JP2963910B2 - レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物 - Google Patents

レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物

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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ナショナル・インスチチュート・オブ・ア
ラジー・アンド・インフェクシャス・デジーズイズ（Na
tional Institute of Allergy and Infectious Disease
s）により授与された契約番号AI27220−01のもとで米国
政府の支持のもとになされた。米国政府は、本発明にお
けるある種の権利を有する。
本発明は、レトロウイルスプロテアーゼ、とりわけヒ
ト免疫不全ウイルス（HIV）プロテアーゼを抑制するた
めの新規化合物および組成物および方法に関する。さら
に詳しくは、レトロウイルス感染、とりわけHIV感染を
治療するための組成物および方法、そのような組成物を
製造する方法およびこれらの方法に用いる中間体に関す
る。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題） レトロウイルスとは、その生活史において、リボ核酸
（RNA）中間体およびRNA−依存デオキシリボ核酸（DN
A）ポリメラーゼ、逆転写酵素を利用するウイルスをい
う。レトロウイルスとしては、レトロウイルス科のRNA
ウイルス、およびヘパドナウイルス（Hepadonavirus）
およびカウリモウイルス（Caulimovirus）科のDNAウイ
ルスが含まれるがこれらに限られるわけではない。レト
ロウイルスは、ヒト、動物および植物において種々の疾
患状態を引き起こす。病理学的見地から一層重要なレト
ロウイルスとしては、ヒト免疫不全ウイルス（HIV−１
およびHIV−２）（ヒトにおいて後天性免疫不全症候群
（AIDS）を引き起こす）、Ｂ型肝炎ウイルス（ヒトにお
いて肝炎および肝臓癌を引き起こす）、ヒトＴリンパ球
趨向性ウイルスＩ、II、IVおよびＶ（急性細胞性白血病
を引き起こす）、およびウシおよびネコ白血病ウイルス
（家畜動物に白血病を引き起こす）などが挙げられる。
プロテアーゼは、特定のペプチド結合部位においてタ
ンパク質を開裂する酵素である。プロテアーゼおよびそ
の相補的プロテアーゼインヒビターにより多くの生物学
的機能が制御され媒介される。たとえば、プロテアーゼ
であるレニンは、ペプチドであるアンギオテンシノゲン
を開裂してペプチドであるアンギオテンシンＩを生成す
る。アンギオテンシンＩはプロテアーゼであるアンギオ
テンシン変換酵素（ACE）によりさらに開裂されて低圧
ペプチドであるアンギオテンシンIIを生成する。レニン
およびACEのインヒビターは、インビボで高血圧を下げ
ることが知られている。レトロウイルスプロテアーゼの
インヒビターからは、レトロウイルスにより引き起こさ
れる疾患の治療剤が提供されるはずである。
レトロウイルスのゲノムは、pol遺伝子産物およびgag
遺伝子産物などの１種または２種以上のポリタンパク質
前駆体のタンパク質分解を引き起こすプロテアーゼをコ
ードしている［ウエリンク（Wellink）。Arch.Virol.98
1（1988）参照］。レトロウイルスプロテアーゼは、最
も一般的にはgag前駆体をコアタンパク質に分解する
が、pol前駆体を逆転写酵素およびレトロウイルスプロ
テアーゼに分解する。加えてレトロウイルスプロテアー
ゼは配列特異的である［パール（Pearl）、Nature 328
482（1987）参照］。
レトロウイルスプロテアーゼによる前駆体ポリタンパ
ク質の正確な分解は、感染ウイルス粒子の集合に必要で
ある。プロテアーゼ欠損ウイルスを産生するインビトロ
突然変異誘発により、感染性を有しない未熟なコア形態
が産生されることが示されている［クローフォード（Cr
awford）、J.Virol.53 899（1985）；カトー（Katoh）
ら、Virology 145 280（1985）参照］。それゆえ、レト
ロウイルスプロテアーゼの抑制は、抗ウイルス治療のた
めの魅力的な目標となる［ミツヤマ（Mitsuyama）、Nat
ure 325 775（1987）］。
ウイルス性疾患を治療するために現在行なわれている
治療は、通常、ウイルスのDNA合成を抑制する化合物を
投与することを含んでいる。AIDSの現在の治療［ダガニ
（Dagani）、Chem.Eng.News、11月23、1987、41〜49
頁］には、ウイルスDNAの合成を抑制する２′,3′−ジ
デオキシシチジン、ホスホノギ酸三ナトリウム、アンモ
ニウム21−タングスト−９−アンチモニエート、１−β
−Ｄ−リボフラノシル−1,2,4−トリアゾール−３−カ
ルボキサミド、３′−アジド−３′−デオキシチミジン
およびアドリアマイシンなどの化合物;HIVが宿主細胞に
付着するのを防ぐかもしれないAL−721およびポリマン
ノアセテートなどの化合物；およびHIV感染により生じ
た免疫抑制によって引き起こされた日和見感染を治療す
る化合物を投与することが含まれる。しかしながら、現
在のAIDS治療法のいずれも治療および／または復帰に完
全に有効であることは確認されていない。加えて、AIDS
の治療に現在用いられている化合物の多くは、低血小板
数、腎臓毒性および骨髄血球減少などを含む有害な副作
用を引き起こす。
HIVプロテアーゼのインヒビターは、ムア（Moore）、
Biochem.Biophys.Res.Commun.,159 420（1989）；ビリ
ッチ（Billich）、J.Biol.Chem.,263 1790S（1988）；
リチャーズ（Richards）、FEBS Lett.,247 113（198
9）；ミラー（Miller）、Science 246 1149（1989）；
ミーク（Meek）、Nature 343 90（1990）；マッケード
（McQuade）、Science 247 454（1990）；サイガル（Si
gal）ら、ヨーロッパ特許出願第EP0337714号明細書（19
89年10月18日公開）；ケンプ（Kempf）ら、PCT特許出願
第WO89/10752号明細書（1989年11月16日公開）；モリン
グ（Molling）ら、ヨーロッパ特許出願第EP354522号明
細書（1990年２月14日公開）；サイガルら、ヨーロッパ
特許出願第EP357332号明細書（1990年３月７日公開）；
ハンダ（Handa）ら、ヨーロッパ特許出願第EP346847号
明細書（1989年12月20日公開）；デゾルムズ（Desolm
s）ら、ヨーロッパ特許出願第EP356223号明細書（1990
年２月28日公開）；シャーリン（Shirlin）ら、ヨーロ
ッパ特許出願第EP362002号明細書（1990年４月４日公
開）；ドライヤー（Dreyer）ら、PCT特許出願第WO90/00
399号明細書（1990年１月25日公開）；およびハンコ（H
anko）ら、ヨーロッパ特許出願第EP361341号明細書（19
90年４月４日公開）に開示されている。
米国特許第4,652,552号明細書には、ウイルスプロテ
アーゼのインヒビターとしてのテトラペプチドのメチル
ケトン誘導体が開示されている。米国特許第4,644,055
号明細書には、ウイルスプロテアーゼのインヒビターと
してのペプチドのハロメチルケトン誘導体が開示されて
いる。
上記文献のいずれも本発明の化合物を開示も示唆もし
ていない。
下記第１表に示す化合物（Ａ−Ｘ−Ｂ）は、下記文献
に開示されている。これらの文献のいずれも、これらの
化合物をレトロウイルスプロテアーゼのインヒビターと
してまたは抗ウイルス剤として使用することについては
開示も示唆もしていない。
1.アッパラオ（S.Apparao）ら、Synthesis、896（198
7） 2.パドワ（A.Padwa）ら、J.Chem.Soc.Perkin Trans.I、
2639（1988） 3.マッカーベイ（M.McKervey）ら、Tet.Let.,23 2509
（1982） 4.フジワラ（M.Fujiwara）ら、Chem.Abstr.91:149446 5.ピアンタドシ（C.Piantadosi）ら、J.Med.Chem.,19 2
22（1976） 6.ミッドランド（M.Midland）ら、J.Org.Chem.,39 732
（1974） 7.ダイバス（R.Dybas）ら、米国特許第4172094号明細書
（1979年10月23日公開） 8.ホソミ（A.Hosomi）ら、Chem.Pharm.Bull.,36 3736
（1988） 9.タニグチ（K.Taniguchi）ら、Chem.Abstr.108:29541 10.フライドリーナ（R.Freidlina）ら、Chem.Abstr.57:
16464 11.モリカワ（T.Morikawa）、Chem.Abstr.54:19588 12.ソロキン（M.Sorokin）ら、Chem.Abstr.108:111518 13.オストルーモバ（G.Ostoumova）、Chem.Abstr.72:56
187 14.カミジ（T.Kamiji）ら、Chem.Pharm.Bull.,31 4189
（1983） 15.タケダ（T.Takeda）ら、Bull.Chem.Soc.Jpn.,57 186
3（1984） 16.クカレンコ（S.Kukalenko）ら。Chem.Abstr.78:7162
1 17.イトー（K.Ito）ら、Chem.Pharm.Bull.,27 1691（19
79） 18.クラナー（H.Kleiner）、Chem.Abstr.73:45598 19.ローソン（G.Rawson）ら、Tetrahedron、26 5653（1
970） 20.イリーナ（M.Il'ina）ら、Chem.Abstr.70:37885 21.レゲル（E.Regel）ら、米国特許第4,618619号明細書
（1986年10月21日発行） 22.プラクホーフ（V.Plakhov）ら、Chem.Abstr.73:3031
2 23.ダテ（K.Dathe）ら、Chem.Abstr.84:73203 24.ウエゲナー（W.Wegener）ら、Chem.Abstr.77:101763 25.ムクハメチャノバ（E.Mukhametzynanova）ら、Chem.
Abstr.71:39096 26.ペトロブ（K.Petrov）ら、Chem.Abstr.74:141977 27.ジルマン（H.Gilman）ら、Chem.Abstr.89:172760 28.ホソカワ（T.Hosokawa）ら、Bull.Chem.Soc.Jpn.,58
194（1985） 29.オラー（G.Olah）ら、Synthesis、221（1980） （表中、「Ph」はフェニルを表す） 本発明は、式:A−Ｘ−Ｂ （Ｉ） （式中、Ｘは R1およびR2はそれぞれ独立に （１）水素原子 （２）低級アルキル基 （３）ヒドロキシアルキル基および （４）アルコキシアルキル基 から選ばれたものであり、 R201およびR202はそれぞれ独立に （１）水素原子 （２）アルコキシアルキル基 （３）チオアルコキシアルキル基および （４）アルコキシアルコキシアルキル基 から選ばれたものであり； R203は低級アルキル基； R204は低級アルキル基； R205およびR206はそれぞれ独立に （１）水素原子 （２）低級アルキル基 （３）アルコキシアルキル基 から選ばれたもの； Ｒは水素原子またはハロゲン原子； Ｒ′は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、−NH
2、−NH（低級アルキル）または−OR206（式中、R206は
前記と同じ）； Ｒ″は−NH2、−NH（低級アルキル）または−OR206（式
中、R206は前記と同じ）； Ｒはハロゲン原子； ｑは２または3; Ａは （１）置換アミノ基、 （２）置換カルボニル基、 （３）官能化イミノ基、 （４）官能化アルキル基、 （５）官能化アシル基、 （６）官能化異項環基または （７）官能化（異項環）アルキル基； Ｂは （１）独立して定義した置換カルボニル基、 （２）独立して定義した置換アミノ基、 （３）独立して定義した官能化イミノ基、 （４）独立して定義した官能化アルキル基、 （５）独立して定義した官能化アシル基、 （６）独立して定義した官能化異項環基または （７）独立して定義した官能化（異項環）アルキル基で
ある）で示される化合物または薬理学的に許容し得るそ
の塩、プロドラッグ（Prodrug）またはエステル； 式:A−Ｘ−Ｂ （式中、Ｘは−CH（OR201）−、−CH（OR201）CH（OR
202）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ）（Ｒ′）−または−CH
（Ｒ″）−Ｃ（Ｒ）（Ｒ′）−（式中、R201およびR202
はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシアルキル基、チ
オアルコキシアルキル基およびアルコキシアルコキシア
ルキル基から選ばれたもの;Rは水素原子またはハロゲン
原子;R′は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
−NH2、−NH（低級アルキル）または−OR206（式中、R
206は水素原子、低級アルキル基またはアルコキシアル
キル基）;R″は−NH2、−NH（低級アルキル）または−O
R206（式中、R206は前記と同じ）；） Ａは （１）置換アミノ基、 （２）置換カルボニル基、 （３）官能化イミノ基、 （４）官能化アルキル基、 （５）官能化アシル基、 （６）官能化異項環基または （７）官能化（異項環）アルキル基； Ｂは （１）独立して定義した置換カルボニル基、 （２）独立して定義した置換アミノ基、 （３）独立して定義した官能化イミノ基、 （４）独立して定義した官能化アルキル基、 （５）独立して定義した官能化アシル基、 （６）独立して定義した官能化異項環基または （７）独立して定義した官能化（異項環）アルキル基で
ある）で示される化合物または薬理学的に許容し得るそ
の塩、プロドラッグまたはエステル； 式： ［式中、Ｘは−CH（OR201）−、−CH（OR201）CH（OR
202）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ）（Ｒ′）−または−CH
（Ｒ″）−Ｃ（Ｒ）（Ｒ′）−（式中、R201およびR202
はそれぞれ独立して水素原子、アルコキシアルキル基、
チオアルコキシアルキル基およびアルコキシアルコキシ
アルキル基から選ばれたもの、Ｒはハロゲン原子、Ｒ′
はハロゲン原子、Ｒ″は−NH2、−NH（低級アルキル）
または−OR206（式中、R206は水素原子、低級アルキル
基またはアルコキシアルキル基））； R3は（アリール）アルキル基または（異項環）アルキル
基； R9は水素原子または低級アルキル基； ＧはR17−R800−Ｃ（Ｔ）−Ｅ−CH（R3′）−Ｃ（Ｔ）
−（式中、R17は（アリール）アルキル基または（異項
環）アルキル基、R800はＯ、Ｓまたは−Ｎ（R17）−
（式中、R17は水素原子または低級アルキル基）、Ｔは
独立してＯまたはＳ、ＥはＯ、Ｓまたは−NH−または−
Ｎ（低級アルキル）−、R3′は低級アルキル基）））］ で示される化合物または薬理学的に許容し得るその塩； （2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ
−（（２−ピリジニル）メチル）アミノ）カルボニル）
−バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフ
ェニルヘキサン；（2S,3S,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−
（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−ピリジニル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4−ジヒ
ドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン；および（2S,3R,4
S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２
−ピリジニル）メチル）アミノ）カルボニル）−バリニ
ル−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘ
キサンから選ばれた化合物；または薬理学的に許容し得
るその塩； （2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（２−ピリジニ
ル）メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4
−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン；（2S,3S,4
S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（２−ピリジニル）メトキ
シカルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロ
キシ−1,6−ジフェニルヘキサン；および（2S,3R,4S,5
S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（２−ピリジニル）メトキシカ
ルボニル）バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−
1,6−ジフェニルヘキサンよりなる群から選ばれた化合
物；または薬理学的に許容し得るその塩； （2S,3R,4S,5S）−2,5−ジ（Ｎ−（（３−ピリジニル）
メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4−ジ
ヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン；（2S,3S,4S,5
S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（３−ピリジニル）メトキシカ
ルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ
−1,6−ジフェニルヘキサン；および（2S,3R,4R,5S）−
2,5−ジ−（Ｎ−（（３−ピリジニル）メトキシカルボ
ニル）−バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6
−ジフェニルヘキサンよりなる群から選ばれた化合物；
または薬理学的に許容し得るその塩； 2,4−ジ−（Ｎ−（（２−ピリジニル）メトキシカルボ
ニル）−バリニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−
ヒドロキシペンタン；または薬理学的に許容し得るそ
塩；および 2,5−ビス−（２−ピリジル−メトキシカルボニル−バ
リニル−アミノ）−1,6−ジフェニル−3,3−ジフルオロ
−４−ヒドロキシヘキサン；または薬理学的に許容し得
るその塩； 薬理学的担体と治療学的有効量の上記化合物からなる
ことを特徴とするレトロウイルス感染治療剤を提供する
ものである。
本明細書において「置換アミノ」とは、 −NR300CH(R3)C(O)−Ｌ−R4（式中、R300は水素原子ま
たは低級アルキル基、Ｌは存在しないかまたは１〜４個
のアミノ酸を含有するペプチド鎖を表し、その際、R4は
該ペプチド鎖のカルボキシル末端に結合している、R4は
水酸基、アルコキシ基または官能化アミノ基である）を
含み、「置換アミノ」はまた、−Ｎ（R207）（R3）（式
中、R3およびR207はそれぞれ独立に （ｉ）低級アルキル基 （ii）アリール基 （iii）チオアルコキシアルキル基 （iv）（アリール）アルキル基 （ｖ）シクロアルキル基 （vi）シクロアルキルアルキル基 （vii）ヒドロキシアルキル基 （viii）アルコキシアルキル基 （ix）アリールオキシアルキル基 （ｘ）ハロアルキル基 （xi）カルボキシアルキル基 （xii）アルコキシカルボニルアルキル基 （xiii）アミノアルキル基 （xiv）（Ｎ−保護）アミノアルキル基 （xv）アルキルアミノアルキル基 （xvi）（（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ）アルキル
基 （xvii）ジアルキルアミノアルキル基 （xviii）グアニジノアルキル基 （xix）低級アルケニル基 （xx）異項環基 （xxi）（異項環）アルキル基 （xxii）ハロゲン原子 （xxiii）アリールチオアルキル基 （xxiv）アリールスルホニルアルキル基 （xxv）（異項環）チオアルキル基 （xxvi）（異項環）スルホニルアルキル基 （xxvii）（異項環）オキシアルキル基 （xxviii）アリールアルコキシアルキル基 （xxix）アリールチオアルコキシアルキル基 （xxx）アリールアルキルスルホニルアルキル基 （xxxi）（異項環）アルコキシアルキル基 （xxxii）（異項環）チオアルコキシアルキル基 （xxxiii）（異項環）アルキルスルホニルアルキル基 （xxxiv）シクロアルキルオキシアルキル基 （xxxv）シクロアルキルチオアルキル基 （xxxvi）シクロアルキルスルホニルアルキル基 （xxxvii）シクロアルキルアルコキシアルキル基 （xxxviii）シクロアルキルチオアルコキシアルキル基 （xxxix）シクロアルキルアルキルスルホニルアルキル
基 （xl）アミノカルボニル基 （xli）アルキルアミノカルボニル基 （xlii）ジアルキルアミノカルボニル基 （xliii）アロイルアルキル基 （xliv）（異項環）カルボニルアルキル基 （xlv）ポリヒドロキシアルキル基 （xlvi）アミノカルボニルアルキル基 （xlvii）アルキルアミノカルボニルアルキル基 および （xlviii）ジアルキルアミノカルボニルアルキル基 から選ばれたものであり、ただしR3とR207はともに水素
原子であることはない）をも含む。
本明細書において「置換カルボニル」とは、−Ｃ
（Ｏ）（R3）（式中、R3は前記と同じ）を含む。
本明細書において「官能化イミノ」とは、−Ｃ（＝NO
R1）（R3）（式中、R1は前記と同じ、R3は前記と同じ）
または−Ｃ（＝NNR1R2）（R3）（式中、R1およびR2はそ
れぞれ前記と同じ、R3は前記と同じ）を含む。
本明細書において「官能化アルキル」とは、 （１）−CH（Ｚ）（（CH2R500）ｄ−R3）（式中、R3は
前記と同じ;dは０または1;R500は （ｉ）−Ｓ− （ii）−Ｏ− （iii）−NH− （iv）−Ｎ（低級アルキル）− （ｖ）−Ｓ（Ｏ）− （vi）−S(O)2−または （vii）−CH2−であり;Zは （ｉ）水素原子 （ii）フッ素原子 （iii）アジド （iv）−CH（Ｇ）（R9）（式中、R9は水素原子、低級ア
ルキル基、アリール基、アリールアルキル基、異項環基
または（異項環）アルキル基;Gは（ａ）官能化カルボニ
ル基、（ｂ）官能化スルホニル基、（ｃ）官能化ホスホ
ニル基、（ｄ）官能化カルボニル、官能化スルホニルま
たは官能化ホスホニルで置換された低級アルキル基）、
（ｅ）−Ｊ−Ｈまたは（ｆ）−Ｊ−R3（式中、R3は前記
と同じ、Ｊは存在しないかまたは１〜４個のアミノ酸を
含有するペプチド鎖を表し、その際、ＨまたはR3は該ペ
プチド鎖のアミノ末端に結合している） （ｖ）−Ｎ（Ｇ）（R9）（式中、R9およびＧは前記と同
じ） （vi）−OG（式中、Ｇは前記と同じ） （vii）−SG（式中、Ｇは前記と同じ）または （viii）異項環である）、 （２）−CF（Ｚ）（R3）（式中、R3およびＺは前記と同
じ）、 （３）−CH（Ｚ）（OR3）（式中、R3およびＺは前記と
同じ）、 （４）−CH（NR3R9）（式中、R3、R9およびＺは前記と
同じ）、 （５）−CH（Ｚ）（SR3）（式中、R3およびＺは前記と
同じ）、 （６）−CH（Ｚ）（Ｓ（Ｏ）R3）（式中、R3およびＺは
前記と同じ）または （７）−CH（Ｚ）（S(O)2R3）（式中、R3およびＺは前
記と同じ） を含む。
本明細書において「官能化アシル」とは、下記式で示
されるものを含む。
（式中、Ｌは存在しないかまたは１〜４個のアミノ酸を
含有するペプチド鎖を表し、その際、R4は該ペプチド鎖
のカルボキシル末端に結合している； ＴはＯまたはS; R4は （１）水酸基 （２）アルコキシ基または （３）官能化アミノ基； R5およびR6は （１）水素原子 （２）低級アルキル基 （３）アリール基 （４）異項環基 （５）アリールアルキル基および （６）（異項環）アルキル基 から独立に選ばれたもの； R7は （１）水素原子 （２）フッ素原子 （３）低級アルキル基 （４）ヒドロキシアルキル基 （５）アルコキシアルキル基 （６）アリール基 （７）異項環基 （８）アリールアルキル基または （９）（異項環）アルキル基； R8は （１）水素原子または （２）フッ素原子； ffは１または2; ｎは０〜3; ｍは１〜４である） 本明細書において「官能化カルボニル」とは、 （１）R501−（CH（R3））ｉ−（Ｃ（Ｔ））ａ−（CH
（R3））ｂ−（Ｅ）ｃ−（CH（R3））ｇ−Ｃ（Ｔ）−Ｗ
−（式中、Ｗは存在しないかまたは１〜３個のアミノ酸
を含有するペプチド鎖を表し、その際、R501−（CH
（R3））ｉ−（Ｃ（Ｔ））ａ−（CH（R3））ｂ−（Ｅ）
ｃ−（CH（R3））ｇ−Ｃ（Ｔ）−は該ペプチドのアミノ
末端に結合している;Tは独立にＯまたはS;R3はそれぞれ
の場合に前記と同じ;EはＯ、ＳまたはＮ（R3）（式中、
R3は前記と同じ）;aは０〜1;bは０〜3;cは０〜1;gは０
〜3;iは０〜3;R501は （ａ）R17−（R800）ｈ−（式中、R800はＮ（R17）、Ｏ
またはＳ、ｈは０または１） （ｂ）(R17)2N−Ｏ−または （ｃ）R17S(O)2N(R3)−（式中、R3は前記と同じ、
（ａ）〜（ｃ）のそれぞれの場合においてR17は （ｉ）水素原子、 （ii）低級アルキル基、 （iii）シクロアルキル基、 （iv）アリール基、 （ｖ）アリールアルキル基、 （vi）（アリール）アルコキシアルキル基、 （vii）（アリール）アルコキシアルキル基、 （viii）アミノアルキル基、 （ix）Ｎ−保護アミノアルキル基、 （ｘ）アルキルアミノアルキル基、 （xi）（Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキル基、 （xii）ジアルキルアミノアルキル基、 （xiii）カルボキシアルコキシアルキル基、 （xiv）（アルコキシカルボニル）アルコキシアルキル
基、 （xv）カルボキシアルキル基、 （xvi）アルコキシカルボニルアルキル基、 （xvii）（アミノ）カルボキシアルキル基、 （xviii）（（Ｎ−保護）アミノ）カルボキシアルキル
基、 （xix）（アルキルアミノ）カルボキシアルキル基、 （xx）（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）カルボキシアル
キル基、 （xxi）（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキル基、 （xxii）（アミノ）アルコキシカルボニルアルキル基、 （xxiii）（（Ｎ−保護）アミノ）アルコキシカルボニ
ルアルキル基、 （xxiv）（アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアル
キル基、 （xxv）（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）アルコキシカ
ルボニルアルキル基、 （xxvi）（ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニルア
ルキル基、 （xxvii）アミノシクロアルキル基、 （xxviii）アルコキシアルキル基、 （xxix）（ポリアルコキシ）アルキル基、 （xxx）異項環基、 （xxxi）（異項環）アルキル基、 （xxxii）Ｎ−保護基、 （xxxiii）（ヒドロキシアミノ）アルキル基、 （xxxiv）（アルコキシアミノ）アルキル基、 （xxxv）シクロアルキルアルキル基、 （xxxvi）低級アルケニル基、 （xxxvii）ヒドロキシアルキル基、 （xxxviii）ジヒドロキシアルキル基、 （xxxix）（アルコキシ）（アルキル）アミノアルキル
基、 （xl）アルキルアミノシクロアルキル基、 （xli）ジアルキルアミノシクロアルキルおよび （xlii）ポリヒドロキシアルキル基 から選ばれたものである））および （２）R501−（CH（R3））ｉ−（Ｓ（Ｏ）ｆ）ａ−（CH
（R3））ｂ−（Ｅ）ｃ−（CH（R3））ｇ−Ｃ（Ｔ）−Ｗ
−（式中、Ｗは存在しないかまたは１〜３個のアミノ酸
を含有するペプチド鎖を表し、その際、R501−（CH
（R3））ｉ−（Ｓ（Ｏ）ｆ）ａ−（CH（R3））ｂ−
（Ｅ）ｃ−（CH（R3））ｇ−Ｃ（Ｔ）−は該ペプチド鎖
のアミノ末端に結合している;Tは独立にＯまたはS;R3は
それぞれの場合に前記と同じ;EはＯ、ＳまたはＮ（R3）
（式中、R3は前記と同じ）;aは０〜1;bは０〜3;cは０〜
1;fは１または2;gは０〜3;iは０〜3;R501は前記と同
じ）を含む。
本明細書において「官能化スルホニル」とは、 （１）R501−（CH（R3））ｉ−（Ｃ（Ｔ））ａ−（CH
（R3））ｂ−（Ｅ）ｃ−（CH（R3））ｇ−Ｓ（Ｏ）ｆ−
Ｗ−（式中、Ｗは存在しないかまたは１〜３個のアミノ
酸を含有するペプチド鎖を表し、その際、R501−（CH
（R3））ｉ−（Ｃ（Ｔ））ａ−（CH（R3））ｂ−（Ｅ）
ｃ−（CH（R3））ｇ−Ｓ（Ｏ）ｆ−は該ペプチド鎖のア
ミノ末端に結合している;Tは独立にＯまたはS;R3はそれ
ぞれの場合に前記と同じ;EはＯ、ＳまたはＮ（R3）（式
中、R3は前記と同じ）;aは０〜1;bは０〜3;cは０〜1;f
は１または2;gは０〜3;iは０〜3;R501は前記と同じ）；
および （２）R501−（CH（R3））ｉ−（Ｓ（Ｏ）ｆ）ａ−（CH
（R3））ｂ−（Ｅ）ｃ−（CH（R3））ｇ−Ｓ（Ｏ）ｆ−
Ｗ−（式中、Ｗは存在しないかまたは１〜３個のアミノ
酸を含有するペプチド鎖を表し、その際、R501−（CH
（R3））ｉ−（Ｓ（Ｏ）ｆ）ａ−（CH（R3））ｂ−
（Ｅ）ｃ−（CH（R3））ｇ−Ｓ（Ｏ）ｆ−は該ペプチド
鎖のアミノ末端に結合している；R3はそれぞれの場合に
前記と同じ;EはＯ、ＳまたはＮ（R3）（式中、R3は前記
と同じ）;aは０〜1;bは０〜3;cは０〜1;fはそれぞれの
場合に１または2;gは０〜3;iは０〜3;R501は前記と同
じ）を含む。
本明細書において「官能化ホスホニル」とは、 （１）R501−（CH（R3））ｉ−（Ｃ（Ｔ））ａ−（CH
（R3））ｂ−（Ｅ）ｃ−（CH（R3））ｇ−Ｐ（＝Ｅ）−
Ｗ−（式中、Ｗは存在しないかまたは１〜３個のアミノ
酸を含有するペプチド鎖を表し、その際、R501−（CH
（R3））ｉ−（Ｃ（Ｔ））ａ−（CH（R3））ｂ−（Ｅ）
ｃ−（CH（R3））ｇ−Ｐ（＝Ｅ）−は該ペプチド鎖のア
ミノ末端に結合している;Tは独立にＯまたはS;R3はそれ
ぞれの場合に前記と同じ;Eはそれぞれの場合に独立して
Ｏ、ＳまたはＮ（R3）（式中、R3は前記と同じ）;aは０
〜1;bは０〜3;cは０〜1;gは０〜3;iは０〜3;R501は前記
と同じ）；および （２）R501−（CH（R3））ｉ−（Ｓ（Ｏ）ｆ）ａ−（CH
（R3））ｂ−（Ｅ）ｃ−（CH（R3））ｇ−Ｐ（＝Ｅ）−
Ｗ−（式中、Ｗは存在しないかまたは１〜３個のアミノ
酸を含有するペプチド鎖を表し、その際、R501−（CH
（R3））ｉ−（Ｓ（Ｏ）ｆ）ａ−（CH（R3））ｂ−
（Ｅ）ｃ−（CH（R3））ｇ−Ｐ（＝Ｅ）−は該ペプチド
鎖のアミノ末端に結合している；R3はそれぞれの場合に
前記と同じ;Eはそれぞれの場合に独立してＯ、Ｓまたは
Ｎ（R3）（式中、R3は前記と同じ）;aは０〜1;bは０〜
3;cは０〜1;fはそれぞれの場合に１または2;gは０〜3;i
は０〜3;R501は前記と同じ）を含む。
本明細書において「１〜３個のアミノ酸のペプチド」
とは、−（Ｎ（R208）−CH（R3）−Ｃ（Ｏ））ｕ−（式
中、それぞれの場合に独立してR3は前記と同じ、ｕは１
〜３、それぞれの場合に独立してR208は水素原子または
低級アルキル基、またはR3とR208は一緒になって−（CH
2）ｖ−（式中、ｖは３〜５）を表す）を含む。
本明細書において「官能化アミノ」とは、−NR15R16
（式中、R15およびR16は独立して水素原子、低級アルキ
ル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、
ジヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アミノアル
キル基、アルキルアミノアルキル基、アリール基、アリ
ールアルキル基、（異項環）アルキル基、異項環基、ジ
アルキルアミノアルキル基、（Ｎ−保護）アミノアルキ
ル基、（Ｎ−保護）アルキルアミノアルキル基、シアノ
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキ
ル基、アルコキシカルボニルアルキル基、（アミノ）カ
ルボキシアルキル基、（（Ｎ−保護）アミノ）カルボキ
シアルキル基、（アルキルアミノ）カルボキシアルキル
基、（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）カルボキシアルキ
ル基、（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキル基、
（アミノ）アルコキシカルボニルアルキル基、（（Ｎ−
保護）アミノ）アルコキシカルボニルアルキル基、（ア
ルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル基、
（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）アルコキシカルボニル
アルキル基および（ジアルキルアミノ）アルコキシカル
ボニルアルキル基から選ばれたものである）を含む。
本明細書において「官能化異項環」とは、本明細書に
おいて独立に定義した異項環基が官能基Ｇ（Ｇは本明細
書において独立に定義したもの）で置換されたものをい
う。
本明細書において「官能化（異項環）アルキル」と
は、本明細書において独立に定義した（異項環）アルキ
ル基において異項環基が官能基Ｇ（Ｇは本明細書におい
て独立に定義したもの）で置換されたものをいう。
本発明の化合物のキラル中心は、ラセミ体かまたは非
対称形であってよい。本発明の化合物のラセミ混合物、
ジアステレオマーの混合物および単一のジアステレオマ
ーは本発明に包含される。「Ｓ」立体配置および「Ｒ」
立体配置は、IUPAC 1974リコメンデーションズ・フォア
・セクション・Ｅ、ファンダメンタル・ステレオケミス
トリー（Recommendations for Section E、Fundamental
Stereochemistry）、Pure Appl.Chem.（1976）45、13
〜30により定義されたものである。
本明細書において「Ala」、「Asn」、「Gly」、「Il
e」、「Leu」、「Lys」、「Phe」、「Pro」、「Ser」お
よび「Val」は、それぞれ、アラニン、アスパラギン、
グリシン、イソロイシン、ロイシン、リジン、フェニル
アラニン、プロリン、セリンおよびバリンを意味する。
一般に、本明細書において使用するアミノ酸の略語は、
IUPAC−IUBジョイント・コミッション・オン・バイオケ
ミカル・ノーメンクラーチャー・フォア・アミノ・アシ
ッズ・アンド・ペプチズ（Joint Commision on Biochem
ical Nomenclature for amino acids and peptides）
（Eur.J.Biochem.1984、158、９〜31）に従った。
本明細書において「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護」
とは、合成手順の間の望ましくない反応に対して窒素原
子を保護するか、最終生成物へのエキソペプチダーゼ
（exopeptidases）の攻撃を防ぐか、または最終生成物
の溶解度を増大させるための基を意味し、アシル基、ア
セチル基、ピバロイル基、ｔ−ブチルアセチル基、ｔ−
ブチルオキシカルボニル（Boc）基、ベンジルオキシカ
ルボニル（Cbz）基またはベンゾイル基またはＬ−もし
くはＤ−アミノアシル残基（それ自身、同様にＮ−保護
されていてもよい）を含むがこれらに限られるものでは
ない。
本明細書において「低級アルキル」とは、１〜６個の
炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカル
を意味し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso
−プロピル基、ｎ−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブ
チル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、2,2−
ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、2,2−ジメ
チルプロピル基、ｎ−ヘキシル基などを含むがこれらに
限られるものではない。
本明細書において「アルキレン」とは、１〜６個の炭
素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭素ジラジカル（di
radical）を意味し、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)C
H2−、−CH2CH2CH2−などを含むが、これらに限られる
ものではない。
本明細書において「低級アルケニル」とは、少なくと
も１個の炭素−炭素二重結合を含有する低級アルキルラ
ジカルを意味し、プロペニル基、ブテニル基などを含む
がこれらに限られるものではない。アルケニル基は非置
換であってもよいし、または低級アルキル基、ハロアル
キル基、シクロアルキル基、アリール基、異項環基、ア
ルコキシ基、チオアルコキシ基、アミノ基、アルキルア
ミノ基、ジアルキルアミノ基、水酸基、ハロゲン原子、
メルカプト基、ニトロ基、カルボキシアルデヒド基、カ
ルボキシ基、カルボアルコキシ基およびカルボキサミド
基から独立に選ばれた１個または２個以上の置換基で置
換されていてもよい。
本明細書において「アリール」とは、１個または２個
以上の芳香環を有する１員環または２員環の炭素環系を
意味し、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチ
ル基、インダニル基などを含むがこれらに限られるもの
ではない。アリール基は非置換であってもよいし、また
は低級アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、チ
オアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基、水酸基、ハロゲン原子、メルカプト基、
ニトロ基、カルボキシアルデヒド基、カルボキシ基、カ
ルボアルコキシ基およびカルボキサミド基から独立に選
ばれた１個、２個または３個の置換基で置換されていて
もよい。加えて、置換アリール基はテトラフルオロフェ
ニル基およびペンタフルオロフェニル基を含む。
本明細書において「アリールアルキル」とは、低級ア
ルキルラジカルに結合したアリール基を意味し、ベンジ
ル基、４−ヒドロキシベンジル基、１−ナフチルメチル
基などを含むがこれらに限られるものではない。
本明細書において「アミノアルキル」とは、低級アル
キルラジカルに結合した−NH2をいう。
本明細書において「シアノアルキル」とは、低級アル
キルラジカルに結合した−CNをいう。
本明細書において「ヒドロキシアルキル」とは、低級
アルキルラジカルに結合した−OHをいう。
本明細書において「ジヒドロキシアルキル」とは、−
OH基でジ置換された低級アルキルラジカルをいう。
本明細書において「ポリヒドロキシアルキル」とは、
３個以上の−OH基で置換された低級アルキルラジカルを
いう。
本明細書において「ヒドロキシアミノアルキル」と
は、低級アルキルラジカルに結合したヒドロキシアミノ
基（−NHOH）をいう。
本明細書において「アルコキシアミノアルキル」と
は、低級アルキルラジカルに結合した−NHR250（式中、
R250はアルコキシ基である）をいう。
本明細書において「（アルコキシ）（アルキル）アミ
ノアルキル」とは、低級アルキルラジカルに結合した
（R270）（R271）Ｎ−（式中、R270はアルコキシ基、R
271は低級アルキル基である）をいう。
本明細書において「アルキルアミノ」とは、NHラジカ
ルに結合した低級アルキルラジカルをいう。
本明細書において「ヒドロキシアルキルアミノ」と
は、NHラジカルに結合したヒドロキシアルキル基をい
う。
本明細書において「ジヒドロキシアルキルアミノ」と
は、NHラジカルに結合したジヒドロキシアルキル基をい
う。
本明細書において「（ヒドロキシアミノ）アルキルア
ミノ」とは、−NHR251（式中、R251はヒドロキシアミノ
アルキル基である）をいう。
本明細書において「（アルコキシアミノ）アルキルア
ミノ」とは、−NHR252（式中、R252はアルコキシアミノ
アルキル基である）をいう。
本明細書において「（（ヒドロキシアミノ）アルキ
ル）（アルキル）アミノ」とは、−NR253R254（式中、R
253はヒドロキシアミノアルキル基、R254は低級アルキ
ル基である）をいう。
本明細書において「（（アルコキシアミノ）アルキ
ル）（アルキル）アミノ」とは、−NR255R256（式中、R
255はアルコキシアミノアルキル基、R256は低級アルキ
ル基である）をいう。
本明細書において「（Ｎ−保護）アミノアルキルアミ
ノ」とは、Ｎ−保護アミノ基が低級アルキル基に結合
し、このアルキル基がさらに−NHラジカルに結合したも
のをいう。
本明細書において「シクロアルキル」とは、炭素数３
〜７の脂環基を意味し、シクロプロピル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基などを含むがこれらに限られ
るものではない。シクロアルキル基は非置換であっても
よいし、または低級アルキル基、ハロアルキル基、アル
コキシ基、チオアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基、水酸基、ハロゲン原子、メ
ルカプト基、ニトロ基、カルボキシアルデヒド基、カル
ボキシ基、カルボアルコキシ基およびカルボキサミド基
から独立に選ばれた１個、２個または３個の置換基で置
換されていてもよい。
本明細書において「シクロアルキルアルキル」とは、
低級アルキルラジカルに結合したシクロアルキル基を意
味し、シクロヘキシルメチルを含むがこれに限られるも
のではない。
本明細書において「アルキルアミノシクロアルキル」
とは、シクロアルキルラジカルに結合したアルキルアミ
ノ基をいう。
本明細書において「ジアルキルアミノシクロアルキ
ル」とは、シクロアルキルラジカルに結合したジアルキ
ルアミノ基をいう。
本明細書において「アルコキシ」および「チオアルコ
キシ」とは、それぞれR18O−およびR18S−（式中、R18
は低級アルキル基またはベンジル基である）をいう。
本明細書において「（ヒドロキシアミノ）アルコキ
シ」とは、R257O−（式中、R257はヒドロキシアミノア
ルキル基である）をいう。
本明細書において「（アルコキシアミノ）アルコキ
シ」とは、R258O−（式中、R258はアルコキシアミノア
ルキル基である）をいう。
本明細書において「アルコキシアルキル」とは、低級
アルキルラジカルに結合したアルコキシ基をいう。
本明細書において「チオアルコキシアルキル」とは、
低級アルキルラジカルに結合したチオアルコキシ基をい
う。
本明細書において「アルコキシアルコキシアルキル」
とは、アルコキシ基がアルコキシ基に結合し、このアル
コキシがさらに低級アルキルラジカルに結合したものを
意味し、メトキシエトキシメチルなどを含むがこれに限
られるものではない。
本明細書において「グアニジノアルキル」とは、低級
アルキルラジカルに結合したグアニジノ基（−NHC（＝N
H）NH2）をいう。
本明細書において「アルケニルオキシ」とは、R19O−
（式中、R19は低級アルケニル基である）をいう。
本明細書において「ヒドロキシアルコキシ」とは、ア
ルコキシラジカルに結合した−OHをいう。
本明細書において「ジヒドロキシアルコキシ」とは、
−OH基でジ置換されたアルコキシラジカルをいう。
本明細書において「アリールアルコキシ」とはR90O−
（式中、R90は上記で定義したアリールアルキル基であ
る）をいう。
本明細書において「（異項環）アルコキシ」とは、R
301O−（式中、R301は（異項環）アルキル基である）を
いう。
本明細書において「アリールアルコキシアルキル」と
は、定義アルキルラジカルに結合した前記アリールアル
コキシ基をいう。
本明細書において「アリールオキシアルキル」とは、
低級アルキルラジカルに結合したR220O−（式中、R220
はアリール基である）をいう。
本明細書において「ジアルキルアミノ」とは、−NR20
R21（式中、R20およびR21はそれぞれ独立に低級アルキ
ル基から選ばれたものである）をいう。
本明細書において「（ヒドロキシアルキル）（アルキ
ル）アミノ」とは、−NR22R23（式中、R22はヒドロキシ
アルキル基、R23はアルキル基である）をいう。
本明細書において「Ｎ−保護アミノアルキル」とは、
低級アルキル基に結合した−NHR24（式中、R24はＮ−保
護基である）をいう。
本明細書において「アルキルアミノアルキル」とは、
低級アルキルラジカルに結合したNHR25（式中、R25は低
級アルキル基である）をいう。
本明細書において「（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ
アルキル」とは、低級アルキルラジカルに結合した−NR
24R25（式中、R24およびR25は前記と同じ）をいう。
本明細書において「ジアルキルアミノアルキル」と
は、低級アルキルラジカルに結合した−NR26R27（式
中、R26およびR27はそれぞれ独立に低級アルキル基から
選ばれたもの）をいう。
本明細書において「アジドアルキル」とは、低級アル
キルラジカルに結合した−N3基をいう。
本明細書において「カルボキシアルキル」とは、低級
アルキルラジカルに結合したカルボン酸基（−COOH）を
いう。
本明細書において「アルコキシカルボニルアルキル」
とは、低級アルキルラジカルに結合したR28C(O)−（式
中、R28はアルコキシ基である）をいう。
本明細書において「カルボキシアルコキシアルキル」
とは、アルコキシ基に結合したカルボン酸基（−COOH）
であって、該アルコキシ基が低級アルキルラジカルに結
合したものをいう。
本明細書において「アルコキシカルボニルアルコキシ
アルキル」とは、アルコキシ基に結合したアルコキシカ
ルボニル基（R30C(O)−（式中、R30はアルコキシ基であ
る））であって、該アルコキシ基が低級アルキルラジカ
ルに結合したものをいう。
本明細書において「（アミノ）カルボキシアルキル」
とは、カルボン酸基（−COOH）およびアミノ基（−N
H2）が結合した低級アルキルラジカルをいう。
本明細書において「（（Ｎ−保護）アミノ）カルボキ
シアルキル」とは、カルボン酸基（−COOH）および−NH
R31（式中、R31はＮ−保護基である）が結合した低級ア
ルキルラジカルをいう。
本明細書において「（アルキルアミノ）カルボキシア
ルキル」とは、カルボン酸基（−COOH）およびアルキル
アミノ基が結合した低級アルキルラジカルをいう。
本明細書において「（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）
カルボキシアルキル」とは、カルボン酸基（−COOH）お
よび−NR31R32（式中、R31は前記と同じ、R32は低級ア
ルキル基である）が結合した低級アルキルラジカルをい
う。
本明細書において「（ジアルキルアミノ）カルボキシ
アルキル」とは、カルボン酸基（−COOH）および−NR32
R32（式中、R32は前記と同じ）が結合した低級アルキル
ラジカルをいう。
本明細書において「（アミノ）アルコキシカルボニル
アルキル」とは、上記アルコキシカルボニル基およびア
ミノ基（−NH2）が結合した低級アルキルラジカルをい
う。
本明細書において「（（Ｎ−保護）アミノ）アルコキ
シカルボニルアルキル」とは、上記アルコキシカルボニ
ル基および−NHR31（式中、R31は前記と同じ）が結合し
た低級アルキルラジカルをいう。
本明細書において「（アルキルアミノ）アルコキシカ
ルボニルアルキル」とは、上記アルコキシカルボニル基
および上記アルキルアミノ基が結合した低級アルキルラ
ジカルをいう。
本明細書において「（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）
アルコキシカルボニルアルキル」とは、上記アルコキシ
カルボニル基および−NR31R32（式中、R31およびR32は
前記と同じ）が結合した低級アルキルラジカルをいう。
本明細書において「（ジアルキルアミノ）アルコキシ
カルボニルアルキル」とは、上記アルコキシカルボニル
基および−NR32R32（式中、R32は前記と同じ）が結合し
た低級アルキルラジカルをいう。
本明細書において「カルボキシアルキルアミノ」と
は、−NHR33（式中、R33はカルボキシアルキル基であ
る）をいう。
本明細書において「アルコキシカルボニルアルキルア
ミノ」とは、−NHR34（式中、R34はアルコキシカルボニ
ルアルキル基である）をいう。
本明細書において「（アミノ）カルボキシアルキルア
ミノ」とは、−NHR35（式中、R35は（アミノ）カルボキ
シアルキル基である）をいう。
本明細書において「（（Ｎ−保護）アミノ）カルボキ
シアルキルアミノ」とは、−NHR36（式中、R36は［（Ｎ
−保護）アミノ］カルボキシアルキル基である）をい
う。
本明細書において「（アルキルアミノ）カルボキシア
ルキルアミノ」とは、−NHR37（式中、R37は（アルキル
アミノ）カルボキシアルキル基である）をいう。
本明細書において「（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）
カルボキシアルキルアミノ」とは、−NHR38（式中、R38
は（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）カボキシアルキル基
である）をいう。
本明細書において「（ジアルキルアミノ）カルボキシ
アルキルアミノ」とは、−NHR39（式中、R39は（ジアル
キルアミノ）カボキシアルキル基である）をいう。
本明細書において「（アミノ）アルコキシカルボニル
アルキルアミノ」とは、−NHR40（式中、R40は（アミ
ノ）アルコキシカボニルアルキル基である）をいう。
本明細書において「（（Ｎ−保護）アミノ）アルコキ
シカルボニルアルキルアミノ」とは、−NHR41（式中、R
41は（（Ｎ−保護）アミノ）アルコキシカボニルアルキ
ル基である）をいう。
本明細書において「（アルキルアミノ）アルコキシカ
ルボニルアルキルアミノ」とは、−NHR42（式中、R42は
（アルキルアミノ）アルコキシカボニルアルキル基であ
る）をいう。
本明細書において「（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）
アルコキシカルボニルアルキルアミノ」とは、−NHR43
（式中、R43は（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）アルコ
キシカルボニルアルキル基である）をいう。
本明細書において「（ジアルキルアミノ）アルコキシ
カルボニルアルキルアミノ」とは、−NHR44（式中、R44
は（ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル
基である）をいう。
本明細書において「アミノシクロアルキル」とは、シ
クロアルキルラジカルに結合したNH2をいう。
本明細書において「（（アルコキシ）アルコキシ）ア
ルキル」とは、アルコキシ基に結合したアルコキシ基で
あって、該アルコキシ基が低級アルキルラジカルに結合
したものをいう。
本明細書において「ポリアルコキシアルキル」とは、
低級アルキルラジカルに結合したポリアルコキシ残基を
いう。
本明細書において「ポリアルコキシ」とは、−OR
45（式中、R45は１〜５個のCn′−Ｏ−Cn″結合（式
中、ｎ′およびｎ″はそれぞれ独立に１〜３である）を
含有する直鎖または分枝鎖である）を意味し、メトキシ
エトキシメトキシ基、メトキシメトキシ基などを含むが
これらに限られるものではない。
本明細書において「（アリールアルキル）アミノ」と
は、R100NH−（式中、R100は上記アリールアルキル基で
ある）をいう。
本明細書において「（アリールアルキル）（アルキ
ル）アミノ」とは、R104R105N−（式中、R104は上記ア
リールアルキル基、R105は低級アルキル基である）をい
う。
本明細書において「（異項環）アルキルアミノ」と
は、R900NH−（式中、R900は（異項環）アルキル基であ
る）をいう。
本明細書において「（（異項環）アルキル）（アルキ
ル）アミノ」とは、R900R901N−（式中、R900は（異項
環）アルキル基、R901は低級アルキル基である）をい
う。
本明細書において「ジアルキルアミノアルキル（アル
キル）アミノ」とは、−NR49R50（式中、R49は低級アル
キル残基に結合したジアルキルアミノ残基、R50は低級
アルキル残基である）をいう。
本明細書において「アルキルアミノアルキルアミノ」
とは、−NHR50a（式中、R50aは上記アルキルアミノアル
キル基である）をいう。
本明細書において「ジアルキルアミノアルキルアミ
ノ」とは、−NHR50b（式中、R50bは上記ジアルキルアミ
ノアルキル基である）をいう。
本明細書において「アミノアルキルアミノ」とは、−
NHR51（式中、R51はアミノアルキル残基である）をい
う。
本明細書において「（ジヒドロキシアルキル）（アル
キル）アミノ」とは、−OHラジカルでジ置換された低級
アルキル基がアミノ基に結合し、該アミノ基が他の低級
アルキル基に結合したものを意味し、Ｎ−（2,3−ジヒ
ドロキシプロピル）−Ｎ−（メチル）アミン基を含むが
これに限られるものではない。
本明細書において「ジ−（ヒドロキシアルキル）アミ
ノ」とは、−NR52R53（式中、R52およびR53はヒドロキ
シアルキル残基である）をいう。
本明細書において「アルコキシアルキル（アルキル）
アミノ」とは、−NR54R55（式中、R54はアルコキシアル
キル基、R55は低級アルキル基である）をいう。
本明細書において「ジ−（アルコキシアルキル）アミ
ノ」とは、−NR56R57（式中、R56およびR57はアルコキ
シアルキル基である）をいう。
本明細書において「ジ−（ポリアルコキシアルキル）
アミノ」とは、−NR58R59（式中、R58およびR59は低級
アルキル残基に結合したポリアルコキシ残基である）を
いう。
本明細書において「（（ポリアルコキシ）アルキル）
（アルキル）アミノ」とは、−NR60R61（式中、R60は低
級アルキル残基に結合したポリアルコキシ残基、R61は
低級アルキル残基である）をいう。
本明細書において「ハロ」または「ハロゲン」とは、
−Cl、−Br、−Ｉまたは−Ｆをいう。
本明細書において「ハロアルキル」とは、１個または
２個以上の水素原子がハロゲン原子で置換された低級ア
ルキルラジカルを意味し、クロロメチル基、トリフルオ
ロメチル基、１−クロロ−２−フルオロエチル基などを
含むが、これらに限られるものではない。
本明細書において「チオアルコキシアルキル」とは、
低級アルキルラジカルに結合したチオアルコキシ基をい
う。
本明細書において「アルキルスルホニル」とは、R62S
O2−（式中、R62は低級アルキル基である）をいう。
本明細書において「アリールチオアルキル」とは、R
505−Ｓ−R506−（式中、R505はアリール基、R506はア
ルキレン基である）をいう。
本明細書において「アリールスルホニルアルキル」と
は、R507−S(O)2−R508−（式中、R507はアリール基、R
508はアルキレン基である）をいう。
本明細書において「（異項環）オキシアルキル」と
は、R509−Ｏ−R510−（式中、R509はアリール基、R510
はアルキレン基である）をいう。
本明細書において「（異項環）チオアルキル」とは、
R511−Ｓ−R512−（式中、R511はアリール基、R512はア
ルキレン基である）をいう。
本明細書において「（異項環）スルホニルアルキル」
とは、R513−S(O)2−R514−（式中、R513はアリール
基、R514はアルキレン基である）をいう。
本明細書において「アリールアルコキシアルキル」と
は、R515−Ｏ−R516−（式中、R515はアリールアルキル
基、R516はアルキレン基である）をいう。
本明細書において「アリールチオアルコキシアルキ
ル」とは、R517−Ｓ−R518−（式中、R517はアリールア
ルキル基、R518はアルキレン基である）をいう。
本明細書において「アリールアルキルスルホニルアル
キル」とは、R519−S(O)2−R520−（式中、R519はアリ
ールアルキル基、R520はアルキレン基である）をいう。
本明細書において「（異項環）アルコキシアルキル」
とは、R521−Ｏ−R522−（式中、R521は（異項環）アル
キル基、R522はアルキレン基である）をいう。
本明細書において「（異項環）チオアルコキシアルキ
ル」とは、R523−Ｓ−R524−（式中、R523は（異項環）
アルキル基、R524はアルキレン基である）をいう。
本明細書において「（異項環）アルキルスルホニルア
ルキル」とは、R525−S(O)2−R526−（式中、R525は
（異項環）アルキル基、R526はアルキレン基である）を
いう。
本明細書において「シクロアルキルオキシアルキル」
とは、R527−Ｏ−R528−（式中、R527はシクロアルキル
