ HCl 211 mg, HOBt・H₂O 168 mgを用い、実施例１
と同様の方法にて、標記化合物 400 mg を得た。 HPLC 保持時間：19.63 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 571

【００７０】

【実施例１６】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メ
トキシカルボニル-6-メチルフェノキシアセチル) アミ
ノ-4- フェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カル
ボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 730 mg、2-メトキシカルボ
ニル-6- メチルフェノキシ酢酸 493 mg 、 DMF 8 ml 、
EDC ・ HCl 422 mg, HOBt ・H₂O 336 mgを用い、実施例
１と同様の方法にて、標記化合物 902 mg を得た。 HPLC 保持時間：22.76 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 572

【００７１】

【実施例１７】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(4-メ
トキシカルボニル-2,6- ジメチルフェノキシアセチル)
アミノ-4- フェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4-
カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 1.10 g、4-メトキシカルボ
ニル-2,6- ジメチルフェノキシ酢酸 735 mg 、 DMF 12
ml、EDC ・ HCl 633 mg, HOBt ・H₂O 504 mgを用い、実
施例１と同様の方法にて、標記化合物 1.23 g を得た。 HPLC 保持時間：22.65 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 586

【００７２】

【実施例１８】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(4-カ
ルボキシ-2,6- ジメチルフェノキシアセチル) アミノ-4
- フェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4-カルボキ
サミド (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(4-メ
トキシカルボニル-2,6- ジメチルフェノキシアセチル)
アミノ-4- フェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4-
カルボキサミド 1.17 g をメタノール 15 mlに溶解した
液に、1N NaOH水溶液 16 mlを加え、室温で４時間撹拌
した。この反応液を 1N-HCl で中和し、メタノールを留
去した後、ジクロロメタンで抽出した。この抽出物を、
酢酸エチル / n- ヘキサン混合溶媒で再結晶し、標記化
合物 1.13 g を得た。なお、該化合物は、下記する HPL
C 分析及び飛行時間型質量分析の結果、目的とする化合
物であることが確認された。 HPLC 保持時間： 19.73 min（条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 572

【００７３】

【実施例１９】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2-エ
チル-6- メチルフェノキシアセチル) アミノ-4- フェニ
ルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 365 mg、2-エチル-6- メチ
ルフェノキシ酢酸 213mg 、 DMF 4 ml 、EDC ・HCl 211
mg, HOBt・H₂O 168 mgを用い、実施例１と同様の方法
にて、標記化合物 226 mg を得た。 HPLC 保持時間：24.08 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 542

【００７４】

【実施例２０】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(4-カ
ルバモイル-2,6- ジメチルフェノキシアセチル) アミノ
-4- フェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボ
キサミド (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(4-カ
ルボキシ-2,6- ジメチルフェノキシアセチル) アミノ-4
- フェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4-カルボキ
サミド 286 mg を DMF 3 ml に溶解した液に、EDC ・HC
l 105 mg, HOSu60 mgを加え、室温で５時間撹拌した。
その後、29 ％ アンモニア水 90 μlを加え、室温で
１４時間撹拌した。以降、実施例１と同様の精製操作に
より、標記化合物 145 mg を得た。 HPLC 保持時間：18.14 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 571

【００７５】

【実施例２１】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2,6-
ジメチル-4-N- メチルカルバモイルフェノキシアセチ
ル) アミノ-4- フェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン
-4- カルボキサミド (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(4-カ
ルボキシ-2,6- ジメチルフェノキシアセチル) アミノ-4
- フェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4-カルボキ
サミド 286 mg をDMF 3 mlに溶解した液に、EDC ・HCl
105 mg, HOSu 60 mgを加え、室温で５時間撹拌した。そ
の後、40％メチルアミン 116μl を加え、室温で１時間
撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、生成物を含む残渣
を得た。以降、実施例１と同様の精製操作により、標記
化合物 230 mg を得た。 HPLC 保持時間：18.76 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 585

【００７６】

【実施例２２】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2,3,
6-トリメチルフェノキシアセチル) アミノ-4- フェニル
ブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 365 mg、2,3,6-トリメチル
フェノキシ酢酸 213mg、DMF 4 ml、EDC ・HCl 211 mg,
HOBt・H₂O 168 mgを用い、実施例１と同様の方法にて、
標記化合物 312 mg を得た。 HPLC 保持時間：24.20 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 542

