KR20050044533A - 알츠하이머병을 치료하기 위한 베타-세크레타아제억제제로서의（４-페닐）피페리딘-３-일-페닐카르복실레이트유도체 및 관련 화합물 - Google Patents

알츠하이머병을 치료하기 위한 베타-세크레타아제억제제로서의（４-페닐）피페리딘-３-일-페닐카르복실레이트유도체 및 관련 화합물 Download PDF

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바기스 존
조셉 비. 문
숀 알. 풀레이
다니엘 에이치. 리치
데이비드 엘. 브라운
바바라 자고드진스카
존 에스. 자콥스
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엘란 파마슈티칼스, 인크.
파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 알츠하이머병의 치료에 유용한 치환된 피페리딘 및 피페라진 화합물에 관한 것이며, 보다 상세하게는 아밀로이드 전구체 단백질을 절단하여 아밀로이드 베타 펩티드 (A 베타)를 생성시키는 효소인 베타-세크레타아제를 억제할 수 있는 화합물에 관한 것으로, 상기 아밀로이드 베타 펩티드는 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크의 주성분이다.

Description

알츠하이머병을 치료하기 위한 베타-세크레타아제 억제제로서의（４-페닐）피페리딘-３-일-페닐카르복실레이트 유도체 및 관련 화합물 {(4-PHENYL) PIPERIDIN-3-YL-PHENYLCARBOXYLATE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS BETA-SECRETASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE}
본 발명은 알츠하이머병의 치료에 유용한 치환된 피페리딘 및 피페라진 화합물에 관한 것이며, 보다 상세하게는 아밀로이드 전구체 단백질을 절단하여 아밀로이드 베타 펩티드 (A 베타)를 생성시키는 효소인 베타-세크레타아제를 억제할 수 있는 화합물에 관한 것으로, 상기 아밀로이드 베타 펩티드는 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크의 주성분이다.
알츠하이머병 (AD)은 주로 노화와 관련된 진행성 퇴행성 뇌질환이다. AD의 임상 증상은 기억력, 인지력, 추론력, 판단력 및 지남력의 상실을 특징으로 한다. 질병이 진행됨에 따라, 다수의 인지 기능이 전반적으로 손상될 때까지 운동, 지각 및 언어 능력이 또한 악영향을 받는다. 이러한 인지력 상실은 점진적으로 일어나지만, 전형적으로 4년 내지 12년내에 심각한 손상을 초래하여 결국 사망에 이르게 한다.
알츠하이머병은 뇌에서의 두 가지 주요 병리학적 관찰, 즉 신경섬유매듭 및 A 베타로 공지된 펩티드 단편의 응집체로 주로 구성된 베타 아밀로이드 (또는 신경염) 플라크이다. AD에 걸린 개체는 신경섬유 매듭 뿐만 아니라 뇌 (베타 아밀로이드 플라크) 및 뇌혈관 (베타 아밀로이드 혈관병증)에서의 독특한 베타-아밀로이드 침착을 나타낸다. 신경섬유매듭은 알츠하이머병 뿐만 아니라 그 밖의 치매 유발 질환에서 나타난다. 부검시에, 이러한 병변의 대다수는 일반적으로 기억 및 인지에 중요한 인간 뇌 영역에서 발견된다.
보다 제한된 해부학적 분포에서 보다 적은 수의 이러한 병변이 임상적 AD에 걸리지 않은 최고령 인간의 뇌에서 발견된다. 또한 아밀로이드형성 플라크 및 혈관 아밀로이드 혈관병증은 트리소미 21 (Trisomy 21) (다운증후군), 더치-타입 (Dutch-Type) 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈 (HCHWA-D), 및 그 밖의 신경퇴행성 질환에 걸린 개체의 뇌의 특징이 된다. 베타-아밀로이드는 AD의 명확한 특징이며, 현재 병의 발생에서 원인 전구체 또는 인자인 것으로 믿어진다. 인지 활동을 담당하는 뇌의 영역에 A 베타가 침착되는 것은 AD의 발생에서 주요 인자이다. 베타-아밀로이드 플라크는 주로 아밀로이드 베타 펩티드 (A 베타; 때때로 베타A4로도 명명됨)로 구성된다. A 베타 펩티드는 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 단백가수분해에 의해 유도되며, 39 내지 42개의 아미노산으로 이루어진다. 세크레타아제로 명명되는 다수의 프로테아제가 APP의 프로세싱에 관여한다.
APP가 베타-세크레타아제에 의해 A 베타 펩티드의 N-말단에서 절단되고 하나 이상의 감마-세크레타아제에 의해 C-말단에서 절단되는 것은 베타-아밀로이드형성 경로, 즉, A 베타가 형성되는 경로를 구성한다. 알파-세크레타아제에 의한 APP의 절단은 베타-아밀로이드 플라크 형성을 일으키지 않는 APP의 분비된 형태인 알파-sAPP를 생성시킨다. 이러한 대안적인 경로는 A 베타 펩티드의 형성을 배제시킨다. APP의 단백가수분해 프로세싱 단편에 대한 설명은 예를 들어 미국 특허 제 5,441,870호; 제 5,721,130호; 및 제 5,942,400호에서 발견된다.
아스파르틸 프로테아제는 베타-세크레타아제 절단 부위에서 APP의 프로세싱을 담당하는 효소로서 확인되어 왔다. 베타-세크레타아제 효소는 BACE, Asp 및 메맙신 (Memapsin)을 포함하는 다양한 명칭을 사용하여 기술되어 왔다 (참조: Sindha et al., 1999, Nature 402:537-554 (p501) 및 공개 PCT 출원 WO00/17369).
다수의 증거는 베타-아밀로이드 펩티드 (A 베타)의 진행성 뇌 침착이 AD의 발병기전에서 종자 역할을 하며, 인지 증상 보다 수 년 또는 수 십년 먼저 일어남을 제시한다 (참조: Selkoe, 1991, Neuron 6:487). 배양액에서 성장시킨 신경 세포로부터 A 베타가 방출되고 정상 개체 및 AD 환자 둘 모두의 뇌척수액 (CSF) 내에 A 베타가 존재한다는 것이 입증되었다 (참조: Seubert et al., 1992, Nature 359:325-327).
A 베타 펩티드는 베타-세크레타아제에 의한 APP 프로세싱의 결과로써 축적되는 것으로 제안되었는 바, 상기 효소의 활성을 억제하는 것이 AD의 치료에 바람직하다. 베타-세크레타아제 절단 부위에서의 APP의 생체내 프로세싱은 A 베타 생성에서 속도 제한 단계인 것으로 여겨지므로, 이는 AD의 치료를 위한 치료적 표적이다 (참조: Sabbagh, M., et al., 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19).
BACE1 녹아웃 마우스는 A 베타를 생성하지 못하며, 정상 표현형을 나타낸다. APP를 과발현하는 유전자이식된 마우스와 교배된 경우, 자손은 대조 동물과 비교하여 뇌 추출물에서 감소된 A 베타의 양을 나타낸다 (Luo et al., 2001 Nature Neuroscience 4:231-232). 이러한 증거는 뇌에서의 베타-세크레타아제 활성의 억제 및 A 베타의 감소가 AD 및 그 밖의 베타 아밀로이드 질환을 치료하기 위한 치료 방법을 제공한다는 제안을 뒷받침한다.
현재, 알츠하이머병의 진행을 정지시키거나, 억제하거나, 역전시키기 위한 효과적인 치료법은 존재하지 않는다. 따라서, 알츠하이머병의 진행을 늦추고/거나 이를 최초 자리에서 억제할 수 있는 약제학적 작용제가 시급히 필요하다.
베타-세크레타아제의 효과적인 억제제이고, APP의 베타-세크레타아제 매개된 절단을 억제하고, A 베타 생성의 효과적인 억제제이고/이거나 아밀로이드 베타 침착 또는 플라크를 감소시키는 데에 효과적인 화합물이 AD와 같은 아밀로이드 베타 침착 또는 플라크를 특징으로 하는 질병의 치료 및 예방을 위해 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 하기 기재된 화학식의 치환된 피페리딘 및 피페라진 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약제 조성물 및 알츠하이머병의 치료에 이러한 화합물 또는 조성물을 사용하는 방법을 포함하며, 보다 상세하게는 아밀로이드 전구체 단백질을 절단하여 아밀로이드 베타 펩티드 (A 베타)를 생성시키는 효소인 베타-세크레타아제를 억제할 수 있는 화합물을 포함하며, 상기 아밀로이드 베타 펩티드는 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크의 주성분이다.
일면에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다:
상기 식에서,
▲Z는 CH 또는 N이고,
▲R1 및 R3는 독립적으로 하기(I 내지 XXVI)로부터 선택되며,
(I) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -O-페닐, -NR1-aR1-b(여기에서, R1-a 및 R1-b는 각각 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬임), -OC=O-NR1-aR1-b, -S(=O)2-R1-a, -NR1-aC=ONR1-a R1-b, -C=O-NR1-aR1-b, -S(=O)2-NR1-aR1-b , -(CH2)0-3-(C3-C8) 시클로알킬(여기에서, 시클로알킬은 C1 -C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C6 알콕시, -O-페닐, -CO-OH, -CO-O-(C1 -C4 알킬), -NR1-aR1-b로부터 이루어진 군으로부터 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음), C1-C3 알콕시-(R1-아릴) 및 C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬;
(II) -(CH2)n1-(R1-아릴)(여기에서, n1은 0 또는 1이고, R1-아릴 은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 인다닐, 인데닐, 디히드로나프틸, 또는 테트라리닐이며, 이들 각각은 아릴 고리상에서 하기 독립적으로 선택된 치환기 중 1개, 2개, 3개 또는 4개로 각각 치환되거나 치환되지 않는다:
(1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -NR1-aR1-b, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(2) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
(3) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌 C2-C6 알키닐,
(4) -F, Cl, -Br 및 -I,
(5) 1개, 2개 또는 3개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알콕시
(6) -NRN-2RN-3(여기에서, RN-2 및 RN-3는 하기 정의된 바와 같다)
(7) -OH,
(8) -C≡N,
(9) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(10) -CO-(C1-C4 알킬),
(11) -SO2-NR1-aR1-b,
(12) -CO-NR1-aR1-b,
(13) -SO2-(C1-C4 알킬));
(III) -(CH2)n1-(R1-헤테로아릴)(여기에서, n1은 상기 정의된 바와 같으며,
R1-헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, 베타-카르보리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤족사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 푸리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 디히드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리디닐-N-옥사이드, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로쿠마리닐, 디히드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤즈옥사졸리노닐, 피롤릴-N-옥사이드, 피리미디닐-N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 인돌릴 N-옥사이드, 인돌리닐 N-옥사이드, 이소퀴놀릴 N-옥사이드, 퀴나졸리닐 N-옥사이드, 퀴녹살리닐 N-옥사이드, 프탈라지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 이속사졸릴 N-옥사이드, 옥사졸릴 N-옥사이드, 티아졸릴 N-옥사이드, 인돌리지닐 N-옥사이드, 인다졸릴 N-옥사이드, 벤조티아졸릴 N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사디아졸릴 N-옥사이드, 티아디아졸릴 N-옥사이드, 트리아졸릴 N-옥사이드, 테트라졸릴 N-옥사이드, 벤조티오피라닐 S-옥사이드, 및 벤조티오피라닐 S,S-디옥사이드로 구성된 군으로부터 선택되며, R1-헤테로아릴기는 R1-헤테로아릴기에 대한 새로운 결합이 수소 원자 및 이의 결합을 치환하도록 수소에 의해 치환되는 모(parent) RN-헤테로아릴기의 임의의 고리 원자에 의해 -(CH2)n1-에 결합되며, 헤테로아릴은 하기 치환기 중 1개, 2개, 3개 또는 4개로 치환되거나 치환되지 않으며, 단, n1이 0인 경우에 R1-헤테로아릴은 질소에 의해 탄소 사슬에 결합되지 않는다:
(1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -NR1-aR1-b, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(2) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
(3) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌 C2-C6 알키닐,
(4) -F, Cl, -Br 및 -I,
(5) 1개, 2개 또는 3개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알콕시
(6) -NRN-2RN-3,
(7) -OH,
(8) -C≡N,
(9) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(10) -CO-(C1-C4 알킬),
(11) -SO2-NR1-aR1-b,
(12) -CO-NR1-aR1-b,
(13) -SO2-(C1-C4 알킬));
(IV) -(CH2)n1-(R1-헤테로사이클) (여기에서, n1은 상기 정의한 바와 같고, R1-헤테로사이클은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로티에닐 S-옥사이드, 테트라히드로티에닐 S,S-디옥사이드, 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드로 구성된 군으로부터 선택되며,
R1-헤테로사이클기는 R1-헤테로사이클기에 대한 새로운 결합이 수소 원자 및 이의 결합을 치환하도록 수소에 의해 치환되는 모 RN-헤테로사이클기의 임의의 원자에 의해 결합되며, 헤테로사이클은 하기 치환기 중 1개, 2개, 3개 또는 4개로 치환되거나 치환되지 않으며, 단, n1이 0인 경우에 R1-헤테로사이클은 질소에 의해 탄소 사슬에 결합되지 않는다:
(1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -NR1-aR1-b, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(2) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
(3) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌 C2-C6 알키닐,
(4) -F, Cl, -Br 및 -I,
(5) 1개, 2개 또는 3개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알콕시
(6) -NRN-2RN-3,
(7) -OH,
(8) -C≡N,
(9) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(10) -CO-(C1-C4 알킬),
(11) -SO2-NR1-aR1-b,
(12) -CO-NR1-aR1-b,
(13) -SO2-(C1-C4 알킬)
(14) -(=O));
(V) -H;
(VI) RN-1-XN- (여기에서, XN은
(A) -CO-,
(B) -SO2-기로 구성된 군으로부터 선택되고,
RN-1은
(A) RN-아릴 (여기에서, RN-아릴은 각각 독립적으로 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테트라리닐, 인다닐, 디히드로나프틸, 또는 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[a]시클로헵테닐이며, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있는 하기 치환기 중 1개, 2개, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다:
(1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C 1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(2) -OH,
(3) -NO2,
(4) -F, -Cl, -Br, -I,
(5) -CO-OH,
(6) -C≡N,
(7) -(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3 (여기에서, 각각 RN-2 및 RN-3는 동일하거나 상이하며, 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
(a) -H,
(b) 하기로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알킬:
(i) -OH,
(ii) -NH2,
(c) 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I로부터 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알킬,
(d) -C3-C7 시클로알킬,
(e) -(C1-C2 알킬)-(C3-C7 시클로알킬),
(f) -(C1-C6 알킬)-O-(C1-C3 알킬)
(g) 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 -C2-C6 알케닐,
(h) 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌-C2-C6 알키닐,
(i) 하나의 이중결합 및 하나의 삼중결합을 지닌 -C1-C6 히드로카르빌,
(j) -R1-아릴,
(k) -R1-헤테로아릴)
(8) -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 알킬),
(9) 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합을 지닌 -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 알케닐),
(10) 1개, 2개 또는 3개의 삼중 결합을 지닌 -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 알키닐),
(11) -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬),
(12) -(CH2)0-4-CO-R1-아릴,
(13) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로아릴,
(14) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로사이클,
(15) -(CH2)0-4-CO-RN-4(여기에서, RN-4는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피롤리닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각의 기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않는다),
(16) -(CH2)0-4-CO2-RN-5,(여기에서, RN-5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) C1-C6 알킬,
(b) -(CH2)0-2-(R1-아릴),
(c) 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 -C2-C6 알케닐,
(d) 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌-C2-C6 알키닐,
(e) C3-C7 시클로알킬,
(f) -(CH2)0-2-(R1-헤테로아릴)),
(17) -(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3,
(18) -(CH2)0-4-SO-(아릴 C1-C8 알킬),
(19) -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 알킬),
(20) -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 시클로알킬),
(21) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-O-RN-5(여기에서, RN-5 는 동일하거나 상이할 수 있다),
(22) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-N(RN-5)2(여기에서, 각각의 RN-5는 독립적으로 본원에서 정의된다),
(23) -(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2(여기에서, 각각의 RN-5 는 독립적으로 본원에서 정의된다),
(24) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-CO-RN-2,
(25) -(CH2)0-4-NRN-2RN-3,
(26) -(CH2)0-4-RN-4,
(27) -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 알킬),
(28) -(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-1)2(여기에서, RN-1는 -H 또는 C1-C4 알킬이다)
(29) -(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2,
(30) -(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2,
(31) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2,
(32) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH,
(33) -(CH2)0-4-S-(RN-5)2,
(34) -(CH2)0-4-O-(1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬),
(35) C3-C7 시클로알킬,
(36) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C 1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖는 C2-C6 알케닐,
(37) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C 1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 C2-C6 알키닐,
(38) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-SO2-RN-2, 또는
(39) -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬)),
(B) -RN-헤테로아릴(여기에서, RN-헤테로아릴은 R1-헤테로아릴과 동일한 정의를 지니며, RN-헤테로아릴은 RN-헤테로아릴기에 대한 새로운 결합이 수소 원자 및 이의 결합을 치환하도록 수소에 의해 치환되는 모 RN-헤테로아릴기의 임의의 원자에 의해 결합되며, 헤테로아릴은 하기 치환기 중 1개, 2개, 3개, 또는 4개로 치환되거나 치환되지 않는다:
(1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C 1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(2) -OH,
(3) -NO2,
(4) -F, -Cl, -Br, -I,
(5) -CO-OH,
(6) -C≡N,
(7) -(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3)),
(C) RN-아릴-W-RN-아릴,
(D) RN-아릴-W-RN-헤테로아릴,
(E) RN-아릴-W-RN-헤테로사이클(여기에서, RN-헤테로사이클은 R1-헤테로사이클 와 동일하다)
(F) RN-헤테로아릴-W-RN-아릴,
(G) RN-헤테로아릴-W-RN-헤테로아릴,
(H) RN-헤테로아릴-W-RN-헤테로사이클,
(I) RN-헤테로사이클-W-RN-아릴,
(J) RN-헤테로사이클-W-RN-헤테로아릴,
(K) RN-헤테로사이클-W-R1-헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서, W는
(1) -(CH2)0-4-,
(2) -O-,
(3) -S(O)0-2-,
(4) -N(RN-5)-, 또는
(5) -CO-이다);
(VII) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-아릴(여기에서, RC-x 및 RC-y는 독립적으로,
-H,
1개 또는 2개의 -OH로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬,
1개, 2개, 또는 3개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알콕시,
-(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬,
1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌 C2-C6 알키닐, 및
페닐이거나,
RC-x 및 RC-y는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 3개, 4개, 5개, 6개 및 7개의 탄소 원자로 이루어진 카르보사이클을 형성하며, 여기에서, 임의로 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -SO2-, -NRN-2- 및 RC-아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 치환되며, RC-아릴은 RN-아릴과 동일하다);
(VIII) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-아릴-RC-아릴;
(IX) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-아릴-RC-헤테로아릴;
(X) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-헤테로아릴-RC-아릴;
(XI) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-헤테로아릴-RC-헤테로아릴;
(XII) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-아릴-RC-헤테로사이클(여기에서, Rc-헤테로사이클은 RN-헤테로사이클과 동일하다);
(XIII) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-헤테로아릴-RC-헤테로사이클 ;
(XIV) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-헤테로사이클-RC-아릴;
(XV) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-헤테로사이클-RC-헤테로아릴 ;
(XVI) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-헤테로사이클-RC-헤테로사이클 ;
(XVII) -[C(RC-1)(RC-2)]1-3-CO-N-(RC-3)2 (여기에서, RC-1 및 RC-2는 동일하거나 상이하며, 하기로 구성된 군으로부터 선택되며;
(A) -H,
(B) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C6 알콕시, -O-페닐, -NR1-aR1-b , C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(C) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C6 알콕시, -O-페닐, -NR1-aR1-b , C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
(D) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C6 알콕시, -O-페닐, -NR1-aR1-b , C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬,
(E) -(C1-C4 알킬)-RC'-아릴(여기에서, RC'-아릴은 R1-아릴 에 대해 정의된 바와 같다)
(F) -(C1-C4 알킬)-Rc-헤테로아릴,
(G) -(C1-C4 알킬)-RC-헤테로사이클,
(H) -Rc-헤테로아릴,
(I) -RC-헤테로사이클,
(J) -RC'-아릴;
RC-3는 각각 동일하거나 상이하며, 하기와 같은 기이다:
(A) -H,
(B) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C6 알콕시, -O-페닐, -NR1-aR1-b , C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(C) -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬,
(D) -(C1-C4 알킬)-RC'-아릴,
(E) -(C1-C4 알킬)-Rc-헤테로아릴, 또는
(F) -(C1-C4 알킬)-RC-헤테로사이클);
(XVIII) -(CH2)o-Q-(CH2)p-B(여기에서, o 및 p는 독립적으로 1 내지 4의 정수이고, Q는 O, S, SO, SO2, 또는 NR1 이고, B는 C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클이다);
(XIX) -O-R9, -S-R9, -NH-R9, 또는 N(R9)2;
(XX) -OC(=O)-R9;
(XXI) -C(=O)O-R9;
(XXII) -N(R8)C(=O)-R9;
(XXIII) -C(=O)N(R8)-R9;
(XXIV) -SO2N(R8)C(=O)-R9;
(XXV) -C(=O)N(R8)SO2-R9;
(XXVI) -SO2-R9; 여기에서, R8은 H, 또는 -OH, -NH, -F, -Cl, -Br, 및 -I로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, R9는 상기 (I) 내지 (XVIII)에서 정의된 바와 같으며,
▲R2는 C1-C6 알킬, 시클로헥실, 시클로펜틸, 피리디닐, 페닐, 이속사졸, 피라졸, 푸란, 티오펜 및 이외 탄소, 질소, 산소 및 황을 함유하는 5원 및 6원 헤테로사이클이고, 상기 C1-C6 알킬, 시클로헥실, 시클로펜틸, 피리디닐, 페닐, 푸란, 및 티오펜은 CF3, OCF3, 히드록실, 할로, C1-2-알킬, C1-2-할로알킬, 시아노, 카르복실, C1-2-알콕시카르보닐, C1-2-히드록시알킬, 티오알킬, 아미노설포닐, C1-2 -알킬아미노설포닐, 메틸 C1-2-할로알콕시, 아미노, C1-2-알킬아미노, 페닐아미노, 니트로, C 1-2-알콕시-C1-2-알킬, C1-2-알킬설피닐, C1-2-알콕시 및 C1-3 -알킬티오로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 발명의 또 다른 일면에서, R1, R2 또는 R3 중 하나 이상은 H이고, 또 다른 구체예에서, R1, R2 또는 R3 중 둘 이상은 H이다.
또한, 본 발명은 알츠하이머병으로 구성된 군으로부터 선택된 질병 또는 질환에 걸린 환자를 치료하거나 환자가 이러한 질병 또는 질환에 걸리지 않도록 예방하고, 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 늦추는 것을 보조하며, 경도 인지 장애 (MCI)에 걸린 환자를 치료하고 MCI에서 AD로 진행하려는 환자에서 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 늦추며, 다운증후군을 치료하며, 더치-타입의 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈이 있는 인간을 치료하며, 뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하고 이의 잠재적인 결과, 즉, 1회성 및 재발성 대엽 출혈을 예방하며, 파킨슨증에 따른 전두측두 치매 (FTDP)를 치료하며, 혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비와 관련된 치매, 피질 기저 퇴행과 관련된 치매를 포함하는 그 밖의 퇴행성 치매, 또는 범발성 루이 소체 타입 (Lewy body type)의 알츠하이머병을 치료하는 방법을 포함하며, 상기 환자는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요하다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 질병이 알츠하이머병인 경우에 사용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 늦추는 것을 보조할 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 질병이 경도 인지 장애인 경우에 사용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 질병이 다운증후군인 경우에 사용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 질병이 더치-타입의 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈인 경우에 사용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 질병이 뇌 아밀로이드 혈관병증인 경우에 사용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 질병이 퇴행성 치매인 경우에 사용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 질병이 범발성 루이 소체 타입의 알츠하이머병인 경우에 사용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 기존의 질병을 치료할 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 질병이 발생하지 못하게 할 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 치료적 유효량을 사용할 수 있는데, 경구 투여의 경우에는 일 당 약 0.1mg 내지 약 3,000mg, 바람직하게는 일당 약 1000mg; 비경구, 설하, 비내, 경막내 투여의 경우에는 일 당 약 0.5mg 내지 약 500mg, 바람직하게는 일당 100mg; 데포 투여 및 임플란트의 경우에는 일 당 약 0.5mg 내지 약 50mg; 국소 투여의 경우에는 일 당 약 0.5mg 내지 약 200mg; 직장투여의 경우에는 약 0.5mg 내지 약 500mg 이다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 치료적 유효량을 사용할 수 있는데, 경구 투여의 경우에는 일 당 약 1mg 내지 약 100mg이고, 비경구 투여의 경우에는 일 당 약 5mg 내지 약 50mg이다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 경구 투여의 경우에 일 당 약 5mg 내지 약 50mg의 치료적 유효량을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르; 및 불활성 희석제 또는 식용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 알츠하이머병으로 구성된 군으로부터 선택된 질병 또는 질환에 걸린 환자를 치료하거나 환자가 이러한 질병 또는 질환에 걸리지 않도록 예방하고, 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 늦추는 것을 보조하며, 경도 인지 장애 (MCI)에 걸린 환자를 치료하고 MCI에서 AD로 진행하려는 환자에서 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 늦추며, 다운증후군을 치료하며, 더치-타입의 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈이 있는 인간을 치료하며, 뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하고 이의 잠재적인 결과, 즉, 1회성 및 재발성 대엽 출혈을 예방하며, 혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비와 관련된 치매, 피질 기저 퇴행과 관련된 치매를 포함하는 그 밖의 퇴행성 치매, 범발성 루이 소체 타입의 알츠하이머병을 치료하기 위해 이러한 치료가 필요한 환자에게 사용되는 약제를 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도를 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 질병이 알츠하이머병인 경우에 이용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 늦추는 것을 보조할 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러하 화학식 (I)의 화합물의 용도는 질병이 경도 인지 장애인 경우에 이용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 질병이 다운증후군인 경우에 이용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 질병이 더치-타입의 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈인 경우에 이용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 질병이 뇌 아밀로이드 혈관병증인 경우에 이용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 질병이 퇴행성 치매인 경우에 이용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 질병이 범발성 루이 소체 타입의 알츠하이머병인 경우에 이용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 하기 산의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 염을 사용한다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, TFA, 메탄설폰산, CH3-(CH2)n-COOH (여기에서, n은 0 내지 4임), HOOC-(CH2)n-COOH (여기에서, n은 상기 정의한 바와 같음), HOOC-CH=CH-COOH, 및 페닐-COOH.
