DE69804843T2

DE69804843T2 - Heterozyklische verbidungen mit mmp und tnf inhibitorisher wirkung

Info

Publication number: DE69804843T2
Application number: DE69804843T
Authority: DE
Inventors: Douglas Baxter; Gary Montana; Alan Owen
Original assignee: Darwin Discovery Ltd
Current assignee: Darwin Discovery Ltd
Priority date: 1997-11-12
Filing date: 1998-11-12
Publication date: 2002-09-19
Anticipated expiration: 2018-11-13
Also published as: JP2001522837A; ES2173634T3; AU732731B2; ZA9810361B; GB9723905D0; WO1999024408A1; DE69804843D1; ATE215935T1; EP1030845A1; CA2308358A1; AU1046899A; EP1030845B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Heterocyclen und deren Verwendung in der Medizin.
Metalloproteinasen unter Einschluss von Matrixmetalloproteinasen (MMP), Kollagenase (aus humanen Fibroblasten), Gelatinase und TNF-Konvertase (TACE), deren Wirkungsweise sowie auch Inhibitoren dafür und deren klinische Wirkungen werden in WO-A-9611209, WO-A-9712902 und WO-A-9719075 beschrieben, deren Inhalt durch Verweis zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gemacht wird. MMP- Inhibitoren mögen auch bei der Inhibition anderer Säugermetalloproteinasen, wie solcher der Adamalysin-Familie (oder ADAM), deren Mitglieder TNF-Konvertase (TACE) und ADAM-10 umfassen, die die Freisetzung von TNFα aus Zellen bewirken können, und anderer, von denen gezeigt wurde, dass sie von humanen artikulären Knorpelzellen exprimiert werden und die auch an der Zerstörung von basischem Myleinprotein, ein Phänomen, das mit Multipler Sklerose verbunden ist, beteiligt sind, nützlich sein.
Es ist gezeigt worden, dass Verbindungen, die die Eigenschaft haben, die Wirkung von Metalloproteinasen, die am Abbau von Bindegewebe beteiligt sind, zu hemmen, wie Kollagenasen, Stromelysine und Gelatinasen, die Freisetzung von TNF sowohl in vitro als auch in vivo hemmen; vergl. Gearing et al. (1994), Nature 370: 555-557; McGeehan et al. (1994), Nature 370: 558-561; GB-A-2268934; und WO-A-9320047. Alle diese Inhibitoren, über die berichtet wurde, enthalten eine Hydroxamsäure-Zinkbindungsgruppe, wie es auch für die Imidazol-substituierten Verbindungen der Fall ist, die in WO-A-9523790 offenbart werden. Weitere Verbindungen, die MMP und/oder TNF hemmen, werden in WO-A-9513289, WO-A-9611209, WO-A- 96035687, WO-A-96035711, WO-A-96035712 und WO-A-96035714 beschrieben.

Zusammenfassende Darstellung der Erfindung

Die Erfindung umfasst Verbindungen, die nützlich als Inhibitoren von Matrixmetalloproteinasen und/oder TNFα-vermittelten Erkrankungen unter Einschluss von degenerativen Erkrankungen und bestimmten Krebsarten sind. Erfindungsgemäße neue Verbindungen sind von der allgemeinen Art, die durch Formel (I) dargestellt wird:
worin gilt:
jeder Rest R¹ ist unabhängig H oder eine Gruppe (gegebenenfalls substituiert mit R¹&sup0;), ausgewählt unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-aryl, Heteroaryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heteroaryl, Heterocycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heterocycloalkyl, Cycloalkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-cycloalkyl;
jeder Rest R² ist unabhängig H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;
oder eine oder beide Gruppen CR¹R² können alternativ Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹&sup0; oder einer Gruppe (gegebenenfalls substituiert mit R¹&sup0;), ausgewählt unter C&sub1;-&sub6;-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C&sub1;-&sub6;-Alkyl-heteroaryl und C&sub1;-&sub6;-Alkyl-aryl, darstellen, wobei CR¹R² bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sein kann;
R³ ist S(O)&sub1;&submin;&sub2;R&sup9;, SO&sub2;N(R&sup7;)&sub2;, CO&sub2;R&sup7;, CON(R&sup7;)&sub2;, COR&sup7;, CONR¹¹OR&sup7; oder R&sup5;;
R&sup4; ist H oder R&sup5;;
R&sup5; ist C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-cycloalkyl, Cycloalkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-cycloalkenyl, Heterocycloalkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heterocycloalkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heteroaryl, Heterocycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter R&sup6;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-R&sup6;-, Aryl (gegebenenfalls substituiert mit R&sup6;), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-aryl (gegebenenfalls substituiert mit R&sup6;), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heteroaryl (gegebenenfalls substituiert mit R&sup6;), Heteroaryl (gegebenenfalls substituiert mit R&sup6;), Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert mit R&sup6;), Heterocycloalkyl (gegebenenfalls substituiert mit R&sup6;), und jeder Fall von R&sup5; kann gleich oder verschieden sein;
R&sup6; ist Halogen, CN, NO&sub2;, N(R&sup7;)&sub2;, OR&sup7;, NR&sup7;R&sup8;, S(O)&sub1;&submin;&sub2;R&sup9;, SO&sub2;N(R&sup7;)&sub2;, CO&sub2;R¹¹, CON(R&sup7;)&sub2;, COR&sup7;, CONR¹¹OR&sup7; oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;
R&sup7; ist H oder eine Gruppe, ausgewählt unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-aryl, Heteroaryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heteroaryl, Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-cycloalkyl, Heterocycloalkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heterocycloalkyl, worin die Gruppe gegebenenfalls mit R9, COR9, SO&sub0;&submin;&sub2;R&sup9;, CO&sub2;R9, OR9, SH, OH, SCOR9, CONR¹¹R9, NR¹¹R9, Halogen, CN, SO&sub2;NR¹¹R&sup9; oder NO&sub2; substituiert ist und in jedem Fall von N(R&sup7;)&sub2; die R&sup7;-Gruppen gleich oder verschieden sind oder N(R&sup7;)&sub2; für Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R&sup9;, COR&sup9;, SO&sub0;&submin;&sub2;R&sup9;, CO&sub2;R&sup9;, OR&sup9;, SH, OH, SCOR&sup9;, CONR¹¹R&sup9;, NR¹¹R&sup9;, CN oder SO&sub2;NR¹¹R&sup9;, steht;
R&sup8; ist COR&sup7;, CON(R&sup7;)&sub2;, CO&sub2;R&sup9; oder SO&sub2;R&sup9;;
R&sup9; ist C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-aryl, Heteroaryl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heteroaryl; und
R¹&sup0; ist OR&sup7;, COR&sup7;, CO&sub2;R¹¹, CON(R&sup7;)&sub2;, NR&sup7;R&sup8;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R&sup9;, SO&sub2;N(R&sup7;)&sub2;, Halogen, CN, NO&sub2; oder Cycloimidyl (gegebenenfalls substituiert mit R¹¹);
R¹¹ ist H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;
und die Salze, Solvate, Hydrate, N-Oxide, geschützten Aminoderivate und geschützten Carboxyderivate davon.
Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur erlaubt, wenn die Kombination zu stabilen Verbindungen führen.