【００７７】

【参考例３】 (4S,5R)-3-tert- ブトキシカルボニル-4-N-tert-ブチル
カルバモイル-5- メチル-1,3- オキサゾリジン Boc-Oxz(Me)-OH (4.13 g ; 17.88 mmol)、 HOSu (2.06
g ; 17.88 mmol) の CH₂Cl₂ (100 ml) 溶液に、EDC ・
HCl (3.76 g ; 19.67 mmol) を加え、室温で２時間撹拌
した。その後、tert- ブチルアミン (3.75 ml ; 35.76
mmol) を加え、そのまま３時間撹拌した。反応液を、3
％ Na₂CO₃ 水溶液、1N-HCl、5 ％ NaCl 水溶液で順次洗
浄し、無水 MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、得ら
れた残渣をn- ヘキサンから再結晶して、標記化合物 3.
94 g ( 収率 77 ％) を得た。¹H-NMR (DMSO-d₆) :δ pp
m: 1.26 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 3.7-3.8 (br, 1H),
4.1-4.2 (br, 2H), 4.72 (br, 1H), 4.82 (br, 1H), 7.
53 (br, 1H),

【００７８】

【実施例２３】 (4S,5R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
(2,6-ジメチルフェノキシアセチル) アミノ-4- フェニ
ルブタノイル]-5-メチル-1,3- オキサゾリジン-4- カル
ボキサミド Boc-Oxz(Me)-NHtBu 286 mgに、4N-HCl / d
ioxane 溶液 2.5ml を加え、室温で２時間撹拌した。
反応液を濃縮した後、得られる残渣を DMF4 ml に溶解
し、(2S,3S)-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)-AHPBA-OH・
DCHA 565 mg 、HOBt・H₂O 142 mg、EDC ・ HCl 201 mgを
加え、室温で１４時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮
し、生成物を含む残渣を得た。以降、実施例１と同様の
方法で標記化合物 380 mg を得た。なお、該化合物は、
下記する HPLC 分析及び飛行時間型質量分析の結果、目
的とする化合物であることが確認された。 HPLC 保持時間：21.80 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 526

【００７９】

【実施例２４】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2-ア
ミノ-4,6- ジメチルフェノキシアセチル) アミノ-4- フ
ェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミ
ド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 365 mg、2-tert- ブトキシ
カルボニルアミノ-4,6- ジメチルフェノキシ酢酸 325 m
g 、DMF 4 ml、EDC ・ HCl 211 mg, HOBt 148mgを用い、
実施例１と同様の方法にて、標記化合物の保護体を 410
mg を得た。この保護体 266 mg を 4N HCl/Dioxane 2m
l で脱保護し、濃縮後、残渣をCH₂Cl₂に溶解し、5%炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて、順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、濾過、
減圧濃縮を行い、得られた残渣を酢酸エチル / n- ヘキ
サンから再結晶して標記化合物 106 mg を得た。 HPLC 保持時間：17.06 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 543

【００８０】

【実施例２５】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ア
ミノ-2,6- ジメチルフェノキシアセチル) アミノ-4- フ
ェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミ
ド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 562 mg、4-tert- ブトキシ
カルボニルアミノ-2,6- ジメチルフェノキシ酢酸 500 m
g 、DMF 6 ml、EDC ・HCl 326 mg, HOBt 230 mg を用
い、実施例１と同様の方法にて、標記化合物の保護体を
694 mg を得た。この保護体 642 mg を実施例２４と同
様の方法で脱保護、精製を行い、標記化合物 450 mg を
得た。 HPLC 保持時間：15.50 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 543

【００８１】

【実施例２６】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ホ
ルミルアミノ-2,6- ジメチルフェノキシアセチル) アミ
ノ-4- フェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カル
ボキサミド 実施例２５で得られた化合物 271 mg を DMF 2 ml に溶
解し、ギ酸 37.7 μl 、EDC ・HCl 95.9 mg を加え、１
４時間室温にて攪拌した。得られた残渣を酢酸エチル 1
0 mlに溶解し、水、5% クエン酸水溶液で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、濾過、減圧
濃縮を行い、得られた残渣を酢酸エチル /n- ヘキサン
から再結晶して標記化合物 130 mg を得た。 HPLC 保持時間：18.43 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 571

