DE69828638T2

DE69828638T2 - Hydroxam- und carbonsäurederivate mit mmp- und tnf-hemmender aktivität

Info

Publication number: DE69828638T2
Application number: DE69828638T
Authority: DE
Inventors: Douglas Andrew BAXTER; Alan David OWEN; Gary John MONTANA; Jane Elisabeth NICHOLSON
Original assignee: Darwin Discovery Ltd
Current assignee: Darwin Discovery Ltd
Priority date: 1997-11-12
Filing date: 1998-11-12
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2018-11-13
Also published as: EP1030851A1; AU746158B2; WO1999024419A1; AU1047099A; DE69828638D1; CA2308361A1; JP2001522843A; EP1030851B1; US6310088B1; ATE286892T1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Hydroxamsäure-Derivate und deren Verwendung in der Medizin.
Hintergrund der Erfindung
Metalloproteinasen, einschließlich Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), (humaner Fibroblasten-)Kollagenase, Gelatinase und TNF-Konvertase (TACE), und deren Wirkungsweisen und auch Inhibitoren dafür und deren klinische Wirkungen sind in der WO-A-9611209, WO-A-9712902 und WO-A-9719075 beschrieben, deren Inhalt hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird. MMP-Inhibitoren können auch bei der Inhibierung anderer Säuger-Metalloproteinasen, wie der Adamalysin-Familie (oder ADAMs) nützlich sein, deren Mitglieder TNF-Konvertase (TACE) und ADAM-10, welches die Freisetzung von TNFα aus Zellen bewirken kann, und andere einschließen, von denen gezeigt worden ist, dass sie von menschlichen Gelenkknorpelzellen exprimiert werden und auch an der Zerstörung von basischem Myelin-Protein beteiligt sind, einem Phänomen, das mit Multipler Sklerose verbunden ist.
Es ist gezeigt worden, dass Verbindungen, welche die Eigenschaft aufweisen, die Wirkung von Metalloproteinasen, welche an der Bindegewebezerstörung beteiligt sind, wie Kollagenasen, Stromelysine und Gelatinasen, zu hemmen, sowohl in vitro als auch in vivo die Freisetzung von TNF hemmen. Siehe Gearing et al. (1994), Nature 370:555-557; McGeehan et al. (1994), Nature 370:558-561; die GB-A-2268934; und die WO-A-9320047. Alle diese mitgeteilten Inhibitoren enthalten eine Zink-bindende Hydroxamsäure-Gruppe, ebenso wie die Imidazolsubstituierten Verbindungen, die in der WO-A-9523790 offenbart sind. Andere Verbindungen, die MMP und/oder TNF hemmen, sind in der WO-A-9513289, WO-A-9611209, WO-A-96035687, WO-A-96035711, WO-A-96035712 und WO-A- 96035714 beschrieben. Die DE-A-1941543 offenbart Benzo[b]thiophensäuren mit entzündungshemmender Wirkung. Entsprechende Hydroxamsäuren sind als Zwischenprodukte offenbart.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung umfasst Verbindungen, die nützliche Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen und/oder TNFα-vermittelten Krankheiten, einschließlich degenerativer Krankheiten und gewisser Krebse, sind. Diese Verbindungen werden durch die Formel (I) dargestellt:
in der
n für 1-2 steht;
X für O oder S(O)_0-2 steht;
W für CR³ steht oder W, wenn X für SO₂ steht, alternativ N sein kann;
R¹ für H oder eine Gruppe steht, die aus C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Aryl, (C_1-6-Alkyl)aryl, Heteroaryl, (C_1-6-Alkyl)heteroaryl, Heterocycloalkyl, (C_1-6-Alkyl)heterocycloalkyl, Cycloalkyl und (C_1-6-Alkyl)cycloalkyl ausgewählt ist, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit R¹⁴ substituiert ist, und
R² für N oder C_1-6-Alkyl steht oder
CR¹R² ein Cycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-Ring ist, der gegebenenfalls mit R¹⁴ oder einer Gruppe (gegebenenfalls mit R¹⁴ substituiert) substituiert ist, die aus C_1-6-Alkyl, Aryl, (C_1-6-Alkyl)aryl ausgewählt ist;
R³, R⁴ und R⁵ unabhängig H oder C_1-6-Alkyl sind oder R³ und R⁴ zusammen eine Bindung darstellen können, so dass CR³CR⁴R⁵ für C = CR⁵ steht;
R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig H, R¹⁰ oder eine Gruppe (gegebenenfalls mit R¹⁰ substituiert) sind, die aus C_1-6-Alkyl, Aryl, (C_1-6-Alkyl)aryl, (C_1-6-Alkyl)heteroaryl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl ausgewählt ist, oder
R⁶ und R⁷, R⁷ und R⁸, R⁸ und R⁹, oder, wenn n = 1, R⁵ und R⁶ und die Kohlenstoffe, an denen sie unabhängig angebracht sind, alternativ einen Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkenyl-Ring bilden können, wobei der Ring gegebenenfalls mit R¹⁰ oder R¹¹ substituiert ist;
