TW201302726A - 作為磷酸二酯酶抑制劑之1-苯基-2-吡啶基烷基醇衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關於磷酸二酯酶4(PDE4)酵素之抑制劑。更明確言之,本發明係有關於化合物其係為1-苯基-2-吡啶基烷基醇類之衍生物、此等化合物之製備方法、含有此等化合物之組成物及其治療用途。
Description
本發明係有關於磷酸二酯酶4(PDE4)酵素之抑制劑。更明確言之,本發明係有關於1-苯基-2-吡啶基烷基醇類衍生物之化合物、此等化合物之製備方法、含有此等化合物之組成物及其治療用途。
呼吸道阻塞為多種重度呼吸疾病包括氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)的特徵。導致呼吸道阻塞之事件包括呼吸道壁水腫、黏液產量增加、及發炎。
治療呼吸系疾病諸如氣喘及COPD的藥物目前係經由吸入投予。吸入途徑投藥優於系統性途徑投藥的優點中之一者為將藥物直接地遞送至作用部位,減低系統性副作用,因而導致更快速的臨床反應及更高的治療比。
吸入型皮質類固醇為氣喘病的目前首選的維持療法,連同用於急性症狀緩解的支氣管擴張劑β2-致效劑一起構成目前疾病治療上的主流。COPD目前的處置之道大半係利用支氣管擴張療法,使用吸入型抗膽鹼激性劑及吸入型β2-腎上腺素受體致效劑治療。但皮質類固醇用於COPD無法如同皮質類固醇用於氣喘般減輕發炎反應。
就其用於發炎性呼吸系疾病諸如氣喘及COPD的抗發炎效果,已經廣泛地研究的另一類治療劑係以酶磷酸二酯酶
(PDEs)酵素之抑制劑,特別磷酸二酯酶4型(後文稱之為PDE4)之抑制劑為代表。
先前技術曾經揭示多種用作為PDE4抑制劑之化合物。但數種第一代PDE4抑制劑諸如羅利普蘭(rolipram)及皮卡米拉(piclamilast)由於具有非期望的副作用故用途有限。該等副作用包括因作用在中樞神經系統的PDE4所導致的噁心及嘔吐,及因作用在胃腸膜壁細胞的PDE4所導致的胃酸分泌。
該等副作用之起因已有廣泛研究。
業已發現PDE4係以表示不同構象的兩個分開形式存在,亦即標示為高親和力羅利普蘭(rolipram)結合位置或HPDE4,特別地係存在於中樞神經系統及膜壁細胞;及低親和力羅利普蘭結合位置或LPDE4(Jacobitz,S ct al Mol.Pharmacol,1996,50,891-899),係出現於免疫細胞及發炎細胞。雖然兩型顯然皆具有催化活性,但就對抑制劑之敏感度而言有別。更明確言之,對LPDE4具有較高親和力的化合物顯然更不易誘生副作用,諸如噁心、嘔吐、及胃酸分泌增加。
致力於鎖定LPDE4之結果為第二代PDE4抑制劑諸如羅福米拉(roflumilast)之選擇性略微改良。但雖言如此,羅福米拉仍需低於劑量給藥才能達成可容許的副作用。
先前技術曾經揭示其它類別之作用為PDE4抑制劑之化合物。
舉例言之,EP 1634606係揭示酮衍生物及其他類似物,例
如苯并呋喃或1,3-苯并二呃衍生物。
WO 9402465係揭示酮衍生物及其他類似物,具有通式
其中R1為低碳烷基,及R2可為烷基、烯基、環烷基、環烷基、環烯基、環硫烷基、或環硫烯基。
核發給Celltech Therapeutics之WO 9535281係有關於三-經取代之苯基衍生物。
WO2009/018909係揭示具有如下報告之通式的1-苯基-2-吡啶基烷基醇衍生物
作為磷酸二酯酶4(PDE4)酵素之抑制劑。
WO2009/077068係揭示1-苯基-2-吡啶基烷基醇之額外衍生物,具有如下報告之通式
作為磷酸二酯酶4(PDE4)酵素之抑制劑。
WO2010/089107係揭示1-苯基-2-吡啶基烷基醇之額外衍生物,具有如下報告之通式
作為磷酸二酯酶4(PDE4)酵素之抑制劑。
雖然至目前為止已經揭示數種如前文報告之PDE4抑制劑,但仍需有額外PDE4抑制劑。更明確言之,仍然需要有對PDE4酵素具有高度親和力的其它PDE4抑制劑。特別優異者將亦為識別對PDE4酵素具有高度親和力及例如就減低的副作用而言顯示具有作為吸入性治療的合宜發展潛力的其它PDE4抑制劑。
此種副作用的減低例如可透過藥物的低系統性暴露而予達成;因此,就某些藥力學特性特別為代謝清除率而言,具有適當資料可為達成此項目標的關鍵。
本發明藉由提供本發明化合物而解決前述需要。
本發明係有關於磷酸二酯酶4(PDE4)酵素之抑制劑,該等化合物之製備方法,含有該等化合物之組成物及其治療用途。
更明確言之,本發明係有關於通式(I)之1-苯基-2-吡啶基烷基醇類之衍生物
其中:R1係選自於由下列基團所組成之組群:- H;- (C3-C7)環烷基甲醯基;- (C1-C6)烷基,選擇性地經以選自於(C3-C7)環烷基或(C5-C7)環烯基之一或多個取代基取代;- (C1-C6)鹵烷基;- (C3-C7)環烷基;- (C5-C7)環烯基;- (C2-C6)烯基;及- (C2-C6)炔基;R2係選自於由下列基團所組成之組群:- H;- (C3-C7)環烷基甲醯基;- (C1-C6)烷基,選擇性地經以選自於(C3-C7)環烷基或(C5-C7)環烯基之一或多個取代基取代;- (C1-C6)鹵烷基;- (C3-C7)環烷基;
- (C5-C7)環烯基;- (C2-C6)烯基;及- (C2-C6)炔基;或者,當R19係異於氫時,R2係與R19共同形成如下定義之式(x)基團;或R1及R2連同該等互連原子一起形成式(q)之2,2-二氟-1,3-二 環稠合至載有基團-OR1及-OR2之苯基部分,其中星號係指示與此一苯基環共享的碳原子:
R19為氫,或若異於氫,則R19與R2共同形成式(x)之基團其中以(1)及(2)標示之鍵結係指示基團(x)與分別載有基團R19及R2之原子的附接點
使得R2及R19連同該等互連原子共同形成式(w)之環,該環係稠合至載有基團-OR2及R19之苯基環,其中星號係指示與此一苯基環共享的碳原子:
R3為獨立地選自於由H、CN、NO2、CF3及鹵原子所組成之組群中之一或多個取代基;
Z為基團-(CH2)n-,其中n為0或1;A為飽和的單環(C3-C7)伸雜環烷基;K係選自於由下列基團所組成之組群:- -(CH2)mC(O)R4,其中m可為0或1;- -C(O)(CH2)jR4,其中j可為1或2;- -SO2(CH2)pR4,其中p可為0、1或2;- -(CH2)ySO2R4,其中y可為1或2;- -(CH2)ZR4,其中z可為1或2;及- -C(O)(CH2)2SO2R4;R4為環系,係為一環系環或二環系環,其可為飽和、部分不飽和、或完全不飽和,諸如芳基、(C3-C8)環烷基、(C3-C7)雜環烷基或雜芳基,此環係選擇性地經以一或多個基團R5取代,該等基團R5可為相同或相異,且係獨立地選自於由下列基團所組成之組群:- (C1-C6)烷基選擇性地經以獨立地選自於由下列基團之該列表中之一或多個基團取代:(C3-C7)環烷基、-OH、及基團-NR18C(O)(C1-C4)烷基,其中R18為氫或(C1-C4)烷基;- (C3-C7)雜環烷基;- 5,6-員雜芳基其係選擇性地經以一或二個基團(C1-C4)烷基取代;- (C1-C6)鹵烷基;- (C3-C7)雜環烷基(C1-C4)烷基;