【００８２】

【実施例２７】 (R)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ
-3-(4-アミノ-2,6- ジメチルフェノキシアセチル) アミ
ノ-4- フェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カル
ボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-Bzl (2-Me) 165 mg、4-tert-
ブトキシカルボニルアミノ-2,6- ジメチルフェノキシ酢
酸 124 mg 、DMF 2 ml、EDC ・HCl 80.5 mg, HOBt 135
mgを用い、実施例１と同様の方法にて、標記化合物の保
護体を 220 mgを得た。この保護体 210 mg を実施例２
４と同様の方法で脱保護、精製を行い、標記化合物 148
mg を得た。 HPLC 保持時間：15.80 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 591

【００８３】

【実施例２８】 (R)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ
-3-(4-ホルミルアミノ-2,6- ジメチルフェノキシアセチ
ル) アミノ-4- フェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン
-4- カルボキサミド 実施例２７で得られた化合物 118mgを用いて、実施例２
６と同様の方法でホルミル化を行ない、標記化合物 103
mg 得た。 HPLC 保持時間：19.00 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 619

【００８４】

【実施例２９】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ア
ミノ-2,6- ジメチルフェノキシアセチル) アミノ-4- フ
ェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3- チアゾリジン-4
- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NHtBu 157 mg、4-tert- ブトキシ
カルボニルアミノ-2,6- ジメチルフェノキシ酢酸 124 m
g, DMF 3 ml 、EDC ・ HCl 80.5 mg, HOBt 56.7mg を用
いて、実施例２５と同様の方法で標記化合物 167 mg を
得た。 HPLC 保持時間：16.64 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 571

【００８５】

【実施例３０】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ホ
ルミルアミノ-2,6- ジメチルフェノキシアセチル) アミ
ノ-4- フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3- チアゾ
リジン-4- カルボキサミド 実施例２９で得られた化合物 114 mg を用いて、実施例
２６と同様の方法でホルミル化を行ない、標記化合物 1
03 mg 得た。 HPLC 保持時間：19.49 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 599

【００８６】

【実施例３１】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(4-カ
ルバモイル-2,6- ジメチルフェノキシアセチル) アミノ
-4- フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリ
ジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NHtBu 197 mg、4-カルバモイル-
2,6- ジメチルフェノキシ酢酸 117 mg 、DMF 2 ml、EDC
・HCl 101 mg, HOBt 71 mgを用いて、実施例１と同様
の方法で、標記化合物 252 mg を得た。 HPLC 保持時間：18.88 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 599

【００８７】

【実施例３２】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ア
セチルアミノ-2,6- ジメチルフェノキシアセチル) アミ
ノ-4- フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3- チアゾ
リジン-4- カルボキサミド 実施例２５で得られた化合物 76 mgを CH₂Cl₂ 2 mlに溶
解し、無水酢酸 13.2μl を加え、１時間攪拌した。反
応液に CH₂Cl₂ 10 ml を加え、水、５% 炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。その後、濾過、濃縮して得られた残
渣をシリカカラムクロマトで精製し、標記化合物78.2 m
g を得た。 TOF-MASS： [M+H]⁺ 585

【００８８】

【実施例３３】 (R)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2- ヒドロキシ
-3-(4-カルバモイル-2,6- ジメチルフェノキシアセチ
ル) アミノ-4- フェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン
-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-Bzl (2-Me) 207 mg、4-カルバ
モイル-2,6- ジメチルフェノキシ酢酸 117 mg 、DMF 2
ml、EDC ・HCl 101 mg, HOBt 71 mgを用いて、実施例１
と同様の方法で、標記化合物 141 mg を得た。 HPLC 保持時間：18.46 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 619