基、R516はアルキレン基である）をいう。
本明細書において「シクロアルキルチオアルキル」と
は、R528−Ｓ−R530−（式中、R529はシクロアルキル
基、R530はアルキレン基である）をいう。
本明細書において「シクロアルキルスルホニルアルキ
ル」とは、R531−S(O)2−R532−（式中、R531はシクロ
アルキル基、R532はアルキレン基である）をいう。
本明細書において「シクロアルキルアルコキシアルキ
ル」とは、R533−Ｏ−R534−（式中、R533はシクロアル
キルアルキル基、R534はアルキレン基である）をいう。
本明細書において「シクロアルキルチオアルコキシア
ルキル」とは、R535−Ｓ−R536−（式中、R535はシクロ
アルキルアルキル基、R536はアルキレン基である）をい
う。
本明細書において「シクロアルキルアルキルスルホニ
ルアルキル」とは、R537−S(O)2−R538−（式中、R537
はシクロアルキルアルキル基、R538はアルキレン基であ
る）をいう。
本明細書において「アミノカルボニル」とは、−C(O)
NH2をいう。
本明細書において「アミノカルボニルアルキル」と
は、低級アルキル残基に結合したアミノカルボニル基を
いう。
本明細書において「アルキルアミノカルボニル」と
は、−C(O)NHR539（式中、R539は低級アルキル基であ
る）をいう。
本明細書において「アルキルアミノカルボニルアルキ
ル」とは、低級アルキルラジカルに結合したアルキルア
ミノカルボニル基をいう。
本明細書において「ジアルキルアミノカルボニル」と
は、−C(O)NR540R541（式中、R540およびR541は独立に
低級アルキル基から選ばれたもの）をいう。
本明細書において「ジアルキルアミノカルボニルアル
キル」とは、低級アルキルラジカルに結合したジアルキ
ルアミノカルボニル基をいう。
本明細書において「アロイルアルキル」とは、R542−
Ｃ（Ｏ）−R543−（式中、R542はアリール基、R543はア
ルキレン基である）をいう。
本明細書において「（異項環）カルボニルアルキル」
とは、R544−Ｃ（Ｏ）−R545−（式中、R544は異項環
基、R545はアルキレン基である）をいう。
本明細書において「アリールアミノ」とは、R546NH−
（式中、R546はアリール基である）をいう。
本明細書において「（異項環）アミノ」とは、R547NH
−（式中、R547は異項環基である）をいう。
本明細書において「異項環」とは、酸素原子、窒素原
子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を含有する３
員環もしくは４員環；または１個、２個もしくは３個の
窒素原子;1個の窒素原子と１個の硫黄原子；もしくは１
個の窒素原子と１個の酸素原子を含有する５員環もしく
は６員環をいう。５員環は０〜２個の二重結合を有し、
６員環は０〜３個の二重結合を有する。窒素および硫黄
ヘテロ原子は任意に酸化することができる。窒素ヘテロ
原子は任意に四級化することができる。「異項環」はま
た、上記異項環のいずれかがベンゼン環またはシクロヘ
キサン環または他の異項環に縮合した二環基をも含む。
異項環には、ピロリル基、ピロリニル基、ピロリジニル
基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル
基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジ
ニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピラジニル基、
ピペラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、オ
キサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソキサゾリル
基、イソキサゾリジニル基、モルホリノ基、チアゾリル
基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾ
リジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリニ
ル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベ
ンゾキサゾリル基、フリル基、チエニル基およびベンゾ
チエニル基が含まれるが、これらに限られるものではな
い。
異項環にはまた、 も含まれる。
異項環は非置換であってもよいし、水酸基、ハロゲン
原子、オキソ（＝Ｏ）基、アルキルイミノ基（Ｒ＊Ｎ＝
（式中、Ｒ＊は低級アルキル基である））、アミノ基、
アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ
基、ポリアルコキシ基、ハロアルキル基、シクロアルキ
ル基、−COOH、−C|SO3Hおよび低級アルキル基から独立
して選ばれた置換基でモノ置換またはジ置換されていて
もよい。加えて、窒素原子含有異項環はＮ−保護するこ
とができる。
本明細書において「（異項環）アルキル」とは、低級
アルキルラジカルに結合した異項環基を意味し、イミダ
ゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ピリジルメチル
基およびモルホリニルメチル基を含むがこれらに限られ
るものではない。
本明細書において「異項環カルボニルオキシ」とは、
R304C(O)O−（式中、R304は異項環基である）をいう。
本明細書において「異項環カルボニルアミノ」とは、
R305C(O)NH−（式中、R305は異項環基である）をいう。
本発明の化合物において、Ａ、ＸおよびＢ成分は非対
称中心を有していてよく、ラセミ体、ラセミ混合物、ジ
アステレオマー混合物および個々のジアステレオマーと
して存在し、すべての異性体が本発明に包含される。
いかなる変量（すなわちR1、R2、R3など）も、それら
がいかなる構成要素においても、または式Ｉの化合物中
においても２度以上存在する場合には、各場合の定義は
他の各場合の定義とは独立したものとする。置換基およ
び／または変量の組合わせも、そのような組合わせが安
定な化合物となる場合にのみ許容し得る。
本発明の代表的な化合物は第２表に掲げたものを含
む。（表中、「Ph」はフェニル基を表し、ｐ−C7H7は４
−メチルフェニル基を表す） 本発明の化合物は、反応式１〜13に示すようにして調
製することができる。セグメント（II）、（III）、お
よび（Ｖ）の合成は、実施例に記載してある。反応式１
に示した工程は、カップリング剤の存在下でカルボン酸
またはスルホン酸Ｇ−OHをセグメント（II）へ縮合し
て、それぞれ化合物（VI）および（VII）を生成させる
ことを開示している。反応式１に示した工程はまた、カ
ップリング剤の存在下でセグメント（VI）および（Ｖ）
をNR15R16に縮合させて、それぞれ化合物（VIII）およ
び（IX）を生成させることを開示している。技術分野で
知られ使用可能なカップリング剤としては、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（DCC）、３−エチル−３′−
（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド（EDC）、
ビス（２−オキソ−３−オキソゾリジニル）−ホスフィ
ン酸クロライド（BOP−Cl）、ジフェニルホスホリルア
ジド（DPPA）などが挙げられるが、これらに限られるも
のではない。
反応式に示したカルボン酸またはスルホン酸を使用す
ることに加えて、カルボン酸またはスルホン酸の酸ハラ
イドおよび他の活性エステル誘導体もまた、セグメント
（II）、（III）、およびNHR15R16のカップリング反応
に有用である。酸ハライドには、酸クロライドが含まれ
る。活性エステル誘導体には、アミンとカップリングさ
せてアミド結合を生成させるためもしくはアルコールと
カップリングさせてエステル結合を生成させるためにカ
ルボン酸基を活性化させるために当業者に通常用いられ
る活性エステルが含まれ、ギ酸および酢酸誘導無水物、
イソブチルオキシカルボニルクロライドなどのアルコキ
シカルボニルハライドから誘導された無水物、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド誘導エステル、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド誘導エステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール誘導エステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネ
ン−2,3−ジカルボキサミド誘導エステル、2,4,5−トリ
クロロフェニル誘導エステルなどが挙げられるが、これ
らに限られるものではない。
フッ素化Ｘ基を有する本発明の化合物は、合成反応式
２に示すようにして調製することができる。この合成反
応式に示す工程は、基本中間体である化合物XVの調製を
示している。この合成は、保護アミノアルコールＸから
から出発し、これをスワーン酸化（Swern oxidation）
によって酸化して対応するアルデヒドＸIとする。ブロ
モジフルオロ酢酸エチルとのリフォーマツキー（Reform
atsky）反応により化合物ＸIIを生成する。化合物X II
を脱保護し、ついでホスゲンで処理して化合物ＸIIIを
得、このエステルを加水分解しアルキルリチウムまたは
アルキルグリニャール試薬などの有機金属化合物で処理
して化合物ＸIVを生成する。化合物ＸIVからオキシムを
生成し水素化し、ついでオキサゾリジノン環を塩基で加
水分解して基本中間体ＸVを生成する。保護アミノ酸、
またはアミノ酸誘導体またはペプチド断片Ｊを中間体Ｘ
Vにカップリングして本発明の化合物ＸVIを得る。化合
物ＸVIを酸化して本発明の化合物ＸVIIを得る。
Ｘが−CH（OR201）−である本発明の化合物は、反応
式３に示すようにして調製することができる。反応式３
に示す工程は、保護アミノエステルＸVIIIを還元し、つ
いでビニルマグネシウムブロマイドを付加させることを
開示している。得られたアリルアルコールXIXをメシル
化して化合物XXを得、これをグリニャール試薬および触
媒量のCuCNで処理してオレフィンXXIを得る。化合物XXI
をエポキシ化して化合物XXIIとし、これをアジドアニオ
ンでレギオ選択的に開環して化合物XXIIIを生成する。
得られたアジドを還元して化合物XXIVを得、これをさら
に脱保護して化合物XXVを得る。両化合物とも反応式１
に従ってカップリングして本発明の化合物を得ることが
できる。
本発明の化合物においてＸが−CH（OR201）−CH（OR
202）−であるものは、反応式４に示すようにして調製
することができる。反応式４に示した工程は、化合物XX
VIを酸化して保護アミノアルデヒドXXVIIを生成するこ
とを開示している。化合物XXVIIを還元的に２量体化し
て二重に保護されたジアミノジオールXXVIIIを得、これ
を脱保護して化合物XXIXを得る。化合物XXIXを反応式１
に従ってカップリングして本発明の化合物を得る。
本発明の化合物においてｄが０または１でありR3およ
びR500が前記と同じであるものは、反応式５に示すよう
にして調製することができる。すなわち、公知のアジリ
ジンXXX［メラー（Y.L.Merrer）ら、Heterocycles、198
7、25、541〜548］をアクリル化し（たとえば、Ｇ＝Cbz
−バリンで）、スルホン化し（たとえば、Ｇ＝ｐ−トル
エンスルホン酸で）、またはホスホリル化して（たとえ
ば、Ｇ＝ジフェニルホスフィン酸で）式XXXIの化合物を
得る。これらの化合物を今度は種々の求核試薬、たとえ
ばチオール、アルコール、アミンまたは有機金属試薬で
処理してアジリジン環を開環させる。アセトニドは酸加
水分解によって除くことができる。Ｇがスルホン酸残基
（たとえばｐ−トルエンスルホニル）であるときは、こ
の基は、たとえば液体アンモニア中のナトリウムで、ま
たはナフタレニドナトリウム（sodium naphthalenide）
で還元的に除去して式XXXII（Ｇが水素原子である）で
示される化合物を生成させてもよい。これらの化合物を
保護アミノ酸（たとえばCbz−バリン）でＮ−アシル化
して式XXXIIで示される化合物を得る。
反応式６に示すように、式XXXVIおよびXXXVIIで示さ
れる本発明の化合物は、化合物XXXIIIをブロモアセチル
ブロマイドでアシル化し、ついで該ブロマイドを種々の
アミン求核試薬で置き換えることによって調製すること
ができる。R800およびR801は水素原子およびアルキル基
から独立に選ばれてよく、またはそれらが結合している
窒素原子と一緒になって異項環（たとえば、モルホリ
ン、ピペリジンおよびピペラジンなどの環）を構成して
もよい。式XLおよびXLIで示される本発明の化合物は、
（クロロメチル）ベンゾイルクロライドで化合物XXXIII
をアシル化し、ついで該ベンジルクロライド基を種々の
アミン求核試薬で置き換えることによって調製すること
ができる。
反応式７に示すように、式XLVおよびXLVIで示す化合
物、および式ＬおよびLIで示す化合物は、同様にして化
合物XLIIおよびXLVIIから調製する。
反応式８に示すように、式ＬIIIで示す本発明の化合
物は、式ＬIIで示す化合物をジアジドメタンで処理する
ことにより調製する。式ＬIVで示す化合物はオキサリル
クロライド/DMSO試薬で処理市、ついでトリエチルアミ
ンで処理することにより式LVで示すケトンに酸化するこ
とができる。式LVで示す化合物は、ジアゾメタンで処理
することにより式ＬVIで示すエポキシドに変換すること
ができる。
反応式９に示すように、式LVIIで示す化合物［チェン
（C.H.Chen）ら、J.Org.Chem.,1981、46、2752〜2757］
は、該エステルを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、つ
いで鹸化することによって式LVIIIで示す化合物に変換
し二価酸を生成する。この化合物を今度は種々のアミノ
酸エステルまたはアミドとカップリングして式LIX（式
中、R803はNHまたはＯ、R3は前記と同じ）で示す化合物
を生成する。
反応式10に示すように、式LXで示す化合物［ハワース
（W.N.Haworth）ら、J.Chem.Soc.,1944、217］をアミノ
酸エステルまたはアミドで処理し、ついで酸触媒ととも
にアセトンで処理し、トリフル無水物（triflic anhydr
ide）で処理して式LXI（式中、R803はNHまたはＯ、R3は
前記と同じ）で示す化合物を得る。これらの化合物を今
度は種々のアルコール、チオールまたはアミン求核試薬
で処理し、ついで該アセトニドを酸触媒加水分解して式
LXII（式中、R803はNHまたはＯ、R3およびR500は前記と
同じ）で示される化合物を得る。
反応式11に示すように、ジエポキシド［ティプソン
（R.S.Tipson）ら、Carbohydrate Research、1968、
７、232〜243］を、まずDMSO/オキサリルクロライド／
トリエチルアミン試薬（スワーン試薬）でジアルデヒド
に、ついでメタノール／重炭酸ナトリウム水溶液で酸化
して式LXIVで示すジエステルに変換する。この化合物を
今度は種々のアルコール、チオールまたはアミン求核試
薬または有機金属求核試薬で処理し、ついで保護基Ｐ′
で該アルコールを保護して式LXV（式中、ｄは０または
１、R500およびR3は前記と同じ）で示す化合物を得る。
化合物LXVを鹸化し、ついで種々のアミノ酸エステルま
たはアミドとカップリングしアルコール保護基を脱保護
して式LXVI（式中、R803はNHまたはＯ、ｄは０または
１、R500およびR3は前記と同じ）で示す化合物を得る。
反応式12に示すように、式LXIIIで示す化合物をTHFな
どの溶媒中でスワーン試薬で酸化し、単離することなく
有機金属試薬（グリニャール試薬など）で処理して式LX
VIIで示す化合物を得る。これらの化合物を今度はイソ
シアネートでカルバメートLXVIII（式中、R804は水素原
子またはベンジル基または置換ベンジル基である）に変
換することができる。ついで、これらのカルバメートを
適当な溶媒（THFなど）中、強塩基（ｔ−ブトキシドカ
リウムや水素化ナトリウムなど）で処理し、得られた環
状カルバメートをパラジウム触媒上で水素で処理して式
LXIXで示す化合物を得る。
反応式13に示すように、式LVで示す化合物はピリジン
の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩でオキシムLXXに
変換することができる。ついで、これらの化合物を触媒
上で水素により還元して式LXXIで示す化合物を得ること
ができる。
実施例１ A.ビス−（２−フェニルエチル）スルフィド テトラヒドロフラン：メタノール（1:1）150ml中のナ
トリウムスルフィド９水和物7.65g（32ミリモル）およ
び２−ブロモエチルベンゼン8.7ml（64ミリモル）の溶
液を不活性雰囲気下、加熱還流する。24時間後、溶液を
冷却し、減圧濃縮して粗所望化合物を得る。
B.ビス−（２−フェニルエチル）スルホン メタノール100mlと水50ml中の、上記実施例1Aで得ら
れた化合物（32ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、オク
ソン29g（42ミリモル）で処理する。得られる混合物を
周囲温度で６時間撹拌し、ジクロロメタンと水に分配
し、次いで水層をジクロロメタンで洗浄する。有機層を
合せ、減圧濃縮し、ジクロロメタンを除去し、水で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、濃縮して所望化合物7.57g（87％）
を純白色固体で得る（Rf0.24、25％酢酸エチル／ヘキサ
ン）、m.p.98〜99℃。
1H NMR（CDCl3）δ3.1−3.2（m,8H）,7.15−7.2（m,4
H）,7.25−7.35（m,6H）マススペクトル（Ｍ＋NH4）+＝
292 元素分析値（C16H18O2Sとして）：計算値C,70.04;H,6.6
1;S,11.68:実測値C,70.07;H,6.63;S,11.44 実施例２ ビス−（２−フェニルエチル）スルホキシド メタノール40mlと水10ml中の上記実施例1Aで得られた
化合物7.25ミリモルの溶液を０℃に冷却し、オキソン2.
23g（3.63ミリモル）で処理する。０℃で2.5時間撹拌
後、溶液の一部を減圧濃縮し、水で希釈し、クロロホル
ムで３回抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮する。30％酢酸
エチル／クロロホルムを用いたフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、所望化合物1.37g（73％）を純白色固体
で得る（Rf0.30、30％酢酸エチル／クロロホルム）。m.
p.70〜71℃。
1H NMR（CDCl3）δ2.8−3.0（m,4H）,3.0−3.2（m,4
H）,7.2−7.4（m,10H）マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝25
9 元素分析値（C16H18OSとして）：計算値C,74.38;H,7.0
2;S,12.41:実測値C,74.26;H,7.04;S,12.16 実施例3Aおよび3B 1,5−ジフェニル−３−ペンタノン（3A）および1.5−
ジフェニル−３−ペンタノール（3B） メチルセルロース150ml中のジベンジリデンアセトン
1.00g（4.27ミリモル）および10％パラジウム／炭素0.1
5gの混合物を４気圧の水素下、２時間振盪する。溶液を
濾過し、減圧濃縮する。10〜20％酢酸エチル／ヘキサン
を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、1,5−
ジフェニル−３−ペンタノン（Rf0.43、20％酢酸エチル
／ヘキサン）0.60g（59％）を無色油状物で、1,5−ジフ
ェニル−３−ペンタノール（Rf0.36）0.29g（28％）を
白色固体で得る。m.p.43〜45℃。
1H NMR（CDCl3）δ2.71（t,J＝7Hz,4H）,2.89（t,J＝
7Hz,4H）,7.1−7.3（m,10H）マススペクトル（Ｍ＋N
H4）+＝256 元素分析値（C17H18Oとして）：計算値C,85.67;H,7.61:
実測値C,85.39;H,7.63 1,5−ジフェニル−３−ペンタノール：1H NMR（CDC
l3）δ1.39（d,J＝5Hz,1H）,1.7−1.9（m,4H）,2.6−2.
9（m,4H）,3.68（m,1H）,7.1−7.3（m,10H）マススペク
トル（Ｍ＋NH4）+＝258 元素分析値（C17H20Oとして）：計算値C,84.96;H,8.39:
実測値C,84.89;H,8.18 実施例４ 1,3−ジフェノキシ−２−プロパノール ピアンタドシ（Piantadosi）ら（J.Mod.Chem.1976
年、19、222頁）の記載に従って、ジオキサン30ml中の
フェノール4.0ml（45ミリモル）の溶液を粉末水酸化ナ
トリウム0.95g（24ミリモル）で処理し、加熱還流す
る。茶色の固体が溶解した後、還流溶液にエピクロルヒ
ドリン1.69ml（22ミリモル）を10分間に渡って滴下す
る。５時間加熱還流後、溶液を冷却、減圧濃縮し、エー
テル中に入れ、水で数回洗浄し、MgSO4で乾燥、濃縮す
る。２−プロパノールから再結晶して所望化合物1.87g
（35％）を得る（Rf0.33、30％酢酸エチル／ヘキサ
ン）。
1H NMR（CDCl3）δ2.58（d,J＝5Hz,1H）,4.16（dd,J
＝10,6Hz,2H）,4.17（dd,J＝10,6Hz,2H）,4.40（セック
ステット,J＝6Hz,1H）,6.9−7.0（m,6H）,7.2−7.35
（m,4H），マススペクトル（Ｍ＋NH4）+＝262 実施例５ 1,3−ジフェノキシアセトン ジクロロメタン25mlのジメチルスルホキシド0.44ml
（6.2ミリモル）の溶液を不活性雰囲気下、−63℃まで
冷却し、塩化オキサリル（ジクロロメタン中2M）2.3ml
（4.6ミリモル）で処理し、15分間撹拌する。続いてジ
クロロメタン10ml中の実施例４で得られた化合物0.75g
（3.1ミリモル）の溶液を加え、溶液を30分間撹拌し、
トリエチルアミン1.73ml（12.4ミリモル）を加える。さ
らに15分間撹拌後、10％クエン酸水溶液で反応を停止
し、エーテル：ヘキサン（1:1）と10％クエン酸の混合
液に注ぎ入れ、エーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、Mg
SO4で乾燥、濃縮して黄色油状物を得る。20％酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで
精製して、所望化合物0.62g（83％）を白色結晶固体で
得る。m.p.55〜57℃。
1H NMR（CDCl3）δ4.89（s,4H）,6.92（m,4H）,7.02
（m,2H）,7.30（m,4H）マススペクトル（Ｍ＋NH4）+＝2
60 実施例６ A.3−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテン エーテル中のビニルマグネシウムブロミド（120ミリ
モル、1M）を無水テトラヒドロフラン80mlに加え、不活
性雰囲気下、０℃で冷却する。ヒドロシンナムアルデヒ
ド（8.0ml、61ミリモル）を滴下し、次いで溶液を10分
間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で注意深く反応
を停止し、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、MgSO
4で乾燥、次いで濃縮して粗所望生成物9.82g（98.6％）
を得る。
B.3−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−フェ
ニル−１−ペンテン ジメチルホルムアミド30ml中の実施例6Aで得られた化
合物（9.82g、60.6ミリモル）およびイミダゾール8.2g
（120ミリモル）の溶液を冷却しながら（冷水浴）、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド10g（66ミリモル）で
処理し、周囲温度で撹拌する。１時間後、溶液をエーテ
ル：ヘキサン（1:1）で希釈し、水で３回洗浄し、MgSO4
で乾燥し、次いで減圧濃縮する。３％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、所
望化合物13.2g（79％）を無色油状物で得る。
1H NMR（CDCl3）δ0.04（s,3H）,0.07（s,3H）,0.90
（s,9H）,1,81（m,2H）,2.66（m,2H）,4.16（q,J−6Hz,
1H）,5.07（dt,J＝10,1Hz,1H）,5.18（dt,J＝17,1Hz,1
H）,5.84（ddd,J＝17,10,6Hz,1H）,7.1−7.3（m,5H）マ
ススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝277 C.2−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フェ
ニルブチルアルデヒド ジクロロメタン20mlおよびメタノール10ml中の実施例
6Bで得られた化合物0.81g（2.93ミリモル）の溶液を−7
8℃まで冷却する。溶液に青色が持続するまで空気とオ
ゾンの混合物をバブルする。過剰のオゾンを除去するた
め空気をバブルし、次いで溶液をジメチルスルフィドで
処理する。周囲温度で一夜撹拌後、溶液をジクロロメタ
ンで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで減圧
濃縮して、粗所望生成物0.81g（100％）を得る。
D.4−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェ
ニル−２−ヘキセン酸（Ｚ）−メチル テトラヒドロフラン20ml中の水素化ナトリウム（油中
60％懸濁液）120mg（3.0ミリモル）の懸濁液を０℃に冷
却し、テトラヒドロフラン5ml中のビス（2,2,2−トリフ
ルオロエチル）メトキシカルボニルメチル）ホスホネー
ト937mg（2.95ミリモル）で処理する。得られる溶液を
０℃で10分間撹拌し、テトラヒドロフラン5ml中の実施
例6Cで得られた化合物2.93ミリモルの溶液で処理し、周
囲温度で１時間撹拌する。続いて塩化アンモニウムを加
えて反応を停止し、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄し、MgSO4で乾燥し、次いで減圧濃縮する。３％酢酸
エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、所望化合物578mg（59％）を得る。
1H NMR（CDCl3）δ0.02（s,3H）,0.08（s,3H）,0.90
（s,9H）,1,83（m,2H）,2.64（ddd,J＝13,11,6Hz,1H）,
2.77（ddd,J＝13,11,6Hz,1H）,3.70（s,3H）,5.38（br
q,J＝7Hz,1H）,5.72（dd,J＝11,1Hz,1H）,6.21（dd,J＝
11,8Hz,1H）,7.15−7.3（m,5H）マススペクトル（Ｍ＋
Ｈ）+＝335 E.（Ｚ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
６−フェニル−２−ヘキセン酸 ジオキサン13ml中の実施例6Dで得られた化合物567mg
（1.69ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、0.5M水酸化
リチウム水溶液6.5ml（3.2ミリモル）で処理し、次いで
周囲温度で24時間撹拌する。得られる溶液をクロロホル
ム/1NHCl中に注ぎ入れ、分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮
して所望生成物を得る。
1H NMR（CDCl3）δ0.04（s,3H）,0.09（s,3H）,0.91
（s,9H）,1,88（m,2H）,2.66（m,1H,2.78（m,1H）,5.31
（br q,J＝7Hz,1H）,5.78（dd,J＝12,1Hz,1H）,6.34（d
d,J＝12,8Hz,1H）,7.15−7.3（m,5H）マススペクトル
（Ｍ＋Ｈ）+＝321 F.（Ｚ）−Ｎ−（３−メチルブチル）−４−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２−ヘキセ
ンアミド ジクロロメタン15ml中の実施例6Eで得られた化合物
（225mg、0.70ミリモル）および４−メチルモルホリン
0.85mlの溶液を０℃まで冷却し、クロロギ酸イソブチル
0.10ml（0.77ミリモル）で処理する。得られる溶液を10
分間撹拌し、イソアミルアミン0.089ml（0.77ミリモ
ル）で処理し、次いで周囲温度で２時間撹拌する。続い
てジクロロメタンで溶液を希釈し、10％クエン酸水溶液
に続いてNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮
する。15％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、所望化合物245mg（90％）を
油状物で得る。
1H NMR（CDCl3）δ0.04（s,3H）,0.09（s,3H）,0.90
（s,9H）,0.92（d,J＝7Hz,6H）,1.41（br q,J＝7Hz,2
H）,1.63（ヘプテット,J＝7Hz,1H）,1.86（m,2H）,2.63
（m,1H）,2.78（m,1H）,3.30（m,2H）,5.50（br q,1
H）,5.59（dd,J＝11,1Hz,1H）,5.98（dd,J＝11.8Hz,1
H）,7.15−7.3（m,5H）マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝39
1 G.（Ｚ）−Ｎ−（３−メチルブチル）−４−ヒドロキシ
−６−フェニル−２−ヘキセンアミド テトラヒドロフラン1ml中の実施例6Fで得られた化合
物58.7mg（0.151ミリモル）の溶液をテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム（テトラヒドロフラン中1M）0.18ml（0.
18ミリモル）で処理する。１時間撹拌後、溶液を減圧濃
縮する。６％酢酸エチル／クロロホルムを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、所望化合物26.9mg（65
％）を油状物で得る。
1H NMR（CDCl3）δ0.93（d,J＝7Hz,6H）,1.43（q,J＝
7Hz,2H）,1.63（ヘプテット,J＝7Hz,1H）,1.93（m,2
H）,2.80（m,2H）,3.32（m,2H）,4.58（m,1H）,5.69（b
r 1H）,5.73（dd,J＝12,1Hz,1H）,6.19（dd,J＝12.6Hz,
1H）,7.15−7.3（m,5H）マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝2
76 実施例７ A.N−（３−メチルブチル）−２−（１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−３−フェニルプロピル）−シ
クロプロパン−１−カルボキサミド イトウ（Ito）の（Organic Synthesis,1980年,59,11
3）の記載に準じて、実施例6Fで得られた化合物をジヨ
ードメタンおよびジエチル鉛で処理して、所望化合物を
得る。
B.N−（３−メチルブチル）−２−（１−ヒドロキシ−
３−フェニルプロピル）−シクロプロパン−１−カルボ
キサミド 実施例6Gの記載に準じて、実施例7Aで得られた化合物
を処置して、所望化合物を得る。
実施例８ A.シス−Ｎ−（３−メチルブチル）−４−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２−ヘキセン
アミド−2,3−オキシド ジクロロメタン5ml中の実施例6Fで得られた化合物235
mg（0.59ミリモル）およびｍ−クロロ過安息香酸270mg
（1.25ミリモル）の溶液を周囲温度で６日間静置する。
得られる溶液をエーテルで希釈し、10％Na2S2O3水溶
液、NaOH水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4
で乾燥し、減圧濃縮する。20％酢酸エチル／ヘキサンを
用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望化合
物をジアステレオマー約2:1混合物で得る。
主ジアステレオマー：1H NMR（CDCl3）δ0.07（s,3H）,
0.13（s,3H）,0.90（d,J＝7Hz,3H）,0.91（d,J＝7Hz,3
H）,0.96（s,9H）,1.29（br q,J＝7Hz,2H）,1.58（ヘプ
テット,J＝7Hz,1H）,1.82（m,2H）,2.60（m,1H）,2.76
（m,1H）,3.16（m,2H）,3.35（td,J＝8,5Hz,1H）,3.51
（d,J＝5Hz,1H）,5.98（br,1H）,7.15−7.3（m,5H）マ
ススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝406 副ジアステレオマー：1H NMR（CDCl3）δ0.01（s,3H）,
0.07（s,3H）,0.90（d,J＝7Hz,6H）,0.91（s,9H）,1.27
（br q,J＝7Hz,2H）,1.56（ヘプテット,J＝7Hz,1H）,1.
99（m,2H）,2.73（m,1H）,2.84（m,1H）,3.09（m,1H）,
3.11（dd,J＝8,4Hz,1H）,3.20（m,1H）,3.41（dt,J＝9,
6Hz,1H）,3.51（d,J＝4Hz,1H）,5.81（br,1H）,7.2−7.
35（m,5H）マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝406 B.シス−Ｎ−（３−メチルブチル）−４−ヒドロキシ−
６−フェニル−２−ヘキセンアミド−2,3−オキシド 実施例6Gの記載に準じて、実施例8Aで得られた主ジア
ステレオマーと副ジアステレオマーをそれぞれ処理し、
60％酢酸エチル／クロロホルムを用いるフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、所望化合物をそれぞれ収量90％
および86％で得る。
主ジアステレオマー：1H NMR（CDCl3）δ0.90（d,J＝7H
z,3H）,0.91（d,J＝7Hz,3H）,1.29（br q,J＝7Hz,2H）,
1.57（ヘプテット,J＝7Hz,1H）,1.89（m,2H）,1.96（d,
J＝4Hz,1H）,2.69（m,1H）,2.80（m,1H）,3.03（m,1
H）,3.19（dd,J＝8,5Hz,1H）,3.22（m,1H）,3.35（m,1
H）,3.58（d,J＝5Hz,1H）,6.01（br,1H）,7.15−7.3
（m,5H）マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝292 副ジアステレオマー：1H NMR（CDCl3）δ0.90（d,J＝7H
z,3H）,0.91（d,J＝7Hz,3H）,1.26（m,2H）,1.55（ヘプ
テット,J＝7Hz,1H）,2.02（m,2H）,2.47（d,J＝3Hz,1
H）,2.77（m,1H）,2.85（m,1H）,3.11（m,1H）,3.13（d
d,J＝9,5Hz,1H）,3.24（m,2H）,3.56（d,J＝5Hz,1H）,
5.96（br,1H）,7.2−7.35（m,5H）マススペクトル（Ｍ
＋Ｈ）+＝292 実施例９ ジ−（２−フェニルエチル）ホスフィンオキシド ジエチルエーテル25ml中の（２−フェニル）エチルマ
グネシウムブロミド25ミリモルの溶液に、冷却しながら
（氷浴）ジエチルホスファイト0.92ml（7.14ミリモル）
を滴下する。得られる溶液を２時間加熱還流し、冷却
し、塩化アンモニウム水溶液で処理する。生成物をエー
テルで抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮する。酢酸エ
チルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、所
望化合物1.23g（64％）を無色油状物で得る（Rf0.64、1
0％メタノール／クロロホルム）。
1H NMR（CDCl3）δ2.0−2.2（m,4H）,2.85−3.1（m,4
H）,6.89dm,J＝45 5Hz,1H）,7.15−7.4（m,10H）マスス
ペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝259 実施例10 A.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−1,5−ジ
フェニルペント−３−エン 無水ジクロロメタン450ml中の実施例6Aで得られた化
合物15.1g（54.5ミリモル）およびイソプロピルエチル
アミン38ml（220ミリモル）の溶液をN2雰囲気下、アセ
トン／氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロリド8.5ml
（110ミリモル）を滴下処理する。滴下終了後、溶液を
７分間撹拌し、次いで10％クエン酸400mlで反応を停止
する。浴を除去し、混合物をエーテル800mlで抽出す
る。有機層を水500mlおよび飽和食塩水で順次洗浄し、M
gSO4で乾燥、減圧濃縮して、粗メシレートをオフホワイ
ト固体で得る。温度計を具備した炎熱乾燥した３ツ首10
00mlフラスコに無水シアン化第１銅1.45g（16ミリモ
ル）を加える。次いでフラスコに無水テトラヒドロフラ
ン500mlを入れる。懸濁液をN2雰囲気下、ドライアイス
／アセトン浴で冷却する。エーテル（3M）中フェニルマ
グネシウムブロミド（55ml、165ミリモル）の溶液を注
射器で加える。浴を除去し、得られるベージュ色の懸濁
液を水浴で撹拌しながら暖める。内部温度が−５℃に到
達すると固体が溶解しはじめ、溶液の色は暗転しはじめ
る。内部温度が−１℃に到達するまでに溶液は均一にな
り、次いでフラスコをドライアイス／アセトン浴上に置
き、急速に再冷却する。内部温度が−65℃に到達すると
き、テトラヒドロフラン75ml中の上記粗メシレート溶液
をカニューレで加える。得られる溶液を約−75℃で15分
間撹拌する。次いで浴を取り外し、溶液を飽和塩化アン
モニウム水溶液100ml、続いてエーテル300mlで迅速に処
理する。混合物を暖め、1NNH4OH100mlを加え、水層が暗
青色になるまで混合物を大気中で数時間撹拌する。次い
で混合物をエーテル500mlで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、乾燥せずに減圧濃縮し、黄色油状物を得
る。水層を合わせ、さらに500mlのエーテルで抽出し、
上記油状物に加える。得られる溶液を飽和食塩水で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得る。油状
物にジクロロメタン100mlを加え、シリカゲル50gで処理
し、次いで残渣が自由に流れる固体となるまで減圧濃縮
する。固体をシリカゲル300gを充填した60mmカラムの頂
部に置き、ヘキサン1200ml（副生成物であるビフェニル
を除去するため）および５％酢酸エチル／ヘキサン5000
mlで順次溶離する。純粋な画分を合わせ、所望化合物1
1.95g（65％）を得る。
1H NMR（CDCl3，主異性体）δ1.40（s,9H）,2.7−2.9
（m,2H）,3.32（d,J＝7Hz,2H）,4.4（br,2H）,5.43（d
d,J＝15,6Hz,1H）,5.64（dt,J＝15,7Hz,1H）,7.0−7.3
（m,10H）。
B.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−1,5−ジ
フェニルペント−３−エン−3,4−オキシド ジクロロメタン200ml中の実施例10Aで得られた化合物
11.71g（34.75ミリモル）の溶液を固体重炭酸ナトリウ
ム15g（174ミリモル）で処理し、０℃に冷却し、ｍ−ク
ロロ過安息香酸（50％）24g（69ミリモル）で処理す
る。かくして得られる懸濁液を密栓下に、冷室（５℃）
で３日間撹拌する。沈澱を多量に含む得られる混合物を
1000mlフラスコにデカントする。白色残渣を粉砕し、10
％チオ硫酸ナトリウム400mlおよびエーテル300mlで洗浄
する。２相混合物を２時間撹拌し、各層を分離する。有
機層を2MNaOH、水および飽和食塩水それぞれ200mlで順
次洗浄する。水層を合わせ、エーテル200mlで抽出し、
それを水50ml、食塩水50mlで順次洗浄し、最初の有機層
と合わせ、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮する。油状物にジ
クロロメタン100mlを加え、シリカゲル50gで処理し、次
いで残渣が自由に流れる固体となるまで減圧濃縮する。
固体をシリカゲル300gを充填した60mmカラムの頂部に置
き、５％酢酸エチル／ヘキサン1000ml、12％酢酸エチル
／ヘキサン5000mlおよび12％酢酸エチル／ヘキサン3500
mlで順次溶離する。各画分を合わせて濃縮し、所望化合
物9.36g（76％）（ジアステレオマー約4:1混合物）を油
状物で得る。油状物は放置すると固化する。
C.4−アジド−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン ジメチルホルムアミド75mlおよび水7.5ml中の実施例1
0Bで得られた化合物9.12g（28.54ミリモル）、リチウム
アジド7.0g（140ミリモル）および塩化アンモニウム1.7
3g（32ミリモル）の溶液を油浴で70℃にて32時間加熱す
る。放冷後、得られる溶液をエーテル／ヘキサン（1:
1）1000mlおよび水800mlで処理する。層を分離し、水層
を更に500mlのエーテル／ヘキサンで抽出する。有機層
を合わせ、水400ml、飽和食塩水200mlで順次洗浄し、Mg
SO4で乾燥し、減圧濃縮して固体を得る。固体にジクロ
ロメタン100mlを加え、シリカゲル50gで処理し、次いで
残渣が自由に流れる固体となるまで減圧濃縮する。固体
をシリカゲル300gを充填した60mmカラムの頂部に置き、
15％酢酸エチル／ヘキサン1000ml、25％酢酸エチル／ヘ
キサン2000mlで順次溶離する。各画分を合わせて濃縮
し、所望化合物9.26g（91％）をジアステレオマー約4:1
混合物として得る。油状物は放置すると固化する。
1H NMR（CDCl3）δ1.42（s,9H）,2.78（m,1H）,2.89
（m,1H）,3.13（m,1H）,3.29（m,1H）,3.41（m,1H）,3.
53（m,1H）,3.80（m,1H）,4.06（m,1H）,4.83（m,1H）,
7.2−7.35（m,10H）マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝338 実施例11 ４−アミノ−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン メタノール0.3ml中の10％パラジウム／炭素10mgの懸
濁液を急速に撹拌しながら、不活性雰囲気下、ギ酸アン
モニウム固体60mg（0.95ミリモル）で処理する。３分
後、メタノール0.4ml中、実施例10Cで得られた化合物52
mg（0.13ミリモル）の溶液を加える。得られる混合物を
２時間撹拌し、メタノールと1N水酸化アンモニウムで希
釈し、セライトで濾過し、次いで減圧濃縮する。残渣を
1NNaOHで処理し、クロロホルムで２回抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥、濃縮する。7.5％メタノール／クロロホ
ルムを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、所
望化合物37mg（76％）を白色固体で得る（Rf0.38、2.5
％メタノール/2％イソプロピルアミン／クロロホル
ム）。m.p.134−135℃。
1H NMR（CDCl3）δ1.48（s,9H）,2.50（dd,J＝13,10H
z,1H）,2.8−3.1（m,4H）,3.41（br d、7Hz,1H）,4.11
（br q,J＝8Hz,1H）,4.83（br d,J＝9Hz,1H）,7.15−7.
35（m,10H）マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝370 元素分析値（C22H30N2O3・0.15H2Oとして）：計算値C,7
0.81;H,8.18;N,7.51:実測値C,70.89;H,8.15;N,7.43 実施例12 2,4−ジアミノ−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペン
タン 実施例11で得られた化合物（18mg、0.049ミリモル）
を4MHCl/ジオキサン溶液1mlで処理し、周囲温度で0.5時
間撹拌し、減圧濃縮する。残渣をクロロホルムとNaHCO3
水溶液に分配し、Na2SO4で乾燥、濃縮して所望化合物を
白色固体で得る（Rf0.12、10％メタノール／クロロホル
ム）。m.p.106−107℃。
1H NMR（CDCl3）δ2.51（dd,J＝13,10Hz,1H）,2.67
（dd,J＝13,9Hz,1H）,2.85−3.0（m,2H）,3.19（m,1
H）,3.38（m,2H）,7.15−7.35（m,10H）マススペクトル
（Ｍ＋Ｈ）+＝271 実施例13 2,4−ビス−（（メチル）スルホニル）アミノ−1,5−ジ
フェニル−３−ヒドロキシペンタン ジクロロメタン1ml中の実施例12で得られた化合物
（0.049ミリモル）および４−メチルモルホリン0.032ml
（0.29ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、メタンスルホ
ニルクロリド0.008ml（0.10ミリモル）で処理する。0.5
時間後、溶液を10％クエン酸水溶液で洗浄し、Na2SO4で
乾燥、濃縮する。５％メタノール／クロロホルムで用い
るフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望化合物2.
6mg（13％）を得る。
1H NMR（CDCl3）δ2.16（s,3H）,2.34（s,3H）,2.93
（m,4H）,3.41（d,J＝4Hz,1H）,3.7−3.8（m,2H）,3.92
（m,1H）,5.06（d,J＝9Hz,1H）,5.42（d,J＝9Hz,1H）,
7.2−7.4（m,10H）マススペクトル（Ｍ＋NH4）+＝444 実施例14 ２−ヒドロキシ−1,3−ジ（Ｎ−フェニルアミノ）プロ
パン ジメチルホルムアミド2ml中のアニリン0.25ml（2.74
ミリモル）、エピクロルヒドリン0.107ml（1.37ミリモ
ル）および水酸化ナトリウム60.4mg（1.51ミリモル）の
混合物を110℃で20時間加熱する。溶媒を減圧除去し、
残渣を５％酢酸エチル／クロロホルムを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して精製し、所望化合物21mg
（６％）を得る（Rf0.63、40％酢酸エチル／クロロホル
ム）。
1H NMR（CDCl3）δ3.21（dd,J＝13,8Hz,2H）,3.37（d
d,J＝13,4Hz,2H）,4.13（m,1H）,6.65−6.8（m,6H）,7.
15−7.3（m,6H）マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝243 実施例15 ２−ヒドロキシ−1,3−ジ（Ｓ−フェニルチオ）プロパ
ン フェノールの代わりにチオフェノールを用いる以外は
実施例４の記載に準じて、10％酢酸エチル／ヘキサンを
用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望化合
物（1.21g、56％、Rf0.20、10％酢酸エチル／ヘキサ
ン）を無色油状物で得る。
1H NMR（CDCl3）δ2.77（d,J＝4Hz,1H）,3.05（dd,J
＝14,7Hz,2H）,3.20（dd,J＝5Hz,2H）,3.82（m,1H）,7.
15−7.4（m,10H）マススペクトル（Ｍ＋NH4）+＝294 実施例16 A.2−（２−フェニルエチル）−４−フェニルブツ−１
−エン テトラヒドロフラン100ml中のメチルトリフェニルホ
スホニウムブロミド1.59g（4.45ミリモル）の懸濁液を
−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム2.2ml（4.5ミリモ
ル）で処理し、０℃に暖め、−78℃に再冷却する。得ら
れる溶液をテトラヒドロフラン20ml中の1,5−ジフェニ
ル−３−ペンタノン1.59g（4.45ミリモル）の溶液とカ
ニューレで処理する。周囲温度で２時間撹拌した後、溶
液をヘキサンで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄
し、MgSO4で乾燥、減圧濃縮する。混合物をフラッシュ
クロマトグラフィーに付して精製し、所望化合物0.90g
（86％）を無色油状物で得る。
1H NMR（CDCl3）δ2.37（t,J＝8Hz,4H）,2.76（t,J＝
8Hz,4H）,4.81（s,2H）,7.15−7.3（m,10H）マススペク
トル（Ｍ＋NH4）+＝254 元素分析値（C18H20として）：計算値C,91.47;H,8.53:
実測値C,90.93;H,8.56。
B.2−（２−フェニルエチル）−４−フェニルブツ−１
−エン−1,2−オキシド ジクロロメタン2ml中の実施例16Aで得られた化合物10
7mg（0.453ミリモル）の溶液をｍ−クロロ過安息香酸
（80％）150mg（0.68ミリモル）で処理する。40分間撹
拌後、溶液を10％チオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、
１時間撹拌し、酢酸エチルとNaOH水溶液に分配し、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥、濃縮す
る。残渣を10％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して精製し、所望化合物133m
g（99％）を無色油状物で得る（Rf0.25、10％酢酸エチ
ル／ヘキサン）。
1H NMR（CDCl3）δ1.95（m,4H）,2.60（s,2H）,2.71
（t,J＝9Hz,4H）,7.15−７−３（m,10H）マススペクト
ル（Ｍ＋NH4）+＝270 元素分析値（C18H20O・0.3H2Oとして）：計算値C,83.8
8;H,8.06:実測値C,83.62;H,7.94 実施例17 A.トランス−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ）−５−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヘキセン フェニルアセトアルデヒドの代わりにＮ−ベンジル−
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）フェニルアラニナル
を用いる以外は実施例10Aの記載に準じて、20％酢酸エ
チル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー
に付し、所望化合物45mg（30％）を得る。
1H NMR（d6−DMSO,100℃）δ1.32（s,9H）,2.54（dd,
J＝14,7Hz,1H）,2.62（dd,J＝14,7Hz,1H）,2,77（dd,J
＝14,7Hz,1H）,2.83（dd,J＝14,7Hz,1H）,4.04（brペン
テット,J＝7Hz,1H）,4.20（d,J＝16Hz,1H）,4.33（d,J
＝16Hz,1H）,4.48（br q,J＝7Hz,1H）,5.03（AA′,2
H）,5.44（dd,J＝16,6Hz,1H）,5.61（dd,J＝16,7Hz,1
H）,7.0−7.4（m,20H）マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝59
1 B.2−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン テトラヒドロフラン1ml中の実施例17Aで得られた化合
物40mg（0.068ミリモル）の溶液をオスミウムテトロキ
シド（ｔ−ブタノール中2.5％）0.034ml（0.0034ミリモ
ル）および４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド20mg
（0.14ミリモル）で順次処理する。20時間後、溶液を10
％Na2S2O3で処理し、15分間撹拌し、エーテルで希釈
し、10％Na2S2O3で２回、水で１回、飽和NaHCO3水溶液
で１回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮する。30％酢
酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、所望化合物をジアステレオマー2:1混合物
を得る（Rf0.43、30％酢酸エチル／ヘキサン）。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝625 実施例18 ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−５−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェ
ニルヘキサン テトラヒドロフラン2ml中の過剰金属ナトリウムの混
合物を予冷却（−78℃）したものにアンモニア（約3m
l）を濃縮する。テトラヒドロフラン1ml中の実施例17B
で得られた化合物25mg（0.040ミリモル）の溶液を加
え、得られる溶液を10分間撹拌し、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で反応を停止し、周囲温度まで暖め、エーテル
で抽出し、Na2SO4で乾燥、濃縮して粗所望生成物を得
る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝491 実施例19 ５−アミノ−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−3,4−ジヒ
ドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサンジヒドロクロリド 実施例18で得られた化合物（18.5mg、0.038ミリモ
ル）を4MHCl/ジオキサン溶液1mlで処理する。１時間
後、溶液を減圧濃縮して所望化合物を得る。
実施例20 1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシ
メチル）ペンタン 実施例17Bの記載に準じて、実施例16Aで得られた化合
物166mg（0.70ミリモル）を処理し、40％酢酸エチル／
ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し
て精製し、所望化合物114mg（60％）を得る（Rf0.27、5
0％酢酸エチル／ヘキサン）。
1H NMR（CDCl3）δ1.77（t,J＝6Hz,1H）,1.89（m,4
H）,1.91（s,1H）,2.70（m,4H）,3.59（d,J＝6Hz,2H）,
7.15−7.35（m,10H）マススペクトル（Ｍ＋NH4）+＝288 元素分析値（C18H22O2として）：計算値C,79.96;H,8.2
0:実測値C,80.19;H,8.06 実施例21 A.1,1−ジ（フェノキシメチル）エテン ジオキサン40ml中のフェノール2.0ml（22.7ミリモ
ル）の溶液を加熱還流し、水酸化ナトリウム0.96g（23.
8ミリモル）で処理する。固体が溶解した後、溶液に２
−クロロメチル−３−クロロ−１−プロペン1.25ml（1
0.8ミリモル）を15分間以上かけて滴下処理する。得ら
れる溶液を６時間加熱還流し、放冷し、減圧濃縮する。
残渣にエーテルを加え、水で数回洗浄し、MgSO4で乾燥
し、濃縮して黄色液体を得る。10％酢酸エチル／ヘキサ
ンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、所
望化合物1.72g（65％）を無色油状物で得る。
1H NMR（CDCl3）δ4.63（m,4H）,5.35−5.45（m,2
H）,6.9−7.0（m,6H）,7.25−7.35（m,4H）マススペク
トル（Ｍ＋NH4）+＝258 B.1,1−ジ（フェノキシメチル）エテン−1,2−オキシド ジクロロメタン15ml中の実施例21Aで得られた化合物
0.74g（3.1ミリモル）の溶液を重炭酸ナトリウム0.52g
（6.2ミリモル）で処理し、０℃に冷却し、ｍ−クロロ
過安息香酸（80％）0.8g（4.6ミリモル）で処理する。
得られる溶液を周囲温度で16時間撹拌し、重亜硫酸ナト
リウム水溶液で処理し、30分間撹拌し、ジクロロメタン
で抽出し、1NNaOH、水および飽和食塩水で順次洗浄し、
MgSO4で乾燥する。溶液を濃縮して油状物を得、これを1
0％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製し、所望化合物0.44g（56％）
を得る（Rf0.50、10％酢酸エチル／ヘキサン）。
1H NMR（CDCl3）δ3.02（s,2H）,4.26（AA′,4H）,6.
