JPH06256277A - Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤

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JPH06256277A
JPH06256277A JP5321876A JP32187693A JPH06256277A JP H06256277 A JPH06256277 A JP H06256277A JP 5321876 A JP5321876 A JP 5321876A JP 32187693 A JP32187693 A JP 32187693A JP H06256277 A JPH06256277 A JP H06256277A
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ブルース・アンソニー・ドレスマン
Marlys Hammond
メアリーズ・ハモンド
Stephen Warren Kaldor
スティーブン・ウォーレン・カルドール
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規なＨＩＶプロテアーゼインヒビターを提
供する。 【構成】 一般式Ｉ の化合物。一般式Ｉの化合物の具体例にはＮ−［１′−
オキソ−１′−（３″−ヨード−４″−メチル）フェニ
ル］メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ンがある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ−１）および２型（ＨＩＶ−
２）がコードするプロテアーゼを阻害する化合物および
その医薬的に許容し得る塩に関する。これらの化合物は
ＨＩＶによる感染症の予防、ＨＩＶによる感染症の治療
および／またはそれに由来する後天性免疫不全症候群
（ＡＩＤＳ）の治療において化合物、医薬的に許容し得
る塩、医薬組成物成分として他の抗ウイルス剤、免疫モ
ジュレーター、抗生物質またはワクチンとの組合わせで
あると否とにかかわらず有用である。本発明はまたＡＩ
ＤＳの治療法、ＨＩＶによる感染症の予防法およびＨＩ
Ｖによる感染症の治療法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ば
れるレトロウイルスは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）と呼ばれる複雑な病気の病原であり、レトロウイル
スの中のレンチウイルス亜科の一員である。Ｍ．Ａ．Ｇ
ｏｎｄａ、Ｆ．Ｗｏｎｇ−Ｓｔａａｌ、Ｒ．Ｃ．Ｇａｌ
ｌｏ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ・Ｈｏｍｏｌｏｇｙ・ａｎｄ
・Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ・Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ
・ｏｆ・ＨＴＬＶＩＩＩ・Ａｎｄ・Ｖｉｓｎａ・Ｖｉｒ
ｕｓ，Ａ・Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ・Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕ
ｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２７、１７３（１９８５）；
Ｐ．Ｓｏｎｉｇｏ、Ｎ．Ａｌｉｚｏｎなど「Ｎｕｃｌｅ
ｏｔｉｄｅ・Ｓｅｑｕｅｎｃｅ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ｖｉｓ
ｎａ・Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ：Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉ
ｐ・ｔｏ・ｔｈｅ・ＡＩＤＳ・Ｖｉｒｕｓ」、Ｃｅｌ
ｌ、４２、３６９（１９８５）。複雑な疾患であるＡＩ
ＤＳは免疫系の進行性破壊および中枢および抹梢神経系
の変性を含む。ＨＩＶウイルスは以前はＬＡＶ、ＨＴＬ
Ｖ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られ、また記載されて
いた。
【０００３】レトロウイルスの転写に共通する特性は、
ウイルスの集合および機能に必要な成熟したウイルス蛋
白を発生させるためにウイルスがコードしているプロテ
アーゼによる前駆体ポリプロテインの翻訳後修飾であ
る。この修飾の妨害は正常な病原ウイルスの生産を阻害
すると思われる。未修飾の構造蛋白はヒトの患者から分
離した非感染性ＨＩＶ株のクローン中にも観察されてい
る。この結果はＨＩＶプロテアーゼの阻害がＡＩＤＳの
治療およびＨＩＶによる感染症の予防または治療に発展
し得る方法を示していることを示唆する。
【０００４】ＨＩＶのゲノムはｇａｇおよびｐｏｌと呼
ばれる構造蛋白前駆体をコードし、これらが修飾されて
プロテアーゼ、逆転写酵素およびエンドヌクレアーゼ／
インテグラーゼを与える。プロテアーゼはさらにｇａｇ
及びｇａｇ−ｐｏｌポリプロテインを切断してウイルス
・コアの成熟した構造蛋白を与える。
【０００５】修飾されてレトロウイルスのプロテアー
ゼ、逆転写酵素およびエンドヌクレアーゼ／インテグラ
ーゼを与える構造蛋白前駆体を用いるＨＩＶの制御に向
けてかなりの努力が注がれている。例えば、現用の治療
薬ＡＺＴはウイルスの逆転写酵素の阻害剤である。Ｈ．
Ｍｉｔｓｕｙａ、ＮＳ．Ｂｒｏｄｅｒ、「Ｉｎｈｉｂｉ
ｔｉｏｎ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ｉｎ・Ｖｉｔｒｏ・Ｉｎｆｅ
ｃｔｉｖｉｔｙ・ｉｎ・Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ・Ｅｆｆ
ｅｃｔｓ・ｏｆ・ＨＴＬＶ・ＩＩＩ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８３、１９１１（１
９８６）。
【０００６】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤にも研究的努力
が向けられている。例えば、欧州特許出願３４６８４７
号はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用と称する化合
物を開示している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】不幸にも、既知の化合
物の多くには毒性問題、生物学的利用能欠如または生体
内半減期の短さという欠陥がある。特に、該疾患が慢性
的疾患であるので、経口投与時に生物学的利用能のある
ことがＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に必要なことである。
しかし、ペプチドやペプチド類似体は経口吸収されない
ことがよく知られている。それで、プロテアーゼ阻害剤
に認識されている治療的潜在力および今まで注がれた研
究努力にも拘らず、実用できる治療剤はまだ出現してい
ない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】従って、本発明の第一の
目的はＨＩＶ感染症および／またはそれに由来する後天
性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療または予防に有用
な新規ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を提供することにあ
る。
【０００９】本発明は、式Ｉ：
【化６】 ［式中、ＲおよびＲ0は、個別に、水素、Ｃ1−Ｃ6アル
キル、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヘテロ環（Ｃ1
−Ｃ4）アルキルまたは不飽和ヘテロ環（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキルから選ばれ；または、ＲおよびＲ0は、それらの
結合している窒素原子と合してヘテロ環または不飽和ヘ
テロ環を形成し［但し、該窒素原子は四級化されていな
いかも知れない］;Ｚは、構造：
【化７】 ［式中、ｑは０、１、２、３または４であり；ｒは０、
１、２または３であり；ｓは０、１または２であり；Ｒ
2は、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ルチオ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルアミノ、カルバモイルまたはＮ−（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルカルバモイルである］を有する基であ
り；
【００１０】Ｒ1は、アリール、ヘテロ環、不飽和ヘテ
ロ環、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキルまたは−Ｓ−Ｒ1a［式
中、Ｒ1aは、アリール、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環また
はＣ5−Ｃ7シクロアルキルである］であり；Ｘは構造：
【化８】 で示される基であり；Ｙはアリールまたは不飽和ヘテロ
環であり；Ｙ1はヘテロ環であり；Ｒ3aは構造：
【化９】 で示される基であり；
【００１１】Ｒ3bは構造：
【化１０】 で示される基であり；ｐは４または５であり；ｌは３、
４または５であり；各Ｒ4は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ6アル
キルまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ
5とＲ6とは水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1
〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、
ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、カルボキシ、Ｃ1〜
Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルカルバモイル、アリール、ヘテロ環また
は不飽和ヘテロ環から独立に選ばれる］で示される化合
物またはその医薬的に許容し得る塩に関する。
【００１２】本明細書で述べる温度はすべて摂氏（℃）
である。ここでの量測定の単位はすべて重量の単位であ
るが、液体は容積の単位で示す。本明細書では、用語
「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は直線状または分枝状の炭素原子
１個から６個を持つアルキル鎖を示す。典型的なＣ1〜
Ｃ6アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどを含む。用
語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」はその定義の中に用語「Ｃ1〜
Ｃ4アルキル」を含む。
【００１３】「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまた
はヨードを示す。「ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」はそれ
に結合するハロゲン原子１〜３個と共に炭素原子１個か
ら４個を持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。
典型的なハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基にはクロロメチ
ル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル、３−
フルオロプロピル、２，３−ジブロモブチル、３−クロ
ロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリフルオロメチ
ルなどを含む。
【００１４】「ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」はそ
れに結合するヒドロキシ基と共に炭素原子１個から４個
を持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的
なヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基にはヒドロキシメ
チル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピ
ル、２−ヒドロキシイソプロピル、４−ヒドロキシブチ
ルなどを含む。
【００１５】「Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ」は硫黄原子に結
合する直線状または分枝状の炭素原子１個から６個を持
つアルキル鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ6アルキルチオ基
にはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチ
ルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどを含む。
【００１６】「Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ」はアミノ基に
結合する直線状または分枝状の炭素原子１個から４個を
持つアルキルアミノ鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ4アルキ
ルアミノ基にはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、二級ブチ
ルアミノなどを含む。
【００１７】「ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ」は共通
の窒素原子に結合する２個の直線状または分枝状の炭素
原子１個から４個を持つアルキル鎖を示す。典型的なジ
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ基にはジメチルアミノ、エ
チルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルイソ
プロピルアミノ、ブチルメチルアミノ、ｓｅｃ−ブチル
エチルアミノなどを含む。
【００１８】「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」は酸素原子に結合
している直線状または分枝状の炭素原子１個から６個を
持つアルキル鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ6アルコキシ基
にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペン
トキシ、ヘキソキシなどを含む。用語「Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシ」はその定義内に「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」を包含す
る。
【００１９】「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル」はカル
ボニル基に結合している炭素原子１個から４個を持つ直
線状または分枝状のアルコキシ鎖を示す。典型的なＣ1
〜Ｃ4アルコキシカルボニル基にはメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどを含
む。
【００２０】「Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイ
ル」はカルバモイル基の窒素原子に結合している炭素原
子１個から４個を持つ直線状または分枝状のアルキル鎖
を示す。典型的なＮ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイ
ルにはＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカル
バモイル、Ｎ−ブチルカルバモイルおよびＮ−ｔ−ブチ
ルカルバモイルなどを含む。
【００２１】「Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル」は炭素原子５
個から７個を含む飽和炭化水素環構造を示し、かつ非置
換であるかあるいはハロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは
−（ＣＨ2）a−Ｒ7［ここに、ａは１、２、３または４
であり、Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カル
ボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、カル
バモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノまたはジ（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルアミノである］で示される構造を持つ基
から独立に選ばれる置換基１、２または３個で置換され
ている。典型的なＣ5〜Ｃ7シクロアルキル基にはシクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、３−メチ
ルシクロペンチル、４−エトキシシクロヘキシル、５−
カルボキシシクロヘプチル、６−クロロシクロヘキシル
などを含む。
【００２２】用語「ヘテロ環」は非置換であるかまたは
置換された安定な５−から７−員単環または７−から１
０−員双環ヘテロ環基を示し、飽和であり、炭素原子お
よび窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるヘ
テロ原子１個から３個からなり、その窒素および硫黄ヘ
テロ原子はいずれも酸化されていてもよく、窒素原子は
４級化されていてもよく、また、上記ヘテロ環基のどれ
かとベンゼン環とが縮合している双環基も含む。ヘテロ
環はそのヘテロ原子または炭素原子で安定な構造をもた
らす結合をしうる。ヘテロ環は非置換であるかまたはハ
ロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ
1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカ
ルバモイル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは−（ＣＨ2）a−Ｒ7［こ
こに、ａは１、２、３または４であり；Ｒ7はヒドロキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アル
キルアミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノであ
る］で示される構造を持つ基から独立に選ばれる置換基
１、２または３個で置換されているものである。
【００２３】用語「不飽和ヘテロ環」は非置換である
か、または置換された安定な５−から７−員単環または
７−から１０−員双環ヘテロ環基を示し、二重結合１個
またはそれ以上を持ち、炭素原子と窒素、酸素または硫
黄からなる群から選ばれたヘテロ原子１個から３個を持
ち、その窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていても
よく、窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよく、ま
た、前記ヘテロ環のどれかがベンゼン環に縮合している
双環基を含む。不飽和ヘテロ環はそのヘテロ原子または
炭素原子で安定な構造をもたらす結合をしうる。不飽和
ヘテロ環は非置換であるかまたはハロ、ハロ（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カル
バモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、ア
ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キルアミノまたは−（ＣＨ2）a−Ｒ7［ここに、ａは
１、２、３または４であり、Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ
4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボ
ニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ
またはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノである］で示され
る構造を持つ基から独立に選ばれる置換基１、２または
３個で置換されている。
【００２４】ヘテロ環および不飽和ヘテロ環の例にはピ
ペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリル、４
−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリ
ジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾ
リル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニ
ル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、
ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリル、
フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、
チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモ
ルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、
オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロキノリ
ニル、テトラヒドロイソキノリニル、３−メチルイミダ
ゾリル、３−メトキシピリジル、４−クロロキノリニ
ル、４−アミノチアゾリル、８−メチルキノリニル、６
−クロロキノキサリニル、３−エチルピリジル、６−メ
トキシベンズイミダゾリル、４−ヒドロキシフリル、４
−メチルイソキノリニル、６，８−ジブロモキノリニ
ル、４，８−ジメチルナフチル、２−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−メチルキノ
リン−２−イル、２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，
２，３，４−イソキノリン−７−イルなどを含む。
【００２５】「ヘテロ環（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、ヘ
テロ環基が結合した１ないし４個の炭素原子を有する直
鎖または分枝鎖のアルキル鎖を表わす。「不飽和ヘテロ
環（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、不飽和ヘテロ環基が結合
した１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
のアルキル鎖を表わす。典型的なヘテロ環（Ｃ1−
Ｃ４）アルキルおよび不飽和ヘテロ環（Ｃ１−Ｃ4）ア
ルキル基は、ピロリルメチル、キノリニルメチル、１−
インドリルエチル、２−フリルエチル、３−チエン−２
−イルプロビル、１−イミダゾリルイソプロピル、４−
チアゾリルブチル等を包含する。
【００２６】「アリール」は、ハロ、モルホリノ（Ｃ1
−Ｃ4）アルコキシカルボニル、ピリジル（Ｃ1−Ｃ4）
アルコキシカルボニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ
1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ
1−Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ
1−Ｃ4）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アル
キルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノまたは式：
−（ＣＨ2）a−Ｒ7［式中、ａは１、２、３または４で
あり；Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボ
キシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、カルバ
モイル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノまたはジ（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルアミノである］で示される基から個別に選ばれ
る１、２または３個の置換基により所望により置換され
ていてもよい、フェニルまたはナフチル環を表わす。
【００２７】「アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、ア
リール基の結合した１ないし４個の炭素原子を有する直
鎖または分枝鎖アルキル鎖を表わす。典型的なアリール
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基は、フェニルメチル、２−フェ
ニルエチル、３−ナフチルプロピル、１−ナフチルイソ
プロピル、４−フェニルブチル等を包含する。
【００２８】用語「アミノ保護基」は本明細書ではその
化合物にある別の官能基が反応する間にアミノ官能基を
閉鎖または保護するために普通に使われるアミノ基の置
換基を示す。このようなアミノ保護基の例にはホルミ
ル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、ク
ロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチルおよび
ベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキ
シカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、
４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロ
ベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシ
カルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２
−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロ
ベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４
−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジ
ルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポ
キシカルボニル、１，１−ジフェニルエタン−１−イル
オキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプロパン−
１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパン−２
−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロパ
ン−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキ
シカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカル
ボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチ
ルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシク
ロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルス
ルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニ
ル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィ
ノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボ
ニル（「ＦＭＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エト
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリ
メチルシリルメチル）−プロペン−１−イルオキシカル
ボニル、５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニ
ル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル
−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシ
カルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカル
ボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジ
ルオキシカルボニルなどのようなウレタン型閉鎖基、ベ
ンゾイルメチルスルホニル基、２−ニトロフェニルスル
フェニル、ジフェニルホスフィンオキシドなどのアミノ
保護基を含む。採用するアミノ保護基の種類は誘導され
たアミノ基が中間体分子にある別の位置に起きる後続反
応の条件に安定であり、適当な時点で他のアミノ保護基
を含め分子の別の部分を分解せずに選択的に除去できる
限り限定的ではない。好適なアミノ保護基はｔ−ブトキ
シカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカル
ボニル（Ｃｂｚ）である。前記用語で示される基の他の
例はＪ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎによって「Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎ
ｕｍ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９
７３、第２章に、またＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによって
「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇ
ａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅ
ｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、
１９８１、第７章に記載されている。
【００２９】用語「カルボキシ保護基」は本明細書では
化合物にある別の官能基が反応する間にカルボキシ官能
基を閉鎖または保護するために普通に使われるカルボキ
シ基の置換基を示す。このようなカルボキシ保護基の例
にはメチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メチルベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジ
ル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメ
トキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペ
ンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジ
ル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒド
リル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒド
リル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキ
シトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，
４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロ
パン−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、β−（ジブチルメチルシリル）エチル、ｐ−トルエ
ンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエ
チル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメ
チル）−１−プロペン−３−イルなどの基を含む。好適
なカルボキシ保護基はベンズヒドリルである。これらの
基の他の例はＥ．Ｈａｓｌａｍ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕ
ｍ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９７
３、第５章およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・
Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８１、第
５章に記載がある。
【００３０】本発明の化合物は下式に星印で示す不斉中
心を４個持ちうる。
【化１１】
【００３１】これらの不斉中心のために、本発明の化合
物はジアステレオマー混合物、ラセミ混合物および各エ
ナンチオマーとして存在する。全ての不斉体、各異性体
およびそれらの組合せは本発明の範囲内にあるものとす
る。
【００３２】上述のように、本発明は式Ｉで定義される
化合物の医薬的に許容し得る塩をも含む。一般的には中
性であるが、本発明の化合物は充分に酸性、塩基性また
は双方の官能基を有することができるので、従って、多
数の無機塩基および無機および有機酸のいずれとも反応
して医薬的に許容し得る塩を形成する。
【００３３】用語「医薬的に許容し得る塩」は本明細書
では前式で示される化合物の塩であって生体に対して実
質的に無害なものを示す。典型的な医薬的に許容し得る
塩には本発明の化合物と鉱酸または有機酸または無機塩
基との反応によって製造される塩を含む。このような塩
は酸付加塩および塩基付加塩として知られている。
【００３４】酸付加塩を形成するために通常採用される
酸は塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸などの
ような無機酸およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、
炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などのよう
な有機酸である。医薬的に許容し得る塩の例には硫酸
塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐
酸塩、燐酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ
燐酸塩、塩化物、臭化物、沃化物、酢酸塩、プロピオン
酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸
塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ス
ベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，６−ジ酸
塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロ
キシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スル
ホン酸塩、ナフタリン−２−スルホン酸塩、マンデル酸
塩などである。好適な医薬的に許容し得る酸付加塩は塩
化水素酸および臭化水素酸のような鉱酸で形成するもの
およびマレイン酸およびメタンスルホン酸のような有機
酸で形成するものである。
【００３５】塩基付加塩はアンモニウムまたはアルカリ
またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩
などのような無機塩基から誘導されるものを含む。本発
明の塩を製造するのに有用な塩基は水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどを含む。
カリウムおよびナトリウム塩の型は殊に好適である。
【００３６】この発明の塩の部分を構成する特定の対イ
オンは塩が全体として医薬的に許容し得るものであっ
て、対イオンが塩全体として望ましくない性質に寄与し
ない限り限定的性格を持たないことは認識すべきであ
る。
【００３７】本発明に係る好ましい化合物は、Ｚが
【化１２】 であり；Ｒ1がアリールまたは−Ｓ−Ｒ1a［式中、Ｒ1a
はアリールである］であり；Ｒ2が水素またはＣ1−Ｃ6
アルキルであり；ｑが０または１であり；Ｘが
【化１３】 であり；そして、Ｒ3aが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ4Ｒ4［式中、
Ｒ4は前記と同意義である］である、式Ｉの化合物また
はその薬学上許容し得る塩である。
【００３８】これらの好ましい化合物の中でも、より好
ましいのは、Ｙがフェニルであり；Ｙ1がデカヒドロ−
（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリニルであり；そして、
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−ブチル）である；化合物、
またはその薬学上許容し得る塩である。
【００３９】これらの好ましい化合物の中でも、特に好
ましいのは、ＲおよびＲ0がそれらの結合している窒素
原子と合してヘテロ環または不飽和ヘテロ環を形成して
いる［但し、該窒素原子は四級化されていない］、化合
物、またはその薬学上許容し得る塩である。
【００４０】最も好ましい化合物は、
【化１４】 ［３'''Ｓ−（３'''Ｒ＊，４'''Ｓ＊）］−Ｎ−［１'−
オキソ−１'−（３''−［１'''−オキソ−２'''−アザ
−３'''−フェニルメチル−４'''−ヒドロキシ−５'''
−（２''''−Ｎ−ｔ−ブチルカルバミド）フェニル］ペ
ンチル−４''−メチル）フェニル］メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン；
【化１５】 ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２'Ｓ＊，３'
Ｒ＊）］−２−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルメチ
ル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（３''−［１'''，
２'''，３'''，４'''−テトラヒドロイソキノリン−
２'''−イルカルボニル］−６''−メチル）フェニル］
ペンチル−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキサミド；および、
【化１６】 ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２'Ｓ＊，３'
Ｒ＊）］−２−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルメチ
ル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（３''−［１'''−
オキソ−２'''−Ｎ−メチルアザ−３'''−キノリン−
２''''−イルプロピル］−６''−メチル）フェニル］ペ
ンチル−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチル
カルボキサミド；またはそれらの薬学上許容し得る塩で
ある。
【００４１】本発明の範囲内に包含される式Ｉの化合物
をさらに例示するために、以下の化合物を列挙する： ［３'''Ｓ−（３'''Ｒ＊，４'''Ｓ＊）］−Ｎ−［１'−
オキソ−１'−（３''−［１'''−オキソ−２'''−アザ
−３'''−フェニルメチル−４'''−ヒドロキシ−５'''
−（２''''−Ｎ−ｔ−ブチルカルバミド）フェニル］ペ
ンチル−４''−ブロモ］フェニル）メチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン；［３'''Ｓ−
（３'''Ｒ＊，４'''Ｓ＊）］−Ｎ−［１'−オキソ−１'
−（３''−［１'''−オキソ−２'''−アザ−３'''−ナ
フチルメチル−４'''−ヒドロキシ−５'''−（２''''−
Ｎ−ｔ−ブチルカルバミド）フェニル］ペンチル−４''
−メチル］フェニル）メチル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン；［３'''Ｓ−（３'''Ｒ＊，
４'''Ｓ＊）］−Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−
［１'''−オキソ−２'''−アザ−３'''−ナフチルチオ
メチル−４'''−ヒドロキシ−５'''−（２''''−Ｎ−ｔ
−ブチルカルバミド）フェニル］ペンチル−４''−メチ
ル］フェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン；［３'''Ｓ−（３'''Ｒ＊，４'''Ｓ
＊）］−Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−［１'''−
オキソ−２'''−アザ−３'''−フェニルメチル−４'''
−ヒドロキシ−５'''−（２''''−Ｎ−ｔ−ブチルカル
バミド）フェニル］ペンチル−４''−メトキシ］フェニ
ル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン;
【００４２】［３'''Ｓ−（３'''Ｒ＊，４'''Ｓ＊）］
−Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−［１'''−オキソ
−２'''−アザ−３'''−フェニルメチル−４'''−ヒド
ロキシ−５'''−（２''''−Ｎ−ｔ−ブチルカルバミ