- 基團-OR6,其中R6係選自於由下列基團所組成之組群:- H;- (C1-C6)鹵烷基;- 基團-SO2R7,其中R7為(C1-C4)烷基;- 基團-C(O)R7,其中R7為(C1-C4)烷基;- (C1-C10)烷基選擇性地經以一或多個(C3-C7)環烷基取代,或經以如下定義之基團-NR8R9取代;及- (C3-C7)環烷基;- 基團-SR20,其中R20係選自於由下列基團所組成之組群:- H;- (C1-C6)鹵烷基;- 基團-C(O)R7,其中R7為(C1-C4)烷基;- (C1-C10)烷基選擇性地經以一或多個(C3-C7)環烷基取代,或經以如下定義之基團-NR8R9取代;及- (C3-C7)環烷基;- 鹵原子;- CN;- NO2;- NR8R9,其中R8及R9為相異或相同且係獨立地選自於由下列基團所組成之組群:- H;- (C1-C4)伸烷基-NR13R14,其中R13及R14為相異或相同且
係獨立地選自於由下列基團所組成之組群:H及(C1-C6)烷基,其係選擇性地經以(C3-C7)環烷基或(C3-C7)雜環烷基取代;或其係與其所鏈接之氮原子一起形成飽和或部分飽和(C3-C7)雜環系環;- (C1-C6)烷基,選擇性地經以(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、基團-OH或(C1-C6)烷氧基取代;- 基團-SO2R15,其中R15係選自於由下列基團所組成之組群:(C1-C4)烷基選擇性地經以(C3-C7)環烷基或(C3-C7)雜環烷基取代;(C3-C7)雜環烷基;及苯基選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基、鹵原子或基團-OH取代;- 基團-C(O)R16,其中R16係選自於由下列基團所組成之組群:(C1-C6)烷基選擇性地經以(C3-C7)環烷基或(C3-C7)雜環烷基取代;(C3-C7)雜環烷基;苯基選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基、鹵原子或-OH取代;及基團-NH2;- 基團-C(O)OR17,其中R17係選自於由下列基團所組成之組群:(C1-C6)烷基選擇性地經以(C3-C7)環烷基或(C3-C7)雜環烷基取代;(C3-C7)雜環烷基;苯基選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基、鹵原子或-OH取代;及基團-NH2;或其係與其所鏈接之氮原子一起形成飽和或部分飽和雜環系環,其係選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基或側氧基取代;- 如上定義之(C1-C4)伸烷基-NR8R9;
- COR10,其中R10為苯基或(C1-C6)烷基;- 側氧基;- -SO2R11,其中R11為(C1-C4)烷基、OH或NR8R9其中R8及R9係如前文定義;- -COOR12,其中R12為H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)伸烷基-NR8R9其中R8及R9係如前文定義;及- -CONR8R9,其中R8及R9係如前文定義;其中基團R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、及R20若係存在於多於一個基團上,則於各次出現時可具有相同或相異的意義;吡啶環上之N-氧化物衍生物,或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
於一較佳具體例中,本發明係有關於通式(IG)之1-苯基-2-吡啶基烷基醇類之衍生物
其中:R1係選自於由下列基團所組成之組群:- H;- (C3-C7)環烷基甲醯基;
- (C1-C6)烷基,選擇性地經以選自於(C3-C7)環烷基或(C5-C7)環烯基之一或多個取代基取代;- (C1-C6)鹵烷基;- (C3-C7)環烷基;- (C5-C7)環烯基;- (C2-C6)烯基;及- (C2-C6)炔基;R2係選自於由下列基團所組成之組群:- H;- (C3-C7)環烷基甲醯基;- (C1-C6)烷基,選擇性地經以選自於(C3-C7)環烷基或(C5-C7)環烯基之一或多個取代基取代;- (C1-C6)鹵烷基;- (C3-C7)環烷基;- (C5-C7)環烯基;- (C2-C6)烯基;及- (C2-C6)炔基;或R1及R2連同該等互連原子共同形成式(q)之2,2-二氟-1,3-二 環稠合至載有基團-OR1及-OR2之苯基部分,其中星號係指示與此一苯基環共享的碳原子:
R19為氫;R3為獨立地選自於由H、CN、NO2、CF3及鹵原子所組成之組群中之一或多個取代基;Z為基團-(CH2)n-,其中n為0或1;A為飽和的單環(C3-C7)伸雜環烷基;K係選自於由下列基團所組成之組群:- -(CH2)mC(O)R4,其中m可為0或1;- -C(O)(CH2)jR4,其中j可為1或2;- -SO2(CH2)pR4,其中p可為0、1或2;- -(CH2)ySO2R4,其中y可為1或2;- -(CH2)ZR4,其中z可為1或2;及- -C(O)(CH2)2SO2R4;R4為環系,係為一環系環或二環系環,其可為飽和、部分不飽和、或完全不飽和,諸如芳基、(C3-C8)環烷基、(C3-C7)雜環烷基或雜芳基,此環係選擇性地經以一或多個基團R5取代,該等基團R5可為相同或相異,且係獨立地選自於由下列基團所組成之組群:- (C1-C6)烷基選擇性地經以獨立地選自於由下列基團之該列表中之一或多個基團取代:(C3-C7)環烷基、-OH及基團-NR18C(O)(C1-C4)烷基,其中R18為氫或(C1-C4)烷基;- (C3-C7)雜環烷基;- 5,6-員雜芳基其係選擇性地經以一或二個基團(C1-C4)烷
基取代;- (C1-C6)鹵烷基;- (C3-C7)雜環烷基(C1-C4)烷基;- 基團-OR6,其中R6係選自於由下列基團所組成之組群:- H;- (C1-C6)鹵烷基;- 基團-SO2R7,其中R7為(C1-C4)烷基;- 基團-C(O)R7,其中R7為(C1-C4)烷基;- (C1-C10)烷基選擇性地經以一或多個(C3-C7)環烷基取代,或經以如下定義之基團-NR8R9取代;及- (C3-C7)環烷基;- 基團-SR20,其中R20係選自於由下列基團所組成之組群:- H;- (C1-C6)鹵烷基;- 基團-C(O)R7,其中R7為(C1-C4)烷基;- (C1-C10)烷基選擇性地經以一或多個(C3-C7)環烷基取代,或經以如下定義之基團-NR8R9取代;及- (C3-C7)環烷基;- 鹵原子;- CN;- NO2;- NR8R9,其中R8及R9為相異或相同且係獨立地選自於由
