KR0184866B1 - 레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물 - Google Patents

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제이. 켐프 데일
더블유. 에릭슨 죤
엠. 코다코비 린
노벡 다니엘 더블유
레웅 샴 힝
제이. 플래트너 제이콥
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Abstract

내용없음.

Description

레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물
본 발명은 레트로바이러스성 프로테아제, 특히 인간 면역결핍바이러스(HIV)프로테아제를 억제하는 신규의 화합물 및 조성물, 및 억제방법, 레트로바이러스성 감염, 특히 HIV 감염을 치료하는 조성물 및 방법, 이러한 화합물을 제조하는 방법 및 이들 방법에서 사용되는 합성 중간체에 관한 것이다.
레트로바이러스는 그들의 생활 사이클 중에 리보핵산(RNA) 중간체 및 RNA-의존성 데옥시리보핵산(DNA) 폴리머라제인 역전사효소(reverse transcriptase)를 이용하는 바이러스이다. 레트로바이러스에는 레트로비라다에(Retroviridae) 과의 바이러스 및 헤파드나바이러스(Hepadnavirus) 및 카울리모바이러스(Caulimovirus) 과의 DNA 바이러스가 포함되나 이들로 제한되는 것은 아니다. 레트로바이러스는 사람, 동물 및 식물에서 다양한 질병을 야기시킨다. 병리학적 관점에서 더욱 중요한 몇가지 레트로바이러스에는 인간에게서 후천성 면역결핍증후군(AIDS)을 야기시키는 인간 면역결핍바이러스(HIV-1 및 HIV-2), 인간에서 간염 및 간암을 야기시키는 간염 B 바이러스, 인간 급성 세표 백혈병을 야기시키는 인간 T-세포 림포트로픽 바이러스 I, II, IV 및 V 및 가축에게서 백형병을 야기시키는 소 및 고양이 백혈병 바이러스가 있다.
프로테아제는 특정 펩타이드 결합부위에서 단백질을 분해시키는 효소이다. 다수의 생물학적기능들이 프로테아제 및 그들의 상보적 프로테아제 억제제에 의해 조절되거나 매개된다. 예를 들어, 프로테아제 레닌은 펩타이드 안지오텐시노겐을 분해시켜 펩타이드 안지오텐신 I을 생성한다. 안지오텐신 I은 프로테아제 안지오텐신 전환효소(ACE)에 의해 더 분해되어 혈압 강하성 펩타이드인 안자오텐신 II를 형성한다. 레닌 및 ACE의 억제제는 생체 내에서 고혈압을 저하시키는 것으로 알려져 있다. 레트로바이러스성 프로테아제의 억제제는 레트로바이러스에 의해 야기된 질병의 치료제를 제공한다.
레트로바이러스의 게놈은 pol 및 gag 유전자 생성물과 같은 하나 이상의 폴리 단백질 전구체의 단백질 분해 과정에 관여하는 프로테아제를 암호화한다[참조：Wellink, Arch, Virol. 98 1 (1988)]. 레트로바이러스성 프로테아제는 가장 일반적으로 gag 전구체를 코어 단백질로 전환시키며, 또한 pol 전구체를 역전사효소 및 레트로바이러스성 프로테아제로 전화시킨다. 또한, 레트로바이러스성 프로테아제는 서열 특이성이 있다[참조 Pearl, Nature 328 482 (1987)].
레트로바이러스성 프로테아제에 의한 전구체 폴리 단백질의 정확한 가공은 감염성 비리온의 조합에 필수적이다. 프로테아제-결핍성 바이러스를 생성시키는 시험관내 돌연변이 유발에 의해 전염성이 없는 미숙한 코어 형태가 생성된다는 것이 밝혔다[참조：Crawford. J. Virol. 53 899 (1985); Katoh, et al., Virology 145 280 (1985)]. 그러므로, 레트로바이러스성 프로테아제의 억제는 항바이러스 요법에 있어서 관심있는 목표가 된다[참조：Mitsuya, Nature 325 775 (1987)].
최근의 바이러스성 질병의 치료에는 일반적으로 바이러스성 DNA 합성을 억제하는 화합물의 투여가 관련되어 있다. AIDS의 최근의 치료방법[참조：Dagani, Chem. Eng. News, November 23, 1987 PP. 41-49]에는 바이러스성 DNA 합성을 억제하는 2', 3'-디데옥시시티딘, 트리나트륨 포스포노포르메이트, 암모늄 21-텅스토-9-안티모니에이트, 1-베타-D-리보푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 및 아드리아마이신과 같은 화합물; HIV가 숙주 세포에 침입하는 것을 방지할 수 있는 AL-721 및 폴리만노아세테이트와 같은 화합물; 및 HIV 감염에 의한 면역억제에 의해 야기된 기회 감염을 치료하는 화합물의 투여가 관련되어 있다. 현재 이용되고 있는 AIDS 치료 방법중 어느것도 질병을 치료하고/하거나 역전시키는데 완전하게 효과적인 것으로는 입증되지 못하였다. 또한, AIDS를 치료하기 의해 현재 사용되고 있는 화합물의 대부분은 낮은 혈소판수, 신독성 및 골수 혈구 감소를 포함한 불리한 부작용을 야기시킨다.
HIV 프로테아제의 억제제는 여러 문헌에 기술되어 있다; Moore, Biochem, Biophys. Res. Commun., 159 420 (1989); Billich, J. Biol. Chem., 263 1790S (1988); Richards, FEBS Lett., 247 113 (1989); Miller, Science 246 1149 (1989); Meek, Nature 343 90 (1990); McQuade, Science 247 454 (1990); Sigal, et al., 유럽 특허원 제EP0337714호 (1989.10.18. 공개); Kempf, et al., PCT 특허원 제W089/10752호(1989. 11. 16. 공개); Molling, et al., 유럽 특허원 제EP354522호(1990. 2. 14. 공개); Sigal, et al., 유럽 특허원 제EP357332호(1990. 3. 7. 공개); Handa, et al., 유럽 특허원 제EP346847호(1989. 12. 20. 공개); Desolms, et al., 유럽 특허원 제EP356223호(1990. 2. 28. 공개); Schirlin et al., 유럽 특허원 제EP362002호(1990. 1. 25. 공개); 및 Hanko, et al., 유럽 특허원 제EP361341호(1990. 4. 4. 공개).
미합중국 특허 제4,652,552호에는 바이러스성 프로테아제의 억제제로서 테트라펩타이드의 메틸케톤 유도체가 기술되어 있다. 미합중국 특허 제4,644,055호는 바이러스성 프로테아제의 억제제로서 텝타이드의 할로메틸케톤 유도체를 기술하고 있다.
그러나, 상기 언급된 문헌들 중의 어느 것에서도 본 발명이 기술되거나 제안되지는 않았다.
표 1에 제시된 화합물들(A-X-B)은 다음에 열거된 문헌에 기술되어 있다. 이들 문헌 중의 어느 것에서도 이들 화합물의 레트로바이러스성 프로테아제의 억제제로서 또는 항바이러스제로서의 용도에 대하여는 기술되거나 제안되지 않았다.
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(하기 표에서 Ph는 페닐을 나타낸다).
Figure kpo00000
본 발명에 따라 다음 일반식(I)의 레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 프로드럭 또는 에스테르가 제공된다.
A-X-B (I)
상기식에서, X는
Figure kpo00001
Figure kpo00002
[여기에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) 저급 알킬, (3) 하이드록시알킬 및 (4) 알콕시알킬 중에서 선택되고; R201및 R202는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) 알콕시알킬, (3) 티오알콕시알킬 및 (4) 알콕시알콕시알킬 중에서 선택되며; R203은 저급 알킬이고; R204는 저급 알킬이며; R205및 R206은 각각 도립적으로 (1) 수소, (2) 저급 알킬 및 (3) 알콕시알킬 중에서 선택되고; R은 수소 또는 할로겐이며; R'는 수소, 할로겐, 저급 알킬, -NH2, -NH(저급 알킬) 또는 -OR206(여기에서, R206은 상기에서 정의한 바와 같다)이고; R는 -NH2, -NH(저급 알킬) 또는 -OR206(여기에서, R206은 상기에서 정의한 바와 같다)이며; R'는 할로겐이고; q는 2 또는 3이다]이고; A는 (1) 치환된 아미노, (2) 치환된 카보닐, (3) 작용화된 아미노, (4) 작용화된 알킬, (5) 작용화된 아실, (6) 작용화된 헤테로사이클릭 또는 (7) 작용화된 (헤테로사이클릭)알킬이며; B는 (1) 여기에서 독립적으로 정의되는 치환된 카보닐, (2) 여기에서 독립적으로 정의되는 치환된 아미노, (3) 여기에서 독립적으로 정의되는 작용화된 아미노, (4) 여기에서 독립적으로 정의되는 작용화된 알킬, (5) 여기에서 독립적으로 정의되는 작용화된 아실, (6) 여기에서 독립적으로 정의되는 작용화된 헤테로사이클릭 또는 (7) 여기에서 독립적으로 정의되는 작용화된 (헤테로사이클릭) 알킬이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 치환된 아미노는 -NR300CH(R3)C(O)-L-R4(여기에서, R300은 수소 또는 저급 알킬이며, L은 존재하지 않거나 1 내지 4개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 쇄를 나타내고, R4는 펩타이드 쇄의 카복시 말단에 결합되며 하이드록시, 알콕시 또는 작용화된 아미노이다)를 포함하며, 치환된 아미노는 또한 -N(R207)(R3)를 포함하는데, 여기에서 R3및 R207은 각각 독립적으로 다음의 (i) 내지 (Xlviii)중에서 선택되고, 단, R3과 R207이 모두 수소는 아니다:
(i) 저급 알킬, (ii) 아릴, (iii) 티오알콕시알킬, (iv) (아릴)알킬, (v) 사이클로알킬, (vi) 사이클로알킬알킬, (vii) 하이드록시알킬, (ix) 아릴옥시알킬, (x) 할로알킬, (xi) 카복시알킬 (xii) 알콕시카보닐알킬, (xiii) 아미노알킬, (xiv) (N-보호된)아미노알킬, (xv) 알킬아미노알킬, (xvi) ((N-보호된)(알킬)아미노)알킬, (xviii) 구아니디노알킬, (xix) 저급 알케닐, (xx) 헤테로사이클릭, (xxi) (헤테로사이클릭)알킬, (xxii) 수소, (xxiii) 아릴티오알킬, (xxiv) 아릴설포닐알킬, (xxv) (헤테로사이클릭)티오알킬, (xxvi) (헤테로사이클릭)옥시알킬, (xxviii) (헤테로사이클릭)알콕시알킬, (xxix) 알릴티오알콕시알킬, (xxxi) (헤테로사이클릭)알콕시알킬, (xxxii) (헤테로사이클릭)티오알콕시알킬, (xxxiii) (헤테로사이클릭)알킬설포닐알킬, (xxxiv) 사이클로알킬옥시알킬, (xxxv) 사이클로알킬티오알킬, (xxxvi) 사이클로알킬설포닐알킬, (xxxvii) 사이클로알킬알콕시알킬, (xxxviii) 사이클로알킬티오알콕시알킬, (xxxix) 사이클로알킬알킬설포닐알킬, (xl) 아미노카보닐, (xli) 알킬아미노카보닐, (xlii) 디알킬아미노카보닐, (xliii) 아로일알킬, (xliv) (헤테로사이클릭)카보닐알킬, (xlv) 폴리하이드록시알킬, (xlvi) 알킬아미노카보닐알킬, 및 (xlviii) 디알킬아미노카보닐알킬.
본 명세서에서 사용되는 용어 치환된 카보닐에는 -C(O)(R3)가 포함되며, 여기에서 R3은 상기한 바와 같이 독립적으로 정의된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 작용화된 아미노에는 -C(=NOR1)(R3)(여기에서, R1은 상기한 바와 같이 독립적으로 정의되며, R3은 상기한 바와 같이 독립적으로 정의된다) 또는 -C(=NNR1R2)(R3)(여기에서, R1및 R2는 상기한 바와 같이 독립적으로 정의되며, R3은 상기한 바와 같이 독립적으로 정의된다)가 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 작용화된 알킬에는 다음 (1) 내지 (7)이 포함된다:
(1) -CH(Z)((CH2R500)d-R3)[여기에서, R3은 상기한 바와 같이 독립적으로 정의되며, d는 0 또는 1이고,
R500은 (i) -S-, (ii) -O-, (iii) -NH-, (iv) -N(저급 알킬)-, (v) -S(O)-, (vi) -S(O)2- 또는 (vii) -CH2-이며, Z는 (i) 수소, (ii) 플루오로, (iii) 아지도, (iv) -CH(G)(R9)[여기에서, R9는 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 또는 (헤테로사이클릭) 알킬이며, G는 (a) 작용화된 설포닐 또는 작용화된 포스포닐에 의해 치환된 저급 알킬, (e)-J-H 또는 (f)-J-R3(여기에서, R3은 상기한 바와 같이 독립적으로 정의되며 J는 존재하지 않거나 1 내지 4개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 쇄를 나타낸다)이고, 여기에서 H 또는 R3은 펩타이드쇄의 아미노 말단에 결합된다], (v) -N-(G)(R9)[여기에서, R9및 G는 상기에서 정의한 바와 같다], (vi) -OG(여기에서, G는 상기에서 정의한 바와 같다), (vii) -SG(여기에서, G는 상기에서 정의한 바와 같다), 또는 (viii) 헤테로사이클릭이다];
(2) -CF(Z)(R3)[여기에서, R3및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다]; (3) -CF(Z)(OR3)[여기에서, R3및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다]; (4) -CF(Z)(NR3R9)[여기에서, R3, R9및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다]; (5) -CF(Z)(SR3)[여기에서, R3및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다]; (6) -CF(Z)(S(O)R3)[여기에서, R3및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다]; 또는 (7) -CF(Z)(S(O)2R3)[여기에서, R3및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다].
본 명세서에서 사용되는 용어 작용화된 아실에는
Figure kpo00003
포함되며, 여기에서 L은 존재하지 않거나 1 내지 4개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 쇄를 나타내며, R4는 펩타이드 쇄의 카복시 말단에 결합되고, T는 O 또는 S이며; R4는 (1) 하이드록시, (2) 알콕시 또는 (3) 작용화된 아미노이고; R5및 R6는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) 저급 알킬, (3) 아릴, (4) 헤테로사이클릭, (5) 아릴알킬 및 (6) (헤테로사이클릭)알킬 중에서 선택되며; R7은 (1) 수소, (2) 플루오로, (3) 저급 알킬, (4) 하이드록시알킬, (5) 알콕시알킬, (6) 아릴 (7) 헤테로사이클릭 (8) 아릴알킬 또는 (9) (헤테로사이클릭)알킬이고; R8은 (1) 수소 또는 (2) 플루오로 이며; ff는 1 또는 2이고; n은 0 내지 3이며; m은 1 내지 4이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 작용화된 카보닐에는 다음의 (1) 및 (2)의 그룹이 포함된다:
(1) R501-(CH(R3))i-(C(T))a-(CH(R3))b-(E)c-(CH(R3)q-C(T)-W-[여기에서, W는 존재하지 않거나 1 내지 3개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 쇄를 나타내며, R501-(C(T))a-(CH(R3))b-(E)c-(CH(R3))g-C(T)-는 펩타이드 쇄의 아미노 말단에 결합되고; T는 독립적으로 0 또는 S이며; R4는 (1) 하이드록시, (2) 알콕시 또는 (3) 작용화된 아미노이고; R5및 R6는 각각 도립적으로 (1) 수소, (2) 저급 알킬, (3) 아릴, (4) 헤테로사이클릭, (5) 아릴알킬 및 (6) (헤테로사이클릭)알킬 중에서 선택되며; R7은 (1) 수소, (2) 플루오로, (3) 저급 알킬, (4) 하이드록시알킬, (5) 알콕시알킬, (6) 아릴, (7) 헤테로사이클릭, (8) 아릴알킬 또느 (9) (헤테로사이클릭) 알킬이고; R8은 (1) 수소 또는, (2) 플루오로 이며; ff는 1 또는 2이고; n 은 0 내지 3이며; m은 1 내지 4이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 작용화된 카보닐에는 다음의 (1) 및 (2)의 그룹이 포함된다:
(1) R501-(CH(R3))i-(C(T))a-(CH(R3))b-(E)c-(CH(R3))q-C(T)-W-[여기에서, W는 존재하지 않거나 1 내지 3개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 쇄를 나타내며, R501-(C(T))a-(CH(R3))b-(E)c-(CH(R3))g-C(T)-는 펩타이드 쇄의 아미노 말단에 결합되고; T는 독립적으로 O 또는 S이며; 각각의 R3은 독립적으로 상기에서와 같이 정의되며; E는 O, S 또는 N(R3)(여기에서, R3는 독립적으로 상기에서와 같이 정의된다)이고; a는 0 내지 1이며; b는 0 내지 3이고; c는 0 내지 1이고; g는 0 내지 3이며; i는 0 내지 3이고, R501은 (a) R17-(R800)h-(여기에서, R800은 N(R17), 0 또는 S이며, h는 0 또는 1이다), (b) (R17)2N-O- 또는 (c) R17S(O)2N(R3)-(여기에서, R3은 독립적으로 상기에서와 같이 정의된다)이며, R17은 각각의 경우에 독립적으로 (i) 수소, (ii) 저급 알킬, (iii) 사이클로알킬, (iv) 아릴, (v) 아릴알킬, (vi) (아릴)알콕시알킬, (vii) (알릴)알콕시알킬, (viii) 아미노알킬, (ix) N-보호된-아미노알킬, (x) 알킬아미노알킬, (xi) (N-보호된)(알킬)아미노알킬 (xii) 디알킬아미노알킬, (xiii) 카복시알콕시알킬, (xiv) (알콕시카보닐)알콕시알킬, (xv) 카복시알킬, (xvi) 알콕시카보닐알킬, (xvii) (아미노)카복시알킬, (xviii) (N-보호된)아미노)카복시알킬, (xix) (알킬아미노)카복시알킬, (xx) ((N-보호된)알킬아미노)카복시알킬, (xxi) (디알킬아미노)카복시알킬, (xxii) (아미노)알콕시카보닐알킬, (xxiii) ((N-보호된)아미노)알콕시카보닐알킬, (xxiv) (알킬아미노)알콕시카보닐알킬, (xxv) ((N-보호된)알킬아미노)알콕시카보닐알킬, (xxvi) (디알킬아미노)알콕시카보닐알킬, (xxvii) 아미노사이클로알킬, (xxviii) 알콕시알킬, (xxix) (폴리알콕시)알킬, (xxx) 헤테로사이클릭 (xxxi) (헤테로사이클릭)알킬, (xxxii) N-보호그룹, (xxxiii) (하이드록시아미노)알킬, (xxxiv) (알콕시아미노)알킬, (xxxv) 사이클로알킬알킬, (xxxvi) 저급 알케닐, (xxxvii) 하이드록시알킬, (xxxviii) 디하이드록시알킬, (xxxix) (알콕시)(알킬)아미노알킬, (xl) 알킬아미노사이클로알킬, (xli) 디알킬아미노사이클로알킬 및 (xlii) 폴리하이드록시알킬중에서 선택된다]; 및 (2) R501-(CH(R3))i-(S(O)f)a-(CH(R3))b-(E)c-(CH(R3))q-C(T)-W-[여기에서, W는 존재하지 않거나 1 내지 3개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 쇄를 나타내며, R501-(S(O)f)a-(CH(R3))b-(E)c-(CH(R3))g-C(T)-는 펩타이드 쇄의 아미노 말단에 결합되고; T는 독립적으로 O 또는 S이며; 각각의 R3은 독립적으로 상기에서와 같이 정의되고; E는 O, S 또는 N(R3)(여기에서, R3은 독립적으로 상기에서와 같이 정의된다)이며; a는 0 내지 1이고; b는 0 내지 3이며; C는 0 내지 1이며; f는 1 또는 2이고; g는 0 내지 3이며; i는 0 내지 3이고; R501은 상기에서 정의한 바와 같다].
본 명세서에서 사용되는 용어 작용화된 설포닐은 다음의 (1) 및 (2)의 그룹을 포함한다:
(1) R501-(CH(R3))i-(C(T))a-(CH(R3))b-(E)c-(CH(R3))g-S(O)f-W-[여기에서, W는 존재하지 않거나 1 내지 3개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 쇄를 나타내고, R501-(C(T))a-(CH(R3))b-(E)c-(CH(R3))g-S(O)f-는 펩타이드 쇄의 아미노 말단에 결합되고; T는 독립적으로 O 또는 S이며; 각각의 R3은 독립적으로 상기에서와 같이 정의되며; E는 O, S 또는 N(R3)(여기에서, R3는 독립적으로 상기에서와 같이 정의된다)이고; a는 0 내지 1이며; b는 0 내지 3이고; c는 0 내지 1이며; f는 1 또는 2이고; g는 0 내지 3이며; i는 0 내지 3이고; R501은 상기에서 정의한 바와 같다]; 및 (2) R501-(CH(R3))i-(S(O)f)a-(CH(R3))b-(E)c-(CH(R3))g-S(O)f-W-[여기에서, W는 존재하지 않거나 1 내지 3개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 쇄를 나타내고, R501-(S(O)f)a-(CH(R3))b-(E)c-(CH(R3))g-S(O)f-는 펩타이드 쇄의 아미노 말단에 결합되며; 각각의 R3는 독립적으로 상기에서와 같이 정의되고; E는 O, S 또는 N(R3)(여기에서, R3은 독립적으로 상기에서와 같이 정의된다)이며; a는 0 내지 1이고; b는 0 내지 3이며; c는 0 내지 1이고; f는 각각의 경우에 1 또는 2이며; g는 0 내지 3이고; T는 0 내지 3이며; R501은 상기에서 정의한 바와 같다].
본 명세서에서 사용되는 용어 작용화된 포스포닐에는 (1) 및 (2)의 그룹이 포함된다:
(1) R501-(CH(R3))i-(C(T))a-(CH(R3))b-(E)c-(CH(R3))g-P(=E)-W-[여기에서, W는 존재하지 않거나 1 내지 3개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 쇄를 나타내고, R501-(C(T))a-(CH(R3))b-(E)c-(CH(R3))g-S(O)f-는 펩타이드 쇄의 아미노 말단에 결합되고; T는 독립적으로 O 또는 S이고; 각각의 R3은 독립적으로 상기에서와 같이 정의되며; 각각의 E는 독립적으로 O, S 또는 N(R3)(여기에서, R3은 독립적으로 상기에서 정의한 바와 같다)이며; a는 0 내지 1이고; b는 0 내지 3이며; c는 0 내지 1이고; g는 0 내지 3이며; i는 0 내지 3이고; R501은 상기에서 정의한 바와 같다]; 및 (2) R501-(CH(R3))i-(S(O)f)a-(CH(R3))b-(E)c-(CH(R3))g-P(=E)-W-[여기에서, W는 존재하지 않거나 1 내지 3개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 쇄를 나타내고, R501-(S(O)f)a-(CH(R3))b-(E)c-(CH(R3))g-S(O)f-는 펩타이드 쇄의 아미노 말단에 결합되며; 각각의 R3은 독립적으로 상기에서와 같이 정의되고; 각각의 E는 독립적으로 O, S 또는 N(R3)(여기에서, R3은 독립적으로 상기에서 정의한 바와 같다)이며; a는 0 내지 1이고; b는 0 내지 3이며; c는 0 내지 1이고; f는 각각의 경우에 1 또는 2이며; g는 0 내지 3이고; i는 0 내지 3이며, R501은 상기에서 정의한 바와 같다].
본 명세서에서 사용되는 용어 1 내지 3개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 쇄는 -(N(R208)-CH(R3)-C(O))u-를 포함하며, 여기에서 각각의 R3는 독립적으로 상기에서와 같이 정의되고, u는 1 내지 3이며, 각각의 R208은 수소 또는 저급 알킬이거나, R3과 R208이 함께는 -(CH2)v-(여기에서, v는 3 내지 5이다)를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 착용화된 아미노에는 -NR15R16이 포함되는데, 여기에서 R15및 R16은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 디하이드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴, 아릴알킬, (헤테로사이클릭)알킬, 헤테로사이클리가, 디알킬아미노알킬, (N-보호된)아미노알킬, (N-보호된)알킬아미노알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, (아미노)카복시알킬, ((N-보호된)아미노)카복시알킬, (알킬아미노)카복시알킬, ((N-보호된)알킬아미노)카복시알킬, (디알킬아미노)카복시알킬, (이마노)알콕시카보닐알킬, ((N-보호된)아미노)알콕시카보닐알킬, (알킬아미노)알콕시카보닐알킬, ((N-보호된)알킬아미노)알콕시카보닐알킬 및 (디알킬아미노)알콕시카보닐알킬 중에서 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 작용화된 헤테로사이클릭은 본 명세서에서 정의되는 작용 그룹 G에 의해 치환된, 본 명세서에서 독립적으로 정의된 헤테로사이클릭 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 작용화된(헤테로사이클릭)알킬은 헤테로사이클릭 그룹이 본 명세서에서 독립적으로 정의되는 작용 그룹 G에 의해 치환된, 본 명세서에서 독립적으로 정의된 (헤테로사이클릭)알킬 그룹을 의미한다.
본 발명 화합물의 키랄 중심은 라세미 형이거나 비대칭형일 수 있다. 본 발명 화합물의 단일 부분입체이성체 뿐 아니라 라세미 혼합물과 부분입체이성체의 혼합물도 본 발명에 포함된다. 용어 S 및 R 배위는 IUPAC 1974 Recommendations[Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30]에 의해 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 용어 Ala, Asn, Gly, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Ser 및 Val은 각각 알라닌, 아스파라긴, 글리신, 이소로이신, 로이신, 리신, 페날알라닌, 프롤린, 세린 및 발린을 의미한다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 아미노산에 관한 약어들은 아미노산 및 펩타이드에 대한 생화학적 명명법에 관한 IUPAC-IUB 합동회의에 따른 것이다[참조：Eur. J. Biochem. 1984, 158, 9-31].
본 명세서에서 사용되는 용어 N-보호 그룹 또는 N-보호된은 합성공정 중의 원치 않는 반응으로부터 질소원자를 보호하거나 목적 화합물에 대한 엑소펩티다제의 공격을 방지하거나 목적 화합물의 용해도를 증가시키기 위한 그룹들을 의미하며, 여기에는 아실, 아세틸, 피발로일, 3급-부틸아세틸, 3급-부틸옥시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz) 또는 벤조일 그룹, 또는 그 자체가 마찬가지로 N-보호될 수 있는 L- 또는 D-아미노아실 잔기가 포함되나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 저급 알킬은 메틸, 에틸 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실 등을 포함하는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 의미하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 알킬렌은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2- 등을 포함하는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 2가 탄소 라디칼을 의미하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 저급 알케닐은 프로페닐, 부테닐 등을 포함하는, 적어도 한개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 저급 알킬 라디칼을 의미하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 알케닐-그룹은 비치환되거나 저급 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 할로, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 카보알콕시 및 카복스아미드 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 아릴은 페닐, 나프틸, 테트라하이드록나프틸, 인다닐 등을 포함하는, 1개 이상의 방향족 환을 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 의미하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 아릴 그룹은 비치환되거나 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 할로, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 카보알콕시 및 카복스아미드 중에서 독립적으로 선택된다 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 또한, 치환된 아릴 그룹은 테트라플루오로페닐 및 펜타플루오로페닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 아릴알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 아릴그룹을 의미하며, 벤질, 4-하이드록시벤질, 1-나프틸메틸 등이 포함되나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명에서에서 사용되는 용어 아미노알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 -NH2를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 시아노알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 -CN을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 하이드록시 알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 -OH를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 디하이드록시알킬은 -OH 그룹에 의해 이치환된 저급 알킬 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 폴리하이드록시알킬은 2개 이상의 -OH 그룹들에 의해 치환된 저급 알킬 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 하이드록시아미노알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 하이드록시아미노 그룹(-NHOH)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 알콕시아미노알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 -NHR250(여기에서, R250은 알콕시 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (알콕시)(알킬) 아미노알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 (R270)(R271)N-(여기에서, R270은 알콕시이고 R271은 저급 알킬이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 알킬아미노는 NH 라디칼에 부착된 저급 알킬라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 하이드록시알킬아미노는 NH 라디칼에 부착된 하이드록시알킬 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 디하이드록시알킬아미노는 NH 라디칼에 부착된 디하이드록시알킬 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (하이드록시아미노)알킬 아미노는 -NHR251(여기에서 R251은 하이드록시아미노알킬 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (알콕시아미노)알킬아미노는 -NHR252(여기에서, R252는 알콕시아미노알킬 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ((하이드록시아미노)알킬)(알킬)아미노는 -NR253R254(여기에서, R253은 하이드록시아미노 알킬 그룹이며 R254는 저급 알킬 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ((알콕시아미노)알킬)(알킬)아미노는 -NR255R256(여기에서, R255은 하이드록시아미노 알킬 그룹이며 R256는 저급 알킬 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (N-보호된)아미노알킬 아미노는 -NH 라디칼에 부착되어 있는 저급 알킬 그룹에 부착된 N-보호된 아미노 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 사이클로알킬은 탄소수 3 내지 7의 지방족환을 의미하는데, 여기에는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다. 사이클로알킬 그룹은 비치환되거나 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 할로, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 카보알콕시 및 카복스아미드 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 사이클로알킬알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 사이클로알킬 그룹을 의미하는데, 여기에는 사이클로헥실메틸이 포함되나 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 알킬아미노사이클로알킬은 사이클로알킬 라디칼에 부착된 알킬아미노 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 디알킬아미노사이클로알킬은 사이클로알킬 라디칼에 부착된 디알킬아미노 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 알콕시 및 티오알콕시는 각각 R18O- 및 R18S-(여기에서, R18은 저급 알킬 그룹 또는 벤질이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (하이드록시아미노)알콕시는 R257O-(여기에서, R257은 하이드록시아미노 알킬 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (알콕시아미노)알콕시는 R258O-(여기에서, R258은 알콕시아미노알킬 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 알콕시알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 알콕시 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 티오알콕시알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 티오알콕시 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 알콕시알콕시알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착되어 있는 알콕시 그룹에 부착된 알콕시 그룹을 의미하고 여기에는 메톡시에톡시메틸 등의 포함되는데, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 구아니디노알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 구아니디노그룹[-NHC(=NH)NH2]을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 알케닐옥시는 R19O-(여기에서, R19는 저급 알케닐 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 하이드록시알콕시는 알콕시 라디칼에 부착된 -OH를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 디하이드록시알콕시는 -OH 그룹에 의해 이치환된 알콕시 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 아릴알콕시는 R90O-(여기에서, R90은 상기에서 정의한 바와 같은 아릴알킬 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (헤테로사이클릭)알콕시는 R301O-[여기에서, R301은 (헤테로사이클릭)알킬 그룹이다]를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 아릴알콕시알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된, 상기에서 정의한 바와 같은 아릴 알콕시 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 아릴옥시알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 R220O- 그룹(여기에서, R220은 아릴 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 디알킬아미노는 -NR20R21(여기에서, R20및 R21은 각각 독립적으로 저급 알킬 그룹 중에서 선택된다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (하이드록시알킬)(알킬)아미노는 -NR22R23(여기에서, R22는 하이드록시알킬이고 R23은 저급 알킬이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 N-보호된 아미노알킬은 저급 알킬 그룹에 부착된 -NHR24(여기에서, R24는 N-보호 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 알킬아미노알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 NHR25(여기에서, R25는 저급 알킬 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (N-보호된)(알킬)아미노알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 -NR24R25(여기에서, R24및 R25는 상기에서 정의한 바와 같다)를 의미 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 디알킬아미노알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 -NR26R27(여기에서, R26및 R27은 각각 독립적으로 저급 알킬 중에서 선택된다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 아지도알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 -N3그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 카복시알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 카복실산 그룹(-COOH)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 알콕시카보닐알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 R28C(O)- 그룹(여기에서, R28은 알콕시 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 카복시알콕시알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착되어 있는 알콕시 그룹에 부착되는 카복실산 그룹(-COOH)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 알콕시카보닐알콕시알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착되는 있는 알콕시 그룹에 부착된 알콕시 카보닐 그룹 R30C(O)-(여기에서, R30은 알콕시 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (아미노)카복시알킬은 카복실산 그룹(-COOH) 및 아미노 그룹(-NH2)이 부착되어 있는 저급 알킬 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ((N-보호된)아미노)카복시알킬은 카복실산 그룹(-COOH) 및 -NHR31(여기에서, R31은 N-보호 그룹이다)이 부착되어 있는 저급 알킬 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (알킬아미노)카복시알킬은 카복실산 그룹(-COOH) 및 알킬아미노 그룹이 부착되어 있는 저급 알킬 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ((N-보호된) 알킬아미노)카복시알킬은 카복실산 그룹(-COOH) 및 NR31R32(여기에서, R31은 상기에서 정의한 바와 같고 R32는 저급 알킬 그룹이다)가 부착되어 있는 저급 알킬 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (디알킬아미노)카복시알킬은 카복실산 그룹(-COOH) 및 -NR32R32(여기에서, R32는 상기에서 정의한 바와 같다)가 부착되어 있는 저급 알킬 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (아미노)알콕시카보닐알킬은 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시카보닐 그룹 및 아미노 그룹(-NH2)이 부착되어 있는 저급 알킬 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ((N-보호된)아미노)알콕시카보닐알킬은 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시카보닐 그룹 및 -NHR31(여기에서, R31은 상기에서 정의한 바와 같다)이 부착되어 있는 저급 알킬 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (알킬아미노)알콕시카보닐알킬은 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시카보닐 그룹 및 상기 정의한 바와 같은 알킬아미노 그룹이 부착되어 있는 저급 알킬 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ((N-보호된)알킬아미노)알콕시카보닐알킬은 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시카보닐 그룹 및 -NR31R32(여기에서, R32는 상기에서 정의한 바와 같다)가 부착되어 있는 저급 알킬 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 카복시알킬아미노는 -NHR33(여기에서, R33는 카복시알킬 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 알콕시카보닐알킬아미노는 -NHR34(여기에서, R34는 알콕시카보닐알킬 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (아미노)카복시알킬아미노 -NHR35(여기에서, R35는 (아미노)카복시알킬 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ((N-보호된)아미노)카복시알킬아미노는 -NHR36(여기에서, R36은 [(N-보호된)아미노]카복시알킬 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (알킬아미노)카복시알킬아미노는 -NHR37(여기에서, R37은 (알킬아미노)카복시알킬 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ((N-보호된)알킬아미노)카복시알킬아미노는 -NHR38(여기에서, R38은 ((N-보호된)알킬아미노)카복시알킬 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (디알킬아미노)카복시알킬아미노는 -NHR39(여기에서, R39은 (디알킬아미노)카복시알킬 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (아미노)알콕시카보닐알킬아미노는 -NHR40(여기에서, R40은 (아미노)알콕시카보닐알킬 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ((N-보호된)아미노)알콕시카보닐알킬아미노는 -NHR41(여기에서, R41은 ((N-보호된)아미노)알콕시카보닐알킬 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (알킬아미노)알콕시카보닐알킬아미노는 -NHR42(여기에서, R42은 (알킬아미노)알콕시카보닐알킬 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ((N-보호된)알킬아미노)알콕시카보닐알킬아미노는 -NHR43(여기에서, R43은 ((N-보호된)알킬아미노)알콕시카보닐알킬 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (디알킬아미노)알콕시카보닐알킬아미노는 -NHR44(여기에서, R44는 (디알킬아미노)알콕시카보닐알킬 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 아미노사이클로알킬은 사이클로알킬 라디칼에 부착된 NH2를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ((알콕시)알콕시)알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 알콕시 그룹에 부착된 알콕시 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 폴리알콕시알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 폴리알콕시 잔기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 폴리알콕시는 -OR45[여기에서, R45는 1 내지 5개의 Cn'-O-Cn결합(여기에서, n'및 n는 각각 도립적으로 1 내지 3 중에서 선택된다)을 함유하는 직쇄 또는 측쇄이다]를 의미하는 것으로, 여기에는 메톡시에톡시메톡시, 메톡시메톡시 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (아릴아킬)아미노는 R100NH-(여기에서, R100은 상기에서 정의한 바와 같은 아릴알킬 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (아릴알킬)(알킬)아미노는 R104R105N-(여기에서, R104는 상기에서 정의한 바와 같은 아릴알킬 그룹이고 R105는 저급 알킬 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (헤테로사이클릭)알킬아미노는 R900NH-(여기에서, R900은 (헤테로사이클릭)알킬 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ((헤테로사이클릭)알킬)(알킬)아미노는 R900R901N-(여기에서, R900은 (헤테로사이클릭)알킬 그룹이고 R901은 저급 알킬 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 디알킬아미노알킬(알킬)아미노는 -NR49R50(여기에서, R49는 저급 알킬 잔기에 부착된 디알킬아미노 잔기이며 R50은 저급 알킬 잔기이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 알킬아미노알킬아미노는 -NHR50a(여기에서, R50a는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬아미노알킬 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 디알킬아미노알킬아미노는 -NHR50b(여기에서, R50b는 상기에서 정의한 바와 같은 디알킬아미노알킬 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 아미노알킬아미노는 -NHR51(여기에서, R51은 아미노알킬 잔기이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (디하이드록시알킬)(알킬)아미노는 부착된 다른 저급 알킬 그룹을 또한 가지고 있는 아미노 그룹에 부착된, -OH 라디칼에 의해 이치환된 저급 알킬 그룹을 의미하며, 여기에는 N-(2, 3-디하이드록시프로필)-N-(메틸)아민이 포함되지만, 이것으로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 디-(하이드록시알킬)아미노는 -NR52R53(여기에서 R52및 R53은 하이드록시알킬 잔기이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 알콕시알킬(알킬)아미노는 -NR54R55(여기에서, R54및 R55는 저급 알킬 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 디-(알콕시알킬)아미노 -NR56R57(여기에서, R56및 R57은 알콕시알킬 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 디-(폴리알콕시알킬)아미노는 -NR58R59(여기에서, R58및 R59는 저급 알킬 잔기에 부착된 폴리알콕시 잔기이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ((폴리알콕시)알킬)(알킬)아미노는 -NR60R61(여기에서, R60은 저급 알킬 잔기에 부착된 폴리알콕시 잔기이며, R61은 저급 알킬 잔기이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 할로 또는 할로겐은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 할로알킬는 1개 이상의 수소원자가 할로겐원자에 의해 치환된 저급 알킬 라디칼을 의미하는데, 여기에는 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로에틸 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 티오알콕시알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 티오알콕시 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 알킬설포닐은 R62SO2-(여기에서, R62는 저급 알킬 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 아릴티오알킬은 R505-S-R506-(여기에서, R505는 아릴 그룹이고, R506은 알킬렌 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 아릴설포닐알킬은 R507-S(O)2-R508-(여기에서, R507는 아릴 그룹이고, R508은 알킬렌 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (헤테로사이클릭)옥시알킬은 R509-O-R510-(여기에서, R509는 아릴 그룹이고, R510은 알킬렌 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (헤테로사이클릭)티오알킬은 R511-S-R512-(여기에서, R511은 아릴 그룹이고 R512는 알킬렌 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (헤테로사이클릭)설포닐알킬은 R513-S(O)2-R514-(여기에서, R513은 아릴 그룹이며 R514는 알킬렌 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 아릴알콕시알킬은 R515-O-R516-(여기에서, R515은 아릴알킬 그룹이고, R516은 알킬렌 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 아릴티오알콕시알킬은 R517-S-R518-(여기에서, R517은 아릴알킬 그룹이고, R518는 알킬렌 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 알릴알킬설포닐알킬은 R519-S(O)2-R520-(여기에서, R519는 아릴아킬 그룹이고 R520은 알킬렌 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (헤테로사이클릭)알콕시알킬은 R521-O-R522-(여기에서, R521은 (헤테로사이클릭)알킬 그룹이고, R522는 알킬렌 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (헤테로사이클릭)티오알콕시알킬은 R523-S-R545-(여기에서, R523은 (헤테로사이클릭)알킬 그룹이고 R524는 알킬렌 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (헤테로사이클릭)알킬설포닐알킬은 R525-S(O)2-R526-(여기에서, R525는 (헤테로사이클릭)알킬 그룹이고 R526은 알킬렌 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 사이클로알킬옥시알킬은 R527-O-R528-(여기에서, R527은 사이크로알킬 그룹이고 R528은 알킬렌 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 사이클로알킬티오알킬은 R529-S-R530-(여기에서, R529는 사이클로알킬 그룹이고 R530은 알킬렌 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 사이클로알킬설포닐알킬은 R531-S(O)2-R532-(여기에서, R531은 사이클로알킬 그룹이고 R532는 알킬렌 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 사이클로알킬알콕시알킬은 R533-O-R534-(여기에서, R533은 사이크로알킬 그룹이고 R534는 알킬렌 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 사이클로알킬티오알콕시알킬은 R535-S-R536-(여기에서, R535는 사이클로알킬알킬 그룹이고 R536은 알킬렌 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 사이클로알킬알킬설포닐알킬은 R537-S(O)2-R538-(여기에서, R537은 사이클로알킬알킬 그룹이고 R538은 알킬렌 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 아미노카보닐은 -C(O)NH2를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 아미노카보닐알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 아미노카보닐 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 알킬아미노카보닐은 -C(O)NHR539(여기에서, R539는 저급 알킬이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 알킬아미노카보닐알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 알킬아미노카보닐 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 디알킬아미노카보닐은 -C(O)NR540R541(여기에서 R540및 R541은 각각 독립적으로 저급 알킬 중에서 선택된다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 디알킬아미노카보닐알킬은 저급 알킬 그룹에 부착된 디알킬아미노카보닐 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 아로일알킬은 R542-C(O)-R543-(여기에서, R542는 아릴 그룹이고 R543은 알킬렌 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (헤테로사이클릭)카보닐알킬은 R544-C(O)-R545(여기에서, R544는 헤테로사이클릭 그룹이고 R545는 알킬렌 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 아릴아미노는 R546NH-(여기에서, R546은 아릴 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (헤테로사이클릭)아미노는 R547NH-(여기에서, R547은 헤테로사이클릭 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 헤테로사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭은 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 헤테로원자를 함유하는 3 또는 4원 환：또는 1, 2 또는 3개의 질소원자, 1개의 질소원자와 1개의 황원자, 또는 1개의 질소원자와 1개의 산소원자를 함유하는 5 또는 6원 환을 의미한다. 5원 환은 0 내지 2개의 이중 결합을 가지며, 6원 환은 0 내지 3개의 이중결합을 함유한다. 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있다. 질소 헤테로 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 용어 헤테로사이클릭은 또한 상기 언급된 임의의 헤테로사이클릭 환이 벤젠 환이나 사이클로헥산 환 또는 또다른 헤테로사이클릭 환에 융합되어 있는 비사이클릭 그룹을 포함한다. 헤테로사이클릭에는 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피라다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 티에닐 및 벤조티에닐이 포함된다.
헤테로사이클릭은 또한
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를 포함한다.
헤테로사이클릭은 비치환되거나, 하이드록시, 할로, 옥소(=0), 알킬이미노(R*N=; 여기에서, R*는 저급 알킬 그룹이다), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 폴리알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, -COOH, -SO3H 및 저급 알킬 중에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있다. 또한, 질소-함유 헤테로사이클은 N-보호될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (헤테로사이클릭)알킬은 저급 알킬 라디칼에 부착된 헤테로사이클릭 그룹을 의미하는데, 여기에는 이미다졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 피리딜메틸 및 모르폴리닐메틸이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 헤테로사이클릭카보닐옥시는 R304C(O)O-(여기에서, R304는 헤테로사이클릭 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 헤테로사이클릭카보닐아미노는 R305C(O)NH-(여기에서, R305는 헤테로사이클릭 그룹이다)를 의미한다.
본 발명의 화합물에서 A, X 및 B 성분들은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 라세미체, 라세미 화합물, 부분입체이성체 혼합물로서 및 개객의 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 형태는 본 발명에 포함된다.
어떤 구성 성분이나 일반식(I)의 화합물내에 어떤 가변 요소(즉, R1, R2, R3등)가 1회 이상 존재하는 경우에, 각각의 존재하는 가변요소의정위는 그밖의 모든 존재하는 가변요소들의 정의와는 무관하게 독립적이다. 또한, 치환체 및/또는 가변요소들의 조합이 안정한 화합물을 형성시키는 경우에만 이러한 조합이 허용될 수 있다.
본 발명의 대표적직 화합물에는 다음 표 2에 기재된 화합물이 포함된다(표에서 Ph는 페닐을 나타내며 p-C7H7은 4-메틸페닐을 나타낸다).
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본 말명의 화합물은 반응도식 1 내지 13에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 단편(II), (III), (IV) 및 (V)의 합성 방법은 실시예에 기술되어 있다. 반응도식 1에 도시된 공정은 카복실산 또는 설폰산 G-OH를 커플링 시약의 존재하에서 단편 (II) 및 (III)과 축합시켜 각각 (VI) 및 (VII)을 생성시키는 방법을 기술한 것이다. 반응도식 1에 도시된 공정은 또한 단편 (IV) 및 (V)를 커플링 시약의 존재하에서 HNR15R16에 축합시켜 각각(VIII) 및 (IX)를 생성시키는 방법을 기술하고 있다. 사용될 수 있는, 본 분야에서의 공지의 커플링 시약에는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 3-에틸-3'-(디메틸아미노)프로필카보디이미드(EDC), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드(BOP-C1), 디페닐포스포릴 아지드(DPPA) 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
반응도식에 도시된 카복실산 또는 설폰산의 사용 이외에, 카복실산이나 설폰산의 산 할라이드 및 다른 활성화 에스테르 유도체도 (II), (III) 및 HNR15R16과의 커플링 반응에 유용하다. 산 할라이드 유도체에는 산 클로라이드가 포함된다. 활성화 에스테르 유도체에는, 아민과의 커플링 반응에 의해 아미드 결합을 형성하도록 하거나 알콜과의 커플링 반응에 의해 에스테르 결합을 형성하도록 하기 위해 카복실산 그룹을 활성화시키는 당해 기술 분야에서의 전문가에 의해 통상적으로 사용되는 활성화 에스테르가 포함되는데, 여기에는 포름산 및 아세트산-유도된 무수물, 이소부틸옥시카보닐클로라이드 등과 같은 알콕시카보닐 할라이드로 부터 유도된 무수물, N-하이드록시석신이미드-유도된 에스테르, N-하이드록시프탈이미드-유도된 에스테르, N-하이드록시벤조트리아졸-유도된 에스테르, N-하이드록시-5-노르보넨-2, 3-디카복스아미드-유도된 에스테르, 2, 4, 5-트리클로로페놀-유도된 에스테르 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
불소화된 X 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 합성 반응도식 2에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 합성 반응도식에 도시된 공정은 중요한 중간체(XV)의 제조방법을 나타낸 것이다. 합성 공정은 보호된 아미노 알콜(X)를 출발물질로 하여, 이것을 스웨른(Swern) 산화방법에 의해 산화시켜 상응하는 알데히드(XI)를 생성시킨다. 에틸 브로모디플루오로아세테이트를 사용하여 리포르마츠키(Reformatsky) 반응을 수행하여 화합물(XII)를 수득한다. 화합물(XII)를 탈보호시키고, 이어서 포스겐으로 처리하여 화합물(XIII)을 생성시킨 다음, 에스테르를 가수분해시키고 알킬리튬이나 알킬 그리나드(Grignard)와 같은 유기 금속 시약으로 처리하여 화합물(XIV)를 수득한다. 화합물(XIV)로부터 옥심을 형성시키고 수소화시킨 다음, 옥사졸리디논 환을 염기성 가수분해시켜 중요한 중간체(XV)를 생성시킨다. 보호된 아미노산 또는 아미노산 유도체 또는 펩타이드 단편(J)를 중간체(XV)에 커플링시켜 본 발명의 화합물(XVI)을 제공한다. 화합물(XVI)을 산화시켜 본 발명의 화합물(XVII)을 생성시킨다.