또한, 본 발명은 APP-695 아미노산 이소타입에 대해 넘버링하여 Met596과 Asp597 사이의 부위 또는 이의 이소타입 또는 돌연변이체의 상응하는 부위에서 반응 혼합물 형태로 베타-세크레타아제 활성을 억제하고, 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 절단을 억제하고; 세포내에서 아밀로이드 베타 펩티드 (A 베타)의 생성을 억제하고; 동물에서 베타-아밀로이드 플라크의 생성을 억제하고; 뇌에서의 베타-아밀로이드 침착을 특징으로 하는 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 포함하며, 이러한 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 베타-세크레타아제를 억제 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르에 노출시키는 것을 포함하여, 베타-세크레타아제 활성을 억제하는 방법을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 시험관내에서 베타-세크레타아제를 상기 화합물에 노출시키는 것을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 세포내에서 베타-세크레타아제를 상기 화합물에 노출시키는 것을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 동물 세포내에서 베타-세크레타아제를 상기 화합물에 노출시키는 것을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 인간에서 베타-세크레타아제를 상기 화합물에 노출시키는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 APP-695 아미노산 이소타입에 대해 넘버링하여 Met596과 Asp597 사이의 부위 또는 이의 이소타입 또는 돌연변이체의 상응하는 부위에서 반응 혼합물 형태로 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 절단을 억제하는 방법을 포함하며, 이러한 방법은 상기 반응 혼합물을 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르에 노출시키는 것을 포함한다.
구체예에서, 본 방법은 하기와 같은 절단 부위를 사용한다: APP-751 아이소타입 Met652 내지 Asp653; APP-770 아이소타입 Met 671 내지 Asp 672; 스웨디시 변이(Swedish Mutation) APP-695 Leu596 내지 Asp597; APP-751 스웨디시 변이 Leu652 내지 Asp653; 또는 스웨디시 변이 APP-770 Leu671 내지 Asp672.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 시험관내에서 상기 반응 혼합물을 노출시킨다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 세포내에서 상기 반응 혼합물을 노출시킨다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 동물 세포내에서 상기 반응 혼합물을 노출시킨다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 인간 세포내에서 상기 반응 혼합물을 노출시킨다.
또한, 본 발명은 세포에 억제 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르를 투여하는 것을 포함하여, 세포내에서 아밀로이드 베타 펩티드 (A 베타)의 생성을 억제하는 방법을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 동물에 투여하는 것을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 인간에 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 동물에 억제 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르를 투여하는 것을 포함하여, 동물에서 베타-아밀로이드 플라그의 생성을 억제하는 방법을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 환자에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르를 투여하는 것을 포함하여, 베타-아밀로이드 침착을 특징으로 하는 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 일 당 약 0.1 내지 약 1000mg의 치료적 양으로 화합물을 사용한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 일 당 약 15 내지 약 1500mg의 치료적 양으로 화합물을 사용한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 일 당 약 1 내지 약 100mg의 치료적 양으로 화합물을 사용한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 일 당 약 5 내지 약 50mg의 치료적 양으로 화합물을 사용한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 상기 질병이 알츠하이머병인 경우에 사용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 상기 질병이 경도 인지 장애, 다운증후군, 또는 더치 타입의 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈인 경우에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르와 복합체화된 베타-세크레타아제를 포함하는 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 복합체의 생성에 적합한 조건하에서 반응 혼합물 형태로 베타-세크레타아제를 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르에 노출시키는 것을 포함하여, 베타-세크레타아제 복합체를 생성하는 방법을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 시험관내에서 노출시키는 것을 사용한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 세포인 반응 혼합물을 사용한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 성분 (component) 부분이 용기 (container)에 넣어진 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 조립될 수 있는 성분 부분을 포함하는 성분 키트를 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 성분 키트는 동결건조된 화합물을 포함하며, 하나 이상의 추가의 성분 부분은 희석제를 포함한다.
또한, 본 발명은 각각의 용기가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르의 하나 이상의 단위 용량을 포함하는 다수의 용기를 포함하는 용기 키트를 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 용기 키트는 경구 전달용으로 되어있는 각각의 용기를 포함하며, 정제, 젤 또는 캡슐을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 용기 키트는 비경구 전달용으로 되어있는 각각의 용기를 포함하며, 데포 생성물, 시린지, 앰풀 또는 바이알을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 용기 키트는 국소 전달용으로 되어있는 각각의 용기를 포함하며, 패치, 매디패드 (medipad), 연고 또는 크림을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르; 및 산화방지제, 항염증제, 감마 세크레타아제 억제제, 신경영양제, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 스타틴, A 베타 펩티드 및 항-A 베타 항체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르; 및 비활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 조성물은 오일인 담체를 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르; 및 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제 또는 길던트 (gildant)를 포함한다.
또한, 본 발명은 크림, 연고 또는 패치에 배치된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르를 포함한다.
본 발명은 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 베타-세크레타아제 매개된 절단을 억제하는 화합물, 조성물, 키트 및 방법을 제공한다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 A 베타 펩티드의 생성을 억제하고, A 베타 펩티드의 병리학적 형태와 관련된 임의의 인간 또는 수의학적 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 데에 효과적이다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 알츠하이머병 (AD)에 걸린 인간을 치료하고, AD의 발병을 예방하거나 늦추는 것을 보조하며, 경도 인지 장애 (MCI)에 걸린 환자를 치료하고, MCI에서 AD로 진행할 것으로 예상되는 환자에서 AD의 발병을 예방하거나 늦추며, 다운증후군을 치료하며, 더치-타입의 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈을 치료하며, 뇌 베타-아밀로이드 혈관병증을 치료하고 이의 잠재적인 결과, 즉, 1회성 및 재발성 대엽 출혈을 예방하며, 혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비와 관련된 치매, 피질 기저 퇴행과 관련된 치매를 포함하는 그 밖의 퇴행성 치매 및 범발성 루이 소체 타입 AD를 치료하는 데에 유용하다.
본 발명의 화합물은 베타-세크레타아제 억제 활성을 지닌다. 본 발명의 화합물의 억제 활성은 예를 들어 본원에 기술되거나 당 분야에 공지된 하나 이상의 검정을 이용하여 용이하게 입증된다.
본 발명은 치료학적 유효량의 Z, R1, R2 및 R3가 상기 및 하기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르를 환자에 투여하는 것을 포함하여, 알츠하이머 병으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 질병에 걸린 환자를 치료하거나, 이러한 질환을 예방하고, AD의 발병을 예방하거나 늦추는 것을 보조하며, 경도 인지 장애 (MCI)에 걸린 환자를 치료하고, MCI에서 AD로 진행할 것으로 예상되는 환자에서 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 늦추며, 다운증후군을 치료하며, 더치-타입의 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈을 치료하며, 뇌 베타-아밀로이드 혈관병증을 치료하고 이의 잠재적인 결과, 즉, 1회성 및 재발성 대엽 출혈을 예방하며, 혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비와 관련된 치매, 피질 기저 퇴행과 관련된 치매를 포함하는 그 밖의 퇴행성 치매 및 범발성 루이 소체 타입 알츠하이머병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 Z, R1, R2 및 R3가 상기 및 하기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르를 제조하는 방법을 추가로 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I 및 본원에 기제된 기타 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.
상기 기술된 본 발명의 구체예에 있어서, 화학식 I의 화합물은 R1 및 R3가 독립적으로 하기 (I) 또는 (II)인 화합물을 포함한다;
(I) -(CH2)n1-(R1-아릴)(여기에서, n1은 0 또는 1이고, R1-아릴 은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인다닐, 인데닐, 디히드로나프탈릴, 또는 테트랄리닐이며, 이들 각각은 아릴 고리상에서 하기 치환기중 1개, 2개, 3개 또는 4개로 각각 치환되거나 치환되지 않는다:
(A) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1 -C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(B) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R 1-헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 이중결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
(C) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R 1-헤테로아릴)부터 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 삼중결합을 지닌 C2-C6 알키닐,
(D) -F, Cl, -Br 또는 -I,
(E) 1개, 2개 또는 3개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알콕시
(F) -NRN-2RN-3
(여기에서, RN-2 및 RN-3는 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다:
(1) -H,
(2) (a) -OH 및 (b) -NH2로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 -C1-C6 알킬,
(3) -F, -Cl, -Br 또는 -I중 1개 내지 3개로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알킬,
(4) -C3-C7 시클로알킬,
(5) -(C1-C2 알킬)-(C3-C7 시클로알킬),
(6) -(C1-C6 알킬)-O-(C1-C3 알킬),
(7) 1개 또는 2개의 이중결합을 지닌 -C2-C6 알케닐,
(8) 1개 또는 2개의 삼중결합을 지닌 -C2-C6 알키닐,
(9) 1개의 이중결합 및 1개의 삼중결합을 지닌 C1-C6 알킬,
(10) -R1-아릴(여기에서, R1-아릴은 상기 정의된 바와 같음) 및
(11) -R1-헤테로아릴),
(G) -OH,
(H) -C≡N,
(I) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -NR1-aR1-b, C1-C 3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(K) -CO-(C1-C4 알킬),
(L) -SO2-NR1-aR1-b,
(M) -CO-NR1-aR1-b, 또는
(N) -SO2-(C1-C4 알킬)); 또는
(II) -(CH2)n1-(R1-헤테로아릴)(여기에서, n1은 0 또는 1이며,
R1-헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐로 구성된 군으로부터 선택되며, R1-헤테로아릴기는 R1-헤테로아릴기에 대한 새로운 결합이 수소 원자 및 이의 결합을 치환하도록 수소에 의해 치환되는 모(parent) RN-헤테로아릴기의 임의의 고리 원자에 의해 -(CH2)n1-에 결합되며, 헤테로아릴은 하기 치환기중 1개, 2개, 3개 또는 4개로 치환되거나 치환되지 않으며, 단, n1이 0인 경우에 R1-헤테로아릴은 질소에 의해 탄소 사슬에 결합되지 않는다:
(1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1 -C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(2) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시 및 -NR1-aR1-b(여기에서, R1-a 및 R1-b는 -H 또는 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)임)로부터 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
(3) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b(여기에서, R1-a 및 R1-b는 -H 또는 C1-C6 알킬, C1 -C3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)임)로부터 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
(4) -F, Cl, -Br 또는 -I,
(5) 1개, 2개 또는 3개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알콕시
(6) -NRN-2RN-3,
(7) -OH,
(8) -C≡N,
(9) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b(여기에서, R1-a 및 R1-b는 -H 또는 C1-C6 알킬, C1 -C3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)임)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(10) -CO-(C1-C4 알킬),
(11) -SO2-NR1-aR1-b,
(12) -CO-NR1-aR1-b, 또는
(13) -SO2-(C1-C4 알킬)).
또 다른 구체예에서, R1 및 R3는 독립적으로 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테트랄리닐, 인다닐, 디히드로나프틸 또는 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[a]시클로헵티닐이며, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있는 하기 치환기중 1개, 2개 또는 3개로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다:
(1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(2) -OH,
(3) -NO2,
(4) -F, Cl, -Br, 또는 -I,
(5) -CO-OH,
(6) -C≡N,
(7) -(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3,
(8) -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 알킬),
(9) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 이중결합을 지닌 C2-C12 알케닐),
(10) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 삼중결합을 지닌 C2-C12 알키닐),
(11) -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬),
(12) -(CH2)0-4-CO-R1-아릴,
(13) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로아릴,
(14) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로사이클,
(15) -(CH2)0-4-CO-RN-4(여기에서, RN-4는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피롤리닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각의 기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않는다),
(16) -(CH2)0-4-CO2-RN-5(여기에서, RN-5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) C1-C6 알킬,
(b) -(CH2)0-2-(R1-아릴),
(c) 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 -C2-C6 알케닐,
(d) 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌-C2-C6 알키닐,
(e) C3-C7 시클로알킬, 및
(f) -(CH2)0-2-(R1-헤테로아릴)),
(17) -(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3,
(18) -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 알킬),
(19) -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 알킬),
(20) -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 시클로알킬),
(21) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-O-RN-5(여기에서, RN-5 는 동일하거나 상이할 수 있다),
(22) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
(23) -(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
(24) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-CO-RN-2,(여기에서, RN-5 및 RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다),
(25) -(CH2)0-4-NRN-2RN-3(여기에서, RN-2 및 R N-3는 동일하거나 상이할 수 있다),
(26) -(CH2)0-4-RN-4,
(27) -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 알킬),
(28) -(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-아릴-1)2(여기에서, RN-아릴-1 는 -H 또는 C1-C4 알킬이다)
(29) -(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2,
(30) -(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2,
(31) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2,
(32) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH,
(33) -(CH2)0-4-S-(RN-5)2,
(34) -(CH2)0-4-O-(1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬),
(35) C3-C7 시클로알킬,
(36) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
(37) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌 C2-C6 알키닐,
(38) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-SO2-RN-2(여기에서, RN-5 및 RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다), 또는
(39) -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬.
또 다른 구체예에서, R1 및 R3는 독립적으로 RN-1-C(O)-이며;
RN-1는 RN-헤테로아릴이며, 여기에서, RN-헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤족사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 푸리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 디히드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐로 구성된 군으로부터 선택되며, RN-헤테로아릴기는 RN-헤테로아릴기에 대한 새로운 결합이 수소 원자 및 이의 결합을 치환하도록 수소에 의해 치환되는 모 RN-헤테로아릴기의 임의의 원자에 의해 결합되며, 헤테로아릴은 하기 치환기중 1개, 2개, 3개 또는 4개로 치환되거나 치환되지 않는다;
(1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(2) -OH,
(3) -NO2,
(4) -F, Cl, -Br, 또는 -I,
(5) -CO-OH,
(6) -C≡N,
(7) -(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3,
(8) -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 알킬),
(9) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 이중결합을 지닌 C2-C12 알케닐),
(10) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 삼중결합을 지닌 C2-C12 알키닐),
(11) -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬),
(12) -(CH2)0-4-CO-R1-아릴,
(13) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로아릴,
(14) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로사이클,
(15) -(CH2)0-4-CO-RN-4,
(16) -(CH2)0-4-CO-O-RN-5,
(17) -(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3,
(18) -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 알킬),
(19) -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 알킬),
(20) -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 시클로알킬),
(21) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-O-RN-5(여기에서, RN-5 는 동일하거나 상이할 수 있다),
(22) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
(23) -(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
(24) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-CO-RN-2,(여기에서, RN-5 및 RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다),
(25) -(CH2)0-4-NRN-2RN-3(여기에서, RN-2 및 R N-3는 동일하거나 상이할 수 있다),
(26) -(CH2)0-4-RN-4,
(27) -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 알킬),
(28) -(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-아릴-1)2(여기에서, RN-아릴-1 는 -H 또는 C1-C4 알킬이다),
(29) -(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2,
(30) -(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2,
(31) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2,
(32) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH,
(33) -(CH2)0-4-S-(RN-5)2,
(34) -(CH2)0-4-O-(1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬),
(35) C3-C7 시클로알킬,
(36) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
(37) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌 C2-C6 알키닐,
(38) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-SO2-RN-2(여기에서, RN-5 및 RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다), 또는
(39) -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬.
추가의 구체예에서, R1 및 R3는 독립적으로 RN-1C(O)-이며; RN-1은 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이며, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있는 하기 치환기중 1개, 2개 또는 3개로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다:
(1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(2) -OH,
(3) -NO2,
(4) -F, Cl, -Br, 또는 -I,
(5) -CO-OH,
(6) -C≡N,
(7) -(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3,
(8) -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 알킬),
(9) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 이중결합을 지닌 C2-C12 알케닐),
(10) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 삼중결합을 지닌 C2-C12 알키닐),
(11) -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬),
(12) -(CH2)0-4-CO-R1-아릴,
(13) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로아릴,
(14) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로사이클,
(15) -(CH2)0-4-CO-RN-4(여기에서, RN-4는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피롤리닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각의 기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않는다),
(16) -(CH2)0-4-CO-O-RN-5(여기에서, RN-5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) C1-C6 알킬,
(b) -(CH2)0-2-(R1-아릴),
(c) 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 -C2-C6 알케닐,
(d) 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌-C2-C6 알키닐,
(e) C3-C7 시클로알킬, 및
(f) -(CH2)0-2-(R1-헤테로아릴)),
(17) -(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3,
(18) -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 알킬),
(19) -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 알킬),
(20) -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 시클로알킬),
(21) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-O-RN-5(여기에서, RN-5 는 동일하거나 상이할 수 있다),
(22) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
(23) -(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
(24) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-CO-RN-2(여기에서, RN-5 및 RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다),
(25) -(CH2)0-4-NRN-2RN-3(여기에서, RN-2 및 R N-3는 동일하거나 상이할 수 있다),
(26) -(CH2)0-4-RN-4,
(27) -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 알킬),
(28) -(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-아릴-1)2(여기에서, RN-아릴-1 는 -H 또는 C1-C4 알킬이다),
(29) -(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2,
(30) -(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2,
(31) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2,
(32) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH,
(33) -(CH2)0-4-S-(RN-5)2,
(34) -(CH2)0-4-O-(1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬),
(35) C3-C7 시클로알킬,
(36) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
(37) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌 C2-C6 알키닐,
(38) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-SO2-RN-2(여기에서, RN-5 및 RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다), 또는
(39) -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬.
또 다른 구체예에서, R1 및 R3는 독립적으로 RN-1C(O)-이며; RN-1 은 동일하거나 상이할 수 있는 하기 치환기중 1개, 2개 또는 3개로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다:
(1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(2) -OH,
(3) -NO2,
(4) -F, Cl, -Br, 또는 -I,
(5) -CO-OH,
(6) -C≡N,
(7) -(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3,
(8) -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 알킬),
(9) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 이중결합을 지닌 C2-C12 알케닐),
(10) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 삼중결합을 지닌 C2-C12 알키닐),
(11) -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬),
(12) -(CH2)0-4-CO-R1-아릴,
(13) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로아릴,
(14) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로사이클,
(15) -(CH2)0-4-CO-RN-4(여기에서, RN-4는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피롤리닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각의 기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않는다),
(16) -(CH2)0-4-CO-O-RN-5(여기에서, RN-5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) C1-C6 알킬,
(b) -(CH2)0-2-(R1-아릴),
(c) 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 -C2-C6 알케닐,
(d) 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌-C2-C6 알키닐,
(e) C3-C7 시클로알킬, 및
(f) -(CH2)0-2-(R1-헤테로아릴)),
(17) -(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3,
(18) -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 알킬),
(19) -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 알킬),
(20) -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 시클로알킬),
(21) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-O-RN-5(여기에서, RN-5 는 동일하거나 상이할 수 있다),
(22) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
(23) -(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
(24) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-CO-RN-2,(여기에서, RN-5 및 RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다),
(25) -(CH2)0-4-NRN-2RN-3(여기에서, RN-2 및 R N-3는 동일하거나 상이할 수 있다),
(26) -(CH2)0-4-RN-4,
(27) -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 알킬),
(28) -(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-아릴-1)2(여기에서, RN-아릴-1 는 -H 또는 C1-C4 알킬이다)
(29) -(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2,
(30) -(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2,
(31) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2,
(32) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH,
(33) -(CH2)0-4-S-(RN-5)2,
(34) -(CH2)0-4-O-(1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬),
(35) C3-C7 시클로알킬,
(36) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
(37) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌 C2-C6 알키닐,
(38) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-SO2-RN-2(여기에서, RN-5 및 RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다), 또는
(39) -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬.
또 다른 구체예에서, R1 및 R3는 독립적으로 RN-1C(O)-이며; RN-1 은 동일하거나 상이할 수 있는 하기 치환기중 1개, 2개 또는 3개로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다:
(1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(2) -OH,
(3) -NO2,
(4) -F, Cl, -Br, 또는 -I,
(5) -CO-OH,
(6) -C≡N,
(7) -(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3,
(8) -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 알킬),
(9) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 이중결합을 지닌 C2-C12 알케닐),
(10) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 삼중결합을 지닌 C2-C12 알키닐),
(11) -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬),
(12) -(CH2)0-4-CO-R1-아릴,
(13) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로아릴,
(14) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로사이클,
(15) -(CH2)0-4-CO-RN-4(여기에서, RN-4는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피롤리닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각의 기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않는다),
(16) -(CH2)0-4-CO-O-RN-5(여기에서, RN-5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) C1-C6 알킬,
(b) -(CH2)0-2-(R1-아릴),
(c) 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 -C2-C6 알케닐,
(d) 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌-C2-C6 알키닐, 및
(e) C3-C7 시클로알킬),
(17) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-O-RN-5(여기에서, RN-5 는 동일하거나 상이할 수 있다),
(18) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
(19) -(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
(20) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-CO-RN-2(여기에서, RN-5 및 RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다),
(21) -(CH2)0-4-NRN-2RN-3(여기에서, RN-2 및 R N-3는 동일하거나 상이할 수 있다),
(22) -(CH2)0-4-RN-4,
(23) -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 알킬),
(24) -(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2,
(25) -(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2,
(26) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2,
(27) -(CH2)0-4-O-(RN-5)-COOH,
(28) -(CH2)0-4-O-(1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬),
(29) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-SO2-RN-2(여기에서, RN-5 및 -RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다), 또는
(30) -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬.
또 다른 구체예에서, R1 및 R3는 독립적으로 RN-1C(O)-이며;
R1은 -(CH2)n1-페닐이며, 여기에서, n1은 0 또는 1이며, 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 하기 치환기중 1개, 2개 또는 3개로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다:
(A) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(B) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 이중결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
(C) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)부터 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며 1 또는 2개의 삼중결합을 지닌 C2-C6 알키닐,
(D) -F, Cl, -Br 또는 -I,
(E) 1개, 2개 또는 3개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알콕시
(F) -NRN-2RN-3(여기에서, RN-2 및 RN-3는 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다:
(1) -H,
(2) (a) -OH 및 (b) -NH2로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알킬,
(3) -F, -Cl, -Br 또는 -I중 1개 내지 3개로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알킬,
(4) -C3-C7 시클로알킬,
(5) -(C1-C2 알킬)-(C3-C7 시클로알킬),
(6) -(C1-C6 알킬)-O-(C1-C3 알킬),
(7) 1개 또는 2개의 이중결합을 지닌 -C2-C6 알케닐,
(8) 1개 또는 2개의 삼중결합을 지닌 -C2-C6 알키닐,
(9) 1개의 이중결합 및 1개의 삼중결합을 지닌 C1-C6 알킬,
(10) -R1-아릴, 및
(11) -R1-헤테로아릴)
(G) -OH,
(H) -C≡N,
(I) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -NR1-aR1-b, C1-C 3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(J) -CO-(C1-C4 알킬),
(K) -SO2-NR1-aR1-b,
(L) -CO-NR1-aR1-b, 또는
(M) -SO2-(C1-C4 알킬).
추가의 구체예에서, R1 및 R3는 독립적으로 페닐(C1-C6)알킬기이며, 여기에서 페닐은 하기 치환기로부터 독립적으로 선택된 중 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다:
(A) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
(B) -F, -Cl, -Br 또는 -I,
(C) 1개, 2개 또는 3개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알콕시,
(D) -NRN-2RN-3(여기에서, RN-2 및 RN-3는 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다:
(1) -H,
(2) (a) -OH 및 (b) -NH2로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알킬,
(3) -F, -Cl, -Br 또는 -I중 1개 내지 3개로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알킬,
(4) -C3-C7 시클로알킬,
(5) -(C1-C2 알킬)-(C3-C7 시클로알킬),
(6) -(C1-C6 알킬)-O-(C1-C3 알킬), 및
(7) 1개의 이중결합 및 1개의 삼중결합을 지닌 C1-C6 알킬),
(E) -OH,
(F) -C≡N,
(G) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -NR1-aR1-b, C1-C 3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
(H) -CO-(C1-C4 알킬),
(I) -SO2-NR1-aR1-b(R1-a 및 R1-b는 상기 정의된 바와 같음), 또는
(J) -CO-NR1-aR1-b(R1-a 및 R1-b는 상기 정의된 바와 같음).
