JPH07501786A

JPH07501786A - ４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPH07501786A
Application number: JP5501937A
Authority: JP
Inventors: ビリッヒ、アンドレアス; シャルピオ、ブリジット; レール、フィリップ; ショルツ、ディーター; グスタッハ、フーベルト
Original assignee: サンド・リミテッド
Priority date: 1991-07-02
Filing date: 1992-06-30
Publication date: 1995-02-23
Also published as: AU2194492A; IE922143A1; CA2109326A1; WO1993001166A1; EP0594656A1; IL102362A0; MX9203836A; TW221686B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体本発明は、４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体に関するものである。

本発明は、式（１）［式中、ＡおよびＢは、独立して結合または所望により置換されていてもよいアミノアシル部分であり、Ｒ１は、水素、アミノ保護基、または式Ｒ．Ｙ−（式中、Ｒ．は水素または所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基であり、Ｙは、−ＣＯ −、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＳ−、−ＳＯ．−、−Ｏ−ＣＯ−または−〇＝ＣＳ −である）で示される基であり、Ｒ２は、天然アミノ酸の側鎖、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル −チェニルメチルまたはスチリルメチルであり、Ｒ，は、所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまＩ；はへテロアリールアルキル基であり、Ｒ４は、式−Ｏ　Ｒ　ｙまたは一ＮＨＲ＋（式中、Ｒ７はＲ６に関して上記で示した意味を有する）で示される基であり、Ｘは一Ｓ−または一ＮＲ．− （式中、Ｒ６は、水素、メチル、ホルミルまたはアセチルである）である］で示される化合物の遊離形態および、かかる形態が存在する場合、塩形態に関するものであり、以後、それらを短く「本発明化合物」と呼ぶ。

現在までのところ、レトロウィルスに感染したヒトにおいて上記ウィルスを効果的に阻害し、すなわちそれらによって誘発される病気、例えば後天性免疫不全症候群（エイズ）を処置まＩ；は予防する化合物の発見が切に要望されている。

レトロウィルスを阻害する一方法は、蛋白分解的成熟によるウィルスポリペプチド前駆体のプロセッシングに不可欠なウィルス性プロテイナーゼ、例えばＨＩＶプロテイナーゼの阻害剤の使用である。

本発明化合物は、抗ウィルス活性を示す。それらはＨＩＶプロテイナーゼを阻害する。

Ｒ，は、好ましくは２−ピリジルメトキシカルボニル、ベンジル−Ｃ　Ｈ（Ｏ　Ｈ）−カルボニル、フェノキシメチルカルボニルまたはアミノ保護基、例えばｔ −ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。それは特にベンジルオキシカルボニルである。

Ａは、好ましくは、所望により置換されていてもよいアミノアシル部分、好ましくは所望により置換されていてもよいσーアミノアシル部分、例えばアラニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、バリン、Ｌ−ブチルグリシン、を−ロイシンまたはヒスチジンである。それは、好ましくは天然σーアミノ酸、好ましくは蛋白質の正常構成部分であるアミノ酸の所望により保護されていてもよい部分である。それは好ましくはＬ−バリンである。

Ｒ２は、好ましくは、天然アミノ酸、好ましくはσーアミノ酸、好ましくは蛋白質の正常構成部分であるアミノ酸の側鎖である。それは、例えばイソプロピル、アミノカルボニルメチルキノベンジルまたはイソブチル、好ましくはベンジルである。

Ｂは、好ましくは、所望により置換されていてもよいアミノアシル部分、好ましくは所望により置換されていてもよいａ−アミノアシル部分、例えばフェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニンまＩこはアスパラギンである。それは、好ましくは天然ａ−アミノ酸、好ましくは蛋白質の正常構成部分であるアミノ酸の所望により置換されていてもよい部分である。それは特にＬ−バリンである。

Ｒ４は好ましくは基−ＮＨＲ，である。それは、好ましくはイソプロピルアミノ、Ｌ−ブチルアミノ、■−もしくは２−す７チルメチルアミノ、または２−１３ −もしくは４−ピリジルメチルアミノである。それは、特にベンジルアミノまたはベンゾイミダゾリルメチルアミノ、特にベンゾイミダゾール−２−イルメチルアミノである。

Ｒ３は、好ましくは所望により置換されていてもよいアリールアルキル基、特にベンジルである。アリールアルキルのアリール部分は、所望により好ましくはアルコキシまたは１〜４個の炭素原子、例えばメトキシ、または原子番号９〜３５のハロゲン、例えば臭素により置換されていてもよい。それは、好ましくは３または４位が好ましくはモノ置換されている。それは、特に３または４位がメトキシによりモノ置換されている。

Ｘは、好ましくは上記の基−ＮＲ，−である。それは特にイミノ基である。

Ｒ６は、好ましくは所望により置換されていてもよいアルキル、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基、特にアルキルである。それが所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである場合、それは好ましくはピリジルアルキル、特に２−ピリジルメチルである。それが所望により置換されていてもよいアリールアルキルである場合、それは好ましくはベンジル−ＯＨ（ＯＨ）−である。それが置換アルキルである場合、それは好ましくはフェノキシメチルである。

Ｙは好ましくは一〇〇−または一〇−ＣＯ−１特に−ＣＯ−である。

Ｒ２は、好ましくは所望により置換されていてもよいアルキル、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基、好ましくは全体で７〜ｌＯ個の炭素原子を有するフェニルアルキル、例えばベンジル、またはアルキレン部分に１〜４個の炭素原子を有するピリジルアルキル、インドリルアルキルもしくはベンゾイミダゾリルアルキル基である。それは、好ましくはベンジル、２−１３−または４− ビリジルメチルまたはベンゾイミダゾリルメチル、特にベンジルまたはベンゾイミダゾリルメチル、特にベンゾイミダゾール−２−イルメチルである。

Ｒ，は好ましくは水素またはメチル、特に水素である。

塩は、例えば酸付加塩、例えば塩酸塩である。

式（１）で示される化合物は、通常幾つかのキシル中心をもつため、様々な立体異性体で存在し得る。本発明は、あらゆる立体異性体およびラセミ体を提供する。

異性体は、慣用的技術、例えばクロマトグラフィーにより分割または分離され得る。

４位の炭素原子は、好ましくはＳ立体配置を有する。

所望により置換されていてもよいアミノアシル部分は、好ましくは置換されていない。それが置換されている場合、それは、例えば１〜４個の炭素原子を有するアルキルにより例えば０−ｔ−ブチル−し−セリノイルまたは２−アミノブタノイルが置換されている。それは、好ましくはＬ光学活性形態である。それは、好ましくはσ−アミノアシル部分、例えばバリンまたはｔ−ロイシンである。

所望により置換されていてもよいアルキルは、好ましくは１〜５個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである。それは特にｌまたは４個の炭素原子を有する。

置換基は、例えばフェノキシ、ヒドロキシまたは所望により保護されていてもよいアミノである。

所望により置換されていてもよいアリールアルキルは、例えば全体で７〜１０個の炭素原子を有するフェニルアルキル、例えばベンジルまたは２−フェニルエチルである。それは、所望により例えばベンジル−ＣＨ（ＯＨ）−またはフェニル −ＣＨ（ＣＨ、ｏ　Ｈ）−が例えばヒドロキシにより置換されていてもよいか、または例えばアルキレン部分に１〜４個の炭素原子を有するナフチルアルキルである。

アミノ保護基は、好ましくはベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルである。

ジルアルキル、特に２−ピリジルメチルである。

アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルのアリール部分は、単または多環式、例えばピリジル、ナフチル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）またはベンゾイミダゾリルであり得る。

アリールアルキルまたはへテロアリールアルキルのアルキレン部分は、例えばヒドロキシにより置換され得る。

ヘテロサイクリル基およびヘテロサイクリルアルキル基のヘテロサイクリル部分は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個またはそれ以上のへテロ原子を有する飽和複素環基である。それは、好ましくは５または６個の環構成原子、および好ましくは３個以下のへテロ原子を有する。

ンクロアルキルアルキルは、好ましくはシクロへキシルアルキルである。それは、好ましくはアルキレン部分に１〜４個の炭素原子を有する。

式（１）で示される化合物のサブグループは、式（■）（ただし、ＡおよびＢは、独立して結合、天然アミノ酸のアミノアシル部分、そのＤ−光学対掌体またはｔ−ブチルグリシンであり、他の置換基は前記の意味を有する）で示される化合物である。

さらに別のサブグループは、式（■）（ただし、Ｒ，Ａ−は所望により置換されていてもよく、所望によりＮ−末端保護されていてもよい天然アミノアシル部分であり、−ＢＨ３は所望によりＣ−末端がエステル化またはアミド化されていてもよい天然アミノアシル部分であり、Ｒ２は天然アミノ酸の側鎖であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル基、例えばナフチルメチルであり、Ｘは前記の意味である）で示される化合物である。

さらに別のサブグループは、式（り（ただし、Ｒ１はベンジルオキシカルボニル、２−ピリジルメトキシカルボニル、フェニルラクトイルまｔ；はフェノキシメチルカッしボニルであり、ＡはＬ−バリンまｔ二はＬ−を−ロイシンであり、Ｒ１はベンジルであり、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ３はベンジル、３−または４−メトキシベンジルまたは４−ブロモベンジルであり、ＢはＬ−バリンであり、Ｒ４はベンジルアミノまたはベンゾイミダゾール−２−イルメチルアミノであり、４位の炭素原子はＳ立体配置を有する）で示される化合物である。

さらに別のサブグループは、式（Ｉｓ）［式中、Ｒ，ｓは、水素、全体で８〜ＩＯ個の炭素原子を有するフェニルアルキルオキシカルボニル、全体で２〜１０個の炭素原子を有するアルキルオキシカルボニル、キノリルカルボニルまたはキノリルスルホニル、ピリジルメトキシカルボニル、所望によりｔ−ブトキンカルボニルにより保護されていてもよいアミノカプロイル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、フェニルラクトイルンバレリアノイル、フェノキシメチルカルボニル、バルミトイルまたは４−ヒドロキシフェニルプロピオニルであり、Ａｓは、結合、天然ａーアミノアシル部分、対応するＤ光学異性体形態、Ｌ−もしくはＤ−ｔ−ロイシン、０−ｔ−ブチル−し−セリン、またはＬ−２−アミノブタノイルであり、Ｒ．ｓは、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは全体で７〜９個の炭素原子を有するフェニルアルキルであり、Ｘｓは、−Ｓ−または−ＮＲａｓ−（式中、Ｒｓｓは水素またはメチルである）であり、Ｒ．ｓは、３〜５個の炭素原子を有するアルキル、所望によりヒドロキシによりモノ置換されていてもよい５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、フエニル、所望によりフェニル環がヒドロキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、原子番号９〜３５のハロゲンまたはフェニルによりモノ置換されていてもよい全体で７〜９個の炭素原子を有するフェニルアルキノ呟アルキレン部分に１〜３個の炭素原子を有するピリジルアルキル、インドリルアルキルまたはナフチルアルキル基、またはアルケニレン部分に２〜４個の炭素原子を有するフェニルアルケニルであり、Ｂｓは、結合、天然σ−アミノアシル部分、対応するＤ光学異性体形態、Ｌ−またはＤ−ｔ−ロイシン、またはアミノシクロプロパン−１−カルボニルでアリ、Ｒ，ｓは、ヒドロキシ、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシまたはアルキルアミノ基、所望によりフェニル環またはアルキレン部分がヒドロキシによりモノ置換されていてもよいかまたはフェニル環が原子番号９〜３５のハロゲンによりモノ置換されていてもよい全体で７〜９個の炭素原子を有するフェニルアルキルアミノ、所望によりアリール部分が原子番号９〜３５のハロゲンまたはニトロによりモノまたはジ置換されていてもよいアルキレン部分に１〜３個の炭素原子を有するベンゾイミダゾリルアルコキシまたはベンゾイミダゾリルアルキルアミノ、またはアルキレン部分に１〜３個の炭素原子を有するインドリルアルキルアミノ、ピリジルアルキルアミノまたはモルホリニルアルキルアミノ部分であり、そして４位の立体配置はＳである１で示される化合物の遊離形態および、かかる形態が存在する場合、塩形態である。