R¹⁰ für C_1-6-Alkyl, Halogen, CN, NO₂, N(R¹¹)₂ OR¹¹, COR¹¹, CO₂R¹⁵, CON(R¹¹)₂, C=NOR¹¹, NR¹¹R¹², S(O)_0-2R¹¹ oder SO₂N(R¹¹)₂ steht;
R¹¹ für N oder eine Gruppe steht, die aus C_1-6-Alkyl, Aryl, (C_1-6-Alkyl)aryl, Heteroaryl, (C_1-6-Alkyl)heteroaryl, Cycloalkyl, (C_1-6-Alkyl)cycloalkyl, Heterocycloalkyl und (C_1-6-Alkyl)heterocycloalkyl ausgewählt ist, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit R¹³, COR¹³, S(O)_0-2R¹³, CO₂R¹³, OR¹³, CONR¹⁵R¹³, NR¹⁵R¹³, Halogen, CN, SO₂NR¹⁵R¹³ oder NO₂ substituiert ist und bei jedem Fall von N(R¹¹)₂ die Gruppen R¹¹ gleich oder verschieden sind oder N(R¹¹)₂ Heterocycloalkyl ist, das gegebenenfalls mit R¹³, COR¹³, S(O)_0-2R¹³, CO₂R¹³, OR¹³, CONR¹⁵R¹³, NR¹⁵R¹³, Halogen, CN, SO₂NR¹⁵R¹³ oder NO₂ substituiert ist;
R¹² für COR¹¹, CON(R¹¹)₂, CO₂R¹³ oder SO₂R¹³ steht;
R¹³ für C_1-6-Alkyl, Aryl, (C_1-6-Alkyl)aryl, Heteroaryl oder (C_1-6-Alkyl)heteroaryl steht; und
R¹⁴ für OR¹¹, COR¹¹, CO₂R¹⁵, CON(R¹¹)₂, NR¹¹R¹², S(O)_0-2R¹³, SO₂N(R¹¹)₂, Halogen, CN, NO₂ oder Cycloimidyl (gegebenenfalls mit R¹⁵ substituiert) steht;
R¹⁵ für N oder C_1-6-Alkyl steht;
und Salze, Solvate, Hydrate, N-Oxide, geschützte Amino-, geschützte Carboxy- und geschützte Hydroxamsäure-Derivate derselben.
Verbindungen der Formel (I) weisen eine therapeutische Nützlichkeit auf.
Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur zulässig, wenn derartige Kombinationen stabile Verbindungen zum Ergebnis haben.
Beschreibung der Erfindung
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, in denen eines oder mehrere der Folgenden gilt:
X steht für SO₂;
W steht für CR³;
n steht für 1;
R¹ ist gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl, (C_1-6-Alkyl)aryl, (C_1-6-Alkyl)heteroaryl oder (C_1-6-Alkyl)heterocycloalkyl, oder CR¹R² bildet den gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-Ring;
R⁶, R⁷, R⁸ oder R⁹ steht für R¹⁰ oder gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl;
R¹⁰ steht für OR¹¹, COR¹¹ oder C=NOR¹¹;
R¹¹ ist gegebenenfalls substituiertes Aryl, C_1-6-Alkyl, (C_1-6-Alkyl)aryl, Heteroaryl oder (C_1-6-Alkyl)heteroaryl; und
R¹⁴ ist CO₂R², CON(R¹¹)₂, NR¹¹R¹², S(O)_0-2R¹³, SO₂N(R¹¹)₂ oder gegebenenfalls substituiertes Cycloimidyl.
Man erkennt, dass die Verbindungen gemäß der Erfindung ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten können. Die Anwesenheit eines oder mehrerer dieser asymmetrischen Zentren in einer Verbindung der Formel (I) kann Stereoisomere entstehen lassen, und die Erfindung ist in jedem Fall so zu verstehen, dass sie sich auf alle derartigen Stereoisomere, einschließlich Enantiomeren und Diastereomeren, und Mischungen, einschließlich racemischer Mischungen derselben, erstreckt.
Wie in dieser Beschreibung allein oder in Kombination verwendet, bezeichnet der Ausdruck" C_1-6-Alkyl" eine gerade oder verzweigtkettige Alkyleinheit mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
Der Ausdruck "C_2-6-Alkenyl" bezeichnet eine gerade oder verzweigtkettige Alkyleinheit, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und zusätzlich eine Doppelbindung entweder in E- oder Z-Stereochemie, falls anwendbar, aufweist. Dieser Ausdruck würde beispielsweise Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl usw. einschließen.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet eine gesättigte alicyclische Einheit, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und die gegebenenfalls an irgendeiner verfügbaren Position Benzo-kondensiert sein kann. Dieser Ausdruck schließlich beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Indanyl und Tetrahydronaphthyl ein.
Der Ausdruck "Heterocycloalkyl" bezeichnet eine gesättigte heterocyclische Einheit, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome und ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S (oder oxidierter Versionen desselben) aufweist und die gegebenenfalls an irgendeiner verfügbaren Position Benzo-kondensiert sein kann. Dieser Ausdruck umfasst beispielsweise Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Indolinyl und Tetrahydrochinolinyl.