9−7.0（m,6H）,7.25−7.35（m,4H）マススペクトル
（Ｍ＋NH4）+＝274 実施例22 Ｎ−（３−メチルブチル）−５−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ）−６−フェニル−３−（フェニルメチ
ル）−４−ヒドロキシヘキサンアミド エヴァンス（Evans）らの「J.Org.Chem.,1985年,50,4
615頁」の記載に準じて、実施例11Bで得られた化合物と
イソアミルアミンを処理し、所望化合物を得る。
実施例23 A.2,2−ジメチル−4,5−ジ−（２−フェニル−１−オキ
ソエチル−1,3−ジオキソラン テトラヒドロフラン150ml中のN,N,N′,N′−テトラメ
チル−O,O′−イソプロピリデン−ｄ−酒石酸ジアミド
（ブリッグス（Briggs）らの「J.Chem.Soc.パーキント
ランスI,1985年,795」）7.5g（20.5ミリモル）の溶液
に、ベンジルマグネシウムクロリド41mg（82ミリモル）
を20分間に渡って処理する。得られる溶液を周囲温度で
１夜撹拌し、氷／塩化アンモニウム上に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出し、MgSO4で乾燥し減圧濃縮する。20％酢酸エ
チル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー
に付し、所望化合物0.83g（12％）を油状物で得る。
1H NMR（CDCl3）δ1.45（s,6H）,3.94（s,4H）,4.70
（s,2H）,7.2−7.4（m,10H）マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）
+＝339 B.3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン−2,5
−ジオン 実施例23Aで得られた化合物（100mg、0.3ミリモル）
を80％酢酸水溶液10mlで処理し、５分間加熱還流し、放
冷し、減圧濃縮する。粗生成物を20％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精
製し、所望化合物65mg（74％）を得る（Rf0.15、30％酢
酸エチル／ヘキサン）。
1H NMR（CDCl3）δ2.39（d,J＝5Hz,1H）,2.81（d,J＝
3Hz,1H）,3.89（d,J＝15Hz,2H）,4.13（d,J＝15Hz,2
H）,4,40（br t,t＝3Hz,1H）,4.66（m,1H）,7.15−7.5
（m,10H）マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝299 実施例24 1,6−ジフェニル−2,3,4,5−テトラヒドロキシヘキサン アクマトウィッツ（Achmatowicz）およびウィッカ（W
icha）の「Tetrahedron Lett.,1987年,28,2999頁」の記
載に準じて、実施例23Aで得られた化合物をエタノール
中の水酸化ナトリウムで処理し、23Bの記載に準じて脱
保護し、所望化合物を立体異性体の混合物で得る。
実施例25 A.2,2−ジメチル−4,5−ジ−（２−フェニル）−１−
（Ｎ−ヒドロキシイミノ）エチル−1,3−ジオキソラン ピリジン10ml中の実施例23Aで得られた化合物（0.5
g、1.5ミリモル）の溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩
0.22g（3.2ミリモル）で処理し、周囲温度で１夜撹拌す
る。得られる溶液を酢酸エチルと水に分配し、MgSO4で
乾燥し、減圧濃縮する。10％酢酸エチル／ヘキサンを用
いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望化合物
0.53g（92％）を異性体混合物（およそ4:1:1）で得る。
1H NMR（CDCl3，主異性体）δ1.40（s,6H）,3.70（d,
J＝14Hz,2H）,3.83（d,J＝14Hz,2H）,4.56（s,2H）,7.1
5−7.35（m,10H）マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝369 B.3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン−2,5
−ジオンジオキシム 実施例25Aで得られた化合物を実施例23Bの記載に準じ
て脱保護し、所望化合物を得る。
実施例26 3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン−2,5−
ジオンジメチルジオキシム ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにメトキシアミン
塩酸塩を用いる以外は、実施例25Aおよび25Bの記載に準
じて所望化合物を得る。
実施例27 3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン−2,5−
ジオンジヒドラジド ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに水化ヒドラジン
を用いる以外は、実施例25Aおよび25Bの記載に準じて所
望化合物を得る。
実施例28 ビス−（１−フェニルブチ−２−イル）スルホキシド （２−ブロモエチル）ベンゼンの代わりに（２−ブロ
モブチ−１−イル）ベンゼンを用いる以外は、実施例1A
および２の記載に準じて所望化合物を得る。
実施例29 A.（２−フェニルエチル）−（１−フルオロ−２−フェ
ニルエチル）スルフィド マッカーシー（McCarthy）らの「J.Amer,Chem.Soc.,1
985年,107,735頁」の記載に準じて、実施例２で得られ
た化合物をジクロロメタン中の三フッ化ジエチルアミノ
イオウで処理し、所望化合物を得る。
B.（２−フェニルエチル）−（１−フルオロ−２−フェ
ニルエチル）スルホキシド 実施例29Aで得られた化合物を実施例２の記載に準じ
て、所望化合物を得る。
実施例30 A.O−ベンゾイル−N,N−ジ−（２−フェニルエチル）ヒ
ドロキシルアミン バオアンク（Vaouanc）らの「Synthesis,1985年,807
頁」の記載に準じて、N,N−ジ−（２−フェニルエチ
ル）アミンをビス（ジフェニルホスフィニル）パーオキ
シドで処理し、所望化合物を得る。
B.N,N−ジ−（２−フェニルエチル）ヒドロキシルアミ
ン バオアンクらの「Synthesis,1985年,807頁」の記載に
準じて、実施例30Aで得られた化合物をナトリウムエト
キシドで処理し、所望化合物を得る。
1H NMR（CDCl3）δ2.9−3.0（m,8H）,5.62（br s,1
H）,7.15−7.3（m,10H）マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝2
42 実施例31 1,5−ジフェニル−３−ペンタノンオキシム 実施例25Aの記載に準じて、1,5−ジフェニル−３−ペ
ンタノンを処理して所望化合物を得る。
実施例32 ３−アミノ−1,5−ジフェニルペンタン ファイヤー（Feuer）およびブラウンシュタイン（Bra
unstein）の「J.Org.Chem.,1969年,34,1817頁」の記載
に準じて、実施例31で得られた化合物をボランで処理
し、所望化合物を得る。
実施例33 Ｎ−（1,5−ジフェニルペンチ−３−イル）ヒドロキシ
ルアミン ２−プロパノール20ml中の1,5−ジフェニル−３−ペ
ンタノン0.37g（1.55ミリモル）の溶液を、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩0.22g（3.1ミリモル）および無水酢酸ナ
トリウム0.31g（4.7ミリモル）で処理する。10分間撹拌
後、混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.20g（3.2
ミリモル）で処理し、周囲温度で16時間撹拌する。減圧
濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、NaHCO3水溶液お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮す
る。40％酢酸エチル／クロロホルムを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、所望化合物121mg（31％）
を白色固体で得る（Rf0.16、30％酢酸エチル／クロロホ
ルム）。m.p.54−55℃。
1H NMR（CDCl3）δ1.7−1.85（m,2H）,1.85−2.0（m,
2H）,2.6−2.75（m,4H）,2.90（ペンテット,J＝6Hz,1
H）,5.22（br,2H）,7.1−7.35（m,10H）マススペクトル
（Ｍ＋Ｈ）+＝256 元素分析値（C17H21NOとして）：計算値C,79.96;H,8.2
9;N,5.49:実測値C,79.82;H,8.39;N,5.50 実施例34 A.N−メチル−Ｎ−メトキシ−２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルプロパンアミド ジメチルホルムアミド20ml中のフェニルラク酸2.0g
（12ミリモル）、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩
酸塩1.17g（12ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール1.78g（13ミリモル）の溶液を、４−メチ
ルモルホリン2.77ml（25ミリモル）およびＮ−エチル−
Ｎ′−（ジメチルアミノエチル）カルボジイミド2.53g
（13ミリモル）で順次処理する。周囲温度で１夜撹拌
後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水、10％クエン酸、Na
HCO3水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾
燥し、減圧濃縮して、粗所望化合物2.5g（100％）を得
る。
1H NMR（CDCl3）δ2.85（dd,J＝14,7Hz,1H）,3.08（d
d,J＝14,4Hz,1H）,3.23（s,3H）,3.72（s,3H）,4.62
（m,1H）,7.2−7.3（m,5H）マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+
＝210 B.N−メチル−Ｎ−メトキシ−２−フルオロ−３−フェ
ニルプロパンアミド ジクロロメタン5ml中の実施例34Aで得られた化合物
（0.5g、2.4ミリモル）の溶液を、三フッ化ジエチルア
ミノイオウ0.63ml（4.8ミリモル）で処理し、周囲温度
で撹拌する。16時間後、溶液に水を加えて反応を停止
し、NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮す
る。20％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、所望化合物210mg（42％）を得
る。
1H NMR（CDCl3）δ3.1−3.2（m,2H）,3.21（s,3H）,
3.68（s,3H）,5.37（dm,J＝50Hz,1H）,7.2−7.4（m,5
H）マススペクトル（Ｍ＋NH4）+＝229 C.1,5−ジフェニル−２−フルオロ−３−ペンタノン テトラヒドロフラン3ml中の実施例34Bで得られた化合
物200mg（0.1ミリモル）の溶液を、２−フェニルエチル
マグネシウムブロミド0.36ml（0.36ミリモル）で処理
し、周囲温度で16時間撹拌する。得られる溶液を水で処
理し、酢酸エチルで抽出し、塩化アンモニウム水溶液、
水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃
縮する。５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、所望化合物108mg（44％）
を油状物で得る（Rf0.60、15％酢酸エチル／ヘキサ
ン）。
1H NMR（CDCl3）δ2.5−3.3（m,6H）,4.96（ddd,J＝5
0,8,4Hz,1H）,7.1−7.3（m,10H）マススペクトル（Ｍ＋
NH4）+＝274,（Ｍ＋NH4＋H2O）+＝290 実施例35 2,4−ビス−（Ｎ−アセチルアミノ）−1,5−ジフェニル
−３−ヒドロキシペンタン NaHCO3水溶液1ml中の実施例12で得られた化合物0.037
ミリモルの懸濁液を０℃に冷却し、酢酸無水物0.04mlで
処理する。40分間撹拌後、溶液をジクロロメタンで抽出
する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Na3SO4で乾燥し、
濃縮する。粗物質をジクロロメタン／酢酸エチルから再
結晶して、所望化合物を白色固体で得る（Rf0.7、10％
メタノール／クロロホルム、収率90％）。m.p.125−126
℃。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝355 実施例36 A.4−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒ
ドロキシ−５−フェニル−１−ペンテン トルエン60ml中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）フェニルアラニンメチルエステル10.25g（36.7ミリ
モル）の溶液を、不活性雰囲気下−78℃に冷却し、トル
エン中の水素化ジイソブチルアルミニウム35ml（52.5ミ
リモル）を45分間に渡って滴下処理する。得られる溶液
を５分間撹拌後、ビニルマグネシウムブロミド200ml（2
00ミリモル）で処理し、16時間０℃に暖める。次いで溶
液にメタノールを加えて注意深く反応を停止し、ロッセ
ル塩水溶液で処理し、2,3分間撹拌し、濾過する。残渣
を酢酸エチルで数回温浸し、濾過する。濾液を合わせ、
飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮する。20％
酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、純所望化合物5.46g（55％）を得る。
B.4−ベンジル−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
−2,2−ジメチル−５−ビニルオキサゾリジン ジクロロメタン50ml中の実施例36Aで得られた化合物
5.00g（18.0ミリモル）および２−メトキシプロペン17m
l（180ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ｐ−トルエン
スルホン酸ピリジニウム0.21g（0.83ミリモル）で処理
する。周囲温度で数時間後、溶液をNaHCO3水溶液で処理
し、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮す
る。８％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、所望化合物5.29g（92％）を油
状物で得る。
C.4−ベンジル−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
−2,2−ジメチルオキサゾリジン−５−カルボキシアル
デヒド ジクロロメタン60mlおよびメタノール30ml中の、実施
例36Bで得られた化合物5.28g（16.7ミリモル）の溶液を
−78℃に冷却し、青色が持続するまでオゾン／空気流で
処理する。青色が退色するまで無水窒素を溶液にバブル
し、次いで得られる溶液をカニューレを用いて、酢酸4.
5ml、水100mlおよびメタノール100ml中の金属亜鉛4.5g
の懸濁液を予冷しておいたもの（145℃）へ移す。得ら
れる溶液を５分間撹拌し、2.5時間以上周囲温度に暖
め、飽和食塩水で反応を停止し、ジクロロメタンで２回
抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮する。30％酢酸エチル／
ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付
し、所望化合物4.41g（83％）を油状物で得、結晶化す
る。
1H NMR（CDCl3）δ1.52（s,9H）,1.54（br,6H）,2.8
（br,1H）,3.3（br,1H）,4.19（br,1H）,4.42（br,1
H）,7.2−7.35（m,5H）,9.65（br,1H）マススペクトル
（Ｍ＋Ｈ）+＝320 D.（シス）−３−（４−ベンジル−３−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）−2,2−ジメチルオキサゾリジン−５
−イル）プロペン酸メチル 無水テトラヒドロフラン15ml中の水素化ナトリウム0.
21g（5.2ミリモル）（鉱油中60％分散液）の懸濁液を０
℃に冷却し、テトラヒドロフラン5ml中のビス（2,2,2−
トリフルオロエチル）（メトキシカルボニルメチル）ホ
スフェート1.52g（4.8ミリモル）で処理する。０℃で10
分間撹拌し、テトラヒドロフラン5ml中の実施例36Cで得
られた化合物1.0g（3.13ミリモル）の溶液で処理し、周
囲温度で１時間撹拌する。得られる溶液にNH4Cl水溶液
を加えて反応を停止し、エーテルで抽出し、飽和食塩水
で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮する。15％酢酸エチル
／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付
し、所望化合物0.82g（69％）を得る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝376 E.（シス）−３−（４−ベンジル−３−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）−2,2−ジメチルオキサゾリジン−５
−イル）プロペン酸 ジオキサン4.6ml中の実施例36Dで得られた化合物218m
g（0.58ミリモル）の溶液を0.5M水酸化リチウム水溶液
2.3ml（1.2ミリモル）で処理する。２時間後、溶液をク
ロロホルムで希釈し、1NHClで酸性化し、分配し、次い
で水層をさらにクロロホルムで洗浄する。有機層を合わ
せ、MgSO4で乾燥し、濃縮してジクロロメタン／酢酸エ
チルから再結晶して、所望化合物を無色油状物で得る。
F.（シス）−Ｎ−（３−メチルブチル）−３−（４−ベ
ンジル−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−2,2−
ジメチルオキサゾリジン−５−イル）プロペンアミド 実施例36Eで得られた化合物を実施例6Fの記載に準じ
てイソアミルアミンとカップリングし、所望化合物251m
g（100％）を得る。
1H NMR（CDCl3）δ0.93（d,J＝7Hz,6H）,1.41（t,J＝
7Hz,2H）,1.51（s,9H）,1.57（s,6H）,1.62（ヘプテッ
ト,J＝7Hz,1H）,2.9−3.4（m,4H）3.96（m,1H）,5.20
（m,1H）,5.7−6.1（m,3H）,7.15−7.3（m,5H）マスス
ペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝431 G.（シス）−Ｎ−（３−メチルブチル）−５−アミノ−
４−ヒドロキシ−６−フェニル−２−ヘキセンアミド ジクロロメタン1ml中の実施例36Fで得られた化合物48
mg（0.11ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸1mlで処
理する。1.75時間撹拌後、溶液を減圧濃縮し、テトラヒ
ドロフラン：水（2:1）3mlを加え、45分間撹拌し、固体
K2CO3で処理し、クロロホルムで抽出し、MgSO4で乾燥
し、濃縮して、所望化合物21mg（64％）を得る。
1H NMR（CDCl3）δ0.92（d,J＝7Hz,6H）,1.43（m,2
H）,1.63（ヘプテット,J＝7Hz,1H）,2.9−3.1（m,3H）,
3.33（m,2H）,4.50（m,1H）,5.36（dd,J＝12,2Hz,1H）,
5.43（br,1H）,6.22（dd,J＝12,6Hz,1H）,7.2−7.35
（m,5H）マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝291 実施例37 （シス）−Ｎ−（３−メチルブチル）−５−（アセチル
アミノ）−４−ヒドロキシ−６−フェニル−２−ヘキセ
ンアミド ジクロロメタン1ml中の実施例36Gで得られた化合物2
8.2mg（0.092ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、４−メ
チルモルホリン0.010ml（0.092ミリモル）および酢酸無
水物0.087ml（0.092ミリモル）で順次処理する。周囲温
度で１時間撹拌後、溶液をジクロロメタンと水に分配
し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。５％メタノール／クロ
ロホルムを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付
し、所望化合物を得る（Rf0.15、５％メタノール／クロ
ロホルム）。
1H NMR（CDCl3）δ0.92（d,J＝7Hz,6H）,1.42（q,J＝
7Hz,2H）,1.62（ヘプテット,J＝7Hz,1H）,1.94（s,3
H）,2.92（dd,J＝13,7Hz,1H）,2.99（dd,J＝13,5Hz,1
H）,3.32（m,2H）,4.38（m,1H）,4.43（m,1H）,5.74（d
d,J＝12.2Hz,1H）,5.75（br,1H）,6.07（br,1H）,6.13
（dd,J＝12,5Hz,1H）,6.90（d,J＝4Hz,1H）,7.2−7.35
（m,5H）マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝333 実施例38 2,4−ビス−（（N,N−ジメチルアミノ）スルファモイ
ル）アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペン
タン 実施例12Bで得られる化合物（0.1ミリモル）をジクロ
ロメタン1mlに溶解し、トリエチルアミン0.5ミリモルお
よび（N,N−ジメチル）アミノスルファモイルクロリド
0.2ミリモルで処理する。３時間撹拌後、抽出操作をし
て所望化合物を得る。
実施例39 2,4−ビス−（Ｎ−（アミノカルボニル）アミノ）−1,5
−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 水1ml中の実施例12Bで得られた化合物0.1ミリモルと
水酸化ナトリウム0.2ミリモルの溶液をシアン化カリウ
ム0.3ミリモルで処理する。60℃で１時間加熱した後、
溶液を冷却し、クロロホルムで抽出し、Na2SO4で乾燥
し、濃縮して所望化合物を得る。
実施例40 ジ−（２−フェニルエチル）ホスフィン酸 実施例９で得られた化合物（250mg、0.97ミリモル）
を5.25％次亜塩素酸ナトリウム10mlに加える。得られる
溶液を１時間激しく撹拌し、酸性化し、クロロホルムで
抽出し、1NHClおよび飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、減圧濃縮して所望化合物217mg（82％）を得る（Rf
0.12、20％メタノール／クロロホルム）。
1H NMR（CDCl3）δ2.0−2.1（m,4H）,2.9−3.0（m,4
H）,7.15−7.4（m,10H）マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝2
75 実施例41 A.3−（アジドメチル）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロ
キシペンタン 実施例10Cの記載に準じて、実施例16Bで得られた化合
物242mg（0.96ミリモル）を処理し、16％酢酸エチル／
ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、所望化合物259mg（84％）を得る。
1H NMR（CDCl3）δ1.78（s,3H）,1.90（m,4H）,2.69
（m,4H）,3.41（s,2H）,7.2−7.35（m,10H）マススペク
トル（Ｍ＋NH4）+＝313 B.3−（アミノメチル）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロ
キシペンタン 実施例11の記載に準じて、実施例41Aで得られた化合
物158mg（0.536ミリモル）を処理し、2.5％メタノール/
2％イソプロピルアミン（クロロホルム中）を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィに付し、所望化合物116mg（8
1％）を白色固体で得る（Rf0.36、2.5％メタノール/2％
イソプロピルアミン（クロロホルム中））。m.p.104−1
06℃。
1H NMR（CDCl3）δ1.1−1.5（br,2H）,1.81（m,4H）,
2.70（m,6H）,7.15−7.35（m,10H）マススペクトル（Ｍ
＋Ｈ）+＝270 元素分析値（C18H23NOとして）：計算値C,80.26;H,8.6
1;N,5.20:実測値C,83.56;H,8.99;N,5.88 実施例42 2,8−ジメチル−５−ヒドロキシノナン メタノール150ml中の2,8−ジメチルノナン−５−オン
5.63g（33ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、水素化ホ
ウ素ナトリウム0.8g（21ミリモル）で処理する。１時間
後、溶液に1NHClを加えて反応を停止し、ヘキサン／エ
ーテル（1:1）で希釈し、1NNaOH、水および飽和食塩水
で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮する。10％酢
酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、所望化合物2.30g（40％）を無色油状物で
得る（Rf0.36、20％酢酸エチル／ヘキサン）。
1H NMR（CDCl3）δ0.88（d,J＝7Hz,6H）,0.89（d,J＝
7Hz,6H）,1.1−1.6（m,10H）,3.56（m,1H） 実施例43 A.2−ベンジル−２−エトキシカルボニル−1,3−ジチア
ン 無水テトラヒドロフラン40ml中の２−エトキシカルボ
ニル−1,3−ジチアン3.0g（15.6ミリモル）の溶液を不
活性雰囲気下−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム7.5m
l（15.6ミリモル）で処理する。得られる溶液を−25℃
に暖め、20分間撹拌し、−78℃に再冷却し、ベンジルク
ロリド1.8mlg（15.6ミリモル）で処理し、周囲温度で16
時間撹拌する。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を
停止し、混合物をエーテルで抽出し、水、チオ硫酸ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、減圧濃縮する。５％酢酸エチル／ヘキサンを用いる
フラッシュクロマトグラフィーに付し、所望化合物3.9g
（88％）を得る。
1H NMR（CDCl3）δ1.33（t,J＝7Hz,3H）,1.85（qt,J
＝14,3Hz,1H）,2.11（dm,J＝14Hz,1H）,2.69（dt,J＝1
4,4Hz,2H）,3.23（ddd,J＝14,12,3Hz,2H）,3.38（s,2
H）,4.27（q,J＝7Hz,2H）,7.25−7.35（m,5H）マススペ
クトル（Ｍ＋NH4）+＝300 B.2,2−ジフルオロ−３−フェニルプロピオン酸エチル アセトニトリル15ml中の実施例34Aで得られた化合物
0.50g（1.76ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、アセト
ニトリル15mlおよび水2ml中のＮ−ブロモスクシンイミ
ド1.8g（10.5ミリモル）で処理する。５分間撹拌後、ヘ
キサン／ジクロロメタン（1:1）を加え、、重亜硫酸ナ
トリウム／重炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩
水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して粗３−フェ
ニルピルビン酸エチル0.30gを得る。粗残渣に無水ジク
ロロメタン3mlを加え、三フッ化ジエチルアミノイオウ
0.83ml（6.3ミリモル）で処理し、周囲温度で３日間撹
拌する。得られる溶液を０℃に冷却し、水で注意深く反
応を停止し、ジクロロメタンで抽出し、水、重炭酸ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で
乾燥し、減圧濃縮する。５％酢酸エチル／ヘキサンを用
いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望化合物
72mg（25％）を得る。
1H NMR（CDCl3）δ1.25（t,J＝7Hz,3H）,3.38（t,J
H-F＝16Hz,2H）,4.24（q,J＝7Hz,2H）,7.25−7.35（m,5
H）マススペクトル（Ｍ＋NH4）+＝232 C.2,2−ジフルオロ−1,5−ジフェニル−３−ペンタノン テトラヒドロフラン3ml中の実施例43Bの化合物70mg
（0.33ミリモル）の溶液を−78℃に冷却し、（２−フェ
ニルエチル）マグネシウムブロミド（テトラヒドロフラ
ン中1M）0.33ml（0.33ミリモル）で処理する。得られる
溶液を周囲温度で１時間暖め、テトラヒドロフラン中の
酢酸を加えて反応を停止し、酢酸エチルを加え、塩化ア
ンモニウム水溶液、水、および飽和食塩水で順次洗浄
し、MgSO4で乾燥し、濃縮する。２％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、所
望化合物5.2g（６％）を得る（Rf0.71、20％酢酸エチル
／ヘキサン）。
1H NMR（CDCl3）δ2.92（t,J＝7Hz,2H）,3.31（t,J＝
16Hz,2H）,4.38（t,J＝7Hz,2H）,7.1−7.35（m,10H）マ
ススペクトル（Ｍ＋NH4）+＝292,（Ｍ＋NH4＋H2O）+＝3
08 実施例44 2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペン
タン酸エチル サイスリヴォン（Thaisrivongs）らの「J.Med.Chem.,
1986年,29,2080頁」の記載に準じて、ブロモジフルオロ
酢酸エチルをヒドロシンナムアルデヒドと縮合し、所望
化合物を得る。
実施例45 2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペン
タン酸 実施例6Eの記載に準じて、実施例44で得られた化合物
を処理し、所望化合物を得る。
実施例46 Ｎ−（３−メチルブチル）−2,2−ジフルオロ−３−ヒ
ドロキシ−５−フェニルペンタンアミド 実施例6Fの記載に準じて、実施例45で得られた化合物
を処理し、所望化合物を得る。
実施例47 Ｎ−（３−メチルブチル）−2,2−ジフルオロ−３−オ
キソ−５−フェニルペンタンアミド サイスリヴォンらの「J.Med.Chem.,1986年,29,2080
頁」の記載に準じて、実施例46で得られた化合物をジメ
チルスルホキシドおよび塩化オキサリルで処理し、所望
化合物を得る。
実施例48 5,9−ジアザ−6,8−ジベンジル−4,10−ジオキソ−７−
ヒドロキシ−3,3,11,11−テトラメチルトリデカンジカ
ルボン酸ジベンジル 実施例12で得られた化合物（0.1ミリモル）をジクロ
ロメタン1mlに溶解し、トリエチルアミン0.5ミリモルと
３−ベンジルオキシカルボニル−2,2−プロパノイルク
ロリド［マツシタ（Matsushita）らの「Heterocycles,2
2,1403（1984年）」］0.2ミリモルで処理する。３時間
撹拌後、抽出工程を経て所望化合物を得る。
実施例49 5,9−ジアザ−6,8−ジベンジル−4,10−ジオキソ−７−
ヒドロキシ−3,3,11,11−テトラメチルトリデカンジカ
ルボン酸 実施例11の記載に準じて、実施例48で得られた化合物
を処理し、所望化合物を得る。
実施例50 1,3−ジ−（４−ニトロフェノキシ）−２−プロパノー
ル ジメチルホルムアミド2ml中の４−ニトロフェノール1
g（7.2ミリモル）、エピクロルヒドリン0.28ml（3.6ミ
リモル）および水酸化ナトリウム0.16g（3.96ミリモ
ル）の溶液を110℃で１時間加熱する。溶媒を減圧除去
し、残渣をクロロホルムを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、所望化合物0.97g（81％）を得る（Rf
0.42、40％酢酸エチル／クロロホルム）。
1H NMR（CDCl3）δ2.54（d,5Hz,1H）,4.28（dd,J＝1
0,6Hz,2H）,4.29（dd,J＝10,5Hz,2H）,4.50（br,セック
ステット,J＝6Hz,1H）,7.0−7.05（m,4H）,8.2−8.3
（m,4H）マススペクトル（Ｍ＋NH4）+＝352 実施例51 1,5−ジフェニル−３−（（メトキシ）メトキシ）ペン
タン ジクロロメタン1ml中の、1,5−ジフェニル−３−ペン
タノール101mg（0.42ミリモル）、エチルジイソプロピ
ルアミン0.18ml（1.0ミリモル）およびクロロメチルメ
チルエステル0.063ml（0.84ミリモル）の溶液を、16時
間放置する。得られる溶液に酢酸エチルを加え、10％ク
エン酸水溶液、水および重炭酸ナトリウムで順次洗浄
し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮する。10％酢酸エチル／
ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付
し、所望化合物109mg（92％）を油状物で得る（Rf0.5
1、25％酢酸エチル／ヘキサン）。
1H NMR（CDCl3）δ1.88（m,4H）,2.70（m,4H）,3.44
（s,3H）,3.64（ペンテット,J＝6Hz,1H）,4.70（s,2
H）,7.15−7.3（m,10H）マススペクトル（Ｍ＋NH4）+＝
302 実施例52 A.2,2−ジ−（３−フェニルプロピル）−1,3−ジチアン 無水テトラヒドロフラン25ml中の２−（３−フェニル
プロピル）−1,3−ジチアン1.0g4.2ミリモル）の溶液を
−78℃に冷却し、１−ブロモ−３−フェニルプロパン0.
64ml（4.2ミリモル）で処理する。−78℃で15分間撹拌
後、溶液を周囲温度で１夜撹拌を続ける。溶液をエーテ
ルと塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機層を水、1M
重硫酸ナトリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO
4で乾燥し、減圧濃縮して所望化合物を得る。
1H NMR（CDCl3）δ1.65−1.9（m,9H）,2.18（m,1H）,
2.55−2.75（m,6H）,2.78（t,J＝8Hz,1H）,3.40（t,J＝
6Hz,1H）,7.1−7.35（m,10H）マススペクトル（Ｍ＋
Ｈ）+＝357 B.1,7−ジフェニルヘプタン−４−オン アセトニトリル20ml中の、実施例52Aで得られた化合
物（1.6g、4.5ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、アセ
トニトリル15mlおよび水15ml中のＮ−ブロモスクシンイ
ミド4.8g（27ミリモル）を滴下する。得られる溶液を1.
5時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、1M重硫酸ナト
リウム、重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順
次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮する。７％酢酸エ
チル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー
に付し、所望化合物0.56g（93％）を油状物で得る（Rf
0.33、10％酢酸エチル／ヘキサン）。
1H NMR（CDCl3）δ1.90（ペンテット,J＝7Hz,4H）,2.
39（t,J＝7Hz,4H）,2.61（t,J＝7Hz,4H）,7.15−7.3
（m,10H）マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝267 実施例53 1,7−ジフェニルヘプタン−４−オール 実施例42の記載に準じて、実施例52で得られた化合物
を処理し、15％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、所望化合物を油状物で得
る（Rf0.23、30％酢酸エチル／ヘキサン）。
1H NMR（CDCl3）δ1.4−1.8（m,8H）,2.62（br t,4
H）,3.63（m,1H）,7.15−7.3（m,10H）マススペクトル
（Ｍ＋NH4）+＝286 実施例54 A.（Ｚ）−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−６−フェニル−２−ヘキセノイル）−Val−Valアミド ジクロロメタン3ml中の実施例6Eで得られた化合物57m
g、0.18ミリモル）および４−メチルモルホリン0.022ml
の溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル0.026ml
（0.19ミリモル）で処理する。得られる溶液を10分間撹
拌し、ジメチルホルムアミド1.5ml中のＨ−Val−Val−N
H241mg（0.19ミリモル）で処理し、周囲温度で２時間撹
拌する。次いで、溶液を酢酸エチルで希釈し、10％クエ
ン酸水溶液、NaHCO3で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃
縮する。60％酢酸エチル／クロロホルムを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、所望化合物53mg（57
％）をジアステレオマーの1:1混合物で得る。
B.（Ｚ）−（４−ヒドロキシ−６−フェニル−２−ヘキ
セノイル）−Val−Valアミド テトラヒドロフラン0.5ml中の、実施例54Aで得られた
化合物13mg（0.025ミリモル）の溶液をテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中1
M）0.065ml（0.065ミリモル）で処理する。16時間撹拌
後、減圧濃縮する。7.5％メタノール／クロロホルムを
用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望化合
物をジアステレオマーの1:1混合物で得る（Rf0.15、7.5
％メタノール／クロロホルム）。m.p.147−149℃。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝403 元素分析値（C22H33N3O4・0.5H2Oとして）：計算値C,6
4.05;H,8.31;N,19.19:実測値C,63.84;H,7.65;N,10.06 実施例55 ２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−（Cb
z−バリニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロ
キシペンタン ジメチルホルムアミド2ml中の、Cbz−Val−OH39mg
（0.16ミリモル）、実施例11で得られた化合物52mg（0.
14ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
23mg（0.17ミリモル）の溶液を４−メチルモルホリン0.
019ml（0.17ミリモル）で処理し、０℃に冷却し、Ｎ−
エチル−Ｎ′−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩33mg（0.17ミリモル）で処理する。周囲温度
で一夜撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、10％クエン
酸水溶液、水およびNaHCO3水溶液で順次洗浄し、Na2SO4
で乾燥し、減圧濃縮する。メタノール／クロロホルムを
用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して所望化合
物を分離し、所望化合物80mg（95％）を白色固体で得る
（Rf0.40、10％メタノール／クロロホルム）。m.p.187
−187.5℃。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝604 実施例56 A.2−アミノ−４−アジド−1,5−ジフェニル−３−ヒド
ロキシペンタン塩酸塩 実施例10Cで得られた化合物（25mg、0.063ミリモル）
をジオキサン中4MHClの1mlで処理し、周囲温度0.5時間
撹拌し、減圧濃縮して所望化合物を得る。
実施例57 ２−アミノ−４−アジド−1,5−ジフェニル−３−ヒド
ロキシペンタンのアセチル−Val−Valアミド ジメチルホルムアミド0.5ml中の、Ac−Val−Val−OH1
8mg（0.069ミリモル）、実施例56で得られた化合物0.06
3ミリモルおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール10m
g（0.076ミリモル）の溶液を４−メチルモルホリン0.01
5ml（0.14ミリモル）およびＮ−エチル−Ｎ′−（ジメ
チルアミノエチル）カルボジイミド15mg（0.076ミリモ
ル）で順次処理する。周囲温度で一夜撹拌後、溶液を酢
酸エチルで希釈し、NaHCO3水溶液および水で順次洗浄
し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して所望化合物を得る。
実施例58 2,4−ジアミノ−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペン
タンの（2N）−アセチル−Val−Valアミド 実施例11の記載に準じて、実施例57で得られた化合物
を処理し、7.5％メタノール／クロロホルムを用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、所望化合物15.3mg
（48％）を得る。
実施例59 2,4−ビス（Ｎ−（アセチル−バリニル−バリニル）ア
ミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン ジメチルホルムアミド1ml中の、Ac−Val−Val−OH8.5
mg（0.033ミリモル）、実施例58で得られた化合物15.3m
g（0.030ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール8mg（0.059ミリモル）の溶液を４−メチルモルホ
リン0.045ml（0.04ミリモル）およびＮ−エチル−Ｎ′
−（ジメチルアミノエチル）カルボジイミド6.5mg（0.0
34ミリモル）で順次処理する。周囲温度で１夜撹拌後、
溶液を酢酸エチルで希釈し、10％クエン酸水溶液、NaHC
O3水溶液および水で順次洗浄し、減圧濃縮して得られる
固体をクロロホルム：メタノール（1:1）でトリチュレ
ートし、濾過し、クロロホルム：メタノール（1:1）で
洗浄し、風乾して所望化合物を白色固体で得る。m.p.27
1−272.5℃。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝751 元素分析値（C41H62N6O7・H2Oとして）：計算値C,64.0
4;H,8.39;N,10.93:実測値C,63.89;H,8.02;N,10.82 実施例60 2,4−ビス（Ｎ−（アセチル−バリニル−バリニル）ア
ミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタノン アセトン10ml中の実施例59で得られた化合物（0.056
ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、クロム酸水溶液５滴
で処理する。1.25時間後、溶液に２−プロパノールおよ
びNaHCO3水溶液を加えて反応を停止し、セライトで濾過
し、10％メタノール／クロロホルムで抽出し、減圧濃縮
する。7.5％メタノール／クロロホルムを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、所望化合物3.7mg（９
％）を得る（Rf0.39、10％メタノール／クロロホル
ム）。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝749 実施例61 A.4−アジド−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）
−1,5−ジフェニル−３−ペンタノン 実施例60の記載に準じて、実施例5Cで得られた化合物
を処理して、所望化合物を得る。
B.4−アジド−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）−1,5−ジフェニル−３−メチレンペンタン 実施例16Aの記載に準じて、実施例61Aで得られた化合
物を処理して、所望化合物を得る。
C.2−アミノ−４−アジド−1,5−ジフェニル−３−メチ
レンペンタン 実施例56の記載に準じて、実施例61Bで得られた化合
物を処理して、所望化合物を得る。
D.2−アミノ−４−アジド−1,5−ジフェニル−３−メチ
レンペンタン酸Cbz−Valアミド 実施例55の記載に準じて、実施例61Cで得られた化合
物を処理して、所望化合物を得る。
E.3−アミノ−２−（１−アジド−２−フェニルエチ
ル）−４−フェニル−１−ブテン−1,2−エポキシドのC
bz−Valアミド 実施例16Bの記載に準じて、実施例61Dで得られた化合
物を処理して、所望化合物を得る。
実施例62 ５−（（Ｎ−（アセチル−バリニル−バリニル）アミ
ノ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニル−３−ヘキサン ジクロロメタン1mlおよびジメチルホルムアミド0.4ml
中の、Ac−Val−Val−OH10mg（0.04ミリモル）、実施例
19で得られた化合物0.039ミリモルおよび１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール6mg（0.044ミリモル）の溶液を４
−メチルモルホリン0.009ml（0.08ミリモル）で処理
し、０℃に冷却し、Ｎ−エチル−Ｎ′−（ジメチルアミ
ノエチル）カルボジイミド9mg（0.047ミリモル）で順次
処理する。周囲温度で一夜撹拌後、溶液を酢酸エチルで
希釈し、NaHCO3水溶液および水で順次洗浄し、Na2SO4で
乾燥し、減圧濃縮する。６％メタノール／クロロホルム
を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して所望化
合物を分離し、3.0mg（13％）の低極性ジアステレオマ
ー（Rf0.33、10％メタノール／クロロホルム）、m.p.15
4−156℃および。4.1mg（17％）の高極性ジアステレオ
マー（Rf0.28）、m.p.121−124℃を得る。
マススペクトル（各ジアステレオマーにおいて）：（Ｍ
＋Ｈ）+＝749 実施例63 ２−アミノ−４−アジド−1,5−ジフェニル−３−ヒド
ロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ペンタンのCbz−Val
アミド 実施例17Bの記載に準じて、実施例61Dで得られた化合
物を処理して、所望化合物を得る。
実施例64 A.2,2−ジメチル−4,5−ジ−（１−ヒドロキシ−２−フ
ェニルエチル）−1,3−ジオキソラン アクマトウィッツ（Achmatowicz）およびウィッカ（W
icha）の「Tetrahedron Lett.,1987年,28,2999頁」の記
載に準じて、実施例23で得られた化合物をエタノール中
の水素化ホウ素ナトリウムで処理し、所望化合物を立体
異性体の混合物で得る。
B.2,2−ジメチル−4,5−ジ−（１−（Cbz−バリニル）
オキシ）−２−フェニルエチル）−1,3−ジオキソラン １−ヒドロキシベンゾトリアゾールの代わりに４−ジ
メチルアミノピリジンを用いる以外は、実施例55記載に
準じて所望化合物を得る。
C.2,5−ジ−（１−（Cbz−バリニル）オキシ−3,4−ジ
ヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例64Cで得られた化合物を80％酢酸水溶液1mlで処
理し、５分間加熱還流し、次いで減圧濃縮して所望化合
物を得る。
実施例65 ２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−（Cb
z−ロイシニル−アスパラギニル−アミノ）−1,5−ジフ
ェニル−３−ヒドロキシペンタン Cbz−Val−OHの代わりにCbz−Leu−Asn−OHを用いる
以外は実施例55の記載に準じ、メタノール／クロロホル
ムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所
望化合物を得る（Rf0.4、2.5％メタノール/2％イソプロ
ピルアミン／クロロホルム）、（収率98％）、m.p.192
−193.5℃。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝732 元素分析値（C40H53N5O8として）：計算値C,65.64;H,7.
30;N,9.57:実測値C,65.31;H,7.43;N,9.52 実施例66 ２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−（Cb
z−アスパラギニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−
ヒドロキシペンタン Cbz−Val−OHの代わりにCbz−Asn−OHを用いる以外は
実施例55の記載に準じ、メタノール／クロロホルムを用
いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望化合
物を得る（Rf0.4、2.5％メタノール/2％イソプロピルア
ミン／クロロホルム）、（収率74％）、m.p.216−217
℃。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝619 実施例67 ２−アミノ−４−（Cbz−アスパラギニル−アミノ）−
1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例11の記載に準じて、実施例66で得られた化合物
を処理し、メタノール／イソプロピルアミン／クロロホ
ルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィに付して、所
望化合物を得る（Rf0.3、2.5％メタノール/2％イソプロ
ピルアミン／クロロホルム）、（収率95％）。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝519 実施例68 2,4−ビス（Cbz−アスパラギニル−アミノ）−1,5−ジ
フェニル−３−ヒドロキシペンタン Cbz−Val−OHの代わりにCbz−Asn−OHを用い、実施例
11で得られた化合物の代わりに実施例67で得られた化合
物を用いる以外は実施例55の記載に準じ、メタノール／
クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに
付して、所望化合物を得る（Rf0.4、2.5％メタノール/2
％イソプロピルアミン／クロロホルム）、（収率75
％）、m.p.234−236℃。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝767 元素分析値（C41H46N6O9・0.75H2Oとして）：計算値C,6
3.10;H,6.14;N,10.77:実測値C,63.03;H,6.03;N,10.50 実施例69 ２−アミノ−４−（Cbz−バリニル−アミノ）−1,5−ジ
フェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例56の記載に準じて、実施例55で得られた化合物
を処理し、メタノール／イソプロピルアミン／クロロホ
ルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、
所望化合物を得る（Rf0.3、2.5％メタノール/2％イソプ
ロピルアミン／クロロホルム）、（収率100％）、m.p.1
58−160℃。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝504 実施例70 2,4−ビス−（Cbz−バリニル−アミノ）−1,5−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例11で得られた化合物の代わりに実施例69で得ら
れた化合物を用いる以外は実施例55の記載に準じ、メタ
ノール／クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーに付して、所望化合物を得る（Rf0.4、2.5％メタ
ノール/2％イソプロピルアミン／クロロホルム）、（収
率98％）、m.p.198−200℃。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝737 元素分析値（C43H52N4O7・0.5H2Oとして）：計算値C,6
9.24;H,7.16;N,7.51:実測値C,69.40;H,7.29;N,7.47 実施例71 A.N−Boc−バリニル−バリンベンジルエステル 実施例55の記載に準じてBoc−Val−OH（2.86g、13.2
ミリモル）をｐ−トルエンスルホン酸バリンベンジルエ
ステル（5.0g、13.2ミリモル）とカップリングさせ、所
望生成物5.41g（100％）を無色ゴム状物として（Rf0.1
5、20％酢酸エチル／ヘキサン）得る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝407 B.N−（５−カルボメトキシペンタノイル）−バリニル
−バリンベンジルエステル 実施例71Aで得られた化合物（0.50g、1.23ミリモル）
を実施例56の記載に準じて脱保護し、実施例54Aに記載
の混合無水物工程を用いてアジピン酸モノエチルエステ
ル（0.21g、1.28ミリモル）とカップリングさせ、40％
酢酸エチル／クロロホルムを用いるフラッシュクロマト
グラフィーに付し、所望化合物0.53g（96％）を得る。
C.N−（５−カルボメトキシペンタノイル）−バリニル
−バリン メタノール30ml中の実施例71Bで得られた化合物（0.5
3g、1.18ミリモル）と10％パラジウム／炭素100mgの混
合物を１気圧の水素下で撹拌する。５時間後、混合物を
セライトで濾過し、濃縮して所望化合物0.40g（93％）
を固体で得る。
D.2−アジド−４−（（５−カルボメトキシペンタノイ
ル）−バリニル）−バリニル）アミノ−1,5−ジフェニ
ル−３−ヒドロキシペンタン 実施例71Cで得られた化合物（91mg、0.25ミリモル）
を、実施例55に記載のカルボジイミドカップリング工程
を用いて、実施例56で得られた化合物（0.25ミリモル）
とカップリングさせ、60％酢酸エチル／クロロホルムを
用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望化合
物104mg（64％）を得る（Rf0.32、75％酢酸エチル／ク
ロロホルム）。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝637 実施例72 ２−アミノ−４−（（５−カルボメトキシペンタノイ
ル）−バリニル）−バリニル）アミノ−1,5−ジフェニ
ル−３−ヒドロキシペンタン 実施例11の記載に準じて、実施例71Dで得られた化合
物を処理し、５％メタノール／クロロホルムを用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して、所望化合物を得
る（Rf0.28、10％メタノール／クロロホルム）、（収率
63％）。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝611 元素分析値（C34H50N4O6・４H2Oとして）：計算値C,59.
80;H,8.56;N,8.20:実測値C,60.08;H,7.36;N,8.21 実施例73 A.N−（６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキ
サノイル）−バリニル）−バリンメチルエステル 実施例54Aに記載の混合無水物工程を用いてＮ−（６
−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸をVa
l−Valメチルエステルとカップリングさせ、所望化合物
を得る。
B.N−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサ
ノイル）−バリニル）−バリン 実施例6Eの記載に準じて、実施例73Aで得られた化合
物を加水分解し、所望化合物を得る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝464 C.2−（Ｎ−（６−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）ヘキサノイル）−バリニル−バリニル−アミノ）−
４−（Ｎ−（５−カルボメトキシペンタノイル）−バリ
ニル−バリニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシペンタン 実施例73Bで得られた化合物（37mg、0.079ミリモル）
を、実施例55に記載のカルボジイミドカップリング工程
を用いて、実施例72で得られた化合物と（48mg、0.079
ミリモル）とカップリングさせ、４％酢酸メタノール／
クロロホルムを用いるフラッシュクロマトグラフィーに
付し、所望化合物31mg（37％）を得る（Rf0.19、５％メ
タノール／クロロホルム）。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝1056 元素分析値（C58H85N7O11・3.5H2Oとして）：計算値C,6
2.23;H,8.28;N,8.76:実測値C,62.12;H,7.33;N,8.75 実施例74 ２−（Ｎ−（６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
ヘキサノイル）−バリニル−バリニル−アミノ）−４−
（Ｎ−（５−カルボキシペンタノイル）−バリニル−バ
リニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシ
ペンタン ジオキサン5ml中の実施例73Cで得られた化合物31mg
（0.029ミリモル）の溶液を0.5M水酸化リチウム水溶液1
mlで処理する。周囲温度で24時間撹拌後、溶液を減圧濃
縮し、酢酸エチルと1M塩酸で希釈し、２時間撹拌し、分
離する。有機相を水で洗浄し、ゆっくりと蒸発せしめ、
容量を小さくする。混合物を濾過いて所望化合物を固体
で得る。
実施例75 ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル−１−フェノ
キシヘキサンのCbz−Valアミド Cbz−バリンを実施例55に記載のカルボジイミドカッ
プリング工程を用いて、３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチル−１−フェノキシヘキサン（J.Med.Chem.198
7年、30、1609頁）とカップリングし、所望化合物を得
る。
実施例76 ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（フェ
ニルチオ）ヘキサンのCbz−Valアミド Cbz−バリンを実施例55に記載のカルボジイミドカッ
プリング工程を用いて、３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチル−１−（フェニルチオ）ヘキサン（J.Med.Ch
em.1987年、30、1609頁）とカップリングし、所望化合
物を得る。
実施例77 ３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（フェ
ニルスルホニル）ヘキサンのCbz−Valアミド Cbz−バリンを実施例55に記載のカルボジイミドカッ
プリング工程を用いて、３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチル−１−（フェニルスルホニル）ヘキサン（J.
Med.Chem.1987年、30、1609頁）とカップリングし、所
望化合物を得る。
実施例78 A.3−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチ
ルブタン酸 トルエン（150ml）中の2,2−ジメチル−３−カルボメ
トキシプロピオン酸（レマウル（LeMaul）のBull.Soc.C
him.Fr.,828（1965年））20g（0.125ミリモル）、ジフ
ェニルホスホリルアジド（34.3g、0.125ミリモル）およ
びトリエチルアミンを100℃で２時間加熱する。５℃に
冷却し、トルエン溶液を0.5MHCl、NaHCO3水溶液および
食塩水で順次洗浄する。溶液を乾燥し、蒸発して得られ
る残渣を60/40のヘキサン／エーテルで溶離するシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付す。３−イソシアナト−３
−メチルブタン酸メチル13gを流動性液体で得る。トル
エン（20ml）中の該物質の溶液をベンジルアルコール
（13ml）で処理し、得られる混合物を40時間加熱還流す
る。トルエンを蒸発して残った残渣をメタノール（125m
l）に溶解し、次いで水22ml中のNaOH（6.6g、0.165ミリ
モル）溶液で処理する。５時間後、反応混合物を一部蒸
発し、エーテルで洗浄し、6NHClで酸性化する。塩化メ
チレンで抽出して、蒸発し、所望生成物21gを得る。
NMR（300MHz,CDCl3）:1.42（s,6H）2.78（s,2H）,5.08
（s,2H） B.Cbz−（（β，β−ジ−Me）−β−Ala）−Leu−OCH3 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブ
タン酸4.0gを、実施例6Fに記載の混合無水物工程を用い
て、ロイシンメチルエステル塩酸塩とカップリングさせ
る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
て所望化合物を得る。
C.Cbz−（（β，β−ジ−Me）−β−Ala）−Leu−OH ジオキサン（15ml）中のCbz−（（β，β−ジ−Me）
−β−Ala）−Leu−OMe（3.63ミリモル）の溶液に０℃
にて水（7.5ml）中の水酸化リチウム（0.74g、4.15ミリ
モル）の溶液を加える。０−５℃で１時間撹拌後、反応
混合物を冷水で希釈し、エーテルで２回抽出する。水層
を6NHClで酸性化し、エーテルで抽出する。有機層を食
塩水で洗浄し、蒸発して所望化合物を得る。
D.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−（C
bz−（（β，β−ジ−Me）−β−Ala）−ロイシニル−
アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例55のカルボジイミドカップリング工程を用い
て、実施例78Cで得られた化合物を実施例11で得られた
化合物とカップリングして所望化合物を得る。
実施例79 A.（3,4−シス−ジヒドロキシピロリジニルカルボニ
ル）−ロイシンメチルエステル トルエン（f200ml）中のＬ−ロイシンメチルエステル
塩酸塩の懸濁液をホスゲンガスをバブルしながら、100
℃で加熱する。およそ２時間後混合物は均一になる。10
0℃を維持しながらさらに15分間ホスゲンガスをバブル
する。次いでトルエンを蒸発し、残渣をベンゼンで数回
チェイスする。次いでＬ−Leu−OCH 3からのイソシアネ
ートを塩化メチレン100mlに溶解し、３−ピロリン（純
度75％）1.1当量を０℃で滴下する。15分後、反応混合
物を0.5NHClおよび塩化メチレンで洗浄する。有機層をN
aHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶媒を蒸発して３−
ピロリニルカルボニル−Leu−メチルエステルを得、次
の条件下でヒドロキシル化する。３−ピロリニルカルボ
ニル−Leu−メチルエステル2.5gをTHF50mlに溶解し、2.