式（Ｉ　ｓ）で示される化合物のサブグループにおいて、ＡｓまたはＢｓが天然 σ−アミノアンル部分である場合、それは、バリン、トリプトファン、フェニルアラニン、アスパラギン、イソロイシン、グルタミン、ロイノン、アラニンまたはヒスチジンであり、別のサブグループにおいて、ＲＩｓがフェニルアルキルオキシカルボニルである場合、それはベンジルオキシカルボニルである。

別のサブグループは、式（Ｉｐ＋）［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ，およびＸは前記の意味であり、Ｒ，ｐは、水素を除く、Ｒ１に関する上記の意味を有し、Ｒｓｐは、所望により置換されていてもよいンクロアルキルを除く、Ｒ１に関する上記の意味を有し、Ｒａ１）は、ヒドロキシまたは上記の式−ＯＲ，もしくは−ＮＨＲ，で示される基である］で示される化合物の遊離形態、および、かかる形態が存在する場合、塩形態である。

さらに別のサブグループは、化合物（Ｉ　ｐｉ）、すなわち上記式（■）（ただし、Ｒ４がヒドロキシまたは上記の式−ＯＲアもしくは−ＮＨＲ，で示される基である場合を除外する）で示される化合物である。

本発明化合物は、（式中、置換基は前記の意味である）で示されるエポキシドを、式（ＩＩ＋）Ｈ−ＸＲ，ＩＩ＋（式中、置換基は前記の意味である）で示される化合物の存在下、指示されている場合は、さらに別の反応形態で開環にイ寸すか、まにはｂ）式（Ｉ）（ただし、−ＢＲ，はヒドロキシ以外である［ｂ、］か、またはＢＲは水素またはＨＹ−以外である［ｂ２］）で示される化合物を製造するため、式（Ｉ）（ただし、−ｃｏ−ＢＲｔはカルボキシであるかまたはＲ３は水素またはＨＹ−である）の対応する化合物を適当に置換する、例えば（式中、置換基は前記の意味である）の対応する化合物を置換するか、またはｂｚ）式（Ｉｂ）（式中、Ｒ＋’は水素またはＨＹ−であり、他の置換基は前記の意味である）の対応する化合物を置換し、指示されている場合、式（りの生成した化合物の保護またはエステル化形態を脱保護するかまたは鹸化し、そして式（１）の生成した化合物の遊離形態または、かかる形態が存在する場合、塩形態を回収することを含む方法により製造され得る。

本発明方法は、常法で行なわれ得る。

方法の変形ａ）は、例えば不活性溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラ・ンまたはアセトニトリル中で行なわれる。温度は、好ましくは約−５０°Ｃないし反応混合物の沸点温度、好ましくは約−２０°Ｃないし約８０℃である。

式（ＩＩ＋）で示される化合物は、適当なアミンまたはメルカプタンである。さらに別の反応形態は、好ましくはメルカプタンの塩、例えばアルカリ金属塩、例えばカリウム塩である。

方法の変形ｂ）は、アミノ酸カップリングに関する既知条件を用いて行なわれる。

この反応は、好ましくは不活性溶媒、例えばアミド、例えばジメチルホルムアミド、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で行なわれる。温度は、好ましくは室温前後ないし反応混合物の沸点温度の範囲、好ましくはほぼ室温である。

好都合には脱保護は、好ましくはトリフルオロ酢酸により、好ましくは例えばヒドロキシまたはアミノ保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルを除去するための酸性条件下、加水分解により、または例えばベンジルオキシカルボニルするため水素添加分解的に行なわれる。鹸化は、好ましくは例えばアルコキシを除去するため水酸化ナトリウム水溶液により行なわれる。温度は、好ましくは約−２０° Ｃないし約６０°Ｃであり、好都合には室温前後である。好都合には、有機溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロ７ランが使用される。

式（１）で示される生成した化合物は、反応混合物から単離され、公知方法、例えばクロマトグラフィーにより精製され得る。

）１２Ｎ　−Ｃ）ｌ　−ＣＦ！２０８　ｒＨ上記反応式において、置換基は前記の意味を有する。単一反応段階は、上記反応で常用される反応条件に従って行なわれ得、この際、様々な中間体が、適当な場合、単離せずにさらに反応に付され得る。

上記または実施例で特記されていない場合、出発物質および中間体は、公知であるか、または公知方法に従い、または公知方法もしくは実施例記載の方法と同様にして製造され得る。

以下、実施例により本発明を説明する。式（１）における４位の炭素原子は、Ｓ立体配置を有する。温度は全て摂氏である。アミノ酸に関する略語は国際（ＩＵＰＡＣ）規則に従う。特記しない場合、ＮＭＲスペクトルは全てＣＤ　ＣＩ３中であり、シフトはトリメチルシランに関してｐｐｍで記されている。

他の略語は下記の意味を有する。

ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル、ｃｈ−塩酸塩、ｃＨｅｘ−ンクロヘキシル、ｄ、＝分解、ｄｃｈ−ジ塩酸塩、ｄｅｐｒ、−脱保護、ＥｔＩ−エチル、Ｅｘ＝実施例、ＦＭＯＣ−９−フルオレニルメトキシカルボニル、１Ｂｕ＝イソブチル＝２−メチルプロピル、ｍ、　ｐ、　”融点、０ＥＬ−エトキン、ＯＭｅ霧メトキシ、Ｐｈ＝フェニル、Ｐｈｅ＝フェニルアラニン部分、Ｐｒ−ｎ−プロピル、ｓ、＝昇華、ｓａｐ、　＝鹸化、５ｕ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル部分、ｔＢｕ＝ｔ−ブチル、１ｃｈ−トリ塩酸塩、ｔＬｅｕ＝ｔ−ロイシン部分−ＮＨＣＨ［−Ｃ（ＣＨｓ）ｓ］Ｃｏ−１Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル。

実施例１２−ベンジルアミノ−４（Ｓ）−［（Ｎ−ベンジノレオキシカルボニル−イル）アミノコ−３−ヒドロキシ−５−フェニル吉草酸エチルエステル。

［式Ｉ：　Ｒ１”Ｚ，Ａ−Ｌ−Ｖａｌｓ　Ｒ１、Ｒ．＝Ｂｚ，　Ｘ　−−ＮＨ− 、Ｂ＝結合、Ｒ、−ｏＥｔ］［方法の変形ａ）、開環１４００ｍｇの４（Ｓ）−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−バリノイル）アミノ］ー２．３ーエポキシー５ーフェニル吉草酸エチルエステル（式１１の中間体、以後、化合物Ａとする）を、５ｍｌのテトラヒドロフランに溶かす。１８５μｌのベンジルアミン（式１１１の中間体）を加え、溶液を２日間６０°に保つ。溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶媒：トルエン／酢酸エチル２：１）。標記化合物が得られる（ｍ．　ｐ．　５　２−５　５°）。

実施例１ａ４（Ｓ）−［（Ｎ−ｔ−プトキ７カルポニル−Ｌ−〕くリノイル）アミノコ−２ −ベンジルチオ−３−ヒドロキシ−５−フェニル吉草酸エチルエステル。

［式１　：　Ｒ　＋　−　Ｂ　Ｏ　Ｃ　１Ａ　−　Ｌ　Ｖａ１％Ｒ　！、Ｒｚ− Ｂｔ％Ｘ−　Ｓ−、Ｂ−結合、Ｒ４−ＯＥｔ］［方法の変形ａ）、開環］１、１５ｇのベンジルメルカプタン（式ＩＩ＋の中間体）カリウム塩を、２０ａ＋１のアセトニトリルに溶かし、−５０°に冷却する。２ｇの４（Ｓ）−［（Ｎ −ｔ−ブトキシカルボニル−し−バリノイル）アミノ］ー２．３ーエポキシー５ーフェニル吉草酸エチルエステル（式Ｉ＋の中間体、以後、化合物Ｃとする）を１０ｍｌのアセトニトリルに溶かしたものを加え、混合物を４８時間−２０″に保つ。酢酸で中和後、混合物をろ過し、溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す（溶媒：トルエン／酢酸エチル４：ｌ）。標記化合物が得られる（シロップ状）。

’Ｈ−ＮＭＲ　二　１．２７Ｑ，３Ｈ）、　１．４２（ｓ．９Ｈ）　、　２．６７−３．１　５（ＡＢ．２Ｈ）、３．２　４（ｄ，　Ｉ　Ｈ）、３．４　７（ｄ，　Ｉ　Ｈ）、３．７０（ＡＢ，２Ｈ）、３。

８　４（ｄｄ，　ｌ　Ｈ）、４．１７（４．２Ｈ）、４　、２　２（ｑ．　Ｉ　Ｈ）、４．７８（ｑ．ＩＨ）、７．１５−７．４０（ｍ．ｌＯＨ）。

実施例２Ｎ−＋［２−ベンジルアミノ−４（Ｓ）−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− し−バリノイル）アミノＪー３ーヒドロキシー５ーフェニル］ペンタノイル）− Ｌ−バリンベンジルアミド。

［式Ｉ：　Ｒ．＝Ｚ％Ａ．ＢーＬーＶａｌ，Ｒ２、Ｒ　ｓ　−　Ｂ　ｚ，　Ｘ　 −　Ｎ　Ｈ−、Ｒ．−ＮＨＢｚ］［方法の変形ｂ＋）、置換Ｊ実施例４ａの化合物２３０ｍｇを５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かす。８７ｏｇのし一バリンベンジルアミド（式Ｈ−ＢＲ．の中間体）、５７ａ＋ｇのヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１０４ｍｇのジシクロへキシルカルボジイミドを室温で加える。室温で２４時間撹はん後、溶液をろ過し、溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶媒：トルエン／酢酸エチルｌ：ｌ−１＝３の勾配）。標記化合物が得られる（無定形、ｍ．ｐ．８１−８４°）。

実施例２ａＮ−ｆ［２−ベンジルアミノ−４（Ｓ）−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− し−バリノイル）アミノコ−３−ヒドロキシ−５−フエニル］ペンタノイル）− Ｌ−ロイシンベンジルアミド。

［式１：　Ｒ１＝ｚ％　Ａ＝Ｌ−Ｖａｌｔ　Ｒ，、Ｒ，＝Ｂｚ％Ｘ＝−ＮＨ−１Ｂ＝Ｌ−Ｌｅｕ。

Ｒ，＝ＮＨＢｚｌ［方法の変形ｂ＋）、置換］乾燥テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド（１：ｌ）から成る混合物中実施例４ａの化合物２２０ｍｇを、光から保護し、１９５ｍｇの１−ベンゾトリアゾリル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホス７二−トおよび４９μｍのＮ−メチルモルホリンの存在下で１５分間室温で撹はんする。次いで、１０６ｍｇのし一ロイシンベンジルアミド（弐Ｈ−ＢＲ，の中間体）を加え、反応混合物を室温で一夜撹はんする。溶媒を除去し、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶媒：トルエン／酢酸エチル３：２〜ｌ：１の勾配）。

標記化合物が得られる（ｍ、　ｐ、ｌ　９０−２０１’　）。

実施例３Ｎ−（〔ベンジルアミノ−４（Ｓ）−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−０− １−ブチル−し−セリノイル）アミノ］−３−ヒドロキシー５−フェニル１ペンタノイル）−Ｌ−バリンベンジルアミド。

［式１：　Ｒ＋−Ｚｓ　Ａ−０−ｔＢｕ−Ｌ−５ｅｒ、Ｒ２、Ｒ３−Ｂｚ％Ｘ− −ＮＨ−１Ｂ−Ｌ　−Ｖａｌ、Ｒ４−Ｎ　ＨＢ　ｚ］［方法の変形ｂｔ）、置換１０．３５ｇのＮ−ベンジルオキソカルボニル−〇−ｔ−ブチル−し−セリン−Ｎ −ヒドロキシスクシンイミドエステル（式ＲＩＡ　Ｑ（式中、ＱはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルオキシ）で示される中間体）を、４〜ｌのジオキサンに実施例１１９の化合物０．１ｇを溶かした溶液に加える。混合物を室温で６日間撹はんし、溶媒を濃縮し、残留物を７リカゲルクロマトグラフイーにかける（溶媒：　シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）。標記化合物が得られる（ｏ＋、　ｐ、５９−６３’　）。

