DE60014029T2 - Tripeptidische verbindungen mit wirksamkeit als selektive inhibitoren der aminopeptidase a und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Tripeptidische verbindungen mit wirksamkeit als selektive inhibitoren der aminopeptidase a und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Download PDF

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Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen von therapeutischem Interesse, die insbesondere als selektive Inhibitoren von Aminopeptidase A geeignet sind, und die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Aminopeptidase A ist eine Zink-Endopeptidase, die auf sehr spezifische Weise am Abbau von Peptidsubstanzen beteiligt ist, die an N-terminaler Position einen Asp- oder Glu-Rest besitzen.
  • Unter den biologisch aktiven Peptiden des zentralen oder peripheren Nervensystems stellen das C-terminale Octapeptid von Cholecystokinin CCK8 und Angiotensin II genau die physiologischen Substrate von Aminopeptidase A dar.
  • CCK8 interagiert mit zwei Rezeptortypen, den CCK-A-Stellen, die sich hauptsächlich an der Peripherie befinden, und den CCK-B-Rezeptoren, die sich vorzugsweise im zentralen Nervensystem befinden. In der Peripherie stimuliert CCK8 die Kontraktion der Gallenblase und des Darms, steigert die Darm- und Magenmobilität, fördert die Sekretion von Pankreasenzymen. Im zentralen Nervensystem reguliert CCK8 das Ernährungsverhalten, fördert die Freisetzung von Hypophysenhormonen und induziert Verhaltensänderungen in Verbindung mit Angstzuständen.
  • Folglich liefert der Einsatz von Inhibitoren des Abbaus von CCK8 ein wirksames Mittel, um in Höhe dieser verschiedenen physiologischen Vorgänge einzugreifen und sie somit zu modulieren.
  • Angiotensin II und sein Metabolit Angiotensin III sind diese Teil der angiotensinergen Kaskade, interagieren mit den Rezeptoren ATI und ATII und greifen auf unterschiedliche Weise in die zentrale und periphere Regulation des Blutdrucks und die Freisetzung von Hypophysenhormonen, wie Vasopressin, ein.
  • Folglich lässt sich in diesem besonderen Fall vorsehen, den arteriellen Blutdruck und die Freisetzung von Vasopressin durch Hemmung des Abbaus von Angiotensin II zu Angiotensin III zu modulieren. Dies bietet einen therapeutischen Weg zur Behandlung von essenziellem und sekundärem arteriellen Bluthochdruck, Herz- und Niereninsuffizienz, Störungen der hydrodynamischen Homöostase, Myokardinfarkt und Proteinurie bei Diabetikern.
  • APA-Inhibitoren sind bereits in der Literatur vorgeschlagen worden. Insbesondere entsprechen sie der folgenden allgemeinen Formel A: H2N-CH(RA)CH2SH Aworin RA vorzugsweise eine aliphatische Kette darstellt, die durch eine negativ geladene Gruppe substituiert ist (Wilk et al. (1990) Neuropeptides 16, 163–168; Chauvel et al. (1994) J. Med. Chem. 37, 1339–1346, J. Med. Chem. 37, 2950–2956, Bischoff et al. (1999) Proc. 15th Am. Pept. Symp., 674–675; David et al. (1997) Lett. Pept. Sci. 4 (4-5-6), 411–414).
  • Jedoch hat diese Familie von Verbindungen den hauptsächlichen Nachteil, dass sie keinen selektiven Charakter im Hinblick auf Aminopeptidase A besitzt.
  • Parallel zur Hemmung von Aminopeptidase A hemmen diese Verbindungen ebenfalls Aminopeptidase N. Somit sind ihre Ki bestenfalls in der Größenordnung von 10–7 M für APA und ihr Selektivitätsfaktor gegenüber APN ist relativ klein (unter 100).
  • Es ist deutlich, dass dieses nichtselektive Verhalten ein Handicap auf der Therapieebene darstellt.
  • Aufgabe der Erfindung ist eben, eine neue Familie von Verbindungen vorzuschlagen, die vorteilhafterweise einen selektiven Charakter im Hinblick auf APA besitzen.
  • Genauer gesagt, ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel I:
    Figure 00030001
    wobei:
    R1 eine substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkette oder eine substituierte Cycloalkyl- oder eine (Cycloalkyl)-Alkylgruppe darstellt, die mit wenigstens einer funktionellen Gruppe aus
    • – -COOH, ggf. mit einer Alkylgruppe verestert, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome umfasst,
    • – SO3H, ggf. geschützt mit einer Pentyl-Gruppe,
    • – PO3H2, ggf. substituiert mit einer Gruppe (-CH2CH2SCOR5), wobei R5 eine C1- bis C4-Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt oder
    • – Tetrazolyl,
    substituiert sind.
    R2 eine Alkylkette darstellt oder eine Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, (Cycloalkyl)-Alkyl-, (Heteroaryl)-Alkylgruppe, die ggf. mit mindestens einer OH, OR, SR', NH2, NHR', Guanidinyl-, COOH-, CO2NH2-Gruppe substituiert ist oder mit einem Halogenatom, ausgewählt aus F, Cl, Br oder I, wobei R' ein lineares oder verzweigtes C1- bis C4-Alkyl darstellt,
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
    R4 ist
    • – eine Alkylkette, eine Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, (Cycloalkyl)-Alkyl-, (Heteroaryl)-Alkyl-, Heterocycloalkyl- oder (Heterocycloalkyl)-Alkylgruppe, die mit wenigstens einer CONH2-, SO3H-, SO2NH2-, PO3H2-Gruppe oder Tetrazolyl substituiert ist, wobei die Gruppe SO3H durch eine Pentyl-Gruppe geschützt sein kann und die PO3H2-Gruppe mit einer Gruppe (-CH2CH3SCOR5) geschützt sein kann, wobei R5 eine C1- bis C4-Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt,
    • – eine Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, (Cycloalkyl)-Alkyl-, (Heteroaryl)-Alkyl-, Heterocycloalkyl- oder (Heterocycloalkyl)-Alkylgruppe, die mit wenigstens einer CO2H-Gruppe substituiert ist, die wie vorstehend beschrieben geschützt sein kann, insbesondere eventuell mit einer Alkylgruppe verestert sein kann, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome umfasst, oder
    R3 und R4 können zusammen eine heterocyclische Verbindung mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, die mit wenigstens einer CO2H-, CONH2-, SO3H-, SO2NH2- oder PO3H2-Gruppe substituiert ist, wobei die Gruppen CO2H, SO3H und PO3H2 ggf. wie vorstehend beschrieben geschützt sind,
    X eine CONH- oder CH2NH-Gruppe darstellt,
    Z eine OH-, OCH2-C6H5- oder NR''R'''-Gruppe darstellt, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe darstellen können, wobei R'' und R''' zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden können, der ggf. ein zweites Heteroatom aufweist, das aus O, S und N ausgewählt ist und
    R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe mit der Formel II
    Figure 00050001
    darstellt, das der symmetrischen Disulfideinheit des Inhibitors entspricht, wobei R1, R2, R3, R4, X und Z wie vorstehend definiert sind,
    und ihre Derivate.