X가 -CH(OR201)-인 본 발명의 화합물은 반응도식 3에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 제3도에 도시된 공정은 보호된 아미노에스테르(XVIII)에 대한 환원방법 및 이어서 비닐 마그네슘 브로마이드의 첨가 반응을 밝힌 것이다. 생성된 알릴성 알콜(XIX)을 메실화시켜 화합물(XX)를 수득하고, 이것을 그리나드 시약 및 촉매적 CuCN으로 처리하여 올레핀(XXI)을 수득한다. 화합물(XXI)의 에폭시화에 의해 화합물(XXII)를 생성시키고, 이것을 아지드 음이온에 의해 위치선택적으로 개열시켜 화합물(XXIII)을 생성시킨다. 아지드를 환원시켜 화합물(XXIV)를 생성시키고 탈보호시켜 화합물(XXV)를 수득하는데, 이들 두 화합물은 모두 반응도식 1에 따라 커플링시켜 본 발명의 화합물을 생성시킬 수 있다.
X가 -CH(OR201)-CH(OR202)-인 본 발명의 화합물은 반응도식 4에 도시된 바와 같이 제조할 수 있당. 반응도식 4에 도시된 공정은 화합물(XXVI)를 보호된 아미노 알데히드(XXVII)로 산화시키는 방법을 나타낸 것이다. 화합물(XXVII)를 환원적 이량체화시켜 이중으로 보호된 디아미노디올(XXVIII)을 생성시키고, 이것을 탈보호시켜 디아미노디올(XXIX)를 수득한다. 화합물(XXIX)를 반응도식 1에 따라 커플링시켜 본 발명의 화합물을 제조한다.
d가 0 또는 1 이고, R3및 R500이 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(XXXII)의 본 발명의 화합물은 반응도식 5에 개략적으로 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 즉, 공지의 아지리딘 화합물(XXX)[참조：Y. L. Merrer, et al hererocycles, 1987, 25, 541-548]을 아실화시키거나(예를 들어, G로 Cbz-발린을 사용), 설폰화시키거나(예를 들어, G로 Cbz-발린을 사용), 설폰화시키거나(예를 들어, G로 p-톨루엔설폰산을 사용), 포스포릴화시켜(예를 들어, G로 디페닐 포스핀산을 사용), 일반식(XXXI)의 화합물을 생성시킨다. 이들 화합물을 다시 티올, 알콜, 아민 또는 유기 금속 시약과 같은 여러가지 친핵성 화합물로 처리하여 아지리딘 환을 개환시킨다. 생성된 아세토나이드는 산 가수분해에 의해 제거할 수 있다. G가 설폰산 잔기, 예를 들어, p-톨루엔설포닐인 경우에, 이 그룹은, 예를 들어, 액체 암모니아중의 나트륨을 사용하거나, 나트륨 나프탈레나이드를 사용하여 환원적으로 제거하며 G가 수소인 일반식(XXXII)의 화합물을 수득할 수 있다. 수득된 화합물을 다시 Cbz-발린과 같은 보호된 아미노산으로 N-아실화시켜 일반식(XXXII)의 추가의 화합물로 생성시킬 수 있다.
반응도식 6에 개략적으로 도시되어 있는 바와 같이, 일반식(XXXVI) 및 (XXXVII)의 본 발명의 화합물은 화합물(XXXIII)을 브로모아세틸 브로마이드로 아실화시키고, 이어서 브로마이드를 여러가지 아민 친핵성 화합물로 치환시켜 제조할 수 있다. R800과 R801은 수소 및 알킬 중에서 독립적으로 선택될 수 있거나, 이들이 부착되어 있는 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 환, 예를 들어, 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진과 같은 환을 형성할 수 있다. 일반식(XL) 및 (XLI)의 본 발명의 화합물은 화합물(XXXIII)을 (클로로메틸)벤조일클로라이드로아실화시키고, 이어서 벤질 클로라이드 그룹을 여러가지 아민 친핵성 화합물로 치환시킴으로써 제조할 수 있다.
반응도식 7에 개략적으로 도시된 바와 같이, 본 발명의 일반식(XLV) 및 (XLVI), 및 (L) 및 (LI)의 화합물은 화합물(XLII) 및 (XLVII)로 부터 유사한 방법에 의해 제조된다.
반응도식 8에 개략적으로 도시된 바와 같이, 일반식(LIII)의 본 발명의 화합물은 일반식(LII)의 화합물을 디아조메탄으로 처리하여 제조한다. 일반식(LIV)의 화합물은 옥살릴클로라이드/DMSO 시약으로 처리하고, 이어서 트리에틸아민으로 처리하여 일반식(LV)의 케톤으로 산화시킬 수 있다. 일반식(LV)의 케톤은 디아조메탄으로 처리하여 일반식(LVI)의 에폭사이드로 전환시킬 수 있다.
반응도식 9에 개략적으로 도시된 바와 같이, 일반식(LVII)의 화합물[참조：C.H.Chen, wt al, J. Org. Chem., 1981, 46, 2752-2657]은 수소화시키고 수호화붕소나트륨으로 환원시키고, 이이서 에스테르를 비누화시켜 이가산을 생성시킴으로써 일반식(LVIII)의 화합물로 전환시킨다. 이 화합물을 다시 여러가지 아미노산 에스테르나 아미드와 커플링시켜 R803이 NH 또는 O일 수 있으며 R3이 상기에서 정의환 바와 같은 일반식(LIX)의 화합물을 생성시킨다.
반응도식 10에 개략적으로 도시된 바와 같이, 일반식(LX)의 화합물[참조：W.N. Haworth, et al, J. Chem. Soc., 1944, 217]을 아미노산 에스테르 또는 아미드로 처리하고, 이어서 산 촉매와 함께 아세톤으로 처리한 다음, 트리플산 무수물(triflicanhydride)로 처리하여 R803이 NH 또는 0일 수 있고 R3이 상기에서 정의된 바와 같은 일반식(LXI)의 화합물을 생성시킨다. 이들 화합물을 다시 여러가지 알콜, 티올 또는 아민 친핵성 화합물로 처리하고, 이어서 아세토나이드를 산 촉매화 된 가수분해시켜 R803이 NH 또는 0일 수 있으며 R3및 R500이 상기에서 정의된 바와 같은 일반식(LXII)의 화합물을 생성시킨다.
반응도식 11에 개략적으로 도시한 바와 같이, 디에폭사이드(LXIII)[참조：R.S. Tipson, et al, Carbohydrate Research, 1968, 7, 232-243]를 먼저 DMSO/옥살릴 클로라이드/트리에틸아민 시약[스웨른 시약]으로 산화시켜 디알데히드로 전화시키고, 이어서 메탄올/수성 중탄산나트륨 중에서 브롬으로 산화시킴으로써 일반식(LXIV)의 디에스테르로 전환시킨다. 생성된 화합물을 다시 여러가지 알콜, 티올 또는 아민 친핵성 화합물로 처리하거나 유기 금속 친핵성 화합물로 처리한 후, 이어서 알콜을 보호 그룹 p'로 보호시킴으로써 d가 0 또는 1이며 R500및 R3가 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(LXV)의 화합물을 생성시킨다. 수득된 화합물(LXV)를 비누화시키고, 이이서 여러가지 아미노산 에스테르 또는 아민과 커플링시키고 알콜보호 그룹을 탈보호시켜 R803이 NH 또는 O일 수 있고 d가 0 또는 1이며 R500및 R3가 상기에서 정의된 바와 같은 일반식(LXVI)의 화합물을 수득한다.
반응도식 12에 개략적으로 도시한 바와 같이, 일반식(LXIII)의 화합물을 THF와 같은 용매 중에서 스웨론 시약으로 산화시키고, 생성물을 분리하지 않고 그리나드 시약과 같은 유기 금속 시약으로 처리하여 일반식(LXVII)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 수득된 화합물을 다시 이소시아네이트를 사용하여 R804가 수소 또는 벤질 또는 치환된 벤질인 카바메이트(LXVIII)로 전환시킬 수 있다. 이어서, 생성된 카바메이트를 THF와 같은 적합한 용매 중에서 칼륨 3급-부톡사이드 또는 수소화나트륨과 같은 강염기로 처리하고 생성된 사이클릭 카바메이트를 팔라듐 촉매 상의 수소로 처리하여 일반식(LXIX)의 화합물을 생성시킬 수 있다.
반응도식 13에 개략적으로 도시한 바와 같이, 일반식(LV)의 화합물은 피리딘의 존재하에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 옥심(LXX)으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 생성된 화합물을 촉매 상에서 수소로 환원시켜 일반식(LXXI)의 화합물을 생성시킬 수 있다.
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Figure kpo00042
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Figure kpo00048
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Figure kpo00052
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다음 실시예는 본 발명의 신규 화합물의 제조방법을 더 상세히 설명하기 위해 제공된 것이다.
[실시예 1]
A. 비스-(2-페닐에틸)설파이드
1：1 테트라하이드로푸란：메탄올의 혼합물 150ml 중 2-브로모에틸벤젠 8.7ml(64밀리몰) 및 황화나트륨 9수화물 7.65g(32밀리몰)의 용액을 불활성 대기하에서 환류하에 가열한다. 24시간 후 용액을 냉각시키고 진공하 농축시켜 조악한 목적 화합물을 수득한다.
B. 비스-(2-페닐에틸)설폰
생성된 실시예 1A의 화합물(32밀리몰)의 메탄올 100ml 및 물 50ml 중의 용액을 0℃로 냉각시키고 옥손 29g(42밀리몰)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 주위온도에서 6시간 동안 교반하고 디클로로메탄과 물에 분배한 후 수성층을 디클로로메탄으로 세척한다. 합한 유기층을 진공하 농축시키고 디클로로메탄에 녹인후 물로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음 농축시켜 순백색 고체상의 목적 화합물 7.57g(87%)을 수득한다(Rf0.24, 헥산중 25% 에틸 아세테이트).
융점：98-99℃
1H NMR(CDCl3)：δ 3.1-3.2(m, 8H), 7.15-7.2(m, 4H), 7.25-7.35(m, 6H).
질량 스펙트럼：(M+NH4)+=292.
C16H18O2S에 대한 원소분석
계산치：C, 70.04; H, 6.61; S, 11.68
실측치：C, 70.70; H, 6.63; S, 11.44
[실시예 2]
비스-(2-페닐에틸)설폭사이드
생성된 실시예 1A의 화합물 7.25밀리몰의 메탄올 40ml 및 몰 10ml의 용액을 0℃로 냉각시키고 옥손 2.23g(3.63밀리몰)으로 처리한다. 0℃에서 2.5시간 동안 교반한 후 용액을 진공하에 부분적으로 농축시키고 물로 희석한 후 클로로포름으로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시킨 다음 농축시킨다. 클로로포름중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피하여 순백색 고체상의 목적 화합물을 수득한다(Rf0.30, 클로로포름중 30% 에틸 아세테이트).
융점：70-71℃
1H NMR(CDCl3)：δ 2.8-3.0(m, 4H), 3.0-3.2(m, 4H), 7.2-7.4(m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=259.
C16H18OS에 대한 원소분석
계산치：C, 74.38; H, 7.02; S, 12.41
실측치：C, 74.26; H, 7.04; S, 12.16
실시예 3A 및 3B
1,5-디페닐-3-펜탄온(3A) 및 1,5-디페닐-3-펜탄올(3B)
메틸 셀로솔브 150ml 중 10% 팔라듐/탄소 0.15g 및 디벤질리덴 아세톤 1.00g(4.27밀리몰)의 혼합물을 4기압의 수소압하에 2시간 동안 진탕시킨다. 용액을 여과하소 진공하 농축시킨다. 헥산중 10 내지 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피하여 무색 오일상의 1,5-디페닐-3-페탄온 0.60g(59%)[Rf0.43, 헥산중 20% 에틸 아세테이트]과 백색 고체상의 1,5-디페닐-3-펜탄올 0.29g(28%)[Rf0.36]을 수득한다.
융점：43-45℃
1,5-디페닐-3-펜탄온：1H NMR(CDCl3)：δ 2.71 (t, J=7Hz, 4H) 2.89 (t, J=7Hz, 4H) 7.1-7.3 (m, 10H)
질량 스펙트럼：(M+NH4)+=256.
C17H18O에 대한 원소분석：
계산치：C, 85.67; H, 7.61
실측치：C, 85.39; H, 7.63
1,5-디페닐-3-펜탄올：1H NMR(CDCl3)：δ 1.39 (d, J=5Hz, 1H), 1.7-1.9(m, 4H), 2.6-2.9 (m, 4H), 3.68(m, 1H), 7.1-7.3 (m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+NH4)+=258.
C17H20O에 대한 원소분석：
계산치：C, 84.96; H, 8.39
실측치：C, 84.89; H, 8.18
[실시예 4]
1,3-디페녹시-2-프로판올
문헌[참조：Piantadosi et al., J. Med. Chem., 1976, 19, 222]에 기재된 방법에 따라, 디옥산 30ml 중 페놀 4.0ml(45밀리몰)의 용액을 수산화나트륨 분말0.95g(24밀리몰)으로 처리하고 가열, 환류시킨다. 고체가 용해된 후, 갈색 환류용액을 10분에 걸쳐 에피클로로히드린 1.69ml(22밀리몰)로 적가처리한다. 5시간 동안 환류하에 가열한 후, 용액을 냉각시키고 진공하 농축시킨 후 에테르에 녹이고 물로 수회 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 농축시킨다. 이어서, 2-프로판올로 재결정시켜 목적 화합물 1.87g(35%)을 수득한다(Rf0.33, 30% 헥산중 에틸 아세테이트).
1H NMR(CDCl3)：δ 2.58 (d, J=5Hz, 1H), 4.16 (dd, J=10, 6Hz, 2H), 4.17(dd, J=10, 6Hz, 2H), 4.40 (sextet, J=6Hz, 1H), 6.9-7.0 (m, 6H), 7.2-7.35 (m, 4H).
질량 스펙트럼：(M+NH4)+=262.
[실시예 5]
1,3-디페녹시아세톤
디클로로메탄 25ml 중 디메틸설폭사이드 0.44ml(6.2밀리몰)의 용액을 불활성 대기하에 -63℃로 냉각시키고 옥살릴 클로라이드(디클로로메탄중 2M) 2.3ml(4.6밀리몰)로 처리한 후 15분간 교반한다. 생성된 실시예 4의 화합물 0.75g(3.1밀리몰)의 디클로로메탄 10ml 중 용액을 가하고 용액을 30분간 교반한 후 트리에틸아민 1.73ml(12.4밀리몰)를 가한다. 15분간 더 교반한 후 용액을 10% 수성 시트르산으로 급냉시키고 1：1 에테르/헥산 혼합물에 부은 후 에테르로 추출하고 수성 염수로 제척한 다음 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 이어서, 헥산중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피로 정제하여 백색 결정성 고체상의 목적 화합물 0.62g(83%)을 수득한다.
융점：55-57℃
1H NMR(CDCl3)：δ 4.89 (s, 4H), 6.92 (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 7.30 (m, 4H)
질량 스펙트럼：(M+NH4)+=260.
[실시예 6]
A. 3-하이드록시-5-페닐-1-펜텐
에테르 중 비닐마그네슘 브로마이드(120밀리몰, 1M)를 무수 테트라하이드로푸란 80ml에 가하고 불활성 대기하에 0℃로 냉각시킨다. 하이드로신남알데히드(8.0ml, 61밀리몰)을 적가하고 용액을 10분간 교반한 후, 포화 수성 염화암모늄으로 조심스럽게 급냉시키고 에테르로 추출한 다음 포화 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 농축시켜 조악한 목적 화합물 9.82g(98.6%)을 수득한다.
B. 3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-페닐-1-펜텐
생성된 실시예 6A의 화합물(9.82g, 60.6밀리몰) 및 이미다졸 8.2g(120밀리몰)의 디메틸포름아미드 30ml 중의 용액을 냉각하(빙수욕)에 3급-부틸디메틸실릴클로라이드 10g(66밀리몰)로 처리하고 주위온도에서 교반한다. 1시간 후 용액을 1：1 에테르：헥산으로 희석시키고 물로 3회 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 진공하 농축시킨다. 헥산중 3% 에틸아세테이트를 사용하고 섬광 크로마토그라피시켜 무색 오일상의 목적 화합물 13.2g(79%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 0.04 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.81 (m, 2H), 2.66 (m, sH), 4.16(q, J=6Hz, 1H), 5.07 (dt, J=10, 1Hz, 1H), 5.18 (dt, J=17, 1Hz, 1H), 5.84 (ddd, J=17, 10, 6Hz, 1H), 7.1-7.3 (m, 5H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=277.
C. 2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-페닐부티르알데히드
생성된 실시예 6B의 화합물 0.81g(2.93밀리몰)의 디클로로메탄 20ml 및 메탄올 10ml 중의 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 공기중 오존의 혼합물을 청색이 될 때까지 용액에 통과시킨다. 공기를 용액에 통과시켜 과량의 오존을 방출시키고 용액을 디메틸설파이드로 처리한다. 주위온도에서 밤새 교반 한 후 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 진공하 농축시켜 조악한 목적 생성물 0.81g(100%)을 수득한다.
D. (Z)-메틸-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-6-페닐-2-헥사노에이트
수소화나트륨(오일중 60% 현탁액) 120mg(3.0밀리몰)의 테트라하이드로푸란 20ml 중의 현탁액을 0℃로 냉각시키고 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)(메톡시카보닐메틸)포스포네이트 937mg(2.95밀리몰(의 테트라하이드로푸란 5ml 중의 용액으로 처리한다. 생성된 용액을 0℃에서 10분간 교반하고 생성된 실시예 6C의 화합물 2.93밀리몰의 테트라하이드로푸란 5ml 중의 용액으로 처리한 후 주위온도에서 1시간 동안 교반한다. 이이서, 용액을 수성 염화암모늄으로 급냉시키고 에테르로 추출한 후 포화 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음 진공하 농축시킨다. 이이서, 헥산중 3% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피시켜 목적 화합물 578mg(59%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 0.02 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.90 (S, 9H), 1.83 (m, 2H), 2.64 (ddd, J=13, 11, 6Hz, 1H), 2.77 (ddd, J=13, 11, 6Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 5.38 (br q, J=7Hz, 1H), 5.72 (dd, J=11, 1Hz, 1H), 6.21 (dd, J=11, 8Hz, 1H), 7.15-7.3 (m, 5H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=335.
E. (Z)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-6-페닐-2-헥세노산
생성된 실시예 6D의 화합물 567mg(1.69밀리몰)의 디옥산 13ml 중의 용액을 0℃로 냉각시키고 0.5M 수성 수산화리튬 6.5ml(3.2밀리몰)로 처리한 후 주위온도에서 24시간 교반한다. 생성된 용액을 클로로포름/1N HCl에 붓고 분리시킨 후 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 목적 생성물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 0.04 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.66, (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 5.31 (br q J=7Hz, 1H), 5.78 (dd, J=12, 1Hz, 1H), 6.34 (dd, J=12, 8Hz, 1H), 7.15-7.3 (m, 5H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=321.
F. (Z)-N-(3-메틸부틸)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-6-페닐-2-헥센아미드
생성된 실시예 6E의 화합물(225mg, 0.70밀리몰) 및 4-메틸모르폴린 0.85ml의 디클로로메탄 15ml 중의 용액을 0℃로 냉각시키고 이소부틸 클로로포르메이트 0.10ml(0.77밀리몰)로 처리한다. 생성된 용액을 10분간 교반하고 이소아밀아민 0.089ml(0.77밀리몰)로 처리한 후 주위온도에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 10% 수성 시트르산 및 수성 NaHCO3로 연속적으로 세척한 후 Na2SO4로 건조시키고 농축시킨다. 이어서, 헥산중 15% 에틸아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피시켜 오일상의 목적 화합물 245mg(90%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 0.04 (S, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.90 (S, 9H), 0.92 (D, J=7Hz, 6H), 1.41(br q, J=7Hz, 2H), 1.63 (heptet, J=7Hz, 1H), 1.86(m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 5.50 (br q, 1H), 5.59 (dd, J=11, 1Hz, 1H), 5.98 (dd, J=11, 8Hz, 1H), 7.15-7.3 (m, 5H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=391.
G. (Z)-N-(3-메틸부틸)-4-하이드록시-6-페닐-2-헥센아미드
생성된 실시예 6F의 화합물 58.7mg(0.151밀리몰)의 테트라하이드로푸란 1ml 중의 용액을 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드 0.18ml(0.18밀리몰)(테트라하이드로푸란 중 1M)로 처리한다. 1시간 동안 교반한 후 용액을 진공하 농축시킨다. 이어서, 클로로포름중 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피시켜 오일상의 목적 화합물 26.9mg(65%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 0.93 (d, J=7Hz, 6H), 1.43 (q, J=7Hz, 2H), 1.63 (heptet, J=7Hz, 1H), 1.93 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 5.69 (br, 1H), 5.73 (dd, J=12, 1Hz, 1H), 6.19 (dd, J=12, 6Hz, 1H), 7.15-7.3 (m, 5H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=276.
[실시예 7]
A.
생성된 실시예 6F의 화합물을 문헌[참조：Ito, Organic Synthesis, 1980, 59, 113]에 기술된 방법에 따라 디요오도메탄 및 디에틸아연으로 처리하여 목적 화합물을 수득한다.
B. N-(3-메틸부틸)-2-(1-하이드록시-3-페닐프로필)-사이클로프로판-1-카복스아미드
생성된 실시예 7A의 화합물을 실시예 6G의 방법으로 처리하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 8]
A. 시스-N-(3-메틸부틸)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-6-페닐-2-헥센아미드-2, 3-옥사이드
생성된 시시예 6F의 화합물 235mg(0.59밀리몰) 및 n-클로로퍼벤조산 270mg(1.25밀리몰)의 디클로로메탄 5ml중 용액을 주위온도에서 6일 동안 방치한다. 생성된 용액을 에테르로 희석하고 10% 수성 Na2S2O3, 수성 NaOH 및 포화 염수로 차례로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 진공하 농축시킨다. 이어서, 헥산중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피하여 부분입체이성체의 약 2：1 혼합물 형태의 목적 화합물을 수득한다.
즉 부분 입체이성체：1H NMR(CDCl3)：δ 0.07 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.90 (d, J=7Hz, 3H), 0.91 (d, J=7Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 1.29 (br q, J=7Hz, 2H), 1.58 (heptet, J=7Hz, 1H), 1.82 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.35 (td, J=8, 5Hz, 1H), 3.51 (d, J=5Hz, 1H), 5.98 (br, 1H), 7.15-7.3 (m, 5H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=406.
부 부분입체이성체：1H NMR(CDCl3)：δ 0.01 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.90 (d, J=7Hz, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.27 (br q, J=7Hz, 2H), 1.56 (heptet, J=7Hz, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.11 (dd, J=8, 4Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.41 (dt, J=6, 6Hz, 1H), 3.51 (d, J=4Hz, 1H), 5.81 (br, 1H), 7.2-7.35 (m, 5H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=406.
B. 시스-N-(3-메틸부틸)-4-하이드록시-6-페닐-2-헥센아미드-2, 3-디옥사이드
실시예 6G의 방법에 따라 실시예 8A의 주 및 부 부분입체이성체를 각각 클로로포름중 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피시켜 90% 및 86% 수율의 목적 화합물을 각각 수득한다.
즉 부분 입체이성체：1H NMR(CDCl3)：δ 0.90 (d, J=7Hz, 3H), 0.91 (d, J=7Hz, 3H), 1.29 (br q, J=7Hz, 2H), 1.57 (heptet, J=7Hz, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.96 (d, J=4Hz, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.19 (dd, J=8, 5, Hz, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.58 (d, J=5Hz, 1H), 6.01 (br, 1H), 7.15-7.3 (m, 5H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=292.
부 부분 입체이성체：1H NMR(CDCl3)：δ 0.90 (d, J=7Hz, 3H), 0.91 (d, J=7Hz, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.55 (heptet, J=7Hz, 1H), 2.02 (m, 2H), 2.47 (d, J=3Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.13 (dd, J=9, 5Hz, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.56 (d, J=5Hz, 1H), 5.96 (br, 1H), 7.2-7.35 (m, 5H).
질량 스펙트럼：(M+H)1=292.
[실시예 9]
디-(2-페닐에틸)포스핀 옥사이드
디에틸 에테르 25ml중 (2-페닐)에틸마그네슘브로마이드 25밀리몰의 용액에, 냉각(빙욕)하 디에틸 포스파이트 0.92ml(7.14밀리몰)를 가한다. 생성된 용액을 2시간 동안 가열, 환류시키고 수성 염화암모늄으로 처리한다. 생성물을 에테르로 추출하고 MgSO4로 건조시킨 후 진공하 농축시킨다. 이어서, 에틸아세테이트로 섬광크로마토그라피하여 무색 오일상의 목적 화합물 1.23g(64%)을 수득한다(Rf0.64, 클로로포름중 10% 메탄올).
1H NMR(CDCl3)：δ 2.0-2.2 (m, 4H), 2.85-3.1 (m, 4H), 6.89 (dm, J=455Hz, 1H), 7.15-7.4 (m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=259.
[실시예 10]
A. 2-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,5-디페닐펜트-3-엔
생성된 실시예 6A의 화합물 15.1g(54.5밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 38ml(220밀리몰)의 무수 디클로로메탄 450ml 중의 용액을 N2대기하에 아세톤/빙욕에서 냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드 8.5ml(110밀리몰)로 적가 처리한다. 첨가가 끝난 후 용액을 7분간 교반하고 10% 시트르산 400ml로 급냉시킨다. 욕을 제거하고 혼합물을 에테르 800ml로 추출한다. 유기층을 물 500ml 및 포화 염수 300ml로 차례로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 진공하 농축시켜 회백색 고체상의 조 메실 레이트를 수득한다. 내부 저온 온도계가 장치된 열-건조시킨 1000ml들이 3구 플라스크에 무수 시안화 제1구리 1.45g(16밀리몰)을 가하고 플라스크에 무수 테트라하이드로푸란 500ml를 충전시킨다. 현탁액을 N2대기하에 드라이아이스/아세트 욕에서 냉각시킨다. 에테르(3M) 중 페닐마그네슘 브로마이드(55ml, 165밀리몰)의 용액을 시린지를 통해 가한다. 욕을 제거하고 생성된 베이지색 현탁액을 교반하여 수욕을 사용하요 가온시킨다. 내부 온도가 -5℃에 도달하면 고체가 용해되기 시작하고 용액이 검게 변한다. 내부 온도가 -1℃가 되면 용액을 균질하며 이를 즉시 드라이아이스/아세톤 욕내에 플라스크를 놓아 다시 냉각시킨다. 내부 온도가 -65℃에 도달하면 상기 조 메실레이트의 테트라하이드로푸란 75ml 중의 용액을 캐눌러를 통해 가한다. 생성된 용액을 약 -70℃에서 15분간 교반하고 욕을 제거한 후 용액을 즉시 포화 수성 염화암모늄 100ml로 처리하고, 이어서 에테르 300ml로 처리한다. 혼합물이 따뜻해지면 1N NH4OH 100ml를 가하고 혼합물을 공기중에서 수시간 동안 교반하는데 이때 수성층을 암청색으로 변한다. 혼합물을 에테르 500ml로 추출하고 유기층을 포화 염수로 세척한 후 건조시키지 않는채 진공하 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 합한 수성층을 상기 오일에 첨가된 추가의 에테르 500ml로 추출한다. 생성된 용액을 포화 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 오일을 디클로로메탄 100ml에 녹이고 실리카 겔 50g으로 처리한 후 잔사가 자유로이 유동하는 고체로 될 때까지 진공하 농축시킨다. 고체를 실리카 겔 300g을 함유하는 60mm 칼럼 상부에 놓고 헥산 1200ml으로 용출(부산물로서 형성된 비페닐 제거)시킨 후, 이어서 헥산중 5% 에틸 아세테이트 500ml로 용출시킨다. 순수한 분획을 합하여 목적 화합물 11.95g(65%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3주이성체)：δ 1.40 (s, 9H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.32 (d, J=7Hz, 2H), 4.4 (br, 2H), 5.43 (dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.64 (dt, J=15, 7Hz, 1H). 7.0-7.3 (m, 10H).
B. 2-(3-급-부틸옥시카보닐아미노)-1.5-디페닐펜트-3-엔-3,4-옥사이드
생성된 실시예 10A의 화합물 11.71g(34.75밀리몰)의 디클로로메탄 200ml 중의 용액을 고형의 중탄산나트륨 15g(174밀리몰)으로 처리하고 0℃로 냉각시킨 후 m-클로로퍼벤조사(50%) 24g(69밀리몰)으로 처리한다. 생성된 현탁액을 격막으로 밀봉하고 찬 방(5℃)에서 3일간 교반한다. 침전물이 다량 존재하는 생성 혼합물을 100ml들이 플라스크에 따라낸다. 백색 전사를 분쇄하여 10% 나트륨 티오설페이트용액 400ml 및 에태르 300ml로 세척한다. 2상 혼합물을 2시간 동안 교반하고 층을 분리시킨다. 유기층을 2M NaOH, 물 및 포화 염수 200ml씩으로 차례로 세척한다. 합한 수성층을 에테르 200ml로 추출하고 물 50ml 및 염수 50ml로 차례로 세척한 후 원래의 유기층과 합하고 MgSO4로 건조시킨 다음 진공하 농축시킨다. 생성된 오일을 디클로로메탄 100ml에 녹이고 실리카 겔 50g으로 처리한 후 잔사가 자유로이 유동하는 고체로 될 때까지 진공하 농축시킨다. 고체를 실리카 겔 300g을 함유하는 60mm 칼럼 상부에 놓고 헥산중 5% 에틸 아세테이트 1000ml로 용출시키고, 이어서 헥산중 12% 에틸 아세테이트 3500ml로 용출시킨다. 합한 분획을 농축시켜 오일상의 목적 화합물 9.36g(76%) 부분입체이성체의 4：1 혼합물)을 수득하는데 이는 정치시 고체화된다.
C. 4-아지도-2-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
생성된 실시예 10B의 화합물 9.12g(25.84밀리몰), 리튬 아지드 7.0g(140밀리몰) 및 염화암모늄 1.73g(32밀리몰)의 디메틸포름아미드 75ml 및 물 7.5ml 중의 용액을 오일욕 중, 70℃에서 32시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후 생성된 용액을 1：1 에테르/헥산 1000ml 및 물 800ml로 처리하고 층을 분리시킨 후 수성층을 추가의 1：1 에테르/헥산 500ml로 추출한다. 합한 유기층을 물 400ml 및 포화 염수 200ml로 차례로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 진공하 농축시켜 고체를 수득한다. 이 고체를 디클로메탄 100ml에 녹이고 실리카 겔 50g으로 처리한 후 잔사가 자유로이 유동하는 고체로 될 때까지 진공하 농축시킨다. 고체를 실리카 겔 300g을 함유하는 60mm 칼럼 상부에 놓고 헥산중 10% 에틸 아세테이트 100ml, 헥산중 15% 에틸아세테이트 1000ml 및 헥잔중 25% 에틸 아세테이트 2000ml로 차례로 용출시킨다. 분획들을 농축시켜 부분입체이성체의 약 4：1 혼합물 형태의 목적 화합물 9.26g(91%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 1.42 (s, 9H), 2.78 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 7.2-7.35 (m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=338.
[실시예 11]
4-아미노-2-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
10% Pd/C 10mg을 메탄올 0.31ml에 현탁시켜 급히 교반한 현탁액을 불활성 대기하에 고형의 암모늄 포르메이트 60mg(0.95밀리몰)으로 처리한다. 3분후, 생성된 실시예 10C의 화합물 52mg(0.13밀리몰)의 메탄올 0.4ml 중의 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고 메탄올 및 1N 수산화암모늄으로 희석한 후 셀라이트를 통해 여과하고 진공하 농축시킨다. 잔사를 1N NaOH로 처리하고 클로로포름으로 2회 추출한 후 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 이어서, 클로로포름 중 7.5% 메탄올을 사용하여 섬광 크로마토그라피시켜 백색 고체의 목적 화합물 37mg(76%)을 수득한다(Rf0.38, 클로로포름중 2.5% 메탄올/2% 이소프로필아민).
융점：134-135℃
1H NMR(CDCl3)：δ 1.48 (s, 9H), 2.50 (dd, J=13, 10Hz, 1H), 2.8-3.1 (m, 4H), 3.41 (br d, J=7Hz, 1H), 4.11 (br q, J=8Hz, 1H), 4.83 (br d, J=9Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=370.
C22H30N2O3·0.15H2O에 대한 원소분석：
계산치：C, 70.81; H, 8.18; N, 7.51.
실측치：C, 70.89; H, 8.15; N, 7.43.
[실시예 12]
2,4-디아미노-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
생성된 실시예 11의 화합물(18mg, 0.049밀리몰)을 디옥산중 4M HCl 1ml로 처리하고 주위온도에서 0.5시간 동안 교반한 후 진공하 농축시킨다. 잔사를 클로로포름과 수성 NaHCO3에 분배하고 Na2SO4로 건조시킨 후 농축시켜 백색 고체상의 목적화합물을 수득한다(Rf0.12, 클로로포름중 10% 메탄올).
융점：106-107℃
1H NMR(CDCl3)：δ 2.15 (dd, J=13, 10Hz, 1H), 2.67 (dd, J=13, 9Hz, 1H), 2.85-3.0 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 7.15-7.35 (m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=271.
[실시예 13]
2,4-비스-((메틸)설포닐)아미노-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
생성된 실시예 12의 화합물(0.049밀리몰) 및 4-메틸모르폴린 0.032ml(0.29밀리몰)의 디클로로메탄 1ml 중의 용액을 0℃로 냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드 0.008ml(0.10밀리몰)로 처리한다. 0.5시간 후 용액을 10% 수성 시트르산으로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 농축시킨다. 이어서, 클로로포름중 5% 메탄올을 사용하여 섬광 크로마토그라피하여 목적 화합물 2.6mg(13%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 2.16 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.293 (m, 4H), 3.41 (d, J=4Hz, 1H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 5.06 (d, J=9Hz, 1H), 5.42(d, J=9Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=444.
[실시예 14]
2-하이드록시-1,2-디(N-페닐아미노)프로판
아닐린 0.25ml(2.74밀리몰), 에피클로로히드린 0.107ml(1.37밀리몰), 수산화나트륨 60.4ml(1.51밀리몰)의 디메틸포름아미드 2ml 중의 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 가열한다. 용매를 진공하 제거하고 잔사를 클로로포름중 5% 에틸아세테이트로 섬광 크로마토그라피함으로써 정제하여 목적 화합물 21mg(6%)을 수득한다(Rf0.63, 클로로포름중 40% 에틸 아세테이트).
1H NMR(CDCl3)：δ 3.21 (dd, J=13, 8Hz, 2H), 3.37 (dd, J=13, 4Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 6.65-6.8 (m, 6H), 7.15-7.3 (m, 6H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=243.
[실시예 15]
2-하이드록시-1,3-디(S-페닐티오)프로판
실시예 4의 방법으로 수행하되 페놀 대신 티오페놀을 사용하고 헥산중 10% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그라피하여 무색 오일상의 목적 화합물(1.21g, 56%)을 수득한다(Rf0.20, 헥산중 10% 에틸 아세테이트).
1H NMR(CDCl3)：δ 2.77 (d, J=4Hz, 1H), 3.05 (d, J=14, 7Hz, 2H), 3.20 (dd, J=14, 5Hz, 2H), 3.82 (m, 1H), 7.15-7.4 (m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+NH4)+=294.
[실시예 16]
A. 2-(2-페닐에틸)-4-페닐부트-1-엔
테트라하이드로푸란 100ml 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 1.59g(4.45 밀리몰)의 현탁액을 -78℃로 냉각시키고 n-부틸리튬 2.2ml(4.5밀리몰)로 처리한 후 0℃로가온하고 -78℃로 다시 냉각시킨다. 생성된 용액을 캐뉼러를 통해 테트라하이드로푸란 20ml 중 1,5-디페닐-3-펜탄온 1.59g(4.45밀리몰)의 용액으로 처리한다. 주위온도에서 2시간 동안 교반한 후 용액을 헥산으로 희석하고 물 및 포화염수로 차례로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 진공하 농축시킨다. 혼합물을 섬광 크로마토그라피로 정제하여 무색 오일상의 목적 화합물 0.90g(86%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 2.37 (t, J=8Hz, 4H), 2.76 (t, J=8Hz, 4H), 4.81 (s, 2H), 7.15-7.3 (m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+NH4)+=254.
C18H20에 대한 원소분석：
계산치：C, 91.47; H, 8.53.
실측치：C, 90.93; H, 8.56.
B. 2-(2-페닐에틸)-4-페닐부트-1-엔-1,2-옥사이드
생성된 실시예 16A의 화합물 107mg(0.453밀리몰)의 디클로로메탄 2ml 중의 용액을 m-클로로퍼벤조산(80%) 150mg(0.68밀리몰)으로 처리한다. 40분간 교반한 후 용액을 10% 수성 티오황산나트륨으로 처리하고 1시간 동안 교반한 다음 에틸아세테이트와 수성 NaOH에 분배하고 물 및 포화 염수로 차례로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 헥산중 10% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그라피함으로써 정제하여 무색 오일상의 목적 화합물 133mg(99%)을 수득한다(Rf0.25, 헥산중 10% 에틸 아세테이트).
1H NMR(CDCl3)：δ1.95 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 2.71 (t, J=9Hz, 4H), 7.15-7.3 (m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+NH4)+=270.
C18H20O·0.3H2O에 대한 원소분석：
계산치：C, 83.88; H, 8.06
실측치：C, 83.62; H, 7.94.
[실시예 17]
A.
실시예 10A의 방법에 따라 수행하되 페닐아세트알데히드 대신 N-벤질-N-(벤질옥시카보닐)페닐알라니날을 사용하고 헥산중 20% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그라피하여 목적 화합물 45mg(30%)을 수득한다.
1H NMR(d6-DMSO, 100℃)：δ 1.32 (s, 9H), 2.54 (dd, J=14, 7Hz, 1H), 2.62 (dd, J=14, 7Hz, 1H), 2.77 (dd, J=14, 7Hz, 1H), 2.83 (dd, J=14, 7Hz, 1H), 4.04 (br pentet, J=7Hz, 1H), 4.20 (d, J=16Hz, 1H), 4.33 (d, J=16Hz, 1H), 4.4.8 (br q, J=7Hz, 1H), 5.03 (AA', 2H), 5.44 (dd, J=16, 6Hz, 1H), 5.61 (dd, J=16, 7Hz, 1H), 7.0-7.4 (m, 20H).
질량 스펙트럼：(M+H)=591.
B.
생성된 실시예 17A의 화합물 40mg(0.068밀리몰)의 테트라하이드로푸란 1ml 중의 용액을 사산화오스뮴 0.034ml(0.0034밀리몰; 부탄올중 2.5%로) 및 4-메틸모르풀린-N-옥사이드 20mg(0.14밀리몰)으로 차례로 처리한다. 20시간 후 용액을 10% Na2S2O3로 처리하고 15분간 교반한 후 에테르로 희석하고 10% Na2S2O3로 2회, 물로 1회 그리고 포화 수성NaHCO3로 1회 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 진공하 농축시킨다. 이이서, 헥산중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피하여 부분입체이성체의 2：1 혼합물로서 목적 화합물을 수득한다(Rf0.43, 헥산중 30% 에틸 아세테이트).
질량 스펙트럼：(M+H)+=625
[실시예 18]
2-(N-벤질아미노)-5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐-3-헥산
암모니아(약 3ml)를, 과량의 나트륨 금속을 테트라하이드로푸란 2ml에 녹여 미리 냉각시킨(-78℃) 혼합물에 가한다. 생성된 실시예 17B의 화합물 25mg(0.040밀리몰)의 테트라하이드로푸란 1ml 중의 용액을 가하고 생성된 용액을 10분간 교반한 후 포화 수성 염화나트륨으로 급냉시키고 주위온도로 가온한 다음 에테르로 추출하고 Na2SO4로 건조, 농축시켜 조악한 목적 생성물을 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=491
[실시예 19]
5-아미노-2-(N-벤질아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐-3-헥산디하이드로클로라이드
생성된 실시예 18의 화합물(18.5mg, 0.038밀리몰)을 디옥산 중 4M HCl 1ml로 처리하고 1시간 후 용액을 진공하 농축시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 20]
1,5-디페닐-3하이드록시-3-(하이드록시메틸)펜탄
실시예 17B의 방법에 따라 실시예 16A의 생성물 166mg(0.70밀리몰)을 사용하고, 헥산중 40% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그라피함으로써 정제하여 목적 화합물 114mg(60%)을 수득한다(Rf0.27, 헥산중 50% 에틸 아세테이트).
1H NMR(CDCl3)：δ1.77 (t, J=6Hz, 1H), 1.89 (m, 4H), 1.91 (s, 1H), 2.70 (m, 4H), 3.59 (d, J=6Hz, 2H), 7.15-7.35 (M, 10H).
질량 스펙트럼：(M+NH)4 +=288.
C18H22O2에 대한 원소분석：
계산치：C, 79.96; H, 8.20.
실측치：C, 80.19; H, 8.06.
[실시예 21]
A. 1,1-디(페녹시메틸)에텐
디옥산 40ml중 페놀 2.0ml(22.7밀리몰)의 용액을 가열, 환류시키고 수산화나트륨 0.96g(23.8밀리몰)으로 처리한다. 고체가 용해된 후 용액을 15분에 걸쳐 2-클로로메틸-3-클로로-1-프로펜 1.25ml(10.8밀리몰)로 적가처리한다. 생성된 용액을 6시간 동안 가열, 환류시키고 냉각시킨후 후 진공하 농축시킨다. 잔사를 에테르에 녹이고 물로 수회 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 황색 액체를 수득한다. 이어서, 헥산중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피하여 무색 오일상의 목적 화합물 1.72g(65%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ4.63 (m, 4H), 5.35-5.45 (m, 2H), 6.9-7.0
(m, 6H), 7.25-7.35 (m, 4H).
질량 스펙트럼：(M+NH4)+=258.
N. 1,1-디(페녹시메틸)에텐-1,2-옥사이드
생성된 실시예 21A의 화합물 0.74g(3.1밀리몰)의 디클로로메탄 15ml 중의 용액을 중탄산나트륨 0.52g(6.2밀리몰)으로 처리하고 0℃로 냉각시킨후 후 m-클로로퍼벤조산(80%) 0.8g(4.6밀리몰)의 용액으로 처리한다. 생성된 용액을 주위온도에서 16시간 동안 교반하고 수성 중앙황산나트륨으로 처리한 후 30분간 교반하고 디클로로메탄으로 처리한 다음 1N NaOH, 물 및 포화 염수로 차례로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 용액을 농축시켜 오일을 수득하고 이 오일을 헥산중 10% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그라피함으로써 정제하여 목적 화합물 0.44g(56%)을 수득한다(Rf0.50, 헥산중 10% 에틸 아세테이트).
1H NMR(CDCl3)：δ0.32 (s, 2H), 4.26 (AA', 4H), 6.9-7.0 (m, 6H), 7.25-7.35 (m, 4H).
질량 스펙트럼：(M+NH4)+=274
[실시예 22]
문헌[참조：Evans et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 4615]에 기술된 방법에 따라 실시예 11B의 생성물 및 이소아밀아민으로 부터 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 23]
A. 2,2-디메틸-4,5-디-(2-페닐-1-옥소에틸)-1,3-디옥솔란
테트라하이드로푸란 150ml중 N, N, N', N'-테트라메틸-O, O'-이소프로필리덴-d-타타르산 디아미드[참조：Briggs et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, 1985, 795] 7.5g(20.5밀리몰)의 용액을 20분에 걸쳐 벤질마그네슘 클로라이드 41ml(82밀리몰)로 처리한다. 생성된 용액을 주위온도에서 밤새 교반하고 얼음/포화 염화암모늄에 부은후 에틸 아세테이트로 추출하고 MgSO4로 건조시킨 다음 진공하 농축시킨다. 이이서, 헥산중 20% 에틸아세테이트로 섬광 크로마토그라피 하여 오일상의 목적 화합물 0.83g(12%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ1.45 (s, 6H), 3.94 (s, 4H), 4.70 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 10H)
질량 스펙트럼：(M+H)+=339.
B. 3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산-2,5-디온
생성된 실시예 23A의 화합물(100mg, 0.3밀리몰)을 80% 수성 아세트산 10ml로 처리하고 5분간 가열, 환류시킨 후 냉각시키고 진공하 농축시킨다. 조 생성물을 헥산중 20% 에틸아세테이트로 섬광 크로마토그라피시킴으로써 정제하여 목적 화합물 65mg(74%)을 수득한다(Rf0.15, 헥산중 30% 에틸 아세테이트).
1H NMR(CDCl3)：δ2.39 (d, J=5Hz, 1H), 2.81 (d, J=3Hz, 1H), 3.89 (d, J=15Hz, 2H), 4.13 (d, J=15Hz, 2H), 4.40 (br t, J=3Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 7.15-7.5 (m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=299.
[실시예 24]
1,6-디페닐-2,3,4,5-테트라하이드록시헥산
문헌[참조：Achmatowicz 및 Wicha Tetrahedron Lett., 1987, 28, 2999]에 기술된 방법에 따라, 생성된 실시예 23A의 화합물을 에탄올중 수소화붕소나트륨으로 처리하고 실시예 23B의 방법으로 탈보호시켜 입체이성체 혼합물 형태의 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 25]
A. 2,2-디메틸-4,5-디-(2-페닐-1-(N-하이드록시이미노)에틸)-1,3-디옥솔란
생성된 실시예 23A의 화합물(0.5g, 1.5밀리몰)의 피리딘 10ml 중의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드 0.22g(3.2밀리몰)으로 처리하고 주위온도에서 밤새 교반한다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트와 물에 분배하고 MgSO4로 건조시킨 후 진공하 농축시킨다. 이어서, 헥산중 10% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그라피하여 4：1：1 이성체 혼합물 형태의 목적 화합물 0.53g(92%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 주 이성체)：δ1.40 (s, 6H), 3.70 (d, J=14Hz, 2H), 3.83 (d, J=14Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.15-7.35 (m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=369.