実施例３ａＮ−＋［２−ベンジルアミノ−４（Ｓ）−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− し−バリノイル）アミノコ−３−ヒドロキシ−６−メチル］ヘプタノイル）−Ｌ −７二二ルアラニンメチルエステル。

［式１：　Ｒ１−Ｚｓ　ＡＷ＝Ｌ　Ｖａｌ、Ｒ１−＋Ｂｕ、ｘ−ＮＨ−１Ｒ３糊Ｂ　ｚ％Ｂ　麿ＬＰ　ｈａｓ　Ｒ４＝　ＯＭｅ］［方法の変形ｂｘ）、置換］実施例１１Ｂの化合物９６ｍｇを、２＋１１１のテトラヒドロフランに溶かす。

８２＋ｉｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−バリン−ｐ−ニトロフェニルエステル（式Ｒ，Ａ−Ｑ（式中、Ｑはｐ−ニトロフェニルオキシである）で示される中間体）および２００ｍｇのに、ＣＯｓを加え、反応混合物を３日間撹はんする。溶液をろ過し、溶媒を濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶かす。溶液を０．１ＮのＨＣＩ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ，溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると（溶媒：　トルエン／酢酸エチルｌ：ｌ）、標記化合物が得られる（油状物）。

’Ｈ−ＮＭＲ：　０．９０−１．００（２ｄ、１２Ｈ）、１．２０−１．４０（ｍ、ｌＨ）、１゜５０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｏｃｔ、　Ｉ　Ｈ）、３．０５−３．２０（ａ。

３Ｈ）、３．５５（ｂｓ、ｌＨ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄ、ｌＨ）、３．９７（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、４．０８−４．１７（ｍ、ｌＨ）、４．９０（ｄｄ、ＩＨ）、５゜０８−５．２０（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、ＩＨ）、７．１０−７．３８（ｍ、１５Ｈ）、８．１０（ａ、　ｌ　）（）。

実施例３ｂＮ−Ｒ２−ベンジルアミノ−４（Ｓ）−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し −ヒスチジノイル）アミノコ−３−ヒドロキシ−５−フエニル］ペンタノイル１ −Ｌ−バリンベンジルアミド。

［式１：　Ｒ，−Ｚ、Ａ−Ｌ−Ｈｉｓ、Ｊ、Ｒ３−Ｂｚ、Ｘ−−ＮＨ−１Ｂ　− Ｌ　−Ｖａｌ、Ｒａ　−Ｎ　ＨＢ　ｚ　］［方法の変形ｂｚ）、置換］３００ｍｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｒ．Ａ−Ｑ（式中、Ｑは一ＮＨＮＨ，である）で示される中間体）を、ｌＮのＭＣＩ溶液溶液４セｌ°で加える。

２１１１１の水に８Ｏｎ＋ｇの亜硝酸ナト１ノウムを漕力１シｔ；溶液を５°で加え、混合物を５分間撹はんし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液８ｍｌ＋こよりクエンチングする。生成しｔこ白色固体を水で２回洗浄し、４〜ｌのジメチルホルムアミド溶かし、３〜ｌのジメチルホルムアミ白こ実施例１１９の化合物１５０ｍｇを漕力箋した溶液に加える。混合物を室温で６時間撹１よんし、溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶媒：酢酸エチル）。標記イし合物力（得られる（樹脂）： ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：　０．８８および０．８９（２ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、２．０４　（ｏｃｔ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ，　ｌ　Ｈ）、２．６　１　− 　２．６　８（ｍ．　ｌ　Ｈ）、２．７３−２。

９０（＋ｎ，３Ｈ）、３．４２−３．５６（ｍ，３Ｈ）、４．２２−４．３８（ｍ，５Ｈ）、５．０３（ｓ．２Ｈ）、５．１３（ｂ，ＩＨ）、６．７　２（ｓ．　ｌ　Ｈ）、７．１０−７．３５（ｍ，２０Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ−９Ｈｚ．ｌＨ）、７．４８（ｓ，ＬＨ）、７．６５（ｄ，Ｊ−９Ｈｚ，ＬＨ）、８．２６Ｑ，Ｊ−６Ｈｚ．ＩＨ）。

実施例３ＣＮ　−　＋［２−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−４（Ｓ）− ［（Ｎ−２−キノリルカルボニル−し−アスノくラギノイル）アミノコ１ペンタノイルｌ−Ｌ−バリンベンジルアミド。

［式Ｉ：　Ｒ，＝キノリンー２ーイルカルボニルＸ＝−ＮＨ−、Ｂ　＝　Ｌ　Ｖ　ａ　ｌ　−　Ｒ　＊　＝　Ｎ　Ｈ　Ｂ　ｚ　］［方法の変形ｂｔ）、置換１５５ｍｇのジフェニルホスホリルアジドおよび２０ｍｇのＮ−メチルモルホ３〜ｌのジメチルホルムアミドに実施例１１９の化合物１００ｍｇおよびＮ−（２− キノリルカルボニル）−Ｌ−アス／（ラギン（式Ｒ，Ａ−Ｑ（式中、Ｑ−１！ＯＨである）で示される中間体）５７ｍｇを溶かした溶液に加える。混合物を室温で２日間撹はんし、溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける。標記化合物が得られる。

’Ｉ（−ＮＭＲ：　０．９２および０．９５（２ｄ，６Ｈ）、１　、７　０（ｂ，　Ｉ　Ｈ）、２．１６−２、２　４（ｍ，　Ｉ　Ｈ）、２．８２（ａａ，２Ｈ）、２．９２および３．０１（ＡＢＸ。

２Ｈ）、３．３　４（ｄ．　Ｉ　Ｈ）、３．５７および３．６６（ＡＢ，２Ｈ）、３．８６−３．９０（ｍ，ＩＨ）、４．２６（ｄｄ，ｌＨ）、４．３１−４．４６（ｍ．３Ｈ）、４．８９−４．９５（ｍ，ＩＨ）、６．６８−６．７２（ｍ，ＩＨ）、６．９５−７．０　０（ｍ．　Ｌ　Ｈ）、７．０９−７．３０（＋ｏ．１７Ｈ）、７．６５−７．６８（＋ｎ．ｌＨ）、７．７９−７．８２（ｍ，ＩＨ）、７．８６−７−９３（ｍ．２Ｈ）、８、１６−８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．３１（ｄ．ｌＨ）、８．７　３（ｄ，　ｌ　Ｈ）。

実施例４Ｎ−［２−ベンジルアミノ−４（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し− セリノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタノイル１−Ｌ−バリンベンジルアミド。

Ｅ式１：　Ｒ，−Ｚ，　Ａ＝Ｌ−Ｓｅｒ、Ｒ　ｌ　、　Ｒ　ｓ　−　Ｂ　ｚ−　Ｘ　−　Ｎ　Ｈ−、Ｂ　−　Ｌ　−　Ｖａｌ。

Ｒ．＝ＮＨＢｚ］［脱保護］２、１のトリフルオロ酢酸を、２１１１のジクロロメタンに実施例３の化合物５５ａｇを溶かした溶液に加える。混合物を室温で１６時間撹はんし、溶媒を蒸発させ、トルエンを加え、濃縮（２回）シ、残留物をジクロロメタンに溶かし、０．ＩＮのＮａＯＨで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　＋で乾燥し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶媒：　ンクロヘキサン／酢酸エチルｌ：２）。標記化合物が得られる（ｍ．　ｐ．　７６−８　１’　）、実施例４ａ［２−ベンジルアミノ−４（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−イル）アミン］ー３ーヒドロキシー５ーフェニル古草酸。

１式１：　Ｒ，＝Ｚ、Ａ＝Ｌ−ＶａＬ　Ｒ２，Ｒｓ＝Ｂｚ１ｘ＝−ＮＨ−１Ｂ＝結合、Ｒ４−ＯＨ］［＃化１実施例１の化合物３３０ｍｇを、３ｍｌのテトラヒドロ７ランに溶かす。６２７ μｍのＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を室温でｌＯ時間撹はんする。希ＨＣＩ水溶液で中和すると、白色沈澱物が得られ、これをろ過し、乾燥する。標記化合物が得られる（ｍ、ｐ、１８７−１９３°）。

下記のさらに別の本発明化合物（式りも同様の方法で得られる。

ｈ）　ＮＭＲ。

実施例２５： ’Ｈ−ＮＭＲ：０．７５（ｄ、６）り；　０．８６（２ｄ、６Ｈ）；　１．９７（６重線、２Ｈ）；　２．４５−２．８０（ｍ、４Ｈ）；　R．１０（ｄ、ＩＨ）；　３．８０−３．９０（ｍ、２Ｈ）；　４．００−４．１５（ｍ、２Ｈ）；　４．４０（ｄｑ、２Ｈ）；　５．１０（ＡＢ、２Ｈj；　５．１８（ｄ。

２Ｈ）；　６．８８５−７−４０（，１９Ｈ）；　７．２０（ｄ、ＩＨ）；　７．３６（ｄ、ＩＨ）；　７．７８（ｄ、ＩＨ）；　８．５０iｔ、ＬＨ）；実施例２９：１）１−ＮＭＲ：　０．７０（ｄ、３Ｈ）；　０．８２（ｄ、３Ｂ）；　０．８７（ｄ、３Ｈ）；　０．９２（ｄ、３Ｈ）；　１．８０（６d線、ＩＨ）；　２．０１（６重線、１８）；　２．９７（ｄ、２Ｈ）；　３−２２（ｄ、ｌＨ）；　３．５５（ＡＢ、２８）；　３．７２（ｓ、３Ｈ）G　３．７５− ３．９０（ｍ、２Ｈ）；　４．１５−４．２３（ｍ、２Ｂ）；　４，４０（ｄｑ、２）り；　５．１０（ｂｓ、３Ｈ）；　６．４５（ｂｄ、撃g）；　６．６３（ｂｔ、ＩＨ）；　６．８２（ｄ、ＩＨ）；　７．０８−７．４０（ｍ、１９Ｈ）；　８．１８（ｄ、ＩＨ）；実施例３１： ’）ｌ−ＮＭＲ：　０．７２（ｄ、３Ｈ）；　０．７８（ｄ、３）１）；　０．８４（ｄ、３Ｈ）；　０．９０（ｄ、３Ｈ）；　２．０８（香A２Ｈ）；　２゜８５（ＡＢ、２Ｈ）；　３．２４（ｄ、ＩＨ）；　３．６２（ｄｄ、２Ｈ）；　３．８４（ｍ、２Ｈ）；　４．４０（ＡＢ、２Ｈ）；　４．U１（ｄｄ、ＩＨ）；　５．０ｇ（ｂｓ、３Ｈ）；　６．２８（ｄ、Ｉｎ）；　６．５２（ｔ、ＩＨ）：　６．６４（ｄ、ｌＨ）；　７．１２−７．４１ＣｒｎA２０Ｈ）：実施例３２：　［ＣＤＣ１，／ＣＤ、ＯＤ　９：１１’Ｈ−ＮＭＲ：　０．８７（ｄ、３Ｈ）；　０．９３（２ｄ、６）１）；　０．９７（ｄ、３Ｈ）；　２．２−２．３（ｍ、２Ｈ）；　２．W３−２．９６（Ｉｎ、２）１）；　３．３３（ｄ、ＩＨ）；　４．２５−４．３３（ｍ、３Ｈ）；　４．５２（ｓ、２Ｈ）；　６．９４−６．９９（ｍ、ｌＨ）G　７．０８−７．１８（５）１）；　７．２−７．３６（５）１）；　７．６−７．７（＋ｎ、２Ｈ）；　７．８−７．８５（ｍ、ＩＨ）；　７．９１（ｄｄ、hＨ）；　８．１４（ｄｄ。