Darstellung der Erfindung

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen, bei denen eine oder mehrere der folgenden Angaben zutrifft:
R¹ ist gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heteroaryl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heterocycloalkyl;
R¹ in der Position benachbart zu N-R&sup4; ist H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;
R³ ist CO&sub2;R&sup7;, CON(R&sup7;)&sub2;, COR&sup7; oder CONR¹¹OR&sup7;;
R&sup4; ist gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-cycloalkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heteroaryl, Heterocycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl; und
R&sup5; ist gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-heteroaryl, Aryl oder Heteroaryl.
Die Verbindungen der Beispiele sind besonders bevorzugt.
Es ist darauf hinzuweisen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoff- und Schwefelatome enthalten können. Das Vorhandensein eines oder mehrerer dieser asymmetrischen Zentren in einer Verbindung der Formel (I) kann zu Stereoisomeren führen, und in jedem Fall ist die Erfindung so zu verstehen, dass sie sich auf alle derartigen Stereoisomeren unter Einschluss von Enantiomeren und Diastereomeren sowie Gemischen unter Einschluss von razemischen Gemischen erstreckt.
Wie in der vorliegenden Beschreibung allein oder in Kombination verwendet, bezieht sich der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" auf eine gerade oder verzweigtkettige Alkyleinheit mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. unter Einschluss von Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergl.
Der Ausdruck "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigtkettige Alkyleinheit mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und außerdem mit einer Doppelbindung mit entweder E- oder Z-Stereochemie, wo anwendbar. Dieser Ausdruck umfasst z. B. Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl und dergl.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf eine gesättigte alicyclische Einheit mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls an einer beliebigen verfügbaren Position benzokondensiert sein kann. Dieser Ausdruck umfasst Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Indanyl, Tetrahydronaphthyl und dergl.
Der Ausdruck "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf eine gesättigte heterocyclische Einheit mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S (oder oxidierten Versionen davon), die gegebenenfalls an einer beliebigen verfügbaren Position benzokondensiert sein kann. Dieser Ausdruck umfasst z. B. Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Indolinyl, Tetrahydrochinolinyl und dergl.
Der Ausdruck "Cycloalkenyl" bezieht sich auf eine alicyclische Einheit mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und außerdem einer Doppelbindung. Der Ausdruck umfasst z. B. Cyclopentenyl und Cyclohexenyl.
Der Ausdruck "Heterocycloalkenyl" bezieht sich auf eine alicyclische Einheit mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S (oder oxidierten Versionen davon) und außerdem mit einer Doppelbindung. Der Ausdruck umfasst z. B. Dihydropyranyl.
Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf einen aromatischen carbocyclischen Rest mit einem einzelnen Ring oder zwei kondensierten Ringen. Dieser Ausdruck umfasst z. B. Phenyl oder Naphthyl.
Der Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische Ringsysteme mit 5 bis 10 Atomen, von denen mindestens ein Atom unter O, N und S ausgewählt ist, und umfasst z. B. Furanyl, Thiophenyl, Pyridyl, Indolyl, Chinolyl und dergl.
Der Ausdruck "Cycloimidyl" bezieht sich auf einen gesättigten Ring mit 5 bis 10 Atomen, der die Atomfolge -C(=O)NC(=O)- enthält. Der Ring kann gegebenenfalls an einer beliebigen verfügbaren Position benzokondensiert sein. Beispiele umfassen Succinimidoyl, Phthalimidoyl und Hydantoinyl.
Der Ausdruck "benzokondensiert" bezieht sich auf die Addition eines Benzolrings, der eine gemeinsame Bindung mit dem definierten Ringsystem teilt.
Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bedeutet gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren der angegebenen Gruppen, und zwar in einer beliebigen verfügbaren Position oder Positionen.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck "geschütztes Amino" und "geschütztes Carboxy" bedeutet Amino- und Carboxygruppen, die auf eine Weise geschützt werden können, mit der Fachmann vertraut ist. Zum Beispiel kann eine Aminogruppe durch eine Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Acetyl- oder dergl. Gruppe geschützt werden oder in Form einer Phthalimido- oder dergl. Gruppe vorliegen. Eine Carboxylgruppe kann in Form eines ohne weiteres spaltbaren Esters, wie eines Methyl-, Ethyl-, Benzyl- oder tert.- Butylesters, geschützt werden.
Salze von Verbindungen der Formel (I) umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze, z. B. Säureadditionssalze, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind, wie Hydrochloride, Hydrobromide, p-Toluolsulfonate, Phosphate, Sulfate, Perchlorate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate.
Salze können auch mit Basen gebildet werden. Derartige Salze umfassen Salze, die von anorganischen oder organischen Basen abgeleitet sind, z. B. Alkalimetallsalze, wie Magnesium- oder Calciumsalze, und organische Aminsalze, wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze.
Wenn die "geschützte Carboxygruppe" in erfindungsgemäßen Verbindungen eine veresterte Carboxylgruppe ist, dann kann es sich um einen metabolisch labilen Ester der Formel CO&sub2;R¹² handeln, worin R¹² für eine Ethyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, α- oder β-Naphthyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 4-tert.-Butylphenyl-, 2,2,2- Trifluorethyl-, 1-(Benzyloxy))benzyl-, 1-(Benzyloxy)ethyl-, 2-Methyl-1-propionyloxypropyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyloxymethyl- oder Pivaloylmethylgruppe steht.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach einem beliebigen auf diesem Gebiet bekannten Verfahren und/oder nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