Der Ausdruck "Cycloalkenyl" bezeichnet eine alicyclische Einheit, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und zusätzlich eine Doppelbindung aufweist. Dieser Ausdruck würde beispielsweise Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl einschließen.
Der Ausdruck "Heterocycloalkenyl" bezeichnet eine alicyclische Einheit, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome und ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S (oder Oxiden desselben) aufweist und zusätzlich eine Doppelbindung aufweist. Dieser Ausdruck schließt z.B. Dihydropyranyl ein.
Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet einen aromatischen carbocyclischen Rest mit einem einzigen Ring oder zwei kondensierten Ringen. Dieser Ausdruck schließt z.B. Phenyl oder Naphthyl ein.
Der Ausdruck "Heteroaryl" bezeichnet aromatische Ringsysteme mit 5 bis 10 Atomen, von denen mindestens ein Atom aus O, N und S ausgewählt ist, und schließt z.B. Furanyl, Thiophenyl, Pyridyl, Indolyl, Chinolyl und dergleichen ein.
Der Ausdruck "Cycloimidyl" bezeichnet einen gesättigten Ring mit 5 bis 10 Atomen, der eine Atomsequenz -C(=O)NC(=O)- enthält. Der Ring kann gegebenenfalls an irgendeiner verfügbaren Position Benzo-kondensiert sein. Beispiele schließen Succinimidoyl, Phthalimidoyl und Hydantoinyl ein.
Der Ausdruck "Benzo-kondensiert" bezeichnet die Addition eines Benzol-Rings, der sich eine gemeinsame Bindung mit dem definierten Ringsystem teilt.
Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bedeutet gegebenenfalls mit einer oder mehreren der angegebenen Gruppen an irgendeiner verfügbaren Position oder irgendwelchen verfügbaren Positionen substituiert.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck "geschütztes Amino", "geschütztes Carboxy" und "geschützte Hydroxamsäure" bedeutet eine Amino-, Carboxy- und Hydroxamsäuregruppe, die auf eine dem Fachmann geläufige Art geschützt sein kann. Beispielsweise kann eine Aminogruppe durch eine Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Acetyl- oder ähnliche Gruppe geschützt sein oder kann in Form einer Phthalimido- oder ähnlichen Gruppe vorliegen. Eine Carboxylgruppe kann in Form eines Esters, wie des Methyl-, Ethyl-, Benzyl- oder tert.-Butylesters, geschützt sein. Eine Hydroxamsäure kann entweder als N- oder O-substituiertes Derivat geschützt sein, wie O-Benzyl oder O-tert.-Butyldimethylsilyl.
Salze von Verbindungen der Formel (I) umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze, z.B. Säureadditionssalze, die von anorganischen oder organischen Säuren abstammen, wie Hydrochloride, Hydrobromide, p-Toluolsulfonate, Phosphate, Sulfate, Perchlorate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate.
Salze können auch mit Basen gebildet werden. Derartige Salze umfassen Salze, die von anorganischen oder organischen Basen abstammen, z.B. Alkalimetallsalze, wie Magnesium- oder Calciumsalze, und organische Aminsalze, wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze.
Wenn die "geschützte Carboxy-"Gruppe in Verbindungen der Erfindung eine veresterte Carboxylgruppe ist, kann sie ein metabolisch labiler Ester der Formel CO₂R¹⁶ sein, worin R¹⁶ eine Ethyl-, Benzyl-, Phenetyl-, Phenylpropyl-, α- oder β-Naphthyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 4-tert.-Butylphenyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 1-(Benzyloxy)benzyl-, 1-(Benzyloxy)ethyl-, 2-Methyl-1-propionyloxypropyl, 2,4,6-Trimethylbenzyloxymethyl- oder Pivaloylmethylgruppe sein kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch irgendein geeignetes, in der Technik bekanntes Verfahren und/oder durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
Man erkennt, dass, wenn ein spezielles Stereoisomer der Formel (I) erforderlich ist, die hierin beschriebenen synthetischen Verfahren mit dem geeigneten homochiralen Ausgangsmaterial verwendet werden können und/oder Isomere aus Mischungen unter Verwendung herkömmlicher Auftrenntechniken (z.B. HPLC) aufgetrennt werden können.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können durch das folgende Verfahren hergestellt werden. In der nachstehenden Beschreibung und den nachstehenden Formeln sind die Gruppe R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, X und W wie oben definiert, außer falls anders angezeigt. Man erkennt, dass funktionelle Gruppen, wie Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, die in den verschiedenen nachstehend beschriebenen Verbindungen vorliegen und die beibehalten werden sollen, unter Umständen in geschützter Form vorliegen müssen, bevor irgendeine Reaktion initiiert wird. In derartigen Fällen kann die Entfernung der Schutzgruppe der Endschritt in einer speziellen Reaktion sein. Geeignete Schutzgruppen für eine derartige Funktionalität sind für den Fachmann offenkundig. Bezüglich spezieller Einzelheiten siehe Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience.