  • Die Definitionen der verschiedenen Gruppen, die in der allgemeinen Formel I der beanspruchten Verbindungen bereitgestellt sind, sind in der nachstehenden Liste genauer angegeben. Diese Definitionen beziehen sich auf die Begriffe, wie sie im Text verwendet werden (außer wenn sie auf genaue Beispiele beschränkt sind) entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe.
  • Somit soll im Sinne der Erfindung, wenn nicht anders angegeben, bedeuten:
    • – Alkyl eine gesättigte gerade oder verzweigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
    • – Alkenyl eine gerade oder verzweigte aliphatische Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung besitzt.
    • – Alkinyl eine aliphatische Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Dreifachbindung besitzt.
    • – Cycloalkyl ein gesättigter Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.
    • – Aryl ein aromatischer Ring mit 6 Kohlenstoffatomen, der mit einem oder zwei anderen aromatischen Ringen mit 6 Kohlenstoffatomen kondensiert ist oder nicht und/oder substituiert ist oder nicht.
    • – Heteroaryl ein aromatischer Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus N, S, O, enthält, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Ring mit 6 Kohlenstoffatomen kondensiert oder substituiert sind.
    • – Heterocycloalkyl ein gesättigter Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus N, S, O, enthält, die gegebenenfalls mit einem gesättigten Ring mit 6 Kettengliedern kondensiert oder substituiert sind.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung sollen mit dem Begriff "Derivate" insbesondere die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die mit pharmakologisch annehmbaren organischen oder Mineralsäuren erhalten werden, abgedeckt sein. Es kann sich beispielsweise um Salze handeln, wie Chlorhydrat, Bromhydrat, Sulfat, Nitrat, Borat, Phosphat, Methansulfonat, Acetat, Fumarat, Succinat, Ascorbat, Oxalat, Lactat, Pyruvat, Citrat, Tartrat, Maleat, Malonat, Benzoat, Diaminobenzolsulfonat, Cromoglycat, Benzolsulfonat, Cyclohexansulfonat, Toluolsulfonat, Dipropylacetat, Glucose-1-phosphat, Palmoat und Palmitat.
  • Unter diesen Derivaten kann man auch die Dimere der Verbindungen der allgemeinen Formel I nennen, die aus zwei identischen oder unterschiedlichen Molekülen von Verbindungen der allgemeinen Formel I bestehen, die miteinander in Höhe ihrer jeweiligen Schwefelatome gekuppelt sind. In diesem besonderen Fall stellt R die vorstehend beschriebene Gruppe der Formel II dar.
  • Ebenso erstreckt sich die vorliegende Erfindung auf die verschiedenen enantiomeren Formen der beanspruchten Verbindungen.
  • Tatsächlich existieren die Verbindungen der Formel (I), die mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, entweder in Form von racemischen oder Diastereoisomeren-Gemischen oder auch in Form der reinen Stereoisomere.
  • Die optisch reinen Verbindungen können durch enantioselektive Synthesen oder Auflösungen durch chirale Amine iso liert werden. Im Fall von Herstellungsverfahren, die zu Gemischen von Stereoisomeren führen, wird eine Trennung durch semipräparative HPLC über eine Säule (Kromasil C18, 20 × 250 mm, CH3CN-H2O) durchgeführt, was eine getrennte biochemische und pharmakologische Untersuchung jedes Stereoisomers ermöglicht.
  • Unter diesen Stereoisomeren sind diejenigen bevorzugt, die eine absolute Konfiguration von (S) oder (R) an dem Kohlenstoffatom, das die Gruppe R1 trägt, von (S) oder (R) an dem Kohlenstoffatom, das die Funktion -SR trägt, und von (S) an den Kohlenstoffatomen, die die Gruppen R2 und R4 tragen, besitzen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung entsprechen die beanspruchten Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der
    • – R4 eine Alkylkette, einen Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, (Cycloalkyl)-Alkyl-, (Heteroaryl)-Alkyl-, Heterocycloalkyl- oder (Heterocycloalkyl)-Alkylrest darstellt, der mit mindestens einer CONH2-, SO3H-, SO2NH2-, PO3H2- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist, wobei die Gruppen SO3H und PO3H2 geschützt sein können, oder
    R4 mit R3 eine heterocyclische Verbindung mit 5 oder 6 Ringgliedern darstellt, die mit mindestens einer CO2H-, CONH2-, SO3H-, SO2NH2- oder PO3H2-Gruppe substituiert ist, wobei die Gruppen CO2H, SO3H und PO3H2 wie vorstehend beschrieben geschützt sein können.
  • Von besonderem Interesse sind die beanspruchten Verbindungen, wobei R4 und R3 zusammen eine heterocyclische Verbindung mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, die mit mindestens einer Gruppe CO2H, CONH2, SO3H, SO2NH2 oder PO3H2 substituiert ist, wobei die Gruppen CO2H, SO3H und PO3H2 wie vorstehend beschrieben geschützt werden können.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung entsprechen die beanspruchten Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei X eine CONH-Funktion und besonders bevorzugt R ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Besonders bevorzugt stellt R2 eine Alkyl- oder Arylalkylkette dar, die gegebenenfalls und vorzugsweise mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist.
  • Zur Veranschaulichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man ganz besonders die Folgenden nennen:
    N-[[(2S,3R)- und (2R,3R)-3-Amino-2-sulfhydryl-5-sulfonat]pentanoyl]-L.Tyr-L.Sal-OH;
    N-[[(2S,3R)- und (2R,3R)-3-Amino-2-sulfhydryl-5-sulfonat]pentanoyl]-L.Tyr-L.hSal-OH;
    N-[[(2S,3R)- und (2R,3R)-3-Amino-5-carboxy-2-sulfhydryl]pentanoyl]-L.Ile-L.(3R)(3-COOH)Pro-OH;
    N-[[(2S,3R)- und (2R,3R)-3-Amino-5-phosphonat-2-sulfhydryl]pentanoyl]-L.Ile-L.Glu-OH;
    N-[[2S,3R)- und (2R,3R)-3-Amino-2-sulfhydryl-5-sulfonat]pentanoyl]-L.Ile-L.Sal-OH;
    N-[[(2S,3R)- und (2R,3R)-3-Amino-2-sulfhydryl-5-sulfonat]pentanoyl]-L.Ile-L.(3R)(3-COOH)Pro-OH;
    N-[[(2S,3R)- und (2R,3R)-3-Amino-2-sulfhydryl-5-sulfonat]pentanoyl]-L.Ile-L.(3S)(3-COOH)Pro-OH und
    N-[[(2S,3R)- und (2R,3R)-3-Amino-2-sulfhydryl-5-sulfonat]pentanoyl]-L.Ile-L.Glu-NH2.
  • In den vorstehenden Verbindungen bedeuten die Abkürzungen Sal und hSal die Sulfoalanin- bzw. Homosulfoalanin-Einheit.