ド）フェニル］ペンチル−４''−メチルチオ］フェニ
ル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン；［３'''Ｓ−（３'''Ｒ＊，４'''Ｓ＊）］−Ｎ−
［１'−オキソ−１'−（３''−［１'''−オキソ−２'''
−アザ−３'''−シクロヘキシルメチル−４'''−ヒドロ
キシ−５'''−（２''''−Ｎ−ｔ−ブチルカルバミド）
フェニル］ペンチル−４''−メチルチオ］フェニル）メ
チル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
［３'''Ｓ−（３'''Ｒ＊，４'''Ｓ＊）］−Ｎ−［１'−
オキソ−１'−（３''−［１'''−オキソ−２'''−アザ
−３'''−フェニルメチル−４'''−ヒドロキシ−５'''
−（２''''−Ｎ−ｔ−ブチルカルバミド）フェニル］ペ
ンチル−４''−アミノ］フェニル）メチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン；［３'''Ｓ−
（３'''Ｒ＊，４'''Ｓ＊）］−Ｎ−［１'−オキソ−１'
−（３''−［１'''−オキソ−２'''−アザ−３'''−フ
ェニルメチル−４'''−ヒドロキシ−５'''−（２''''−
Ｎ−ｔ−ブチルカルバミド）フェニル］ペンチル−４''
−カルバモイル］フェニル）メチル］−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン；
【００４３】［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，
２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−［２'-ヒドロキシ-3'−ナフト−
２−イルチオメチル−４Э−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−（１'''，２'''，３'''，４'''−テトラヒドロ
イソキノリン−２'''−イルカルボニル）−６''−メチ
ル）フェニル］ペンチル デカヒドロイソキノリン−３
−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；［３Ｓ−（３Ｒ＊，
４ａＲ＊，８ａＲ＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−
［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルチオメチル−４'−
アザ−５'−オキソ−５'−（３''−（１'''，２'''，
３'''，４'''−テトラヒドロイソキノリン−２'''−イ
ルカルボニル）−６''−メチル）フェニル］ペンチル
デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド；［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２'
Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−［２'−ヒドロキシ−３'−フ
ェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（３''
−（８'''−メチル−１'''，２'''，３'''，４'''−テ
トラヒドロイソキノリン−２'''−イルカルボニル）−
６''−メチル）フェニル］ペンチル デカヒドロイソキ
ノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；［３Ｓ−
（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］
−２−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルメチル−４'
−アザ−５'−オキソ−５'−（３''−（１'''，２'''，
３'''，４'''−テトラヒドロイソキノリン−２'''−イ
ルカルボニル）−６''−クロロ）フェニル］ペンチル
デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド；
【００４４】［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，
２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−［２'−ヒドロキシ−３'−
フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−（１'''，２'''，３'''，４'''−テトラヒドロ
イソキノリン−２'''−イルカルボニル）−６''−メト
キシ）フェニル］ペンチル デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；［３Ｓ−（３Ｒ
＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−
［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ
−５'−オキソ−５'−（３''−（１'''，２'''，
３'''，４'''−テトラヒドロイソキノリン−２'''−イ
ルカルボニル）−６''−トリフルオロメチル）フェニ
ル］ペンチル デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミド；［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，
８ａＲ＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−［２'−ヒドロ
キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ
−５'−（３''−（１'''，２'''，３'''，４'''−テト
ラヒドロイソキノリン−２'''−イルカルボニル）−
６''−メチルチオ）フェニル］ペンチル デカヒドロイ
ソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；［３
Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ
＊）］−２−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルメチル
−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（３''−［１'''−オ
キソ−２'''−Ｎ−メチルアザ−３'''−キノリン−
２''''−イルプロピル］−６''−ブロモ）フェニル］ペ
ンチル デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチル
カルボキサミド；
【００４５】［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，
２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−［２'−ヒドロキシ−３'−
フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−［１'''−オキソ−２'''−Ｎ−メチルアザ−
３'''−キノリン−２''''−イルプロピル］−６''−エ
トキシ）フェニル］ペンチル デカヒドロイソキノリン
−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；［３Ｓ−（３Ｒ
＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−
［２'−ヒドロキシ−３'−ナフト−１−イルチオメチル
−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（３''−［１'''−オ
キソ−２'''−Ｎ−メチルアザ−３'''−キノリン−
２''''−イルプロピル］−６''−ブロモ）フェニル］ペ
ンチル デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチル
カルボキサミド；［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ
＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−［２'−ヒドロキシ−
３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−［１'''−オキソ−２'''−Ｎ−エチルアザ−
３'''−キノリン−２''''−イルプロピル］−６''−ブ
ロモ）フェニル］ペンチル デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；［３Ｓ−（３Ｒ
＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−
［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ
−５'−オキソ−５'−（３''−［１'''−オキソ−２'''
−Ｎ−メチルアザ−４'''−キノリン−２''''−イルブ
チル］−６''−ブロモ）フェニル］ペンチル デカヒド
ロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；
【００４６】［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，
２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−［２'−ヒドロキシ−３'−
フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−［１'''−オキソ−２'''−Ｎ−メチルアザ−
３'''−キノリン−８''''−イルプロピル］−６''−メ
チル）フェニル］ペンチル デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；［３Ｓ−（３Ｒ
＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−
［２'−ヒドロキシ−３'−ナフト−２−イルメチル−
４'−アザ−５'−オキソ−５'−（３''−［１'''−オキ
ソ−２'''−Ｎ−メチルアザ−３'''−キノリン−２''''
−イルプロピル］−６''−ブロモ）フェニル］ペンチル
デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボ
キサミド；［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，
２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−［２'−ヒドロキシ−３'−
フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−［１'''−オキソ−２'''−アザ−３'''−キノ
リン−２''''−イルプロピル］−６''−ブロモ）フェニ
ル］ペンチル デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミド；［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，
８ａＲ＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−［２'−ヒドロ
キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ
−５'−（３''−［１'''−オキソ−２'''−アザ−３'''
−ナフト−２''''−イルプロピル］−６''−メチル）フ
ェニル］ペンチル デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキサミド；
【００４７】［２'Ｒ−（２'Ｒ＊，３'Ｓ＊）］−２−
［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ
−５'−オキソ−５'−（３''−（１'''−オキソ−２'''
−アザ−３'''−ナフト−２''''−イル）プロピル−
６''−メチル）フェニル］ペンチル−Ｎ−ｔ−ブチルベ
ンズアミド；［２'Ｒ−（２'Ｒ＊，３'Ｓ＊）］−２−
［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ
−５'−オキソ−５'−（３''−（１'''−オキソ−２'''
−Ｎ−メチルアザ−３'''−キノリン−２''''−イル）
プロピル−６''−メチル）フェニル］ペンチル−Ｎ−ｔ
−ブチルベンズアミド；［２'Ｒ−（２'Ｒ＊，３'Ｓ
＊）］−２−［２'−ヒドロキシ−３'−ナフチルメチル
−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（３''−（１'''−オ
キソ−２'''−Ｎ−メチルアザ−３'''−キノリン−
２''''−イル）プロピル−６''−メチル）フェニル］ペ
ンチル−Ｎ−ｔ−ブチルベンズアミド；［２'Ｒ−（２'
Ｒ＊，３'Ｓ＊）］−２−［２'−ヒドロキシ−３'−フ
ェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（３''
−（１'''−オキソ−２'''−Ｎ−メチルアザ−３'''−
（８''''−メチルキノリン−２''''−イル））プロピル
−６''−メチル）フェニル］ペンチル−Ｎ−ｔ−ブチル
ベンズアミド；
【００４８】［２'Ｒ−（２'Ｒ＊，３'Ｓ＊）］−２−
［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ
−５'−オキソ−５'−（３''−（１'''−オキソ−２'''
−アザ−３'''−キノリン−２''''−イル）プロピル−
６''−クロロ）フェニル］ペンチル−Ｎ−ｔ−ブチルベ
ンズアミド；［２'Ｒ−（２'Ｒ＊，３'Ｓ＊）］−２−
［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ
−５'−オキソ−５'−（３''−（１'''−オキソ−２'''
−アザ−３'''−キノキサリン−２''''−イル）プロピ
ル−６''−メチル）フェニル］ペンチル−Ｎ−ｔ−ブチ
ルベンズアミド；［２'Ｒ−（２'Ｒ＊，３'Ｓ＊）］−
２−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−
アザ−５'−オキソ−５'−（３''−（１'''−オキソ−
２'''−アザ−３'''−ナフト−２''''−イル）プロピル
−６''−メチル）フェニル］ペンチル−４−メチル−Ｎ
−ｔ−ブチルベンズアミド；［２'Ｒ−（２'Ｒ＊，３'
Ｓ＊）］−２−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルメチ
ル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（３''−（１'''−
オキソ−２'''−Ｎ−メチルアザ−３'''−ピリド−
２''''−イル）プロピル−６''−メチル）フェニル］ペ
ンチル−Ｎ−ｔ−ブチルベンズアミド；
【００４９】［２'Ｒ−（２'Ｒ＊，３'Ｓ＊）］−２−
［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ
−５'−オキソ−５'−（３''−（１'''−オキソ−２'''
−アザ−３'''−キノリン−２''''−イル）プロピル−
６''−メチル）フェニル］ペンチル−Ｎ−ｔ−ブチルプ
ロリンアミド；［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ
＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−［２'−ヒドロキシ−
３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−［１'''−オキソ−２'''−Ｎ−メチルアザ−
３'''−ピリド−２''''−イルプロピル］−６''−メチ
ル）フェニル］ペンチルデカヒドロイソキノリン−３−
Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；［２'Ｒ−（２'Ｒ＊，
３'Ｓ＊）］−２−［２'−ヒドロキシ−３'−フェニル
メチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（３''−
（１'''−オキソ−２'''−Ｎ−メチルアザ−３'''−ピ
リド−３''''−イル）プロピル−６''−メチル）フェニ
ル］ペンチル−Ｎ−ｔ−ブチルベンズアミド；［２'Ｒ
−（２'Ｒ＊，３'Ｓ＊）］−２−［２'−ヒドロキシ−
３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−（１'''−オキソ−２'''−Ｎ−メチルアザ−
３'''−ピリド−４''''−イル）プロピル−６''−メチ
ル）フェニル］ペンチル−Ｎ−ｔ−ブチルベンズアミ
ド；
【００５０】［２'Ｒ−（２'Ｒ＊，３'Ｓ＊）］−２−
［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ
−５'−オキソ−５'−（３''−（１'''−オキソ−２'''
−Ｎ−メチルアザ−３'''−フェニル）プロピル−６''
−メチル）フェニル］ペンチル−Ｎ−ｔ−ブチルベンズ
アミド；［２'Ｒ−（２'Ｒ＊，３'Ｓ＊）］−２−［２'
−ヒドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'
−オキソ−５'−（３''−（１'''−オキソ−２'''−Ｎ
−メチルアザ−３'''−ナフト−２''''−イル）−プロ
ピル−６''−メチル）フェニル］ペンチル−Ｎ−ｔ−ブ
チルベンズアミド；またはこれらの薬学上許容し得る
塩。
【００５１】式Ｉの化合物は、以下の反応Ｉに従って製
造することができる。
【化１７】 ［式中、Ｒ、Ｒ0、Ｒ1、ＸおよびＺは前記と同意義であ
る］ 反応Ｉは、ペプチドの合成において一般に用いられる標
準的結合反応であって、適当に置換された式ＩＡで示さ
れるアミンを、非プロトン性溶媒または溶媒混合物中
で、適当に置換された式ＩＢで示されるカルボン酸反応
体またはその活性誘導体と反応させることによって実施
する。反応は、好ましくは結合試薬の存在下で実施す
る。この反応のための典型的な非プロトン性溶媒は、テ
トラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド、好まし
くは係る溶媒の混合物である。反応は約−３０℃ないし
約２５℃の温度で実施する。アミン反応体は一般に、等
モル量ないし僅かに過剰量の結合試薬の存在下に、カル
ボン酸反応体に対して等モルの比率で使用する。典型的
な結合試薬は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）およびＮ，Ｎ'−ジエチルカルボジイミドのような
カルボジイミド類；カルボニルジイミダゾールのような
イミダゾール類；およびビス（２−オキソ−３−オキサ
ゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）ま
たはＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−
ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）のような試薬を包含す
る。この反応のために好ましい結合試薬はＤＣＣであ
る。この反応のために促進剤を加えてもよく、好ましい
促進剤はヒドロキシベンゾ−トリアゾール水和物（ＨＯ
ＢＴ・Ｈ2Ｏ）である。
【００５２】反応が完了すれば、この化合物を、所望に
より当分野で知られる方法によって単離することがで
き、例えば、この化合物を結晶化し、次いで濾過により
集め、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーシ
ョンによって除去することができる。この化合物は、所
望により、結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナの
ような固体支持体上でのクロマトグラフィーのような常
套技術によってさらに精製することができる。
【００５３】Ｘが式：
【化１８】 を有する基である式ＩＡの化合物は、以下の反応式Ａに
示される方法に従って製造することができる。
【化１９】 ［式中、Ｒbはアミノ酸保護基であり、Ｒ1、Ｒ3aおよび
Ｙは前記と同意義である］
【００５４】上記反応式Ａは反応１−６を順次実施する
ことで達成される。反応終了後、中間体化合物は所望な
ら、当分野で知られた操作によって単離しうる。例えば
化合物を結晶化して濾取するか、または反応溶媒を抽
出、蒸発またはデカンテーションによって除去しうる。
所望なら、中間体化合物は結晶化またはシリカゲルまた
はアルミナのような固体の担体上のクロマトグラフィー
のような通常の技術によって反応式の次段を実施する前
にさらに精製しうる。
【００５５】反応式Ａ．１では、反応は典型的には適当
に置換したアリールまたは不飽和ヘテロ環カルボン酸を
塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化燐、三臭化燐、五
臭化燐または五塩化燐との反応により当業者によく知ら
れる操作と条件に従い、対応する塩化アシルまたは臭化
アシルに変換即ち活性化することによって実施する。適
当なアリール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ環カルボン
酸化合物は商業的に入手可能であるか、当技術分野で知
られた操作で製造できる。
【００５６】反応Ａ．２では、反応Ａ．１で製造した塩
化アシルまたは臭化アシルとアンモニアまたは式
【化２０】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびｐは式Ｉにおけると同意
義である］で示される一級または二級アミンとを非極性
非プロトン溶媒または混合溶媒中で酸捕捉剤の存在また
は不在下に反応させて対応するアミドを得る。この反応
は典型的には約−２０℃から約２５℃の温度で実施す
る。この反応用に典型的な溶媒は好ましくはジエチルエ
ーテル、クロロホルムまたは塩化メチレンのようなエ−
テルおよび塩素化炭化水素を含む。この反応は好ましく
は三級アミンのような酸捕捉剤の存在下に実施するが、
トリエチルアミンは好ましい。
【００５７】反応Ａ．３では、反応Ａ．２で製造したア
ミドを溶解剤の存在下に強塩基と反応させて対応するア
ニオンを得、次にこれを反応Ａ．４でＷｅｉｎｒｅｂア
ミドと反応させてケトンを得る。反応Ａ．３は非プロト
ン溶媒中で約−７８℃から約０℃の温度で実施する。反
応Ａ．３で用いる典型的な塩基はリチウムアミド塩基お
よびアルキルリチウム塩基、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキ
ルリチウム塩基およびリチウムジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
アミド塩基を含む。反応Ａ．３用の典型的な溶解剤はテ
トラメチル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレンジアミン、好ましく
はテトラメチルエチレンジアミンである。反応Ａ．４は
非プロトン溶媒中で約−８０℃から約−４０℃の温度で
実施する。反応Ａ．３およびＡ．４のための典型的な溶
媒にはエーテル、好ましくはテトラヒドロフランを含
む。反応Ａ．４では、アニオンは一般にＷｅｉｎｒｅｂ
アミド反応剤に対して約等モル比から約３モル過剰のア
ニオンにわたる範囲の量、好ましくは約２モル過剰のア
ニオンを用いる。
【００５８】反応Ａ．５では、反応Ａ．４で製造したケ
トンを適当な還元剤を用いて対応するアルコールに還元
する。この反応はプロトン溶媒中で約−２５℃から約２
５℃の温度で実施する。この反応用の典型的な還元剤は
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素
化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを含む。好適
な還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。この反応の
ための典型的なプロトン溶媒はアルコール、好ましくは
エタノールを含む。
【００５９】反応Ａ．６は当業者に知られる操作と方法
を用いる標準的アミノ脱保護反応であり、対応する式Ｉ
Ａで示されるアミンを得、これを次に上記反応Ｉで使用
する。このアミンは精製せずに反応させてもよいが、先
に精製するのが好ましい。
【００６０】式ＩＡで示される化合物の中でＸが式
【化２１】 で示される基であるものは下記反応式Ｂに示す操作に従
って製造する。
【化２２】
【化２３】 ［式中、Ｒb、Ｒ1、ＹとＲ3bは前記と同意義である］
【００６１】前記反応式Ｂは反応１〜７を順次実施する
ことで達成される。反応終了後、中間体化合物は所望な
ら、当分野で知られる操作によって単離しうる。例えば
化合物を結晶化して濾取するか、または反応溶媒を抽
出、蒸発またはデカンテーションによって除去しうる。
所望なら、中間体は結晶化またはシリカゲルまたはアル
ミナのような固体の担体上のクロマトグラフィーのよう
な通常の技術によって反応式の次段を実施する前にさら
に精製しうる。
【００６２】反応Ｂ．１では、適当に置換されたアリー
ルまたは不飽和ヘテロ環アミンを当分野で知られるアミ
ノ保護基用の標準的な条件下に保護する。反応式Ｂでは
反応Ｂ．１で導入したアミノ保護基を除去するのに脱保
護反応Ｂ．５を追加する必要があるという例外を除いて
反応Ｂ．２〜Ｂ．５は実質的に反応式Ａ．３〜Ａ．６に
ついて上記したようにして実施する。これは当分野で知
られる操作と方法を用いる標準的アミノ脱保護反応であ
る。例えば、反応式Ｂ．１に示したｔ−Ｂｏｃ基は強
酸、好ましくはトリフルオロ酢酸を用いて除去しうる。
【００６３】反応Ｂ．６では、式示した中間体を適当な
アシルハロゲン化物、イソシアネートまたはクロロホー
メートで、好ましくは三級アミンのような酸捕捉剤の存
在下にアシル化するが、トリエチルアミンは好ましい。
反応は約−２０℃から約２５℃の温度で実施する。この
反応用の典型的な溶媒はエ−テルおよび塩素化炭化水
素、好ましくはジエチルエーテル、クロロホルムまたは
塩化メチレンを含む。
【００６４】反応Ｂ．７は当業者に知られる操作と方法
を用いる標準的アミノ脱保護反応であり、対応する式Ｉ
Ａで示されるアミンを得、これを次に上記反応Ｉで使用
する。このアミンは精製せずに反応させてもよいが、先
に精製するのが好ましい。
【００６５】式Ｉで示される化合物の中でＸが構造
【化２４】 で示される基であるものは下記反応式Ｃに示す操作に従
って製造する。
【化２５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ3aおよびＲbは上記と同意義であり；Ｇ
はハロである］
【００６６】前記反応式Ｃは反応１〜７を順次実施する
ことで達成される。反応終了後、中間体化合物は所望な
ら、当分野で知られる操作によって単離しうる；例えば
化合物を結晶化して濾取するか、または反応溶媒を抽
出、蒸発またはデカンテーションによって除去しうる。
所望なら、中間体は結晶化またはシリカゲルまたはアル
ミナのような固体の担体上のクロマトグラフィーのよう
な通常の技術によって反応式の次段を実施する前にさら
に精製しうる。
【００６７】反応Ｃ．１は構造
【化２６】 で示されるアミノ保護カルボン酸反応剤を当分野で知ら
れる条件下に対応する混合無水物まで活性化、即ち変換
することによって実施する。例えば、アミノ保護カルボ
ン酸反応剤をイソブチルクロロホーメートのようなＣ1
〜Ｃ6アルキルクロロホーメートと好ましくは酸捕捉剤
の存在下に反応させる。好適な酸捕捉剤は好ましくはト
リエチルアミンのようなトリアルキルアミンである。こ
の反応は典型的には酢酸エチルのような非プロトン溶媒
中で実施する。溶媒の選択は採用した溶媒が進行中の反
応には不活性であり、反応剤が所期の反応を起こすため
に充分に溶解するものであれば限定的ではない。得られ
る混合無水物反応剤はさらに単離または精製せずに反応
Ｃ．２で使用するのが好ましい。
【００６８】反応Ｃ．２は二段で達成する。第一に、好
ましくはジエチルエーテルであるエーテル溶媒層で覆っ
た水酸化ナトリウムの溶液を大過剰のＮ−メチル−Ｎ−
ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンと反応させてジアゾメ
タン反応剤を形成する。水酸化ナトリウムは約４から６
モル／Ｌの水酸化ナトリウム濃度を持つ水溶液として用
いるのが好ましい。この反応が実質的に終了後、有機層
を水酸化カリウムのような乾燥剤で乾燥する。この溶液
を次に前記反応Ｃ．１からの混合酸無水物と反応させて
対応するα−ジアゾカルボニル化合物を形成する。ジア
ゾメタン反応剤は単離または精製なしにこの反応に使う
のが好ましい。この反応は典型的には約−５０℃から約
−２０℃、好ましくは約−３０℃で実施する。
【００６９】反応Ｃ．３では、反応Ｃ．２で製造したα
−ジアゾカルボニル化合物をＧがハロである式Ｈ−Ｇで
示される酸とジエチルエーテルのような非プロトン溶媒
中で反応させてα−ハロカルボニル化合物を形成する。
好適な酸反応剤は対応するα−クロロカルボニル化合物
を与える塩酸である。反応は典型的には約−３０℃から
約０℃の温度で実施する。溶媒の選択は採用した溶媒が
進行中の反応には不活性であり、反応剤を所期の反応が
起きるために充分に溶かすものであれば限定的ではな
い。酸反応剤は典型的には乾燥ガスの形で反応が実質的
に完了するまで少量づつ加える。反応は薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＣ）で監視することができる。
【００７０】反応Ｃ．４では反応Ｃ．３で製造した化合
物のカルボニル部分を当分野の標準的な条件を用いて還
元して対応するα−クロロヒドロキシ化合物を形成す
る。例えば、反応Ｃ．３で製造した化合物を還元剤と混
合溶媒中で混合する。典型的な還元剤は水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、
水素化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムを含む。好適な還元
剤は水素化ホウ素ナトリウムである。好適な溶媒混合物
はテトラヒドロフラン／水のようなプロトン溶媒および
非プロトン溶媒を含む。溶媒の選択は採用した溶媒が進
行中の反応には不活性であり、反応剤を所期の反応が起
きるために充分に溶かすものであれば限定的ではない。
この反応は典型的には約−１０℃から約１０℃、好まし
くは約０℃で実施する。
【００７１】反応Ｃ．５では、反応Ｃ．４で製造したα
−クロロヒドロキシ化合物を当分野で知られる標準的条
件下に強塩基で処理して対応するエポキシドを形成す
る。例えば、α−クロロヒドロキシ化合物を酢酸エチル
のような有機溶媒中で水酸化カリウム／エタノール混合
物と反応させる。溶媒の選択は採用した溶媒が進行中の
反応には不活性であり、反応剤を所期の反応が起きるた
めに充分に溶かすものであれば限定的ではない。この反
応は典型的には約０℃から溶媒の還流温度までの温度で
実施する。好ましくはこの反応は室温で実施する。
【００７２】反応Ｃ．６では、反応Ｃ．５で製造したエ
ポキシドを式
【化２７】 で示される化合物とプロトン溶媒中で約７０℃から１０
０℃の温度で反応させる。溶媒の選択は採用した溶媒が
進行中の反応には不活性であり、反応剤を所期の反応が
起きるために充分に溶かすものであれば限定的ではな
い。この反応用の典型的な溶媒は好ましくはエタノール
であるアルコールを含む。反応は好ましくは約８０℃の
温度で実施する。
【００７３】反応Ｃ．７は当分野で知られる操作と方法
を用いる標準的なアミノ脱保護反応であって前記反応式
Ｉで用いられる対応するアミンを与える。このアミンは
精製することなく使用できるがあらかじめ精製するのが
好ましい。反応Ａ．４およびＢ．３で反応剤として用い
るＷｅｉｎｒｅｂアミドはアミノ保護アミノ酸とＮ−メ
トキシ−Ｎ−メチルアミンとを促進剤、酸捕捉剤および
結合剤の存在下に反応させて製造する。反応は非プロト
ン溶媒または混合溶媒中で約−２５℃から２５℃の温度
で実施する。この反応のための好適な促進剤はＨＯＢＴ
・Ｈ2Ｏである。好適な酸捕捉剤は三級アルキルアミ
ン、好ましくはトリエチルアミンまたはＮ−メチルモル
ホリンである。好適な結合剤はエチルジメチルアミノプ
ロピルカルボジイミド塩酸塩である。この反応で得られ
るＷｅｉｎｒｅｂアミドは反応式Ａ．４およびＢ．３で
使う前に単離するのが好ましい。
【００７４】式ＩＡで示される化合物の中で、Ｒ1が−
Ｓ−Ｒ1aで示される基であって、Ｒ1 aがアリールまたは
Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルであるものは反応Ａ．４および
Ｂ．３における下記構造
【化２８】 ［式中、Ｒ1とＲbは前記と同意義である］で示されるＷ
ｅｉｎｒｅｂアミドを用いて製造される。
【００７５】このＷｅｉｎｒｅｂアミドは、先づアミノ
保護セリンをトリフェニルホスフィンおよびアゾジカル
ボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）と非プロトン溶媒中で約−
８０℃から０℃の温度で反応させて対応するβ−ラクト
ン化合物を形成して実施する。この反応は典型的にはテ
トラヒドロフランのようなエーテル中で約−８０℃から
約−５０℃の温度で実施する。次に、このラクトンと適
当に置換したＲ1が式Ｉで定義したものである−Ｓ−Ｒ1
の構造を持つチオアニオンと反応させることによりラク
トン環を開環し、式
【化２９】 で示される構造の化合物を得る。このチオアニオン化合
物は対応するチオールを水素化ナトリウムまたは水素化
カリウムのような強塩基と反応して形成するのが好まし
い。この反応は典型的には非プロトン溶媒中で約０℃か
ら約４０℃の温度で窒素のような不活性気体中で実施す
る。この反応のための典型的な溶媒はエーテル、好まし
くはテトラヒドロフランを含む。所期のアミド反応剤は
次に得られたカルボン酸反応剤とＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チルアミンと促進剤、酸捕捉剤および結合剤の存在下
に、実質的に前述したようにして製造する。
【００７６】前記反応Ｃ．６で使用する式
【化３０】 で示されるヘテロ環反応剤は当分野で知られる操作と方
法を用いて製造できる。例えば、このヘテロ環反応剤は
典型的には対応するアミノ保護アミノ酸から酸活性化と
続くアルキルアミンでの処理によって製造される。この
反応は典型的にはＮ−メチルモルホリンのような酸捕捉
剤の存在下に実施する。標準的な化学的脱保護技術を用
いるアミノ保護基の除去により、反応Ｃ．８で用いるヘ
テロ環反応体が得られる。例えば、［３Ｓ−（３Ｒ＊，
４ａＲ，８ａＲ））］−デカヒドロイソ キノリン−３
−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボキサミドは（２Ｓ）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン
酸を用いて下記操作で製造する。 １）アミノ保護（ｔ−Ｂｏｃ）； ２）酸活性化／ｔ−ブチルアミンとの反応； ３）接触水素化； ４）アミノ脱保護。
【００７７】ピペラジン反応体は、適当に置換されたピ
ラジン化合物を、当分野で知られる方法、好ましくは接
触水素化を用いて、対応するピペラジン化合物に転換す
ることにより製造することができる。例えば、この水素
化は、ピラジン反応体を、非プロトン性溶媒中、約０℃
ないし約６０℃の温度で、水素雰囲気下に触媒と合する
ことにより、達成することができる。好適な触媒は、炭
素上パラジウム、金属白金、酸化白金等を包含する。こ
の反応のための典型的な溶媒は、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランおよ
びジメチルホルムアミドの混合物を包含する。
【００７８】得られたピペラジン反応体上の窒素原子は
当分野において既知の方法を用いてアルキル化すること
ができる。例えば、このピペラジン反応体は、ハロ（Ｃ
1−Ｃ4）アルキルまたはハロメチルピリジン、例えばヨ
ウ化メチルまたはクロロメチルピリジンと反応させるこ
とができる。好ましいハロ置換基には、クロロ、ブロモ
およびヨードが包含される。反応は、酸捕捉剤の存在下
に相互に不活性な溶媒中、約０℃ないし６０℃の温度で
実施する。好ましい酸捕捉剤は炭酸カリウムである。典
型的な溶媒は、アセトニトリルおよび水のようなプロト
ン性および非プロトン性溶媒の混合物を包含する。溶媒
の選択は、使用される溶媒が進行中の反応に対して不活
性であり、且つ反応体が所望の反応が起こるに充分なだ
け溶解する限り、重要なことではない。
【００７９】別法として、アルキル化ピペラジン反応体
は還元的アミノ化を用いて製造することができる。例え
ば、上記のように製造されたピペラジン反応体は、還元
剤および酸の存在下で、アルデヒド（例えば、３−ピリ
ジンカルボン酸アルデヒド、エタノール、プロパノー
ル）またはケトンと反応させることができる。この反応
は典型的には、メタノール、エタノールまたはイソプロ
パノールのようなアルコール性溶媒中で実施する。典型
的な還元剤には、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水
素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム
等が包含される。好ましい還元剤はシアン化水素化ホウ
素ナトリウムである。典型的な酸には、塩酸、硫酸、メ
タンスルホン酸、または酢酸のような任意のプロトン性
酸が包含される。好ましい酸は酢酸である。
【００８０】入手し得る市販品の範囲に無い、反応Ｉに
使用されるカルボン酸反応体ＩＢは、既知の方法を用い
て製造できる。より詳細には、式：
【化３１】 で示される化合物は、下に示される反応式ＩＩの方法に
従って製造する。
【００８１】
【化３２】 ［式中、Ｚ、ＲおよびＲ0は前記式Ｉにおける定義と同
じであり；そして、Ｅ＊はヨードまたはＣ1−Ｃ4アルコ
キシカルボニルである］ Ｅ＊がヨ−ドの時、上記反応式ＩＩは反応１−３を連続
して実施することにより達成する。反応が完了したら、
中間体化合物を当分野において既知の方法によって単
離、例えば該化合物を結晶化し、次いで濾過により集
め、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーショ
ンにより除去することができる。この中間体化合物は、
所望により、反応式の次工程を実施する前に、結晶化ま
たはシリカゲルもしくはアルミナのような固体支持体上
でのクロマトグラフィーのような常套技術によってさら
に精製することができる。Ｅ＊がＣ1−Ｃ4アルコキシカ
ルボニルである時、反応ＩＩ．１で製造された中間体化
合物は、反応ＩＩ．３に詳説される方法に従って直接反
応させ、反応ＩＩ．２は必要ない。
【００８２】反応ＩＩ．１はペプチド合成において一般
に用いられる標準的結合反応であり、上記反応Ｉの結合
反応において記載されている。この反応は、適当に置換
されたアミノ部分ＲＲ0ＮＨを、単に、式：
【化３３】 ［式中、Ｅ＊はヨードまたはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボ
ニルであり；そして、Ｚは式Ｉについて上に定義された
通りである］を有する化合物と合することにより実施さ
れる。反応は、酸捕捉剤の存在下または不在下で、非極
性非プロトン性溶媒または溶媒混合物中で実施して、対
応するアミドを得る。この反応のために典型的な溶媒
は、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド、
好ましくはテトラヒドロフランを包含する。反応は約−
３０℃ないし約２５℃の温度で実施する。アミン反応体
は一般に、等モル量ないし僅かに過剰量の結合試薬の存
在下に、カルボン酸反応体に対して等モルの比率で使用
する。
【００８３】反応ＩＩ．２は、反応ＩＩ．１で製造され
た化合物のカルボニル化であり、ヨード置換基のＣ1−
Ｃ4アルコキシカルボニル基、好ましくはメトキシカル
ボニルへの置き換えをもたらす。この反応は、単に、上
記反応ＩＩ．２からのヨード中間体を、一酸化炭素雰囲
気下に、アルコール性溶媒、好ましくはメタノール中で
触媒と合することにより実施して、所望化合物のアルキ
ルエステルを得る。この反応は、酸捕捉剤、好ましくは
ジシクロヘキシルアミンの存在下で実施する。反応は約
０℃ないし約２５℃の温度で行なう。好ましい触媒は、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ク
ロリドである。
【００８４】反応ＩＩ．３は、反応Ｉで使用される対応
カルボン酸反応体を得るための、アルキルエステルの標
準的加水分解反応である。この反応は、アルキルエステ
ル反応体を適当な溶媒中で水酸化リチウムと合し、続い
て反応溶液をｐＨ２−３に酸性化して所望のカルボン酸
反応体を得ることにより実施する。典型的な溶媒は、エ
ーテルおよび水の混合物、好ましくはテトラヒドロフラ
ン／水混合物を包含する。反応は約０℃ないし約３５℃
の温度で実施する。水酸化リチウム反応体は、一般にエ
ステル反応体に対して等モル比ないし約２モル過剰、好
ましくは約１モル過剰を使用する。
【００８５】別法として、式：
【化３４】 で示される化合物は、式：ＲＲ0ＮＨのアミノ部分を、
当分野において知られる方法を用いて、式：
【化３５】 ［式中、Ｒ＊はペンタフルオロフェノールのような活性
基である］で示される化合物と反応させることによって
製造することができる。反応は、典型的には、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド、または塩化メチレ
ンのような非プロトン性溶媒中、約０℃ないし約３５℃
の温度で実施する。好ましい溶媒は塩化メチレンであ
る。好ましくはトリエチルアミンまたはＮ−メチルモル
ホリンのような酸捕捉剤が包含される。次いで、得られ
た化合物を加水分解して所望のカルボン酸反応体（上記
反応式Ｉで使用される）が得られる。
【００８６】上記で使用されるアミノ部分ＲＲ0ＮＨ
［式中、ＲおよびＲ0は個別にＣ1−Ｃ6アルキル、アリ
ール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヘテロ環（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルキルまたは不飽和へテロ環（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであ
る］は、当分野において既知の方法を用いて製造するこ
とができる。例えば、アミノ−保護メチルアミンを、促
進剤、例えばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム、
および水素化ナトリウムまたはｎ−ブチルリチウムのよ
うな強塩基の存在下にＲ−Ｘ（またはＲ0−Ｘ）［式
中、Ｘはハロである］と反応させて、式ＣＨ3−Ｎ