Eine Verbindung der Formel (I) kann durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
und Palladium auf Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkohol, z.B. Ethanol, einer Verbindung der Formel (IV)
hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV) können durch bekannte Verfahren hergestellt werden, z.B. Heterocycles (1974) 21-6; Heterocycles (1987) 2829-34. Verbindungen der Formel (III) können durch dem Fachmann wohlbekannte Verfahren in chiraler oder racemischer Form erhalten werden, z.B. wie in der WO-A-9005719 beschrieben.
Verbindungen der Formel (II), in der W=N, sind in der Literatur bekannt und können, wie beschrieben, hergestellt werden. Siehe z.B. Teeninga et al., J. Org. Chem. (1983) 48:537-542.
Verbindungen der Formel (II), in der W=N, können alternativ durch Ringschluss einer Verbindung der Formel (V)
mit Ammoniak hergestellt werden. Alternativ kann die Verwendung eines Amins anstelle von Ammoniak, wie eines Amins der Formel N₂NCR¹R²COY (VI), Verbindungen der Formel (I) direkt aus (V) liefern. Siehe z.B. das Verfahren, das in Rufer et al., Eur. J. Med. Chem. Chem. Ther. (1978) 13:193-198 beschrieben ist.
Verbindungen der Formel (V) sind in der Literatur bekannt und können, wie beschrieben, hergestellt werden. Siehe z.B. King et al., Can. J. Chem. (1971) 49:943-955.
Verbindungen der Formel (I) oder jedes geeignete Zwischenprodukt können auch durch Umwandlung von Verbindungen mit der gleichen Formel hergestellt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I) oder die entsprechende Carbonsäure, in der R¹ eine C_1-6-Alkylgruppe ist, durch Hydrierung (unter Verwendung von Palladium auf Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Ethanol) einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ eine C_2-6-Alkenylgruppe ist, hergestellt werden. Ähnlich kann eine Verbindung der Formel (I) oder die entsprechende Carbonsäure, in der X=SO₂, aus einer Verbindung der Formel (I), in der X=S, durch Oxidation mit beispielsweise Oxone^® in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol-Wasser, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (I) oder die entsprechende Carbonsäure, in der R¹ nicht H ist, kann aus einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ für H steht, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel ZR¹ (worin Z wie oben definiert ist) in Anwesenheit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
Alle erhaltenen Mischungen von Endprodukten oder Zwischenprodukten können auf der Grundlage der physikochemischen Unterschiede der Bestandteile z.B. durch Chromatographie, Destillation, fraktionierte Kristallisation oder durch Bildung eines Salzes, falls geeignet oder unter den Umständen möglich, in die reinen Endprodukte oder Zwischenprodukte aufgetrennt werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen in vitro Inhibierungswirkungen bezüglich Stromelysinen, Kollagenasen und Gelatinasen. Verbindungen gemäß der Erfindung können auch eine In-vitro-Inhibierung von Membran-Shedding-Ereignissen zeigen, von denen bekannt ist, dass sie von Metalloproteinasen vermittelt werden, z.B. die TNF-Freisetzung, das TNF-Rezeptor-Shedding, das IL-6-Rezeptor-Shedding, das IL-1-Rezeptor-Shedding, das CD23-Shedding und das L-Selektin-Shedding. Die Aktivität und Selektivität der Verbindungen können unter Verwendung des geeigneten Enzym-Inhibierungstests, z.B. wie in den Beispielen A-M der WO 98/05635 beschrieben, oder durch den folgenden Assay für die Inhibierung des CD23-Sheddings bestimmt werden.
Die Potenz von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), als Inhibitoren des Sheddings von CD23 zu wirken, wird unter Verwendung des folgenden Verfahrens bestimmt: Eine 100 μM Lösung der zu testenden Verbindung oder Verdünnungen davon werden bei 37°C in einer Atmosphäre mit 5 % CO₂ mit RPMI 8866-Zellen inkubiert, die CD23 spontan ohne Stimulierung aus der Membran freisetzen. Nach 1 h werden die Zellen durch Zentrifugation entfernt, und der Überstand wird unter Verwendung eines ELISA-Kits, das im Handel erhältlich ist, bezüglich Konzentrationen an sCD23 getestet. Die Aktivität in Anwesenheit von 0,1 mM Inhibitor oder Verdünnungen desselben wird mit der Aktivität in einer Kontrolle ohne Inhibitor verglichen, und die Ergebnisse werden als die Inhibitor-Konzentration mitgeteilt, die eine 50 %-ige Inhibierung des Sheddings von CD23 bewirkt.
Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Patienten (einschließlich Menschen und/oder Säugetieren, die in der Milch-, Fleisch- oder Pelzindustrie oder als Haustiere gehalten werden), die an Störungen oder Krankheiten leiden, die MMPs zugeschrieben werden können, wie vorstehend beschrieben, und spezieller ein Verfahren zur Behandlung, das die Verabreichung der Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren der Formel (I) als die aktiven Bestandteile beinhaltet.
Demgemäß können die Verbindungen der Formel (I) unter anderem bei der Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis und bei Krankheiten und Indikationen verwendet werden, die ein Ergebnis der Überexpression dieser Matrix-Metalloproteinasen sind, wie es bei gewissen metastatischen Tumorzelllinien gefunden wird.