각각의 R1 및 R3 기는 또한 독립적으로, 벤질, 4-히드록시벤질, 2-플루오로-4-프로필벤질, 3-아미노-4-브로모벤질; 3-클로로-5-메틸펜에틸, 3,5-디플루오로벤질, 2-메틸페닐프로필, 4-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸펜에틸, 2,3-디클로로벤질 및 2-클로로-4-시아노벤질을 포함한다.
본 발명은 R1, R2 및 R3가 상기 정의된 바와 같은 하기 기재된 화합물을 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다:
본 발명은 R11이 -(CH2)n1-(R1-아릴) 또는 -(CH2) n1-O-(R1-아릴)이며, 여기에서, n1 및 R1-아릴은 상기 정의된 바와 같은 화합물을 추가로 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다:
본 발명은 화학식 I에 해당하는 화합물, 더욱 상세하게는 하기 기재된 화합물을 포함한다:
3-알킬옥시-4-푸라노-피페리딘
3-알킬옥시-4-이속사졸로-피페리딘
본 발명은 화학식 I에 해당하는 화합물, 더욱 상세하게는 하기 기재된 화합물을 포함한다:
3,5-알킬옥시-피페리딘
3-알킬옥시- 및 3-알킬-4-푸라노-피페라진
3-알킬옥시- 및 3-알킬-4-이속사졸로-피페라진
3-알킬옥시- 및 3-알킬-4-옥사졸로-피페라진
본 발명은 화학식 I에 해당하는 화합물, 더욱 상세하게는 하기 기재된 화합물을 포함한다:
5-페녹시-피페리딘-3-올
3-에톡시-5-페녹시-피페리딘
5-페녹시메틸-피페리딘-3-올
5-(피리딘-3-일옥시메틸)-피페리딘-3-올
3-페녹시메틸-5-프로폭시-피페리딘
3-(5-프로폭시-피페리딘-3-일메톡시)-피리딘
3-벤질옥시-5-페녹시메틸-피페리딘
3-(5-페목시메틸-피페리딘-3-일옥시메틸)-피리딘
5-페녹시-피페리딘-3-올
3-에톡시-5-페녹시-피페리딘
C-(5-페녹시메틸-피페리딘-3-일)-메틸아민
[4,4-디플루오로-5-(피리딘-3-일옥시메틸)-피페리딘-3-일]-메탄올
3-에톡시메틸-5-페녹시메틸-피페리딘
2-{2-[5-(2-피리딘-2-일-에톡시메틸)-피페리딘-3-일]에틸]-피라진
3-(4-브로모-페녹시메틸)-5-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘
1-피리딘-3-일-2-[5-(피리딘-3-일메톡시)-피페리딘-3-일]-에탄올
3-(4-브로모-벤질옥시메틸)-5-(4-브로모-페녹시메틸)-피페리딘
3-[5-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질옥시메틸)-피페리딘-3-일]옥시메틸-피리딘
[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-[5-(피리딘-3-일메톡시)-피페리딘-3-일]아민
본 발명은 화학식 I에 해당하는 화합물, 더욱 상세하게는 하기 기재된 화합물을 포함한다:
(6-페녹시메틸-피페라진-2-일)-메탄올
[6-(3H-인다졸-4-일옥시메틸)-피페라진-2-일]-메탄올
2-피페리딘-2-일메틸-5-(피리딘-4-일메톡시메틸)-피페라진
2-메톡시메틸-5-페녹시메틸-피페라진
피리딘-3-일[5-(2-피리딘-2-일-에톡시메틸)-피페라진-2-일메틸]-아민
2-(4-브로모-페녹시메틸)-6-(4-클로로-페녹시메틸)-피페라진
2-(2-피리딘-3-일-에틸)-6-(피리딘-3-일옥시메틸)-피페라진
2-(4-브로모-벤질옥시메틸)-8-(4-브로모-페녹시메틸)-1-메틸-피페라진
2-(3,5-디플루오로-벤질옥시메틸)-6-(2-피리딘-4-일-에틸)-피페라진
본 발명은 화학식 I에 해당하는 화합물, 더욱 상세하게는 하기 기재된 화합물을 포함한다:
4-(3H-이미다졸-4-일)-5-페녹시-피페리딘-3-올
3-에톡시-4-옥사졸-5-일-5-페녹시-피페리딘
5-(피리딘-3-일옥시메틸)-4-티아졸-5-일-피페리딘-3-올
프로필-[4-(2H-피라졸-3-일)-5-(피리딘-3-일옥시메틸)-피페리딘-3-일]-아민
3-벤질옥시-4-옥사졸-4-일-5-페녹시메틸-피페리딘
3-(5-벤질옥시-4-이미다졸-1-일-피페리딘-3-일옥시메틸)-피리딘
5-(4-아제티딘-1-일-5-페녹시-피페리딘-3-일옥시메틸)-티아졸-2-카르복실산 디메틸아미드
3-(4-이속사졸리딘-3-일-5-페녹시메틸-피페리딘-3-일메톡시메틸)-피리딘
[4-플루오로-4-(5-플루오로-푸란-3-일)-5-(피리딘-3-일옥시메틸)-피페리딘-3-일]-메탄올
3-시클로헥실메톡시메틸-4-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-5-페녹시메틸-피페리딘
3-(4-브로모-페녹시메틸)-5-(4-클로로-페녹시메틸)-4-티아졸-4-일-피페리딘
4-(3H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸)-벤질옥시메틸)-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-피페리딘
[4-(3H-이미다졸-4-일)-5-[[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-메틸]-피페리딘-3-일메틸]-피리딘-3-일메틸-아민
본 발명은 화학식 I에 해당하는 화합물, 더욱 상세하게는 하기 기재된 화합물을 포함한다:
4-[5-(피리딘-3-일메톡시메틸)-피페리딘-3-일]-페놀
4-[5-(3,5-디플루오로-페닐)-피페리딘-3-일메톡시메틸]-피리딘
3-(3,5-디플루오로-페닐)-4-(3H-인다졸-4-일)-5-페녹시-피페리딘
4-옥사졸-5-일-5-페녹시-[3,4']비피페리디닐
4-(1H-이미다졸-2-일)-5-(피리딘-3-일옥시메틸)-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-[3,4']비피리디닐
3-(3-클로로-벤질옥시메틸)-5-페닐-4-(2H-피라졸-3-일)-피페리딘
3-시클로헥실-4-옥사졸-4-일-5-페녹시메틸-피페리딘
[5-(2,3-디플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일-피페리딘-3-일메틸]-피리딘-4-일메틸-아민
본 발명은 화학식 Ⅱ에 의해 고려된 화합물 및 보다 상세하게는 하기로 표현되는 화합물을 포괄한다:
본 발명은 화학식 Ⅰ에 의해 고려된 화합물 및 보다 상세하게는 하기로 표현되는 화합물을 포괄한다:
본 발명은 화학식 Ⅰ에 의해 고려된 화합물을 포괄하며, 보다 상세하게는 하기 도시된 화합물이 바람직하고, 여기에서 각 화합물의 R은 독립적으로 R1 또는 R3 이고, R1, R2, R3, Z는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 화학식 Ⅰ에 의해 고려된 화합물을 포괄하며, 보다 상세하게는 하기 도시된 바와 같은 R2가 바람직하다. 또 다른 바람직한 구체예에서, R2는 할로겐화 페닐, 벤질, 아릴 또는 헤테로아릴이 아니다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ에 의해 고려된 화합물을 포괄하며, 보다 상세하게는 하기 도시된 바와 같은 바람직한 화합물을 포함한다. 이미다졸 고리의 가능한 치환체는 아릴 및 알킬기를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ에 의해 고려된 화합물을 포괄하며, 보다 상세하게는 하기 도시된 바와 같은 바람직한 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르을 제공한다:
여기에서, Z'은 CH 또는 N이고; R30은 부재하거나, -OH, 또는 할로이며; R40은 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 페닐, 치환된 페닐, C1-8 알킬-페닐, 또는 C1-8 알킬-치환된 페닐이다.
보다 바람직하게는, R30은 부재하거나, -OH, 또는 Cl. Br, I 또는 F이고; 추가로 R40은 -CH3, -CH2CH2-Ph-O-CH3, -Ph-Ph-CO 2H, -Ph-Ph-OCH3, -Ph-Ph-C(CH3)3, -Ph-Ph-OCF3, -Ph-Ph-F, -Ph-C(=O)-Ph, -Ph-Ph-CN, -Ph-Ph-MH2. -Ph-C(CH3) 3, -CH(CH2CH3) (CH2CH2CH2CH3), -CH2CH2Ph, -Ph-O-Ph, 나프탈렌, -Ph-Ph-Cl, -Ph-(OCH3)2, -CH2-Ph-OCH3, -CH2-ph, -Ph-Ph-S(=0)2CH3, -Ph-Ph, 피리딜, Ph, Ph-I, -Ph-Ph-S-CH3, -Ph-피리딜, -Ph-NH2, -Ph-NO2, -Ph-CF3, -Ph-CH3, -Ph-Ph-CF3 , -Ph-Ph(OCH3)2, -Ph-OCH3, -Ph-CN, -CH2-O-Ph, -Ph-OCF3, -CH2-PhF2,
로 필수적으로 구성된 군으로부터 선택된다.
보다 바람직한 구체예에서 Z는 CH이다. 이 구체예에 따라, Ph-고리에 부착된 단일 치환체는 오프토 위치에 존재하며; 대안적으로, Ph-고리에 부착된 단일 치환체는 파라 위치에 존재한다. 추가로, Ph-고리에 부착된 이-치환체는 디-메타 위치에 존재한다; 대안적으로, Ph-고리에 부착된 이-치환체는 메타 및 파라 위치에 존재한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
R50은 아릴 또는 치환된 아릴이다. 보다 바람직하게는, R50은 -Ph, -PhBr, -Ph-C(CH3)3, PhF, -PhCl, -PhCN, 나프틸, -Ph(CH3)2, -Ph-Ph, -PhI, -Ph-OCH3, -PhCl2, -Ph-PhCN, 및 -Ph-(OCH3)2로 구성된 군으로부터 선택된다. 이 구체예에 따라, Ph-고리에 부착된 단일 치환체는 오르토 위치에 존재하고; 대안적으로, Ph-고리에 부착된 단일 치환체는 메타 위치에 존재하며; 또한 대안적으로, Ph-고리에 부착된 단일 치환체는 파라 위치에 존재한다. 추가로, Ph-고리에 부착된 이-치환체는 디-메타 위치에 존재하며; 대안적으로, Ph-고리에 부착된 이-치환체는 메타 및 파라 위치에 존재한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
여기에서 R60은 아릴, 치환된 아릴, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 사이클로알킬, C1-6 알킬-C1-6 사이클로알킬이고; 여기에서 R70은 t-부톡시카르보닐 또는 H이다. 보다 바람직하게는, R60은 -Ph, -Ph-Ph, 나프틸, -Ph-O-Ph, -PhC(CH3)3, 안트라시닐, -PhCH3, -Ph(OCH3)2, -PhBr, PhS(=0)2CH3, C(=CH 2)CH3, 사이클로헥실, -CH2-사이클로헥실, -CH(CH3)2, 및 -CH(CH2CH3)2로 구성된 군으로부터 선택된다. 이 구체예에 따라, Ph-고리에 부착된 단일 치환체는 오르토 위치에 존재하며; 대안적으로, Ph-고리에 부착된 단일 치환체는 메타 위치에 존재하며; 또한 대안적으로, Ph-고리에 부착된 단일 치환체는 파라 위치에 존재한다. 추가로, Ph-고리에 부착된 이치환체는 디-메타 위치에 존재하며; 대안적으로, Ph-고리에 부착된 이치환체는 메타 및 파라 위치에 존재한다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 알츠하이머 병을 가진 인간을 치료하는데, 알츠하이머 병의 발병의 예방 또는 지연하는데, 경도 인식 장해(MCI)를 가진 환자를 치료하는데, 및 MCI로부터 AD로 진행하는 환자들에서 알츠하이머 질환의 발병을 예방 또는 지연시키는데, 네덜란드형 유전분증과 함께 유전성 뇌출혈을 가진 사람을 치료하는데, 뇌의 아밀로이드 혈관병증을 치료하고 그 잠재적 결과, 즉 단발성 및 재방성 엽관 출혈을 예방하는데, 기타 퇴행성 치매, 예를 들어 혼합된 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨병과 연관된 치매, 진행성 핵상마비와 연관된 치매, 피질 기저 퇴행에 연관된 치매, 알츠하이머 병의 광범위 루이체형을 치료하는데 유용하다. 질환이 알츠하이머 질환인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물은 베타-세크라테제를 억제하고 플라그의 형성을 감소 또는 억제하는데 유용하다.
이러한 질병을 치료하는 경우, 본 발명의 화합물은 환자에게 최상이 되도록 독립적으로 또는 함께 사용될 수 있다.
이러한 질환에 관하여, 용어 "치료"는 본 발명의 화합물이 현존 질환을 가진 사람에게 사용될 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 질환을 가진 환자를 반드시 치유하는 것이 아니라 질환의 진행을 지연시키거나 늦춤으로써 개체에 보다 유용한 수명을 제공하는 것이다.
용어 "예방"이란 본 발명의 화합물이 현재 질병을 갖고 있지 않지만 보통 질병을 갖게 되거나 질병의 위험이 높은 사람들에게 투여되면 그들이 질병을 갖지 않을 것이라는 것을 의미한다. 또한, "예방"은 궁극적으로 질병을 갖게 되거나 질병의 위험이 높은 개체내에서 질병의 발전을 지연시키는 것을 포함한다. 질병의 발병을 지연시킴으로써, 본 발명의 화합물은 개체가 보통 질병에 걸리는 기간 동안 개체가 질병에 걸리지 않게 예방하거나 본 발명의 화합물의 투여가 없더라면 개체가 궁극적으로 질병에 걸리는 시기까지의 질병의 발전율 또는 그 효과의 일부를 감소시킨다.
상기 질병을 치료하거나 예방하는데, 본 발명의 화합물이 치료적 유효량으로 투여된다. 치료적 유료량은 당업자에게 공지된 바와 같이 사용되는 특정 화합물 및 투여 경로에 따라 다양하다.
진단된 상기 상태를 갖는 환자를 치료하는데, 의사는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 즉시 투여하기 시작하여 계속 반복해야 한다.
현재 알츠하이머 병을 갖고 있지 않지만 장래에 알츠하이머 병에 걸릴 실질적 위험이 높다고 여겨지는 환자를 치료하는데, 의사는 환자가 노화와 관련된 기억 또는 인식 문제와 같은 알츠하이머 전조를 초기에 최초로 경험하는 경우에 치료를 시작해야 한다. 또한, 알츠하이머 병의 예보자인 유전 마커 APOE4를 갖기 때문에 매우 위험한 환자가 몇몇 있다. 이러한 경우에, 환자가 질병에 걸리지 않았더라도, 질병 징후가 나타나기 전에 본 발명의 화합물을 투여하여야 하며 혹시라도 질병에 걸리는 것을 예방하거나 지연시키기 위하여 치료를 계속하여야 한다.
본 발명의 화합물은 경구로, 비경구로 (IV, IM, 데포-IM, SQ 및 데포-SQ), 설하로, 경비로 (흡입), 경막으로, 국부적으로 및 직장으로 투여될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물이다. 투여 경로나 투여 형태에는 새로운 것이 없다. 당업자에 공지된 투여 형태가 본 발명의 화합물을 전달하는데 적당하다.
경구적으로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 경구 투여용 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들 투여 형태는 정제나 캡슐과 같은 고체 단위 투여 형태뿐만 아니라 용액, 현탁액 및 엘릭시르와 같은 액체 투여 형태를 포함한다. 고체투여 형태가 사용되는 경우, 서방형으로 제조되어 본 발명의 화합물이 하루에 1회 또는 2회만 투여될 필요가 있는 것이 바람직하다.
경구 투여 형태는 하루에 1회 내지 4회 환자에게 투여된다. 본 발명의 화합물은 하루에 3회 이하, 보다 바람직하게는 1회 또는 2회 투여되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명이 화합물이 고체 투여 형태로 투여되는 것이 바람직하며, 추가로 고체 투여 형태는 서방형으로서 하루에 1회 또는 2회 투여되도록 하는 것이 바람직하다. 무슨 투여형이 사용되던지, 본 발명의 화합물이 위의 산성 환경으로부터 보호되도록 설계되는 것이 바람직하다. 장용 코팅 정제가 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 각각이 산성 위로부터 보호되도록 코팅된 미소구로 충진된 캡슐이 당업자에게 공지되어 있다. 경구적으로 투여되는 경우, 치료적 유효량은 약 0.1 mg/일 내지 약 3,000 mg/일, 바람직하게는 약 1,000 mg/일이다. 경구 투여량은 약 1 mg/일 내지 약 100 mg/일인 것이 보다 바람직하다. 경구 투여량이 약 5 mg/일 내지 약 50 mg/일인 것이 보다 바람직하다. 환자가 1회 복용으로 시작하는 경우, 그 투여량은 환자의 상태가 변함에 따라 변경되어야 할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여되는 경우에는, IV, IM, 데포-IM, SQ 또는 데포-SQ로 투여될 수 있다. 비경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 약 0.5 mg/일 내지 약 100 mg/일, 바람직하게는 약 5 mg/일 내지 약 50 mg/일의 치료적 유효량으로 투여되어야 한다. 데포 제형이 월 1회 또는 2주 1회 주사용으로 사용되는 경우, 용량은 약 0.5 mg/일 내지 약 50 mg/일이거나, 월단위량으로 1개월 용량이 약 15 mg 내지 약 1,500 mg이어야 한다. 알쯔하이머 질환 환자의 건망증 때문에, 비경구 제형은 데포-IM 주사제인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 설하 투여될 수 있다. 설하 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 IM 투여의 경우와 동일한 양으로 일일 1회 내지 4회 투여되어야 한다.
본 발명의 화합물은 비내 투여될 수 있다. 이 투여 경로로 투여되는 경우, 적합한 제형은 당업자에게 공지된 바와 같이 비강 분무제 또는 건조 분말제이다. 본 발명의 화합물의 비내 투여 용량은 IM 투여 용량과 동일하다.
본 발명의 화합물은 경막내 투여될 수 있다. 이 투여 경로로 투여되는 경우, 적합한 제형은 당업자에게 공지된 바와 같이 비경구용 제형일 수 있다. 본 발명의 화합물의 경막내 투여 용량은 IM 투여 용량과 동일하다.
본 발명의 화합물은 국소 투여될 수 있다. 이 투여 경로로 투여되는 경우, 적합한 제형은 크림제, 연고제 또는 패치제이다. 본 발명의 화합물의 투여 요구량 때문에, 패치제가 바람직하다. 또한, 2개 이상의 패치제가 요구될 수 있다. 국소 투여되는 경우, 투여량은 약 0.5 mg/일 내지 약 200 mg/일이다. 그러나, 패치제로 투여될 수 있는 양은 한정되어 있다. 따라서, 2개 이상의 패치제가 요구될 수 있다. 패치제의 수 및 크기는 중요치 않으며, 중요한 것은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량이 당업자에게 공지된 바와 같이 투여되어야 한다는 점이다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 바와 같이 좌제에 의해 직장 투여될 수 있다. 좌제로 투여되는 경우, 치료적 유효량은 약 0.5 mg 내지 약 500 mg이다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 바와 같이 이식제에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물을 이식제에 의해 투여하는 경우, 치료적 유효량은 데포 투여의 경우와 동일하다.
또한, 여기에서 본 발명은 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물을 투여하기 위한 투여 경로 또는 제형에 관하여는 신규한 점이 없다. 본 발명의 특정 화합물 및 목적하는 제형을 투여하는 경우, 당업자는 본 발명의 화합물에 적합한 제형을 제조하는 방법에 관하여 알고 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 MCI 환자를 치료하고 MCI에서 AD로 진행될 환자에서 알쯔하이머 질환의 발병을 억제 또는 지연시키기 위해, 다운 증후군을 치료하기 위해, 네덜란드형 아밀로이드증을 가진 유전성 뇌출혈증 (Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-Type) 환자를 치료하기 위해, 뇌 아밀로이드성 혈관병증을 치료하고 이의 잠재적 결과, 즉 단발성 및 재발성 엽성 출혈을 방지하기 위해, 혼합 혈관성 및 퇴행성 치매, 파킨슨 질환 관련 치매, 진행성 핵상 마비 관련 치매, 피질 기저 변성 관련 채매, 미만성 루이체 타입 알쯔하이머 질환을 포함하는 기타 퇴행성 치매를 치료하기 위해, 동일한 제형을 사용하여 동일한 투여 경로에 의해, 그리고 동일한 투약 스케쥴에 따라, 동일한 방식으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 서로 함께 사용되거나 상기 열거된 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 사용되는 다른 약제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 약제는 감마-세크레타아제 억제제, 항-아밀로이드 백신, 및 도네페질 하이드로클로라이드 [아리셉트 (ARICEPT) 정제)], 타크린 하이드로클로라이드 [코그넥스 (COGNEX) 캡슐]과 같은 약제, 또는 기타 아세틸콜린 에스테라아제 억제제 및 장래의 직접적인 또는 간접적인 향신경 약제를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 P-당단백질 (P-gp)의 억제제와 함께 사용될 수도 있다. P-gp 억제제의 사용은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 하기 문헌을 참조할 것 [Cancer Research, 53, 4595-4602 (1993), Clin. Cancer Res., 2, 7-12 (1996), Cancer Research, 56, 4171-4179 (1996), International Publications W0 99/64001 and W0 01/10387]. 중요한 것은 P-gp 억제제의 혈중 농도가 P-gp가 본 발명의 화합물의 뇌혈중 농도를 억제하는 효과를 발휘하는 수준이어야 한다는 점이다. 이때문에, P-gp 억제제 및 본 발명의 화합물은 동시에 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해, 또는 상이한 시기에 투여될 수 있다. 중요한 것은 투여 시기가 아니라 P-gp 억제제의 유효 혈중 농도를 유지하는 것이다.
적합한 P-gp 억제제는 사이클로스포린 A, 베라파밀, 타목시펜, 퀴니딘, 비타민 E-TGPS, 리토나비어(ritonavir), 메게스트롤 아세테이트, 프로게스테론, 라파마이신, 10,11-메타노디벤조수베란, 페노티아진, 아크리딘 유도체, 예를 들어 GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102,918 및 기타 스테로이드를 포함한다. 동일한 기능을 하는 추가의 약제가 존재하며 또한 유용한 것으로 고려될 수 있음은 물론이다.
P-gp 억제제는 경구, 비경구 (IV, IM, IM-데포, SQ, SQ-데포), 국소, 설하, 직장, 비내, 경막내 및 이식제에 의해 투여될 수 있다.
P-gp 억제제의 치료적 유효량은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 300 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 150 mg/kg/일이다. 환자가 하나의 용량으로 시작할 수 있으나, 이 용량은 환자의 상태가 변화하므로 시간에 따라 변화되어야 함은 물론이다.
경구 투여되는 경우, P-gp 억제제는 당업자에게 공지된 바와 같이 경구 투여에 통상적인 제형으로 투여될 수 있다. 이러한 제형은 정제 및 캡슐의 통상적인 고체 단위 제형 뿐만 아니라 액제, 현탁제, 및 엘릭실과 같은 액체 단위 제형을 포함한다. 고체 제형이 사용되는 경우, P-gp 억제제의 투여가 일일 1회 또는 2회만 요구되도록 서방형인 것이 바람직하다. 경구 제형은 환자에게 일일 1회 내지 4회 투여된다. P-gp 억제제는 일일 3회 이하의 횟수로 투여되는 것이 바람직하며, 일일 1회 또는 2회 투여되는 것이 더욱 바람직하다. 따라서, P-gp 억제제는 고형 제형으로 투여되는 것이 바람직하며, 또한 고체 제형은 일일 1회 또는 2회 투여가 가능한 서방형인 것이 바람직하다. 어떠한 제형이 사용되더라도, P-gp 억제제가 위의 산성 환경으로부터 보호되도록 설계되는 것이 바람직하다. 장용코팅정은 당업자에게 잘 알려져 있다. 또한, 각각이 산성 위로부터 보호되도록 코팅된 소형 구체로 충전된 캡슐도 당업자에게 잘 알려져 있다.
또한, P-gp 억제제는 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여되는 경우, IV, IM, 데포-IM, SQ 또는 데포-SQ로 투여될 수 있다. P-gp 억제제는 설하 투여될 수 있다. 설하 투여되는 경우, P-gp 억제제는 IM 투여의 경우와 동일한 양으로 일일 1회 내지 4회 투여되어야 한다.
P-gp 억제제는 비내 투여될 수 있다. 이 투여 경로로 투여되는 경우, 적합한 제형은 당업자에게 공지된 바와 같이 비강 분무제 또는 건조 분말제이다. P-gp 억제제의 비내 투여 용량은 IM 투여 용량과 동일하다.