  • Die beanspruchten Verbindungen sind je nach der Definition der Gruppe X auf verschiedenen Synthesewegen erhältlich.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren, das zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei X eine CONH-Gruppe darstellt, geeignet ist und das mindestens umfasst: Kuppeln eines Dipeptidesters der allgemeinen Formel III
    Figure 00090001
    wobei
    • – P2 und P4 geschützten Formen von R2 und R4 entsprechen,
    • – R3 wie vorstehend definiert ist und
    • – Z' eine OC(CH3)3-, OCH2-C6H5- oder NR''R'''-Gruppe darstellt, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe darstellen können, wobei R'' und R''' zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden können, der ggf. ein zweites Heteroatom aufweist, das aus O, S und N ausgewählt ist,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    Figure 00090002
    wobei:
    • – Y1 eine Schutzgruppe darstellt
    • – Y2 eine Schutzgruppe darstellt und
    • – P1 eine geschützte Form von R1 darstellt, unter geeigneten Bedingungen, die ausreichen, um über die Verbindung V
      Figure 00090003
      und die Entfernung ihrer Schutzgruppe zu der Verbindung der allgemeinen Formel I zu führen.
  • Die Kupplungsreaktion erfolgt auf herkömmliche Weise in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eine Kupplungsmittels und eines tertiären Amins bei einer Temperatur in der Größenordnung von 20°C.
  • Allgemein erfolgt die Kupplung der Säure der Formel (IV) mit dem allgemeinen Amin (III) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Dimethylformamid, wobei als Kupplungsreagenz eine Verbindung des Typs BOP [Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat], HATU [O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat] oder TFFH [Tetramethylfluorformamidiniumhexafluorphosphat] verwendet wird, bei einer Temperatur des Reaktionsgemischs von etwa 20°C und in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Diisopropylethylamin.
  • Die Kupplungsbedingungen verwenden vorzugsweise als Reagenz BOP (Benzotriazol-1-yloxytris-(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat) in Gegenwart von Diisopropylethylamin in CH2Cl2.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei X eine CH2NH-Gruppe darstellt, können durch ein Verfahren erhalten werden, das mindestens umfasst: die Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel III, wie vorstehend definiert, und einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
    Figure 00100001
    wobei Y1, Y2 und P1 wie vorstehend definiert sind, und dann die Reduktion des so gebildeten Zwischenprodukts, um über die Verbindung der allgemeinen Formel VII
    Figure 00110001
    und die Entfernung ihrer Schutzgruppe zur Verbindung der allgemeinen Formel I zu führen.
  • Der Dipeptidester der allgemeinen Formel III besitzt zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die S-Konfiguration jeder Aminosäure bevorzugt.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel IV besitzt zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, C2 und C3. Die Stereochemie von C3 wird durch die Aminosäure festgelegt, die am Ursprung der Synthese der Verbindung IV gemäß einem der nachstehend definierten Syntheseschemata verwendet wird.
  • Die Reduktion des Zwischenprodukts kann durch jedes herkömmliche Verfahren durchgeführt werden. Allgemein erfolgt sie in situ durch Zugabe einer ausreichenden Menge eines organischen Reduktionsmittels, wie eines Borhydrids und besonders bevorzugt Natriumborhydrid oder Cyanoborhydrid.
  • Die Reaktionen zum Schutz und zur Entfernung von Schutzgruppen liegen in den Fähigkeiten des Fachmanns.
  • Zur Veranschaulichung der Schutzgruppen, auf die im Umfang der vorliegenden Erfindung zurückgegriffen werden kann, kann man insbesondere eine t-Butyloxycarbonyl- (t-Boc-), Benzyloxycarbonyl- (Cbz-) oder Fluorenyloxycarbonyl- (Fmoc-) Gruppe für Y1 und eine p-Methoxybenzyl- oder Dimethoxybenzyl-Gruppe für Y2 bevorzugen.
  • Selbstverständlich erfolgt die Auswahl dieser Schutzgruppen unter Berücksichtigung der Art der Reaktion, der die entsprechenden Verbindungen unterzogen werden sollen, und derart, dass die entsprechenden funktionellen Gruppe im Verlauf dieser Reaktion wirksam geschützt sind.
  • Die Reaktionen zur Entfernung der Schutzgruppen werden selbstverständlich in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppen ausgewählt.
  • So werden von den Verbindungen V und VII, wobei Y1, Y2, P1, P2 und P4 vorzugsweise wie vorstehend definiert sind, die Schutzgruppen gewöhnlich durch Behandlung mit einem TFA/Anisol-Gemisch oder BBr3 in CH2Cl2 oder HBr in Essigsäure oder HF entfernt, um Verbindungen I (mit X = CONH bzw. X = CH2NH) zu erhalten.
  • Wenn P1 und/oder P4 eine geschützte Sulfonatgruppe SO3CH2t-Bu enthalten, ist ausgenommen im Fall der Entfernung der Schutzgruppe mit HF ein ergänzender Schritt zur Entfernung der Schutzgruppe durch Erhitzen mit Tetramethylammoniumchlorid in DMF nötig, um die Verbindungen I zu erhalten, die Gruppen R1 und/oder R3 mit einem freien Sulfonat besitzen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    Figure 00120001
    sind ebenfalls durch zwei verschiedene Syntheseverfahren erhältlich.
  • Der erste Syntheseweg wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht.
  • Figure 00130001
  • Eine am N-Terminus geschützte α-Aminosäure VIII wird durch ein dem Fachmann wohlbekanntes Verfahren zum β-Aminoester IX homologiert. Eine Sulfenylierungsreaktion durch Reagenzien, die in Shibata et al. (Synlett. (1996) 519–520; Tetrahedron 52 (1996) 12839–12852) oder in Bischoff et al. (J. Org. Chem. 62 (1997) 4848–4850) beschrieben sind, in Gegenwart von LDA oder LiHMDS führt dann zum Derivat X, das nach alkalischer Hydrolyse des Methylesters zur Verbindung IV führt.
  • Die N-geschützten α-Aminosäuren VIII sind kommerziell erhältlich oder können unter enantioselektiven Bedingungen durch das Verfahren von Oppolzer (Tetrahedron Lett. 30 (1989) 6009–6010) hergestellt werden.
  • Ein zweiter Syntheseweg, der durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht wird, wurde verwendet.
  • Figure 00130002
  • Dieses zweite Syntheseverfahren hat den Vorteil, dass es diastereoselektiv ist. Es umfasst die Schritte, bestehend aus:
    • – Sulfenylieren des N-geschützten Diesters der Formel XI von Asparaginsäure der angegebenen Konfiguration 2 zu einer Verbindung XII, deren Konfigurationen in den Positionen 2 und 3 in Bezug auf die Konfiguration der Verbindung der Formel XI identisch, aber umgekehrt sind,
    • – Reduzieren der α-Esterfunktion zu einem Aldehyd,
    • – In-situ-Kondensieren mit einem organischen Reagenz
    • derart, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII der gleichen Konfiguration erhalten wird, die eine Gruppe P'1 trägt, die derart ist, dass
      Figure 00140001
      in Vorläufer der Gruppe P1 ist,
    • – Reduzieren der Verbindung der Formel XIII zur Verbindung XIV in Form von 2 Diastereoisomeren und
    • – deren Hydrolysieren in saurem Medium, um die erwartete Verbindung der Formel IV zu erhalten.