B. 3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산-2,5-디온 디옥심
생성된 실시예 25A의 화합물을 실시예 23B의 방법에 따라 탈보호시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 26]
3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산-2,5-디온 디메틸 디옥심
실시예 25A 및 25B의 방법으로 수행하되 하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신 메톡시아민 하이드로클로라이드를 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 27]
3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산-2,5-디온 디하이드라지드
실시예 25A 및 25B의 방법으로 수행하되 하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신 하이드라진 하이드레이트를 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 28]
비스-(1-페닐부트-2-일)설폭사이드
실시예 1A 및 2의 방법으로 수행하되 (2-브로모에틸)벤젠 대신 (2-브로모부트-1-일)벤젠을사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 29]
A. (2-페닐에틸)-(1-플루오로-2-페닐에틸)설파이드
문헌[참조：McCarthy et al., J. Amer. Chem. Soc. 1985, 107, 735]에 기술된 방법에 따라, 실시예 2의 생성물을 디클로로메탄중 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드로 처리하여 목적 화합물을 수득한다.
B. (2-페닐에틸)-(1-플루오로-2-페닐에틸)설폭사이드
실시예 2의 방법에 따라 실시예 29A의 생성물로부터 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 30]
A. O-벤조일-N, N-디-(2-페닐에틸)하이드록실아민
문헌[참조：Vaouanc et al., Synthesis., Synthesis, 1985, 807]에 기술된 방법에 따라, N, N-디-(2-페닐에틸)아민을 비스(디페닐포스피닐)퍼옥사이드로 처리하여 목적 화합물을 수득한다.
B. N,N-디-(2-페닐에틸)하이드록실아민
문헌[참조：Vaouanc et al. Synthesis, 1985, 807]에 기술된 방법에 따라, 실시예 30A의 생성물을 나트륨 에톡사이드로 처리하여 목적 화합물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ2.9-3.0 (m, 8H), 5.62 (br s, 1H), 7.15-7.3 (m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=242.
[실시예 31]
1,5-디페닐-3-펜탄온 옥심
실시예 25A의 방법에 따라 1,5-디페닐-3-펜탄온으로부터 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 32]
3-아미노-1,5-디페닐펜탄
문헌[참조：Feuer 및 Braunstein, J. Org. Chem, 1969, 34, 1817]에 기술된 방법에 따라, 실시예 31의 생성물을 보란으로 처리하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 33]
N-(1,5-디페닐펜트-3-일) 하이드록실아민
2-프로판올 20ml 중 1,5-디페닐-3-펜탄온 0.37g(1.55밀리몰)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드 0.22g(3.1밀리몰) 및 무수 나트륨 아세테이트 0.31g(4.7밀리몰)으로 처리한다. 10분간 교반한 후 혼합물을 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.20g(3.2밀리몰)으로 처리하고 주위온도에서 16시간 동안 교반한다. 진공하 농축시킨 후 잔사를 에틸아세테이트에 녹이고 수성 NaHCO3및 포화 염수로 차례로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 농축시킨다. 이어서, 클로로포름중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피하여 백색 고체의 목적 화합물 121mg(31%)을 수득한다(Rf0.16, 클로로포름중 30% 에틸 아세테이트).
융점：54-55℃
1H NMR(CDCl3)：δ1.7-1.85 (m, 2H), 1/85-2.0 (m, 2H), 2.6-2.75 (m, 4H), 2.90 (pentet, J=6Hz, 1H), 5.22 (br, 2H), 7.1-7.35 (m. 10H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=256.
C17H21NO에 대한 원소분석：
계산치：C, 79.96; H, 8.29; N, 5.49.
실측치：C, 79.82; H, 8.39; N, 5.50.
[실시예 34]
A. N-메틸-N-메톡시-2-하이드록시-3-페닐프로판아미드
페닐락트산 2.0g(12밀리몰), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 1.17g(12밀리몰) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 1.78g(13밀리몰)의 디메틸포름아미드 20ml 중의 용액을 4-메틸모르폴린 2.77ml (25밀리몰) 및 N-에틸-N'-(디메틸아미노 에틸)카보디이미드 2.53g(13밀리몰)으로 차례로 처리한다. 주위온도에서 밤새 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희서하고, 물, 10% 시트르산, 수성 NaHCO3및 포화 염수로 차례로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 진공하 농축시켜 조악한 목적화합물 2.5g(100%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 2.85(dd, J=14, 7Hz, 1H), 3.08(dd, J=14, 4Hz, 1H), 3.23(s, 3H), 3.72(s, 3H), 4.62(m, 1H), 7.2-7.3(m, 5H).
질량 스펙트럼：(M+H)+ = 210.
B=N-메틸-N-메톡시-2-플루오로-3-페닐프로판아미드
생성된 실시예 34A의 화합물(0.5g, 2.4밀리몰)의 디클로로메탄 5ml 중의 용액을 디메틸아미노설퍼 트리클로라이드 0.63ml로 처리하고 주위온도에서 교반한다. 16시간 후 용액을 물로 급냉시키고 수성 NaHCO3로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 농축시킨다. 이어서, 헥산중 20% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그라피하여 목적 화합물 210mg(42%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 3.1-3.2(m, 2H), 3.21(s, 3H), 3.68(s, 3H), 5.37(dm, J=50Hz, 1H), 7.2-7.4(m, 5H).
질량 스펙트럼：(M+NH4)+ = 229.
C. 1,5-디페닐-2-플루오로-3-펜탄온
생성된 실시예 34B의 화합물 200mg(0.1밀리몰)의 테트라하이드로푸란 3ml 중의 용액을 2-페닐에틸마그네슘 브로마이드 0.36ml(0.36밀리몰)로 처리하고 주위온도에서 16시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 수성 염화암모늄, 물 및 포화 염수로 차례로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음 농축시킨다. 이어서, 헥산중 5% 에틸아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피하여 오일상의 목적 화합물 108mg(44%)을 수득한다(Rf 0.60, 헥산중 15% 에틸아세테이트).
1H NMR(CDCl3)：δ 2.5-3.3(m, 6H), 4.96(ddd, J=50, 8, 4Hz, 1H), 7.1-7.3(m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+NH4)+ = 274, (M+NH4+H2O)=290.
[실시예 35]
2,4-비스-(N-아세틸아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
생성된 실시예 12의 화합물 0.037밀리몰의 수성 NaHCO3 1ml 중의 현탁액을 0℃로 냉각시키고 아세트산 무수물 0.04ml로 처리한다. 40분간 교반한 후 용액을 디클로메탄으로 추출한다. 유기층을 포화 혐수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 농축시킨다. 조 물질을 디클로로메탄/에틸 아세테이트로 재결정시켜 백색 고체의 목적 화합물을 수득한다(Rf0.7, 클로로포름중 10% 메탄올, 수율 90%).
융점：125-126℃
질량 스펙트럼：(M+H)+=355
[실시예 36]
A. 4-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-3-하이드록시-5-페닐-1-펜텐
툴로엔 60ml 중 N-(3급-부틸옥시카보닐) 페닐알라닌 메틸 에스테르 10.25g(36.7밀리몰)의 용액을 불활성 대기하에 -78℃ 로 냉각시키고 45분에 걸쳐 톨루엔중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 35ml(52.5밀리몰)로 적가 처리한다. 생성된 용액을 5분간 교반하고 비닐마그네슘 브로마이드 200ml(200밀리몰)로 처리한 다음 16시간 동안 0℃로 가온한다. 생성된 용액을 조심스럽게 메탄올로 급냉시키고 수성 로셀(Rochelle) 염으로 처리한 후 수분간 교반하고 여과한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 수회 녹이고 여과한다. 합한 여액을 포화 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후, 농축시키고 헤산 중 20% 에틸 아세테이트로 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피하여 순수한 목적 화합물 5.46g(54%)을 수득한다.
B. 4-벤질-3-(3급-부틸옥시카보닐)-2,2-디메틸-5-비닐옥사졸리딘
생성된 실시예 36A의 화합물 5.00g(18.0밀리몰) 및 2-메톡시프로판 17ml(180밀리몰)의 디클로로메탄 50ml의 용액을 0℃로 냉각시키고 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 0.21g(0.83밀리몰)으로 처리한다. 주위온도에서 수시간 방치한 후 용액을 수성 NaHCO3로 처리하고 디클로로메탄으로 추출한 후 MgSO4로 건조시키고 농축시킨다. 이어서, 헥산중 8% 에탈 앗테이트로 섬광 크로마토그라피하여 오일상의 목적 화합물 5.29g(92%)을 수득한다.
c. 4-벤질-3-(3급-부틸옥시카보닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-5-카복스알데히드
생성된 실시예 36B의 화합물 5.28g(16.7밀리몰)의 디클로로메탄 60ml 및 메탄올 30ml 중의 용액을 -78℃로 냉각시키고 청색으로 될 때까지 공기중에서 오존스트림으로 처리한다. 무수 질소를, 청색이 사라질 때까지, 용액에 통과시키고 생성된 용액을 캐뉼러를 통해, 아세트산 4.5ml, 물 100ml 및 메탄올 100ml 중 아연금속 4.5g의 미리 냉각시킨(-45℃) 현탁액에 가한다. 생성된 혼합물을 5분간 교반하고 2.5시간에 걸쳐 주위온도로 가온한 후 포화 염수로 급냉시키고 디클로로메탄으로 2회 추출한 다음 MgSO4로 건조시키고 농축시킨다. 이어서, 헥산중 30% 에틸아세테이트로 섬광 크로마토그라피하여 오일상의 목적 화합물 4.41g(83%)을 수득하고 이를 결정화시킨다.
1H NMR(CDCl3)：δ 1.52(s, 9H), 1.54(br, 6H), 2.8(br, 1H), 3.3(br, 1H), 4.19(br, 1H), 4.42(br, 1H), 7.2-7.35(m, 5H), 9.65(br, 1H).
질량 스펙트럼：(M+H)+ = 320.
D. (시스)-메틸 3-(4-벤질-3-(3급-부틸옥시카보닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-5-일)프로페노에이트
무수 테트라하이드로푸란 15ml 중 수소화나트륨(광유중 60% 분산액) 0.21g(5.2밀리몰)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고 테트라하이드로푸란 5ml 중 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)메톡시카보닐메틸)포스포네이트 1.52g(4.8밀리몰)으로 처리한 후, 0℃에서 10분간 교반하고 테트라하이드로푸란 5ml 중 실시예 36C의 생성물 1.0g(3.13밀리몰)의 용액으로 처리한 다음 주위온도에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 수성 NH4Cl로 급냉시키고 에테르로 추출한 후 포화 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음 농축시킨다. 이어서, 헤산중 15% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그라피하여 목적 화합물 0.82g(68%)을 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=376.
E. (시스)-3-(4-벤질-3-(3급-부틸옥시카보닐)-2,2-디메틸-옥사졸리딘-5-일)프로페노산
디옥산 4.6ml 중 실시예 36D의 생성물 218mg(0.58밀리몰)의 용액을 0.5M 수성 수산화리튬 2.3ml(1.2밀리몰)로 처리하고 2시간 후 용액을 클로로포름으로 희석하고 1N HCl로 산성화시킨 다음 분배한다. 수성층을 추가의 클로로포름으로 세착한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 무색 오일상의 목적 화합물을 수득한다.
F.
실시예 6F의 혼합 무수물 과정에 따라, 실시예 36E의 생성물을 이소아밀아민으로 커플링시켜 무색 오일상의 목적화합물 251mg(100%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 0.93(d, J=7Hz, 6H), 1.41(t, J=7Hz, 2H), 1.51(s, 9H), 1.57(s, 6H), 1.62(heptet, J=7Hz, 1H), 2.9-3.4(m, 4H), 3.96(m, 1H), 5.20(m, 1H), 5.7-6.1(m, 3H), 7.15-7.3(m, 5H).
질량 스펙트럼：(M+H)+= 431.
G. (시스)-N-(메틸부틸)-5-아미노-4-하이드록시-6-페닐-2-헥센아미드
디클로로메탄 1ml 중 실시예 36F의 생성물 48mg(0.11밀리몰)의 용액을 트리플루오로아세트산 1ml로 처리한다. 1.75시간 동안 교반한 후 용액을 진공하 농축시키고 2：1의 테트라하이드로푸란：물 3ml에 녹인 후 45분간 교반하고 고체 K2CO3로 처리한 다음 클로로포름으로 추출하고 MgSO4로 건조시킨 후 농축시켜 목적 화합물 21mg(64%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 0.92(d, J=7Hz, 6H), 1.43(m, 2H), 1.63(heptet, J=7Hz, 1H), 2.9-3.1(m, 3H), 3.33(m, 2H), 4.50(m, 1H), 5.36(dd, J=12, 2Hz, 1H), 5.43(br, 1H), 6.22(dd, J=12, 6Hz, 1H), 7.2-7.35(m, 5H).
질량 스펙트럼：(M+H)+= 291.
[실시예 37]
(시스)-N-(3-메틸부틸)-5-(아세틸아미노)-4-하이드록시-6-페닐-2-헥센아미드
디클로로메탄 1ml 중 실시예 36G의 생성물 28.2mg(0.092밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고 4-메틸모르폴린 0.010ml(0.092밀리몰) 및 아세트산 무수물 0.087ml(0.092밀리몰)로 차례로 처리한다. 주위온도에서 1시간 동안 교반한 후 용액을 디클로로메탄과 물에 분배하고 Na2SO4로 건조시킨 다음 농축시킨다. 이어서, 클로로포름 5% 메탄올로 섬광 크로마토그라피하여 목적 화합물을 수득한다(Rf 0.15, 클로로포름중 5% 메탄올).
1H NMR(CDCl3)：δ 0.92(d, J=7Hz, 6H), 1.42(,q, J=7Hz, 2H), 1.62(heptet, J=7Hz, 1H), 1.94(s, 3H), 2.92(dd, J=13, 7Hz, 1H), 2.99(dd, J=13.5Hz, 1H), 3.32(m, 2H), 4.38(m, 1H), 6.07(br, 1H), 6.13(dd, J=12, 5Hz, 1H), 6.90(d, J=4Hz, 1H), 7.2-7.35(m, 5H).
질량 스펙트럼：(M+H)+= 333.
[실시예 38]
2,4-비스-((N,N-디메틸아미노)설파모일)아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
실시예 12B의 생성물(0.1밀리몰)을 디클로로메탄 1ml에 용해시키고 트리에틸아민 0.5밀리몰 및 (N,N-디메틸)아미노설파모일 클로라이드 0.2밀리몰로 차례로 처리한다. 3시간 동안 교반한 후 추출처리하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 39]
2,4-비스-(N-(아미노카보닐)아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
실시예 12B의 생성물 0.1밀리몰 및 수산화나트륨 0.2밀리몰의 물 1ml 중의 용액을 칼륨 시아네이트 0.3밀리몰로 처리한다. 1시간 동안 60℃로 가열한 후 용액을 냉각시키고, 클로로포름으로 추출한 다음 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 목적화합물을 수득한다.
[실시예 40]
D-(2-페닐에틸)포스핀산
실시예 9의 화합물(250mg, 0.97밀리몰)의 5.25% 차아염소산나트륨 10ml에 가하고 생성된 용액을 1시간 동안 격렬하게 교반한 후 산성화시키고 클로로포름으로 추출한 다음 1N HCl 및 포화 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 진공하 농축시켜 유리상의 목적 화합물 217mg(82%)을 수득한다(Rf 0.12, 클로로포름 20% 메탄올).
1H NMR(CDCl3)：δ 2.0-2.1(m, 4H), 2.9-3.0(m, 4H), 7.15-7.4(m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+H)+= 275.
[실시예 41]
A. 3-(아지도메틸)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
실시예 10C의 방법에 따라 실시예 16B의 생성물 242mg(0.96밀리몰)을 사용하고, 헥산중 16% 메틸 아세테이트로 실리카 겔 크로마토그라피하여 목적 화합물 259mg(84%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 1.78(s. 3H), 1.90(m, 4H), 2.69(m, 4H), 3.41(s, 2H), 7.2-7.35(m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+NH4)+= 313.
B. 3-(아미노메틸)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
실시예 11의 방법에 따라 실시예 41A의 생성물 158mg(0.536밀리몰)을 사용하고, 클로로포름 중 2.5% 메탄올/2% 이소프로필아민으로 실리카 겔 크로마토그라피하여 백색 고체상의 목적 화합물 116mg(81%)을 수득한다(Rf 0.36, 클로로포름중 2.5% 메탄올/2% 이소프로필아민).
융점：104-106℃
1H NMR(CDCl3)：δ 1.1-1.5(br, 2H), 1.81(m, 4H), 2.70(m, 6H), 7.15-7.35(m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+H)+= 270.
C18H23NO에 대한 원소분석：
계산치：C, 80.26 ; H, 8.61 ; N, 5.20
실측치：C, 83.56 ; H, 8.99 ; N, 5.88
[실시예 42]
2,8-디메틸-5-하이드록시노난
메탄올 150ml 중 2,8-디메틸노난-5-온 5.63g(33밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고 수소붕소나트륨 0.8g(21밀리몰)으로 처리한다. 1시간 후 용액을 1H, HCl로 급냉시키고 1：1 헥산/에테르로 희석한 후 1N NaOH, 물 및 포화 염수로 차례로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음 진공하 농축시킨다. 이어서, 헥산중 10% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그라피하여 무색 오일상의 목적 화합물 2.30g(40%)을 수득한다(Rf0.36, 헥산중 20% 에틸 아세테이트).
1H NMR(CDCl3)：δ 0.88(d, J=7Hz, 6H), 0.89(d, J=7Hz, 6H), 1.1-1.6(m, 10H), 3.56(m, 1H).
[실시예 43]
A. 2-벤질-2-에톡시카보닐-1,3-디티안
무수 테트라하이드로푸란 40ml 중 2-에톡시카보닐-1,3-디티안 3.0g(15.6밀리몰)의 용액을 불활성 대기하에 -78℃로 냉각시키고 n-부틸리튬 7.5ml(15.6밀리몰)로 처리한다. 생성된 용액을 -25℃로 가온하고 20분간 교반한 후 -78℃로 다시 냉각시키고 벤질 클로라이드 1.8ml(15.6밀리몰)로 처리한 다음 주위온도에서 16시간 동안 교반한다. 수성 염화암모늄으로 급냉시킨 후 혼합물을 에테르로 추출하고 물, 수성 티오황산나트륨 및 염수로 차례로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 진공하 농축시킨다. 이어서, 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그라피하여 목적 화합물 3.9g(88%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 1.33(t, J=7Hz, 3H), 1.85(qt, J=14, 3Hz, 1H), 2.11(으, J=14Hz, 1H), 2.69(dt, j=14, 4Hz, 2H)3.23(ddd, J=14, 12, 3Hz, 2H), 3.38(s, 2H), 4.27(q, J=7Hz, 2H), 7.25-7.35(m. 5H).
질량 스펙트럼：(M+NH4)+= 300.
B. 에틸 2,2-디플루오로-3-페닐프로파노에이트
아세토니트릴 15ml 중 실시예 43A의 생성물 0.50g(1.76밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 15ml 및 물 2ml 중 N-브로모석신이미드 1.8g(10.5밀리몰)의 용액으로 처리한다. 5분간 교반한 후 용액을 1：1 헥산/디클로로메탄에 가하고 수성 중아황산나트륨/중탄산나트륨, 물 및 포화 염수로 차례로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 조 에틸 3-페닐피루베이트 0.30g을 수득한다. 조악한 잔사를 무수 디클로로메탄 3ml에 녹이고 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드 0.83ml(6.3밀리몰)로 처리한 후 주위온도에서 3시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고 물로 조심스럽게 급냉시키고 디클로로메탄으로 추출한 후 물, 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수로 차례로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공하 농축시킨다. 이어서, 헥산중 5% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그라피하여 목적 화합물 72mg(25%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 1.25(t, J=7Hz, 3H), 3.38(t, JH-F=16Hz, 2H), 4.24(q, J=7Hz, 2H), 7.25-7.35(m, 5H).
질량 스펙트럼：(M+NH4)+= 232.
C. 2,2-디플루오로-1,5-디페닐-3-펜탄온
테트라하이드로푸란 3ml 중 실시예 43B의 생성물 70mg(0.33밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 (2-페닐에틸) 마그네슘 브로마이드(테트라하이드로푸란 중 1M) 0.33ml(0.33밀리몰)로 처리한다. 생성된 용액을 1시간 동안 주위온도로 가온하고 테트라하이드로푸란 중 아세트산으로 급냉시킨 후 에틸 아세테이트에 녹이고 수성 염화암모늄, 물 및 포화 염수로 차례로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 농축시킨다. 이어서, 헥산중 20% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그라피하여 목적 화합물 5.2mg(6%)을 수득한다(Rf0.71, 헥산중 20% 에틸 아세테이트).
1H NMR(CDCl3)：δ 2.92(t, J=7Hz, 2H), 3.31(t, J=16Hz, 2H), 4.38(t, J=7Hz, 2H), 7.1-7.5(m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+NH4)+= 292, (M+NH4+H2O)+=308.
[실시예 44]
에틸 2,2-디플루오로-3-하이드록시-5-페닐펜타노에이트
문헌[참조：Thaisrivongs et al., J.Med. Chem., 1986, 29, 2080]에 기술된 방법에 따라, 에틸 브로모디플루오로아세테이트를 하디르로신남알데히드로 축합시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 45]
2,2-디플루오로-3-하이드록시-5-페닐펜타노산
실시예 6E의 방법에 따라 실시예 44의 생성물을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 46]
N-(3-메틸부틸)-2,2-디플루오로-3-하이드록시-5-페닐펜탄아미드
실시예 6F의 방법에 따라 실시예 45의 생성물을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 47]
N-(3-메틸부틸)-2,2-디플루오로-3-옥소-5-페닐펜탄아미드
문헌[참조：Thaisrivongs et al., J.Med. Chem., 1986, 29, 2080]에 기술된 방법에 따라, 실시예 46의 생성물을 디메틸설폭사이드 및 옥살릴 클로라이드로 처리하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 48]
디벤질
실시예 12의 생성물(0,1밀리몰)을 디클로로메탄 1ml에 용해시키고 트리에틸아민 0.5밀리몰 및 3-벤질옥시카보닐-2,2-디메틸프로파노일 클로라이드[참조：Matsushita et al., Heterocycles, 22, 1403(1984)]0.2밀리몰로 차례로 처리한다. 3시간 동안 교반한 후 추출 후처리를 하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 49]
실시예 11의 방법에 따라 실시예 48의 생성물을 처리하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 50]
1,3-디-(4-니트로페녹시)-2-프로판올
디메틸포름아미드 2ml 중 수산화나트륨 0.16g(3.96밀리몰), 4-니트로페놀1g(7.2밀리몰) 및 에피클로로히드린 0.28ml(3.6밀리몰)의 용액을 1시간 동안 110℃로 가열한다. 용매를 진공하 제거시키고 잔사를 크로로포름으로 섬광 크로마토그라피함으로써 정제시켜 목적 화합물 0.97g(81%)을 수득한다(Rf0.42, 클로로포름중 40% 에틸 아세테이트).
1H NMR(CDCl3)：δ 2.54(d, 5Hz, 1H), 4.28(dd, J=10, 6Hz, 2H), 4.29(dd, J=10, 5Hz, 2H), 4.50(br, sextet, J=6Hz, 1H), 7.0-7.05(m, 4H), 8.2-8.3(m, 4H).
질량 스펙트럼：(M+NH4)+= 352.
[실시예 51]
1,5-디페닐-3-((메톡시)메톡시)펜탄
디클로로메탄 1ml 중 1,5-디페닐-3-펜탄올 101mg(0.42밀리몰), 에틸디이소프로필아민 0.18ml(1.0밀리몰) 및 클로로메틸 메틸 에테르 0.063ml(0.84밀리몰)의 용액을 16시간 동안 정치시킨다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 10% 수성 시트르산, 물 및 포화 중탄산나트륨의 순서로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 헥산중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피하여 오일상으로서 목적 화합물(Rf0.51, 헥산중 에틸 아세테이트 25%) 109mg(92%)를 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 1.88(m, 4H), 2.70(m, 4H), 3.44(s, 3H), 3.64(pentet, J=6Hz, 1H), 4.70(s, 2H), 7.15-7.3(m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+NH4)+= 302.
[실시예 52]
A. 2,2-디-(3-페닐프로필)-1,3-디티안
무수 테트라하이드로푸란 25ml 중 2-(3-페닐프로필)-1,3-디티안 1.0g(4.2밀리몰) 용액을 -78℃로 냉각시키고 2급-부틸리튬 3.23ml(4.2밀리몰)로 처리한다. 생성된 용액을 -25℃에서 20분 동안 교반하고, -78℃로 재냉각시키고, 1-브로모-3-페닐프로판 0.64ml(4.2밀리몰)로 처리한다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 용액을 주위온도에서 밤새 교반한다. 용액을 에테르와 수성 염화암모늄 사이에 분배시키고 유기층을 물, 1M 중 아황산나트륨, 포화 염수의 순서로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 목적 화합물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 1.65-1.9(m, 9H), 2.18(m, 1H), 2.55-2.75(m, 6H), 2.78(t, J=8Hz, 1H), 3.40(t, J=6Hz, 1H), 7.1-7.35(m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+H)+= 357.
B. 1,7-디페닐헵탄-4-온
아세토니트릴 20ml 중 실시예 52A의 생성된 화합물(1.6g, 4.5밀리몰) 용액을 0℃로 냉각시키고 아세토니트릴 15ml 및 물 15ml 중 N-브로모석신이미드 4.8g(27밀리몰) 용액으로 적가 처리한다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 교반하고. 디클로로메탄으로 추출하고, 1M 중아황산나트륨, 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수의 순서로의 순서로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 헥산중 7% 에틸아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피하여 목적 화합물(Rf0.33, 헥산중 에틸 아세테이트 10%) 0.56g(93%)을 오일로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.90(pentet, J=7Hz, 4H), 2.39(t, J=7Hz, 4H), 2.61(t, J=7Hz, 4H), 7.15-7.3(m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+H)+= 267.
[실시예 53]
1,7-디페닐헵탄-4-올
실시예 42의 방법 및 실시예 52의 생성된 화합물을 사용한다. 헥산중 에틸아세테이트 15%를 사용하여 실리카 r pf 크로마토그라피(Rf0.23, 헥산중 30% 에틸 아세테이트)한 후, 목적 화합물을 오일로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.4-1.8(m, 8H), 2.62(br t, 4H), 3.63(m, 1H), 7.15-7.3(m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+NH4)+= 286.
[실시예 54]
A. (Z)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-6-페닐-2-헥세노일)-Val-V미아미드
디클로로메탄 3ml 중 실시예 6E의 생성된 화합물(57mg, 0.18밀리몰) 및 4-메틸모르폴린 0.022ml의 용액을 0℃로 냉각시키고 이소부틸 클로로포르메이트 0.26g(0.19밀리몰)으로 처리한다. 생성딘 용액을 10분 동안 교반하고, 디메틸포름 아미드 1.5ml중 H-Val-Val-NH241mg(0.19밀리몰) 용액으로 처리하고, 주위온도에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성시트르산 및 수성 NaHCO3의 순서로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 클로로포름중 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피하여 부분입체 이성질체의 1：1 혼합물로서 목적 화합물 53mg(57%)를 수득한다.
B. (Z)-(4-하이드록시-6-페닐-2-헥세노일)-Val-Val 아미드
테트라하이드로푸란 0.5ml 중 실시예 54A의 생성 화합물 13mg(0.025밀리몰) 용액을 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드(테트라하이드로푸란중 1M) 0.065ml(0.065밀리몰)로 처리한다. 16시간 동안 교반한 후, 용액을 진공하에 농축시킨다. 클로로 포름중 7.5% 메탄올을 사용하여 섬광 크로마토그라피하여 부분 입체이성체의 1：1혼합물로서 융점이 147 내지 149℃인 목적 화합물을 수득한다(Rf0.15, 클로로 포름중 메탄올).
질량 스펙트럼：(M+H)+= 403.
C22H33N3O4·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치：C, 64.05 ; H, 8.31 ; N, 10. 19.
실측치：C, 63.84 ; H, 7.65 ; N, 10. 06.
[실시예 55]
2-(t-부틸옥시카보닐아미노)-4-(Cbz-발리닐-아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄 디메틸포름아미드 2ml중 Cbz-Val-OH 39mg(0.16밀리몰), 실시예 11의 생성된 화합물 52mg(0.14밀리몰) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 23mg(0.17밀리몰) 용액을 4-메틸모르폴린 0.019ml(0.17밀리몰)로 처리하고, 0℃로 냉각시키고 N-에틸-N'-(디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 33mg(0.17밀리몰)으로 처리한다. 주위온도에서 밤새 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 시트르산, 물 및 수성 NaHCO3의 순서로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 클로로포름중 메탄올을 사용하여 섬광 크로마토그라피에 의해 목적 화합물을 분리하여 융점이 187 내지 187.5℃인 목적 화합물(Rf0.40, 클로로포름중 10% 메탄올) 80mg(95%)을 백색 고체로서 수득한다. 질량 스펙트럼(M+H)+=604.
[실시예 56]
A. 2-아미노-4-아지도-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄 하이드로클로라이드
실시예 10C의 생성된 화합물(25mg, 0.063밀리몰)을 디옥산중 4M HCl 1ml로 처리하고, 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 57]
2-아미노-4-아지도-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄의 아세틸-Val-Val, 아미드
디메틸포름아미드 0.5ml중 Ac-Val-Val-OH 18mg(0.069밀리몰), 실시예 56의 생성된 화합물 0.063밀리몰 및 1-하이드록시벤조트리아졸 10mg(0.076밀리몰) 용액을 4-메틸모르폴린 0.015ml(0.14밀리몰) 및 N-에틸-N'-(디메틸아미노에틸)카보디이미드 15mg(0.076밀리몰)의 순서로 처리한다. 주위온도에서 밤새 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 NaHCO3및 물의 순서로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 58]
2,4-디아미노-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄의 (2N)-아세틸-Val-Val 아미드
실시예 11의 방법 및 실시예 57의 생성된 화합물 0.063밀리몰을 사용한다. 클로로포름중 7.5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피한 후 목적 화합물 15.3mg(48%)을 수득한다.
[실시예 59]
2,4-비스-(N-(아세틸-발리닐-발리닐)아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
디메틸포름아미드 1ml 중 Ac-Val-Val-OH 8.5mg(0.033밀리몰), 실시예 58의 생성된 화합물 15.3mg(0.030밀리몰) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 8mg(0.059밀리몰)의 용액을 4-메틸모르폴린 0.0045ml(0.04밀리몰) 및 N-에틸-N'-(디메틸아미노에틸) 카보디이미드 6.5mg(0.034밀리몰)의 순서로 처리한다. 주위온도에서 밤새 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성 시트르산, 수성 NaHCO3및 물의 순서로 t pcjr하고 진공하에 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 1：1의 클로로포름：메탄올로 연마하고, 여과하고, 1：1의 클로로포름：메탄올로 세척하고 공기-건조시켜 백색 고체로서 융점이 271 내지 272.5℃인 목적 화합물을 수득한다.
질량 스펙트럼 (M+H)+= 751
C41H62N6O7·H2O에 대한 원소분석
계산치：C, 64.04 ; H, 8.39 ; N, 10.93.
실측치：C, 63.89 ; H, 8.02 ; N, 10.82.
[실시예 60]
2,4-비스-(N-(아세틸-발리닐-발리닐)아미노)-1,5-디페닐-3-펜탄온
아세톤 10ml중 실시예 59의 생성된 화합물(0.056밀리몰) 용액을 0℃로 냉각시키고 수성 크롬산 5적으로 처리한다. 1.25시간 후, 용액을 2-프로판올 및 수성 NaHCO3로 급냉시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 클로로포름중 10% 메탄올로 추출하고 진공하에 농축시킨다. 클로로포름중 7.5% 메탄올을 사용하여 섬광 크로마토그라피하여 목적 화합물(Rf0.39, 클로로포름중 10% 메탄올) 3.7g(9%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 (M+H)+=749
[실시예 61]
A. 4-아지도-2-(t-부틸옥시카보닐아미노)-1,5-디페닐-3-펜탄온
실시예 60의 방법 및 실시예 5C의 생성된 화합물을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
B. 4-아지도-2-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,5-디페닐-3-메틸렌펜탄
실시예 16A 및 실시예 61의 생성된 화합물을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
C. 2-아미노-4-아지도-1,5-디페닐-3-메틸렌펜탄 하이드로클로라이드
실시예 56 및 실시예 61B의 생성된 화합물을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
D. 2-아미노-4-아지도-1,5-디페닐-3-메틸렌펜탄의 Cbz-V미아미드
실시예 55 및 실시예 61C의 생성된 화합물을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
E. 3-아미노-2-(1-아지도-2-페닐에틸)-4-페닐-1-부텐-1,2-에폭시드의 Cbz-Val 아미드
실시예 16B 및 실시예 61D의 생성된 화합물을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 62]
디클로로메탄 1ml 및 디메틸포름아미드 0.4ml 중 Ac-Val-Val-OH 10mg(0.04밀리몰), 실시예 19의 생성된 화합물 0.039밀리몰 및 1-하이드록시벤조트리아졸 6mg(0.044밀리몰) 용액을 4-메틸모르폴린 0.009ml(0.08밀리몰)로 처리하고, 0℃로 냉각시키고, N-에틸-N'-(디메틸아미노에틸)카보디이미드 9mg(0.047밀리몰)으로 처리한다. w ndnldhs도에서 밤새 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 NaHCO3및 물의 순서로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 클로로포름중 6% 메탄올을 사용하여 섬광 크로마토그라피하여 목적 화합물을 분리하여 융점이 154 내지 156℃인 덜 극성인 부분입체이성체(Rf0.33, 클로로포름중 10% 메탄올) 0.3mg(13%) 및 융점이 121 내지 124℃인 더 극성인 부분입체이성체(Rf0.28) 4.1mg(17%)을 수득한다.
질량 스펙트럼(각각의 부분입체이성체에 대해)：(M+H)+=631.
[실시예 63
2-아미노-4-아지도-1,5-디페닐-3-하이드록시-3-(하이드록시메틸)펜탄의 Cbz-Val 아미드
실시예 17B의 방법 및 실시예 61D의 생성된 화합물을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 64]
A. 2,2-디메틸-4,5-디-(1-하이드록시-2-페닐에틸)-1,3-디옥솔란
문헌[참조：Achmatowicz 및 쨔촘, Tetrahedron Lett., 1987, 28, 2999]의 방법에 따라서, 실시예 23의 생성된 화합물을 에탄올중 수소화붕소나트륨으로 처리하여 부분입체이성체의 혼합물로서 목적 화합물을 수득한다.
B. 2,2-디메틸-4,5-디-(1-(Cbz-발리닐)옥시-2-페닐에틸)-1,3-디옥솔란
실시예 55의 방법 및 실시예 64B의 생성된 화합물을 사용하고, 1-하이드로시벤조트리아졸을 4-디메틸아미노피리딘으로 대체하여 목적 화합물을 수득한다.
C. 2,5-디-(Cbz-발리닐)옥시-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 64C의 생성된 화합물을 80% 수성-아세트산중 1ml로 처리하고, 환류하에 5시간 동안 가열하고, 냉각시키고 진공하에 농축시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 65]
실시예 55의 방법을 사용하되, Cbz-Val-OH를 Cbz-Leu-Asn-OH로 대체하여 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피한 후, 융점이 192 내지 193.5℃인 목적 화합물(Rf0.4 : 2.5% 메탄올/2% 이소프로필아민/클로로포름)을 수율 98%로 수득한다.
질량 스펙트럼 (M+H)+=732
C40H53N5O8에 대한 원소분석
계산치：C, 65.64;H, 7.30 ; N, 9.57.
실측치：65.31 ; H, 7.43 ; N, 9.52.
[실시예 66]
실시예 55의 방법을 사용하되, Cbz-Val-OH를 Cbz-Asn-OH로 대체하여 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피한 후, 융점이 216 내지 217℃인 목적 화합물(Rf0.4 ; 2.5% 메탄올/2% 이소프로필아민/클로로포름)을 수율 74%로 수득한다. 질량 스펙트럼 (M+H)+=619.
[실시예 67]
2-아미노-4-(Cbz-아스파라기닐-아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
실시예 11의 방법 및 실시예 66의 생성된 화합물을 사용하여, 메탄올/이소프로필아민/클로로포름을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피한 후, 목적 화합물(Rf0.3 : 2.5% 메탄올/2% 이소프로필아민/클로로포름)을 수율 95%로 수득한다. 질량 스펙트럼 (M+H)+=519.
[실시예 68]
2,4-비스-(Cbz-아스파라기닐-아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
실시예 55의 방법을 사용하되, Cbz-Val-OH를 Cbz-Asn-OH로 대체하고 실시예 11의 생성된 화합물을 실시예 67의 생성된 화합물로 대체하여 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피한 후, 융점이 234 내지 236℃(분해온도)인 적화합물(Rf0.4 ; 2.5% 메탄올/2% 이소프로필아민/클로로포름)을 수율 75%로 수득한다. 질량 스펙트럼 (M+H)+=767.
C41H46N6O9·0.75H2O에 대한 원소분석
계산치：C, 63.10 ; H, 6.14 ; N, 10.77
실측치：C, 63.03 ; H, 6.03 ; N, 10.50.
[실시예 69]
2-아미노-4-(Cbz-발리닐-아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
실시예 56의 방법 및 실시예 55의 생성된 화합물을 사용한다. 메탄올/이소프로필아민/클로로포름을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피한 후, 융점이 158 내지 160℃인 목적 화합물(Rf0.3 ; 2.5% 메탄올/2% 이소프로필아민/클로로포름)을 수율 100%로 수득한다.
질량 스펙트럼 (M+H)+= 504.
[실시예 70]
2,4-비스-(Cbz-발리닐-아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
실시예 55의 방법을 사용하되, 실시예 11의 생성된 화합물을 실시예 69의 생성된 화합물로 대체하고, 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피한 후, 융점이 198 내지 200℃ 목적 화합물(Rf0.4 ; 2.5% 메탄올/2% 이소프로필아민/클로로포름)을 수율 98%로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=737.
C43H52N4O7·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치：C, 69.24 ; H, 7.16 ; N, 7.51.
실측치：C, 69.40 ; H, 7.29 ; N, 7.47.
[실시예 71]
A. N-Boc-발리닐-발린 벤질 에스테르
Boc-Val-OH(2.86g, 13.2밀리몰)을 실시예 55의 방법을 사용하여 발린 벤질 에스테르 p-톨루엔설포네이트(5.0g, 13.2밀리몰)와 커플링시켜 무색 고무상으로서 목적 생성물(Rf0.15, 헥산중 20% 에틸 아세테이트)을 수득한다.
질량 스펙트럼 (M+H)+=407.
B. N-(5-카보메톡시펜타노일)-발리닐-발린 벤질 에스테르
실시예 71A의 생성된 화합물(0.50g, 1.23밀리몰)을 실시예 56의 방법에 따라서 탈보호하고 실시예 54A의 혼합 무수물 방법을 사용하여 아디프산 모노메틸 에스테르(0.21g, 1.28밀리몰)와 커플링시키고 클로로포름중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피하여 목적 화합물 0.53g(96%)을 수득한다.
C. N-(5-카보메톡시펜타노일)-발리닐-발린
메탄올 30ml중 실시예 71B의 생성된 화합물(0.53g, 1.18밀리몰)과 10% 탄소상 팔라듐 100mg과의 혼합물을 수소 1대기압하에 교반한다. 5시간 후, 혼합물을 셀라이트를 여과하고 농축시켜 고체로서 목적 화합물 0.40g(93%)을 수득한다.
D.
실시예 71C의 생성된 화합물(91mg, 0.25밀리몰)을 실시예 55의 카보디이미드커플링 방법을 사용하여 실시예 56의 생성된 화합물(0.25밀리몰)과 커플링시키고 클로로포름중 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피한 후, 목적 화합물(Rf0.32, 클로로포름중 75% 에틸 아세테이트) 104mg(64%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 (M+H)+=637
[실시예 72]
실시예 11의 방법 및 실시예 71D의 생성된 화합물을 사용한다. 클로로포름중 5% 메탄올을 사용하여 섬광 크로마토그라피한 후, 목적 화합물(Rf0.28, 클로로포름중 10% 메탄올)을 수율 63%로 수득한다.
질량 스펙트럼 (M+H)+=611.
C34H50N4O6·4H2O에 대한 원소분석
계산치：C, 59.80 ; H, 8.56 : N, 8.20.
실측치：C, 60.08 ; H, 7.36 ; N, 8.21.
[실시예 73]
A. N-(6-(벤질옥시카보닐아미노)헥사노일)-발리닐-발린 메틸에스테르
실시예 54A의 혼합 무수물 방법을 사용하여 N-(6-(벤질옥시카보닐아미노)헥사노산을 Val-Val 메틸 에스테르와 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
B. N-(6-(벤질옥시카보닐아미노)헥사노일)-발리닐-발린
실시예 73A의 생성된 화합물을 실시예 6E의 방법에 따라서 가수분해하여 목적 화합물을 수득한다.
질량 스펙트럼 (M+H)+= 464.
C.
실시예 73B의 생성된 화합물(37mg, 0.079밀리몰)을 실시예 55의 카보이미드커플링 방법을 사용하여 실시예 72의 생성된 화합물(48mg, 0.079미리몰)과 커플링 시킨 다음, 클로로포름중 4% 메탄올을 사용하여 섬광 크로마토그라피한 후 목적 화합물(Rf0.19, 클로로포름중 5% 메탄올) 31mg(37%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 (M+H)+=1056.
C58H85N7O11·3.5H2O에 대한 원소분석
계산치：C, 62.23 ; H, 8.28 ; N, 8.76.
실측치 : C, 62.12 ; H, 7.33 ; N, 8.75.
[실시예 74]
디옥산 5ml 중 실시예 73C의 생성된 화합물 31mg(0.029밀리몰) 용액을 0.5M 수성 수산화리튬 1ml로 처리한다. 주위온도에서 24시간 동안 교반한 후, 용액을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 1M 염산을 사용하여 희석하고, 2시간 동안 교반하고 분리시킨다. 유기상을 물로 세척하고, 소용적으로 서서히 증발시킨다. 그 다음 혼합물을 여과하여 고체로서 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 75]
3-아미노-2-하이드록시-5-메틸-1-페녹시헥산의 Cbz-Val 아미드
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 Cbz-발린을 3-아미노-2-하이드록시-5-메틸-2-페녹시헥산[참조：J. Med. Chem. 1987, 30, 1609]과 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 76]
3-아미노-2-하이드록시-5-메틸-1-(페닐티오)헥산의 Cbz-Val아미드
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 Cbz-발린을 3-아미노-2-하이드록시-5-메틸-1-(펜틸티오)헥산[참조：J. Med. Chem. 1987, 30, 1609]과 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 77]
3-아미노-2-하이드록시-5-메틸-1-(페닐설포닐)헥산의 Cbz-Val아미드
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 Cbz-발린을 3-아미노-2-하이드록시-5-메틸-1-(펜틸설포닐)헥산[참조;J. Med. Chem. 1987. 30, 1609]과 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 78]
A. 3-(벤질옥시카보닐아미노)-3-메틸부타노산
2,2-디메틸-3-카보메톡시프로피온산[참조：LeMaul, Bull, Soc. Chim. Fr., 828(1965)] (20g, 0.125몰), 디페닐포스포릴아지드(34.3, 0.125몰) 및 트리에틸아민용액을 100℃에서 2시간 동안 톨루엔(150ml) 중에서 가열한다. 5℃로 냉각시킨 후, 톨루엔 용액을 0.5M HCl, 수성 NaHCO3및 염수의 순서로 세척한다. 무수 용액을 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 용출제로서 60/40 헥산-에테르를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그리◎피한다. 유동상 액체로서 메틸 3-이소시아네이토-3-메틸부타노에이트 13g 을 수득한다. 톨루엔(20ml)중 이 물질의 용액을 벤질 알코올(13ml)로 처리하고 생성된 혼합물을 환류하에 40시간 동안 가열한다. 이 톨루엔을 증발시켜 잔사를 수득하고 이를 메탄올(125ml)에 용해시킨 다음 물 22ml중 NaOH(6.6g, 0.165몰) 용액으로 처리한다. 5시간 후, 반응 혼합물을 부분적으로 증발시키고, 에테르로 세척하고 6N 염산으로 산성화한다. 염화메틸렌으로 추출하고 증발시켜 목적 생성물 21g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ1.42(s, 6H), 2.78(s, 2H), 5.08(s, 2H).
B. Cbz-((β, β-디-Me)-β-Ala)-Leu-OCH3
3-벤질옥시카보닐아미노-3-메틸-부타노산 샘플 4.0g을 실시예 6F에서 기술된 혼합 무수물 방법을 사용하여 로이신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 커플링 시킨다. 실리카 겔 크로마토그라피에 의해 조 생성물을 정제하여 목적 화합물을 수득한다.
C. Cbz-((β, β-디-Me)-β-Ala)-Leu-OH
디옥산(15ml)중 Cbz-((β, β-디-Me)-β-Ala)-Leu-OMe(3.63밀리몰)의 0℃ 용액에 물(7.5ml) 중 수산화리튬(0.174g, 4.15밀리몰) 용액을 가한다. 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 냉수로 희석하고 에테르로 2회 추출한다. 수성 분획을 6N 염산으로 산성화하고 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 증발시켜 목적 화합물을 수득한다.
D. 2-(t-부틸옥시카보닐아미노)-4-(Cbz-((β, β-디-Me)-β-Ala)-로이시닐-아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라서, 실시예 78C의 생성된 화합물을 tfl시예 11의 생성된 화합물과 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 79]
A. (3, 4-시스-디하이드록시피롤리디닐카보닐)-로이신 메틸 에스테르
톨루엔(200ml)중 L-로이신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(10g)의 현탁액을 100℃로 가열시키면서 포스겐 가스를 반응 혼합물 중에 버블링시킨다. 대략 2시간 후에, 혼합물은 균일하게 된다. 포스겐의 버블링은 온도를 100℃에서 유지시킨면서 15분 이상 지속시킨다. 그 다음 톨루엔을 증발시키고 잔사를 벤젠으로 수회 세척한다. L-Leu-OCH3로부터의 이소시아네이트를 염화메틸렌 100ml에 용해시키고 3-피롤린(순도：75%) 1.1당량을 0℃에서 적가한다. 15분 후, 반응 혼합물을 0.5N HCl 및 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 유기층을 수성 NaHCO3로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 3-피롤리닐 카보닐-Leu-메틸 에스테르를 수득하고 이를 하기 조건하에 시스-하이드록실화한다 : 3-피롤리닐카보닐-Leu-메틸 에스테르 2.5g을 THF 50ml에 용해시키고 3급-부탄올중 OsO42.5% 용액 1ml를 가한 다음, N-메틸모르폴린-N-옥사이드 1.15g을 가한다. 1시간 후, 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 150ml에 용해시키고 희석된 Na2SO3용액 및 NaHCO3포화 용액으로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조 화합물을 수득하고 이들 SiO2칼럼 크로마토그라피하여 목적 화합물을 수득한다.
B. (3,4-시스-디하이드록시피롤리디닐카보닐)-로이신
실시예 79A의 생성된 화합물을 실시예 78C의 방법에 따라서 가수분해하여 목적 화합물을 수득한다.