【００８９】

【実施例３４】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2-ア
ミノ-4,6- ジメチルフェノキシアセチル) アミノ-4- フ
ェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3- チアゾリジン-4
- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NHtBu 157 mg、2-tert- ブトキシ
カルボニルアミノ-4,6- ジメチルフェノキシ酢酸 124 m
g 、DMF 3 ml、EDC ・HCl 80.5 mg, HOBt 56.7mg を用
い、実施例１と同様の方法にて、標記化合物の保護体を
274 mg を得た。この保護体 201 mg を実施例２４と同
様の方法で、脱保護、精製を行ない、標記化合物 43 mg
を得た。 HPLC 保持時間：17.95 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 517

【００９０】本発明のジペプチド化合物が、ＨＩＶプロ
テアーゼ阻害活性に優れ、細胞毒性が低いなど医薬用途
に適する特性を有することを検証するため、以下の試験
を実施した。 〔試験例１〕 ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性 本発明のジペプチド化合物が何れも高いＨＩＶプロテア
ーゼ阻害活性を示すことを検証するため、既に、文献に
報告される試験方法( 木曽 良明、有機合成化学協会誌
第52巻、403-412 (1994)、特開平５−１７０７２２号
公報などを参照) に従い、実施例１〜３４の化合物を評
価した。なお、陽性対照として、高いＨＩＶプロテアー
ゼ阻害活性を示すことが既に文献に報告されている化合
物ＫＮＩ−２７２（木曽 良明、有機合成化学協会誌
第52巻、403-412 (1994)などを参照）に関しても、同様
の試験を行い、比較した。

【００９１】試験方法 組み換えＨＩＶ-1プロテアーゼ（Bichemistry, 250
(9), 264 (1990)を参照）, 合成ヘプタペプチド基質(H-
Ser-Gln-Asn-Tyr- Pro-Ile-Val-OH. トリフルオロ酢酸
塩) を用いてプロテアーゼ活性を測定した。種々の濃度
の被験化合物存在下、37℃, 60min 反応後の、該基質の
Tyr-Pro 間の切断で生成するペプチド断片H-Pro-Ile-Va
l-OHを逆相HPLCにて定量して阻害率を算定した。（特開
平5-170722号公報などを参照）

【００９２】上記する方法で評価した、本発明のジペプ
チド化合物のＨＩＶプロテアーゼ阻害活性の評価結果の
一例を表１に示す。加えて、本発明のジペプチド化合物
と類似するヒドロキシメチルアミド型トリペプチド化合
物である、(2S,3S)-３アミノ- ２- ヒドロキシ- ４- フ
ェニルブタノイル骨格を有するＫＮＩ−２７２： (R)-3
-[(2S,3S)-3-( N-( イソキノリン-5- イルオキシ) アセ
チル- メチルチオ-L-アラニル) アミノ-2- ヒドロキシ-
4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4-N'-t-
ブチルカルボキサミド〕を陽性対照として、同様の評価
を行った結果も、表１に併せて示す。これら評価結果に
示すとおり、本発明のジペプチド化合物は、何れも高い
ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を示すことがわかる。ま
た、陽性対照の化合物ＫＮＩ−２７２と較べても、その
ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性は遜色がないと判断され
る。なお、表１に示す被験化合物濃度は、反応液中の終
濃度を表わす。

【００９３】

【表１】

【００９４】〔試験例２〕 抗ＨＩＶ活性及び細胞毒性 本発明のジペプチド化合物の抗ＨＩＶ活性を、下記の方
法により評価した。即ち、Ｔ細胞リンパ球に感染するＨ
ＩＶウイルスのウイルス粒子生成を阻害する効果を、該
ＨＩＶウイルス感染に伴う、Ｔ細胞リンパ球の死滅を防
止する能力により評価した。