  • Zur Veranschaulichung dieses Typs des Syntheseverfahrens kann man insbesondere Folgendes bereitstellen:
    Der N-geschützte Diester XI der Asparaginsäure, beispielsweise der Konfiguration S, wird, wie im vorhergehenden Verfahren beschrieben, zur Verbindung XI der Konfiguration 2R,3R sulfenyliert. Die Esterfunktion in α wird durch Dibal (Diisobutylaluminiumhydrid) zu Aluminoxyacetal reduziert und dann in situ mit einem Dialkylphosphonat oder einem Phosphoniumylid kondensiert, was somit zu der ungesättigten Verbindung XII der gleichen Konfiguration führt. Die Reduktion von XII durch ein Kupferhydrid [(Ph3P)CuH]6 führt zu XIII, das größtenteils die gleiche Konfiguration hat (d.e. 85%). Die Reduktion der Doppelbindung durch NaBH4, durch Borderivate, wie Diboran in Essigsäure, oder Cyclohexan in Gegenwart von Palladium führt zu XIII in Form von 2 Diastereoisomeren. Durch saure Hydrolyse erhält man die Verbindung IV.
  • Wie vorstehend erwähnt, besitzt die Verbindung IV zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, C2 und C3. Die Stereochemie von C3 wird von derjenigen der zu Beginn der Synthese (Schema 1 oder Schema 2) verwendeten Aminosäure bestimmt, weil sie im Verlauf der verschiedenen Schritte nicht modifiziert wird.
  • Die Sulfenylierungsreaktion ist diastereoselektiv und erfolgt in anti.
  • Im Verlauf der Reduktionsschritte in basischem Medium (XIII → XIV) ermöglicht eine Epimerisierung am Kohlenstoffatom C2 unterhalb von Schwefel die Gewinnung der fehlenden Stereoisomere, die durch Säulenchromatographie nach Kuppeln des Dipeptids oder durch HPLC nach Kuppeln und teilweiser Entfernung der Schutzgruppen getrennt werden.
  • So erhält man die vier Stereoisomere der Verbindung der allgemeinen Formel IV. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Bildung des 2R,3R-Isomers bevorzugt.
  • Die beanspruchten Verbindungen erweisen sich als in der Lage, Aminopeptidase A im Vergleich zu Aminopeptidase N signifikant und selektiv zu hemmen.
  • Dieser Selektivitätsfaktor ist gewöhnlich größer als 102 und stärker bevorzugt größer als 103.
  • Folglich ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung auch die Verwendung der beanspruchten Verbindungen als selektive Inhibitoren in Bezug auf Aminopeptidase A.
  • Dazu können die beanspruchten Verbindungen in der Therapie bei allen pathologischen Vorgängen verwendet werden, die durch physiologische Substrate der Aminopeptidase A induziert werden, wie das C-terminale Octapeptid von Cholecystokinin CCK8 und Angiotensin II, und deren physiologische Aufgaben vorstehend erläutert sind. Sie können auch dazu verwendet werden, die Nahrungsaufnahme zu vermindern, Angstzustände oder Panikanfälle zu modulieren oder essenziellen oder sekundären arteriellen Bluthochdruck, Herz- und Niereninsuffizienz, Störungen der hydrodynamischen Homöostase, Myokardinfarkt und Proteinurie bei Diabetikern zu behandeln.
  • Zu diesen Zwecken können die beanspruchten Verbindungen und ihre Derivate zur Herstellung entsprechender pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet werden.
  • Gemäß einem anderen ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Derivate umfasst.
  • Selbstverständlich kann diese Verbindung darin mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel zusammengebracht werden.
  • Ebenso kann man auch das gemeinsame Einbringen von zwei oder mehr Verbindungen der allgemeinen Formel I in die gleiche pharmazeutische Zusammensetzung vorsehen.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf oralem, parenteralem, sublingualem, transdermalem oder topischem Weg verabreicht werden.
  • Hinsichtlich der Verabreichung auf oralem oder sublingualem Weg lässt sich sagen, dass man insbesondere einfache oder Filmtabletten, Kapseln, Granula, gegebenenfalls mit verzögerter Freisetzung, Tropfen oder auch Liposomen verwendet. Hinsichtlich der Verabreichung auf intravenösem, subkutanem oder intramuskulärem Weg greift man auf sterile oder sterilisierbare Lösungen, insbesondere zur Venenperfusion, zurück, während man herkömmliche Patches für die Verabreichung auf transdermalem Weg herstellen kann.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können gemäß üblichen Verfahren, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technik bekannt sind, hergestellt werden.
  • Der Wirkstoff kann in Exzipienten eingebracht werden, die üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Amidon, Magnesiumstearat, wässrige oder nichtwässrige Vehikel, Fettmasse tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Weichmacher, Dispergiermittel oder Emulgatoren, Konservierungsmittel usw.
  • Die Menge des Wirkstoffs, die pro Tag verabreicht werden soll, hängt selbstverständlich von der besonderen therapeutischen Indikation, der Schwere der zu behandelnden Störungen sowie dem Gewicht des Erkrankten und dem Verabreichungsweg ab.
  • Für eine systemische Verabreichung variiert die allgemeine Dosis beim Menschen gewöhnlich zwischen 1 und 100 mg pro Tag, beispielsweise von 2 bis 50 mg und am geeignetsten von 3 bis 40 mg pro Tag.
  • Einzeldosierungsformen zur systemischen Verabreichung umfassen gewöhnlich 3 bis 50 mg (also 3, 5, 10, 20, 30, 40 und 50 mg Produkt). Diese Einzeldosen werden gewöhnlich ein- oder mehrmals pro Tag, vorzugsweise ein- bis dreimal pro Tag verabreicht.
  • Für die topische Verabreichung enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen gewöhnlich 0,0001 bis 1% Wirkstoff und vorzugsweise 0,01 bis 5%.
  • Die beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen können auch im Rahmen nichttherapeutischer Anwendungen und insbesondere in Systemen zu Diagnose und zum Messen der Expression von Aminopeptidase A verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung hat ebenfalls ein Diagnosesystem zum Nachweis und zur Quantifizierung von Aminopeptidase A zur Aufgabe, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens ein Verbindung der allgemeinen Formel I umfasst.
  • Die Beispiele, die nachstehend nicht beschränkend gegeben werden, zeigen weitere Vorteile der vorliegenden Erfindung.
  • BEISPIEL 1
  • N-[[(2S,3R)- und (2R,3R)-3-Amino-2-sulfhydryl-5-sulfonat]-pentanoyl]-L.Tyr-L.Sal-OH
  • SCHRITT 1.
  • 4-Methyl- und tert.-Butyl-(2R,3R)-3-benzyloxycarbonylamino-2-(4-methoxybenzylsulfanyl)bernsteinsäure.