ＩＨ）；　８−３６（ｄ＋ｍ、２Ｈ）；　８．６０（ｄ、ＩＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ：　１７．５５．１７，６９５．１９．２７．１９．３５３．２９．９８．３０．０７．３７．１８．４４．３２．５１゜８９、５２．４．５ｇ、８１３．５９．３６．６３．５０６．　ｎ、７８．１１ｇ、５９．１２２．２６．１２２．３６．１２６．１８゜１２７．２１．１２７，６３４．１２８．１４６．１２８．１７８．１２８．２８３．１２８．３８９．１２９．０１３．１２９．３６８．P ２９．６９．１３０，２２６．１３７．１３．１３７．６１．１３７．７６、１３８．７５．１４６．３８．１４８．５９．１４８．６７゜１５６．８８．１６５．１１．１７１．５９．１７１．６６、１７３．６７゜実施例３６： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．７３．０．８６．０．８９および０．９５（４ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ｌ２Ｈ）；　２．０７および２．２３（２ｏｃｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；　２．９６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；　３．２５（ｄ、Ｊ□８Ｈｚ、ＩＨ）；　３．５９（ｑ、Ｊ−１QＨｚ、２Ｈ）；３．８４−３．９３（＋ｎ、２Ｈ）；　４．１６−４．２２（ｍ、２Ｈ）；　４．３５および４．４５（ＡＢＸ、ＪＡＩ＝１５ＨｚＩ　ＪＡw＝ＪＩＫ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；　４．９２（ｂ、１）１）；　５．１９および５．２４ＣＡＤ、１３Ｈｚ、２Ｈ＞；　５．２１−５．２６（＋ｏ、１）P）；　６−５０−６．６２（ｍ、２Ｈ）；　７７−１５−７−３５（，１７Ｈ）；　７．６８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ｌＨ）；　８．０９（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、hＨ）；　８．５３（ｄ　、　Ｊ　＝５Ｈｚ　、　１８）　；実施例３７： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．８６（ｓ、９）１）；　１．８６および１．９４（２ｄ、Ｊ＝７）１ｚ、６Ｈ）；　２．００（ｂ、ＩＨ）；　２．２T（８重線、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）；　２．９７（ｄ、Ｊ□８Ｈｚ、２Ｈ）；　３．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）；　３．５２−３．６３（ｍ、２g）；　３．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１ｌ（）；　３．９０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＬＨ）；　４．１２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）；　４．２９（ｄｄ、Ｊ■Vおよび９Ｈｚ、ＩＨ）；　４．３３および４．５１（ＡＢＸ、ＪＡｍ＝１５Ｈｚ、　ＪＡｘ＝５．４Ｈｚ、Ｊｍｘ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；　５．０１および５．１０（ＡＢ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）；　５．０ｇ（ｂ、ＩＨ）；　５．３１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）；　６．４８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、P）Ｉ）；　６．９０ −７．０３（ｍ、１）Ｉ）；　７．０Ｂ−７，３９（ｍ、２０）１）；　８．１３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ｌＨ）；実施例３８： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．９１および０．９７（２ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）；　１．２３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）；　１．７２（ｂ、ＩＨ）；@２゜３２（８重線、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｂ）；　２．８６（ｍ、２Ｈ）；　３．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１）Ｉ）；　３．５６および３．７１（`Ｂ。

Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）；　３．７４（ｄｄ、Ｊ＝２および１６Ｈｚ、ＩＨ）；　４．１２−４．２２（ｍ、２Ｈ）；　４．３４−４．４X（ｍ。

２Ｈ）；　６．５ｇ（ｄ、Ｊ’９Ｈｚ、ＩＨ）；　６．９６−７．１８（ｍ、ＩＩＨ）；　７．６０−７．６５（ｍ、ｌＨ）；　７．７８−V．９６（ｍ、２Ｈ）；　８．１５−８．３８（ｍ、３０）；　８．６３（ｄ、Ｊ−８，６）１ｚ、Ｉ）ｌ）；実施例４０： ’Ｈ−ＮＭＲ：　ａ）ジアステレオ？−ａ：　０．６９（ｄ、３Ｈ）；　０．８２（ｄ、３Ｈ）；　０．８８（ｄ、３Ｈ）；　０．９４（ｄ、３８）；　１．７０（ｍ、ｌＨ交換可能）；　２．０３（ＩＯ，ＩＨ）；　２．３０（ｍ、ｌＨ）；　２．９０−３．００（２ｄｄ、QＨ）；３．３０Ｃｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）：　３．６５（ｄｄ、２Ｈ）；　４．１５（＋ｏ、ＩＨ）；　４．２５（ｑ、ＩＩ）；　４．４０（рпA２Ｈ）；　４゜６５（ｐ、ＩＨ交換可能）；　５．０９（ｓ、２）１）；　５．１３（ｄ、１）１交換可能）；　６．５９（ｄ、ｌＨ交換可能）；７．１０−７．４０（ｍ、１６Ｈ）；　７．６（ｄｄｄ、１）ｌ）；　８．０８（ｄ、ｌＨ交換可能）；　８．４３（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝３．UＨｚ）；　８．４９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；ｂ）ジアステレオマー１）：　０．７８（ｄ、３Ｂ）；　０．７９（ｄ、３Ｈ）；　０．８８（ｄ、３Ｈ）；　０．９４（ｄ、３８）；１．７０（ｍ、ｌＨ交換可能）；　１．９０（ｍ、ＬＨ）；　２．２５（ｍ、ｌＨ）；　２．９２（ｍ、２Ｈ）；　３．１０（ｄ、ｌＨ）；@３．５４（ＡＢ、ＪＡｌ＝１２−５Ｈ２，２Ｈ）；　３．６２（ｄ、ｌＨ）；　３．８０（ｔ、ＩＨ）；　４．２８（ｄｄ、ｌＨ）；　４．４０（пA２Ｈ）；　４− ６０（ｄｄ、ＩＨ）；　５．１５（ＡＢ、Ｊ、、＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）；　５．４５（ｄｄ、ＩＨ交換可能）；　６．５０（ｄ、ＩＨ交換可能）；　７．０５（＋＊、ＩＨ交換可能）；　７．１０−７．４０（＋ａ、１６Ｈ）；　７．５９（ｄｄｄ、ＩＨ）；　８．４５（ｄｄ、kＨ）；８．５０（ｄ、　ＩＨ）；実施例４２： ’Ｈ−ＮＭＲ：　ａ）ジアステレオマーａ：　０．７３（ｄ、３Ｈ）；　０．８７（ｄ、３Ｈ）；　０．９８（ｓ、９Ｈ）；　１．７０−２．００（ｍ、Ｈ交換可能）；　２．００−２．１８（ｍ、ＩＨ）；　２．８５−３．００（ｍ、２Ｈ）；　３．２５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈ噤AＩＨ）；　３．５６（ｓ、２Ｈ）；　３．８８（ＩＩ、ＩＨ）；　３．９０−４．１０（ｍ、ｌＨ）；　４．１０−４．５０（＋ｏ、４Ｈ）；　５D０５（ｓ、２Ｈ）；５．２２（ｄ、ＩＨ交換可能）；　６．４４−６．５４（ｔ、ＩＨ交換可能）；　６．８０（ｄ、ｌＨ）；　７−１０−７．４５（ｍ、２０Ｈ）；　８．３４（ｄ、ＩＨ交換可能）；ｂ）ジアステレオマーｂ：　０．７２（ｄ、３Ｈ）；　０．７９（ｄ、３Ｈ）；　１．０５（ｓ、９Ｈ）；　１．８０−２．００（＋ｍ。

ＩＨ）；　２．８０−３．００（ｍ、２８）；　３．１２（ｄ、Ｊ−９，４Ｈｚ、ＩＨ）；　３．５４（ｓ、２Ｈ）；　３．６６（ｄ、ＩＨj；　４．００−４゜１０（ｄｄ、ＩＨ）；　４．４０−４．５５（ｎ＋、４Ｈ）；　４．７０−４．９５（ｄｄ、２Ｈ）；　５．２１（ｄｄ、ＩＨ交換可能）；@７．００ −７．３０（ｍ、２ＱＨ）； ”Ｃ−ＮＭＲ：　ジアステレオマーｂ：　１７．６５．１９．４２．２６．８１．３１．０５．３５．５．３８．３６．４３．５ｇ、　５１．３２．５３．６０．９２．６４．５．６６．９７．７２．５．７７．２．１２６．３８−１２９．３４（Ｃ芳香族）。

１３６．０２．１３７．８６．１３８．０１．１３８．７３．１５６．３８．１６９．９１．１７１．４３．１７４．１４；実施例４３： ’Ｈ−ＮＭＲ：　［０，８（ａ、ジアステレオマーａ）：　０．９０（ｄ、ジアステレオ？−ａ＋ｂ）、　０．９５（ｄ、ジアステレオマー　ｂ）、　６Ｈ］；　［１，２３（ｓ、ジアステレオマーａ）、　１．３８（ジアステレオ？　−ｂ）、　９Ｈ］；　２．１０−２．２０（ｍ、ＩＨ）；　２．７０−２．８０（ｍ、２８）；　３．２０−４．６０（８Ｂ）；　V．００−７゜３０（ｍ、ＩＩＨ）；　７．５５−７．７０（ｍ、ＩＨ）；　８．３５−８．４５（ｍ、２Ｈ）；実施例４４： ’Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）：０．８８（ｄ、３Ｈ）；　０．９４（ｄ、３Ｈ）；　１．３３（ｓ、９Ｈ）；　２．２０−２．３０（ｍ、Ｉg）；　２．８０−２．９０（ｍ、２Ｈ）；　３．３０（ｄ、ＩＨ）；　３．６０−３．８０（２ｄ、２Ｈ）；　３．８０−３．９０（ｍ、ＩＨ）；　３．X０−４．１０（ｍ。

ＩＨ）；　４．４０（ｍ、ＩＨ）；　４．５０（ｍ、２Ｈ）；　７．００−７．４０（＋ｍ、１２Ｈ）；　７．６０（ｄｄｄ、ＩＨ）；　８D４５（ａ＋、ｌＨ）；実施例４５： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．８３（ｄ、１８）；　０．９３（ｄ、３Ｈ）；　１．２８（ｓ、９Ｈ）；　２．２０−２．３０（ｍ、ＩＨ）；　２．W０−３．００（＋ｉ、２Ｈ）；　３．３８（ｄ、ＩＨ）；　３．５０−４．６０（ｍ、８Ｈ）；　７．１０−７．４０（＋ｍ、１２Ｂ）；　８．５０−８D６０（＋ｓ、２Ｈ）；実施例４６： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．９６（ｓ、９Ｈ）；　１．３９および１．４２（２ｓ、９Ｈ）；　２．８０−３．００（＋＊、２Ｈ）；　３．１２および３．２４（２ｄ、ＩＨ）；　３．５０−４．１０（ｖａ、８Ｈ）；　４．３０−４．４０（ｍ、２Ｈ）；　７．１０−７．５０（ｗ、１TＨ）；実施例５１： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．７３（ｓ、９Ｈ）；　０．９５および０．９８（２ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）；　１．６５（ｂｓ、ＩＨ）；　２．３０i８重線、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）；　２．８９および３．１５（ＡＢＸ、ＪＡｓ”１４Ｈｚ、ＪＡｘ＝４Ｈｚ、Ｊｍｘ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；　２D９４−３．０８（ｍ、３Ｈ）；　３．２９（ｄ、Ｊ−７，５Ｈｚ、ＬＨ）；　３．６０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＬＨ）；　３−６０および３．U５（ＡＢ、ＪＡ、＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）；　３．８９（ｄｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ｌＨ）；　３．９５−４．０１（ｍ、ＩＨ）；@４．２２−４．３３（＋ｍ、３Ｈ）；　４．５２−４．５８（ｍ、ｌＨ）；　５．１３（ｂ、ＩＨ）ｉ　５．９５（ｂｍ、ＩＨ）；　６．７９（ｔ、Ｊ＝６Ｈ噤AＩＨ）；　６．８１１１（ｄｊ＝７．５Ｈｚ、１１（）；　７．１４−７．３３（ｍ、２０Ｈ）；　８．０１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）；実施例５３： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．６３．０．８９．０．９３．０．９５（４ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１２Ｈ）；　２．０５（ｄｓｐ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｊ＝７ＨｚAＩＨ）、　２．１９（８重線、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）；　２．９１−３．０２（ｍ、２Ｈ）；　３．２０（ｄ、Ｊ□８Ｈｚ、ｌＨ）；　３．５５およ■R゜５８（ＡＢ、ＪＡｍ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）ｉ　３−羽（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ｌＨ）；　３．９１（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、ＩＨ）；　４．１８（ｄｄ、i＝６Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ、ｌＨ）；　４．３５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＩＨ）；　４．４２（ｄｄ、Ｊ□２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；　６．４５（ｔ、Ｊ＝UＨｚ、ｌＨ）；７゜０３（ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ、ｌＨ）；　７．１８−７．３５（ｍ、１５Ｈ）；　８．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）；実施例５６： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．７８（ｄ、３Ｈ）；　０．８３（ｄ、３Ｈ）；　０．９７（ｄ、３Ｈ）；　１．００（ｄ、３Ｈ）；　１．９８（６重■A　ＩＨ）；　２．３５（６重線、ＩＨ）；　２．９５（ＡＢＸ、２Ｈ）；　３．３８（ｄ、ＩＨ）；　３．６５−３．７６（ｍ、２Ｈ）；　３．７９iｓ、３Ｈ）；３．８４（ｍ、ｌＨ）；　３．９９（ｍ、ＩＨ）；　４．１７（ｍ、ＩＨ）；　４．２４（ｄｄ、ＩＨ）；　４．６２（ＡＢＸ、２Ｈ）；　T．１１（八Ｂ。