【００９５】抗ＨＩＶ活性, 細胞毒性の試験方法 既に文献に報告されている試験方法(H. Nakasima et a
l., Antimicrob. Agents Chemother. 36, 1249-1255 (1
992) などを参照) に従いMT-4細胞、HTLV-IIIBを用い
て、抗ＨＩＶ活性を評価した。96穴マイクロタイタープ
レートに、種々の濃度の被験化合物とともにＨＩＶ感染
MT-4細胞(2.5 x 10⁴/well, MOI:0.01)を感染直後に加え
る。試験物質のMT-4細胞に対する細胞毒性を知るため
に、ウイルス非感染細胞を同様に種々の濃度の被験化合
物とともに培養を行う。CO₂ インキュベーターで37℃、
５日間培養した後、MTT 法で生存細胞数を測定する。抗
ウイルス活性は、ＨＩＶ感染による細胞障害を50％prot
ectionする濃度(EC₅₀, 50 ％effective concentratio
n), 細胞毒性は被験化合物による50% 細胞障害濃度(CC
₅₀,50 ％cytotoxic concentration)でそれぞれ表した。
なおウイルスの感染価は3.8 x 10⁴TCID₅₀/mlのものを用
いた。抗ＨＩＶ活性ＥＣ₅₀の評価結果の一例、並びに細
胞毒性ＣＣ₅₀の評価結果の一例を表２に併せて示す。な
お、陽性対照として、前記のＫＮＩ−２７２を用いて、
同様の試験を実施した結果も、表２に併せて示す。これ
らの結果に示すとおり、本発明のジペプチド化合物は、
抗ＨＩＶ活性を有することがわかる。即ちＨＩＶウイル
スの新たな感染を有効に抑制するに要する濃度に比較し
て、細胞毒性が顕著となる濃度は何れも格段に高い範囲
となっている。

【００９６】

【表２】 ──────────────────────────────── 被験化合物 抗ＨＩＶ活性 細胞毒性 ＥＣ₅₀ （μg/ml） ＣＣ₅₀ （μg/ml） ──────────────────────────────── 実施例３の化合物 1.40 320 実施例４の化合物 11.0 106 実施例９の化合物 0.96 15 （陽性対照の化合物） ＫＮＩ−２７２ 0.21 115 ────────────────────────────────

【００９７】〔試験例３〕 薬物動力学試験 なお、本発明のジペプチド化合物の代謝特性を、ラット
を被験動物に用いて評価した。評価した投与法は、被験
化合物の所要量を溶解した液を被験動物の十二指腸内に
投与する方法、並びに、被験化合物の所要量を静脈内に
投与する方法である。投与後、被験動物より血液を採取
し、血漿中に残余する被験化合物の濃度を分析した。な
お、被験化合物の用量は、表に示す通りである。また、
体内代謝特性を表わす指標、ＡＵＣ（血漿中薬物濃度曲
線下面積）、ＭＲＴ（平均滞留時間）、並びに、十二指
腸内投与の生物学的利用率、Ｆを算定した結果の一例を
表３に示す。対照例として、トリペプチド誘導体のＫＮ
Ｉ−２７２に対する結果を併せて示す。

【００９８】

【表３】 ────────────────────────────────── 投与量 ＡＵＣ ＭＲＴ Ｆ 被験化合物 (mg/kg) (μg/ml・ min) (min) （％） ────────────────────────────────── 実施例３の化合物 静脈内投与 10.0 733 268.40 ── 十二指腸内投与 10.0 163 22.23 （対照例） ＫＮＩ−２７２ 静脈内投与 10.0 224 23.17 ── 十二指腸内投与 10.0 98 43.20 ────────────────────────────────── これらの結果より、本発明のジペプチド化合物は、対照
例の化合物であるＫＮＩ−２７２と比較し、生体内安定
性に一層優れ、より長時間にわたり血漿中濃度を高く維
持することが可能であることがわかる。

【００９９】

【実施例３５】 〔製剤例〕上記する本発明のジペプチド化合物は、以下
に記する処方に従い、カプセル剤などに製剤し、経口投
与に供することができる。例えば、実施例３の化合物を
有効成分とする製剤は、表４に示す組成で、微粉末の乳
糖、ステアリン酸マグネシウムと混合し、ゼラチンカプ
セル内に封じて、カプセル剤とすることができる。な
お、一錠当たりの該ペプチド様化合物量は、投与方法、
時間間隔に応じて、適宜選択することができる。

【０１００】

【表４】 ─────────────────────────── カプセル剤中の組成 ─────────────────────────── 実施例３の化合物 ２０．０ ％（wt./wt. ） 乳糖 ７９．５ ％（wt./wt. ） ステアリン酸マグネシウム ０．５ ％（wt./wt. ） ───────────────────────────