下列基團所組成之組群:- H;- (C1-C4)伸烷基-NR13R14,其中R13及R14為相異或相同且係獨立地選自於由下列基團所組成之組群:H及(C1-C6)烷基,其係選擇性地經以(C3-C7)環烷基或(C3-C7)雜環烷基取代;或其係與該等基團所鏈接之氮原子一起形成飽和或部分飽和(C3-C7)雜環系環;- (C1-C6)烷基,選擇性地經以(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、基團-OH或(C1-C6)烷氧基取代;- 基團-SO2R15,其中R15係選自於由下列基團所組成之組群:(C1-C4)烷基選擇性地經以(C3-C7)環烷基或(C3-C7)雜環烷基取代;(C3-C7)雜環烷基;及苯基選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基、鹵原子或基團-OH取代;- 基團-C(O)R16,其中R16係選自於由下列基團所組成之組群:(C1-C6)烷基選擇性地經以(C3-C7)環烷基或(C3-C7)雜環烷基取代;(C3-C7)雜環烷基;苯基選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基、鹵原子或-OH取代;及基團-NH2;- 基團-C(O)OR17,其中R17係選自於由下列基團所組成之組群:(C1-C6)烷基選擇性地經以(C3-C7)環烷基或(C3-C7)雜環烷基取代;(C3-C7)雜環烷基;苯基選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基、鹵原子或-OH取代;及基團-NH2;或其係與該等基團所鏈接之氮原子形成飽和或部分飽和
雜環系環,其係選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基或側氧基取代;- 如上定義之(C1-C4)伸烷基-NR8R9;- COR10,其中R10為苯基或(C1-C6)烷基;- 側氧基;- -SO2R11,其中R11為(C1-C4)烷基、OH或NR8R9其中R8及R9係如前文定義;- -COOR12,其中R12為H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)伸烷基-NR8R9其中R8及R9係如前文定義;及- -CONR8R9,其中R8及R9係如前文定義;其中基團R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、及R20若係存在於多於一個基團上,則於各次出現時可具有相同或相異的意義;於該吡啶環上之其N-氧化物衍生物,或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
於另一個較佳具體例中,本發明係有關於通式(IL)之1-苯基-2-吡啶基烷基醇類之衍生物
其中:
R1及R2為相異或相同且係獨立地選自於由下列基團所組成之組群:- H;- (C3-C7)環烷基甲醯基;- (C1-C6)烷基,選擇性地經以選自於(C3-C7)環烷基或(C5-C7)環烯基之一或多個取代基取代;- (C1-C6)鹵烷基;- (C3-C7)環烷基;- (C5-C7)環烯基;- (C2-C6)烯基;及- (C2-C6)炔基;R3為獨立地選自於由H、CN、NO2、CF3及鹵原子所組成之組群中之一或多個取代基;Z為基團-(CH2)n-,其中n為0或1;A為飽和的單環(C3-C7)伸雜環烷基;K係選自於由下列基團所組成之組群:- -(CH2)mC(O)R4,其中m可為0或1;- -C(O)(CH2)R4;- -SO2(CH2)pR4,其中p可為0或1;- -CH2SO2R4;及- -CH2R4;R4為環系,係為一環系環或二環系環,其可為飽和、部分
不飽和、或完全不飽和,諸如芳基、(C3-C8)環烷基、(C3-C7)雜環烷基或雜芳基,此環係選擇性地經以一或多個基團R5取代,該等基團R5可為相同或相異,且係獨立地選自於由下列基團所組成之組群:- (C1-C6)烷基選擇性地經以一或多個(C3-C7)環烷基取代;- (C3-C7)雜環烷基;- (C3-C7)雜環烷基(C1-C4)烷基;- 基團-OR6,其中R6係選自於由下列基團所組成之組群:- H;- (C1-C6)鹵烷基;- 基團-SO2R7,其中R7為(C1-C4)烷基;- 基團-C(O)R7,其中R7為(C1-C4)烷基;- (C1-C10)烷基選擇性地經以一或多個(C3-C7)環烷基取代,或經以基團-NR8R9取代;及- (C3-C7)環烷基;- 基團-SR20,其中R20係選自於由下列基團所組成之組群:- H;- (C1-C6)鹵烷基;- 基團-C(O)R7,其中R7為(C1-C4)烷基;- (C1-C10)烷基選擇性地經以一或多個(C3-C7)環烷基取代,或經以如下定義之基團-NR8R9取代;及- (C3-C7)環烷基;
- 鹵原子;- CN;- NO2;- NR8R9,其中R8及R9為相異或相同且係獨立地選自於由下列基團所組成之組群:- H;- (C1-C4)伸烷基-NR13R14,其中R13及R14為相異或相同且係獨立地選自於由下列基團所組成之組群:H及(C1-C6)烷基,其係選擇性地經以(C3-C7)環烷基或(C3-C7)雜環烷基取代;或其係與該等基團所鏈接之氮原子一起形成飽和或部分飽和(C3-C7)雜環系環;- (C1-C6)烷基,選擇性地經以(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基、基團-OH或(C1-C6)烷氧基取代;- 基團-SO2R15,其中R15係選自於由下列基團所組成之組群:(C1-C4)烷基選擇性地經以(C3-C7)環烷基或(C3-C7)雜環烷基取代;(C3-C7)雜環烷基;及苯基選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基、鹵原子或基團-OH取代;- 基團-C(O)R16,其中R16係選自於由下列基團所組成之組群:(C1-C6)烷基選擇性地經以(C3-C7)環烷基或(C3-C7)雜環烷基取代;(C3-C7)雜環烷基;苯基選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基、鹵原子或-OH取代;及基團-NH2;- 基團-C(O)OR17,其中R17係選自於由下列基團所組成之