Es ist darauf hinzuweisen, dass für den Fall, dass ein spezielles Stereoisomer der Formel (I) erforderlich ist, die hier beschriebenen synthetischen Verfahren mit dem entsprechenden homochiralen Ausgangsmaterial angewandt und/oder Isomere aus den Gemischen unter Anwendung herkömmlicher Trenntechniken (z. B. HPLC) abgespalten werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden. In der Beschreibung und den nachstehenden Formeln sind die Gruppen R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R9, R¹&sup0;, R¹¹ und R¹² wie vorstehend definiert, sofern nichts anderes angegeben ist. Es ist darauf hinzuweisen, dass funktionelle Gruppen, wie Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, die in verschiedenen nachstehenden Verbindungen vorhanden sind und von denen gewünscht ist, sie zu erhalten, möglicherweise in geschützter Form vorliegen müssen, bevor eine Reaktion eingeleitet wird. In solchen Fällen kann die Entfernung der Schutzgruppe die abschließende Stufe bei einer speziellen Reaktion sein. Geeignete Schutzgruppen für derartige Funktionalitäten sind für den Fachmann ersichtlich. Für spezielle Einzelheiten vergl. Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfasst die Behandlung eines Amins der Formel R³NHCR¹R²COCR¹R²NHR&sup4; (II) mit einem Isocyanat der Formel R&sup5;NCO in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, bei einer geeigneten Temperatur, z. B. Raumtemperatur.
Amine der Formel (II) können durch Reaktion eines Amins der Formel R&sup4;NH&sub2; (III) mit Verbindungen der Formel R³NHCR¹R²COCR¹R²Z(IV), worin Z eine geeignete Abgangsgruppe, wie ein Halogenid oder ein Arylsulfonat, darstellt, hergestellt werden. Diese Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Acetonitril oder Dimethylformamid, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, oder einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (I) können auch direkt aus Verbindungen der Formel (IV) durch sequenzielle Reaktion mit einem Amin der Formel (III) unter geeigneten Bedingungen und in situ-Behandlung mit einem Isocyanat R&sup5;NCO hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV), worin Z für ein Halogen steht, können aus Verbindungen der Formel R³NHCR¹R²COOH(V) in einem Dreistufenprozess hergestellt werden, der die Aktivierung der Säure zu einer Verbindung der Formel R³NHCR¹R²COX (VI), worin COX eine geeignet aktivierte Carbonsäure, wie ein gemischtes Anhydrid, darstellt, und die anschließende Behandlung mit Diazoalkan und dann die Behandlung mit einer Quelle für ionisches Bromid beinhaltet. Geeignete Bedingungen für dieses Verfahren umfassen die Behandlung der Säure (V) mit einem Chlorformiat, wie Isopropylchlorformiat, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wobei man eine aktivierte Verbindung der Formel (VI) erhält, worin X für OCOCH(CH&sub3;)&sub2; steht, die anschließende Behandlung mit Diazoalkan in einem inerten Lösungsmittel, wie Ether, bei einer geeigneten Temperatur, wie 0ºC, und die anschließende Behandlung mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure bei einer geeigneten Temperatur, wie 0ºC bis Raumtemperatur.
Verbindungen der Formel (IV), worin Z für ein Halogen steht, können alternativ durch Halogenierung einer Verbindung der Formel R³NHCR¹R²COCHR¹R² (VII) hergestellt werden. Geeignete Bedingungen für diese Reaktion umfassen Brom in Gegenwart einer katalytischen Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Verbindungen der Formel (VII) können durch Reaktion einer aktivierten Säure der Formel (VI), worin X z. B. für NMeOMe steht, mit einer Verbindung der Formel MCR¹R² (VIII), worin M ein Metal, wie Li oder Mg, ist, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II) können durch Umwandlung von anderen Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden. So kann z B. eine Verbindung (II), worin R¹ für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, aus einer Verbindung (II), worin R¹ für H steht, durch Behandlung mit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer geeigneten Temperatur, wie -78ºC bis 0ºC, gefolgt von der Zugabe eines Alkylierungsmittels der Formel ZR¹ (IX), hergestellt werden. Dieses Verfahren mag es erfordern, zeitweise eine Aminogruppe in der Verbindung der Formel (II) zu schützen, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe. Die Einführung und Entfernung einer geeigneten Schutzgruppe sind dem Fachmann gut bekannt (vergl. Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience).
Viele Amine der Formel (III) oder Säuren der Formel (V) oder Verbindungen der Formeln (VIII) und (IX) sind kommerziell erhältlich oder können aus Verbindungen, die kommerziell erhältlich sind, unter Anwendung von Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umwandlung von anderen Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. So kann z. B. eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht, durch Hydrierung (unter Verwendung von Palladium-auf-Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Ethanol) einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ für eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe steht, hergestellt werden.
Jegliche Gemische von Endprodukten oder Zwischenprodukten, die erhalten werden, können auf der Basis der physikochemischen Unterschiede der Bestandteile auf bekannte Weise zu reinen Endprodukten oder Zwischenprodukten getrennt werden, und zwar durch Chromatographie, Destillation, fraktionierte Kristallisation oder Bildung eines Salzes, falls zweckmäßig oder möglich unter den Umständen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in vitro Hemmaktivitäten im Hinblick auf Stromelysine, Kollagenasen und Gelatinasen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mögen auch in vitro eine Hemmwirkung auf Membran-Shedding-Ereignisse zeigen, von denen bekannt ist, dass sie durch Metalloproteinasen vermittelt werden, wie z. B. TNF-Freisetzung, TNF-Rezeptor-Shedding, IL-6-Rezeptor-Shedding, IL-1- Rezeptor-Shedding, CD23-Shedding und L-Selectin-Shedding. Die Aktivität und Selektivität der Verbindungen kann durch Verwendung eines geeigneten Enzym-Inhibitionstest bestimmt werden, wie er z. B. in den Beispielen A-M von WO 98/05635 beschrieben wird, oder durch den nachstehenden Assay für die Inhibition des CD23- Sheddings.