（Ｒb）−Ｒ（またはＣＨ3−Ｎ（Ｒb）−Ｒ0）［式中、
Ｒbはアミノ保護基であり、ＲおよびＲ0は前記と同意義
である］の化合物を得ることができる。典型的な溶媒
は、ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフラン
のような非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホルム
アミドを包含する。反応は約−１０℃ないし約１０℃、
好ましくは約０℃の温度で実施する。次いで、得られた
保護アミンを当分野において知られる方法を用いて脱保
護し、上記のように使用し得る遊離アミンを得る。遊離
アミンの単離を容易にするため、例えば脱保護されたア
ミンを塩酸のような酸に暴露させることにより、塩を形
成させることができる。
【００８７】式：ＲＲ0ＮＨのアミン化合物を製造する
もう一つの方法は、式：Ｒ−ＮＨ−Ｒbで示されるアミ
ノ保護化合物を、適当に置換されたヨウ化アルキルまた
は臭化アルキル（Ｒ0−ＩまたはＲ0−Ｂｒ）、例えばヨ
ウ化メチルまたは臭化エチルと反応させて、式：ＲＲ0
ＮＨ−Ｒbで示されるアミノ保護化合物を得ることを含
む。次いでこの化合物は脱保護し、上記反応に使用する
ために単離することができる。
【００８８】前記のように、全ての不斉型、各異性体お
よびこれらの結合はこの発明の部分であると考えられ
る。そのような異性体は各々の前駆体から前記操作によ
り、ラセミ混合物の分割により、またはジアステレオマ
ーの分離により製造しうる。分割は分割剤の存在下に、
クロマトグラフィーにより、反復結晶化により、または
これら当分野で知られた技術の組合せにより実施するこ
とができる。分割に関する詳細はＪａｃｑｕｅｓなど、
Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ・Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ
・Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・＆
・Ｓｏｎｓ、１９８１に見出される。
【００８９】この発明の化合物の合成における最初の出
発物質として採用する化合物は公知であり、商業的に入
手できないものは当分野で普通に採用される標準的操作
により容易に合成される。
【００９０】本発明の医薬的に許容し得る塩は典型的に
は式Ｉで示される化合物と等モルまたは過剰量の酸また
は塩基とを反応させることにより形成される。反応剤は
一般に酸付加塩にはジエチルエーテルまたはベンゼン、
また塩基付加塩には水またはアルコールのような相互の
溶媒中で混合する。塩は通常は溶液から約１時間から約
１０日間内に析出し、濾過または他の常法により単離で
きる。
【００９１】
【実施例】以下の製造例と実施例は本発明の具体的な側
面をさらに説明する。けれども、これらの実施例は単な
る例示的な目的のために本明細書に含まれ、この発明の
範囲を如何なる意味でも限定することを意図したもので
はなく、そのように解釈すべきではないことを理解すべ
きである。
【００９２】以下の製造例および実施例において、融
点、核磁気共鳴スペクトル、電子衝突質量スペクトル、
電界脱離質量スペクトル、高速原子衝撃質量スペクト
ル、赤外線スペクトル、紫外線スペクトル、元素分析、
高速液体クロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフ
ィーの用語は「ｍ．ｐ．」、「ＮＭＲ」、「ＥＩＭ
Ｓ」、「ＭＳ（ＦＤ）」、「ＭＳ（ＦＡＢ）」、「Ｉ
Ｒ」、「ＵＶ」、「分析」、「ＨＰＬＣ」および「ＴＬ
Ｃ」と略記する。加えるに、ＩＲスペクトルに列挙した
吸収極大は関心あるもののみであり、観察した極大値全
部ではない。
【００９３】ＮＭＲスペクトルに関し、以下の略号を用
いた。「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、
「ｄｄ」はダブレットのダブレット、「ｔ」はトリプレ
ット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、
「ｄｍ」はマルチプレットのダブレットで、「ｂｒ．
ｓ」、「ｂｒ．ｄ」、「ｂｒ．ｔ」および「ｂｒ．ｍ」
は各々広いシングレット、ダブレット、トリプレットお
よびマルチプレットである。「Ｊ」は結合定数をヘルツ
（Ｈｚ）で示す。特に指定しない限り、ＮＭＲデータは
対象化合物の遊離塩基の値である。
【００９４】核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｅｋｅｒ社
の２７０ＭＨｚ装置またはＧｅｎｅｒａｌ・Ｅｌｅｃｔ
ｒｉｃのＱＥ−３００、３００ＭＨｚ装置で得た。化学
シフトはデルタ（δ）値（テトラメチルシランから低磁
場に向かってｐｐｍ）で表した。ＭＳ（ＦＤ）スペクト
ルはＶａｒｉａｎ−ＭＡＴ７３１スペクトロメーターで
炭素デンドライトエミッタを用いて測定した。ＥＩＭＳ
スペクトルはＣｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ・Ｅｌｅｃｔｒ
ｏｄｙｎａｍｉｃｓ・ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＣＥＣ
・２１−１１０装置で測定した。ＭＳ（ＦＡＢ）スペク
トルはＶＧ・ＺＡＢ−３スペクトロメーターで測定し
た。ＩＲスペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒの２８
１装置で得た。ＵＶスペクトルはＣａｒｙの１１８装置
で得た。ＴＬＣはＥ．Ｍｅｒｃｋ社のシリカゲル板で行
った。融点は未補正である。
【００９５】製造例１ Ａ．Ｎ−ｔ−ブチル−２−メチルベンズアミド 塩化ｏ−トルイル１３９．２ｇ（０．９モル）の塩化メ
チレン１２００ｍＬ冷（０℃）溶液に２５℃で窒素中で
トリエチルアミン１８０．０ｇ（１．８モル）を徐々に
加え、続いてｔ−ブチルアミン７３．１４ｇ（１．０モ
ル）を含む塩化メチレン２００ｍＬ溶液を滴加した。得
られた反応混合物を室温に温め、２．５時間反応させ
た。反応混合物を次に水１８００ｍＬで薄めた。生じた
有機および水層を分離して有機層を２Ｎ−水酸化ナトリ
ウム、１．０Ｎ−塩酸と食塩水で順次に洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、次に減圧濃縮乾固して灰白
色の固体１６７．６ｇを得た。（ｍｐ．７７〜７８
℃）。収率９７％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４１（ｓ，９Ｈ），
２．４１（ｓ，３Ｈ），５．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
７．１３〜７．３０（ｍ，４Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４３０，３０１１，２９７１，
２９３２，１６６１，１５１０，１４８４，１４５２，
１３９３，１３６６，１３０４，１２１６，８７６ｃｍ
-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ１９１（Ｍ+），１９１（１０
０）。 分析：Ｃ12Ｈ17ＮＯとして計算値：Ｃ，７５．３５；
Ｈ，８．７６；Ｎ，７．３２。実験値：Ｃ，７５．１
０；Ｈ，９．１１；Ｎ，７．２０。
【００９６】Ｂ．（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソ
−４−フェニルブチル）ベンズアミド 製造例１Ａの標記中間体７．０ｇ（３６．５ミリモル）
の無水テトラヒドロフラン２００ｍＬ溶液にＮ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤ
Ａ）１２．１ｍＬ（８０．３ミリモル）を注射筒から加
えた。得られた溶液を−７８℃に冷却し、次に二級−ブ
チルリチウム５５．９ｍＬを注射筒から反応温度を−６
０℃以下に保ちながら滴加した。得られた反応液を次に
−７８℃で約１時間撹拌後、（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチル−２−（Ｎ−フェニルメチルオキシカルボニ
ル）アミノ−３−フェニルプロパンアミド５．００ｇ
（１４．６ミリモル）を含む無水テトラヒドロフラン５
０ｍＬ溶液を反応温度を−６５℃以下に保ちながらカヌ
ーレから加えた。得られる反応混合物を−２０℃に温
め、飽和塩化アンモニウム２０ｍＬを用いて反応を止
め、次にジエチルエーテル２００ｍＬで希釈した。生じ
た層を分離して有機層を水、０．２Ｎ−硫酸水素ナトリ
ウムと食塩水で順次に洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、次に減圧濃縮乾固して無色の油を得た。この油
をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２５
％酢酸エチル溶出液）を用いて精製して無色泡状物６．
０８ｇを得た。収率８８％。［α］D−２８９．２６°
（ｃ＝０．１２、ＭｅＯＨ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３８（ｓ，９Ｈ），
２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５；６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４
（ｄｄ，Ｊ＝１５；６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ
＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ．Ｊ＝１８Ｈｚ，１
Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５；６Ｈｚ，１Ｈ），
５．００〜５．０９（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０
３〜７．４０（ｍ，１４Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４３１，３０２７，３０１２，
２９７３，１７１３，１６５８，１５１１，１４５４，
１３８３，１３６６，１３０７，１２３１，１０４６ｃ
ｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４７２（Ｍ+），２１８（１０
０）。 分析：Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ4として計算値：Ｃ，７３．７０；
Ｈ，６．８２；Ｎ，５．９３。実験値：Ｃ，７３．４
１；Ｈ，６．９８；Ｎ，５．８３。
【００９７】Ｃ．［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブ
チル−２−（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ベンズア
ミド。 無水エタノール２００ｍｌに入れた製造例１Ｂの表題中
間体６．９６ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰
囲気下で水素化ホウ素ナトリウム２．７８ｇ（７３．５
ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣにより実質上反応の完了が
示された時点で、反応混合物を酢酸エチル２００ｍｌで
希釈し、飽和塩化アンモニウム２０ｍｌの滴下により、
反応を鎮めた。次に有機層および水層を分離し、有機層
を１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で順
次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に
蒸発乾固して、６．４ｇの無色油状物を得た。この油状
物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中２
−１０％の塩化メチレン勾配溶離液）を用いて精製し、
表記中間体５．１２ｇを得た。 収率：７４％。 ［ａ］D ＋１０．３８゜（ｃ ０．１０，ＭｅＯ
Ｈ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、
２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０
−２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．０４（４４，Ｊ＝１２，
３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ，１Ｈ）、
３．９７（ｍ，１Ｈ）、４．９６−５．０８（ｍ，２
Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、
７．１３−７．４２（ｍ，１４Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４３１、３０２８、３０１２、
２９７１、１７７３、１６４３、１５１５、１４５４、
１３６７、１２２９、１０２８ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ４７５（Ｍ+）、４７５（１０
０）。 元素分析（Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ4として）： 理論値：Ｃ、７３．３９；Ｈ、７．２２；Ｎ、５．９９ 実測値：Ｃ、７３．１２；Ｈ、７．４８；Ｎ、５．６
２。
【００９８】Ｄ．［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブ
チル−２−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル）ベンズアミド。 無水エタノール１５０ｍｌ中に製造例１Ｃの表題中間体
４１．０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラ
ジウム５００ｍｇを含む懸濁液を作成した。この懸濁液
をパール振盪装置中、６０ｐｓｉの水素雰囲気下で振盪
した。次いで１０％炭素上パラジウム触媒を濾過により
除いた。得られた濾液を減圧で蒸発乾固して、淡黄色泡
状物３１．１ｇを得た。この化合物をさらに精製するこ
となく使用した。 収率：９６％。 ［ａ］D ＋３４．６８゜（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４６（ｓ，９Ｈ）、
２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７；９．５Ｈｚ，１Ｈ）、
２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３；２．５１Ｈｚ，１
Ｈ）、２．９５−３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．２３−
３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．９０（ｍ，１
Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．３７
（ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４４０、３３８２、３００７、
２９７０、２９３４、１６４３、１５１６、１４５４、
１３６７、１２１３ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３４１（Ｍ+）、３４１（１０
０）。
【００９９】製造例２ Ａ．［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２'Ｓ
＊，３'Ｒ＊）］−２−［３'−Ｎ（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−２'−ヒドロキシ−４'−フェニル］ブ
チル−Ｎ（ｔ−ブチル）デカヒドロイソキノリン−３−
カルボキサミド。 無水エタノール中の［１Ｒ−（１Ｒ＊，３Ｓ＊，１'Ｓ
＊，４ａＳ＊，８ａＳ＊）］−１−［（１'−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２'−フェニル）エチ
ル］オキシランおよびデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ
−ｔ−ブチルカルボキサミドの溶液を８０℃で一夜加熱
した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固して残留物を得
た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化
メチレン中１０−５０％酢酸エチルの勾配溶離液）を用
いて精製し、黄味がかった白色の泡状物６．４７ｇを得
た。 収率：７５％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２９（ｓ，９Ｈ）、
１．２５−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．３５
（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ，１１Ｈ）、
２．８５−３．１０（ｍ，３Ｈ）、３．２４（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．９８
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、
５．１６−５．１８（ｍ，１Ｈ）、５．８０（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ）、７．０５−７．３８（ｍ，１０Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：３６００−３１００（ｂｒ．）、
３０３１、２９２９、１７１４、１６７３、１５１２、
１４５５、１３６８、１２３２、１１９９、１０４７ｃ
ｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ５３６（Ｍ+Ｈ）、１０６８
（１００）。
【０１００】Ｂ．［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ
＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−［３'−アミノ−２'−
ヒドロキシ−４'−フェニル］ブチル−デカヒドロイソ
キノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド。 無水エタノール２００ｍｌ中の製造例２Ａの表題中間体
６．３７ｇ（１１．９１ｍｍｏｌ）および１０％炭素上
パラジウム１．２ｇの激しく攪拌しつつある懸濁液を、
水素雰囲気下に置いた。およそ４８時間後、反応混合物
をセライトで濾過し、減圧下に蒸発乾固すると、所望の
表題中間体５．０９ｇが得られた。この化合物をさらに
精製することなく使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３３（ｓ，９Ｈ）、
１．４０−１．９５（ｍ，１０Ｈ）、２．２５−２．４
８（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．７５（ｍ，３Ｈ）、
２．８０−３．４０（ｍ，７Ｈ）、３．７５−３．９０
（ｍ，１Ｈ）、６．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．１８
−７．３５（ｍ，５Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：３６００−３１００（ｂｒ．）、
２９２９、２８６５、１６７１、１５１５、１４５５、
１３６７、１２４５、１０４７ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ４０２（Ｍ+，１００）。
【０１０１】製造例３ Ａ．２Ｒ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
３−ナフト−２−イルチオプロパン酸。 テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のナフタレン−２−チオ
ール１．２８ｇ（８．００ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰
囲気下で６０％水素化ナトリウム１．７７ｇ（８．１６
ｇ）を徐々に加えた。およそ１５分間攪拌した後、テト
ラヒドロフラン２０ｍｌ中のＮ（ベンジルオキシカルボ
ニル）セリン−β−ラクトンを徐々に加えた。反応混合
物を室温でおよそ１時間反応させ、次いで減圧濃縮して
残留物を得た。この残留物を酢酸エチルに溶解し、０．
５Ｎ硫酸水素ナトリウムおよび飽和塩水溶液で順次洗浄
した。得られた層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮して残留物を得た。こ
の残留物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製
すると、淡黄色固体２．０８ｇが得られた。 収率：６８％。 ［α］D −５５．７２゜（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．４２−３．６１（ｂ
ｒ．ｍ，２Ｈ）、５．５３−５．７６（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ）、４．８５−５．０８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、５．５
４−５．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．０６−７．９７
（ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４８、３０４８、１７４６、１７
１５、１６７４、１５６０、１５５０、１２６９、１２
００、１０６０ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３８１（Ｍ+）、３８１（１０
０）。 元素分析（Ｃ20Ｈ19ＮＯ4Ｓとして）： 理論値：Ｃ、６６．１２；Ｈ、５．０２；Ｎ、３．６７ 実測値：Ｃ、６６．２２；Ｈ、５．０４；Ｎ、３．８
６。
【０１０２】Ｂ．３Ｒ−ベンジル ２−アザ−３−（ナ
フト−２−イルチオメチル）−４−オキソ−５−ジアゾ
ペンタノアート。 酢酸エチル２３０ｍｌ中の製造例３Ａ由来の表題中間体
１５．３８ｇ（４０．３ｍｍｏｌ）の冷溶液（−３０
℃）に、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン５．６２ｍ
ｌ（４０．３ｍｍｏｌ）を注射筒を介して徐々に加え
た。次に、得られた溶液にクロロ蟻酸イソブチル７．８
４ｍｌ（６０．５ｍｍｏｌ）を注射筒で加えた。別のフ
ラスコで、ジエチルエーテル１７０ｍｌおよび５Ｎ水酸
化ナトリウム溶液１７０ｍｌの二層混合物にＮ（メチ
ル）−Ｎ（ニトロ）−Ｎ（ニトロソ）−グアニジン１０
ｇを注意深く添加すると、大量の気体が発生した。この
反応が実質上完了した時点で、有機層を水層から水酸化
カリウム上にデカンテーションし、乾燥した。このジア
ゾメタン生成および付加を、ジエチルエーテルおよび水
酸化ナトリウムの同量ならびにＮ（メチル）−Ｎ（ニト
ロ）−Ｎ（ニトロソ）−グアニジン３０ｇを用いて反復
した。得られたジアゾメタン反応体を次に上で製造した
混合無水物溶液に添加し、反応混合物をおよそ２０分間
低温（−３０℃）で反応させた。ＴＬＣにより反応の実
質的な完了が示された時に、過剰のジアゾメタンを除去
するために火炎研磨パスツールピペットを用いて窒素を
溶液に通気し、次いでこの溶液を減圧濃縮して残留物を
得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩
化メチレン中１０％酢酸エチルの溶離液）を用いて精製
し、黄色油状物１３．６２ｇを得た。 収率：８３％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．３２−３．４６
（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．６７（ｍ，１Ｈ）、５．
００−５．０９（ｍ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，１Ｈ）、
５．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−
７．８６（ｍ，１２Ｈ）。
【０１０３】Ｃ．３Ｒ−ベンジル ２−アザ−３−（ナ
フト−２−イルチオメチル）−４−オキソ−５−クロロ
ペンタノアート。 ジエチルエーテル２３０ｍｌに入れた製造例３Ｂ由来の
表題中間体１３．６２ｇ（３３．５９ｍｍｏｌ）の冷
（−２０℃）溶液に、無水塩酸（気体）の短時間の爆発
（約２秒間）を通気して、気体を発生させた。この操作
を、過剰の塩酸を添加しないよう注意して反復した。Ｔ
ＬＣにより実質上反応の完了が示された時点で、溶液を
減圧濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％酢酸エチルの
溶離液）を用いて精製し、淡黄褐色固体１２．０５ｇを
得た。 収率：８７％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１
２，６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２，６Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．１８（ＡＢｑ，Ｊ＝４１．９Ｈｚ，Ｊ
＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．７７（ｄｄ，Ｊ＝９，３
Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝
１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ）、７．２４−７．８５（複雑，１２Ｈ）。 ［α］D −８０．００゜（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４２６、３０３１、３０１２、
１７１７、１５０２、１３４０、１２３０、１２２８、
１０４５ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ４１３（Ｍ+）、４１３（１０
０）。 元素分析（Ｃ22Ｈ20ＮＯ3ＳＣｌとして）： 理論値：Ｃ、６３．８４；Ｈ、４．８７；Ｎ、３．３８ 実測値：Ｃ、６４．１２；Ｈ、４．９５；Ｎ、３．５
４。
【０１０４】Ｄ．［３Ｒ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）］ベンジ
ル ２−アザ−３−（ナフト−２−イルチオメチル）−
４−ヒドロキシ−５−クロロ ペンタノアート。 テトラヒドロフラン１０ｍｌおよび水１ｍｌに入れた製
造例３Ｃの表題中間体５３０ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）
の冷（０℃）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム７３ｍｇ
（１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣにより反応の実
質的な完了が示された時点で、飽和塩化アンモニウム水
溶液１０ｍｌおよび５Ｎ塩酸溶液５００μｌを用いて溶
液をｐＨ３に調節した。得られた溶液を塩化メチレンで
２回抽出し、合した有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮して残留物を得た。こ
の残留物をラジアルクロマトグラフィー（塩化メチレン
溶離液）を用いて精製すると、黄褐色固体２１２ｍｇが
得られた。 収率：４０％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．４０（ｓ，２Ｈ）、
３．６１−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．９７−３．９９
（ｍ，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、５．１６（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．８３（複雑，１２
Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ４１５（Ｍ+）、４１５（１０
０）。 ［α］D −４７．６７゜（ｃ ０．８６，ＭｅＯ
Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６３０、３４１２、３０１１、
１７２０、１５０２、１２３６、１０４４ｃｍ-1。 元素分析（Ｃ22Ｈ22ＮＯ3ＣｌＳとして）： 理論値：Ｃ、６３．５３；Ｈ、５．３３；Ｎ、３．３７ 実測値：Ｃ、６３．７２；Ｈ、５．６０；Ｎ、３．６
４。
【０１０５】Ｅ．［３Ｒ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）］ベンジ
ル ２−アザ−３−オキシラニル−４−ナフト−２−イ
ルチオ ブタノアート。 エタノール１ｍｌ中の水酸化カリウム３１ｍｇ（０．５
５ｍｍｏｌ）の溶液を、１：２のエタノール／酢酸エチ
ル溶液６ｍｌに入れた製造例３Ｄの表題中間体１９０ｍ
ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＴＬＣにより
反応の実質的完了が示された時点で、反応混合物を水／
塩化メチレン混合物中に注いだ。得られた層を分離し、
有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次
いで減圧濃縮して残留物を得た。この残留物をラジアル
クロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％酢酸エチル
の溶離液）を用いて精製すると、淡黄褐色固体１７２ｍ
ｇが得られた。 収率：９９％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．７６（ｂｒ．ｓ，２
Ｈ）、３．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．
０５（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１
Ｈ）、７．２５−７．８５（複雑，１２Ｈ）。 ［ａ］D −１２５．４２゜（ｃ ０．５９，ＭｅＯ
Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３７９（Ｍ+）、３７９（１０
０）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６４０、３０２２、２９７６、
１７２０、１５０２、１２３５、１０４５ｃｍ-1。 元素分析（Ｃ22Ｈ21ＮＯ3Ｓとして）： 理論値：Ｃ、６９．６３；Ｈ、５．５８；Ｎ、３．６９ 実測値：Ｃ、６９．４１；Ｈ、５．５３；Ｎ、３．６
４。
【０１０６】Ｆ．［３Ｒ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊，３'Ｓ
＊，４ａ'Ｓ＊，８ａ'Ｓ＊）］ベンジル，［２−アザ−
３−（ナフト−２−イルチオメチル）−４−ヒドロキシ
−５−（３'−（１''−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−１''
−オキソメチル）デカヒドロイソキノリン−２'−イ
ル）］ペンタノアート。 エタノール５ｍｌ中に製造例３Ｅの表題中間体１６５ｍ
ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）および３−（１−Ｎ（ｔ−ブチ
ル）アミノ−１−オキソメチル）−デカヒドロ−（２
Ｈ）−イソキノリン９４ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を含
有する溶液を調製した。得られた反応混合物を８０℃で
およそ１９時間反応させた。次にこの溶液を室温に冷却
し、減圧濃縮して残留物を得た。この残留物をラジアル
クロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％酢酸エチル
の溶離液）を用いて精製すると、黄味がかった白色泡状
物１０３ｍｇが得られた。 収率：４２％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１０−１．７３
（ｍ，２０Ｈ）、２．１３−２．３１（ｍ，２Ｈ）、
２．４４−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．６８
（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．
５２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｂｒ．ｓ，２
Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、
５．９４（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．８３（複雑，１
３Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ６２９（Ｍ+）、１３８（１０
０）。 ［α］D −９２．４５゜（ｃ １．０６，ＭｅＯ
Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４２９、３０１０、２９２９、
１７１３、１６７０、１５１４、１４５５、１０４７ｃ
ｍ-1。 元素分析（Ｃ35Ｈ47Ｎ3Ｏ４Ｓとして）： 理論値：Ｃ、６９．９８；Ｈ、７．６７；Ｎ、６．８０ 実測値：Ｃ、６９．８６；Ｈ、７．７８；Ｎ、６．５
８。
【０１０７】Ｇ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３'Ｓ
＊，４ａ'Ｓ＊，８ａ'Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−
２'−［２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−（ナフト−
２−イルチオ）］ブチル デカヒドロイソキノリン−
３'−カルボキサミド。 酢酸中に製造例３Ｆの表題中間体５０ｍｇ（０．０８１
ｍｍｏｌ）および３８％臭化水素酸水溶液１ｍｌを含有
する溶液を調製した。得られた反応混合物を室温でおよ
そ１時間反応させ、次いで減圧濃縮して残留物を得た。
この残留物をトルエンによりスラリーとし、次いで減圧
濃縮すると、所望の表題中間体６１ｍｇが得られた。こ
の化合物をさらに精製することなく使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１４（ｓ，１Ｈ）、
１．１７−２．０７（複雑，１５Ｈ）、２．６６−２．
８７（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．２５（ｍ，２Ｈ）、
３．７５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．４７（ｍ，１
Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．９０（複
雑，７Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：４８３（Ｍ+）、４８３（１００）。
【０１０８】製造例４ Ａ．２Ｒ−２−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−３−フェニルチオプロパン酸。 所望の表題中間体を、テトラヒドロフラン４５０ｍｌ中
の、チオフェノール１３．１ｍｌ（１２７ｍｍｏｌ）、
６０％水素化ナトリウム溶液４．６ｇ（１１７ｍｍｏ
ｌ）および（Ｌ）−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）セ
リン β−ラクトン２５．６ｇ（１１６ｍｍｏｌ）を使
用して、３Ａの方法と実質上同様にして製造し、残留物
を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（４：１の塩化メチレン／酢酸エチル混合物中の０−２
％酢酸の勾配溶離液）を用いて精製すると、白色固体２
７．９ｇが得られた。 収率：７２％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５５−７．１８
（ｍ，１０Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、
５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．７３−４．６０（ｍ，１
Ｈ）、３．５５−３．３０（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０４、３０３５、１６８７、１５
３２、７３６ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３３２、２８８、２７１、１８
１。 元素分析（Ｃ17Ｈ17ＮＯ4Ｓとして）： 理論値：Ｃ、６１．６１；Ｈ、５．１７；Ｎ、４．２３ 実測値：Ｃ、６１．６９；Ｈ、５．２２；Ｎ、４．４
７。
【０１０９】Ｂ．３Ｒ−ベンジル，２−アザ−３−フェ
ニルチオメチル−４−オキソ−５−ジアゾ ペンタノア
ート。 所望の表題化合物は、製造例４Ａの表題化合物１２．１
ｇ（３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．０９ｍｌ
（３７ｍｍｏｌ）、クロロ蟻酸イソブチル７．１３ｍｌ
（５５ｍｍｏｌ）、ジアゾメタン溶液１４６ｍｍｏｌを
使用し、３Ｂに詳説した方法と実質上同様にして製造
し、残留物を得た。ジアゾメタン溶液は、ジエチルエー
テル１００ｍｌ、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５０ｍｌ
およびＮ（メチル）−Ｎ（ニトロ）−Ｎ（ニトロソ）−
グアニジン２１ｇ（１４６ｍｍｏｌ）を用いて製造例１
Ｂに記載のようにして製造した。この残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（塩化メチレン中０−５％酢酸エ
チルの勾配溶離液）を用いて精製すると、黄色油状物が
得られた。 収率：７３％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５０−７．１９
（ｍ，１０Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、
５．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、
４．５０−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３０１２、２１１５、１７２０、１５
０１、１３６７、１２２８ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３５６、３２８、２４２。
【０１１０】Ｃ．３Ｒ−ベンジル，２−アザ−３−フェ
ニルチオメチル−４−オキソ−５−クロロ ペンタノア
ート。 ジエチルエーテル４００ｍｌ中の製造例４Ｂの表題化合
物２２．３ｇ（６３ｍｍｏｌ）および少量の塩酸（気
体）を用いて、所望の表題化合物を製造例３Ｃに詳説さ
れる方法と実質上同様にして製造し、白色固体２１ｇを
得た。この固体は、さらに精製をすることなく使用し
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５０−７．１５
（ｍ，１０Ｈ）、５．５６（ｄｄ，Ｊ＝２，６．７Ｈ
ｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．７８−４．６
７（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１
Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．
４８−３．２３（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４９、１７３２、１６８４、１５
１５、１２６６ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３６３（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ18Ｈ18ＮＯ3ＳＣｌとして）： 理論値：Ｃ、５９．４２；Ｈ、４．９９；Ｎ、３．８５ 実測値：Ｃ、５９．５７；Ｈ、５．０９；Ｎ、４．１
３。
【０１１１】Ｄ．［３Ｒ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）］ベンジ
ル，２−アザ−３−フェニルチオメチル−４−ヒドロキ
シ−５−クロロ ペンタノアート。 テトラビトロフラン３００ｍｌ中の製造例４Ｃの表題化
合物２１ｇ（５８ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム
２．４ｇ（６３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を製造
例３Ｄに詳説する方法と実質上同様にして製造し、残留
物を得た。この残留物を、フラッシュクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン中０−２％メタノールの勾配溶離
液）、続いてフラッシュクロマトグラフィー（クロロホ
ルム中０−２％酢酸エチルの勾配溶離液）を用いて精製
し、次いで−７８℃で塩化メチレンから再結晶して、所
望の表題化合物８．３ｇを得た。 収率：３９％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４７−７．１９
（ｍ，１０Ｈ）、５．２２−５．０３（ｍ，１Ｈ）、
５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．０１−３．８９（ｍ，２
Ｈ）、３．７５−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３２
（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２１、２９５１、１６８８、１５
４２、１２４６、７３８ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３６６（Ｍ+）、１１９。 元素分析（Ｃ18Ｈ20ＮＯ3ＳＣｌとして）： 理論値：Ｃ、５９．０９；Ｈ、５．５１；Ｎ、３．８
３； 実測値：Ｃ、５９．０３；Ｈ、５．５０；Ｎ、３．９
６。
【０１１２】Ｅ．［３Ｒ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）］ベンジ