Wie oben erwähnt, sind Verbindungen der Formel (I) in der Human- oder Veterinäremedizin nützlich, da sie als Inhibitoren von TNF und MMPs aktiv sind. Demgemäß betrifft die Erfindung in einem weiteren Aspekt:
ein Verfahren zur Handhabung (wodurch Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, die durch TNF und/oder MMPs vermittelt werden, bei Säugern, insbesondere Menschen, wobei das Verfahren umfasst, dass man dem Säuger eine wirksame Menge einer Verbindung der obigen Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben verabreicht; und
eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere bei der Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, die durch TNF und/oder MMPs vermittelt werden; und
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Mittels für die Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, die durch TNF und/oder MMPs vermittelt werden.
Die Krankheit oder die Zustände, auf die oben Bezug genommen wurde, umfassen entzündliche Krankheiten, Autoimmunkrankheiten, Krebs, kardiovaskuläre Krankheiten, Krankheiten, an denen eine Gewebezerstörung beteiligt ist, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Neurodegeneration, Alzheimer-Krankheit, Schlaganfall, Vaskulitis, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, Multiple Sklerose, Parodontitis, Zahnfleischentzündung und solche, an denen eine Gewebezerstörung beteiligt ist, wie Knochenresorption, Blutung, Koagulation, Akute-Phase-Reaktion, Kachexie und Anorexie, akute Infektionen, HIV-Infektionen, Fieber, Schockzustände, Transplantat-Wirt-Reaktionen, dermatologische Zustände, chirurgische Wundheilung, Psoriasis, atopische Dermatitis, Epidermolysis bullosa acquisita, Tumorwachstum, Angiogenese und Invasion durch sekundäre Metastasen, ophthalmologische Krankheiten, Retinopathie, Hornhautulzeration, Reperfusionsverletzung, Migräne, Meningitis, Asthma, Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Ekzem, Anaphylaxe, Restenose, dekompensierte Herzinsuffizienz, Endometriose, Artherosklerose, Endosklerose und Aspirin-unabhängige Thrombose.
Verbindungen der Formel (I) können auch bei der Behandlung von aszendierender Adnexitis (PID), mit Alter in Beziehung stehender Makuladegeneration und Krebsinduzierter Knochenresorption nützlich sein. Weiter können sie bei der Behandlung von Lungenkrankheiten verwendet werden, die z.B. aus Mukoviszidose, Schocklunge (ARDS), Emphysem, Bronchitis obliteransorganisierter Pneumonie (BOOP), idiopathischer Lungenfibrose (PIF), diffusem alveolärem Schaden, Lungen-Langerhans'-Zellen-Granulomatose, Lungen-Lymphangioleiomyomatose (LAM) und chronischer obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) ausgewählt sind.
Für die Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und bei Krankheiten und Indikationen, die aus der Überexpression von Matrix-Metalloendoproteinasen resultieren, wie sie in gewissen metastatischen Tumorzelllinien gefunden werden, oder anderen Krankheiten, die durch die Matrix-Metalloendoproteinasen oder eine erhöhte TNF-Produktion vermittelt werden, können die Verbindungen der Formel (I) oral, topisch, parenteral, durch Inhalationsspray oder rektal in Einheitsdo sierungs-Formulierungen verabreicht werden, welche nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Adjuvantien und Vehikel enthalten. Der Ausdruck parenteral, wie hierin verwendet, umfasst subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich zu der Behandlung von warmblütigen Tieren, wie Mäusen, Ratten, Pferden, Vieh, Schafen, Hunden, Katzen usw. sind die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Menschen wirksam.
Die pharmazeutische Zusammensetzung, die den aktiven Bestandteil enthält, kann in einer Form vorliegen, die zur oralen Verwendung geeignet ist, z.B. als Tabletten, Pastillen, Trochisken, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung bestimmt sind, können gemäß jedem Verfahren hergestellt werden, das für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen in der Technik bekannt ist, und derartige Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Lösungsmitteln, Geschmacksmitteln, Färbemitteln und Konservierungsmitteln besteht, um pharmazeutisch elegante und schmackhafte Präparate bereitzustellen. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil in Mischung mit nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Bei diesen Hilfsstoffen kann es sich z.B. um inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Sprengmittel, z.B. Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, handeln. Die Tabletten können unbeschichtet sein, oder sie können durch bekannte Techniken beschichtet werden, um den Zerfall und die Absorption im gastrointestinalen Trakt zu verzögern und dadurch eine anhaltende Wirkung über eine längere Zeitspanne bereitzustellen. Beispielsweise kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, verwendet werden. Sie können auch durch die Techniken beschichtet werden, die in den U.S. Patenten 4,256,108; 4,166,452; und 4,265,874 beschrieben sind, um osmotische therapeutische Tabletten für die gesteuerte Freisetzung zu bilden.