  • Unter Argon wird eine Lösung von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazane (36 ml; 171 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (375 ml) tropfenweise bei 0°C zu einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (56 ml; 140 mmol) zugefügt, und das Medium wird ~15 min bei 0°C gerührt. Die Lösung wird auf –78°C abgekühlt, und die Verbindung Z-L.Asp(OtBu)OMe (20,7 g; 61 mmol) in wasserfreiem THF (255 ml) wird tropfenweise zugefügt. Nach Rühren des Reaktionsgemischs für 2 Std. zwischen –40°C und –30°C wird das Medium auf –78°C abgekühlt, und festes 4-Methoxybenzyl- und 2,4-Dinitrophenyldisulfid (30 g; 85,4 mmol) wird zugefügt. Nach 1 Std. bei –78°C wird das Medium mit 1 N HCl (200 ml) hydrolysiert und das Produkt mit 500 ml of Et2O extrahiert. Die organische Phase wird mit 100 ml Citronensäure, 100 ml of H2O, 100 ml gesättigtem NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in kaltem Et2O aufgenommen, und der Niederschlag des überschüssigen Sulfenylierungsmittels wird abfiltriert. Nach Verdampfen bis zur Trockne wird das Filtrat durch Flashchromatographie auf Silicagel gereinigt (Elutionsmittel cHex, AE, CH2Cl2 8 : 1 : 1, Rf = 0,19), was gelbe Kristalle ergibt, 20 g (68%) (ee: 95/5). HPLC C18 Kromasil (5 μ, 100 Å) isokratisch CH3CN/H2O (TFR) 75 : 25, tR = 9,9 min, Schmp. = 71,6–73,3°C
  • SCHRITT 2.
  • tert.-Butyl-(2R,3R)-3-benzyloxycarbonylamino-2-(4-methoxybenzylsulfanyl)-5-(2,2-dimethylpropanoxysulfonyl)-pent-4-enoat.
  • Zu einer Lösung von Neopentyldiethylphosphonomethansulfonat (2,5 g; 8,2 mmol) in wasserfreiem THF (37 ml) bei –78°C unter Argon wird tropfenweise eine 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (3,5 ml; 8,6 mmol) zugefügt. Das Gemisch wird 30 min bei –78°C gerührt, dann wird eine Lösung der Verbindung von Schritt 1 (2 g; 4,1 mmol) in wasserfreiem THF (4 ml) zugefügt, tropfenweise gefolgt von einer 1,5 M Lösung von Dibal-H in Toluol (5,3 ml; 8 mmol). Nach 4-stündigem Rühren bei –78°C und 1-stüdigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch mit H2O (8 ml) und 2 N HCl (8 ml) hydrolysiert. Die wässrige Phase wird dann mit 160 ml EA extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zur Trockne verdampft. Das reine Produkt wird nach Flashchromatographie (Elutionsmittel cHex, EA, CH2Cl2 7 : 1,5 : 1,5, Rf = 0,39) in Form eines gelben Öls erhalten, 1,6 g (68%). HPLC C18 Kromasil (5 μ, 100 Å) isokratisch CH3CN/H2O (TFA) 75 : 25 tR = 17,1 min. SM (Elektrospray): 629,8 = MNa+.
  • SCHRITT 3.
  • Verfahren 1.
  • tert.-Butyl-(2RS,3R)-3-benzyloxycarbonylamino-2-(4-methoxybenzylsulfanyl)-5-(2,2-dimethylpropanoxysulfonyl)-pentanoat.
  • Die in Schritt 2 erhaltene Ethylenverbindung (10 g; 16,4 mmol) in EtOH (164 ml) wird mit NaBH4 (996 mg; 26,3 mmol) für 3 Std. bei Umgebungstemperatur reduziert. Nach einer herkömmlichen Behandlung wird das Produkt in Form eines orangen Öls erhalten, 10 g (99%). Rf (cHex, CH2Cl2, EA 6 : 2 : 2) = 0,50. Es zeigt an C2 vollständige Epimerisierung. HPLC C18 Kromasil (5 μ, 100 Å) isokratisch CH3CN/H2O (TFA) 75 : 25 tR = 15,9 min und 16,6 min.
  • Verfahren 2.
  • tert.-Butyl-(2R,3R)-3-benzyloxycarbonylamino-2-(4-methoxybenzylsulfanyl)-5-(2,2-dimethylpropanoxysulfonyl)-pentanoat.
  • Eine Lösung der vorherigen Ethylenverbindung (100 mg; 0,16 mmol) in Benzol (2,5 ml) wird unter Argon für 15 Minuten entgast. Zu dieser Lösung werden nacheinander bei Umgebungstemperatur 60 μl (3,3 mmol) Wasser, dann 120 mg (0,06 mmol) [(Ph3P)CuH]6 zugefügt. Das Reaktionsmedium wird für 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann mit einer NH4Cl-Lösung hydrolysiert und mit EA extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockne verdampft, worauf das Produkt (80 mg; 80%) in Form eines gelben Öls mit einem Enantiomerenüberschuss von 85 : 15 erhalten wird. HPLC C18 Kromasil (5 μ, 100 Å) isokratisch CH3CN/H2O (TFA) 75 : 25 tR = 16,6 min.
  • SCHRITT 4.
  • (2RS,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-(4-methoxybenzylsulfanyl)-5-(2,2-dimethylpropanoxysulfonyl)pentansäure.
  • Eine Lösung der Verbindung von Schritt 3 (10 g; 16,4 mmol) in CH2Cl2 (13 ml) wird mit Anisol (630 μl; 5% Vol.) und TFA (12,6 ml; 164 mmol) behandelt und führt nach 3-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur zur erwarteten Säure, die chromatographiert wird (Silicagel, Flash, Elutionsmittel cHex, Et2O, HCOOH 4 : 6 : 0,1, Rf = 0,40), was einen roten Schaum ergibt, 6,1 g (69%). HPLC C18 Kromasil (5 μ, 100 Å) isokratisch CH3CN/H2O (TFA) 75 : 25 tR = 5,6 min.
  • SCHRITT 5.
  • N-[(2S,3R)- und (2R,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-5-[2,2-dimethylpropanoxysulfonyl]-2-[4-methoxybenzylsulfanyl]-pentanoyl]-L.Tyr(t.Bu)-L.Sal(OCH2tBu)OtBu
  • Die Säure wird in der Festphase mit dem Dipeptid H-Tyr(tBu)-Sal(OCH2tBu), das auf ein Harz des Wang-Typs gepfropft ist, unter Verwendung des Kupplungsmittels BOP und von Diisopropylethylamin gekuppelt.
  • SCHRITT 6.
  • N-[(2R,3R)- und (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-5-[2,2-dimethylpropanoxysulfonyl]-2-[4-methoxybenzylsulfanyl]-pentanoyl]-L.Tyr-L.Sal-OH.
  • Das Peptidylharz in CH2Cl2 (2 ml) wird bei 0°C mit 60 μl Anisol (5% Vol.) und Trifluoressigsäure (1,2 ml; 15 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wird 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Verdampfen bis zur Trockne wird der Rückstand in kaltem Et2O aufgenommen, und der erhaltene Niederschlag wird mit dem gleichen Lösungsmittel verrieben. Nach Dekantieren der Etherphase wird das Produkt in Form eines weißen Pulvers gewonnen.
  • SCHRITT 7.
  • N-[[(2RS,3R)-3-Amino-2-sulfhydryl-5-sulfonat]pentanoyl]-L.Tyr-L.Sal-OH.