組群:(C1-C6)烷基選擇性地經以(C3-C7)環烷基或(C3-C7)雜環烷基取代;(C3-C7)雜環烷基;苯基選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基、鹵原子或-OH取代;及基團-NH2;或其係與該等基團所鏈接之氮原子形成飽和或部分飽和雜環系環,其係選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基或側氧基取代;- 如上定義之(C1-C4)伸烷基-NR8R9;- COR10,其中R10為苯基或(C1-C6)烷基;- 側氧基;- -SO2R11,其中R11為(C1-C4)烷基、OH或NR8R9其中R8及R9係如前文定義;- -COOR12,其中R12為H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)伸烷基-NR8R9其中R8及R9係如前文定義;及- -CONR8R9,其中R8及R9係如前文定義;其中基團R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、及R20若係存在於多於一個基團上,則於各次出現時可具有相同或相異的意義;於該吡啶環上之其N-氧化物衍生物,或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明更進一步係關於式(I)化合物之吡啶環上的相對應N-氧化物。
本發明也涵蓋其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
如此處使用,「醫藥上可接受之鹽」一詞係指式(I)化合物之衍生物或於該吡啶環上之其相對應N-氧化物之衍生物,其中該親代化合物係藉將自由態酸基或鹼基(若存在時)使用習知意圖用作為醫藥上可容許之任何鹼或酸轉成相對應的加成鹽而經適當修改。
如此該等鹽類之合宜實例包括鹼殘基諸如胺基之無機酸或有機酸加成鹽,以及諸如羧酸基之無機酸或有機酸殘基。
本發明中適用以製備鹽類之無機鹼之陽離子包含鹼金屬離子或鹼土金屬離子,諸如鉀、鈉、鈣或鎂。
經由主化合物用作為鹼與無機酸或有機酸反應形成鹽所得者包含例如,鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、及檸檬酸鹽。
熟諳有機化學技藝界人士將瞭解許多有機化合物可與該有機化合物於其中反應的該溶劑或從其中沈澱或結晶化的該溶劑形成錯合物。此等錯合物稱作為「溶劑合物」。本發明之化合物之醫藥上可接受之溶劑合物係落入於本發明之範圍內。
含括於本發明之範圍內者也包括式(I)化合物、於該吡啶環上之其N-氧化物衍生物,或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之多晶型及結晶型。
後文中,式(I)、(IG)、(IL)化合物、相對應的於吡啶環上之其N-氧化物、其具體例、對映異構物、非對映異構物、其
醫藥上可接受之鹽及溶劑合物,及於本發明之任何態樣中定義的其多晶型或結晶型(於化學製程中所述中間產物化合物除外)係稱作為「本發明之化合物」。
本發明進一步包含本發明之化合物之製備方法。
本發明也提供本發明之化合物或為單獨或呈組合,或混合一或多個醫藥上可容許之載劑之醫藥組成物。
於又一態樣中,本發明提出本發明之化合物用作為藥物之用途。
於一個態樣中,本發明提出本發明之化合物用於製造藥物之用途。
更明確言之,本發明提出本發明之化合物用於預防及/或治療以磷酸二酯酶4(PDE4)活性過高為特徵及/或其中期望PDE4活性抑制的任何疾病之用途。
更明確言之,本發明之化合物單獨使用或組合其它活性成分可投予用於預防及/或治療以呼吸道阻塞為特徵的呼吸道疾病諸如氣喘及COPD。
於又一態樣中,本發明提出本發明之化合物用於製備預防及/或治療以磷酸二酯酶4(PDE4)活性過高為特徵及/或其中期望PDE4活性抑制的任何疾病之藥物的用途。
此外,本發明提出預防及/或治療其中期望PDE4抑制作用的任何疾病之方法,該方法係包含對有需要此種治療的病人投予治療上有效量之本發明之化合物。
如此處使用,「鹵原子」一詞包括氟、氯、溴、及碘,較佳為氯。
如此處使用,「(C1-Cx)烷基」一詞,於該處x為大於1之整數,係指直鏈及分支烷基其中組成碳原子數係於1至x之範圍。特定烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、及第三丁基。
同理,「(C1-Cx)伸烷基」係指二價(C1-Cx)烷基基團,其中(C1-Cx)烷基係如前文定義。
「(C1-Cx)烷氧基」一詞,於該處x為大於1之整數,係指直鏈及分支烷氧基其中組成碳原子數係於1至x之範圍。特定烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、及第三丁氧基。
表示法「(C1-Cx)鹵烷基」係指如上定義之「(C1-Cx)烷基」其中一或多個氫原子係經以一或多個鹵原子置換,該等鹵原子可彼此相同或互異。
因而該等(C1-C6)鹵烷基之實例包括鹵化烷基、多鹵化烷基、及全鹵化烷基其中全部氫原子係置以鹵原子置換,例如三氟甲基或二氟甲基。
「(C3-Cy)環烷基」一詞,於該處y為大於或等於3之整數,表示含有3至y個環碳原子之飽和環狀烴基。其實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及環庚基。
衍生之表示法「(C3-Cy)雜環烷基」係指單環系(C3-Cy)環烷基其中至少一個環碳原子係經以雜原子(例如N、NH、S或O)所置換。(C3-Cy)雜環烷基之非限制性實例係以下列基團為代表:吡咯啶基、噻唑啶基、哌基、哌啶基、啉基、噻啉基、吖呾基。
同理,「(C3-Cy)伸雜環烷基」一詞係指二價(C3-Cy)雜環烷基基團,其中(C3-Cy)雜環烷基係如前文定義。
表示法「(C3-Cy)環烷基甲醯基」係指(C3-Cy)環烷基CO-基團其中基團「(C3-Cy)環烷基」具有如上定義之意義。
「(C2-C6)烯基」一詞係指直鏈及分支、共軛或非共軛、含一或多個雙鍵之碳鏈,呈順式或反式組態,其中碳原子數係於2至6之範圍。
「(C5-Cz)環烯基」一詞,於該處z為大於或等於5之整數,係指含有5至z個環碳原子及一或多個雙鍵之環狀烴鏈。
「(C2-C6)炔基」一詞係指含一或多個參鍵之直鏈及分支碳鏈,其中碳原子數係於2至6之範圍。
「(C3-Cy)雜環烷基(C1-Cx)烷基」一詞係指如上「(C1-Cx)烷基」基團其中一或多個鹵原子係經以一或多個「(C3-Cy)雜環烷基」置換。
如此處使用,表示法「環系」係指一環環系或二環環系,可為飽和、部分不飽和、或不飽和,諸如芳基、(C3-C8)環烷基、(C3-C7)雜環烷基或雜芳基,含有5至11個環原子其中至