ル，２−アザ−３−オキシラニル−４−フェニルチオ
ブタノアート。 エタノール４００ｍｌ中の製造例４Ｄの表題化合物８．
３ｇ（２３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム１．４ｇ（２５
ｍｍｏｌ）を用いて、所望の表題化合物を製造例３Ｅに
詳説する方法と実質上同様にして製造し、残留物を得
た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化
メチレン中０−２％酢酸エチルの勾配溶離液）を用いて
精製し、白色固体６．４ｇを得た。 収率：８５％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４５−７．１５
（ｍ，１０Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、５．０８
（ｓ，２Ｈ）、３．７７−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．
２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，１
Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０３、３０６７、１６９４、１５
３８、１２５７、７４１ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３２９。 元素分析（Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ4Ｓとして）： 理論値：Ｃ、６５．６３；Ｈ、５．８１；Ｎ、４．２
５； 実測値：Ｃ、６５．４８；Ｈ、５．８２；Ｎ、４．２
９。
【０１１３】Ｆ．［３Ｒ−（３Ｒ＊，４Ｒ＊，３'Ｓ
＊，４ａ'Ｓ＊，８ａ'Ｓ＊）］ベンジル，［２−アザ−
３−フェニルチオメチル−４−ヒドロキシ−５−（３'
−（１''−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−１''−オキソメチ
ル）デカヒドロイソキノリン−２'−イル）］ペンタノ
アート エタノール３００ｍｌ中の製造例４Ｅの表題化合物６．
３ｇ（１９ｍｍｏｌ）、３−［Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ
カルボニル］デカヒドロ−（２Ｈ）−イソキノリン５ｇ
（２１ｍｍｏｌ）を用いて、所望の表題化合物を方法３
Ｆに詳説する方法と実質上同様にして製造し、残留物を
得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩
化メチレン中０−２０％酢酸エチルの勾配溶離液）を用
いて精製し、白色固体４．３ｇを得た。 収率：４０％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４１−７．１１
（ｍ，１０Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、
５．６４（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２
Ｈ）、４．０８−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．４０
（ｄ，Ｊ＝６，２Ｈ）、３．０５（ｓ，１Ｈ）、２．９
５−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．４５（ｍ，
２Ｈ）、２．２８−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０５−
１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．１０（ｍ，７
Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３０、２９２５、２８６２、１７
０６、１６６１、１５２０、１４５４、１２４６、７３
８、６９４ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ５６８（Ｍ+）、４６７。 元素分析（Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ4Ｓとして）： 理論値：Ｃ、６７．６９；Ｈ、７．９９；Ｎ、７．４
０； 実測値：Ｃ、６７．６４；Ｈ、８．２０；Ｎ、７．４
５。
【０１１４】Ｇ．［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，３'Ｓ
＊，４ａ'Ｓ＊，８ａ'Ｓ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−
２'−［２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルチ
オ］ブチル デカヒドロイソキノリン−３'−カルボキ
サミド 製造例４Ｆの表題化合物１ｇ（１．８ｍｍｏｌ）および
酢酸溶液中の３０％臭化水素酸４０ｍｌを用い、粗製物
質をメタノール３０ｍｌに溶解する外は方法３Ｇに詳説
する方法と実質上同様にして、所望の表題化合物を製造
した。得られた溶液にジエチルアミン２ｍｌおよび濃水
酸化アンモニウム２ｍｌを加え、次いでこの混合物を減
圧濃縮すると残留物が得られた。この残留物を水および
酢酸エチルに再溶解した。得られた層を分離し、有機層
を重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で順次洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧で蒸発乾固
すると、残留物が得られた。この残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（クロロホルム（クロロホルム１００
０ｍｌにつき３滴の水酸化アンモニウムを含有）中０−
１０％メタノールの勾配溶離液）を用いて精製し、白色
泡状物０．５４ｇを得た。 収率：７１％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４１−７．１６
（ｍ，５Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、３．７８−３．
７０（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ）、
３．０３−２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．３８−２．２０
（ｍ，３Ｈ）、２．００−１．０５（ｍ，１２Ｈ）、
１．３３（ｓ，９Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２４、２８６２、１６６０、１５
１７、１４５４、１４３９、７３７、６９１ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ４３４（Ｍ+）、２９３。
【０１１５】製造例５ Ａ．ピラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミ
ド。 テトラヒドロフラン６００ｍｌおよびジメチルホルムア
ミド１００ｍｌ中のピラジン−２−カルボン酸５０ｇ
（０．４０３ｍｏｌ）のスラリーに、カルボニルジイミ
ダゾール６５．９ｇ（０．４０７ｍｏｌ）を加えた。得
られた反応混合物を５０℃で気体の発生が止むまで反応
させた。反応混合物が冷却した後、ｔ−ブチルアミン７
３．５ｇ（１．００ｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合
物をおよそ３０分間反応させ、減圧濃縮し、塩化メチレ
ン５００ｍｌに再溶解し、次いで水、塩酸（ｐＨ２）、
飽和重炭酸ナトリウム、水、１Ｍ水酸化カリウム、およ
び塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
濃縮すると、白色固体６８．５ｇが得られた。 収率：９５％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５１（ｓ，９Ｈ）、
７．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｍ，１Ｈ）、
８．７２（ｍ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０１１６】Ｂ．（＋／−）−ピペラジン−２−Ｎ−
（ｔ−ブチル）カルボキサミド。 製造例５Ａの表題化合物６８．５ｇ（０．３８２ｍｏ
ｌ）、エタノール１８６ｍｌ中の酸化白金７０ｇ（０．
３０８ｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下（６０ｐｓ
ｉ）に４０℃で一夜加熱した。得られた粗製物質を濾過
し、濾液を濃縮して白色固体６５ｇを得た。 収率：９５％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ １８５（Ｍ+，１００）。
【０１１７】Ｃ．（＋／−）−４−（ピリド−３'−イ
ルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボ
キサミド。 水およびアセトニトリルの１：１混合物１６０ｍｌに入
れた製造例５Ｂの表題化合物５．０ｇ（０．０２７ｍｏ
ｌ）の溶液に、炭酸カリウム１８．６５ｇ（０．１３５
ｍｏｌ）を加えた。３−クロロメチルピリジンヒドロク
ロリド４．４３ｇ（０．０２７ｍｏｌ）を添加する間、
この得られた混合物を激しく攪拌し、次いで一夜反応さ
せた。得られた反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルム
中２０％イソプロパノールの溶液中でスラリーとし、水
および塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、次いで濃縮すると、残留物が得られた。この残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（１％水酸化アンモ
ニウムを含有する塩化メチレン中５％メタノールの溶離
液）を用いて精製し、透明な黄色油状物１．３４ｇを得
た。 収率：１８％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１０（ｓ，９Ｈ）、
１．８９−２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，１
Ｈ）、２．５７−２．７４（ｍ，４Ｈ）、３．０９
（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，２Ｈ）、６．７１（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．４４
（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３６９１、３６１１、３３６６、２９
７４、１６６６、１６０２、１５２１、１４７９、１４
５６、１４２７、１３９３、１３６６、１３２４、１１
３９、１０４７、８３９ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２７６（Ｍ+，１００）。
【０１１８】Ｄ．［２Ｓ−（２Ｒ＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ
＊）］−１−［２'−ヒドロキシ−３'−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル）アミノ−４'−フェニルブチル］−
４−（ピリド−３''−イルメチル） ピペラジン−２−
Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド。 イソプロパノール１２ｍｌ中に［１Ｓ−（１Ｒ＊，１'
Ｒ＊）］−１−［（１'−Ｎ−ベンジルオキシオカルボ
ニル）アミノ−２'−フェニル）エチル］オキシラン
０．３７７ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）および製造例５Ｃの
表題化合物０．３５０ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を含有す
る溶液を、４５℃でおよそ４８時間反応させた。反応混
合物を冷却し、次いで減圧濃縮すると、粗製物質が得ら
れた。この物質をラジアルクロマトグラフィー（６ｍｍ
平板；塩化メチレン中５−１０％イソプロパノールの勾
配溶離液）を用いて精製し、１２０ｍｇの異性体Ａおよ
び６８ｍｇの異性体Ｂを得た。 収率：合計２６％。 異性体Ａ：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３３（ｓ，９Ｈ）、
２．２６−２．８９（ｍ，１３Ｈ）、３．２９（ｍ，１
Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、３．７９−３．９５
（ｍ，３Ｈ）、４．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．９７
（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１４
−７．２９（ｍ，６Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．
８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３６９２、３４３４、２９７０、２８
２９、１７１４、１６６１、１６０４、１５７９、１５
１２、１４５５、１４２７、１３９３、１３６５、１２
３１、１１４９、１０２９、９０９ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ５７３（Ｍ+，１００）。
【０１１９】Ｅ．［２Ｓ−（２Ｒ＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ
＊）］−１−［２'−ヒドロキシ−３'−アミノ−４'−
フェニル］ブチル−４−（ピリド−３''−イルメチル）
ピペラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミ
ド。 製造例５Ｄの表題化合物０．０６２ｇ（０．１１ｍｍｏ
ｌ）を含有する溶液を、酢酸中の３０％臭化水素酸溶液
１．５ｍｌ中でおよそ９０分間攪拌した。得られた混合
物を濃縮し、トルエンで３回共沸させ、ジエチルアミン
および水酸化アンモニウム各々１ｍｌを含有するメタノ
ールに再溶解し、次いで減圧濃縮して、残留物を得た。
この残留物をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍ平
板；１％水酸化アンモニウムを含有する塩化メチレン中
１５−２５％メタノールの勾配溶離液）を用いて精製す
ると、白色固体１３ｍｇが得られた。 収率：２８％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３３（ｓ，９Ｈ）、
２．３６−３．２１（ｍ，１５Ｈ）、３．４７（ｄ，２
Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．３０
（ｍ，６Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｍ，
２Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ４４０（Ｍ+，１００）。
【０１２０】製造例６ Ａ．［２Ｓ−（２Ｒ＊，２'Ｓ＊，３'Ｓ＊）］−１−
［３'−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２'
−ヒドロキシ−４'−フェニルチオブチル］−４−［ピ
リド−３''−イルメチル］ ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミド ［異性体Ｂ］。 イソプロパノール１５ｍｌ中の［１Ｓ−（１Ｒ＊，１'
Ｓ＊）］−１−［１'−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−２'−（フェニルチオ）エチル］オキシラ
ン５９６ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）および製造例５Ｃの
表題化合物５００ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、
４３℃でおよそ４８時間加熱した。反応はＴＬＣ（１％
水酸化アンモニウムを含有する塩化メチレン中１０％イ
ソプロパノール；異性体ＡのＲf＝０．７；異性体Ｂの
Ｒf＝０．６）で監視した。反応が実質上完了した時点
で、反応混合物を減圧濃縮して残留物を得た。この残留
物をラジアルクロマトグラフィー（６ｍｍ平板；１％水
酸化アンモニウムを含有する塩化メチレン中５−１５％
イソプロパノールの勾配溶離液）を用いて精製すると、
２００ｍｇの異性体Ａが淡黄褐色泡状物として、そして
１１９ｍｇの黄味がかった白色の泡状物（異性体Ｂ）が
得られた。 異性体Ａ： 収率：１８％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３１（ｓ，９Ｈ）、
２．２５−２．６２（ｍ，７Ｈ）、２．７８−２．９５
（ｍ，２Ｈ）、２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．
１０−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．５５
（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．
９０−４．００（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、
７．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．１０−７．４０
（ｍ，１１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ）、８．４９（ｓ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ６０６（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ33Ｈ43Ｎ5Ｏ4Ｓとして）： 理論値：Ｃ、６５．４２；Ｈ、７．１５；Ｎ、１１．５
６； 実測値：Ｃ、６５．３８；Ｈ、７．２７；Ｎ、１１．３
６。 異性体Ｂ： 収率：１１％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３３（ｓ，９Ｈ）、
２．２５−２．８５（ｍ，８Ｈ）、３．２０−３．３２
（ｍ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．７８−３．
９５（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、５．３０−
５．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．４２（ｍ，１２
Ｈ）、７．５５−７．８５（ｍ，２Ｈ）、８．５０−
８．６０（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ６０６（Ｍ）、４９７（１０
０）。 ＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｃ33Ｈ44Ｎ5Ｏ4Ｓとして）： 理論値：６０６．３１１４； 実測値：６０６．３１４１。
【０１２１】Ｂ．［２Ｓ−（２Ｒ＊，２'Ｓ＊，３'Ｓ
＊）］−１−［２'−ヒドロキシ−３'−アミノ−４'−
フェニルチオブチル］−４−［ピリド−３''−イルメチ
ル］ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド。 酢酸中３０％臭化水素酸５ｍｌに入れた製造例６Ａ由来
の異性体Ｂ１１０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、
室温でおよそ１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し
て残留物を得た。この残留物を水酸化アンモニウム４ｍ
ｌに再溶解した。得られた溶液をクロロホルム中イソプ
ロパノールの１０％溶液１０ｍｌずつで４回抽出した。
合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧濃
縮して残留物を得た。この残留物をラジアルクロマトグ
ラフィー（２ｍｍ平板；１％水酸化アンモニウムを含有
する塩化メチレン中１０−３０％メタノールの勾配溶離
液）を用いて精製すると、淡黄色泡状物６５ｍｇが得ら
れた。 収率：７２％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２５（ｓ，９Ｈ）、
２．２５−２．７８（ｍ，７Ｈ）、３．００−３．３２
（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．６０−３．
７５（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．３５（ｍ，１Ｈ）、
６．９０−７．６５（ｍ，９Ｈ）、８．４０−８．６０
（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ４７３（Ｍ+，１００）。
【０１２２】製造例７ ３−メトキシカルボニル−４−
メチル ベンゾアート，ペンタフルオロフェニルエステ
ル。 塩化メチレン１５ｍｌ中の３−メトキシカルボニル−４
−メチル安息香酸１．０ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）および
ペンタフルオロフェノール１．９ｇ（１０．３ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＥＤＣ２．０ｇ（１０．３０ｍｍｏｌ）
を加えた。得られた反応混合物をおよそ４時間反応さ
せ、次いで塩化メチレンで希釈した。反応混合物を１Ｍ
炭酸カリウムで４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、次いで減圧濃縮して粗製残留物を得た。この残
留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中５０％
ヘキサンの溶離液）を用いて精製すると白色固体１．８
０ｇが得られた。 収率：９７％。
【０１２３】実施例１ Ａ．Ｎ−［（１'−オキソ−１'−（３''−ヨード−４''
−メチル）フェニル）メチル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン。 テトラヒドロフラン８０ｍｌ中に３−ヨード−４−メチ
ル安息香酸５．００ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）および１，
１−カルボニルジイミダゾール３．４０ｇ（２１．０ｍ
ｍｏｌを含有する溶液に、窒素雰囲気下で１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン２．７ｍｌ（２１．０ｍ
ｍｏｌ）を注射筒で加えた。得られた反応混合物をおよ
そ２時間反応させ、次いで減圧で蒸発乾固して残留物を
得た。この残留物を酢酸エチル１００ｍｌに再溶解し、
飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水溶液で順次洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧で蒸発乾固
して淡黄色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロ
マトグラフィー（酢酸エチル中１４−２０％ヘキサンの
勾配溶離液）を用いて精製すると透明な油状物６．９２
ｇが得られ、これは放置すると固化した。 収率：９６％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．４６（ｓ，３Ｈ）、
２．９０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ）、３．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．３４（ｍ，６Ｈ）、７．９
０（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：３０１０、１６２４、１５８６、
１５４７、１４９７、１３７０、１３００、１２５３、
１１０８、１０５０、１０３５、８３１ｃｍ-1。 ＭＳ
（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３７７（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ17Ｈ16ＮＯＩとして）： 理論値：Ｃ、５４．１３；Ｈ、４．２８；Ｎ、３．７
１；Ｉ、３３．６４； 実測値：Ｃ、５３．８９；Ｈ、４．２４；Ｎ、３．６
１；Ｉ、３３．５２。
【０１２４】Ｂ．Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−メ
トキシカルボニル−４''−メチル）フェニル］メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。 無水メタノール１５０ｍｌ中の実施例１Ａの表題化合物
６．３５ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルア
ミン３．３５ｍｌ（１６．８ｍｍｏｌ）およびビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド
１．１８ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、一
酸化炭素雰囲気下で激しく攪拌した。薄層クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）により反応の実質的完了が示された時
点で、この混合物を減圧で蒸発乾固して残留物を得た。
この残留物を酢酸エチル２００ｍｌに再溶解し、得られ
た混合物をセライトで濾過して不溶性有機塩を除去し
た。次に濾液を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水溶液で
順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで
減圧で蒸発乾固した。得られた物質をフラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン中１４−２０％酢酸エチルの勾
配溶離液）を用いて精製すると、所望の表題化合物４．
５４ｇが透明な油状物として得られた。 収率：８７％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．６４（ｓ，３Ｈ）、
２．９０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、
３．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ）、４．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．０５−７．５
１（ｍ，６Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：３０１０、１７２２、１６２６、
１５８４、１４９７、１４３６、１３０６、１２６８、
１２３６、１２１０、１１４９、１１０９、１０８５ｃ
ｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３０９（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ19Ｈ19ＮＯ3として）： 理論値：Ｃ、７３．７７；Ｈ、６．１９；Ｎ、４．５
３； 実測値：Ｃ、７３．９５；Ｈ、６．４３；Ｎ、４．５
７。
【０１２５】Ｃ．Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−カ
ルボキシ−４''−メチル）フェニル］メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン。 テトラヒドロフラン／水の３：１混合物２００ｍｌ中に
実施例１Ｂの表題化合物４．２５ｇ（１３．８ｍｍｏ
ｌ）を含有する溶液に、水酸化リチウム６６１ｍｇ（２
７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をおよそ２４時
間反応させた。得られた反応混合物を次いで減圧濃縮
し、１Ｎ塩酸の滴下により酸性化（ｐＨ２−３）する
と、粗生成物の沈澱が導かれた。得られた懸濁液を酢酸
エチル７５ｍｌと合し、得られた水層および有機層を分
離した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合した有機層
を次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、次いで減圧で蒸発乾固して残留物を得た。この残留
物を、塩化メチレン中１５％メタノール溶液を溶離液と
して使用してシリカゲルで濾過すると、黄味がかった白
色の泡状物４．０５ｇが得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．６８（ｓ，３Ｈ）、
２．９２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ）、４．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．１８−
７．５８（ｍ，６Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：３５００−２５００（ｂｒ．）、
１６９９、１６２５、１５８４、１４９８、１４４５、
１３７１、１３０１、１２３７、１２０２、１１６７、
１０６０、９８１、９３４、８３８ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２９５（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ18Ｈ17ＮＯ3として）： 理論値：Ｃ、７３．２０；Ｈ、５．８０；Ｎ、４．７
４； 実測値：Ｃ、７３．１４；Ｈ、５．９０；Ｎ、４．４
４。
【０１２６】Ｄ．３'''Ｓ−（３'''Ｒ＊，４'''Ｓ
＊）］−Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−［１'''−
オキソ−２'''−アザ−３'''−フェニルメチル−４'''
−ヒドロキシ−５'''−（２''''−Ｎ−ｔ−ブチルカル
バミド）フェニル］ペンチル−４''−メチル）フェニ
ル］メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン。 無水テトラヒドロフラン４ｍｌ中に実施例１Ｃの表題化
合物５９ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、製造例１Ｄの表題中
間体４８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ）２７ｍ
ｇ（０．２ｍｍｏｌ）を含有する冷溶液（−１０℃）
に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）４１．３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。およそ
１０分後、反応混合物を室温に加温し、一夜反応させ
た。次いで反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、
セライトで濾過し、水、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽
和塩水溶液で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した
後、反応混合物を濾過し減圧濃縮して粗製物質を得た。
この物質を回転クロマトグラフィー（１ｍｍ平板、３：
２の塩化メチレン／酢酸エチル）を用いて精製すると、
所望の表題化合物３０．２ｍｇが白色泡状物として得ら
れた。 収率：２４％。 ［α］D −０．９９゜（ｃ＝１．０１４，ＭｅＯ
Ｈ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、
２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．７８−３．２０（ｍ，７
Ｈ）、３．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．８９−３．９
５（ｍ，２Ｈ）、４．５５−４．６２（ｍ，２Ｈ）、
４．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、
６．２７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９−
７．４３（ｍ，１６Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：３４２８、３５００−３１００
（ｂｒ．）、３０１０、１６４４、１５１４、１４５
５、１３９５、１３６８、１３００、１２３７、１２２
３、１２１０ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ６１８（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ39Ｈ43Ｎ3Ｏ4として）： 理論値：Ｃ、７５．８２；Ｈ、７．０２；Ｎ、６．８
０； 実測値：Ｃ、７５．６０；Ｈ、６．８９；Ｎ、６．８
７。
【０１２７】実施例２ Ａ．５−メチル−３−メトキシカルボニル安息香酸。 塩化メチレン２００ｍｌ中に５−メチルイソフタル酸２
３．９３ｇ（１３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール１８．２ｍｌ（１３７
ｍｍｏｌ）を含有する溶液を還流温度に加熱し、およそ
２時間反応させた。次に反応混合物を減圧濃縮し、粗フ
ラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中７％メタ
ノール：Ｒf（一酸）＝０．５；Ｒf（二酸）＝０．１−
０．３）を用いて一酸を二酸から分離した。一酸を含有
する画分を合し、減圧で蒸発乾固して残留物を得た。次
にこの残留物を酢酸エチル２００ｍｌに溶解し、１Ｍ炭
酸カリウム１５０ｍｌずつで２回抽出した。合した水性
抽出物を１Ｎ塩酸を用いて酸性化し（ｐＨ２）、得られ
た溶液を次いで酢酸エチル１５０ｍｌずつで３回抽出し
た。有機抽出物を合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し次いで減圧で蒸発乾固して白色固体を
得た。この固体を酢酸エチル／ヘキサン溶液から再結晶
することにより精製すると、小型白色針状物６．６５ｇ
が得られた。 収率：２６％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．４７（ｓ，３Ｈ）、
３．９５（ｓ，３Ｈ）、８．１０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、
８．５７（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：３４００−２２００（ｂｒ．）、
１７２１、１６０６、１４４１、１２７２、１２１４、
１１２９、９８５、７５７、７０３、５８４、４７５ｃ
ｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ １９４（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ10Ｈ10Ｏ4として）： 理論値：Ｃ、６１．８５；Ｈ、５．１９； 実測値：Ｃ、６１．８３；Ｈ、５．３１。
【０１２８】Ｂ．Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−メ
トキシカルボニル−５''−メチル）フェニル］メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。 無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに入れた実施例２Ａの
表題中間体１．０ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）、１，１−カ
ルボニルジイミダゾール０．８８ｇ（５．４０ｍｍｏ
ｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
０．６８ｍｌ（５．４０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１
Ａに詳説された方法と実質上同様にして表記化合物を製
造し、残留物を得た。この残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン中３０−４５％酢酸エチルの勾配
溶離液）を用いて精製すると透明な油状物１．４８ｇが
得られた。 収率：９３％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．４３（ｓ，３Ｈ）、
２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．８９
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ，４
Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：３０２５、３０１０、１７２３、
１６２７、１４４１、１３１７、１２９４、１２３８ｃ
ｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３０９（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ19Ｈ19ＮＯ3として）： 理論値：Ｃ、７３．７７；Ｈ、６．１９；Ｎ、４．５
３； 実測値：Ｃ、７３．５５；Ｈ、６．１９；Ｎ、４．５
５。
【０１２９】Ｃ．Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−カ
ルボキシ−５''−メチル）フェニル］メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン。 ３：１のテトラヒドロフラン／水混合物８０ｍｌに入れ
た水酸化リチウム３０４ｍｇ（１２．７ｍｍｏｌ）およ
び実施例２Ｂの表題中間体１．３１ｇ（４．２３ｍｍｏ
ｌ）を使用し、実施例１Ｃに詳説された方法と実質上同
様にして、表題化合物を製造し、残留物を得た。この残
留物を酢酸エチルから再結晶することにより精製し、白
色固体１．０３ｇを得た。 収率：９０％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．３７（ｓ，３Ｈ）、
２．８１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ）、３．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．９５−
７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．８
１（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３６００−２２００（ｂｒ）、１７１
５、１５７７、１４８５、１４３８、１２８０、１２０
８、９３３、８８５、８３７、７７８、７６５、７４
８、６８０、６３５ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２９５（Ｍ+）、５９１（１０
０）。 元素分析（Ｃ18Ｈ17ＮＯ3として）： 理論値：Ｃ、７３．２０；Ｈ、５．８０；Ｎ、４．７
４； 実測値：Ｃ、７３．２１；Ｈ、５．９２；Ｎ、４．７
７。
【０１３０】Ｄ．３'''Ｓ−（３'''Ｒ＊，４'''Ｓ
＊）］−Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−［１'''−
オキソ−２'''−アザ−３'''−フェニルメチル−４'''
−ヒドロキシ−５'''−（２'''−Ｎ−ｔ−ブチルカルバ
ミド）フェニル］ペンチル−５''−メチル）フェニル］
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。 ジメチルホルムアミド０．５ｍｌを含有する無水テトラ
ヒドロフラン１０ｍｌ中のＤＣＣ４３９ｍｇ（１．６９
ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２２９ｍｇ（１．６９ｍ
ｍｏｌ）、実施例２Ｃの表題中間体５００ｍｇ（１．６
９ｍｍｏｌ）および製造例１Ｄの表題中間体３４９ｍｇ
（１．２２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１Ｄに詳説され
る方法と実質上同様にして、表題化合物を製造し、残留
物を得た。この残留物を回転クロマトグラフィー（６ｍ
ｍ平板；ヘキサン中３０−５０％酢酸エチルの勾配溶離
液）を用いて精製し、白色泡状物７４０ｍｇを得た。 収率：７１％。 ［ａ］D −１８．７３゜（Ｃ＝１．００４、ＭｅＯ
Ｈ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、
２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．７８−３．０５（ｍ，５
Ｈ）、３．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．９０−４．０
６（ｍ，１Ｈ）、４．４８−４．５５（ｍ，２Ｈ）、
４．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．９４−５．９９
（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．１２
−７．５５（ｍ，１５Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：３６００−３１００（ｂｒ．）、
３０２８、３００８、１６４２、１６００、１５１５、
１４５５、１３６９、１２３３、１０５０ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ６１８（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ39Ｈ43Ｎ3Ｏ4として）： 理論値：Ｃ、７５．８２；Ｈ、７．０２；Ｎ、６．８
０； 実測値：Ｃ、７６．０４；Ｈ、７．０１；Ｎ、６．９
２。
【０１３１】実施例３ Ａ．Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−ヨード−２''−