２Ｈ）；　５．＋９（ｄ、ｌＨ）；　６．８０−７．４１（ｍ、２０Ｈ）；　７．９６（ｄ、ＩＨ）；　８．２０（ｂｓ、ＩＨ）；実施例５９： ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ／ＣＤ５ＯＤ　９：ｌ）：　０．７６（ｄ、３Ｈ）；　０．８３（ｄ、３Ｈ）；　０．９７（２ｄ、６Ｈ）；　１D９４（６重線、ＩＨ）；　２．２０（６重線、ＩＨ）；　２．７８−２．９２（＋ｎ、２Ｈ）；　３．３ｇ（ｄ、ＩＨ）；　３．５８（ＡＢ、２Ｈ）；@３．７９（ｓ。

３Ｈ）；　３．８４（ｄ、ｌＨ）；　３．９０（ｍ、ＩＨ）；　４．２２（ｄ、ｌ）り；　４．２５（ｄｄ、ＩＨ）；　４．６１（ＡＢ、２g）；　５．１０（ＡＢ、２Ｈ）；　６．８２（ｄ、２Ｈ）；　７．０２−７．６０（ｍ、１６Ｈ）；実施例６６（ＤＭＳＯ）　： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．７５（ｄ、６Ｈ）；　０．８７（ｄ、３Ｈ）；　０．９０（ｄ、３Ｈ）；　１．８０−２．００（ｍ、ＩＨ）；　２．O０−２．１５（ｍ、ＩＨ）；　２．５０−２．７０（ｍ、ｌＨ）；　２．７０−２．８５（ｍ、ＩＨ）；　３．００−３．２０（ｄ、ＩＨ）；　３．３０|３．５０（Ｉｌｌ、２Ｈ）；　３．５０−３．６０（ｍ、ＩＨ）；　３．８３（ｔ、ＬＨ）；　４．２０−４．４０（２ｍ、２Ｂ）；　４．４０−４．６５（２ｄпA２Ｈ）；　５゜００−５．１５（ＡＢ、ＪＡｍ＝１２−４Ｈｚ、２Ｈ）；　５．３５（ｄ、ＩＨ交換可能）；　７．００−７．４５（ｍ、１９Ｈ）；　７．T２（ｄ。

ＩＨ交換可能）；　７．６０（ｄ、ＩＨ交換可能）；　７．９０（ｄ、ＩＨ交換可能）；”Ｃ−ＮＭＲ：　１７．８５．１８．２５．１９．３．２９．９２．３０．３８．３７．０４．５１．３．５＋、８．５８．６０．７５、６３．７９．６５．５．７１．０６．７４．１．１１？？、２．１１８．３５．１２１．１．１２１．８．１２４．８−１２９．１６（b 芳香族）；　１３６．９．１３８．９．１４０．１．１５１．８．１５６．２．１７０．７８．１７１．３．１７３．２；実施例６７（ＤＭＳＯ）　： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．７４（ｄ、６Ｈ）；　０．８７（ｄ、３Ｈ）；　０．８９（ｄ、３Ｈ）；　１．８０−２．２０（ｍ、２Ｈ）；　２．S０−２．７０（ｍ、ｌＨ）；　２．７０−２．９５（ｍ、ＩＨ）；　３．１０（ｄ、ＩＨ）；　３．３０−３．５０（ｍ、２Ｈ）；　３．５０−３．６０iｍ、ＩＨ）；　３゜７５−３．８５（ｔ、ＩＨ）；　４．２０−４．４０（ｍ、２Ｈ）；　４．４０ −４．６５（ｍ、２Ｈ）；　４．９０−５．１０（ＡＢ、ＪA、＝１２．５Ｈｚ。

２Ｈ）ｉ　５．３６（ｄ、ＩＨ交換可能）；　７．０５−７．２５（＋ａ、９Ｈ）；　７．２５−７．６（１１１，９Ｈ＋ｌＨ交換可能）ニA。

８６（ｄ、Ｉ）Ｉ交換可能）；　８．６５（ｔ、ＩＨ交換可能）；　１２．１７（ｓ、１Ｂ交換可能）；１３Ｃ−ＮＭＲ：　１７．８４．１８．２９．１９．２６．１９．３．２９．８６．３０．３３．３７．０４．５０．３７．５１．７３゜５８．０５．６０．７５．６３．６．６５．５．７０．９６．１１１．１９．１１８．３５．１１９．６８．１２１．０７．１２１．８６゜１２５．８２５．１２７．７．１２７．７６５．１２７．９９．１２８．３１．１２９．１５．１３０．３１．１３０．８７．１３４．１１K １３６．９３．１３８．９．１３９．５６．１４３．１５１．８．１５６．２．１６２．３．　■７０．７．１７１．３．１７３．２；実施例７３： ’Ｈ−ＮＭＲ：　１．８０（ｂｓ、ｌＨ）；　２．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）；　３．１６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）；　３．４１およ■R゜５０（ＡＢ、Ｊ４３Ｈｚ、２Ｈ）：　３．７８（ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ、１８）；　４．１２（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）；　４．３３および４．S０（ＡＢＸ、ＪＡａ”１４Ｈｚ、ＪＡ、＝Ｊ、、＝６Ｈｚ、２Ｈ）；　５．００−５．２８（ｍ、３Ｈ）；　５．４０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ）G　６．９８−７゜４２（ｍ、２０Ｈ）；　７．８４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＩＨ）；実施例７４： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．９２（ｄ、６Ｈ）；　１．２０−１．３８（ｍ、２Ｈ）；　１．４０（ｓ、９Ｈ）；　１．５３−１．７２（ｍ、１８j；　３．０１ −３．２２（ｍ、２Ｈ）；　３．１０（ｄ、ＩＨ）；　３．４５および３．６０（ＡＢ、２Ｈ）；　３．７５（ｄ、ｌＨ）；　３．７ｇ（ｓA３Ｈ）；　３．８０−３．９５（ｍ、ＩＨ）；　４．８０−４．９５（ｍ、ＩＨ）；　７．０２−７．３８（＋ｎ、ｌ０Ｈ）；実施例７６： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．９２（ｄ、６Ｈ）；　１．３０（ｔ、３Ｈ）；　１．３０ −１．４１（ｍ、２Ｈ）；　１．６５（７重線、ＩＨ）；　R．３５（ｄｄ、ＩＨ）；　３．６５および３．８５（ＡＢ、２Ｈ）；　３．６７−３．７３（ｍ、ＩＨ）；　３．８０−３．９２（ｍ、ＩＨ）；　４．Q２（ｑ。

２Ｈ）；　４．６５（ｄ、ＩＨ）；　７．２０−７．３５（＋ａ、５Ｈ）；実施例７７： ’Ｈ−ＮＭＲ：　１．２ｇ（ｔ、３Ｈ）；　１．３８（ｓ、９）１）；　１．７２（ｂｓ、ｌＨ）；　２．８０−３．０３（＋１１，２８）G　３．３３（ｄ、ＩＨ）；　３．６０　オよび３．８０（ＡＢ、２Ｈ）；　３．７２（ｄ、ｌＨ）；　４．０４（ｑ、ｌＨ）；　４．１８（ｑ、２Ｈ）；　４．W０（ｄ。

ＩＨ）；　７．１５−７．４０（ｍ、１ＯＨ）；実施例７８： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．８２（２ｄ、６Ｈ）；　１．０８（ｔ、３Ｈ）；　２．１ｏ（６重線、ＩＨ）；　２．９５Ｃ＋＋＋、２Ｈ）；　３．X０（ｍ、２Ｈ）；　４．０５（ｄ、ＩＨ）；　４．１０（ｑ、２）１）；　４．２８（ｄｔ、ＩＨ）；　５．１２（ｓ、２Ｈ）；　６．６５（ｄ、２Ｈ）；@６．７８（ｔ、ＩＨ）；　７．０８−７．４２（ｍ、１５Ｈ）；実施例８１： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．６４（ｄ、３Ｈ）；　０．８２（ｔ、３Ｈ）；　１．８５（６重線、ｌＨ）；　２．６１−２．８３（ａ＋、２Ｈ）；@３．２４（ｄ、Ｈ）；　３．６２−３．８０（ｍ、２Ｈ）；　３．９４（ｄ、ＩＨ）；　４．２１（ｑ、２Ｈ）；　４．２５−４．４１（ｍ、２Ｈ）；　T．０７（ｄ、ｌＨ）；　５．１０（ｓ、２Ｈ）；　５．９７（ｄ、ｌＨ）；　７．００−７．６１（ｍ、１４Ｈ）；　７．７８（ｍ、１）１）；　７．８１（ｄAｌＨ）；　８．２４（ｄ、ＩＨ）；実施例８２： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．７８（ｄ、３Ｈ）；　０．８４（ｄ、３Ｈ）；　１．２１（ｔ、３Ｈ）；　１．９５（６重線、ｌＨ）；　２．６０−R．０８（ｍ訓）；　３．１０（ｄ、ＩＨ）；　３．６２（ｄｄ、ＩＨ）；　３．７５（ｄｄ、ｌＨ）；　４．１７（ｑ、２Ｈ）；　４．２３（ｄｑ、ｌg）；　５．１２（ｓ、２Ｈ）；　５．１７（ｍ、ｌＨ）；　６．１７（ｄ、ＬＨ）；　６．９５−７．４０（ｍ、１４Ｈ）；　７．５８（ｄ、ＩＨ）；　W．３９（ｂｓ、ＩＨ）；実施例８３： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．７５（ｄ、３８）；　０．８７（ｄ、３Ｈ）；　１．２６（ｔ、３Ｈ）；　２．１７（６重線、ＩＨ）；　２．８４（`Ｂ、２Ｈ）；　３．２２（ｄ、ｌＨ）；　３．４３−３Ｊｌｌ（ｎ、３Ｈ）；　３．９０（ｄｄ、ＩＨ）；　４．１８（ｑ、２Ｈ）；　４．４５（ｄｄA１Ｂ）；　５．１０（ｓ、２Ｈ）；　５．２０（ｄ、ＬＨ）；　６−４１（ｄ、ＩＨ）；　７．０８−７．４０（ｍ、１１）１）；　７．６９（ｄ、ｌＨ）；@８．５０（＋ａ、２Ｈ）実施例８４： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．７８（ｄ、３Ｈ）；　０．８５（ｄ、３Ｈ）；　１．２２０，３）１）；　２．００（６重線、ＩＨ）；　２．７５−R．００（＋。

、５Ｈ）；　３．１２（ｄｄ、ｌＨ）；　３．２８（ｄ、ｌＨ）；　３．６５（ｄｄ、ＩＨ）；　３．９１（ｄｑ、ｌＨ）；　４．０８（ｄпAｌＨ）；　４゜１８（ｑ、２Ｈ）；　５．１０（ｓ、２Ｈ）；　５．３８（ｄ、ＩＨ）；　７．１０−７．３９（ｍ、１２Ｈ）；　７．６４（ｄｔ、ＩＨ）G　８．１５（ａ。

ＩＨ）；　８．２２（ｓ、ＩＨ）；実施例９１： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．８０（ｄ、３Ｈ）；　０．９２（ｄ、３Ｈ）；　１．３４（ｔ、３Ｈ）；　２．１５（ｍ、４Ｈ）；　２．８２−３．Q２（＋ａ、５Ｈ）；　３．８４（ｗ、２Ｈ）；　４．２３（ｄｑ、２Ｈ）；　４．７０（ｄｄ、ｌＨ）；　５．１０（ｓ、２Ｈ）；　５．２０（ｄ、ＩＨ）；@６．０１（ｄｔ。