Formulierungen für die orale Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, in denen der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt ist, oder als Weichgelatinekapseln dargereicht werden, in denen der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, z.B. Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist. Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien in Mischungen mit Hilfsstoffen, die für die Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Derartige Hilfsstoffe sind Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; bei Dispergier- oder Netzmittel kann es sich um ein natürlich vorkommendes Phosphatid, z.B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. Heptadecanethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die von Fettsäuren und einem Hexitol abstammen, wie Polyoxyethylen mit Partialestern, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abstammen, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, handeln. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, z.B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Geschmacksmittel und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin, enthalten.
Ölige Suspensionen können formuliert werden, indem man den aktiven Bestandteil in einem Pflanzenöl, z.B. Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, suspendiert. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z.B. Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßungsmittel, wie diejenigen, die oben aufgeführt wurden, und Geschmacksmittel können zugesetzt werden, um ein schmackhaftes orales Präparat bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidans, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Granalien, die für die Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sein, stellen den aktiven Bestandteil in Mischung mit einem Dispergier- oder Netzmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel sind beispielhaft angegeben, z.B. Süßungs-, Geschmacks- und Färbemittel können ebenfalls anwesend sein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Bei der öligen Phase kann es sich um ein Pflanzenöl, z.B. Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, z.B. flüssiges Paraffin, oder deren Mischungen handeln. Bei geeigneten Emulgiermitteln kann es sich um natürlich vorkommende Gummis, z.B. Akaziengummi und Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. Sojabohnen, Lecithin und Ester oder Partialester, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abstammen, z.B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Partialester mit Ethylenoxid, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, handeln. Die Emulsionen können auch Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln, z.B. Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Derartige Formulierungen können auch ein Demulcens, ein Konservierungsmittel und Geschmacks- und Färbemittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß den bekannten Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel hergestellt werden, welche oben erwähnt wurden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch in einer sterilen injizierbaren Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.B. als Lösung in 1,3-Butandiol, vorliegen. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, befinden sich Wasser, Ringer-Lösung und isotone Natriumchlorid-Lösung. Zusätzlich werden sterile, nicht-flüssige Öle herkömmlich als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes milde nicht-flüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie Ölsäure, bei der Herstellung von injizierbaren Präparaten Verwendung.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung des Arzneistoffs verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneistoffs mit einem geeigneten nicht-reizenden Hilfsstoff hergestellt werden, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest ist, aber bei der Rektum-Temperatur flüssig ist und deshalb im Rektum unter Freisetzung des Arzneistoffes schmilzt. Derartige Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
Für die topische Verwendung werden Cremes, Salben, Gelees, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, welche die Verbindungen der Formel (I) enthalten. Für die Zwecke dieser Beschreibung schließt die topische Anwendung Mundwässer und Gurgelmittel ein.
Dosierungshöhen in der Größenordnung von etwa 0,05 mg bis etwa 140 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung der oben angegebenen Zustände nützlich (etwa 2,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag). Zum Beispiel kann eine Entzündung wirksam durch die Verabreichung von etwa 0,01 bis 50 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag) behandelt werden.
Die Menge an aktivem Bestandteil, die mit den Trägermaterialien vereinigt werden kann, um eine einzige Dosierungsform herzustellen, variiert abhängig von dem behandelten Wirt und der speziellen Verabreichungsweise. Beispielsweise kann eine Formulierung, die für die orale Verabreichung an Menschen bestimmt ist, von etwa 5 bis etwa 95 % der Gesamt-Zusammensetzung variieren. Einheitsdosierungsformen enthalten im Allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg aktiven Bestandteil.
Es versteht sich jedoch, dass die spezielle Dosierungshöhe für irgendeinen speziellen Patienten von einer Vielfalt von Faktoren abhängt, einschließlich der Aktivität der speziellen verwendeten Verbindung, des Alters, des Körpergewichts, der allgemeinen Gesundheit, des Geschlechts, der Nahrung, der Verabreichungszeit, des Verabreichungswegs, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere der speziellen Krankheit, die therapiert wird.
Die folgenden Beispiele 3 und 4 erläutern die Erfindung. Die Beispiele 1 und 2 erläutern die Herstellung von Zwischenprodukten.
In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

TNFα: Tumor-Nekrose-Faktor α
LPS: Lipopolysaccharid
ELISA: Enzyme-linked-immunosorbant-Assay
EDC: 1-Ethyl-2-dimethylaminopropylcarbodiimid
RT: Raumtemperatur

Beispiel 1 2-(3-Methyl-1H-benzo[b]thiophen-2-yl)-5-phenylpentansäure
Zu einer gerührten Lösung von 3-Methylbenzo[b]thiophen-2-essigsäure (1,00 g) in THF bei –78°C unter Stickstoff wurde eine Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (2,5 M; 3,98 ml) gegeben. Das Rühren wurde 15 min bei dieser Temperatur fortgesetzt, bevor 1-Brom-3-phenylpropan (965 mg) dazugegeben wurde. Die Mischung wurde 30 min gerührt, bevor man sie sich auf RT erwärmen ließ, und dann eine weitere Stunde bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Mischung aus Wasser (50 ml) und 1 N Natriumhydroxid-Lösung (10 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (2 × 10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Filtration und Verdampfen der Lösungsmittel unter verringertem Druck ergaben das Rohprodukt, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei man mit 2:1 Hexan/Ethylacetat eluierte, was die Titelverbindung (579 mg, 37 %) als hellgrünes Öl ergab.