メチル）フェニル］メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン。 無水テトラヒドロフラン８０ｍｌ中の３−ヨード−２−
メチル安息香酸４．９３ｇ（１８．８２ｍｍｏｌ）、
１，１−カルボニルジイミダゾール３．３６ｇ（２０．
７０ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン２．６ｍｌ（２０．２ｍｍｏｌ）を使用し、
実施例１Ａに詳説される方法と実質上同様にして、表題
化合物を製造し、残留物を得た。この残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル中１４−５０％ヘキ
サンの勾配溶離液）を用いて精製すると淡黄色油状物
６．８７ｇが得られ、これは放置すると固化した。 収率：９７％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．３１、２．４０（２
ｓ，３Ｈ（回転異性体））、２．７０−３．０５（ｍ，
２Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．９５−
４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．４２（ｍ，１
Ｈ）、４．９４（ｄｄ，Ｊ＝３５．６；１７．３Ｈｚ，
１Ｈ）、６．８０−７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．８７
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：３０１１、１６２６、１５８６、
１４３１、１３３８、１２９９、１２５９、１２００、
１１５７、１１０２、１０４８、１００３、９３２、９
１０ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３７７（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ17Ｈ16ＮＯＩとして）： 理論値：Ｃ、５４．１３；Ｈ、４．５４；Ｎ、３．７
１； 実測値：Ｃ、５４．３５；Ｈ、４．１５；Ｎ、３．５
５。
【０１３２】Ｂ．Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−メ
トキシカルボニル−２''−メチル）フェニル］メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。 無水メタノール２３０ｍｌに入れた実施例３Ａの表題中
間体６．７７ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシ
ルアミン３．６ｍｌ（１７．９ｍｍｏｌ）およびビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリ
ド４９０ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）を一酸化炭素雰囲気
下で使用し、実施例１Ｂに詳説される方法と実質上同様
にして、表題化合物を製造し、残留物を得た。この残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１４−
２５％酢酸エチルの勾配溶離液）を用いて精製すると淡
黄色油状物３．１５ｇが得られた。 収率：５７％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．４４、２．５２（２
ｓ，３Ｈ（回転異性体））、２．７５−２．８５（ｍ，
１Ｈ）、２．９７−３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．４１−
３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．９
２−４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．４０（ｍ，
１Ｈ）、４．９６（ｄｄ，Ｊ＝４０．１；１７．４Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５
Ｈ）、７．１０−７．３６（ｍ，４．５Ｈ）、７．８８
−７．９１（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：１７２３、１６２６。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３０９（Ｍ+，１００）。
【０１３３】Ｃ．Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−カ
ルボキシ−２''−メチル）フェニル］メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン。 ３：１のテトラヒドロフラン／水混合物２００ｍｌに入
れた水酸化リチウム４６４ｍｇ（１９．４ｍｍｏｌ）お
よび実施例３Ｂの表題中間体２．９９ｇ（９．６８ｍｍ
ｏｌ）を使用し、実施例１Ｃに詳説された方法と実質上
同様にして、表題化合物を製造し、残留物を得た。この
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１％酢酸を含
有する１：１の酢酸エチル／塩化メチレン溶液の溶離
液）を用いて精製し、淡茶色泡状物２．７９ｇを得た。 収率：９８％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．５０、２．５８（２
ｓ，３Ｈ（回転異性体））、２．７６−２．８１（ｍ，
１Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．
４３−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．９９−４．０８
（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．
９８（ｄｄ、Ｊ＝３８．７；１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、
６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ）、７．１１
−７．４３（ｍ，４．５Ｈ）、８．０４−８．０７
（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：３６００−２４００（ｂｒ．）、
１７００、１６２６、１４７８、１２５７、１２２２、
１１６０、１０３９ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２９５（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ18Ｈ17ＮＯ3として）： 理論値：Ｃ、７３．２０；Ｈ、５．８０；Ｎ、４．７
４； 実測値：Ｃ、７３．４５；Ｈ、５．６６；Ｎ、４．８
０。
【０１３４】Ｄ．３'''Ｓ−（３'''Ｒ＊，４'''Ｓ
＊）］−Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−［１'''−
オキソ−２'''−アザ−３'''−フェニルメチル−４'''
−ヒドロキシ−５'''−（２'''−Ｎ−ｔ−ブチルカルバ
ミド）フェニル］ペンチル−２''−メチル）フェニル］
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。 無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中のＤＣＣ１７６ｍｇ
（０．８５ｍｍｏｌ）、実施例３Ｃの表題中間体２５０
ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）、製造例１Ｄの表題中間体２
９０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ
１１５ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１Ｄ
に詳説される方法と実質上同様にして、表題化合物を製
造し、残留物を得た。この残留物を回転クロマトグラフ
ィー（４ｍｍ平板；塩化メチレン中３０−６０％酢酸エ
チルの勾配溶離液）を用いて精製し、白色泡状物３７３
ｍｇを得た。 収率：７１％。 ［ａ］D −１３．３４゜（Ｃ＝１．００４、ＭｅＯ
Ｈ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４６（ｓ，９Ｈ）、
１．９１、１．９７、２．１１、２．２０（４ｓ，３Ｈ
（回転異性体））、２．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．
８６−３．２０（ｍ，６Ｈ）、３．３９（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ）、３．８０−４．０１（ｍ，２Ｈ）、４．２８
（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．７８
（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝
１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、
６．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．８６−７．４１
（ｍ，１６Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：３６００−３１００（ｂｒ．）、
３００９、１６４２、１５１４、１４５５、１３６９、
１３００ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ６１８（Ｍ+）、２２０（１０
０）。 元素分析（Ｃ39Ｈ43Ｎ3Ｏ4として）： 理論値：Ｃ、７５．８２；Ｈ、７．０２；Ｎ、６．８
０； 実測値：Ｃ、７５．５３；Ｈ、７．０３；Ｎ、６．７
１。
【０１３５】実施例４ Ａ．Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−ヨード−４''−
エチル）フェニル］メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン。 無水テトラヒドロフラン７０ｍｌ中の４−エチル−３−
ヨード安息香酸４．７４ｇ（１７．１７ｍｍｏｌ）、
１，１−カルボニルジイミダゾール２．８０ｇ（１７．
１７ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン２．２ｍｌ（１７．１７ｍｍｏｌ）を使用
し、実施例１Ａに詳説される方法と実質上同様にして、
表題化合物を製造し、残留物を得た。この残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１４％酢酸エチ
ルの溶離液）を用いて精製すると淡黄色油状物４．４０
ｇが得られ、これは放置すると固化した。 収率：６５％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，３Ｈ）、２．７６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ）、２．９０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．５９−４．０
５（ｍ，２Ｈ）、４．５０−４．９５（ｍ，２Ｈ）、
６．９０−７．３８（ｍ，６Ｈ）、７．９０（ｓ，１
Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：３０１０、２９７４、１６２４、
１５８６、１５４５、１４９８、１４３４、１２９９、
１２５３、１２２０、１０３４、８４０ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３９１（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ18Ｈ18ＮＯＩとして）： 理論値：Ｃ、５５．２６；Ｈ、４．６４；Ｎ、３．５
８；Ｉ、３２．４４; 実測値：Ｃ、５４．９６；Ｈ、４．７１；Ｎ、３．６
７；Ｉ、３２．４８。
【０１３６】Ｂ．Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−メ
トキシカルボニル−４''−エチル）フェニル］メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。 無水メタノール２００ｍｌに入れた実施例４Ａの表題中
間体４．１３ｇ（１０．５６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキ
シルアミン２．２ｍｌ（１１．０９ｍｍｏｌ）およびビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロ
リド１４０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を一酸化炭素雰囲
気下で使用し、実施例１Ｂに詳説される方法と実質上同
様にして、表題化合物を製造し、残留物を得た。この残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１１
−２０％酢酸エチルの勾配溶離液）を用いて精製すると
淡黄色油状物１．７６ｇが得られた。 収率：５２％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ，３Ｈ）、２．８０−３．１０（ｍ，４Ｈ）、
３．６０−４．０５（ｍ，５Ｈ）、４．５０−４．９５
（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．
３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：３０１０、１７２４、１６２５、
１５８５、１４９８、１４３５、１２９９、１２３４、
１１９４、１１５１、１１０９、１０８８、１０５１ｃ
ｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３２３（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ20Ｈ21ＮＯ3として）： 理論値：Ｃ、７４．２８；Ｈ、６．２５；Ｎ、４．３
４； 実測値：Ｃ、７４．０２；Ｈ、６．５０；Ｎ、４．５
９。 Ｃ．Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−カルボキシ−
４''−エチル）フェニル］メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン。 ３：１のテトラヒドロフラン／水４０ｍｌに入れた水酸
化リチウム３５７ｍｇ（１４．９１ｍｍｏｌ）および実
施例４Ｂの表題中間体１．６０ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）
を使用し、この混合物を５０℃で一夜反応させる外は実
施例１Ｃに詳説された方法と実質上同様にして、表題化
合物を製造した。得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（活性炭）を用いて精製し、白色泡状物１．３５
ｇを得た。 収率：８８％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，３Ｈ）、２．９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．１
０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．６２
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、
７．１３−７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３６００−２３００（ｂｒ．）、１７
００、１６２５、１４９７、１４４３、１３００、１２
３７、１１５０、１１０９、１０４８、９３３ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３０９（Ｍ+，１００）。
【０１３７】Ｄ．３'''Ｓ−（３'''Ｒ＊，４'''Ｓ
＊）］−Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−［１'''−
オキソ−２'''−アザ−３'''−フェニルメチル−４'''
−ヒドロキシ−５'''−（２'''−Ｎ−ｔ−ブチルカルバ
ミド）フェニル］ペンチル−４''−エチル）フェニル］
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。 冷（−１０℃）無水テトラヒドロフラン６ｍｌ中のＤＣ
Ｃ２０６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、実施例４Ｃの表題中
間体３００ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）、製造例１Ｄの表
題中間体３４１ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢ
Ｔ・Ｈ2Ｏ１３５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を使用し、実
施例１Ｄに詳説される方法と実質上同様にして、表題化
合物を製造し、残留物を得た。この残留物を回転クロマ
トグラフィー（６ｍｍ平板；塩化メチレン中１−５％メ
タノールの勾配溶離液）を用いて精製し、黄味がかった
白色の泡状物４１０ｍｇを得た。 収率：６７％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．０７（ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、２．５４
（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０−３．３０
（ｍ，５Ｈ）、３．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．９１
−３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．４０−４．６５（ｍ，２
Ｈ）、４．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１
Ｈ）、６．３２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、
６．９０−７．６０（ｍ，１６Ｈ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3）：３００９、１６４５、１５１４、
１４５５、１２３６、１２１３ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ６３２（Ｍ+，１００）。
【０１３８】実施例５ Ａ．Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−メトキシカルボ
ニル−６''−メチル）フェニル］メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン。 テトラヒドロフラン４ｍｌ中の６−メチル−３−メチル
エステル−１−ベンゼンジカルボン酸１００ｍｇ
（０．５２ｍｍｏｌ）、１，１−カルボニルジイミダゾ
ール８４ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）および１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン０．０７ｍｌ（０．５２
ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１Ａに詳説される方法と実
質上同様にして、表題化合物を製造し、残留物を得た。
この残留物を回転クロマトグラフィー（２ｍｍ平板；酢
酸エチル中２５−５０％ヘキサンの勾配溶離液）を用い
て精製すると透明な油状物１０９ｍｇが得られた。 収率：７１％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．２７，２．３８（２
ｓ，３Ｈ（回転異性体））、２．８０−３．００（ｍ，
２Ｈ）、３．４６（ｂｒ．ｓ，１．５Ｈ）、３．９０
（ｓ，３Ｈ）、４．１０−４．４０（ｍ，１．５Ｈ）、
５．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，０．５Ｈ）、７．１１−７．３４（ｍ，４．５
Ｈ）、７．８８−７．９８（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３００９、１７２１、１６２８、
１４６９、１４３７、１３０６、１２６３、１２３８、
１２２３、１２１１、１１２７ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３０９（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ19Ｈ19ＮＯ3として）： 理論値：Ｃ、７３．７７；Ｈ、６．１９；Ｎ、４．５
３； 実測値：Ｃ、７３．５３；Ｈ、６．３５；Ｎ、４．４
６。
【０１３９】Ｂ．Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−カ
ルボキシ−６''−メチル）フェニル］メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン。 ３：１のテトラヒドロフラン／水混合物１０ｍｌに入れ
た水酸化リチウム１８ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）および
実施例５Ａの表題中間体１０９ｍｇ（０．３４ｍｍｏ
ｌ）を使用し、反応混合物を酸性化した後に、該化合物
を３：１の塩化メチレン／イソプロピルアルコール溶液
を用いて抽出する外は、実施例１Ｃに詳説される方法と
実質上同様にして、表題化合物を製造した。得られた残
留物を回転クロマトグラフィー（２ｍｍ平板；１：１の
酢酸エチル／塩化メチレン溶液中１％酢酸の溶離液）を
用いて精製すると、泡状物１０７ｍｇが得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．２８、２．３９（２
ｓ，３Ｈ（回転異性体））、２．８０−３．００（ｍ，
２Ｈ）、３．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｂ
ｒ．ｓ，０．５Ｈ）、４．２０−４．４４（ｍ，１．５
Ｈ）、４．８０−５．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．８
５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ）、７．１１−７．
３６（ｍ，４．５Ｈ）、７．９４−８．０２（ｍ，２
Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６００−２４００（ｂｒ．）、
１６９８、１６２８、１４９８、１４４７、１３００、
１２４０、１１５９、１１２９、１０４８、９１０ｃｍ
-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２９５（Ｍ+，１００）。
【０１４０】Ｃ．３'''Ｓ−（３'''Ｒ＊，４'''Ｓ
＊）］−Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−［１'''−
オキソ−２'''−アザ−３'''−フェニルメチル−４'''
−ヒドロキシ−５'''−（２'''−Ｎ−ｔ−ブチルカルバ
ミド）フェニル］ペンチル−６''−メチル）フェニル］
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。 テトラヒドロフラン３ｍｌ中に実施例５Ｂの表題中間体
９０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）および１，１−カルボニ
ルジイミダゾール５２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を含有
する溶液を窒素雰囲気下で６０分間攪拌した。この溶液
に製造例１Ｄの表題中間体１０９ｍｇ（０．３８ｍｍｏ
ｌ）を添加して透明な黄色溶液を得た。一夜反応させた
後、この溶液を減圧で蒸発乾固すると残留物が得られ
た。この残留物を酢酸エチル１００ｍｌに再溶解し、セ
ライトで濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムおよび
塩水溶液で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧で蒸発乾固すると、或る物質が得られた。この
物質を回転クロマトグラフィー（２ｍｍ平板；ヘキサン
中５０−１００％酢酸エチルの勾配溶離液）を用いて精
製し、白色泡状物１００ｍｇを得た。 収率：５４％。 ［α］D −２１．１３゜（ｃ＝１．００３，ＭｅＯ
Ｈ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４３（ｓ，９Ｈ）、
２．２０、２．３１（２ｓ，３Ｈ（回転異性体））、
２．６６−３．０５（ｍ，６Ｈ）、３．３９（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ）、４．０５−４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．９
０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、
４．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ）、６．８０−７．６５（ｍ，１７Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６００−３１００（ｂｒ．）、
３４３１、３０２７、３０１０、１６４１、１５１６、
１４５５、１３６８、１２３４、１０４８ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ６１８（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ39Ｈ43Ｎ3Ｏ4として） 理論値：Ｃ、７５．８２；Ｈ、７．０２；Ｎ、６．８
０； 実測値：Ｃ、７５．５８；Ｈ、７．２７；Ｎ、６．７
１。
【０１４１】実施例６ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，
８ａＲ＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−［２'−ヒドロ
キシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ
−５'−（３''−［１'''，２'''，３'''，４'''−テト
ラヒドロイソキノリン−１'''-イルカルボニル]-6''−メチル）
フェニル］ペンチル−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ
−ｔ−ブチルカルボキサミド。 冷（−１０℃）無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ中のＤ
ＣＣ２５６ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ2
Ｏ１６８ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃの表題
中間体３６６ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）および製造例２
Ｂの表題中間体５００ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）を使用
し、実施例１Ｄに詳説される方法と実質上同様にして、
表題化合物を製造し、残留物を得た。この残留物を回転
クロマトグラフィー（６ｍｍ平板；塩化メチレン中３％
メタノールの溶離液）を用いて精製し、黄味がかった白
色の泡状物４８９ｍｇを得た。 収率：５８％。 ［α］D −６９．１０１７゜（ｃ＝１．０１３，Ｍｅ
ＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１３（ｓ，９Ｈ）、
１．２０−２．１０（ｍ，１４Ｈ）、２．２０−２．３
５（ｍ，４Ｈ）、２．５０−３．０５（ｍ，７Ｈ）、
３．３７−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．８０−４．１０
（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．
８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ）、６．７２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、
６．９５−７．３４（ｍ，１２Ｈ，芳香族）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３６００−３１５０（ｂｒ．）、３０
０９、１６２７、１５１４、１４５５、１２４７、１０
４７ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ６７９（Ｍ+）、５７８（１０
０）。 元素分析（Ｃ42Ｈ54Ｎ4Ｏ4として）： 理論値：Ｃ、７４．３０；Ｈ、８．０２；Ｎ、８．２
５； 実測値：Ｃ、７４．０７；Ｈ、８．００；Ｎ、８．２
２。
【０１４２】実施例７ Ａ．２−［（２'−Ｎ−（メチル）アザ−３'−オキソ−
３'−［３''−メトキシカルボニル−４''−メチル］フ
ェニル）プロピル］キノリン。 ベンゼン５０ｍｌ中の４−メチル−３−メトキシカルボ
ニル安息香酸１．９１ｇ（９．８６ｍｍｏｌ）、塩化チ
オニル２．６ｍｌ（３４．８ｍｍｏｌ）およびジメチル
ホルムアミド１滴の溶液を、窒素雰囲気下で２時間加熱
還流した。次に反応混合物を減圧で蒸発乾固して残留物
を得、これを酢酸エチル２００ｍｌに再溶解し、次いで
１：２のピリジン／塩化メチレン３０ｍｌ中の２−（２
−アゾプロピル）キノリン１．８６ｇ（１１．６ｍｍｏ
ｌ）の冷溶液（−１０℃）に徐々に加えた。得られた混
合物を室温まで少しずつ温め、次いで減圧濃縮して残留
物を得た。この残留物を酢酸エチル１００ｍｌに再溶解
し、水、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。所望の表題化
合物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中
１−５％メタノールの勾配溶離液）を用いて精製し、淡
黄色油状物１．２９ｇを得た。 収率：３８％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．５７、２．６３（２
ｂｒ．ｓ，３Ｈ（回転異性体））、３．０３、３．１５
（２ｂｒ．ｓ，３Ｈ（回転異性体））、３．６７、３．
９０（２ｂｒ．ｓ，３Ｈ（回転異性体））、４．７７、
５．０５（２ｂｒ．ｓ，２Ｈ，（回転異性体））、７．
１０−８．２５（ｍ，９Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：２９７７、１７２４、１６３１、
１２３９、１０４７ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３４７（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ3として）： 理論値：Ｃ、７２．４０；Ｈ、５．７９；Ｎ、８．０
４； 実測値：Ｃ、７２．２３；Ｈ、５．９３；Ｎ、８．０
７。
【０１４３】Ｂ．２−［（２'−Ｎ−（メチル）アザ−
３'−オキソ−３'−［３''−カルボキシ−４''−メチ
ル］フェニル）プロピル］キノリン。 ２：１のテトラヒドロフラン／水混合物２０ｍｌに入れ
た水酸化リチウム７６ｍｇ（３．１８ｍｍｏｌ）および
実施例７Ａの表題中間体３６７ｍｇ（１．０６ｍｍｏ
ｌ）を使用し、実施例１Ｃに詳説される方法と実質上同
様にして、所望の表題化合物を製造し、黄味がかった白
色の固体３３０ｍｇが得られた。 収率：９４％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．４０−２．６０
（ｍ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、４．６９、４．
９０（２ｂｒ．ｓ，２Ｈ（回転異性体））、７．２０−
８．００（ｍ，８Ｈ）、８．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６００−２４００（ｂｒ．）、
１７００、１６３１、１５０７、１４０３、１２４８、
１２０４、１０８５、８３０ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３３５（Ｍ+，１００）。
【０１４４】Ｃ．［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ
＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−［２'−ヒドロキシ−
３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−［１'''−オキソ−２'''−Ｎ−（メチル）アザ
−３'''−キノリン−２''''−イルプロピル］−６''−
メチル）フェニル］ペンチル−デカヒドロイソキノリン
−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド。 ジメチルホルムアミド０．５ｍｌを含有する無水テトラ
ヒドロフラン５．５ｍｌ中のＤＣＣ１２６ｍｇ（０．６
１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ ８３ｍｇ（０．６１
ｍｍｏｌ）、実施例７Ｂの表題中間体２０２ｍｇ（０．
６１ｍｍｏｌ）および製造例２Ｂの表題中間体２４５ｍ
ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１Ｄに詳説さ
れる方法と実質上同様にして、表題化合物を製造し、残
留物を得た。この残留物を回転クロマトグラフィー（２
ｍｍ平板；塩化メチレン中５％メタノールの溶離液）を
用いて精製し、黄味がかった白色の泡状物２７２ｍｇを
得た。 収率：６２％。 ［α］D −５９．０４７６゜（ｃ＝１．０５，ＭｅＯ
Ｈ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１６（ｓ，９Ｈ）、
１．１５−３．２０（ｍ，２４Ｈ）、３．９０−４．１
０（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．７
２、５．０３（２ｂｒ．ｓ，２Ｈ，（回転異性体））、
６．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．５５−６．８０
（ｍ，１Ｈ）、７．００−８．２５（ｍ，１４Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６５０−３１５０（ｂｒ．）、
２９２９、１６３２（ｂｒ．）、１５０９、１４５５、
１２４５、１０４７ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ７１９（Ｍ+）、６１７（１０
０）。
【０１４５】実施例８ Ａ．Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−カルボキシ）フ
ェニルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン。 ジメチルホルムアミド３５０μｌを含有するベンゼン３
５ｍｌに入れた塩化チオニル２２．３ｍｌ（３１５ｍｍ
ｏｌ）の冷溶液（−５℃）に、イソフタル酸２５．０ｇ
（１５０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物をおよ
そ１６時間還流し、室温に冷却し、次いで減圧で蒸発乾
固して残留物を得た。この残留物をベンゼンと共に１回
共沸させ、次いでジエチルエーテル２００ｍｌで希釈し
た。得られた溶液を−１０℃に冷却し、続いて１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン１８．８ｍｌ（１５
０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで反応を水１００ｍｌで
鎮めた。有機層および水層を分離し、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮して残留物を
得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィーを用
いて精製すると、無色泡状物４７７ｍｇが得られた。 収率：１％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．６９−２．８７
（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．８３−４．２２（ｂｒ．ｓ，
４Ｈ）、４．７３−４．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．
０２−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．４１−７．４７
（ｍ，２Ｈ）、７．９４−８．０６（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＦＡＢ）：２８２（Ｍ+）、１１９（１００）。
【０１４６】Ｂ．Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−ペ
ンタフルオロフェノキシカルボニル）フェニルメチル］
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。 無水テトラヒドロフラン５ｍｌに入れた実施例８Ａ由来
の表題中間体２１０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）およびペ
ンタフルオロフェノール２０７ｍｇ（１．１３ｍｍｏ
ｌ）の冷溶液（０℃）に、１−エチル−３−［３−ジメ
チルアミノ）プロピル］−カルボジイミド ヒドロクロ
リド（ＥＤＣ）１７３ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）を加え
た。得られた反応混合物を室温まで昇温させ、約４時間
反応させ、この時点で３：１のクロロホルム／イソプロ
パノール溶液１０ｍｌで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム
および塩水溶液で順次洗浄した。得られた層を分離し、
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧
濃縮して残留物を得た。この残留物を回転クロマトグラ
フィーを用いて精製すると、無色泡状物７４ｍｇが得ら
れた。 収率：２２％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．８３−３．０８
（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．７３（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ）、３．９２−４．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．５
８−４．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．８２−４．９８
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．０７−７．３３（ｍ，４
Ｈ）、７．５９−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．７６−
７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．２６−８．３４（ｍ，２
Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：４４７（Ｍ+）、４４７（１００）。
【０１４７】Ｃ．３'''Ｓ−（３'''Ｒ＊，４'''Ｓ
＊）］−Ｎ−［１'−オキソ−１'−（３''−［１'''−
オキソ−２'''−アザ−３'''−フェニルメチル−４'''
−ヒドロキシ−５'''−（２''''−Ｎ−ｔ−ブチルカル
バミド）フェニル］ペンチル）フェニル］メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。 無水塩化メチレン３ｍｌ中の実施例８Ｂ由来の表題中間
体７２ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液を、無水塩化
メチレン５ｍｌ中の製造例１Ｄ由来の表題中間体５２ｍ
ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレで加えた。
この溶液に、４−メチルモルホリン１９μｌ（０．１８
ｍｍｏｌ）を注射筒で加え、得られた反応混合物をおよ
そ１６時間反応させた。次に、反応混合物を飽和重炭酸
ナトリウム、２Ｎ硫酸水素ナトリウムおよび塩水溶液で
順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次い
で減圧濃縮して残留物を得た。この残留物を回転クロマ
トグラフィーを用いて精製すると無色泡状物２７ｍｇが
得られた。 収率：３０％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ）、
２．７３−３．１１（ｍ，６Ｈ）、３．５０−３．６１
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．８８−４．００（ｍ，２
Ｈ）、４．４６−４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．８３−
４．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１３−７．５
６（ｍ，１６Ｈ）、７．７１−７．８０（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：６０４（Ｍ+）、６０４（１００）。
【０１４８】実施例９ Ａ．Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミン。 無水塩化メチレン５５０ｍｌ中の塩酸メチルアミン２２
ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に、トリエチ