P-gp 억제제는 경막내 투여될 수 있다. 이 투여 경로로 투여되는 경우, 적합한 제형은 당업자에게 공지된 바와 같이 비경구용 제형일 수 있다.
P-gp 억제제는 국소 투여될 수 있다. 이 투여 경로로 투여되는 경우, 적합한 제형은 크림제, 연고제 또는 패치제이다. P-gp 억제제의 투여 요구량 때문에, 패치제가 바람직하다. 그러나, 패치제로 투여될 수 있는 양은 한정되어 있다. 따라서, 2개 이상의 패치제가 요구될 수 있다. 패치제의 수 및 크기는 중요치 않으며, 중요한 것은 P-gp 억제제의 치료적 유효량이 당업자에게 공지된 바와 같이 투여되어야 한다는 점이다.
P-gp 억제제는 당업자에게 공지된 바와 같이 좌제에 의해 직장 투여될 수 있다.
P-gp 억제제는 당업자에게 공지된 바와 같이 이식제에 의해 투여될 수 있다.
P-gp 억제제를 투여하기 위한 투여 경로 또는 제형에 관하여는 신규한 점이 없다. 특정 P-gp 억제제 및 목적하는 제형을 투여하는 경우, 당업자는 P-gp 억제제에 적합한 제형을 제조하는 방법에 관하여 알고 있을 것이다.
정확한 투여량 및 투여 횟수는 당업자에게 잘 알려진 바와 같이 투여되는 본 발명의 특정 화합물, 치료되는 특정 질환, 치료되는 질환의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 일반적인 신체 상태, 개체가 투여받는 다른 약제에 좌우됨은 당업자에게 자명하다.
또한 본 발명의 화합물은 베타-세크레타아제를 억제하고 플라크 형성을 감소시키거나 억제시키는 데 유용하다.
APP 분해의 억제
본 발명의 화합물은 APP695 이소형, 또는 이의 변이체에 대해 넘버링된 Met595와 Asp596 사이에서, 또는 APP751 또는 APP770와 같은 상이한 이소형, 또는 이의 변이체의 상응하는 부위에서 APP의 분해를 억제한다 (종종, "베타 세크레타아제 부위"로 지칭됨). 특정 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 베타 세크레타아제 활성의 억제는 베타 아밀로이드 펩티드 (A-베타 또는 A베타)의 생성을 억제하는 것으로 생각된다. 억제 활성은 다양한 억제 검정중 하나로 증명되며, 이로써 A- 베타-세크레타아제 효소의 존재하의 APP 기질의 분해는, 억제 화합물의 존재하에, 베타-세크레타아제 분해 부위에서 분해를 초래하기에 통상적으로 충분한 조건하에서 분석된다. 비처리 또는 비활성 대조와 비교하여 베타-세크레타아제 분해 부위에서 APP 분해의 감소는 억제 활성과 상관성이 있다. 본 발명의 화합물 억제제의 효능을 입증하기 위해 사용될 수 있는 검정 시스템은 공지되어 있다. 대표적인 검정 시스템은 예를 들어 미국 특허 제5,942,400호 및 제5,744,346호 및 하기 실시예에 기술되어 있다.
베타-세크레타아제의 효소 활성 및 A베타의 생성은 시험관내 또는 생체내에서 천연형, 변이체, 및/또는 합성 APP 기질, 천연형, 변이체, 및/또는 합성 효소 및 시험 화합물을 사용하여 분석될 수 있다. 분석은 천연형, 변이체 및/또는 합성 APP 및 효소를 발현하는 1차 또는 2차 세포를 포함할 수 있거나, 기질 및 효소를 발현하는 유전자이식 동물 모델을 이용할 수 있다. 효소 활성의 검출은 하나 이상의 분해 생성물의 분석, 예를 들어 면역검정, 형광 또는 정색 검정, HPLC, 또는 다른 검출 수단에 의해 이루어질 수 있다. 억제 화합물의 부재하에 반응계에서 베타-세크레타아제 매개 분해를 관측 및 측정하는 대조군과 비교하여 베타-세크레타아제 분해 생성물의 생성량을 감소시키는 능력을 갖는 화합물을 억제 화합물로 결정한다.
베타-세크레타아제
다양한 형태의 베타-세크레타아제 효소가 공지되어 있고, 효소 활성의 검정 및 효소 활성의 억제 검정을 위해 입수가능하며 유용하다. 이들은 천연, 재조합, 및 합성 형태의 효소를 포함한다. 인간 베타-세크레타아제는 베타 부위 APP 분해 효소 (Beta Site APP Cleaving Enzyme: BACE), Asp2, 및 메맙신(memapsin) 2으로 알려져 있으며, 예를 들어 미국 특허 제5,744,346호 및 공개 PCT 특허출원 W0 98/22597, W0 00/03819, W0 01/23533, 및 WO 00/17369와 공개 문헌 (Mol. Cell. Neurosci. 14:419-427 (1999); Science 286:735-741 (1999); Nature 402:533-537 (1999); Nature 40:537-540 (1999); 및 PNAS USA 97:1456-1460 (2000))에서 그 특성이 규명된 바 있다. 합성 형태의 효소도 WO 98/22597 및 WO 00/17369에 기술되어 있다. 베타-세크레타아제는 인간의 뇌조직으로부터 추출 및 정제될 수 있고, 세포, 예를 들어 재조합 효소를 발현하는 포유동물 세포에서 생성될 수 있다.
바람직한 화합물은 약 50마이크로몰 미만의 농도에서, 바람직하게는 약 10마이크로몰 미만의 농도에서, 더욱 바람직하게는 약 1마이크로몰 미만의 농도에서, 가장 바람직하게는 10나노몰 미만의 농도에서 베타-세크레타아제 효소 활성의 50%를 억제하는 데에 유효하다.
APP 기질
베타-세크레타아제 매개 APP 분해의 억제를 입증하는 검정은, 문헌 [Nature 325:733-6 (1987)]에 기술된 695 아미노산 "정상" 이소형, 문헌 [Nature 331:530-532 (1981)]에 기술된 770 아미노산 이소형, 및 스웨덴 돌연변이 (KM670-INL) (APP-SW), 런던 돌연변이 (V7176F) 등과 같은 변이체를 포함하여 공지된 임의의 형태의 APP를 이용할 수 있다. 공지된 돌연변이체 참조를 위해, 예를 들어 미국 특허 제5,766,846호 및 Nature Genet. 1:233-234 (1992)를 참조할 것. 추가의 유용한 기질은 이염기성 아미노산 변형, 예를 들어 WO 00/17369호에 기술된 바와 같이 APP-KK, 예를 들어 미국 특허 제5,942,400호 및 WO OO/03819호에 기술된 바와 같이, APP의 단편, 및 베타-세크레타아제 분해 부위를 함유하는 합성 펩티드, 야생형 (WT) 또는 변이체, 예를 들어 SW를 포함한다.
APP 기질은 APP의 베타-세크레타아제 분해 부위 (KM-DA 또는 NL-DA), 예를 들어 완전한 APP 펩티드 또는 변이체, APP 단편, 재조합 또는 합성 APP, 또는 융합 펩티드를 함유한다. 바람직하게는, 융합 펩티드는 효소 검정에 유용한 부분을 갖는, 예를 들어 분리 및/또는 검출 특성을 갖는 펩티드에 융합된 베타-세크레타아제 분해 부위를 포함한다. 유용한 부분은 항체 결합을 위한 항원성 에피토프, 표지 또는 기타 검출 부분, 결합 기질 등일 수 있다.
항체
APP 분해를 특징으로 하는 생성물은 예를 들어 문헌 [Neuro. Lett. 249:21-4 (1999)] 및 미국 특허 제5,612,486호에 기재된 다양한 항체를 사용하여 면역검정에 의해 측정될 수 있다. A베타를 검출하는 데에 유용한 항체, 예를 들어 A베타 펩티드의 아미노산 1-16상의 에피토프를 특이적으로 인식하는 모노클로날 항체 6E10 (Senetek, St. Louis, MO); 각각 인간 A-베타 1-40 및 1-42에 특이적인 항체 162 및 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY); 및 미국 특허 제5,593,846호에 기술된 바와 같은 베타-아밀로이드 펩티드의 접합 영역, 즉 잔기 16과 17사이의 부위를 인식하는 항체를 포함한다. APP의 잔기 591 내지 596의 합성 펩티드에 대해 생성된 항체 및 스웨덴 돌연변이체의 590-596에 대해 생성된 SW192 항체도 미국 특허 제5,604,102호 및 제5,721,130호에 기재된 바와 같이 APP 및 이의 분해 생성물의 면역검정에 유용하다.
검정 시스템
베타-세크레타아제 분해 부위에서 APP 분해를 결정하기 위한 검정은 당업계에 잘 알려져 있다. 예시적인 검정이, 예를 들어 미국 특허 제5,744,346호 및 제5,942,400호, 및 하기 실시예에 기술되어 있다.
무세포 검정
본 발명의 화합물의 억제 활성을 입증하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 검정이, 예를 들어 WO 00/17369호, WO 00/03819호 및 미국 특허 제5,942,400호 및 제5,744,346호에 기재되어 있다. 이러한 검정은 무세포 인큐베이션 또는 A-베타 세크레타아제 및 A-베타 세크레타아제 분해 부위를 갖는 APP 기질을 발현하는 세포를 사용하는 세포 인큐베이션으로 수행될 수 있다.
APP의 베타-세크레타아제 분해 부위를 함유하는 APP 기질, 예를 들어 완전한 APP 또는 변이체, APP 단편, 또는 74개 아미노산 서열을 함유하는 재조합 또는 합성 APP 기질: KM-DA 또는 NL-DA는 베타-세크레타아제 효소, 이의 단편, 또는 베타-세크레타아제 활성을 갖고 APP의 베타-세크레타아제 분해 부위를 분해하는 데에 유효한 합성 또는 재조합 폴리펩티드의 존재하에, 효소의 분해 활성에 적합한 인큐베이션 조건하에 인큐베이션될 수 있다. 적합한 기질은 기질 펩티드, 및 펩티드 또는 이의 베타-세크레타아제 분해 생성물의 정제 또는 검출을 촉진하는 데에 유용한 변형을 함유하는 융합 단백질 또는 펩티드를 임의로 포함할 수 있다. 유용한 변형은 항원 결합을 위한 공지된 항원성 에피토프의 삽입; 표지 또는 검출성 부분의 연결, 및 결합 기질의 연결 등을 포함한다.
시험관내 세포-유리 검정을 위한 적합한 인큐베이션 조건은, 예를 들어: 약 200 나노몰 내지 10 나노몰의 기질; 약 10 내지 200 피코몰의 효소; 및 약 0.1 나노몰 내지 10 마이크로몰의 억제제 화합물; 수용액 중에서; 약 4-7의 pH에서; 약 37℃에서; 약 10 분 내지 3 시간 동안을 포함한다. 이들 인큐베이션 조건은 단지 예시적인 것이고, 특정의 검정 성분 및/또는 바람직한 측정 시스템에 요구되는 바에 따라서 다양할 수 있다. 특정의 검정 성분에 대한 인큐베이션 조건의 최적화는 사용된 특이성 베타-세크레타아제 효소 및 이의 최적 pH, 검정에 사용될 수 있는 어떠한 추가의 효소 및/또는 마커 등을 고려해야 한다. 그러한 최적화는 통상적이며, 과도한 실험을 요하지 않는다.
한 가지 유용한 검정은 APP-SW의 C-말단 125 아미노산에 융합된 말토오스 결합 단백질(MBP)를 지니는 융합 단백질을 이용한다. MBP 부분은 항-MBP 포획 항체에 의해서 검정 기질에 포획된다. 포획된 융합 단백질을 베타-세크레타아제의 존재하에 인큐베이션하면 베타-세크레타아제 분해 부위에서 기질이 분해된다. 분해 활성은 분해 생성물을, 예를 들어, 면역 검정함으로써 분석될 수 있다. 한 가지 그러한 면역 검정법은, 예를 들어, 항 SW192를 사용함으로써, 분해된 융합 단백질의 카르복시 말단에 노출된 독특한 에피토프를 검출한다. 이러한 검정법은, 예를 들어, 미국특허 제5,942,400호에 기재되어 있다.
세포 검정
다양한 세포-기재 검정법이 베타-세크레타아제 활성 및/또는 A-베타를 생성하는 APP의 과정을 분석하는데 이용될 수 있다. APP 기질을 본 발명의 화합물 억제제의 존재 또는 부재하에 세포내의 A-베타-세크레타아제 효소와 접촉시키는 것은 화합물의 베타-세크레타아제 억제 활성을 입증하는데 이용될 수 있다. 바람직하게는, 유용한 억제 화합물의 존재하의 검정은, 비-억제된 대조군과 비교하여, 약 30% 이상, 가장 바람직하게는 약 50% 이상의 효소 활성의 억제를 제공한다.
한 가지 구체예에서, 베타-세크레타아제를 천연적으로 발현하는 세포가 사용된다. 또 다른 구체예에서는, 세포가 상기된 바와 같은 재조합 베타-세크레타아제 또는 합성 변이 효소를 발현하도록 변화된다. APP 기질은 배양 배지에 첨가될 수 있으며, 바람직하게는 세포에서 발현된다. APP, 이의 변이 또는 돌연변이 형태를 천연적으로 발현하는 세포, 또는 APP, 돌연변이 또는 변이 APP, 재조합 또는 합성 APP, APP 단편, 또는 베타-세크레타아제 APP 분해 부위를 함유하는 합성 APP 펩티드 또는 융합 단백질의 이소폼을 발현하도록 형질전환된 세포가 사용될 수 있는데, 단, 발현된 APP는 효소와의 접촉을 허용하며 효소 분해 활성이 분석될 수 있어야 한다.
APP로부터의 A-베타를 정상적으로 처리하는 인간 세포주는 본 발명의 화합물의 억제 활성을 검정하는데 유용한 수단이다. A-베타 및/또는 그 밖의 분해 생성물의 배양 배지내로의 생성 및 분비는, 예를 들어, 면역 검정법, 예컨대, 웨스턴 블롯 또는 효소-결합된 면역 검정법(EIA), 예컨대, ELISA에 의해서 측정될 수 있다.
APP 기질 및 활성 베타-세크레타아제를 발현하는 세포는 대조군과 비교된 효소 활성의 억제를 입증하도록 화합물 억제제의 존재하에 인큐베이션될 수 있다. 베타-세크레타아제의 활성은 APP 기질의 하나 이상의 분해 생성물의 분석에 의해서 측정될 수 있다. 예를 들어, 기질 APP에 대한 베타-세크레타아제 활성의 억제는 특이적 베타-세크레타아제 유도된 APP 분해 생성물, 예컨대, A-베타의 분비를 감소시키는 것으로 예측될 것이다.
신경 및 비신경 세포 둘 모두가 A-베타를 처리 및 분비하지만, 내생성 베타-세크레타아제 활성의 수준은 낮으며 종종 EIA에 의해서 검출하기가 어렵다. 베타-세크레타아제 활성을 증진시키고 APP의 A 베타로의 처리를 증진시키고/거나 A-베타의 생성을 증진시키는 것으로 공지된 세포형의 사용이 바람직하다. 예를 들어, 세포를 APP의 스웨디시 뮤턴트형(Swedish Mutant form)(APP-SW); APP-KK; 또는 APP-SW-KK로 형질감염시키면 증진된 베타-세크레타아제 활성을 지니며 용이하게 측정될 수 있는 A-베타의 양을 생성하는 세포가 생성된다.
그러한 검정에서, 예를 들어, APP 및 베타-세크레타아제를 발현하는 세포는 APP 기질상의 분해 부위에서 베타-세크레타아제 효소 활성에 적합한 조건하에 배양 배지에서 인큐베이션된다. 세포를 화합물 억제제에 노출시키면, 배지 내로 분비된 A-베타의 양 및 세포 용해물 중의 APP의 CTF99 단편의 양이 대조군에 비해서 감소된다. APP의 분해 생성물은, 예를 들어, 상기된 바와 같이 특이적 항체에 의한 면역 반응에 의해서 분석될 수 있다.
베타-세크레타아제 활성의 분석에 바람직한 세포는 일차 사람 신경 세포, 형질전환유전자가 APP인 일차 형질전환유전자 동물 신경 세포, 및 APP를 발현하는 안정한 293 세포주, 예를 들어, APP-SW와 같은 그 밖의 세포를 포함한다.
생체내 검정: 동물 모델
다양한 동물 모델을 사용하여 상기된 바와 같은 베타-세크레타아제 활성 및/또는 A베타를 분비하는 APP의 과정을 분석하였다. 예를 들어, 베타-세크레타아제 효소 및 APP 기질를 발현하는 형질전환유전자 동물을 사용하여 본 발명의 화합물의 억제 활성을 입증할 수 있다. 특정의 형질전환유전자 동물 모델이 미국특허 제5,877,399호, 제5,612,486호, 제5,387,742호, 제5,720,936호, 제5,850,003호, 제5,877,015호 및 제5,811,633호, 및 문헌[Nature 373:523 (1995)]에 기재되어 있다. 이러한 동물로는 AD의 병리생리학과 연관된 특성을 나타내는 동물이 바람직하다. 본 발명의 화합물 억제제를 본원에 기재된 형질전환유전자 마우스에 투여하는 것은 화합물의 억제활성을 입증하기 위한 또 다른 방법이다. 화합물을 약제학적으로 효과적인 담체 중에 및 적절한 치료학적 양으로 표적 조직에 도달되게 하는 투여 경로를 통해서 투여하는 것이 또한 바람직하다.
베타-세크레타아제 분해 부위에서의 APP의 베타-세크레타아제 매개된 분해의 억제 및 A베타 분비의 억제는 대뇌 유체 또는 조직과 같은 동물의 신체 유체중의 분해 단편을 측정함으로써 동물에서 분석될 수 있다. A베타 침착물 또는 플라크에 대한 뇌 조직의 분석이 바람직하다.
본 발명의 억제 화합물의 존재하에 및 APP의 효소 매개된 분해 및/또는 기질로부터의 A베타의 분비를 가능하게 하기에 충분한 조건하에 APP 기질을 A-베타 세크레타아제 효소와 접촉시키면, 본 발명의 화합물은 APP의 베타-세크레타아제-매개된 분해를 감소시키기에 효과적이고/거나 A베타의 분비된 양을 감소시키기에 효과적이다. 이러한 접촉이, 예를 들어, 상기된 바와 같이, 본 발명의 억제 화합물을 동물 모델에게 투여하는 것인 경우에, 화합물은 동물의 뇌 조직에 A베타 침착을 감소시키기에 효과적이고, 베타 아밀로이드 플라크의 수 및/또는 크기를 감소시키기에 효과적이다. 그러한 투여가 사람을 대상으로 하는 경우에, 화합물은 감소된 양의 A베타에 의해 특성화된 질환의 진행을 억제 또는 완화하여 AD의 진행을 완화시키기에 효과적이고/거나 그러한 질환의 위험에 있는 환자에서의 AD의 개시 또는 발병을 억제하는데 효과적이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 과학기술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 전문가에게 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 지닌다.
정의 및 약속
하기된 정의 및 설명은 명세서 및 청구범위 둘 모두를 포함한 본 서류 전체에서 사용되는 용어에 대한 정의 및 설명이다.
정의
"약제학적으로 허용되는"이란 용어는 약리학적/독성학적 관점에서 환자에게 허용되며, 조성물, 제형, 안정성, 환자 허용성 및 생분해성과 관련된 물리/화학적 관점에서 제약학자에게 허용되는 성질 및/또는 물질을 나타낸다.
AD는 알쯔하이머 질환을 나타낸다.
APP, 즉, 아밀로이드 전구체 단백질은, 예를 들어, 미국특허 제5,766,846호에 기재된 바와 같은 APP 변이체, 돌연변이체, 및 이소폼을 포함한 어떠한 APP 폴리펩티드로 정의된다.
A-베타(또는 A베타), 즉, 아밀로이드 베타 펩티드는 APP의 베타-세크레타아제 매개된 분해에 의해서 생성되며, 39, 40, 41, 42, 및 43 아미노산의 펩티드를 포함하고, 베타-세크레타아제 분해 부위로부터 아미노산 39, 40, 41, 42, 또는 43까지 이어지는 어떠한 펩티드로 정의된다.
베타-세크레타아제(베타-세크레타아제, BACE1, Asp2, 메팝신 2)는 A베타의 아미노 말단 에지에서 APP의 분해를 매개하는 아스타틸 프로테아제로 정의된다. 사람 베타-세크레타아제는 예를 들어, WO00/17369호에 기재되어 있다.
DMSO는 디메틸 술폭시드를 나타낸다.
모든 온도는 섭씨 온도이다.
HPLC는 고압액체크로마토그래피를 나타낸다.
BOC는 1,1-디메틸에톡시 카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐, -CO-O-C(CH3)3을 나타낸다.
보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 포르밀, 트리틸, 프탈이미도, 트리클로로아세틸, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 요오도아세틸, 4-페닐벤질옥시카르보닐, 2-메틸벤질옥시카르보닐, 4-에톡시벤질옥시카르보닐, 4-플루오로벤질옥시카르보닐, 4-클로로벤질옥시카르보닐, 3-클로로벤질옥시카르보닐, 2-클로로벤질옥시카르보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 3-브로모벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-시아노벤질옥시카르보닐, 2-(4-크세닐)이소프로폭시카르보닐, 1,1-디페닐에트-1-일옥시카르보닐, 1,1-디페닐프로프-1-일옥시카르보닐, 2-페닐프로프-2-일옥시카르보닐, 2-(p-톨루일)프로프-2-일옥시카르보닐, 사이클로펜타닐옥시카르보닐, 1-메틸사이클로펜타닐옥시카르보닐, 사이클로헥사닐옥시카르보닐, 1-메틸사이클로헥사닐옥시카르보닐, 2-메틸사이클로헥사닐옥시카르보닐, 2-(4-톨루일술포닐)에톡시카르보닐, 2-(메틸술포닐)에톡시카르보닐, 2-(트리페닐포스피노)에톡시카르보닐, 플루오레닐메톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-l-에닐옥시카르보닐, 5-벤즈이속살릴메톡시카르보닐, 4-아세톡시벤질옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-에티닐-2-프로폭시카르보닐, 사이클로프로필메톡시카르보닐, 4-(데실옥실)벤질옥시카르보닐, 이소브로르닐옥시카르보닐 및 1-피페리디닐옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트, -CH-CH=CH2 및 페닐-C(=N-)-H를 나타낸다.
염수는 염화나트륨 포화수용액을 나타낸다.
크로마토그래피(컬럼 및 플래쉬 크로마토그래피)는 (지지체, 용리액)으로 표시된 화합물의 정제/분리법을 나타낸다. 적절한 분획을 모으고 농축시켜 목적하는 화합물(들)을 수득한다는 것을 이해해야 한다.
"약제학적으로 허용되는"이란 용어는 약리학적/독성학적 관점에서 환자에게 허용되며, 조성물, 제형, 안정성, 환자 허용성 및 생분해성과 관련된 물리/화학적 관점에서 제약학자에게 허용되는 성질 및/또는 물질을 나타낸다.
치료학적 유효량은 치료되는 질환의 하나 이상의 증상을 감소 또는 완화시키거나 질환의 하나 이상의 임상적 마커 또는 증상의 개시를 감소 또는 지연시키기에 효과적인 양으로 정의된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수형은 명확하게 단수임을 나타내지 않은 한 복수형을 포함한다는 것을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들어, 화합물을 함유하는 조성물은 둘 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다. 용어 "또는"은 달리 명확하게 표시되지 않은 한 "및/또는"을 포함하는 의미로 일반적으로 사용된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학기술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 전문가에게 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 지닌다. 본원에 참조된 모든 특허 및 공개문헌은 모든 목적으로 본원에서 참조로 통합된다.
본 발명에서 사용된 용어 "알킬" 및 "C1-C6 알킬"은 탄소원자 1 내지 6개를 지니는 선형 또는 분지형 사슬 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 및 3-메틸펜틸을 의미한다. 치환체(예를 들어, 알킬, 알콕시 또는 알케닐기)의 알킬 사슬이 6개의 탄소보다 짧거나 긴 경우에, 알킬 사슬은, 예를 들어, "C1-C6"이 최대 탄소수 10개를 나타내는 바와 같이 두번째 "C"에서 지정될 것임이 이해된다.
본 발명에서 사용된 용어 "알콕시" 및 "C1-C6알콕시"은 하나 이상의 이가 산소원자가 결합된 탄소원자 1 내지 6개를 지니는 선형 또는 분지형 사슬 알킬기, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 및 3-메틸펜톡시를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 의미한다.
"알케닐" 및 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6 개의 탄소원자 및 하나 내지 세 개의 이중 결합을 지니는 선형 및 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 1-부트-3-에닐, 1-펜트-3-에닐, 및 1-헥스-5-에닐 등을 포함한다.