R_f 0,45 (2:1 Hexan/Ethylacetat).
Beispiel 2 2-(3-Methyl-1,1-dioxo-1H-benzo[b]thiophen-2-yl)-5-phenylpentansäure
Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 1 (568 mg) in Methanol bei RT wurde eine Lösung von Oxone^® (1,61 g) in Wasser (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 72 h gerührt, bevor sie mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (4 × 25 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden mit Wasser (25 ml), Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Filtration und Verdampfen der Lösungsmittel unter verringertem Druck lieferten die Titelverbindung (504 mg, 81 %) als weißen Schaum.
R_f 0,33 (2:1 Ethylacetat/Hexan).
Beispiel 3 2-(3-Methyl-1,1-dioxo-1H-benzo[b]thiophen-2-yl)-5-phenylpentansäure-N-hydroxyamid
Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 2 (500 mg) in Dichlormethan (25 ml) bei 0°C wurden EDC (269 mg) und O-tert.-Butyldimethylsilylhydroxylamin (207 mg) gegeben. Das Rühren wurde 16 h fortgesetzt, wobei die Temperatur auf RT anstieg, bevor die Lösung mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (2 × 25 ml), Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Filtration und Verdampfen der Lösungsmittel unter verringertem Druck ergaben ein farbloses Öl, das in Dichlormethan (15 ml) gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (1 M; 4,09 ml) behandelt wurde. Die Mischung wurde 1 h gerührt, bevor die Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurden, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat gereinigt, was die Titelverbindung (278 mg, 55 %) als weißen Festkörper lieferte.
R_f 0,40 (3:1 Ethylacetat/Hexan).
MS 371 (M⁺)
Beispiel 4 2-(3-Methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-benzo(b]thiophen-2-yl)-5-phenylpentansäure-N-hydroxyamid
Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 3 (120 mg) in Ethylacetat (15 ml) bei RT wurde Palladium auf Holzkohle (10 %-ig; 12 mg) gegeben. Wasserstoffgas wurde eingeführt, und das Rühren wurde 8 h fortgesetzt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, was das Titelprodukt (97 mg, 80 %) als weißen Festkörper lieferte.
R_f 0,27 (2:1 Ethylacetat/Hexan)
MS 373 (M⁺)

Claims

Verbindung dargestellt durch Formel (I):
in der n 1 – 2 ist; X für O oder S(O)_0-2 steht; W für CR³ oder (wenn X SO₂ ist) N steht; R¹ für H oder eine Gruppe steht, die aus C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Aryl, (C_1-6-Alkyl)aryl, Heteroaryl, (C_1-6-Alkyl)heteroaryl, Heterocycloalkyl, (C_1-6-Alkyl)heterocycloalkyl, Cycloalkyl und (C_1-6-Alkyl)cycloalkyl ausgewählt ist, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit R¹⁴ substituiert ist, und R² für H oder C_1-6-Alkyl steht oder CR¹R² ein Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylring ist, der gegebenenfalls mit R¹⁴ oder einer Gruppe (gegebenenfalls mit R¹⁴ substituiert) substituiert ist, die aus C_1-6-Alkyl, Aryl, (C_1-6-Alkyl)aryl ausgewählt ist; R³, R⁴ und R⁵ unabhängig H oder C_1-6-Alkyl sind oder R³ und R⁴ zusammen eine Bindung darstellen können; R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig H, R¹⁰ oder eine Gruppe (gegebenenfalls mit R¹⁰ substituiert) sind, die aus C_1-6-Alkyl, Aryl, (C_1-6-Alkyl)aryl, (C_1-6-Alkyl)heteroaryl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl ausgewählt ist, oder R⁶ und R⁷, R⁷ und R⁸, R⁸ und R⁹ oder, wenn n = 1, R⁵ und R⁶ und die Kohlenstoffe, an die sie unabhängig gebunden sind, alternativ einen Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkenylring bilden können, wobei der Ring gegebenenfalls mit R¹⁰ oder R¹⁰ substituiert ist; R¹⁰ für C_1-6-Alkyl, Halogen, CN, NO₂, N(R¹¹)₂, OR¹¹ COR¹¹, CO₂R¹⁵, CON(R¹¹)₂, C=NOR¹¹, NR¹¹R¹², S(O)_0-2R¹¹ oder SO₂N(R¹¹)₂ steht; R¹¹ für H oder eine Gruppe steht, die aus C_1-6-Alkyl, Aryl, (C_1-6-Alkyl)aryl, Heteroaryl, (C_1-6-Alkyl)heteroaryl, Cycloalkyl, (C_1-6-Alkyl)cycloalkyl, Heterocycloalkyl und (C_1-6-Alkyl)heterocycloalkyl ausgewählt ist, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit R¹³, COR¹³, SO_0-2R¹³, CO₂R¹³, OR¹³, CONR¹⁵R¹³, NR¹⁵R¹³, Halogen, CN, SO₂NR¹⁵R¹³ oder NO₂ substituiert ist und in jedem Fall von N(R¹¹)₂ die Gruppen R¹¹ gleich oder verschieden sind oder N(R¹¹)₂ ein Heterocycloalkyl ist, das gegebenenfalls mit R¹³, COR¹³, SO_0-2R¹³, CO₂R¹³, OR¹³, CONR¹⁵R¹³, NR¹⁵R¹³, Halogen, CN, SO₂NR¹⁵R¹³ oder NO₂ substituiert ist; R¹² für COR¹¹, CON(R¹¹)₂, CO₂R¹³ oder SO₂R¹³ steht; R¹³ für C_1-6-Alkyl, Aryl, (C_1-6-Alkyl)aryl, Heteroaryl oder (C_1-6-Alkyl)heteroaryl steht; und R¹⁴ für OR¹¹, COR¹¹, CO₂R¹⁵, CON(R¹¹)₂, NR¹¹R¹², S(O)_0-2R¹³, SO₂N(R¹¹)₂, Halogen, CN, NO₂ oder Cycloimidyl (gegebenenfalls mit R¹⁵ substituiert) steht; R¹⁵ für H oder C_1-6-Alkyl steht; und Salze, Solvate, Hydrate, N-Oxide, geschützte Amino-, geschützte Carboxy- und geschützte Hydroxamsäure-Derivate derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, in der X für SO₂ steht.