少一個環原子為雜原子(例如N、S或O)。
表示法「芳基」係指含6至10個環原子之一環系或二環系,其中至少一個環為芳香環。
表示法「雜芳基」係指含5至11個環原子之一環系或二環系,其中至少一個環為芳香環,及至少一個環原子為雜原子(例如N、NH、S或O)。
適當芳基或5,6-員雜芳基一環系之實例包括例如,苯基、噻吩、苯、吡咯、吡唑、咪唑、異唑、唑、異噻唑、噻唑、吡啶、咪唑啶、呋喃等基團。
適當芳基或雜芳基二環系之實例包括萘、聯苯、嘌呤、喋啶、苯并三唑、喹啉、異喹啉、吲哚、異吲哚、苯并噻吩、二氫苯并二、二氫苯并二呯、苯并等基團。
本發明係有關於用作為磷酸二酯酶4(PDE4)酵素之抑制劑類別的化合物。
該類化合物抑制環狀核苷酸特別為環狀一磷酸腺苷(cAMP)之轉變成其無活性的5’-一核苷酸形式。
在呼吸道中,對環狀核苷酸特別為cAMP之胞內濃度升高的生理反應,結果導致免疫細胞及前-發炎細胞諸如肥大細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞、嗜伊紅細胞、及嗜中性細胞的活性受抑制,造成發炎媒介物質的釋放減少,該等發炎媒介
物質包括細胞激素,諸如IL-1、IL-3、及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。
其也導致呼吸道平滑肌的鬆弛及水腫的減低。
本發明係有關於通式(I)之1-苯基-2-吡啶基烷基醇類之衍生物、吡啶環上之N-氧化物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
其中R1、R2、R3、R19、Z、A及K係如前文定義。
熟諳技藝人士顯然易知通式(I)化合物至少含有一個立體產生中心,亦即以如下具有星號之碳原子(1)表示,因此呈光學立體異構物存在。
當依據本發明之化合物具有至少一個立體產生中心時,於是該等化合物可呈對映異構物存在。當依據本發明之化合物具有二或多個立體產生中心時,該等化合物額外地可呈非對映異構物存在。須瞭解全部此等異構物及其呈任何比例之混合物皆係涵蓋於本發明之範圍內。
於一較佳具體例中,本發明係有關於式(I)’化合物,其係為如前文定義之式(I)化合物其中碳(1)之絕對組態係顯示如下:
碳(1)之絕對組態係基於Cahn-Ingold-Prelog命名法基於各個基團之優先順序標示。
於一較佳具體例中,針對式(I)化合物,碳(1)之絕對組態係為(S)。
當式(I)化合物具有第二個立體產生中心時,亦即於碳(2)以另一個星號表示如下時,該等化合物係呈至少四個非對映異構物存在:
該等四個非對映異構物表示如下:
且係含括於本發明之範圍。
於一較佳具體例中,本發明係有關於式(I)”化合物,其係為如前文定義之式(I)’化合物其中碳(2)之絕對組態係顯示如下:
於一較佳具體例中,本發明係有關於式(I)’”化合物,其係為如前文定義之式(I)’化合物其中碳(2)之絕對組態係顯示如下:
針對式(I)”及(I)’”化合物,碳(1)及(2)之絕對組態係基於Cahn-Ingold-Prelog命名法基於各個基團之優先順序標示。
須瞭解後文及前文中針對式(I)化合物敘述之全部較佳基團或具體例皆可彼此組合且做必要之修正而應用至式(IG)、(IL)、(I)’、(I)”、(I)’”、(I)””、及(I)’””化合物。
於一較佳具體例中,本發明提出式(IH)化合物,該化合物為式(I)化合物之該吡啶環上的N-氧化物衍生物,或其醫藥上可接受之鹽:
於一較佳具體例中,2-吡啶基環具有兩個R3取代基為鹵原子。於又一較佳具體例中,此等R3取代基具有在該吡啶環3位置及5位置之兩個氯原子。
於一個較佳具體例中,R1為(C1-C6)鹵烷基或(C1-C6)烷基。
於一個較佳具體例中,R2為(C1-C6)烷基其係選擇性地經以(C3-C7)環烷基取代,或為(C3-C7)環烷基。
於另一個較佳具體例中,R1及R2連同該等互連原子共同形成式(q)之2,2-二氟-1,3-二 環稠合至載有基團-OR1及-OR2之苯基部分,其中星號係指示與此一苯基環共享的碳原子:
於又一個較佳具體例中,R1為(C1-C6)鹵烷基及R2為(C1-C6)烷基其係經以(C3-C7)環烷基取代。
於另一個較佳具體例中,R1為(C1-C6)烷基及R2為(C1-C6)烷基。
於一較佳具體例中,R19為氫。
於又一較佳具體例中,R19為氫,R1為(C1-C6)鹵烷基及R2為(C1-C6)烷基其係經以(C3-C7)環烷基取代。
於另一較佳具體例中,若R19係異於氫,則R19與R2一起形成式(x)之基團其中標示以(1)及(2)之鍵結係指示基團(x)分別地載有基團R19及R2之原子的附接點
藉此方式使得R2及R19連同該等互連原子共同形成式(w)之環,該環係稠合至載有基團-R2及R19之苯基環,其中星號係指示與此一苯基環共享的碳原子:
通式(I)化合物之較佳組群為其中2-吡啶基環於3-位及5-位係以兩個氯原子取代,依據通式(IA)
其中R1、R2、R19、K、z及A係如前文對式(I)化合物之定義;及相對應的吡啶環上之N-氧化物,或其醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物之另一較佳組群係為依據通式(IB)顯示如下:
其中R3、K、Z及A係如前文對式(I)化合物之定義;及相對應的吡啶環上之N-氧化物,或其醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物之又一較佳組群係為依據通式(IC)顯示如下:
其中K、Z及A係如前文對式(I)化合物之定義;及相對應的吡啶環上之N-氧化物,或其醫藥上可接受之鹽。
於一個較佳具體例中,A為包含一個氮原子之(C3-C7)伸雜環烷基,該基團表示基團K之連結點,表示如下:
於另一較佳具體例中,A係選自於如下列報告之二-基團:
其中符號[3]及[4]指示基團A與基團Z及K分別的連結點。
於又一較佳具體例中,A係選自於如下列報告之二-基團:
其中符號[3]及[4]指示基團A與基團Z及K分別的連結點。
於另一較佳具體例中,A為基團
其中符號[3]及[4]指示基團A與基團Z及K分別的連結點。
於一較佳具體例中,Z為零。
式(I)化合物之另一較佳組群為如下顯示之依據通式(ID)者:
其中R1、R2、R3、及K係如前文對式(I)化合物之定義,R19為氫,Z為鍵結,及A為如前文表示之噻唑啶二價基團基;及相對應的吡啶環上之N-氧化物,或其醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物之另一較佳組群為如下顯示之依據通式(ID’”)者:
其中R1、R2、R3、及K係如前文對式(I)化合物之定義,R19為氫,Z為鍵結,及A為噻唑啶二價基團基及具有如前文表示之絕對組態之立體產生中心;及相對應的吡啶環上之N-氧化物,或其醫藥上可接受之鹽。