C. 2-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-4-((3,4-시스-디하이드록시 피롤리디닐카보닐)-로이시닐-아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라서, 실시예 79B의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물과 커플링하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 80]
실시예 71C의 방법 및 실시예 74의 생성된 화합물을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 81]
1,3-디-(S-페닐티오)-2-((메톡시)메톡시)프로판
실시예 51의 방법을 사용하되, 1,5-디페닐-3-펜탄올을 실시예 15의 생성된 화합물로 대체하여 헥산중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피한 후, 목적 화합물(Rf0.27 ; 헥산중 20% 에틸 아세테이트) 44mg(31%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.21(dd, J=15, 6Hz, 2H), 3.26(dd, J=15, 6Hz, 2H), 3.40(s, 3H), 3.91(pentet, J=6Hz, 1H), 4.68(s, 2H), 7.15-7.35(m, 10H).
질량 스펙트럼 (M+NH4)+=338.
[실시예 82]
1,3-디페녹시-2-((메톡시)메톡시)프로판
실시예 51의 방법을 사용하되, 1,5-디페닐-3-펜탄올을 실시예 4의 생성된 화합물로 데체하여, 헥산중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피한 후 목적 화합물(Rf, 0.42 ; 헥산중 20% 에틸 아세테이트) 80mg(49%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.44(s, 3H), 4.18(dd, J=10, 6Hz, 2H), 4.22(dd, J=15, 6Hz, 2H), 4.33(pentet, J=6Hz, 1H), 4.85(s, 2H), 6.9-7.0(m, 6H), 7.25-7.35(m, 4H).
질량 스펙트럼 (M+NH4)+=306.
[실시예 83]
A. ((4-티오모르폴리닐)카보닐)-로이신 메틸 에스테르
톨루엔(125ml)중 L-로이신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(6g) 현탁액을 100℃로 가열하고 포스겐 가스를 반응 혼합물에 버블링시킨다. 대략 1.5시간 후, 혼합물은 균일하게 된다. 포스겐의 버블링을 10분 더 지속시킨다. 그 다음 용매를 증발시키고 잔사를 벤젠으로 수회 세척한다. 그 다음 잔사를 염화메틸렌 100ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 티오모르폴린 1.1당량으로 적가 처리한다. 10분 후, 용액을 1N HCl 세척하고 유기층을 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 목적 화합물을 수득한다.
B. (4-티오모르폴리닐카보닐)-로이신
실시예 83A의 생성된 회합물을 실시예 6E의 방법에 따라서 가수분해하여 목적 화합물을 수득한다.
C.
실시예의 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라서, 실시예 83B의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물과 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 84]
A. ((4-설포닐모르폴리닐)카보닐)-로이신 메틸 에스테르
염화메틸렌 100ml 중 실시예 83A의 생성된 화합물 2g에 메타클로로퍼벤조산 2.94g을 0℃에서 가한다. 30분 후, 용매를 증발시키고 에테르 용액을 10% 아황산나트륨 용액으로 세척한 다음 중탄산나트륨 포화 수용액으로 수회 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적 화합물을 수득한다.
B. (4-설포닐모르폴리닐카보닐)-로이신
실시예 84A의 생성된 화합물을 실시예 6E의 방법에 따라서 가수분해하여 목적 화합물을 수득한다.
C.
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라서, 실시예 84B의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물과 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 85]
A. N-메틸-N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)카바모일-로이신 메틸 에스테르
디클로로메탄 50ml중 실시예 79A의 방법에 따라서 제조된 a-이소시아네이토-로이신 메틸 에스테르 2.1밀리몰 용액을 0℃로 냉각시키고 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 0.3ml(2.3밀리몰)로 처리한다. 16시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시키고 목적 화합물을 섬광 칼럼 크로마토그라피하여 분리한다.
B. N-메틸-N-(2-N,N,-디메틸아미노)에틸)카바모일 로이신 리튬염
디옥산중 실시예 85A의 생성된 화합물 용액을 0℃로 냉각시키고, 수성 수산화리튬(0.5M) 1.05 당량으로 처리하고 1.5시간 동안 교반한다. 생성딘 용액을 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 목적 화합물을 수득한다.
C.
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라서, 실시예 85B의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물과 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 86)
A. 1-벤질옥시카보닐아미노-2,3-프로판디올
물(70ml)중 1-아미노-2,3-프로판디올(15.2g, 167밀리몰) 및 수산화나트륨(8.1g, 204밀리몰)을 에테르(30ml) 중에서 20분에 걸쳐 벤질 클로로포르메이트(28.5ml, 200밀리몰)로 적가 처리한다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 2M HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하고 이를 0.5M H3PO4및 염수로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 벤젠으로부터 재결정하여 백색 분말로서 목적 생성물 16.59g(44%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CD3OD, ppm)：3.12(dd, 1H), 3.28(dd, 1H), 3.50(m, 2H), 3.68(m, 1H), 5.08*s, 2H), 7.35(m, 5H)
B. 1-메틸아미노-2,3-프로판디올
테트라하이드로푸란(THF, 300ml)중 수소화리튬알루미늄(7.20g, 189밀리몰)을 환류하에 가열하고 THF(150ml)중 실시예 86A의 생성된 화합물(17.0g, 75.5밀리몰)을 10분 동안 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 물(10ml), 3M NaOH(40ml), 이어서 물(20ml)로 급냉시킨 다음 여과하고 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 에테르로 세척하고 증발시킨다. 잔사를 벌브 대 벌브 증류하여 목적 화합물 2.0g(25%)을 오일로서 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3,, ppm)：2.45(s, 3H), 2.68(dd, 1H), 2.77(dd, 1H), 3.61(dd, 1H), 3.72(dd, 1H), 3.78(m, 1H).
C. (N-메틸-2,3-디하이드로프로필아미노)카보닐-로이신 메틸 에스테르
실시P 83A의 방법을 사용하되 티오모르폴린을 실시예 86B의 생성된 화합물로 대체하여 목적 화합물을 수득한다.
D. (N-메틸-2,3-디하이드록시프로필아미드)카보닐-로이신
실시예 86C의 생성된 화합물을 실시예 6E의 방법에 따라서 가수분해하여 목적 화합물을 수득한다.
E.
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라서 실시예 86D의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물과 커플링하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 87]
A. (N-(벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일)카보닐-로이신 메틸 에스테르
실시예 6F의 혼합 무수물 방법을 사용하여 Cbz-이소니페코트산을 로이신 메틸 에스테르와 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
B. (N-(벤질옥시카보닐)피레리딘-4-일)카보닐-로이신
실시예 87A의 생성된 화합물을 실시예 6E의 방법에 따라서 가수분해하여 목적 화합물을 수득한다.
C.
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라서, 실시예 87B의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물과 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 88]
A. N-(알릴옥시카보닐)-로이신 메틸 에스테르
디클로로메탄(50ml)중 로이신 메틸 에스테르(5밀리몰) 및 트리에틸아민(10밀리몰) 용액을 0℃로 냉각시키고 알릴 클로로포르메이트로 적가 처리한다. 첨가후, 용액을 주위온도에서 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 1N HCl 및 수성 NaHCO3의 순서로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 목적 화합물을 수득한다.
B. N-(3-하이드록시프로필옥시카보닐)-로이신 메틸 에스테르
무수 테트라하이드로푸란(THF, 50ml) 중 실시예 88A의 생성된 화합물(2,13밀리몰)의 0℃ 교반 용액에 0-보라비사이클로(3.3.1)노난(9-BBN, THF중 0.5M 용액 25.5ml)을 가한다. 혼합물을 실온으로 12시간 동안 가온한 다음 0℃로 냉각시킨다. 물(15ml) 및 3M NaOH(4,5ml)를 가한 다음 2분 후에 30% H2O25ml)를 가한다. 혼합물을 염수(20ml)와 에틸 아세테이트(100ml) 사이에 분배시킨다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 실리카 겔 크마토그라피하여 목적 화합물을 수득한다.
C. N-(3-히이드록시프로필옥시카보닐)-로이신
실시예 88B의 생성된 화합물을 실시예 6E의 방법에 따라서 가수분해하여 목적 화합물을 수득한다.
D.
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라서, 실시예 88C의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물과 커플링하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 89]
A. 1,5-디-(4-이소프로필페닐)-1,4-펜텐-3-온
물 33ml 및 95% 에탄올 165ml중 염화나트륨 3.30g(82밀리몰) 용액을 4-이소프로필벤즈알데히드 5.0ml(33밀리몰)와 아세톤 1.21ml(16.5밀리몰)의 혼합물로 처리한다. 생성된 용액을 주위온도에서 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하고 여과한다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 담황색 고체를 수득한다. 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 목적 화합물 2.15g(41%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.27 (d, J=7Hz, 12H), 2.94(heptet, J=7Hz, 2H), 7.05(d, J=16Hz, 2H), 7.28(d, J=10Hz, 4H), 7.56(d, J=10Hz, 4H), 7.72(d, J=16Hz, 2H).
B. 1,5-디-(4-이소프로필페닐)-3-하이드록시펜탄
실시예 3의 방법 및 실시예 89A의 생성된 화합물을 사용하되, 메틸 셀로솔브를 메탄올로 대체하여 목적 화합물로 수득한다.
[실시예 90]
A. 1,5-디-(4-벤질옥시페닐)-1,4-펜텐-3-온
실시예 89A의 방법을 사용하되, 4-이소프로필벤즈알데히드를 4-벤질옥시벤질알데히드로 대체하여, 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정시켜 목적 화합물을 70% 수율로 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ：6.95(d, J=16Hz, 2H), 7.00(d, J=8Hz, 4H), 7.3-7.5(m, 10H), 7.58(d, J=8Hz, 4H), 7.70(d, J=16Hz, 2H)
질량 스펙트럼：(M+H)+=447.
B. 1,5-디-(4-하이드록시페닐)-3-하이드록시펜탄
실시예 89B의 방법 및 실시예 90A의 생성된 화합물을 사용하여, 클로로포름 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피한 후 목적 화합물(Rf, 0.25, 클로로포름중 40% 에틸 아세테이트)을 30% 수율로 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ：1.76(m, 4H), 2,55-2.7(m, 4H), 3.63(m 1H), 4.59(s, 2H), 6.25(d, J=9Hz, 4H), 7.05(d, J=9Hz, 4H).
질량 스펙트럼：(M+NH4)+=447.
B. 1,5-디-(4-하이드록시페닐)-3-하이드록시펜탄
실시예 89B의 방법 및 실시예 90A의 생성된 화합물을 사용하여, 클로로포름 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피한 후 목적 화합물(Rf0.25, 클로로포름중 40% 에틸 아세테이트)을 30% 수율로 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ：1.76(m, 4H), 2,55-2.7(m, 4H), 3.63(m 1H), 4.59(s, 2H), 6.25(d, J=9Hz, 4H), 7.05(d, J=9Hz, 4H).
질량 스펙트럼：(M+NH4)+=290
[실시예 91]
A. 디-(1-나프릴)-1,4-펜텐-3-온
실시예 89A의 방법을 사용하되, 4-이소프로필벤즈알데히드를 1-나프트알데히드로 대체하여, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 목적 화합물을 수율 39%로 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ：7.24(D, J=16Hz, 2H), 7.5-7.7(m-6H), 7.9-8.0(m, 6H), 8.29(d, J=8Hz, 2H), 8.66(d, J=16Hz, 2H).
B. 1,5-디-(1-나프틸)-3-하이드록시펜탄
실시예 89B의 방법 및 실시예 91A의 생성된 화합물을 사용하되, 탄소상 팔라듐을 라니 니켈로 대체시키고 실리카 겔 크로마토그라피한 후 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 92]
A. 디-(4-메톡시페닐)-1,4-펜텐-3-온
실시예 89A의 방법을 사용하되, 4-이소프로필벤즈알데히즈를 p-아니스알데히드로 대체하여 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정한 후, 목적 화합물을 수율 61%로 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ：3.87(s, 6H), 6.92(d, J=9Hz, 4H), 6.96(d, J=16Hz, 2H), 7.58(d, H=9Hz, 4H), 7.71(d, J=16Hz, 2H)
B. 1,5-디-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시펜찬
실시예 89B의 방법 및 실시예 92A의 생성된 화합물을 사용하여, 실리카 겔 크로마토그라피한 후 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 93]
A. 디-(4-브로모페닐)-1,4-펜텐-3-온
실시예 89A의 방법을 사용하되, 4-이소프로필벤즈알데히드를 4-브로모벤즈알데히드로 대체하여, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정한 후 목적 화합물 79% 수율로 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ：7.05(d, J=16Hz, 2H), 7.48(dt, J=9, 2Hz, 4H), 7.57(dt, J=9, 2Hz, 4H), 7.68(d, J=16Hz, 2H).
B. 1,5-디-(4-브로모페닐)-3-하이드록시펜탄
실시예 89B의 방법 및 실시예 93A의 생성된 화합물을 사용하되, 탄소상 팔라듐을 5% 탄소상 팔라듐으로 대체하여 실리카 겔 크로마토그라피한 후 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 94]
A. 3-하이드록시-1,5-디페닐펜탄의 Cbz-알라닌 에스테르
디클로로메탄 4ml중 3-하이드록시-1,5-디페닐펜탄 100mg(0.42밀리몰), Cbz-알라닌 94mg(0.42밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 10mg(0.08밀리몰) 용액을 N-에틸-N'-(디메틸아미노에틸)카보디이미드 하이드로클로라이드 99mg(0.51밀리몰)으로 처리한다. 주위 dsh도에서 7시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성 시트르산, 물, 수성 NaHCO3및 포화 염수의 순서로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 목적 화합물을 수득한다.
B. 3-하이드록시-1,5-디페닐펜탄의 알라닌 에스테르
실시예 11의 방법 및 실시예 94A의 생성된 화합물을 사용하여, 클로로포름 중 메탄올 5%를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피한 후 목적 화합물을 73%수율로 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ：1.35(d, J=7Hz, 3H), 1.9-2.0(m, 4H), 2.6-2.7(m, 2H), 3.48(q, J=7Hz, 1H), 5.02(tt, J=7, 5Hz, 1H), 7.1-7.3(m, 10H).
C20H26ClNO2·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치：C, 67.31 ; H, 7.63 ; N, 3.92.
실측치：C, 67.19 ; H, 7.25 ; N, 3.85.
[실시예 95]
A. 3-하이드록시-1,5-디페닐펜탄의 Boc-글리신 에스테르
실시예 94A의 방법을 사용하되, Cbz-알라닌을 Boc-글리신으로 대체하여 목적 화합물을 수득한다.
B. 3-하이드록시-1,5-디페닐펜탄 아세테이트의 글리신 에스테르
실시예 12의 방법 및 실시예 95A의 생성된 화합물을 사용하여 백색 고체를 수득하고 이를 디클로로메탄에 용해시키고, 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 클로로포름중 1.5% 메탄올를 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피한 다음 클로로포름중 아세트산으로 처리하고, 농축시킨 후, 목적 화합물을 79% 수율로 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.9-2.0(m, 4H), 2.09(s, 3H), 2.6-2.7(m, 4H), 3.32(br s, 2H), 3.6-3.8(m, 2H), 5.06(tt, J=7, 5Hz, 1H), 7.1-7.3(M, 10H).
질량 스펙트럼 : (M+H)+=298.
[실시예 96]
A. 3-하이드록시-1,5-디페닐펜탄의 Nα, Nε-디-Cbz-리신 에스테르
실시예 94A의 방법을 사용하되, Cbz-알라닌을 Nα, Nε-디-Cbz-리신으로 대체하여 목적 화합물을 수득한다.
B. 3-하이드록시-1,5-디페닐펜탄 디아세테이트의 리신 에스테르
메탄올 5ml 및 아세트산 0.3ml 중 실시예 96B의 생성된 화합물 180mg(0.28밀리몰)과 10% 탄소상 팔라듐 50mg의 혼합물을 H2대기하에 16시간 동안 교반한다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 목적 화합물 135mg(98%)을 수득한다. 질량 스펙트럼：(M+H)+=369.
C27H40N2O6·H2O에 대한 원소분석
계산치：C, 64.01 ; H, 8.36 ; N, 5.53.
실측치：C, 63.97 ; H, 8.13 ; N, 5.36.
[실시예 97]
실시예 54A의 혼합 무수물 방법을 사용하여 N-(6-(벤질옥시카보닐아미노)헥사노산을 실시예 11의 생성된 화합물과 커플링시키고, 클로로포름중 75% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피한 후 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 98]
실시예 97의 생성된 화합물(32mg)을 실시예 12의 방법에 따라서 탈보호하고 실시예 54A의 혼합 무수물 커플링 방법에 따라서 3-벤질옥시카보닐-2,2-디메틸프로파노산[참조：Matsushita, et. al., Heterocycless, 22, 1403(1984)]과 커플링시키고, 클로로포름중 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피한 후 목적 화합물을 28% 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M-PhCH2O)+=628.
[실시예 99]
실시예 71C의 화합물 및 실시예 98의 생성된 화합물을 사용하여 목적 화합물을 100% 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=512
[실시예 100]
A. (4S)-3-(4-메틸펜타노일)-4-(2-프로필)옥사졸라딘-2-온
-78℃에서 질소 대기하에 무수 테트라하이드로푸란(250ml)중 4-(2-프로필)-옥사졸리딘-2-온의 교반 용액에 헥산(50ml, 77.4밀리몰)중 n-부틸리튬 용액을 5 내지 10분에 걸쳐 적가한다. -78℃에서 20분간 더 교반한 후, 4-메틸펜타노일 클로라이드(85.2밀리몰)를 가한다. 반응물을 실온으로 가온하고 그 온도에서 1 내지 2시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 100ml를 가해 급냉시키고 회전 증발시켜 휘발 물질을 제거한다. 생성된 수성 잔사를 에테르로 3회 추출하고 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 목적 화합물을 수득한다.
B.
-78℃에서 질소 대기하에 무수 테트라하이드로푸란(30ml)중 실시예 100A의 생성된 화합물(8.72밀리몰)의 교반 용액에 테트라하이드로푸란중 나트륨 헥사메틸디실릴아미드(9.6ml, 9.59밀리몰)의 용액을 가한다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 3급-부틸 브로모아세테이트(2.21g, 11.34밀리몰)를 무수 테트라하이드로푸란중에 가하고 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 포화 수성 염화암모늄 20ml를 가하여 반응물을 급냉시키고 물과 에테르 사이에 분배시킨다. 수성층을 뽑아내고 에테르로 추출한다. 합한 유기상을 10% 수성 염산, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 아세톤/헥산으로부터 재결정하여 목적 화합물을 수득한다.
C. 벤질-(2R)-2-(3급-부틸옥시카보닐)메틸-4-메틸펜타노에이트
0℃에서 질소 대기하에 무수 테트라하이드로푸란(18ml) 중 무수 벤질 알코올(0.55ml, 5.33밀리몰)의 교반 용액에 n-부틸 리튬(2.58ml, 4.00밀리몰)의 헥산 용액을 가한다. 이 용액에 무수 테트라하이드로푸란(10ml)중 실시예 100B의 생성된 화합물을 가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 과량의 포화 수성 염화암모늄을 가하여 반응물을 급냉시킨다. 휘발성 물질을 회전 증발시켜 제거하고 생성된 수성 잔사를 에테르로 2회 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고 이를 SiO2상에서 크로마토그라피하여 목적 화합물을 수득한다.
D. 벤질(2R)-2-(카복시메틸)-4-메틸펜타노에이트
실시예 100C의 생성된 화합물(1.47밀리몰)을 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄의 1：1(v：v) 용액에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 목적 화합물을 수득한다. 비정제된 물질은 후속 단계에서 사용하기에 충분한 순도를 갖는다.
E. 벤질(2R)-2-이소부틸-3-모르폴리노카보닐프로피오네이트
실시예 100D의 생성된 화합물을 실시예 6F에 기술된 바와 같은 혼합 무수물 방법을 사용하여 모르폴린과 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
F. (2R)-2-이소부틸-3-모르폴리노카보닐프로피온산
실시예 100E의 생성된 화합물을 실시예 71C의 방법에 따라서 가수분해시켜 목적 화합물을 수득한다.
G.
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라서, 실시예 100F의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물과 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 101]
A. (((4-모르폴리닐)카보닐)옥시)-4-메틸펜타노산 메틸 에스테르
2-하이드록시-4-메틸펜타노산 메틸 에스테르에 톨루엔중 포스겐 12.5% 150ml 및 딤틸포름아미드 25적을 가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 잔사를 벤젠으로 수회 세척한다. 생성물을 염화메틸렌(50ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 모르폴린 3.86g(0.044몰)으로 적가 처리한다. 반응 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반한 다음 0.5N HCl과 염화메틸렌 사이에 분배시킨다. 유기상을 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고 증발시켜 잔사를 수득한다. 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그라피하여 목적 화합물을 수득한다.
B. (((4-모르폴리닐)카보닐)옥시)-4-메틸펜타노산
실시예 101A의 생성된 화합물을 실시예 6E의 방법에 따라서 가수분해하여 목적 화합물을 수득한다.
C.
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라서, 실시예 101B의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물과 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 102]
A. 벤질(2R)-2-이소부틸-3-((N-벤질-N-메틸아미노)카보닐)프로피오네이트
실시예 100D의 생성된 화합물을 실시예 6F에서 기술된 혼합 무수물 방법을 사용하여 벤질아민과 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
B. (2R)-2-이소부틸-3-((N-벤질-N-메틸아미노)카보닐)프로피온산
실시예 102A의 생성된 화합물을 실시예 6E의 방법에 따라 가수분해하여 목적화합물을 수득한다.
C.
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라서, 실시예 102B의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물과 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 103]
하이드로 클로라이드
실시예 12의 방법 및 실시예 102C의 생성된 화합물을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 104]
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라서, 실시예 102B의 생성된 화합물을 실시예 103의 생성된 화합물과 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 105]
A. 벤질(2R)-2-이소부틸-3-(((4-N-벤질-N-메틸아미노)카보닐)아미노)프로피오네이트
무수 벤젠(6ml)중 실시예 100D의 생성된 호합물(1.47밀리몰), 디페닐포스포릴 아지드(1.47밀리몰) 및 트리에틸아민(1.47밀리몰)을 5시간 동안 환류시켜 유도된 이소시아네이트 용액을 수득하고 이르 0℃로 냉각시키고 벤질아민(1.6밀리몰)으로 처리한다. 냉각욕을 제거하고 반응물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 수성 HCL에 붓고 에테르로 2회 추출한다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3및 염수로 차례로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 비정제된 생성물을 수득한다. 목적 생성물은 SiO2상에서 크로마토그라피한 후 순수한 형태로 수득한다.
B. (2R)-2-이소부틸-3-(((N-벤질-N-메틸아미노)카보닐)-아미노)프로피온산
실시예 105A의 생성된 화합물을 실시예 6E의 방법에 따라서 가수분해하여 목적 화합물을 수득한다.
C.
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라서, 실시예 105B의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물과 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 106]
A. 벤질(2R)-2-이소부틸-3-((에톡시카보닐)아미노)-프로피오네이트
실시예 105A의 방법을 상요하되. 벤질아민을 에탄올로 치환시켜 목적 화합물을 수득한다.
B. (2R)-2-이소부틸-3-((에톡시카보닐)아미노)프로피온산
실시예 106A의 생성된 화합물을 실시예 71C의 방법에 따라서 가수분해하여 목적 화합물을 수득한다.
C.
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라서, 실시예 106B의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 107]
A. N-벤질옥시카보닐-N-메틸-2-아미노에탄올
염화메틸렌(100ml)중의 N-메틸에탄올아민(149밀리몰)에 0℃에서 벤질 클로로포르메이트(70밀리몰)를 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 이어서 실온에서 1시간 교반한 후 에탈 아세테이트에 붓고, 2M HCl, 포화 NaHCO3용액, 및 염수로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 목적 화합물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3,TMS) δ 7.36(m, 5H), 5.14(s, 2H), 3.78(m, 2H), 3.47(m, 2H), 3.01(s, 3H).
B. 1-메톡시에톡시메톡시-2-(N-메틸-N-벤질옥시카보닐아미노)에탄
염화메틸렌(100ml)중의 실시예 107A에서 생성된 화합물(66밀리몰)에 디이소프로필에틸아민(138밀리몰) 및 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드(132밀리몰)를 가한다. 4시간 후 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키며, 0.5M H3PO4, 포화 NaHCO3용액, 및 염수로 세척한 후 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 목적 생성물을 오일로서 수득한다：비점 150-170℃(0.3mm).
C. 1-메틸아미노-2-메톡시에톡시메톡시에탄
메탄올(60ml)중의 실시예 107B에서 생성된 화합물(31밀리몰) 및 10% 탄소상 팔라듐(3g)을 수소대기하에 서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과, 증발 및 증류시켜 목적 생성물을 수득한다：비점 130-140℃(45mm).
D. 벤질
실시예 100D에서 생성된 화합물을 실시예 6F의 혼합된 무수물 방법을 사용하여 실시예 107C의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적화합물을 수득한다.
E. (2R)-2-이소부틸-3-(N-메틸-N-(2-메톡시에톡시메톡시에틸)아미노카보닐)프로피온산
실시예 107D의 생성된 화합물을 실시예 71C의 방법에 따라 가수소분해시켜 목적화합물을 수득한다.
F.
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라, 실시예 106B의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 108]
피리딘 2ml 중의 실시예 11의 생성된 화합물(0.05밀리몰)을 0℃로 냉각시키고 p-톨루엔설포닐 클로라이드 0.05밀리몰로 처리한다. 2시간 후 용액을 에테르로 희석시키고, 1N HCl, 수성 NaHCO3및 포화 염수로 계속 세척한 후 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시킨다. 실라카겔 크로마토그라피로 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 109]
2-아미노-4-(p-톨루엔설포닐아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄 하이드로클로라이드
실시예 108의 생성된 화합물 및 실시예 12의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 110]
2,4-비스-(p-톨루엔설포닐아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
실시예 109의 생성된 화합물 및 실시예 108의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 111]
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라 N-(p-톨루엔설포닐)발린을 실시예 11의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 112]
2-아미노-4-(N-((p-톨루엔설포닐)발리닐)아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄 하이드로클로라이드
실시예 111의 생성된 화합물 및 실시예 12의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 113]
2,4-비스-(N-((p-톨루엔설포닐)발리닐)아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시 펜탄
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라, N-p-톨루엔설포닐)발린을 실시예 112의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 114]
A. N-(2-시아노에틸)로이신 메틸 에스테르
아크릴로니트(2ml) 중의 로이신 메틸 에스테르(0.590밀리몰) 용액을 환류가열시킨다. 증발시켜 잔사를 수득하고 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 목적화합물을 수득한다.
B. N-(3-벤질옥시카보닐아미노프로필)로이신 메틸 에스테르
실시예 114A의 생성된 화합물(0.135밀리몰)을 무수 메탄올/암모니아(20ml/5ml) 중의 라니 니켈(85mg)상에서 3시간 동안 수소화시킨다(4atmdml H2). 여과 및 증발시켜 조 아민을 수득하고 디클로로메탄중에 녹이고 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드 0.14밀리몰을 사용하여 처리한다. 2시간 후 용액을 수성 NaHCO3로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그라피하여 목적화합물을 수득한다.
C. N-(3-벤질옥시카보닐아미노프로필)로이신
실시예 114b의 생성된 화합물을 실시예 6E의 방법에 따라 가수분해시켜 목적화합물을 수득한다.
D.
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라 실시예 114C의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 115]
실시예 114D의 생성된 화합물을 실시예 71C의 방법에 따라 가수소분해시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 116]
A. 메틸 a-벤질아크릴레이트
메탄올(20ml) 중의 a-벤질아크릴산(1.00g, 6.17밀리몰)을 BF3·Et2O(2ml)로 처리한다. 혼합물을 14시간 동안 환류 가열하고 냉각시켜 포화 NaHCO3용액에 붓는다. 에테르로 추출한 다음 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 유동성 오일 1.03g(95%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.17-7.35(m, 5h), 6.23(m,1H), 5.47(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.63(s, 2H).
B. 메틸 2-벤질-3-(N-메톡실-N-메틸아미노)프로피오네이트
디메틸설폭시드(5ml) 중의 실시예 116A에서 생성된 화합물(800mg, 4.54 밀리몰), N-메틸, O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.57g, 5.4밀리몰) 및 NaHCO3(0.4g, 5.48밀리몰)를 130℃에서 20시간 동안 가열한다.
혼합물을 에탈 아세테이트로 희석시키고, 물, 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척한 다음 Na2SO3상에서 건조시키고 증발시킨다. 헥산중의 10% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 상에서 잔사를 크로마토그라피하여 유동성 오일 226mg(21%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.10-7.30(m, 5H), 3.60(s, 3h), 3.47(s, 3H), 2.80-3.10(m, 4H), 2.60(dd, 1H), 2.55(s, 3H).
C. 2-벤질-3-(N-메톡실-N-메틸아미노)프로피온산
실시예 116B의 생성된 화합물 및 실시예 117B의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.10-7.35(m, 5H), 3.58(s, 3H), 2.62(s, 3H).
D.
실시예 55의 카보디이미드 커플링방법에 따라 실시예 116C의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 117]
A. 메틸 2-벤질-3-피라졸-1-일프로피오네이트
N-메틸, O-메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드 및 NaHCO3대신 피라졸을 사용한 것외에는 실시예 116B의 방법에 따라 목적 생성물을 오일로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.52(d, 1H), 7.10-7.35(m, 6H), 6.10(dd, 1H), 4.38(dd, 1H), 4.24(dd, 1H), 3.57(s, 3H), 3.37(m, 1H), 2.98(dd, 1H), 2.82(dd,1H).
B. 2-벤질-3-피라졸-1-일프로피온산
디옥산(2ml) 중의 실시예 117A의 생성된 화합물(100.0mg, 0.409밀리몰)을 0℃에서 물(1ml) 중의 LiOH·H2O(22.0mg, 0.524밀리몰)을 사용하여 처리한다. 0℃에서 1시간 및 실온에서30분 후 용매를 증발시키고 잔사를 물에 녹여 pH를 3 내지 4로 조절하여 혼합물을 CHCl3로 추출한다음 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 고체 96mg(100%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.56 (d, 1H), 7.10-7.35(m, 6H), 6.26(dd, 1H), 4.30(m, 2H), 3.34(m, 1H), 3.12(dd, 1H), 2.72(dd, 1H).
C.
실시예 55의 카보디이미드 커플링법에 따라 실시예 117B의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 118]
A. 메틸 2-벤질-3-3급-부틸머캅토프로피오네이트
메탄올(135ml) 중의 나트륨(3.05g, 133밀리몰)에 3급-부틸머캅탄(17.0◎, 151밀리몰)을 가한다. 20분 후 메탄올(100ml) 중의 메틸 a-벤질아크릴레이트 (17.05g, 96.8 밀리몰)를 가하고 실온에서 1시간 방치한 후 혼합물을 환류하에서 17시간 동안 가열한다. 냉 각 후, 혼합물을 2M HCl(70ml)로 산성화시키고, 농축시킨 다음 에테르에 녹이고, 물 및 염수로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜 오일 23.59g(92%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.15-7.35(m, 5H), 3.63(s, 3H), 2.60-3.05(m, 5H), 1.28(s, 9H).
B. 메틸 2-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피오네이트
메탄올(6ml) 및 물(5ml) 중의 실시예 118A에서 생성된 화합물에 0℃에서 칼륨 퍼옥시모노설페이트(1.845g, 6밀리몰)를 나누어 가한다. 0℃에서 15분 및 실온에서 24시간 방치한 후 혼합물을 여과하고 물로 희석시킨 후 CH2Cl2로 추출하고 염수로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜서 오일 300mg(99%)을 수득한다.
1H NMR δ 7.15-7.35(m, 5H), 3.68(s, 3H), 3.45(m, 2H), 3.12(dd, 1H), 2.98(m, 2H), 1.37(s, 9H).
C. 2-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피온산
6M HCl(2ml) 및 아세트산(0.4ml) 중의 실시예 118B의 생성된 화합물(282mg, 0.95 밀리몰)을 16시간 동안 환류 가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고 여과시켜 생성된 고체를 메틸 사이클로헥산/에틸 아세테이트에서 재결정하여 목적 화합물 152mg(56%)을 수득한다.
융점 147 내지 148℃.
D.
실시예 55의 카보디이미드 커플링법에 따라 실시예 118C의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 119]
실시예 55의 카보디이미드 커플링법에 따라 디벤질아세트산을 실시예 11의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 120]
1,5-디-(4-이소프로필페닐)-3-(메톡시메틸)펜탄
1.5-디페닐-3-펜탄올을 실시예 89B의 생성된 화합물로 대체한 외에는 실시예 51의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 121]
1,5-디-(1-나프틸)-3-(메톡시메틸)펜탄
1.5-디페닐-3-펜탄올을 실시예 91B의 생성된 화합물로 대체한 와에는 실시예 51의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 122]
1,5-디-(4-메톡시페닐)-3-(메톡시메틸)펜탄
1.5-디페닐-3-펜탄올을 실시예 92B의 생성된 화합물로 대체한 외에는 실시예 51의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 123]
1,5-디-(4-브로모페닐)-3-(메톡시메틸)펜탄
1.5-디페닐-3-펜탄올을 실시예 93B의 생성된 화합물로 대체한 외에는 실시예 51의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 124]
1,5-디페닐-3-(티오메톡시메틸)펜탄
1,5-디페닐-3-하이드록시프로펜탄을 수소화나트륨으로 처리한 후 문헌[참조：Corey and Bock, Tetrahedron Lett. 1975, 3269]의 방법에 따라 클로로메틸 메틸설파이드 및 요오드화나트륨으로 처리하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 125]
1,5-디페닐-3-(2-메톡시에톡시메틸)펜탄
클로로메틸 메틸 에테르 대신 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드를 사용한 외에는 실시예 51의 방법에 따라 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 126]
A. 메틸 2-플루오로-3-페닐프로파노에이트
tfl시예 34A의 생성된 화합물 대신 메틸 3-페닐 락테이트를 사용한 외에는 실시예 34B의 방법에 따라 목적 화합물을 수득한다.
B. 2,3-에폭시-4-플루오로-1,5-디페닐펜탄
실시예 126B의 생성된 화합물을 문헌[참조：Bravo et. al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I., 1989. 1201]의 방법에 따라 α-리티오-2-페닐에틸 페닐 설폭시드로 처리하여 목적 화합물을 수득한다.
C. 2-아지도-1,5-디페닐-4-플루오로-3-하이드록시펜탄
실시예 126B의 생성된 화합물 및 실시예 10C의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 127]
2-아미노-1,5-디페닐-4-플루오로-3-하이드록시펜탄
실시예 126C의 생성된 화합물 및 실시예 10D의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 128]
2-(N-Cbz-발리닐)아미노-1,5-디페닐-4-플루오로-3-하이드록시펜탄
실시예 11의 생성된 화합물 대신 실시예 127의 생성된 화합물을 사용한 외에는 실시예 55의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 129]
2-(N-Cbz-발리닐)아미노-1,5-디페닐-4-플루오로-3-펜탄온
문헌[참조：Thaisrivongs et. al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2080]의 방법에 따라 실시예 128의 생성된 화합물을 옥살릴 클로라이드/디메틸 설폭시드로 산화시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 130]
A. 벤질 α-이소프로필아크릴레이트
무수 에테르(40ml) 중의 α-이소프로필아크릴산(13밀리몰)을 디사이클로헥실카보디이미드(12밀리몰), 벤질 알콜(12밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.5밀리몰)으로 처리한다. 주위온도에서 44시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 증발시킨다. 실리카 r pf 크로마토그라피시켜 목적 화합물을 수득한다.
B. 벤질 3-아세틸머캅토-2-이소프로필프로피오네이트
무수 에테르(10ml) 중의 실시예 130A(27밀리몰)의 생성된 화합물을 티올아세트산(42밀리몰) 및 피리딘(28밀리몰)으로 처리한다. 5일 후, 혼합물을 진공농축시키고 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 목적 화합물을 수득한다.
C. 2-벤질옥시카보닐-3-메틸부트-1-일설포닐 클로 라이드
염소를 주위온도에서 수(250ml) 중의 실시예 130B의 생성된 화합물(25밀리몰)의 혼합물로 30분간 버블링시킨 다음 질소를 15분간 혼합물에 버블링시킨다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 추가로 정제하지 않고 사용할 수 있는 목적 화합물을 수득한다.
D. 벤질 2-이소프로필-3-(4-메틸피페리진-1-일설포닐)프로피오네이트
디클로로메탄 10ml 중의 실시예 130C의 생성된 화합물(2.8밀리몰)의 용액을 -10℃로 냉각시키고 1-메틸피페라진(8.5밀리몰)으로 처리한다. 30분후, 용액을 진공농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 NaHCO3수용액 및 포화 염수로 차례로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그라피하여 목적화합물을 수득한다.
E. 2-이소프로필-3-(4-메틸피페리진-1-일설포닐)프로피온산
실시예 130D의 생성된 화합물을 실시예 71C의 방법에 따라 가수소분해시켜 목적 화합물을 수득한다.
F.
실시예 55의 카보디이미드 커플링법에 따라 실시예 130E의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 131]
A. 벤질 2-이소프로필-3-(모르폴린-4-일설포닐)프로피오네이트
1-메틸피페라진 대신 모르폴린을 사용한 외에는 실시예 130D의 방법에 따라 목적 화합물을 수득한다.
B. 2-이소프로필-3-(모르폴린-4-일설포닐)프로피온산
실시예 131A의 생성된 화합물을 실시예 71C의 방법에 따라 가수소분해시켜 목적 화합물을 수득한다.
C.
실시예 55의 카보디이미드 커플링법에 따라 실시예 131B의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 132]
A. 벤질 2-이소프로필-3-((벤질아미노)설포닐)프로피오네이트
1-메틸피페라진을 벤질아민으로 대체시킨 외에는 실시예 130D의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
B. 2-이소프로필-3((벤질아미노)설포닐)프로피온산
실시예 132A의 생성된 화합물을 실시예 6E의 방법에 따라 가수분해시켜 목적화합물을 수득한다.
C.
실시예 55의 카보디이미드 커플링법에 따라 실시예 132B의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 133]
실시예 130F의 생성된 화합물 및 실시예 12의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 134]
실시예 55의 카보디이미드 커플링법에 따라 실시예 130E의 생성된 화합물을 실시예 133의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예135]
디하이드로클로라이드
실시예 132C의 생성된 화합물 및 실시예 12의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 136]
실시예 55의 카보디이미드 커플링법에 따라 실시예 132B의 생성된 화합물을 실시예 135의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 137]
A. N-((4-메틸피페라진-1-일)설파모일)발린 벤질 에스테르
디클로로메탄(50ml) 중의 발린 벤질 에스테르 p-톨루엔설포네이트(5밀리몰) 용액을 0℃로 냉각시키고 디이소프로필에틸아민(12밀리몰) 및 4-메틸피페라진설파모일 클로라이드로 차례로 처리한다. 주위온도에서 16시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 iN HCl, 물 및 수성 NaHCO3로 차례로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시키고 진공 농축시킨 다음 실리카겔 크로마토그라피하여 목적 화합물을 수득한다.
B. N-((4-메틸피페라진-1-일)설파모일)발린
실시예 137A의 생성된 화합물을 실시예 71C의 방법에 따라 가수소분해시켜 목적 화합물을 수득한다.
C.
실시예 55의 카보디이미드 커플링법에 따라 실시예 137B의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 138]
디하이드로클로라이드
실시예 137C의 생성된 화합물 및 실시예 12의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 139]
실시예 55의 카보디이미드 커플링법에 따라 실시예 137B의 생성된 화합물을 실시예 138의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 140]
2,4-비스-N-(발리닐)아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
실시예 70의 생성된 화합물을 실시예 71C의 방법에 따라 가수소분해하여 목적 화합물을 백색 고체(Rf0.1, 클로로포름중의 10% 메탄올)로서 수득한다. 융점 131 내지 132℃]
[실시예 141]
2-아미노-5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐-3-헥산
에틸 아세테이트 50ml 중의 실시예 17B의 생성된 화합물 0.13g과 10% 탄소상 팔라듐 0.13g과의 혼합물을 H24대기압하에서 4시간 동안 진탕시킨다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 진공농축시켜 부분입체이성체의 1：1 혼합물로서 목적 화합물 72mg(86%)을 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=401.
[실시예 142]
A. N-(3-페닐프로피오닐)발린 벤질 에스테르
4-메틸피페라진설파모일 클로라이드 대신 디하이드로 신나모일 클로라이드를 사용하는 것 외에는 실시예 137A의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
B. N-(3-페닐프로피오닐)발린
실시예 142A의 생성된 화합물을 실시예 71C의 방법에 따라 가수소분해시켜 목적 화합물을 수득한다.
C.
실시예 55의 카보디이미드 커플링법에 따라 실시예 142B의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 143]
N,N-디-(2-페닐에틸)-0-(메톡시메틸)하이드록실아민
1,5-디페닐-3-펜탄올 대신 실시예 30B의 생성된 화합물을 사용하는 것 외에는 실시예 51의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 144]
A. N-((벤질아미노)카보닐)발린 메틸 에스테르
로이신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 대신 발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하고 티오모르폴린 대신 벤질아민을 사용하는 것 외에는 실시예 83A의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
B. N-((벤질아미노)카보닐)발린
실시예 144A의 생성된 화합물을 실시예 6E의 방법에 따라 가수분해시켜 목적 화합물을 수득한다.
C.
실시예 55의 카보디이미드 커플링법에 따라 실시예 144B의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 145]
A. N-(3-페닐프로필)발린 벤질 에스테르
이소프로필알콜 200ml 중의 디하이드로신남알데히드(7밀리몰), 발린 벤질 에스테르 디하이드로클로라이드(7밀리몰). 무수 나트륨 아세테이트(07g, 21밀리몰), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(11밀리몰)의 혼합물을 주위온도에서 교반한다. 16시간 후 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.2g을 추가로 가하고 4.5시간 동안 교반한다. 용매를 진공제거시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 NaHCO3수용액 및 포화 염수로 차례로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그라피하여 목적 화합물을 수득한다.
B. N-(3-페닐프로필)발린
실시예 145A의 생성된 화합물을 실시예 71C의 방법에 따라 가수소분해시켜 목적 화합물을 수득한다.
C.
실시예 55의 카보디이미드 커플링법에 따라 실시예 145B의 생성된 화합물을 실시예 11의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 146]
2,4-비스-(Cbz-발리닐-아미노)-1,5-디페닐-3-((메톡시)메톡시펜탄
디클로로메탄 1ml 중의 실시예 70의 생성된 화합물 22mg의 용액을 에틸디이소프로필아민 0.07ml 및 클로로메틸 메틸 에테르 0.03ml로 처리한다. 생성된 용액을 1시간 동안 환류가열한다. 냉각된 용액을 진공농축시켜 조악한 고체 26mg을 수득하고 에틸 아세테이트/클로로포름에서 재결정하여 목적 화합물 15mg(Rf0.6, 클로로포름중의 10% 메탄올)을 백색 고체로서 수득한다.
융점 197-198℃.
질량스펙트럼：(M+H)+=781.
C45H56N4O8·1.5H2O에 대한 원소분석
계산치：C, 66.89 ; H, 7.36 ; N, 6.93.
살축차：C, 66.96 ; H, 6.76 ; N, 6.77.
[실시예 147]
2,2-디-(2-페닐에틸)-1,3-디옥솔란
1,5-디페닐-3-펜탄온 135mg(0.6밀리몰), 에틸렌 글리콜 0.2ml 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 10mg의 용액을 물의 공비 제거로 환류시킨다. 물을 완전히 제거한 후 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고. NaHCO3수용액 및 물로 차례로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 목적 화합물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.0(m, 4H), 2.71(m, 4H), 4.03(s, 4H), 7.15-7.3(m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=283.
[실시예 148]
2-(아세틸아미노)-4-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
디클로로메탄 1ml 중의 실시예 11의 생성된 화합물 20mg 및 트리에틸아민 0.05ml의 용액을 0℃로 냉각시키고 아세트산 무수물 0.01ml로 처리한다. 30분 후, 용액을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 목적 화합물(Rf0.5, 클로로포름중의 10% 메탄올) 23mg(100%)을 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=413.
[실시예 149]
A. 3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-1,6-디페닐-4-하이드록시헥산
테트라하이드로푸란중의 2-페닐에틸마그네슘 브로마이드[2-(브로모에틸)벤진 0.4ml 및 마그네슘 90mg으로부터 제조]를 0℃로 냉각시키고 테트라하이드로푸란 중의 실시예 6C의 생성된 화합물 0.35g 용액으로 처리한다. 주위온도에서 1시간 동안 교반한 후 용액을 4시간 동안 환류 가열하고 포화 염화암모늄 수용액으로 처리한 후 에테르로 추출하고 포화 염수로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 목적 화합물을 수득한다.
B. 3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 149A의 생성된 화합물 용액(30mg, 0.078밀리몰)을 실시예 6G의 방법에 따라 탈보호시켜 부분입체이성체의 3：1 혼합물로서 목적 화합물을 수득한다. 클로로포름/에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 단일 이성체로서 목적 화합물을 수득한다. 융점 128.5-129℃.
1H NMR(CDCl3) δ 1.76(m, 4H), 1.82(d, J=5Hz, 2H), 2.63(dt, J=14, 8Hz, 2H), 2.85(ddd, J=14, 9, 6Hz, 2H), 3.62(m, 2H), 7.15-7.3(m, 10H)
질량 스펙트럼：(M+NH4)+=288.
[실시예 150]
4,5-디-(2-페닐에틸)-1,3-디옥솔란
실시예 149의 생성된 화합물을 문헌[참조：Hough, et, al,, J. Chem. Soc 1952, 1525]의 방법에 따라 아세트산 중의 파라포름알데하이드 및 H2SO4로 처리하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 151]
4,4-디-(2-페닐에틸)-1,3-디옥솔란
실시예 20의 생성된 화합물을 문헌[참조：Hough, et.al., J. Chem. Soc., 1952, 1525]의 방법에 따라 아세트산중의 파라포름알데하이드 및 H2SO4로 처리하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 152]
3,3-디메톡시-1,5-디페닐펜탄
1,5-디페닐-3-펜탄온을 문헌[참조：Cameron et.al., J. Chem. Soc., 1953, 5864]의 방법에 따라 무수 메탄올 중의 HCl로 처리하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 153]
실시예 78D의 생성된 화합물을 실시예 71C의 방법에 따라서 가수소분해시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 154]
2,4-비스-(Cbz-로이시닐-아스파라기닐-아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
실시예 65의 생성된 화합물 및 실시예 12의 방법을 사용하여 조악한 아민 하이드로클로라이드를 수득하고 실시예 55의 방법에 따라 Cbz-Leu-Asn-OH에 커플링시킨 다음 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피시켜 목적 화합물(Rf0.7, 클로로포름중의 10% 메탄올)을 백색 고체로 수득한다.
융점 250-251℃
질량 스펙트럼(M+H)+=993.
[실시예 155]
A. 비스-((2-3급-부틸옥시카보닐아미노)-3-페닐프로필)설파이드
2：1 테트라하이드로푸란/메탄올 75ml 중의 2-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-3-페닐프로필 메탄설포네이트[참조：Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2905] 2.30g(7.0밀리몰) 및 황화나트륨 9수화물 0.84g(3.5밀리몰)의 용액을 2.5시간 동안 환류 가열시킨다. 냉각된 용액을 진공 농축시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고 포화 염수로 세척한 후 MgSO4상에서 건조, 농축시킨다. 헥산중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 목적 화합물 0.42g(24%)을 수득한다.