ルアミン４８ｍｌ（０．３４ｍｏｌ）、続いてｔ−ブト
キシカルボニル無水物７５ｇ（０．３４ｍｏｌ）を加え
た。得られた反応混合物を０℃でおよそ１時間反応さ
せ、室温に加温し、一夜反応させた。次に反応混合物を
水で希釈した。得られた層を分離し、有機層を水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、透明な油
状物４７．４ｇを得た。 収率：
【０１４９】Ｂ．２−（（Ｎ−（メチル）−Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン。 無水ジメチルホルムアミド４０ｍｌに入れた２−（クロ
ロメチル）ピリジン３．０ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ）お
よび実施例９Ａの表題化合物２．０ｇ（１５．２５ｍｍ
ｏｌ）の冷溶液（０℃）に、水素化ナトリウム１．１２
ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物
を室温に温めた後、ヨウ化ナトリウム５．５ｇ（３６．
６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を一夜反応さ
せ、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、得られ
たエマルジョンを水で希釈した。得られた層を分離し、
水層を塩化メチレンで２回抽出した。合した有機抽出液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮して粗製物質を
得た。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン中２０−５０％酢酸エチルの勾配溶離液）を
用いて精製すると黄色油状物６９ｍｇが得られた。 収率：２０％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２０−１．７５
（ｍ，９Ｈ）、２．７５−３．１０（ｍ，３Ｈ）、４．
４０−４．６２（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．３１
（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．７３（ｍ，１Ｈ）、８．
５３（ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０１０、２９８０、２９３５、
１６８７、１５９４、１５７３、１４７９、１４５５、
１４２１、１３９４、１３６９、１３０５、１２４９、
１１７２、１１５２、１０５０、８７９ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２２３（Ｍ+，１００）。
【０１５０】Ｃ．２−（（Ｎ−（メチル）アミノ）メチ
ル）ピリジン ヒドロクロリド。 ジオキサン５ｍｌ中の５Ｎ塩酸５ｍｌおよび３００ｍｇ
（１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を一夜反応させた。得られ
た反応混合物を減圧濃縮して残留物を得た。この残留物
をトルエンと共に共沸させ、次いで減圧で蒸発乾固させ
ると黄色のアモルファス固体が得られた。この固体をさ
らに精製することなく使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．５０−２．６３
（ｍ，３Ｈ）、４．２５−４．４５（ｍ，２Ｈ）、７．
６１−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．
８４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２−８．１４（ｍ，１Ｈ）、
８．７１（ｄ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５１】Ｄ．２−［（２'−Ｎ−（メチル）アザ−
３'−オキソ−３'−［３''−メトキシカルボニル−４''
−メチル］フェニル）プロピル］ピリジン。 無水塩化メチレン５ｍｌ中に実施例９Ｃの表題化合物２
６０ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）、製造例７の表題化合物
２３８ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン０．５ｍｌを含有する溶液を一夜反応させた。得られ
た反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次に１Ｍ炭酸カ
リウムで３回抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮して粗製物質を
得た。この物質をラジアルクロマトグラフィー（４ｍ
ｍ；塩化メチレン中０−５％メタノールの勾配溶離液）
を用いて精製すると、黄色油状物１５４ｍｇが得られ
た。 収率：４０％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．５０−２．８０
（ｍ，３Ｈ）、２．９０−３．２０（ｍ，３Ｈ）、３．
７０−４．００（ｍ，３Ｈ）、４．５０−４．９５
（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．７７（ｍ，６Ｈ）、８．
０５（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，
１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０２７、３００８、２９５４、
１７２３、１６３１、１５９４、１５７３、１４７７、
１４３７、１４０４、１３０３、１２４９、１０８８、
１０７７ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２９８（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ3として）： 理論値：Ｃ、６８．４４；Ｈ、６．０８；Ｎ、９．３
９； 実測値：Ｃ、６８．６４；Ｈ、６．２１；Ｎ、９．２
７。
【０１５２】Ｅ．２−［（２'−Ｎ−（メチル）アザ−
３'−オキソ−３'−［３''−カルボキシ−４''−メチ
ル］フェニル）プロピル］ピリジン ヒドロクロリド。 テトラヒドロフランおよび水の３：１混合物８ｍｌに入
れた実施例９Ｄの表題化合物９９ｍｇ（０．３３ｍｍｏ
ｌ）および水酸化リチウム１６ｍｇ（０．６６ｍｍｏ
ｌ）を使用し、実施例１Ｃに詳説される方法と実質上同
様にして、所望の表題化合物を製造し、９４ｍｇの固体
を得、これはさらに精製することなく使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．４０−２．６０
（ｍ，３Ｈ）、２．８５−３．１０（ｍ，３Ｈ）、４．
６０−５．０５（ｍ，２Ｈ）、７．２０−８．８５
（ｍ，７Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３７００−１８００（ｂｒ．）、
１７１３、１６３５、１５３７、１５１８、１４８４、
１４７０、１４０４、１３５６、１３０６、１２３６、
１０８５、９９７、９８１ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２８５（Ｍ+，１００）。
【０１５３】Ｆ．［２'Ｒ−（２'Ｒ＊，３'Ｓ＊）］−
２−（２'−ヒドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−
アザ−５'−オキソ−５'−（３''−［１'''−オキソ−
２'''−Ｎ−（メチル）アザ−３'''−ピリド−２''''−
イルプロピル］−６''−メチル）−フェニル］ペンチル
−Ｎ−ｔ−ブチルベンズアミド。 テトラヒドロフラン５ｍｌに入れた製造例１Ｄの表題化
合物９５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、実施例９Ｅの表題
化合物９３ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ2
Ｏ ３８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ５８ｍ
ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１Ｄに詳説さ
れる方法と実質上同様にして、表題化合物を製造した。
得られた粗製物質をラジアルクロマトグラフィー（２ｍ
ｍ；塩化メチレン中２−４％メタノールの勾配溶離液）
を用いて精製し、白色固体５０ｍｇを得た。 収率：２８％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４６（ｓ，９Ｈ）、
２．１０−２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．８０−３．２２
（ｍ，７Ｈ）、３．８０−３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．
４８−４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．７０−４．９５
（ｍ，１Ｈ）、５．９５−６．４０（ｍ，３Ｈ）、７．
０５−７．７８（ｍ，１５Ｈ）、８．５０−８．６２
（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６００−３１００（ｂｒ．）、
２９７４、２９３１、１６４３、１５７３、１５１４、
１４８５、１４５５、１４３７、１３９５、１３６８、
１３１１、１２３３、１０７７、１０４９、９１０、８
８２ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ６０７（Ｍ+，１００）。
【０１５４】実施例１０ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ
＊，８ａＲ＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−（２'−ヒ
ドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オ
キソ−５'−（３''−［１'''−オキソ−２'''−Ｎ−
（メチル）アザ−３'''−ピリド−２''''−イルプロピ
ル］−６''−メチル）フェニル］ペンチル デカヒドロ
イソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド。 無水テトラヒドロフラン５ｍｌおよび無水ジメチルホル
ムアミド０．５ｍｌに入れた製造例２Ｂの表題化合物１
２４ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、実施例９Ｅの表題化合
物４４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ
４２ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ６４ｍｇ
（０．３１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２Ｄに詳説され
る方法と実質上同様にして、表題化合物を製造した。得
られた粗製物質をラジアルクロマトグラフィー（２ｍ
ｍ；塩化メチレン中０−５％メタノールの勾配溶離液）
を用いて精製し、黄味がかった白色の泡状物１１１ｍｇ
を得た。 収率：５０％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１３（ｓ，９Ｈ）、
１．２０−２．３５（ｍ，１９Ｈ）、２．５０−２．７
０（ｍ，２Ｈ）、２．９０−３．１０（ｍ，４Ｈ）、
３．２５−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．９２−４．１０
（ｍ，２Ｈ）、４．５０−４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．
８０−４．９２（ｍ，１Ｈ）、５．６０−５．７６
（ｍ，１Ｈ）、６．５０−６．７８（ｍ，１Ｈ）、７．
０６−７．４４（ｍ，９Ｈ）、７．６０−７．８０
（ｍ，１Ｈ）、８．５４−８．６１（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６００−３１００（ｂｒ．）、
３０００、２９２９、２８６５、１６６９、１６３２、
１５７２、１５１２、１４５５、１４３７、１３９４、
１３６８、１３０５、１２７７、１１４８、１０７７、
９８３、９０９ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ６６７（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ40Ｈ53Ｎ5Ｏ4として）： 理論値：Ｃ、７１．９３；Ｈ、８．００；Ｎ、１０．４
９； 実測値：Ｃ、７２．１７；Ｈ、７．７１；Ｎ、１０．４
０。
【０１５５】実施例１１ Ａ．３−（（Ｎ−（メチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ）メチル）ピリジン。 ジメチルホルムアミド１００ｍｌに入れた実施例９Ａの
表題化合物６．０ｇ（４５．７ｍｍｏｌ）、３−（クロ
ロメチル）ピリジン９．０２ｇ（５５．０ｍｍｏｌ）、
ヨウ化ナトリウム１０．３ｇ（６８．５ｍｍｏｌ）、６
０％水素化ナトリウム４．１ｇ（１０３ｍｍｏｌ）を用
い、実施例９Ｂに詳説される方法と実質上同様にして、
表題化合物を製造した。粗製物質をラジアルクロマトグ
ラフィー（６ｍｍ；塩化メチレン中２０−１００％酢酸
エチルの勾配溶離液）を用いて精製すると橙色油状物７
６０ｍｇが得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４８（ｓ，９Ｈ）、
２．８５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、
７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．６５
（ｍ，１Ｈ）、８．５０−８．６０（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２８５（Ｍ+，１００）。
【０１５６】Ｂ．３−（（Ｎ−（メチル）アミノ）メチ
ル）ピリジン。 表題化合物は、実施例９Ｃに詳説される方法と実質上同
様にして脱保護した。
【０１５７】Ｃ．３−［（２'−Ｎ−（メチル）アザ−
３'−オキソ−３'−［３''−メトキシカルボニル−４''
−メチル］フェニル）プロピル］ピリジン。 塩化メチレン８ｍｌに入れた実施例１１Ｂの表題化合物
４８８ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）、製造例７の表題化合物
７００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を使用し、トリエチルア
ミンを反応混合物に加えないこと以外は実施例９Ｄに詳
説される方法と実質上同様にして、表題化合物を製造し
た。粗製物質をラジアルクロマトグラフィー（４ｍｍ；
塩化メチレン中２−４％メタノール）を用いて精製する
と、透明な油状物４９５ｍｇが得られた。 収率：８３％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．６４（ｓ，３Ｈ）、
２．９０−３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３
Ｈ）、４．５０−４．９０（ｍ，２Ｈ）、７．２５−
７．４０（ｍ，２．５Ｈ）、７．４０−７．５５（ｍ，
１Ｈ）、７．７０−７．８５（ｍ，０．５Ｈ）、８．０
３（ｓ，１Ｈ）、８．５０−９．００（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３００８、１７２４、１６３２、
１５８０、１５０３、１４８１、１４３７、１４２５、
１４０５、１３０６、１２６０、１２２４、１１９２、
１１６３、１０８１、１０７６、１０３０、８３６ｃｍ
-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２９８（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ3として）： 理論値：Ｃ、６８．４４；Ｈ、６．０８；Ｎ、９．３
９； 実測値：Ｃ、６８．１６；Ｈ、６．３５；Ｎ、９．４
２。
【０１５８】Ｄ．３−［（２'−Ｎ−（メチル）アザ−
３'−オキソ−３'−［３''−カルボキシ−４''−メチ
ル］フェニル）プロピル］ピリジン ヒドロクロリド。 テトラヒドロフランおよび水の３：１混合物１０ｍｌに
入れた実施例１１Ｃの表題化合物１８９ｍｇ（０．６３
ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム４６ｍｇ（１．９ｍｍ
ｏｌ）を使用し、反応混合物を５Ｎ塩酸を用いてｐＨ２
に酸性化し、続いて塩化リチウムを添加すること以外は
実施例１Ｃに詳説される方法と実質上同様にして、所望
の表題化合物を製造した。得られた混合物をイソプロパ
ノールで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧で蒸発乾固すると、黄味がかった白色の泡状物
１５０ｍｇが得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．６８（ｓ，３Ｈ）、
３．０３（ｓ，３Ｈ）、４．６０−５．００（ｍ，２
Ｈ）、７．１０−７．７０（ｍ，５Ｈ）、７．９０−
８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．５０−９．００（ｍ，１
Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２８５（Ｍ+，１００）。
【０１５９】Ｅ．［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ
＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−（２'−ヒドロキシ−
３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−［１'''−オキソ−２'''−Ｎ−（メチル）アザ
−３'''−ピリド−３''''−イルプロピル］−６''−メ
チル）フェニル］ペンチル デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド。 テトラヒドロフラン５ｍｌに入れた製造例２Ｂの表題化
合物１７７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、実施例１１Ｄの
表題化合物１４３ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ
・Ｈ2Ｏ ５９ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ
９１ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１Ｄに
詳説される方法と実質上同様にして、表題化合物を製造
した。得られた粗製物質をラジアルクロマトグラフィー
（２ｍｍ；塩化メチレン中２−５％メタノールの勾配溶
離液）を用いて精製し、白色泡状物１１９ｍｇを得た。 収率：４０％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１４（ｓ，９Ｈ）、
１．２０−２．３５（ｍ，１８Ｈ）、２．４８−３．１
０（ｍ，６Ｈ）、３．３５−３．５５（ｍ，１Ｈ）、
３．９５−４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，３
Ｈ）、５．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．７０−６．８
５（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．３８（ｍ，１０．５
Ｈ）、７．６５−７．８２（ｍ，０．５Ｈ）、８．５５
−８．６５（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６９１、３６００−３１００
（ｂｒ．）、３４２９、３００８、２９２９、１６７
０、１６３４、１５１２、１４８１、１４５５、１３９
４、１３６８、１２４６、１０７５、１０４６、９１０
ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ６６８（Ｍ+）、５６７（１０
０）。 元素分析（Ｃ40Ｈ53Ｎ5Ｏ4として）： 理論値：Ｃ、７１．９３；Ｈ、８．００；Ｎ、１０．４
９； 実測値：Ｃ、７１．６３；Ｈ、７．８５；Ｎ、１０．３
４。
【０１６０】実施例１２ Ａ．４−［（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）
メチル］ピリジン。 塩化メチレン５５０ｍｌに入れた４−アミノメチルピリ
ジン１０．０ｇ（９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブトキ
シカルボニル無水物２１ｇ（９７ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた反応混合物をおよそ３０分間反応させた。ＴＬ
Ｃにより反応混合物の完了が示された時点で、反応混合
物を飽和重炭酸ナトリウム、および塩水で順次洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮して、粗
製物質を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン中５０−１００％酢酸エチルの勾配溶
離液）を用いて精製すると、淡黄色固体１５．２３ｇが
得られた。 収率：８０％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４６（ｓ，９Ｈ）、
４．３３（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）、４．９８
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．１８−７．２６（ｍ，２
Ｈ）、８．５４−８．５６（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４５８、２９８２、１７１５、
１６０５、１５６５、１５０７、１４５５、１４１８、
１３９６、１３６９、１３４８、１２７５、１２４８、
１１６６、１０６９、１０５０、９９６、８６２ｃ
ｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２０９（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ11Ｈ16Ｎ2Ｏ2として）： 理論値：Ｃ、６３．４４；Ｈ、７．７４；Ｎ、１３．４
５； 実測値：Ｃ、６３．４４；Ｈ、７．７１；Ｎ、１３．４
９。
【０１６１】Ｂ．４−（（Ｎ−（メチル）−Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン。 無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌに入れた実施例１２
Ａの表題化合物８．０ｇ（３８ｍｍｏｌ）の冷溶液（０
℃）に、水素化ナトリウム１．００ｇ（４１．８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。得られた反応混合物をおよそ３０分間攪
拌し、次いでヨウ化メチル５．７２ｇ（４０．３ｍｍｏ
ｌ）を徐々に加えた。反応混合物を塩化メチレン／水混
合物中に注ぎ、次いで冷蔵した。得られた層を分離し、
有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで４回洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧で蒸発乾固（加熱
する）すると、暗橙色油状物７．５４ｇが得られた。 収率：８８％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３０−１．７０
（ｍ，９Ｈ）、２．７５−３．００（ｍ，３Ｈ）、４．
４２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝４．７３
Ｈｚ，２Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，２
Ｈ）。
【０１６２】Ｃ．４−（（Ｎ−（メチル）アミノ）メチ
ル）ピリジン ジヒドロクロリド。 ジオキサン１５ｍｌに入れた実施例１２Ｂの表題化合物
１．１５ｇ（５．１７ｍｍｏｌ）および５Ｎ塩酸１５ｍ
ｌを使用し、実施例９Ｃに詳説される方法と実質上同様
にして、表題化合物を製造し、粗製物質を得た。この物
質はさらに精製することなく使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．５８（ｓ，３
Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、８．１５−８．２５
（ｍ，１Ｈ）、８．９０−９．９０（ｍ，１Ｈ）、１
０．２２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３８００−１８００（ｂｒ．）、１６
３８、１５９９、１５０３、１４２８、１２３３、１１
９３、１１４５、１０６７、１００２、８８７、８０
９、７６６、５９３、４７８ｃｍ-1。
【０１６３】Ｄ．４−［（２'−Ｎ−（メチル）アザ−
３'−オキソ−３'−［３''−メトキシカルボニル−４''
−メチル］フェニル）プロピル］ピリジン。 無水塩化メチレン２０ｍｌに入れた実施例１２Ｃの表題
化合物（５．１７ｍｍｏｌ）、製造例７の表題化合物
１．１２ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルア
ミン２ｍｌを使用し、実施例９Ｄに詳説される方法と実
質上同様にして、表題化合物を製造した。得られた物質
をラジアルクロマトグラフィー（６ｍｍ；塩化メチレン
中２−４％メタノールの勾配溶離液）を用いて精製し、
所望化合物６１７ｍｇを得た。 収率：６４％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．６２（ｓ，３Ｈ）、
２．８０−３．２０（ｍ，３Ｈ）、３．７０−４．００
（ｍ，３Ｈ）、４．４０−４．８５（ｍ，２Ｈ）、７．
００−７．６０（ｍ，４Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、
８．５５−８．７０（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３００９、２９５５、１７２４、
１６３４、１６０４、１５６５、１５０３、１４８３、
１４４９、１４３７、１４０４、１３６３、１３０５、
１２６１、１０８９、１０７７、１０６９ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２９８（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ3として）： 理論値：Ｃ、６８．４４；Ｈ、６．０８；Ｎ、９．３
９； 実測値：Ｃ、６８．６５；Ｈ、６．２０；Ｎ、９．４
１。
【０１６４】Ｅ．４−［（２'−Ｎ−（メチル）アザ−
３'−オキソ−３'−［３''−カルボキシ−４''−メチ
ル］フェニル）プロピル］ピリジン ヒドロクロリド。 テトラヒドロフランおよび水の３：１混合物１０ｍｌに
入れた実施例１２Ｄの表題化合物１２４ｍｇ（０．４２
ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム３０ｍｇ（１．２５ｍ
ｍｏｌ）を使用し、実施例１１Ｄに詳説される方法と実
質上同様にして、所望の表題化合物を製造し、白色泡状
物１２０ｍｇを得、これはさらに精製することなく使用
した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．５４（ｓ，３
Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、４．６５−４．９５
（ｍ，２Ｈ）、７．２０−８．００（ｍ，５Ｈ）、８．
７６−８．９０（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４００−３２００（ｂｒ．）、
１７１１、１６３６、１５０６、１４８４、１４５２、
１４０１、１２０３、１０８７、１００５、９２５、７
９２、７４４ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２８５（Ｍ+，１００）。
【０１６５】Ｆ．［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ
＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−（２'−ヒドロキシ−
３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−［１'''−オキソ−２'''−Ｎ−（メチル）アザ
−３'''−ピリド−４''''−イルプロピル］−６''−メ
チル）フェニル］ペンチル デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド。 テトラヒドロフラン３ｍｌに入れた製造例２Ｂの表題化
合物１０９ｍｇ（０．２７２ｍｍｏｌ）、実施例１２Ｅ
の表題化合物９２ｍｇ（０．２８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢ
Ｔ・Ｈ2Ｏ ３７ｍｇ（０．２７２ｍｍｏｌ）およびＤ
ＣＣ５６ｍｇ（０．２７２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例
１Ｄに詳説される方法と実質上同様にして、表題化合物
を製造した。得られた粗製物質をラジアルクロマトグラ
フィー（２ｍｍ；塩化メチレン中２−６％メタノールの
勾配溶離液）を用いて精製し、所望化合物４０ｍｇを得
た。 収率：２２％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１４（ｓ，９Ｈ）、
１．２０−２．３５（ｍ，１８Ｈ）、２．４５−２．７
０（ｍ，２Ｈ）、２．８０−３．１０（ｍ，５Ｈ）、
３．２５−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．９５−４．１０
（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．７８（ｍ，３Ｈ）、５．
７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．７５−７．４０（ｍ，１
０Ｈ）、８．６０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６００−３１００、３００８、
２９２９、２８６５、１７２８、１６６９、１６３５、
１６０４、１５１３、１４８２、１４５５、１４４７、
１３９３、１３６７、１２７５、１１１７、１０７６、
９１０ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ６６８（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ40Ｈ53Ｎ5Ｏ4として）： 理論値：Ｃ、７１．９３；Ｈ、８．００；Ｎ、１０．４
９； 実測値：Ｃ、７２．１０；Ｈ、８．１２；Ｎ、１０．３
７。
【０１６６】実施例１３ Ａ．２−［３'−Ｎ−（メチル）アザ−４'−オキソ−
４'−［３''−メトキシカルボニル−４''−メチル］フ
ェニル）ブチル］ピリジン。 塩化メチレン１０ｍｌに入れた２−［２−（Ｎ−（メチ
ル）アミノ）エチル）ピリジン ジヒドロクロリド８０
３ｍｇ（３．８４ｍｍｏｌ）、製造例７の表題化合物５
００ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミ
ン２ｍｌを使用し、実施例９Ｄに詳説される方法と実質
上同様にして、表題化合物を製造した。得られた物質を
ラジアルクロマトグラフィー（４ｍｍ；塩化メチレン中
５０−１００％酢酸エチルの勾配溶離液）を用いて精製
し、所望化合物４９７ｍｇを得た。 収率：６４％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．６２（ｓ，３Ｈ）、
２．８４−３．２５（ｍ，５Ｈ）、３．６２−４．００
（ｍ，５Ｈ）、６．９５−７．９８（ｍ，６Ｈ）、８．
３８−８．６２（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：２９５４、１７２３、１６２６、
１５９４、１５７１、１５０４、１４７８、１４３６、
１４０５、１３０２、１２５９、１１５３、１１００、
１０８８、１０５２、９９５、９１９、８３４ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３１２（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ3として）： 理論値：Ｃ、６９．２１；Ｈ、６．４５；Ｎ、８．９
７； 実測値：Ｃ、６８．９７；Ｈ、６．３４；Ｎ、８．９
５。
【０１６７】Ｂ．２−［（３'−Ｎ−（メチル）アザ−
４'−オキソ−４'−［３''−カルボキシ−４''−メチ
ル］フェニル）ブチル］ピリジン ヒドロクロリド。 テトラヒドロフランおよび水の３：１混合物１０ｍｌに
入れた実施例１３Ａの表題化合物１５３ｍｇ（０．４９
ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム３６ｍｇ（１．４７ｍ
ｍｏｌ）を使用し、実施例１１Ｄに詳説される方法と実
質上同様にして、所望の表題化合物を製造し、ハイドロ
スコピック白色泡状物１３４ｍｇを得、これはさらに精
製することなく使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．４０−２．５５
（ｓ，３Ｈ）、２．８５−３．９０（ｍ，８Ｈ）、７．
２０−８．８５（ｍ，７Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３８００−１８００（ｂｒ．）、
１７１５、１６３１、１５４０、１５０６、１４７４、
１４５１、１４０６、１２４２、１１６６、１０８５、
１０４４、１００１、８４１ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２９９（Ｍ+，１００）。
【０１６８】Ｃ．［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ
＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−（２'−ヒドロキシ−
３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−［１'''−オキソ−２'''−Ｎ−（メチル）アザ
−４'''−ピリド−２''''−イルプロピル］−６''−メ
チル）フェニル］ペンチル デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド。 無水テトラヒドロフラン３ｍｌに入れた製造例２Ｂの表
題化合物６９ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、実施例１３Ｂ
の表題化合物６０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ
・Ｈ2Ｏ ２３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ
３５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１Ｄに
詳説される方法と実質上同様にして、表題化合物を製造
し、所望化合物６０ｍｇを得た。 収率：５３％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８−３．５５（ｍ，
３８Ｈ）、３．７０−４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．３５
−４．６５（ｍ，１Ｈ）、５．７８−５．９８（ｍ，１
Ｈ）、６．７０−７．４０（ｍ，１０Ｈ）、７．４２−
７．７０（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，０．５Ｈ）、
８．５５（ｓ，０．５Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６９１、３６００−３１００、
３０２８、３００５、２９２９、１６７０、１６２７、
１５１２、１４５５、１３９５、１３６８、１２４３、
１０４９、９１０ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ６８２（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ41Ｈ55Ｎ5Ｏ4として）： 理論値：Ｃ、７２．２２；Ｈ、８．１３；Ｎ、１０．２
７； 実測値：Ｃ、７２．００；Ｈ、８．１５；Ｎ、１０．１
８。
【０１６９】実施例１４ Ａ．２−［（２'−Ｎ−（メチル）アザ−３'−オキソ−
３'−［３''−メトキシカルボニル−４''−メチル］フ
ェニル）プロピル］ピラジン。 塩化メチレン１０ｍｌに入れた２−［２−（Ｎ−（メチ
ル）アミノ）メチル）ピラジン ジヒドロクロリド２０
４ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）、および製造例７の表題化
合物３００ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例
１１Ｃに詳説される方法と実質上同様にして、表題化合
物を製造した。得られた物質を、ラジアルクロマトグラ
フィー（４ｍｍ；塩化メチレン中１０−３０％アセトン
の勾配溶離液）、その後ラジアルクロマトグラフィー
（２ｍｍ；塩化メチレン中１０−３０％アセトンの勾配
溶離液）を用いて精製すると、淡橙色油状物２１２ｍｇ
が得られた。 収率：８５％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．６１（ｓ，３Ｈ）、
３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．５
５−４．９５（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．３８（ｍ，
１Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，１Ｈ）、８．０４
（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．８０（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０２２、３００７、２９５４、
１７２４、１６３４、１５０３、１４８３、１４４９、
１４３７、１４０２、１３０３、１２６１、１２３８、
１１５２、１０８９、１０７７、１０５７、１０２０ｃ
ｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２９９（Ｍ+，１００）。
【０１７０】Ｂ．２−［（２'−Ｎ−（メチル）アザ−
３'−オキソ−３'−［３''−カルボキシ−４''−メチ
ル］フェニル）プロピル］ピラジン。 テトラヒドロフランおよび水の３：１混合物８ｍｌに入
れた実施例１４Ａの表題化合物１５０ｍｇ（０．５０ｍ
ｍｏｌ）および水酸化リチウム３６ｍｇ（１．５０ｍｍ
ｏｌ）を使用し、実施例１１Ｄに詳説される方法と実質
上同様にして、所望の表題化合物を製造し、黄味がかっ
た白色の泡状物１２１ｍｇを得た。 収率：８５％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．６５（ｓ，３Ｈ）、
３．１１（ｓ，３Ｈ）、４．５５−４．９８（ｍ，２
Ｈ）、７．２０−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．５０−
７．６２（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４
０−８．８５（ｍ，３Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３７００−２４００（ｂｒ．）、
１７００、１６３４、１５３０、１５０４、１４８３、
１４５０、１４０２、１３０４、１１７６、１１５２、
１０８６、１０２０、９２３、８６７、８３７ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２８６（Ｍ+，１００）。
【０１７１】Ｃ．［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ
＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−（２'−ヒドロキシ−
３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−［１'''−オキソ−２'''−Ｎ−（メチル）アザ
−３'''−ピラジン−２''''−イルプロピル］−６''−
メチル）フェニル］ペンチル デカヒドロイソキノリン
−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド。 無水テトラヒドロフラン２ｍｌに入れた製造例２Ｂの表
題化合物７５．１ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）、実施例
１４Ｂの表題化合物５９．３ｍｇ（０．２０８ｍｍｏ
ｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ ２５．３ｍｇ（０．１８７ｍ
ｍｏｌ）およびＤＣＣ３８．６ｍｇ（０．１８７ｍｍｏ
ｌ）を使用し、実施例１Ｄに詳説される方法と実質上同
様にして、表題化合物を製造し、白色泡状物８９ｍｇを
得た。 収率：７１％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１３（ｓ，９Ｈ）、
１．１５−２．３０（ｓ，１９Ｈ）、２．４７−２．７
０（ｍ，２Ｈ）、２．９０−３．０８（ｍ，５Ｈ）、
３．３０−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９５−４．０５
（ｍ，１Ｈ）、４．５０−４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．
８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｍ，１Ｈ）、６．
７０−６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．０２−７．３８
（ｍ，８Ｈ）、８．４８−８．５８（ｍ，２．５Ｈ）、