於一個具體例中,針對式(ID)或(ID’”)化合物,R1為(C1-C6)鹵烷基,R2為(C1-C6)烷基其係經以(C3-C7)環烷基取代,2-吡啶基環係於3位及5位以兩個氯R3基取代,及K為下示基團
式(I)化合物之另一較佳組群為如下顯示之依據通式(IE)者:
其中R1、R2、R3、及K係如前文對式(I)化合物之定義,Z為鍵結,R19為氫,及A為如前文表示之吡咯啶二價基團基;及相對應的吡啶環上之N-氧化物,或其醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物之另一較佳組群為如下顯示之依據通式(IE’”)者:
其中R1、R2、R3、及K係如前文對式(I)化合物之定義,Z為鍵結,R19為氫,及A為吡咯啶二價基團基及具有如前文表示之絕對組態之立體產生中心;及相對應的吡啶環上之N-氧化物,或其醫藥上可接受之鹽。
於一個具體例中,針對式(IE)或(IE’”)化合物,R1為(C1-C6)鹵烷基,R2為(C1-C6)烷基其係經以(C3-C7)環烷基取代,2-吡啶基環係於3位及5位以兩個氯R3基取代,及K為下示基團
於一個較佳具體例中,K係選自於如下列報告之基團:
其中符號[5]指示基團K與基團A之連結點。
於另一個較佳具體例中,K係選自於如下列報告之基團:
其中符號[5]指示基團K與基團A之連結點。
於又另一個較佳具體例中,K係選自於如下列報告之基團:
其中符號[5]指示基團K與基團A之連結點。
於又更較佳具體例中,K係為下示基團
其中符號[5]指示基團K與基團A之連結點。
於一個較佳具體例中,R4係選自於由下列基團所組成之組群:苯基、5,6-員雜芳基、一環(C3-C7)雜環烷基及二環環系;及其各自係選擇性地經以一或多個基團R5取代。
於一個較佳具體例中,R4為苯基或5,6-員雜芳基,其各自係選擇性地經以一或多個基團R5取代。
於又更一較佳具體例中,R4為苯基其係選擇性地經以一或多個基團R5取代。
於又一個較佳具體例中,R4為5,6-員雜芳基,其係選擇性地經以一或多個基團R5取代。
於另一個較佳具體例中,R4為選擇性地經以一或多個基團R5取代之一環(C3-C7)雜環烷基。
於又一個較佳具體例中,R4為選擇性地經以一或多個基團R5取代之二環環系。
於一較佳具體例中,取代基R5之數目為0、1或2。於又一較佳具體例中,此一數目為1。
於一個較佳具體例中,R5係獨立地選自於由下列基團所組成之組群:- (C1-C6)烷基選擇性地經以獨立地選自於由下列基團之該列表中之一或多個基團取代:(C3-C7)環烷基、-OH及基團
-NR18C(O)(C1-C4)烷基,其中R18為氫或(C1-C4)烷基-(C3-C7)雜環烷基;- 5,6-員雜芳基其係選擇性地經以一或二個基團(C1-C4)烷基取代;- (C1-C6)鹵烷基;- (C3-C7)雜環烷基(C1-C4)烷基;- 基團-OR6,其中R6係選自於由下列基團所組成之組群:- (C1-C6)鹵烷基;- (C1-C10)烷基選擇性地經以一或多個(C3-C7)環烷基取代;- 基團-SO2R7,其中R7為(C1-C4)烷基;- 鹵原子;- 氰基;- NR8R9,其中R8及R9為相異或相同且係獨立地選自於由下列基團所組成之組群:- H;- (C1-C6)烷基,選擇性地經以(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基取代;- 基團-SO2R15,其中R15係為(C1-C4)烷基;或其係與該等基團所鏈接之氮原子形成飽和或部分飽和雜環系環,其係選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基或側氧基取代;- (C1-C4)伸烷基-NR8R9;
- COR10,其中R10為苯基或(C1-C6)烷基;- 側氧基;- -SO2R11,其中R11為NR8R9其中R8及R9係如前文定義;- -COOR12,其中R12為H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)伸烷基-NR8R9其中R8及R9係如前文定義;及- -CONR8R9,其中R8及R9係如前文定義。
於另一個較佳具體例中,R5係獨立地選自於由下列基團所組成之組群:- (C1-C6)烷基;- (C3-C7)雜環烷基;- (C3-C7)雜環烷基(C1-C4)烷基;- 基團-OR6,其中R6係選自於由下列基團所組成之組群:- (C1-C6)鹵烷基;- (C1-C10)烷基選擇性地經以一或多個(C3-C7)環烷基取代;- 基團-SO2R7,其中R7為(C1-C4)烷基;- 鹵原子;- NR8R9,其中R8及R9為相異或相同且係獨立地選自於由下列基團所組成之組群:- H;- (C1-C6)烷基,選擇性地經以(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基取代;- 基團-SO2R15,其中R15係為(C1-C4)烷基;
或其係與該等基團所鏈接之氮原子形成飽和或部分飽和雜環系環,其係選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基或側氧基取代;- (C1-C4)伸烷基-NR8R9;- COR10,其中R10為苯基或(C1-C6)烷基;- 側氧基;- -SO2R11,其中R11為NR8R9其中R8及R9係如前文定義;- -COOR12,其中R12為H或(C1-C4)烷基或(C1-C4)伸烷基-NR8R9其中R8及R9係如前文定義;及- -CONR8R9,其中R8及R9係如前文定義。
於另一個較佳具體例中,R5係獨立地選自於由下列基團所組成之組群:- (C1-C6)烷基;- (C3-C7)雜環烷基(C1-C4)烷基;- 基團-OR6,其中R6係為(C1-C10)烷基選擇性地經以一或多個(C3-C7)環烷基取代;- 鹵原子;- NR8R9,其中R8及R9為相異或相同且係獨立地選自於由下列基團所組成之組群:- H;- (C1-C6)烷基,選擇性地經以(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基取代;
- 基團-SO2R15,其中R15係為(C1-C4)烷基;或其係與該等基團所鏈接之氮原子形成飽和或部分飽和雜環系環,其係選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基或側氧基取代;- -COOR12,其中R12為H或(C1-C4)烷基或(C1-C4)伸烷基-NR8R9其中R8及R9係如前文定義;及- -CONR8R9,其中R8及R9係如前文定義。
於又更一較佳具體例中,R5係獨立地選自於由下列基團所組成之組群:- -(C1-C6)烷基;- NR8R9,其中R8及R9為相異或相同且係獨立地選自於由下列基團所組成之組群:- H;- (C1-C6)烷基;及- CONR8R9,其中R8及R9係如前文定義。