질량 스펙트럼(M+H)+=501.
B. 비스-((2-3급-부틸옥시카보닐아미노-3-페닐프로필)설폰
디클로로메탄 10ml 중의 실시예 155A의 생성된 화합물 용액(404mg, 0.81밀리몰)을 80% m-클로로퍼벤조산 0.40g을 사용하여 처리한다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 10% Na2S2O3/3N NaOH 및 물로 차례로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 화합물(Rf0.25, 클로로포름 중의 15% 에틸아세테이트) 0.36g(84%)을 백색 고체로서 수득한다.
융점 227-228℃(분해)
질량 스펙트럼：(M+H)+=553
C28H40N2O6S·0.75H2O에 대한 원소분석
계산치：C, 61.57 ; H, 7.66 ; N, 5.13
실측치：C, 61.65 ; H, 7.33 ; N, 4.93.
[실시예 156]
A. 비스-((2-벤질옥시카보닐)-3-페닐프로필)설파이드
2-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-3-페닐프로필메탄설포네이트 대신 벤질 α-벤질아크릴레이트를 사용하는 것 외에는 실시예 155A의 방법을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피 후 목적 화합물을 수득한다.
B. 비스-((2-벤질옥시카보닐)-3-페닐프로필)설폰
실시예 156A의 생성된 화합물 및 실시예 155B의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 157]
비스-((2-3급-부틸옥시카보닐아미노)-3-페닐프로필)설폭사이드
실시예 155A의 생성된 화합물 및 실시예 2의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 158]
비스-((2-벤질옥시카보닐)-3-페닐프로필)설폭사이드
실시예 156A의 생성된 화합물 및 실시예 2의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 159]
A. N,N-비스-((2-메톡시카보닐)-3-페닐프로필)-0-벤질 하이드록실아민
디메틸설폭사이드(5ml) 중의 실시예 116A의 생성된 화합물(4밀리몰). 0-벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2밀리몰) 및 NaHCO3(2.2밀리몰)을 130℃에서 20시간 동안 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 포화 NaHCO3용액 및 염수로세척한 다음 Na2SO3상에서 건조시키고 증발시킨다. 실리카겔 크로마토그라피하여 목적 화합물을 수득한다.
B. N,N-비스-((2-메톡시카보닐)3-페닐프로필)하이드록실아민
실시예 159A의 새성된 화합물(1밀리몰)을 아세트산 중의 30% HBr 10ml로 처리하고 주위온도에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 진공 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트와 수성 NAHCO3사이에 분배시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그라피하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 160]
A. α-이소시아네이토-발린 메틸 에스테르
톨루엔(40ml) 중의 L-발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(10g)의 현탁액을 100℃로 가열하고 포스겐 가스를 반응 혼합물내로 버블링시킨다. 대략 6시간 후, 혼합물은 균질해진다. 포스겐의 버블링을 10분간 더 계속한 후 용액을 N2가스를 버블링시키면서 냉각시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 톨루엔으로 2회 세척한다. 용매를 증발시켜 조악한 목적 화합물 14.2g을 수득한다.
B. N-((4-피리디닐)메톡시카보닐)-발린 메틸 에스테르
톨루엔 30ml 중의 실시예 160A의 생성된 화합물 0.73g(4.65밀리몰) 및 피리딘-4-메탄올 0.51g(4.65밀리몰)의 용액을 N2대기하에서 4시간 동안 환류가열시킨다. 용매를 진공제거하고 잔사를 클로로포름중의 2% 메탄올을 사용한 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 목적 화합물 1.01g(82%)을 오일로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.91(d, J=7Hz, 3H), 0.99(d, J=7Hz, 3H), 2.19(m, 1H), 3.76(s, 3H), 4.31(dd, J=9, 5Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 5.37(br d, 1H), 7.25(d, J=6Hz, 2H), 8.60(d, J=6Hz, 2H).
C. N-(4-피리디닐)메톡시카보닐)-발린 리튬염
디옥산 0.75ml의 실시예 160B의 생성된 화합물 50.8mg(0.19밀리몰)의 용액을 수성 수산화리튬 0.46ml(0.23밀리몰)로 처리한다. 생성된 용액을 주위온도에서 밤새 교반하고 진공 농축시켜 목적 화합물을 수득한다.
D.
디메틸포름아미드 2ml 중의 실시예 160C의 생성된 화합물(0.19밀리몰), 실시예 69의 생성된 화합물 94mg(0.97밀리몰) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 31mg(0.23밀리몰)의 용액을 N2대기하에서 N-에틸-N'-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 55mg(0.23밀리몰)으로 처리하고 주위온도에서 밤세 교반한다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 수성 NaHCO3, H2O 및 포화 염수로 차례로 세척한 후 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시킨다. 클로로포름 중의 3% 메탄올을 사용한 실리카겔상의 크로마토그라피에 의해 목적 화합물(Rf0.19, 클로로포름 중의 5% 메탄올) 119mg(87%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 170-172℃(분해)
질량 스펙트럼：(M+1)+=738.
C42H51N5O7·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치：C, 67.54 ; H, 7.02 ; N, 9.38.
실측치：C, 67.53 ; H, 7.00 ; N, 9.39.
[실시예 161]
A. N-((3-피리디닐)메톡시카보닐)발린 메틸 에스테르
피리딘-4-메탄올 대신 피리딘-3-메탄올을 사용하는 것 외에는 실시예 160B의 방법을 사용하고, 클로로포름중의 2% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피한 후 목적 화합물을 오일로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.90(d, J=7Hz, 3H), 0.98(d, J=7Hz, 3H), 2.16(m, 1H), 3.65(s, 3H), 4.30(dd, J=9, 5Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 5.30(br d, 1H), 7.30(dd, J=8, 5Hz, 1H), 7.70(brd, J=8Hz, 1H), 8.58(dd, J=4, 1Hz, 1H), 8.63(br s,1H).
B. N-((3-피리디닐)메톡시카보닐)-발린 리튬염
실시예 161A의 생성된 화합물 및 실시예 160C의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
C.
실시예 160C의 생성된 화합물 대신 실시예 161B의 생성된 화합물을 사용하는 것 외에는 실시예 160D의 방법을 사용하고, 클로로포름중의 3% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피한 후 목적 화합물(Rf, 0.21, 클로로포름중의 5% 메탄올) 113mg(94%)을 백색 고체로서 수득한다.
융점 177-178℃
질량 스펙트럼：(M+H)+=738
C42H51N5O7·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치：C, 67.54 ; H, 7.02 ; N, 9.38.
실측치：C, 67.35 ; H, 6.90 ; N, 9.35.
[실시예 162]
A. N-((2-피리디닐)메톡시카보닐-발린 메틸 에스테르
피리딘-4-메탄올 대신 피리딘-2-메탄올을 사용하는 것 외에는 실시예 160B의 방법을 사용하고, 클로로포름중의 2% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피한 후 목적 화합물 0.72g(54%)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.91(d, J=7Hz, 3H), 0.98(d, J=7Hz, 3H), 2.19(m, 1H), 3.75(s, 3H), 4.32(dd, J=5Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 5.39*br d, 1H), 7.23(ddd, J=8, 4, 1Hz, 1H), 7.37(d, J=8Hz, 1H), 7.70(td, J=8, 2Hz, 1H), 8.60(br d, 1H)
B. N-((2-피리디닐)메톡시카보닐-발린 리튬염
실시예 162A의 생성된 화합물 및 실시예 160C의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
C.
실시예 160C의 생성된 화합물 대신 실시예 162B의 생성된 화합물을 사용하는 것 외에는 실시예 160D의 방법을 사용하고, 클로로포름중의 2% 메탄올을 사용하여 크로마토그라피한 후 목적 화합물(Rf：0.28, 클로로포름중의 5% 메탄올) 119mg(99%)을 백색 고체로서 수득한다.
융점 194-195℃
질량 스펙트럼：(M+1)+=738.
C42H51N5O7·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치：C, 67.54 ; H, 7.02 ; N, 9.38
실측치：C, 67.31 ; H, 7.00 ; N, 9.37
[실시예 163]
A. N-((3-피리디닐)카보닐)-발린 벤질 에스테르
디클로메탄 100ml 중의 L-발린 벤질 에스테르 p-톨루엔설포네이트 2.44g(6.44밀리몰) 용액을 N2대기하에서 0℃로 냉각시키고 니코티닐 클로라이드 하이드클로라이드 1.15g(6.44밀리몰) 및 4-메틸모르폴린 2.8ml(26밀리몰)로 차례로 처리한다. 주위온도에서 밤새 교반한 후 생성된 용액을 디에틸에테르 200ml로 희석하고, 물,수성 NaHCO3및 포화 염수로 차례료 세척한 후 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켜 목적 화합물 2.09g(95%)을 수득한다.
1H NMR(CDCL3) δ 0.96(d, J=7Hz, 3H), 1.01(d, J=7Hz, 3H), 2.30(m, 1H), 4.83(dd, J=9, 5Hz, 1H), 5.20(AA', 2H), 6.67br d, 1H), 7.37(br s, 6H), 8.11(dd, J=8, 2Hz, 1H), 8.74(br, 1H), 9.01(s, 1H).
B. N-((3-피리디닐)카보닐)-발린
메탄올 20ml 중의 10% 탄소상 팔라듐 0.16g의 현탁액을 메탄올 10ml 중의 실시예 163A의 생성된 화합물 1.08g(3.16밀리몰)의 용액으로 처리한다. 생성된 화합물은 H2 대기하에서 4시간 동안 격렬하게 교반하고 셀라이트를 통하여 여과시킨후 진공농축시켜 목적 화합물을 회백색 고체로서 수득한다.
C.
실시예 160C의 생성된 화합물 대신 실시예 163B의 생성된 화합물을 사용하는 것 외에는 실시예 160D의 방법을 사용하고, 클로로포름중의 3% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 목적 화합물(Rf：0.21, 클로로포름중의 5% 메탄올) 85mg(72%)을 수득한다.
융점 196-199℃
질량스펙트럼：(M+1)+=708
C41H49N5O6·1.25H2O에 대한 원소분석
계산치：C, 67.42 : H, 7.11 ; N, 9.59
실측치：C, 57.56 ; H, 6.91 ; N, 9.66
[실시예 164]
A. N-((4-피리디닐) 카보닐)-발린 벤질 에스테르
니코티닐 클로라이드 하이드로클로라이드 대신 이소니코티닐 클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하는것 외에는 실시예 163A의 방법을 사용하여 목적 화합물 2.32G(97%)을 수득한다.
1H NMR(CDC13) δ 0.94(d, J=7Hz, 3H), 0.99(d, J=7Hz, 3H), 2.30(m, 1H), 4.82(dd, J=9, 5Hz,1H), 5.22(AA1 ,2H), 6.75(br d, 1H), 7.38(br s, 5H), 7.63(dd, J=6, 2Hz, 2H), 8.76(dd, J=6, 2Hz, 1H).
B. N-((4-필리디닐)카보닐)-발린
실시예 164A의 생성된 화합물 및 실시예 163의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
C.
실시예 160C의 생선된 화합물대신 실시예 164B의 생선된 화합물을 사용하는 것 외에는 실시예 160D의 방법을 사용하고, 클로로포름중의 3% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피한 후 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 165]
A. N-((2-(4-모르폴리닐)에틸옥시)카보닐)-발린 메틸 에스테르
톨루엔 30ml 중의 실시예 160A의 생성된 화합물 1.04G(6.60밀리몰) 및 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린 0.88ml(7.25밀리몰) 용액을 N2대기하에서 12시간 동안 환류가열한다. 용매를 진공 제거한 후 잔사를 클로로포름중의 5% 메탄올을 사용한 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하여 목적 화합물 1.41g(71%)을 오일로서 수득한다.
1H NMR(CDC13) δ 0.89(d, J=7Hz, 3H), 0.96(d, J=7Hz, 3H), 2.16(m, 1H), 2.50(br t, 4H), 2.62(t, J=6Hz,2H), 3.72(t. J=6Hz, 4H), 3.75(s, 3H), 4.20(br t, 2H), 4.37(dd, J=9, 5Hz, 1H), 5.25(br d, 1H).
B. N-((2-(4-모르폴리닐)에틸옥시)카보닐)-발린 리튬염
디옥산 1ml 중의 실시예 165A의 생성된 화합물 77.7mg(0.27밀리몰) 용액을 0.5M 수산화리튬 수용액 1.04ml(0.52밀리몰)로 처리한다. 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반한 후 생성된 용액을 1N HC1 수용액 0.26ml(0.26밀리몰)로 처리하고 진공 농축시켜 목적 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
C.
실시예 160C의 생성된 화합물 대신 실시예 165B의 생성된 화합물을 사용하는 것 외에는 실시예 160D의 방법을 사용하고 클로로포름중의 4% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피한 후 목적 화합물(Rf0.34, 클로로포름중의 7.5% 메탄올) 150mg(94%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 159-161℃
질량스펙트럼 : (M+1)+=760
C42H57N5O8·0.75H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 65.22; H, 7.62; N, 9.05
실측시 : C, 65.1; H, 7.49; N, 9.08
[실시예 166]
A. N-((2-(1-피롤리디닐)에틸옥시)카보닐-발린 메틸 에스테르
4-(2-하이드록시에틸)모르폴린 대신 4-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘을 사용한 외에는 실시예 165A의 방법을 사용하고, 클로로포름중의 6% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피한 후 목적 화합물 1.14g(80%)을 오일로서 수득한다.
1H NMR(CDC13) δ 0.90(d, J=7Hz, 3H), 0.96(d, J=7Hz, 3H), 1.80(m, 4H), 2.15(m, 1H), 2.57(m,4H), 2.63(t. J=6Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 4.20(br t, 2H), 4.28(dd, J=9, 5Hz, 1H), 5.30(br d, 1H).
B. N((2-(1-피롤리디닐)에틸옥시)카보닐)발린 리튬염
실시예 166A의 생성된 화합물 및 실시예 165B의 방법을 사용하여 목적 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
C.
실시예 160C의 생성된 화합물 대신 실시예 160B의 생성된 화합물을 사용하는 것 외에는 실시예 160D의 방법을 사용하고 클로로포름중의 7.5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피하여 목적 화합물(Rf0.13, 클로로포름 중의 7.5% 메탄올) 103mg(63%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 143-146℃
질량 스펙트럼 : (M+1)+=744
C42H57N5O7에 대한 원소분석
계산치 : C, 67.81; H, 7.22; N, 8.89
실측시 : C, 68.20; H, 7.53; N, 8.89
[실시예 167]
A. N-((2-푸라닐)메톡시카보닐-발린 메틸 에스테르
4-(2-하이드록시에틸)모르폴린 대신 2-푸르푸릴 알콜을 사용하는 것 외에는 실시예 165A의 방법을 사용하고, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그라피한 후 목적 화합물 0.91g(70%)을 오일로서 수득한다.
1H NMR(CDC13) δ 0.88(d, J=7Hz, 3H), 0.96(d, J=7Hz, 3H), 2.15(m, 1H), 3.74(s, 3H), 4.29(dd, J=9, 5Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 5.25(br d, 1H), 6.36(m, 1H), 6.42(m, 1H), 7.43(m, 1H).
B. N-((2-푸라닐)메톡시카보닐)-발린
실시예 167A의 생성된 화합물 및 실시예 165B의 방법을 사용하고 산성화시키고 클로로포름으로 추출한 후 목적 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
C.
실시예 160C의 생성된 화합물 대신 실시예 167B의 생성된 화합물을 사용한 외에는 실시예 160D의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 168]
A. N-((1-메틸)피롤리딘-2-일)메톡시카보닐)-발린 메틸에스테르
4-(2-하이드록시에틸)모로폴린 대신 1-메틸-2-피롤리딘-메탄올을 사용하는것 외에는 실시예 165A의 방법을 사용하고, 클로로포름중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 목적 화합물을 오일로서 수득한다.
1H NMR(CDC13) δ 0.90(d, J=7Hz, 3H), 0.96(d, J=7Hz, 3H), 1.6-2.0(m, 34H), 2.15(m, 1H), 2.23(td, J=9, 8Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 2.53(m, 1H), 3.03(m, 1H), 3.74(s, 3H), 4.00(dd, J=12, 6Hz, 1H), 4.17(dd, J=12, 5Hz, 1H), 4.28(dd, J=9, 5Hz, 1h), 5.27(br d, 1H).
B. N-((1-메틸)피롤리딘-2-일)메톡시카보닐)-발린 리튬염
실시예 168A의 생성된 화합물 및 실시예 165B의 방법을 사용하여 목적 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
C.
실시예 160C의 생성된 화합물 대신 실시예 168B의 생성된 화합물을 사용하는 것 외에는 실시예 160D의 방법을 사용하고 클로로포름중의 메탄올을 사용하고 실리카겔 크로마토그라피하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 169]
A. N-(((1-메틸)피페라진-4-일)카보닐)-발린 메틸 에스테르
디클로로메탄 10ml중의 실시예 160A의 생성된 화합물 0.85g(5.47밀리몰) 용액을 1-메틸피페라진 0.73ml(6.6밀리몰)로 처리한다. 생성된 용액을 주위온도에서 2.5시간 동안 교반한 후 진공 농축시킨다. 잔사를 클로로포름중의 5% 메탄올을 사용한 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하여 목적 화합물 1.40g(100%)을 수득한다.
1H NMR(CDC13) δ 0.91(d, J=7Hz, 3H), 0.95(d, J=7Hz, 3H), 2.13(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.41(t, J=5Hz, 4H), 3.43(m, 4H), 3.74(s, 3H), 4.46(dd, J=9, 5Hz, 1H), 4.93(br d, 1H).
B. N-(((1-메틸)피페라진-4-일)카보닐)-발린 리튬 염
실시예 169A의 생성된 화합물 및 실시예 165B의 방법을 사용하여 목적 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
C.
실시예 160C의 생성된 화합물 대신 실시예 169B의 생성된 화합물을 사용하는 것 외에는 실시예 160D의 방법을 사용하고 클로로포름중의 6% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 목적 화합물(Rf0.15, 클로로포름중의 7.5% 메탄올) 196mg(98%)을 백색 고체로서 수득한다.
융점 175-176℃
질량 스펙트럼 : (M+1)+=729.
C42H56N6O6·H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 65.93; H, 7.83; N, 11.25
실측치 : C, 65.58; H, 7.70; N, 11.14
[실시예 170]
A. N-((3급-부틸옥시)카보닐)-페닐알라니날
무수 디클로로메틸 150ml 중의 무수 디메틸설폭시드 2.8ml(40밀리몰) 용액을 드라이아이스/클로로포름 욕(약 -60℃)에서 질소 대기하에서 냉각시킨다. 다른 플라스크에서, 디클로로메탄(15ml, 30밀리몰) 중의 옥살릴 클로라이드 2M 용액을 -60℃로 미리 냉각시키고 캐뉼라를 통하여 가한다. 10분 후, 무수 디클로로메탄 30ml 중의 N-((3급-부틸옥시)카보닐)-페닐알라니놀 5g(20밀리몰) 용액을 캐뉼라를 통하여 가한다. 생성된 용액을 -60℃에서 45분간 교반하고 무수 트리에틸아민 11ml(80밀리몰)로 주사기를 사용하여 처리한다. -60℃에서 추가로 15분간 교반한 후 용액을 10% 시트르산 수용액을 가하여 급냉시키고, 즉시 1:1의 헥산:에테르 200ml와 10% 시트르산 수용액 100ml의 신속히 교반된 혼합물에 붓는다. 반응 플라스크를 에테르로 세척하고 상기 혼합물에 가한다. 혼합물을 분리 깔때기에 붓고 층을 분리시킨다. 수성층을 묽은 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공 농축시켜 목적 화합물을 수득한다.
B. 2,5-디-(N-(3급-부틸옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
아르곤으로 세정한 글로브 백에서, 500ml 3구 플라스크에 TiCl3(DME)227g을 넣은 다음 무수 디멕톡시에탄(DME) 200ml를 넣는다. 다른 플라스크에 Zn-Cu 커플 20g을 넣고 구치(Gooch) 튜브에 3구 플라스크의 측면 구멍중 한쪽 구멍을 연결시킨다. 플라스크를 격막으로 밀봉하고 클로브 백에서 꺼내어 오버헤드 기계식 교반기를 포지티브 아르곤 기류하에서 정착시킨다. 포지티브 아르곤 압력하에서 Zn-Cu를 격렬하게 교반하면서 나누어 가한다. 첨가후, 첨가후, 구치 튜브를 제거하고 고무 격막으로 대체한다. 플라스크를 오일 욕에 넣고 교반을 계속하고 85℃로 2.5시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 플라스크를 빙욕에 위치시키고 교반을 계속한다. 혼합물을 무수 디메톡시에탄 20ml 중의 실시예 170A(20밀리몰)의 생성된 화합물 용액으로 캐뉼라를 통하여 처리한다. 반응 진흥을 TLC로 모니터한다. 1시간 후 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 잔사를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 처리하고, 현탁액이 백색이 될 때까지 현탁액을 통하여 공기를 버블링시킨다. 층을 분리하고 유기층을 포화 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 담황색 고체 3.7g을 수득한다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고 실리카겔로 처리한 후 자유 유동 분말로 농축시킨다. 분말을 실리카겔 칼럼상의 상부에 위치시키고 70 : 30의 헥산 : 에틸 아세테이트로 1차 용출시켜 2개의 부분입체이성체(2S, 3S, 4S, 5S, 및 2S, 3R, 4S, 5S)를 함유하는 더욱 유동성인 생성물(Rf0.26, 70 : 30 헥산 : 에틸 아세테이트)을 수득한 다음 60 : 40의 헥 : 에틸 아세테이트로 용출시켜 주성분이 부분입체이성체(2S, 3R, 4R, 5S)인 덜 유동성인 생성물(Rf0.10)을 수득한다.
(2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(디-((3급-부틸옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐 헥산
융점 200-202℃
1H NMR(CDC13) δ 1.35(S, 18H), 2.87(dd, J=13, 7Hz, 2H), 2.98(dd, J=13, 7Hz, 2H), 3.41(m, 2H), 3.76(br q, J=8Hz, 2H), 3.96(m, 2H), 4.77(br d, J=8Hz, 2H), 7.15-7.3(m, 10H).
질량 스펙트럼 : (M+H)+=501.
C28H40N2O6·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 65.99; H, 8.11; N, 5.50
실측치 : C, 65.96; H, 7.96; N, 5.49
[실시예 171]
(2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
(2S, 3R, 4R, 5.4밀리몰)을 6N 염산 수용액 200ml로 처리하고 고체가 완전히 용해될 때까지(30분) 90℃로 가열한다. 생성된 용액을 냉각시키고 진공 농축시킨 다음 포화 염수 및 3N 수성 NaOH로 처리하고 클로로포름으로 추출시키고 Na2SO4상에서 건조시킨 후 진공 농축시킨다. 클로로포름 중의 3% 메탄올/2% 이소프로필아민을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 순수한 목적 화합물(Rf0.40, 클로로포름중의 5% 메탄올/2% 이소프로필아민)을 백색 고체로서 수득한다.
융점 86-89℃
1H NMR(CDC13) δ 2.72(dd, J=14, 9Hz, 2H), 2.92(dd, J=14, 6Hz, 2H), 3.03(dd, J=9, 5Hz, 2H), 3.69(s, 2H), 7.15-7.35(m, 10H).
질량 스펙트럼 : (M+H)+=301.
C18H24N2O2·0.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 70.91; H, 8.10; N, 9.19
실측치 : C, 70.52; H, 7.92; N, 8.93.
[실시예 172]
A. N-((Cbz-발리닐)옥시)-석신이미드
디클로로메탄 200ml중의 Cbz-발린 3.40g(13.5밀리몰) 및 N-하이드록시석신이미드 1.56g(13.5밀리몰)의 현탁액을 N-에틸-N'-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로크로라이드 2.86g(14.9밀리몰)으로 처리하고 주위온도에서 4시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 10% 시트르산, 수성 NaHCO3, 및 물로 차례로 세척하고 NaHCO4,상에서 건조시키고 진공 농축시켜 목적 화합물 4.00g(85%)을 수득한다.
B. (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-(Cbz-빌리닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
디옥산 1ml중의 실시예 171의 생성된 화합물 28.7mg(0.096밀리몰)용액을 실시예 172A의 생성된 화합물 139mg(0.40밀리몰)으로 처리하고 주위온도에서 24시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 3N NaOH 0.5ml로 처리하고 15분간 교반한 후 클로로포름중의 10% 메탄올을 2회 나누어 추출하고 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 진공 농축시킨다. 잔사를 클로로포름 중의 3% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 목적 화합물(Rf0.35, 클로로포름 중의 5% 메탄올) 42.4mg(58%)을 백색 고체로서 수득한다.
융점 231-232℃
질량 스펙트럼 : (M+H)+=767
C44H54N4O8·0.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 68.51; H, 7.12; N, 7.26
실측치 : C, 68.48; H, 7.11; N, 7.12
[실시예 173]
(2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-(빌리닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 172B의 생성된 화합물 및 실시예 71C의 방법을 사용하여 목적 화합물(Rf0.07, 클로로포름중의 10% 메탄올)을 백색 고체로서 수득한다.
융점 205-207℃
질량 스펙트럼 : (M+H)+=499
C28H42N4O4·0.75H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 65.66; H, 8.56; N, 10.94
실측치 : C, 65.47; H, 7.93; N, 10.59
[실시예 174]
A. N-((4-피리디닐)메톡시카보닐)-발린
1M HC1의 양을 2배로 가하는 것 외에는 실시예 160C의 방법을 사용하여 목적화합물을 수득한다.
B. 2,4-디-(N-((4-피리디닐)메톡시카보닐)-발리닐-아미노-1,5-디페닐-3-하이드록 시펜탄
실시예 174A의 생성된 화합물(0.60밀리몰)을 실시예 55의 방법(단, 반응을 주위온도에서 2일간 행한다)을 사용하여 실시예 12의 생성된 화합물(60mg, 0.22밀리몰)에 커플링시킨다. 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 목적 화합물(Rf0.44, 10:1 클로로포름 : 메탄올)을 백색 고체로서 수득한다.
융점 158-159℃
질량 스펙트럼 : (M+H)+=741
C41H50N6O7·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 65.85; H, 6.87; N, 11.24
실측치 : C, 65.67; H, 6.76; N, 11.12.
[실시예 175]
A. N-((3-피리디닐)메톡시카보닐)-발린
1M HC1의 양을 2배로 가하는 외에는 실시예 161B의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
B. 2,4-디-(N-((3-피리디닐)-메톡시카보닐)-발리닐-아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록 시펜탄
실시예 174A의 생성된 화합물 대신 실시예 175A의 생성된 화합물을 사용하는 외에는 실시예 174B의 방법을 사용하고 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 목적 화합물(Rf0.53, 클로로포름 : 메탄올 10 : 1)을 백색 고체로서 수득한다.
융점 177-178℃
질량 스펙트럼 : (M+H)+=741
C41H50N6O7·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 65.85; H, 6.87; N, 11.24
실측치 : C, 66.09; H, 6.72; N, 11.24.
[실시예 176]
A. N-((2-피리디닐)메톡시카보닐)-발린
1M HC1의 양을 2배로 가하는 외에는 실시예 162B의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
B. 2,4-디-(N-((2-피리디닐)메톡시카보닐)-발리닐-아미노)1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
실시예 174A의 생성된 화합물(0.60밀리몰)을 대신 실시예 176A의 생성된 화합물을 사용하는 외에는 실시예 174B의 방법을 사용하고, 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 목적 화합물을 백색고체로서 수득한다.
융점 155-156℃
질량 스펙트럼 : (M+H)+=741
C41H50N6O7·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 65.85; H, 6.87; N, 11.24
실측치 : C, 65.89; H, 6.90; N, 11.24
[실시예 177]
2,4-디-(((3-피리디닐)카보닐)-발리닐)-아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
디클로로메탄 2ml 중의 실시예 140의 생성된 화합물 15mg(0.032밀리몰) 및 4-메틸모르폴린 0.01ml(0.09밀리몰) 용액을 0℃로 냉각시키고, 니코티닐 클로라이드 하이드로클로라이드 12mg(0.067밀리몰)으로 처리한다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 수성 NaHCO3로 세척한 후 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시킨다. 잔사를 클로로포름/에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 목적 화합물(Rf0.40, 클로로포름 중의 10% 메탄올)을 백색 고체로서 수득한다.
융점 228-230℃
질량 스펙트럼 : (M+H)+=679
[실시예 178]
2,5-디-(N-(((3-피리디닐)카보닐)-발리닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 173의 생성된 화합물 및 실시예 177의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 179]
2,5-디-(N-((3-피리디닐)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 140의 생성된 화합물 및 실시예 171의 생성된 화합물로 대체하는 외에는 실시예 177의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 180]
2,5-디-(N-((4-피리디닐)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 140의 생성된 화합물을 실시예 171의 생성된 화합물로 대체하고 니코티닐 클로라이드 하이드로클로라이드 대신에 이소니코티닐 클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하는 외에는 실시예 177의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 181]
A. 에틸
음파분해욕중 아르곤하의 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 활성화 아연(1.2g, 17밀리몰)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(30ml)중의 Boc-L-사이클로헥실알라니날(1.7g, 6.8밀리몰)과 에틸 브로모디플루오로아세테이트(2.34ml, 18.4밀리몰)의 용액을 서서히 가한다. 완전히 첨가한 다음 용액을 추가로 30분 동안 음파분해한다. 혼합물을 1M KHSO4에 가하고, 디클로로메탄(3×100ml)으로 추출한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 여과한 다음, 진공속에서 농축시킨다. 잔여 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(헥산중 15 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 두가지의 부분 입체 이성체를 1.22g(75%) 수득한다.
3(R) 부분입체이성체 :1H NMR(CDC13) δ 1.37(t, 3H, J=7.0Hz), 1.46(s, 9H), 4.35(q, 2H, J=7.0Hz); 융점 73-74.5℃.
분석(C18H31NO5F2) C,H,N.
3(S) 부분입체이성체 :1H NMR(CDC13) δ 1.37(t, 3H, J=7.5Hz), 1.45(s, 9H), 4.31(q, 2H, J=7.5Hz); 융점 11.5-117℃.
분석(C18H31NO5F2) C,H,N.
B. 에틸 4(S)-아미노)-5-사이클로헥실-2,2-디플루오로-3(R)-하이드록시펜타노에이트의 2-옥사졸리디논 유도체
실시예 181A의 3(R) 이성체(50mg)에 디옥산주의 4M HC1(1ml)을 가한다. 용액을 주위온도에서 30분 동안 교반한다. 농축된 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(0.1ml)과 톨루엔중의 과량의 포스RPS(10% 용액)으로 처리한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(헥산중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 화합물을 32mg 수득한다.
1H NMR(CDC13) δ 1.38(t, 3H, J=7Hz), 4.08(m, 1H), 4.38(q, 2H, J=7Hz), 4.25(ddd, 1H, J=4.5, 6.0, 15Hz), 6.05(br s, 1H).
분석(C14H21NO4F2) C,H,N.
C. 4(S)-사이클로헥실-5(R)-(4'(4', 4'-디플루오로-3'-옥소-2'-메틸-부틸))-2-옥사졸리디논
실시예 181B의 생성된 화합물 (2.5g)을 수성 메탄올 중의 수산화리튬으로 가수분해하여 상응하는 카복실산을 2.3g 수득한다. 산을 테트라하이드로푸란(40ml)에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨다. 격렬하게 교반된 용액에 펜탄주의 이소프로필 리튬 용액(18ml, 12.4중량%)을 가한다. 30분 후, 용액을 0℃로 서서히 승온시키고, 30분 동안 추가로 교반한다. 반응물을 물로 조심스레 급냉시키고, 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출한 다음, 건조시키고, 진공 속에서 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(헥산중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 화합물을 1.36g 수득한다.
1H NMR(CDC13) δ 1.20(t, 6H, J=6.3Hz), 3.17(d heptet, 1H, J=1.8, 6.6Hz), 4.06(m, 1H), 4.62(ddd, 1H, J=4.5, 6.0, 20.4Hz), 5.63(br S, 1H).
분석(C14H23NO3F2) C,H,N.
D. 4(S)-사이클로헥실메틸-5(R)-(4'(4', 4'-디플루오로-3'-옥소-2'-메틸-부틸))-2-옥사졸리디논의 옥심 유도체
에탄올(20ml) 중의 실시예 181C의 생성된 화합물(1.2g)의 용액에 피리딘(0.55ml)과 하이드록시아민 하이드로클로라이드(410mg)를 가한다. 용액을 5.5시간 동안 가열하여 환류시킨다. 용매를 진공속에서 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔칼럼 크로마토그라피(10% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 목적 화합물을 1.12g 수득한다.
질량 스펙트럼 : M+=318.
E. 4(S)-사이클로헥실메틸-5(R)-(4'(4', 4'-디플루오로-3'-아미노-2'-메틸-부틸))-2-옥사졸리디논
에탄올(40ml) 중의 실시예 181D의 생성된 화합물(1.1g)의 용액에 활성화 라니 니켈(0.5g)을 가한다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 2시간 동안 격렬하게 교반한다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축시켜 옹리상 잔류물을 수득한다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(10% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 목적 화합물을 550mg 수득한다.
질량 스펙트럼 : M+=304.
F. 3,6-디아미노-7-사이클로헥실-5-하이드록시-4,4-디플루오로-2-메틸헵탄
디옥산(10ml) 및 물(10ml) 중의 실시예 181E의 생성된 화합물(150mg)의 용액에 수산화바륨 8수화물(325mg)을 가한다. 반응 혼합물을 0.3시간 동안 가열하여 환류시킨다. 현탁액을 주위온도로 냉각시키고, 여과한 다음, 고체를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 포화 염수로 세척하고, 수성 상을 에틸아세테이트(2×50ml)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 목적 화합물을 130mg 수득한다.
질량 스펙트럼 : M+=278
[실시예 182]
디메틸포름아미드(10ml) 중의 실시예 181F의 생성된 화합물(130ml)의 용액에 Cbz-발린(230mg), N-에틸-N'-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(220mg), 1-하이드록시벤조트리아졸(400mg) 및 트리에틸아민(0.16ml)을 0℃에서 연속적으로 가한다. 용액을 0℃에서 3시간 동안, 주위온도에서 12시간 동안 교반한다. 디메틸포름아미드를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시킨 다음, 포화 염수로 세척한다. 수성층을 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출하고, 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토 그라피(2% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 목적 화합물을 220mg(64%) 수득한다.
질량 스펙트럼 : (M+H)+=745.
1H NMR(CDC13) δ 0.78-0.09(m, 18H), 3.60(m, 1H), 3.85(m, 1H), 4.00(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.55(m, 1H), 5.03(s, 4H), 5.78(d, 1H), 7.25-7.36(m, 10H), 7.69(d, 1H).
[실시예 183]
3,6-비스-(Cbz-발리닐-아미노)-7-사이클로헥실-5-옥소-4,4-디플루오로-2-메틸헵탄
산화제의 용액을 다음과 같이 제조한다: 황산(392mg)에 아세트산(5ml)산나트륨(298mg)을 가한다. 아세트산(10ml) 중의 실시예 182의 생성된 화합물(150mg)의 용액에 산화제(2ml)을 가한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 아세트산을 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시킨 다음, 물(30ml)로 세척한다. 수성층을 에틸 아세테이트(2×40ml)로 추출하고, 합한 에틸아세테이트 용액을 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(10% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 목적 화합물을 120mg(80%) 수득한다.
질량 스펙트럼 : (M+H)+=743.
1H NMR(CDC13): δ 0.85-0.98(m, 18H), 3.90-4.20(m, 2H), 460(m, 1H), 5.35(br d, 1H), 6.10(br d, 1H), 6.10(br d, 1H), 6.20(br d, 1H), 7.35(m, 10H).
[실시예 184]
디메틸포름아미드(7ml) 중의 실시예 181F의 생성된 화합물(90mg)의 용액에 Cbz-0-메틸-세린(164mg), N-에틸-N'-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(160mg), 1-하이드록시벤조트리아졸(280mg) 및 트리에틸아민(0.11ml)을 0℃에서 가한다. 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 19시간 동안 교반한다. DMF를 진공하에 제거하고, 감사를 에틸 아세테이트(50ML)에 용해시킨 다음, 포화 NaHCO3와 이어서 염수로 세척한다. 수성층을 EtOAc(2×50ml)로 추출하고, 검조시킨 다음, 여과하고, 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토 그라피로 여과하여 목적 화합물을 수득(82%)한다.
질량 스펙트럼 : (M+H)+=749.
[실시예 185]
3,6-비스-(Cbz-0메틸세리닐-아미노)-7-사이클롤헥실-5-옥소-4,4-디플루오로-2 메틸헵탄
실시예 183의 방법을 사용하여. 실시예 184의 생성된 화합물(60mg)을 산화시켜 목적 화합물을 40mg 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=747.
[실시예 186]
실시예 185의 생성된 화합물(50mg)과 10% Pd/C(20mg)의 용액을 수소대기하에 격렬하게 교반한다. 30분 후, 촉매를 여과하고, 여액을 농축시켜 무색 오일을 수득한 다음, CH2Cl2(2ml)에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(0.03ml)과 아세틸 클로라이드(0.01ml)를 가한다. 2시간 후, 용액을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 목적 화합물을 16mg 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=565.
[실시예 187]
2,4-비스-(Cbz-발리닐-아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄 아세테이트 염의 글리신 에스테르
실시예 70의 생성된 화합물 및 실시예 95의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 188]
N-((3급-부틸옥시)카뵐)-페닐알라니놀을 N_((3급-부틸옥시)카보닐-(4-티아졸릴)-알라니놀로 대체하는 외에는 실시예 170A와 실시예 170B의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시P 189]
A. 벤질 2-(1-모로폴리닐)아세테이트
디클로로메탄(40ml) 중의 모르폴린(1.5ml, 17밀리몰)의 용액을 벤질 2-브로모아세테이트(1ml, 6.3밀리몰)로 처리한다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 여과하고, 진공속에서 농축시킨다. 클로로포름:에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적 화합물을 1.35g(91%) 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 2,59(m, 4H), 3.28(s, 2H), 3.77(m, 4H), 5.17(s, 2H), 7.3-7.4(m, 5H).
B. 2-(1-모르폴리닐)아세트산
실시예 189A의 생성된 화합물 및 실시예 163B의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
C.
실시예 55의 커플링 방법을 사용하여 실시예 189B의 생성된 화합물을 실시예 173의 생성된 화합물에 커플링시키고, 클로로포름중의 3 내지 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피하여 목적 화합물을 수득한다(Rf0.31, 클로로포름중 10% 메탄올).
[실시예 190]
A. 벤질 2-(1-이미다졸릴)아세테이트
디클로로메탄(40ml) 중의 이미다졸(1.4g, 21밀리몰)과 벤질 2-브로모아세테이트(1.0ml, 6.3밀리몰)의 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 물로 세척하고, Na2so4로 건조시킨 다음, 진공속에서 농축시킨다. 클로로포름중의 5% 메탄올을 사용하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피하여 목적 화합물을 오일로서 1.22g(89%) 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 4.73(s, 2H), 5.21(s, 2H), 6.96(t, J=1Hz, 1H), 7.11(t, J=1Hz, 1H), 7.36(m, 5H), 7.51(br s, 1H).
B. 2-(1-이미다졸릴)아세트산
여과하기 전에 물을 가하여 생성물을 가용하시키는 것을 제외하고 실시예 163B의 방법에 따라 실시예 190A의 생성된 화합물을 가수소분해한다. 여과한 다음, 용매를 제거하여 목적 화합물을 수득한다.
C.
실시예 55에서 기술한 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 실시예 190B의 생성된 화합물을 실시예 173의 생성된 화합물에 커플링시킴으로써 가용성인 조악한 혼합물을 수득한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과한 다음, 고체를 물 및 에틸 아세테이트로 연속적으로 세척한다. 잔사를 공기건조시켜 목적 화합물을 40%의 수율로 수득한다.
[실시예 191]
A. 1-(2-브로모헥사노일)-4-메틸피페라지닐
실시예 6F의 혼합 무수물 과정을 사용하여 2-브로모헥사노산을 1-메틸피페라진에 커플리이시켜 목적 화합물을 수득한다.
B.
실시예 116A의 생성된 화합물을 실시예 191A의 생성된 화합물로 대체하고 0-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드를 실시예 171의 생성된 화합물로 대체하는 외에는 실시예 159A의 방법으로 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 192]
2,
0-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드를 실시예 171의 생성된 화합물로 대체하는 외에는 실시예 159A의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 193]
A. 4-(2-벤질옥시카보닐)-3-메틸프로프-1-일)-1,1-디옥소-1,4-티아진
문헌[참조：Kawaguchi et al., Agric. Biol. Chem. 1987. 51, 435]에 따라, 3-설폴렌을 가오존분해하고, L-발린 벤질 에스테르 p-톨루엔설포네이트로 아민화하여 목적 화합물을 수득한다.
B. 4-(2-카복시-3-메틸프로프-1-일)-1,1-디옥소-1,4-티아진
실시예 163B의 방법에 따라 실시예 193A의 생성된 화합물을 가수소분해하여 목적 화합물을 수득한다.
C.
실시예 160D에서 기술한 커플링 방법을 사용하여, 실시예 193B의 생성된 화합물을 실시예 171의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 194]
A. 4-(2-벤질옥시카보닐)-3-메틸프로프-1-일)모르폴린
문헌[참조：Kawaguchi et al., Agric. Biol. Chem. 1987. 51, 435]에 따라 2,5-디하이드로푸란을 가오존분해하고 L-발린 벤질에스테르 p-톨루엔설포네이트로 아민화하여 목적 화합물을 수득한다.
B. 4-(2-카복시-3-메틸프로프-1-일)모르폴린
실시예 163B의 방법에 따라 실시예 194A의 생성된 화합물을 가수소분해하여 목적 화합물을 수득한다.
C.
실시예 160D에서 기술한 커플링 방법을 사용하여, 실시예 194B의 생성된 화합물을 실시예 171의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 195]
2,5-디-(2-(1,1-디옥소티아진-4-일)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
문헌[참조：Kawaguchi et al., Agric. Biol. Chem. 1987. 51, 435]에 따라, 3-설폴렌을 가오존분해하고 실시예 171의 생성된 화합물로 아민화하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 196]
A. N-N-비스-(Cbz-발리닐)-(2S, 3R, 4R, 5S)-1,2：5,6-디이미노-3,4-0-이소프로필리덴헥산디올
무수 THF(30ml) 중의 (2S, 3R, 4R, 5S)-1,2：5,6-디이미노-3,4-0-이소프로필리덴헥산디올(2.72g, 12.7밀리몰, Y.L, Merrer, et al., Heterocycles, 1987, 25, 541-548) 및 N-Cbz-발린(3.51g, 14밀리몰)의 용액을 빙욕속에서 냉각시킨다. 차가운 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(2.684g, 14밀리몰)를 가한 다음, 트리에틸아민(1.95ml, 14밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 빙욕속에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하는 경우 반응 온도는 10℃이며 묽은 중탄산나트륨 수용액과 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용액을 여과한 다음, 감압하에 농축시킨다. 헥산중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 5x30cm 실리카 겔 칼럼상에서 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물을 1.20g(수율：26.3%) 수득한다.
FAB MS M/Z：651(M+H)+;1H NMR(CDCl3) δ 0.96(d, 6H), 1.03(d, 6H), 1.33(s, 6H), 2.15-2.28(m, 2H), 2.48(d, 2H), 2.58(d, 2H), 2.74(br s, 2H), 3.89(br s, 2H), 4.27(dd, 2H), 5.09(s, 4H), 7.30-7.40(m, 10H).
C35H46N4O8에 대한 원소분석：계산치：C, 64.62; H, 7.08; N, 8.62, 실측치：C, 64.35; H, 7.07; N, 8.41
B. N-N-비스-(Cbz-발리닐)-(2S, 3R, 4R, 5R)-1,6-비스(페닐티오)-2,5-디이미노-3,4-0-이소프로필리덴헥산디올
빙욕 속에서 냉각된 THF(1ml) 중의 60% 수소화나트륨(22.5mg, 0.564밀리몰)의 슬러리에 티오페놀(87μl, 0.846밀리몰)을 가한다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, DMF(2.0ml) 중의 실시예 196A의 생성된 화합물(92mg, 0.141밀리몰)의 용액을 주위온도에서 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트와 물로 희석한다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 감압하에 농축시킨다. 헥산중의 40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 1.0x30cm 실리카 겔 칼럼상에서 섬광 크로마토그라피로 잔사를 정제하여 표제 화합물을 55mg(수율：45%) 수득한다.
FAB MS M/Z：871(M+H)+;1H NMR(CDCl3) δ 0.,89(d, 6H), 0.96(d, 6H), 1.32(s, 6H), 2.10-2.21(m, 2H), 2.88-2.98(dd, 2H), 3.05-3.15(dd, 2H), 3.95(dd, 2H), 4.0(br s, 2H), 4.11(dd, 2H), 5.09(s, 4H), 7.12-7.25(m, 8H), 7.30-7.40(m, 10H).
C. N-N-비스-(Cbz-발리닐)-(2S, 3R, 4R, 5R)-1,6-비스(페닐티오)-2,5-디이미노-3,4-헥산디올
0℃에서 물(0.2ml)을 함유하는 트리플루오로아세트산(2.0ml) 중의 실시예 196B의 생성된 화합물(55mg, 0.0063밀리몰)의 용액을 4시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 에틸 알콜을 잔사에 가한다. 에탄올을 감압하에 제거하고, 에틸아세테이트 중의 40% 염화메틸렌로 용출시키는 1.0x35cm 실리카 겔 칼럼상에서 섬광 크로마토그라피로 잔사를 정제하여 표제 화합물을 38mg(수율：73%) 수득한다.
FAB MS M/Z：831(M+H)+;1H NMR(CDCl3) δ 0.89(d, 6H), 0.97(d, 6H), 2.10-2.20(m, 2H), 3.08-3.20(m, 2H), 3.66(br s, 2H), 3.74(br s, 2H), 3.92(dd, 2H), 5.11(s, 4H), 7.12-7.29(m, 8H), 7.30-7.40(m, 12H).
C44H54N4O8S2에 대한 원소분석：계산치：C, 63.61; H, 6.50; N, 6.75, 실측치：C, 63.61; H, 6.57; N, 6.69.
[실시예 197]
2,5-디-(N-(Cbz-이소로이시닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
테트라하이드로푸란(0.2ml) 중의 실시예 171의 생성된 화합물(10mg, 0.033밀리몰) 및 Cbz-이소로이신 p-니트로페닐에스테르(38.6mg, 0.10밀리몰)의 혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 테트라하이드로푸란(1ml)으로 희석시키고, 3N NaOH(0.5ml)로 처리한 다음, 45분 동안 교반하고, 클로로포름으로 추출한 다음, 3N NaOH와 포화 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 클로로포름중의 2% 메탄올로 용출시켜 실리카 겔 상에서 잔사를 정제하여 목적 화합물을 23mg(86%) 수득한다.