８．７１（ｓ，０．５Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６９０、３６１８、３６００−
３２００（ｂｒ．）、３０２５、３００９、２９７７、
２９２９、１６７０、１６３６、１５１３、１４５５、
１３９５、１３６８、１０７７、１０４７、１０２０、
８７９ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ６６９（Ｍ+，１００）。
【０１７２】実施例１５ Ａ．２−［２−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゾ
プロピル］ナフタレン。 無水ジメチルホルムアミド４０ｍｌに入れた実施例９Ａ
の表題化合物２．０ｇ（１５．２５ｍｍｏｌ）の溶液
に、６０％水素化ナトリウム６２２ｍｇ（１５．３０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。およそ１時間後、２−（ブロモメチ
ル）ナフタレン３．３８ｇ（１５．３０ｍｍｏｌ）を加
え、得られた反応混合物を５時間反応させ、次いで塩化
メチレンおよび水の混合物中に注いだ。得られた層を分
離し、有機相を水で２回、飽和炭酸ナトリウムで１回、
塩水で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し濾過
した。得られた粗製物質をラジアルクロマトグラフィー
（６ｍｍ；ヘキサン中０−５％酢酸エチルの勾配溶離
液）を用いて精製すると、透明な油状物２．２５ｇが得
られた。 収率：５４％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５０（ｓ，９Ｈ）、
２．７５−２．９５（ｍ，３Ｈ）、４．５８（ｓ，２
Ｈ）、７．３０−７．９０（ｍ，７Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０１０、２９８０、２９３２、
１６８６、１５１０、１４８２、１４５５、１４２５、
１３９４、１３６８、１２４４、１１４７、１０４９、
８７５、８１８ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２７１（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ17Ｈ21ＮＯ2として）： 理論値：Ｃ、７５．２５；Ｈ、７．８０；Ｎ、５．１
６； 実測値：Ｃ、７５．４２；Ｈ、７．９８；Ｎ、５．０
８。
【０１７３】Ｂ．２−（２−アゾプロピル）ナフタレ
ン。 塩化メチレン中の１０％トリフルオロ酢酸溶液１０ｍｌ
に入れた実施例１５Ａの表題化合物５０５ｍｇ（１．８
６ｍｍｏｌ）の溶液をおよそ１時間反応させた。次い
で、得られた反応混合物を濃縮して残留物を得た。この
残留物を塩化メチレンに再溶解し、飽和炭酸ナトリウム
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃
縮して黄色油状物３００ｍｇを得、これをさらに精製す
ることなく使用した。 収率：９４％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．４９（ｓ，３Ｈ）、
３．９１（ｓ，２Ｈ）、７．３８−７．５５（ｍ，３
Ｈ）、７．７０−７．９０（ｍ，４Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０５９、３０１１、２９７４、
２９４１、２８５２、２７９８、１６８１、１６０２、
１５０９、１４７５、１４４０、１２７２、１１２６、
１０９５、９０９、８９４、８５７、８１９ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ １７１（Ｍ+，１００）。
【０１７４】Ｃ．２−［（２'−Ｎ−（メチル）アザ−
３'−オキソ−３'−［３''−メトキシカルボニル−４''
−メチル］フェニル）プロピル］ナフタレン。 無水塩化メチレン５ｍｌに入れた実施例１５Ｂの表題化
合物７１ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、および製造例７の
表題化合物１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を使用し、
実施例１１Ｃに詳説される方法と実質上同様にして、表
題化合物を製造した。得られた粗製物質をラジアルクロ
マトグラフィー（１ｍｍ；ヘキサン中１０−３５％酢酸
エチルの勾配溶離液）を用いて精製し、油状物７９ｍｇ
を得た。 収率：８１％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．６１（ｓ，３Ｈ）、
２．７５−３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．６０−４．００
（ｍ，３Ｈ）、４．５５−５．００（ｍ，２Ｈ）、７．
０８−８．１８（ｍ，１０Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０２９、３０１１、２９５４、
２９３０、１７２４、１６２８、１５０３、１４８３、
１４３７、１４０４、１３０５、１２７２、１２４７、
１１６６、１１５１、１０８９、１０７６、８１７ｃｍ
-1。 元素分析（Ｃ22Ｈ21ＮＯ3として）： 理論値：Ｃ、７６．０６；Ｈ、６．０９；Ｎ、４．０
３； 実測値：Ｃ、７６．３１；Ｈ、６．３７；Ｎ、３．７
７。
【０１７５】Ｄ．２−［（２'−Ｎ−（メチル）アザ−
３'−オキソ−３'−［３''−カルボキシ−４''−メチ
ル］フェニル）プロピル］ナフタレン。 テトラヒドロフランおよび水の３：１混合物５ｍｌに入
れた実施例１５Ｃの表題化合物５１ｍｇ（０．１５ｍｍ
ｏｌ）および水酸化リチウム８ｍｇ（０．３０ｍｍｏ
ｌ）を使用し、実施例１Ｃに詳説される方法を用いて、
表題化合物を製造し、黄味がかった白色の固体４８ｍｇ
を得、これをさらに精製することなく使用した。 収率：９６％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．３８−２．６０
（ｍ，３Ｈ）、２．７６−３．００（ｍ，３Ｈ）、４．
５０−４．９０（ｍ，２Ｈ）、７．１８−８．００
（ｍ，１０Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３４７（Ｍ+，１００）。
【０１７６】Ｅ．［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ
＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−（２'−ヒドロキシ−
３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−［１'''−オキソ−２'''−Ｎ−（メチル）アザ
−３'''−ナフト−２''''−イルプロピル］−６''−メ
チル）フェニル］ペンチル デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド。 無水テトラヒドロフラン２ｍｌおよび無水ジメチルホル
ムアミド０．２ｍｌに入れた製造例２Ｂの表題化合物４
６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、実施例１５Ｄの表題化合
物３８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ
１５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ２３ｍｇ
（０．１１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１Ｄに詳説され
る方法と実質上同様にして、表題化合物を製造した。得
られた粗製物質をラジアルクロマトグラフィー（２ｍ
ｍ；塩化メチレン中０−５％メタノールの勾配溶離液）
を用いて精製すると、白色泡状物５４ｍｇが得られた。 収率：６８％。 ［α］D −６５．３５（ｃ＝１．０１，ＭｅＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１３（ｓ，９Ｈ）、
１．１５−２．３５（ｍ，１５Ｈ）、２．４５−３．１
０（ｍ，６Ｈ）、３．２０−３．５５（ｍ，１Ｈ）、
３．８２−４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．５０−４．６５
（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．６９
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．５０−６．８３（ｍ，１
Ｈ）、６．９５−７．９０（ｍ，１５Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６２２、３６００−３１００
（ｂｒ．）、３０２４、３００８、２９７６、２９２
９、１６７０、１６３０、１５１２、１４５５、１３９
４、１３６８、１２４６、１２００、１０７６、１０４
７、９１０、８１９ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ７１８（Ｍ+ ＋１）、６１６
（１００）。 元素分析（Ｃ45Ｈ56Ｎ4Ｏ4として） 理論値：Ｃ、７５．３９；Ｈ、７．８７；Ｎ、７．８
１； 実測値：Ｃ、７５．３２；Ｈ、７．８８；Ｎ、８．０
４。
【０１７７】実施例１６ Ａ．１−［（２'−Ｎ−（メチル）アザ−３'−オキソ−
３'−［３''−メトキシカルボニル−４''−メチル］フ
ェニル）プロピル］ナフタレン。 無水塩化メチレン５ｍｌに入れたトリエチルアミン５７
ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−１−ナフタレ
ン メチルアミン ヒドロクロリド８７ｍｇ（０．４２
ｍｍｏｌ）、および製造例７の表題化合物１００ｍｇ
（０．２８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例９Ｄに詳説され
る方法と実質上同様にして、表題化合物を製造した。得
られた粗製物質をラジアルクロマトグラフィー（２ｍ
ｍ；ヘキサン中３０−５０％酢酸エチルの勾配溶離液）
を用いて精製し、淡黄色油状物９７ｍｇを得た。 収率：１００％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．５６（ｂｒ．ｓ，３
Ｈ）、２．７０−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．６０−
４．００（ｍ，３Ｈ）、４．８５−５．４０（ｍ，２
Ｈ）、７．１０−８．３０（ｍ，１０Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０２９、３０１０、１７２３、
１６２３、１５１１、１４８３、１４３６、１４０５、
１３０４、１２５２、１２２２、１２１２、１２１０、
１１９２、１０９０、１０７６、８０４ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３４７（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ22Ｈ21ＮＯ3として） 理論値：Ｃ、７６．０６；Ｈ、６．０９；Ｎ、４．０
３； 実測値：Ｃ、７６．３３；Ｈ、６．２８；Ｎ、４．１
４。
【０１７８】Ｂ．１−［（２'−Ｎ−（メチル）アザ−
３'−オキソ−３'−［３''−カルボキシ−４''−メチ
ル］フェニル）プロピル］ナフタレン。 テトラヒドロフランおよび水の３：１混合物８ｍｌに入
れた実施例１６Ａの表題化合物８９ｍｇ（０．２６ｍｍ
ｏｌ）および水酸化リチウム１３ｍｇ（０．５２ｍｍｏ
ｌ）を使用し、実施例１Ｃに詳説される方法を用いて、
表題化合物を製造し、白色泡状物８６ｍｇを得、これを
さらに精製することなく使用した。 収率：１００％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．６４（ｓ，３Ｈ）、
２．７０−３．２５（ｍ，３Ｈ）、４．８０−５．３０
（ｍ，２Ｈ）、７．０５−８．３５（ｍ，１０Ｈ）、
８．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３７００−２３００（ｂｒ．）、
１７００、１６２３、１５０４、１４８９、１４５０、
１４０４、１２６３、１１９９、１０７８、１０４５、
８７８ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３３３（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ21Ｈ19ＮＯ3として）： 理論値：Ｃ、７５．６６；Ｈ、５．７４；Ｎ、４．２
０； 実測値：Ｃ、７５．９１；Ｈ、５．９６；Ｎ、４．２
２。
【０１７９】Ｃ．［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ
＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−（２'−ヒドロキシ−
３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−［１'''−オキソ−２'''−Ｎ−（メチル）アザ
−３'''−ナフト−１''''−イルプロピル］−６''−メ
チル）フェニル］ペンチル デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド。 無水テトラヒドロフラン５ｍｌおよび無水ジメチルホル
ムアミド０．５ｍｌに入れた製造例２Ｂの表題化合物８
０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、実施例１６Ｂの表題化合
物６６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ
２７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ４２ｍｇ
（０．２０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１Ｄに詳説され
る方法と実質上同様にして、表題化合物を製造した。得
られた粗製物質をラジアルクロマトグラフィー（２ｍ
ｍ；塩化メチレン中０−４％メタノールの勾配溶離液）
を用いて精製すると、白色泡状物８６ｍｇが得られた。 収率：８６％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１３（ｓ，９Ｈ）、
１．１０−４．６０（ｍ，２８Ｈ）、４．８０−５．４
０（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｍ，１Ｈ）、６．６０−
７．６０（ｍ，１３Ｈ）、７．７５−７．９５（ｍ，２
Ｈ）、８．１０−８．２５（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６００−３１００（ｂｒ．）、
３０２８、３００９、２９２９、１６７０、１６３１、
１５１２、１４５５、１３９４、１３６８、１２５９、
１１９９、１０７５、１０４７、９１０、８３７ｃ
ｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ７１８（Ｍ+ ＋１）、６１６
（１００）。 元素分析（Ｃ45Ｈ56Ｎ4Ｏ4として） 理論値：Ｃ、７５．３９；Ｈ、７．８７；Ｎ、７．８
１； 実測値：Ｃ、７５．５９；Ｈ、７．７９；Ｎ、７．６
３。
【０１８０】実施例１７ Ａ．［（２'−Ｎ−（メチル）アザ−３'−オキソ−３'
−（３''−メトキシカルボニル−４''−メチルフェニ
ル）プロピル］ベンゼン。 無水塩化メチレン中のＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミ
ン、および製造例７の表題化合物を使用し、実施例９Ｄ
に詳説される方法と実質上同様にして、表記化合物を製
造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．５９（ｓ，３Ｈ）、
２．７５−３．１５（ｍ，３Ｈ）、３．７０−３．９５
（ｍ，３Ｈ）、４．４０−４．８０（ｍ，２Ｈ）、７．
００−７．５５（ｍ，７Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０３０、３０１０、１７２３、
１６２８、１４９７、１４５４、１４３７、１４０４、
１３５９、１３０３、１２４２、１１９５、１１６５、
１０８９、８３６ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２９７（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ18Ｈ19ＮＯ3として） 理論値：Ｃ、７２．７１；Ｈ、６．４４；Ｎ、４．７
１； 実測値：Ｃ、７２．７２；Ｈ、６．４９；Ｎ、４．８
８。
【０１８１】Ｂ．［（２'−Ｎ−（メチル）アザ−３'−
オキソ−３'−（３''−カルボキシ−４''−メチルフェ
ニル）プロピル］ベンゼン。 テトラヒドロフランおよび水の３：１混合物１０ｍｌに
入れた実施例１７Ａの表題化合物１１０ｍｇ（０．３７
ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム１８ｍｇ（０．７４ｍ
ｍｏｌ）を使用し、反応が実質上完了した時点で反応混
合物を１Ｎ塩酸１０ｍｌおよび酢酸エチル１０ｍｌの間
に分配すること以外は実施例１Ｃに詳説される方法と実
質上同様にして、表題化合物を製造した。得られた相を
分離し、水相を酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。次いで
酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過した。得られた粗製物質をラジアルクロマト
グラフィー（４ｍｍ；塩化メチレン中１０−５０％メタ
ノールの勾配溶離液）を用いて精製し、白色固体８７ｍ
ｇを得た。 収率：８３％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２．５１（ｓ，３Ｈ）、
２．７５−３．１０（ｍ，３Ｈ）、４．４０−４．８５
（ｍ，２Ｈ）、６．９０−７．９０（ｍ，８Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３８００−２３００（ｂｒ．）、
１６１６、１５７３、１４９７、１４５４、１４０２、
１３７９、１２６１、１１０１、１０７７、８３３ｃｍ
-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２８３（Ｍ+，１００）。
【０１８２】Ｃ．［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ
＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−（２'−ヒドロキシ−
３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−［１'''−オキソ−２'''−Ｎ−（メチル）アザ
−３'''−フェニルプロピル］−６''−メチル）フェニ
ル］ペンチル デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキサミド。 無水テトラヒドロフラン３ｍｌおよび無水ジメチルホル
ムアミド１ｍｌに入れた製造例２Ｂの表題化合物９９ｍ
ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、実施例１７Ｂの表題化合物７
０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ ３３
ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ５１ｍｇ（０．
２５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１Ｄに詳説される方法
と実質上同様にして、表題化合物を製造した。得られた
粗製物質をラジアルクロマトグラフィー（４ｍｍ；塩化
メチレン中２％メタノールの溶離液）を用いて精製する
と、白色泡状物１０８ｍｇが得られた。 収率：６６％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１７（ｓ，９Ｈ）、
１．２０−３．１０（ｍ，２６Ｈ）、３．２５−３．５
５（ｍ，１Ｈ）、３．９０−４．１７（ｍ，２Ｈ）、
４．３５−４．８０（ｍ，２Ｈ）、５．７１（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ）、６．５５−６．８０（ｍ，１Ｈ）、７．０
０−７．４２（ｍ，１１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６００−３１００（ｂｒ．）、
３０１１、２９３１、２８６１、１６７２、１６３１、
１５１５、１４５５、１３９１、１３６８、１２５０、
１０７９、１０４７、９１０ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ６６８（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ41Ｈ54Ｎ4Ｏ4として） 理論値：Ｃ、７３．８４；Ｈ、８．１６；Ｎ、８．４
０； 実測値：Ｃ、７３．８１；Ｈ、８．３９；Ｎ、８．３
５。
【０１８３】実施例１８ Ａ．［（２'−アザ−３'−オキソ−３'−（３''−メト
キシカルボニル−４''−メチルフェニル）プロピル］ベ
ンゼン。 塩化メチレン５ｍｌ中の製造例７の表題化合物１５０ｍ
ｇ（０．４１６ｍｍｏｌ）、およびベンジルアミン６７
ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１１Ｃに詳
説される方法と実質上同様にして、表記化合物を製造し
た。得られた物質をラジアルクロマトグラフィー（１ｍ
ｍ；酢酸エチル中５０％ヘキサンの溶離液）を用いて精
製し、表題化合物９９ｍｇを得た。 収率：８４％。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４５２、３０３１、３０１２、
２９５４、２９５４、１７２４、１６６０、１６１２、
１５２２、１４９１、１４５４、１４３７、１４００、
１３０９、１２４９、１１９１、１１５２、１０８３、
１０２９ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２８３（Ｍ+，１００）。
【０１８４】Ｂ．［（２'−アザ−３'−オキソ−３'−
（３''−カルボキシ−４''−メチルフェニル）プロピ
ル］ベンゼン。 テトラヒドロフランおよび水の３：１混合物５ｍｌに入
れた実施例１８Ａの表題化合物６６ｍｇ（０．２３ｍｍ
ｏｌ）および水酸化リチウム１７ｍｇ（０．７０ｍｍｏ
ｌ）を使用し、実施例１Ｃに詳説される方法を用いて、
表題化合物を製造し、白色固体６４ｍｇを得、これをさ
らに精製することなく使用した。 収率：１００％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．６０（ｓ，３Ｈ）、
４．５０−４．６０（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．４０
（ｍ，６Ｈ）、７．８０−７．９０（ｍ，１Ｈ）、８．
３９（ｓ，１Ｈ）、８．９８−９．１０（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：４０００−２０００（ｂｒ．）、
３２９６、３０７０、３０３１、２９７７、２９３０、
１７００、１６３６、１６１０、１５７０、１５４５、
１４９７、１４１６、１３１０、１２６４、９１７、６
９８、６７１ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２６９（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ16Ｈ15ＮＯ3として） 理論値：Ｃ、７１．３６；Ｈ、５．６１；Ｎ、５．２
０； 実測値：Ｃ、７１．４２；Ｈ、５．９９；Ｎ、５．１
２。
【０１８５】Ｃ．［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ
＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−（２'−ヒドロキシ−
３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−［１'''−オキソ−２'''−アザ−３'''−フェ
ニルプロピル］−６''−メチル）フェニル］ペンチル
デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド。 無水テトラヒドロフラン３ｍｌに入れた製造例２Ｂの表
題化合物７２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、実施例１８Ｂ
の表題化合物４９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ
・Ｈ2Ｏ ２４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ
３７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１Ｄに
詳説される方法と実質上同様にして、表題化合物を製造
した。得られた粗製物質をラジアルクロマトグラフィー
（１ｍｍ；塩化メチレン中０−５％メタノールの勾配溶
離液）を用いて精製すると、白色粉末７２ｍｇが得られ
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．０６（ｓ，９Ｈ）、
１．１５−２．７０（ｍ，２１Ｈ）、２．８５−３．０
５（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．５５（ｍ，１Ｈ）、
３．７５−４．００（ｍ，２Ｈ）、４．５０−４．７０
（ｍ，３Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、６．７５−７．
４２（ｍ，１２Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４２９、３６００−３１００
（ｂｒ．）、３００９、２９２９、２８６５、１６５
７、１６０６、１５１７、１４９７、１４５５、１３９
４、１３６８、１３０７、１２７７、１１４５、１０４
６、９１０ｃｍ-1。 元素分析（Ｃ40Ｈ52Ｎ4Ｏ4として） 理論値：Ｃ、７３．５９；Ｈ、８．０３；Ｎ、８．５
８； 実測値：Ｃ、７３．３１；Ｈ、７．９２；Ｎ、８．４
３。
【０１８６】実施例１９ Ａ．１−（Ｎ−（メチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ）メチル−４−フルオロ ベンゼン。 無水ジメチルホルムアミド６．０ｍｌに入れた実施例９
Ａの表題化合物３．０（２２．９ｍｍｏｌ）、４−フル
オロベンジルクロリド３．９７ｇ（２７．４ｍｍｏ
ｌ）、水素化ナトリウム６０４ｍｇ（２５．２ｍｍｏ
ｌ）、ヨウ化ナトリウム８．２ｍｇ（２５．２ｍｍｏ
ｌ）を使用し、実施例１５Ａに詳説される方法と実質上
同様にして、表題化合物を製造した。得られた粗製物質
をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５−１０
％酢酸エチルの勾配溶離液）を用いて精製し、透明な油
状物３．７４ｇを得た。 収率：６８％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４７（ｓ，９Ｈ）、
２．８０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、
６．９０−７．２５（ｍ，４Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０１０、２９８１、２９３２、
１６８６、１６０７、１５１０、１４８１、１４５５、
１４２８、１３９４、１３６８、１３１４、１３００、
１２９４、１１７３、１１４７、８７８、８２２ｃ
ｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２３９（Ｍ+）、４６９（１０
０）。 元素分析（Ｃ13Ｈ18ＮＯ2Ｆとして） 理論値：Ｃ、６５．２５；Ｈ、７．５８；Ｎ、５．８
５；Ｆ、７．９４ 実測値：Ｃ、６５．１０；Ｈ、７．４８；Ｎ、５．８
１；Ｆ、７．８１。
【０１８７】Ｂ．１−（Ｎ−（メチル）アミノ）メチル
−４−フルオロ ベンゼン ヒドロクロリド。 ジオキサン１０ｍｌに入れた実施例１９Ａの表題化合物
２．０ｇ（８．３６ｍｍｏｌ）、５Ｎ塩酸１０ｍｌを使
用し、実施例９Ｃに詳説される方法と実質上同様にし
て、表題化合物を製造し、白色固体１．３８ｇを得た。 収率：９５％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ １３９（Ｍ+ ＋１，１０
０）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：２９８９、２９３４、２８５７、
２７７６、２７１１、２４３２、１６０３、１５１６、
１４７７、１４４０、１４２２、１２３６、１１６７、
８３８、８２５、７７２、５４８、５０１ｃｍ-1。
【０１８８】Ｃ．１−［（２'−Ｎ（メチル）アザ−３'
−オキソ−３'−（３''−メトキシカルボニル−４''−
メチルフェニル）プロピル］−４−フルオロベンゼン。 塩化メチレン５ｍｌに入れた製造例７の表題化合物５２
０ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）、および実施例１９Ｂの表
題化合物３５１ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）、およびトリ
エチルアミン０．５ｍｌを使用し、実施例９Ｄに詳説さ
れる方法と実質上同様にして、表題化合物を製造した。
得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中２０−３０％酢酸エチルの勾配溶離液）を用いて精
製し、所望化合物３７６ｍｇを得た。 収率：８３％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．６１（ｓ，３Ｈ）、
２．８０−３．１０（ｍ，３Ｈ）、３．８７（ｂｒ．
ｓ，３Ｈ）、４．４０−４．８０（ｍ，２Ｈ）、７．０
０−７．５５（ｍ，６Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０２９、３００９、２９５４、
２９３１、１７２４、１６２９、１５１１、１４８４、
１４３７、１４０４、１３５５、１３０５、１１５７、
１０８９、１０７６、９７０、８３４、８２４ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３１５（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ18Ｈ18ＮＯ3Ｆとして） 理論値：Ｃ、６８．５６；Ｈ、５．７５；Ｎ、４．４
４；Ｆ、６．０２； 実測値：Ｃ、６８．３６；Ｈ、５．８９；Ｎ、４．６
１；Ｆ、６．１０。
【０１８９】Ｄ．１−［（２'−Ｎ（メチル）アザ−３'
−オキソ−３'−（３''−カルボキシ−４''−メチルフ
ェニル）プロピル］−４−フルオロベンゼン。 テトラヒドロフランおよび水の３：１混合物１０ｍｌに
入れた実施例１９Ｃの表題化合物２６９ｍｇ（０．８５
ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム１０２ｍｇ（４．０３
ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１Ｃに詳説される方法を用
いて、表題化合物を製造し、透明なアモルファス固体２
５４ｍｇを得た。 収率：９９％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．６８（ｓ，３Ｈ）、
２．８０−３．１０（ｍ，３Ｈ）、４．４０−４．８０
（ｍ，２Ｈ）、７．００−７．６０（ｍ，６Ｈ）、８．
１７（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３７００−２３００（ｂｒ．）、
１６９９、１６２８、１６０９、１５１１、１４８４、
１４５０、１４０３、１３５５、１３０２、１１５８、
１０９７、１０７６、９２４、８５１、８２３ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ３０１（Ｍ+）、６０３（１０
０）。
【０１９０】Ｅ．［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ
＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−（２'−ヒドロキシ−
３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−［１'''−オキソ−２'''−Ｎ−（メチル）アザ
−３'''−（４''''−フルオロフェニル）プロピル］−
６''−メチル）フェニル］ペンチル デカヒドロイソキ
ノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド。 無水テトラヒドロフランおよび無水ジロチルホルムアミ
ドに入れた製造例２Ｂの表題化合物７６ｍｇ（０．１９
ｍｍｏｌ）、実施例１８Ｂの表題化合物５７ｍｇ（０．
１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ ２６ｍｇ（０．１
９ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ３９ｍｇ（０．１９ｍｍｏ
ｌ）を使用し、実施例１Ｄに詳説される方法と実質上同
様にして、表題化合物を製造した。得られた粗製物質を
フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１−４
％メタノールの勾配溶離液）を用いて精製すると、所望
化合物９６ｍｇが得られた。 収率：７４％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１４（ｓ，９Ｈ）、
１．２０−２．３６（ｍ，１９Ｈ）、２．５０−３．１
０（ｍ，６Ｈ）、３．３５−３．６０（ｍ，１Ｈ）、
３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．３５−４．７５
（ｍ，３Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、６．６５−６．
８２（ｍ，１Ｈ）、６．９８−７．４０（ｍ，１１
Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６１３、３６００−３１００
（ｂｒ．）、３０１１、２９７７、２９２９、２８６
６、１６７０、１６３２、１６０７、１５１１、１４５
５、１３９４、１３６８、１１５８、１０７５、１０４
７、８７９、８２３ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ６８６（Ｍ+，＋１）、５８４
（１００）。
【０１９１】実施例２０ Ａ．３−Ｎ，Ｎ−（ジメチル）カルバモイル−６−メチ
ル ベンゾアート，メチルエステル。 塩化メチレン５ｍｌ中の製造例７の表題化合物３８８ｍ
ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）、および塩酸ジメチルアミン１
７６ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミ
ン０．５ｍｌを使用し、実施例９Ｄに詳説される方法と
実質上同様にして、表題化合物を製造した。得られた物
質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％
酢酸エチルの溶離液）を用いて精製すると、透明な油状
物２２６ｍｇが得られた。 収率：９５％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．６１（ｓ，３Ｈ）、
２．９０−３．２０（ｍ，６Ｈ）、３．８８（ｓ，３
Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４３−
７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６３Ｈ
ｚ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０２９、３００７、２９５４、
１７２３、１６２８、１５０９、１４８７、１４３７、
１４０１、１３０４、１２５８、１１５１、１０９９、
１０８１、１００７、９７８、９１９、８３５ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２２１（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ12Ｈ15ＮＯ3として）： 理論値：Ｃ、６５．１４；Ｈ、６．８３；Ｎ、６．３
３； 実測値：Ｃ、６５．３７；Ｈ、６．７３；Ｎ、６．０
９。
【０１９２】Ｂ．（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
−６−メチル）安息香酸。 テトラヒドロフランおよび水の３：１混合物１０ｍｌに
入れた実施例２０Ａの表題化合物１８６ｍｇ（０．８４
ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム１０１ｍｇ（４．２０
ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１Ｃに詳説される方法を用
いて、表題化合物を製造し、白色固体１５８ｍｇを得
た。 収率：９１％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．６７（ｓ，３Ｈ）、
２．９０−３．４０（ｍ，６Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝
７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．６５（ｍ，１
Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３７００−２３００（ｂｒ．）、
１６９９、１６２８、１５６７、１５０９、１４８７、
１４５２、１４０１、１３０２、１２６５、１１５２、
１０９９、１０６２、９２２、８３４ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ２０８（Ｍ+ ＋１）、４１５
（１００）。 元素分析（Ｃ11Ｈ13ＮＯ3として）： 理論値：Ｃ、６３．７６；Ｈ、６．３２；Ｎ、６．７
６； 実測値：Ｃ、６３．８９；Ｈ、６．２８；Ｎ、６．５
０。
【０１９３】Ｃ．［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ
＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−（２'−ヒドロキシ−
３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−［１'''−オキソ−１'''−Ｎ，Ｎ−（ジメチ
ル）アミノ−メチル］−６''−メチル）フェニル］ペン
チル デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキサミド。 無水テトラヒドロフラン２ｍｌに入れた製造例２Ｂの表
題化合物１６５ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）、実施例２０
Ｂの表題化合物８５ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢ
Ｔ・Ｈ2Ｏ ５６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＣ
Ｃ８５ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１Ｄ
に詳説される方法と実質上同様にして、表題化合物を製
造した。得られた粗製物質をラジアルクロマトグラフィ
ー（１ｍｍ；塩化メチレン中１−５％メタノールの勾配
溶離液）を用いて精製すると、所望化合物７６ｍｇが得
られた。 収率：３１％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１６（ｓ，９Ｈ）、
１．２０−３．５０（ｍ，２９Ｈ）、３．９５−４．２
２（ｍ，２Ｈ）、４．５５−４．７０（ｍ，１Ｈ）、
５．８３（ｍ，１Ｈ）、６．８０−７．５５（ｍ，８
Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６５０−３１００、２９３０、
２８６６、１６６９、１６２８、１５１３、１４５５、
１３９４、１３６８、１３０６、１２６５、１１４７、
１１１６、１０８６、１０４８、９１０、８３７ｃ
ｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ５９１（Ｍ+）、４９０（Ｍ+，
１００）。 元素分析（Ｃ35Ｈ50Ｎ4Ｏ4として）： 理論値：Ｃ、７１．１５；Ｈ、８．５３；Ｎ、９．４
８； 実測値：Ｃ、７１．４５；Ｈ、８．７４；Ｈ、９．４
４。
【０１９４】実施例２１ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ
＊，８ａＲ＊，２'Ｓ＊，３'Ｓ＊）］−２−（２'−ヒ
ドロキシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'
−オキソ−５'−（３''−［１'''−オキソ−２'''−Ｎ
−（メチル）アザ−３'''−ピリド−２''''−イルプロ
ピル］−６''−メチル）フェニル］ペンチル デカヒド
ロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド。 無水テトラヒドロフランに入れた製造例４Ｇの表題化合
物１０３ｍｇ（０．２４４ｍｍｏｌ）、実施例９Ｅの表
題化合物８６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ
2Ｏ ３３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ ５０ｍ
ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１Ｄに詳説さ
れる方法と実質上同様にして、表題化合物を製造した。
得られた粗製物質をラジアルクロマトグラフィー（２ｍ
ｍ；塩化メチレン中０−６％メタノールの勾配溶離液）
を用いて精製し、所望化合物１４７ｍｇを得た。 収率：８６％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．０５（ｓ，９Ｈ）、
１．１０−２．２４（ｍ，１６Ｈ）、２．４０−２．６
０（ｍ，４Ｈ）、２．８５−２．９６（ｍ，１Ｈ）、
３．０４（ｓ，３Ｈ）、３．３７−３．４５（ｍ，１
Ｈ）、３．５０−３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．０−４．