Die Potenz der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), als Inhibitoren des Shedding von CD23 zu wirken, wird unter Anwendung des folgenden Verfahrens bestimmt: eine 100 uM-Lösung der zu testenden Verbindung oder Verdünnungen davon werden bei 37ºC in einer Atmosphäre von 5% CO&sub2; mit RPMI 8866-Zellen, die spontan ohne Stimulierung CD23 abgeben, inkubiert. Nach 1 Stunde werden die Zellen durch Zentrifugation entfernt, und der Überstand wird auf Spiegel an sCD23 unter Verwendung eines kommerziell erhältlichen ELISA-Kits untersucht. Die Aktivität in Gegenwart von 0,1 mM Inhibitor oder Verdünnungen davon wird mit der Aktivität in einer Kontrolle ohne Inhibitor verglichen, und die Ergebnisse werden als die Inhibitorkonzentration angegeben, die eine 50%ige Hemmung des Shedding von CD23 bewirkt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Patienten (unter Einschluss von Menschen und/oder Säugetieren, die in der Milch-, Fleisch- oder Pelzindustrie oder als Haustiere gezüchtet werden), die an Störungen oder Erkrankungen leiden, die den zuvor beschriebenen MMPs zugeschrieben werden, und insbesondere ein Verfahren zur Behandlung, das die Verabreichung der Matrixmetalloproteinaseinhibitoren der Formel (I) als aktive Bestandteile umfasst.
Dementsprechend können Verbindungen der Formel (I) unter anderem bei der Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis und bei Erkrankungen und Indikationen, die sich aus der Überexpression dieser Matrixmetalloproteinasen ergeben, wie sie bei bestimmten metastatischen Tumorzelllinien gefunden wird, verwendet werden.
Wie vorstehend angegeben, sind die Verbindungen der Formel (I) nützlich in der Human- oder Veterinärmedizin, da sie aktiv als Inhibitoren von TNF und MMPs sind. Dementsprechend betrifft die Erfindung gemäß einem weiteren Aspekt:
ein Verfahren zur Bekämpfung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) einer Erkrankung oder von Zuständen, die durch TNF und/oder MMPs bei Säugern, insbesondere Menschen, vermittelt werden, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der vorstehenden Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an den Säuger umfasst; und
eine Verbindung der Formel (I) für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere bei der Bekämpfung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Erkrankungen oder Zuständen, die durch TNF und/oder MMPs vermittelt werden; und
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) für die Herstellung eines Mittels für die Bekämpfung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Erkrankungen oder Zuständen, die durch TNF und/oder MMPs vermittelt werden.
Die Erkrankungen oder Zustände, auf die vorstehend Bezug genommen wurde, umfassen entzündlich Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Krebs, kardiovaskuläre Erkrankungen, Erkrankungen, die Gewebeabbau beinhalten, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Neurodegeneration, Alzheimersche Krankheit, Schlag, Vaskulitis, Morbus Crohn, ulzerative Colitis, Multiple Sklerose, Periodontitis, Gingivitis und die Erkrankungen, die Gewebeabbau beinhalten, wie Knochenresorption, Blutung, Gerinnung, Akutphasenreaktion, Kachexie und Anorexie, akute Infektionen, HIV-Infektionen, Fieber, Schockzustände, Graft-versus-host-Reaktionen, dermatologische Zustände, chirurgische Wundheilung, Psoriasis, atopische Dermatitis, Epidermolysis bullosa, Tumorwachstum, Angiogenese und Invasion durch sekundäre Metastasen, ophthalmologische Erkrankungen, Retinopathie, corneale Ulzeration, Reperfusionsverletzung, Migräne, Meningitis, Asthma, Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Ekzem, Anaphylaxie, Restinose, kongestive Herzinsuffizienz, Endometriose, Arteriosklerose, Endosklerose und Aspirin-unabhängige Anti-Thrombose.
Verbindungen der Formel (I) mögen auch nützlich sein bei der Behandlung von entzündlicher Beckenkrankheit (PID), altersbedingter makulärer Degeneration und krebsinduzierter Knochenresorption. Ferner können sie bei der Behandlung von Lungenkrankheiten verwendet werden, z. B. ausgewählt unter zystischer Fibrose, akuter respiratorischer Insuffizienz (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS), Emphysem, Bronchitis obliterans-organisierender Pneumonie (BOOP), idiopathischer pulmonarer Fibrose (PIF), diffuser alveolarer Schädigung, pulmonarer Langerhans-Zellen-Granulamatose, pulmonarer Lymphangioleiomyomatose (LAM) und chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung (COPD).
Für die Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis sowie von Erkrankungen und Indikationen, die sich aus der Überexpression von Matrixmetalloendoproteinasen ergeben, wie sie bei bestimmten metastatischen Tumorzelllinien oder anderen Erkrankungen, die durch Metalloendoproteinasen oder erhöhte TNF-Bildung vermittelt werden, gefunden wird, können die Verbindungen der Formel (I) oral, topisch, parenteral, durch Inhalationsspray oder rektal in Einheitsdosisformulierungen, die nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Adjuvanzien und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck parenteral, wie er hier verwendet wird, umfasst subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektionen oder Infusionstechniken. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie Mäusen, Ratten, Pferden, Vieh, Schafen, Hunden, Katzen und dergl., sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam bei der Behandlung von Menschen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung, die den Wirkstoff enthält, kann in einer Form geeignet für die orale Verwendung, z. B. als Tabletten, Pastillen, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Körner, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere vorliegen. Zusammensetzungen, die für die orale Verwendung vorgesehen sind, können nach einem beliebigen auf diesem Gebiet bekannten Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden, und derartige Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus süßenden Mitteln, aromatisierenden Mitteln, farbgebenden Mitteln und konservierenden Mitteln besteht, und zwar um pharmazeutisch elegante und wohlschmeckende Präparate bereitzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Exzipienten können z. B. inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granuliermittel und Sprengmittel, z. B. Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talcum, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein, oder sie können nach bekannten Techniken beschichtet sein, um den Zerfall und die Resorption im gastrointestinalen Trakt zu verzögern und dabei für eine verzögerte Wirkung über eine längere Zeitspanne zu sorgen. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, eingesetzt werden. Sie können auch nach Techniken beschichtet sein, die in den US-Patenten 4 256 108; 4 166 452; und 4 265 874 beschrieben werden, um osmotische therapeutische Tabletten für die kontrollierte Freisetzung zu bilden.