【０１０１】

【発明の効果】本発明の新規なジペプチド化合物又はそ
の薬理的に許容される塩は、特異的で高いＨＩＶプロテ
アーゼ阻害活性に加えて、ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性
に不可欠なジペプチド骨格部分とそのＮ末アミノ基にア
シル基が結合してなる構造をとるジペプチド化合物であ
り、分子量が低くなるため、血液中から胆汁として排泄
される過程の軽減がなされ。従って、経口投与による抗
エイズ薬としての臨床応用に適した際、所望の薬効を生
むべく、有効成分である当該ペプチド様化合物の所望血
中濃度を得るに要する経口投与量を大幅に減らすことが
できる利点をもたらす。一方、本発明のジペプチド化合
物は、分子量が小さいのみならず、天然型のペプチド結
合を持たないペプチドミミックであるので、生体内安定
性に一層優れたものとなる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＤＹ Ｃ０７Ｄ 209/16 Ｃ０７Ｄ 209/16 Ｃ０７Ｋ 14/155 Ｃ０７Ｋ 14/155 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＹ (72)発明者 深澤 富長 埼玉県戸田市新曽南３丁目17番35号 株式 会社ジャパンエナジー内 (72)発明者 木曽 良明 大阪府茨木市稲葉町15−26

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 (I)： 【化１】 （式中、Ａは、−ＯＣＨ₂ ＣＯ−を示す。Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、
   Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ は、水素原子、炭素数１〜４の脂肪族
   炭化水素基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
   基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ヒドロ
   キシル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、アミノア
   ルキル基、アルキルアミノ基又はアシルアミノ基を示
   す。二価の基Ｒ₆ は、その結合する窒素原子及び炭素原
   子とともに５〜７員環を形成する二価の炭化水素基、又
   は該二価の炭化水素基に含まれる炭素原子の１以上がヘ
   テロ原子で置き換わってなる二価の基を示し、更には、
   当該環は他の５〜７員環と縮環していてもよく、或いは
   個数２を超えない置換基を有してもよい。Ｒ₇ は、炭素
   数１〜６の脂肪族炭化水素基又は炭素数の総和が１２以
   下の芳香族単環炭化水素から誘導される１価の基を示
   し、それらの炭化水素基を構成する炭素鎖骨格は、直鎖
   式であってもよく、分枝を有してもよく、また該芳香族
   単環炭化水素基の芳香族単環上には、ハロゲン原子が置
   換してもよい。）で示される新規なジペプチド化合物又
   はその薬理的に許容される塩。
2. 【請求項２】 一般式 (II) ： 【化２】 （式中、Ａ、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₇ は、
   前記一般式 (I)と同義の基をそれぞれ示す。Ｘは、メチ
   レン基（-CH₂-)、クロロメチレン基(-CHCl-)、酸素原子
   又はイオウ原子を示す。Ｒ₆₁、Ｒ₆₂は、それぞれ水素原
   子又は炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基を示し、直鎖式
   であってもよく、分枝を有してもよい。）で示される前
   記請求項１に記載の新規なジペプチド化合物又はその薬
   理的に許容される塩。
3. 【請求項３】 一般式(III) ： 【化３】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₃ は、前記一般式 (I)と同義の基をそ
   れぞれ示す。Ｘ、Ｒ₆₁、Ｒ₆₂は、前記一般式（II）と同
   義の基をそれぞれ示す。）で示されることを特徴とする
   前記請求項１又は２に記載の新規なジペプチド化合物又
   はその薬理的に許容される塩。
4. 【請求項４】 一般式(IV) 【化４】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₃ は、前記一般式 (I)と同義の基をそ
   れぞれ示す。Ｘ、Ｒ₆₁、Ｒ₆₂は、前記一般式（II）と同
   義の基をそれぞれ示す。Ｒ₇₁、Ｒ₇₂は、それぞれ水素原
   子、ハロゲン原子又は炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基
   を示し、直鎖式であってもよく、分枝を有してもよ
   い。）で示される前記請求項１又は２に記載の新規なジ
   ペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩。
5. 【請求項５】 前記請求項１〜４に記載される新規なジ
   ペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩の何れか
   を有効成分として含む抗エイズ薬。