5％OsO4/t−ブタノールを加え、次いでＮ−メチルモル
ホリン−Ｎ−オキシド1.15gを加える。１時間後、溶媒
を蒸発し、残渣を酢酸エチル150mlに溶解し、希Na2SO3
溶液および飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥す
る。溶媒を蒸発して得た粗化合物をSiO2カラムクロマト
グラフィーに付して精製し、所望化合物を得る。
B.（3,4−シス−ジヒドロキシピロリジニルカルボニ
ル）−ロイシン 実施例79Aで得られた化合物を、実施例78Cの記載に準
じて加水分解し、所望化合物を得る。
C.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（（3,4−シス−ジヒドロキシピロリジニルカルボニ
ル）−ロイシニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−
ヒドロキシペンタン 実施例55のカルボジイミドカップリング工程を用い
て、実施例79Bで得られた化合物を実施例11で得られた
化合物とカップリングして所望化合物を得る。
実施例80 ２−（Ｎ−（６−アミノヘキサノイル−バリニル−バリ
ニル−アミノ）−４−（Ｎ−（５−カルボキシペンタノ
イル）−バリニル−バリニル−アミノ）−1,5−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例71Cの記載に準じて、実施例74で得られた化合
物を処理し、所望化合物を得る。
実施例81 1,3−ジ−（Ｓ−フェニルチオ）−２−（（メトキシ）
メトキシ）プロパン 1,5−ジフェニル−３−ペンタノールの代わりに実施
例15で得られた化合物を用いる以外は実施例51の記載に
準じ、15％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、所望化合物44mg（31％）を得
る（Rf0.27、20％酢酸エチル／ヘキサン）。
1H NMR（CDCl3）δ3.21（dd,J＝15,6Hz,2H）,3.26（d
d,J＝15,6Hz,2H）,3.40（s,3H）,3.91（ペンテット,J＝
6Hz,1H）,4.68（s,2H）,7.15−7.35（m,10H）。マスス
ペクトル（Ｍ＋NH4）+＝338。
実施例82 1,3−ジフェノキシ−２−（（メトキシ）メトキシ）プ
ロパン 1,5−ジフェニル−３−ペンタノールの代わりに実施
例４で得られた化合物を用いる以外は実施例51の記載に
準じ、10％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、所望化合物80mg（49％）を得
る（Rf0.427、20％酢酸エチル／ヘキサン）。
1H NMR（CDCl3）δ3.44（s,3H）,4.18（dd,J＝10,6H
z,2H）,4.22（dd,J＝15,6Hz,2H）,4.33（ペンテット,J
＝6Hz,1H）,4.85（s,2H）,6.9−7.0（m,6H）,7.25−7.3
5（m,4H）。マススペクトル（Ｍ＋NH4）+306 実施例83 A.（（４−チオモルホリニル）カルボニル）−ロイシン
メチルエステル トルエン（125ml）中のＬ−ロイシンメチルエステル
塩酸塩の懸濁液をホスゲンガスをバブルしながら、100
℃で加熱する。およそ1.5時間後混合物は均一になる。
さらに10分間ホスゲンガスをバブルする。次いで溶媒を
蒸発し、残渣をベンゼンで数回チェイスする。次いで残
渣を塩化メチレン100mlに溶解し、０℃に冷却し、チオ
モルホリン1.1当量を滴下処理する。10分後溶液を1NHCl
で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥する。溶媒を蒸発して
所望化合物を得る。
B.（４−チオモルホリニルカルボニル）−ロイシン 実施例6Eの記載に準じて、実施例83Aで得られた化合
物を加水分解し、所望化合物を得る。
C.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（（４−チオモルホリニルカルボニル）−ロイシニル−
アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例55のカルボジイミドカップリング工程を用い
て、実施例83Bで得られた化合物を実施例11で得られた
化合物とカップリングして所望化合物を得る。
実施例84 A.（（４−スルホニルモルホリニル）カルボニル）−ロ
イシンメチルエステル 塩化メチレン100ml中の実施例83Aで得られた化合物に
０℃にてメタクロロ過安息香酸2.94gを加える。30分
後、溶媒を蒸発し、エーテル溶液を10％亜硫酸ナトリウ
ム、次いで飽和重炭酸ナトリウムで数回洗浄する。有機
層をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発して得た粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望化合物
を得る。
B.（４−スルホニルモルホリニルカルボニル）−ロイシ
ン 実施例6Eの記載に準じて、実施例84Aで得られた化合
物を加水分解し、所望化合物を得る。
C.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（（４−スルホニルモルホリニルカルボニル）−ロイシ
ニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペ
ンタン 実施例55のカルボジイミドカップリング工程を用い
て、実施例84Bで得られた化合物を実施例11で得られた
化合物とカップリングして所望化合物を得る。
実施例85 A.N−メチル−Ｎ−（２−（N,N−ジメチルアミノ）エチ
ル）カルバモイル−ロイシンメチルエステル ジクロロメタン50ml中のａ−イソシアナト−ロイシン
メチルエステル2.1ミリモルの溶液を０℃に冷却し、N,
N,N′−トリメチルエチレンジアミド0.3ml（2.3ミリモ
ル）で処理する。16時間撹拌後、溶液を濃縮し、所望化
合物をフラッシュクロマトグラフィーで同定する。
B.N−メチル−Ｎ−（２−（N,N−ジメチルアミノ）エチ
ル）カルバモイル−ロイシンリチウム塩 ジオキサン中の実施例85Aで得られた化合物を０℃に
冷却し、水酸化リチウム（0.5M）水溶液1.5当量で処理
し、1.5時間撹拌する。得られる溶液を減圧濃縮して所
望化合物を白色固体で得る。
C.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（N,N−ジメチルアミノ）
エチル）カルバモイル）ロイシニル−アミノ）−1,5−
ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例55のカルボジイミドカップリング工程を用い
て、実施例85Bで得られた化合物を実施例11で得られた
化合物とカップリングして所望化合物を得る。
実施例86 A.1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,3−プロパン
ジオール 水（70ml）中の１−アミノ−2,3−プロパンジオール
（15.2g、167ミリモル）およびNaOH（8.1g、204ミリモ
ル）を−10℃にてエーテル中のクロロギ酸ベンジル（2
8.5ml、200ミリモル）で20分間に渡って滴下処理する。
反応物を０℃で30分間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌
する。混合物を2MHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出
し、0.5MH3PO4および食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で
乾燥し、蒸発する。ベンゼンから再結晶して所望化合物
16.59g（44％）を白色粉末で得る。
NMR（300MHz,CD3OD,ppm）:3.12（dd,1H）,3.28（dd,1
H）,3.50（m,2H）,3.68（m,1H）,5.08（s,2H）,7.35
（m,5H）。
B.1−メチルアミノ−2,3−プロパンジオール テトラヒドロフラン（THF,300ml）中の水素化リチウ
ムアルミニウム（7.20g、189ミリモル）を加熱還流し、
THF（150ml）中の実施例86Aで得られた化合物（17.0g、
75.5ミリモル）を10分間に渡って滴下する。混合物を２
時間加熱還流し、冷却し、水（10ml）、3NNaOH（40ml）
および水（20ml）を順次加えて反応を停止し、次いで濾
過し、濃縮する。残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄
し、蒸発する。残渣をバルブ−バルブ（bulb to bulb）
蒸留に付して所望化合物2.0g（25％）を油状物で得る。
NMR（300MHz,CDCl3,ppm）:2.45（s,3H）,2.68（dd,1
H）,2.77（dd,1H）,3.61（dd,1H）,3.72（dd,1H）。3.7
8（dd,1H）。
C.（Ｎ−メチル−2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ）
カルボニル−ロイシンメチルエステル チオモルホリンの代わりに実施例86Bで得られた化合
物を用いる以外は実施例83Aの記載に準じて、所望化合
物を得る。
D.（Ｎ−メチル−2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ）
カルボニル−ロイシン 実施例6Eの記載に準じて、実施例86Cで得られた化合
物を加水分解し、所望化合物を得る。
E.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（（（Ｎ−メチル−2,3−ジヒドロキシプロピルアミ
ノ）カルボニル）−ロイシニル−アミノ）−1,5−ジフ
ェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例55のカルボジイミドカップリング工程を用い
て、実施例86Dで得られた化合物を実施例11で得られた
化合物とカップリングして所望化合物を得る。
実施例87 A.（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピピリジン−４
−イル）カルボニル−ロイシンメチルエステル Cbz−イソニペコチン酸を実施例6Fに記載の混合無水
物工程を用いて、ロイシンメチルエステル塩酸塩とカッ
プリングさせ、所望化合物を得る。
B.（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ビピリジン−４
−イル）カルボニル−ロイシン 実施例6Eの記載に準じて、実施例87Aで得られた化合
物を加水分解し、所望化合物を得る。
C.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（（（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピピリジン−
４−イル）カルボニル）ロイシニル−アミノ）−1,5−
ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例55のカルボジイミドカップリング工程を用い
て、実施例87Bで得られた化合物を実施例11で得られた
化合物とカップリングして所望化合物を得る。
実施例88 A.N−（アリルオキシカルボニル）−ロイシンメチルエ
ステル ジクロロメタン（50ml）中のロイシンメチルエステル
（５ミリモル）およびトリエチルアミン（10ミリモル）
の溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸アリルで滴下処理す
る。添加後、溶液を周囲温度で２時間撹拌し、ジクロロ
メタンで希釈し、1NHClおよびNaHCO3水溶液で洗浄し、
次いでNa2SO4で乾燥し、濃縮して所望化合物をで得る。
B.N−（３−ヒドロキシプロピルオキシカルボニル）−
ロイシンメチルエステル 無水テトラヒドロフラン（THF、50ml）中の実施例88A
で得られた化合物（2.13ミリモル）の溶液を０℃にて撹
拌しながら、９−ボラビシクロ（3.3.1）ノナン（９−B
BN、0.5M溶液/THF、25.5ml）を加える。混合物を室温ま
で12時間暖め、次いで０℃に冷却する。水（15ml）およ
び3MNaOH（4.5ml）を加え、次いで２分後に30％H2O2（5
ml）を加える。混合物を食塩水（20ml）と酢酸エチル
（100ml）に分配する。有機層を洗浄（食塩水）し、乾
燥（Na2SO4）、濾過、次いで蒸発する。シリカゲルクロ
マトグラフィーに付して、所望化合物を得る。
C.（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピルオキシカルボニル）
−ロイシン 実施例6Eの記載に準じて、実施例88Bで得られた化合
物を加水分解し、所望化合物を得る。
D.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピルオキシカルボニル）ロ
イシニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキ
シペンタン 実施例55のカルボジイミドカップリング工程を用い
て、実施例88Cで得られた化合物を実施例11で得られた
化合物とカップリングして所望化合物を得る。
実施例89 A.1,5−ジ−（４−イソプロピルフェニル）−1,4−ペン
テン−３−オン 水33mlおよび95％エタノール中のNaOH3.30g（82ミリ
モル）の溶液を４−イソプロピルベンズアルデヒド5.0m
l（33ミリモル）およびアセトン1.21ml（16.5ミリモ
ル）の混合物で処理する。得られる溶液を周囲温度で16
時間撹拌し、水で希釈し、濾過する。固体をジクロロメ
タンに加え、溶液を水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥
し、濃縮して淡黄色固体を得る。ヘキサン／酢酸エチル
から再結晶して、所望化合物2.15g（41％）を得る。
1H NMR（CDCl3）δ1.27（d,J＝7Hz,12H）,2.94（ヘプ
テット,J＝7Hz,2H）,7.05（d,J＝16Hz,2H）,7.28（d,J
＝10Hz,4H）,7.56（d,J＝10Hz,4H）,7.72（d,J＝16Hz,2
H）。
D.1,5−ジ−（４−イソプロピルフェニル）−３−ヒド
ロキシペンタン メチルセロソルブの代わりにメタノールを用いる以外
は実施例３の記載に準じて、実施例89Aで得られた化合
物を処理して所望化合物を得る。
実施例90 A.1,5−ジ−（４−ベンジルオキシフェニル）−1,4−ペ
ンテン−３−オン ４−イソプロピルベンズアルデヒドの代わりに４−ベ
ンジルオキシベンジルアルデヒドを用いる以外は実施例
89Aの記載に準じ、ジクロロメタン／ヘキサンから再結
晶して所望化合物（70％）を得る。
1H NMR（CDCl3）δ6.95（d,J＝16Hz,2H）,7.00（d,J
＝8Hz,4H）,7.3−7.5（m,10H）,7.58（d,J＝8Hz,4H）,
7.70（d,J＝16Hz,2H）。マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝4
47。
B.1,5−ジ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロ
キシペンタン 実施例89Bの記載に準じて実施例90Aで得られた化合物
を処理し、40％酢酸エチル／クロロホルムを用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、所望化合物（Rf0.2
5、40％酢酸エチル／クロロホルム）を収率30％で得
る。
1H NMR（CDCl3）δ1.76（m,4H）,2.55−2.7（m,4H）,
3.63（m,1H）,4.59（s,2H）,6.25（d,J＝9Hz,4H）,7.05
（d,J＝9Hz,4H）。マススペクトル（Ｍ＋NH4）+＝290。
実施例91 A.ジ−（１−ナフチル）−1,4−ペンテン−３−オン ４−イソプロピルベンズアルデヒドの代わりに１−ナ
フチルアルデヒドを用いる以外は実施例89Aの記載に準
じ、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して所望化合物
（39％）を得る。
1H NMR（CDCl3）δ7.24（d.J＝16Hz,2H）,7.5−7.7
（m,6H）,7.9−8.0（m,6H）,8.29（d,J＝8Hz,2H）,8.66
（d,J＝16Hz,2H）。
B.ジ−（１−ナフチル）−３−ヒドロキシペンテン パラジウム／炭素の代わりにラニーニッケルを用いる
以外は実施例89Bの記載に準じ、シリカゲルクロマトグ
ラフィーに付して所望化合物を得る。
実施例92 A.ジ−（１−メトキシフェニル）−1,4−ペンテン−３
−オン ４−イソプロピルベンズアルデヒドの代わりにｐ−ア
ニスアルデヒドを用いる以外は実施例89Aの記載に準
じ、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して所望化合物
（61％）を得る。
1H NMR（CDCl3）δ3.87（s,6H）,6.92（d,J＝9Hz,4
H）,6.96（d,J＝16Hz,2H）,7.58（d,J＝9Hz,4H）,7.71
（d,J＝16Hz,2H）。
B.ジ−（１−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシペン
テン 実施例89Bの記載に準じ、実施例92Aで得られた化合物
を処理し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して所望
化合物を得る。
実施例93 A.ジ−（４−ブロモフェニル）−1,4−ペンテン−３−
オン ４−イソプロピルベンズアルデヒドの代わりに４−ブ
ロモベンズアルデヒドを用いる以外は実施例89Aの記載
に準じ、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して所望化合
物（79％）を得る。
1H NMR（CDCl3）δ7.05（d,J＝16Hz,2H）,7.48（dt,J
＝9,2Hz,4H）,7.57（dt,J＝9,2Hz,4H）,7.68（d,J＝16H
z,2H）。
B.1,5−ジ−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ
ペンテン パラジウム／炭素の代わりに５％プラチナ／炭素を用
いる以外は実施例89Bの記載に準じ、シリカゲルクロマ
トグラフィーに付して所望化合物を得る。
実施例94 A.3−ヒドロキシ−1,5−ジフェニルペンタンのCbz−ア
ラニンエステル ジクロロメタン4ml中の３−ヒドロキシ−1,5−ジフェ
ニルペンタン100mg（0.42ミリモル）、Cbz−アラニン94
mg（0.42ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン
10mg（0.08ミリモル）の溶液をＮ−エチル−Ｎ′−（ジ
メチルアミノエチル）カルボジイミド塩酸塩99mg（0.51
ミリモル）で処理する。周囲温度で７時間撹拌後、溶液
を酢酸エチルで希釈し、10％クエン酸水溶液、水、NaHC
O3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、
次いで濃縮して所望化合物を得る。
B.3−ヒドロキシ−1,5−ジフェニルペンタンのアラニン
エステル 実施例11の記載に準じ、実施例94Aで得られた化合物
を処理し、５％メタノール／クロロホルムを用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーに付して所望化合物を収率73
％で得る。
1H NMR（CDCl3）δ1.35（d,J＝7Hz,3H）,1.9−2.0
（m,4H）,2.6−2.7（m,2H）,3.48（q,J＝7Hz,1H）,5.02
（tt,J＝7,5Hz,1H）,7.1−7.3（m,10H）。
元素分析値（C20H26ClNO2・0.5H2Oとして）：計算値C,6
7.31;H,7,63;N,3.92。：実測値C,67.19;H,7.25;N,3.8
5。
実施例95 A.3−ヒドロキシ−1,5−ジフェニルペンタンのBoc−グ
リシンエステル Cbz−アラニンの代わりにBoc−グリシンを用いる以外
は実施例94Aの記載に準じて、所望化合物を得る。
B.3−ヒドロキシ−1,5−ジフェニルペンタングリシンエ
ステル酢酸塩 実施例12の記載に準じ、実施例95Aで得られた化合物
を処理して得られた白色固体をジクロロメタン中に加
え、NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮す
る。1.5％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、ついで酢酸／クロロホル
ムで処理し、濃縮後、所望化合物を収率79％で得る。
1H NMR（CDCl3）δ1.9−2.0（m,4H）,2.09（s,3H）,
2.6−2.7（m,4H）,3.32（br s,2H）,3.6−3.8（m,2H）,
5.06（tt,J＝7.5Hz,1H）,7.1−7.3（m,10H）。マススペ
クトル（Ｍ＋Ｈ）+＝298。
実施例96 A.3−ヒドロキシ−1,5−ジフェニルペンタンのＮα,Nε
−ジ−Cbzリジンエステル Cbz−アラニンの代わりにＮα,Nε−Cbz−リジンを用
いる以外は実施例94Aの記載に準じて、所望化合物を得
る。
B.3−ヒドロキシ−1,5−ジフェニルペンタン二酢酸塩の
リジンエステル メタノール5mlおよび酢酸0.3ml中の実施例96Aで得ら
れた化合物180mg（0.28ミリモル）とパラジウム／炭素5
0mgの混合物をH2雰囲気下16時間撹拌する。溶液をセラ
イトで濾過し、濃縮して所望化合物135mg（98％）を白
色固体で得る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝369。
元素分析値（C27H40N2O6・H2Oとして）：計算値C,64.0
1;H.36;N,5.53。：実測値C,63.97;H,8.13;N,5.36。
実施例97 ２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（（６−（Cbz−アミノ）ヘキサノイル）アミノ）−1,5
−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例54Aの混合無水物工程を用いて、Ｎ−（６（ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸）を実施例
11で得られた化合物とカップリングしたのち、75％酢酸
エチル／クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、所望化合物を得る。
実施例98 ２（−（３−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチ
ルプロパノイル）アミノ）−４−（（６−（Cbz−アミ
ノ）ヘキサノイル）アミノ）−1,5−ジフェニル−３−
ヒドロキシペンタン 実施例97で得られた化合物（32mg）を実施例12の記載
に準じて脱保護し、実施例54Aの混合無水物工程を用い
て３−ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジメチルプロ
パン酸（マツシタらの「Heterocycles,22,1403（1984
年）」）とカップリングさせ、60％酢酸エチル／クロロ
ホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
所望化合物を収率28％で得る。
マススペクトル（Ｍ−PhCH2O）+＝628。
実施例99 ２（（３−カルボキシ−３−メチルプロパノイル）アミ
ノ）−４−（（６−アミノヘキサノイル）アミノ）−1,
5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例71Cの記載に準じ、実施例98で得られた化合物
を処理し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して所望
化合物を得る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝512。
実施例100 A.（4S）−３−（４−メチルペンタノイル）−４−（２
−プロピル）オキサゾリジン−２−オン 無水テトラヒドロフラン（250ml）中の４−（２−プ
ロピル）−オキサゾリジン−２−オンの溶液を窒素雰囲
気下−78℃で撹拌しながら、ヘキサン中のｎ−ブチルリ
チウム（50mg、77.4ミリモル）を５−10分かけて滴下処
理する。−78℃でさらに20分間撹拌した後、４−メチル
ペンタノイルクロリド（85.2ミリモル）を適切に加え
る。反応物を室温まで暖め、室温で１−２時間撹拌す
る。飽和塩化アンモニウム水溶液100mlを加えて反応を
停止し、ロータリーエバポレーションにて揮発分を除去
する。得られる残渣水溶液をエーテルで３回抽出し、有
機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）、濾過
して減圧濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶し
て、所望化合物を得る。
B.（4R）−３−（（２−Ｒ）−２−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）メチル−４−メチルペンタノイル）−４−
（２−プロピル）オキサゾリジン−２−オン 無水テトラヒドロフラン（30ml）中の実施例100Aで得
られた化合物（8.72ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下−
78℃で撹拌しながら、テトラヒドロフラン中のヘキサメ
チルジシリルアミドナトリウム（9.6ml、9.59ミリモ
ル）を加える。−78℃で30分間撹拌した後、無水テトラ
ヒドロフラン中のｔ−ブチルブロモアセテート（2.21
g、11.34ミリモル）を加え、得られる溶液を−78℃で１
時間撹拌する。反応物に飽和塩化アンモニウム水溶液を
加えて反応を停止し、水とエーテルに分配する。分離し
エーテルで抽出する。有機層を合わせて10％HCl水溶
液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（Na
2SO4）、濾過して減圧濃縮する。アセトン／ヘキサンか
ら再結晶して、所望化合物を得る。
C.（2R）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル
−４−メチルペンタン酸ベンジル 無水テトラヒドロフラン（18ml）中の無水ベンジルア
ルコール（0.55ml、5.33ミリモル）の溶液を窒素雰囲気
下０℃で撹拌しながら、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウ
ム（2.58ml、4.00ミリモル）を加える。この溶液に無水
テトラヒドロフラン（10ml）中の実施例100Bで得られた
化合物を加える。０℃で１時間撹拌した後、過飽和塩化
アンモニウム水溶液を加えて反応を停止する。ロータリ
ーエバポレーションにて揮発分を除去し、得られる残渣
水溶液をエーテルで２回抽出する。有機層を合わせて食
塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）、濾過して減圧濃縮して
得た油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して
して、所望化合物を得る。
D.（2R）−２−（カルボキシメチル）−４−メチルペン
タン酸ベンジル 実施例100Cで得られた化合物（1.47ミリモル）をトリ
フルオロ酢酸とジクロロメタンの1:1（v/v）溶液に溶解
し、室温で１時間撹拌する。揮発分を減圧除去して所望
化合物を得る。精製しない物質は次の段階に用いるのに
十分な純度を有している。
E.（2R）−２−イソブチル−３−モルホリノカルボニル
プロピオン酸ベンジル 実施例6Fに記載の混合無水物工程を用いて、実施例10
0Dで得られた化合物モルホリンとカップリングさせ、所
望化合物を得る。
F.（2R）−２−イソブチル−３−モルホリノカルボニル
プロピオン酸 実施例71Cの記載に準じ、実施例100Eで得られた化合
物を水添分解し、所望化合物を得る。
G.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（Ｎ−（２−イソブチル−３−モルホリノカルボニプロ
ピオニル）アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキ
シペンタン 実施例100Fで得られた化合物を、実施例55のカルボジ
イミドカップリング工程に準じて、実施例11で得られた
化合物とカップリングさせて所望化合物を得る。
実施例101 A.（（（４−モルホリニル）カルボニル）オキシ）−４
−メチルペンタン酸メチルエステル ２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸メチルエステ
ルに12.5％ホスゲン／トルエン150mlおよびジメチルホ
ルムアミト25滴を加える。室温で16時間撹拌後、溶媒を
蒸発し、残渣をベンゼンで数回チェイスする。得られる
生成物を塩化メチレン（50ml）に溶解し、０℃に冷却
し、モルホリン3.86g（0.044ミリモル）を滴下処理す
る。反応混合物を０−５℃で２時間撹拌し、次いで0.5N
HClと塩化メチレンに分配する。有機層をNaHCO3水溶液
と食塩水で洗浄し、蒸発して残渣を得る。シリカゲルを
用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望化合
物を得る。
B.（（（４−モルホリニル）カルボニル）オキシ）−４
−メチルペンタン酸 実施例6Eの記載に準じ、実施例101Aで得られた化合物
を処理して所望化合物を得る。
C.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（Ｎ−（（（（４−モルホリニル）カルボニル）オキ
シ）−４−メチルペンタノイル）アミノ）−1,5−ジフ
ェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例101Bで得られた化合物を、実施例55のカルボジ
イミドカップリング工程に準じて、実施例11で得られた
化合物とカップリングさせて所望化合物を得る。
実施例102 A.ベンジル（2R）−２−イソブチル−３−（（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）プロピオネート 実施例6Fに記載の混合無水物工程を用いて、実施例10
0Dで得られた化合物をベンジルアミンとカップリングさ
せ、所望化合物を得る。
B.（2R）−２−イソブチル−３−（（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）カルボニル）プロピオン酸 実施例6Eの記載に準じて、実施例102Aで得られた化合
物を加水分解して所望化合物を得る。
C.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（Ｎ−（２−イソブチル−３−（（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）カルボニル）プロピオニル）アミノ）−
1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例102Bで得られた化合物を、実施例55のカルボジ
イミドカップリング工程に準じて、実施例11で得られた
化合物とカップリングさせて所望化合物を得る。
実施例103 ２−アミノ−４−（Ｎ−（２−イソブチル−３−（（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）プロピオ
ニル）アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペ
ンタン塩酸塩 実施例12の記載に準じ、実施例102Cで得られた化合物
を処理し、所望化合物を得る。
実施例104 2,4−ビス−（Ｎ−（２−イソブチル−３−（（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）プロピオニ
ル）アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペン
タン： 実施例55のカルボジイミドカップリング法に従い、実
施例102Bで得た化合物を実施例103で得た化合物にカッ
プリングさせて所望の化合物を得る。
実施例105 A.（2R）−２−イソブチル−３−（（（４−Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）アミノ）プロピオ
ン酸ベンジル： 乾燥ベンゼン（6ml）中の実施例100Dで得た化合物
（1.47ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（1.47
ミリモル）およびトリエチルアミン（1.47ミリモル）を
５時間還流して誘導イソシアネートの溶液を得、これを
０℃に冷却し、ベンジルアミン（1.6ミリモル）で処理
する。冷却浴を除き、この反応混合物を１時間撹拌す
る。この反応混合物を10％HCl水溶液中に注ぎ、エーテ
ルで２回抽出する。有機層を集めて飽和NaHCO3水溶液お
よび食塩水で順番に洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過
し、真空濃縮して未精製の生成物を得る。SiO2上のクロ
マトグラフィーにかけた後、所望の生成物を精製形で得
る。
B.（2R）−２−イソブチル−３−（（（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）カルボニル）アミノ）プロピオン
酸： 実施例6Eの手順に従い、実施例105Aで得た化合物を加
水分解して所望の化合物を得る。
C.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（Ｎ−（２−イソブチル−３−（（（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）カルボニル）アミノ）プロピオニル）
アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタ
ン： 実施例55のカルボジイミドカップリング法に従い、実
施例105Bで得た化合物を実施例11で得た化合物とカップ
リングさせて所望の化合物を得る。
実施例106 A.（2R）−２−イソブチル−３−（（エトキシカルボニ
ル）アミノ）プロピオン酸ベンジル： ベンジルアミンの代わりにエタノールを用いた他は実
施例105Aの方法に従って、所望の化合物を得る。
B.（2R）−２−イソブチル−３−（（エトキシカルボニ
ル）アミノ）プロピオン酸： 実施例71Cの手順に従い、実施例106Aで得た化合物を
加水分解して所望の化合物を得る。
C.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（Ｎ−（２−イソブチル−３−（（エトキシカルボニ
ル）アミノ）プロピオニル）アミノ）−1,5−ジフェニ
ル−３−ヒドロキシペンタン： 実施例55のカルボジイミドカップリング法に従い、実
施例106Bで得た化合物を実施例11で得た化合物とカップ
リングさせて所望の化合物を得る。
実施例107 A.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−２−ア
ミノエタノール： ０℃のメチレンクロライド（100ml）中のＮ−メチル
エタノールアミン（149ミリモル）にベンジルクロロホ
ルメート（70ミリモル）を加える。この混合物を０℃に
て30分間、ついで室温にて１時間撹拌し、酢酸エチル中
に注ぎ、2M HCl、飽和NaHCO3溶液、および食塩水で洗浄
し、ついでNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて所望の化合物
を得る。1H NMR（CDCl3、TMS）δ7.36（ｍ、5H）、5.14
（ｓ、2H）、3.78（ｍ、2H）、3.47（ｍ、2H）、3.01
（ｓ、3H） B.1−メトキシエトキシメトキシ−２−（Ｎ−メチル−
Ｎ−ベンゾイルカルボニルアミノ）エタン： メチレンクロライド（100ml）中の実施例107Aで得た
化合物（66ミリモル）に、ジイソプロピルエチルアミン
（138ミリモル）および２−メトキシエトキシメチルク
ロライド（132ミリモル）を加える。４時間後にこの混
合物を蒸発させ、酢酸エチル中に溶解し、0.5M H3PO4、
飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄し、ついでNa2SO4で
乾燥させ、蒸発させて所望の生成物を油状物として得る
（沸点:150〜170℃/0.3ミリ）。
C.1−メチルアミノ−２−メトキシエトキシメトキシエ
タン： メタノール（60ml）中の実施例107Bで得た化合物（31
ミリモル）および10％パラジウム／炭素（3g）を水素雰
囲気下で24時間撹拌する。この混合物を濾過し、蒸発さ
せ、蒸留して所望の生成物を油状物として得る（沸点:1
30〜140℃/45ミリ）。
D.（2R）−２−イソブチル−３−（Ｎ−メチルＮ−（２
−メトキシエトキシメトキシエチル）アミノカルボニ
ル）プロピオン酸ベンジル： 実施例6Fの混合無水物法に従い、実施例100Dで得た化
合物を実施例107Cで得た化合物にカップリングさせて所
望の化合物を得る。
E.（2R）−２−イソブチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−メトキシエトキシメトキシエチル）アミノカルボ
ニル）プロピオン酸： 実施例71Cの手順に従い、実施例107Dで得た化合物を
加水分解して所望の化合物を得る。
F.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（Ｎ−（２−イソブチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−メトキシエトキシメトキシエチル）アミノカルボニ
ル）プロピオニル）アミノ）−1,5−ジフェニル−３−
ヒドロキシペンタン： 実施例55のカルボジイミドカップリング法に従い、実
施例107Eで得た化合物を実施例11で得た化合物とカップ
リングさせて所望の化合物を得る。
実施例108 ２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−（ｐ
−トルエンスルホニルアミノ）−1,5−ジフェニル−３
−ヒドロキシペンタン： ピリジン（2ml）中の実施例11で得た化合物（0.05ミ
リモル）を０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロ
ライド（0.05ミリモル）で処理する。２時間後、この溶
液をエーテルで希釈し、1N HCl、NaHCO3水溶液および飽
和食塩水で順番に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮す
る。シリカゲルクロマトグラフィーにかけて所望の化合
物を得る。
実施例109 ２−アミノ−４−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−
1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン塩酸塩： 実施例12の手順に従い、実施例108で得た化合物を用
いて所望の化合物を得る。
実施例110 2,4−ビス−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−1,5−
ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン： 実施例108の手順に従い、実施例109で得た化合物を用
いて所望の化合物を得る。
実施例111 ２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−（Ｎ
−（（ｐ−トルエンスルホニル）バリニル）アミノ）−
1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン： 実施例55の手順に従い、Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）バリンを実施例11で得た化合物にカップリングさせ
て所望の化合物を得る。
実施例112 ２−アミノ−４−（Ｎ−（（ｐ−トルエンスルホニル）
バリニル）アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキ
シペンタン塩酸塩： 実施例12の手順に従い、実施例111で得た化合物を用
いて所望の化合物を得る。
実施例113 2,4−ビス−（Ｎ−（（ｐ−トルエンスルホニル）バリ
ニル）アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペ
ンタン： 実施例55の手順に従い、Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）バリンを実施例112で得た化合物にカップリングさ
せて所望の化合物を得る。
実施例114 A.N−（２−シアノエチル）ロイシンメチルエステル： アクリロニトリル（2ml）中のロイシンメチルエステ
ル（0.590ミリモル）の溶液を加熱還流する。蒸発させ
て残渣を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー
にかけて所望の化合物を得る。
B.N−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピ
ル）ロイシンメチルエステル： 実施例114Aで得た化合物（0.135ミリモル）を、無水
メタノール／アンモニア（20ml/5ml）中のラネーニッケ
ル（85mg）で３時間水素化する（４気圧H2）。濾過し、
蒸発させて粗製のアミンを得、これをジクロロメタン中
に取り、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スク
シンイミド（0.14ミリモル）で処理する。２時間後、こ
の溶液をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃
縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにかけて所望の
化合物を得る。
C.N−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピ
ル）ロイシン： 実施例6Eの手順に従い、実施例114Bで得た化合物を加
水分解して所望の化合物を得る。
D.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（Ｎ−（（（３−ベンジルオキシカルボニル）アミノプ
ロピル）ロイシル）アミノ）−1,5−ジフェニル−３−
ヒドロキシペンタン： 実施例55のカルボジイミドカップリング法に従い、実
施例114Cで得た化合物を実施例11で得た化合物にカップ
リングさせて所望の化合物を得る。
実施例115 ２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−（Ｎ
−（（３−アミノプロピル）ロイシル）アミノ）−1,5
−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン： 実施例71Cの手順に従い、実施例114Dで得た化合物を
加水分解して所望の化合物を得る。
実施例116 A.α−ベンジルアクリル酸メチル： メタノール（20ml）中のα−ベンジルアクリル酸（1.
00g、6.17ミリモル）をBF3・Et2O（2ml）で処理する。
この混合物を14時間加熱還流し、冷却し、飽和NaHCO3溶
液中に注ぐ。エーテルで抽出し、ついでNa2SO4で乾燥さ
せ、蒸発させて移動性の油状物（1.03g、95％）を得
る。1H NMR（CDCl3）δ7.17〜7.35（ｍ、5H）、6.23
（ｍ、1H）、5.47（ｍ、1H）、3.74（ｓ、3H）、3.63
（ｓ、2H） B.2−ベンジル−３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミ
ノ）プロピオン酸メチル： ジメチルスルホキシド（5ml）中の実施例116Aで得た
化合物（800mg、4.54ミリモル）、Ｎ−メチル,O−メチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.57g、5.4ミリモル）お
よびNaHCO3（0.46g、5.48ミリモル）を130℃にて20時間
加熱する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和
NaHCO3溶液および食塩水で洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥
させ、蒸発させる。この残渣をヘキサン中の10％酢酸エ
チルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
て移動性の油状物（226mg、21％）を得る。1H NMR（CDC
l3）δ7.10〜7.30（ｍ、5H）、3.60（ｓ、3H）、3.47
（ｓ、3H）、2.80〜3.10（ｍ、4H）、2.60（dd、1H）、
2.55（ｓ、3H） C.2−ベンジル−３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミ
ノ）プロピオン酸： 実施例117Bの手順に従い、実施例116Bで得た化合物を
用いて所望の生成物を得る。1H NMR（CDCl3）δ7.10〜
7.30（ｍ、5H）、3.58（ｓ、3H）、2.62（ｓ、3H） D.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（Ｎ−（２−ベンジル−３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチ
ルアミノ）プロピオニル）アミノ）−1,5−ジフェニル
−３−ヒドロキシペンタン： 実施例55のカルボジイミドカップリング手順に従い、
実施例116Cで得た化合物を実施例11で得た化合物にカッ
プリングさせて所望の化合物を得る。
実施例117 A.2−ベンジル−３−ピラゾール−１−イソプロピオン
酸メチル： Ｎ−メチル,O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩およ
びNaHCO3の代わりにピラゾールを用いた他は実施例116B
の手順に従い、所望の生成物を油状物として得る。1H N
MR（CDCl3）δ7.52（ｄ、1H）、7.10〜7.35（ｍ、6
H）、6.10（dd、1H）、4.38（dd、1H）、4.24（dd、1
H）、3.57（ｓ、3H）、3.37（ｍ、1H）、2.98（dd、1
H）、2.82（dd、1H） B.2−ベンジル−３−ピラゾール−１−イルプロピオン
酸： ０℃のジオキサン（2ml）中の実施例117Aで得た化合
物（100.0mg、0.409ミリモル）を水（1ml）中のLiOH・H
2O（22.0mg、0.524ミリモル）で処理する。０℃にて１
時間および室温にて30分後、溶媒を蒸発させ、この残渣
を水中に取り、pHを３〜４に調節し、この混合物をCHCl
3で抽出し、これをNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて固体
（96mg、100％）を得る。1H NMR（CHCl3）δ7.56（ｄ、
1H）、7.10〜7.35（ｍ、6H）、6.26（dd、1H）、4.30
（ｍ、2H）、3.34（ｍ、1H）、3.12（dd、1H）、2.72
（dd、1H） C.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（Ｎ−（２−ベンジル−３−ピラゾール−１−イルプロ
ピオニル）アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキ
シペンタン： 実施例55のカルボジイミドカップリング手順に従い、
実施例117Bで得た化合物を実施例11で得た化合物にカッ
プリングさせて所望の化合物を得る。
実施例118 A.2−ベンジル−３−tert−ブチルメルカプトプロピオ
ン酸メチル： メタノール（135ml）中のナトリウム（3.05g、133ミ
リモル）にtert−ブチルメルカプタン（17.0ml、151ミ
リモル）を加える。20分後、メタノール（100ml）中の
ａ−ベンジルアクリル酸メチル（17.05g、96.8ミリモ
ル）を加え、室温にて１時間後、この混合物を17時間加
熱還流する。冷却後、この混合物を2M HCl（70ml）で酸
性にし、濃縮し、エーテル中に取り、水および食塩水で
洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、蒸発させて油状物（2
3.59g）を得る。1 H NMR（CDCl3）δ7.15〜7.35（ｍ、5H）、3.63（ｓ、3
H）、2.60〜3.05（ｍ、5H）、1.28（ｓ、9H） B.2−ベンジル−３−tert−ブチルスルホニルプロピオ
ン酸メチル： ０℃のメタノール（6ml）および水（5ml）中の実施例
118Aで得た化合物（270mg、1.01ミリモル）にペルオク
ソ硫酸カリウム（1.845g、６ミリモル）を少しずつ加え
る。０℃にて15分および室温にて24時間後、この混合物
を濾過し、水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、食塩水で洗浄
し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて油状物（300mg、99
％）を得る。1 H NMR（CDCl3）δ7.15〜7.35（ｍ、5H）、3.63（ｓ、3
H）、3.45（ｍ、2H）、3.12（dd、1H）、2.98（ｍ、2
H）、1.37（ｓ、9H） C.2−ベンジル−３−tert−ブチルスルホニルプロピオ
ン酸： 6M HCl（2ml）および酢酸（0.4ml）中の実施例118Bで
得た化合物（282mg、0.95ミリモル）を16時間加熱還流
する。この混合物を冷却し、濾過し、得られた固体をメ
チルシクロヘキサン／酢酸エチルから再結晶させて所望
の生成物（152mg、56％）を得る（融点:147〜178℃）。
D.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（Ｎ−（２−ベンジル−３−tert−ブチルスルホニルプ
ロピオニル）アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロ
キシペンタン： 実施例55のカルボジイミドカップリング手順に従い、
実施例118Cで得た化合物を実施例11で得た化合物にカッ
プリングさせて所望の化合物を得る。
実施例119 ２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−（Ｎ
−（３−フェニル−２−（フェニルメチル）プロピオニ
ル）アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロオキシペ
ンタン 実施例55のカルボジイミドカップリング方法に従っ
て、ジベンジル酢酸を実施例11の生成化合物にカップリ
ングし所望化合物を得る。
実施例120 1,5−ジ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（メト
キシメチル）ペンタン 1,5−ジフェニル−３−ペンタノールの代わりに実施
例89Bの生成化合物を用い、実施例51の方法により所望
化合物を得る。
実施例121 1,5−ジ−（１−ナフチル）−３−（メトキシメチル）
ペンタン 1,5−ジフェニル−３−ペンタノールの代わりに実施
例91Bの生成化合物を用い、実施例51の方法により所望
化合物を得る。
実施例122 1,5−ジ−（４−メトキシフェニル）−３−（メトキシ
メチル）ペンタン 1,5−ジフェニル−３−ペンタノールの代わりに実施
例92Bの生成化合物を用い、実施例51の方法により所望
化合物を得る。
実施例123 1,5−ジ−（４−ブロモフェニル）−３−（メトキシメ
チル）ペンタン 1,5−ジフェニル−３−ペンタノールの代わりに実施
例93Bの生成化合物を用い、実施例51の方法により所望
化合物を得る。
実施例124 1,5−ジフェニル−３−（チオメトキシメチル）ペンタ
ン 1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシプロペンタンをコ
リー（Corey）とボック（Bock）の方法（Tetrahedron L
ett.1975,3269参照）に従って、水素化ナトリウムつい
でクロロメチルメチルスルフィドとヨウ化ナトリウムで
処理して所望化合物を得る。
実施例125 1,5−ジフェニル−３−（２−メトキシエトキシメチ
ル）ペンタン クロロメチルメチルエーテルの代わりに２−メトキシ
エトキシメチルクロリドを用い、実施例51の方法により
所望化合物を得る。
実施例126 A.2−フルオロ−３−フェニルプロパン酸メチル 実施例34Aの生成化合物の代わりに３−フェニル乳酸
メチルを用い、実施例34Bの方法により所望化合物を得
る。
B.2,3−エポキシ−４−フルオロ−1,5−ジフェニルペン
タン 実施例126Bの生成化合物をブラボ（Bravo）らの方法
（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,1989,1201参照）に従っ
て、α−リチオ−２−フェニルエチルフェニルスルホキ
シドで処理して所望化合物を得る。
C.2−アジド−1,5−ジフェニル−４−フルオロ−３−ヒ
ドロオキシペンタン 実施例126Bの生成化合物を実施例10Cの方法に従って
処理し所望化合物を得る。
実施例127 ２−アミノ−1,5−ジフェニル−４−フルオロ−３−ヒ
ドロオキシペンタン 実施例126Cの生成化合物を実施例10Dの方法に従って
処理し所望化合物を得る。
実施例128 ２−（Ｎ−Cbz−バリニル）アミノ−1,5−ジフェニル−
４−フルオロ−３−ヒドロオキシペンタン 実施例11の生成化合物の代わりに実施例127の生成化
合物を用い実施例55の方法に従って所望化合物を得る。
実施例129 ２−（Ｎ−Cbz−バリニル）アミノ−1,5−ジフェニル−
４−フルオロ−３−ペンタノン タイスリボングス（Thaisrivongs）らの方法（J.Med.
Chem.1986,29,2080参照）に従って、実施例128の生成化
合物をオキザリルクロリド／ジメチルスルホキシドで酸
化して所望化合物を得る。
実施例130 A.α−イソプロピルアクリル酸ベンジル 無水エーテル（40ml）中のα−イソプロピルアクリル
酸（13ミリモル）をジシクロヘキシルカルボジイミド
（12ミリモル），ベンジルアコール（12ミリモル）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（2.5ミリモル）で処理
する。周囲温度で44時間攪拌後、反応混合物を濾過し蒸
留する。ついでシリカゲルクロマトグラフィーにより所
望化合物を得る。
B.3−アセチルメルカプト−２−イソプロピルプロピオ
ン酸ベンジル 無水エーテル（10ml）中の実施例130Aの生成化合物
（27ミリモル）をチオール酢酸（42ミリモル）とピリジ
ン（28ミリモル）で処理する。５日後、混合物を真空濃
縮しシリカゲルクロマトグラフィーに供して所望化合物
を得る。
C.2−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルブチ−１
−イルスルホニルクロリド 実施例130Bの生成化合物（25ミリモル）の水（250m
l）混合物に塩素を周囲温度で30分間通し、ついで窒素
を15分間通した。混合物を塩化メチレンで抽出、MgSO4
で乾燥ついで濃縮して所望化合物を得る。該化合物をさ
らに精製することなく用いる。
D.2−イソプロピル−３−（４−メチルピペリジン−１
−イルスルホニル）プロピオン酸ベンジル 実施例130Cの生成化合物（2.8ミリモル）のジクロロ
メタン10ml溶液を−10℃に冷却し、１−メチルピペラジ
ン（8.5ミリモル）で処理する。30分後、溶液を真空濃
縮し酢酸エチルに溶解、つづいてNaHCO3水溶液と飽和食
塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥、濃縮する。シリカゲ
ルクロマトグラフィーにより所望化合物を得る。
E.2−イソプロピル−３−（４−メチルピペリジン−１
−イルスルホニル）プロピオン酸 実施例130Dの生成化合物を実施例71Cの方法に従って
水素化分解し所望化合物を得る。
F.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（Ｎ−（（２−イソプロピル−３−（４−メチルピペリ
ジン−１−イル）スルホニル）プロピオニル）アミノ）
−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例55のカルボジイミドカップリング方法に従っ
て、実施例130Eの生成化合物を実施例11の生成化合物に
カップリングし所望化合物を得る。
実施例131 A.2−イソプロピル−３−（モルホリン−４−イルスル
ホニル）プロピオン酸ベンジル １−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを用い、
実施例130Dの方法により所望化合物を得る。
B.2−イソプロピル−３−（モルホリン−４−イルスル
ホニル）プロピオン酸 実施例131Aの生成化合物を実施例71Cの方法に従って
水素化分解し所望化合物を得る。
C.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（Ｎ−（（２−イソプロピル−３−（モルホリン−４−
イル）スルホニル）プロピオニル）アミノ）−1,5−ジ
フェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例55のカルボジイミドカップリング方法に従っ
て、実施例131Bの生成化合物を実施例11の生成化合物に
カップリングし所望化合物を得る。
実施例132 A.2−イソプロピル−３−（（ベンジルアミノ）スルホ
ニル）プロピオン酸ベンジル １−メチルピペラジンの代わりにベンジルアミンを用
い、実施例130Dの方法により所望化合物を得る。
B.2−イソプロピル−３−（（ベンジルアミノ）スルホ
ニル）プロピオン酸 実施例132Aの生成化合物を実施例6Eの方法に従って加
水分解し所望化合物を得る。
C.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（Ｎ−（（２−イソプロピル−３−（ベンジルアミノ）
スルホニル）プロピオニル）アミノ）−1,5−ジフェニ
ル−３−ヒドロオキシペンタン 実施例55のカルボジイミドカップリング方法に従っ
て、実施例132Bの生成化合物を実施例11の生成化合物に
カップリングし所望化合物を得る。
実施例133 ２−アミノ−４−（Ｎ−（（２−イソプロピル−３−
（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル）プロ
ピオニル）アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキ
シペンタン・２塩酸塩 実施例130Fの生成化合物を実施例12の方法で処理して
所望化合物を得る。
実施例134 2,4−ビス−（Ｎ−（（２−イソプロピル−３−（４−
メチルピペリジン−１−イル）スルホニル）プロピオニ
ル）アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペン
タン 実施例55のカルボジイミドカップリング方法に従っ
て、実施例130Eの生成化合物を実施例133の生成化合物
にカップリングし所望化合物を得る。
実施例135 ２−アミノ−４−（Ｎ−（（２−イソプロピル−３−
（ベンジルアミノ）スルホニル）プロピオニル）アミ
ノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン・２
塩酸塩 実施例132Cの生成化合物を実施例12の方法で処理して
所望化合物を得る。
実施例136 2,4−ビス−（Ｎ−（（２−イソプロピル−３−（ベン
ジルアミノ）スルホニル）プロピオニル）アミノ）−1,
5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例55のカルボジイミドカップリング反応に従っ
て、実施例132Bの生成化合物を実施例135の生成化合物
にカップリングし所望化合物を得る。
実施例137 A.N−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルファ
モイル）バリンベンジルエステル バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホネート
（５ミリモル）のジクロロメタン（50ml）溶液を０℃に
冷却し、つづいてジイソプロピルエチルアミン（12ミリ
モル）と４−メチルピペラジンスルファモイルクロリド
で順次処理する。周囲温度で16時間攪拌後、溶液を酢酸
エチルで希釈し、1N NCl、水およびNaHCO3水溶液で順次
洗浄し、MgSO4で乾燥次いで真空濃縮する。シリカゲル
クロマトグラフィーにより所望化合物を得る。
B.N−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルファ
モイル）バリン 実施例137Aの生成化合物を実施例71Cの方法に従って
水素化分解し所望化合物を得る。
C.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（Ｎ−（（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルフ
ァモイル）バリニル）アミノ）−1,5−ジフェニル−３
−ヒドロキシペンタン 実施例55のカルボジイミドカップリング方法に従っ
て、実施例137Bの生成化合物を実施例11の生成化合物に
カップリングして所望化合物を得る。
実施例138 ２−アミノ−４−（Ｎ−（（（４−メチルピペラジン−
１−イル）スルファモイル）バニリル）アミノ）−1,5
−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン・２塩酸塩 実施例137Cの生成化合物を実施例12の方法で処理し所
望化合物を得る。
実施例139 2,4−ビス−（Ｎ−（（（４−メチルピペラジン−１−
イル）スルファモイル）バニリル）アミノ）−1,5−ジ
フェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例55のカルボジイミドカップリング方法に従っ
て、実施例137Bの生成化合物を実施例138の生成化合物
にカップリングして所望化合物を得る。
実施例140 2,4−ビス−Ｎ−（バリニル）アミノ−1,5−ジフェニル
−３−ヒドロキシペンタン 実施例70の生成化合物を実施例71Cの方法に従って水
素化分解し白色固体の所望化合物（Rf0.1,10％メタノー
ル／クロロホルム）を得る。m.p.131〜132℃。
実施例141 ２−アミノ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例17Bの生成化合物0.13gと10％パラジウム炭素0.
13gの酢酸エチル50ml混合物をH2４気圧下４時間振盪す
る。得られる混合液をセライトで濾過し真空濃縮してジ
アステレオマー1:1混合物の所望化合物72mg（86％）を
得る。マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝401。
実施例142 A.N−（３−フェニルプロピオニル）バリンベンジルエ
ステル ４−メチルピペラジンスルファモイルクロリドの代わ
りにジヒドロシンナモイルクロリドを用い、実施例137A
の方法により所望化合物を得る。
B.N−（３−フェニルプロピオニル）バリン 実施例142Aの生成化合物を実施例71Cの方法に従って
水素化分解し所望化合物を得る。
C.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（Ｎ−（（３−フェニルプロピオニル）バリニル）アミ
ノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例55のカルボジイミドカップリング方法に従っ
て、実施例142Bの生成化合物を実施例11の生成化合物に
カップリングし所望化合物を得る。
実施例143 N,N−ジ−（２−フェニルエチル）−Ｏ−（メトキシメ
チル）ヒドロキシルアミン 1,5−ジフェニル−３−ペンタノールの代わりに実施
例30Bの生成化合物を用い、実施例51の方法により所望
化合物を得る。
実施例144 A.N−（（ベンジルアミノ）カルボニル）バリンメチル
エステル ロイシンメチルエステル塩酸塩の代わりにバリンメチ
ルエステル塩酸塩を用い、チオモルホリンの代わりにベ
ンジルアミンを用いて、実施例83Aの方法により所望化
合物を得る。
B.N−（（ベンジルアミノ）カルボニル）バリン 実施例144Aの生成化合物を実施例6Eの方法に従って加
水分解して所望化合物を得る。
C.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（Ｎ−（（（ベンジルアミノ）カルボニル）バリニル）
アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例55のカルボジイミドカップリング方法に従っ
て、実施例144Bの生成化合物を実施例11の生成化合物に
カップリングし所望化合物を得る。
実施例145 A.N−（３−フェニルプロピル）バリンベンジルエステ
ル ジヒドロシンナムアルデヒド（７ミリモル），バリン
ベンジルエステル・２塩酸塩（７ミリモル），無水酢酸
ナトリウム（0.7g,21ミリモル）および水素化シアノホ
ウ素ナトリウム（11ミリモル）のイソプロピルアルコー
ル200ml混合液を周囲温度で攪拌する。16時間後、水素
化シアノホウ素ナトリウムをさらに0.2g追加し、4.5時
間攪拌を続ける。真空下溶媒を除去後、残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、飽和NaHCO3水溶液を飽和食塩水で順次洗浄
し、MgSO4で乾燥ついで濃縮する。シリカゲルクロマト
グラフィーにより所望化合物を得る。
B.N−（３−フェニルプロピオニル）バリン 実施例145Aの生成化合物を実施例71Cの方法に従って
水素化分解して所望化合物を得る。
C.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（Ｎ−（（３−フェニルプロピル）バリニル）アミノ）
−1,5−ジフェニル−３−ヒドロオキシペンタン 実施例55のカルボジイミドカップリング反応に従っ
て、実施例145Bの生成化合物を実施例11の生成化合物に
カップリングして所望化合物を得る。
実施例146 2,4−ビス−（Cbz−バリニル−アミノ）−1,5−ジフェ
ニル−３−（（メトキシ）メトキシ）ペンタン 実施例70の生成化合物22mgのジクロロメタン1ml溶液
をエチルジイソプロピルアミン0.07mlとクロロメチルメ
チルエーテル0.03mlで処理する。得られる溶液を１時間
加熱還流する。冷却した溶液を真空濃縮し粗固体26mgを
得、該固体を酢酸エチル／クロロホルムから再結晶して
白色固体の所望化合物15mg（Rf0.6,10％メタノール／ク
ロロホルム）を得る。
m.p.197〜198℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝781。
元素分析値（C45H56N4O8・1.5H2Oとして）：計算値C,6
6.89;H,7.36;N,6.93。：実測値C,66.96;H,6.76;N,6.7
7。
実施例147 2,2−ジ−（２−フェニルエチル）−1,3−ジオキソラン 1,5−ジフェニル−３−ペンタノン135mg（0.6ミリモ
ル）、エチレングリコール0.2mlおよびｐ−トルエン硫
酸・１塩酸塩（10mg）の溶液を水を共沸除去しながら還
流する。水除去完了後、溶液を酢酸エチルで希釈し、Na
HCO水溶液と水で順次洗浄、Na2SO4で乾燥ついで濃縮し
て所望化合物を得る。
1H NMR（CDCl3）δ2.0（m,4H）,2.71（m,4H）,4.03
（s,4H）,7.15−7.3（m,10H）。マススペクトル（Ｍ＋
Ｈ）+＝283。
実施例148 ２−（アセチルアミノ）−４−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロオキシ
ペンタン 実施例11の生成化合物20mgとトリエチルアミン0.05ml
のジクロロメタン1ml溶液を０℃に冷却し、無水酢酸0.0
1mlで処理する。30分後、溶液を水とジクロロメタンに
分配し有機層をNa2SO4で乾燥、ついで濃縮して所望化合
物23mg（100％）（Rf0.5,10％メタノール／クロロホル
ム）を得る。マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝413。
実施例149 A.3−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−1,6−ジ
フェニル−４−ヒドロキシヘキサン ２−フェニルエチルマグネシウムブロミド〔２−（ブ
ロモエチル）ベンゼン0.4mlとマグネシウム90mgから調
製〕のテトラヒドロフラン溶液を０℃に冷却し、実施例
6Cの生成化合物0.35gのテトラヒドロフラン溶液で処理
する。周囲温度で１時間攪拌後、溶液を４時間加熱還流
し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、エーテルで
抽出、飽和食塩水で洗浄、MgSO4で乾燥ついで濃縮す
る。酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマト
グラフィーにより所望化合物を得る。
B.3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例149Aの生成化合物（30mg、0.078ミリモル）を
実施例6Gの方法に従って脱保護し、ジアステレオマーの
3:1混合物の所望化合物を得る。クロロホルム／酢酸エ
チルから再結晶して単異性体の所望化合物を得る。
m.p.128.5〜129℃ 1H NMR（CDCl3）δ1.76（m,4H）,1.82（d,J＝5Hz,2
H）,2.63（dt,J＝14,8Hz,2H）,2.85（ddd,J＝14.9,6Hz,
2H）,3.62（m,2H）,7.15−7.3（m,10H）。マススペクト
ル（Ｍ＋NH4）+＝288。
実施例150 4,5−ジ−（２−フェニルエチル）−1,3−ジオキソラン 実施例149の生成化合物を酢酸中でヒュー（Hough）ら
の方法（J.Chem.Soc.,1952,1525参照）に従ってパラホ
ルムアルデヒドとH2SO4で処理し所望化合物を得る。
実施例151 4,4−ジ−（２−フェニルエチル）−1,3−ジオキソラン 実施例20の生成化合物を酢酸中でヒュー（Hough）ら
の方法（J.Chem.Soc.,1952,1525参照）に従ってパラホ
ルムアルデヒドとH2SO4で処理し所望化合物を得る。
実施例152 3,3−ジメトキシ−1,5−ジフェニルペンタン 1,5−ジフェニル−３−ペンタノンを無水メタノール
中でカメロン（Cameron）らの方法（J.Chem.Soc.1953,3
864参照）に従ってHClで処理し所望化合物を得る。
実施例153 ２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−
（（（β，β−ジ−Me）−β−Ala）−ロイシニル−ア
ミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例78Dの生成化合物を実施例71Cの方法に従って水
素化分解し所望化合物を得る。
実施例154 2,4−ビス−（Cbz−ロイシニル−アスパラギニル−アミ
ノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例65の生成化合物を実施例12の方法で処理し粗ア
ミン塩酸塩を得、該塩酸塩を実施例55の方法に従ってCb
z−Leu−Asn−OHにカップリングし、さらにメタノール
／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により白色固体の所望化合物（Rf0.7、10％メタノール
／クロロホルム）を得る。
m.p.250〜251 マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝993。
実施例155 A.ビス（（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−
３−フェニルプロピル）スルフィド ２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−フ
ェニルプロピルメタンスルホネート2.30g（7.0ミリモ
ル）（Tetrahedron Lett.1986,27,2095参照）と硫化ナ
トリウム・９水和物0.84g（3.5ミリモル）のテトラヒド
ロフラン／メタノール（2:1）75ml溶液を2.5時間加熱還
流する。冷却した溶液を真空濃縮し、酢酸エチルと水に
分配し、飽和食塩水で洗浄、MgSO4で乾燥ついで濃縮す
る。20％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロ
マトグラフィーにより所望化合物0.42g（24％）を得
る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝501。
B.ビス−（（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）
−３−フェニルプロピル）スルホン 実施例155Aの生成化合物（404mg、0.81ミリモル）の
ジクロロメタン10ml溶液を80％ｍ−クロロ過安息香酸0.