"알키닐" 및 "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6 개의 탄소원자 및 하나 또는 두 개의 삼중 결합을 지니는 선형 및 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하며, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 및 펜틴-2-일 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12 개의 탄소원자를 지니는 포화된 카르보사이클릭 라디칼을 나타낸다. 사이클로알킬은 모노사이클릭, 또는 폴리사이클릭 융합된 시스템일 수 있다. 그러한 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 바람직한 사이클로알킬기는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸이다. 본원에 사용된 용어 사이클로알킬기는 비치환되거나, 특정된 바와 같이, 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 사이클로알킬기는, 예를 들어, C1-C6 알킬, C1 -C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C 6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 단일 고리(예, 페닐), 다중 고리(예, 바이페닐), 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 다중 축합 고리(예, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸)를 지니는 방향족 카르보사이클릭기로서 임의적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 고리를 의미한다. 본 발명의 바람직한 아릴기는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인다닐, 인데닐, 디히드로나프틸, 테트랄리닐 또는 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조 [a] 사이클로헵테닐이다. 본원에서 아릴기는 비치환되거나, 특정되는 바와 같이, 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 그러한 아릴기는, 예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2 -C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1 -C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 11 원자의 융합된 고리 시스템을 포함하는 5-, 6-, 또는 7-원 고리의 하나 이상의 방향족 고리 시스템을 의미한다. 본 발명의 바람직한 헤테로아릴기는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 시놀리닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 푸리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 디히드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 코우마리닐, 이소코우마리닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리디닐-N-옥사이드, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로코우마리닐, 디히드로이소코우마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤즈옥사졸리노닐, 피롤릴 N-옥사이드,, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 인돌릴 N-옥사이드, 인돌리닐 N-옥사이드, 이소퀴놀릴 N-옥사이드, 퀴나졸리닐 N-옥사이드, 퀴녹살리닐 N-옥사이드, 프탈라지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 이속사졸릴 N-옥사이드, 옥사졸릴 N-옥사이드, 티아졸릴 N-옥사이드, 인돌리지닐 N-옥사이드, 인다졸릴 N-옥사이드, 벤조티아졸릴 N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사디아졸릴 N-옥사이드, 티아디아졸릴 N-옥사이드, 트리아졸릴 N-옥사이드, 테트라졸릴 N-옥사이드, 벤조티오피라닐 S-옥사이드, 벤조티오피라닐 S,S-디옥사이드을 포함한다. 본원에 기재된 헤테로아릴기는 비치환되거나, 특정되는 바와 같이, 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 다양한 기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 그러한 헤테로아릴기는, 예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2 -C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 11 원자의 융합된 고리 시스템을 포함하는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리의 하나 이상의 카르보사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 본 발명의 바람직한 헤테로사이클은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로티에닐 S-옥사이드, 테트라히드로티에닐 S,S-디옥사이드 및 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드를 포함한다. 여기에서 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 열거된 바와 같이 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 다양한 그룹으로 치환된다. 예를 들어, 이러한 헤테로사이클 그룹은 예를 들어 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6) 알킬아미노, C2 -C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C 6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 =O로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물들은 다양한 공지된 화학적 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 단지 화합물의 화학적인 구조만 알면 당업자에 의해 제조될 수 있다. 실제로, 본 발명의 화합물은 한가지 이상의 방법으로 제조된다. 예시적 제조 방법은 종래기술에서 발견될 수 있다. 이들의 예로는 문헌[A Short Formal Synthesis of Paroxetine. Diastereoselective Cuprate Addition of a Chiral Racemic Olefinic Amido Ester, Coss, J., et al., Tetrahedron Letters, 42 (2001, 7805-7807; Solid-Phase Synthesis of Aspartic Peptidas Inhibiors: 3-Alkoxy-4-Aryl Piperidines, Bursavich, Matthew, et. al., Organic Letters, 2001, Vol. 3, No. 17, 2625-2628; and From Peptides to Non-Peptide Peptidomimetics: Design and Synthesis of New Piperidine inhibitors of Aspartic Peptidases, Bursavich, Matthew, et. al., Organic Letters, 2001, Vol. 3, No. 15, 2317-2320]이 있으며, 이들은 모두 본원에 포함된다.
상기한 방법 이외에, 하기에 보다 상세하게 도해되어 있는 바와 같이 본 발명의 화합물을 제조하는데 다양한 추가의 합성 경로도 이용될 수 있다. 화합물을 제조하기 위한 대표적인 방법은 하기의 여러 반응식에 설명되어 있다. 반응식에 도해된 R-그룹은 대체로 본원에 설명된 R1, R2, R3 및 R4를 나타낸다.
3,5-이치환된-피페리딘을 합성하기 위한 합성 경로
엔아민을 형성시킬 수 있는 어떠한 엔올화 가능한 알데히드도 반응하여 3을 형성할 수 있으며, 이로써 C-3에서 종결되는 광범위한 다양한 치환체가 유도된다. R은 탄소수 1-6의 알킬 사실, 직쇄형 또는 분지형의 시클로알킬메틸, 페닐메틸, 또는 직쇄형 또는 분지형의 탄소수 1-6의 페닐-치환된 알킬 사슬일 수 있다. 화합물 5의 거울상이성질체 둘 모두 입수 가능하며, 화합물 6의 거울상이성질체 둘 모두를 생성시킬 수 있다. R1은 X가 Br, Cl, I, 토실, 메실 등과 같은 "양호한 이탈" 그룹인 상기 정의한 R과 동일하거나 상이할 수 있다. 액시드 클로라이드, 술포닐 클로라이드, 클로로포르메이트와 같은 그 밖의 친전자성 시약도 또한 R1-X를 구성한다.
산소 α를 아미드 카르보닐에 도입시키는 데에는 다수의 방법이 있다. 상기에 도시된 방법은 그 중 하나의 방법에 불과하다. R은 상기한 바와 같이 정의된다. R1-X는 상기한 바와 같이 정의된다.
3,4-이치환된 및 3,4,5-삼치환된 피페리딘의 합성 경로
화합물 10은 문헌[Tet.Asymm, 1996, 7, 867]에 공지되어 있다. R은 상기한 바와 같이 정의되며, 여기에 페닐, 치환된 페닐, 헤테로방향족 고리, 3원 내지 8원의 시클로알킬 고리 또는 치환된 시클로알킬 고리가 부가된다. 반응은 그리그나드 시약인 RMgBr 대신에 알킬 리튬 쿠프레이트가 사용되는 경우에도 연속적으로 진행될 것이다.
화합물 15는 문헌[Org Lett, 2001, 31 611]에 공지되어 있다(R-에틸). 이 화합물은 화합물 6으로부터 용이하게 제조될 수 있다(여기에서 R은 상기에서 정의한 바와 같다). R1은 R과 동일하거나 상이할 수 있으며, 상기한 바와 같이 정의된다. R은 상기한 바와 같이 정의되며, 여기에 페닐, 치환된 페닐, 헤테로방향족 고리, 3원 내지 8원의 시클로알킬 고리 또는 치환된 시클로알킬 고리가 부가된다.
화합물 19는 상기 화합물 16과 유사하게 제조될 수 있다. R 및 R1은 상기에 정의되어 있다. R2는 R 또는 R1과 동일하거나 상이할 수 있다.
보충적인 피페리딘 합성 방법
AcOH 중의 아담스 촉매(Adam's catalyst) 상에서 디메틸디니코티네이트에 수소첨가하여 피페리딘 1을 생성시킨다. 그런 다음, 에스테르를 LAH에 의해 환원시키고, 이어서 Boc 안하이드라이드로 보호하여 디올 2를 생성시키고, 이것을 일리암손 타입 조건하에서 알킬화하여 모노-알킬 3 또는 비스-알킬 4를 생성시킨다. Boc 그룹을 제거함으로써 최종 화합물을 제조한다.
5-브로모니코틴산을 피셔(Fischer) 에스테르화 반응시켜 상기 에스테르 1을 생성시키고, Pd 촉매화된 조건하에 아릴메탈로이드와 커플링시켜 화합물 2를 생성시킨다. 니코티네이트 에스테르를 아담스 촉매에 의해 환원시켜 화합물 3을 생성시킨다. 이 화합물을 상기 에스테르에 대한 LAH의 작용에 의해 추가로 환원시킬 수 있으며, 생성된 화합물을 N-보호하여 화합물 4를 생성시킨다. 알킬화반응에 의해 화합물 5를 생성시키고, 카르바메이트를 제거함으로써 원하는 화합물 6을 제조한다.
니코틴산 1을 파울러(Fowler) 환원처리하여 화합물 2를 생성시킨다. 화합물 2를 추가로 환원시켜 에놀레이트 3을 생성시킨다. 여기에 알킬 쿠프레이트를 첨가하여 피페리딘의 4-위치를 치환함으로써 화합물 4(H가 요망되는 경우에는 Rh 촉매화된 수소화 반응이 이용된다)을 생성시키고, 이의 에스테르를 LAH에 의해 환원시켜 1차 알코올을 생성시킨다. 알코올을 알킬화하여 화합물 6을 생성시키고, 이의 아민을 탈보호함으로써 화합물 7을 제조한다[참고문헌 : Org. Lett., 2001, 3, 210].
5-히드록시니코틴산을 파울러 환원처리하여 케토-에놀레이트 2를 생성시키고, 카르보닐을 환원시켜 디올 3을 생성시킨다. 1차 알코올을 알킬화하여 화합물 4를 생성시키고, 이를 추가로 알킬화하여 화합물 5를 생성시킨다. 아민을 탈보호함으로써 화합물 6을 제조한다[참고문헌 : Org. Lett. 2001, 3, 210].
추가의 대안적인 화합물 합성 방법이 명시된 대상 화합물에 대하여 하기에 보다 상세하게 도해되어 있는 바와 같이 본 발명에 의해 고려된다.
3-알킬옥시-4-푸라노-피페리딘 및 피페라진:
합성 경로 :
3-알킬옥시-4-이소옥사졸로-피페리딘
합성 경로 :
3,5-알킬옥시-피페리딘
합성 경로 :
3-알킬옥시-4-푸라노-피페리딘 :
3-알킬옥시- 및 3-알킬-4-푸라노-피페라진
3,5-알킬옥시-피페리딘
3-알킬옥시- 및 3-알킬-4-옥사졸로-피페라진
본 발명의 예시는 Lesma et al. J. Org. Chem., 1998,63,3492( 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌)에서 지적한 바와 같다.
본 발명의 예시는 Yu et al. Tetrahedron Lett.,2000,41,5647( 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌)에서 지적한 바와 같다.
Ra=치환된 아릴 또는 할로아릴
본 발명의 예시는 Gmoinet et al. J.Org.Chem., 2001,66,7406( 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌)에서 지적한 바와 같다.
본 발명의 예시는 Bols et al. J.Org.Chem.,2000,55,7432( 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌)에서 지적한 바와 같다.
본 발명의 예시는 Liras et al. Org.Lett., 2001,3,3483( 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌)에서 지적한 바와 같다.
본 발명의 예시는 Liebeskind et al. Org.Lett., 2001,3,3381( 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌)에서 지적한 바와 같다.
본 발명의 예시는 Beak et al. J.Am.Chem.Soc., 2001,123,1004( 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌)에서 지적한 바와 같다.
본 발명의 예시는 Hayashi et al. J.Org.Chem., 2001,66,6852( 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌)에서 지적한 바와 같다.
본 발명의 예시는 Ganem et al. Org.Lett., 2001,3,201( 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌)에서 지적한 바와 같다.
본 발명의 예시는 Liu et al. Tetrahedron:Asymmetry, 2001,12,419( 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌)에서 지적한 바와 같다.
본 발명의 예시는 Sabol et al. Tetrahedron Lett., 2001,42,1631( 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌)에서 지적한 바와 같다.
본 발명의 예시는 Diez et al. Tetrahedron Lett., 2001,42,871( 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌)에서 지적한 바와 같다.
본 발명의 예시는 Buchner & Metz Tetrahedron Lett., 2001,42,5381( 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌)에서 지적한 바와 같다.
본 발명의 예시는 Cossy et al. Tetrahedron Lett., 2001,42,5705( 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌)에서 지적한 바와 같다.
본 발명의 예시는 Zacharls et al. J. Org. Chem., 2001,86,5264( 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌)에서 지적한 바와 같다.
본 발명의 예시는 Panday & Kapur, Synthesis 2001, 1263( 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌)에서 지적한 바와 같다.
본 발명의 예시는 Amat et al. Org. Lett., 2001,3,611( 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌)에서 지적한 바와 같다.
본 발명의 예시는 Amat et al. Org. Lett., 2001,3,3257( 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌)에서 지적한 바와 같다.
상기 반응식에 따라, 실시예 1을 하기에 기술한 바와 같이 제조하였다.
실시예 1
(+/-)-(3R,4R)-4-(3-히드록시페닐)피페리딘-3-일 1,1'-비페닐-4-카복실레이트 히드로클로리드
단계 1: tert-부틸 4-(3-히드록시페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 제조
tert-부틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (6.42 g, 9.23 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (4.69 g, 21.3 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (200 mg, 0.17 mmol)을 디옥산 (20 ml), 에탄올 (10 ml) 및 2 M 나트륨 카보네이트 수용액 (5.0 ml)에 혼합시켰다. 상기 용액을 4 시간 동안 환류시키고, 상온으로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트 (150 ml)에 부었다. 상기 용액을 1 N 염산 수용액 (2 ×100 ml)으로 추출하고, 셀라이트를 통하여 여과시키고, 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 (2 ×100 ml)으로 추출한 후 암모늄 클로리드 포화 수용액 (2 ×100 ml)으로 추출하였다. 상기 용액을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 실리카 겔 층을 통하여 진공 여과한 후 용매를 감압하에 제거하여 빨간색 오일을 얻었다. 디클로로메탄/헥산 결정화 용매로부터 tert-부틸 4-(3-히드록시페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (5.3 g, 19.2 mmol)를 두개의 결정체의 조합으로서 얻었다. HRMS m/z 276.1614(M+H의 계산치 276.1594).
단계 2: tert-부틸 4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 제조
tert-부틸 4-(3-히드록시페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (4.01 g, 14.58 mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로리드 (2.73 g, 18.22 mmol), 트리에틸아민 (4.01 g, 40.0 mmol) 및 촉매 양의 디메틸아미노피리딘 (100 mg, 0.80 mmol)을 상온에서 16 시간 동안 디클로로메탄 (100 ml)에 혼합하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하고 얻어진 반고체를 디에틸에테르 (100 ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 1N 염산 수용액 (2 ×50 ml)으로 추출하고, 나트륨 비카보네이트 포화수용액 (2 ×50 ml)으로 추출한 후 암모늄 클로리드 포화수용액 (2 ×50 ml)으로 추출하였다. 상기 용액을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 제조용 실리카 크로마토그래피 (5 % 에틸 아세테이트/ 95 % 헥산)을 이용하여 맑은 무색의 tert-부틸 4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3,6-디히드록피리딘-1(2H)-카복실레이트 (4.8 g, 12.33 mmol)을 분리하였다. HRMS m/z 388.2305 (M-H에 대한 계산치 388.2302).
단계 3: (+/-)-tert-부틸 (3S,4S)-4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카복실레이트의 제조
tert-부틸 4-(3{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (4.61 g, 11.85 mmol)을 테트라히드로퓨란 (50 ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 보란-메틸 술피드 착물 (1.79 g, 23.7 mmol) 을 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 2 시간 동안 환류시키고 상온으로 냉각시켰다. 1M 나트륨 히드록시 수용액 (30 ml)을 가스 방출을 조절하며 적가하였다. 35 % 과산화수소 수용액 (45 ml)을 첨가한 후 용액을 2 시간 동안 환류하였다. 상기 용액을 상온으로 냉각시키고 디에틸에테르 (200 ml)에 부었다. 상기 용액을 2.5 M 나트륨 히드록시 수용액 (2 ×75 ml)으로 추출하고 유기층을 스타치 아이오드 페이퍼로 과산화물에 대해 확인하였다. 상기 유기층을 포화 암모늄 클로리드 (1 ×50 ml)로 추출한 후 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 제조용 실리카 크로마토그래피 (0-10 % 에틸 아세테이트/헥산)을 이용하여 반 고체인 (+/-)-tert-부틸 (3S,4S)-4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카복실레이트 (2.3 g, 5.65 mmol)를 얻었다. HRMS m/z 408.2564(M+H에 대한 계산치 408.2565)
단계 4: (+/-)-tert-부틸 (3R,4R)-3-[(1,1'-비페닐-4-일카보닐)옥시]-4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
(+/-)-tert-부틸 (3S,4S)-4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카복실레이트 (206 mg, 0.51 mmol), 1'-비페닐-4-카보닐 클로리드 (540 mg, 2.50 mmol), 트리에틸아민 (400 mg, 4.00 mmol), 및 촉매양의 디메틸아미노피리딘 (10.0 mg, 0.08 mmol)을 아세토니트릴 (10.0 ml)과 함께 상온에서 16 시간 동안 혼합하였다. 암모늄 히드록시 용액 (5 ml)을 상기 용액에 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 상기 이종 용액을 에틸 아세테이트 (50 ml)와 헥산 (5 ml)에 부었다. 상기 용액을 1N 염산 수용액 (2 ×10 ml)으로 추출하고, 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 (2 ×10 ml)으로 추출한 후 암모늄 클로리드 포화 수용액 (2 ×10 ml)으로 추출하였다. 상기 용액을 나트륨 술페이트로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 방사 실리카겔 크로마토그래피 (25 % 에틸 아세테이트/헥산)을 이용하여 반 고체인 (+/-)-tert-부틸 (3R,4R)-3-[(1,1'-비페닐-4-일카보닐)옥시]-4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)피페리딘-1-카복실레이트 (164 mg, 0.28 mmol)을 얻었다. HRMS m/z 588.3150(M+H에 대한 계산치 588.3140)
단계 5: (+/-)-(3R,4R)-4-(3-히드록시페닐)피페리딘-3-일 1,1'-비페닐-4-카복실레이트 히드로클로리드의 제조
(+/-)-tert-부틸 (3R,4R)-3-[(1,1'-비페닐-4-일카보닐)옥시]-4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)피페리딘-1-카복실레이트 (91 mg, 0.16 mmol)을 4 N의 디옥산내 염산 (3.0 ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 상온에서 4 시간 동안 교반한 후 디에틸에테르 (10 ml)를 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 16 시간 동안 유지시켜 고체상을 형성시켰다. 백색 고체인 (+/-)-(3R,4R)-4-(3-히드록시페닐)피페리딘-3-일 1,1'-비페닐-4-카복실레이트 히드로클로리드 (56 mg, 0.13 mmol)을 얻었다. HRMS m/z 374.1753 (M+H에 대한 계산치 374.1751)
본 발명은 여기에서 기술된 특정 방법에 대한 범위 또는 의도에 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는 하기 실시예에 의해 추가로 기술된다.
하기에서 보는 바와 같은 구조로 표시되는 실시예 2 내지 60은 상기에서 기술된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. 실시예 2-60에서 얻어진 실예는 하기에 보는 바와 같다.
실시예 61 내지 79를 하기에 보여지는 바와 같이 상기 합성 경로에 따라 제조하였다.
실시예 80을 또한 상기 합성 경로에 따라 본원에서 기술된 바와 같이 제조하였다:
실시예 80
이온을 지지하는 OAMS :ESI+ 298.2
[α]25 D = 0 ℃(c 0.72, 클로로포름).
분석. C19H23NO2에 대한 측정치: C, 76.74; H, 7.80; N ,4.71.
실측치: C, 76.46; H, 7.76; N,5.00.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 2-알콕시-5-일킬 피페리딘을 하기에서 보여준 경로를 사용하여 기술된 바와 같이 제조할 수 있다:
3-알킬-5-벤질옥시 피페리딘의 제조
LiHMDS(THF 중의 28 ml, 28 mmol, 1.0M)을 1(5.4 g, 26.6 mmol)(JOC, 1986, 51, 3140)의 THF(100 ml)용액에, -78℃에서 참가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드를 첨가하고 실온에서 가온하여 방치하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응을 포화시킨 염화암모늄(75ml)으로 켄치시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 탄산수소나트륨(50ml), 염수(50 ml)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 부분 입체이성질체의 혼합물로서 2(64%)의 4.9g을 수득한다. 10% 에틸아세테이트/헵탄 내지 65% 에틸아세테이트/헵탄 플래쉬 크로마토그래피로 트랜스 이성질체 2.9g 및 시스 이성질체 2.1g을 수득하였다. 2(2.4g, 8.2mmol)의 THF(8ml) 용액을 LiAl4(0.46g, 12.3mmol)의 환류 THF(8ml) 현탁액에 첨가하였다(Biotech & Bioeng 1998/99, 61, 143). 반응을 12시간 동안 환류에서 유지시킨 후에 0℃에서 냉각시키고 포화 황산나트륨 수용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 셀라이트로 여과하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공에서 농축하여 깨끗한 오일로서 3(85%)의 2.2g을 수득하였다. TFAA(2.5 g, 11.7 mmol)을 3(2.2 g, 7.8 mmol)의 THF(60ml)용액에 적가한후, 실온으로 가온하였다. 실온에서 1.5시간후에, 트리에틸아민(4.3 ml, 31.2 mmol)을 적가한 후에 40시간 동안 환류에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 10% 수산화나트륨으로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(75ml)로 희석하고 탄산수소나트륨(2 X 20ml), 염수(20ml)로 세척하고 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 5% 메탄올/클로로포름 플래쉬 크로마토그래피로 4(73%)의 1.6g을 수득하였다.
파(parr)기구를 Pd/C 0.470 mg 및 메탄올 40 ml중의 4(1.26g 4.5 mmol)로 대전시켰다. 기구를 수소기체 40 Psi.로 대전시키고 6시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합액을 셀라이트로 여과하고 진공에서 농축하였다. 결과 잔여물을 THF(30ml)으로 용해시킨후 Boc2O (1.2g 5.4 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후에 반응물을 에틸아세테이트(70ml)로 희석하고 물(3X 20ml)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하여 50% 에틸아세테이트/헵탄 플래쉬 크로마토그래피후에 흰색 고체로서 5(0.74g, 57%)를 수득하였다.
실시예 82:
2-벤질-5-[3,5-디플루오로벤질)옥시]피페리딘 염산염.
THF(1ml)중의 화합물 5(0.10 g, 0.34 mmol)을 THF중의 3차-BuOK 1.0M 0.7ml로 처리하고 15분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 3,5-디플루오로벤질 브로마이드 2.0 당량으로 처리하고 18시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 메탄올 5ml로 희석한 후에 이온 교환수지 DOWEX?50X2-400 1g을 첨가하고 5시간 동안 45℃에서 교반하였다. 수지를 여과로 수집하고 메탄올 및 디클로로메탄(3X 10ml)으로 세척하였다. 수지를 이때 7N 암모니아/메탄올로 처리하고 최종 화합물을 용출시켰다. 아민에 염산 또는 산화디에틸중의 TFA중 하나로 처리하여 목적하는 염을 수득하였다.
HRMS m+ H = 318.1663
다음을 실시예 82에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 83: 3-벤질-5-[{3-메틸벤질)옥시]피페리딘 염산염
HRMS m+ H = 296.2012.
실시예 84: 3-벤질-5-{[(4-트리플루오로메틸)벤조닐]옥시}피페리딘 염산염.
HRMS m+ H = 349.1653.
실시예 85: 3-({[5-벤질피페리딘-3-일]옥시}메틸)벤조니트릴.
HRMS m+ H = 307.1807.
실시예 86: 3-벤질-5-[(3-메톡시벤질)옥시]피페리딘 염산염
HRMS m+ H = 312.1965.
실시예 87: 3-벤질피페리딘-3-일 1,1'-비페닐-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트.
HRMS m+ H = 372.1953.
푸릴 피페리딘 아날로그의 합성
4-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르( 2 ).
THF(50㎖) 중의 t-부틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(6.50g, 32.6mmol)의 용액을 -78℃에서 THF(50㎖) 중의 LDA의 교반 용액(24㎖, 35.8mmol, 1.1 당량, 헥산 중의 1.5M)에 적가하였다. 30분 동안 교반시킨 후에, THF 중의 N-페닐트리플루오로메탄설폰아미드(12.48g, 35.0mmol, 1.07당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6 시간 동안 불활성 대기 하에서 교반시켰다. 반응물을 진공으로 농축시키고 알루미나 패드(헥산/EtOAc 9:1)를 거쳐 여과하여 옅은 황색 오일로서 2를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다(10.26g, 95%).
4-푸란-3-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르 ( 4 ).
플라스크를 붕산 3(6.22g, 55.6mmol), 트리플레이트 2(55.27g, 166.8mmol, 3 당량), 리튬 클로라이드(7.07g, 166.8mmol, 3당량), 수성 2N Na2CO3(56㎖), 1,2-디메톡시에탄(120㎖) 및 Pd(PPh3)4(3.21g, 2.8mmol, 0.05당량)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 가열하여 4 시간 동안 불활성 대기 하에서 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄(150㎖), 수성 2N Na2CO3(125㎖) 및 농축 수산화 암모늄(9㎖) 간에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 다시 디클로로메탄(3×125㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공으로 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/CH2Cl2/EtOAc 9:1:1)로 정제하여 밝은 황색 오일로 4(8.13g, 59%)를 수득하였다. C14H19NO3Na [M++Na]에 대한 HRMS 계산치: 272.1263. 실측치: 272.1271.