Formulierungen für die orale Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln dargereicht werden, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, z. B. Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist.
Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien im Gemisch mit Exzipienten, die für die Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Derartige Exzipienten sind Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispergier- oder Netzmittel können natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z. B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z. B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleitet sind, wie ein Polyoxyethylen mit Partialestern, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können ein oder mehrere Konservierungsmittel, z. B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere farbgebende Mittel, ein oder mehrere aromatisierende Mittel und ein oder mehrere süßende Mittel, wie Saccharose oder Saccharin, enthalten.
Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, z. B. Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßende Mittel, wie die, die vorstehend angegeben wurden, und aromatisierende Mittel können zugesetzt werden, um für ein wohlschmeckendes orales Präparat zu sorgen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidans, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Körner, die für die Herstellung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispergier- oder Netzmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel werden beispielhaft angegeben, und beispielsweise süßende, aromatisierende und farbgebende Mittel können ebenfalls vorliegen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein Pflanzenöl, z. B. Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, z. B. flüssiges Paraffin, oder ein Gemisch davon sein. Geeignete emulgierende Mittel können natürlich vorkommende Gummen, z. B. Akaziengummi und Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Sojabohnenlecithin, und Ester oder Partialester, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, z. B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte dieser Partialester mit Ethylenoxid, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch süßende und aromatisierende Mittel enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit süßenden Mitteln, z. B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbitol oder Saccharose, formuliert werden. Derartige Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel sowie aromatisierende und farbgebende Mittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder ölartigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann entsprechend dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung solcher geeigneter Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel, die vorstehend erwähnt wurden, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch in einer sterilen injizierbaren Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B. einer Lösung in 1,3-Butandiol, vorliegen. Zu den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, gehören Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile fette Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann ein beliebiges mildes fettes Öl unter Einschluss von synthetischen Mono- oder Diglyceriden eingesetzt werden. Außerdem finden beliebige Fettsäuren, wie Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung von injizierbaren Präparaten.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung des Arzneistoffs verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneistoffs mit einem geeigneten nichtreizenden Exzipienten, der bei üblichen Temperaturen fest, bei rektaler Temperatur jedoch flüssig ist und daher im Rektum unter Freisetzung des Arzneistoffs schmilzt, hergestellt werden. Derartige Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
Für die topische Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen und dergl., die die Verbindungen der Formel (I) enthalten, eingesetzt. Für den Zweck der vorliegenden Anmeldung umfasst die topische Anwendung Mundspülungen und Gurgelmittel.
Dosierungen in der Größenordnung von etwa 0,05 mg bis etwa 140 mg pro kg Körpergewicht pro Tag sind nützlich bei der Behandlung der vorstehend angegebenen Zustände (etwa 2,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag). Eine Entzündung kann z. B. in wirksamer Weise durch Verabreichung von etwa 0,01 bis 50 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht pro Tag (etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag) behandelt werden.
Die Menge des Wirkstoffs, die mit den Trägermaterialien unter Bildung einer Einzeldosierung kombiniert werden kann, variiert abhängig vom behandelten Wirt und der besonderen Art der Verabreichung. Zum Beispiel kann eine Formulierung, die für die orale Verabreichung bei Menschen vorgesehen ist, von etwa 5 bis etwa 95% des Gesamtgewichts variieren. Einheitsdosisformen enthalten im allgemeinen zwischen etwa 1 mg bis etwa 500 mg Wirkstoff.
Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass die spezifische Dosis für einen bestimmten Patienten von einer Reihe von Faktoren unter Einschluss der Aktivität der eingesetzten spezifischen Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, der Zeit der Nahrungsaufnahme, dem Verabreichungsweg, der Exkretionsrate, der Arzneimittelkombination und der Schwere der speziellen Erkrankung, die behandelt werden soll, abhängt.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
TNFα Tumornekrosefaktor α
LPS Lipopolysaccharid
ELISA Festphasen-Enzymimmunoassay
EDC 1-Ethyl-2-dimethylaminopropylcarbodiimid
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit
In der folgenden Beschreibung wurde die HPLC-MS mit einem Hewlett Packard 1100 LC unter Verwendung einer Phenomenex Lung C18, 50 · 2,1 mm-Säule bei 35ºC unter Anwendung eines Lösungsmittels A : Lösungsmittel B-Gradienten von 95 : 5 bis 35 : 65 in 4,70 Minuten und auf 0 : 100 in 1,50 Minuten mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 0,90 ml/min durchgeführt. Lösungsmittel A und Lösungsmittel B sind 95% Wasser : 5% Acetonitril, 0,1% Ameisensäure bzw. 5% Wasser : 95% Acetonitril, 0,1% Ameisensäure. MS-Spektren wurden bei 1 Kegelspannung (30 V) auf einem Micromass Quattro (dreifach-Quadrupol)-Instrument erhalten.