  • Das Pseudo-Tripeptid von Schritt 6 (0,43 mmol) wird mit 500 μl zuvor destilliertem meta-Kresol und dann bei –78°C mit 10 ml flüssigem Fluorwasserstoff behandelt. Nach Rühren für 1 Stunde bei 0°C wird HF unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 2 × 1 ml TFA aufgenommen, und das Produkt wird mit tels Ausfällung in kaltem Et2O/n-Hexan und Zentrifugation erhalten. Die Verbindung wird schließlich durch semipräparative HPLC mit C18 Kromasil (10 μ, 100 FR) in einem CH3CN/H2O (TFA)-Gradienten von 10 bis 60% gereinigt, tR = 4,1 min, wobei ein weißes Pulver erhalten wird (20 mg). SM (Elektrospray): 544,6 = MH+, 566,6 = MNa+.
  • BEISPIEL 2
  • N-[[(2S,3R)- und (2R,3R)-3-Amino-2-sulfhydryl-5-sulfonat]-pentanoyl]-L.Tyr-L.hSal-OH
  • Gemäß dem in Beispiel 1 verwendeten Verfahren werden mit dem Dipeptid H-Tyr(tBu)-hSal(OCH2tBu), das auf ein Wang-Harz gepfropft ist, die beiden getrennten Stereoisomere in Form von 2 weißen Pulvern erhalten (14 und 17 mg). HPLC C8 Kromasil (5 μ, 100 Å) CH3CN/H2O(TFA)-Gradient von 10 bis 60%, tR = 2,8 min und 3,4 min. SM (Elektrospray): 557,9 = MH+, 579,9 = MNa+.
  • BEISPIEL 3
  • N-[[(2S,3R)- und (2R,3R)-3-Amino-5-carboxy-2-sulfhydryl]-pentanoyl]-L.Ile-L.(3R)(3-COOH)Pro-OH
  • Diese Verbindung wird unter Verwendung des für Beispiel 1 beschriebenen Protokolls erhalten, wobei Z-L-Asp (OtBu)OMe in Schritt 1, das Dipeptid Ile-(3R)(3-CO2CH2Ph)ProOCH2Ph in Schritt 5 verwendet werden und Schritt 6 ausgelassen wird.
  • 3A: [[(2S,3R)-3-Amino-5-carboxy-2-sulfhydryl]pentanoyl]-L.Ile-L.(3R)(3-COOH)Pro-OH
    • Weißes Pulver (5 mg). HPLC C18 Kromasil (5 μ, 100 Å) CH3CN/H2O (TFA) 15/85, tR = 8,5 min. SM (Elektrospray): 448,6 = MH+.
  • 3B: [[(2R,3R)-3-Amino-5-carboxy-2-sulfhydryl]-pentanoyl]-L.Ile-L.(3R)(3-COOH)Pro-OH
    • Weißes Pulver (10 mg). HPLC C18 Kromasil (5 μ, 100 Å) CH3CN/H2O (TFA) 15/85, tR = 6,0 min. SM (Elektrospray): 448,0 = MH+.
  • BEISPIEL 4
  • N-[[(2S,3R)- und (2R,3R)-3-Amino-5-phosphonat-2-sulfhydryl]-pentanoyl]-L.Ile-L.Glu-OH
  • Diese Verbindung wird unter Verwendung des für Beispiel 1 beschriebenen Protokolls erhalten, wobei Tetrabenzyldiphosphorylmethylen in Schritt 2 und das Dipeptid Ile-Glu(OtBu)OtBu in Schritt 5 verwendet werden.
  • 4A: [[(2S,3R)-3-Amino-5-phosphonat-2-sulfhydryl]-pentanoyl]-L.Ile-L.Glu-OH
    • Weißes Pulver (23 mg). HPLC C18 Kromasil (5 μ, 100 Å) CH3CN/H2O (TFA) 15/85, tR = 6,97 min. SM (Elektrospray) 472,4 = MH+.
  • 4B: [[(2R,3R)-3-Amino-5-phosphonat-2-sulfhydryl]-pentanoyl]-L.Ile-L.Glu-OH
    • Weißes Pulver (33 mg). HPLC C18 Kromasil (5 μ, 100 Å) CH3CN/H2O (TFA) 15/85, tR = 4,6 min. SM (Elektrospray) 472,5 = MH+.
  • BEISPIEL 5
  • N-[[2S,3R)- und (2R,3R)-3-Amino-2-sulfhydryl-5-sulfonat]-pentanoyl]-L.Ile-L.Sal-OH
  • Diese Verbindung wird unter Verwendung des für Beispiel 1 beschriebenen Protokolls erhalten, wobei das Dipeptid Ile-Sal(CH2tBu)OH in Schritt 5 verwendet wird.
  • 5A: [[(2S,3R)-3-Amino-2-sulfhydryl-5-sulfonat]-pentanoyl)-L.Ile-L.Sal-OH
    • Weißes Pulver (4 mg). HPLC C18 Kromasil (5 μ, 100 Å) CH3CN/H2O (TFA) 15/85, tR = 4,1 min. SM: 493,9 = MH+.
  • 5B: [[(2R,3R)-3-Amino-2-sulfhydryl-5-sulfonat]-pentanoyl]-L.Ile-L.Sal-OH
    • Weißes Pulver (13 mg). HPLC C18 Kromasil (5 μ, 100 Å) CH3CN/H2O (TFA) 15/85, tR = 2,4 min.
  • BEISPIEL 6
  • N-[[(2S,3R)- und (2R,3R)-3-Amino-2-sulfhydryl-5-sulfonat]-pentanoyl]-L.Ile-L.(3R)(3-COOH)Pro-OH
  • Diese Verbindung wird unter Verwendung des für Beispiel 1 beschriebenen Protokolls erhalten, wobei das Dipeptid Ile(3R)(3-CO2CH2Ph)Pro-OCH2Ph in Schritt 5 verwendet und Schritt 6 ausgelassen wird.
  • 6A: [[(2S,3R)-3-Amino-2-sulfhydryl-5-sulfonat]-pentanoyl]-L.Ile-L.(3R)(3-COOH)Pro-OH
    • Weißes Pulver (19 mg). HPLC C18 Kromasil (5 μ, 100 Å) CH3CN/H2O (TFA) 15/85, tR = 9,9 min. SM: 484,1 = MH+, 506,1 = MNa+.
  • 6B: [[(2R,3R)-3-Amino-2-sulfhydryl-5-sulfonat]-pentanoyl]-L.Ile-L.(3R)(3-COOH)Pro-OH
    • Weißes Pulver (33 mg). HPLC C18 Kromasil (5 μ, 100 Å) CH3CN/H2O (TFA) 15/85, tR = 3,6 min. SM: 484,1 = MH+.
  • BEISPIEL 7
  • N-[[(2S,3R)- und (2R,3R)-3-Amino-2-sulfhydryl-5-sulfonat]-pentanoyl]-L.Ile-L.(3S)(3-COOH)Pro-OH
  • Diese Verbindung wird unter Verwendung des für Beispiel 1 beschriebenen Protokolls erhalten, wobei das Dipeptid Ile(3S)(3-CO2CH2Ph)Pro-OCH2Ph in Schritt 5 verwendet und Schritt 6 ausgelassen wird.