ＩＨ）；　６．４０（ｄ、ＩＨ）；　７．００−７．４０（ｍ、１６Ｈ）；実施例９３： ’Ｈ−ＮＭＲ：　１．２７（ｔ、３Ｈ）；　１．４２（ｓ、９Ｈ）；　２．６７ −３．１５（ＡＢ、２Ｈ）；　３．２４（ｄ、ＩＨ）；　３D４７（ｄ、ＩＨ）；　３．７０（ＡＢ、２Ｈ）；　３．８４（ｄｄ、ＩＨ）；　４．１７（ｑ、２Ｈ）；　４．２２（ｑ、ｌＨ）；　４．７８（ｑ、ｌＨj；　７．１５−７゜４０（ｍ、ｌ０Ｈ）；実施例９７： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．７２（ｄ、３Ｈ）；　０．８０（ｓ、９１（）；　０．８７（ｄ、３Ｈ）；　２．１８（６重線、ｌＨ）；　２．８８|３．１６（＋ｗ、５Ｈ）；　３．６２（ＡＢ、２Ｈ）；　３．７６（ｄ、ＩＨ）；　３．８１（ｓ、３Ｈ）；　４．００（ｄｄ、ＩＨ）；　４．４５（ｂｑA１）Ｉ）；　５．１１（ｓ、２）１）；　５．０８−５．１８（ｍ、ＩＨ）；　６．５８（ｄ、１）ｆ）；　６．８３（ｄ、２Ｈ）；　７．１５−７．４０（ｍA１２Ｈ）；７．８０（ｂＬ、ＬＨ）；実施例９８： ’Ｈ−ＮＭＲ：　１．２７（ｓ、９Ｈ）；　２．８０−３．１２（ｍ、２Ｈ）；　３−３８Ｃｄ、ＩＨ）；　３．６３（ｄ、ＩＨ）；　３．U９（ｓ、３Ｈ）；　３．８１−３．９４（ｍ、ＩＨ）；　４．４６（ｂｑ、ＩＨ）；　４．９０（ｄ、ＩＨ）；　７．０３−７．４０（ｍ、１Ｏ）１）；実施例１０６： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．８３（ｓ、９Ｈ）；　０．９５８よび１．０１（２ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）；　１．５９（ｂｓ、ＩＨ）；　２．３２i８重線、Ｊ’７Ｈｚ、１）Ｉ）；　２．９６−３．０６（ｍ、２＋１）；　３．３１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ｌＨ）；　３．６１および３．６T（ＡＢ。

Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）；　３．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＬＨ）；　３．９２（ｄ、Ｊ’７．５Ｈｚ、ｌＨ）；　４．０６−４．１２（ｍA１Ｈ）ｉ　４−２８（ｄｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚおよび９Ｈｚ、ＩＨ）；　４．３５および４．５８（Ｊｘ、ＪＡａ＝１５ｏｚ、、＋Ａｘ＝６．５Ｈｚ、Ｊａｘ＝T Ｈｚ、２Ｈ）；　４．４０および４．４７（ＡＢ、Ｊ−１５Ｈｚ、２Ｈ）；　４ −９８（ｂｓ、ＩＨ）；　５．９８（ｄ、Ｊ−７，５Ｈｚ、hＨ）；６．７３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１）ｌ）；　６．９０−６．９７（ｍ、３Ｈ）；　７．０２−７．０７（ｍ、ＩＨ）；　７．１３−７．３７（{ｗ、１７Ｈ）；　８゜０９（ｄ　、　Ｊ　−９Ｈｚ　、　ｌ　Ｈ）　；実施例１０８： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．８４（ｓ、９Ｈ）；　０．８５（ｓ、３Ｈ）；　０．８８および０．９２（２ｄ、６Ｈ）；　１．２０−１．４１（ｍA２５Ｈ）；　１．４ｇ−１，６２（ｍ、ＩＨ）；　１．９２（ｂｓ、ｌＨ）；　２．０１−２．２１（＋ｍ、２Ｈ）；　２．２８（８重線、Ｉg）；　３．００Ｃｄ、Ｊ□８．５Ｈｚ、２Ｈ）；　３．２６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、］ＩＨ；　３− ５８−３．６５（ｍ、２Ｈ）；　３．８３−３．９８（ｍ、Q）１）；　４．０２ −４．１８（ｍ、ＩＨ）；　４．２３−４．３９（ｍ、２Ｈ）；　４．４８−４．６０（ｍ、ＩＨ）；　５．０３（ｂｓ、ＩＨ）；　５．９O（ｄ、Ｊｔ＝７Ｈｙ、。

ＩＨ）；　６．３２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＩＨ）；　７．０３（ｔ、ｌＨ）；　７７−１Ｏ−７−３７（，１５Ｈ）；　８．０８（ｄ、Ｊ|９Ｈｚ、ＩＨ）；実施例１１４：０．８３（ｓ、９Ｈ）；　０．９２および０．９７（２ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）；　２．２４（８重線、ｌＨ）；　２．９５および３．０１（ＡＢＸ、ＪＡｍ” １４Ｈｚ、ＪＡｘ”７Ｈｚ、Ｊｍｘ”８Ｈｚ、２Ｈ）；　３．２３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ｌＨ）；　３．５６およ■R．６３（ＡＢ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）；　３−９２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）；　４．２３（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚおよび９Ｈｚ、ｌＨ）；　４．２X（ｑ。

ｊ４．５Ｈｚ、１Ｂ）；　４．４２および４．４５（ＡＢＸ、ＪＡｍ＝１４Ｈｚ、Ｊ４ｚ＝Ｊａｘ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；　５．１０（ｂｓ、１W）；６．７２（ｂ＋ａ、ＩＨ）；　７．１８−７．３６（ｍ、１５Ｈ）；　８．０５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）：実施例１１６： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．５８および０．８７（２ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）；　１．２８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；　１．５０（ｂ、３Ｈ）；@２゜０９−２．２４（ｍ、］）Ｉ）；　２．９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２）１）；　３ −０８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ）；　３．２２（ｄ、Ｊ□８gｚ、ＩＨ）；　３．５４−３．８３（＋ｎ、４）１）；　４．２３（ｄｑ、Ｊ＝３および８Ｈｚ、２Ｈ）；　７．０８−７．３８（ｍ、１ｏ１１）；　７．５１（пAＪ＝８Ｈｚ。

ＩＨ）ｉ実施例１１８： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．８８（ｄ、６Ｈ）；　１．３８（ｔ、２Ｈ）；　１．７０（７重線、１）１）；　３．００−３．２０（ｗ、２）１）G　３．２０（ｄ、ＬＨ）ｉ　３．２２−３．３５（謂、ＩＨ）；　３．５８（ＡＢ、２Ｈ）；　３．６７（ｄｄ、ＩＨ）；　３．７１（ｓ、３Ｈ）；　４．W２（ｄｄ、ＩＨ）；　７．１５−７．３５（＋ｎ、１ＯＨ）；　７．９０（ｄ、ＬＨ）；実施例１２０：１）１−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！／ＣＤ３０Ｄ　９：ｌ）：　０．９７（ｄ、３Ｈ）；　１．０６（ｄ、３Ｈ）；　２．２６（６重線、１）１）G２．４８− ２．８１（ＡＢ、２Ｈ）暮　３．２１（ｍ、ＩＨ）；　３．４３（ｄ、ＩＨ）；　３．６９（ｄ、２Ｈ）；　３．７４（ｄｄ、ｌＨ）；　４D３０（ｄ、］ＩＨ；　４．４２（ＡＢ、２Ｈ）；　７．０ｇ−７，３８（＋Ｉ１．１２Ｈ）；実施例１３０：ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：　０．６ｇ（ｄ、３Ｈ）；　０．７６（ｄ、３Ｈ）；　１．８７（６重線、ＩＨ）；　２．７０．２．８０（２≠пA２Ｈ）；　４．３４（ｑ、ｌＨ）；　５．０７（ｓ、２Ｂ）；　７．０８−７．６０（ｍ、１５Ｂ）；　７．７０（ｄ、ＩＨ）；実施例１３８（ＤＭＳＯ）　： ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．７９および０．８１（２ｄ、Ｊ□８Ｈｚ、６Ｈ）；　２．０２−２．１８（＋＋、ＩＨ）；　２．６４−２．８６（＋＝A２Ｈ）；　３．８０−４．１６Ｃｍ、３Ｈ）：　４．２４−４．５８（ｍ、２Ｈ）；　６．９０−７．０３（ｍ、ｌＨ）；　７．０４−７．３０（香A４Ｂ）；　７゜３０−７．５４（ｍ、５Ｈ）；　７．７０−７．８２（ｍ、ＩＨ）；　７．８２ −７．９８（ｍ、ＩＨ）；　８．１２−８．３９（ｍ、４）P）；　８−５８− ８゜７０（ｍ、ＩＨ）； ”Ｃ−ＮＭＲ：　１８．２７．１９．２４．３０．０６．３７．４６．５０．３４．５１．２８．６１．１２．６２．３２．６５．６８゜７０．９８．７４．２．１２０．６．１２６，１２７．９．１２８．２．１２８．４．１２９．３．１３０．９．１３１．１６．１３６゜９、１３７．２４．１３８．８．１５６．２３．１７１．５６．１７３．３；出発物質として使用される化合物は、例えば下記の要領で製造され得る。

へ二　４（Ｓ）−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２、３−エポキシ−５− フェニル吉草酸エチルエステル１式１１：　Ｒ，＝Ｚ，　Ａ−Ｌ−Ｖａｌ、Ｒ２ −Ｂｚ，Ｂ−結合、Ｒ４−ＯＥｔ，４位の立体配置：５１ａ）アシル化３、２ｇのし一フェニルアラニノール（式ＩＩ＋の中間体）を、５０＋ｎｌのジメチルホルムアミドに７．４４ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン −ｐ−ニトロフェニルエステル（式ＲＩＡ　Ｑ（式中、Ｑはｐ−ニトロフェニルオキシである）で示される中間体）を溶かした溶液に加える。２ｇのトリエチルアミンを加え、反応混合物を室温で３日間撹はんする。溶媒を濃縮後、残留物をジクロロメタンに溶かし、０．ＩＮのＮａＯ　Ｈで繰り返し、次に水で１回注意深く洗浄し、乾燥する。

溶液をろ過し、溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィー（溶媒ニジクロロメタン／メタノール９５：５）にかける。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−バリノイル−Ｌ−フェニルアラニノール（式ＩＶで示される中間体Ｘ＋ｍ．ｐ．　１５４−１５６°）が得られる。

ｂ）酸化およびヴイッティヒ反応３、１２ｍｌのオキザリルクロリドを４０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶かし、 −５５°に冷却する。２．８１１１１１のジメチルスルホキシドを注意深く滴下し、次いで、４０＋ｎｌのジクロロメタンおよび３．１２５ｎ＋１のジメチルスルホキシドに段階ａ）の生成物６．９８ｇを溶かしたものを一５０’で加える，反応混合物を１時間−６０６で撹はんし、トリエチルアミンと反応させ、それが室温に達するまで撹はんする。２００ｍｌのジクロロメタンで希釈後、混合物をＩＮのＭＣＩ水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を濃縮する。残留物をトルエンに溶かし、６．３２ｇのエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランを加え、反応混合物を１時間８０″に加熱する。溶媒濃縮後、残留物をンリカゲル・クロマトグラフィー（溶媒：トル工ン／酢酸エチル４：ｌ）にかける。４（Ｓ）− ［（Ｎ−ペンジルオキシ力ルボニル−Ｌ−バリノイル）アミノ］−５−フェニルペンタ−２（Ｅ）−エン酸エチルエステル（式Ｖｌテ示される中間体Ｘａ＋、ｐ、ｌ　６１−１６５°）が得られる。

Ｃ）エポキシド化段階ｂ）の生成物３ｇを３０１１１のジクロロメタンに溶かす。１．３７３ｇのｍ−クロロ過安息香酸を加え、反応混合物を５日間撹はんする。溶媒を濃縮後、残留物をンリカゲル・クロマトグラフィー（溶媒：トルエン／酢酸エチル４：ｌ）にかける。