Zwischenprodukt 1: 1-Brom-3S-(tert.-butyloxycarbonylamino)-5-methylhexan- 2-on

Ethylchlorformiat (1,24 ml) wurde zu einer Lösung von BOC-Leu (2,31 g) und N-Methylmorpholin (1,50 ml) in trockenem THF (30 ml) bei -15ºC gegeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde 30 Minuten gerührt, und anschließend wurde der weiße Niederschlag durch Filtration entfernt. Zu dem Filtrat bei 0ºC wurde tropfenweise eine Lösung von Diazomethan (Nennwert 16,6 mmol) in Ether (70 ml) gegeben. Die resultierende gelbe Lösung wurde bei 0ºC für 1 Stunde gerührt, und anschließend ließ man sie sich innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen. Ein Gemisch aus 48%iger wässriger HBr (10 ml) in Eisessig (10 ml) wurde dann langsam unter wirksamem Rühren zugegeben, und anschließend wurde das Gemisch für 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch vorsichtige Zugabe von festem Natriumbicarbonat und Wasser (50 ml) bis zu einem pH-Wert von 8 abgeschreckt, und anschließend wurde die Lösung mit Ethylacetat (4 · 75 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit gesättigter Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das Rohprodukt als ein gelbes Öl erhielt Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel bei Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff (1,76 g, 57%). Rf = 0,39 (10% EtOAc-Hexan)

Beispiel 1: 3-Benzyl-2-ethylimino-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-tetrahydropyrimidin-1-carbonsäure-tert.-buylester

Kaliumcarbonat (0,19 g) und Benzylamin (0,15 ml) wurden zu einer gerührten Lösung von Zwischenprodukt 1 in trockenem Dimethylformamid bei 0ºC gegeben, und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Ethylisocyanat (0,11 ml) wurde dann zu dem Gemisch gegeben und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (30 ml) verteilt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (40 ml) extrahiert, und die Ethylacetatschichten wurden vereinigt und mit Wasser (5 · 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das Rohprodukt als ein viskoses gelbes Öl erhielt. Dieses Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel bei Elution mit 40 bis 50% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei man die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff erhielt (0,27 g, 48%).
Rf = 0,26 (40% EtOAc-Hexan)
MS 388 (MH&spplus;)

Beispiel 2: 2-Cyclohexylimino-6S-(2-methylprop-1-yl)-3-isopropyl-5-oxo-tetrahydropyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester

Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 1 in Acetonitril (0,5 ml, 0,1 M) wurden bei Raumtemperatur eine Lösung von Isopropylamin (0,5 ml, 0,1 M), eine Lösung von Diisopropylethylamin (0,5 ml, 0,17 M) und eine Lösung von Cyclohexylisocyanat (0,5 ml, 0,1 M) gegeben. Man ließ das Gemisch über Nacht stehen. Anschließend wurde es zwischen Ethylacetat (5 ml) und Wasser (3 ml) verteilt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man die Titelverbindung (7 mg) als ein gelbes Öl erhielt.
HPLC Rt (min) 4,98
MS 393 (MH&spplus;)
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:

Beispiel 3: 3-(2-Cyclohex-1-enylethyl-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-2-(1- phenylethylimino)-tetrahydropyrimidin-1-carbonsäure-tert.- butylester

Aus Zwischenprodukt 1, 2-Cyclohex-1-enylethylamin und 1-Phenylethylisocyanat als ein gelber Feststoff (15 mg).
HPLC Rt (min) 4,81
MS 481 (MH&spplus;)

Beispiel 4: 3-Cyclohexyl-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-2-(1-phenylethylimino)- tetrahydropyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester

Aus Zwischenprodukt 1, Cyclohexylamin und 1-Phenyl-ethylisocyanat als ein gelber Feststoff (12 mg).
HPLC Rt (min) 5,61
MS 455 (MH&spplus;)

Beispiel 5: 6S-(2-Methylprop-1-yl)-5-oxo-2-(1-phenyl-ethylimino)-3-(3-phenylpropyl)-tetrahydropyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester

Aus Zwischenprodukt 1, 3-Phenylpropylamin und 1-Phenylethylisocyanat als ein gelbes Öl (18 mg).
HPLC Rt (min) 5,72
MS 491 (MH&spplus;)

Beispiel 6: 3-(2-Cyclohex-1-enylethyl)-2-cyclohexylimino-6S-(2-methylprop-1- yl)-5-oxo-tetrahydropyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester

Aus Zwischenprodukt 1, 2-Cyclohex-1-enyl-ethylamin und Cyclohexylisocyanat als ein gelber Feststoff (18 mg).
HPLC Rt (min) 6,03
MS 459 (MH&spplus;)

Beispiel 7: 2-Cyclohexylimino-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-3-(2-piperidin-1- yl-ethyl)-tetrahydropyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester

Aus Zwischenprodukt 1, 2-Piperidin-1-yl-ethylamin und Cyclohexylisocyanat als ein gelbes Öl (16 mg).
HPLC Rt (min) 2,99
MS 462 (MH&spplus;)

Beispiel 8: 2-Cyclohexylimino-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-3-(3-phenylpropyl)-tetrahydropyrimidin-1-carbonsäure-tert.butylester

Aus Zwischenprodukt 1, 3-Phenyl-propylamin und Cyclohexylisocyanat als ein gelbes Öl (9 mg).
HPLC Rt (min) 5,81
MS 469 (MH&spplus;)

Beispiel 9: 3-(2-Cyclohex-1-enyl-ethyl)-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-2-pentylimino-tetrahydropyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester

Aus Zwischenprodukt 1, 2-Cyclohex-1-enyl-ethylamin und Pentylisocyanat als ein gelber Feststoff (12 mg).
HPLC Rt (min) 5,89
MS 447 (MH&spplus;)

Beispiel 10: 6S-(2-Methylprop-1-yl)-5-oxo-2-pentylimino-3-(3-phenyl-propyl)- tetrahydropyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester

Aus Zwischenprodukt 1, 3-Phenyl-propylamin und Pentylisocyanat als gelbes Öl (13 mg).
HPLC Rt (min) 5,73
MS 457 (MH&spplus;)

Beispiel 11: 2-Ethylimino-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-3-(3-phenyl-propyl)- tetrahydropyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester

Aus Zwischenprodukt 1, 3-Phenyl-propylamin und Ethylisocyanat als gelbes Öl (8 mg).
HPLC Rt (min) 4,87
MS 415 (MH&spplus;)

Beispiel 12: 3-(2-Cyclohex-1-enyl-ethyl)-6S-(2-methylprop-1-yl)-2-(1-naphthalin- 1-yl-ethylimino)-5-oxo-tetrahydropyrimidine-1-carbonsäure-tert.- butylester

Aus Zwischenprodukt 1, 2-Cyclohex-1-enyl-ethylamin und 1-Naphthalin-1-yl-ethylisocyanat als ein gelber Feststoff (15 mg).
HPLC Rt (min) 6,15
MS 531 (MH&spplus;)

Beispiel 13: 6S-(2-Methylprop-1-yl)-2-(1-naphthalin-1-yl-ethylimino)-5-oxo-3-(3- phenyl-propyl)-tetrahydropyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester

Aus Zwischenprodukt 1, 3-Phenyl-propylamin und 1-Naphthalin-1-yl-ethylisocyanat als ein gelber Feststoff (11 mg).
HPLC Rt (min) 6,00
MS 541 (MH&spplus;)

Beispiel 14: 2-Allylimino-3-(2-cyclohex-1-enyl-ethyl)-6S-(2-methylprop-1-yl)-5- oxo-tetrahydropyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester

Aus Zwischenprodukt 1, 2-Cyclohex-1-enyl-ethylamin und Allylisocyanat als ein gelbes Öl (10 mg).
HPLC Rt (min) 5,21
MS 417 (MH&spplus;)

Beispiel 15: 2-Allylimino-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-3-(2-piperidin-1-yl- ethyl)-tetrahydropyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester

Aus Zwischenprodukt 1, 2-Piperidin-1-yl-ethylamin und Allylisocyanat als ein gelbes Öl (12 mg).
HPLC Rt (min) 2,41
MS 420 (MH&spplus;)

Beispiel 16: 2-Allylimino-3-cyclohexyl-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-tetrahydropyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylesterEster

Aus Zwischenprodukt 1, Cyclohexylamin und Allylisocyanat als ein gelbes Öl (10 mg).
HPLC Rt (min) 4,83
MS 391 (MH&spplus;)

Beispiel 17: 2-Allylimino-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-3-(3-phenylpropyl)-tetrahydropyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester

Aus Zwischenprodukt 1, 3-Phenyl-propylamin und Allylisocyanat als gelbes Öl (14 mg).
HPLC Rt (min) 5,04
MS 427 (MH&spplus;)

Claims

1. Verbindung, dargestellt durch Formel (I):

worin gilt:

jeder Rest R¹ ist unabhängig H oder eine Gruppe (gegebenenfalls substituiert mit R¹&sup0;), ausgewählt unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-aryl, Heteroaryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heteroaryl, Heterocycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heterocycloalkyl, Cycloalkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-cycloalkyl;

jeder Rest R² ist unabhängig H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;

oder eine oder beide Gruppen CR¹R² können alternativ Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹&sup0; oder einer Gruppe (gegebenenfalls substituiert mit R¹&sup0;), ausgewählt unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-heteroaryl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-aryl darstellen;

R³ ist S(O)&sub1;&submin;&sub2;R&sup9;, SO&sub2;N(R&sup7;)&sub2;, CO&sub2;R&sup7;, CON(R&sup7;)&sub2;, COR&sup7;, CONR¹¹OR&sup7; oder R&sup5;;

R&sup4; ist H oder R&sup5;;

R&sup5; ist C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-cycloalkyl, Cycloalkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-cycloalkenyl, Heterocycloalkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- heterocycloalkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heteroaryl, Heterocycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter R&sup6;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-R&sup6;-, Aryl (gegebenenfalls substituiert mit R&sup6;), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-aryl (gegebenenfalls substituiert mit R&sup6;), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heteroaryl (gegebenenfalls substituiert mit R&sup6;), Heteroaryl (gegebenenfalls substituiert mit R&sup6;), Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert mit R&sup6;), Heterocycloalkyl (gegebenenfalls substituiert mit R&sup6;), und jeder Fall von R&sup5; kann gleich oder verschieden sein;

R&sup6; ist Halogen, CN, NO&sub2;, N(R&sup7;)&sub2;, OR&sup7;, NR&sup7;R&sup8;, S(O)&sub1;&submin;&sub2;R&sup9;, SO&sub2;N(R&sup7;)&sub2;, CO&sub2;R¹¹, CON(R&sup7;)&sub2;, COR&sup7;, CONR¹¹OR&sup7; oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;

R&sup7; ist H oder eine Gruppe, ausgewählt unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-aryl, Heteroaryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heteroaryl, Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-cycloalkyl, Heterocycloalkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heterocycloalkyl, worin die Gruppe gegebenenfalls mit R9, COR&sup9;, SO&sub0;&submin;&sub2;R&sup9;, CO&sub2;R&sup9;, OR&sup9;, SH, OH, SCOR&sup9;, CONR¹¹R9, NR¹¹R9, Halogen, CN, SO&sub2;NR¹¹R&sup9; oder NO&sub2; substituiert ist und in jedem Fall von N(R&sup7;)&sub2; die R&sup7;-Gruppen gleich oder verschieden sind oder N(R&sup7;)&sub2; für Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R9, COR9, SO&sub0;&submin;&sub2;R&sup9;, CO&sub2;R&sup9;, OR&sup9;, SH, OH, SCOR&sup9;, CONR¹¹R9, NR¹¹R9, CN oder SO&sub2;NR¹¹R9, steht;

R&sup8; ist COR&sup7;, CON(R&sup7;)&sub2;, CO&sub2;R&sup9; oder SO&sub2;R&sup9;;

R&sup9; ist C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-aryl, Heteroaryl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heteroaryl; und

R¹&sup0; ist OR&sup7;, COR&sup7;, CO&sub2;R¹¹, CON(R&sup7;)&sub2;, NR&sup7;R&sup8;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R&sup9;, SO&sub2;N(R&sup7;)&sub2;, Halogen, CN, NO&sub2; oder Cycloimidyl (gegebenenfalls substituiert mit R¹¹);

R¹¹ ist H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;

und die Salze, Solvate, Hydrate, N-Oxide, geschützten Aminoderivate und geschützten Carboxyderivate davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heteroaryl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heterocycloalkyl steht.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R¹ an der Position benachbart zu N-R&sup4; für H oder Alkyl steht.

4. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R³ für CO&sub2;R&sup7;, CON(R&sup7;)&sub2;, COR&sup7; oder CONR¹¹OR&sup7; steht.

5. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R&sup4; für gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-cycloalkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heteroaryl, Heterocycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht.

6. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R&sup5; für gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- heteroaryl, Aryl oder Heteroaryl steht.

7. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R¹&sup0; für CON(R&sup7;)&sub2;, NR&sup7;R&sup8;, SO&sub2;N(R&sup7;) oder Cycloimidyl steht.

8. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, ausgewählt unter:

3-Benzyl-2-ethylimino-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-tetrahydro-pyrimidin-1- carbonsäure-tert.-butylester,

2-Cyclohexylimino-6S-(2-methylprop-1-yl)-3-isopropyl-5-oxo-tetrahydropyrimidin- 1-carbonsäure-tert.-butylester,

3-(2-Cyclohex-1-enylethyl)-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-2-(1-phenylethylimino)- tetrahydropyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester,

3-Cyclohexyl-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-2-(1-phenylethylimino)- tetrahydropyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester,

6S-(2-Methylprop-1-yl)-5-oxo-2-(1-phenyl-ethylimino)-3-(3-phenyl-propyl)- tetrahydro-pyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester,

3-(2-Cyclohex-1-enylethyl)-2-cyclohexylimino-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo- tetrahydro-pyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester,

2-Cyclohexylimino-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-3-(2-piperidin-1-yl-ethyl)- tetrahydro-pyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester,

2-Cyclohexylimino-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-3-(3-phenyl-propyl)-tetrahydro- pyrimidin-1-carbonsäure-tert.-buylester,

3-(2-Cyclohex-1-enyl-ethyl)-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-2-pentylimino- tetrahydro-pyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester,

6S-(2-Methylprop-1-yl)-5-oxo-2-pentylimino-3-(3-phenyl-propyl)-tetrahydro- pyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester,

2-Ethylimino-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-3-(3-phenyl-propyl)-tetrahydro- pyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester,

3-(2-Cyclohex-1-enyl-ethyl)-6S-(2-methylprop-1-yl)-2-(1-naphthalin-1-yl- ethylimino)-5-oxo-tetrahydro-pyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester,

6S-(2-Methylprop-1-yl)-2-(1-naphthalin-1-yl-ethylimino)-5-oxo-3-(3-phenyl- propyl)-tetrahydro-pyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester,

2-Allylimino-3-(2-cyclohex-1-enyl-ethyl)-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-tetrahydro- pyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester,

2-Allylimino-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-3-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-tetrahydro- pyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester,

2-Allylimino-3-cyclohexyl-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-tetrahydro-pyrimidin-1- carbonsäure-tert.-butylester und

2-Allylimino-6S-(2-methylprop-1-yl)-5-oxo-3-(3-phenyl-propyl)-tetrahydro- pyrimidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.

9. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche in Form eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung in der Therapie, umfassend eine Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen Träger.

11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prävention eines Zustands, der mit Matrixmetalloproteinasen assoziiert ist oder der durch TNFα oder Enzyme, die am Shedding von L-Selectin, CD23, den TNF-Rezeptoren, IL-6-Rezeptoren oder IL-1-Rezeptoren beteiligt sind.

12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Zustand ausgewählt ist unter Krebs, Entzündung und entzündlichen Erkrankungen, Gewebedegeneration, Erkrankung der Wurzelhaut, ophthalmologischer Erkrankung, dermatologischen Störungen, Fieber, kardiovaskufären Effekten, Blutung, Gerinnung und Akutphasenreaktion, Kachexie, Anorexie, akuter Infektion, HIV-Infektion, Schockzuständen, Graft-versus-host-Reaktionen, Autoimmunerkrankung, Reperfusionsverletzung, Meningitis, Migräne und Aspirin-unabhängige Anti-Thrombose.

13. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Zustand ausgewählt ist unter Tumorwachstum, Angiogenese, Tumorinvasion und -ausbreitung, Metastasen, malignen Aszites und malignem Pleuraerguss.

14. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Zustand ausgewählt ist unter zerebraler Ischämie, ischämischer Herzkrankheit, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Asthma, Multipler Sklerose, Neurodegeneration, Alzheimerscher Krankheit, Arteriosklerose, Schlaganfall, Vaskulitis, Morbus Crohn und ulzerativer Colitis.

15. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Zustand ausgewählt ist unter kornealer Ulzeration, Retinopathie und chirurgischer Wundheilung.

16. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Zustand ausgewählt ist unter Psoriasis, atopischer Dermatitis, chronischen Geschwüren und Epidermolysis bullosa.

17. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Zustand ausgewählt ist unter Periodontitis und Gingivitis.

18. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Zustand ausgewählt ist unter Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Ekzem und Anaphylaxie.

19. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Zustand ausgewählt ist unter Restenose, kongestiver Herzinsuffizienz, Endometriose, Arteriosklerose und Endosklerose.

20. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Zustand ausgewählt ist unter entzündlicher Beckenkrankheit (PID), altersbedingter makulärer Degeneration und krebsinduzierter Knochenresorption.

21. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Zustand eine Lungenkrankheit ist.

22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei der Zustand ausgewählt ist unter zystischer Fibrose, akuter respiratorischer Insuffizienz (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS), Emphysem, Bronchitis obliterans-organisierender Pneumonie (BOOP), idiopathischer pulmonarer Fibrose (PIF), diffuser alveolarer Schädigung, pulmonarer Langerhans-Zellen-Granulomatose, pulmonarer Lymphangioleiomyomatose (LAM) und chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung (COPD).