  • 7A: [[(2S,3R)-3-Amino-2-sulfhydryl-5-sulfonat]-pentanoyl]-L.Ile-L.(3S)(3-COOH)Pro-OH
    • Weißes Pulver (4 mg). HPLC C18 Kromasil (5 μ, 100 Å) CH3CN/H2O (TFA) 15/85, tR = 14,9 min. SM: 484,5 = MH+, 522,5 = MK+.
  • 7B: [[(2R,3R)-3-Amino-2-sulfhydryl-5-sulfonat]-pentanoyl]-L.Ile-L.(3S)(3-COOH)Pro-OH
    • Weißes Pulver (6 mg). HPLC C18 Kromasil (5 μ, 100 Å) CH3CN/H2O (TFA) 15/85, tR = 4,7 min. SM: 484,5 = MH+, 522,3 = MK+.
  • BEISPIEL 8
  • N-[[(2S,3R)- und (2R,3R)-3-Amino-2-sulfhydryl-5-sulfonat]-pentanoyl]-L.Ile-L.Glu-NH2
  • Indem nach den im Beispiel 1 beschriebenen Schritten 1 bis 7 vorgegangen wird, wobei aber das Dipeptid H-Ile-Glu(OtBu)-NH2 gekuppelt wird, werden die zwei Stereoisomere der gewünschten Verbindung in Form von 2 weißen Pulvern erhalten (20 mg und 10 mg). HPLC C18 Kromasil (5 μ, 100 Å) CH3CN/H2O (TFA) 15/85, tR = 3,5 min und 4,9 min. SM (Elektrospray): 470,9 = MH+.
  • Benzyldiethylphosphorylacetat oder Benzyl-(diethoxyphosphoryl)acetat.
  • Dieses Reagenz wird gemäß dem von Jennings und Koll. (1992) beschriebenen Verfahren synthetisiert.
  • Tetrabenzyldiphosphorylmethylen oder Dibenzyl-(dibenzyloxyphosphorylmethyl)phosphonat.
  • Dieses Reagenz wird gemäß dem von Saady und Koll. (1995) beschriebenen Verfahren synthetisiert.
  • BEISPIEL 9
  • IN-VITRO-STUDIE DES INHIBITORVERMÖGENS DER SYNTHESTISIERTEN VERBINDUNGEN AUF AMINOPEPTIDASE A UND AMINOPEPTIDASE N.
  • a) In-vitro-Studie des Inhibitorvermögens der synthetisierten Verbindungen auf Aminopeptidase A.
  • 1.) Reinigung des Enzyms.
  • Aminopeptidase A wird aus Kaninchenniere wie in "Neuropeptides 16 (1990) 163–168" beschrieben erhalten. Das verwendete synthetische Substrat ist L-Glutamyl-β-naphthylamid (Glu-NA, Km = 130 μM). Das gereinigte Enzym hat eine spezifische Aktivität für Glu-NA von 100 μmol·ml–1·li–1.
  • 2.) Quantifizierungsverfahren.
  • Das von Goldbarg "Cancer 11 (1958) 283–291" beschriebene Verfahren wurde auf den Mikrotiterplatten-Maßstab übertragen.
  • APA wird für 1 Std. bei 37°C in Gegenwart von 200 μM Glu-NA und in Gegenwart verschiedener Inhibitorkonzentrationen in Tris-HCl-Puffer (50 mM), pH = 7,4, 4 mM CaCl2 (Endvolumen 100 μl) inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 10 μl 3 N HCl abgestoppt. Dann werden 25 μl NaNO2 (87 mM) zu jeder Vertiefung und dann 3 min später von 50 μl Ammoniumsulfamat (0,13 M) hinzugefügt. Schließlich wurden nach 5 min 25 μl einer 23 mM Lösung von 1-Naphthylethylendiamin bei 37°C zugefügt. Die Absorption bei 560 nm wird gemessen und mit derjenigen eines Standardkalibrierungsbereichs von 2-Naphthylamin verglichen.
  • b) In-vitro-Studie des Inhibitorvermögens der synthetisierten Verbindungen auf Aminopeptidase N.
  • 1.) Quelle des Enzyms.
  • Aus Schweineniere gereinigte Aminopeptidase N wird von Boehringer Mannheim (Meylan, Frankreich) vertrieben.
  • 2.) Quantifizierungsverfahren.
  • APN wird für 10 min bei 37°C in Ab- oder Anwesenheit von steigenden Inhibitorkonzentrationen in einem Gesamtvolumen von 100 μl in Tris-HCl-Puffer (50 mM, pH = 7,4) inkubiert. Man fügt 200 μM Ala-Na hinzu und inkubiert für 30 min bei 37°C. Die Reaktion wird durch Zugabe von 10 μl 1 M CH3COO-Na (pH = 4,2) abgestoppt. Die Absorption wird bei 400 nM gemessen und mit derjenigen eines Kalibrierungsbereichs von 2-Naphthylamin verglichen.