4-푸란-3-일-3-하이드록시-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르 ( 5 ).
0℃에서 THF(10㎖) 중의 4(2.33g, 9.358mmol)의 용액에 보란-테트라하이드로푸란, BH3-THF(28.07㎖, 28.07mmol, 3 당량, THF 중의 1M 용액)을 적가하였다. 3 시간 동안 실온에서 불활성 대기 하에 반응 혼합물을 교반시킨 후에 미반응 보란을 메틸 알코올(30㎖)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 켄칭한 후에, 3N NaOH(30㎖)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 후에 30% H2O2(15㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 불활성 대기 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트(60㎖) 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 물(40㎖), 중탄산 용액(40㎖), 물(40㎖), 및 염수(40㎖)로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 감압 하에 용매를 제거하여 순수한 백색의 결정형 고형물 5 (2.18g, 87%)를 수득하였다. HRMS C14H21NO4Na [M++Na]에 대한 계산치: 290.1368. 실측치: 290.1368.
알킬화 반응을 위한 일반적인 방법 (88-103).
0℃에서 디메틸포름아미드(8㎖) 중의 수소화 나트륨의 교반된 현탁액에 알코올 5(통상 0.10g, 0.4mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 불활성 대기 하에 교반한 후에 벤질 브로마이드(3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 가열하고 48시간 동안 불활성 대기 하에서 교반하였다. 층을 분리하고 유성 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공으로 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 5:1)에 의해 정제하여 순수한 생성물 88-103(표 1)을 수득하였다.
표 1. 알킬화 반응에 대한 수율 및 생성물 특성
# 화합물명 % 수율 계산치HRMS 실측치HRMS
88 3-벤질옥시-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르 41 380.1838[M++Na] 380.1840
89 3-(비페닐-4-일메톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 43 456.2151[M++Na] 456.2146
90 4-푸란-3-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 6 430.1994[M++Na] 430.2094
91 4-푸란-3-일-3-(나프탈렌-1-일메톡시)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 43 430.1994[M++Na] 430.1988
92 4-푸란-3-일-3-(4-페녹시-벤질옥시)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 56 472.2100[M++Na] 472.2110
93 3-(4-3차-부틸-벤질옥시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 68 436.2464[M++Na] 436.2464
94 3-(안트라센-9-일메톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 29 480.2151[M++Na] 480.2159
95 4-푸란-3-일-3-(3-메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 74 394.1994[M++Na] 394.2002
96 3-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 59 440.2049[M++Na] 440.2053
97 3-(4-브로모-벤질옥시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 66 458.0943[M++Na] 458.0966
98 4-푸란-3-일-3-(4-메탄설포닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 32 458.1613[M++Na] 458.1633
99 4-푸란-3-일-3-(2-메틸-알릴옥시)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 38 344.1838[M++Na] 344.1831
100 3-시클로헥실메톡시-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 4 386.2307[M++Na] 386.2306
101 3-(2-시클로헥실-에톡시)-4-푸란-3-일 피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 41 400.2461[M++Na] 400.2455
102 4-푸란-3-일-3-이소부톡시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 9 346.1994[M++Na] 346.1981
103 3-(2-에틸-부톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 4 374.2307[M++Na] 374.2304
t Boc 제거 반응을 위한 일반적인 방법 ( 104-118 ).
88 내지 103(통상 0.05g)에 4N HCl-디옥산(3㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 불활성 대기 하에 교반시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하고 디에틸 에테르로 분쇄하여 순수한 생성물 104-118(표 2)를 수득하였다.
표 2. tBoc 탈보호 반응에 대한 수율 및 생성물 특성
# 화합물명 %수율 계산치HRMS 실측치HRMS
104 3-벤질옥시-4-푸란-3-일-피페리딘 85 280.1313[M++Na] 280.1316
105 3-(비페닐-4-일메톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘 98 334.1807[M++H] 334.1806
106 4-푸란-3-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 99 330.1470[M++Na] 330.1463
107 4-푸란-3-일-3-(나프탈렌-1-일메톡시)-피페리딘 99 308.1650[M++H] 308.1651
108 4-푸란-3-일-3-(4-페녹시-벤질옥시)-피페리딘 99 305.1756[M++H] 350.1767
109 3-(4-3차-부틸-벤질옥시)-4-푸란-3-일-피페리딘 89 314.2120[M++H] 314.2125
110 3-(안트라센-9-일메톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘 52 358.1807[M++H] 358.1815
111 4-푸란-3-일-3-(3-메틸-벤질옥시)-피페리딘 99 272.1650[M++H] 271.1639
112 3-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-4-푸란-3-일-피페리딘 99 318.1705[M++H] 318.1703
113 3-(4-브로모-벤질옥시)-4-푸란-3-일 피페리딘 99 336.0599[M++H] 336.0610
114 4-푸란-3-일-3-(2-메틸-알릴옥시)-피페리딘 98 222.1494[M++H] 222.1498
115 3-시클로헥실메톡시-4-푸란-3-일-피페리딘 99 264.1963[M++H] 264.1950
116 3-(2-시클로헥실-에톡시-4-푸란-3-일-피페리딘 58 278.2120[M++H] 278.2126
117 4-푸란-3-일-3-이소부톡시-피페리딘 73 224.1650[M++H] 224.1658
118 3-(2-에틸-부톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘 93 252.1964[M++H]
알킬화 및 tBoc 탈보호 반응에 대한 예:
3-벤질옥시-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르( 88 ).
0℃에서 디메틸포르아미드(8㎖) 중의 수소화 나트륨(0.02g, 0.5mmol, 1.3당량, 미네랄 오일 중의 60% 현탁액)의 교반된 현탁액에 알코올 5(0.10g, 0.4mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 불활성 대기 하에서 교반 한 후에 벤질 브로마이드(0.13㎖, 1.1mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고 48시간 동안 불활성 대기 하에서 교반시켰다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(40㎖) 및 물(20㎖)을 첨가하였다. 층을 분리하고 유성 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공으로 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 5:1)에 의해 정제하여 투명 점성 액체 6(0.05g, 41%)를 수득하였다. HRMS C21H27NO4Na [M++Na]에 대한 계산치: 380.1838. 실측치: 380.1840.
3-(비페닐-4-일메톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르 ( 89 ).
투명 점성 액체(43%) HRMS C27H31NO4Na [M++Na]에 대한 계산치: 456.2151. 실측치: 456.2146.
4-푸란-3-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르( 90 ).
투명 점성 액체(6%). TLC Rf
HRMS C25H29NO4Na [M++Na]에 대한 계산치: 430.1994. 실측치: 430.2094.
4-푸란-3-일-3-(나프탈렌-1-일메톡시)-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르( 91 ).
투명 점성 액체(43%). HRMS C25H29NO4Na [M++Na]에 대한 계산치: 430.1994. 실측치: 430.1998.
4-푸란-3-일-3-(4-페녹시-벤질옥시)-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르( 92 ).
투명 점성 액체(56%) HRMS C27H31NO5Na [M++Na]에 대한 계산치: 472.2100. 실측치: 472.2110.
3-(4-3차-부틸-벤질옥시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 ( 93 ). 투명 점성 액체(68%). TLC Rf
HRMS C25H35NO4Na [M++Na]에 대한 계산치: 436.2464. 실측치: 436.2464.
3-벤질옥시-4-푸란-3-일-피페리딘( 104 ). 6(0.07g, 0.2mmol)에 4N HCl-디옥산(4㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 불활성 대기 하에서 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 디에틸 에테르로 분쇄하여 순수한 결정 22(0.05g, 85%)를 수득하였다;
HRMS C16H19NO2Na [M++Na]에 대한 계산치: 280.1313. 실측치: 280.1316.
3-(비페닐-4-일메톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘 ( 105 ).
고형물(98%);
HRMS C22H24NO2 [M++H]에 대한 계산치: 334.1807. 실측치: 334.1806.
4-푸란-3-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘( 106 ).
고형물 (99%);
HRMS C20H21NO2 [M++Na]에 대한 계산치: 330.1470. 실측치: 330.1463.
4-푸란-3-일-3-(나프탈렌-1-일메톡시)-피페리딘( 107 ).
고형물(99%);
HRMS C20H21NO2 [M++H]에 대한 계산치: 308.1650. 실측치: 308.1651.
4-푸란-3-일-3-(4-페녹시-벤질옥시)-피페리딘( 108 ).
고형물(99%); HRMS C22H24NO3 [M++H]에 대한 계산치: 350.1756. 실측치: 350.1767.
3-(4-3차-부틸-벤질옥시)-4-푸란-3-일-피페리딘( 109 ).
고형물 (89%); HRMS C20H28NO2 [M++H]에 대한 계산치: 314.2120. 실측치: 314.2125.
화합물 표
알킬화 반응의 생성물 (88-103)
3-벤질옥시-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르, 88, 정확한 질량: 357.1940
3-(비페닐-4-일메톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르, 89, 정확한 질량: 433.2253
4-푸란-3-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르, 90, 정확한 질량: 407.2097
4-푸란-3-일-3-(나프탈렌-1-일메톡시)-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르, 91, 정확한 질량: 407.2097
4-푸란-3-일-3-(4-페녹시-벤질옥시)-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르, 92, 정확한 질량: 449.2202
3-(4-3차-부틸-벤질옥시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르, 93, 정확한 질량: 313.2042
3-(안트라센-9-일메톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르, 94, 정확한 질량: 457.2253
4-푸란-3-일-3-(3-메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르, 95, 정확한 질량: 371.2097
3-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르, 96, 정확한 질량: 417.2151
3-(4-브로모-벤질옥시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르, 97, 정확한 질량: 435.1045
4-푸란-3-일-3-(4-메탄 설포닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르, 98, 정확한 질량: 435.1716
4-푸란-3-일-3-(2-메틸-아릴옥시)-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르, 99, 정확한 질량: 321.1940
3-시클로헥실메톡시-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르, 100, 정확한 질량: 363.2410
3-(2-시클로헥실-에톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르, 101, 정확한 질량: 377. 2566
4-푸란-3-일-3-이소부톡시-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르, 102, 정확한 질량 323.2097
3-(2-에틸-부톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르, 103, 정확한 질량 351.4804
t Boc 탈보호 반응의 생성물( 104-118 )
3-벤질옥시-4-푸란-3-일-피페리딘, 104, 정확한 질량, 257.1416
3-(비페닐-4-일메톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘, 105, 정확한 질량: 333.1729
4-푸란-3-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘, 106, 정확한 질량: 307.1572
4-푸란-3-일-3-(나프탈렌-1-일메톡시)피페리딘, 107, 정확한 질량: 307.1572
4-푸란-3-일-3-(4-페녹시-벤질옥시)-피페리딘, 108, 정확한 질량: 349.1678
3-(4-3차-부틸-벤질옥시)-4-푸란-3-일-피페리딘, 109, 정확한 질량: 313.2042
3-(안트라센-9-일메톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘, 110, 정확한 질량: 357.1729
4-푸란-3-일-3-(3-메틸-벤질옥시)-피페리딘, 111, 정확한 질량: 271.1572
3-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-4-푸란-3-일-피페리딘, 112, 정확한 질량: 317.1627
생물학 실시예
추가의 설명없이도, 당업자는 전술한 설명을 토대로 하여 본 발명을 최대한으로 실시할 수 있을 것으로 믿어진다. 그러나, 본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 보다 잘 이해될 수 있다. 이러한 실시예는 본 발명의 특정 구체예를 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 A
효소 억제 검정
본 발명의 화합물을 MBP-C125 검정을 이용하여 억제 활성에 대해서 분석하였다. 이러한 검정은 비처리 대조군과 비교하여 검정하려는 화합물의 모델 APP 기질인 MBP-C125SW의 상대적인 베타-세크레타아제 분해 억제를 측정한다. 검정 파라미터의 상세한 설명은, 예를 들어, 미국특허 제5,942,400호에서 참조할 수 있다. 요약하면, 기질은 말토오즈 결합 단백질(MBP)과 스웨디시 변이(Swedish mutation)인 APP-SW의 카르복시 말단 125개 아미노산으로 형성된 융합 단백질이다. 베타-세크레타아제 효소는 문헌[Sinha et. al., 1999, Nature 40:537-540]에 기재된 바와 같은 사람 뇌 조직으로부터 유도되거나, 전장 효소(아미노산 1-501)로서 재조합적으로 생산되며, 예를 들어, 국제특허공보 WO00/47618호에 기재된 바와 같은 재조합 cDNA를 발현하는 293 세포로부터 제조될 수 있다.
효소의 억제는, 예를 들어, 효소의 분해 생성물의 면역검정에 의해서 분석된다. 한 가지 예시적인 ELISA는 항-MBP 포착 항체를 사용하며, 이러한 항체는 예비코팅되고 차단된 96웰 고결합성 플레이트상에 침착되고, 이어서 희석된 효소 반응 상청액과 함께 인큐베이팅되고, 특이적 리포터 항체, 예를 들어, 비오티닐화된 항-SW192 리포터 항체와 함께 인큐베이팅되고, 추가로 스트렙타비딘/알칼리 포스파타아제와 함께 인큐베이팅된다. 검정에서, 온전한 MBP-C125SW 융합 단백질이 분해되면 트렁케이팅된 아미노-말단 단편을 생성시키며, 이는 카르복시 말단에서 새로운 SW-192 항체 양성 에피토프를 노출시킨다. 검출은 포스파타아제에 의한 분해시에 형광 기질 신호에 의해 수행된다. ELISA는 단지 기질의 APP-SW 751 변이 부위에서 Leu 596 이후의 분해를 검출한다.
특이적 검정 절차
화합물은 1:1 연속 희석으로 시험되는 화합물당 하나의 96-플레이트 열에서 6-점 농도 곡선(농도당 2개의 웰)이 되게 희석시켰다. 각각의 시험 화합물을 DMSO중에 준비하여 10 mmol 원액으로 만들었다. 원액을 연속으로 DMSO중에 희석시켜 6-점 희석 곡선의 고점에서 200μmol의 최종 화합물 농도를 수득하였다. 10㎕의 각각의 희석액을 190 ㎕의 52 mmol NaOAc, 7.9% DMSO, pH 4.5가 미리 첨가된 상응하는 V-바닥 플레이트의 C 열상의 두 웰 각각에 가하였다. NaOAc 희석된 화합물 플레이트를 스피닝 다운 (spining down)시켜서 침전물을 펠릿화시키고, 20㎕/웰을 30㎕의 빙냉 효소-기질 혼합물(30㎕당 2.5㎕ MBP-C125SW 기질, 0.03㎕ 효소 및 24.5㎕의 빙냉 0.09% TX100)이 첨가된 상응하는 평판-바닥 플레이트에 옮겼다. 곡선의 최고점에서 200μmol 화합물의 최종 반응 혼합물은 5% DMSO, 20mmol NaAc, 0.06% TX100, pH 4.5 상태에 있었다.
플레이트를 37℃로 가온하여 효소 반응을 개시시켰다. 37℃에서 90분 후에, 웰 당 200 ㎕의 차가운 표본 희석액을 가하여 반응을 정지시키고, 웰 당 20㎕를 포착을 위해서 웰 당 80㎕의 표본 희석액을 함유하는 상응하는 항-MBP 항체 코팅된 ELISA 플레이트에 옮겼다. 이러한 반응물을 4℃에서 밤새 인큐베이팅시키고, 그 다음날에 ELISA를 항-192SW 항체와 함께 2시간 인큐베이팅시키고, 이어서 스트렙타비딘-AP 컨쥬게이트 및 형광 기질과 함께 인큐베이팅시킴으로써 발색시켰다. 신호는 형광 플레이트 판독기로 판독하였다.
상대적인 화합물 억제 효능을 화합물이 첨가되지 않은 대조 웰에서의 효소 반응 신호와 비교하여 검출된 신호의 50% 감소를 나타내는 화합물의 농도(IC50)를 계산함으로써 측정하였다. 이러한 검정에서, 본 발명의 화합물의 IC50은 50μmol미만이었다.
실시예 B
합성 APP 기질을 이용한 세포 유리 억제 검정
베타-세크레타아제에 의해서 분해될 수 있고, N-말단 비오틴을 지니며, Cys 잔기에서 오레곤 그린(Oregon green)의 공유결합에 의해 형광을 나타내는 합성 APP 기질을 사용하여 본 발명의 억제성 화합물의 존재 또는 부재하의 베타-세크레타아제 활성을 검정하였다. 유용한 기질에는 하기 기질이 포함된다:
효소(0.1nmol) 및 시험 화합물(0.001-100μmol)을 미리 차단시킨 저친화성의 검은 플레이트(384 웰)에서 및 37℃에서 30분 동안 인큐베이팅하였다. 150mmol의 기질을 웰당 30㎕의 최종 용적으로 가함으로써 반응을 개시시켰다. 최종 검정 조건은 하기된 바와 같다: 0.001 내지 100μmol 화합물 억제제; 0.1 mol의 아세트산 나트륨(pH 4.5); 150nmol의 기질; 0.1nmol의 가용성 베타-세크레타아제; 0.001%의 트윈 20(Tween 20), 및 2% DMSO. 검정 혼합물을 37℃에서 3 시간 동안 인큐베이팅하고, 반응을 포화 농도의 이뮤노퓨어(immunopure) 스트렙타비딘을 첨가함으로써 종결시켰다. 스트렙타비딘과 함께 실온에서 15분 동안 인큐베이팅한 후에, 형광 편광을, 예를 들어, LJL 액큐레스트(LIL Acqurest)(Ex485nm/Em530 nm)을 사용하여 측정하였다. 베타-세크레타아제 효소의 활성을 기질이 효소에 의해서 분해되는 경우에 발생되는 형광 편광의 변화에 의해서 측정하였다. 화합물 억제제의 존재 또는 부재하의 인큐베이팅은 합성 APP 기질의 베타-세크레타아제 효소성 분해의 특이적 억제를 입증한다. 이러한 검정에서, 본 발명의 화합물의 IC50은 50μmol 미만이었다.
실시예 C
베타-세크레타아제 억제: P26-P4'SW 검정
APP의 베타-세크레타아제 분해 부위를 함유하는 합성 기질을 사용하여, 예를 들어, PCT 출원 공보 WO00/47618호에 기재된 방법으로 베타-세크레타아제 활성을 검정하였다. P26-P4'SW 기질은 하기 서열의 펩티드이다:
P26-P1 표준물질은 하기 서열을 지닌다:
요약하면, 비오틴-커플링된 합성 기질은 본 검정에서 약 0 내지 약 200μmol의 농도에서 인큐베이팅된다. 억제성 화합물을 시험하는 경우에, 약 1.0μmol의 기질 농도가 바람직하다. DMSO에 희석된 시험 화합물을 5%의 최종 DMSO 농도로 반응 혼합물에 가하였다. 대조군은 또한 5%의 최종 DMSO 농도를 지닌다. 반응물중의 베타 세크레타아제 효소의 농도는 희석후에 ELISA 검정의 선형 범위의 생성물 농도, 약 125 내지 약 2000pmol(picomolar)을 형성시키도록 달라진다.
반응 혼합물은 또한 20mmol의 아세트산 나트륨, pH 4.5, 0.06% 트리톤 X100(Triton X100)을 포함하며, 37℃에서 약 1 내지 3 시간 동안 인큐베이팅된다. 샘플을 이어서 검정 완충액(예를 들어, 145.4 nmol 염화나트륨, 9.51mmol 인산나트륨, 7.7mmol 아지드화나트륨, 0.05% 트리톤 X405, 6g/l의 우혈청 알부민, pH 7.4)에 희석시켜 반응을 켄칭시키고, 이어서 분해 생성물의 면역검정을 위해서 추가로 희석시켰다.
분해 생성물은 ELISA에 의해 검정될 수 있다. 희석된 샘플 및 표준물질을 포착 항체, 예를 들어, SW192로 코팅된 검정 플레이트에서 약 24시간 동안 및 4℃에서 인큐베이팅하였다. TTBS 완충액(150mmol의 염화나트륨, 25mmol 트리스, 0.05% 트윈 20, pH 7.5)에서 세척한 후에, 샘플을 제조자의 설명에 따라 스트렙타비딘-AP와 함께 인큐베이팅하였다. 실온에서 1 시간 동안 인큐베이팅한 후에, 샘플을 TTBS에서 세척하고, 형광 기질 용액 A(31.2g/l의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 30mg/l, pH 9.5)와 함께 인큐베이팅하였다. 스트렙타비딘-알칼리 포스페이트와의 반응은 형광에 의한 검정을 가능하게 한다. 베타-세크레타아제의 효과적인 억제제인 화합물은 대조군과 비교하여 감소된 기질 분해를 나타낸다.
실시예 D
합성 올리고펩티드-기질을 사용한 검정
베타-세크레타아제의 공지된 분해 부위, 및 임의로, 검출 가능한 태그(tag), 예컨대, 형광 또는 발색 잔기를 함유하는 합성 올리고펩티드를 제조하였다. 이러한 펩티드 뿐만 아니라 이의 제조 방법 및 검출 방법은 본원에서 참조로 포함되어 있는 미국특허 제5,942,400호에 기재되어 있다. 분해 생성물은 본 기술 분야에서 공지된 방법에 따라서 검출되는 펩티드에 적절한 고성능 액체 크로마토그래피, 또는 형광 또는 크로마제닉(chromagenic) 검정 방법을 이용함으로써 검출될 수 있다.
예를 들어, 하나의 그러한 펩티드는 서열 SEVNLDAEF [SEQ ID NO: 8]을 지니며, 분해 부위는 잔기 5와 6 사이에 있다. 또 다른 바람직한 기질은 서열 ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [SEQ ID NO:9]를 지니며, 분해 부위는 잔기 26과 27 사이에 있다.
이러한 합성 APP 기질은 기질의 베타-세크레타아제 중개된 분해를 생성시키기에 충분한 조건하에서 베타-세크레타아제의 존재하에서 인큐베이팅된다. 화합물 억제제의 존재하에서의 분해 결과를 대조군의 결과와 비교하면 화합물의 억제 활성치가 제공된다.
실시예 E
베타-세크레타아제 활성의 억제 - 세포성 검정
베타-세크레타아제 활성의 억제를 분석하기 위한 예시적인 검정은 미국특허 제5,604,102호에 기재된 바와 같이 스웨디시 변이로 흔히 일컬어지는 천연 이중 변이 Lys651Met652 -> Asn651Leu652(APP에 대해 넘버링됨)를 함유하는 APP751로 형질감염되고 A 베타[문헌: Citron et. al., 1992, Nature 360:672-674]를 과생성하는 것으로 알려진 사람 배아 신장 세포주 HEKp293(ATCC 수탁 번호 CRL-1573)을 이용하였다.
세포를, 일반적으로 10μg/ml까지의 요망되는 농도의 억제제 화합물(DMSO중에 희석됨)의 존재 또는 부재하에서 인큐베이팅하였다. 처리 기간의 종료시에, 조절된 배지를, 예를 들어, 분해 단편의 분석에 의해서 베타-세크레타아제 활성에 대해서 분석하였다. A 베타는 특이적 검출 항체를 사용하여 면역 검정에 의해서 분석될 수 있다. 효소적 활성을 화합물 억제제의 존재 및 부재하에 측정하여 APP 기질의 베타-세크레타아제 중개된 분해의 특이적 억제를 입증하였다.
실시예 F
AD의 동물 모델에서의 베타-세크레타아제의 억제
다양한 동물 모델을 사용하여 베타-세크레타아제 활성의 억제에 대해서 스크리닝할 수 있다. 본 발명에 유용한 동물 모델의 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 마우스, 기니 피그, 및 개 등이 포함된다. 사용된 동물은 야생형, 유전자이식, 또는 녹아웃 모델일 수 있다. 또한, 포유동물 모델은 본원에 기재된 APP의 변이체, 예컨대, APP695-SW 등을 나타낼 수 있다. 유전자이식된 사람 이외의 포유동물 모델의 예는 미국특허 제5,604,102호, 제5,912,410호 및 제5,811,633호에 기재되어 있다.
문헌[Games et. al., 1995, Nature 373:523-527]에 기재된 바와 같이 제조된 PDAPP 마우스는 추정 억제제 화합물의 존재하에 A 베타 방출의 생체내 억제를 분석하는데 유용하다. 미국특허 제6,191,166호에 기재된 바와 같이, 4 개월된 PDAPP 마우스에 옥수수 오일과 같은 비히클중에 제형화된 화합물을 투여하였다. 마우스에 화합물(1 내지 30 mg/ml; 바람직하게는 1 내지 10 mg/ml)을 투여하였다. 예를 들어, 3 내지 10 시간 후에, 동물을 치사시키고, 분석을 위해서 뇌를 분리하였다
유전자이식 동물에게 선택된 투여 방식에 적합한 담체중에 제형화된 일정량의 화합물 억제제를 투여하였다. 대조 동물은 처리되지 않거나, 비히클로 처리되거나, 불활성 화합물로 처리된다. 투여는 단기간, 즉, 일일 동안의 단일 용량 또는 다회 용량이거나, 장기간일 수 있는데, 즉, 일정한 기간 동안 매일 반복된다. 시간 0에서 시작하여, 뇌 조직 또는 대뇌 유체를 선택된 동물에서 수거하고, 예를 들어, A 베타 검출에 대한 특이적 항체를 사용하여 면역 검정함으로써 A 베타를 포함하는 APP 분해 펩티드의 존재에 대해서 분석하였다. 시험 기간의 종료시에, 동물을 치사시키고, 뇌 조직 또는 대뇌 유체를 A 베타 및/또는 베타-아밀로이드 플라크의 존재에 대해서 분석하였다. 조직을 또한 괴사에 대해서 분석하였다.