標記化合物（化合物ＡＸ式１１ａの中間体）が得られる（＋ｏ、ｐ、１６４　１６７°）。

Ｇ：　Ｄ、Ｌ−１−ロイシンベンジルアミド［式Ｈ−ＢＲ，：　Ｂ＝Ｄ、Ｌ−ｔＬｅｕ、Ｒ，＝ＮＨＢｚ］ａ）６０ｍｌのジクロロメタンにＩｇのＮ−Ｑ−ブトキシカルボニル）−Ｄ、Ｌ−ｔ−ロイシンを溶かした溶液に、室温で９８０ｍｇのジシクロへキシルカルボジイミド、５５０ｍｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミド、０．５３ｍ１のＮ−メチルモルホリンおよび０．５７ｍ１のベンジルアミンを加える。室温で２４時間撹はん後、溶液をろ過し、溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィー（溶媒：トルエン／酢酸エチル５：ｌ）にかける。Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ、Ｌ−ｔ−ロイシンベンジルアミドが得られる（固体）。

’Ｈ−ＮＭＲ：　０．９８（ｓ、９Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、３．８９（ｄ、ＩＨ）、４．３−４゜６（２ｄｄ、２Ｈ）、５．３５（ｄ、　ｌ　Ｈ）、６．５５（ｏ＋、　ｌ　Ｈ）、７．２−７．４（ａ、５Ｈ）。

ｂ）段階ａ）の生成物１．７ｇを５０＋＋＋１のジクロロメタンに溶かし、１０ｍ１のトリフルオロ酢酸を加え、混合物を４時間撹はんし、溶媒を除去する。残留物を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウム飽和溶液、次いで食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、溶媒を除去すると、標記化合物（化合物Ｇ）が得られる（油状物）。

’Ｈ−ＮＭＲ：　０．９８（ｓ、９Ｈ）、３．０５（ｓ、　ｌ　Ｈ）、４．４（ｓ、２Ｈ）、７．２−７゜４（ｍ、５Ｈ）。

Ｉ３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＋ＣＤ、ＯＤ数滴）：２６．３５．３４．０５．６３．８７．１２７．３．１２７．７４．１２８．５．１３８．０４．１７３．７゜式Ｈ−ＢＲ４で示される下記中間体（好適には保護形態であり得る）も同様の方法で得られる。

也含惣　旦　８ま　Ｌ」二ＨＬ−Ｖａ１３−ピリジルメチルアミノ　油状物、Ｎ　Ｍ　Ｒ（ａ）Ｉ　Ｌ　− Ｖａｌ　２−ピリジルメチルアミノ　油状物、Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｂ）Ｊ　Ｌ　−Ｖａｌ　４−ピリジルメチルアミノ　油状物、Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ）Ｋ　Ｌ−Ｖａｌ　４ −Ｂｒ−ベンジルアミノ　７１−７５゜Ｌ　−ＮＨＣ（−ＣＨＩＣＨ，−）ＣＯ −ＮＨＢｚ　油状物、Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ）ａ）　’Ｈ−ＮＭＲ：　０．８２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；　１．００（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；　２．３０−２．５０（ｍ、ｌＨ）；@３．３１（ｄ。

Ｊ＝３．６Ｈｚ、ＩＨ）；　４．４０−４．６０（ｄｄｄ、２Ｈ）；　７．２５ −７．３５（＋ａ、２Ｈ）；　７．６０−７．７０（ｄｄｄAＩＨ）；　７．８０ −７．９０（ｍ、ＬＨ）；　８．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．８および１．６Ｈｚ、ＩＨ）；　８．５５（ｄ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ、ｌＨ）；ｂ）　’Ｈ−ＮＭＲ：　０．８８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３８）；　０．９９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；　２．００−２．２０（ｍ、ＩＨ）；@３．３０（ｄ。

Ｊ＝４．８Ｈｚ、ＩＨ）；　４．５４（ｓ、２Ｈ）；　７．１０−７．４０（ｍ、２Ｈ）；　７．６０−７．７０（ｄｄｄ、ＩＨ）；　８．Q０−８．３０（＋ａ。

ＩＨ）ｉ　８．３０（ｄ、ＩＨ）；ｃ）　’Ｈ−ＮＭＲ：　０．８８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；　０．９５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；　２．１０−２．３０（ｍ、ｌＨ）；@３．２３（ｄ。

Ｊ＝４．６Ｈｚ、１）ｌ）；　４．４６（ｓ、２Ｈ）；　７．２５（ｄ、２Ｈ）；　８．４５（ｄ、２Ｈ）；ｄ）　’Ｈ−ＮＭＲ：　０．７５−０．９０（ｍ、２Ｈ）；　１．４５−１．５５（１１，２Ｈ）；　４．４０−４．５０（ｄ、２Ｈ）；　V．２２０−７− ４０（，５Ｈ）；　７．９０−８．１０（ｂｓ、ｌＨ）；ｅ）　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：　０．８０（ｄ、３Ｈ）；　０．８９（ｄ、３Ｈ）；　１．８５− ２．１０（＋ｍ、ｌＨ）；　３．０６iｄ、ＩＨ）；４．５１（ｓ、２Ｈ）；　７．１０−７．２０（＋ｓ、２Ｈ）；　７．４５−７．５５（ｎ＋、２Ｈ）；　８．５０（ｂｓ、ｌＨ）；ｆ）　ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：　０．７４（ｄ、３Ｈ）；　０．８１（ｄ、３Ｈ）；　１．８２（６を線、ｌＨ）；　２．５８（ｔ、２g）；　２．８８（ｄ、ＩＨ）；　３．１４−３．３０（ｍ、２Ｈ）；　６．６７（ｄ、２Ｈ）；　７．００（ｄ、２Ｈ）；　７．８２（ｂｔ、ＩＨ）；ｇ）　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３／Ｄ！Ｏ）：　０．７８（ｄ、３Ｈ）ｉ　１．８４（６重線、ｌＨ）；　２．３１−２．４２（＋ｎ、６Ｈj；　２．９５（ｄ、ＩＨ）；　３．１８−３．３１（ｍ、２Ｈ）；　３．５４−３．６２（ｍ、４Ｈ）；ｈ）　ＩＨ−ＮＭＲ：　０．８４（ｄ、３Ｈ）；　０．８９（ｄ、３Ｈ）；　１．８０−２．００（６重線、ｌＨ）；　３．００−３．５０iｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、ＬＨ）；　５．３０（ｓ、２Ｈ）；　７．００−７．２０（ｌＷ、２Ｈ）；　７．４０−７．６０（＋ｍ、２Ｈ）；ｉ）　’Ｈ−ＮＭＲ：　０．８４（ｄ、３Ｈ）；　０．８９（ｄ、３Ｈ）；　１．８０−２．００（ａ＋、ｌＨ）；　３．２６（ｄ、Ｊ＝５D４Ｈｚ、ＩＨ）；　５．３７（ｓ、２Ｈ）；　７．７４８ヨび７．６７（２ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、ＬＨ）；　８．００−８．２０（２ｄｄ、ｌＨ）；　８．４０W よび８．４７（２ｄ、ｌ）り；Ｄ　’Ｈ−ＮＭＲ：　０．８３（ｄ、３Ｈ）；　０．８９（ｄ、３Ｈ）；　１．８０−２．００（ｍ、ＩＨ）；　３．２４（ｄ、Ｊ＝５．４gｚ、ｌＨ）；　５．３６（ｓ、２）１）；　７．７４（ｓ、２Ｈ）；Ｔ二　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル［式Ｒ＋　Ａ　Ｑ　：　Ｒ１−Ｚ　％Ａ　−Ｌ　−ｔ　Ｌ　ｅｕ％Ｑ　−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド−２−イルオキシ１２．６８のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび４，６ｇのジシクロへキシルカルボジイミドを、７０ｍ１のジオキサンに６ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル −し−１−ロイシンを溶かした溶液に加える。混合物を室温で１２時間撹はんし、溶媒を濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁し、尿素をろ過により除去し、溶媒を濃縮する。標記化合物（化合物Ｔ）が得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ；　１．１０（ｓ、９Ｈ）、２．８４（ｓ、４Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ、ＩＨ）、５．０３−５．１２（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ｄ、　Ｊ　−１０Ｈｚ、　ｌ　Ｈ）、７゜２６−７．４０（ｍ、５Ｈ）。

式Ｒ，Ａ−Ｑで示される下記中間体も同様の方法で得られる。

但含強　ム　八　９　艶」ユ（ａ）’Ｈ−ＮＭＲ：　１．０９および１．１１（２ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、６Ｈ）、２．３８（８重線ｊ−７Ｈｚ、ＩＨ）、２．８２および２．８４（２ｓ、４Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＩＨ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、７．２５−７゜４２（ｍ、３Ｈ）、７．７２−７．８１（ｍ、ｌＨ）。

式（１）で示される化合物の遊離形態および、塩形態が存在する場合、医薬的に許容し得る塩、例えば酸付加塩形態は、興味深い薬理特性を有する。従って、それらは医薬としての用途に適応する。特に、それらは抗ウィルス活性、特に）（ＩＶ−１プロテアーゼ阻害活性を有し、この場合、ヒトプロテアーゼ、例えばレニンまたはペプシンに対してそれらが示す阻害作用は低いものにすぎないか、または存在しない。

この活性は、下記の試験で立証され得る。

１、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害ＨＩＶ−プロテイナーゼによるペプチド開裂の阻害は、Ａ、リチャーズ等、「ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリーＪ、２６５（１９９０）７７３３ −啼７７３６およびり、Ｈ，フィリップ等、「バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミユニケージａンズ」、１７１（１９９０）４３９−４４４の記載に従い測定される。簡単に述べると、ペプチドＨ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｎｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｎｌｅ−ＮＨｚ（ただし、Ｎｐｈはｐ−ニトロフェニルアラニンであり、Ｎｌｅはノルロイシンである）は、組換えＨＩ　Ｖ−１またはＨＩＶ−２プロテイナーゼの基質として使用される。

開裂は、ＬｅｕおよびＮｐｈ残基間で行なわれる。この反応は、開裂時に観察される３００ｎｍでの吸光度の減少によって分光測光法により追跡される。

この試験では、化合物は、ＨＩ　Ｖ−１に対し約３ナノモルないし約ｌマイクロモル、およびＨＩＶ−２に対し約３０ナノモルないし約ｌマイクロモルのＫｉ値を呈する。

２、細胞ＨＩＶ−誘導細胞変性作用の阻害ＨＩ　Ｖ−１（ＨＴＬＶ　ＩＩＩＢ）誘導細胞変性作用の阻害は、Ｒ，パウエルズ等、［ジャーナル・オブ・パイロロジカル・メソッズＪ、２０（１９８８）３０９−３２１の記載に従いＭＴ４細胞において測定される。簡単に述べると、ＨＩＶ感染に対して高い感受性を示すことが既に立証されているＨＴＬＶ−１形質転換Ｔ４セルライン、ＭＴ４は、標的セルラインとして有用である。ＨＩＶ誘導細胞変性作用の阻害は、終点として使用される。両ＨＩＶ−および模擬−感染細胞の生存能力は、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムプロミド（ＭＴＴ）のその場還元を通して分光測光的に評価される。ＨＩＶ一対模擬一感染細胞に対する様々な濃度の化合物の効果を比較することにより、最小毒性（ＭＴＣ）および最小ウィルス阻害（ＭＩＣ）濃度が測定され得る。

この試験において、化合物は、約５ナノモルないし約３５０ナノモルのＩＣａ。

値を呈する。すなわち、実施例５６および５９の化合物は、ＨＩＶ−１株に対して各々４９ナノモルおよび１２ナノモルのＩＣ，。値を呈し、実施例３７の化合物は、１５０ナノモルのＩＣ，。値で有効である。

従って、本発明化合物の遊離形態および、塩形態が存在する場合、医薬的に許容し得る塩形態は、例えばレトロウィルス感染症の予防および処置において、医薬として、特にＨＩＶ−プロテイナーゼに対する薬剤としての使用に適している。

この用途の場合、勿論、有効用量は、使用される特定化合物、投与方法および目的とされる処置により変化する。しかしながら、一般に、約０　、０２　ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ約５０ｍｇ物体重）の１日用量で、好適には１日２〜４回の分割用量により化合物を投与すると、満足すべき結果が得られる。たいていの大型は乳頭の場合、合計−日用量は、約１ｍｇ−約３５００ｍｇ、例えば約１ｍｇ− 約５００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。これらの化合物は、上記適応症での使用に関する既知標準物質と同様の方法で投与され帰る。