１０（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．６５（ｍ，２Ｈ）、
４．７０−５．００（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，１
Ｈ）、７．１４−７．５０（ｍ，９Ｈ）、７．５３−
７．６３（ｍ，２Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．６６Ｈ
ｚ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６００−３１００（ｂｒ．）、
３０２８、３００７、２９７６、２９２９、１６７０、
１６３３、１５７３、１５１４、１４８１、１４５５、
１４３９、１３９４、１３６８、１２７６、１２４７、
１０７７、１０４７ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ７００（Ｍ+，１００）。 元素分析（Ｃ35Ｈ50Ｎ4Ｏ4として）： 理論値：Ｃ、７１．１５；Ｈ、８．５３；Ｎ、９．４
８； 実測値：Ｃ、７１．４５；Ｈ、８．７４；Ｈ、９．４
４。
【０１９５】実施例２２ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ
＊，８ａＲ＊，２'Ｓ＊，３'Ｓ＊）］−２−（２'−ヒ
ドロキシ−３'−フェニルチオメチル−４'−アザ−５'
−オキソ−５'−（３''−［１'''−オキソ−２'''−Ｎ
−（メチル）アザ−３'''−ピリド−４''''−イルプロ
ピル］−６''−メチル）フェニル］ペンチル デカヒド
ロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド。 テトラヒドロフラン２ｍｌに入れた製造例４Ｇの表題化
合物５６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、実施例１２Ｅの表
題化合物５０．０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ
・Ｈ2Ｏ １８ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ ２
７ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン
５４μｌを使用し、実施例１Ｄに詳説される方法と実質
上同様にして、表題化合物を製造した。得られた粗製物
質をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍ；塩化メチレ
ン中５％メタノールの溶離液）を用いて精製し、黄味が
かった白色の泡状物５６ｍｇを得た。 収率：５０％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．０３（ｓ，９Ｈ）、
１．１０−２．６０（ｍ，２０Ｈ）、２．８５−３．０
５（ｍ，４Ｈ）、３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ）、
３．５５−３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．００−４．１０
（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．８０（ｍ，３Ｈ）、５．
５４（ｓ，１Ｈ）、７．０５−７．７５（ｍ，１０
Ｈ）、８．５２−８．６０（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ７００（Ｍ+）、５９９（１０
０）。
【０１９６】実施例２３ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ
＊，８ａＲ＊，２'Ｓ＊，３'Ｓ＊）］−２−（２'−ヒ
ドロキシ−３'−ナフト−２−イルチオメチル−４'−ア
ザ−５'−オキソ−５'−（３''−［１'''−オキソ−
２'''−Ｎ−（メチル）アザ−３'''−ピリド−２''''−
イルプロピル］−６''−メチル）フェニル］ペンチル
デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド。 無水テトラヒドロフラン３ｍｌに入れた製造例３Ｇの表
題化合物７７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、実施例９Ｅの
表題化合物３８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・
Ｈ2Ｏ ２２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ ３４
ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン６
８μｌを使用し、実施例１Ｄに詳説される方法と実質上
同様にして、表題化合物を製造した。得られた粗製物質
を、ラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍ；塩化メチレ
ン中０−６％メタノールの勾配溶離液）、続いてラジア
ルクロマトグラフィー（２ｍｍ；塩化メチレン中１−４
％メタノールの勾配溶離液）を用いて精製し、所望化合
物８１．６ｍｇを得た。 収率：６７％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．０６（ｓ，９Ｈ）、
１．１０−２．６５（ｍ，１９Ｈ）、２．６５−３．０
５（ｍ，４Ｈ）、３．４２−４．１８（ｍ，５Ｈ）、
４．４０−４．９０（ｍ，３Ｈ）、５．６３（ｓ，１
Ｈ）、７．１０−７．９０（ｍ，１３Ｈ）、８．５３
（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６００−３１００（ｂｒ．）、
３０２５、３００８、２９２９、１６７０、１６３２、
１５７２、１５１５、１４５５、１３９４、１３６８、
１２４７、１１４７、１０７７、１０４７、９４４、８
１６ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ ７５１（Ｍ+ ＋１，１０
０）。 元素分析（Ｃ44Ｈ55Ｎ5Ｏ4Ｓとして）： 理論値：Ｃ、７０．４６；Ｈ、７．３９； 実測値：Ｃ、７０．４６；Ｈ、７．１９。
【０１９７】実施例２４ ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２'Ｓ
＊，３'Ｒ＊）］−１−［２'−ヒドロキシ−３'−フェ
ニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（３''−
［１'''−オキソ−２'''−Ｎ−（メチル）アザ−３'''
−ピリド−２''''−イルプロピル］−６''−メチル）フ
ェニル］ペンチル−（ピリド−３''−イルメチル）ピペ
ラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド。 無水テトラヒドロフラン３ｍｌおよびジメチルホルムア
ミド０．５ｍｌに入れた製造例５Ｅの表題化合物６７ｍ
ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、実施例９Ｅの表題化合物５９
ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ ２１ｍ
ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ ３１ｍｇ（０．１５
ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン６４μｌを使用
し、実施例１Ｄに詳説される方法と実質上同様にして、
表題化合物を製造した。得られた粗製物質をラジアルク
ロマトグラフィー（１ｍｍ；塩化メチレン中５−８％メ
タノールの勾配溶離液）を用いて精製し、所望化合物９
３ｍｇを得た。 収率：８７％。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３３（ｓ，９Ｈ）、
２．１０−３．１０（ｍ，１６Ｈ）、３．３２−３．５
５（ｍ，３Ｈ）、３．９０−４．０３（ｍ，１Ｈ）、
４．３８−４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．６５−４．９２
（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，１
Ｈ）、７．０３−７．４３（ｍ，１１Ｈ）、７．５６−
７．９１（ｍ，３Ｈ）、８．５０−８．６０（ｍ，２
Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３６９１、３７００−３１００
（ｂｒ．）、３０２５、３００７、２９７６、１６３
４、１５５３、１５１２、１４８０、１４５５、１４２
７、１４０５、１３６６、１２３７、１１５１、１０７
７、１０４８ｃｍ-1。
【０１９８】実施例２５ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ
＊，８ａＲ＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−（２'−ヒ
ドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オ
キソ−５'−（３''−［１'''−オキソ−２'''−Ｎ−
（メチル）アザ−３'''−ピリド−２''''−イルプロピ
ル］−６''−メチル）フェニル］ペンチル デカヒドロ
イソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ジ
メタンスルホナート。 無水塩化メチレン２ｍｌに入れた実施例１０の表題化合
物１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）
に、１Ｍメタンスルホン酸（塩化メチレン中）０．３ｍ
ｌ（０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物
を減圧で蒸発乾固して、所望化合物１２２．７ｍｇを得
た。 実施例２６ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，
２'Ｓ＊，３'Ｓ＊）］−２−（２'−ヒドロキシ−３'−
フェニルチオメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
（３''−［１'''−オキソ−２'''−Ｎ−（メチル）アザ
−３'''−ピリド−２''''−イルプロピル］−６''−メ
チル）フェニル］ペンチル デカヒドロイソキノリン−
３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド ジメタンスルホナ
ート。 塩化メチレン２ｍｌに入れた実施例２１の表題化合物３
０ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）および０．５Ｍメタンス
ルホン酸（塩化メチレン）１７２μｌ（０．０８５ｍｍ
ｏｌ）を使用し、実施例２５に詳説される方法と実質上
同様にして、所望化合物３８ｍｇを得た。
【０１９９】実施例２７ ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ
＊，８ａＲ＊，２'Ｓ＊，３'Ｓ＊）］−２−（２'−ヒ
ドロキシ−３'−ナフト−２−イルチオメチル−４'−ア
ザ−５'−オキソ−５'−（３''−［１'''−オキソ−
２'''−Ｎ−（メチル）アザ−３'''−ピリド−２''''−
イルプロピル］−６''−メチル）フェニル］ペンチル
デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド ジメタンスルホナート。 塩化メチレン２ｍｌに入れた実施例２１の表題化合物３
５ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）および０．５Ｍメタンス
ルホン酸（塩化メチレン）１９３μｌ（０．０９６ｍｍ
ｏｌ）を使用し、実施例２５に詳説される方法と実質上
同様にして、表題化合物を製造し、所望化合物３５ｍｇ
を得た。
【０２００】実施例２８ ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２'Ｓ
＊，３'Ｒ＊）］−１−［２'−ヒドロキシ−３'−フェ
ニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−（３''−
［１'''−オキソ−２'''−Ｎ−（メチル）アザ−３'''
−ピリド−２''''−イルプロピル］−６''−メチル）フ
ェニル］ペンチル−（ピリド−３''−イルメチル） ピ
ペラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド ト
リメタンスルホナート。 塩化メチレン１ｍｌに入れた実施例２１の表題化合物３
５．９ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）および０．５Ｍメタ
ンスルホン酸（塩化メチレン）３１２μｌ（０．１５６
ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２５に詳説される方法と実
質上同様にして、表題化合物を製造し、所望化合物５０
ｍｇを得た。
【０２０１】前述のように、本発明の化合物はウイルス
成分の生産と集合に関与する酵素であるＨＩＶプロテア
ーゼを阻害するために有用である。本発明は式Ｉで示さ
れる化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を
それを必要とする霊長類に投与することからなるＨＩＶ
感染症の治療または予防法に関する。他に、本発明は式
Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の
有効量をそれを必要とする霊長類に投与することからな
るＡＩＤＳの治療または予防法に関する。さらに、本発
明は式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得
る塩をＨＩＶに感染した細胞またはＨＩＶ感染を受け得
る細胞またはそれを必要とする霊長類に与えることから
なるＨＩＶ複製の阻害法に関する。
【０２０２】用語「有効量」は本明細書ではＨＩＶプロ
テアーゼで仲介されるウィルス成分の生産および集合を
阻害できる式Ｉで示される化合物の量を意味する。本発
明方法が意図するＨＩＶプロテアーゼ阻害は治療的か予
防的かどちらかの適切な処置も含む。本発明により治療
的または予防的効果を得るために投与される化合物の具
体的な投与量は、勿論、例えば、投与される化合物、投
与経路、処置すべき病状、処置される対象などを含むそ
の症例を廻る特定的状況によって決定すべきである。典
型的日用量は本発明の有効化合物約０．０１ｍｇ／ｋｇ
から約５０ｍｇ／ｋｇ体重を含む。好適な日用量は一般
に約０．０５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ体重であ
り、最適には約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ
体重である。
【０２０３】この化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静
脈内、筋肉内、鼻内を含む種々の経路で投与できる。本
発明の化合物は投与する前に製剤化するのが好ましい。
故に、本発明は式Ｉで示される化合物またはその医薬的
に許容し得る塩の有効量およびそのための医薬的に許容
し得る担体、希釈剤または添加剤を含む医薬的製剤にも
関する。
【０２０４】この製剤中の活性成分は０．１重量％から
９９．９重量％を含む。「医薬的に許容し得る」とは担
体、希釈剤または添加剤が製剤中の他の成分と適合性が
あり、被投与者にも有害でないことを意味する。
【０２０５】本医薬的製剤は公知で容易に入手し得る成
分を用いて公知操作によって製造される。本発明の組成
物を製造するには活性成分を普通は担体と混合し、担体
で希釈し、または担体中に封入するが、その担体はカプ
セル、分包包装、紙または他の容器であってもよい。担
体が希釈剤である時には、活性成分のための基剤、添加
剤または媒体の役目をする固体、半固体または液体であ
ってもよい。そこで、組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロゼ
ンジ剤、分包包装、オブラート剤、エリキシール剤、懸
濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾール剤（固体
としてまたは液体の媒体中）、例えば１０％重までの活
性化合物を含むような軟膏剤、軟または硬カプセル剤、
坐剤、無菌注射剤、無菌包装粉末などの型をとることが
できる。
【０２０６】以下の製剤例は例示に過ぎず、如何なる意
味においても発明範囲の限定を意図するものではない。
用語「活性成分」は式Ｉで示される化合物またはその医
薬的に許容し得る塩を意味する。
【０２０７】製剤例１ 下記成分を用いて硬ゼラチンカ
プセルを製造する。
【０２０８】製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造す
る。 前記成分を混合し、打錠して６６５ｍｇ重の錠剤とす
る。
【０２０９】製剤例３ 下記成分を含むエアロゾル溶液
剤を製造する。 活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント
２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填器に移す。
所要量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペラン
トで薄める。バルブを容器に取付ける．
【０２１０】製剤例４ 活性成分各６０ｍｇを含む錠剤
を以下のように製造する。 活性成分、澱粉とセルロースを米局方４５番篩を通し、
完全に混合する。得られた粉末をポリビニルピロリドン
を含む水溶液と混合した後、米局方１４番篩を通す。得
られる顆粒を５０℃で乾燥し、米局方１８番篩を通す。
予め米局方６０番篩を通しておいたナトリウムカルボキ
シメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク
を顆粒に加え、混合後、打錠機で打錠して各１５０ｍｇ
の錠剤を得る。
【０２１１】製剤例５ 活性成分各８０ｍｇを含むカプ
セル剤を以下のように製造する。 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方４５番篩を通し、２００ｍｇ量
を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２１２】製剤例６ 活性成分２２５ｍｇを含む坐剤
を以下のように製造する。 活性成分 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ 合計 ２２２５ｍｇ 活性成分を米局方６０番篩を通し、あらかじめ必要最小
限の熱量で融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁
する。混合物を２ｇ容坐剤金型に注入し、放冷する。
【０２１３】製剤例７ 各５ｍＬ用量当り活性成分５０
ｍｇを含む懸濁剤を以下のように製造する。 活性成分を米局方４５番篩を通し、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよびシロップと混合してペースト
とする。安息香酸液、香料および着色剤と少量の水で薄
めて撹拌しながら加えた。次に水を加えて所定容量とす
る。
【０２１４】製剤例８ 静脈注射剤を以下のように製造
する。 活性成分 １００ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍＬ 上記成分の溶液を一般には１ｍＬ／分の速度で静脈内投
与する。
【０２１５】
【作用】以下の実験（螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害
剤検定）を行って式Ｉで示される化合物のＨＩＶプロテ
アーゼ阻害能を確かめた。ここで用いた略号は以下の通
りである。 ＢＳＡ＝牛血清アルブミン ＢＯＣ＝ｔ-ブチルオキシカルボニル ＢｒＺ＝２-ブロモベンジルオキシカルボニル ２−ＣｌＺ＝２-クロロベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＴＴ＝ジチオスレイトール ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸 ＦＩＴＣ＝フルオレッセイン・イソチオカルバミル ＨＥＰＥＳ＝４-（２-ヒドロキシエチル）-１-ピペラジ
ンエタンスルホン酸 ＭＥＳ＝４-モルホリンエタンスルホン酸 ＰＡＭ＝フェニルアセトイミドメチル ＴＡＰＳ＝３-［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］
アミノ-１-スルホン酸 ＴＲＩＳ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン ＴＯＳ＝ｐ-トルエンスルホニル（トシル）
【０２１６】Ｉ．プロテアーゼおよびＧａｇ画分の調製 Ａ．大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの培養 寄託番号ＮＲＲＬ−Ｂ−１８５６０の大腸菌Ｋ１２・Ｌ
５０７／ｐＨＰ１０Ｄ（１９８９年１１月１４日寄託）
の凍乾品をイリノイ州６１６０４、ペオリアのノーザン
・リジョナル・リサーチ・ラボラトリーから入手した。
この凍乾品をＬＢ培地（１Ｌ中、Ｂａｃｔｏ−ｔｒｙｐ
ｔｏｎｅ１０ｇ、ｂａｃｔｏ−酵母抽出物５ｇ、食塩１
０ｇを含み、ｐＨを７．５に調整し、３２℃で一夜イン
キュベート）１０ｍＬの入った管に移した。一夜培養し
た培養物少量をテトラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを
含むＬＢ−寒天（バクト寒天１５ｇ／Ｌを含むＬＢ培
地）板に乗せて大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄ
のシングル・コロニーを単離した。得られたシングル・
コロニーをテトラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを含む
ＬＢ−培地１０ｍＬに植菌し、３２℃で激しく振とうし
ながら一夜培養した。一夜培養液１０ｍＬをテトラサイ
クリン１２．５μｇ／ｍＬを含むＬＢ−培地に植菌し、
３２℃で激しく振とうしながら培養物がログ・フェーズ
の中央に達するまで培養した。
【０２１７】Ｂ．大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＧＡＧ
の培養 寄託番号ＮＲＲＬ−Ｂ−１８５６１の大腸菌Ｋ１２・Ｌ
５０７／ｐＨＧＡＧ（１９８９年１１月１４日寄託）の
凍乾品をＮＲＲＬから入手した。大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０
７／ｐＨＧＡＧの純コロニーを単離し、これを培養のた
めの種菌として用い、大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ
１０Ｄについて記載した前段Ａの方法に実質的に従って
ログフェーズ中央まで培養した。
【０２１８】Ｃ．プロテアーゼ画分の調製 大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの培養物をテト
ラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを含むＬＢ−培地中、
３２℃でログフェーズ中央まで培養した。培養温度を迅
速に４０℃まで上昇させて遺伝子発現を始めさせ、細胞
をこの温度で２．５時間生育させた後、培養物を急速に
氷冷した。細胞を遠心分離し、細胞塊を１ｍＭ−ＥＤＴ
Ａ、１ｍＭ−ＤＴＴ、１ｍＭ−ＰＭＳＦおよび１０％グ
リセリンを含む５０ｍＭ−ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．０）
（「緩衝液Ａ」）２０ｍＬに再懸濁した。細胞をＦｉｓ
ｃｈｅｒ・Ｍｏｄｅｌ・３００・Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔ
ｏｒおよびマイクロチッププローブを用いて超音波破砕
した。２７０００×ｇで遠心分離後、上澄液を緩衝液Ａ
で全量６０ｍＬまで薄め、緩衝液Ａ中で平衡化した２．
０×１９ｃｍのＱＡＥ−セファロース・カラム（１ｍＬ
／分、４℃）にかけた。カラムを無勾配濃度で１８０分
間洗い、続いて１２０分間に０〜１．０Ｍ−食塩水勾配
の緩衝液Ａで溶出した。酵素活性は合成ペプチドＳer−
Ｇln−Ａsn−Ｔyr−Ｐro−Ｉle−Ｖalを用いてＭａｒｇ
ｏｌｉｎなど、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍ．、１６７、５５４〜５６０（１９９０）
に記載のようにしてｐ１ペプチド（ＳＱＮＹ）の生成を
測定するＨＰＬＣによって測定した。
【０２１９】活性画分を集め、硫酸アンモニウムで１．
２Ｍとし、予め１．２Ｍ−硫酸アンモニウムを含む緩衝
液Ａ中で平衡化しておいた２．０×１８ｃｍヘキシルア
ガロースのカラムにかけた。検体を４℃、流速１ｍＬ／
分で加え、平衡用緩衝液で２４０分（１ｍＬ／分）間に
洗った後、緩衝液Ａ中１．２〜０Ｍ−硫酸アンモニウム
の直線的逆勾配濃度を用いて同流速で１２０分に溶出し
た。カラムを無勾配濃度の緩衝液Ａで１２０分間洗っ
た。活性画分を集め、アミコン・スタード・セルをＹＭ
−１０膜と共に用いて１０ｍＬまで濃縮した後、予め緩
衝液Ａで平衡化しておいたＭｏｎｏＳ・カチオン交換樹
脂のカラム（１．０×１０ｃｍ）にかけた。検体は２５
℃、流速１ｍＬ／分で加えた。無勾配濃度で３０分間に
洗った後、緩衝液Ａ中０〜０．４５Ｍ−食塩水の直線的
勾配濃度を用いて４０分かけてプロテアーゼを溶出し
た。カラムを無勾配的に０．４５Ｍ−食塩水を含む緩衝
液Ａで３０分間に洗った。
【０２２０】活性画分を集め、アミコン・スタード・セ
ルとＹＭ−１０膜とを用いて２００μＬまで濃縮し、プ
ロテアーゼを０.１Ｍ−食塩水を含む緩衝液Ａと平衡化
したスペローズ６のサイズ排除カラムに加えた。カラム
をこの緩衝液の無勾配濃度で流速０．５ｍＬ／分で洗
い、ＨＩＶプロテアーゼを単一ピークとして溶出した。
【０２２１】ＱＡＥ−セファロースおよびヘキシルアガ
ロースはシグマケミカル社から購入した。スペローズ６
とＭｏｎｏＳはファルマシアから購入した。緩衝液と試
薬はシグマから入手した。
【０２２２】Ｄ．Ｇａｇ画分の調製 同様にして、大腸菌Ｋ１２ ５０７／ｐＨＧＡＧの培養
物を３２℃でログフェーズ中央まで培養し、４〜５時間
４０℃に昇温した。培養物を氷冷し、遠心分離し、ペレ
ットをリゾチーム５ｍｇ／ｍＬを含む破砕緩衝液８ｍＬ
に再懸濁した。破砕緩衝液は５０ｍＭ−トリス−塩酸
（ｐＨ７．８）、５ｍＭ−ＥＤＴＡ、１ｍＭ−ＤＴＴ、
１００ｍＭ−食塩、１μｇ／ｍＬ−Ｅ６４および２μｇ
／ｍＬ−アプロチニンを含む。培養物を約３０〜６０分
間４℃で培養し、Ｂｒａｎｓｏｎ（商標）・セル・ディ
スラプターを６０％出力にして冷却下に２０秒づつ３回
超音波をかけた。培養物を１５０００×ｇで遠心分離し
た。未修飾ｇａｇ蛋白を含む上澄液をセファデックスＧ
−５０カラムでサイズ排除クロマトグラフィーしで部分
的に精製し、−２０℃の５０％グリセリンと破砕緩衝液
中で貯蔵した。
【０２２３】ＩＩ．基質の調製 Ｎα−ビオチン−Ｇｌ
ｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＦＩＴＣ）−ＯＨ
（配列表の配列番号：１） Ａ．Ｎα−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ
−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−
ＯＨの調製（配列表の配列番号：３） 保護ペプチド樹脂Ｎα−ＢＯＣ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌ
ｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（ＢｒＺ）−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（２−ＣｌＺ）−ＯＣＨ2−ＰＡ
Ｍ−樹脂をＡｄｖａｎｃｅｄ・Ｃｈｅｍｔｅｃｈ・２０
０型ペプチド合成機上１．５ミリモル規模で標準的ダブ
ル・カップル・プロトコールを用いて合成した。アミノ
端のＢＯＣ基を塩化メチレン中、５０％トリフルオロ酢
酸で除去し、得られた樹脂を塩化メチレン中、５％ジ
（イソプロピル）エチルアミン（ＤＩＥＡ）で中和し
た。ペプチド樹脂にビオチン１．１ｇ（４．５ミリモ
ル）のジメチルスルホキシド２０ｍＬ溶液を加え、続い
てジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）４．５ミ
リモルの塩化メチレン９ｍＬを加えた。得られた反応混
合物を塩化メチレン１１ｍＬを用いて全容積４０ｍＬま
で薄め、約５時間反応させた。反応液を濃縮し、樹脂を
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよび塩
化メチレンで順次洗い、５％ＤＩＥＡの塩化メチレン溶
液で中和した。反応時間を１２時間づつに延長してこの
反応を２回繰返した。樹脂のニンヒドリン分析でビオチ
ンがグリシンのアミノ基と完全に反応していることを確
認した。最終ペプチド樹脂をジメチルホルムアミドと塩
化メチレンで十分に洗い、乾燥して４．３ｇ（９８％）
を得た。
【０２２４】Ｂ．脱保護 ペプチドをフッ化水素酸／ｍ−クレゾール溶液５０ｍＬ
を用いて０℃で１時間脱保護および樹脂からの切断を行
った。減圧蒸留してフッ化水素酸を除去した後、ジエチ
ルエーテル１００ｍＬを用いて反応液からｍ−クレゾー
ルを抽出した。ペプチドを５０％酢酸水に溶かし、凍結
し、凍結乾燥して２．１４ｇを得た。
【０２２５】Ｃ．精製 粗Ｎα−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−
Ｔｙｒ−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−
ＯＨ（配列表の配列番号：３）を０．１％トリフルオロ
酢酸を含む５％アセトニトリル水溶液２００ｍＬに溶か
した後、０．２２ミクロンのフィルターを通して濾過し
た。得られた溶液を予め同じ緩衝液で平衡化しておいた
オクタデシル−シリカ（Ｖｙｄａｃ・Ｃ−１８）の２．
２×２５ｃｍ逆相カラムにかけた。ペプチドを８５５分
間に７．５〜２５％アセトニトリルの直線勾配、２ｍＬ
／分で展開し、画分を集めた。画分を４．６×２５０ｍ
ｍＶｙｄａｃＣ−１８カラム上同様な緩衝条件を用いる
分析用ＨＰＬＣによって分析した。所期物質を含む画分
を集め、凍結し、凍結乾燥して１．２０６ｇ（６２％）
を得た。単離したＮα−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇ
ｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌ
ｙ−Ｌｙｓ−ＯＨのアミノ酸分析は理論値と一致する次
の比率を示した。Ａｓｎ＝１．１、Ｓｅｒ＝０．９６、
Ｇｌｎ＝１．１、Ｐｒｏ＝１．１、Ｇｌｙ＝２．１、Ｖ
ａｌ＝０．８０、Ｉｌｅ＝０．７８、Ｔｙｒ＝１．１、
Ｌｙｓ＝１．１。高速原子衝撃質量分析は１２８８に分
子イオンピークを示し、これも理論値と一致した。
【０２２６】Ｄ．標識 精製したペプチドはパンデックス検定用にＣ末端を螢光
マーカーで標識した。Ｎα−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ
−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−
Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨ（配列表の配列番号：３）（１．
２０６ｇ、０．９３６ミリモル）をｐＨ９．５の０．１
Ｍ−ホウ酸ナトリウム１００ｍＬに溶かした。そこで、
イソチオシアン酸フルオレッセイン３ｇ（７．７ミリモ
ル）のジメチルスルホキシド１５ｍＬ溶液を２時間に１
０回、等量づつに分割して反応混合物に加えた。得られ
る混合物を最終添加後１時間反応させた。５Ｎ−塩酸を
用いて溶液をｐＨ３とし、生じた沈殿を遠心分離で除去
した。
【０２２７】ペプチド溶液を次に５Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水を用いてｐＨ７．８とし、０．１Ｍ−酢酸アンモニ
ウム、ｐＨ７．５を加え、全容積２００ｍＬとした。得
られた溶液を０．２２ミクロンのフィルターを通して濾
過し、予め０．１Ｍ−酢酸アンモニウム（ｐＨ７．５）
中の５％アセトニトリルで平衡化しておいたＶｙｄａｃ
Ｃ−１８の２．２×２５ｃｍカラムにかけた。ペプチド
を８５５分間に５〜２５％アセトニトリルの直線勾配を
用いて溶出し、２ｍＬ／分で画分を集めた。この画分の
分析には分析用ＨＰＬＣを用いた。所期物質を含む画分
を集め、凍結し、凍結乾燥して１９０．２ｍｇ（１２
％）を得た。精製したペプチドのアミノ酸分析は理論値
と一致する次の比率を示した。Ａｓｎ＝１．１、Ｓｅｒ
＝１．０、Ｇｌｎ＝１．１、Ｐｒｏ＝１．１、Ｇｌｙ＝
２．１、Ｖａｌ＝０．８、Ｉｌｅ＝０．８、Ｔｙｒ＝
１．１、Ｌｙｓ＝１．０。高速原子衝撃質量分析は理論
値と一致する１６７８に分子イオンピークを示した。
【０２２８】Ｅ．螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害作用
検定 螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害作用の検定に次の緩衝
液と溶液を用いた。ＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液＝０．０５Ｍ
−４−モルホリンエタンスルホン酸（ｐＨ５．５）、
０．０２Ｍ−食塩、０．００２Ｍ−ＥＤＴＡ、０．００
１Ｍ−ＤＴＴ、１．０ｍｇ／ｍＬ−ＢＳＡ。 ＴＢＳＡ緩衝液＝０．０２Ｍ−トリス、０．１５Ｍ−食
塩、１．０ｍｇ／ｍＬ−ＢＳＡ。 アビヂン−被覆ビーズ溶液＝０．１％フルオリコン・ア
ビヂン・検定粒溶液（直径０．６〜０．８ミクロンの固
体ポリスチレンビーズに結合させたアビヂン）ＴＢＳＡ
緩衝液溶液。 酵素溶液＝精製ＨＩＶ−１プロテアーゼ２７ＩＵ／ｍＬ
のＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液溶液（１ＩＵは３７℃で１分に
基質１マイクロモルを水解するのに必要な酵素量であ
る）。
【０２２９】丸底の９６穴板の各穴に酵素液２０μＬを
加え、続いて被検化合物を２０％ジメチルスルホキシド
水１０μＬにとかして加えた。精製したＨＩＶ−１プロ
テアーゼは前記の通りに製造した。溶液を室温で１時間
インキュベートし、次に基質であるＮα−ビオチン−Ｇ
ｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌ
ｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＦＩＴＣ）−ＯＨ
のＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝 液溶液（１．５μＬ／ｍＬ）２
０μＬを各穴に加えた。溶液を室温で１６時間インキュ
ベートした後、各穴をＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液１５０μＬ
で希釈した。
【０２３０】２枚目の丸底９６穴パンデックス板の各穴
にアビジン被覆ビーズ液２５μＬを加えた。次に、各穴
に前記の方法で製造した希釈したインキュベーション液
２５μＬを加えた。各溶液をよく混合し、双方の板をＰ
ａｎｄｅｘTM機に装着し、洗い、脱気し、測定した。サ
ンプル測定には４８５ｎｍで励起し、５３５ｎｍに現れ
るエピ螢光を検出した。
【０２３１】本発明の化合物の螢光検定ＩＣ50値を表１
に示す。全測定値は正の対照である［１Ｓ−（１Ｒ＊，
４Ｒ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−（１−（２−アミノ−２−オ
キソエ チル）−２−オキソ−３−アザ−４−フェニル
メチル−５−ヒドロキシ−６−（２−（１−ｔ−ブチル
アミノ−１−オキソメチル）フェニル）ヘキシル）−２
−キノリニルカルボキサミドを用いて補正した。
【０２３２】
【表１】 式Ｉの化合物の阻害活性 実施例番号 蛍光検定のＩＣ50（ｎｇ／ｍｌ） 対照 １．０ １ ３．６ ２ ３００ ３ １０００ ４ ３５ ５ ４００ ６ ２．７ ７ ０．７ ８ ２８ ９ １９．１＊ １０ ５．７＊ １１ ４．５ １２ ５ １３ １３．４ １４ １６．１ １５ ６．６＊ １６ ８．４＊ １７ ５．６＊ １８ ２７８＊ １９ ５．３ ２０ １８５ ２１ １４．８＊ ２２ ２．８ ２３ １１．３ ２４ ４．６ ２５ Ｎ．Ｔ． ２６ Ｎ．Ｔ． ２７ Ｎ．Ｔ． ２８ Ｎ．Ｔ． ＊：平均のＩＣ50 Ｎ．Ｔ．：試験せず
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 233/75 7106−4Ｈ 235/48 7106−4Ｈ 235/56 7106−4Ｈ 237/42 7106−4Ｈ 323/62 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/40 217/16 217/26 401/12 ２１７ 7602−4Ｃ 403/12 ２０７ 7602−4Ｃ (72)発明者 メアリーズ・ハモンド アメリカ合衆国91104カリフォルニア州パ サデナ、レイトン・ストリート2042番 (72)発明者 スティーブン・ウォーレン・カルドール アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、バークウッド・ウェイ 7435番

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 ＲおよびＲ0は、個別に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ア
    リール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヘテロ環（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキルまたは不飽和ヘテロ環（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから
    選ばれ；または、 ＲおよびＲ0は、それらの結合している窒素原子と合し
    てヘテロ環または不飽和ヘテロ環を形成し［但し、該窒
    素原子は四級化されていないかも知れない］;Ｚは、構
    造： 【化２】 ［式中、 ｑは０、１、２、３または４であり；ｒは０、１、２ま
    たは３であり；ｓは０、１または２であり；Ｒ2は、水
    素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、
    アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キルアミノ、カルバモイルまたはＮ−（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キルカルバモイルである］を有する基であり；Ｒ1は、
    アリール、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、Ｃ5−Ｃ7シクロ
    アルキルまたは−Ｓ−Ｒ1a［式中、Ｒ1aは、アリール、
    ヘテロ環、不飽和ヘテロ環またはＣ5−Ｃ7シクロアルキ
    ルである］であり；Ｘは、構造： 【化３】 ［式中、 Ｙは、アリールまたは不飽和へテロ環であり；Ｙ1は、
    ヘテロ環であり；Ｒ3aは、構造： 【化４】 を有する基であり；Ｒ3bは、構造： 【化５】 を有する基であり；ｐは４または５であり；ｌは３、４
    または５であり；Ｒ4は、各々の存在において個別に水
    素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキルであり；そして、 Ｒ5およびＲ6は、個別に、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6
    アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アル
    キルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、カルボ
    キシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、
    Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル、アリール、ヘ
    テロ環または不飽和ヘテロ環である］を有する基であ
    る］で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ
    ＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−［２'−ヒドロキシ−
    ３'−フェニルメチル−４'−アザ−５'−オキソ−５'−
    （３''−［１'''−オキソ−２'''−Ｎ−（メチル）アザ
    −３'''−キノリン−２''''−イルプロピル］−６''−
    メチル）フェニル］ペンチル−デカヒドロイソキノリン
    −３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；［３'''Ｓ−
    （３'''Ｒ＊，４'''Ｓ＊）］−Ｎ−［１'−オキソ−１'
    −（３''−［１'''−オキソ−２'''−アザ−３'''−フ
    ェニルメチル−４'''−ヒドロキシ−５'''−（２''''−
    Ｎ−ｔ−ブチルカルバミド）−フェニル］ペンチル−
    ４''−メチル）フェニル］メチル−１，２，３，４−テ
    トラヒドロイソキノリン；もしくは［３Ｓ−（３Ｒ＊，
    ４ａＲ＊，８ａＲ＊，２'Ｓ＊，３'Ｒ＊）］−２−
    ［２'−ヒドロキシ−３'−フェニルメチル−４'−アザ
    −５'−オキソ−５'−（３''−［１'''，２'''，
    ３'''，４'''−テトラヒドロイソキノリン−１'''−イ
    ルカルボニル］−６''−メチル）−フェニル］ペンチル
    デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボ
    キサミド；またはその薬学上許容し得る塩。
  3. 【請求項３】 請求項１または２のいずれかに記載の式
    で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩を、１
    またはそれ以上の薬学上許容し得る担体、希釈剤または
    賦形剤と共に含む薬用製剤。
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