40gで処理する。周囲温度で16時間攪拌後、溶液をジク
ロロメタンで希釈し、10％Na2S2O3/3N NaOHと水で順次
洗浄、MgSO4で乾燥ついで濃縮して白色固体の所望化合
物0.36g（84％）（Rf0.25、15％酢酸エチル／クロロホ
ルム）を得る。
m.p.227〜228（分解） マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝533。
元素分析値（C28H40N2O6S・0.75H2Oとして）：計算値C,
61.57;H,7.66;N,5.13。：実測値C,61.65;H,7.33;N,4.9
3。
実施例156 A.ビス−（（２−ベンジルオキシカルボニル）−３−フ
ェニルプロピル）スルフィド ２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−フ
ェニルプロピルメタンスルホネートの代わりにα−ベン
ジルアクリル酸ベンジルを用いて、実施例155Aの方法に
従ってシリカゲルクロマトグラフィーにより所望化合物
を得る。
B.ビス−（（２−ベンジルオキシカルボニル）−３−フ
ェニルプロピル）スルホン 実施例156Aの生成化合物を実施例155Bの方法に従って
処理し所望化合物を得る。
実施例157 ビス−（（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−
３−フェニルプロピル）スルホキシド 実施例155Aの生成化合物を実施例２の方法に従って処
理して所望化合物を得る。
実施例158 ビス−（（２−ベンジルオキシカルボニル）−３−フェ
ニルプロピル）スルホキシド 実施例156Aの生成化合物を実施例２の方法に従って処
理して所望化合物を得る。
実施例159 A.N,N−ビス−（（２−メトキシカルボニル）−３−フ
ェニルプロピル）−Ｏ−ベンジルヒドロキシアミン 実施例116Aの生成化合物（４ミリモル）、Ｏ−ベンジ
ルヒドロキシアミン塩酸塩（２ミリモル）およびNaHCO3
（2.2ミリモル）のジメチルスルホキシド（5ml）溶液を
130℃で20時間加熱する。反応混合液を酢酸エチルで希
釈し、水、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、つ
いでNa2SO3で乾燥し蒸留する。シリカゲルクロマトグラ
フィーにより所望化合物を得る。
B.N,N−ビス−（（２−メトキシカルボニル）−３−フ
ェニルプロピル）ヒドロキシルアミン 実施例159Aの生成化合物（１ミリモル）を30％HBr/酢
酸10mlで処理し周囲温度で４時間攪拌する。溶媒を真空
除去後、残渣を酢酸エチルとNaHCO3水溶液に分配し、Na
2SO4で乾燥ついで濃縮する。シリカゲルクロマトグラフ
ィーにより所望化合物を得る。
実施例160 A.α−イソシアナト−バリンメチルエステル Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（10g）のトルエン
（400ml）の懸濁液を100℃に加熱しホスゲンガスを該反
応混合液中に通す。約６時間後、混合液はホモジネート
となる。ホスゲンの通気をさらに10分間続けた後、該溶
液をN2ガスを通気しながら冷却する。ついで溶媒を留去
し残渣をトルエンで２回洗浄溶解する。溶媒を留去して
粗所望化合物14.2gを得る。
B.N−（（４−ピリジニル）メトキシカルボニル）−バ
リンメチルエステル 実施例160Aの生成化合物0.73g（4.65ミリモル）とピ
リジン−４−メタノール0.51g（4.65ミリモル）のトル
エン30ml溶液を窒素雰囲気下４時間加熱還流する。溶媒
を真空留去して、得られる残渣を２％メタノール／クロ
ロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製
して油状の所望化合物1.01g（82％）を得る。
1H NMR（CDCl3）δ0.91（d,J＝7Hz,3H）,0.99（d,J＝
7Hz,3H）,2.19（m,1H）,3.76（s,3H）,4.31（dd,J＝9,5
Hz,1H）,5.12（s,2H）,5.37（br d,1H）,7.25（d,J＝6H
z,2H）,8.60（d,J＝6Hz,2H）。
C.N−（（４−ピリジニル）メトキシカルボニル）−バ
リンリチウム塩 実施例160Bの生成化合物50.8mg（0.191ミリモル）の
ジオキサン0.75ml溶液を0.5M水酸化リチウム水溶液0.46
ml（0.23ミリモル）で処理する。得られる反応溶液を周
囲温度で一晩攪拌し真空濃縮して所望化合物を得る。
D.2−Ｎ−（（４−ピリジニル）メトキシカルボニル）
−バリニル−アミノ）−４−（Cbz−バリニル−アミ
ノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例160Cの生成化合物（0.191ミリモル）、実施例6
9の生成化合物94mg（0.97ミリモル）および１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール31mg（0.23ミリモル）のジメチ
ルホルムアミド2ml溶液を窒素雰囲気下、Ｎ−エチル−
Ｎ′−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩44mg（0.23ミリモル）で処理し周囲温度で一晩攪拌す
る。得られる溶液を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3水溶
液、H2Oおよび飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥
ついで真空濃縮する。３％メタノール／クロロホルムを
用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより白色固体の
所望化合物119mg（87％）（Rf0.19、５％メタノール／
クロロホルム）を得る。
m.p.170〜172℃（分解） マススペクトル（Ｍ＋１）+＝738。
元素分析値（C42H51N5O7・0.5H2Oとして）：計算値C,
67.54;H,7.02;N,9.38。：実測値C,67.53;H,7.00;N,9.3
9。
実施例161 A.N−（（３−ピリジニル）メトキシカルボニル）−バ
リンメチルエステル ピリジン−４−メタノールの代わりにピリジン−３−
メタノールを用いて実施例160Bの方法に従って、２％メ
タノール／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより油状の所望化合物を得る。1 H NMR（CDCl3）δ0.90（d,J＝7Hz,3H）,0.98（d,J＝7H
z,3H）,2.16（m,1H）,3.65（s,3H）,4.30（dd,J＝9,5H
z,1H）,5.14（s,2H）,5.30（br d,1H）,7.30（dd,J＝8,
5Hz,1H）,7.70（br d,J＝8Hz,1H）,8.58（dd,J＝4,1Hz,
1H）,8.63（br s,1H）。
B.N−（（３−ピリジニル）メトキシカルボニル）−バ
リンリチウム塩 実施例161Aの生成化合物を実施例160Cの方法に従って
処理し所望化合物を得る。
C.2−（Ｎ−（（３−ピリジニル）メトキシカルボニ
ル）−バリニル−アミノ）−４−（Cbz−バリニル−ア
ミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例160Cの生成化合物の代わりに実施例161Bの生成
化合物を用い、実施例160Dの方法に従って、３％メタノ
ール／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより白色固体の所望化合物113mg（94％）（Rf0.2
1、５％メタノール／クロロホルム）を得る。
m.p.177〜178℃ マススペクトル（Ｍ＋１）+＝738。
元素分析値（C42H51N5O7・0.5H2Oとして）：計算値C,6
7.54;H,7.02;N,9.38。：実測値C,67.35;H,6.90;N,9.3
5。
実施例162 A.N−（（２−ピリジニル）メトキシカルボニル）−バ
リンメチルエステル ピリジン−４−メタノールの代わりにピリジン−２−
メタノールを用い、実施例160Bの方法に従って、２％メ
タノール／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより油状の所望化合物0.72g（54％）を得
る。
1H NMR（CDCl3）δ0.91（d,J＝7Hz,3H）,0.98（d,J＝
7Hz,3H）,2.19（m,1H）,3.75（s,3H）,4.32（dd,J＝9,5
Hz,1H）,5.24（s,2H）,5.39（br d,1H）,7.23（ddd,J＝
8,41Hz,1H）,7.37（d,J＝8Hz,1H）,7.70（td,J＝8,2Hz,
1H）,8.60（br d,1H）。
B.N−（（２−ピリジニル）メトキシカルボニル）−バ
リンリチウム塩 実施例162Aの生成化合物を実施例160Cの方法で処理し
て所望化合物を得る。
C.2−（Ｎ−（（２−ピリジニル）メトキシカルボニ
ル）−バリニル−アミノ）−４−（Cbz−バリニル−ア
ミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例160Cの生成化合物の代わりに実施例162Bの生成
化合物を用い、実施例160Dの方法に従って、２％メタノ
ール／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより白色固体の所望化合物119mg（99％）を得
る。
m.p.194〜195℃ マススペクトル（Ｍ＋１）+＝738。
元素分析値（C42H51N5O7・0.5H2Oとして）：計算値C,6
7.54;H,7.02;N,9.38。：実測値C,67.31;H,7.00;N,9.3
7。
実施例163 A.N−（（３−ピリジニル）カルボニル）−バリンベン
ジルエステル Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホネー
ト2.44g（6.44ミリモル）のジクロロメタン100ml溶液を
窒素雰囲気下０℃に冷却し、ニコチニルクロリド塩酸塩
1.15g（6.44ミリモル）と４−メチルモルホリン2.8ml
（26ミリモル）で順次処理する。周囲温度で一晩攪拌
後、得られる溶液をジエチルエーテル200mlで希釈し、
水、NaHCO3水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2S
O4で乾燥ついで真空濃縮して所望化合物2.09g（95％）
を得る。
1H NMR（CDCl3）δ0.96（d,J＝7Hz,3H）,1.01（d,J＝
7Hz,3H）,2.30（m,1H）,4.83（dd,J＝9,5Hz,1H）,5.20
（AA′,2H）,6.67（br d,1H）,7.37（br,s,6H）,8.11
（dd,J＝8.2Hz,1H）,8.74（br,1H）,9.01（s,1H）。
B.N−（（３−ピリジニル）カルボニル）−バリン 10％パラジウム炭素0.16gのメタノール20ml懸濁液を
実施例163Aの生成化合物1.08g（3.16ミリモル）のメタ
ノール10ml溶液で処理する。得られる混合液を水素雰囲
気下４時間激しく攪拌し、ついでセライトで濾過し、真
空濃縮してオフホワイト固体の所望化合物を得る。
C.2−（Ｎ−（（３−ピリジニル）カルボニル）−バリ
ニル−アミノ）−４−（Cbz−バリニル−アミノ）−1,5
−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例160Cの生成化合物の代わりに実施例163Bの生成
化合物を用い、実施例160Dの方法に従って、３％メタノ
ール／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより所望化合物85mg（72％）（Rf0.21、５％メタ
ノール／クロロホルム）を得る。
m.p.196〜199℃ マススペクトル（Ｍ＋１）+＝708。
元素分析値（C41H49N5O6・1.25H2Oとして）：計算値C,6
7.42;H,7.11;N,9.59。：実測値C,67.56;H,6.91;N,9.6
6。
実施例164 A.N−（（４−ピリジニル）カルボニル）−バリンベン
ジルエステル ニコチニルクロリド塩酸塩の代わりにイソニコチニル
クロリド塩酸塩を用い、実施例163Aの方法に従って所望
化合物2.32g（97％）を得る。
1H NMR（CDCl3）δ0.94（d,J＝7Hz,3H）,0.99（d,J＝
7Hz,3H）,2.30（m,1H）,4.82（dd,J＝9,5Hz,1H）,5.22
（AA′,2H）,6.75（br d,1H）,7.38（br s,5H）,7.63
（dd,J＝6.2Hz,2H）,8.76（dd,J＝6.2Hz,1H）。
B.N−（（４−ピリジニル）カルボニル）−バリン 実施例164Aの生成化合物を実施例163Bの方法に従って
処理して所望化合物を得る。
C.2−（Ｎ−（（４−ピリジニル）カルボニル）−バリ
ニル−アミノ）−４−（Cbz−バリニル−アミノ）−1,5
−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例160Cの生成化合物の代わりに実施例164Bの生成
化合物を用い、実施例160Dの方法に従って、３％メタノ
ール／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより所望化合物を得る。
実施例165 A.N−（（２−（４−モルホリニル）エチルオキシ）カ
ルボニル）−バリンメチルエステル 実施例160Aの生成化合物1.04g（6.60ミリモル）と４
−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン0.88ml（7.25ミ
リモル）のトルエン30ml溶液を窒素雰囲気下12時間加熱
還流する。溶媒を真空除去し、得られる残渣を５％メタ
ノール／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製して油状の所望化合物1.41g（71％）を得
る。
1H NMR（CDCl3）δ0.89（d,J＝7Hz,3H）,0.96（d,J＝
7Hz,3H）,2.16（m,1H）,2.50（br t,4H）,2.62（t,J＝6
Hz,2H）,3.72（t,J＝6Hz,4H）,3.75（s,3H）,4.20（br
t,2H）,4.37（dd,J＝9,5Hz,1H）,5.25（br d,1H）。
B.N−（（２−（４−モルホリニル）エチルオキシ）カ
ルボニル）−バリンリチウム塩 実施例165Aの生成化合物77.7mg（0.27ミリモル）のジ
オキサン1ml溶液を0.5M水酸化リチウム水溶液1.04ml
（0.52ミリモル）で処理する。周囲温度で2.5時間攪拌
後、得られる溶液を1N HCl水溶液0.26ml（0.26ミリモ
ル）で処理し、真空濃縮して白色固体の所望化合物を得
る。
C.2−（Ｎ−（（２−（４−モルホリニル）エチルオキ
シ）カルボニル）−バリニル−アミノ）−４−（Cbz−
バリニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキ
シペンタン 実施例160Cの生成化合物の代わりに実施例165Bの生成
化合物を用い、実施例160Dの方法に従って４％メタノー
ル／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより所望化合物150mg（94％）（Rf0.34、7.5％メタ
ノール／クロロホルム）を得る。
m.p.159〜161℃ マススペクトル（Ｍ＋１）+＝760。
元素分析値（C42H57N5O8・0.75H2Oとして）：計算値C,6
5.22;H,7.62;N,9.05。：実測値C,65.19;H,7.49;N,9.0
8。
実施例166 A.N−（（２−（１−ピロリジニル）エチルオキシ）カ
ルボニル）−バリンメチルエチル ４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンの代わりに
４−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジンを用い、実
施例165Aの方法に従って、６％メタノール／クロロホル
ムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより油状の
所望化合物1.14g（80％）を得る。
1H NMR（CDCl3）δ0.90（d,J＝7Hz,3H）,0.96（d,J＝
7Hz,3H）,1.80（m,4H）,2.15（m,1H）,2.57（m,4H）,2.
63（t,J＝6Hz,2H）,3.74（s,3H）,4.20（br t,2H）,4.2
8（dd,J＝9,5Hz,1H）,5.30（br d,1H）。
B.N−（（２−（１−ピロリジニル）エチルオキシ）カ
ルボニル）−バリンリチウム塩 実施例166Aの生成化合物を実施例165Bの方法に従って
処理し白色固体の所望化合物を得る。
C.2−（Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）エチルオキ
シ）カルボニル）−バリニル−アミノ）−４−（Cbz−
バリニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキ
シペンタン 実施例160Cの生成化合物の代わりに実施例166Bの生成
化合物を用い、実施例160Dの方法に従って7.5％メタノ
ール／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより白色固体の所望化合物109mg（63％）（Rf0.1
3、7.5％メタノール／クロロホルム）を得る。
m.p.143〜146℃ マススペクトル（Ｍ＋１）+＝744。
元素分析値（C42H57N5O7として）：計算値C,67.81;H,7.
72;N,8.89。：実測値C,68.20;H,7.53;N,8.89。
実施例167 A.N−（（２−フラニル）メトキシカルボニル）−バリ
ンメチルエステル ４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンの代わりに
２−フルフリルアルコールを用い、実施例165Aの方法に
従って、20％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル
クロマトグラフィーにより油状の所望化合物0.91g（70
％）を得る。
1H NMR（CDCl3）δ0.88（d,J＝7Hz,3H）,0.96（d,J＝
7Hz,3H）,2.15（m,1H）,3.74（s,3H）,4.29（dd,J＝9,5
Hz,1H）,5.07（s,2H）,5.25（br d,1H）,6.36（m,1H）,
6.42（m,1H）,7.43（m,1H）。
B.N−（（２−フラニル）メトキシカルボニル）−バリ
ン 実施例167Aの生成化合物を実施例165Bの方法で処理
し、ついで酸性化しクロロホルムで抽出して白色固体の
所望化合物を得る。
C.2−（Ｎ−（（２−フラニル）メトキシカルボニル）
−バリニル−アミノ）−４−（Cbz−バリニル−アミ
ノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例160Cの生成化合物の代わりに実施例167Bの生成
化合物を用い、実施例160Dの方法に従って所望化合物を
得る。
実施例168 A.N−（（（１−メチル）ピロリジン−２−イル）メト
キシカルボニル）−バリンメチルエステル ４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンの代わりに
１−メチル−２−ピロリジン−メタノールを用い、実施
例165Aの方法に従って、５％メタノール／クロロホルム
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより油状の所
望化合物を得る。
1H NMR（CDCl3）δ0.90（d,J＝7Hz,3H）,0.96（d,J＝
7Hz,3H）,1.6−2.0（m,34H）,2.15（m,1H）,2.23（td,J
＝9,8Hz,1H）,2.40（s,3H）,2.53（m,1H）,3.03（m,1
H）,3.74（s,3H）,4.00（dd,J＝12,6Hz,1H）,4.17（dd,
J＝12,5Hz,1H）,4.28（dd,J＝9,5Hz,1H）,5.27（br d,1
H）。
B.N−（（（１−メチル）ピロリジン−２−イル）メト
キシカルボニル）−バリンリチウム塩 実施例168Aの生成化合物を実施例165Bの方法で処理し
て白色固体の所望化合物を得る。
C.2−（Ｎ−（（（１−メチル）ピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−４−
（Cbz−バリニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシペンタン 実施例160Cの生成化合物の代わりに実施例168Bの生成
化合物を用い、実施例160Dの方法に従って、メタノール
／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により所望化合物を得る。
実施例169 A.N−（（（１−メチル）ピペラジン−４−イル）カル
ボニル）−バリンメチルエステル 実施例160Aの生成化合物0.86g（5.47ミリモル）のジ
クロロメタン10ml溶液を１−メチルピペラジン0.73ml
（6.6ミリモル）で処理する。得られる溶液を周囲温度
で2.5時間攪拌し、ついで真空濃縮する。残渣を５％メ
タノール／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製して所望化合物1.40g（100％）を得る。
1H NMR（CDCl3）δ0.91（d,J＝7Hz,3H）,095（d,J＝7
Hz,3H）,2.13（m,1H）,2.31（s,3H）,2.41（t,J＝5Hz,4
H）,3.43（m,4H）,3.74（s,3H）,4.46（dd,J＝9,5Hz,1
H）,4.93（br d,1H）。
B.N−（（（１−メチル）ピペラジン−４−イル）カル
ボニル）−バリンリチウム塩 実施例169Aの生成化合物を実施例165Bの方法で処理し
て白色固体の所望化合物を得る。
C.2−（Ｎ−（（（１−メチル）ピペラジン−４−イ
ル）カルボニル）−バリニル−アミノ）−４−（Cbz−
バリニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキ
シペンタン 実施例160Cの生成化合物の代わりに実施例169Bの生成
化合物を用い、実施例160Dの方法に従って、６％メタノ
ール／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより白色固体の所望化合物196mg（98％）（Rf0.1
5、7.5％メタノール／クロロホルム）を得る。
m.p.175〜176℃ マススペクトル（Ｍ＋１）+＝729。
元素分析値（C41H56N6O6・H2Oとして）：計算値C,65.9
3;H,7.83;N,11.25。：実測値C,65.58;H,7.70;N,11.14。
実施例170 A.N−（（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−フェニル
アラニナル 無水ジメチルスルホキシド2.8ml（40ミリモル）の無
水ジクロロメタン150ml溶液を窒素雰囲気下、ドライア
イス／クロロホルム浴中で冷却する（約−60℃）。別の
フラスコでオキザリルクロリドのジクロロメタン2M溶液
（15ml、30ミリモル）をあらかじめ−60℃に冷却してお
き、ついでカニューレを通して加える。10分後、Ｎ−
（（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−フェニルアラニ
ノール5g（20ミリモル）の無水ジクロロメタン30ml溶液
をカニューレを通して加える。得られる溶液を−60℃で
45分間攪拌し、シリンジを通して無水トリエチルアミン
11ml（80ミリモル）を加えて処理する。さらに15分間−
60℃で攪拌後、溶液の反応を10％クエン酸水溶液で止
め、ついで溶液を直ちにヘキサン／エーテル（1:1）200
mlと10％クエン酸水溶液100mlの混液に素早く注ぐ。反
応に用いたフラスコをエーテルで濯ぎ上記混合液に加え
る。混合液を分液ロートに注ぎ各層に分配する。水層を
希炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄
し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮して粗所望化合物を得
る。
B.2,5−ジ−（Ｎ−（（ｔ−ブチルオキシ）カルボニ
ル）アミノ）−3,4−ジヒドロオキシ−1,6−ジフェニル
ヘキサン アルゴンでパージしたかグローブバッグ内で、500ml
容量の３首フラスコにTiCl3(DME)227gを入れ、ついで無
水ジメトキシエタン（DME）200mlを入れる。別のフラス
コにZn−Cuカップル20g入れ、３首フラスコの側首の一
つにグーチ管（Gooch tubing）で接続する。フラスコを
密栓し、グローブバッグから取り出し、アルゴン気流
下、オーバーヘッド攪拌機を取り付ける。アルゴン加圧
下、Zn−Cuを少しづつ激しく攪拌しながら加える。添加
後、グーチ管（Gooch tubing）を除きゴム栓を代わりに
付ける。フラスコを油浴中に置き85℃に2.5時間加熱し
て攪拌を続ける。自然冷却後、フラスコを氷浴中に置い
て攪拌を続ける。混合液にカニューレを通して実施例17
0Aの生成化合物（20ミリモル）の無水ジメトキシエタン
20ml溶液を添加して処理する。この反応の進行はTLCで
モニターする。
１時間後、反応混合液をセライトで濾過し、残渣を酢
酸エチルで洗浄する。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で処理し、空気を懸濁液が白くなるまで通す。各層
に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥
しついで濃縮して淡黄色固体3.7gを得る。該固体をジク
ロロメタンに溶解し、シリカゲルで処理し濃縮して流動
性のある粉末を得た。該粉末をシリカゲルカラムの最上
部に負荷し、最初にヘキサン／酢酸エチル（70:30）で
溶出し、２つのジアステレオマー（2S,3S,4S,5Sおよび2
S,3R,4S,5S）から成る移動性の比較的に高い生成物〔Rf
0.26、ヘキサン／酢酸エチル（70:30）〕を得、次にヘ
キサン／酢酸エチル（60:40）で溶出して１つの主ジア
ステレオマー（2S,3R,4R,5S）から成る移動性の比較的
に低い生成物（Rf0.10）を得る。
（2S,3S,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（ｔ−ブチルオキ
シ）カルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−
ジフェニルヘキサン： m.p.200〜202℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝501。
元素分析値（C28H40N2O6・0.5H2Oとして）：計算値C,6
5.99;H,8.11;N,5.50。：実測値C,65.96;H,7.96;N,5.4
9。
実施例171 （2S,3R,4R,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキシ
−1,6−ジフェニルヘキサン （2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（ｔ−ブチルオ
キシ）カルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6
−ジフェニルヘキサン2.7g（5.4ミリモル）を6N塩酸水
溶液200mlで処理し固体が完全に溶解するまで90℃まで
加熱する（30分間）。得られる溶液を冷却し、真空濃縮
し、飽和食塩水と3N NaOH水溶液で処理し、クロロホル
ムで抽出、Na2SO4で乾燥ついで真空濃縮する。３％メタ
ノールおよび２％イソプロピルアミン／クロロホルムを
用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより白色固体の
純粋所望化合物（Rf0.40、５％メタノールおよび２％イ
ソプロピルアミン／クロロホルム）を得る。
m.p.86〜89℃ 1H NMR（CDCl3）δ2.72（dd,J＝14,9Hz,2H）,2.92（d
d,J＝14,6Hz,2H）,3.03（dd,J＝9,5Hz,2H）,3.69（s,2
H）,7.15−7.35（m,10H）。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝301。
元素分析値（C18H24N2O2・0.25H2Oとして）：計算値C,7
0.91;H,8.10;N,9.19。：実測値C,70.52;H,7.92;N,8.9
3。
実施例172 A.N−（（Cbz−バリニル）オキシ）−スクシンイミド Cbz−バリン3.40g（13.5ミリモル）とＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド1.56g（13.5ミリモル）の懸濁液をＮ−
エチル−Ｎ′−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩2.86g（14.9ミリモル）で処理し、周囲温度
で４時間攪拌する。得られる溶液を10％クエン酸、NaHC
O3水溶液および水で順次洗浄し、NaSO4で乾燥し真空濃
縮して所望化合物4.00g（85％）を得る。
B.（2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（Cbz−バリニ
ル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘ
キサン 実施例171の生成化合物28.7mg（0.096ミリモル）のジ
オキサン1ml溶液を実施例172Aの生成化合物139mg（0.40
ミリモル）で処理し、周囲温度で24時間攪拌する。得ら
れる溶液を3N NaOH0.5mlで処理し、15分間攪拌し、10％
メタノール／クロロホルムで２回抽出し、NaSO4で乾燥
ついで真空濃縮する。残渣を３％メタノール／クロロホ
ルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供し白色
固体の所望化合物42.4mg（58％）（Rf0.35、５％メタノ
ール／クロロホルム）を得る。
m.p.231〜232℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝767。
元素分析値（C44H54N4O8・0.25H2Oとして）：計算値C,6
8.51;H,7.12;N,7.26。：実測値C,68.48;H,7.11;N,7.1
2。
実施例173 （2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（バリニル）アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例172Bの生成化合物を実施例71Cの方法に従って
処理し白色固体の所望化合物（Rf0.07、10％メタノール
／クロロホルム）を得る。
m.p.205〜207℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝499。
元素分析値（C28H42N4O4・0.75H2Oとして）：計算値C,6
5.66;H,8.56;N,10.94・：実測値C,65.47;H,7.93;N,10.5
9。
実施例174 A.N−（（４−ピリジニル）メトキシカルボニル）−バ
リン 1M HClを２回加える以外は実施例160Cの方法と同様に
して所望化合物を得る。
B.2,4−ジ−（Ｎ−（（４−ピリジニル）メトキシカル
ボニル）−バリニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３
−ヒドロキシペンタン 反応を周囲温度で２日間進行させた以外は実施例55の
方法と同様にして、実施例174Aの生成化合物（0.60ミリ
モル）を実施例12の生成化合物（60mg、0.22ミリモル）
にカップリングする。さらにメタノール／クロロホルム
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより白色固体
の所望化合物〔Rf0.44、クロロホルム／メタノール（1
0:1）〕を得る。
m.p.158〜159℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝741。
元素分析値（C41H50N6O7・0.5H2Oとして）:C,65.85;H,
6.87;N,11.24。：実測値C,6.76;H,65.67;N,11.12。
実施例175 A.N−（（３−ピリジニル）メトキシカルボニル）−バ
リン 1M HClを２回加える以外は実施例161Bの方法と同様に
して所望化合物を得る。
B.2,4−ジ−（Ｎ−（（３−ピリジニル）メトキシカル
ボニル）−バリニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３
−ヒドロキシペンタン 実施例174Aの生成化合物（0.60ミリモル）の代わりに
実施例175Aの生成化合物を用い、実施例174Bの方法に従
って、メタノール／クロロホルムを用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーにより白色固体の所望化合物〔Rf0.5
3、クロマトグラフィー／メタノール（10:1）〕を得
る。
m.p.177〜178℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝741。
元素分析値（C41H50N6O7・0.5H2Oとして）：計算値C,6
5.85;H,6.87;N,11.24:実測値C,66.09;H,6.72;N,11.24。
実施例176 A.N−（（２−ピリジニル）メトキシカルボニル）−バ
リン 1M HClを２回加える以外は実施例162Bの方法と同様に
して所望化合物を得る。
B.2,4−ジ−（Ｎ−（（２−ピリジニル）メトキシカル
ボニル）−バリニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３
−ヒドロキシペンタン 実施例174Aの生成化合物（0.60ミリモル）の代わりに
実施例176Aの生成化合物を用い、実施例174Bの方法に従
って、メタノール／クロロホルムを用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーにより白色固体の所望化合物を得る。
m.p.155〜156℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝741。
元素分析値（C41H50N6O7・0.5H2Oとして）：計算値C,6
5.85;H,6.87;N,11.24。：実測値C,65.89;H,6.90;N,11.2
4。
実施例177 2,4−ジ−（Ｎ−（（（３−ピリジニル）カルボニル）
バリニル）−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロ
キシペンタン 実施例140の生成化合物15mg（0.032ミリモル）と４−
メチルモルホリン0.01ml（0.09ミリモル）のジクロロメ
タン2ml溶液をニコチニルクロリド塩酸塩12mg（0.067ミ
リモル）で処理する。得られる溶液を０℃で１時間攪拌
し、NaHCO3水溶液で洗浄、Na2SO4で乾燥し真空濃縮す
る。残渣をクロロホルム／酢酸エチル／ヘキサンで再結
晶して白色固体の所望化合物（Rf0.40、10％メタノール
／クロロホルム）を得る。
m.p.228〜230℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝679。
実施例178 2,5−ジ−（Ｎ−（（（３−ピリジニル）カルボニル）
−バリニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフ
ェニルヘキサン 実施例173の生成化合物を実施例177の方法に従って処
理し所望化合物を得る。
実施例179 2,5−ジ−（Ｎ−（（３−ピリジニル）カルボニル）ア
ミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例140の生成化合物の代わりに実施例171の生成化
合物を用い、実施例177の方法に従って所望化合物を得
る。
実施例180 2,5−ジ−（Ｎ−（（４−ピリジニル）カルボニル）ア
ミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例140の生成化合物の代わりに実施例171の生成化
合物を用い、ニコチニルクロリド塩酸塩の代わりにイソ
ニコチニルクロリド塩酸塩を用いて、実施例177の方法
に従って所望化合物を得る。
実施例181 A.4（Ｓ）−（（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ）−５−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−３（R,
S）−ヒドロキシペンタン酸エチル 超音波バス中で、アルゴン雰囲気下、活性亜鉛1.2g
（17ミリモル）のテトラヒドロフラン5ml懸濁液にゆっ
くりとBco−Ｌ−シクロヘキシルアラニナル1.7g（6.8ミ
リモル）とブロモジフルオロ酢酸エチル2.34ml（18.4ミ
リモル）を加える。添加終了後、溶液をさらに30分間超
音波分解する。ついで混合液を1M KHSO4に加え、ジクロ
ロメタン（100mlX3回）で抽出し、Na2SO4で乾燥、濾過
して真空濃縮する。油状の残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（15〜30％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して
２つのジアステレオマー1.22g（75％）を得る。
３（Ｒ）ジアステレオマー：1H NMR（CDCl3）δ1.37
（t,3H,J＝7.0Hz）,1.46（S,9H）,4.35（q,2H,J＝7.0H
z）;m.p.73−74.5℃。
元素分析値（C18H31NO5F2として）C,H,N. ３（Ｓ）ジアステレオマー：1H NMR（CDCl3）δ1.37
（t,3H,J＝7.5Hz）,1.45（S,9H）,4.31（q,2H,J＝7.5H
z）;m.p.115−117℃。
元素分析値（C18H31NO5F2として）C,H,N. B.4（Ｓ）−アミノ−５−シクロヘキシル−2,2−ジフル
オロ−３（Ｒ）−ヒドロキシペンタン酸エチルの２−オ
キザゾリジノン誘導体 実施例181Aで得られる３（Ｒ）異性体50mgにジオキサ
ン中4M HC1mlを加える。溶液を周囲温度で30分間攪拌
する。濃縮した残渣をジクロロメタンに溶解し、トリエ
チルアミン0.1mlとトルエン中の過剰のホスゲン（10％
溶液）で処理する。周囲温度で１時間後、粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製し所望化合物32mgを得る。
1H NMR（CDCl3）d1.38（t,3H,J＝7Hz）,4.08（m,1
H）,4.38（q,2H,J＝7Hz）,4.58（ddd,1H,J＝4.5,6.0,15
Hz）,6.05（br S,1H）。元素分析値（C14H21NO4F2とし
て）C,H,N. C.4（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−（４′
（４′,4′−ジフルオロ−３′−オキソ−２′−メチル
−ブチル））−２−オキザゾリジノン 実施例181Bの生成化合物2.5gの水性メタノール中での
水酸化リチウムによる加水分解により、対応するカルボ
ン酸2.3gを得る。該酸をテトラヒドロフラン40mlに溶解
し−78℃まで冷却水酸化。激しく攪拌した溶液に、イソ
プロピルリチウムのペンタン溶液（12.4重量％）18mlを
加える。30分後、溶液をゆっくりと０℃まで加温しさら
に30分間攪拌する。反応を注意深く水で止め、酢酸エチ
ル（100mlX3回）で抽出し、乾燥ついで濃縮する。粗生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（20％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製し所望化合物13.6gを得た。
1H NMR（CDCl3）d1.20（t,6H,J＝6.3Hz）,3.17（ヘプ
テットのd,1H,J＝1.8,6.6Hz）,4.06（m,1H）,4.62（dd
d,1H,J＝4.5,6.0,20.4Hz）,5.63（br S,1H），元素分析
値（C14H23NO3F2として）C,H,N. D.4（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−（４′
（４′,4′−ジフルオロ−３′オキソ−２′−メチル−
ブチル））−２−オキザゾリジノンのオキシム誘導体 実施例181Cの生成化合物1.2gのエタノール20ml溶液に
ピリジン0.55mlを加え、ついでヒドロキシアミン塩酸塩
410mgを加える。溶液を5.5時間加熱還流する。溶媒を真
空留去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（10％EtOAc/CH2Cl2）で精製して所望化合物1.12gを得
る。
マススペクトルM+＝318。
E.4（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−（４′
（４′,4′−ジフルオロ−３′−アミノ−２−メチル−
ブチル））−２−オキザゾリジノン 実施例181Dの生成化合物1.1gのエタノール40ml溶液に
活性ラニーニッケル0.5gを加える。反応混合液を水素雰
囲気下２時間激しく攪拌する。触媒を濾別し濾液を濃縮
して油状残渣を得る。該粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー（10％EtOAc/CH2Cl2）で精製して所望化合物
550mgを得る。
マススペクトルM+＝304。
F.3,6−ジアミノ−７−シクロヘキシル−５−ヒドロキ
シ−4,4−ジフルオロ−２−メチルヘプタン 実施例181Eの生成化合物150mgのジオキサン10mlと水1
0ml溶液に水酸化バリウム・８水和物325mgを加える。反
応混合液を0.3時間加熱還流する。懸濁液を周囲温度ま
で冷却し、濾過し、得られる固体を酢酸エチルで洗浄す
る。濾液を飽和食塩水で洗浄し、水層を酢酸エチル（50
mlX2回）で抽出する。集めた酢酸エチル溶液を乾燥し、
濾過しついで濃縮して所望化合物130mgを得る。
マススペクトルM+＝278。
実施例182 3,6−ビス−（Cbz−バリニル−アミノ）−７−シクロヘ
キシル−５−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−２−メチ
ルヘプタン 実施例181Fの生成化合物130mgのジメチルホルムアミ
ド10ml溶液に０℃で順次、Cbz−バリン230mg、Ｎ−エチ
ル−Ｎ′−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩220mg、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール400mg
およびトリエチルアミン0.16mlを加える。溶液を０℃で
３時間攪拌し、ついで周囲温度で12時間攪拌する。ジメ
チルホルムアミドを真空留去し、残渣を酢酸エチル50ml
に溶解し飽和食塩水で洗浄する。水層を酢酸エチル（50
mlX2回）で抽出、乾燥し、濾過して濃縮する。粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー（２％MeOH/CH2Cl2）
で精製して所望化合物220mg（64％）を得る。
マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝745。1H NMR（CDCl3）d
0.78−0.90（m,18H）,3.60（m,1H）,3.85（m,1H）,4.00
（m,1H）,4.40（m,1H）,4.55（m,1H）,5.03（S,4H）,5.
78（d,1H）,7.25−7.36（m,10H）,7.69（d,1H）。
実施例183 3,6−ビス−（Cbz−バリニル−アミノ）−７−シクロヘ
キシル−５−オキソ−4,4−ジフルオロ−２−メチルヘ
プタン 酸化体溶液を以下の通り調製する。硫酸392mgに酢酸5
mlと二クロム酸ナトリウム298mgを加える。実施例182の
生成化合物150mgの酢酸10ml溶液に該酸化体2mlを加え
る。周囲温度で１時間攪拌後、酢酸を真空除去し残渣を
酢酸エチル50mlに溶解し、水30mlで洗浄する。水層を酢
酸エチル（40mlX2回）で抽出し、集めた酢酸エチル溶液
を乾燥、濾過しついで濃縮する。粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィー（10％EtOAc/CH2Cl2）で精製して所
望化合物120mg（80％）を得る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝743。1H NMR（CDCl3）:d
0.85−0.98（m,18H）,3.90−4.02（m,2H）,460（m,1
H）,5.35（br d,1H）,6.10（br d,1H）,6.20（br d,1
H）,7.35（m,10H）。
実施例184 3,6−ビス−（Cbz−Ｏ−メチル−セリニル−アミノ）−
７−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−4,4−ジフルオ
ロ−２−メチルヘプタン 実施例181Fの生成化合物90mgのジメチルホルムアミド
7ml溶液に０℃でCbz−Ｏ−メチル−セリン164mg、Ｎ−
エチル−Ｎ′−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩160mg、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール2
80mgおよびトリエチルアミン0.11mlを加える。溶液を０
℃で３時間攪拌し、ついで周囲温度で19時間攪拌する。
DMFを真空除去し残渣を酢酸エチル50mlに溶解、飽和NaH
CO3、ついで食塩水で洗浄する。水層をEtOAc（50mlX2
回）で抽出し、乾燥、濾過して濃縮する。粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製して所望化合物（82
％）を得る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝749。
実施例185 3,6−ビス−（Cbz−Ｏ−メチルセリニル−アミノ）−７
−シクロヘキシル−５−オキソ−4,4−ジフルオロ−２
−メチルヘプタン 実施例184の生成化合物（60mg）を実施例183の方法に
従って酸化し所望化合物40mgを得る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝747。
実施例186 3,6−ビス−（アセチル−Ｏ−メチルセリニル−アミ
ノ）−７−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−4,4−ジ
フルオロ−２−メチルヘプタン 実施例185の生成化合物50mgと10％Pd/C 20mgを水素雰
囲気下激しく攪拌する。30分後、触媒を濾別し濾液を濃
縮して無色油状物を得、これをCH2Cl22mlに溶解する。
溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン0.03mlとアセチ
ルクロリド0.01mlを加える。２時間後、溶液を濃縮し粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％MeOH/CH2
Cl2）で精製して所望化合物16mgを得る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝565。
実施例187 2,4−ビス−（Cbz−バリニル−アミノ）−1,5−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシペンタン酢酸塩のグリシンエステ
ル 実施例70の生成化合物を実施例95の方法に従って処理
し所望化合物を得る。
実施例188 2,5−ジ−（Ｎ−（（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル）
アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジ−（４−チアゾ
リル）ヘキサン Ｎ−（（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−フェニル
アラニノールの代わりにＮ−（（ｔ−ブチルオキシ）カ
ルボニル）−（４−チアゾリル）−アラニノールを用
い、実施例170Aの方法に従って所望化合物を得る。
実施例189 A.2−（１−モルホリニル）酢酸ベンジル モルホリン1.5ml（17ミリモル）のジクロロメタン40m
l溶液を２−ブロモ酢酸ベンジル1ml（6.3ミリモル）で
処理する。得られる溶液を周囲温度で16時間攪拌する。
得られる溶液を濾過し真空濃縮する。残渣をクロロホル
ム／酢酸エチル（3:1）を用いたシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製して所望化合物1.35g（91％）を得る。1 H NMR（CDCl3）δ2.59（m,4H）,3.27（s,2H）,3.77
（m,4H）,5.17（s,2H）,7.3−7.4（m,5H）。
B.2−（１−モルホリニル）酢酸 実施例189Aの生成化合物を実施例163Bの方法で処理し
て所望化合物を得る。
C.2,5−ジ−（Ｎ−（（２−（１−モルホリニル）アセ
チル）−バリニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6
−ジフェニルヘキサン 実施例189Bの生成化合物を実施例173の生成化合物に
実施例55のカップリング方法に従ってカップリングし、
３〜５％メタノール／クロロホルムの勾配溶出を用いた
シリカゲルクロマトグラフィーにより所望化合物（Rf0.
31、10％メタノール／クロロホルム）を得る。
実施例190 A.2−（１−イミダゾリル）酢酸ベンジル イミダゾール1.4g（21ミリモル）と２−ブロモ酢酸ベ
ンジル1.0ml（6.3ミリモル）のジクロロメタン40ml溶液
を周囲温度で16時間攪拌する。得られる溶液を水洗し、
Na2SO4で乾燥、ついで真空濃縮する。残渣を５％メタノ
ール／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製し油状の所望化合物1.22g（89％）を得
る。1 H NMR（CDCl3）δ4.73（s,2H）,5.21（s,2H）,6.96
（t,J＝1Hz,1H）,7.11（t,J＝1Hz,1H）,7.36（m,5H）,
7.51（br s,1H）。
B.2−（１−イミダゾリル）酢酸 実施例190Aの生成化合物を濾過の前に生成物を溶解す
るために水を添加する以外は実施例163Bの方法と同様に
して水素化分解する。濾過後溶媒を除去して所望化合物
を得る。
C.2,5−ジ−（Ｎ−（（２−（１−イミダゾリル）アセ
チル）−バリニル）−アミノ）−1,5−ジフェニル−3,4
−ジヒドロキシペンタン 実施例190Bの生成化合物を実施例173の生成化合物に
実施例55で述べたカルボジイミドカップリング方法に従
ってカップリングし、生成物が溶解している粗混合物を
得る。該混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過して得られ
た固体を水および酢酸エチルで順次洗浄する。残渣を空
気乾燥し所望化合物を収率40％で得る。
実施例191 A.1−（２−ブロモヘキサノイル）−４−メチルピペラ
ジン 実施例6Fの混合無水物反応に従って、２−ブロモヘキ
サン酸を１−メチルピペラジンにカップリングし所望化
合物を得る。
B.2,5−ジ−（Ｎ−（（２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）カルボニル）ペンチ−１−イル）アミノ）−
3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例116Aの生成化合物の代わりに実施例191Aの生成
化合物を用い、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
の代わりに実施例171の生成化合物を用いて、実施例159
Aの方法に従って所望化合物を得る。
実施例192 2,5−ジ−（Ｎ−（２−メトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロプ−１−イル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ
−1,6−ジフェニルヘキサン Ｏ−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩の代わりに実施
例171の生成化合物を用いて、実施例159Aの方法に従っ
て所望化合物を得る。
実施例193 A.4−（２−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メト
キシプロプ−１−イル）−1,1−ジオキソ−1,4−チアジ
ン カワグチ（Kawaguchi）らの方法（Argic.Biol.Chem.1
987,51,435参照）に従って、３−スルホレンをＬ−バリ
ンベンジルエステルｐ−トルエンスルホネートでオゾン
分解およびアミノ化して所望化合物を得る。
B.4−（２−カルボキシ−３−メチルプロプ−１−イ
ル）−1,1−ジオキソ−1,4−チアジン 実施例193Aの生成化合物を実施例163Bの方法に従って
水素化分解し所望化合物を得る。
C.2,5−ジ−（Ｎ−（２−（1,1−ジオキソチアジン−４
−イル）−３−メチルブタノイル）アミノ）−3,4−ジ
ヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例193Bの生成化合物を実施例171の生成化合物に
実施例160Dで述べたカップリング方法に従ってカップリ
ングし所望化合物を得る。
実施例194 A.4−（２−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチ
ルプロプ−１−イル）モルホリン カワグチ（Kawaguchi）らの方法（Argic.Biol.Chem.1
987,51,435参照）に従って、2,5−ジヒドロフランをＬ
−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホネートで
オゾン分解およびアミノ化して所望化合物を得る。
B.4−（２−カルボキシ−３−メチルプロプ−１−イ
ル）モルホリン 実施例194Aの生成化合物を実施例163Bの方法に従って
水素化分解し所望化合物を得る。
C.2,5−ジ−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）−
３−メチルブタノイル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ
−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例194Bの生成化合物を実施例171の生成化合物に
実施例160Dで述べたカップリング方法に従ってカップリ
ングし所望化合物を得る。
実施例195 2,5−ジ−（２−（1,1−ジオキソチアジン−４−イル）
−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン カワグチ（Kawaguchi）らの方法（Argic.Biol.Chem.1
987,51,435参照）に従って、３−スルホレンを実施例17
1の生成化合物でオゾン分解およびアミノ化して所望化
合物を得る。
実施例196 A.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2S,3R,4R,5S）−
1,2:5,6−ジイミノ−3,4−Ｏ−イソプロピリデンヘキサ
ンジオール （2S,3R,4R,5S）−1,2:5,6−ジイミノ−3,4−Ｏ−イ
ソプロピリデンヘキサンジオール（2.72g、12.7ミリモ
ル、ワイ．エル．メレル（Y.L.Merrer）ら,Heterocycle
s,1987,25,541〜548）とＮ−Cbz−バリン3.51g（14ミリ
モル）の無水THF30ml溶液を水浴中で冷却する。冷却し
た溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩2.684g（14ミリモル）、つい
でトリエチルアミン1.95ml（14ミリモル）を加える。反
応混合物を水浴中で一晩攪拌する。反応温度が10℃で反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、希炭酸水素ナトリウム
水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶液を濾過し減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラム（5X30cm）のフラッシュクロマトグラフィーで
50％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し標記化合物
1.20g（26.3％収率）を得る。
FAB MS M/Z:651（Ｍ＋Ｈ）+；1H NMR（CDCl3）δ0.96
（d,6H）,1.03（d,6H）,1.33（s,6H）,2.15−2.28（m,2
H）,2.48（d,2H）,2.58（d,2H）,2.74（br s,2H）,3.89
（br s,2H）,4.27（dd,2H）,5.09（s,4H）,7.30−7.40
（m,10H）。元素分析値（C35H46N4O8として）：計算値
C,64.62;H,7.08;N,8.62。：実測値C,64.35;H,7.07;N,8.
41。
B.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2R,3R,4R,5R）−
1,6−ビス（フェニルチオ）−2,5−ジアミノ−3,4−Ｏ
−イソプロピリデンヘキサンジオール 氷浴中で冷却した60％水素化ナトリウム22.5mg（0.56
4ミリモル）のTHF1mlスラリーにチオフェノール87μｌ
（0.846ミリモル）を加える。混合物を0.5時間攪拌し、
ついで該混合物に実施例196Aの生成化合物92mg（0.141
ミリモル）のDMF2.0ml溶液を周囲温度で加える。反応混
合物を周囲温度で一晩攪拌しついで酢酸エチルと水で希
釈する。水性混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を
減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（1.0X30cm）の
フラッシュクロマトグラフィーで40％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出して精製し、標記化合物55mg（45％収率）を
得る。
FAB MS M/Z:871（Ｍ＋Ｈ）+；1H NMR（CDCl3）δ0.89
（d,6H）,0.96（d,6H）,1.32（s,6H）,2.10−2.21（m,2
H）,2.88−2.98（dd.2H）,3.05−3.15（dd,2H）,3.95
（dd,2H）,4.0（br s,2H）,4.11（dd,2H）,5.09（s,4
H）,7.12−7.25（m,8H）,7.30−7.40（m,10H）。
C.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2R,3R,4R,5R）−
1,6−ビス（フェニルチオ）−2,5−ジアミノ−3,4−ヘ
キサンジオール 実施例196Bの生成化合物（55mg、0.063ミリモル）の
水0.2mlを含有したトリフルオロ酢酸2.0ml溶液を０℃で
４時間攪拌する。溶媒を減圧蒸発し、エチルアルコール
を残渣に加える。エタノールを減圧下除去し、残渣をシ
リカゲルカラム（1.0X35cm）のフラッシュクロマトグラ
フィーで40％塩化メチレン／酢酸エチルで溶出して標記
化合物38mg（収率73％）を得る。
FAB MS M/Z:831（Ｍ＋Ｈ）+；1H NMR（CDCl3）δ0.89
（d,6H）,0.97（d,6H）,2.10−2.20（m,2H）,3.08−3.2
0（m,2H）,3.66（br s,2H）,3.74（br s,2H）,3.92（d
d,2H）,5.11（s,4H）,7.12−7.29（m,8H）,7.30−7.40
（m,12H）。元素分析値（C44H54N4O8S2として）：計算
値C,63.61;H,6.50;N,6.75。：実測値C,63.61,H,6.57;N,
6.69。
実施例197 2,5−ジ−（Ｎ−（Cbz−イソロイシニル）アミノ）−3,
4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例171の生成化合物10mg（0.033ミリモル）とCbz
−イソロイシンｐ−ニトロフェニルエステル38.6mg（0.
10ミリモル）のテトラヒドロフラン0.2ml混合物を周囲
温度で21時間攪拌する。得られる混合物をテトラヒドロ
フラン1mlで希釈し、3N NaOH 0.5mlで処理し、45分間攪
拌し、クロロホルムで抽出、3N NaOHと飽和食塩水で順
次洗浄し、MgSO4で乾燥、ついで濃縮する。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで２％メタノール／クロロホ
ルムで溶出して精製し所望化合物23mg（86％）を得る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝795。
実施例198 2,5−ジ−（Ｎ−（Cbz−アラニニル）アミノ）−3,4−
ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン Cbz−イソロイシンｐ−ニトロフェニルエステルの代
わりにCbz−アラニニルオキシ−スクシンイミドを用い
実施例197の方法に従って所望化合物を得る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝711。
実施例199 2,5−ジ−（Ｎ−（Cbz−フェニルアラニニル）アミノ）
−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン Cbz−イソロイシンｐ−ニトロフェニルエステルの代
わりにCbz−フェニルアラニンｐ−ニトロフェニルエス
テルを用い実施例197の方法に従って所望化合物を得
る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝863。
実施例200 2,5−ジ−（Ｎ−（Cbz−ロイシニル）アミノ）−3,4−
ジヒドロキシ−l,6−ジフェニルヘキサン Cbz−イソロイシンｐ−ニトロフェニルエステルの代
わりにCbz−ロイシンｐ−ニトロフェニルエステルを用
い実施例197の方法に従って所望化合物を得る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝795。
実施例201 A.N−（（ベンジルオキシカルボニル）メチル）バリン
メチルエステル Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩2.12g（12.6ミリモ
ル）、ブロモ酢酸ベンジル2.0ml（12.6ミリモル）およ
び４−メチルモルホリン3.5ml（31ミリモル）のジオキ
サン100ml溶液を４時間加熱還流する。放冷後、溶液を
真空濃縮し、エーテルと水に分配する。有機層をMgSO4
で乾燥し、真空濃縮する。20％酢酸エチル／ヘキサンを
用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより無色油状の
所望化合物0.77g（22％）（Rf0.24、20％酢酸エチル／
ヘキサン）を得る。1 H NMRδ0.95（d,J＝7Hz,6H）,1.96（br 1H）,1.98（オ
クテット,J＝7Hz,1H）,3.08（d,J＝6Hz,1H）,3.43（A
A′,2H）,3.71（s,3H）,5.16（s,2H）,7.36（m,5H）。
B.N−（カルボキシメチル）−バリンメチルエステル 実施例201Aの生成化合物（0.7g、2.5ミリモル）を実
施例163Bの方法に従って水素化分解し所望化合物0.49g
（100％）を得る。
C.N−（（（４−メチル）ピペラジニル）カルボニル）
メチル）−バリンメチルエステル 実施例160Dのカルボジイミドのカップリング方法に従
って、実施例201Bの生成化合物（466mg、2.46ミリモ
ル）を１−メチルモルホリンにカップリングし、５％メ
タノール／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより無色油状の所望化合物0.61g（91％）を
得る。
D.N−（（（（４−メチル）ピペラジニル）カルボニ
ル）メチル）−バリン 実施例201Cの生成化合物0.59g（2.2ミリモル）のジオ
キサン16ml溶液を0.5M水酸化リチウム水溶液8.7ml（4.4
ミリモル）で処理する。得られる溶液を周囲温度で16時
間攪拌し、1M HCl水溶液4.4mlで処理、ついで真空濃縮
して粗所望化合物を得る。
E.1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシ−２−（Ｎ−（Cbz
−バリニル）アミノ）−４−Ｎ−（Ｎ−（（（（４−メ
チル）ピペラジニル）カルボニル）メチル）−バリニ
ル）アミノ−ペンタン 実施例201Dの生成化合物（80mg、0.21ミリモル）を実
施例69の生成化合物（89mg、0.18ミリモル）に実施例55
で述べた方法に従ってカップリングし、６％メタノール
／クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィー
により白色固体の所望化合物（Rf0.16、7.5％メタノー
ル／クロロホルム）を得る。
m.p.74〜76℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝743。
元素分析値（C42H58N6O6・0.5H2Oとして）：計算値C,
67.09;H,7.91;N,11.18。：実測値C,67.16;H,7.86;N,10.