また上記化合物は、レトロウィルスに感染したヒト以外の動物、例えばネコ白血病ウィルス、ネコ感染性腹膜炎ウィルス、カリチウイルス、狂犬病ウィルス、ネコ免疫不全ウィルス、不コバルポウイルス（全白血球減少症ウィルス）およびネコクラミジアに感染したネコの処置における使用にも適している。ヒト以外の動物に対して投与される化合物の正確な用量、形態および方法は、当業界の通常熟練者、例えば獣医には明白なものである。

実施例２９．３６．３７．５Ｌ５６．５９．６６．６７および１０６、特に実施例５６および５９の化合物、すなわちＮｌ［４（ｓ）−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−バリノイル）アミノ１−３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジルアミノ）−５−フェニル］ペンタノイル１−Ｌ−バリン−Ｎ−（メチル −２−ベンゾイミダゾリル）アミドおよび、各々対応する４−メトキシ位異性体は、抗ＨＩＶ−プロテアーゼ薬剤として好ましい化合物である。この適応症の場合、これらの化合物は、上記適応症に対して標準物質により用いられるのと同様または低い用量で同様の投与方法により大型は乳類、例えばヒトに投与され得るこ２が示されている。

従って、本発明はまた、レトロウィルス疾患、特にＨｒＶにより誘発される疾患の処置方法であって、処置を必要とする対象に、式（Ｉ）で示される化合物の遊離形態または塩形態が存在する場合、医薬的に許容し得る塩、例えば酸付加塩形態の予防または治療有効量を投与することを含む方法、並びに医薬として、特にＨＩＶ−プロテイナーゼに対する薬剤として使用される式（１）で示される化合物の遊離形態または塩形態が存在する場合、医薬的に許容し得る塩形態に関するものである。

上記化合物は、慣用的な医薬的に許容し得る希釈剤および担体、および所望により他の賦形剤と混合され得、例えば錠剤またはカプセルといった形態で経口的に投与され得る。別法として、上記化合物は、非経口的または静脈内的に投与され得る。勿論、活性物質の濃度は、特に使用される化合物、目的とされる処置および形態の性質により変化する。

すなわち、本発明はまた、式（１）で示される化合物の遊離形態または塩形態が存在する場合医薬的に許容し得る塩、例えば酸付加塩形態を、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物を包含する。

さらに本発明は、レトロウィルス疾患に対する医薬の製造方法であって、式（Ｉ）で示される化合物の遊離形態または塩形態が存在する場合医薬的に許容し得る塩、例えば酸付加塩形態を、医薬的に許容し得る担体または希釈剤と一緒に混合することを含む方法、およびレトロウィルス疾患に対する医薬の製造における上記化合物の使用に関するものである。

さらに本発明は、医薬として使用される、特にレトロウィルス疾患の処置に使用される、式（１）で示される化合物の遊離形態または塩形層が存在する場合、医薬的に許容し得る塩、例えば酸付加塩形態に関するものである。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｃ２７１／２２　７１８８−４Ｈ３１７／２６　７４１９−４Ｈ３２７／２０　７１０６−４Ｈ３２７／３８　７１０６−４ＨＣ０７Ｄ　２０９／１４　８２１７−４Ｃ２１３１５６９１６４−４Ｃ２１５／４８　７０１９−４Ｃ２３５／１４　７６０２−４Ｃ４０１／１２　２３５　７６０２−４Ｃ（３１）優先権主張番号　９２０３８８４．３（３２）優先臼　１９９２年２月２４日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、　ＣＡ、　ＣＳ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＲ，Ｎｏ、ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＵＳＩ（７２）発明者　ショルツ、ディーターオーストリア、アーー１０４０ウィーン、ヴアイリンガーガッセ３１１５番（７２）発明者　グスタツハ、ツーベルトオーストリア、アーー１０７０ウィーン、ブライテガッセ１７１５番

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、ＡおよびＢは、独立して結合または所望により置換されていてもよいアミノアシル部分であり、Ｒ１は、水素、アミノ保護基、または式Ｒ６Ｙ−（式中、Ｒ６は水素または所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基であり、Ｙは、−ＣＯ −、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＳ −である）で示される基であり、Ｒ２は、天然アミノ酸の側鎖、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、またはトリメチルシリルメチル、２ーチエニルメチルまたはスチリルメチルであり、Ｒ３は、所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基であり、Ｒ４は、式−ＯＲ７または−ＮＨＲ７（式中、Ｒ７はＲ６に関して上記で示した意味を有する）で示される基であり、Ｘは−Ｓ−または−ＮＲ６− （式中、Ｒ５は、水素、メチル、ホルミルまたはアセチルである）である］で示される化合物の遊離形態または、かかる形態が存在する場合、塩形態。
（２）式（Ｉｓ） ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉｓ［式中、Ｒ１ｓは、水素、全体で８〜１０個の炭素原子を有するフェニルアルキルオキシカルボニル、全体で２〜１０個の炭素原子を有するアルキルオキシカルボニル、キノリルカルボニルまたはキノリルスルホニル、ピリジルメトキシカルボニル、所望によりｔ−ブトキシカルボニルにより保護されていてもよいアミノカプロイル、９−フルォレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、フェニルラクトイル、イソバレリアノイル、フェノキシメチルカルボニル、パルミトイルまたは４−ヒドロキシフェニルプロピオニルであり、Ａｓは、結合、天然α−アミノアシル部分、対応するＤ光学異性体形態、Ｌ−もしくはＤ−ｔ−ロイシン、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリン、またはＬ−２−アミノブタノイルであり、Ｒ２ｓは、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは全体で７〜９個の炭素原子を有するフェニルアルキルであり、Ｘｓは、−Ｓ−または−ＮＲ５Ｓ−（式中、Ｒ５Ｓは水素またはメチルである）であり、Ｒ３Ｓは、３〜５個の炭素原子を有するアルキル、所望によりヒドロキシによりモノ置換されていてもよい５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、所望によりフェニル環がヒドロキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、原子番号９〜３５のハロゲンまたはフェニルによりモノ置換されていてもよい全体で７〜９個の炭素原子を有するフェニルアルキル、アルキレン部分に１〜３個の炭素原子を有するピリジルアルキル、インドリルアルキルまたはナフチルアルキル基、またはアルケニレン部分に２〜４個の炭素原子を有するフェニルアルケニルであり、Ｂｓは、結合、天然α−アミノアシル部分、対応するＤ光学異性体形態、Ｌ−またはＤ−ｔ−ロイシン、またはアミノシクロプロパン−１−カルボニルであり、Ｒ４ｓは、ヒドロキシ、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシまたはアルキルアミノ基、所望によりフェニル環またはアルキレン部分がヒドロキシによりモノ置換されていてもよいかまたはフェニル環が原子番号９〜３５のハロゲンによりモノ置換されていてもよい全体で７〜９個の炭素原子を有するフェニルアルキルアミノ、所望によりアリール部分が原子番号９〜３５のハロゲンまたはニトロによりモノまたはジ置換されていてもよいアルキレン部分に１〜３個の炭素原子を有するベンゾイミダゾリルアルコキシまたはベンゾイミダゾリルアルキルアミノ、またはアルキレン部分に１〜３個の炭素原子を有するインドリルアルキルアミノ、ピリジルアルキルアミノまたはモルホリニルアルキルアミノ部分であり、そして４位の立体配置はＳである］で示される請求項１記載の化合物の遊離形態および、かかる形態が存在する場合、塩形態。
（３）Ｒ１がベンジルオキシカルボニル、２−ピリジルメトキシカルボニル、フェニルラクトイルまたはフェノキシメチルカルボニルであり、ＡがＬ−バリンまたはＬ−ｔ−ロイシンであり、Ｒ２がベンジルであり、Ｘが−ＮＨ−でちり、Ｒ３がベンジル、３−もしくは４−メトキシベンジルまたは４−ブロモベンジルであり、Ｂがし−バリンであり、Ｒ４がベンジルアミノまたはベンゾイミダゾール −２−イルメチルアミノであり、４位の炭素原子がＳ立体配置を有する、式（Ｉ）で示される請求項１記載の化合物の遊離形態、またはかかる形態が存在する場合、塩形態。
（４）式（ＩＰ１） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ２およびＸは請求項１記載の意味であり、Ｒ１ｐは、水素を除く、Ｒ１に関する請求項１記載の意味を有し、Ｒ３ｐは、所望により置換されていてもよいシクロアルキルを除く、Ｒ３に関する請求項１記載の意味を有し、Ｒ４ｐは、ヒドロキシまたは請求項１記載の式−ＯＲ７もしくは−ＮＨＲ７で示される基である］で示される請求項１記載の化合物の遊離形態、またはかかる形態が存在する場合、塩形態。
（５）請求項１記載の式（Ｉ）（ただし、Ｒ６がヒドロキシまたは請求項１記載の式−ＯＲ７もしくは−ＮＨＲ７で示される基である場合を除外する）で示される請求項１記載の化合物の遊離形態、またはかかる形態が存在する場合、塩形態。
（６）式（Ｉ）（ただし、４位の炭素原子の立体配置がＳであり、Ｒ１がベンジルオキシカルボニルでちり、ＡがＬ−バリンであり、Ｒ２がベンジルであり、Ｘが−ＮＨ−であり、ＢがＬ−バリンであり、Ｒ４がベンゾイミダゾール−２−イルメチルアミノであり、Ｒ３が３−メトキシベンジルである）で示される請求項１記載の化合物または対応する４−メトキシ位異性体の遊離形態、またはかかる形態が存在する場合、塩形態。
（７）式（Ｉ）（ただし、４位の炭素原子の立体配置がＳであり、Ｒ２がベンジルであり、Ｘが−ＮＨ−であり、ＢがＬ−バリンであり、Ｒ１、Ａ、Ｒ３および４が、各々 −ベンジルオキシカルボニル、Ｌ−バリン、４−メトキシベンジルおよびベンジルアミノ、または −２−ビリジルメトキシカルボニル、Ｌ−バリン、ベンジルおよびベンジルアミノ、または −ベンジルオキシカルボニル、Ｌ−ｔ−ロイシン、ベンジルおよびベンジルアミノ、または −Ｄ−フェニルラクトイル、Ｌ−ｔ−ロイシン、ベンジルおよびベンジルアミノ、または −ベンジルオキシカルボニル、Ｌ−バリン、ベンジルおよびベンゾイミダゾール −２−イルメチルアミノ、または −ベンジルォキシカルボニル、Ｌ−バリン、４−ブロモベンジルおよびベンゾイミダゾール−２−イルメチルアミノ、または−フェノキシメチルカルボニル、Ｌ −ｔ−ロイシン、ベンジルおよびベンジルアミノである）で示される請求項１記載の化合物の遊離形態、またはかかる形態が存在する場合、塩形態。
（８）医薬として使用される、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の遊離形態、または塩形態が存在する場合、医薬的に許容し得る塩形態。
（９）請求項１記載の化合物の製造方法であって、ａ）式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、置換基は請求項１記載の意味である）で示されるエポキシドを、式（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、置換基は請求項１記載の意味である）で示される化合物の存在下、指示されている場合は、さらに別の反応形態で開環に付すか、またはｂ）式（Ｉ）（ただし、−ＢＲ４はヒドロキシ以外である［ｂ１］か、またはＲ１は水素またはＨＹ−以外である［ｂ２］）で示される化合物を製造するため、式（Ｉ）（ただし、−ＣＯ−ＢＲ４はカルボキシであるかまたはＲ１は水素またはＨＹ−である）の対応する化合物を適当に置換する、例えばｂ１）式（Ｉａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、置換基は請求項１記載の意味である）の対応する化合物を置換するか、またはｂ２）式（Ｉｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１′は水素またはＨＹ−であり、他の置換基は請求項１記載の意味である）の対応する化合物を置換し、指示されている場合、式（Ｉ）の生成した化合物の保護またはエステル化形態を脱保護するかまたは■化し、そして式（Ｉ）の生成した化合物の遊離形態または、かかる形態が存在する場合、塩形態を回収することを含む方法。
（１０）請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の遊離形態または塩形態が存在する場合、医薬的に許容し得る塩形態を、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。