式(I)化合物之又更較佳組群為下示依據通式(IF)者:
其中Z為鍵結,R19為氫,A為(C3-C7)伸雜環烷基包含表示與基團K之連結點的氮原子,K係選自於由下列基團所組成
之列表:
R4為苯基或5,6-員雜芳基,其各自係選擇性地經以一或多個基團R5取代;及相對應的吡啶環上之N-氧化物,或其醫藥上可接受之鹽。
依據較佳具體例,本發明提出如下報告之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
於另一較佳具體例中,本發明之化合物係選自於由下列化合物所組成之組群:4-((S)-2-((S)-3-(4-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯
基)-2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-4-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)哌啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)-4-甲氧基苯基磺醯基)哌啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(4-甲基哌-1-甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(吡啶-3-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)-4-甲氧基苯基磺醯基)
噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-胺基磺醯基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3,4-二甲氧基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(N,N-二甲基胺基磺醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-甲氧基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(5-(吡咯啶-1-甲醯基)-1H-吡咯-3-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(1-甲基-5-(甲基胺基甲醯基)-1H-吡咯-3-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-甲基異唑并[5,4-b]吡啶-5-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(羥基甲基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-脲基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-3-(4-氰基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲
醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)--二氯吡啶1-氧化物;及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
於本發明之一個態樣中,提出一種本發明化合物之製備方法,依據後文反應式1中報告的概略合成途徑,其中述及特定合成反應式係更明白地詳細說明於隨後各段。
可使用且於後文描述及報告於反應式中之方法不應視為限制可用於本發明化合物之製備的合成方法之範圍。
反應式1
下列反應式中,除非另行指示否則針對式(II)至(XIX),基團R1至R20、Z、A及K具有對如上式(I)化合物所述之相同定
義。
式(Ia)化合物,亦即其中K為基團-(CH2)R4之式(I)化合物可依據如下報告之反應式2a製備,係經由式(II)化合物其中A’為含基團-NH-之(C3-C7)伸雜環基與適當式(III)化合物反應。
反應式2(S2a)
典型反應條件包含式(II)化合物與式(III)化合物於適當兩極性溶劑諸如THF、甲醇、乙醇或DCM中,於適當還原劑諸如三乙醯氧硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉存在下且於適當酸諸如乙酸、鹽酸於甲醇或乙酸銨存在下反應。於添加還原劑之前可用以執行亞胺。反應於室溫順利進行1至12小時。
另外,式(Ia)化合物亦即其中K為基團-(CH2)R4之式(I)化合物可根據如下報告之反應式2b製備,係經由式(II)化合物其中A’為含有基團-NH-之(C3-C7)伸雜環烷基與適當式(XVI)化合物反應。
反應式2b(S2b)
典型反應條件包含式(XVI)化合物其中X為離去基,諸如氯或溴,與式(II)化合物於適當極性質子惰性溶劑諸如乙腈或DMF,於適當鹼諸如碳酸鉀、鹼性碳酸氫鹽、TEA或DIPEA存在下於室溫至70℃範圍之溫度反應。
式(Ib)化合物亦即式(I)化合物其中K為基團-C(O)(CH2)jR4,可依據如下報告之反應式3a製備,係經由如前文定義之式(II)化合物與適當式(IV)化合物反應。
反應式3(S3a)
典型反應條件包含式(II)化合物與式(IV)化合物於適當兩極性質子惰性溶劑諸如DME、氯仿或DCM內,於適當縮合劑諸如EDC、DCC、HOBT、HOAT或CDI存在下,及若有所需於適當作用劑諸如DMAP、HOBT、4-吡咯啶并吡啶(4-PPY)或其它4-烷基胺基吡啶存在下於室溫反應。
另外式(Ib)化合物,亦即其中K為基團-C(O)(CH2)jR4之式(I)化合物可依據如下報告之反應式3b經由如前文定義之式
(II)化合物與適當式(XVII)化合物反應而製備。
反應式3b(S3b)
典型反應條件包含式(II)化合物與式(XVII)化合物於適當溶劑諸如吡啶或DCM內及若有所需於適當鹼諸如TEA、DIPEA、DBU或其它有機鹼存在下由0℃至室溫範圍之溫度反應。
式(Ic)化合物亦即其中K為基團-(CH2)mC(O)R4之式(I)化合物可依據如下報告之反應式4經由如前文定義之式(II)化合物與適當式(V)化合物,其中Hal表示適當鹵原子離去基反應而製備。
反應式4(S4)
典型反應條件包含式(II)化合物與式(V)化合物於適當極性質子惰性溶劑諸如DMF或乙腈內,於適當鹼諸如碳酸鉀、鹼性碳酸氫鹽、TEA或DIPEA存在下,於室溫至50℃範圍之溫度反應。