본 발명의 화합물 억제제를 투여한 동물은 처리되지 않은 대조군에 비해서 뇌 조직 또는 대뇌 유체중의 감소된 A 베타 및 뇌 조직에서의 감소된 베타 아밀로이드 플라크를 나타내는 것으로 예측된다.
실시예 G
사람 환자에서의 A 베타 생성의 억제
알츠하이머 질환(AD)을 앓고 있는 환자는 뇌에서 증가된 양의 A 베타를 나타낸다. AD 환자에게 선택된 투여 방식에 적합한 담체중에 제형화된 일정량의 화합물 억제제를 투여하였다. 투여는 시험 기간동안 매일 반복된다. 0일에 시작하여, 인식력 및 기억력 시험을, 예를 들어, 월 1회 수행하였다.
화합물 억제제가 투여된 환자는, 하나 이상의 하기 질환 파라미터의 변화에 의해 분석되는 바와 같이 처리되지 않은 대조 환자와 비교하여 질환 진행의 완화 또는 안정화를 나타내는 것으로 예상된다: CSF 또는 혈장에 존재하는 A 베타; 뇌 또는 해마 용적; 뇌중의 A 베타 침착물; 뇌중의 아밀로이드 플라크; 및 인식 및 기억 기능에 대한 스코어.
실시예 H
AD에 대한 위험이 있는 환자에서 A 베타 생성의 억제
AD가 발병되기에 민감하거나 그러한 위험에 있는 환자는 가족성 유전 패턴, 예를 들어, 스웨디시 변이의 존재를 인지함으로써 및/또는 진단 파라미터를 모니터링함으로써 확인된다. AD가 발병되기에 민감하거나 그러한 위험에 있는 환자에게 선택된 투여 방식에 적합한 담체중에 제형화된 일정량의 화합물 억제제를 투여하였다. 투여는 시험 기간 동안 매일 반복된다. 0일에 시작하여, 인식력 및 기억력 시험을, 예를 들어, 월 1회 수행하였다.
화합물 억제제가 투여된 환자는 하나 이상의 하기 질환 파라미터의 변화에 의해 분석되는 바와 같이, 처리되지 않은 대조 환자와 비교하여 질환 진행의 완화 또는 안정화를 나타내는 것으로 예상된다: CSF 또는 혈장에 존재하는 A 베타; 뇌 또는 해마 용적; 뇌중의 아밀로이드 플라크; 및 인식 및 기억 기능에 대한 스코어.
실시예 H: 생물학적 억제 활성
실시예 29에 따라 제조된 화합물의 생물학적 활성을 상기 기술된 절차에 따라 측정하였다
본 발명은 다양한 특정 구체예 및 바람직한 구체예 및 기술을 참조로 하여 설명되었다. 그러나, 다양한 변화 및 변경이 본 발명의 사상 및 범위의 한도내에서 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (58)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    상기 식에서,
    ▲Z는 CH 또는 N이고,
    ▲R1 및 R3는 독립적으로 하기(I 내지 XXVI)로부터 선택되며,
    (I) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -O-페닐, -NR1-aR1-b(여기에서, R1-a 및 R1-b는 각각 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬임), -OC=O-NR1-aR1-b, -S(=O)2-R1-a, -NR1-aC=ONR1-a R1-b, -C=O-NR1-aR1-b, -S(=O)2-NR1-aR1-b , -(CH2)0-3-(C3-C8) 시클로알킬(여기에서, 시클로알킬은 C1 -C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C6 알콕시, -O-페닐, -CO-OH, -CO-O-(C1 -C4 알킬), -NR1-aR1-b로부터 이루어진 군으로부터 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음), C1-C3 알콕시-(R1-아릴) 및 C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬;
    (II) -(CH2)n1-(R1-아릴)(여기에서, n1은 0 또는 1이고, R1-아릴 은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 인다닐, 인데닐, 디히드로나프틸, 또는 테트라리닐이며, 이들 각각은 아릴 고리상에서 하기 독립적으로 선택된 치환기 중 1개, 2개, 3개 또는 4개로 각각 치환되거나 치환되지 않는다:
    (1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -NR1-aR1-b, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
    (2) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
    (3) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌 C2-C6 알키닐,
    (4) -F, Cl, -Br 및 -I,
    (5) 1개, 2개 또는 3개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알콕시
    (6) -NRN-2RN-3(여기에서, RN-2 및 RN-3는 하기 정의된 바와 같다)
    (7) -OH,
    (8) -C≡N,
    (9) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
    (10) -CO-(C1-C4 알킬),
    (11) -SO2-NR1-aR1-b,
    (12) -CO-NR1-aR1-b,
    (13) -SO2-(C1-C4 알킬));
    (III) -(CH2)n1-(R1-헤테로아릴)(여기에서, n1은 상기 정의된 바와 같으며,
    R1-헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, 베타-카르보리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤족사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 푸리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 디히드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리디닐-N-옥사이드, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로쿠마리닐, 디히드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤즈옥사졸리노닐, 피롤릴-N-옥사이드, 피리미디닐-N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 인돌릴 N-옥사이드, 인돌리닐 N-옥사이드, 이소퀴놀릴 N-옥사이드, 퀴나졸리닐 N-옥사이드, 퀴녹살리닐 N-옥사이드, 프탈라지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 이속사졸릴 N-옥사이드, 옥사졸릴 N-옥사이드, 티아졸릴 N-옥사이드, 인돌리지닐 N-옥사이드, 인다졸릴 N-옥사이드, 벤조티아졸릴 N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사디아졸릴 N-옥사이드, 티아디아졸릴 N-옥사이드, 트리아졸릴 N-옥사이드, 테트라졸릴 N-옥사이드, 벤조티오피라닐 S-옥사이드, 및 벤조티오피라닐 S,S-디옥사이드로 구성된 군으로부터 선택되며, R1-헤테로아릴기는 R1-헤테로아릴기에 대한 새로운 결합이 수소 원자 및 이의 결합을 치환하도록 수소에 의해 치환되는 모(parent) RN-헤테로아릴기의 임의의 고리 원자에 의해 -(CH2)n1-에 결합되며, 헤테로아릴은 하기 치환기 중 1개, 2개, 3개 또는 4개로 치환되거나 치환되지 않으며, 단, n1이 0인 경우에 R1-헤테로아릴은 질소에 의해 탄소 사슬에 결합되지 않는다:
    (1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -NR1-aR1-b, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
    (2) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
    (3) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌 C2-C6 알키닐,
    (4) -F, Cl, -Br 및 -I,
    (5) 1개, 2개 또는 3개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알콕시
    (6) -NRN-2RN-3,
    (7) -OH,
    (8) -C≡N,
    (9) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
    (10) -CO-(C1-C4 알킬),
    (11) -SO2-NR1-aR1-b,
    (12) -CO-NR1-aR1-b,
    (13) -SO2-(C1-C4 알킬));
    (IV) -(CH2)n1-(R1-헤테로사이클) (여기에서, n1은 상기 정의한 바와 같고, R1-헤테로사이클은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로티에닐 S-옥사이드, 테트라히드로티에닐 S,S-디옥사이드, 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R1-헤테로사이클기는 R1-헤테로사이클기에 대한 새로운 결합이 수소 원자 및 이의 결합을 치환하도록 수소에 의해 치환되는 모 RN-헤테로사이클기의 임의의 원자에 의해 결합되며, 헤테로사이클은 하기 치환기 중 1개, 2개, 3개 또는 4개로 치환되거나 치환되지 않으며, 단, n1이 0인 경우에 R1-헤테로사이클은 질소에 의해 탄소 사슬에 결합되지 않는다:
    (1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -NR1-aR1-b, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
    (2) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
    (3) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌 C2-C6 알키닐,
    (4) -F, Cl, -Br 및 -I,
    (5) 1개, 2개 또는 3개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알콕시
    (6) -NRN-2RN-3,
    (7) -OH,
    (8) -C≡N,
    (9) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1 -C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
    (10) -CO-(C1-C4 알킬),
    (11) -SO2-NR1-aR1-b,
    (12) -CO-NR1-aR1-b,
    (13) -SO2-(C1-C4 알킬)
    (14) -(=O));
    (V) -H;
    (VI) RN-1-XN- (여기에서, XN은
    (A) -CO-,
    (B) -SO2-기로 구성된 군으로부터 선택되고,
    RN-1은
    (A) RN-아릴 (여기에서, RN-아릴은 각각 독립적으로 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테트라리닐, 인다닐, 디히드로나프틸, 또는 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[a]시클로헵테닐이며, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있는 하기 치환기 중 1개, 2개, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다:
    (1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C 1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
    (2) -OH,
    (3) -NO2,
    (4) -F, -Cl, -Br, -I,
    (5) -CO-OH,
    (6) -C≡N,
    (7) -(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3 (여기에서, 각각 RN-2 및 RN-3는 동일하거나 상이하며, 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
    (a) -H,
    (b) 하기로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알킬:
    (i) -OH,
    (ii) -NH2,
    (c) 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I로부터 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알킬,
    (d) -C3-C7 시클로알킬,
    (e) -(C1-C2 알킬)-(C3-C7 시클로알킬),
    (f) -(C1-C6 알킬)-O-(C1-C3 알킬)
    (g) 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 -C2-C6 알케닐,
    (h) 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌-C2-C6 알키닐,
    (i) 하나의 이중결합 및 하나의 삼중결합을 지닌 -C1-C6 히드로카르빌,
    (j) -R1-아릴,
    (k) -R1-헤테로아릴)
    (8) -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 알킬),
    (9) 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합을 지닌 -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 알케닐),
    (10) 1개, 2개 또는 3개의 삼중 결합을 지닌 -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 알키닐),
    (11) -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬),
    (12) -(CH2)0-4-CO-R1-아릴,
    (13) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로아릴,
    (14) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로사이클,
    (15) -(CH2)0-4-CO-RN-4(여기에서, RN-4는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피롤리닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각의 기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않는다),
    (16) -(CH2)0-4-CO2-RN-5,(여기에서, RN-5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    (a) C1-C6 알킬,
    (b) -(CH2)0-2-(R1-아릴),
    (c) 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 -C2-C6 알케닐,
    (d) 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌-C2-C6 알키닐,
    (e) C3-C7 시클로알킬,
    (f) -(CH2)0-2-(R1-헤테로아릴)),
    (17) -(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3,
    (18) -(CH2)0-4-SO-(아릴 C1-C8 알킬),
    (19) -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 알킬),
    (20) -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 시클로알킬),
    (21) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-O-RN-5(여기에서, RN-5 는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (22) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-N(RN-5)2(여기에서, 각각의 RN-5는 독립적으로 본원에서 정의된다),
    (23) -(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2(여기에서, 각각의 RN-5 는 독립적으로 본원에서 정의된다),
    (24) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-CO-RN-2,
    (25) -(CH2)0-4-NRN-2RN-3,
    (26) -(CH2)0-4-RN-4,
    (27) -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 알킬),
    (28) -(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-1)2(여기에서, RN-1는 -H 또는 C1-C4 알킬이다)
    (29) -(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2,
    (30) -(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2,
    (31) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2,
    (32) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH,
    (33) -(CH2)0-4-S-(RN-5)2,
    (34) -(CH2)0-4-O-(1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬),
    (35) C3-C7 시클로알킬,
    (36) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C 1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖는 C2-C6 알케닐,
    (37) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C 1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 C2-C6 알키닐,
    (38) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-SO2-RN-2, 또는
    (39) -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬)),
    (B) -RN-헤테로아릴(여기에서, RN-헤테로아릴은 R1-헤테로아릴과 동일한 정의를 지니며, RN-헤테로아릴은 RN-헤테로아릴기에 대한 새로운 결합이 수소 원자 및 이의 결합을 치환하도록 수소에 의해 치환되는 모 RN-헤테로아릴기의 임의의 원자에 의해 결합되며, 헤테로아릴은 하기 치환기 중 1개, 2개, 3개, 또는 4개로 치환되거나 치환되지 않는다:
    (1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C 1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
    (2) -OH,
    (3) -NO2,
    (4) -F, -Cl, -Br, -I,
    (5) -CO-OH,
    (6) -C≡N,
    (7) -(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3)),
    (C) RN-아릴-W-RN-아릴,
    (D) RN-아릴-W-RN-헤테로아릴,
    (E) RN-아릴-W-RN-헤테로사이클(여기에서, RN-헤테로사이클은 R1-헤테로사이클 와 동일하다)
    (F) RN-헤테로아릴-W-RN-아릴,
    (G) RN-헤테로아릴-W-RN-헤테로아릴,
    (H) RN-헤테로아릴-W-RN-헤테로사이클,
    (I) RN-헤테로사이클-W-RN-아릴,
    (J) RN-헤테로사이클-W-RN-헤테로아릴,
    (K) RN-헤테로사이클-W-R1-헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서, W는
    (1) -(CH2)0-4-,
    (2) -O-,
    (3) -S(O)0-2-,
    (4) -N(RN-5)-, 또는
    (5) -CO-이다);
    (VII) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-아릴(여기에서, RC-x 및 RC-y는 독립적으로,
    -H,
    1개 또는 2개의 -OH로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬,
    1개, 2개, 또는 3개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알콕시,
    -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬,
    1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
    1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌 C2-C6 알키닐, 및
    페닐이거나,
    RC-x 및 RC-y는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 3개, 4개, 5개, 6개 및 7개의 탄소 원자로 이루어진 카르보사이클을 형성하며, 여기에서, 임의로 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, -SO2-, -NRN-2- 및 RC-아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 치환되며, RC-아릴은 RN-아릴과 동일하다);
    (VIII) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-아릴-RC-아릴;
    (IX) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-아릴-RC-헤테로아릴;
    (X) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-헤테로아릴-RC-아릴;
    (XI) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-헤테로아릴-RC-헤테로아릴;
    (XII) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-아릴-RC-헤테로사이클(여기에서, Rc-헤테로사이클은 RN-헤테로사이클과 동일하다);
    (XIII) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-헤테로아릴-RC-헤테로사이클 ;
    (XIV) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-헤테로사이클-RC-아릴;
    (XV) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-헤테로사이클-RC-헤테로아릴 ;
    (XVI) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-헤테로사이클-RC-헤테로사이클 ;
    (XVII) -[C(RC-1)(RC-2)]1-3-CO-N-(RC-3)2 (여기에서, RC-1 및 RC-2는 동일하거나 상이하며, 하기로 구성된 군으로부터 선택되며,
    (A) -H,
    (B) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C6 알콕시, -O-페닐, -NR1-aR1-b , C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
    (C) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C6 알콕시, -O-페닐, -NR1-aR1-b , C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
    (D) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C6 알콕시, -O-페닐, -NR1-aR1-b , C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬,
    (E) -(C1-C4 알킬)-RC'-아릴(여기에서, RC'-아릴은 R1-아릴 에 대해 정의된 바와 같다)
    (F) -(C1-C4 알킬)-Rc-헤테로아릴,
    (G) -(C1-C4 알킬)-RC-헤테로사이클,
    (H) -Rc-헤테로아릴,
    (I) -RC-헤테로사이클,
    (J) -RC'-아릴;
    RC-3는 각각 동일하거나 상이하며, 하기와 같은 기이다:
    (A) -H,
    (B) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C1-6 알킬), -S(아릴-C1-6 알킬), -S(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S=O(C1-6 알킬), -S=O(아릴-C 1-6 알킬), -S=O(헤테로아릴-C1-6 알킬), -S02(C1-6 알킬), -S02(아릴-C1-6 알킬) , -SO2(헤테로아릴-C1-6 알킬), -C≡N, -CF3, C1-C6 알콕시, -O-페닐, -NR1-aR1-b , C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
    (C) -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬,
    (D) -(C1-C4 알킬)-RC'-아릴,
    (E) -(C1-C4 알킬)-Rc-헤테로아릴, 또는
    (F) -(C1-C4 알킬)-RC-헤테로사이클);
    (XVIII) -(CH2)o-Q-(CH2)p-B(여기에서, o 및 p는 독립적으로 1 내지 4의 정수이고, Q는 O, S, SO, SO2, 또는 NR1 이고, B는 C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클이다);
    (XIX) -O-R9, -S-R9, -NH-R9, 또는 N(R9)2;
    (XX) -OC(=O)-R9;
    (XXI) -C(=O)O-R9;
    (XXII) -N(R8)C(=O)-R9;
    (XXIII) -C(=O)N(R8)-R9;
    (XXIV) -SO2N(R8)C(=O)-R9;
    (XXV) -C(=O)N(R8)SO2-R9;
    (XXVI) -SO2-R9; 여기에서, R8은 H, 또는 -OH, -NH, -F, -Cl, -Br, 및 -I로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, R9는 상기 (I) 내지 (XVIII)에서 정의된 바와 같으며,
    ▲R2는 C1-C6 알킬, 시클로헥실, 시클로펜틸, 피리디닐, 페닐, 이속사졸, 피라졸, 푸란, 티오펜 및 이외 탄소, 질소, 산소 및 황을 함유하는 5원 및 6원 헤테로사이클이고, 상기 C1-C6 알킬, 시클로헥실, 시클로펜틸, 피리디닐, 페닐, 푸란, 및 티오펜은 CF3, OCF3, 히드록실, 할로, C1-2-알킬, C1-2-할로알킬, 시아노, 카르복실, C1-2-알콕시카르보닐, C1-2-히드록시알킬, 티오알킬, 아미노설포닐, C1-2 -알킬아미노설포닐, 메틸 C1-2-할로알콕시, 아미노, C1-2-알킬아미노, 페닐아미노, 니트로, C 1-2-알콕시-C1-2-알킬, C1-2-알킬설피닐, C1-2-알콕시 및 C1-3 -알킬티오로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, R1, R2 또는 R3 중 하나 이상이 H임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R1, R2 또는 R3 중 둘 이상이 H임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R1 및 R3가 독립적으로
    (I) -(CH2)n1-(R1-아릴)(여기에서, n1은 0 또는 1이고, R1-아릴 은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인다닐, 인데닐, 디히드로나프탈릴, 또는 테트랄리닐이며, 이들 각각은 아릴 고리상에서 하기 치환기중 1개, 2개, 3개 또는 4개로 각각 치환되거나 치환되지 않는다:
    (A) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1 -C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
    (B) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R 1-헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 이중결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
    (C) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R 1-헤테로아릴)부터 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 삼중결합을 지닌 C2-C6 알키닐,
    (D) -F, Cl, -Br 또는 -I,
    (E) 1개, 2개 또는 3개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알콕시
    (F) -NRN-2RN-3
    (여기에서, RN-2 및 RN-3는 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다:
    (1) -H,
    (2) (a) -OH 및 (b) -NH2로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 -C1-C6 알킬,
    (3) -F, -Cl, -Br 또는 -I중 1개 내지 3개로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알킬,
    (4) -C3-C7 시클로알킬,
    (5) -(C1-C2 알킬)-(C3-C7 시클로알킬),
    (6) -(C1-C6 알킬)-O-(C1-C3 알킬),
    (7) 1개 또는 2개의 이중결합을 지닌 -C2-C6 알케닐,
    (8) 1개 또는 2개의 삼중결합을 지닌 -C2-C6 알키닐,
    (9) 1개의 이중결합 및 1개의 삼중결합을 지닌 C1-C6 알킬,
    (10) -R1-아릴(여기에서, R1-아릴은 상기 정의된 바와 같음) 및
    (11) -R1-헤테로아릴),
    (G) -OH,
    (H) -C≡N,
    (I) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -NR1-aR1-b, C1-C 3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴 )로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
    (K) -CO-(C1-C4 알킬),
    (L) -SO2-NR1-aR1-b,
    (M) -CO-NR1-aR1-b, 또는
    (N) -SO2-(C1-C4 알킬)); 또는
    (II) -(CH2)n1-(R1-헤테로아릴)(여기에서, n1은 0 또는 1이며,
    R1-헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐로 구성된 군으로부터 선택되며, R1-헤테로아릴기는 R1-헤테로아릴기에 대한 새로운 결합이 수소 원자 및 이의 결합을 치환하도록 수소에 의해 치환되는 모(parent) RN-헤테로아릴기의 임의의 고리 원자에 의해 -(CH2)n1-에 결합되며, 헤테로아릴은 하기 치환기중 1개, 2개, 3개 또는 4개로 치환되거나 치환되지 않으며, 단, n1이 0인 경우에 R1-헤테로아릴은 질소에 의해 탄소 사슬에 결합되지 않는다:
    (1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1 -C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로부터 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
    (2) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시 및 -NR1-aR1-b(여기에서, R1-a 및 R1-b는 -H 또는 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)임)로부터 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐,
    (3) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b(여기에서, R1-a 및 R1-b는 -H 또는 C1-C6 알킬, C1 -C3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)임)로부터 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐,
    (4) -F, Cl, -Br 또는 -I,
    (5) 1개, 2개 또는 3개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알콕시
    (6) -NRN-2RN-3,
    (7) -OH,
    (8) -C≡N,
    (9) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b(여기에서, R1-a 및 R1-b는 -H 또는 C1-C6 알킬, C1 -C3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)임)로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
    (10) -CO-(C1-C4 알킬),
    (11) -SO2-NR1-aR1-b,
    (12) -CO-NR1-aR1-b, 또는
    (13) -SO2-(C1-C4 알킬))임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R1 및 R3가 독립적으로 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테트랄리닐, 인다닐, 디히드로나프틸 또는 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[a]시클로헵티닐이며, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있는 하기 치환기 중 1개, 2개 또는 3개로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 특징으로 하는 화합물:
    (1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
    (2) -OH,
    (3) -NO2,
    (4) -F, Cl, -Br, 또는 -I,
    (5) -CO-OH,
    (6) -C≡N,
    (7) -(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3,
    (8) -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 알킬),
    (9) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 이중결합을 지닌 C2-C12 알케닐),
    (10) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 삼중결합을 지닌 C2-C12 알키닐),
    (11) -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬),
    (12) -(CH2)0-4-CO-R1-아릴,
    (13) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로아릴,
    (14) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로사이클,
    (15) -(CH2)0-4-CO-RN-4(여기에서, RN-4는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피롤리닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각의 기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않는다),
    (16) -(CH2)0-4-CO2-RN-5(여기에서, RN-5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    (a) C1-C6 알킬,
    (b) -(CH2)0-2-(R1-아릴),
    (c) 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 -C2-C6 알케닐,
    (d) 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌-C2-C6 알키닐,
    (e) C3-C7 시클로알킬, 및
    (f) -(CH2)0-2-(R1-헤테로아릴)),
    (17) -(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3,
    (18) -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 알킬),
    (19) -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 알킬),
    (20) -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 시클로알킬),
    (21) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-O-RN-5(여기에서, RN-5 는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (22) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (23) -(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (24) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-CO-RN-2,(여기에서, RN-5 및 RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (25) -(CH2)0-4-NRN-2RN-3(여기에서, RN-2 및 R N-3는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (26) -(CH2)0-4-RN-4,
    (27) -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 알킬),
    (28) -(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-아릴-1)2(여기에서, RN-아릴-1 는 -H 또는 C1-C4 알킬이다)
    (29) -(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2,
    (30) -(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2,
    (31) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2,
    (32) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH,
    (33) -(CH2)0-4-S-(RN-5)2,
    (34) -(CH2)0-4-O-(1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬),
    (35) C3-C7 시클로알킬,
    (36) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
    (37) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌 C2-C6 알키닐,
    (38) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-SO2-RN-2(여기에서, RN-5 및 RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다), 또는
    (39) -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬.
  6. 제 1항에 있어서, R1 및 R3가 독립적으로 RN-1-C(O)-이며;
    RN-1는 RN-헤테로아릴이고, 여기에서, RN-헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤족사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 푸리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 디히드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐로 구성된 군으로부터 선택되며, RN-헤테로아릴기는 RN-헤테로아릴기에 대한 새로운 결합이 수소 원자 및 이의 결합을 치환하도록 수소에 의해 치환되는 모 RN-헤테로아릴기의 임의의 원자에 의해 결합되며, 헤테로아릴은 하기 치환기중 1개, 2개, 3개 또는 4개로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물:
    (1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
    (2) -OH,
    (3) -NO2,
    (4) -F, Cl, -Br, 또는 -I,
    (5) -CO-OH,
    (6) -C≡N,
    (7) -(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3,
    (8) -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 알킬),
    (9) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 이중결합을 지닌 C2-C12 알케닐),
    (10) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 삼중결합을 지닌 C2-C12 알키닐),
    (11) -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬),
    (12) -(CH2)0-4-CO-R1-아릴,
    (13) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로아릴,
    (14) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로사이클,
    (15) -(CH2)0-4-CO-RN-4,
    (16) -(CH2)0-4-CO-O-RN-5,
    (17) -(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3,
    (18) -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 알킬),
    (19) -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 알킬),
    (20) -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 시클로알킬),
    (21) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-O-RN-5(여기에서, RN-5 는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (22) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (23) -(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (24) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-CO-RN-2,(여기에서, RN-5 및 RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (25) -(CH2)0-4-NRN-2RN-3(여기에서, RN-2 및 R N-3는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (26) -(CH2)0-4-RN-4,
    (27) -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 알킬),
    (28) -(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-아릴-1)2(여기에서, RN-아릴-1 는 -H 또는 C1-C4 알킬이다),
    (29) -(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2,
    (30) -(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2,
    (31) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2,
    (32) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH,
    (33) -(CH2)0-4-S-(RN-5)2,
    (34) -(CH2)0-4-O-(1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬),
    (35) C3-C7 시클로알킬,
    (36) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
    (37) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌 C2-C6 알키닐,
    (38) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-SO2-RN-2(여기에서, RN-5 및 RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다), 또는
    (39) -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬.