87。
実施例202 A.3−（４−モルホリニル）プロパン酸メチル モルホリン4.9ml（56ミリモル）のジクロロメタン50m
l溶液をアクリル酸メチル5.0ml（56ミリモル）を滴下し
て処理する。得られる溶液を周囲温度で３日間放置し、
ついで真空濃縮して油状物を得る。0.5％メタノールお
よび２％イソプロピルアミン／クロロホルムを用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより無色液体の所望化合
物9.54g（99％）を得る。
B.3−（４−モルホリニル）プロパン酸 実施例202Aの生成化合物（8.35g、48.3ミリモル）の
ジオキサン60ml溶液を水40mlと3N NaOH水溶液19.3ml（5
8ミリモル）で処理する。４時間攪拌後、溶液を1N HCl
水溶液58ml（58ミリモル）で処理し真空濃縮して粗所望
化合物を得る。
C.（2S,3R,4R,5S）−3,4−ジヒドロキシ−2,5−ジ−
（Ｎ−（Ｎ−（３−（４−モルホリニル）プロパノイ
ル）−バリニル）−アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例202Bの生成化合物（0.64ミリモル）を実施例17
3の生成化合物（0.214ミリモル）に実施例55で述べた方
法に従ってカップリングし、５％メタノール／クロロホ
ルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより白色
固体の所望化合物101.5mg（61％）（Rf0.17、10％メタ
ノール／クロロホルム）を得る。
m.p.243〜245℃（分解） マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝781。
元素分析値（C42H64N6O6・H2Oとして）：計算値C,63.
14;H,8.33;N,10.52。：実測値C,63.20:H,8.16;N,11.2
1。
実施例203 （2S,3R,4R,5S）−3,4−ジヒドロキシ−2,5−ジ−（Ｎ
−（Ｎ−（３−ピリジル−アセチル））−バリニル）−
アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン ３−ピリジル酢酸塩酸塩（117mg、0.68ミリモル）を
実施例173の生成化合物（113mg、0.226ミリモル）に実
施例55で述べた方法に従ってカップリングし、10％メタ
ノール／クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーにより所望化合物（Rf0.16、10％メタノール／ク
ロロホルム）を得る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝737。
実施例204 （2S,3S,4S,5S）−および（2S,3R,4S,5S）−2,5−ジア
ミノ−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例170Bの移動性の高い化合物の混合物を実施例17
1の方法に従って処理し、ジアミン化合物の混合物を
得、該混合物を１％、２％および５％の連続量のメタノ
ールを含有している２％イソプロピルアミン／クロロホ
ルムを用いて分離する。
（2S,3S,4S,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキシ
−1,6−ジフェニルヘキサン:Rf0.40（５％メタノールお
よび２％イソプロピルアミン／クロロホルム）1 H NMR（CDCl3）δ2.63（dd,J＝14,11Hz,2H）,2.85（d
d,J＝14,4Hz,2H）,3.60（dt,J＝11,4Hz,2H）,3.92（d,J
＝3Hz,2H）,7.2−7.4（m,10H）。
（2S,3R,4S,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキシ
−1,6−ジフェニルヘキサン:Rf0.23（５％メタノールお
よび２％イソプロピルアミン／クロロホルム） m.p.115〜119℃1 H NMR（CDCl3）δ2.46（dd,J＝14,9Hz,1H）,2.61（dd,
J＝14,11Hz,1H）,3.02（td,J＝9,3Hz,1H）,3.19（dd,J
＝14,4Hz,1H）,3.35−3.4（m,2H）,3.51（t,J＝9Hz,1
H）,3.76（dd,J＝9,3Hz,1H）,7.2−7.4（m,10H）。
実施例205 （2S,3S,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（ｔ−ブチルオキ
シ）カルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−
ジフェニルヘキサン （2S,3S,4S,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニルヘキサン15mg（0.05ミリモル）の
ジクロロメタン0.5ml溶液をジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート24mg（0.11ミリモル）で処理し周囲温度で攪拌す
る。16時間後、溶液を真空濃縮し、残渣を30％酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで
精製して所望化合物17mg（68％）を得る。
m.p.216〜218℃1 H NMRδ1.40（s.18H）,2.97（dd,J＝14,5Hz,2H）,3.20
（dd,J＝14,5Hz,2H）,3.22（m,2H）,4.03（m,2H）,4.35
（d,J＝5Hz,2H）,4.41（d,J＝9Hz,2H）,7.2−7.3（m,10
H）。マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝501。
実施例206 （2S,3R,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（ｔ−ブチルオキ
シ）カルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−
ジフェニルヘキサン （2S,3S,4S,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニルヘキサンを実施例205の方法で処理
し白色固体の所望化合物（Rf0.32、30％酢酸エチル／ヘ
キサン）を得る。
m.p.208〜212℃1 H NMRδ1.33（s,9H）,1.40（s,9H）,2.67（m,1H）,2.7
5−2.95（m,6H）,3.47（m,2H）,4.14（m,2H）,4.58（m,
1H）,4.83（br d,1H）,4.93（br d,1H）,7.15−7.3（m,
10H）。
実施例207 （2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（４−モルホリニ
ル）アセチル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジ
フェニルヘキサン 実施例189Bの生成化合物（23.5mg、0.16ミリモル）を
実施例171の生成化合物23.2mg（0.077ミリモル）に実施
例55で述べたカルボジイミドカップリング方法に従って
カップリングし、５％メタノール／クロロホルムを用い
るシリカゲルクロマトグラフィーにより白色固体の所望
化合物（Rf0.4、10％メタノール／クロロホルム）を収
率55％で得る。
m.p.172〜177℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝555。
元素分析値（C30H42N4O6・0.5H2Oとして）：計算値C,
63.92;H,7.69;N,9.93。：実測値C,64.10;H,7.58;N,9.9
7。
実施例208 （2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（２−ピリジニ
ル）カルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−
ジフェニルヘキサン ピコリン酸を実施例171の生成化合物に実施例55で述
べたカルボジイミドカップリング方法に従ってカップリ
ングし、５％メタノール／クロロホルムを用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより白色固体の所望化合物58
mg（60％）（Rf0.6、10％メタノール／クロロホルム）
を得る。
m.p.179〜184℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝511。
元素分析値（C30H30N4O4・0.5H2Oとして）：計算値C.
69.35;H,6.01;N,10.78。：実測値C,69.15;H,5.93;N,10.
53。
実施例209 （2S,3R,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（Cbz−バリニル）
アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサ
ン （2S,3R,4S,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキ
シ−l,6−ジフェニルヘキサン25mg（0.083ミリモル）を
実施例172Bの方法で処理し、白色固体の所望化合物（31
％、Rf0.3、５％メタノール／クロロホルム）を得る。
m.p.230〜234℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝767。
実施例210 （2S,3S,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（Cbz−バリニル）
アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサ
ン Cbz−バリンｐ−ニトロフェニルエステルを（2S,3S,4
S,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジ
フェニルヘキサンに実施例172Bの方法に従ってカップリ
ングし、白色固体の所望化合物（Rf0.42、５％メタノー
ル／クロロホルム）を収率86％で得る。
m.p.239〜242℃ 実施例211 （2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（ｔ−ブチルオキ
シ）カルボニル）アミノ）−1,6−ジシクロヘキシル−
3,4−ジヒドロキシヘキサン （2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（ｔ−ブチルオ
キシ）カルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6
−ジフェニルヘキサン180mg（0.36ミリモル）と５％ロ
ジウム炭素180mgのメタノール50ml混合液を水素４気圧
下24時間振盪する。得られる混合液を濾過し真空濃縮す
る。残渣を５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製し白色固体の所望化合物12
0mg（65％）（Rf0.35、30％酢酸エチル／ヘキサン）を
得る。
m.p.224〜226℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝513。
元素分析値（C28H52N2O6として）：計算値C,65.69;H,
10.22;N,5.46。：実測値C,65.27;H,10.16;N,5.40。
実施例212 （2S,3S,4R,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（ｔ−ブ
チルオキシ）カルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニルヘキサン （2S,3S,4R,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニルヘキサン200mg（0.67ミリモル）の
ジクロロメタン10ml溶液をジ−ｔ−ブチルジカーボネー
ト174mg（0.8ミリモル）で処理する。周囲温度で一晩攪
拌した後、溶液を濃縮し、残渣を10％メタノール／クロ
ロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製
し所望化合物180mg（56％）と共に実施例206の生成化合
物80mg（20％）を得る。
実施例213 （2S,3S,4R,5S）−２−（Ｎ−（（ｔ−ブチルオキシ）
カルボニル）アミノ）−５−（Ｎ−（Cbz−バリニル）
アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサ
ン 実施例212の生成化合物をCbz−バリンに実施例55のカ
ルボジイミドカップリング方法に従ってカップリング
し、白色固体の所望化合物（Rf0.48、５％メタノール／
クロロホルム）を収率88％で得る。
m.p.178〜182℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝634。
元素分析値（C36H47N3O7・0.5H2Oとして）：計算値C,
67.27;H,7.53;N,6.54。：実測値C,67.18;H,7.45;N,6.7
1。
実施例214 A.N,N−ジメチルバリン Ｌ−バリン2.5g、10％パラジウム炭素0.5gのメタノー
ル93mlとホルマリン7ml溶液を水素４気圧下振盪する。2
4時間後、溶液を濾過し真空濃縮して粗所望化合物を得
る。
B.（2S,3R,4R,5S）−2,5−ビス−（Ｎ−（N,N−ジメチ
ルバリニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフ
ェニルヘキサン 実施例214Aの生成化合物を実施例171の生成化合物に
実施例55のカルボジイミドカップリング方法に従ってカ
ップリングし、白色固体の所望化合物（20％、Rf0.3、1
0％メタノール／クロロホルム）を得る。
m.p.200〜204℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝555。
実施例215 A.N−（（２−ピリジニル）メトキシカルボニル）−バ
リンｐ−ニトロフェニルエステル 実施例176Aの生成化合物0.87ミリモルとｐ−ニトロフ
ェノール133mg（0.96ミリモル）のテトラヒドロフラン4
mlとジメチルホルムアミド2ml溶液をＮ−エチル−Ｎ′
−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩18
3mg（0.96ミリモル）で処理し、周囲温度で攪拌する。
４時間後、溶媒を真空除去し、残渣を20％酢酸エチル／
クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで
部分的に精製し、過剰のｐ−ニトロフェノールで汚染し
た所望化合物0.34mgを得る。
B.（2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（２−ピリジニ
ル）メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4
−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例215Aの生成化合物230mgと実施例171の生成化合
物70mg（0.23ミリモル）のテトラヒドロフラン／ジメチ
ルホルムアミド（1:1）1ml溶液を周囲温度で16時間攪拌
する。得られる溶液をNaHCO3水溶液で処理し、１時間攪
拌し、５％メタノール／クロロホルムで希釈し、ついで
洗液が無色になるまでNaHCO3水溶液で洗浄、Na2SO4で乾
燥さらに濃縮する。２％メタノール／クロロホルムつい
で５％メタノール／クロロホルムを用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーにより白色固体の所望化合物140.6mg
（80％）（Rf0.32、10％メタノール／クロロホルム）を
得る。
m.p.196〜200℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝769。
元素分析値（C42H52N6O8として）：計算値C,65.61;H,
6.82;N,10.93。：実測値C,65.68;H,6.93;N.10.95。
実施例216 （2S,3S,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（２−ピリジニ
ル）メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4
−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例171の生成化合物の代わりに（2S,3S,4S,5S）−
2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニル
ヘキサンを用い、実施例215Bの方法に従って、２〜５％
メタノール／クロロホルムの勾配溶出を用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより白色固体の所望化合物（Rf
0.32、５％メタノール／クロロホルム）を収率79％で得
る。
m.p.220〜223℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝769。
元素分析値（C42H52N6O8・0.5H2Oとして）：計算値C,
64.85;H,6.87;N,10.80。：実測値C,64.69;H,6.84;N,10.
63。
実施例217 （2S,3R,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（２−ピリジニ
ル）メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4
−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例171の生成化合物の代わりに（2S,3R,4S,5S）−
2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニル
ヘキサンを用い、実施例215Bの方法に従って、２〜５％
メタノール／クロロホルムの勾配溶出を用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより白色固体の所望化合物（Rr
0.23、５％メタノール／クロロホルム）を収率82％で得
る。
m.p.238〜240℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝769。
元素分析値（C42H52N6O8・0.25H2Oとして）：計算値
C,65.23;H,6.84;N,10.87。：実測値C,65.01;H,6.89;N,1
0.92。
実施例218 A.2−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメ
チル）ピリジン ジ−ｔ−ブチルジカーボネート21.2g（97ミリモル）
のジクロロメタン200ml溶液を０℃に冷却し、少しづつ
２−（アミノメチル）ピリジン10ml（97ミリモル）で処
理する。周囲温度まで自然に暖め一晩攪拌した後、得ら
れる溶液をジクロロメタン100mlで希釈し、水100mlで３
回洗浄し、Na2SO4で乾燥、ついで真空濃縮して所望化合
物19.8g（98％）（Rf0.28、５％メタノール／クロロホ
ルム）を得る。1 H NMR（CCDl3）δ1.47（s,9H）,4.45（d,J＝6Hz,2H）,
5.56（br,1H）,7.18（m,1H）,7.28（d,J＝8Hz,1H）,7.6
6（td,J＝7,2Hz,1H）,8.53（m,1H）。
B.2−（（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ）メチル）ピリジン 実施例218Aの生成化合物19.8g（95ミリモル）の無水
テトラヒドロフラン溶液をN2雰囲気下０℃まで冷却し、
水素化ナトリウム4.95g（124ミリモル）（油中に60％分
散）で処理する。溶液を15分間攪拌し、ヨウ化メチル7.
1ml（114ミリモル）を滴下して処理し、周囲温度で２時
間攪拌、ついで水で注意深く反応を止める。得られる混
合物をエーテルと水に分配し、Na2SO4で乾燥しついで濃
縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより無色油状
の所望化合物14.9g（70％）を得る。
C.2−（Ｎ−メチルアミノ）メチル）ピリジン・２塩酸
塩 実施例218Bの生成化合物（3.05g、13.7ミリモル）を
ジオキサン中で4N HCl（30ml）で処理し40℃0.5時間加
熱する。溶媒を真空除去し淡褐色固体の粗所望化合物を
得る。
D.N−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−ピリジニル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）−バリンメチルエステル 実施例218Cの生成化合物1.61g（7.2ミリモル）と実施
例160Aの生成化合物1.14g（7.2ミリモル）のジクロロメ
タン40ml混合液を４−メチルモルホリン2ml（18ミリモ
ル）で処理する。２時間攪拌後、溶液をジクロロメタン
と水に分配し、Na2SO4で乾燥ついで濃縮する。２％メタ
ノール／クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーにより無色油状の所望化合物1.94g（96％）（Rf
0.32、５％メタノール／クロロホルム）を得る。1 H NMR（CCDl3）δ0.93（d,J＝7Hz,3H）,0.97（d,J＝7H
z,3H）,2.16（m,1H）,3.03（s,3H）,3.72（s,3H）,4.43
（dd,J＝8,5Hz,1H）,4.55（s,2H）,6.15（br.1H）,7.22
（dd,J＝8.6Hz.1H）,7.28（d,J＝6Hz,1H）,7.69（br,t,
1H）,8.55（d,J＝5Hz,1H）。
E.N−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−ピリジニル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）−バリンｐ−ニトロフェニル
エステル 実施例162Aの生成化合物の代わりに実施例218Dの生成
化合物を用い、実施例176Aと実施例215Aの方法に従って
所望化合物を得る。
F.（2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−ピリジニル）メチル）アミノ）カルボニ
ル）−バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−
ジフェニルヘキサン 実施例215Aの生成化合物の代わりに実施例218Eの生成
化合物を用い、実施例215Bの方法に従って、２〜５％メ
タノール／クロロホルムの勾配溶出を用いるシリカゲル
クロマトグラフィーにより白色固体の所望化合物（Rf0.
28、５％メタノール／クロロホルム）を収率85％で得
る。
m.p.108〜111℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝795。
元素分析値（C44H58H8O6・1.25H2Oとして）：計算値
C,64.65;H,7.46;N,13.71。：実測値C,64.35;H,7.06;N,1
3.58。
実施例219 （2S,3S,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ
−（（２−ピリジニル）メチル）アミノ）カルボニル）
−バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフ
ェニルヘキサン 実施例215Aの生成化合物の代わりに実施例218Eの生成
化合物を用い、実施例171の生成化合物の代わりに（2S,
3S,4S,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキシ−1,6
−ジフェニルヘキサンを用いて、実施例215Bの方法に従
って、１〜５％メタノール／クロロホルムの勾配溶出を
用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより白色固体の
所望化合物（Rf0.38、５％メタノール／クロロホルム）
を収率75％で得る。
m.p.110〜112℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝795。
元素分析値（C44H58N8O6・H2Oとして）：計算値C,65.
00;H,7.44;N,13.78。：実測値C,64.61;H,7.21;N,13.6
0。
実施例220 （2S,3R,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ
−（（２−ピリジニル）メチル）アミノ）カルボニル）
−バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフ
ェニルヘキサン 実施例215Aの生成化合物の代わりに実施例218Eの生成
化合物を用い、実施例171の生成化合物の代わりに（2S,
3R,4S,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキシ−1,6
−ジフェニルヘキサンを用いて、実施例215Bの方法に従
って、１〜２％メタノール／クロロホルムの勾配溶出を
用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより白色固体の
所望化合物（Rf0.36、５％、メタノール／クロロホル
ム）を収率79％で得る。
m.p.159〜162℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝795。
元素分析値（C44H58N6O8として）：計算値C,66.48;H,
7.35;N,14.09。：実測値C,66.31;H,7.43;N,13.95。
実施例221 2,4−ジ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−ピリジ
ニル）メチル）アミノ）カルボニル）−バリニル−アミ
ノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例218Dの生成化合物を実施例176Aの方法に従って
加水分解し、実施例12の生成化合物に実施例55で述べた
カルボジイミドカップリング方法に従ってカップリング
し、ついで３％メタノール／クロロホルムを用いたシリ
カゲルクロマトグラフィーにより白色固体の所望化合物
（53％、Rf0.5、10％メタノール／クロロホルム）を得
る。
m.p.70〜72℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝765。
実施例222 （2S,3R,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（（２−ピリジニ
ル）カルボニル）−バリニル）アミノ）−3,4−ジヒド
ロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン ピコリン酸を実施例173の生成化合物に実施例55で述
べたカルボジイミドカップリング方法に従ってカップリ
ングし、５〜10％メタノール／クロロホルムの勾配溶出
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより白色固体
の所望化合物（Rf0.16、10％メタノール／クロロホル
ム）を収率61％で得る。
m.p.167〜171℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝709。
元素分析値（C40H48N6O6として）：計算値C,67.78;H,
6.83;N,11.86。：実測値C,67.81:H,6.59;N,11.78。
実施例223 A.3−（３−ピリジニル）プロパン酸 ３−（３−ピリジニル）アクリル酸3g（20ミリモル）
と10％パラジウム炭素0.3gの酢酸エチル150g混合液を水
素４気圧下24時間振盪する。濾過後、得られる溶液を真
空濃縮し所望化合物を得る。
B.（2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（３−（３−ピリ
ジニル）プロパノイル）−バリニル−アミノ）−3,4−
ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例223Aの生成化合物を実施例173の生成化合物に
実施例55で述べたカルボジイミドカップリング方法に従
ってカップリングし、５〜10％メタノール／クロロホル
ムの勾配溶出を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに
より白色固体の所望化合物（Rf0.1、10％メタノール／
クロロホルム）を収率37％で得る。
m.p.260〜263℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝765。
実施例224 （2S,3R,4R,5S）−3,4−ジヒドロキシ−2,5−ジ−（Ｎ
−（Ｎ−（２−ピリジニル−アセチル））−バリニル）
−アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン （２−ピリジニル）酢酸を実施例173の生成化合物に
実施例55で述べたカルボジイミドカップリング方法に従
ってカップリングし、２〜５％メタノール／クロロホル
ムの勾配溶出を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに
より白色固体の所望化合物（41％、Rf0.21、５％メタノ
ール／クロロホルム）を得る。
m.p.208〜213℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝737。
実施例225 A.N−（（４−ピリジニル）メトキシカルボニル）−バ
リンｐ−ニトロフェニルエステル 実施例162Aの生成化合物の代わりに実施例160Bの生成
化合物を用い、実施例176Aと実施例215Aの方法に従って
所望化合物を得る。
B.（2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（４−ピリジニ
ル）メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4
−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例215Aの生成化合物の代わりに実施例225Aの生成
化合物を用い、実施例215Bの方法に従って、２〜５％メ
タノール／クロロホルムの勾配溶出を用いたシリカゲル
クロマトグラフィーにより白色固体の所望化合物（Rf0.
11、10％メタノール／クロロホルム）を収率48％で得
る。
m.p.221〜224℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝769。
元素分析値（C42H52N6O8・0.5H2Oとして）：計算値C,
64.85;H,6.87;N,10.80。：実測値C,64.91;H,6.81;N,10.
80。
実施例226 （2S,3R,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（ｔ−ブチルアミノ
カルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフ
ェニルヘキサン （2S,3R,4S,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニルヘキサン30mg（0.1ミリモル）のジ
クロロメタン1ml溶液をｔ−ブチルイソシアネート25μ
ｌ（0.22ミリモル）で処理する。得られる溶液を周囲温
度で攪拌し、ジクロロメタンで希釈、食塩水で洗浄、Na
2SO4で乾燥、ついで真空濃縮する。１〜３％メタノール
／クロロホルムの勾配溶出を用いたシリカゲルクロマト
グラフィーにより白色固体の所望化合物49mg（98％）
（Rf0.4、10％メタノール／クロロホルム）を得る。
m.p.193〜196℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝499。
元素分析値（C28H42N4O4・H2Oとして）：計算値C,65.
09;H,8.58;N,10.84。：実測値C,65.17;H,8.21;N,10.7
7。
実施例227 （2S,3R,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（イソプロピルアミ
ノカルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジ
フェニルヘキサン ｔ−ブチルイソシアネートの代わりにイソプロピルイ
ソシアネートを用い実施例226の方法に従って白色固体
の所望化合物（Rf0.24、10％メタノール／クロロホル
ム）を収率81％で得る。
m.p.220〜222℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝471。
元素分析値（C26H38N4O4・0.25H2Oとして）：計算値
C,65.73;H,8.17;N,11.79。
実施例228 （2S,3S,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（４−ピリジニ
ル）メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4
−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例215Aの生成化合物の代わりに実施例225Aの生成
化合物を用い、実施例171の代わりに（2S,3S,4S,5S）−
2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニル
ヘキサンを用いて、実施例215Bの方法に従って、２〜５
％メタノール／クロロホルムの勾配溶出を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより白色固体の所望化合物
（35％、Rf0.25、10％メタノール／クロロホルム）を得
る。
m.p.190〜193℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝769。
実施例229 A.N−（（３−ピリジニル）メトキシカルボニル）−バ
リンｐ−ニトロフェニルエステル 実施例162Aの生成化合物の代わりに実施例161Aの生成
化合物を用い、実施例176Aと実施例215Aの方法に従って
所望化合物を得る。
B.（2S,3S,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（３−ピリジニ
ル）メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4
−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例215Aの生成化合物の代わりに実施例229Aの生成
化合物を用い、実施例171の代わりに（2S,3S,4S,5S）−
2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニル
ヘキサンを用い、実施例215Bの方法に従って、５〜10％
メタノール／クロロホルムの勾配溶出を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより白色固体の所望化合物（Rf
0.31、10％メタノール／クロロホルム）を得る。
m.p.202〜207℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝769。
実施例230 （2S,3R,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（３−ピリジニ
ル）メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4
−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例215Aの生成化合物の代わりに実施例229Aの生成
化合物を用い、実施例171の代わりに（2S,3R,4S,5S）−
2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニル
ヘキサンを用い、実施例215Bの方法に従って、２〜５％
メタノール／クロロホルムの勾配溶出を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより白色固体の所望化合物（31
％、Rr0.28、10％メタノール／クロロホルム）を得る。
m.p.212〜216℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝769。
実施例231 （2S,3R,4R,5S）−２−（Ｎ−（（ｔ−ブチルオキシ）
カルボニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（２−ピリジニ
ル）メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4
−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例171の生成化合物の代わりに実施例212の生成化
合物を用い、実施例215Bの方法に従って、０〜２％メタ
ノール／クロロホルムの勾配溶出を用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーにより白色固体の所望化合物（Rf0.5
7、５％メタノール／クロロホルム）を収率61％で得
る。
m.p.202〜204℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝635。
実施例232 （2S,3S,4R,5S）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（３−ピ
リジニル）メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）
−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例231の生成化合物（200mg、0.31ミリモル）を4N
HCl（20ml）でジオキサン中で処理する。周囲温度で２
時間攪拌後、溶媒を真空除去する。残渣をクロロホルム
とNaHCO3水溶液に分配し、Na2SO4で乾燥、ついで濃縮す
る。２％メタノール〜２％イソプロピルミン／クロロホ
ルムの勾配溶出を用いるシリカゲルクロマトグラフィー
により所望化合物140mg（84％）を得る。
実施例233 （2S,3S,4R,5S）−２−（Ｎ−スクシニルアミノ）−５
−（Ｎ−（（３−ピリジニル）メトキシカルボニル）−
バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェ
ニルヘキサン 実施例232の生成化合物50mg（0.93ミリモル）のジク
ロロメタン0.5ml溶液を無水コハク酸9.3mg（0.93ミリモ
ル）で処理する。得られる混合液を周囲温度で一晩攪拌
し、真空濃縮して固体を得、これをクロロホルムで洗浄
する。溶媒をデカントして白色固体の所望化合物（Rf0.
91、酢酸エチル/n−ブタノール／水／酢酸（1:1:1:
1））を得る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝635。
実施例234 A.N−（クロロスルホニル）−バリンメチルエステル Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩15.3g（90ミリモ
ル）のアセトニトリル45ml:懸濁液をスルフリルクロリ
ド22ml（270ミリモル）で処理し、16時間加熱還流す
る。得られる淡黄色溶液を放冷し真空濃縮して粘稠な油
状物を得る。該油状物をアセトニトリルで２回処理し、
処理毎にその後真空濃縮して、粘稠な油状の粗所望生成
物を得る。
B.N−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−ピリジニル）メチ
ル）アミノ）スルホニル）−バリンメチルエステル 実施例218Cの生成化合物13.7ミリモルと実施例234Aの
生成化合物3.17g（13.7ミリモル）のジクロロメタン100
ml混合液を０℃まで冷却し、４−メチルモルホリン6ml
で処理する。得られる溶液を２時間攪拌し、ジクロロメ
タンで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄、Na2SO4で乾燥して
真空濃縮する。30％酢酸エチル／クロロホルムを用いた
シリカゲルクロマトグラフィーにより無色油状の所望化
合物1.72g（40％）を得る。1 H NMR（CDCl3、主回転異性体）δ0.95（d,J＝7Hz,3
H）,1.03（d,J＝7Hz,3H）,2.12（m,1H）,2.79（s,3H）,
3.76（s,3H）,3.95（dd,J＝8,4Hz,1H）,4.54（AA′,2
H）,6.40（d,J＝8Hz,1H）,7.26（m,1H）,7.35（d,6Hz,1
H）,7.71（brt,1H）,8.59（d,J＝4Hz,1H）。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝316。
C.N−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−ピリジニル）メチ
ル）アミノ）スルホニル）−バリン 実施例234Bの生成化合物200mg（0.63ミリモル）のジ
オキサン2.5ml溶液を0.5M LiOH（2.5ml）で処理する。
周囲温度で一晩攪拌後、溶液を真空濃縮し、ジオキサン
と水で希釈し、1M HClで中和し、ついで真空濃縮して粗
所望化合物を得る。
D.（2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−（（２−ピリジニル）メチル）アミノ）スルホニ
ル）−バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−
ジフェニルヘキサン 実施例234Cの生成化合物を実施例171の生成化合物に
実施例55で述べたカルボジイミドカップリング方法に従
ってカップリングし、２％メタノール／クロロホルムを
用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより白色固体の
所望化合物（45％、Rf0.5、10％メタノール／クロロホ
ルム）を得る。
m.p.85〜89℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝867。
元素分析値（C42H58N8O8S2・H2Oとして）：計算値C,5
7.00;H,6.83;N,12.66。：実測値C,56.78;H,6.56;N,12.4
5。
実施例235 A.（4S）４−ベンジル−３−（３−メチルブタノイル）
オキザゾリジン−２−オン ４−（２−プロピル）−オキザゾリジン−２−オンの
代わりに４−ベンジルオキザゾリジン−２−オンを用
い、４−メチルペンタノイルクロリドの代わりにイソバ
レリルクロリドを用いて、実施例100Aの方法に従って所
望化合物を得る。
B.（4S,2′Ｓ）−３−（２−ブチルオキシカルボニル）
メチル−４−メチルブタノイル）−４−ベンジルオキザ
ゾリジン−２−オン 実施例235Aの生成化合物を実施例100Bの方法で処理
し、15％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロ
マトグラフィーにより所望化合物（Rf0.35、20％酢酸エ
チル／ヘキサン）を収率88％で得る。
C.（2S）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル
−４−メチルブタン酸ベンジル 実施例235Bの生成化合物を実施例100Cの方法で処理
し、６％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロ
マトグラフィーにより所望化合物（Rf0.43、10％酢酸エ
チル／ヘキサン）を収率60％で得る。
D.（2S）−２−カルボキシメチル−４−メチルブタン酸
ベンジル 実施例235Cの生成化合物を実施例100Dの方法で処理
し、粗無色油状の所望化合物を得る。
E.（2S）−２−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−ピリジ
ニル）メチル）アミノ）カルボニル）メチル）−４−メ
チルブタン酸ベンジル 実施例235Dの生成化合物を実施例218Cの生成化合物に
実施例6Fで述べた混合無水物カップリング方法に従って
カップリングし、60％酢酸エチル／クロロホルムを用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより所望化合物（Rf
0.19、60％酢酸エチル／クロロホルム）を収率73％で得
る。
F.（2S）−２−（（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−ピリジ
ニル）メチル）アミノ）−カルボニル）メチル）−４−
メチルブタン酸 実施例235Eの生成化合物を実施例71Cで述べた方法に
従って水素化分解し所望化合物を得る。
G.（2S,3R,4R,2′S,2″Ｓ）−2,5−ジ−（２−（（（Ｎ
−メチル−Ｎ−（（２−ピリジニル）メチル）アミノ）
カルボニル）メチル）−４−メチルブタノイル−アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−16−ジフェニルヘキサン 実施例235Fの生成化合物を実施例171の生成化合物に
実施例55のカルボジイミドカップリング方法に従ってカ
ップリングし、５％メタノール／クロロホルムを用いた
シリカゲルクロマトグラフィーにより所望化合物を収率
42％で得る。
m.p.169〜170℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝793。
元素分析値（C46H60N6O6・0.5H2Oとして）：計算値C,
68.89;H,7.67;N,10.48。：実測値C,68.85;H,7.80;N,10.
16。
実施例236 A.3−（２−ピリジニル）アクリル酸エチル 水素化ナトリウム（油中に60％分散）0,43g（10.7ミ
リモル）の無水テトラヒドロフラン60ml懸濁液を０℃に
冷却しトリエチルホスホノアセテート2.1ml（10.5ミリ
モル）で処理する。得られる溶液を10分間攪拌し、ピリ
ジン−２−カルボキシアルデヒド1.0ml（10.5ミリモ
ル）で処理、２時間加熱還流し、周囲温度で一晩攪拌す
る。得られる混合物をエーテルと塩化アンモニウム水溶
液に分配し、水と飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾
燥、ついで真空濃縮する。25％酢酸エチル／ヘキサンを
用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより無色液体の
所望化合物1.54g（83％）を得る。1 H NMR（CDCl3）δ1.34（t,J＝7Hz,3H）,4.28（q,J＝7H
z,2H）,6.92（d,J＝16Hz,1H）,7.27（ddd,J＝8,5,1Hz,1
H）,7.43（d,J＝8Hz,1H）,7.72（m,1H）,8.65（m,1
H）。
B.3−（２−ピリジニル）アクリル酸 実施例236Aの生成化合物を実施例176Aの方法に従って
加水分解し所望化合物を得る。
C.（2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（３−（２−ピリ
ジニル）プロペノイル）−バリニル−アミノ）−3,4−
ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン ３−（３−ピリジニル）アクリル酸の代わりに実施例
236Bの生成化合物を用い、実施例223Aと実施例223Bの方
法に従って所望化合物を得る。
実施例237 （2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（３−（２−ピリジ
ニル）プロパノイル）−バリニル−アミノ）−3,4−ジ
ヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン ３−（３−ピリジニル）アクリル酸の代わりに３−
（２−ピリジニル）アクリル酸を用い、実施例223Aと実
施例223Bの方法に従って所望化合物（Rf0.21、10％メタ
ノール／クロロホルム）を得る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+765。
実施例238 2,4−ジ−（Ｎ−（（２−（４−モルホリニル）エチル
オキシ）カルボニル）−バリニル−アミノ）−1,5−ジ
フェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例165Bの生成化合物を実施例12の生成化合物に実
施例160Dのカルボジイミドカップリング方法に従ってカ
ップリングし、３％メタノール／クロロホルムを用いた
シリカゲルクロマトグラフィーにより白色固体の所望化
合物（Rf0.6、10％メタノール／クロロホルム）を収率6
6％で得る。
m.p.122〜123℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+783。
実施例239 ２−（Boc−バリニル−アミノ）−４−（Cbz−バリニル
−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタ
ン Boc−バリンを実施例69の生成化合物に実施例55のカ
ルボジイミドカップリング方法に従ってカップリング
し、３％メタノール／クロロホルムを用いたシリカゲル
クロマトグラフィーにより白色固体の所望化合物（82
％、Rf0.7、10％メタノール／クロロホルム）を得る。
m.p.184〜184℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+703。
元素分析値（C40H54N4O7・0.5H2Oとして）：計算値C,
67.49;H,7.79;N,7.87。：実測値C,67.79;H,7.63;N,7.9
1。
実施例240 ４−（Cbz−バリニル−アミノ）−２−（バリニル−ア
ミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例239の生成化合物を実施例12の方法に従って処
理して粗塩酸塩を得、該塩酸塩をクロロホルムとNaHCO3
水溶液に分配し、Na2SO4で乾燥、次いで濃縮する。残渣
を３％メタノール／クロロホルムを用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製し白色固体の所望化合物
（Rf0.5、10％メタノール／クロロホルム）を収率89％
で得る。
m.p.126〜127℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝603。
元素分析値（C35H46N4O5・1.5H2Oとして）：計算値C,
66.75;H,7.84;N,8.90。：実測値C,66.88;H,7.25;N,8.7
9。
実施例241 A.N−（（２−チアゾリル）メトキシカルボニル）−バ
リンメチルエステル ピリジン−４−メタノールの代わりに２−（ヒドロキ
シメチル）チアゾールを用いて実施例160Bの方法（ドン
ドーニ（Dondoni）ら、Synthesis,1987,998;Tetrahedro
n Lett.1983,24,2901参照）に従って、３％メタノール
／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により所望化合物を収率74％で得る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝273。
B.2,4−ジ−（Ｎ−（（２−チアゾリル）メトキシカル
ボニル）−バリニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３
−ヒドロキシペンタン 実施例241Aの生成化合物を実施例176Aの方法で加水分
解し、実施例12の生成化合物に実施例55のカルボジイミ
ドカップリング方法に従ってカップリングし、３％メタ
ノール／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより白色固体の所望化合物（72％、Rf0.7、10
％メタノール／クロロホルム）を得る。
m.p.92〜93℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝751。
元素分析値（C37H46N6O7Sとして）：計算値C,59.18;
H,6.18;N,11.20。：実測値C,60.42;H,6.51;N,10.61。
実施例242 ４−（Cbz−バリニル−アミノ）−２−（Ｎ−（（２−
（１−イミダゾリル）アセチル）−バリニル−アミノ）
−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例190Bの生成化合物を実施例240の生成化合物に
実施例55のカルボジイミドカップリング方法に従ってカ
ップリングし、３％メタノール／クロロホルムを用いた
シリカゲルクロマトグラフィーにより所望化合物（70
％、Rf0.3、10％メタノール／クロロホルム）を得る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝711。
実施例243 ４−（Cbz−バリニル−アミノ）−２−（Ｎ−（（２−
（１−モルホリニル）アセチル）−バリニル−アミノ）
−1.5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン 実施例189Bの生成化合物を実施例240の生成化合物に
実施例55のカルボジイミドカップリング方法に従ってカ
ップリングし、３％メタノール／クロロホルムを用いた
シリカゲルクロマトグラフィーにより所望化合物（67
％、Rf0.5、10％メタノール／クロロホルム）を得る。
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝730。
実施例244 ４−（Cbz−バリニル−アミノ）−２−（Ｎ−（（Ｎ−
（（３−ピリジニル）メチル）アミノ）−カルボニル）
−バリニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロ
キシペンタン ３−（アミノメチル）ピリジン（12μｌ、0.11ミリモ
ル）のニトロメタン0.5ml溶液を−20℃に冷却しカルボ
ニルビス（Ｎ−メチル）イミダゾールトリフレート（ラ
ポート（Rapport）ら、J.Am.Chem.Soc.1989,111,6856参
照）の0.5Mニトロメタン溶液0.23ml（0.12ミリモル）で
処理する。30分後、溶液を実施例240の生成化合物50mg
（0.08ミリモル）のジメチルホルムアミド1.0ml溶液と
４−メチルモルホリン26μｌ（0.24ミリモル）で処理す
る。得られる溶液を０℃で１時間攪拌し、真空濃縮し、
クロロホルムとNaHCO3水溶液に分配し、Na2SO4で乾燥、
ついで濃縮する。残渣を３％メタノール／クロロホルム
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し白色固
体の所望化合物40mg（65％）（Rf0.4、10％メタノール
／クロロホルム）を得る。
m.p.205〜206℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝737。
実施例245 2,4−ジ−（Ｎ−（（４−ピリジニル）カルボニル）−
バリニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキ
シペンタン ニコチニルクロリド塩酸塩の代わりにイソニコチニル
クロリド塩酸塩を用い、バリンベンジルエステルｐ−ト
ルエンスルホネートの代わりに実施例140の生成化合物
を用いて、実施例163Aの方法に従って５％メタノール／
クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに
より白色固体の所望化合物（90％、Rf0.3、10％メタノ
ール／クロロホルム）を得る。
m.p.256〜258℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝679。
実施例246 2,4−ジ−（Ｎ−（（３−ピリジニル）プロパノイル）
−バリニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロ
キシペンタン 実施例223Aの生成化合物を実施例140の生成化合物に
実施例55で述べたカルボジイミドカップリング方法に従
ってカップリングし、３％メタノール／クロロホルムを
用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより白色固体の
所望化合物（75％、Rf0.2、10％メタノール／クロロホ
ルム）を得る。
m.p.234〜235℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝735。
実施例247 （2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（３−ピリジニ
ル）メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4
−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例161Bの生成化合物を実施例171の生成化合物に
実施例160Dの方法に従ってカップリングし、５％メタノ
ール／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより白色固体の所望化合物（Rf0.25、10％メタノ
ール／クロロホルム）を収率32％で得る。
m.p.207〜208℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝769。
元素分析値（C42H52N6O8・1.25H2Oとして）：計算値
C,63.74;H,6.94;N,10.62。：実測値C,63.70;H,6.70;N,1
0.54。
実施例248 （2S,3R,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（２−（４−モル
ホリニル）エトキシ）カルボニル）−バリニル−アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例165Bの生成化合物を実施例171の生成化合物に
実施例160Dのカルボジイミドカップリング方法に従って
カップリングし、５％メタノール／クロロホルムを用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより白色固体の所望
化合物（Rf0.21、10％メタノール／クロロホルム）を収
率47％得る。
m.p.227〜230℃（分解） マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝813。
元素分析値（C42H64N6O10・1.25H2Oとして）：計算値
C,60.38;H,8.02:N,10.06。：実測値C,60.21;H,7.78;N,1
0.43。
実施例249 （2S,3S,4R,5S）−２−（Ｎ−（（ｔ−ブチルオキシ）
カルボニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（３−ピリジニ
ル）メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4
−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例161Bの生成化合物を実施例212の生成化合物に
実施例160Dの方法に従ってカップリングし、３％メタノ
ール／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより白色固体の所望化合物（Rf0.21、５％メタノ
ール／クロロホルム）を収率66％で得る。
m.p.175〜178℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝635。
元素分析値（C35H46N4O2・0.75H2Oとして）：計算値
C,64.65;H,7.38;N,8.64。：実測値C,64.61;H,7.16;N,8.
80。
実施例250 ビス−（２−（Ｎ−（Cbz−バリニル）アミノ）−３−
フェニルプロピル）スルホン 実施例155Bの生成化合物を実施例12の方法に従って脱
保護し、Cbz−バリンに実施例55の方法に従ってカップ
リングする。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸
水溶液、水、NaHCO3水溶液ついで水で順次洗浄する。有
機層の固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄して空気乾燥し
て白色微細粉末を収率67％で得る。
m.p.259〜260℃（分解） マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝799。
元素分析値（C44H54N4O8S・H2Oとして）：計算値C,6
4.69;H,6.91;N,6.86。：実測値C,64.42;H,6.93;N,7.5
1。
実施例251 （2S,3R,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ
−（（２−ピリジニル）メチル）アミノスルホニル）−
バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェ
ニルヘキサン 実施例234Cの生成化合物を（2S,3R,4S,5S）−2,5−ジ
アミノ−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン
に実施例55のカルボジイミドカップリング方法に従って
カップリングし、シリカゲルクロマトグラフィーにより
白色固体の所望化合物（Rf0.65、10％メタノール／クロ
ロホルム）を得る。
m.p.91〜93℃ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）+＝867。
元素分析値（C42H58N8O8S2・H2Oとして）：計算値C,5
7.00;H,6.83;N,12.66。：実測値C,67.26;H,8.30;N,4.9
8。
実施例252 （2S,3S,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２−ピリジニル）メチル）アミノ）スルホニル）−
バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェ
ニルヘキサン： 実施例55のカルボジイミドカップリング手順を用い、
実施例234Cで得られた化合物を（2S,3S,4S,5S）−2,5−
ジアミノ−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサ
ンにカップリングし、シリカゲルクロマトグラフィーに
かけた後、所望の化合物（Rf0.54、クロロホルム中に10
％メタノール）を白色固体として得る（融点:75〜77
℃）。マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝867 実施例253 （2S,3S,4S,5S,2′S,2″Ｓ）−2,5−ジ−（（２−ヒド
ロキシ−３−メチルペンタノイル）−アミノ）−3,4−
ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン： 実施例55に記載のジイミドカップリング手順を用い、
Ｌ−２−ヒドロキシ−３−メチル吉草酸を実施例171で
得られた化合物にカップリングして所望の化合物（Rf0.
23、クロロホルム中に10％メタノール）を白色固体とし
て得る（融点:226〜230℃）。
元素分析値（C30H44N2O6・0.5H2Oとして）：計算値C,
67.01;H,8.44;N,5.21:実測値C,67.26;N,8.30;N,4.98 実施例254 ２−（Ｎ−（（（１−メチル）ピペリジン−３−イル）
メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−４−（Cb
z−バリニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロ
キシペンタン： ４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンの代わりに
３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルビペリジンを用
いた他は実施例165の手順を用い、所望の化合物（Rf0.3
0、クロロホルム中に10％メタノール）を白色固体とし
て得る（融点:162〜163℃）。マススペクトル：（Ｍ＋
Ｈ）+＝758 元素分析値（C43H59N5O7・0.5H2Oとして）：計算値C,
67.34;H,7.88;N,9.13:実測値C,67.40;H,8.03;N,8.69 実施例255 ２−（Ｎ−（（（１−メチル）ピペリジン−２−イル）
メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−４−（Cb
z−バリニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロ
キシペンタン： ４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンの代わりに
２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピペリジンを用
いた他は実施例165の手順を用い、所望の化合物（Rr0.4
0、クロロホルム中に10％メタノール）を白色固体とし
て得る（融点:162〜161℃）。マススペクトル：（Ｍ＋
Ｈ）+＝758 元素分析値（C43H59N5O7・0.5H2Oとして）：計算値C,
67.34;H,7.88;N,9.13:実測値C,67.15;H,7.77;N,8.91 実施例256 2,4−ジ−（Ｎ−（（２−（１−イミダゾリル）アセチ
ル）−バリニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシペンタン： 実施例173で得た化合物の代わりに実施例140で得た化
合物を用いた他は実施例190Cの手順を用い、所望の化合
物を白色固体として得る（融点：＞260℃）。マススペ
クトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝685 元素分析値（C37H48N8O4・２H2Oとして）：計算値C,6
1.65;H,7.27;N,15.54:実測値C,60.47;H,6.70;N,15.30 実施例257 A.2−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−３−メ
チル酪酸： 反応混合物中に過剰の30％過酸化水素を加えた他は実
施例6Dの手順に従って実施例235Bで得た化合物を加水分
解して、粗製の所望の化合物を得る。
B.（2S,3S,4R,5S）−２−（Ｎ−（２−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）メチル−３−メチルブタノイル）アミ
ノ）−５−（Ｎ−（（３−ピリジニル）メトキシカルボ
ニル）−バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6
−ジフェニルヘキサン： 実施例55に記載のカルボジイミドカップリング手順を
用い、実施例257Aで得られた化合物を実施例232で得ら
れた化合物にカップリングし、シリカゲルクロマトグラ
フィー（クロロホルム中の１〜５％メタノール勾配を使
用）にかけた後、所望の化合物を22％の収率で得る。
C.（2S,3S,4R,5S）−２−（Ｎ−（２−カルボメトキシ
−３−メチルブタノイル）アミノ）−５−（Ｎ−（（３
−ピリジニル）メトキシカルボニル）−バリニル−アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサント
リフルオロ酢酸塩： 実施例257Bで得た化合物（45mg）を2:1ジクロロメタ
ン／トリフルオロ酢酸（1.5ml）で処理する。周囲温度
で４時間後、この溶液を真空濃縮して所望のオフホワイ
トの固体（28mg、55％）を得る（融点:208〜210℃）。
実施例258 2,4−ジ−（Ｎ−（３−（２−ピリジニル）プロパノイ
ル）−バリニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシペンタン： ３−（３−ピリジニル）アクリル酸の代わりに３−
（２−ピリジニル）アクリル酸を用い、実施例173で得
た化合物の代わりに実施例140で得た化合物を用いた他
は実施例223Aおよび実施例223Bの手順を用い、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルム中の３％メタノー
ルを使用）にかけた後、所望の化合物（35％、Rf0.6、
クロロホルム中に10％メタノール）を白色固体として得
る（融点:216〜218℃）。マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+
＝735 実施例259 2,4−ジ−（Ｎ−（（Ｎ−ベンジルアミノ）カルボニ
ル）−バリニル−アミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシペンタン： （2S,3R,4S,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニルヘキサンの代わりに実施例140で得
た化合物を用い、ｔ−ブチルイソシアネートの代わりに
ベンゼンイソシアネートを用いた他は実施例226の手順
を用い、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム
中の３％メタノールを使用）にかけた後、所望の化合物
（64％、Rf0.7、クロロホルム中に10％メタノール）を
白色固体として得る（融点:238〜238.5℃）。マススペ
クトル： （Ｍ＋Ｈ）+＝735 実施例260 2,4−ジ−（Ｎ−（（Ｎ−（（２−ピリジニル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）−バリニル−アミノ）−1,5
−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン： テトラヒドロフラン（2ml）中のトリホスゲン（34m
g）の溶液をN2雰囲気下で−78℃に冷却し、テトラヒド
ロフラン（1ml）中の実施例140の化合物（80mg）および
４−メチルモルホリン（40μｌ）の溶液（−78℃に前以
て冷却）で２分間処理する。30分後、この溶液をテトラ
ヒドロフラン（1ml）中の２−（アミノメチル）ピリジ
ン（37mg）および４−メチルモルホリン（40μｌ）の溶
液で処理する。得られた溶液を２時間かけて−10℃に温
め、その後、真空濃縮する。この残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（クロロホルム中の３％メタノール−ク
ロロホルム中の4.5％メタノール/4.5％イソプロピルア
ミンの勾配を使用）にかけて、所望の化合物（80mg、64
％）（Rf0.46、クロロホルム中に4.5％メタノール/4％
イソプロピルアミン）を白色固体として得る（融点:198
〜199℃）。マススペクトル： （Ｍ＋Ｈ）+＝737 実施例261 2,4−ジ−（Ｎ−（（Ｎ−（（３−ピリジニル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）−バリニル、アミノ）−1,5
−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン： ２−（アミノメチル）ピリジンの代わりに３−（アミ
ノメチル）ピリジンを用いた他は実施例260の手順を用
い、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム中の
３％メタノール−クロロホルム中の4.5％メタノール/4.
5％イソプロピルアミンの勾配を使用）にかけた後、所
望の化合物（Rf0.3、クロロホルム中に4.5％メタノール
/4％イソプロピルアミン）を60％の収率で白色固体とし
て得る（融点:238〜239℃）。マススペクトル：（Ｍ＋
Ｈ）+＝737 元素分析値（C42H52N6O6・H2Oとして）：計算値C,66.
82;H,7.21;N,11.13:実測値C,67.07;H,6.98;N,11.12 実施例262 （2S,3S,4S,5S,2′S,2″Ｓ）−2,5−ジ−（（２−
（（メトキシ）−メトキシ）−３−メチルペンタノイ
ル）−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニル
ヘキサン： Ｌ−２−ヒドロキシ−３−メチル吉草酸の代わりにＬ
−２−（（メトキシ）−メトキシ）−３−メチル吉草酸
を用いた他は実施例253の手順を用い、シリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン中の20％酢酸エチルを使用）
にかけた後、所望の化合物（88％、Rf0.18、ヘキサン中
に20％酢酸エチル）を白色固体として得る（融点:190〜
194℃）。マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝617 実施例263 3,6−ジアミノ−2,8−ジメチル−５−ヒドロキシ4,4−
ジフルオロノナン： 実施例181に詳しく記載した手順を用い、Boc−Ｌ−シ
クロヘキシルアラニナールの代わりにBoc−Ｌ−ロイシ
ナールを用いて所望の化合物を得る。マススペクトル:M
+＝238 実施例264 3,6−ビス−（Cbz−バリニル−アミノ）−2,8−ジメチ
ル−５−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロノナン： 実施例182に記載の手順を用い、実施例263で得た生成
物をCbz−Valにカップリングして所望の化合物（56％）
を得る。マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝7051 H NMR（CDCl3）δ0.82（m,12H）,3.90（m,1H）,4.02
（m,1H）,4.30（m,1H）,4.55（m,1H）,5.02（s,4H）,5.
80（br d,1H）,7.20（br d,1H）,7.35（m,10H）,7.70
（br d,1H） 実施例265 3,6−ビス−（Cbz−バリニル−アミノ）−2,8−ジメチ
ル−５−オキソ−4,4−ジフルオロノナン： 実施例183に記載の手順を用い、実施例264で得た生成
物を酸化して所望の化合物（93％）を得る。マススペク
トル：（Ｍ＋Ｈ）+＝7031 H NMR（CDCl3）δ0.8（m,1,12H）,3.90（m,1H）,4.02
（m,1H）,4.65（m,1H）,4.80（m,1H）,5.05（s,4H）,7.