Verbindung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, in der R¹⁴ für CO₂R², CON(R¹¹)₂, NR¹¹R¹², S(O)_0-2R¹³, SO₂N(R¹¹)₂ oder gegebenenfalls substituiertes Cycloimidyl steht.
Verbindung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, in der R¹ gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl, (C_1-6-Alkyl)aryl, (C_1-6-Alkyl)heteroaryl oder (C_1-6-Alkyl)heterocycloalkyl ist.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, in der CR¹R² den gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylring bildet.
Verbindung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, in der irgendeines oder alle aus R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ für R¹⁰ oder gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl stehen, R¹⁰ für OR¹¹ oder COR¹¹ steht, R¹¹ gegebenenfalls substituiertes Aryl, Alkyl, (C_1-6-Alkyl)aryl, Heteroaryl oder (C_1-6-Alkyl)heteroaryl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 2-(3-Methyl-1,1-dioxo-1H-benzo[b]thiophen-2-yl)-5-phenylpentansäure-N-hydroxyamid und 2-(3-Methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b]thiophen-2-yl)-5-phenylpentansäure-N-hydroxyamid.
Verbindung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch in Form eines einzigen Enantiomers oder Diastereomers.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Therapie, umfassend eine Verbindung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes, der mit Matrix-Metalloproteinasen verbunden ist oder der durch TNFα oder Enzyme vermittelt wird, die an dem Shedding von L-Selectin, CD23, der TNF-Rezeptoren, IL-6-Rezeptoren oder IL-1-Rezeptoren beteiligt sind.
Verwendung nach Anspruch 10, bei der der Zustand aus Krebs, Entzündung und entzündlichen Krankheiten, Gewebedegeneration, peridentaler Krankheit, ophthalmologischer Krankheit, dermatologischen Störungen, Fieber, kardiovaskulären Effekten, Blutung, Koagulation und Akutphasen-Reaktion, Kachexie, Anorexie, akuter Infektion, HIV-Infektion, Schockzuständen, Transplantat-Wirt-Reaktionen, Autoimmunkrankheiten, Reper fusionsverletzung, Meningitis, Migräne und Aspirin-unabhängiger Thrombose ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 10, bei der der Zustand aus Tumorwachstum, Angiogenese, Tumorinvasion und -ausbreitung, Metastasen, malignem Aszites und malignem Pleuraerguss ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 10, bei der der Zustand aus zerebraler Ischämie, ischämischer Herzkrankheit, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Asthma, Multipler Sklerose, Neurodegeneration, Alzheimer-Krankheit, Atherosklerose, Schlaganfall, Vaskulitis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 10, bei der der Zustand aus Korneaulzeration, Retinopathie und chirurgischer Wundheilung ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 10, bei der der Zustand aus Psoriasis, atopischer Dermatitis, chronischen Ulzera und Epidermolysis bullosa acquisita ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 10, bei der der Zustand aus Periodontitis und Gingivitis ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 10, bei der der Zustand aus Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Ekzem und anaphylaktischem Schock ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 10, bei der der Zustand aus Restenose, dekompensierter Herzinsuffizienz, Endometriose, Atherosklerose und Endosklerose ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 10, bei der der Zustand aus Adnexitis (PID), mit Alter in Beziehung stehender Makuladegeneration und Krebs-induzierter Knochenresorption ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 10, bei der der Zustand eine Lungenkrankheit ist.
Verwendung nach Anspruch 20, bei der der Zustand aus Mukoviszidose, Schocklunge (ARDS), Emphysem, Bronchitis obliterans-organisierter Pneumonie (BOOP), idiopathischer Lungenfibrose (PIF), diffusem alveolärem Schaden, Lungen-Langerhans'-Zellen-Granulomatose, Lungen-Lymphangioleiomyomatose (LAM) und chronischer obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) ausgewählt ist.