질량 스펙트럼(M+H)+=795
[실시예 198]
2,5-디-(N-(Cbz-알라니닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
Cbz-이소로이신 p-니트로페닐 에스테르를 Cbz-알라니닐옥시숙신이미드로 대체하는 외에는 실시예 197의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
질량 스펙트럼(M+H)+=711.
[실시예 199]
2,5-디-(N-(Cbz-페닐알라니닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
Cbz-이소로이신 p-니트로페닐 에스테르를 Cbz-페닐알라닌 p-니트로페닐 에스테르로 대체하는 외에는 실시예 197의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
질량 스펙트럼(M+H)+=863.
[실시예 200]
2,5-디-(N-(Cbz-로이시닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
Cbz-이소로이신 p-니트로페닐 에스테르를 Cbz-로이신 p-니트로페닐 에스테르로 대체하는 외에는 실시예 197의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
질량 스펙트럼(M+H)+=795.
[실시예 201]
A. N-((벤질옥시카보닐)메틸)-발린 메틸 에스테르
디옥산(100ml) 중의 L-발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.12g, 12.6밀리몰), 벤질 브로모아세테이트(2.0ml, 12.6밀리몰) 및 4-메틸모르폴린(3.5ml, 31밀리몰)의 용액을 4시간 동안 가열하여 환류시킨다. 냉각시킨 다음, 용액을 진공속에서 농축시키고, 에테르과 물사이에 분배시킨다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 속에서 농축시킨다. 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그라피하여 목적 화합물을 무색 오일로서 0.77g(22%) 수득한다(Rf0.24, 헥산중 20% 에틸 아세테이트).
1H NMR δ 0.95(d, J=7Hz, 6H), 1.96(br 1H), 1.98(octet, J=7Hz, 1H), 3.08(d, J=6Hz, 1H), 3.43(AA', 2H), 3.71(s, 3H), 5.16(s, 2H), 7.36(m, 5H).
B. N-(카복시메틸)-발린 메틸 에스테르
실시예 163B의 방법에 따라 실시예 201A의 생성된 화합물(0.7g, 2.5밀리몰)을 가수소분해하여 목적 화합물을 백색 고체로서 0.49g(100%) 수득한다.
C. N-((4-메틸)피페라지닐)카보닐)메틸)-발린 메틸 에스테르
실시예 160D에서 기술한 카보디이미드 커플링 과정을 이용하여 실시예 201B의 생성된 화합물(466mg, 2.46밀리몰)을 1-메틸모르폴린에 커플링시키고, 클로로포름중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 목적 화합물을 무색 오일로서 0.61g(91%) 수득한다.
D. N-((4-메틸)피페라지닐)카보닐)메틸)-발린
디옥산(16ml) 중의 실시예 201C의 생성된 화합물(0.59g, 2.2밀리몰)의 용액을 0.5M 수성 수산화리튬(8.7ml, 4.4밀리몰)으로 처리한다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 1M 수성 HCl(4.4ml)로 처리한 다음, 진공 속에서 농축시켜 조악한 목적 화합물을 수득한다.
E.
실시예 55에서 기술한 방법에 따라 실시예 201D의 생성된 화합물(80mg, 0.21밀리몰)을 실시예 69의 생성된 화합물(89mg, 0.18밀리몰)에 커플링시키고, 클로로포름 중의 6% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 목적 화합물(Rf0.16, 클로로포름 중 7.5% 메탄올)을 융점이 74 내지 76℃인 백색 고체로서 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=743.
C42H58N6O6·0.5H2O에 대한 분석; 계산치：C, 67.09; H, 7.91; N, 11.18, 실측치：C, 67.16; H, 7.86; N, 10.87.
[실시예 202]
A. 메틸 3-(4-모르폴리닐)프로파노에이트
디클로로메탄(50ml) 중의 모르폴린(4.9ml, 56밀리몰)의 용액을 메틸 아크릴레이트(5.0ml. 56밀리몰)로 적가처리한다. 생성된 용액을 주위온도에서 3일 동안 방치하고, 진공 속에서 농축시켜 오일을 수득한다. 클로로포름중 0.5% 메탄올/2%이 소프로판올아민을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 목적 화합물을 무색 액체로서 9.54g(99%) 수득한다.
B. 3-(4-모르폴리닐)프로파노산
디옥산(60ml) 중의 실시예 202A의 생성된 화합물(8.39g, 48.3밀리몰)의 용액을 물(40ml)과 3N 수성 NaOH(19.3ml, 58밀리몰)로 처리한다. 4시간 동안 교반한 다음, 용액을 1N 수성 HCl(58ml, 58mmol)로 처리하고, 진공 속에서 농축시켜 조악한 목적 화합물을 수득한다.
C. (2S, 3R, 4R,
실시예 55에서 기술한 방법에 따라 실시예 202B의 생성된 화합물(0.64밀리몰)을 실시예 173의 생성된 화합물(0.214밀리몰)에 커플링시키고, 클로로포름중 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피하여 목적 화합물을 융점(분해)이 243 내지 245℃인 백색 고체로서 101.5mg(61%) 수득한다(Rf0.17, 클로로포름중 10% 메탄올).
질량 스펙트럼：(M+H)+=781.
C42H64N6O8·H2O에 대한 분석; 계산치：C, 63.14; H, 8.33; N, 10.52, 실측치：C, 63.20; H, 8.16; N, 11.21.
[실시예 203]
(2S, 3R, 4R, 5S)-3,4-디하이드록시-2,5-디-(N-(N-(3-피리딜아세틸)-발리닐)-아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 55에서 기술한 방법에 따라 3-피리딜아세트산 하이드로클로라이드(117mg, 0.68밀리몰)를 실시예 173의 생성된 화합물(113mg, 0.226밀리몰)에 커플링시키고, 클로로포름중 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 목적 화합물을 수득한다(Rf0.16, 클로로포름중 10% 메탄올).
질량 스펙트럼：(M+H)+=737.
[실시예 204]
(2S, 3S, 4S, 5S)-및 (2S, 3R, 4S, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
보다 유동성인 실시예 170B의 화합물의 혼합물로 실시예 171의 방법을 사용하여 디아민의 혼합물을 수득하고, 이를 1%, 2% 및 5% 메탄올을 함유하는 클로로포름중의 2% 이소프로필아민을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피로 분리한다.
(2S, 3S, 4S, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
Rf：0.40(클로로포름중 5% 메탄올/2% 이소프로필아민),1H NMR(CDCl3) δ 2.63(dd, J=14, 11Hz, 2H), 2.85(dd, J=14, 4Hz, 2H), 3.60(dt, J=11, 4Hz, 2H), 3.92(d, J=3Hz, 2H), 7.2-7.4(m, 10H).
(2S, 3R, 4S, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
Rf0.23(클로로포름중 10% 메탄올/2% 이소프로필아민), 융점 115 내지 119℃,1H NMR(CDCl3) δ 2,45(dd, J=14, 9Hz, 1H), 2.61(dd, J=14, 11Hz, 1H), 3.02(td, J=9, 3Hz, 1H), 3.19(dd, J=14, 4Hz, 1H), 3.35-3.4(m, 1H), 3.51(t, J=9Hz, 1H), 3.76(dd, J=9, 3Hz, 1H), 7.2-7.4(m, 10H).
[실시예 205]
(2S, 3S, 4S, 5S)-2,5-디-(N-((3급-부틸옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
디클로로메탄(0.5ml) 중의 (2S, 3S, 4S, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산(15mg, 0.05밀리몰)의 용액을 디-3급-부틸카보네이트(24mg, 0.11밀리몰)로 처리하고, 주위 온도에서 교반한다. 16시간 후, 용액을 진공 속에서 농축시키고, 헥산중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마트그라피로 잔사를 정제하여 융점이 216 내지 218℃인 목적 화합물을 17mg(68%) 수득한다.
1H NMR δ 1.40(s, 18H), 2.97(dd, J=14, 5Hz, 2H), 3.20(dd, J=14, 5Hz, 2H), 3.22(m, 2H), 4.03(m, 2H), 4.35(d, J=5Hz, 2H), 4.41(d, J=9Hz, 2H), 7.2-7.3(m, 10H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=501.
[실시예 206]
(2S, 3R, 4S, 5S)-2,5-디-(N-((3급-부틸옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 205의 방법을 이용하여 (2S, 3S, 4S, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산으로 융점이 208 내지 212℃인 목적 화합물(Rf0.32, 헥산중 30% 에틸아세테이트)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR δ 1.33(s, 9H), 1.40(s, 9H), 2.67(m, 1H), 2.75-2.95(m, 6H), 3.47(m, 2H), 4.14(m, 2H), 4.58(m, 1H), 4.83(br d, 1H), 4.93(br d, 1H), 7.15-7.3(m, 10H).
[실시예 207]
(2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-((4-모르폴리닐)아세틸)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 189B의 생성된 화합물(23.5mg, 0.16밀리몰)을 실시예 55에서 기술한 카보디이미드 커플링 방법을 이용하여 실시예 171의 생성된 화합물(23.2mg, 0.077밀리몰)에 커플링시키고, 클로로포름 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 융점이 172 내지 177℃인 목적 화합물(Rf0.4, 클로로포름중 10% 메탄올)을 55%의 수율로 백색 고체로서 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=555.
C30H42N4O6·0.5H2O에 대한 분석; 계산치：C, 63.92; H, 7.69; N, 9.93, 실측치：C, 64.10; H, 7.58; N, 9.97.
[실시예 208]
(2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-((2-피리디닐)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 55에서 기술한 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 피콜린산을 실시예 171의 생성된 화합물에 커플링시키고, 클로로포름 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 융점이 179 내지 184℃인 목적 화합물(Rf0.6, 클로로포름중 10% 메탄올)을 백색 고체로서 58mg(60%) 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=511.
C30H30N4O4·0.5H2O에 대한 분석; 계산치：C, 69.35; H, 6.01; N, 10.78, 실측치：C, 69.15; H, 5.93; N, 10.53.
[실시예 209]
(2S, 3R, 4S, 5S)-2,5-디-(N-(Cbz-발리닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 172B의 방법 및 (2S, 3R, 4S, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산(25mg, 0.083밀리몰)을 이용하여 융점이 230 내지 234℃인 목적 화합물(31%, Rf0.3, 클로로포름중 5% 메탄올)을 백색 고체로서 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=767.
[실시예 210]
(2S, 3S, 4S, 5S)-2,5-디-(N-(Cbz-발리닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 172B의 방법을 사용하여 Cbz-발린 p-니트로페닐에스테르를 (2S, 3S, 4S, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산에 커플링시켜 융점이 239 내지 242℃인 목적 화합물(Rf0.42, 클로로포름중 5% 메탄올)을 86%의 수율로 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 211]
(2S, 3R, 4R,
메탄올(50m.l)중 (2S, 3R, 4R, 5S)디-(N-(3급-부틸옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산(180mg, 0.36밀리몰)과 탄소상 5% 로듐(180mg)의 혼합물을 24시간 동안 4기압의 수소하에 진탕시킨다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공속에서 농축시킨다. 헥산중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피로 잔사를 정제하여 융점이 224 내지 226℃인 목적 화합물(Rf0.35, 헥산중 30% 에틸 아세테이트)을 백색 고체로서 120mg(65%) 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=513.
C28H52N2O6·0.5H2O에 대한 분석; 계산치：C, 65.69; H, 10.22; N, 5.46, 실측치：C, 65.27; H, 10.16; N, 5.40.
[실시예 212]
(2S, 3S, 4R, 5S)-5-아미노-2-(N-((3급-부틸옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
디클로로메탄(10ml)중의 (2S, 3S, 4R, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산(200mg, 0.67밀리몰)의 용액을 디-3급-부틸디카보네이트(174mg, 0.8밀리몰)로 처리한다. 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 용액을 농축시키고, 클로로포름중 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피로 잔사를 정제하여 실시예 206의 생성된 화합물 80mg(20%)과 함께 목적 화합물을 180mg(56%) 수득한다.
[실시예 213]
(2S, 3S, 4R,
실시예 55의 카보디이미드 커플링 과정을 이용하여 실시예 212의 생성된 화합물을 Cbz-발린에 커플링시켜 융점이 178 내지 182℃인 목적 화합물(Rf0.48, 클로로포름중 5% 메탄올)을 88%의 수율로 백색 고체로서 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=634.
C36H47N3O7·0.5H2O에 대한 분석; 계산치：C, 67.27; H, 7.53; N, 6.54, 실측치：C, 67.18; H, 7.45; N, 6.71.
[실시예 214]
A. N,N-디메틸발린
메탄올(93ml) 및 포르말린(7ml) 중의 L-발린(2.5g) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.5g)의 혼합물을 4기압의 수소하에 진탕한다. 24시간 후, 용액을 여과하고 진공속에서 농축시켜 조악한 목적 화합물을 수득한다.
B. (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-비스-N-(N,N-디메틸발리닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 실시예 214A의 생성된 화합물을 실시예 171의 생성된 화합물에 커플링시켜 융점이 200 내지 204℃인 목적 화합물(20%, Rf0.3, 클로로포름중 10% 메탄올)을 백색 고체로서 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=555.
[실시예 215]
A. N-((2-피리디닐)메톡시카보닐)-발린 p-니트로페닐 에스테르
테트라하이드로푸란(4ml) 및 디메틸포름아미드(2ml) 중의 실시예 176A의 생성된 화합물(0.87밀리몰) 및 p-니트로페놀(133mg, 0.96밀리몰)의 용액을 N-에틸-N'-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(183mg, 0.96밀리몰)로 처리하고, 주위 온도에서 교반한다. 4시간 후, 용매를 진공 속에서 제거하고, 클로로포름중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그라피로 잔사를 부분적으로 정제하여 과량의 p-니트로페놀에 의해 오염된 목적 화합물을 0.34mg 수득한다.
B. (2S, 3R, 4R,
1：1의 테트라하이드로푸란/디메틸포름아미드(1ml)중의 실시예 215A의 생성된 조악한 화합물(230mg 및 실시예 171의 생성된 화합물(70mg, 0.23밀리몰)의 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 수성 NaHCO3로 처리하고, 세척물이 무색이 될때까지 수성 NaHCO3로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 농축시킨다. 클로로포름 중 2% 메탄올을 사용하고 이어서 클로로포름중 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피로 융점이 196 내지 200℃인 목적 화합물(Rf0.32, 클로로포름중 10% 메탄올)을 백색 고체로서 140.6mg(80%) 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=769.
C42H52N6O8에 대한 분석; 계산치：C, 65.61; H, 6.82; N, 10.93, 실측치：C, 65.68; H, 6.93; N, 10.95.
[실시예 216]
(2S, 3S, 4S,
실시예 215B의 방법을 사용하고 실시예 171의 생성된 화합물을 (2S, 3S, 4S, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산으로 대체하여 클로로포름중 2 내지 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 융점이 220 내지 230℃인 목적 화합물(Rf0.32, 클로로포름중 5% 메탄올)을 백색 고체로서 79%의 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=769.
C42H52N6O8·0.5H2O에 대한 분석; 계산치：C, 64.85; H, 6.87; N, 10.80, 실측치：C, 64.69; H, 6.84; N, 10.63.
[실시예 217]
(2S, 3R, 4S,
실시예 171의 생성된 화합물을 (2S, 3R, 4S, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산으로 대체하는 외에는 실시예 215B의 방법을 사용하여 클로로포름중 2 내지 5%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피로 융점이 238 내지 240℃인 목적 화합물(Rf0.23, 클로로포름중 5% 메탄올)을 백색 고체로서 82%의 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=769.
C42H52N6O8·0.25H2O에 대한 분석; 계산치：C, 65.23; H, 6.84; N, 10.87, 실측치：C, 65.01; H, 6.89; N, 10.92.
[실시예 218]
A. 2-(N-(3급-부틸옥시카보닐)아미노메틸)피리딘
디클로로메탄(200ml) 중의 디-3급-부틸디카보네이트(21.2g, 97밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고 2-(아미노메틸)피리딘(10ml, 97미릴몰)으로 처리한다. 주위 온도로 승온시키고, 밤새 교반한 다음, 생성된 용액을 디쿨로로메탄(100ml)으로 희석시키고, 물 세 분획(100ml)으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 진공 속에서 농축시켜 목적 화합물(Rf0.28, 클로로포름중 5% 메탄올)을 19.8g(98%) 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.47(s, 9H), 4.45(d, J=6Hz, 2H), 5.56(br, 1H), 7.18(m, 1H), 7.28(d, J=8Hz, 1H), 7.66(td, J=7, 2Hz, 1H), 8.53(m, 1H).
B. 2-(N-(3급-부틸옥시카보닐)-N-메틸아미노)메틸)피리딘
무수 테트라하이드로푸란 중의 실시예 218A의 생성된 화합물(19.8g, 95밀리몰)의 용액을 질소 대기하에 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(오일중 60% 분산액, 4.95g, 124밀리몰)으로 처리한다. 용액을 15분 동안 교반하고, 메틸 요오다이드(7.1ml, 114밀리몰)로 처리한 다음, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물로 조심스럽게 급냉시킨다. 생성된 혼합물은 에테르와 물에 분배시키고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그라피하여 목적 화합물은 무색 오일로서 14.9g(70%) 수득한다.
C. 2-(N-메틸아미노)메틸)피리딘 디하이드로클로라이드
실시예 218B의 생성된 화합물(3.05g, 13.7밀리몰)을 디옥산 중의 4NHCl(30ml)로 처리하고, 0.5시간 동안 40℃에서 가열한다. 진공 속에서 용매를 제거하여 조악한 목적 화합물을 담갈색 고체로서 수득한다.
D. N-(N-메틸-N-((2-피리디닐)메틸)아미노)카보닐)-발린메틸 에스테르
디클로로메탄(40ml) 중의 실시예 218C의 생성된 화합물(1.61g, 7.2밀리몰) 및 실시예 160A의 생성된 화합물(1.14g, 7.2밀리몰)의 혼합물을 4-메틸모르폴린(2ml, 18밀리몰)으로 처리한다. 2시간 동안 교반한 다음, 용액을 디클로로메탄과 물사이에 분배하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 클로로포름중 2% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 목적 화합물(Rf0.32, 클로로포름중 5% 메탄올)을 무색 오일로서 1.94(86%)수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.93(d, J=7Hz, 3H), 0.97(d, J=7Hz, 3H), 2.16(m, 1H), 3.03(s, 3H), 3.72(s, 3H), 4.43(dd, J=8, 5Hz, 1H), 4.55(s, 2H), 6.15(br, 1H), 7.22(dd, J=8, 6Hz, 1H), 7.28(d, J=6Hz, 1H), 7.69(br t, 1H), 8.55(d, J=5Hz, 1H).
E. N-((N-메틸-N-((2-피리디닐)메틸)아미노)카보닐)-발린-p-니트로페닐 에스테르
실시예 162A의 생성된 화합물을 실시예 218D의 생성된 화합물로 대체하는 외에는 실시예 176A와 실시예 215A의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
F. (2S, 3R, 4R,
실시예 215A의 생성된 화합물을 실시예 218E의 생성된 화합물로 대체하는 외에는 실시예 215B의 방법을 사용하여 클로로포름중 2 내지 5% 메탄올로 실리카겔 크로마토그라피하여 융점이 108 내지 111℃인 목적 화합물(Rf0.28, 클로로포름중 5% 메탄올)을 백색 고체로서 85%의 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=795.
C44H58N8O6·1.25H2O에 대한 분석; 계산치：C, 64.65; H, 7.46; N, 13.71, 실측치：C, 64.35; H, 7.06; N, 13.58.
[실시예 219]
(2S, 3S, 4S,
실시예 215A의 생성된 화합물을 실시예 218E의 생성된 화합물로 대체며 실시예 171의 생성된 화합물을 (2S, 3S, 4S, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산으로 대체하는 외에는 실시예 215B의 방법을 사용하여 클로로포름중 1 내지 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 융점이 110 내지 112℃인 목적 화합물(Rf0.38, 클로로포름중 5% 메탄올)을 백색 고체로서 75%의 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=795.
C44H58N8O6·H2O에 대한 분석; 계산치：C, 65.00; H, 7.44; N, 13.78, 실측치：C, 64.61; H, 7.21; N, 13.60.
[실시예 220]
(2S, 3R, 4S,
실시예 215A의 생성된 화합물을 실시예 218E의 생성된 화합물로 대체며 실시예 171의 생성된 화합물을 (2S, 3R, 4S, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산으로 대체하는 외에는 실시예 215B의 방법을 사용하여 클로로포름 중의 1 내지 2% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 융점이 159 내지 162℃인 목적 화합물(Rf0.36, 클로로포름 중 5% 메탄올)을 백색 고체로서 79%의 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=795.
C44H58N8O6에 대한 분석; 계산치：C, 66.48; H, 7.35; N, 14.09, 실측치：C, 66.31; H, 7.43; N, 13.95.
[실시예 221]
실시예 218D의 생성된 화합물을 실시예 176A의 방법에 따라 가수분해하고, 실시예 55에서 기술한 카보디이미드 커플링 방법에 따라 실시예 12의 생성된 화합물에 커플링시킨 다음, 클로로포름중 3% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 융점 70 내지 72℃인 목적 화합물(53%, Rf0.5, 클로로포름중 10% 메탄올)을 백색 고체로서 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=765.
[실시예 222]
2(2S, 3R, 4R,
실시예 55에서 기술한 카보디이미드 커플링 방법을 이용하여 피콜린산을 실시예 173의 생성된 화합물에 커플링시키고, 클로로포름중 5 내지 10%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 융점 167 내지 171℃인 목적 화합물(Rf0.16, 클로로포름 중 10% 메탄올)을 백색 고체로서 61%의 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=709.
C40H48N6O6에 대한 분석; 계산치：C, 67.78; H, 6.83; N, 11.86, 실측치：C, 67.81; H, 6.59; N, 11.78.
[실시예 223]
A. 3-(3-피리디닐)프로파노산
에틸 아세테이트(150ml) 중의 3-(3-피리디닐)아크릴산(3g, 20밀리몰) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.3g)의 혼합물을 4기압의 수소하에 24시간 동안 진탕시킨다. 여과한 다음, 생성된 용액을 진공 속에서 농축시켜 목적 화합물을 수득한다.
B. (2S, 3R, 4R,
실시예 55에서 기술한 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 실시예 223A의 생성된 화합물을 실시예 173의 생성된 화합물에 커플링시키고, 클로로포름중 5 내지 10%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 융점이 260 내지 263℃인 목적 화합물(Rf0.1, 클로로포름중 10% 메탄올)을 백색 고체로서 37%의 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=765.
[실시예 244]
(2S, 3R, 4R,
실시예 55에서 기술한 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 (2-피리딘)아세트산을 실시예 173의 생성된 화합물에 커플링시키고, 클로로포름중 2 내지 5%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 융점이 208 내지 213℃인 목적 화합물(41%, Rf0.21, 클로로포름중 5% 메탄올)을 백색 고체로서 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=737.
[실시예 225]
A. N-((4-피리디닐)메톡시카보닐)-발린 p-니트로페닐 에스테르
실시예 176A와 실시예 215A의 방법을 사용하고 실시예 162A의 생성된 화합물을 실시예 160B의 생성된 화합물로 대체하여 목적 화합물을 수득한다.
B. (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-((4-피리디닐))-발리닐-아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 215B의 방법을 사용하고 실시예 215A의 생성된 화합물을 실시예 225A의 생성된 화합물로 대체한 다음, 클로로포름중 2 내지 5%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 융점이 221 내지 224℃인 목적 화합물(Rf0.11, 클로로포름중 10% 메탄올)을 백색 고체로서 48%의 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=769.
C42H52N6O8·0.5H2O에 대한 분석; 계산치：C, 64.85; H, 6.87; N, 10.80, 실측치：C, 64.91; H, 6.81; N, 10.80.
[실시예 226]
(2S, 3R, 4S, 5S)-2,5-디-(N-(3급-부틸아미노카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
디클로로메탄(1ml) 중의 (2S, 3R, 4S, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산(30mg, 0.1밀리몰)의 용액을 3급-부틸이소시아네이트(25μl, 0.22밀리몰)로 처리한다. 생성된 용액을 주위 온도에서 교반하고, 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 진공 속에서 농축시킨다. 클로로포름중 1 내지 3% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 융점이 193 내지 196℃인 목적 화합물(Rf0.4, 클로로포름중 10% 메탄올)을 백색 고체로서 49mg(98%) 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=499.
C28H42N4O4·H2O에 대한 분석; 계산치：C, 65.09; H, 8.58; N, 10.84, 실측치：C, 65.17; H, 8.21; N, 10.77.
[실시예 227]
(2S, 3R, 4S, 5S)-2,5-디-(N-(이소프로필아미노카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
3급-부틸이소시아네이트를 이소프로필이소시아네이트로 대체하는 외에는 실시예 226의 방법을 사용하여 융점이 220 내지 222℃인 목적 화합물(Rf0.24, 클로로포름중 10% 메탄올)을 백색 고체로서 81%의 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=471.
C26H38N4O4·0.25H2O에 대한 분석; 계산치：C, 65.73; H, 8.17; N, 11.79.
[실시예 228]
(2S, 3S, 4S,
실시예 215A의 생성된 화합물을 실시예 225A의 생성된 화합물로 대체하고 실시예 171의 생성된 화합물 (2S, 3S, 4S, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산으로 대체하는 외에는 실시예 215B의 방법을 사용하여 클로로포름중 2 내지 5%의 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 융점이 190 내지 193℃인 목적 화합물(35%, Rf0.25, 클로로포름중 10% 메탄올)을 백색 고체로서 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=769.
[실시예 229]
A. N-((3-피리디닐)메톡시카보닐-발린 p-니트로페닐 에스테르
실시예 162A의 생성된 화합물을 실시예 161A의 생성된 화합물로 대체하는 외에는 실시예 176A와 실시예 215A의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
B. (2S, 3S, 4S,
실시예 215A의 생성된 화합물을 실시예 229A의 생성된 화합물로 대체하고 실시예 171의 생성된 화합물 (2S, 3S, 4S, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산으로 대체하는 외에는 실시예 215B의 방법을 사용하여 클로로포름중 5 내지 10%의 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피하여 융점이 202 내지 207℃인 목적 화합물(Rf0.31, 클로로포름 중 10% 메탄올)을 백색 고체로서 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=769.
[실시예 230]
(2S, 3R, 4S, 5S)-2,4-디-(N-(3-피리디닐)메톡시카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 215A의 생성된 화합물을 실시예 229A의 생성된 화합물로 대체하고 실시예 171의 생성된 화합물을 (2S, 3R, 4S, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산으로 대체하는 외에는 실시예 215B의 방법을 사용하여 클로로포름중 2 내지 5%의 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피하여 융점이 212 내지 216℃인 목적 화합물(31%, Rf0.28, 클로로포름중 10% 메탄올)을 백색 고체로서 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=769.
[실시예 231]
(2S, 3S, 4R,
실시예 171의 생성된 화합물을 실시예 212의 생성된 화합물로 대체하는 외에는 실시예 215B의 방법을 사용하여 클로로포름중 0 내지 2%의 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피하여 융점이 202 내지 204℃인 목적 화합물(Rf0.57, 클로로포름중 5% 메탄올)을 백색 고체로서 61%의 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=635.
[실시예 232]
(2S, 3R, 4R,
실시예 231의 생성된 화합물(200mg, 0.31밀리몰)을 디옥산중의 4N HCl(20ml)로 처리한다. 주위온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 속에서 용매를 제거한다. 잔사를 클로로포름과 수성 NaHCO3사이에 분배시키고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 클로로포름중 2% 메탄올/2% 이소프로필아민을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피하여 목적 화합물을 140mg(84%) 수득한다.
[실시예 233]
(2S, 3R, 4R,
디클로메탄(0.5ml) 중의 실시예 232의 생성된 화합물(50mg, 0.93밀리몰)의 용액을 석신산 무수물(9.3mg, 0.93밀리몰)로 첨가한다. 생성된 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하고, 진공속에서 농축시켜 고체를 수득한 다음, 클로로포름으로 세척한다. 용매를 따라내고 목적 화합물(Rf0.91, 1：1：1：1 에틸 아세테이트/n-부탄올/물/아세트산)을 백색 고체로서 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=635.
[실시예 234]
A. N-(클로로설포닐)-발린 메틸 에스테르
아세토니트릴(45ml) 중 L-발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(15.3g, 90밀리몰)의 현탁액을 설포닐 클로라이드(22ml, 270밀리몰)로 처리하고, 환류하에 16시간 동안 가열한다. 생성된 담황색 용액을 냉각시키고, 진공속에서 농축시켜 점성 오일을 수득한다. 오일을 아세토니트릴로 2회 처리하고 매회 진공속에서 농축시킨다. 이렇게 하여 조악한 목적 생성물을 점성 오일로서 수득한다.
B. N-((N-메틸-N-((2-피리디닐)메틸)아미노)설포닐)발린 메틸에스테르
디클로로메탄(100ml) 중의 실시예 218C의 생성된 화합물(13.7밀리몰) 및 실시예 234A의 생성된 화합물(3.17g, 13.7밀리몰)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4-메틸모르폴린(6ml)으로 처리한다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 수성 NaHCO3로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 다음, 진공속에서 농축시킨다. 클로로포름 중 30% 에틸아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피하여 목적 화합물을 무색 오일올서 1.72g(40%) 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.95(d, J=7Hz, 3H), 1.03(d, J=7Hz, 3H), 2.12(m, 1H), 2.79(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.95(dd, J=8, 4Hz, 1H), 4.54(AA', 2H), 6.40(d, J=8Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 7.35(d, 6Hz, 1H), 7.71(br t, 1H), 8.59(d, J=4Hz, 1H).
질량 스펙트럼：(M+H)+=316.
C. N-((N-메틸-N-((2-피리디닐)메틸)아미노)설포닐발린
디옥산(2.5ml) 중의 실시예 234B의 생성된 화합물(200mg, 0.63밀리몰)의 용액을 0.5M LiOH(2.5ml)로 처리한다. 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 용액을 30℃의 진공속에서 농축시키고, 디옥산과 물로 희석시킨 다음, 1M HCl로 중화시키고, 진공 속에서 농축시켜 조악한 목적 화합물을 수득한다.
D. (2S, 3R, 4R,
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 실시예 234C의 생성된 화합물을 실시예 171의 생성된 화합물에 커플링시키고, 클로로포름중 2% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피하여 융점이 85 내지 89℃인 목적 화합물(45%, Rf0.5, 클로로포름중 10% 메탄올)을 백색 고체로서 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=867.
C42H58N8O8S2·H2O에 대한 원소분석; 계산치：C, 57.00; H, 6.83; N, 12.66, 실측치：C, 56.78; H, 6.56; N, 12.45.
[실시예 235]
A. (4S)4-벤질-3-(3-메틸부타노일)옥사졸리딘-2-온
4-(2-프로필)-옥사졸리딘-2-온을 4-벤질옥사졸리딘-2-온으로 대체하고 4-메틸펜타노일 클로라이드를 이소발레릴 클로라이드로 대체하는 외에는 실시예 100A의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
B. (4S, 2'S)-3-(2-(t-부틸옥시카보닐)메틸-4-메틸부타노일)-4-벤질옥사졸리딘-2-온
실시예 100B의 방법과 실시예 235A의 생성된 화합물을 사용하여 헥산중 15% 에틸 아세테이트와 디클로로메탄으로 실리카 겔 크로마토그라피하여 목적 화합물(Rf0.35, 헥산중 20% 에틸 아세테이트)을 88%의 수율로 수득한다.
C. 벤질(2S)-2-(t-부틸옥시카보닐)메틸-4-메틸부타노에이트
실시예 100C의 방법과 실시예 235B의 생성된 화합물을 사용하여 헥산중 6% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피하여 목적 화합물(Rf0.43, 헥산중 10% 에틸아세테이트)을 60%의 수율로 수득한다.
D. 벤질(2S)-2-카복시메틸-4-메틸부타노에이트
실시예 100D의 방법과 실시예 235C의 생성된 화합물을 사용하여 목적 화합물을 조악한 무색 오일로서 수득한다.
E. 벤질(2S)-2-((N-N-메틸-4-((2-피리디닐)메틸)아미노)카보닐)메틸)-4-메틸 부타노에이트
실시예 6F에서 기술한 혼합 무수물 커플링 방법을 사용하여 실시예 235D의 생성된 화합물을 실시예 218C의 생성된 화합물에 커플링시키고, 클로로포름중 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피하여 목적 화합물(Rf0.19, 클로로포름중 60% 에틸 아세테이트)을 73%의 수율로 수득한다.
F. (2S)-2-((N-N-메틸-4-((2-피리디닐)메틸)아미노)카보닐)메틸)-4-메틸부타노산
실시예 71C에서 기술한 방법에 따라 실시예 235E의 생성된 화합물을 가수소분해하여 목적 화합물을 수득한다.
G. (2S, 3R, 4R, 5S, 2'S,
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 실시예 235F의 생성된 화합물을 실시예 171의 생성된 화합물에 커플링시키고, 클로로포름중 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피하여 융점이 169 내지 170℃인 목적 화합물을 42%의 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=793.
C46H60N6O6·0.5H2O에 대한 분석; 계산치：C, 68.89; H, 7.67; N, 10.48, 실측치：C, 68.85; H, 7.80; N, 10.16.
[실시예 236]
에틸 3-(2-피리디닐)아크릴레이트
무수 테트라하이드로푸란(60ml) 중의 수소화나트륨(오일중 60% 분산액：0.43g, 10.7밀리몰)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸포스포노아세테이트(2.1ml, 10.5밀리몰)로 처리한다. 생성된 용액을 10분 동안 교반하고, 피리딘-2-카복스알데히드(1.0ml, 10.5밀리몰)로 처리한 다음, 환류하에 2시간 동안 가열하고, 주위온도에서 밤새 교반한다. 생성된 용액을 에테르와 수성 염화암모늄에 분배하고, 물로 세척한 다음, 포화 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 진공 속에서 농축시킨다. 헥산중 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피하여 목적 화합물을 무색 액체로서 1.54g(83%) 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.34(t, J=7Hz, 3H), 4.28(q, J=7Hz, 2H), 6.92(d, J=16Hz, 1H), 7.27(ddd, J=8.5, 1Hz, 1H), 7.43(d, J=8Hz, 1H), 7.72(m, 1H), 8.65(m, 1H).
B. 3-(2-피리디닐)아크릴산
실시예 236A의 생성된 화합물을 실시예 176A의 방법에 따라 가수분해하여 목적 화합물을 수득한다.
C. (2S, 3R, 4R,
3-(3-피리디닐)아크릴산을 실시예 236B의 생성된 화합물로 대체하는 외에는 실시예 223A와 실시예 223B의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 237]
(2S, 3R, 4R,
실시예 223A와 실시예 223B의 방법을 사용하여 3-(3-피리디닐)아크릴산을 3-(2-피리디닐)아크릴산으로 대체하는 외에는 목적 화합물(Rf0.21, 클로로포름중 10% 메탄올)을 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=765.
[실시예 238]
실시예 160D의 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 실시예 165B의 생성된 화합물을 실시예 12의 생성된 화합물에 커플링시키고, 클로로포름중 3% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피하여 융점이 122 내지 123℃인 목적 화합물(Rf0.6, 클로로포름중 10% 메탄올)을 백색 고체로서 66%의 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=783.
[실시예 239]
2-(Boc-발리닐-아미노)-4-(Cbz-발리닐-아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
Boc-발리을 실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 실시예 69의 생성된 화합물에 커플링시키고 클로로포름중 3% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 백체 고체로서 목적 화합물(82%, Rf0.7, 클로로포름 중 10% 메탄올)을 수득한다.
융점：184 내지 184.
질량 스펙트럼：(M+H)+=703.
C40H54N4O7·0.5H2O에 대한 원소분석; 계산치：C, 67.49; H, 7.79; N, 7.87, 실측치：C, 67.79; H, 7.63; N, 7.91.
[실시예 240]
4-(Cbz-발리닐-아미노)-2-(발리닐아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
실시예 239의 생성된 화합물과 실시예 12의 방법을 사용하여 조 염산염을 수득하고 클로로포름 및 수성 NaHCO3사이에 분배시킨후, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시킨다. 클로로포름중 3% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 잔사를 크로마토그라피하여 89%의 수율로 백색 고체로서 목적 화합물(클로로포름 중 10% 메탄올에서 Rf0.5)을 수득한다.
융점：126 내지 127℃.
질량 스펙트럼：(M+H)+=603.
C35H46N4O5·1.5H2O에 대한 원소분석; 계산치：C, 66.75; H, 7.84; N, 8.90, 실측치：C, 66.88; H, 7.25; N, 8.79.
[실시예 241]
A. N-((2-티아졸린)메톡시카보닐)발린 메틸 에스테르
피리딘-4-메탄올을 2-(하이드록시메틸)티아졸[참조：Dondoni, et al., Synthesis, 1987, 998：Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2901]로 대체하는 외에는 실시예 160B의 방법을 사용하여 클로로포름중 3% 메탄올로 크로마토그라피하여 목적 화합물을 74%의 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=273.
B. 2,4-디-(N-((2-티아졸릴)메톡시카보닐)-발리닐-아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
실시예 214A의 생성된 화합물을 실시예 176A의 방법에 따라 가수분해시키고, 실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라 실시예 12의 생성된 화합물에 커플링시킨 후, 클로로포름중 3%의 메탄올로 실리카겔 크로마토그라피하여 백색 고체로서 목적 화합물(72%, 클로로포름중 10% 메탄올, Rf0.7)을 수득한다.
융점：92-93℃.
질량 스펙트럼：(M+H)+=751.
C37H46N6O7S에 대한 원소분석; 계산치：C, 59.18; H, 6.18; N, 11.20, 실측치：C, 60.42; H, 6.51; N, 10.61.
[실시예 242]
실시예 190B의 생성된 화합물을 실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라 실시예 240의 생성된 화합물에 커플링시키고 클로로포름중 3% 메탄올로 실리카 겔 크로마토그라피하여 목적 화합물(70%, 클로로포름중 10% 메탄올에서 Rf0.3)을 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=711.
[실시예 243]
실시예 189B의 생성된 화합물을 실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라 실시예 240의 생성된 화합물에 커플링시키고 클로로포름중 3% 메탄올로 실리카 겔 크로마토그라피하여 목적 화합물(67%, 클로로포름중 10% 메탄올에서 Rf0.5)을 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=730.
[실시예 244]
니트로메탄 0.5ml중 3-(아미노메틸)피리딘 용액(12μl, 0.11밀리몰)을 -20℃로 냉각시키고 니트로메탄중 카보닐 비스(N-메틸) 이미다졸 트리플레이트의 0.5M 용액[참고; Rappoport, et al., J. Am. Chem. Soc. 1989. 111, 6856] 0.23ml(0.12밀리몰)로 처리한다. 30분 후, 용액을 디메틸포름아미드 1.0ml 및 4-메틸모르폴린 26μl(0.24밀리몰) 중 실시예 240의 생성EHLS 화합물 50mg(0.08밀리몰)의 용액으로 처리한다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축시킨 후, 클로로포름과 수성 NaHCO3사이에 분배시키고, Na2SO4상에서 건조시킨후 농축시킨다. 클로로포름 중 3% 메탄올로 잔사를 실리카겔 크로마토그라피하여 백색 고체로서 목적 화합물(클로로포름 중 10% 메탄올, Rf0.4) 40mg(65%)을 수득한다.
융점：205-206℃.
질량 스펙트럼：(M+H)+=737.
[실시예 245]
2,4-디-(N-((4-피리디닐)카보닐)발리닐-아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
니코티닐 클로라이드 하이드로클로라이드 대신 이소니코티닐 클로라이드 하이드로클로라이드를, 발린 벤질 에스테르 p-톨루엔설포네이트 대신 실시예 140의 생성된 화합물을 사용하여 실시예 163A의 방법을 수행하고, 클로로포름중 5% 메탄올로실리카겔 크로마토그라피하여 백색 고체로서 목적하는 화합물(90%, 클로로포름중 10% 메탄올, Rf0.3)을 수득한다.
융점：256-258℃.
질량 스펙트럼：(M+H)+=679.
[실시예 246]
2,4-디-(N-((3-피리디닐)프로파노일)발리닐-아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
실시예 223A의 생성된 화합물을 실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라 실시예 140의 생성된 화합물에 커플링시키고 클로로포름중 3% 메탄올로 실리카겔 크로마토그라피하여 목적 화합물(75%, 클로로포름 중 10% 메탄올, Rf0.2)을 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=735.
[실시예 247]
(2S, 3R, 4R,
실시예 161B의 생성된 화합물을 실시예 160D의 방법에 따라 실시예 171의 생성된 화합물에 커플링시키고 클로로포름중 5% 메탄올로 실리카겔 크로마토그라피하여 백색 고체로서 목적 화합물(클로로포름 중 10% 메탄올, Rf0.25)을 32%의 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=769.
C42H52N6O8·1.25H2O에 대한 원소분석; 계산치：C, 63.74; H, 6.94; N, 10.62, 실측치：C, 63.70; H, 6.70; N, 10.54.
[실시예 248]
(2S, 3R, 4S,
실시예 165B의 생성된 화합물을 실시예 160D의 카보디이미드 커플링 방법에 따라 실시예 171의 생성된 화합물에 커플링시키고 클로로포름중 5% 메탄올로 실리카겔 크로마토그라피하여 백색 고체로서 목적 화합물(클로로포름중 10% 메탄올, Rf0.21)을 47%의 수율로 수득한다.
융점：227-230℃.
질량 스펙트럼：(M+H)+=813.
C42H64N6O10·1.25H2O에 대한 원소분석; 계산치：C, 60.38; H, 8.02; N, 10.06, 실측치：C, 60.21; H, 7.78; N, 10.43.
[실시예 249]
(2S, 3S, 4R,
실시예 161B의 생성된 화합물을 실시예 160D의 방법에 따라 실시예 212의 생성된 화합물에 커플링시키고 클로로포름중 3% 메탄올로 실리카겔 크로마토그라피하여 백색 고체로서 목적 화합물(클로로포름중 5% 메탄올, Rf0.21)을 66%의 수율로 수득한다.
융점：175-178℃.
질량 스펙트럼：(M+H)+=635.
C35H46N4O2·0.75H2O에 대한 원소분석; 계산치：C, 64.65; H, 7.38; N, 8.64, 실측치：C, 64.61; H, 7.16; N, 8.80.
[실시예 250]
비스-(2-N-(Cbz-발리닐)아미노)-3-페닐프로필)설폰
실시예 155B의 생성된 화합물을 실시예 55의 Cbz-발린 커플링 방법에 따라 실시예 12의 생성된 화합물에 커플링시킨다. 조악한 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 시트르산, 물, 수성 NaHCO3, 및 물로 순서대로 세척한다. 유기층 중의 고체를 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척한후, 공기건조시켜 백색 미세 분말을 수득한다(수율 67%).
융점：259-260℃(분해).
질량 스펙트럼：(M+H)+=799.
C44H54N4O8S·H2O에 대한 원소분석; 계산치：C, 64.69; H, 6.91; N, 6.86, 실측치：C, 64.42; H, 6.93; N, 7.51.
[실시예 251]
(2S, 3R, 4S,
실시예 234C의 생성된 화합물을 실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라 (2S, 3R, 4S, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산에 커플링시키고 실리카겔 크로마토그라피하여 백색 고체로서 목적 화합물(클로로포름중 10% 메탄올, Rf0.65)을 수득한다.
융점：91-93℃.
질량 스펙트럼：(M+H)+=867.
C42H58N8O8S2·H2O에 대한 원소분석; 계산치：C, 57.00; H, 6.83; N, 12.66, 실측치：C, 67.26; H, 8.30; N, 4.98.
[실시예 252]
(2S, 3S, 4S,
실시예 234C의 생성된 화합물을 실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라 (2S, 3S, 4S, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산에 커플링시키고, 실리카겔 크로마토그라피시켜 백색 고체로서 목적 화합물(클로로포름중 10% 메탄올, Rf0.54)을 수득한다.
융점：75-77℃.
질량 스펙트럼：(M+H)+=867.
[실시예 253]
(2S, 3S, 4S, 5S, 2'S,
L-2하이드록시-3-메틸발레르산을 실시예 55의 디이미드 커플링 방법에 따라 실시예 171의 생성된 화합물에 커플링시켜 백색 고체로서 목적 화합물(클로로포름중 10% 메탄올, Rf0.23)을 수득한다.
융점：226-230℃.
C30H44N2O6·0.5H2O에 대한 원소분석; 이론치：C, 67.01; H, 8.44; N, 5.21, 실측치：C, 67.26; H, 8.30; N, 4.98.
[실시예 254]
4-(2-하이드록시에틸)모르폴린 대신 3-(하이드록시메틸)-1-메틸피페리딘을 사용하여 실시예 165의 방법에 따라 백색 고체로서 목적 화합물(클로로포름중 10% 메탄올, Rf0.30)을 수득한다.
융점：162-163℃.
질량 스펙트럼：(M+H)+=758.
C43H59N5O7·0.5H2O 계산치：C, 67.34; H, 7.88; N, 9.13, 실측치：C, 67.40; H, 8.03; N, 8.69.
[실시예 255]
4-(2-하이드록시에틸)모르폴린 대신 2-(하이드록시메틸)-1-메틸피페리딘을 사용하여 실시예 165의 방법에 따라 백색 고체로서 목적 화합물(클로로포름중 10% 메탄올, Rf0.40)을 수득한다.
융점：160-161℃.
질량 스펙트럼：(M+H)+=758.
C43H59N5O7·0.5H2O에 대한 원소분석： 계산치：C, 67.34; H, 7.88; N, 9.13, 실측치：C, 67.15; H, 7.77; N, 8.91.
[실시예 256]
2,4-디-(N-((2-(1-이미다졸릴)아세틸)-발리닐-아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
실시예 173의 생성된 화합물 대신 실시예 140의 생성된 화합물을 사용하여 실시예 190C의 방법에 따라 백색 고체로서 목적 화합물을 수득한다. 융점 260℃
질량 스펙트럼：(M+H)+=685.
C37H48N8O4·2H2O에 대한 원소분석： 이론치：C, 61.65; H, 7.27; N, 15.54, 실측치：C, 60.47; H, 6.70; N, 15.30.
[실시예 257]
A. 2-(3급-부틸옥시카보닐)메틸-3-메틸부티노산
반응 혼합물중에 과량의 30% 과산화수소를 사용하는 점을 제외하고 실시예 235B의 생성된 화합물을 실시예 6D의 방법에 따라 가수분해시켜 조악한 목적 화합물을 수득한다.
B. (2S, 3S, 4R,
실시예 275A의 생성된 화합물을 실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법에 따라 실시예 232의 생성된 화합물에 커플링시키고 클로로포름중 1 내지 5% 메탄올로 실리카겔 크로마토그라피하여 목적 화합물을 22% 수율로 수득한다.
C. (2S, 3S, 4R, 트리플루오로 아세테이트 염
실시예 257B의 생성된 화합물(45mg)을 디클로로메탄/트리플루오로아세트산(2：1) 1.5ml로 처리한다. 주위온도에서 4시간 후 용액을 진공하에서 농축시켜 회백색 고체로서 목적 화합물을 28mg(55%)을 수득한다.