35（m,12H）,7.95（br d,1H）,8.42（br d,1H） 実施例266 A.4（Ｓ）−アミノ−５−フェニル−2,2−ジフルオロ−
３（Ｒ）−ヒドロキシペンタン酸エチルの２−オキサゾ
リジノン誘導体 Boc−Ｌ−シクロヘキシルアラニナールの代わりにフ
ェニルアラニナールを用いた他は実施例181Aおよび実施
例181Bに記載の手順を用い、所望の生成物を得る。マス
スペクトル:M+＝299 B.4（Ｓ）ベンジル−５（Ｒ）−（３′（３′,3′−ジ
フルオロ−２′−オキソ−１′−フェニル−プロピ
ル））−２−オキサゾリジノン： 実施例266Aで得た化合物をジオキサン水溶液中の水酸
化リチウムにより加水分解して対応する酸を得、これを
EDACを用いてN,O−ジメチル−ヒドロキシルアミンと縮
合して対応するアミドを得る。このアミドをTHF中に溶
解し、３当量のベンジルマグネシウムクロライドと反応
させて所望の化合物（88％）を得る。マススペクトル:M
+＝3451 H NMR（CDCl3）δ2.82（dd,1H）,3.0（dd,1H）,4.07
（m,2H）,4.15（m,1H）,4.70（m,1H）,7.15−7.38（m,1
0H） C.2,5−ジアミノ−1,6−ジフェニル−3,3−ジフルオロ
−４−ヒドロキシヘキサン： 実施例266Bで得た化合物、実施例181D、181Eおよび18
1Fに記載の手順を用いて所望の化合物を得る。マススペ
クトル:M+＝320 実施例267 2,5−ビス−（Cbz−バリニル−アミノ）−1,6−ジフェ
ニル−3,3−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサン： 実施例266Cで得た化合物、実施例182に記載の手順を
用いて所望の生成物を70％の収率で得る。マススペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）+＝7871 H NMR（CDCl3）δ0.60−0.80（m,12H）,5.02（s,4H）,
6.05（br d,1H）,6.95,1H）,7.10−7.35（m,10H）,7.50
（br d,1H）,7.95（br d,1H） 実施例268 2,5−ビス（−２−ピリジル−メトキシカルボニル−バ
リニル−アミノ）−1,6−ジフェニル−3,3−ジフルオロ
−４−ヒドロキシヘキサン： 実施例266Cで得た化合物を用い、Cbz−Valの代わりに
２−ピリジニル−メトキシカルボニル−バリンを用いた
他は実施例182に記載の手順に従い、所望の生成物を74
％の収率で得る。
マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝7891 H NMR（CDCl3）δ0.60−0.75（m,12H）,1.75（m,1H）,
1.88（m,1H）,3.80（m,2H）,4.62（m,1H）,4.80（m,1
H）,5.08（s,2H）,5.10（s,2H）,6.10（br d,1H）,7.05
−7.40（m,15H）,7.50（br d,1H）,7.80（m,2H）,8.0
（br d,1H）,8.52（m,2H） 実施例269 ５−（２−ピリジニル−メトキシカルボニル−バリニル
−アミノ）−２−アミノ−1,6−ジフェニル−3,3−ジフ
ルオロ−４−ヒドロキシヘキサン： 実施例266Cで得た化合物を用い、DMF中の２−ピリジ
ニル−メトキシカルボニル−バリンのｐ−ニトロフェニ
ルエステルと反応させて所望の生成物を69％の収率で得
る。マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝5551 H NMR（CDCl3）δ0.90（d,3H）,1.0（d,3H）,2.15（m,
1H）,2.45（m,1H）,2.80−3.20（m,4H）,3.82（m,1H）,
4.05（m,1H）,4.58（m,1H）,5.27（s,2H）,5.50（br d,
1H）,6.50（br d,1H）,7.10−7.40（m,12H）,7.70（m,1
H）,8.60（d,1H） 実施例270 ２−（ｔ−ブチルアセチル−アミノ）−５−（２−ピリ
ジニル−メトキシカルボニル−バリニル−アミノ）−1,
6−ジフェニル−3,3−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキ
サン： 実施例269で得た化合物をジクロロメタン中のｔ−ブ
チルアセチルクロライドおよび1.1当量のトリエチルア
ミンと反応させて、所望の生成物を77％の収率で得る。
マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝6531 H NMR（CDCl3）δ0.80（s,9H）,0.82（d,3H）,0.93
（d,3H）,1.83（q,2H）,2.12（m,1H）,2.70−3.20（m,4
H）,3.80（m,1H）,3.95（m,1H）,4.55（m,1H）,4.80
（m,1H）,5.20（s,2H）,5.35（br d,1H）,6.50（br d,1
H）,7.10−7.35（m,13H）,7.70（m,1H）,8.60（br d,1
H） 実施例271 ２−（Ｎ−プロピルスルホニルアミノ）−５−（２−ピ
リジニル−メトキシカルボニル−バリニル−アミノ）−
3,3−ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサン： 実施例269で得た化合物を１当量のプロパン−スルホ
ニルクロライドおよび1.1当量のトリエチルアミンと反
応させて、所望の生成物を65％の収率で得る。マススペ
クトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝6611 H NMR（CDCl3）δ0.80（d,3H）,0.88（m,2H）,0.95
（d,3H）,1.10（t,3H）,2.0（m,3H）,2.40（m,2H）,2.8
5−3.15（m,4H）,3.80（m,1H）,3.50（m,1H）,3.95（m,
1H）,4.90（m,1H）,5.25（m,3H）,6.12（br d,1H）,7.2
0（m,12H）,7.70（m,1H）,8.60（m,1H） 実施例272 A.4（Ｓ）−ベンジル−５（Ｒ）−（３′（３′,3′−
ジフルオロ−２′−ヒドロキシ−１′−フェニル−プロ
ピル））−２−オキサゾリジノン： 乾燥THF（20ml）中の実施例266Bで得た化合物（1mg）
の溶液に、−78℃のトルエン中の２当量のDIBAHを加え
る。１時間後、水を注意深く加えることにより反応を停
止させる。この反応混合物を1N HClで酸性にし、EtOAc
（３×5ml）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO
4で乾燥させる。濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィ
ー（20％EtOAc/CH2Cl2）で精製して純粋な生成物（850m
g）を得る。マススペクトル：M+＝3471 H NMR（CDCl3）δ2.05（d,1H）,2.80−3.10（m,4H）,
4.20（m,1H）,4.30（m,1H）,4.70（m,1H）,5.0（br s,1
H）,7.30（m,10H） B.5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3,3−ジフルオ
ロ−2,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン： ジオキサン（5ml）および水（5ml）中の実施例272Aで
得た化合物（100mg）の溶液に、水酸化バリウム８水和
物（226mg）を加える。３時間還流し室温に冷却した
後、この溶液を濾過し、真空濃縮する。この粗製の物質
をCH2Cl2中に溶解し、1.2当量のCbz−NOSを加え、この
混合物を室温にて一夜撹拌する。濃縮し、SiO2カラムク
ロマトグラフィー（20％EtOAc/CH2Cl2）により精製して
生成物（120mg）を得る。マススペクトル：M+＝439 実施例273 ５−Cbz−バリニル−アミノ−3,3−ジフルオロ−2,4−
ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン： 実施例272Bで得た化合物を水素化分解（Pd/C、H2）に
より脱保護し、実施例182に記載の手順を用いてCbz−Va
l−OHにカップリングして所望の生成物（72％）を得
る。マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝5391 H NMR（CDCl3）：δ0.75（d,3H）,0.88（d,3H）,2.15
（m,1H）,2.70−3.05（m,4H）,3.88（m,1H）,4.0−4.20
（m,2H）,4.40（m,1H）,4.50（m,1H）,5.05（s,2H）,5.
10（d,1H）,6.46（br d,1H）,7.30（m,15H） 実施例274 ５−Cbz−バリニル−アミノ−3,3−ジフルオロ−1,6−
ジフェニル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ヘキサン： 実施例273で得た化合物を酢酸中のジクロム酸ナトリ
ウムで酸化して所望の生成物を得る。1 H NMR（CDCl3）：δ0.8（d,3H）,0.9（d,3H）,2.0（m,
1H）,2.80（m,1H）,3.26（m,1H）,3.90（m,1H）,4.0（b
r s,3H）,5.0（br s,3H）,6.20（br s,1H）,7.25（m,15
H） 実施例275 A.4（Ｓ）ベンジル−５（Ｒ）−（３′（３′,3′−ジ
フルオロ−２′−メタンスルホニルオキシ−１′−フェ
ニル−プロピル））−２−オキサゾリジノン： CH2Cl2（5ml）中の実施例272Aで得た生成物（250mg）
の溶液に、トリエチルアミン（0.136ml）およびメタン
スルホニルクロライド（0.065μｌ）を加える。室温で
２時間後、この混合物を飽和食塩水中に注ぎ、CH2Cl
2（３×30ml）で抽出し、乾燥させ、濃縮する。SiO2カ
ラムクロマトグラフィー（10％EtOAc/CH2Cl2）にかけて
生成物（203mg）を得る。1 H NMR（CDCl3）：δ2.32（s,3H）,2.80−3.30（m,4
H）,4.27（m,1H）,4.72（m,1H）,5.02（br s,1H）,5.25
（m,1H）,7.30（m,10H） B.4（Ｓ）ベンジル−５（Ｒ）−（３′（３′,3′−ジ
フルオロ−１′−フェニル−trans−プロペニル）−２
−オキサゾリジノン： トルエン（10ml）中の実施例275Aで得た生成物（200m
g）の溶液に、２当量のDBUを加える。２時間還流した
後、室温に冷却し、この粗製の生成物をSiO2カラムクロ
マトグラフィーにより精製して生成物（77mg）を得る。1 H NMR（CDCl3）：δ2.80−3.05（m,2H）,4.15（m,1
H）,4.50（m,1H）,5.10（br s,1H）,6.20（m,1H）,7.05
（m,1H）,7.30（m,10H） C.4（Ｓ）−ベンジル−５（Ｒ）−（３′（３′,3′−
ジフルオロ−１′−フェニル−プロピル）−２−オキサ
ゾリジノン： 実施例275Bで得た化合物をメタノール（2ml）中に溶
解し、触媒として10％Pd/Cを用いて水素下で撹拌する。
15分後、濾過し、濃縮して所望の生成物（100％）を得
る。1 H NMR（CDCl3）：δ2.30（m,2H）,2.80−3.00（m,4
H）,4.20（m,1H）,4.32（m,1H）,7.30（m,10H） D.5−ベンジルオキシカルボニル−バリニル−アミノ−
3,3−ジフルオロ−1,6−ジフェニル−４−ヒドロキシヘ
キサン： 実施例275Cで得た化合物のオキサゾリジノン環を水酸
化バリウムで開環し、実施例182の手順を用いてCbz−Va
l−OHにカップリングして所望の生成物（70％）を得
る。1 H NMR（CDCl3）：δ0.80（d,3H）,0.90（d,3H）,2.10
（m,3H）,2.70（m,2H）,3.0（m,2H）,3.70（m,2H）,3.9
5（m,1H）,4.30（m,1H）,5.10（br s,2H）,5.15（br d,
1H）,6.45（br d,1H）,7.10−7.40（m,15H） 実施例276 ５−ベンジルオキシカルボニル−バリニル−アミノ−3,
3−ジフルオロ−1,6−ジフェニル−４−オキソ−ヘキサ
ン： 酢酸中のジクロム酸ナトリウムを用いて実施例275Dで
得た化合物を酸化して、所望の生成物（70％）を得る。1 H NMR（CDCl3）：δ0.82（d,3H）,0.90（d,3H）,2.05
（m,1H）,2.35（m,2H）,2.80（t,2H）,2.90（m,1H）,3.
30（m,1H）,3.90（m,1H）,5.10（s,2H）,5.12（br d,1
H）,5.30（m,1H）,6.10（br d,1H）,7.10−7.35（m,15
H） 実施例277 ５−Cbz−バリニル−アミノ−3,3−ジフルオロ−４−ヒ
ドロキシ−1,6−ジフェニル−２−イソブチルカルボニ
ルオキシ−ヘキサン： CH2Cl2中の実施例273で得た化合物の溶液に、２当量
のトリエチルアミンおよび1.5当量のイソバレリルクロ
ライドを加える。室温にて２時間後、この混合物を希HC
l中に注ぎ、EtOAc（３×50ml）で抽出し、飽和NaHCO3お
よび食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。SiO2カラム
クロマトグラフィー（10％ EtOAc/CH2Cl2）により精製
して所望の生成物を得る。
実施例278 ５−Cbz−バリニル−アミノ−3,3−ジフルオロ−４−ヒ
ドロキシ−1,6−ジフェニル−２−イソプロピルアミノ
−カルボニルオキシ−ヘキサン： CH2Cl2中の実施例273で得た化合物の溶液に、1.5当量の
イソプロピルイソシアネートおよび過剰のDMAPを加え
る。この溶液を室温にて一夜撹拌する。この反応混合物
を希HCl中に注ぎ、EtOAc（３×50ml）で抽出し、食塩水
で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。SiO2カラムクロマトグ
ラフィー（15％ EtOAc/CH2Cl2）により精製して所望の
生成物を得る。
実施例279 ５−Cbz−バリニル−アミノ−3,3−ジフルオロ−４−ヒ
ドロキシ−1,6−ジフェニル−２−メトキシ−ヘキサ
ン： 実施例272Aで得た化合物に０℃のDMF中の2.2当量の水
素化ナトリウムを加え、ついでメチルヨーダイドを加え
る。室温にて２時間後、濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより生成物を精製する。得られた生成
物を水酸化バリウムで加水分解してオキサゾリジノン環
を開環し、実施例182に記載の手順を用いてCbz−Val−O
Hにカップリングして所望の生成物を得る。
実施例280 ５−Cbz−バリニル−アミノ−3,3−ジフルオロ−４−オ
キソ−1,6−ジフェニル−２−メトキシ−ヘキサン： 実施例279で得た化合物を酢酸中のNa2Cr2O7で酸化し
て所望の生成物を得る。
実施例281 A.N.N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2R,3R,4R,5R）−
1,6−ビス−（２′−ピリジルチオ）−2,5−ジアミノ−
3,4−Ｏ−イソプロピリデンヘキサンジオール： 乾燥DMF（1.0ml）中のトリエチルアミン（171μｌ、
1.23ミリモル）、２−メルカプトピリジン（137mg、1.2
3ミリモル）および実施例196Aで得た化合物（200mg、0.
308ミリモル）の混合物を、周囲温度にて一夜撹拌す
る。この反応混合物を減圧下で濃縮する。この残渣を、
1.5×42cmのシリカゲルカラム上でヘキサン中の50％酢
酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して、標記化合物（211mg、78.6％収率）を得
る:FAB MS M/Z:873（Ｍ＋Ｈ）+。300MHz1HNMRスペクト
ルは与えれた構造と一致した。
B.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2R,3R,4R,5R）−
1,6−ビス（２′−ピリジルチオ）−2,5−ジアミノ−3,
4−ヘキサンジオール： 0.1N塩酸水溶液（1ml）を含むメタノール（7.0ml）中
の実施例281Aで得た化合物（200mg、0.23ミリモル）の
溶液を40℃にて一夜撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ
る。この残渣をメチレンクロライド／メタノール中に溶
解し、得られた溶液を重炭酸ナトリウム水溶液および食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮して標記化合物を白色粉末として得
る;FAB MS M/Z:833（Ｍ＋Ｈ）+。300MHz 1H NMRスペク
トルは与えられた構造と一致した。
元素分析値（C42H52N6O8S2として）：計算値C,60.58;
H,6.29;N,10.10 ：実測値C,60.15;H,6.29;N,9.97 実施例282 A.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2R,3R,4R,5R）−
1,6−ビス−（（１′−メチル−２′−イミダゾイル）
チオ）−2,5−ジアミノ−3,4−Ｏ−イソプロピリデンヘ
キサンジオール： 乾燥DMF（1.5ml）中の２−メルカプト−１−メチルイ
ミダゾール（196mg、1.72ミリモル）および実施例196A
で得た化合物（280mg、0.431ミリモル）の溶液に、トリ
エチルアミン（240μｌ、1.72ミリモル）を加える。得
られた溶液を周囲温度にて一夜撹拌する。この反応混合
物を減圧下で濃縮する。この残渣を、1.5×35cmのシリ
カゲルカラム上でトルエン中の10％イソプロピルアルコ
ールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して、標記化合物（287mg、81％収率）を得る;FAB
MSM/Z:879(M+H)+。300MHz 1H NMRスペクトルは与えら
れた構造と一致した。
B.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2R,3R,4R,5R）−
1,6−ビス−（（１′−メチル−２′−イミダゾイル）
チオ）−2,5−ジアミノ−3,4−ヘキサンジオール： 濃塩酸水溶液（0.1ml）を含むメタノール（7.0ml）中
の実施例282Aで得た化合物（280mg、0.32ミリモル）の
溶液を40℃にて40時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、得られた残渣にメタノールを加える。メタノールを
蒸発させ、得られた残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で処
理する。生成した沈澱を濾過して標記化合物148mgを得
る;FAB MS M/Z:839（Ｍ＋Ｈ）+、861(M+Na)+。1 H NMR（d6−DMSO）δ0.79（d,6H）,0.84（d,6H）,2.00
（m,2H）,3.12（d,4H）,3.50（s,6H）,3.97（dd,2H）,
4.08（br dd,2H）,5.0（q,4H）,5.44（br m,2H）,6.89
（d,2H）,7.19（d,2H）,7.23（d,2H）,7.34（m,6H）,7.
70（d,2H） 実施例283 A.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2R,3R,4R,5R）−
1,6−ビス−（２′−ピリミジニルチオ）−2,5−ジアミ
ノ−3,4−Ｏ−イソプロピリデンヘキサンジオール： 乾燥DMF（2.0ml）中のトリエチルアミン（185μｌ、
1.335ミリモル）、２−メルカプトピリミジン（アルド
リッチ・ケミカルから市販）（150mg、1.335ミリモル）
および実施例196Aで得た化合物（217mg、0.333ミリモ
ル）の混合物を、周囲温度にて一夜撹拌する。この反応
混合物を減圧下で濃縮する。この残渣を、1.5×35cmの
シリカゲルカラム上でトルエン中の10％イソプロピルア
ルコールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して、標記化合物（219mg、75％収率）を得る;
FAB MS M/Z:875(M+H)+。300MHz1HNMRスペクトルは与え
られた構造と一致した。
元素分析値（C43H54N8O8S2として）：計算値C,59.04;
H,6.18;N,12.81:実測値C,58.69;H,6.20;N,12.61 B.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2R,3R,4R,5R）−
1,6−ビス（２′−ピリミジニルチオ）−2,5−ジアミノ
−3,4−ヘキサンジオール： 濃塩酸水溶液（0.10ml）を含むメタノール（10.0ml）
中の実施例283Aで得た化合物（205mg、0.234ミリモル）
の溶液を40℃にて7.5時間撹拌する。この反応混合物を
周囲温度にて約64時間撹拌する。メタノール−塩酸（5m
l）をさらに加え、ついで、この反応混合物を40℃にて
８時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、この残渣に
メタノールを加える。メタノールを蒸発させる。得られ
た残渣をクロロホルム中に溶解し、得られた溶液を重炭
酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗
製の生成物（198mg）を得る。この粗製の生成物を、1.5
×37cmのシリカゲルカラム上でメチレンクロライド中の
５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製し、標記化合物（28mg、14％収率）を得
る;FAB MS M/Z:835（Ｍ＋Ｈ）+。300MHz1H NMRスペクト
ルは与えられた構造と一致した。
元素分析値（C42H52N6O8S2として）：計算値C,56.33;
H,6.10;N,13.14:実測値C,56.47;H,5.89;N,13.13 実施例284 A.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2R,3R,4R,5R）−
1,6−ビス−（シクロヘキシルチオ）−2,5−ジアミノ−
3,4−Ｏ−イソプロピリデンヘキサンジオール： 乾燥DMF（3.0ml）中のトリエチルアミン（190μｌ、
1.366ミリモル）、シクロヘキシルメルカプタン（158m
g、1.23ミリモル）および実施例196Aで得た化合物（222
mg、0.341ミリモル）の混合物を、周囲温度にて２日間
撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮する。この残
渣を、1.5×40cmのシリカゲルカラム上でヘキサン中の4
0％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、標記化合物（211mg、78.6％収
率）を得る;FAB MS M/Z:883（Ｍ＋Ｈ）+。300MHz1H NMR
スペクトルは与えられた構造と一致した。
元素分析値（C47H71N4O8S2として）：計算値C,63.95;
H,7.94;N,6.35:実測値C,63.86;H,8.00;N,6.31 B.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2R,3R,4R,5R）−
1,6−ビス（シクロヘキシルチオ）−2,5−ジアミノ−3,
4−ヘキサンジオール： トリフルオロ酢酸（3.0ml）中の実施例284Aで得た化
合物（120mg、0.136ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却す
る。この冷却溶液に水（3ml）を加え、この溶液を０℃
にて５時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。この
残渣を、1.0×37cmのシリカゲルカラム上でメチレンク
ロライド中の20％酢酸エチルで溶出し、ついでメチレン
クロライド中の40％酢酸エチルで溶出するフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得
る;FAB MS M/Z:843（Ｍ＋Ｈ）+。300MHz1H NMRスペクト
ルは与えられた構造と一致した。
元素分析値（C44H66N6O8S2として）：計算値C,62.71;
H,7.84;N,6.65:実測値C,62.69;H,7.84;N,6.64 実施例285 A.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2R,3R,4R,5R）−
1,6−ビス−（４′−ピリジルチオ）−2,5−ジアミノ−
3,4−Ｏ−イソプロピリデンヘキサンジオール： 乾燥DMF（2.0ml）中のトリエチルアミン（204μｌ、
1.47ミリモル）、４−メルカプトピリジン（163mg、1.4
7ミリモル）および実施例196Aで得た化合物（239mg、0.
368ミリモル）の混合物を、５℃にて１時間、周囲温度
にて４時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮す
る。この残渣を、1.5×43cmのシリカゲルカラム上でメ
チレンクロライド中の５％メタノールで溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物
（220mg、68.6％収率）を得る;FAB MS M/Z:873（Ｍ＋
Ｈ）+。300MHz1H NMRスペクトルは与えられた構造と一
致した。
元素分析値（C45H56N6O8S2として）：計算値C,61.86;
H,6.53;N,9.62:実測値C,61.49;H,6.35;N,9.57 B.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2R,3R,4R,5R）−
1,6−ビス（４′−ピリジルチオ）−2,5−ジアミノ−3,
4−ヘキサンジオール： 濃塩酸水溶液（40μｌ）を含むメタノール（5.0ml）
中の実施例285Aで得た化合物の溶液を40℃にて２日間撹
拌する。この反応混合物を撹拌する間に、濃塩酸のアリ
コートをさらに加える（全部で80μｌ）。この反応混合
物を周囲温度にて週末にかけて撹拌を続け、ついで、濃
塩酸をさらに滴下する。全部で4.5日間撹拌した後、溶
媒を減圧下で蒸発させる。この残渣にメタノールを加
え、減圧下で蒸発させて除く。この残渣を、1.5×45cm
のシリカゲルカラム上でメチレンクロライド中の10％メ
タノールで溶出し、ついでメチレンクロライド中の20％
メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製する。カラムから得られた物質を、濃塩酸水
溶液（0.10ml）を含むメタノール（10ml）で、40℃にて
5.5時間処理する。溶媒を減圧下で蒸発させる。この残
渣にメタノールを加え、減圧下で蒸発させて除く。この
残渣をメチレンクロライド／メタノール中に溶解し、得
られた溶液を希重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し
て標記化合物（13mg、6.2％収率）を得る;FAB MS M/Z:8
33（Ｍ＋Ｈ）+。1 H NMR（CD3OD）δ0.91（d,6H）,0.93（d,6H）,2.01
（m,2H）,3.20（br m,4H）,3.90（d,2H）,4.27（m,2
H）,4.77（m,2H）,5.11（s,4H）,7.25−7.40（m,14H）,
8.23（d,4H） 実施例286 A.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2R,3R,4R,5R）−
1,6−ビス−（ｔ−ブチルチオ）−2,5−ジアミノ−3,4
−Ｏ−イソプロピリデンヘキサンジオール： 乾燥DMF（2.0ml）中のｔ−ブチルメルカプタン（157m
g、1.74ミリモル）および実施例196Aで得た化合物（283
mg、0.435ミリモル）の溶液を、氷浴中で冷却する。こ
の冷却溶液にトリエチルアミン（242μｌ、1.74ミリモ
ル）を加える。得られた溶液を周囲温度までゆっくりと
温め、周囲温度にて一夜撹拌する。この反応混合物を減
圧下で濃縮する。この残渣を、1.5×35cmのシリカゲル
カラム上でヘキサン中の20％酢酸エチルで溶出し、つい
でヘキサン中の40％酢酸エチルで溶出するフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（173m
g、48％収率）を得る;FAB MS M/Z:831（Ｍ＋Ｈ）+。300
MHz1H NMRスペクトルは与えられた構造と一致した。
元素分析値（C43H66N4O8S2として）：計算値C,62.17;
H,7.95;N,6.74 ：実測値C,62.34;H,8.02;N,6.74 B.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2R,3R,4R,5R）−
1,6−ビス−（ｔ−ブチルチオ）−2,5−ジアミノ−3,4
−ヘキサンジオール： 水（0.4ml）を含むトリフルオロ酢酸（3.0ml）中の実
施例286Bで得た化合物（173mg、0.208ミリモル）の溶液
を０℃にて4.5時間撹拌する。溶液を減圧下で蒸発させ
る。この残渣を、1.5×39cmのシリカゲルカラム上でヘ
キサン中の50％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、標記化合物（78mg、4
7.5％収率）を得る;FAB MS M/Z:791（Ｍ＋Ｈ）+。300MH
z1H NMRスペクトルは与えられた構造と一致した。
元素分析値（C40H62N4O8S2として）：計算値C,60.76;
H.7.85;N,7.09:実測値C,60.50;H,7.93;N,7.03 実施例287 A.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2R,3R,4R,5R）−
1,6−ビス−（エチルチオ）−2,5−ジアミノ−3,4−Ｏ
−イソプロピリデンヘキサンジオール： 乾燥DMF（2.0ml）中の実施例196Aで得た化合物（283m
g、0.435ミリモル）の溶液を、氷浴中で冷却する。この
冷却溶液にエチルメルカプタン（108mg、1.74ミリモ
ル）を加え、ついでトリエチルアミン（242μｌ、1.74
ミリモル）を加える。得られた溶液を０℃にて4.5時間
撹拌し、周囲温度までゆっくりと温め、周囲温度にて一
夜撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮する。この
残渣を、1.5×375cmのシリカゲルカラム上でヘキサン中
の50％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製して、標記化合物（116mg、34.5％収
率）を得る;FAB MS M/Z:775（Ｍ＋Ｈ）+。300MHz 1H NM
Rスペクトルは与えられた構造と一致した。
元素分析値（C39H58N4O8S2として）：計算値C,60.46,
H,7.49,N,7.24:実測値C,60.24;H,7.33;N,7.16 B.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2R,3R,4R,5R）−
1,6−ビス−（エチルチオ）−2,5−ジアミノ−3,4−ヘ
キサンジオール： 水（0.3ml）を含むトリフルオロ酢酸（3.0ml）中の実
施例287Aで得た化合物（116mg、0.15ミリモル）の溶液
を０℃にて2.5時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ
る。この残渣を、1.0×35cmのシリカゲルカラム上でヘ
キサン中の50％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、標記化合物を得る;FAB
MS M/Z:735（Ｍ＋Ｈ）+。300MHz1H NMRスペクトルは与
えられた構造と一致した。
元素分析値（C36H54N4O8S2として）：計算値C,58.86;
H,7.36;N,7.63:実測値C,58.58;H,7.33;N,7.52 実施例288 A.（6S,7R,8R,9S）−6,9−ジ−（（Ｎ−トルエンスルホ
ニル）アミノ）−7,8−Ｏ−イソプロピリデンテトラデ
カンジオール： −40℃の無水で酸素不含のTHF（8ml）中の臭化銅
（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体（1.175g、5.715ミリ
モル）の溶液に、2.5Mn−ブチルリチウム（4.57ml、11.
43ミリモル）を加える。この溶液を−40℃にて0.5時間
撹拌し、ついで−60℃に冷却する。無水で酸素不含のTH
F（16ml）中の（2S,3R,4R,5S）−1,2:5,6−ジイミノ−
3,4−Ｏ−イソプロピリデンヘキサンジオール（703mg、
1.43ミリモル；メラーらのHeterocycles、1987、25、54
1〜548）の溶液を加える。この溶液をゆっくりと約−25
℃まで温め、この温度にて４時間撹拌する。この反応混
合物を飽和塩化アンモニウム溶液中の10％濃水酸化アン
モニウムで処理し、この水性混合物をジエチルエーテル
で抽出する。この有機溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。この残渣
を、1.0×27cmのシリカゲルカラム上でヘキサン中の20
％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、標記化合物（0.414g、47.6％収率）
を得る;DCI/NH3MS M/Z:626(M+NH4)+。300MHz 1H NMRス
ペクトルは与えられた構造と一致した。
B.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2S,3R,4R,5S）−
6,9−ジアミノ−7,8−Ｏ−イソプロピリデンテトラデカ
ンジオール： 無水ジエチルエーテル（3ml）中の実施例288Aで得た
化合物を、液体アンモニア（〜75ml）を加え、青色が５
分間接続するまで小片のナトリウム金属を加える。この
反応をアンモニアクロライドで停止させ、アンモニアを
蒸発させる。この残渣をジエチルエーテル中に溶解し、
このエーテル溶液を希水酸化アンモニア水溶液および食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮して中間体である6,9−ジアミノ化合
物を得る。このジアミン（159mg、0.53ミリモル）をTHF
（5ml）中に溶解し、このTHF溶液を氷浴中で冷却させ
る。この冷却溶液にＮ−カルボベンジルオキシバリン
（532mg、2.12ミリモル）を加え、ついでＮ−エチル−
Ｎ′−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（40
6mg、2.12ミリモル）およびトリエチルアミン（295μ
ｌ、2.12ミリモル）を加える。この反応混合物をゆっく
りと周囲温度に温め、周囲温度にて一夜撹拌する。反応
混合物から蒸発した溶媒をTHF（5ml）で置き換え、この
混合物を２時間撹拌する。ついで、この反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮する。この残渣を、1.5×35cmのシ
リカゲルカラム上で30％酢酸エチルで溶出するフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物
（83mg、20％収率）を得る;DCI/NH3MS M/Z:784(M+N
H4)+、767（Ｍ＋Ｈ）+。300MHz1H NMRスペクトルは与え
られた構造と一致した。
元素分析値（C43H66N4O8として）：計算値C,67.36;H,
8.62;N,7.31:実測値C,67.68;H,9.02;N,7.27 C.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（6S,7R,8R,9S）−
6,9−ジアミノ−7,8−テトラデカンジオール： 水（0.3ml）を含むトリフルオロ酢酸（3.0ml）中の実
施例288Bで得た化合物（80mg、0.1ミリモル）の溶液を
０℃にて4.75時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ
る。この残渣を、1.0×22cmのシリカゲルカラム上でヘ
キサン中の50％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、標記化合物（51mg、45
％収率）を得る。1 H NMR（CDCl3）δ0.86（t,6H）,0.92（d,6H）,0.98
（d,6H）,1.20−1.33（br m,12H）,1.51−1.61（br m,2
H）,2.12−2.22（m,2H）,3.39（br s,1H）,3.55（br s,
2H）,3.82−3.92（m,2H）,3.95（dd,2H）,5.10（s,4
H）,5.10（s,4H）,5.20（br d,2H）,6.23（d,2H）,730
−7.40（m,10H） 元素分析値（C40H62N4O8として）：計算値C,66.12;H,
8.54;N,7.71:実測値C,66.04;H,8.59;N,7.70 実施例289 A.（2S,3R,4R,5S）−1,6−ジフェニル−2,5−ジ−
（（Ｎ−トルエンスルホニル）アミノ）−3,4−Ｏ−イ
ソプロピリデンテトラデカンジオール： ０℃のエーテル（2ml）中のCuBr−Me2S（411mg、2.0
ミリモル）の撹拌懸濁液にエーテル／シクロヘキサン中
の1.3Mフェニルリチウム（3.08ml、4.0ミリモル）を加
える。30分後、（2S,3R,4R,5S）−1,2:5,6−ジイミノ−
3,4−Ｏ−イソプロピリデンヘキサンジオール（703mg、
1.43ミリモル；メラーらのHeterocycles、1987、25、54
1〜548）の懸濁液を20mlで加える。80分後、この反応混
合物の反応をNH4Clで飽和した10％NH4OHで停止させる。
このエーテル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下で濃縮する。この残渣を、7:3/ヘキサ
ン:EtOAcを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに
かけて標記化合物（280mg、86.4％）を得る。MS m/z649
（Ｍ＋Ｈ）+ B.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2S,3R,4R,5S）−
1,6−ジフェニル−2,5−ジアミノ−3,4−ヘキサンジオ
ール： 実施例288Bおよび288Cに記載した方法と同様の方法に
より、実施例289Aで得た化合物を標記化合物に変換す
る。
実施例290 A.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2S,3R,4R,5S）−
1,6−ジ−（４−（メトキシメチルオキシ）フェニル）
−2,5−ジアミノ−3,4−ヘキサンジオール： 工程Ａにおいてフェニルリチウムの代わりに４−（メ
トキシメチルオキシ）フェニルリチウムを用いた他は実
施例289の手順を用いて所望の生成物を得る。
B.N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2S,3R,4R,5S）−
1,6−ジ−（４−ヒドロキシフェニル）−2,5−ジアミノ
−3,4−ヘキサンジオール： 実施例23Bの手順に従って、実施例290Aで得た化合物
を加水分解して所望の化合物を得る。
実施例291 2,4−ビス−（Ｎ−（Cbz−イソロイシル）アミノ）−1,
5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン： 実施例12で得た化合物（100mg、0.37ミリモル）、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−イソロイシンｐ−ニトロ
フェニルエステル（428mg、1.1ミリモル）およびトリエ
チルアミン（210μｌ）を乾燥アセトニトリル（0.5ml）
と混合し、周囲温度にて0.5時間撹拌する。乾燥THF（1.
0ml）を加え、得られた溶液を周囲温度にて一夜撹拌す
る。ついで、得られた混合物をTHF（5ml）で希釈し、3M
水酸化ナトリウム水溶液（5ml）を加える。この混合物
を周囲温度にて0.5時間撹拌し、メチレンクロライド（1
00ml）で抽出する。この有機溶液を0.5M水酸化ナトリウ
ム水溶液および食塩水（３×25ml）で洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮す
る。この残渣（319mg）をクロロホルム（約5ml）中に溶
解し、40メッシュシリカゲルの1.0×40cmカラムに加え
る。このカラムを5p.s.i.にてクロロホルム（100ml）、
クロロホルム中の0.5％メタノール（100ml）およびクロ
ロホルム中の１％メタノール（100ml）で順番に溶出し
て標記化合物（106mg、37％収率）を得る:FAB MS M/Z:7
65（（Ｍ＋Ｈ）+。300MHz1H NMRスペクトルは与えられ
た構造と一致した。
元素分析値（C45H56N4O7として）：計算値C,70.65;H,
7.38;N,7.32:実測値C,70.35;H,7.52;N,7.21 実施例292 ２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−（Ｎ
−（Cbz−イソロイシル）アミノ）−1,5−ジフェニル−
３−ヒドロキシペンタン： 実施例11で得た化合物（125mg、0.34ミリモル）、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−イソロイシンｐ−ニトロ
フェニルエステル（196mg、0.51ミリモル）およびトリ
エチルアミン（94μｌ、0.67ミリモル）を乾燥THF（1.0
ml）と混合し、周囲温度にて一夜撹拌する。ついで、こ
の反応混合物を還流温度に３時間加熱する。ついで、冷
却させた反応混合物をTHF（5ml）で希釈し、3M水酸化ナ
トリウム水溶液（5ml）を加える。この混合物を周囲温
度にて0.5時間撹拌し、ついでクロロホルムで希釈す
る。このクロロホルム溶液を0.5M水酸化ナトリウム水溶
液および食塩水（３×25ml）で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この
残渣（227mg）をクロロホルム（約5ml）中に取り、40メ
ッシュシリカゲルの1.0×45cmカラムに加える。このカ
ラムを５〜10p.s.i.にてクロロホルム（100ml）、クロ
ロホルム中の0.5％メタノール（100ml）およびクロロホ
ルム中の１％メタノール（100ml）で順番に溶出して標
記化合物（169mg、81％収率）を得る:FAB MS M/Z:618
（Ｍ＋Ｈ）+。300MHz1H NMRスペクトルは与えられた構
造と一致した。
元素分析値（C36H47N3O6として）：計算値C,69.99;H,
7.67;N,6.80:実測値C,69.26;H,7.52;N,6.61 実施例293 A.2,4−ビス−（Ｎ−（Cbz−バリニル）アミノ）−1,5
−ジフェニル−３−ペンチルα−ブロモアセテート： 実施例70で得た化合物（600mg、0.81ミリモル）をメ
チレンクロライド（8ml）およびピリジン（72μｌ、0.9
ミリモル）中に溶解する。この溶液を窒素雰囲気下で撹
拌しながら氷浴中で冷却する。α−ブロモアセチルブロ
マイド（181mg、0.9ミリモル）を一度に加え、氷浴を除
く。この反応混合物を周囲温度にて３時間撹拌し、つい
でクロロホルム（150ml）で希釈する。このクロロホル
ム溶液を水（150ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この残渣
（644mg）をクロロホルムおよびメタノールの混合物中
に取り、40メッシュシリカゲル（約1.5g）に真空下、40
℃にて吸着させる。生成物の吸着したこのシリカゲルを
40メッシュシリカゲルの1.0×40cmカラムに加え、〜5p.
s.i.にてクロロホルム（100ml）およびクロロホルム中
の１％メタノール（100ml）で順番に溶出して標記化合
物（378mg、55％収率）を得る:FAB MS M/Z:859（Ｍ＋
Ｈ）+。300MHz1H NMRスペクトルは与えられた構造と一
致した。
B.2,4−ビス−（Ｎ−（Cbz−バリニル）アミノ）−1,5
−ジフェニル−３−ペンチル（α−（４′−メチル−
１′−ピペラジニル）アセテート： 実施例293Aで得た化合物（175mg、0.204ミリモル）お
よび１−メチルピペラジン（44mg、0.44ミリモル）を新
たに蒸留したTHF（4ml）と混合し、この反応混合物を窒
素雰囲気下、周囲温度にて２時間撹拌する。ついで、こ
の反応混合物を減圧下に濃縮する。この残渣（218mg）
をメチレンクロライド中の５％メタノール（約3ml）中
に取り、40メッシュシリカゲルの0.6×40cmカラムに加
える。このカラムを〜10p.s.i.にてメチレンクロライド
（50ml）およびメチレンクロライド中の５％メタノール
（50ml）で順番に溶出して生成物（170mg、96％収率）
を得る。この生成物をメチレンクロライド／メタノール
中に溶解し、40メッシュシリカゲル（〜1g）上に吸着さ
せる。吸着生成物を含むシリカゲルを40メッシュシリカ
ゲルの0.6×45cmカラムに加え、このカラムを〜10p.s.
i.にてメチレンクロライド（50ml）、メチレンクロライ
ド中の0.5％メタノール（50ml）、メチレンクロライド
中の１％メタノール（50ml）、メチレンクロライド中の
２％メタノール（50ml）、メチレンクロライド中の３％
メタノール（50ml）、メチレンクロライド中の４％メタ
ノール（50ml）およびメチレンクロライド中の５％メタ
ノール（50ml）で順番に溶出して標記化合物（144mg、8
2％収率）を得る。:FAB MS M/Z:877（Ｍ＋Ｈ）+。300MH
z1H NMRスペクトルは与えられた構造と一致した。
元素分析値（C50H64N6O8として）：計算値C,68.47;H,
7.36;N,9.58:実測値C,68.32;H,7.27;N,9.54 実施例294 2,4−ビス−（Ｎ−（Cbz−バリニル）アミノ）−1,5−
ジフェニル−３−ペンチル（α−１′−モルホリノアセ
テート： 実施例293Aで得た化合物（198mg、0.231ミリモル）お
よびモルホリン（43mg、0.5ミリモル）を新たに蒸留し
たTHF（4ml）と混合し、この反応混合物を窒素雰囲気
下、周囲温度にて４時間撹拌する。トリエチルアミン
（１滴）を加え、この反応混合物を減圧下で濃縮する。
この残渣（241mg）をメタノール／メチレンクロライド
中に溶解し、40メッシュシリカゲル（〜500mg）上に吸
着させる。吸着した生成物を含むシリカゲルを40メッシ
ュシリカゲルの0.6×40cmカラムに加え、このカラムを
〜10p.s.i.にてクロロホルム（50ml）、クロロホルム中
の１％メタノール（50ml）、クロロホルム中の２％メタ
ノール（50ml）およびクロロホルム中の３％メタノール
（50ml）で順番に溶出して標記化合物（186mg、93％収
率）を得る:FAB MS M/Z:864（Ｍ＋Ｈ）+。300MHz1H NMR
スペクトルは与えられた構造と一致した。
元素分析値（C49H61N5O9として）：計算値C,68.11;H,
7.12;N,8.11:実測値C,67.99;H,7.14;N,8.09 実施例295 A.2,4−ビス−（Ｎ−（Cbz−バリニル）アミノ）−1,5
−ジフェニル−３−ペンチル３−（クロロメチル）ベン
ゾエート： 実施例70で得た化合物（769mg、1.04ミリモル）を、
新たに蒸留したメチレンクロライド（10ml）中の３−
（クロロメチル）ベンゾイルクロライド（395mg、2.09
ミリモル）およびピリジン（165mg、2.09ミリモル）と
混合する。この反応混合物を窒素雰囲気下、周囲温度に
て約65時間撹拌し、ついで、クロロホルム（150ml）で
希釈する。このクロロホルム溶液を水（75ml）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下
で濃縮する。この残渣（1.59g）をメチレンクロライド
（〜10ml）中に取り、40メッシュシリカゲルの1.5×45c
mカラムに加える。このカラムを〜5p.s.i.にてメチレン
クロライド（200ml）、メチレンクロライド中の0.5％メ
タノール（200ml）およびメチレンクロライド中の１％
メタノール（200ml）で順番に溶出して標記化合物（275
mg、30％収率）を得る。:FAB MS M/Z:889（Ｍ＋Ｈ）+。
300MHz1H NMRスペクトルは与えられた構造と一致した。
B.2,4−ビス（Ｎ−（Cbz−バリニル）アミノ）−1,5−
ジフェニル−３−ペンチル３−（（４′−メチル−１′
−ピペラジニル）メチル）ベンゾエート： 実施例295Aで得た化合物（130mg、0.146ミリモル）お
よび１−メチルピペラジニン（32mg、0.337ミリモル）
を、新たに蒸留したTHF（4ml）と混合し、この反応混合
物を窒素雰囲気下、周囲温度にて２時間撹拌する。つい
で、この反応混合物を窒素雰囲気下にて18時間加熱還流
し、減圧下で濃縮する。この残渣（160mg）をクロロホ
ルム（約2ml）中に取り、40メッシュシリカゲルの0.6×
45cmカラムに加える。このカラムを５〜10p.s.i.にてメ
チレンクロライド（50ml）、メチレンクロライド中の１
％メタノール（50ml）、メチレンクロライド中の２％メ
タノール（50ml）、メチレンクロライド中の３％メタノ
ール（50ml）、メチレンクロライド中の４％メタノール
（50ml）およびメチレンクロライド中の５％メタノール
（50ml）で順番に溶出して標記化合物（89mg、60％収
率）を得る。:FAB MS M/Z:953（Ｍ＋Ｈ）+。300MHz1H N
MRスペクトルは与えられた構造と一致した。
元素分析値（C56H68N6O8として）：計算値C,70.56;H,
7.19;N,8.82:実測値C,70.22;H,7.13;N,8.63 実施例296 2,4−ビス−（Ｎ−（Cbz−バリニル）アミノ）−1,5−
ジフェニル−３−ペンチル３−（（１′−モルホリノ）
メチル）ベンゾエート： 実施例295Aで得た化合物（133mg、0.15ミリモル）お
よびモルホリン（26mg、0.30ミリモル）を、新たに蒸留
したTHF（4ml）と混合し、この反応混合物を窒素雰囲気
下にて17時間加熱還流する。この反応混合物を減圧下で
濃縮する。この残渣（170mg）をクロロホルム（約1ml）
中に取り、40メッシュシリカゲルの0.6×45cmカラムに
加える。このカラムを10p.s.i.にてクロロホルム（50m
l）、クロロホルム中の１％メタノール（50ml）、クロ
ロホルム中の２％メタノール（50ml）およびクロロホル
ム中の３％メタノール（50ml）で順番に溶出して標記化
合物（84mg、60％収率）を得る。:FAB MS M/Z:940（Ｍ
＋Ｈ）+。
元素分析値（C55H65N5O9＋H2Oとして）：計算値C,68.
94;H,7.05;N,7.31:実測値C,69.15;H,6.82;N,7.27 実施例297 A.4−（クロロメチル）ベンゾイルクロライド； 窒素雰囲気下にて撹拌しながら、安息香酸（20.0g、1
17ミリモル）を新たに蒸留したメチレンクロライド（10
0ml）中に懸濁する。この懸濁液にDMF（約２滴）を加
え、ついでオキサリルクロライド（29.7g、234ミリモ
ル）を0.5時間かけて滴下する。この反応混合物を周囲
温度にて17時間撹拌する。ついで、この反応混合物を45
〜50℃にて真空濃縮する。得られた油状残渣にトルエン
（30ml）を３回加え、共沸蒸留して除く。ついで、この
油状物を減圧下で蒸発させて標記化合物（20.8g、94％
収率）を得る；沸点139〜149℃2/12mmHg;1 H NMR（CDCl3）d4.63（s,2H）,7.54（d,2H）,8.12（d,
2H） B.2,4−ビス−（Ｎ−（Cbz−バリニル）アミノ）−1,5
−ジフェニル−３−ペンチル４−（クロロメチル）ベン
ゾエート： 実施例70で得た化合物（1.3g、1.76ミリモル）を、新
たに蒸留したメチレンクロライド（10ml）中の４−（ク
ロロメチル）ベンゾイルクロライド（1.0g、5.3ミリモ
ル）およびピリジン（418mg、5.3ミリモル）と混合す
る。この反応混合物を窒素雰囲気下にて約10時間加熱還
流し、ついで、クロロホルム（150ml）で希釈する。こ
のクロロホルム溶液を水（75ml）で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。こ
の残渣（2.1g）をクロロホルム（〜10ml）中に取り、40
メッシュシリカゲルの1.8×45cmカラムに加える。この
カラムを〜5p.s.i.にてメチレンクロライド（200ml）、
メチレンクロライド中の0.5％メタノール（250ml）およ
びメチレンクロライド中の１％メタノール（600ml）で
順番に溶出して標記化合物（721mg、46％収率）を得
る。:FAB MS M/Z:889（Ｍ＋Ｈ）+。300MHz1H NMRスペク
トルは与えられた構造と一致した。
C.2,4−ビス−（Ｎ−（Cbz−バリニル）アミノ）−1,5
−ジフェニル−３−ペンチル４−（（４′−メチル−
１′−ピペラジニル）メチル）ベンゾエート： 実施例297Aで得た化合物（200mg、0.225ミリモル）お
よび１−メチルピペラジニン（45mg、0.45ミリモル）
を、新たに蒸留したTHF（5ml）と混合し、この反応混合
物を窒素雰囲気下にて45℃に約64時間加熱する。この反
応混合物を減圧下で濃縮する。この残渣（245mg）をク
ロロホルム（約2ml）中に取り、40メッシュシリカゲル
の0.6×40cmカラムに加える。このカラムを10p.s.i.に
てクロロホルム（50ml）およびメチレンクロライド中の
１％メタノール（50ml）で順番に溶出して標記化合物
（106mg、37％収率）を得る。FAB MS M/Z:953（Ｍ＋
Ｈ）+。
元素分析値（C56H68N6O8＋H2Oとして）：計算値C,69.
25;H,7.26;N,8.65:実測値C,69.06;H,7.00;N,8.60 実施例298 2,4−ビス−（Ｎ−（Cbz−バリニル）アミノ）−1,5−
ジフェニル−３−ペンチル４−（（１′−モルホリノ）
メチル）ベンゾエート： 実施例297Aで得た化合物（200mg、0.225ミリモル）お
よびモルホリン（39mg、0.45ミリモル）を、新たに蒸留
したTHF（5ml）と混合し、この反応混合物を窒素雰囲気
下、45℃にて約64時間加熱する。この反応混合物を減圧
下で濃縮する。この残渣（249mg）をクロロホルム（約2
ml）中に取り、40メッシュシリカゲルの0.6×45cmカラ
ムに加える。このカラムを〜10p.s.i.にてメチレンクロ
ライド中の１％メタノール（50ml）、メチレンクロライ
ド中の２％メタノール（50ml）、メチレンクロライド中
の３％メタノール（50ml）およびメチレンクロライド中
の４％メタノール（50ml）で順番に溶出して標記化合物
（163mg、76％収率）を得る。:FAB MS M/Z:940（Ｍ＋
Ｈ）+。
元素分析値（C55H65N5O9＋H2Oとして）：計算値C,68.
94;H,7.05;N,7.31:実測値C,68.84;H,6.80;N,7.29 実施例299 A.2,4−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−
1,5−ジフェニル−３−ペンタノール： ジクロロメタン（20ml）中の実施例11で得た化合物
（1.0g、2.7ミリモル）の撹拌溶液にジ−ｔ−ブチルジ
カーボネート（0.77g）を加える。１時間後、ジイソプ
ロピルエチルアミン（４滴）を加え、30分後、この反応
混合物を減圧下で濃縮する。この残渣をシリカゲルの1.