  • Figure 00280001

Claims (20)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel 1:
    Figure 00290001
    wobei: R1 eine substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylkette, oder eine substituierte Cycloalkyl- oder eine (Cycloalkyl)-Alkylgruppe, darstellt, die mit wenigstens einer funktionellen Gruppe aus – -COOH, ggf. mit einer Alkylgruppe verestert, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome umfasst, – SO3H, ggf. geschützt mit einer Pentyl-Gruppe, – PO3H2, ggf. substituiert mit einer Gruppe (-CH2CH2SCOR5), wobei R5 eine C1- bis C4-Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt oder – Tetrazolyl, substituiert sind. R2 eine Alkylkette darstellt, oder eine Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, (Cycloalkyl)-Alkyl-, (Heteroaryl)-Alkylgruppe, die ggf. mit mindestens einer OH, OR, SR', NH2, NHR', Guanidinyl-, COOH-, CO2NH2-Gruppe substituiert ist oder mit einem Halogenatom, ausgewählt aus F, Cl, Br oder I, wobei R' ein lineares oder verzweigtes C1- bis C4-Alkyl darstellt, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, R4 ist – eine Alkylkette, eine Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, (Cycloalkyl)-Alkyl-, (Heteroaryl)-Alkyl-, Heterocycloalkyl- oder (Heterocycloalkyl)-Alkylgruppe, die mit wenigstens einer CONH2-, SO3H-, SO2NH2-, PO3H2-Gruppe oder Tetrazolyl substituiert ist, wobei die Gruppe SO3H durch eine Pentyl-Gruppe geschützt sein kann und die PO3H2-Gruppe mit einer (-CH2CH3SCOR5) geschützt sein kann, wobei R5 eine C1- bis C4-Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt, – eine Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, (Cycloalkyl)-Alkyl-, (Heteroaryl)-Alkyl-, Heterocycloalkyl- oder (Heterocycloalkyl)-Alkylgruppe, die mit wenigstens einer CO2H-Gruppe substituiert ist, die wie vorstehend beschrieben geschützt sein kann, insbesondere eventuell mit einer Alkylgrupe verestert sein kann, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome umfasst, oder R3 und R4 können zusammen eine heterocyclische Verbindung mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, die mit wenigstens einer CO2H-, CONH2-, SO3H-, SO2NH2- oder PO3H2-Gruppe substituiert ist, wobei die Gruppen CO2H, SO3H und PO3H2 ggf. wie vorstehend beschrieben geschützt sind, X eine CONH- oder CH2NH-Gruppe darstellt, Z eine OH-, OCH2-C6H5- oder NR''R'''-Gruppe darstellt, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe darstellen können, wobei R'' und R''' zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden können, der ggf. ein zweites Heteroatom aufweist, das aus O, S und N ausgewählt ist und R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe mit der Formel II
    Figure 00300001
    darstellt, das der symmetrischen Dischwefeleinheit des Inhibitors entspricht, wobei R1, R2, R3, R4, X und Z wie vorstehend definiert sind, ihre pharmakologisch akzeptablen Additionssalze, die mit organischen oder anorganischen Säuren erhalten werden, und Dimere von Verbindungen der Formel (I), die aus zwei Molekülen der Verbindung der Formel (I) bestehen, die identisch oder verschieden voneinander sein können und über ihre entsprechenden Schwefelatomen untereinander gekoppelt sind, wobei R eine Gruppe der Formel (II) darstellt, wie sie vorstehend definiert ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine Alkylkette, eine Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, (Cycloalkyl)-Alkyl-, (Heteroaryl)-Alkyl-, Heterocycloalkyl- oder (Heterocycloalkyl)-Alkylgruppe darstellt, die wenigstens durch eine CONH2-, SO3H-, SO2NH2-, PO3H2- oder eine Tetrazolylgruppe substituiert ist, wobei die SO3H- und PO3H2-Gruppen geschützt sein können und R4 mit R3 eine heterocyclische Verbindung mit 5 oder 6 Ringgliedern bildet, die mit wenigstens einer CO2H-, CONH2-, SO3H-, SO2NH2- oder PO3H2-Gruppe substituiert ist, wobei die CO2H-, SO3H- und PO3H2-Gruppen wie in Anspruch 1 beschrieben geschützt sein können.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5 zusammen eine heterocyclische Verbindung mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, und die wenigstens mit einer CO2H-, SONH2-, SO3H-, SO2NH2- oder PO3H2-Gruppe substituiert ist, wobei die CO2H-, SO3H-, und PO3H2-Gruppen wie in Anspruch 1 beschrieben geschützt sein können.
  4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X eine CONH-Funktion darstellt.
  5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Alkyl- oder Arylalkylkette darstellt, die ggf. substituiert ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt ist aus: den N-[[(2S, 3R) und (2R, 3R), 3-Amino-, 2-Sulfhydryl-, 5-Sulfonat]pentanoyl]-L.Tyr-L.Sal-OH und den N-[[(2S, 3R) und (2R, 3R), 3-Amino-, 2-Sulfhydryl-, 5-Sulfonat]pentanoyl]-L.Tyr-L.hSal-OH.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel I
    Figure 00320001
    wobei R1, R2, R3, R4, R und Z wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind und X eine CONH-Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass er wenigstens die Kopplung eines Dipeptidesters der allgemeinen Formel III
    Figure 00320002
    wobei: – P2 und P4 den geschützten Formen von R2 und R4 entsprechen, – Z' eine OC(CH3)3-, OCH2-C6H5- oder NR''R'''-Gruppe darstellt, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe darstellen, und wobei R'' und R''' zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der ggf. ein zweites Heteroatom aufweist, ausgewählt aus O, S und N, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    Figure 00320003
    wobei: – Y1 eine Schutzgruppe darstellt, – Y2 eine Schutzgruppe darstellt, – P1 eine geschützte Form von R1 darstellt, unter ausreichenden Bedingungen, um über Verbindung V
    Figure 00330001
    und ihrer Entschützung zur Verbindung der allgemeinen Formel 1 zu führen, wobei die Kupplungsreaktion in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Kopplungsmittels und eines tertiären Amins bei einer Temperatur in der Größenordnung von 20°C durchgeführt wird.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
    Figure 00330002
    wobei R1, R2, R3, R4, R und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und X eine Gruppe CH2-NH darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren wenigstens umfasst: – die Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    Figure 00340001
    umfasst, wobei – Z' eine OC(CH3)3-, OCH2-C6H5- oder NR''R'''-Gruppe darstellt, wobei R'' und R''' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe darstellt, und wobei R'' und R''' zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der ggf. ein zweites Heteroatom aufweist, ausgewählt aus O, S und N, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
    Figure 00340002
    wobei Y1, Y2 und P1 wie in Anspruch 6 definiert sind, – die Reduktion des so gebildeten Zwischenprodukts um über die Verbindung der allgemeinen Formel VII
    Figure 00340003
    und ihrer Entschützung zur Verbindung der allgemeinen Formel I zu führen.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die zwei asymmetrischen Kohlenstoffatome des Dipeptidesters der allgemeinen Formel III eine S-Konfiguration aufweisen.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als selektiven Inhibitor für Aminopeptidase A.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Nahrungsaufnahme, zur Beeinflussung von Angstzuständen oder Panikzuständen oder zur Behandlung des essentiellen und sekundären erhöhten Bluthochdrucks, Herzschwäche und Nierenschwäche, Homöostasie, Myocarditis, oder Proteinurie bei Diabetikern.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend als aktiven Wirkstoff wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
  13. Diagnosesystem zum Nachweis und zur Dosierung der Aminopeptidase A, dadurch gekennzeichnet, dass es wenigstens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 6 umfasst.
  14. Verbindung, ausgewählt aus den N-[[(2S, 3R) und (2R, 3R), 3-Amino, 5-Carboxy, 2-Sulfhydryl]pentanoyl]-L.Ile-L.(3R)(3-COOH)Pro-OH.
  15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 14 als selektiven Inhibitor für Aminopeptidase A.
  16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Nahrungsaufnahme, zur Beeinflussung von Angst- oder Panikzuständen oder zur Behandlung des essentiellen und sekundären erhöhten Bluthochdrucks, Herzschwäche und Nierenschwäche, Homöostasie, Myocarditis, oder Proteinurie bei Diabetikern.
  17. Verbindung, ausgewählt aus N-[[(2S, 3R) und (2R, 3R), 3-Amino, 5-Phosphonat, 2-Sulfhydryl]pentanoyl]-L.Ile-L.Glu-OH und dem N-[[(2S, 3R) und (2R, 3R), 3-Amino, 2-Sulfhydryl, 5-Sulfonat]pentanoyl]-L.Ile-L.Glu-NH2.
  18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 17 als selektiven Inhibitor für Aminopeptidase.
  19. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Nahrungsaufnahme, zur Beeinflussung von Angst- oder Panikzuständen oder zur Behandlung des essentiellen und sekundären erhöhten Bluthochdrucks, Herzschwäche und Nierenschwäche, Homöostasie, Myocarditis, oder Proteinurie bei Diabetikern.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Pentylgruppe, die die SO3H-Gruppe schützt, eine Neopentylgruppe ist.
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