  7. 제 1항에 있어서, R1 및 R3가 독립적으로 RN-1C(O)-이며; RN-1은 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이며, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있는 하기 치환기중 1개, 2개 또는 3개로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물:
    (1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
    (2) -OH,
    (3) -NO2,
    (4) -F, Cl, -Br, 또는 -I,
    (5) -CO-OH,
    (6) -C≡N,
    (7) -(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3,
    (8) -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 알킬),
    (9) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 이중결합을 지닌 C2-C12 알케닐),
    (10) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 삼중결합을 지닌 C2-C12 알키닐),
    (11) -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬),
    (12) -(CH2)0-4-CO-R1-아릴,
    (13) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로아릴,
    (14) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로사이클,
    (15) -(CH2)0-4-CO-RN-4(여기에서, RN-4는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피롤리닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각의 기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않는다),
    (16) -(CH2)0-4-CO-O-RN-5(여기에서, RN-5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    (a) C1-C6 알킬,
    (b) -(CH2)0-2-(R1-아릴),
    (c) 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 -C2-C6 알케닐,
    (d) 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌-C2-C6 알키닐,
    (e) C3-C7 시클로알킬, 및
    (f) -(CH2)0-2-(R1-헤테로아릴)),
    (17) -(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3,
    (18) -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 알킬),
    (19) -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 알킬),
    (20) -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 시클로알킬),
    (21) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-O-RN-5(여기에서, RN-5 는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (22) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (23) -(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (24) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-CO-RN-2(여기에서, RN-5 및 RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (25) -(CH2)0-4-NRN-2RN-3(여기에서, RN-2 및 R N-3는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (26) -(CH2)0-4-RN-4,
    (27) -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 알킬),
    (28) -(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-아릴-1)2(여기에서, RN-아릴-1 는 -H 또는 C1-C4 알킬이다),
    (29) -(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2,
    (30) -(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2,
    (31) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2,
    (32) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH,
    (33) -(CH2)0-4-S-(RN-5)2,
    (34) -(CH2)0-4-O-(1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬),
    (35) C3-C7 시클로알킬,
    (36) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
    (37) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌 C2-C6 알키닐,
    (38) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-SO2-RN-2(여기에서, RN-5 및 RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다), 또는
    (39) -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬.
  8. 제 1항에 있어서, R1 및 R3가 독립적으로 RN-1C(O)-이며; RN-1은 동일하거나 상이할 수 있는 하기 치환기중 1개, 2개 또는 3개로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 특징으로 하는 화합물:
    (1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
    (2) -OH,
    (3) -NO2,
    (4) -F, Cl, -Br, 또는 -I,
    (5) -CO-OH,
    (6) -C≡N,
    (7) -(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3,
    (8) -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 알킬),
    (9) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 이중결합을 지닌 C2-C12 알케닐),
    (10) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 삼중결합을 지닌 C2-C12 알키닐),
    (11) -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬),
    (12) -(CH2)0-4-CO-R1-아릴,
    (13) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로아릴,
    (14) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로사이클,
    (15) -(CH2)0-4-CO-RN-4(여기에서, RN-4는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피롤리닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각의 기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않는다),
    (16) -(CH2)0-4-CO-O-RN-5(여기에서, RN-5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    (a) C1-C6 알킬,
    (b) -(CH2)0-2-(R1-아릴),
    (c) 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 -C2-C6 알케닐,
    (d) 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌-C2-C6 알키닐,
    (e) C3-C7 시클로알킬, 및
    (f) -(CH2)0-2-(R1-헤테로아릴)),
    (17) -(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3,
    (18) -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 알킬),
    (19) -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 알킬),
    (20) -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 시클로알킬),
    (21) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-O-RN-5(여기에서, RN-5 는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (22) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (23) -(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (24) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-CO-RN-2,(여기에서, RN-5 및 RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (25) -(CH2)0-4-NRN-2RN-3(여기에서, RN-2 및 R N-3는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (26) -(CH2)0-4-RN-4,
    (27) -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 알킬),
    (28) -(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-아릴-1)2(여기에서, RN-아릴-1 는 -H 또는 C1-C4 알킬이다)
    (29) -(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2,
    (30) -(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2,
    (31) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2,
    (32) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH,
    (33) -(CH2)0-4-S-(RN-5)2,
    (34) -(CH2)0-4-O-(1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬),
    (35) C3-C7 시클로알킬,
    (36) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
    (37) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌 C2-C6 알키닐,
    (38) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-SO2-RN-2(여기에서, RN-5 및 RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다), 또는
    (39) -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬.
  9. 제 1항에 있어서, R1 및 R3가 독립적으로 RN-1C(O)-이며; RN-1은 동일하거나 상이할 수 있는 하기 치환기중 1개, 2개 또는 3개로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물:
    (1) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
    (2) -OH,
    (3) -NO2,
    (4) -F, Cl, -Br, 또는 -I,
    (5) -CO-OH,
    (6) -C≡N,
    (7) -(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3,
    (8) -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 알킬),
    (9) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 이중결합을 지닌 C2-C12 알케닐),
    (10) -(CH2)0-4-CO-(1개, 2개 또는 3개의 삼중결합을 지닌 C2-C12 알키닐),
    (11) -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 시클로알킬),
    (12) -(CH2)0-4-CO-R1-아릴,
    (13) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로아릴,
    (14) -(CH2)0-4-CO-R1-헤테로사이클,
    (15) -(CH2)0-4-CO-RN-4(여기에서, RN-4는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피롤리닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각의 기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않는다),
    (16) -(CH2)0-4-CO-O-RN-5(여기에서, RN-5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    (a) C1-C6 알킬,
    (b) -(CH2)0-2-(R1-아릴),
    (c) 1개 또는 2개의 이중 결합을 지닌 -C2-C6 알케닐,
    (d) 1개 또는 2개의 삼중 결합을 지닌-C2-C6 알키닐, 및
    (e) C3-C7 시클로알킬),
    (17) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-O-RN-5(여기에서, RN-5 는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (18) -(CH2)0-4-N(H 또는 RN-5)-CO-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (19) -(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2(여기에서, RN-5는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (20) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-CO-RN-2(여기에서, RN-5 및 RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (21) -(CH2)0-4-NRN-2RN-3(여기에서, RN-2 및 R N-3는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (22) -(CH2)0-4-RN-4,
    (23) -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 알킬),
    (24) -(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2,
    (25) -(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2,
    (26) -(CH2)0-4-O-(RN-5)2,
    (27) -(CH2)0-4-O-(RN-5)-COOH,
    (28) -(CH2)0-4-O-(1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬),
    (29) -(CH2)0-4-N(-H 또는 RN-5)-SO2-RN-2(여기에서, RN-5 및 -RN-2는 동일하거나 상이할 수 있다), 또는
    (30) -(CH2)0-4-C3-C7 시클로알킬.
  10. 제 1항에 있어서, R1 및 R3가 독립적으로 RN-1C(O)-이며;
    R1은 -(CH2)n1-페닐이며, 여기에서, n1은 0 또는 1이며, 페닐은 동일하거나 상이할 수 있는 하기 치환기중 1개, 2개 또는 3개로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물:
    (A) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
    (B) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며 1개 또는 2개의 이중결합을 지닌 C2-C6 알케닐,
    (C) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 알콕시, -NR1-a R1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)부터 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며 1 또는 2개의 삼중결합을 지닌 C2-C6 알키닐,
    (D) -F, Cl, -Br 또는 -I,
    (E) 1개, 2개 또는 3개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알콕시
    (F) -NRN-2RN-3(여기에서, RN-2 및 RN-3는 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다:
    (1) -H,
    (2) (a) -OH 및 (b) -NH2로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알킬,
    (3) -F, -Cl, -Br 또는 -I중 1개 내지 3개로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알킬,
    (4) -C3-C7 시클로알킬,
    (5) -(C1-C2 알킬)-(C3-C7 시클로알킬),
    (6) -(C1-C6 알킬)-O-(C1-C3 알킬),
    (7) 1개 또는 2개의 이중결합을 지닌 -C2-C6 알케닐,
    (8) 1개 또는 2개의 삼중결합을 지닌 -C2-C6 알키닐,
    (9) 1개의 이중결합 및 1개의 삼중결합을 지닌 C1-C6 알킬,
    (10) -R1-아릴, 및
    (11) -R1-헤테로아릴),
    (G) -OH,
    (H) -C≡N,
    (I) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -NR1-aR1-b, C1-C 3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
    (J) -CO-(C1-C4 알킬),
    (K) -SO2-NR1-aR1-b,
    (L) -CO-NR1-aR1-b, 또는
    (M) -SO2-(C1-C4 알킬).
  11. 제 1항에 있어서, R1 및 R3가 독립적으로 페닐(C1-C6)알킬기이며, 여기에서 페닐은 하기 치환기로부터 독립적으로 선택된 중 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물:
    (A) C1-C3 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C 3 알콕시, -NR1-aR1-b, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C 3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬,
    (B) -F, -Cl, -Br 또는 -I,
    (C) 1개, 2개 또는 3개의 -F로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알콕시,
    (D) -NRN-2RN-3(여기에서, RN-2 및 RN-3는 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다:
    (1) -H,
    (2) (a) -OH 및 (b) -NH2로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알킬,
    (3) -F, -Cl, -Br 또는 -I중 1개 내지 3개로 치환되거나 치환되지 않은 -C1-C6 알킬,
    (4) -C3-C7 시클로알킬,
    (5) -(C1-C2 알킬)-(C3-C7 시클로알킬),
    (6) -(C1-C6 알킬)-O-(C1-C3 알킬), 및
    (7) 1개의 이중결합 및 1개의 삼중결합을 지닌 C1-C6 알킬),
    (E) -OH,
    (F) -C≡N,
    (G) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -NR1-aR1-b, C1-C 3 알콕시, C1-C3 알콕시-(R1-아릴), C1-C3 알콕시-(R1-헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬,
    (H) -CO-(C1-C4 알킬),
    (I) -SO2-NR1-aR1-b(R1-a 및 R1-b는 상기 정의된 바와 같음), 또는
    (J) -CO-NR1-aR1-b(R1-a 및 R1-b는 상기 정의된 바와 같음).
  12. 제 1항에 있어서, R1 및 R3가 독립적으로 벤질, 4-히드록시벤질, 2-플루오로-4-프로필벤질, 3-아미노-4-브로모벤질; 3-클로로-5-메틸펜에틸, 3,5-디플루오로벤질, 2-메틸페닐프로필, 4-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸펜에틸, 2,3-디클로로벤질 및 2-클로로-4-시아노벤질임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  14. 하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    R11이 -(CH2)n1-(R1-아릴) 또는 -(CH2)n1-O-(R 1-아릴)이며, 여기에서, n1 및 R1-아릴 은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  15. 하기 화학식의 화합물:
  16. 하기 화학식의 화합물:
  17. 하기 화학식의 화합물:
    5-페녹시-피페리딘-3-올
    3-에톡시-5-페녹시-피페리딘
    5-페녹시메틸-피페리딘-3-올
    5-(피리딘-3-일옥시메틸)-피페리딘-3-올
    3-페녹시메틸-5-프로폭시-피페리딘
    3-(5-프로폭시-피페리딘-3-일메톡시)-피리딘
    3-벤질옥시-5-페녹시메틸-피페리딘
    3-(5-페목시메틸-피페리딘-3-일옥시메틸)-피리딘
    5-페녹시-피페리딘-3-올
    3-에톡시-5-페녹시-피페리딘
    C-(5-페녹시메틸-피페리딘-3-일)-메틸아민
    [4,4-디플루오로-5-(피리딘-3-일옥시메틸)-피페리딘-3-일]-메탄올
    3-에톡시메틸-5-페녹시메틸-피페리딘
    2-{2-[5-(2-피리딘-2-일-에톡시메틸)-피페리딘-3-일]에틸]-피라진
    3-(4-브로모-페녹시메틸)-5-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘
    1-피리딘-3-일-2-[5-(피리딘-3-일메톡시)-피페리딘-3-일]-에탄올
    3-(4-브로모-벤질옥시메틸)-5-(4-브로모-페녹시메틸)-피페리딘
    3-[5-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질옥시메틸)-피페리딘-3-일]옥시메틸-피리딘
    [2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-[5-(피리딘-3-일메톡시)-피페리딘-3-일]아민.
  18. 하기 화학식의 화합물:
    (6-페녹시메틸-피페라진-2-일)-메탄올
    [6-(3H-인다졸-4-일옥시메틸)-피페라진-2-일]-메탄올
    2-피페리딘-2-일메틸-5-(피리딘-4-일메톡시메틸)-피페라진
    2-메톡시메틸-5-페녹시메틸-피페라진
    피리딘-3-일[5-(2-피리딘-2-일-에톡시메틸)-피페라진-2-일메틸]-아민
    2-(4-브로모-페녹시메틸)-6-(4-클로로-페녹시메틸)-피페라진
    2-(2-피리딘-3-일-에틸)-6-(피리딘-3-일옥시메틸)-피페라진
    2-(4-브로모-벤질옥시메틸)-8-(4-브로모-페녹시메틸)-1-메틸-피페라진
    2-(3,5-디플루오로-벤질옥시메틸)-6-(2-피리딘-4-일-에틸)-피페라진.
  19. 하기 화학식의 화합물:
    4-(3H-이미다졸-4-일)-5-페녹시-피페리딘-3-올
    3-에톡시-4-옥사졸-5-일-5-페녹시-피페리딘
    5-(피리딘-3-일옥시메틸)-4-티아졸-5-일-피페리딘-3-올
    프로필-[4-(2H-피라졸-3-일)-5-(피리딘-3-일옥시메틸)-피페리딘-3-일]-아민
    3-벤질옥시-4-옥사졸-4-일-5-페녹시메틸-피페리딘
    3-(5-벤질옥시-4-이미다졸-1-일-피페리딘-3-일옥시메틸)-피리딘
    5-(4-아제티딘-1-일-5-페녹시-피페리딘-3-일옥시메틸)-티아졸-2-카르복실산 디메틸아미드
    3-(4-이속사졸리딘-3-일-5-페녹시메틸-피페리딘-3-일메톡시메틸)-피리딘
    [4-플루오로-4-(5-플루오로-푸란-3-일)-5-(피리딘-3-일옥시메틸)-피페리딘-3-일]-메탄올
    3-시클로헥실메톡시메틸-4-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-5-페녹시메틸-피페리딘
    3-(4-브로모-페녹시메틸)-5-(4-클로로-페녹시메틸)-4-티아졸-4-일-피페리딘
    4-(3H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸)-벤질옥시메틸)-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-피페리딘
    [4-(3H-이미다졸-4-일)-5-[[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-메틸]-피페리딘-3-일메틸]-피리딘-3-일메틸-아민.
  20. 하기 화학식의 화합물:
    4-[5-(피리딘-3-일메톡시메틸)-피페리딘-3-일]-페놀
    4-[5-(3,5-디플루오로-페닐)-피페리딘-3-일메톡시메틸]-피리딘
    3-(3,5-디플루오로-페닐)-4-(3H-인다졸-4-일)-5-페녹시-피페리딘
    4-옥사졸-5-일-5-페녹시-[3,4']비피페리디닐
    4-(1H-이미다졸-2-일)-5-(피리딘-3-일옥시메틸)-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-[3,4']비피리디닐
    3-(3-클로로-벤질옥시메틸)-5-페닐-4-(2H-피라졸-3-일)-피페리딘
    3-시클로헥실-4-옥사졸-4-일-5-페녹시메틸-피페리딘
    [5-(2,3-디플루오로-페닐)-4-이미다졸-1-일-피페리딘-3-일메틸]-피리딘-4-일메틸-아민.
  21. 하기 화학식(II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    상기 식에서,
    Z는 CH 또는 N이고,
    R1, R2 및 R3는 하기에서와 같이 정의된다:
  22. 하기 화학식의 화합물:
  23. 하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    각 화합물의 R은 독립적으로 R1 또는 R3이고, Z는 CH 또는 N이고, R1, R 2 및 R3는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  24. 제 1항에 있어서, R2가 하기 화학식의 치환되거나 치환되지 않은 5원 헤테로사이클임을 특징으로 하는 화합물:
  25. 제 1항에 있어서, R2가 하기 화학식의 치환되거나 치환되지 않은 6원 헤테로사이클임을 특징으로 하는 화합물:
  26. 제 1항에 있어서, R2가 치환되거나 치환되지 않은 페놀임을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 1항에 있어서, R2가 할로겐화된 페닐, 벤질, 아릴 또는 헤테로아릴은 아님을 특징으로 하는 화합물.
  28. 하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    존재하는 경우, 이미다졸 고리는 아릴 또는 알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
  29. 하기 화학식의 화합물:
  30. 하기 화학식의 화합물:
  31. 3-벤질-5-[(3,5-디플루오로벤질)옥시]피페리딘 히드로클로라이드; 3-벤질-5-[(3-메틸벤질)옥시]피페리딘 히드로클로라이드; 3-벤질-5-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피페리딘 히드로클로라이드; 3-({5-벤질피페리딘-3-일]옥시}메틸)벤조니트릴; 3-벤질-5-[(3-메톡시벤질)옥시]피페리딘 히드로클로라이드; 5-벤질피페리딘-3-일 1,1'-비페닐-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물.
  32. 3-벤질옥시-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르; 3-(비페닐-4-일메톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르; 4-푸란-3-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르; 4-푸란-3-일-3-(나프탈렌-1-일메톡시)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르; 4-푸란-3-일-3-(4-페녹시-벤질옥시)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르; 3-(4-3차-부틸-벤질옥시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르; 3-(안트라센-9-일메톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르; 4-푸란-3-일-3-(3-메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르; 3-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르; 3-(4-브로모-벤질옥시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르; 4-푸란-3-일-3-(4-메탄술포닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르; 4-푸란-3-일-3-(2-메틸-알릴옥시)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르; 3-시클로헥실메톡시-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르; 3-(2-시클로헥실-에톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르; 4-푸란-3-일-3-이소부톡시-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르; 3-(2-에틸-부톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르; 3-벤질옥시-4-푸란-3-일-피페리딘; 3-(비페닐-4-일메톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘; 4-푸란-3-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘; 4-푸란-3-일-3-(나프탈렌-1-일메톡시)-피페리딘; 4-푸란-3-일-3-(4-페녹시-벤질옥시)-피페리딘; 3-(4-3차-부틸-벤질옥시)-4-푸란-3-일-피페리딘; 3-(안트라센-9-일메톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘; 4-푸란-3-일-3-(3-메틸-벤질옥시)-피페리딘; 3-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-4-푸란-3-일-피페리딘; 3-(4-브로모-벤질옥시)-4-푸란-3-일-피페리딘; 4-푸란-3-일-3-(2-메틸-알릴옥시)-피페리딘; 3-시클로헥실메톡시-4-푸란-3-일 피페리딘; 3-(2-시클로헥실-에톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘; 4-푸란-3-일-3-이소부톡시-피페리딘; 3-(2-에틸-부톡시)-4-푸란-3-일-피페리딘으로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물.
  33. 하기 화학식의 화합물:
  34. 알츠하이머병으로 구성된 군으로부터 선택된 질병 또는 질환에 걸린 환자를 치료하거나 환자가 이러한 질병 또는 질환에 걸리지 않도록 예방하고, 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 늦추는 것을 보조하며, 경도 인지 장애 (MCI)에 걸린 환자를 치료하고 MCI에서 AD로 진행하려는 환자에서 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 늦추며, 다운증후군을 치료하며, 더치-타입의 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈이 있는 인간을 치료하며, 뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하고 이의 잠재적인 결과, 즉, 1회성 및 재발성 대엽 출혈을 예방하며, 파킨슨증에 따른 전두측두 치매 (FTDP)를 치료하며, 혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비와 관련된 치매, 피질 기저 퇴행과 관련된 치매를 포함하는 그 밖의 퇴행성 치매, 또는 범발성 루이 소체 타입 (Lewy body type)의 알츠하이머병을 치료하기 위한 방법으로서,
    Z, R1, R2 및 R3이 제 1항에서 정의된 바와 같은, 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  35. Z, R1, R2 및 R3이 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제조하는 방법.
  36. 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    상기 식에서,
    Z'는 CH 또는 Z이고;
    R30은 존재하지 않거나, -OH 또는 할로이고;
    R40은 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 페닐, 치환된 페닐, C1-8 알킬-페닐, 또는 C1-8 알킬-치환된 페닐이다.
  37. 제 36항에 있어서, R30이 존재하지 않거나, -OH, 또는 Cl, Br, I 또는 F임을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 37항에 있어서, R40이 -CH3, -CH2CH2-, Ph-O-CH3, -Ph-Ph-CO2H, -Ph-Ph-C(CH3)3, -Ph-Ph-OCF3, -Ph-Ph-F, -Ph-C(=O)-Ph, -Ph-Ph-CN, -Ph-Ph-NH 2, -Ph-C(CH3)3, -CH(CH2CH3)(CH2CH2CH2 CH3), -CH2CH2Ph, -Ph-O-Ph, 나프탈렌, -Ph-Ph-Cl, -Ph-(OCH3)2, -CH2-Ph-OCH3, -CH2-Ph, -Ph-Ph-S(=O) 2CH3, -Ph-Ph, 피리딜, Ph, Ph-I, -Ph-Ph-S-CH3, -Ph-피리딜, -Ph-NH2, -Ph-NO2, -Ph-CF3, -Ph-CH 3, -Ph-Ph-CF3, -Ph-Ph-(OCH3)2, -Ph-OCH3, -Ph-CN, -CH2-O-Ph, -Ph-OCF3, -CH2-PhF2,
    로 필수적으로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 38항에 있어서, Z가 CH임을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 39항에 있어서, Ph-고리에 결합된 일치환기가 오르토 위치에 위치함을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 39항에 있어서, Ph-고리에 결합된 일치환기가 메타 위치에 위치함을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 39항에 있어서, Ph-고리에 결합된 일치환기가 파라 위치에 위치함을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 39항에 있어서, Ph-고리에 결합된 이치환기가 디-메타 위치에 위치함을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제 39항에 있어서, Ph-고리에 결합된 이치환기가 메타 및 파라 위치에 위치함을 특징으로 하는 화합물.
  45. 하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    R50은 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  46. 제 45항에 있어서, R50이, -Ph, -PhBr, -Ph-C(CH3)3, -PhF, -PhCl, -PhCN, 나프틸, -Ph(CH3)2, -Ph-Ph, -PhI, -Ph-OCH3, -PhCl2, -Ph-PhCN 및 -Ph-(OCH3)2로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 46항에 있어서, Ph-고리에 결합된 일치환기가 오르토 위치에 위치함을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제 46항에 있어서, Ph-고리에 결합된 일치환기가 메타 위치에 위치함을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제 46항에 있어서, Ph-고리에 결합된 일치환기가 파라 위치에 위치함을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제 46항에 있어서, Ph-고리에 결합된 이치환기가 디-메타 위치에 위치함을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 46항에 있어서, Ph-고리에 결합된 이치환기가 메타 및 파라 위치에 위치함을 특징으로 하는 화합물.
  52. 하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    R60은 아릴, 치환된 아릴, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 시클로알킬, C1-6 알킬-C1-6 시클로알킬이고;
    R70은 t-부톡시카르보닐 또는 H이다.
  53. 제 52항에 있어서, R60이, -Ph, -Ph-Ph, 나프틸, -Ph-O-Ph, -PhC(CH3)3, 안트라시닐, -PhCH3, -Ph(OCH3)2, -PhBr, -PhS(=O)2CH3, C(=CH2)CH3, 시클로헥실, -CH2-시클로헥실, -CH(CH3)2 및 -CH(CH2CH3)2로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 53항에 있어서, Ph-고리에 결합된 일치환기가 오르토 위치에 위치함을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제 53항에 있어서, Ph-고리에 결합된 일치환기가 메타 위치에 위치함을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제 53항에 있어서, Ph-고리에 결합된 일치환기가 파라 위치에 위치함을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제 53항에 있어서, Ph-고리에 결합된 이치환기가 디-메타 위치에 위치함을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제 53항에 있어서, Ph-고리에 결합된 이치환기가 메타 및 파라 위치에 위치함을 특징으로 하는 화합물.
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