융점 208-210℃
[실시예 258]
2,4-디-(N-(3-(2-피리디닐)프로파노일)-발리닐-아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
3-(3-피리디닐)아크릴산 대산 3-(2-피리디닐)아크릴산을, 실시예 173의 생성된 화합물 대신 실시예 140의 생성된 화합물을 사용하여 실시예 223A 및 223B의 방법에 따라 클로로포름중 3% 메탄올을 실리카겔 크로마토그라피시켜 백색 고체로서 목적 화합물(클로로포름중 10% 메탄올, Rf0.6)을 수득한다.
융점 216-218℃
질량 스펙트럼：(M+H)+=735.
[실시예 259]
2,4-디-(N-((N-벤질아미노)카보닐)-발리닐-아미노)1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
(2S, 3R, 4S, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산 대신 실시예 140의 생성된 화합물을, 3급-부틸이소시아네이트 대신 벤질이소시아네이트를 사용하여 실시예 266의 방법을 수행하고, 클로로포름중 3% 메탄올로 실리카겔 크로마토그라피시켜 백색 고체로서 목적 화합물(64%, 클로로포름중 10% 메탄올, Rf0.7)을 수득한다.
융점 238-238.5℃
질량 스펙트럼：(M+H)+=735.
[실시예 260]
테트라하이드로푸란 2ml 중 트리포스겐 34mg을 용액을 N2대기하 -78℃로 냉각시키고 테트라하이드푸란 1ml중 실시예 140의 생성된 화합물 80mg 및 4-메틸로르폴린 40μl의 예비냉각된 용액(-78℃)으로 2분간 처리한다. 30분 후, 용액을 테트라하이드로푸란 1ml 중 2-(아미노메틸)피리딘 37mg 및 4-메틸모르폴린 40μl의 용액으로 처리한다. 클로로포름중 3% 메탄올-클로로포름중 4.5% 메탄올/4.5% 이소프로필아민을 사용하여 잔사를 실리카겔 크로마토그라피하여 백색 고체로서 목적 화합물(클로로포름중 4.5% 메탄올/4% 이소프로필아민, Rf0.46) 80mg(64%)을 수득한다.
융점 198-199℃
질량 스펙트럼：(M+H)+=737.
[실시예 261]
2-(아미노메틸)피리딘 대신 3-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 실시예 260의 방법을 수행하고, 클로로포름중 3% 메탄올-클로로포름중 4.5% 메탄올/4.5% 이소프로필아민으로 실리카겔 크로마토그라피하여 백색 고체로서 목적 화합물(클로로포름중 4.5% 메탄올/4% 이소프로필아민, Rf0.3)을 수득한다.
융점 238-239℃
질량 스펙트럼：(M+H)+=737.
C42H52N6O6·H2O에 대한 원소분석; 이론치：C, 66.82; H, 7.21; N, 11.13, 실측치：C, 67.07; H, 6.98; N, 11.12.
[실시예 262]
(2S, 3S, 4S, 5S, 2'S,
L-2-하이드록시-3-메틸발레르산 대신 L-2-((메톡시)-메톡시)-3-메틸발레르산을 사용하여 실시예 253의 과정을 수행하고, 헥산중 20% 에틸 아세테이트로 실리카겔 크로마토그라피하여 백색 고체로서 목적 화합물(88%, 헥산중 20% 에틸 아세테이트, Rf0.18)을 수득한다.
융점 190-194℃
질량 스펙트럼：(M+H)+=617.
[실시예 263]
3,6-디아미노-2,8-디메틸-5-하이드록시-4,4-디플루오로노난
Boc-L-사이클로헥실알라니날 대신 Boc-L-로이시날을 사용하여 실시예 181에 기술된 방법에 목적 화합물을 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=283.
[실시예 264]
3,6-비스-(Cbz-발리닐-아미노)-2,8-디메틸-5-하이드록시-4,4-디플루오로노난
실시예 182의 방법에 따라 실시예 263의 생성물을 Cbz-Val에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다(56%).
질량 스펙트럼：(M+H)+=705.
1H NMR(CDCl3) δ0.82(m, 12H), 3.90(m, 1H), 4.02(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.55(m, 1H), 5.02(s, 4H), 5.80(br d, 1H), 7.20(br d, 1H), 7.35(m, 10H), 7.70(br d. 1H).
[실시예 265]
3,6-비스-(Cbz-발리닐-아미노)-2,8-디메틸-5-옥소-4,4-디플루오로노난
실시예 183의 방법에 따라 실시예 264의 생성물을 산화시켜 목적 화합물을 수득한다(93%).
질량 스펙트럼：(M+H)+=703.
1H NMR(CDCl3) δ0.8(m, 1, 12H), 3.90(m, 1H), 4.02(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.80(m, 1H), 5.05(s, 4H), 7.35(m, 12H), 7.35(br d, 1H), 8.42(br d. 1H).
[실시예 266]
A. 에틸 4(S)-아미노-5-페닐-2,2-디플루오로-3(R)-하이드록시펜타노에이트
Boc-L-사이클로헥실알라니날 대신 페닐알라니날을 사용하여 실시예 181A 및 181B의 방법에 따라 목적 생성물을 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=299.
B. 4(S)-벤질-5(R)-(3'(3', 3'-디플루오로-2'-옥소-1'-페닐-프로필))-2-옥사졸리디논
실시예 266A의 생성된 화합물을 수성 디옥산중 수산화리튬으로 가수분해시켜 상응하는 산을 수득하고, 이를 EDAC와 함께 N,O-디메틸-하이드록실아민과 축합시켜 상응하는 아미드를 수득한다. 아미드를 THF에 용해시키고 벤질마그네슘 클로라이드 3당량과 반응시켜 목적 화합물을 수득한다(88%).
질량 스펙트럼：(M+H)+=345.
1H NMR(CDCl3) δ 2.82(dd, 1H), 3.0(dd, 1H), 4.07(m, 2H), 4.15(m, 1H), 4.70(m, 1H), 7.15-7.38(m, 10H).
C. 2,5-디아미노-1,6-디페닐-3,3-디플루오로-4-하이드록시헥산
실시예 181D, 181E, 및 181F의 방법에 따라 실시예 266B의 생성된 화합물에서 목적 화합물을 수득한다.
질량 스펙트럼：M+=320.
[실시예 267]
2,5-비스-(Cbz-발리닐-아미노)-1,6-디페닐-3,3-디플루오로-4-하이드록시헥산
실시예 266C의 생성된 화합물로부터 실시예 182의 방법에 따라 목적 화합물을 70%의 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=787.
1H NMR(CDCl3) δ 0.60-0.80(m, 12H), 5.02(s, 4H), 6.05(br d, 1H), 6.95(1H), 7.10-7.35(m, 10H), 7.500(br d, 1H), 7.95(br d, 1H).
[실시예 268]
실시예 266C의 생성된 화합물로부터 Cbz-Val 대신 2-피리디닐-메톡시카보닐-발린을 사용하여 실시예 182의 방법에 따라 목적 화합물을 74%의 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=789.
1H NMR(CDCl3) δ 0.60-0.75(m, 12H), 1.75(m, 1H), 1.88(m, 1H), 3.80(m, 2H), 4.62(m, 1H), 4.80(m, 1H), 5.08(s, 2H), 5.10(s, 2H), 6.10(br d, 1H), 7.05-7.40(m, 15H), 7.50(br d, 1H), 7.80(m, 2H), 8.0(br d, 1H), 8.52(m, 2H).
[실시예 269]
실시예 266C의 생성된 화합물을 DMF중 2-피리디닐-메톡시카보닐-발린의 p-니트로페닐 에스테르와 반응시켜 목적하는 화합물을 수율 69%로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=555.
1H NMR(CDCl) δ 0.90(d, 3H), 1.0(d, 3H), 2.15(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.80-3.20(m, 4H), 3.82(m, 1H), 4.05(m, 1H), 4.58(m, 1H), 5.27(s, 2H), 5.50(br d, 1H), 6.50(br d, 1H), 7.10-7.40(m, 12H), 7.70(m, 1H), 8.60(d, 1H).
[실시예 270]
실시예 269의 생성된 화합물을 디클로로메탄중 3급-부틸아세틸 클로라이드 및 트리에틸아민 1.1당량과 반응시켜 목적 화합물을 77%의 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=653.
1H NMR(CDCl3) δ 0.80(s, 9H), 0.82(d, 3H), 0.93(d, 3H), 1.83(q, 2H), 2.12(m, 1H), 2.70-3.20(m, 4H), 3.80(m, 1H), 3.95(m, 1H), 4.55(m, 1H), 4.80(m, 1H), 5.20(s, 2H), 5.35(br d, 1H), 6.50(br d, 1H), 7.10-7.35(m, 13H), 7.70(m, 1H), 8.60(br d, 1H).
[실시예 271]
실시예 269의 생성된 화합물을 프로판-설포닐 클로라이드 1당량 및 트리에틸아민 1.1당량과 반응시켜 목적 화합물을 65%의 수율로 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=661.
1H NMR(CDCl3) δ 0.80(d, 3H), 0.88(m, 2H), 0.95(d, 3H), 1.10(t, 3H), 2.0(m, 3H), 2.40(m, 2H), 2.85-3.15(m, 4H), 3.30(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.95(m, 1H), 4.90(m, 1H), 5.25(m, 3H), 6.12(br d, 1H), 7.20(m, 12H), 7.70(m, 1H), 8.60(m, 1H).
[실시예 272]
A. 4(S)-벤질-5(R)-(3'(3',3'-디플루오로-2'-하이드록시-1'-페닐-프로필)-2-옥사졸리디논
무수 THF 200ml 중 실시예 266B의 생성된 화합물 1g의 용액에 -78℃의 톨루엔중 DIBAH 2당량을 가한다. 1시간후, 반응물에 물을 조심스럽게 가하여 냉각시킨다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성하고 EtOAc(3×5ml)로 추출한후, 포화 염화로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨다. SiO2칼럼 크로마토그라피(20% EtOAc/CH2Cl2)로 농축 및 정제시켜 순수한 생성물 850mg을 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=347.
1H NMR(CDCl3) δ 2.05(d, 1H), 2.80-3.10(m, 4H), 4.20(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.70(m, 1H), 5.0(br s, 1H), 7.30(m, 10H).
B. 5-벤질옥시카보닐아미노-3,3-디플루오로-2,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
디옥산 5ml 및 물 5ml중 실시예 272A의 생성된 화합물 100mg의 용액에 수산화바륨 8수화물 226mg을 가한다. 3시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 여과시키고 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 CH2Cl2에 용해시키고, Cbz-NOS 1.2당량을 가한 후 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. SiO2칼럼 크로마그라피(20% EtOAc/CH2Cl2)시켜 농축 및 정제시켜 생서물 120mg을 수득한다.
질량 스펙트럼：M+=439.
[실시예 273]
5-Cbz-발리닐-아미노-3,3-디플루오로-2,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 272B의 생성물 화합물을 가수소분해(Pd/C, H2)시켜 탈보호화하고 실시예 182의 방법에 따라 Cbz-Val-OH에 커플링시켜 목적 화합물(72%)을 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=539.
1H NMR(CDCl3) δ 0.75(d, 3H), 0.88(d, 3H), 2.15(m, 1H), 2.70-3.05(m, 4H), 3.88(m, 1H), 4.0-4.20(m, 2H), 4.40(m, 1H), 4.50(m, 1H), 5.05(s, 2H), 5.10(d, 1H), 6.46(br d, 1H), 7.30(m, 15H).
[실시예 274]
5-Cbz-발리닐-아미노-3,3-디플루오로-1,6-디페닐-4-하이드록시-2-옥소-헥산
실시예 273의 생성된 화합물을 아세트산중 나트륨 디크로메이트로 산화시켜 목적 화합물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.8(d, 3H), 0.9(d, 3H), 2.0(m, 1H), 2.80(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.90(m, 1H), 4.0(br s, 3H), 5.0(br s, 3H), 6.20(br s, 1H), 7.25(m, 15H).
[실시예 275]
A.
CH2Cl25ml중 실시예 272A의 생성된 화합물 250mg의 용액에 트리메틸아민 0.136ml 및 메탄설포닐 클로라이드 0.065μl를 가한다. 실온에서 2시간 후, 혼합물을 포화된 염수에 가하고 CH2Cl2(3×30ml)로 추출한 후, 건조시키고 농축시킨다. SiO2칼럼 크로마토그라피(10% EtOAc/CH2Cl2)하여 생성물 203mg을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 2.32(s, 3H), 2.80-3.30(m, 4H), 4.27(m, 1H), 4.72(m, 1H), 5.02(br s, 1H), 5.25(m, 1H), 7.30(m, 10H).
B. 4(S)-벤질-5-(R)-(3'(3',3'-디플루오로-1'-페닐-트랜스-프로페닐)-2-옥사졸리디논
톨루엔 10ml중 실시예 275A의 생성된 화합물 200mg의 용액에 DBU 2당량을 가한다. 2시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 냉각시키고, 조 생성물을 SiO2칼럼 크로마토그라피시켜 생성물 77mg을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 2.80-3.05(m, 2H), 4.15(m, 1H), 4.50(m, 1H), 5.10(br s, 1H), 6.20(m, 1H), 7.05(m, 1H), 7.30(m, 10H).
C. 4(S)-벤질-5-(R)-(3'(3',3'-디플루오로-1'-페닐-프로필)-2-옥사졸리디논
실시예 275B의 생성된 화합물을 메탄올 2ml에 용해시키고 촉매로서 10% Pd/C와 함께 수소하에서 교반한다. 15분 후, 여과 및 농축시켜 목적 화합물을 수득한다(100%).
1H NMR(CDCl3)：δ 2.30(m, 2H), 2.80-3.00(m, 4H), 4.20(m, 1H), 4.32(m, 1H), 7.30(m, 10H).
D. 5-벤질옥시카보닐-발리닐-아미노-3,3-디플루오로-1,6-디페닐-4-하이드록시헥산
실시예 275C의 생성된 화합물의 옥사졸리디논환을 수산화바륨으로 개환시키고 실시예 182의 방법에 따라 Cbz-Val-OH에 커플링시켜 목적 생성물(70%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 0.80(d, 3H), 0.90(d, 3H), 2.10(m, 3H), 2.70(m, 2H), 3.0(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.95(m, 1H), 4.30(m, 1H), 5.10(br s, 2H), 5.15(br d, 1H), 6.45(br d, 1H), 7.10-7.40(m, 15H).
[실시예 276]
5-벤질옥시카보닐-발리닐-아미노-3,3-디플루오로-1,6-디페닐-4-옥소-헥산
실시예 265D의 생성된 화합물을 아세트산중의 이크롬산나트륨으로 산화시켜 목적 화합물(70%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)：δ 0.82(d, 3H), 0.90(d, 3H), 2.05(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.80(t, 2H), 2.90(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.90(m, 1H), 5.10(s, 2H), 5.12(br d, 1H), 5.30(m, 1H), 6.10(br d, 1H), 7.70-7.35(m, 15H).
[실시예 277]
CH2Cl2중 실시예 273의 생성된 화합물의 용액에 트리메틸아민 2당량 및 이소발레릴 클로라이드 2당량을 가한다. 실온에서 2시간 후 혼합물을 희석된 HCl에 붓고, EtOAc(3×50ml)로 추출한 후, 포화 Na2HCO3및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 농축시킨다. SiO2칼럼 크로마토그라피(10% EtOAc/CH2Cl2)하여 정제시켜 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 278]
CH2Cl2중 실시예 273의 생성된 화합물의 용액에 이소프로필이소시아네이트 1.5당량 및 과량의 DMAP를 가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 희석된 HCl에 붓고 EtOAc(3×50ml)로 추출하고 염수로 세척한 후, 건조시키고 농축시킨다. SiO2칼럼크로마토그라픽(15% EtOAc/CH2Cl2)하여 정제시켜 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 279]
5-Cbz-발리닐-아미노-3,3-디플루오로-4-하이드록시-1,6-디페닐-2-메톡시-헥산
0℃에서 실시예 272A의 생성된 화합물에 DMF 중 수소화나트륨 2.2당량을 가하고, 요오드화 메틸을 가한다. 실온에서 2시간 후, 생성물을 농축시키고 실리카겔 칼럼크로마토그라피에 의해 정제시킨다. 생성물을 수산화바륨으로 가수분해시켜 옥사졸리디논 환을 개환시키고 실시예 182의 방법에 따라 Cbz-Val-OH에 커플링시켜 목적 생성물을 수득한다
[실시예 280]
5-Cbz-발리닐-아미노-3,3-디플루오로-4-옥소-1,6-디페닐-2-메톡시-헥산
실시예 279의 생성된 화합물을 아세트산 중 Na2Cr2O7으로 산화시켜 목적 생성물을 수득한다
[실시예 281]
A. N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(2R, 3R, 4R, 5R)-1,6-비스-(2'-피리딜티오)-2,5-디아미노-3,4,0-이소프로필리덴헥산디올
무수 DMF(1.0ml)중 트리에틸아민 171μl(1.23밀리몰), 2-머캅토피리딘 137mg(1.23밀리몰) 및 실시예 196A의 생성된 화합물 200mg(0.308밀리몰)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 1.5×42cm 실리카겔 컬럼상에서 헥산중 50% 에틸 아세테이트로 용출시켜 섬광 크로마토그라피시켜 정제시킴으로써 표제 화합물 211mg(수율 78.6%)을 수득한다.
FAB MS M/Z：873(M+H)+.
300MHz1H NMR 스펙트럼 결과는 예상 구조와 일치했다.
B. N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(2R, 3R, 4R, 5R)-1,6-비스-(2'-피리딜티오)-2,5-디아미노-3,4-헥산디올
0.1N 수성 염산 1ml를 함유하는 메탄올 7.0ml중 실시예 281A의 생성된 화합물 200mg(0.23밀리몰)의 용액을 40℃에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 염화메틸렌/메탄올에 용해시키고, 생성된 용액을 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켜 백색 분말로서 표제 화합물을 수득한다.
FAB MS M/Z：833(M+H)+.
300MHz1H NMR 스펙트럼 결과는 예상구조와 일치했다.
CH42H52N6O8S2에 대한 원소분석 이론치：C, 60.58; H, 6.29; N, 10.10, 실측치：C, 60.15; H, 6.29; N, 9.97.
[실시예 282]
A. N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(2R, 3R, 4R, 5R)-1,6-비스-(1'-메틸-2'-이미다졸티오)-2,5-디아미노-3,4,0-이소프로필리덴헥산디올
무수 DMF(1.5ml)중 2-머캅토-1-메틸이미다졸 196mg(1.72밀리몰) 및 실시예 195A의 생성된 화합물 280mg(0.431밀리몰)의 용액에 트리에틸아민 240μl(1.72밀리몰)를 가한다. 생성된 용액을 주위온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 1.5×35cm 실리카겔 컬럼상에서 톨루엔중 10% 이소프로필 알콜로 용출시켜 섬광 크로마토그라피시켜 정제시킴으로써 표제 화합물 287mg(수율 81%)을 수득한다.
FAB MS M/Z：879(M+H)+.
300MHz1HNMR 스펙트럼 결과는 예상구조와 일치했다.
B. N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(2R, 3R, 4R, 5R)-1,6-비스-(1'-메틸-이미다졸티오)-2,5-디아미노-3,4-헥산디올
농 수성 염산 0.1ml를 함유하는 메탄올 7.0ml중 실시예 282A의 생성된 화합물 280mg(0.32밀리몰)의 용액을 40℃에서 40시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시키고 메탄올을 잔사에 가한다. 메탄올을 증발시키고 잔사를 중탄산나트륨 수용액으로 처리한다. 생성된 침전물을 여과시켜 표제 화합물 148mg을 수득한다.
FBS MS M/Z：839(M+H)+, 861(M+Na)+
1H NMR(d6-DMSO)：δ 0.79(d, 6H), 0.84(d, 6H), 2.00(m, 2H), 3.12(d, 4H), 3.50(s, 6H), 3.97(dd, 2H), 4.08(br dd, 2H), 5.0(q, 4H), 5.44(br m, 2H), 6.89(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.34(m, 6H), 7.70(d, 2H)
[실시예 283]
A. N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(2R, 3R, 4R, 5R)-1,6-비스-(2'-피리미딜티오)-2,5-디아미노-3,4,0-이소프로필리덴헥산디올
무수 DMF 2.0ml중 트릴에틸아민 185μl(1.335밀리몰), 2-머캅토피리미딘(Aldrich Chemical Co.에서 시판) 150mg(1.335밀리몰) 및 실시예 195A의 생성된 화합물 217mg(0.333밀리몰)의 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 1.5×35cm 실리카겔 컬럼상에서 톨루엔중 10% 이소프로필 알콜로 용출시키며 섬광 크로마토그라피시켜 정제시킴으로써 표제 화합물 219mg(75%)을 수득한다.
FAB MS M/Z：875(M+H)+.
300MHz1HNMR 스펙트럼 결과는 예상구조와 일치했다.
C43H54N8O8S2에 대한 원소분석 이론치：C, 59.04; H, 6.18; N, 12.81, 실측치：C, 58.69; H, 6.20; N, 12.61.
B. N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(2R, 3R, 4R, 5R)-1,6-비스-(2'-피리미디닐티오)-2,5-디아미노-3,4-헥산디올
농 수성 염산 0.1ml를 함유하는 메탄올 10.0ml중 실시예 283A의 생성된 화합물 205mg(0.234밀리몰)의 용액을 40℃에서 7.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 주위온도에서 약 64시간 동안 교반한다. 추가의 메탄올성 염산(5ml)을 반응 혼합물에 가하고 8시간 동안 40℃에서 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시키고 메탄올을 잔사에 가한다. 메탄올을 증발시킨다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 생산된 용액을 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시키고 조 생성물 198mg을 수득한다. 조 생성물 1.5×37cm 실리카겔상에서 메틸렌 클로라이드중 5% 메탄올로 용출시키며 섬광 크로마토그라피시켜 정제시킴으로써 표제 화합물 28mg(수율 14%)을 수득한다.
FAB MS M/Z：835(M+H)+.
300MHz1HNMR 스펙트럼 결과는 예상 구조와 일치했다.
C42H52N8O8S2·H2O에 대한 원소분석 이론치：C, 56.33; H, 6.10; N, 13.14, 실측치：C, 56.47; H, 5.89; N, 13.13.
[실시예 284]
A. N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(2R, 3R, 4R, 5R)-1,6-비스-(사이클로헥실티오)-2,5-디아미노-3,4,0-이소프로필리덴헥산디올
무수 DMF(2.0ml)중 트릴에틸아민 190μl(1.335밀리몰), 사이클로헥실머캅탄 158mg(1.23밀리몰) 및 실시예 196A의 생성된 화합물 222mg(0.341밀리몰)의 혼합물을 주위온도에서 2일간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 1.5×40cm 실리카겔 컬럼상에서 헥산중 40% 에틸 아세테이트로 용출시키며 섬광 크로마토그라피시켜 정제시킴으로써 표제 화합물 211mg(수율 78%)을 수득한다.
FAB MS M/Z：883(M+H)+.
300MHz1HNMR 스펙트럼 결과는 예상구조와 일치했다.
C47H71N4O8S2에 대한 원소분석 이론치：C, 63.95; H, 7.94; N, 6.35, 실측치：C, 63.86; H, 8.00; N, 6.13.
B. N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(2R, 3R, 4R, 5R)-1,6-비스-(사이클로헥실티오)-2,5-디아미노-3,4-헥산디올
트리플루오로아세트산 3.0ml중 실시예 284A의 생성된 화합물 120mg(0.136밀리몰)의 용액을 빙욕중에서 냉각시킨다. 냉각된 용액에 물 3ml를 가하고 이 용액을 0℃에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 1.0×37cm 실리카겔 컬럼상에서 염화메틸렌중 20% 에틸 아세테이트로, 이어서 염화 메틸렌중 40% 에틸 아세테이트로 용출시키며 섬광 크로마토그라피시켜 정제시킴으로써 표제 화합물을 수득한다.
FAB MS M/Z：834(M+H)+.
300MHz1HNMR 스펙트럼 결과는 예상 구조와 일치했다.
C44H66N6O8S2에 대한 원소분석 이론치：C, 62.71; H, 7.84; N, 6.65, 실측치：C, 62.69; H, 7.84; N, 6.64.
[실시예 285]
A. N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(2R, 3R, 4R, 5R)-1,6-비스-(4'-피리딜티오)-2,5-디아미노-3,4,0-이소프로필리덴헥산디올
무수 DMF(2.0ml)중 트릴에틸아민 204μl(1.47밀리몰), 4-머캅토피리딘 163mg(1.47밀리몰) 및 실시예 196A의 생성된 화합물 239mg(0.368밀리몰)의 혼합물을 5℃에서 1시간 동안, 그리고 주위 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 1.5×43cm 실리카겔 컬럼상에서 염화메틸렌중 5% 메탄올로 용출시키며 섬광 크로마토그라피시켜 정제시킴으로써 표제 화합물 220mg(수율 68.6%)을 수득한다.
FAB MS M/Z：873(M+H)+.
300MHz1HNMR 스펙트럼 결과는 예상 구조와 일치했다.
C45H56N8O8S2에 대한 원소분석 이론치：C, 61.86; H, 6.53; N, 9.62, 실측치：C, 61.49; H, 6.35; N, 9.57.
B. N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(2R, 3R, 4R, 5R)-1,6-비스-(4'-피리딜티오)-2,5-디아미노-3,4-헥산디올
농 수성 염산 40μl를 함유하는 메탄올 5.0ml중 실시예 285A의 생성된 화합물의 용액을 40℃에서 2일간 교반한다. 반응 혼합물을 교반하는 동안 추가의 농 염산 분취량(총 80μl)을 가한다. 반응 혼합물을 주위온도에서 주말 내내 교반하고 농 염산을 한방울 더 가한다. 총 4.5일간 교반한 후 용매를 감압하에서 증발시킨다. 메탄올을 잔사에 가한 후 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 1.5×45cm 실리카겔 칼럼 상에서 염화메틸렌중 10% 메탄올, 이어서 염화메틸렌중 20% 메탄올로 용출시키며 섬광 크로마토그라피시켜 정제시킨다. 칼럼에서 수득된 물질을 농 수성 염산 0.10ml를 함유하는 메탄올 10ml로 40℃에서 5.5시간 동안 처리한다. 용매를 감압하에서 증발시킨다. 메탄올을 잔사에 가한 후 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 염화메틸렌/메탄올에 용해시키고, 생성된 용액을 묽은 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 13mg(수율 6.2%)을 수득한다.
FAB MS M/Z：833(M+H)+.
1H NMR(CD3OD) δ 0.91(d, 6H), 0.93(d, 6H), 2.01(m, 2H), 3.20(br m, 4H), 3.90(d, 2H), 4.27(m, 2H), 4.77(m, 2H), 5.11(s, 4H), 7.25-7.40(m, 14H), 8.23(d, 4H).
[실시예 286]
A. N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(2R, 3R, 4R, 5R)-1,6-비스-(t-부틸티오)-2,5-디아미노-3,4,0-이소프로필리덴헥산디올
무수 DMF 2.0ml중 3급-부틸머캅탄 157mg(1.74밀리몰) 및 실시예 196A의 생성된 화합물 283mg(0.435밀리몰)의 용액을 빙욕중에서 냉각시킨다. 냉각된 용액에 트리에틸아민 242μl(1.74밀리몰)를 가한다. 생성된 용액이 서서히 주위온도까지 승온되도록 방지하고, 주위온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 1.5×35cm 실리카겔 컬럼 상에서 헥산중 20% 에틸 아세테이트, 이어서 헥산중 40% 에틸 아세테이트로 용출시켜 섬광 크로마토그라피시켜 정제시킴으로써 표제 화합물 173mg(수율 48%)을 수득한다.
FAB MS M/Z：873(M+H)+.
300MHz1HNMR 스펙트럼 결과는 예상 구조와 일치했다.
C43H66N4O8S2에 대한 원소분석 이론치：C, 62.17; H, 7.95; N, 6.74, 실측치：C, 62.34; H, 8.02; N, 6.74.
B. N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(2R, 3R, 4R, 5R)-1,6-비스-(3급-부틸티오)-2,5-디아미노-3,4-헥산디올
물 0.4ml를 함유하는 트리플루오로아세트산 3.0ml중의 실시예 286의 생성된 화합물의 용액을 0℃에서 4.5시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 1.5×39cm 실리카겔 칼럼 상에서 헥산중 50% 에틸아세테이트로 용출시키며 섬광 크로마토그라피시켜 정제시킴으로써 표제 화합물 78mg(수율 47.5%)을 수득한다.
FAB MS M/Z：791(M+H)+.
300MHz1HNMR 스펙트럼 결과는 예상구조와 일치했다.
C40H62N4O8S2에 대한 원소분석 이론치：C, 60.76; H, 7.85; N, 7.09, 실측치：C, 60.50; H, 7.93; N, 7.03.
[실시예 287]
A. N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(2R, 3R, 4R, 5R)-1,6-비스-(에틸티오)-2,5-디아미노-3,4,0-이소프로필리덴헥산디올
무수 DMF 2.0ml중 실시예 196A의 생성된 화합물 283mg(0.435밀리몰)의 용액을 빙욕중에서 냉각시킨다. 냉각된 용액에 에틸머캅탄 108mg(1.74밀리몰), 이어서 트리에틸아민 242μl(1.74밀리몰)를 가한다. 생성된 용액을 0℃에서 4.5시간 동안 교반하여 서서히 주위온도까지 승온되도록 하고, 주위온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 1.5×37cm 실리카겔 칼럼상에서 헥산중 50% 에틸 아세테이트로 용출시키며 섬광 크로마토그라피시켜 정제시킴으로써 표제 화합물 116mg(수율 34.5%)을 수득한다.
FAB MS M/Z：775(M+H)+.
300MHz1HNMR 스펙트럼 결과는 예상구조와 일치했다.
C39H58N4O8S2에 대한 원소분석 이론치：C, 60.46; H, 7.49; N, 7.24, 실측치：C, 60.24; H, 7.33; N, 7.16.
B. N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(2R, 3R, 4R, 5R)-1,6-비스-(에틸티오)-2,5-디아미노-3,4-헥산디올
물 0.3ml를 함유하는 트리플루오로아세트산 3.0ml 중의 실시예 287A의 생성된 화합물의 116mg(0.15밀리몰)의 용액을 0℃에서 25시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 1.0×35cm 실리카겔 칼럼 상에서 헥산중 50% 에틸 아세테이트로 용출시키며 섬광 크로마토그라피시켜 정제시킴으로써 표제 화합물을 수득한다.
FAB MS M/Z：735(M+H)+.
300MHz1HNMR 스펙트럼 결과는 예상 구조와 일치했다.
C36H54N4O8S2에 대한 원소분석 이론치：C, 58.86; H, 7.36; N, 7.63, 실측치：C, 58.58; H, 7.33; N, 7.52.
[실시예 288]
A. (6S, 7R, 8R, 9S)-6,9-디-(N-톨루엔설포닐)아미노-7,8-0-이소프로필리덴테트라데칸디올
무수, 산소-비함유 THF(8ml)중 브롬화제1구리-디메틸 설파이드 착물 1.175g(5.715밀리몰)의 용액에 -40℃에서 2.5M n-부틸 리튬 4.57ml(11.43밀리몰)을 가한다. 용액을 -40℃에서 0.5시간 동안 교반하고 -60℃로 냉각시킨다. 무수, 산소-비함유 THF(약 16ml)중 (2S, 3R, 4R, 5R)-1,2：5,6-디아미노-3,4-0-이소프로필리덴헥산디올(703mg, 1.43밀리몰)[참조：Y.L. Merrer, et al, Heterocycles, 1987, 25, 541-548]을 가한다. 용액이 서서히 약 -25℃까지 승온되도록 하고 동일 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액중의 10% 농 수산화암모늄으로 처리하고, 수성 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 1.0×27cm 실리카겔 칼럼상에서 헥산중 20% 에틸 아세테이트로 용출시키며 섬광 크로마토그라피시켜 정제시킴으로써 표제 화합물 0.414g(수율 47.6%)을 수득한다.
DCl/NH3MS M/Z：626(M+H)+.
300MHz1HNMR 스펙트럼 결과는 예상구조와 일치했다.
B. N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(2S, 3R, 4R, 5S)-6,9-디아미노-7,8-0-이소프로필리덴테트라데칸디올
무수 디에틸 에테르 3ml 중 실시예 288A의 생성된 화합물을 액체 암모니아 약 75ml에 가하고 나트륨 금속의 작은 조각들을 청색이 5분간 지속될 때까지 가한다. 염화암모늄을 가하여 반응을 중단시키고 암모니아를 증발시킨다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고 에테르 용액을 묽은 수성 수산화암모늄 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과시킨 후, 감압하에서 농축시켜 중간에 6,9-디아미노 화합물을 수득한다. 디아민(159mg, 0.53밀리몰)을 THF 5ml에 용해시키고, THF 용액을 빙욕중에서 냉각시킨다. 냉각된 용액에 N-카보벤질옥시발린 532mg(2.12밀리몰), N-에틸-N'-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 406mg(2.12밀리몰), 및 트리에틸아민 295μl(2.12밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 주위온도까지 서서히 승온시키고 주위온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합무로부터 용매를 증발시키고, THF 5ml를 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과시키고 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 1.5×35cm 실리카겔 칼럼 상에서 30% 에틸 아세테이트로 용출시키며 섬광 크로마토그라피시켜 정제시킴으로써 표제 화합물 83mg(수율 20%)을 수득한다.
DCl/NH3MS M/Z：784(M+NH4)+, 767(M+H)+.
300MHz1HNMR 스펙트럼 결과는 예상 구조와 일치했다.
C43H66N4O8에 대한 원소분석; 이론치：C, 67.36; H, 8.62; N, 7.31, 실측치：C, 67.68; H, 9.02; N, 7.27.
C. N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(6S, 7R, 8R, 9S)-6,9-디아미노-7,8-테트라데칸디올
물 0.3ml를 함유하는 트리플루오로아세트산 3.0ml 중의 실시예 228B의 생성된 화합물 80mg(0.1밀리몰)의 용액을 0℃에서 4.75시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 1.0×22cm 실리카겔 칼럼상에서 헥산중 50% 에틸 아세테이트로 용출시키며 섬광 크로마토그라피시켜 정제시킴으로써 표제 화합물 51mg(수율 45%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.86(t, 6H), 0.92(d, 6H), 0.98(d, 6H), 1.20-1.33(br m, 12H), 1.51-1.61(br m, 2H), 2.12-2.22(m, 2H), 3.39(br s, 1H), 3.55(br s, 1H), 3.82-3.92(m, 2H), 3.95(dd, 2H), 5.10(s, 4H), 5.20(br d, 2H), 6.23(d, 2H), 7.30-7.40(m, 10H).
C40H62N4O8에 대한 원소분석; 이론치：C, 66.12; H, 8.54; N, 7.71, 실측치：C, 66.04; H, 8.59; N, 7.70.
[실시예 289]
A. (2S, 3R, 4R, 5S)-1,6-디페닐-2,5-디-((N-톨루엔설포닐)아미노)-3,4-0-이소프로필리덴헥산디올
에테르 2ml 중 CuBr-Me2S 411mg(2.0밀리몰)의 교반된 현탁액에 에테르/사이클로헥산중 1.3M 페닐리튬 3.08ml(4.0밀리몰)를 가한다. 30분 후, (2S, 3R, 4R, 5S)-1,2：5,6-디아미노-3,4-0-이소프로필리덴-헥산디올 246mg(0.50밀리몰)[참조; Y.L. Merrer, et al, Heterocycles, 1987, 25, 541-548]의 현탁액 20ml를 가한다. NH4Cl로 포화된 10% NH4OH로 반응 혼합물을 냉각시킨다. 에테르층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 7：3/헥산：EtOAc로 크로마토그라피하여 표제 화합물 280mg(86.4%)을 수득한다.
MS m/z：649(M+H)+.
B. N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(2S, 3S, 4R, 5S)-1,6-디페닐-2,5-디아미노-3,4-헥산디올
실시예 289A의 생성된 화합물을 실시예 288B 및 288C의 방법에 따라 표제 화합물로 전환시킨다.
[실시예 290]
A. N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(2S, 3R, 4R, 5S)-1,6-디-(4-메톡시메틸옥시)페닐)-2,5-디아미노-3,4-헥산디올
단계 A의 페닐리튬을 4-(메톡시메틸옥시)페닐리튬으로 대체하는 외에는 실시예 289의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
B. N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(2S, 3R, 4R, 5S)-1,6-디-(4-하이드록시페닐)-2,5-디아미노-3,4-헥산디올
실시예 290의 생성된 화합물을 실시예 23B의 방법에 따라 가수분해시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 291]
2,4-비스(N-(Cbz-이소로이실)아미노)-1,5-디페닐-3-하이드록시펜탄
실시예 12의 생성된 화합물(100mg, 0.37밀리몰), N-벤질옥시카보닐-이소로이신 p-니트로페닐 에스테르(428mg, 1.1밀리몰) 및 트리에틸아민(210μl)과 무수 아세토니트릴 0.5ml를 합하고, 주위온도에서 0.5시간 동안 서로 교반한다. 무수 THF(1.0ml)를 가하고 생성된 용액을 주위온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 THF 5ml로 희석시키고 3M 수성 수산화나트륨 용액 5ml를 가한다. 혼합물을 주위온도에서 0.5시간 동안 교반한 후 염화메틸렌 100ml로 추출한다. 유기 용액을 0.5M 수산화나트륨 수용액(3×25ml) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시킨다. 잔사(319mg)를 클로로포름 약 5ml에 용해시키고, 40메쉬 실리카겔의 1.0×40cm 칼럼에 작용시킨다. 칼럼을 5p.s.i에서 클로로포름 100ml, 클로로포름중 0.5% 메탄올 및 클로로포름 중 1% 메탄올로 차례로 용출시켜 표제 화합물 106mg(수율 37%)을 수득한다.
FAB MS M/Z：765(M+H)+.
300MHz1HNMR 스펙트럼 결과는 예상 구조와 일치했다.
C45H56N4O7에 대한 원소분석; 계산치：C, 70.65; H, 7.38; N, 7.32, 실측치：C, 70.35; H, 7.52; N, 7.21.
[실시예 292]
실시예 11의 생성된 화합물(125mg, 0.34밀리몰), N-벤질옥시카보닐-이소로이신 p-니트로페닐 에스테르(196mg, 0.51밀리몰) 및 트리에틸아민(94μl, 0.67밀리몰)과 무수 THF 1.0ml를 합하고, 주위온도에서 밤새 서로 교반한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류온도로 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 THF 5ml로 희석시키고, 3M 수산화나트륨 수용액 5ml를 가한다. 혼합물을 주위온도에서 0.5시간 동안 교반한 후 클로로포름으로 희석한다. 클로로포름 용액을 0.5M 수산화나트륨(3×25ml) 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시킨다. 잔사(227mg)를 클로로포름 약 5ml 용해시키고, 40메쉬 실리카겔의 1.0×45cm 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 5 내지 10p.s.i에서 클로로포름 100ml, 클로로포름중 0.5% 메탄올 및 클로로포름중 1% 메탄올로 차례로 용출시켜 표제 화합물 169mg(수율 81%)을 수득한다.
FAB MS M/Z：618(M+H)+.
300MHz1HNMR 스펙트럼 결과는 예상 구조와 일치했다.
C36H47N3O6에 대한 원소분석; 계산치：C, 69.99; H, 7.67; N, 6.80, 실측치：C, 69.26; H, 7.52; N, 6.61.
[실시예 293]
A. 2,4-비스-(N-(Cbz-발리닐)아미노)-1,5-디페닐-3-펜틸 α-브로모아세테이트
실시예 70의 생성된 화합물(600mg, 0.81밀리몰)을 염화메틸렌 8ml 및 피리딘 72μl(0.9밀리몰)에 용해시킨다. 용액은 질소하 빙욕중에서 교반하며 냉각시킨다. μ-브로모아세틸 브로마이드(181mg, 0.9밀리몰) 1분획을 가하고 빙욕을 치운다. 반응 혼합물을 주위온도에서 3시간 동안 교반하고, 클로로포름 150ml로 희석시킨다. 클로로포름 용액을 물 150ml로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시킨다. 잔사(644mg)를 클로로포름과 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 진공 40℃에서 40메쉬 실리카겔 약 1.5g 상에 흡착시킨다. 생성물이 흡착된 실리카겔을 40메쉬 실리카겔의 1.0×40cm 칼럼에 적용시키고, 칼럼을 약 5 p.s.i에서 클로로포름 100ml, 클로로포름중 1% 메탄올로 차례로 용출시켜 표제 화합물 378mg(수율 55%)을 수득한다.
FAB MS M/Z：859(M+H)+.
300MHz 1HNMR 스펙트럼 결과는 예상 구조와 일치했다.
B.
실시예 293A의 생성된 화합물(175mg, 0.204밀리몰) 및 1-메틸피페라진(44mg, 0.44밀리몰)과 새로이 증류된 THF 4ml를 합하고 반응 혼합물을 질소하 주위온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔사(218mg)를 5% 메탄올 약 3ml에 용해시키고, 40메쉬 실리카겔의 0.6×40cm 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 ◎◎ 10p.s.i에서 염화메틸렌 50ml 및 염화메틸렌중 5% 메탄올 50ml 차례로 용출시켜 생성물 170mg(수율 96%)을 수득한다. 생성물을 염화메틸렌/메탄올에 용해시키고, 40메쉬 실리카겔 칼럼 상에 흡착시킨다. 흡착 생성물이 함유된 실리카겔을 0.6×45cm의 40메쉬 실리카겔 칼럼에 적용시키고 칼럼을 약 10p.s.i에서 염화메틸렌 50ml, 염화메틸렌중 0.5% 메탄올 50ml, 염화메틸렌중 1% 메탄올 50ml, 염화메틸렌중 2% 메탄올 50ml, 염화메틸렌중 3% 메탄올 50ml, 염화메틸렌중 4% 메탄올 50ml 및 염화메틸렌중 5% 메탄올 50ml로 차례로 용출시켜 표제 화합물 144mg(수율 82%)을 수득한다.
FAB MS M/Z：877(M+H)+.
300MHz1HNMR 스펙트럼 결과는 예상 구조와 일치했다.
C50H64N6O8에 대한 원소분석 이론치：C, 68.47; H, 7.36; N, 9.58, 실측치：C, 68.32; H, 7.27; N, 9.54.
[실시예 294]
2,4-비스(N-(Cbz-발리닐)아미노)-1,5-디페닐-3-펜틸(α-(1'-모르폴리노아세테이트)
실시예 293A의 생성된 화합물(198mg, 0.231밀리몰), 및 모르폴린(43mg, 0.5밀리몰)과 새로이 증류된 THF 4ml를 합하고, 질소하 주위온도에서 4시간 동안 서로 교반한다. 트리에틸아민 한방울을 가하고 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔사(24mg)을 메탄올/염화메틸렌에 용해시키고, 약 500mg의 40메쉬 실리카겔에 흡착시킨다. 흡착된 생성물을 함유하는 실리카겔을 40메쉬 실리카겔의 0.6×40cm 칼럼에 적용시키고 칼럼을 약 10p.s.i에서 클로로포름 50ml, 클로로포름 1% 메탄올 50ml, 클로로포름 2% 메탄올 50ml 및 클로로포름 3% 메탄올 50ml로 차례로 용출시켜 표제 화합물 186mg(수율 93%)을 수득한다.
FAB MS M/Z：864(M+H)+.
300MHz1HNMR 스펙트럼 결과는 예상 구조와 일치했다.
C49H61N5O9에 대한 원소분석 이론치：C, 68.11; H, 7.12; N, 8.11, 실측치：C, 67.99; H, 7.14; N, 8.09.
[실시예 295]
A. 2,4-비스(N-(Cbz-발리닐)아미노)-1,5-디페닐-3-펜틸 3-(클로로메틸)벤조에이트
실시예 70의 생성된 화합물(769mg, 1.04밀리몰)을 새로이 증류된 염화메틸렌 10ml중 3-(클로로메틸)벤조일 클로라이드(395mg, 2.09밀리몰) 및 피리딘(165mg, 2.09밀리몰)과 합하고, 반응 혼합물을 질소하 주위온도에서 약 65시간 동안 교반하고 클로로포름 150ml로 희석한다. 클로로포름 용액을 물 75ml로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시킨다. 잔사(1.59g)을 염화메틸렌 약 10ml에 용해시키고 40메쉬 실리카겔의 1.5×45cm 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 약 5p.s.i에서 염화메틸렌 200ml, 염화메틸렌 중 0.5% 메탄올 200ml 및 염화메틸렌중 1% 메탄올 200ml로 차례로 용출시켜 표제 화합물 275mg(수율 30%)을 수득한다.
FAB MS M/Z：889(M+H)+.
300MHz 1HNMR 스펙트럼 결과는 예상 구조와 일치했다.
B.
실시예 295A의 생성된 화합물(130mg, 0.146밀리몰), 및 1-메틸피레라진(32mg, 0.337밀리몰)을 새로이 증류된 THF 4ml와 합하고, 질소하 주위온도에서 2시간 동안 서로 교반한다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 18시간 동안 환류시키며 가열하고 감압하에서 농축시킨다. 잔사(160mg)를 클로로포름 약 2ml에 용해시키고, 40메쉬 실리카겔의 0.6×45cm 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 염화메틸렌 50ml, 염화메틸렌중 1% 메탄올 50ml, 염화메틸렌중 2% 메탄올 50ml, 염화메틸렌중 3% 메탄올 50ml로 5 내지 10p.s.i에서 차례로 용출시켜 표제 화합물 89mg(수율 60%)을 수득한다.
FAB MS M/Z：953(M+H)+.
300MHz1HNMR 스펙트럼 결과는 예상 구조와 일치했다.
C56H68N6O8에 대한 원소분석 이론치：C, 70.56; H, 7.19; N, 8.82, 실측치：C, 70.22; H, 7.13; N, 8.63.
[실시예 296]
2,4-비스(N-(Cbz-발리닐)아미노)-1,5-디페닐-3-펜틸 3-((1'-모르폴리노)메틸)벤조에이트
실시예 295A의 생성된 화합물(133mg, 0.15밀리몰), 및 모르폴린(26mg, 0.30밀리몰)을 새로이 증류된 THF 4ml와 합하고, 반응 혼합물을 질소 대기하에서 환류시키며 17시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔사(170mg)를 약 1ml의 클로로포름에 용해시키고, 40메쉬 실리카겔의 0.6×45cm 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 클로로포름 50ml, 클로로포름중 1% 메탄올 50ml, 클로로포름중 2% 메탄올 50ml 및 클로로포름중 3% 메탄올 50ml로 10p.s.i에서 차례로 용출시켜 표제 화합물 84mg(수율 60%)을 수득한다.
FAB MS M/Z：940(M+H)+.
C55H65N5O9에 대한 원소분석 이론치：C, 68.94; H, 7.05; N, 7.31, 실측치：C, 69.15; H, 6.82; N, 7.27.