5×45cmカラム上でクロロホルム（200ml）、ついで99:1
/クロロホルム：メタノール（200ml）を用いたクロマト
グラフィーにかけて、標記化合物（1.19g、94％）を得
る。DCI/IBU MS M/Z:471（Ｍ＋Ｈ）+。300MHz1H NMRス
ペクトルは与えられた構造と一致した。
B.2,4−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−
1,5−ジフェニル−３−ペンタノン： オキサリルクロライド（380mg、3.0ミリモル）を新た
に蒸留したメチレンクロライド（45ml）中に溶解し、こ
の溶液を窒素雰囲気下にて−78℃に冷却する。この撹拌
溶液にDMSO（469mg、6.0ミリモル）を加え、５分後にメ
チレンクロライド（20ml）中の実施例299Aで得た化合物
（1.18g、2.5ミリモル）の溶液を加える。この反応混合
物を−78℃にて50分間撹拌した後、トリエチルアミン
（1.75ml、12.5ミリモル）を加える。この反応混合物を
−78℃にて５分間撹拌し、ついで周囲温度に温め、周囲
温度にて１時間撹拌する。この反応混合物をクロロホル
ム（100ml）で希釈し、食塩水（100ml）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮す
る。この残渣をメチレンクロライド（〜10ml）中に取
り、シリカゲルの1.0×45cmカラムに加える。このカラ
ムを５〜10p.s.i.にてメチレンクロライド（100ml）お
よびメチレンクロライド中の１％メタノール（100ml）
で溶出して標記化合物（1.02g、87％）を得る。DCI/NH3
MS M/Z:486（Ｍ＋NH4）+、469（Ｍ＋Ｈ）+。
C.2,4−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−
1,5−ジフェニル−３−ペンタノンオキシム： 実施例299Bで得た化合物（217mg、0.46ミリモル）、
ヒドロキシルアミン塩酸塩（48mg、0.69ミリモル）およ
び無水ピリジン（75μｌ、0.92ミリモル）を、メタノー
ル（10ml）に加える。この反応混合物を窒素雰囲気下、
周囲温度にて18時間撹拌する。さらにヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（48mg）およびピリジン（75ml）を加え、この
反応混合物を５時間撹拌する。この反応混合物を減圧下
で濃縮し、この残渣をクロロホルム（100ml）中に溶解
する。このクロロホルム溶液を水（50ml）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
する。この残渣（250mg）をメチレンクロライド（〜2m
l）中に取り、シリカゲルの0.6×45cmカラムに加える。
このカラムをメチレンクロライド（50ml）、メチレンク
ロライド中の１％メタノール（50ml）およびメチレンク
ロライド中の２％メタノール（5ml）で順番に溶出して
標記化合物（160mg、72％収率）を得る;DCI/NH3 MS M/
Z:501(M+NH4)+、484（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析値（C27H37N3O5＋0.5H2Oとして）：計算値C,
65.77;H,7.77;N,8.52:実測値C,66.11;H,7.50;N,8.66 実施例300 2,4−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−1,5
−ジフェニル−３−アミノペンタン： 実施例299で得た化合物（134mg、0.277ミリモル）を
メタノール（20ml）中に溶解する。10％パラジウム／炭
素（50mg）およびギ酸アンモニウム（350mg、5.5ミリモ
ル）を加え、この反応混合物を周囲温度、水素１気圧下
にて〜64時間撹拌する。この時点では反応は不完全であ
り、10％パラジウム／炭素（100mg）およびギ酸アンモ
ニウム（200mg）を加える。この反応混合物を周囲温
度、水素１気圧下にて〜24時間撹拌する。触媒を濾過に
より除き、濾液を減圧下に濃縮する。この残渣をメタノ
ール中に溶解し、真空下、45℃にてシリカゲル（〜500m
g）に吸着させる。このシリカゲルをシリカゲルの0.6×
40cmカラムに加え、10p.s.i.にてメチレンクロライド中
の２％メタノール（50ml）、メチレンクロライド中の３
％メタノール（50ml）およびメチレンクロライド中の５
％メタノール（50ml）で順番に溶出して標記化合物（20
mg、15％収率）を得る;CDI/NH3 MS M/Z:470（Ｍ＋
Ｈ）+。1 H NMR（CDCl3）δ7.35−7.00（m,10H）,5.20（d,1H）,
4.83（d,1H）,4.10（m,1H）,3.83（m,1H）,3.0−2.4
（m,5H）,1.42（s,9H）,1.32（s,9H） 実施例301 2,4−ビス−（２′−フェニル−１′−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−１′−エチル）オキラン： Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンア
ミド（アルドリッチ・ケミカルからジアザルドとして販
売されている）から標準法によりジアゾメタン（約３ミ
リモル）を生成させ、THF（2ml）中に実施例289Bで得た
化合物（100mg、0.21ミリモル）の溶液中に直接蒸留さ
せる。ついで、この溶液をメタノール（10ml）およびジ
エチルエーテル（〜13ml）で希釈する。この反応混合物
を周囲温度にて18時間撹拌する。この反応混合物を、カ
ルシウムクロライドを入れた乾燥管により湿気から保護
する。この溶液を減圧下に濃縮し、この残渣（106mg）
をメチレンクロライド（〜1ml）中に取る。このメチレ
ンクロライド溶液を、ヘキサンで前以て平衡化したシリ
カゲルの0.6×45cmカラムに加える。このカラムを10p.
s.i.にてヘキサン（50ml）、ヘキサン中の５％酢酸エチ
ル（50ml）、ヘキサン中の10％酢酸エチル（50ml）、ヘ
キサン中の15％酢酸エチル（50ml）、ヘキサン中の20％
酢酸エチル（50ml）、ヘキサン中の25％酢酸エチル（50
ml）およびメチレンクロライド中の５％メタノール（50
ml）で順番に溶出して標記化合物（24.5g、24％収率）
を得る;DCI/イソブタンMS M/Z:483（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例302 A.2,4−ビス−（Ｎ−（Cbz−バリニル）アミノ）−1,5
−ジフェニル−３−ペンタノン： 新たに蒸留したメチレンクロライド（11ml）中のオキ
サリルクロライド（93mg、0.73ミリモル）の冷（−78
℃）溶液に、撹拌しながらDMSO（103μｌ、1.46ミリモ
ル）を加える。５分間撹拌した後、この溶液（−78℃）
に、メチレンクロライド/DMSO（10:1）（5.5ml）中の実
施例70で得た化合物（450mg、0.61ミリモル）の溶液を
加える。この反応混合物を−78℃にて〜50分間撹拌し、
トリエチルアミン（426μｌ、3.0ミリモル）を加え、−
78℃にて撹拌を５分間続ける。冷却浴を除き、この反応
混合物を周囲温度に温める。この反応混合物をクロロホ
ルム（150ml）で希釈する。このクロロホルム溶液を食
塩水（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ、減圧下に濃縮する。この残渣をクロロホルム（〜
3ml）中に取り、シリカゲルの1.0×45cmカラムに加え
る。このカラムをクロロホルム（100ml）およびクロロ
ホルム中の0.5％メタノール（100ml）で溶出して標記化
合物（376mg、84％収率）を得る;DCI/NH3 MS M/Z:501
（Ｍ＋Ｈ）+。300MHz1H NMRスペクトルは与えられた構
造と一致した。
B.2,4−ビス−（２′−フェニル−１′−（Ｎ−（Cbz−
バリニル）アミノ）−１′−エチル）オキシラン： 実施例302Aで得た化合物（370mg、0.5ミリモル）を周
囲温度にてメタノール（50ml）中に懸濁する。溶液が生
成するまでTHF（30ml）を加える。Ｎ−メチル−Ｎ−ニ
トロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド（アルドリッチ・
ケミカルからジアゾルドの商品名で販売されている）か
ら標準法により過剰のジアゾメタンを生成させ、ケトン
の溶液中に直接蒸留させる（ジエチルエーテル〜500ml
中）。この反応混合物を周囲温度にて17時間撹拌し、つ
いで、40℃にて真空濃縮する。この残渣（410mg）をク
ロロホルム（2ml）中に取り、ヘキサンで前以て平衡化
したシリカゲルの1.0×45cmカラムに加える。このカラ
ムを〜5p.s.i.にてメチレンクロライド（100ml）、メチ
レンクロライド中の１％メタノール（100ml）、メチレ
ンクロライド中の２％メタノール（100ml）およびメチ
レンクロライド中の３％メタノール（100ml）で順番に
溶出して標記化合物（82mg、22％収率）を得る;DCI/NH3
MS M/Z:749（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例303 A.ジメチル2,4−ビス（フェニルメチル）−３−オキソ
グルタレート： ジメチル2,4−ビス（フェニルメチレン）−３−オキ
ソグルタレート（630mg、1.8ミリモル）（チェンら、J,
Org.Chem.,1981、46、2752〜2757）をメタノール（約10
0ml）中に溶解し、10％パラジウム／炭素（250mg）を加
える。この反応混合物を水素４気圧下、周囲温度にて約
12時間振盪する。触媒を濾過により除き、濾液を減圧下
に濃縮する。この残渣（750mg）をメチレンクロライド
（〜15ml）中に取り、シリカゲルの1.0×45cmカラムに
加える。このカラムを5p.s.i.にてメチレンクロライド
（150ml）で溶出して標記化合物（374mg、58％収率）を
得る。300MHz1H NMRスペクトルは与えられた構造と一致
した。
B.ジメチル2,4−ビス（フェニルメチル）−３−ヒドロ
キシグルタレート： メタノール/THF（1:1）（20ml）中の実施例303Aで得
た化合物（370mg、1.04ミリモル）の溶液に、窒素雰囲
気下、周囲温度にて水素化ホウ素ナトリウム（40mg、1.
04ミリモル）を加える。この反応混合物を周囲温度にて
１時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮する。この残渣をメ
タノール（２×10ml）とともに蒸発させる。ついで、こ
の残渣（517mg）をメチレンクロライド中に取り、シリ
カゲルの1.0×45cmカラムに加える。このカラムをメチ
レンクロライド（100ml）、メチレンクロライド中の0.5
％メタノール（100ml）およびメチレンクロライド中の
1.0％メタノール（100ml）で順番に溶出して２つの生成
物を得る。標記化合物を主要生成物として収率49％（18
2mg）にて得る;DCI/NH3 MS M/Z:374(M+NH4)+、357（Ｍ＋
Ｈ）+。
実施例304 A.2,4−ビス−（フェニルメチル）−３−ヒドロキシグ
ルタル酸： 実施例303Bで得た化合物（120mg、0.337ミリモル）お
よび水酸化リチウム１水和物（30mg、0.71ミリモル）を
THF/水（4:1）に加え、この溶液を窒素雰囲気下、周囲
温度にて〜20時間撹拌する。この反応混合物をTHF（20m
l）で希釈し、強酸イオン交換樹脂HCR−Ｓ（ナルコ社か
ら市販）で中性のpHに調整する。この混合物をミルボア
（0.45μ）フィルターで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し
て標記化合物（120mg）を得る;DCI/NH3 MS M/Z:346(M+N
H4)+。
B.N,N′−ビス−（１′−ベンジルオキシカルボニル−
２′−メチル−１′−プロピル）−2,4−ビス（フェニ
ルメチル）−３−ヒドロキシ−グルタルアミド： ０℃のDMF中の2,4−ビス（フェニルメチル）−３−ヒ
ドロキシ−グルタル酸（66mg、0.2ミリモル）およびバ
リンベンジルエステル（168mg、0.44ミリモル）の撹拌
混合物にジエチルシアノホスホネート（67mg、0.44ミリ
モル）を加え、ついでトリエチルアミン（123mg、0.88
ミリモル）を加える。この反応混合物を窒素雰囲気下、
０℃にて0.5時間撹拌し、ついで周囲温度に温める。こ
の反応混合物を周囲温度にて18時間撹拌し、ついでクロ
ロホルム（100ml）で希釈し、水（100ml）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮
する。この残渣（1.6g）をメチレンクロライド（〜1m
l）中に取り、シリカゲルの0.6×45cmカラムに加える。
このカラムを10p.s.i.にてメチレンクロライド（100m
l）で溶出する。ついで、この残渣をメチレンクロライ
ド（〜1ml）中に取り、シリカゲルの0.6×40cmカラムに
加える。このカラムを〜10p.s.i.にてメチレンクロライ
ド（50ml）、メチレンクロライド中の１％メタノール
（50ml）およびメチレンクロライド中の２％メタノール
で順番に溶出して標記化合物（93mg、65％収率）を得
る;FAB MS M/Z:707（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例305 N,N′−ビス−（１′−ベンジルオキシカルボニル−
２′−メチル−１′−プロピル）−2,3,4,5−テトラヒ
ドロキシアジパミド： バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩
（10.6g、28ミリモル）を、クロロホルム（200ml）と0.
5M水酸化ナトリウム水溶液（56ml）との間に分配する。
有機層を分離し、食塩水（75ml）および５％重炭酸ナト
リウム水溶液（75ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮する。この残渣にア
セトニトリル（25ml）およびマンノサッカロジラクトン
（mannosaccharodilactone）（ハワースら、J.Chem.So
c.,1944、217）（1.8g、10.3モル）を加え、この反応混
合物を窒素雰囲気下にて10.5時間加熱還流する。この反
応混合物を周囲温度に温め、周囲温度にて〜64時間撹拌
する。
アセトニトリル（75ml）を加え、ついで強酸イオン交
換樹脂（HCR−Ｓ）（25ml）を加え、この混合物を周囲
温度にて２時間撹拌する。この樹脂を濾過により除き、
この濾液を減圧下に濃縮する。この残渣をメチレンクロ
ライド（〜25ml）中に取り、シリカゲルの2.8×55cmカ
ラムに加える。このカラムを〜5p.s.i.にてメチレンク
ロライド（250ml）およびメチレンクロライド中の５％
メタノール（１）で順番に溶出して所望の生成物（5.
26g、86％収率）を得る。この生成物（267mg）をさらに
クロマトグラフィーにより精製する。これをメチレンク
ロライド（〜1ml）中に溶解し、シリカゲルの0.6×45cm
カラムに加える。このカラムを〜10p.s.i.にてメチレン
クロライド（50ml）およびメチレンクロライド中の２％
メタノール（100ml）で順番に溶出して標記化合物（212
mg）を得る:EI MS m/z:589(M+NH4)+；1 H NMR δ0.87（d,6H）,0.93（d,6H）,2.18−2.30（m,2
H）,4.05（t,2H）,4.14（d,2H）,4.25（dd,2H）,4.58
（dd,2H）,4.58（dd,2H）,4.67（d,2H）,5.12−5.24（d
d,4H）,7.30−7.40（m,8H）,7.62（d,2H） 実施例306 N,N′−ビス−（１′−ベンジルオキシカルボニル−
２′−メチル−１′−プロピル）−3,4−ジヒドロキシ
−2,5−ビス（フェニルメチル）アジパミド： ジクロロメタン（5ml）およびDMSO（1ml）中の2,3:4,
5−ジアンヒドロ−Ｄ−イジトール（ティプソンら、Car
bohydrate Research、1968、７、232〜243）の溶液を、
−78℃にてDMSO（257mg、3.28ミリモル）で前以て処理
したジクロロメタン（10ml）中のオキサリルクロライド
（208mg、1.64ミリモル）に加える。この温度で15分
後、トリエチルアミン（685mg、6.8ミリモル）を加え、
得られた溶液を室温に温める。得られたジアルデヒドを
シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、つい
で、ウイリアムズらの方法（Tetrahederon Letters、19
88、5087〜1090）に従いジメチル2,3:4,5−ジエポキシ
アジペートに酸化する。ついで、このジエポキシドを、
エーテル溶媒（テトラヒドロフランまたはジエチルエー
テルなど）中にてベンジルリチウムとCuBr−Me2Sまたは
CuCNとから調製される銅試薬で処理し、ジメチル3,4−
ジヒドロキシ−2,5−ビス（フェニルメチル）アジペー
トを得る。得られたジオールを、イミダゾールの存在
下、DMF中のｔ−ブチルジフェニルシリルクロライドで
処理することによりビス（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル）エーテルとして保護する。このジエステルをTHF水
溶液中のLiOHで鹸化し、ついで酸化し、実施例304に記
載のようにしてバリンベンジルエステルにカップリング
し、ついでTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオラ
イドで脱保護して標記化合物を得る。
実施例307 A.N,N′−ビス−（１′−ベンジルオキシカルボニル−
２′−メチル−１′−プロピル）−2,3,4,5−テトラヒ
ドロキシアジパミド、3,4−Ｏ−イソプロピリデン： アセトン（1000ml）中の実施例305で得た化合物（5.0
0g、8.49ミリモル）の撹拌溶液に濃硫酸（3.3ml）を加
える。室温にて60分後、この反応混合物をジクロロメタ
ン（１）で希釈し、ついで濃水酸化アンモニウム（8.
3ml）で中和する。沈澱を濾過により除き、この濾液を
減圧下に濃縮し、この残渣をヘキサン/EtOAcを用いたシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して所望の
生成物（3.93g、74％）を得る。1 H NMR （CDCl3）δ7.35（s,10H）,5.18（abq,4H）,4.5
8（dd,2H）,4.33（m,2H）,4.20（m,2H）,2.22（m,2H）,
1.41（s,6H）,0.90（d,6H）,0.94（d,6H） B.N,N′−ビス−（１′−ベンジルオキシカルボニル−
２′−メチル−１′−プロピル）−2,5−ビス（トリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ）−3,4−ジヒドロキシ
アジパミド、3,4−Ｏ−イソプロピリデン： −15℃のジクロロメタン（3ml）中の実施例307Aで得
た化合物（159mg、0.253ミリモル）の撹拌溶液に、ピリ
ジン（0.051ml、0.63ミリモル）を加え、ついでトルフ
ル酸無水物（0.094ml、0.56ミリモル）を加える。２時
間後、温度を−10℃に上げ、この反応混合物をジクロロ
メタン（100ml）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄する。有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、減圧下に濃縮する。この残渣を98:2/
ジクロロメタン：メタノールを用いたシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかけて標記化合物（55mg、24％）を
得る。FAB MS m/z893（Ｍ＋Ｈ）+。
C.N,N′−ビス−（１′−ベンジルオキシカルボニル−
２′−メチル−１′−プロピル）−2,5−フェニルチオ
−3,4−ジヒドロキシアジパミド、3,4−Ｏ−イソプロピ
リデン： アセトニトリル（5ml）中の実施例307Bで得た化合物
（50mg、0.056ミリモル）の撹拌溶液に、チオフェノー
ル（62mg、0.56ミリモル）およびトリエチルアミン（28
mg、0.28ミリモル）を同時に加える。室温にて30分後、
この反応混合物を減圧下に濃縮する。この残渣を98:2/
ジクロロメタン：メタノールを用いたシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかけて標記化合物（30mg、66％）を
得る。1 H NMR （CDCl3）δ7.5−7.15（m,22H）,5.16（abq,4
H）,4.88（s,2H）,4.54（dd,2H）,3.84（s,2H）,2.15
（m,2H）,1.47（s,6H）,0.78（d,12H） D.N,N′−ビス−（１′−ベンジルオキシカルボニル−
２′−メチル−１′−プロピル）−2,5−フェニルチオ
−3,4−ジヒドロキシアジパミド： 4:1/アセトニトリル:10％HCl水溶液（2ml）中の実施
例307Cで得た化合物（27mg、0.033ミリモル）の撹拌溶
液を45℃にて３時間加熱する。この反応混合物を冷却し
てジクロロメタン（75ml）で希釈し、ついで水（50ml）
で洗浄し、ついでpH6のリン酸バッファー（25ml）で洗
浄する。有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、ついで減圧下に濃縮する。この残渣を95:5〜85:15/
ジクロロメタン:EtOAcを用いたシリカゲル上のクロマト
グラフィーにかけて所望の化合物（6.5mg、66％）を得
る。1 H NMR （CDCl3）δ7.45−7.20（m,22H）,5.19（abq,4
H）,4.52（dd,2H）,4.47（dd,2H）,3.92（d,2H）,3.88
（d,2H）,2.19（m,2H）,0.80（d,6H）,0.78（d,6H） 実施例308 2,4−ビス−（Ｎ−（Cbz−バリニル）アミノ）−1,5−
ジフェニル−３−ペンチル２−アミノアセテート： THF（1ml）中の実施例293Aで得た化合物（50mg、0.05
8ミリモル）の撹拌溶液に、THF中に約10当量のアンモニ
アを加える。72時間後、この反応混合物を減圧下に濃縮
する。この残渣を97:3〜93.7/ジクロロメタン:MeOH勾配
を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて標
記化合物（6.6mg、14％）を得る。FAB MS m/z794（Ｍ＋
Ｈ）+。1 H NMR （CDCl3）δ7.4−7.1（（m,20H）,5.08（s,4
H）,0.81（d,3H）,0.76（d,3H）,0.66（d,3H）,0.62
（d,3H） 実施例309 １−（１′−（Ｎ−（Cbz−バリニル）アミノ）−２′
−シクロヘキシル−１′−エチル）−１−（２″−（Ｎ
−（Cbz−バリニル）アミノ）−３″−メチル−１″,
1″−ジフルオロ−１″−ブチル）−オキシラン： THF（2ml）中の実施例183で得たケトン生成物（16m
g、0.022ミリモル）の溶液に、過剰のジアゾメタンを含
有するエーテル溶液（4ml）を加える。室温にて２時
間、−20℃にて16時間後、この溶液を室温に温め、減圧
下に濃縮して標記化合物（16mg）を得る。DCI/NH3MS、7
57（Ｍ＋Ｈ）+、774(M+NH4)+。1 H NMR（CDCl3）δ7.37（s,5H）,7.34（s,5H）,5.98
（d,1H）,5.83（d,1H）,5.32（d,1H）,5.2−5.0（m,5
H）,4.62−4.40（m,2H）,4.03−3.90（m,2H）,2.94（b
s,1H）,2.78（bs,1H）,2.40−0.80（ｍ） 実施例310 N,N−ビス−（Cbz−バリニル）−（2S,3S,4S,5S）−1,6
−ジフェニル−2,5−ジアミノ−3,4−ヘキサンジオー
ル： 溶媒としてジクロロメタン/DMSO混合物の代わりにTHF
を用いた他は実施例306に記載のようにして2,3:4,5−ジ
アンヒドロ−Ｄ−イジトール（ティプソンら、Carbohyd
rate Research、1968、７、232〜243）を酸化して対応
するジアルデヒドの溶液を得る。ついで、この溶液を−
78℃に冷却し、４当量（イジトールに対して）のフェニ
ルマグネシウムブロマイドで処理する。ついで、この反
応混合物pH7のリン酸バッファーで反応停止させ、酢酸
エチル中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下
に濃縮する。得られたジオールを、DMPAかまたはジイソ
プロピルエチルアミンの存在下、ベンゼンまたはTHFな
どの不活性溶媒中でベンジルイソシアネートで処理す
る。ついで、得られたビスカルバメートを２当量のTHF
中のNaHまたはカリウムｔ−ブトキサイドで処理する。
ついで、得られたジオールをMeOHなどの溶媒中でPd触媒
上で水素で処理して（2S,3S,4S,5S）−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニル−ヘキサン−2,5−ジアミンを得
る。ついで、これをトリエチルアミンの存在下、THF中
のCbz−バリンｐ−ニトロフェニルエステルで処理して
標記化合物に変換する。
実施例311 ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヘキセン−3,4−オキサイ
ド： ジクロロメタン（1ml）中の実施例117Aで得た化合物
（160mg、0.27ミリモル）および３−クロロペルオキシ
安息香酸（117mg、0.54ミリモル）の溶液を、周囲温度
にて２日間撹拌する。得られた溶液をジクロロメタンで
希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順
番に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。この残渣を
ヘキサン中の10％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけて所望の化合物（150mg、92％）（R
f0.50、ヘキサン中の20％酢酸エチル）を油状物として
得る。マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝607。
実施例312 ２−アミノ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）−1,6−ジフェニル−３−ヘキセン−3,4−オキサイ
ド： メタノール（50ml）中の実施例311で得た化合物（152
mg）および10％パラジウム／炭素（50mg）の混合物を水
素４気圧下で１日振盪する。この混合物を濾過し、真空
濃縮して所望の化合物を得る。マススペクトル：（Ｍ＋
Ｈ）+＝383。
実施例313 2,5−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−1,6
−ジフェニル−３−ヘキセン−3,4−オキサイド： 実施例312で得た化合物を用い、実施例205の手順に従
って所望の化合物を得る。
実施例314 2,5−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−1,6
−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン： テトラヒドロフラン中の実施例313で得た化合物の溶
液を、周囲温度にて２モル当量の水素化トリエチルホウ
素リチウム（テトラヒドロフラン中に1.0M）で処理す
る。２時間後、この溶液をクエン酸で反応停止させ、エ
ーテルで抽出し、希NaOH水溶液および飽和食塩水で希釈
し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマト
グラフィーにかけて所望の化合物を得る。
実施例315 A.4−アジド−2,5−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン： 実施例314で得た化合物を用い、実施例10Cの手順に従
って所望の化合物を得る。
B.4−アミノ−2,5−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ）−1,6−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン： 実施例315で得た化合物を用い、実施例11の手順に従
って所望の化合物を得る。
実施例316 （2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（キノリン−２−カ
ルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ
−1,6−ジフェニルヘキサン： 実施例55のカルボジイミドカップリング法を用い、キ
ナルジン酸を実施例173で得た化合物にカップリングさ
せて所望の化合物を得る。
実施例317 （2S,3S,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（バリニル）アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン： 実施例210で得た化合物を用い、実施例71Cの手順に従
って所望の化合物を得る。
実施例318 （2S,3S,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（キノリン−２−カ
ルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ
−1,6−ジフェニルヘキサン： 実施例55のカルボジイミドカップリング法を用い、キ
ナルジン酸を実施例317で得た化合物にカップリングさ
せて所望の化合物を得る。
実施例319 （2S,3R,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（バリニル）アミ
ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン： 実施例209で得た化合物を用い、実施例71Cの手順に従
って所望の化合物を得る。
実施例320 （2S,3S,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（キノリン−２−カ
ルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ
−1,6−ジフェニルヘキサン： 実施例55のカルボジイミドカップリング法を用い、キ
ナルジン酸を実施例319で得た化合物にカップリングさ
せて所望の化合物を得る。
実施例321 （2S,3S,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（インドール−２−
カルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニルヘキサン：実施例55のカルボジイ
ミドカップリング法を用い、インドール−２−カルボン
酸を実施例173で得た化合物にカップリングさせて所望
の化合物を得る。
実施例322 （2S,3S,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（インドール−２−
カルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニルヘキサン： 実施例55のカルボジイミドカップリング法を用い、イ
ンドール−２−カルボン酸を実施例317で得た化合物に
カップリングさせて所望の化合物を得る。
実施例323 （2S,3R,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（インドール−２−
カルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニルヘキサン： 実施例55のカルボジイミドカップリング法を用い、イ
ンドール−２−カルボン酸を実施例319で得た化合物に
カップリングさせて所望の化合物を得る。
実施例324 （2S,3R,4R,5S,2′S,2″Ｓ）−2,5−ジ−（Ｎ−（２−
（1,2,3,4,−テトラヒドロピローロ［3,4−ｂ］インド
ール−３−オン−２−イル）−４−メチルペンタノイ
ル）−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニル
ヘキサン： ケンプら（J,Org.Chem.1990、55、1390）の方法に従
って調製した（１′Ｓ）−２−（１−カルボキシ−３−
メチルブチル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピローロ
［3,4−ｂ］インドール−３−オンリチウム塩を、実施
例160Dのカルボジイミドカップリング法を用いて実施例
171で得た化合物にカップリングさせて所望の化合物を
得る。
実施例325 （2S,3R,4R,5S,2′S,2″Ｓ）−2,5−ジ−（Ｎ−（２−
（1,2,3,4,−テトラヒドロピローロ［3,4−ｂ］インド
ール−３−オン−２−イル）−３−メチルブタノイル）
−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキ
サン： ケンプら（J,Org.Chem.1990、55、1390）の方法に従
って調製した（１′Ｓ）−２−（１−カルボキシ−２−
メチルプロピル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピローロ
［3,4−ｂ］インドール−３−オンリチウム塩を、実施
例160Dのカルボジイミドカップリング法を用いて実施例
171で得た化合物にカップリングさせて所望の化合物を
得る。
実施例326 （2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（（ｔ−ブチルオ
キシ）カルボニル）メチル）−アミノ）−1,6−ジフェ
ニル−3,4−ジヒドロキシヘキサン： Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩の代わりに実施例17
1で得た化合物を用い、ベンジルブロモアセテートの代
わりにｔ−ブチルブロモアセテートを用いた他は実施例
201Aの方法に従って所望の化合物を得る。
実施例327 A.N,N−ジ−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル）
−（2R,3R,4R,5S）−1,2:5,6−ジイミノ−3,4−Ｏ−イ
ソプロピリデンヘキサンジオール： （2S,3S,4S,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニルヘキサンの代わりに（2S,3R,4R,5
S）−1,2:5,6−ジイミノ−3,4−Ｏ−イソプロピリデン
ヘキサンジオール（メラーら、Heterocycles、1987、2
5、541〜548）を用いた他は実施例205の手順に従って所
望の化合物を得る。
B.（2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキ
シ）カルボニル）アミノ）−1,6−ジ−（２−ホルミル
フェニル）−3,4−Ｏ−イソプロピリデンヘキサンジオ
ール： （2S,3R,4R,5S）−1,2:5,6−ジイミノ−3,4−Ｏ−イ
ソプロピリデン−ヘキサンジオールの代わりに実施例32
7Aで得た化合物を用い、フェニルリチウムの代わりにリ
チウム１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチルアミノエチ
ル）アミノ−１−（２−リチオフェニル）−メトキサイ
ド（Tetrahedron Lett.1983、24、5465）を用いた他は
実施例289Aの手順に従い、所望の化合物を得る。
C.（2S,3R,4R,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジ−（２−ホルミルフェニル）−ヘキサン二
塩酸塩： 実施例327Bで得た化合物を用い、実施例12の手順に従
って所望の化合物を得る。
実施例328 （1R,2R,3′S,3″Ｓ）−1,2−ジヒドロキシ−1,2−ビス
−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）
−エタン： ジヒドロシンナムアルデヒドとバリンベンジルエステ
ル二塩酸塩の代わりに実施例327Cで得た化合物を用いた
他は実施例145Aの手順に従い、所望の化合物を得る。
実施例329 （1R,2R,3′S,3″Ｓ）−1,2−ジヒドロキシ−1,2−ビス
−（２−（（ｔ−ブチル）アミノ）カルボニル）−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）−エタ
ン： （2S,3R,4S,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニルヘキサンの代わりに実施例328で得
た化合物を用いた他は実施例226の手順に従い、所望の
化合物を得る。
実施例330 A.N−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸： （2S,3S,4S,5S）−2,5−ジアミノ−3,4−ジヒドロキ
シ−1,6−ジフェニルヘキサンの代わりに1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸を用いた他は実
施例205の手順に従い、所望の化合物を得る。
B.N−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ｔ−ブチルアミ
ド： 実施例6Fに記載の混合無水物カップリング法を用い、
実施例330Aで得た化合物をｔ−ブチルアミンにカップリ
ングさせて所望の化合物を得る。
C.1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸ｔ−ブチルアミド塩酸塩： 実施例330Bで得た化合物を実施例12の手順に従って脱
保護して所望の化合物を得る。
D.2,2−ジメトキシ−1,3−ビス−（３−（（ｔ−ブチ
ル）アミノ）カルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）−プロパン： Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩の代わりに実施例33
0Cで得た化合物を用い、ベンジルブロモアセテートの代
わりに1,3−ジブロモ−2,2−ジメトキシプロパン（J.Or
g.Chem.1981、46、2532）を用いた他は実施例201Aの手
順に従い、所望の化合物を得る。
E.1,3−ビス−（３−（（ｔ−ブチル）アミノ）カルボ
ニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）−プロパン−２−オール： 実施例330Dで得た化合物（0.05ミリモル）を1:1 1N H
Cl/テトラヒドロフラン（25ml）で処理する。16時間撹
拌した後、この溶液を真空濃縮する。この残渣をメタノ
ール中に取り、過剰の水素化ホウ素ナトリウムで処理す
る。１時間後、この溶液を塩化アンモニウム水溶液で反
応停止させ、クロロホルムとNaOH水溶液の間に分配し、
Na2SO4で乾燥させ、濃縮して所望の化合物を得る。
実施例331 1,3−ビス−（３−（（ｔ−ブチル）アミノ）カルボニ
ル−デカヒドロイソキノリン−２−イル）−プロパン−
２−オール： 実施例330Eで得た化合物を用い、実施例211の手順に
従って所望の化合物を得る。
実施例332 A.（2S,3S）−2,3−Ｏ−イソプロピリデン−1,4−ビス
−（３−（（ｔ−ブチル）アミノ）カルボニル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−ブタン−
2,3−ジオール： Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩の代わりに実施例33
01Cで得た化合物を用い、ベンジルブロモアセテートの
代わりに2,3−イソプロピリデンスレイトール1,4−ジト
シレートを用いた他は実施例201Aの手順に従い、所望の
化合物を得る。
実施例333 A.（2S,3S）−2,3−Ｏ−イソプロピリデン−1,4−ビス
−（３−（（ｔ−ブチル）アミノ）カルボニル−デカヒ
ドロイソキノリン−２−イル）−ブタン−2,3−ジオー
ル： 実施例332で得た化合物を用い、実施例211の手順に従
い、所望の化合物を得る。
HIVプロテアーゼインヒビターのスクリーニングのため
の蛍光アッセイ 本発明の化合物の抑制能は下記方法により決定するこ
とができる。
本発明の化合物をDMSO中に溶解し、小アリコートを、
試験に所望とされる最終濃度の100倍にDMSOでさらに希
釈する。反応は、６×50mm管中にて全容量300μｌで行
う。反応バッファー中の成分の最終濃度は、125mM酢酸
ナトリウム、1M塩化ナトリウム、5mMジトオスレイトー
ル、0.5mg/mlウシ血清アルブミン、1.3μＭ蛍光源基
質、２％（v/v）ジメチルスルホキシド、pH4.5である。
インヒビターを加えた後、反応混合物を蛍光計セルホル
ダー中に置き、30℃にて数分間インキュベートする。冷
HIVプロテアーゼの小アリコートを加えることにより反
応を開始させる。蛍光強度（励起340nM、放射490nM）を
時間の関数として記録する。反応速度は最初の６〜８分
について決定する。観察される速度は、単位時間当たり
に開裂される基質のモル数に正比例する。抑制％は、10
0×（１−（インヒビターの存在下での速度）／（イン
ヒビターの不在下での速度））である。
蛍光源基質： DABCYL−Ser−Gln−Asp−Tyr−Pro−Ile−Val−Gln−ED
ANS（式中、DABCYLは４−（４−ジメチルアミノ−フェ
ニル）アゾ安息香酸であり、EDANSは５−（（２−アミ
ノエチル）アミノ）−ナフタレン−１−スルホン酸であ
る） 本発明の化合物は、0.01nM〜500,000nMの濃度範囲でH
IV−１プロテアーゼを抑制する。第３表は、HIV−１プ
ロテアーゼに対する本発明の特定の化合物の抑制能を示
す。
抗ウイルス活性 本発明の化合物の抗HIV−１活性は下記方法により決
定することができる。
H9細胞（0.1ml、２×105細胞/ml）とHIV−1 3B（0.1m
l、100感染単位）の混合物をシェーカー上、37℃にて２
時間インキュベートする。得られた培養液を３回洗浄
し、ジメチルスルホキシド中に本発明の化合物（10μ
ｌ）を含有する培地（2ml）中に再懸濁する。コントロ
ールの培養液は、本発明の化合物を培地に加えなかった
他は同様にして処理する。培養上清のアリコートを３つ
の時点、通常は４日目、７日目および10日目に除き、HV
I−１抗原EIA（HIVAG−１）についてモニターする［ポ
ール（Paul）ら、J.Med.Virol.,22 357（1987）］。細
胞の生存能をトリパンブルー色素排除により決定し、本
発明の化合物を含有する（コントロールのウエルは培地
とのみ増殖させる）培地に３つの時点で細胞を再び増殖
させる。本発明の化合物とともにインキュベートした感
染細胞の上清におけるHIV抗原レベルを本発明の化合物
を含有しないコントロール培養からの上清におけるHIV
抗原レベルと比較することにより、本発明の化合物によ
るHIVの抑制％を決定する。IC50は、HIV活性の50％抑制
を引き起こす化合物の濃度である。LD50は、細胞の50％
が生存する化合物の濃度である。
第４表は、H9細胞におけるHIV−１に対する本発明の
化合物の抑制能を示す。
加えて、本発明の化合物の抗HIV活性の測定手段とし
てのHIVの感染性の減少は下記のようにして評価するこ
とができる。
上記本発明化合物を含有する培養液を約６日間（範
囲:4日目〜10日目）インキュベートした後、上清のアリ
コート（0.1ml）を回収し、培地中で５倍に希釈し、つ
いで、これらの希釈液をシェーカー上、37℃にて２時
間、新たなH9細胞（４×105細胞/ml）とともにインキュ
ベートする。得られた培養液を３回洗浄し、本発明の化
合物を含有する培地および含有しない培地（それぞれ2m
l）中に再懸濁し、上記のようにインキュベートおよび
保持する。ついで、アボットHIV−１抗原EIAを用い、培
養上清中のウイルスの生成を種々の時点でモニターす
る。本発明の化合物を含有する培養液および含有しない
培養液のHIV抗原終点希釈を比較することにより、感染
性の消失を決定する。このようにして、実施例70の化合
物はHIV感染性を25倍減少させた。
本発明の化合物は、無機酸および有機酸からの塩の形
態で使用することができる。これらの塩としては下記の
ものが挙げられるが、これらに限られるものではない；
酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、ア
スパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグ
ルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸
塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（hemisulfate）、
ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマール酸塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタ
ンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、
シュウ酸塩、パモエート（pamoate）、ペクチン酸塩、
過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩，ピクリン酸
塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩（tosylate）、メシル
酸塩（mesylate）およびウンデカン酸塩など。塩基性の
窒素原子含有基はまた、低級アルキルハライド（メチ
ル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマ
イドおよびヨーダイドなど）；ジアルキルサルフェート
（ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフ
ェートなど）；長鎖ハライド（デシル、ラウリル、ミリ
スチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよび
ヨーダイドなど）；アルアルキルハライド（ベンジルお
よびフェネチルブロマイドなど）その他の試薬を用いて
四級化することができる。水または油に可溶性または分
散性の生成物がその際得られる。
薬理学的に許容し得る酸付加塩を生成させるために使
用することのできる酸の例としては、塩酸塩、硫酸塩お
よびリン酸塩などの無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレ
イン酸塩、コハク酸塩およびクエン酸塩などの有機酸塩
が挙げられる。他の塩としては、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ金属
またはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩
が挙げられる。
本発明の化合物はまた、エステルの形態でも用いるこ
とができる。そのようなエステルの例としては、ブロッ
クされたまたはブロックされていないアミノ酸残基、ホ
スフェート官能基、ヘミコハク酸塩残基でアシル化され
た式Ｉの水酸基置換化合物、またはフェニル環上で−NR
800R801（R800およびR801はそれぞれ独立に水素原子ま
たは低級アルキル基から選ばれたものであるか、または
−NR800R801は窒素原子含有異項環を形成する）で置換
されたベンゾイル基が挙げられる。特に有用なアミノ酸
エステルはグリシンおよびリジンであるが、他のアミノ
酸残基も用いることができ、たとえば、アミノアシル基
が−C(O)CH2NR800R801（R800およびR801はそれぞれ独立
に水素原子または低級アルキル基から選ばれたものであ
るか、または−NR800R801は窒素原子含有異項環を形成
する）であるアミノ酸エステルが挙げられる。これらの
エステル類は本発明の化合物のプロドラッグとして働
き、消化管内でのこれら物質の溶解性を増大させる。こ
れらのエステル類はまた、本発明の化合物の静脈内投与
のための溶解性をも増大させる。これらのプロドラッグ
は生体内で代謝されてヒドロキシ置換された式Ｉの化合
物を生成する。プロドラッグエステルを調製するには、
式Ｉのヒドロキシ置換化合物を活性化アミノアシル、ホ
スホリル、ヘミスクシニルまたは上記置換ベンゾイル誘
導体と反応させればよい。ついで、得られた生成物を脱
保護して所望のプロドラッグエステルを得る。
本発明の化合物は、哺乳動物（とりわけヒト）におい
てレトロウイルスにより引き起こされる疾患の治療また
は予防に有用であり、後天性免疫不全症候群またはHIV
感染の治療または予防に特に有用である。
１回でまたは分割して宿主に投与される１日当たりの
全投与量は、たとえば、0.001〜10mg/kg体重／日であ
り、一層普通には0.01〜1mg/kg体重／。日である。単位
投与組成物は、全部で１日の投与量を構成するような分
割された量を含んでいてよい。
担体物質と配合される活性成分の量は、治療する宿主
および特定の投与形態により変化するであろう。
しかしながら、特定の患者に対する特定の投与レベル
は、使用した特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、
一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、
他の医薬との組合わせ、治療を受ける特定の疾患の重篤
度などを含む種々の因子に依存するであろう。
本発明の化合物は、所望により通常の非毒性の薬理学
的に許容し得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含
む単位投与剤形にて、経口、非経口、スプレー吸入、ア
エロゾル、直腸経由、または局所的に投与することがで
きる。局所投与にはまた、舌下剤形の使用、経皮パッチ
またはイオン導入装置などの経皮投与も含まれる。本明
細書において非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉
内注射、胸骨内注射、または注入法を含む。
注射用調製物、たとえば滅菌注射用水性または油性懸
濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用
い、公知の方法に従って調製することができる。滅菌注
射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈
剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、たとえ
ば1,3−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用
可能なビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、
等張塩化ナトリウム溶液などが挙げられる。加えて、溶
媒または懸濁媒体としては、滅菌した固定油が通常用い
られる。この目的のために、合成モノグリセリドまたは
シグリセリドを含むあらゆる非刺激性の固定油を用いる
ことができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射
剤の調製に使用することができることがわかっている。
薬剤の直腸投与のための坐剤は、カカオ脂やポリエチ
レングリコールなどの適当な非刺激性の賦形剤と薬剤を
混合することにより調製することができる。これらの賦
形剤は、通常の温度では固体であるが直腸の温度では液
体であり、それゆえ直腸内では溶解して薬剤を放出す
る。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠
剤、丸剤、粉末薬、および顆粒剤が挙げられる。そのよ
うな固体剤形においては、活性化合物をショ糖、乳糖ま
たはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と
混合する。そのような剤形はまた、慣例に従って不活性
な希釈剤以外の物質、たとえばステアリン酸マグネシウ
ムなどの滑沢剤をさらに含んでいてよい。カプセル剤、
錠剤および丸剤の場合には、剤形はまた緩衝化剤を含ん
でいてもよい。錠剤および丸剤はさらに腸溶性コーティ
ングを用いて調製することもできる。
経口投与のための液体剤形としては、技術分野で通常
用いられる不活性な希釈剤、たとえば水を含む薬理学的
に許容し得る乳濁剤、懸濁液、溶液、シロップ、および
エリキシル剤が挙げられる。そのような組成物はまた、
湿潤剤、乳濁化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳
香剤などのアジュバントを含んでいてもよい。
本発明はまた、リポソームの形態で投与することもで
きる。技術分野で知られているように、リポソームは一
般にリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソー
ムは、水性媒体中に分散した一層または多層の含水液晶
により形成されている。非毒性で薬理学的に許容でき代
謝し得る脂質でリポソームを形成し得るものはすべて使
用することがでいる。リポソームの形態の本発明の組成
物は、本発明の化合物に加えて安定化剤、保存剤、賦形
剤などを含んでいてよい。好ましい脂質はリン脂質およ
びホスファチジルコリン（レクチン）であり、天然のも
のおよび合成したものの両方を用いることができる。
リポソームを生成させる方法は、技術分野で知られて
いる［たとえば、プレスコット（Prescott）編、「メソ
ッズ・イン・セル・バイオロジー（Methods in Cell Bi
ology）」、XIV巻、アカデミックプレス、ニューヨー
ク、N.Y.（1976）、33頁以下参照］。
本発明の化合物は単独の活性薬剤として投与すること
もできるが、１種または２種以上の免疫調節薬、抗ウイ
ルス剤、他の抗感染症剤またはワクチンと組み合わせて
用いることもできる。本発明の化合物と組み合わせて投
与することのできる他の抗ウイルス剤としては、AL−72
1、βインターフェロン、ポリマンノアセテート（polym
annoacetate）、ガンシクロビール（ganciclovir）、ジ
デオキシシチジン、トリソディウムホスホノホルメート
（trisodium phosphonoformate）、HPA−23、エフロー
ルニチン（eflornithine）、ペプチドＴ、レチキュロー
ス（Reticulose）（核リンタンパク質）ジドブジン（zi
dovudine）（AZT）、アンサマイシン（ansamycin）LM42
7、トリメトロキセート（trimetrexate）、UA001、リバ
ビリン（ribavirin）、αインターフェロンおよびアシ
クロビール（acyclovir）などが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて投与することの可能な
免疫調節薬として、ブロピリミン（bropirimine）、ア
ンプリゲン（Ampligen）、抗ヒトαインターフェロン抗
体、コロニー刺激因子（colony stimulating facto
r）、CL246、738、Imreg−１、Imreg−２、ジエチルジ
チオカルバメート、インターロイキン−２、α−インタ
ーフェロン、イノシンプラノベックス（pranobex）、メ
チオニンエンケファリン、ムラミル−トリペプチド、TP
−５、エリスロポイエチン、ナルトレキソン（naltrexo
ne）および腫瘍壊死因子などが挙げられる。本発明の化
合物と組み合わせて投与することのできる他の抗感染症
剤としては、ペンタミジンイセチオネート（pentamidin
e isethionate）が挙げられる。種々のHIVまたはAIDSワ
クチンのいずれも本発明の化合物と組み合わせて用いる
ことができる。
AIDSまたはHIV感染の治療または予防のために本発明
の化合物と組み合わせて用いることのできる薬剤は上記
に限られるものではなく、AIDSまたはHIV感染の治療ま
たは予防に有用なあらゆる薬剤を原則として包含するこ
とは理解されるであろう。
配合剤として投与する場合は、同時または異なる時に
投与する別々の組成物として治療剤を調製することもで
きるし、または単一の組成物として治療剤を調製するこ
ともできる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/135 Ａ６１Ｋ 31/135 31/15 31/15 31/165 31/165 31/195 31/195 31/335 31/335 31/40 31/40 31/415 31/415 31/425 31/425 31/44 31/44 31/445 31/445 31/47 31/47 31/495 31/495 31/535 31/535 31/54 31/54 Ｃ０７Ｃ 31/125 Ｃ０７Ｃ 31/125 33/18 33/18 33/26 33/26 33/46 33/46 39/12 39/12 43/23 43/23 Ｃ 43/30 43/30 49/04 49/04 Ｚ 49/12 49/12 49/17 49/17 Ｚ 49/175 49/175 49/20 49/20 Ｚ 49/24 49/24 49/255 49/255 217/04 217/04 225/06 225/06 233/35 233/35 233/78 233/78 237/04 237/04 237/20 237/20 237/22 237/22 239/08 239/08 275/00 275/00 311/03 311/03 317/10 317/10 317/28 317/28 317/44 317/44 323/11 323/11 323/41 323/41 323/60 323/60 Ｃ０７Ｄ 207/06 Ｃ０７Ｄ 207/06 207/08 207/08 207/12 207/12 209/42 209/42 211/22 211/22 211/96 211/96 213/30 213/30 213/55 213/55 217/14 217/14 217/16 217/16 217/26 217/26 231/10 231/10 233/60 １０４ 233/60 １０４ 233/84 233/84 277/24 277/24 277/28 277/28 279/12 279/12 295/14 295/14 Ｚ 295/18 295/18 Ａ 295/20 295/20 Ｚ 295/22 295/22 Ａ 303/48 303/48 305/14 305/14 307/42 307/42 317/12 317/12 487/04 １３７ 487/04 １３７ Ｃ０７Ｆ 7/02 Ｃ０７Ｆ 7/02 Ｚ 9/30 9/30 Ｃ０７Ｋ 5/062 Ｃ０７Ｋ 5/062 (31)優先権主張番号 ５１８，７３０ (32)優先日 1990年５月９日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 ジョン・ダブリュ・エリクソン アメリカ合衆国イリノイ 60010、バー リントン、セブンス・ストリート・サミ ット 725番 (72)発明者 ヒン・レウン・シャム アメリカ合衆国イリノイ 60031、ガー ニー、ペンブルック・コート 5109番 (72)発明者 リン・エム・コダコビ アメリカ合衆国イリノイ 60002、アン チオック、ノース・サークル 40024番 (72)発明者 ヤコブ・ジェイ・プラットナー アメリカ合衆国イリノイ 60048、リバ ティビル、セイント・ウイリアム・ドラ イブ 1301番 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、Ｘは−CH（OR201）−、−CH（OR201）CH（OR
    202）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ）（Ｒ′）−または−CH
    （Ｒ″）−Ｃ（Ｒ）（Ｒ′）−（式中、R201およびR202
    はそれぞれ独立して水素原子、アルコキシアルキル基、
    チオアルコキシアルキル基およびアルコキシアルコキシ
    アルキル基から選ばれたもの、Ｒはハロゲン原子、Ｒ′
    はハロゲン原子、Ｒ″は−NH2、−NH（低級アルキル）
    または−OR206（式中、R206は水素原子、低級アルキル
    基またはアルコキシアルキル基））； R3は（アリール）アルキル基または（異項環）アルキル
    基； R9は水素原子または低級アルキル基； ＧはR17−R800−Ｃ（Ｔ）−Ｅ−CH（R3′）−Ｃ（Ｔ）
    −（式中、R17は（アリール）アルキル基または（異項
    環）アルキル基、R800はＯ、Ｓまたは−Ｎ（R18）−
    （式中、R18は水素原子または低級アルキル基）、Ｔは
    独立してＯまたはＳ、ＥはＯ、Ｓまたは−NH−または−
    Ｎ（低級アルキル）−、R3′は低級アルキル
    基））））］ で示される化合物または薬理学的に許容し得るその塩。
  2. 【請求項２】Ｘが−CH（OR201）CH（OR202）−（式中、
    R201およびR202は前記と同じ）である請求項１に記載の
    化合物または薬理学的に許容し得るその塩。
  3. 【請求項３】（2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（Ｎ
    −メチル−Ｎ−（（２−ピリジニル）メチル）アミノ）
    カルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキ
    シ−1,6−ジフェニルヘキサン；（2S,3S,4S,5S）−2,5
    −ジ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−ピリジニ
    ル）メチル）アミノ）カルボニル）−バリニル−アミ
    ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン；
    および（2S,3R,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−（（２−ピリジニル）メチル）アミノ）カルボ
    ニル）−バリニル−アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6
    −ジフェニルヘキサンから選ばれた化合物；または薬理
    学的に許容し得るその塩。
  4. 【請求項４】（2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（２
    −ピリジニル）メトキシカルボニル）−バリニル−アミ
    ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン；
    （2S,3S,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（２−ピリジニ
    ル）メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4
    −ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン；および（2
    S,3R,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（２−ピリジニル）
    メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4−ジ
    ヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサンよりなる群から
    選ばれた化合物；または薬理学的に許容し得るその塩。
  5. 【請求項５】（2S,3R,4S,5S）−2,5−ジ（Ｎ−（（３−
    ピリジニル）メトキシカルボニル）−バリニル−アミ
    ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン；
    （2S,3S,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（３−ピリジニ
    ル）メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4
    −ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン；および（2
    S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（３−ピリジニル）
    メトキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−3,4−ジ
    ヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサンよりなる群から
    選ばれた化合物；または薬理学的に許容し得るその塩。
  6. 【請求項６】2,4−ジ−（Ｎ−（（２−ピリジニル）メ
    トキシカルボニル）−バリニル−アミノ）−1,5−ジフ
    ェニル−３−ヒドロキシペンタンまたは薬理学的に許容
    し得るその塩。
  7. 【請求項７】2,5−ビス−（２−ピリジル−メトキシカ
    ルボニル−バリニル−アミノ）−1,6−ジフェニル−3,3
    −ジフルオロ−４−ヒドロキシヘキサンまたは薬理学的
    に許容し得るその塩。
  8. 【請求項８】式： または式： ［式中、R9は独立に水素原子、低級アルキル基、アリー
    ル基およびアリールアルキル基から選ばれたものであ
    り、R17は独立に低級アルキル基、アリール基、アルコ
    キシ基および（アリール）アルコキシ基から選ばれたも
    のである］ で示される化合物または薬理学的に許容し得るその塩。
  9. 【請求項９】式： または式： ［式中、R9は独立に水素原子およびアリールアルキル基
    から選ばれたものであり、R17は独立にアルコキシ基お
    よび（アリール）アルコキシ基から選ばれたものであ
    る］ で示される請求項８記載の化合物または薬理学的に許容
    し得るその塩。
  10. 【請求項１０】２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキ
    シカルボニル）アミノ）−５−（ｔ−ブチルオキシカル
    ボニルアミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニル
    ヘキサン;2−（Ｎ−ベンジルアミノ）−５−（ｔ−ブチ
    ルオキシカルボニルアミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6
    −ジフェニルヘキサン;5−アミノ−２−（Ｎ−ベンジル
    アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサ
    ン;2−アミノ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
    ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン;
    2,5−ジ−（Ｎ−（（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル）
    アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサ
    ン；（2S,3S,4S,5S）−2,5−ジ（Ｎ−（（ｔ−ブチルオ
    キシ）カルボニル）アミノ）3,4−ジヒドロキシ−1,6−
    ジフェニルヘキサン；（2S,3R,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ
    −（（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル）アミノ）−3,4
    −ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン；（2S,3R,4
    R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（（ｔ−ブチルオキシ）カル
    ボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニ
    ルヘキサン；（2S,3S,4S,5S）−2,5−ジ−アミノ−3,4
    −ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン；（2S,3R,4
    S,5S）−2,5−ジ−アミノ−3,4−ジヒドロキシ−1,6−
    ジフェニルヘキサン；（2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−アミ
    ノ−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン；
    （2S,3S,4R,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（ｔ−ブチ
    ルオキシ）カルボニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ
    −1,6−ジフェニルヘキサン；および（2S,3S,4R,5S）−
    ２−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル）アミノ）
    −５−（Ｎ−（Cbz−バリニル）アミノ）−3,4−ジヒド
    ロキシ−1,6−ジフェニルヘキサンよりなる群から選ば
    れた化合物；または薬理学的に許容し得るその塩。
  11. 【請求項１１】2,4−ビス−Ｎ−（バリニル）アミノ−
    1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン；（2S,3R,4
    S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（Cbz−バリニル）アミノ）−
    3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン；（2S,3
    S,4S,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（Cbz−バリニル）アミ
    ノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン；
    （2S,3R,4R,5S）−2,5−ジ−（Ｎ−（Cbz−バリニル）
    アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサ
    ン;2−（Boc−バリニル−アミノ）−４−（Cbz−バリニ
    ルアミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタ
    ン;4−（Cbz−バリニル−アミノ）−２−（バリニルア
    ミノ）−1,5−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン;2,
    5−ジアミノ−1,6−ジフェニル−3,3−ジフルオロ−４
    −ヒドロキシヘキサン；（2S,3S,4S,5S）−2,5−ジ−
    （Ｎ−（バリニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ−1,6
    −ジフェニルヘキサン；および（2S,3R,4S,5S）−2,5−
    ジ−（Ｎ−（バリニル）アミノ）−3,4−ジヒドロキシ
    −1,6−ジフェニルヘキサンよりなる群から選ばれた化
    合物；または薬理学的に許容し得るその塩。
  12. 【請求項１２】薬理学的担体と治療学的有効量の請求項
    （１）に記載の化合物からなることを特徴とするレトロ
    ウイルス感染治療剤。
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