[실시예 296]
A. 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드
벤조산(20.0g, 117밀리몰)을 질소 대기하에 교반하면서 새로이 증류시킨 염화메틸렌 100ml에 현탁시킨다. DMF 약 2방울을 현탁액에 가한 다음, 0.5시간 동안 옥살릴 클로라이드(29.7g, 234밀리몰)를 적가한다. 반응 혼합물을 17시간 동안 주위온도에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하 약 45 내지 50℃에서 농축시킨다. 톨루엔(30ml)을 잔류 오일에 3회 가하고 공비증류시켜 제거한다. 이어서, 오일을 감압하 증류시켜 표제 화합물 20.8g(수율 94%)을 수득한다;
비점 139-149℃(12mmHg);
1H NMR(CDCl3) δ 4.63(s, 2H), 7.54(d, 2H), 8.12(d, 2)
B. 2,4-비스(N-(Cbz-발리닐)아미노)-1,5-디페닐-3-펜틸-4-(클로로메틸)벤조에이트
실시예 70에서 수득된 화합물(1.3g, 1.76밀리몰)을 새로이 증류시킨 염화메틸렌 10ml 중에서 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드(1.0g; 5.3밀리몰) 및 피리딘(418mg, 5.3밀리몰)과 혼합한다. 반응 혼합물을 질소하 약 10시간 동안 환류가열한 다음 클로로포름 150ml로 희석시킨다. 클로로포름 용액을 물 75ml로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압하 농축시킨다. 잔사(2.1g)를 클로로포름 약 10ml에 용해시켜 40메쉬 실리카겔의 1.8×45cm 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 약 5p.s.i에서 염화메틸렌 200ml, 염화메틸렌 중의 0.5% 메탄올 250ml, 염화메틸렌 중의 1% 메탄올 600ml의 순서로 용출시켜 표제 화합물 721mg(수율 46%)을 수득한다;
FAB MS M/Z：889(M+H)+.
300MHz 1HNMR 스펙트럼 결과는 예상 구조와 일치했다.
C. 2,4-비스(N-(Cbz-발리닐)아미노)-1,5-디페닐-3-펜틸 4-((4'-메틸-1'-피페라지닐)메틸 벤조에이트
실시예 297B에서 수득된 화합물(200mg, 0.225밀리몰) 및 1-메틸피페라딘(45mg, 0.45밀리몰)을 새로이 증류시킨 THF 5ml와 혼합하고 반응 혼합물을 질소 대기하에 약 64시간 동안 45℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 감압하 농축시킨다. 잔사(245mg)를 클로로포름 2ml에 용해시켜 40메쉬 실리카겔의 0.6×40cm 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 약 10p.s.i에서 클로로포름 50ml 및 염화메틸렌 중 1% 메탄올 50ml의 순서로 용출시켜 표제 화합물 106mg(수율 37%)을 수득한다;
FAB MS M/Z：953(M+H)+.
C56H68N6O8·H2O에 대한 원소분석 이론치：C, 69.25; H, 7.26; N, 8.65, 실측치：C, 69.06; H, 7.00; N, 8.60.
[실시예 298]
2,4-비스(N-(Cbz-발리닐)아미노)-1,5-디페닐-3-펜틸 4-((1'-모르폴리노)메틸)벤조에이트
실시예 297B에서 수득된 화합물(200mg, 0.225밀리몰) 및 모르폴린(39mg, 0.45밀리몰)을 새로이 증류시킨 THF 5ml와 혼합하고 반응 혼합물을 질소 대기하에 약 64시간 동안 45℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 감압하 농축시킨다. 잔사를 클로로포름 약 2ml에 용해시켜 40메쉬 실리카겔 0.6×44cm 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 약 10p.s.i에서 염화메틸렌 중의 1% 메탄올 50ml, 염화메틸렌 중의 2% 메탄올 50ml, 염화메틸렌 중의 3% 메탄올 50ml 및 염화메틸렌 중의 4% 메탄올 50ml의 순서로 용출시켜 표제 화합물 163mg(수율 76%)을 수득한다;
FAB MS M/Z：940(M+H)+.
C55H65N5O9·H2O에 대한 원소분석 이론치：C, 68.94; H, 7.05; N, 7.31, 실측치：C, 68.84; H, 6.80; N, 7.29.
[실시예 299]
A. 2,4-비스(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,5-디페닐-3-펜탄올
디클로로메탄 20ml 중 실시예 11에서 수득된 화합물(1.0g, 2.7밀리몰)의 교반 용액에 디-3급-부틸디카보네이트 0.77g을 가한다. 1시간 후, 디이소프로필에틸아민 4방울을 가하고, 30분 후 반응 혼합물을 감합하 농축시킨다. 잔사를 클로로포름 200ml 및 이어서 99：1/클로로포름：메탄올 200ml를 사용하여 실리카겔 1.5×45cm 칼럼상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.19g(94%)를 수득한다.
DCI/IBU MS M/Z：471(M+H)+.
300MHz1HNMR은 예상 구조와 일치한다.
B. 2,4-비스(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,5-디페닐-3-펜탄온
옥살릴 클로라이드(380mg, 3.0밀리몰)를 새로이 증류시킨 염화메틸렌 45ml에 용해시켜 질소 대기하 -78℃로 냉각시킨다. DMSO(469mg, 6.0밀리몰)를 교반 용액에 가한 다음, 5분 후 메틸렌 클로라이드 20ml 중의 실시예 299A에서 수득된 화합물 1.18g(2.5밀리몰)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 50분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 1.75ml(12.5밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음 주위온도로 가온하여 주위온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름 100ml로 희석하고 염수 100ml로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하여 감압하 농축시킨다. 잔사를 염화메틸렌 약 10ml에 용해시키고 1.0×45cm 실리카겔 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 5 내지 10p.s.i에서 염화메틸렌 100ml 및 염화메틸렌 중의 1% 메탄올 100ml로 용출시켜 표제 화합물 1.02g(수율 87%)을 수득한다.
DCI/NH3MS M/Z：486(M+NH4)+, 469(M+H)+.
C. 2,4-비스(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,5-디페닐-3-펜탄온 옥심
실시예 299B에서 수득된 화합물(217mg, 0.46밀리몰), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(48mg, 0.69밀리몰) 및 무수 피리딘(75μl, 0.92밀리몰)을 메탄올 10ml에 가한다. 반응 혼합물을 질소대기하 주위온도에서 18시간 동안 교반한다. 추가의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(48mg) 및 피리딘(75μl)을 가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하 농축시켜 잔사를 클로로포름 100ml에 용해시킨다. 클로로포름 용액을 물 50ml로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하 농축시킨다. 잔사(250mg)를 염호메틸렌 약 2ml에 용해시켜 실리카겔 0.6×45cm 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 염화메틸렌 50ml, 염화메틸렌 중의 1% 메탄올 50ml 및 염화메틸렌 중의 2% 메탄올 순으로 용출시켜 표제 화합물 160mg(수율 72%)을 수득한다.
DCI/NH3MS M/Z：501(M+NH4)+, 484(M+H)+.
C27H37N3O5에 대한 원소분석： 이론치：C, 65.77; H, 7.77; N, 8.52, 실측치：C, 66.11; H, 7.50; N, 8.66.
[실시예 300]
2,4-비스(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,5-디페닐-3-아미노펜탄
실시예 299에서 수득된 화합물(134mg, 0.277밀리몰)을 메탄올 20ml에 용해시킨다. 10% 탄소상 팔라듐 50mg 및 암모늄 포르메이트(350mg, 5.5밀리몰)를 가하고 반응 혼합물을 주위온도에서 수소 1기압하 약 64시간 동안 교반한다. 이때 반응은 불완전하며 10% 탄소상 팔라듐 100mg 및 암모늄 포르메이트 200mg을 가한다. 반응 혼합물을 주위온도에서 수소 1기압하 약 24시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 감압하 농축시킨다. 잔사를 메탄올에 용해시켜 진공하 약 45℃에서 실리카겔 약 500mg 상을 흡착시킨다. 실리카 겔을 실리카겔 0.6×40cm에 적용시키고 10p.s.i에서 염화 메틸렌 중의 2% 메탄올 50ml, 염화메틸렌 중의 3% 메탄올 50ml 및 염화메틸렌 중의 5% 메탄올로 용출시켜 표제 화합물 20mg(수율 15%)을 수득한다.
DCI/NH3MS M/Z：470(M=H)+.
1H NMR(CDCl3) δ 7.35-7.00(m, 10H), 5.20(d, 1H), 4.83(d, 1H), 4.10(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.0-2.5(m, 5H), 1.42(s, 9H), 1.32(s, 9H).
[실시예 301]
2,2-비스-(2'-페닐'1'-(3급-부톡시카보닐아미노)-1'-에틸)옥시란
디아조메탄 약 3밀리몰을 N-메틸-N-니트로서-p-톨루엔설폰아미드[알드리히 케미칼 캄파니에서 상표명 디아잘드(Diazald),로 시판]로부터 표준방법으로 생성시켜 THF 2ml 중의 실시예 289B에서 수득된 화합물(100mg, 0.21밀리몰)의 용액중으로 직접 증류시킨다. 이어서, 용액을 메탄올 10ml 및 디에틸 에테르 약 13ml로 희석시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 염화칼슘-함유 건조 튜브를 사용하여 반응 혼합물을 수분으로부터 보호한다. 용액을 감압하 농축시키고 잔사(106mg)를 염화메틸렌 약 1ml에 용해시킨다. 염화메틸렌 용액을 헥산으로 미리 평형화시킨 0.6×45cm의 실리카겔 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 10p.s.i에서 헥산 50ml, 헥산중의 5% 에틸 아세테이트 50ml, 헥산중의 10% 에틸 아세테이트 50ml, 헥산중의 15% 에틸 아세테이트 50ml, 헥산중의 20% 메탄올 50ml의 순서로 용출시켜 표제 화합물 24.5g(수율 24%)을 수득한다.
DCI/이소부탄 MS M/Z：483(M+H)+.
[실시예 302]
A. 2,4-비스(N-(Cbz-발리닐)아미노)-1,5-디페닐-3-펜탄온
새로이 증류시킨 염화메틸렌 11ml 중의 옥살릴 클로라이드(93mg, 0.73밀리몰)의 냉각된 용액(-78℃)에 DMSO 103μl(1.46밀리몰)를 교반하면서 가한다. -78℃에서 5분 동안 교반한 후 이 용액에 염화메틸렌/DMSO(10：1) 5.5ml 중의 실시예 70의 생성된 화합물(450mg, 0.61밀리몰) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 약 50분 동안 교반하고 트리에틸아민(426ml, 3.0밀리몰)을 가한 다음 -78℃에서 5분 동안 계속 교반한다. 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시킨다. 반응 혼합물을 클로로포름 150ml로 희석시킨다. 클로로포름 용액을 염수 100ml로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압하 농축시킨다. 잔사를 클로로포름 약 3ml에 용해시켜 1.0×45cm의 실리카겔 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 클로로포름 10ml 및 클로로포름중의 0.5% 메탄올 100ml로 용출시켜 표제 화합물 376mg(수율 84%)을 수득한다;
DCI/NH3MS M/Z：501(M+HN4)+.
300MHz 1HNMR 스펙트럼은 예상 구조와 일치한다.
B. 2,2-비스-(2'-페닐-1'-(N-(Cbz-발리닐)아미노)-1'-에틸)옥시란
실시예 302A에서 수득된 화합물(370mg, 0.5밀리몰)을 주위 온도에서 메탄올 50ml에 현탁시킨다. 용액이 형성될 때까지 THF(30ml)를 가한다. 과량의 디아조메탄을 N-메틸-N-니트로소-p-톨루엔설폰아미드(알드리히 케미칼 캄파니에서 상표명 디아졸드,로 시판)로부터 표준방법으로 생성시켜 상기 케톤 용액중으로 직접 증류시킨다(디에틸 에테르 약 50ml중에서). 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반한 다음 진공하 40℃에서 농축시킨다. 잔사(410MG)를 클로로포름 2ml에 용해시켜 헥산으로 미리 평형화시킨 실리카겔 1.0×45cm의 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 약 5p.s.i에서 염화메틸렌 100ml, 염화메틸렌 중의 1% 메탄올 100ml, 염화메틸렌 중의 2% 메탄올 100ml 및 염화메틸렌 중의 3% 메탄올 100ml 순으로 용출시켜 표제 화합물 82mg(수율 22%)을 수득한다.
DCI/NH3MS M/Z：749(M+H)+.
[실시예 303]
A. 디메틸-2,4-비스(페닐메틸)-3-옥소글루타레이트
디메틸-2,4-비스(페닐메틸)-3-옥소-글루타레이트(630mg, 1.8밀리몰)[참조：C.H. Chen et al., J. Org. Chem., 1981, 46, 2752-2757]를 메탄올 약 100ml에 용해시키고 10% 탄소상 팔라듐 250mg을 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 수소 4 기압에 약 12시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 감압하 농축시킨다. 잔사(750mg)를 염화메틸렌 약 15ml에 용해시켜 실리카겔 1.5×45cm 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 약 5p.s.i에서 염화메틸렌 150ml로 용출시켜 표제 화합물 374mg(수율 58%)을 수득한다.
300MHz 1HNMR은 예상 구조와 일치한다.
B. 디메틸-2,4-비스(페닐메틸)-3-하이드록시글루타레이트
주위온도에서 질소 대기하에 메탄올/THF(1：1) 20ml중 실시예 303B의 생성된 화합물(370mg, 1.04밀리몰) 용액에 수소화붕소나트륨 40mg(1.04밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 감압하 농축시킨다. 잔사를 메탄올(2×10ml)로 공증발시킨다. 이어서, 잔사(517mg)를 염화메틸렌에 용해시켜 1.0×45cm의 실리카겔 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 염화메틸렌 100ml, 염화메틸렌 중의 0.5% 메탄올 100ml 및 염화메틸렌 중의 1% 메탄올 100ml로 용출시켜 2개의 생성물을 수득한다. 표제 화합물을 49%의 수율(182mg)로 주 생성물로서 회수한다;
DCI/NH3MS M/Z：374(M+NH4)+, 357(M+H)+.
[실시예 304]
A. 디메틸-2,4-비스(페닐메틸)-3-하이드록시-글루타르산
실시예 303B의 생성된 화합물(120mg, 0.337밀리몰) 및 수산화리튬 1수화물(30mg, 0.71밀리몰)을 THF/물(4：1)에 가하고 용액을 주위온도에서 질소 대기하 약 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 THF 20ml로 희석시키고 강 산성 이온 교환수지 HCR-S[날코 캄파니(Nalco Co.)에서 시판]를 사용하여 pH를 중성으로 조정한다. 혼합물을 밀레포어(0.45μ)필터로 여과하고 여액을 감압하 농축시켜 표제 화합물 120mg을 수득한다;
DCI/NH3MS M/Z：346(M+NH4)+.
B.
0℃에서 DMF중의 발린 벤질 에스테르(168mg, 0.44밀리몰) 및 2,4-비스(페닐메틸)-3-하이드록시-글루타르산(66mg, 0.2밀리몰)의 교반 혼합물에 디에틸 시아노포스포네이트(67mg, 0.44밀리몰), 이어서 트리에틸아민(123mg, 0.88밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 질소하 0.5시간 동안 교반한 다음 주위온도로 가온한다. 반응 혼합물을 주위온도에서 18시간 교반한 다음 클로로포름 100ml로 희석시키고, 물 100ml로 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하 농축시킨다. 잔사(1.6g)를 염화메틸렌 약 1ml에 용해시켜 0.6×45cm의 실리카겔 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 약 10p.s.i에서 염화메틸렌 100ml로 용출시킨다. 이어서, 잔사를 염화메틸렌 약 1ml에 용해시켜 0.6×40cm의 실리카겔 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 약 10p.s.i에서 염화메틸렌 50ml, 염화메틸렌중의 1% 메탄올 50ml 및 염화메틸렌중의 2% 메탄올로 용출시켜 표제 화합물 93mg(수율 65%)을 수득한다;
FAB MS M/Z 707(M+H)+.
[실시예 305]
발린 벤질 에스테르 p-톨루엔설포네이트 염(10.6g, 28밀리몰)을 클로로포름 200ml와 0.5M 수산화나트륨 수용액 56ml 사이에 분배한다. 유기층을 분리하여 염수 75ml 및 5% 수성 중탄산나트륨 75ml로 세척한 다음 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하 농축시킨다. 아세토니트릴(25ml) 및 만노사카로디락톤[참조：W.N. Haworth et al., J. Chem. Soc., 1944, 127](1.8g, 10.3몰)을 잔사에 가하여 반응 혼합물을 질소하 10.5시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 주위 온도에서 약 64시간 동안 교반한다. 아세토니트릴(75ml)을 가한 다음, 강 산성 이온 교환 수지(HCR-S) 25ml를 가하고 혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반한다. 수지를 여과 제거하여 여액을 감압하 농축시킨다. 잔사를 염화메틸렌 약 25ml에 용해시켜 2.8×55cm의 실리카겔 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 약 5p.s.i에서 염화메틸렌 250ml 및 염화메틸렌 중의 5% 메탄올 11로 용출시켜 목적 화합물 5.26g(수율 86%)을 수득한다. 생성물(267mg)을 크로마토그래피로 추가 정제한다. 그것을 염화메틸렌 약 1ml에 용해시켜 실리카겔 0.6×45cm의 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 약 10p.s.i에서 염화메틸렌 50ml 및 염화메틸렌 중의 2% 메탄올 100ml로 용출시켜 표제 화합물 212mg을 수득한다;
EI MS m/z 589(M+H)+;1H NMR δ 0.87(d, 6H), 0.93(d, 6H), 2.18-2.30(m, 2H), 4.05(t, 2H), 4.14(d, 2H), 4.25(dd, 2H), 4.58(dd, 2H), 4.67(d, 2H), 5.12-5.24(dd, 4H), 7.30-7.40(m, 8H), 7.62(d, 2H).
[실시예 306]
디클로로메탄 5ml 및 DMSO 1ml 중의 2,3：4,5-디안하이드로-D-이디톨[참조：R.S. Tipson et al., Carbohydrate Research, 1968, 7, 232-243] 100mg(0.68밀리몰) 용액을 -78℃에서 DMSO 275mg(3.28밀리몰)로 처리한 디클로로메탄 10ml 중의 옥살릴 클로라이드 208mg(1.64밀리몰) 용액에 가한다. 이 온도에서 15분 후 트리에틸아민 685mg(6.8밀리몰)을 가하고 생성된 용액을 실온으로 가온한다. 생성된 디알데하이드를 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 다음, 문헌[참조：D.R. Williams et al., Tetrahedron Letters, 1988, 5087-5090]의 방법에 따라 디메틸 2,3：4,5-디에폭시아디페이트로 산화시킨다. 이어서, 디에폭사이드를 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 에테르성 용액중의 CuBr-Me2S 또는 CuCN 및 벤질리튬으로부터 제조된 구리염 시약으로 처리하여 디메틸 3,4-디하이드록시-2,5-비스(페닐메틸)아디페이트를 수득한다. 이어서, 생성된 디올을 비스(3급-부틸디페닐실릴)에테르로서 보호한 다음 이미다졸 존재하에 DMF 중의 3급-부틸디페닐실릴 클로라이드로 처리한다. 실시예 304에 기술된 방법으로 수성 THF 중의 LiOH로 디에스테르를 비누화한 다음 산성화시키고 발린 벤질 에스테르와 커플링시킨 다음, THF중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 탈보호시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 307]
A. 3,4-0이소프로필리덴
아세톤 1000ml 중의 실시예 305의 생성된 화합물 5.00g(8.49밀리몰)의 교반 용액에 농 황산 3.31ml를 가한다. 실온에서 60분 후 반응 혼합물을 디클로로메탄 1l로 희석한 다음, 농 수산화암모늄 8.3ml로 중화시킨다. 침전물을 여과 제거하여 여액을 감압하 농축시킨 다음 잔사를 실리카겔 상에서 헥산/EtOAc 구배로 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물 3.93g(74%)를 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.35(s, 10H), 5.18(abq, 4H), 4.58(dd, 2H), 4.33(m, 2H), 4.20(m, 2H), 2.22(m, 2H), 1.41(s, 6H), 0.90(d, 6H), 0.94(d, 6H).
B. 아디프아미드, 3,4-0이소프로필리덴
-15℃에서 디클로로메탄 3ml 중의 실시예 307A의 생성된 화합물 159mg(0.253밀리몰)의 교반 용액에 피리딘 0.051ml(0.63밀리몰) 및 이어서 트리플산 무수물 0.094ml(0.56밀리몰)를 가한다. 2시간 후, 온도를 -10℃로 상승시키고 반응 혼합물을 디클로로메탄 100ml로 희석한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 분리된 유기상을 황상마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 다음, 감압하 농축시킨다. 잔사를 98：2/디클로로메탄：메탄올로 크로마토그래피하여 표제 화합물 55mg(24%)을 수득한다.
FAB M/Z 893(M+H)+.
C. 3,4-0-이소프로필리덴
아세토니트릴 5ml 중의 실시예 307B의 생성된 화합물 500mg(0.056밀리몰)의 교반 용액에 티오페놀 62mg(0.56밀리몰) 및 트리에틸아민 28mg(0.28밀리몰)을 동시에 가한다. 실온에서 30분 후, 반응 혼합물을 감압하 농축시킨다. 잔사를 98：2/디클로로메탄：메탄올로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 30mg(66%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.5-7.15(m, 22H), 5.16(abq, 4H), 4.88(s, 2H), 4.54(dd, 2H), 3.84(s, 2H), 2.15(m, 2H), 1.47(s, 6H), 0.78(d, 12H).
D.
4：1/아세토니트릴：10% 수성 HCl 2ml 중의 실시예 370C의 생성된 화합물 27mg(0.033밀리몰)의 교반 용액을 45℃에서 3시간 동안 가열한다. 냉각시킨 반응 혼합물을 디클로로메탄 75ml로 희석한 다음, 물 50ml 및 이어서 pH 6의 인산염 완충액 25ml로 세척한다. 분리된 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압하 농축시킨다. 잔사를 95：5 내지 85：15/디클로로메탄：EtoAc를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물 6.5mg을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.45-7.20(m, 22H), 5.19(abq, 4H), 4.52(dd, 2H), 4.47(dd, 2H), 3.92(d, 2H), 3.88(d, 2H), 2.19(m, 2H), 0.80(d, 6H), 0.78(d, 6H).
[실시예 308]
2,4-비스-(N-(Cbz-발리닐)아미노)-1,5-디페닐-3-펜틸 2-아미노아세테이트
THF 1ml 중의 실시예 293A의 생성된 화합물 50mg(0.058밀리몰)의 교반 용액에 THF에 용해시킨 암모니아 약 10당량을 가한다. 72시간 후 반응 혼합물을 감압하 농축시킨다. 잔사를 97：3 내지 93：7/디클로로메탄：MeOH 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 6.6mg(14%)을 수득한다.
FAB MS M/Z 794(M+H)+.
1H NMR(CDCl3) δ 7.4-7.1(m, 20H), 5.08(s, 4H), 0.81(d, 3H), 0.76(d, 3H), 0.66(d, 3H), 0.62(d, 3H).
[실시예 309]
THF 2ml중 실시예 183에서의 케톤 생성물 16mg(0.022밀리몰) 용액에 과량의 디아조메탄 함유 에테르성 용액 4ml를 가한다. 실온에서 2시간 및 -20℃에서 16시간 후 용액을 실온으로 가온하고 감압하 농축시켜 표제 화합물 16mg을 수득한다.
DCI/NH3MS, 757(M+H)+, 774(M+NH)+.
1H NMR(CDCl3) δ 7.37(s, 5H), 7.34(s, 5H), 5.98(d, 1H), 5.83(d, 1H), 5.32(d, 1H), 5.2-5.0(m, 5H), 4.62-4.40(m, 2H), 4.03-3.90(m, 2H), 2.94(bs, 1H), 2.78(bs, 1H), 2.40-0.80(m).
[실시예 310]
N,N-비스-(Cbz-발리닐)-(2S, 3S, 4S, 5S)-1,6-디페닐-2,5-디아미노-3,4-헥산디올
용매로서 THF를 디클로로메탄/DMSO 혼합물 대신 사용하여 실시예 306에서 기술된 2,3：4,5-디안하이드로-D-이디톨[참조：R.S. Tipson et al., Carbohydrate Research, 1968, 7, 232-243]을 산화시켜 상응하는 디알데히드 용액을 수득한다. 이어서, 이 용액을 -78℃로 재냉각시키고 페닐마스네슘 브로마이드 4당량(이디톨에 대해)으로 처리한다. 이어서, 반응 혼합물을 pH 7 인산염 완충액으로 급냉시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하 농축시킨다. 생성된 디올을 벤젠 또는 THF와 같은 불활성 용매중 DMAP 또는 디이소프로필에틸아민 존재하에 벤질 이소시아네이트로 처리한다. 이어서, 생성된 비스카보네이트를 THF 중 NaH 또는 칼륨 3급-부톡사이드 2당량으로 처리한다. 이어서, 생성된 디올을 MeOH와 같은 용매중 Pd 촉매 상에서 수소로 처리하여 (2S, 3S, 4S, 5S)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐-헥산-2,5-디아민을 수득한다. 이어서, 이를 트리에틸아민 존재하 THF중 Cbz-발린 p-니트릴페닐 에스테르로 처리하여 표제 화합물로 전환시킨다.
[실시예 311]
수득한다. 이어서, 이를 트리에틸아민 존재하 THF중 Cbz-발린 p-니트릴페닐 에스테르로 처리하여 표제 화합물로 전환시킨다.
[실시예 311]
디클로로메탄 1ml중 실시예 117A의 생성된 화합물 160mg(0.27밀리몰) 및 3-클로로퍼옥시벤조산 117mg(0.54밀리몰) 용액을 주위온도에서 2일 동안 교반한다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수의 순서로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 헥산중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 목적 화합물 150mg(92%)(Rf0.50, 헥산중 20% 에틸 아세테이트)을 오일로서 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=607.
[실시예 312]
2-아미노-5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐-3-헥센-3,4-옥사이드
메탄올 50ml중 10% 탄소상 팔라듐 50mg과 실시예 311의 생성된 화합물과의 혼합물을 수소 4기압하 1일 동안 진당시킨다. 혼합물을 여과하고 진공하 농축시켜 목적 화합물 92mg(96%)을 수득한다.
질량 스펙트럼：(M+H)+=383.
[실시예 313]
2,5-디-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐-3-헥센-3,4-옥사이드
실시예 205의 방법을 사용하여 실시예 312의 생성된 화합물로부터 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 314]
2,5-디-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시 헥산
테트라하이드로푸란중 실시예 313의 생성된 화합물 용액을 주위온도에서 리튬 트리에틸보호라이드리드 2몰 당량(테트라하이드로푸란중 1.0M)으로 처리한다. 2시간 후 용액을 시트르산으로 급냉시키고 에테르로 추출시킨 다음, 희석된 수성 NaOH 및 포화 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 실리카겔크로마토그래피하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 315]
A. 4-아지도-2,5-디-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산
실시예 10C의 방법을 사용하여 실시예 314의 생성된 화하비물로부터 목적 화합물을 수득한다.
B. 4-아미노-2,5-디-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산
실시예 11의 방법을 사용하여 실시예 315의 생성된 화합물로부터 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 316]
(2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-(퀴놀린-2-카보닐)-발리닐아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 55의 카보디아미드 커플링 방법을 사용하여 퀴날드산을 실시예 173의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 317]
(2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-발리닐-아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 71C의 방법을 사용하여 실시예 210의 생성된 화합물로 부터 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 318]
(2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-퀴놀린-2-카보닐)-발리닐-아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 퀴날드산을 실시예 317의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 319]
(2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-(발리닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 71C의 방법을 사용하여 실시예 209의 생성된 화합물로 부터 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 320]
(2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-퀴놀린-2-카보닐)-발리닐-아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 퀴날드산을 실시예 319의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 321]
(2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-(인돌-2-카보닐)-발리닐-아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
시시예 55의 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 인돌-2-카복실산을 실시예 173의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 322]
(2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-(인돌-2-카보닐)-발리닐-아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 인돌-2-카복실산을 실시예 317의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 323]
(2S, 3R, 4S, 5S)-2,5-디-(N-인돌린-2-카보닐)-발리닐-아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 55의 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 인돌-2-카복실산을 실시예 319의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 324]
(2S, 3R, 4R, 5S, 2'S, 2S)-2,5-디-(N-(2-(1, 2, 3,
문헌[참조：Kempf et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 1390]의 방법으로 제조한 (1'S)-2-(1-카복시-3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4,-b]인돌-3-온 리튬염을 실시예 160D의 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 실시예 171의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 325]
(2S, 3R, 4R, 5S, 2'S, SS)-2,5-디-(N-(2-(1, 2, 3,
문헌[참조：Kempf et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 1390]의 방법으로 제조한 (1'S)-2-(1-카복시-2-메톡시프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌-3-온 리튬염을 실시예 160D의 카보디이미드 커플링 사용하여 실시예 171의 생성된 화합물에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 326]
(2S, 3R, 4R,
L-발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 실시예 171의 생성된 화합물로, 벤질 브로모아세테이트를 3급-부틸브로모아세테이트로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 201A의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 327]
A. N.N-디-(N-(3급-부틸옥시)카보닐)-(2S, 3R, 4R, 5S)-1,3：5,6-디이미노-3,4-0-이소프로필라덴헥산디올
(2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산을 (2S, 3R, 4R, 5S)-1,2：5,6-디아미노-3,4-0-이소프로필리덴헥산디올[참조：Y.L.Merrer et al., Heterocycles, 1987, 25, 541-548]로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
B. (2S, 3R, 4R,
(2S, 3R, 4R, 5S)-1,2：5,6-디이미노-3,4-0-이소프로필리덴헥산디올을 실시예 327A의 생성된 화합물로, 페닐리튬을 리튬 Lett. 1983, 24, 5465]로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 289A의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
C. (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디아미노-3,40디하이드록시-1,6-디(2-포르밀페닐)-헥산 디하이드로클로라이드
실시예 12의 방법을 사용하여 실시예 327B의 생성된 화합물로부터 목적 화합물을 제조한다.
[실시예 328]
(1R, 2R, 2'S, 2S)-1,2-디하이드록시-1,2-비스-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)-에탄
디하이드로신남알데히드 및 발린 벤질 에스테르 디하이드로클로라이드를 실시예 327C의 생성된 화합물로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 145A의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 329]
(1R, 2R, 3'S,
(2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산을 실시예 328의 생성된 화합물로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 226의 방법을 사용하여 목적화합물을 수득한다.
[실시예 330]
A. N-(3급-부틸옥시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산
(2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산을 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 205의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
B. N-(3급-부틸옥시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸아미드
실시예 6F의 혼합 무수물 커플링 방법을 사용하여 실시예 330A의 생성된 화합물을 3급-부틸아민에 커플링시켜 목적 화합물을 수득한다.
C. 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 3급-부틸아미드 하이드로클로라이드
실시예 330B의 생성된 화합물을 실시예 12의 방법으로 탈보호하여 목적 화합물을 수득한다.
D.
L-발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 실시예 330C의 생성된 화합물로, 벤질 브로모아세테이트를 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판[참조：J. Org. Chem. 1981, 46, 2532]으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 201A의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
E.
실시예 330D의 생성된 화합물(0.05밀리몰)을 1：1의 1N HCl/테트라하이드로푸한 25ml로 처리한다. 16시간 동안 교반한 후, 용액을 진공하 농축시킨다. 잔사를 메탄올에 용해시키고 과량의 수소화붕소나트륨으로 처리한다. 1시간 후, 용액을 수성 염화암모늄으로 급냉시키고 클로로포름과 수성 NaOH사이에 부냅한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 331]
1,3-비스-(3-((3급-부틸)아미노)카보닐-데카하이드로이소퀴놀린-2-일)-프로판-2-올
실시예 211의 방법으로 실시예 330E의 생성된 화합물로부터 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 332]
A. (2S,
L-발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 실시예 330C의 생성된 화합물로, 벤질 브로모아세테이트를 2,3-이소프로필리덴트레이톨 1,4-디토실레이트로 대체하는 것을 제외하고 실시예 201A의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 333]
A. (2S,
실시예 211의 방법으로 실시예 322의 생성된 화합물로부터 목적 화합물을 수득한다.
HIV 프로테아제의 억제제를 선별하기 위한 형광원 분석
본 발명의 화합물의 억제효능을 하기 방법으로 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물을 DMSO에 용해시키고 소분획을시험용으로 목적하는 최종 농도가 되도록 DMSO로 추가로 100배 희석시킨다. 반응은 총 용적 300㎕로 6×50mm의 튜브에서수행한다. 반응 완충액중 성분의 최종 농도는 다음과 같다：125mM 나트륨 아세테이트, 1M 염화나트륨, 5mM 디티오트레이톨, 0.5mg/ml 소 혈청 알부인, 1.3㎛ 형광원기질, 2%(V/V) 디메틸설폭사이드, pH 4.5. 억제제를 가한 후, 반응 혼합물을 형광 측정기 셀 홀더에 놓고 30℃에서 수분 동안 배양한다. 반응은 소분획의 냉 HIV 프로테아제를 적가함으로써 개시된다. 형광감도(여기 340nM 방출 490nM)는 시간의 함수로서 기록한다. 반응속도는 처음 6 내지 8분 동안 측정한다. 관찰속도는 단위 시간당 절단된 기질의 몰수에 직접적으로 비례한다. 억제율(5)은 100×(1-(억제제 존재하 속도)/(억제제 부재하 속도))이다.
형광원 기질：Dabcyl-Ser-Gln-Asp-Pro-I;e-Val-Glan-EDANS[여기서, DABCYL은 4-(디메틸아미노페닐)아조벤조산이고 EDANS는 5-((2-아미노에틸)아미노)-나프탈렌-1-설폰산이다].
본 발명의 화합물은 HIV-1 프로테아제르르 0.01nM 내지 500,000nM의 농도에서 억제한다. 표 3은 본 발명의 특정 화합물의 HIV-1 프로테아제에 대한 억제효능을 나타낸 것이다.
Figure kpo00055
Figure kpo00056
Figure kpo00057
항균 활성
본 발명의 화합물의 항-HIV 활성은 하기 방법으로 측정할 수 있다.
H9 세포 0.1ml(2×105세포/ml)와 HIV-13B 0.1ml(100 감염단위)와의 혼합물을 2시간 동안 37℃에서 진탕기상에서 배양한다. 생성된 배양물을 3회 세척한 다음 디메틸설폭사이드중 본 발명의 화합물 10㎕를 함유하는 배지 2ml 내로 재현탁시킨다. 대조용 배양물을 본 발명의 화합물을 가하지 않는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 처리한다. 배양물의 상층액 분획을, 통상 4, 7 및 10일째 3회 취하여 HIV-1 항원 EIA(HIVAG-1)에 대해 모니터한다[참조：Paul et al., J. Med. Virol.m 22 357(1987)]. 세포 생존성은 트리판 청색 염색 배제(trypan blue dye exclusion)로 측정하고 이때 세포에 화합물 함유 배지(대조용 세포에는 배지만)를 제공급한다. 화합물에 의한 HIV의 억제율은 화합물과 함께 배양된 감염된 세포의 상층액 중의 HIV 항원 수준을 화합물을 함유하지 않는 대조용 배양물로부터의 상층액 HIV 항원수준과 비교함으로써 측정한다. LD50은 세포의 50%가 생종할 수 있는 화합물 농도이다.
표 4는 H9 세포에 있어서 HIV-1에 대한 본 발명의 화합물의 억제효능을 나타낸 것이다.
Figure kpo00058
Figure kpo00059
Figure kpo00060
또한, 본 발명의 화합물의 항 HIV 활성의 측정으로 HIV 감염성에서의 감소는 다음과 같이 평가할 수 있다.
상술한 본 발명의 화합물을 함유하는 배양물을 약 6일(범위：4 내지 10일)동알 배양한 후, 상충액을 제거하고 배지를 5배 회석한 다음, 희석액을 진탕기사에서 2시간 동안 37℃하 새로운 H9 세포(4×105세포/ml)와 함께 배양한다. 생성된 배양물을 3회 세척하고 화합물 함유- 및 비함유-배지 2ml에 재현탁시킨 상기와 같이 배양하여 유지시킨다. 배양물 상층액중에서 세균의 생성은 애보트(Abbott) HIV-1 항원 EIA를 사용하여 수시로 모니터한다. 감염성의 상실은 화합물 함유 및 비함유 배양물의 HIV 항원 종말점 희석액을 비교함으로써 측정한다. 이러한 방법으로, 실시예 70의 화합물은 HIV 감염성을 25배로 감소시킨다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 염의 형태로 사용할 수 있다. 이들 염은 다음과 같으니 이로써 제한하는 것은 아니다：아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설폰네이트, 비설페이트, 부티레이트, 감포레렌, 감포설포네이트, 디글루코네이트, 사이클로 펜탄프로피오네이트, 도데실페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나트탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레렌, 메실레이트 및 운테카노에이트, 또한, 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예를 들면, 벤질 및 펜에틸브로마이드 등과 같은 시약으로 4급화 할 수 있다. 물 또는 오일 가용성 또는 분산성 생성물이 이로 인해 수득된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기산이 있다. 그 밖의 염으로는 알킬리 금속 또는 알킬리 토금속, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘, 또는 유기 염기와의 염이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 에스테르의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 에스테르의 예로는 차단되거나 비차단된 아미노산 잔기로 아실화된 일반식(I)의 하이드록실-치환된 화합물, 포스페이트 작용기, 헤미석시네이트 잔기, 또는 페닐환이 -NR800R801은 질소 함유 헤테로사이클릭 환을 형성한다)로 치환된 벤조일 그룹이 있다. 특히 주시되는 아미노산 에스테르는 글리신 및 저급 알킬 중에서 선택되거나 그룹 -NR800R801은 질소 함유 헤테로사이클릭 환을 형성한다)인 화합물을 포함하여 그밖의 아미노산 잔기를 또한 사용할 수 있다. 이러한 에스테르는 본 발명 화합물의 프로드럭(pro-drug)으로서 작용하며 위장관내에서 이들 물질의 용해성을 증가시켜준다. 이들 에스테르는 또한 화합물의 정맥내 투여을 위해 용해성을 증가시켜 준다. 이들 프로드럭은 생체내에서 대사되어 일반식(I)의 하이드록실-치환된 화합물을 제공해 준다. 프로드럭 에스테르의 제조는 일반식(I)의 하이드록실-치환된 화합물을 상술한 바와 같이 화성화된 아미노 아실, 포스포릴, 헤미석시닐 또는 치환된 벤조일 유도체와 반응시킨다. 이어서, 수득된 생성물을 탈보호시켜 목적하는 프로드럭 에스테르를 수득한다.
본 발명의 화합물은 포유동물(특히 사람)에서 레트로바이러스로 인한 질병의 치료 또는 예방에 유용하며 후천성 면역 결핍증 또는 HIV 감염의 치료 또는 예방에 특히 유용한다.
단일 또는 분리 용량으로 숙주에게 투여될 총 일일 용량은, 예를 들어, 1일 체중 kg당 0.001 내지 10mg이고 더욱 통상적으로는 0.01 내지 1mg일 수 있다. 투여 단위 조성물은 이와 같은 일일 용량을 채우기 위한 분복량을 함유할 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체와 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 처리될 숙주 및 투여 방법에 따라 다를 수 있다.
그러나, 어떤 특정 환자에 대한 구체적인 투여 수준은 사용될 특징 화합물, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제 혼합, 및 치료할 특정 질환의 중증도에 따라 다를 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 통상적인 약제학적으로 허용되는 무독성 담체, 보조제 및 비이클을 함유하는 투여 단위 체형으로 경구, 비경구, 흡입분무, 에어로졸, 직장, 또는 국소 투여할 수 있다. 국소 투여는 또한 설하 형태, 경피 투여, 예를 들어, 경피 패치 또는 이온 전기도입장치의 사용을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 '비경구' 라는 용어에는 피하주사, 정맥내, 근육내, 흉골내주사, 또는 주입기술을 포함한다.
주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비경구용으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매의 멸균주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비이클 및 용매중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 이러한 목적으로는 합성 모노-또는 디글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극 비휘발성유 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에 사용한다. 약제의 직장 투여용 좌제는 상온에서는 고체이나 직장 온도에서 액체이기 때문에 직장에서 용해되어 약제를 방출하는 코코넛 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 무자극 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 포함될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태로서 활성 화합물을 자당, 유당 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합할 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상의 실시에서, 불활성 희석제외에 추가의 물질, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트와 같은 활탁제를 함유할 수 있다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우에는 투여 형태는 또한 완충제를 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 또한 장용피로 제조할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 당 분야에 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물을 함유하는 약제학적으로 허용되는 유제, 용제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예를 들어, 습윤제, 유화제, 현탁제,감미제, 향미제 및 향료 등을 함유할 수 있다.
본 발명의약제는 또한 리포좀 형태로 투여할 수 있다. 당 분야에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질에 분산되 단일막 또는 다중막의 수화된 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 생리학적으로 허용되고 대사가능한 무독성 지질도 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물외에 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성의 인지질 및 포스파티딜콜린(레시틴)이다.
리포좀을 제조하는 방법은 당 분야에 공지되어 있다.[참조：Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Vol. XIV, Academin Press, New York. N. Y. (1976), 제 33면 이하].
본 발명의 화합물을 단독의 활성 약제학적 제제로서 투여할 수도 있지만, 이들은 또한 하나 이상의 면역조절제, 향균제, 다른 항감염제 또는 백신과 배합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 배합되어 투여될 그밖의 향균제에는 AL-721. 베타 인터페론, 폴리만노아세테이트, 간시클로비르, 디데옥시시티딘, 삼나트륨 포스포노포르메이트, HPA-23, 에플로르니틴, 펩티드 T, 레티큘로즈(뉴클레오포스포프로테인), 지도부딘(AZT), 안사마이신 LM 427, 트리메트렉세이트, UA001, 리바비린, 알파 인터페론 및 아사이클로비르가 포함된다. 본 발명의 화합물과 배합하여 투여될 수 있는 면역조절제에는 브로피리민, 암프리겐, 항-인간 알파 인터페론 항체, 클로니 자극 인자, CL246,738, 임레그(Imreg)-2, 디에틸디티오카바메이트, 인터루킨-2, 알파-인터페론, 이노신프라노벡스, 메티오닌 엔케팔린, 뮤라밀-트라펩티드, TP-5, 에리트로포이에틴, 날트레손 및 종양 괴사 인자가 포함된다. 본 발명의 화합물과 혼합되어 투여될 수 있는 그밖의 항감염제는 펜타미딘 이세티오네이트가 포함된다. 다양한 종류의 HIV 또는 AIDS 백신을 본 발명의 화합물과 배합하여 사용할 수 있다.
AIDS 또는 HIV 감여의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물과 배합할 수 있는 제제는 상술한 것으로 한정되는 것이 아니라 원칙상 AIDS 또는 HIV 감염의 치료 또는 예방에 유효한 제제라면 어떠한 것도 포함될 수 있다.
배합 투여될 경우, 치료제는 동시에 또는 따로 투여되는 별도의 조성물로서 제형화될 수 있거나, 단일 조성물로서 투여될 수 있다.
상술한 내용은 본 발명을 단지 설명하기 위한 것으로서 본 발명의 기술된 화합물로서 한정하고자 하는 것은 아니다. 첨부된 특허청구의 범위에서 정의된 본 발명의 취지 및 범주내에서 당 분야의 전문가에게 변형 및 수정이 명백할 것이다.

Claims (14)

  1. 일반식(A)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 프로드럭 또는 이의 에스테르.
    Figure kpo00061
    상기식에서, A는 -CH(OR201)-, -CH(OR201)CH(OR202)-, -C(O)-C(R)(R')- 또는 -CH(R)-C(R)(R')-[여기에서, R201및 R202는 독립적으로 수소, 알콕시알킬 및 알콕시 알콕시알킬 중에서 선택되고, R은 할로겐이며, R'는 할로겐이고, R는 -NH2, -NH(저급 알킬) 또는 -OR206(여기에서, R206은 수소, 저급 알킬 또는 알콕시알킬이다)이다]이고, R3은 각각 독립적으로 (아릴)알킬 및 (헤테로사이클릭)알킬 중에서 선택되며, R9는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬 중에서 선택되고, G는 R17-R800-C(T)-E-CH(R3')-CT[여기에서, R17은 각각 독립적으로 (아릴)알킬 및 (헤테로사이클릭)알킬 중에서 선택되고, R800은 각각 독립적으로 O, S, -NH- 및 -N(저급 알킬) 중에서 선택되며, T는 각각 독립적으로 O 및 S 중에서 선택되고, E는 각각 독립적으로 O, S, -NH- 및 -N(저급 알킬) 중에서 선택되며, R3는 각각 독립적으로 저급 알킬 중에서 선택된다]이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -CH(OR201)CH(OR202)(여기에서, R201및 R202는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, (2S, 3R, 4S, 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 프로드럭 또는 이의 에스테르.
  4. 제1항에 있어서, (2S, 3R, 4R, (2S, 3R, 4R, (2S, 3R, 4R, (2S, 3R, 4R, (2S, 3R, 4R, (2S, 3R, 4R, (2S, 3R, 4R, (2S, 3R, 4R, 및 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 프로드럭 또는 이의 에스테르.
  5. 약제학적 담체 및 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 함유하는, 레트로바이러스성 감염 치료를 위한 약제학적 조성물.
  6. 약제학적 담체 및 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 레트로바이러스성 프로테아제(retroviral protease) 억제용 약제학적 조성물.
  7. 제15항에 있어서, 레트로바이러스성 프로테아제가 HVI-1 프로테아제 또는 HIV-2 프로테아제인 약제학적 조성물.
  8. 일반식(B)의 화합물과 일반식(C)의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하여 제1항에 따른 일반식(A)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00062
    상기식에서, X, R3, R9및 G는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 일반식(D)의 화합물, 이의 산 부가염 또는 N-보호 그룹이 각각 독립적으로 포르밀, 아세틸, 피발로일, 3급-부틸아세틸, 3급-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질 및 이소프로필아미노카보닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 이의 N-보호된 유도체.
    Figure kpo00063
  10. 제18항에 있어서, 2-(N-벤질아미노)-5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산; 5-아미노-2-(N-벤질아미노)-3, 4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산; 2-아미노-5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산; 2,5-디-(N-((3급-부틸옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산
    (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-((3급-부틸옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산; (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-((3급-부틸옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산; (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-((3급-부틸옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산; (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산; (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산; (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산; (2S, 3R, 4R, 및 (2S, 3R, 4R, 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물 또는 이의 산 부가염.
  11. 제18항에 있어서, (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-((3급-부틸옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산; (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-((3급-부틸옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산; 및 (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-((3급-부틸옥시)카보닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물 또는 이의 산 부가염.
  12. 제18항에 있어서, (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산; (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산; 및 (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디아미노-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물 또는 이의 산 부가염.
  13. (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-(클로로벤질-발라닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산; (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-(클로로벤질-발라닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산; (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-(클로로벤질-발라닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산; (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-(발라닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산; (2S, 3R, 4R, 5S)-2,5-디-(N-(발라닐)아미노)-3,4-디하이드록시-1,6-디페닐헥산; 및 (2S, 3R, 4R, 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물 또는 이의 산 부가염.
  14. 2-아미노-5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐-3-헥센-3,4-옥사이드; 및 2,5-디-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐-3-헥센-3,4-옥사이드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물 또는 이의 산 부가염.
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