式(Id)化合物亦即其中K為基團-(CH2)ySO2R4之式(I)化合物可依據如下報告之反應式5經由如前文定義之式(II)化合物與適當式(VI)化合物,其中Hal表示適當鹵原子離去基反應而製備。
反應式5(S5)
典型反應條件包含式(II)化合物與式(VI)化合物於適當極性質子惰性溶劑諸如DMF或乙腈內,於適當鹼諸如碳酸鉀、鹼性碳酸氫鹽、TEA或DIPEA存在下,於室溫至50℃範圍之溫度反應。
式(Id)化合物亦即其中K為基團-(CH2)ySO2R4及y為1式(I)化合物可依據如下報告之反應式46經由如前文定義之式(II)化合物與適當式(XVIII)化合物,其中Hal表示適當鹵原子離去基反應而製備。
反應式46(S46)
典型反應條件包含式(II)化合物與式(XVII)化合物於適當
極性質子惰性溶劑諸如DMF或乙腈內,於適當鹼諸如碳酸鉀、鹼性碳酸氫鹽、TEA或DIPEA存在下,於室溫至50℃範圍之溫度反應。如此所得式(XIX)化合物接著與適當氧化劑諸如MCPBA或過氧化氫,於適當極性溶劑,諸如DCM、氯仿、乙醇或甲醇內,於室溫至60℃範圍之溫度反應。
式(Ie)化合物亦即其中K為基團-SO2(CH2)pR4之式(I)化合物可依據如下報告之反應式6經由如前文定義之式(II)化合物與適當式(VII)化合物反應而製備。
反應式6(S6)
典型反應條件包含式(II)化合物與式(VII)化合物於適當溶劑諸如吡啶或DCM內,及若有所需於適當鹼諸如TEA、DIPEA、DBU或其它有機鹼存在下,於0℃至室溫範圍之溫度反應。
另外,式(I)化合物可依據如下報告之反應式7經由式(VIII)化合物與適當式(IX)化合物反應而製備。
反應式7(S7)
典型反應條件包含式(VIII)化合物與式(IX)化合物於適當極性質子惰性溶劑諸如DMF、THF、氯仿或DCM內,於適當縮合劑諸如EDC、DCC或CDI存在下且於適當作用劑諸如DMAP、HOBT、4-吡咯啶并吡啶(4-PPY)或其它4-烷基胺基吡啶存在下於室溫反應;可能存在的保護基之去除可於熟諳技藝人士已知或如「有機合成之保護基(Protection Groups in Organic Synthesis)」by T.W.Green and P.Wutz(Wiley-Interscience publication,1999)所述之條件下進行。
如前文定義之式(II)化合物可依據如下報告之反應式8製備,係經由式(X)化合物,其中A”為(C3-C7)伸雜環烷基包含基團-N-以適當保護基保護,與適當式(XI)化合物反應,接著於適當條件下去除N-保護基。
反應式8(S8)
典型偶合反應條件包含式(VIII)化合物與式(X)化合物於適當極性質子惰性溶劑諸如DMF、THF、氯仿或DCM內,
於適當縮合劑諸如EDC、DCC或CDI存在下且於適當作用劑諸如DMAP、HOBT、4-吡咯啶并吡啶(4-PPY)或其它4-烷基胺基吡啶存在下於室溫反應;可能存在的保護基之去除可於熟諳技藝人士已知或如「有機合成之保護基」by T.W.Green and P.Wutz(Wiley-Interscience publication,1999)所述之條件下進行,例如當反應基以第三丁氧甲醯基表示時,脫保護可於方便地於酸性條件下進行(諸如鹽酸於二或於乙酸乙酯或TFA於二氯甲烷)。
另外可預先形成相對應醯基氯,化合物(X)與草醯氯或亞磺醯氯或熟諳技藝人士眾所周知之其它反應劑於適當質子惰性溶劑諸如DCM內於0度,若有所需於催化量之DMF存在下反應,及接著添加化合物(VIII)及適當鹼諸如TEA或DIPEA。
式(If)化合物亦即其中K為基團-SO2(CH2)pR4及R2為氫之式(I)化合物可依據如下報告之反應式42經由如前文定義之式(Ie)化合物其中R2為(C1-C6)烷基選擇性地經以一個(C3-C7)環烷基取代於適當條件下反應而製備。
反應式42(S42)
典型反應條件包含如前文定義之式(Ie)化合物與適當酸諸如TFA或BBr3或BCl3,於室溫至40度範圍之溫度反應。
通式(I)化合物之2-吡啶基環上之N-氧化物及其具體例可依據參考文獻中可得及熟諳技藝人士眾所周知之方法製備。例如其製備方法可經由溶解通式(I)化合物或其具體例於二氯甲烷或氯仿,然後添加氧化劑諸如間-氯過苯甲酸(mCPBA)至所得溶液而製備。其它可使用之氧化劑為過氧化氫、過苯甲酸及過乙酸。
另外,特別針對該等化合物其中A或A’為經以對氧化敏感之官能基保護之環,相對應N-氧化物可經由例如於式(II)或(VIII)化合物上額外導入官能基之前進行氧化步驟而製備。
於較佳具體例中,式(I)化合物或其具體例之製備方法之進行係始於式(VIII)化合物吡啶環上之N-氧化物,如此許可製備呈於吡啶環上之N-氧化物形式之式(I)化合物或其具體例。
通式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)及(X)化合物可於市面上購得,其製
備可特別於參考文獻中描述或可依據參考文獻中可用之或熟諳技藝人士已知之方法製備。
更明確言之,式(VIII)化合物及相對應於吡啶環上之N-氧化物也可如國際專利申請案WO2009/018909或WO2010/089107所述製備。
於一個具體例中,式(IDa)化合物亦即式(ID)化合物之於吡啶環上之N-氧化物衍生物其中R9為氫,K為基團-SO2(CH2)pR4及其中於立體產生中心之絕對組態係如下表示之較佳製備方法係依據後文報告之反應式43提供:反應式43(S43)
反應式43所述方法之典型反應條件包含:a)將式(VII)化合物於吡啶(3-30倍體積,較佳為8倍體積)之溶液添加至式(XI)化合物於吡啶(3-30倍體積,較佳8倍體積)之冰冷溶液內,將所得溶液於室溫攪拌;c)將該溶液傾倒入過量水性鹽酸內;d)過濾沈澱出之材料及以水洗滌或d’)使用乙酸乙酯萃取水相,以水性鹽酸1 M、鹽水洗滌及蒸發所得有機相;及選擇性地e)將得自步驟d)或d’)之固體溶解於乙酸乙酯,進給至二氧化矽凝膠墊上,以乙酸乙酯/甲醇[100:0至(90:10)]洗提及於減壓下蒸發所得溶液或e’)藉急速層析術以DCM/i-PrOH
洗提而純化產物。
於更佳具體例中,如前文報告依據反應式43所得之式(IDa)化合物係藉下述方法結晶化,該方法包含:f)將化合物溶解於乙醇(8倍體積);g)於室溫激烈攪拌隔夜;h)過濾出所形成之固體;及選擇性地i)使用乙醇(2倍體積)洗滌得自步驟h)之固體及l)於減壓下乾燥固體。
於又一較佳具體例中,反應式43之步驟1)係首先於室溫於減壓下進行乾燥固體,接著於60℃於減壓下乾燥。
於一個具體例中,提出依據如下報告之反應式44用以製備如前文定義之式(XI)化合物之較佳方法:反應式44(S44)
針對反應式44所述方法之典型反應條件包含:a)於攪拌下於室溫將濃鹽酸(約5M;大為過量)於無水乙酸乙酯(9倍體積)之溶液添加至式(XII)化合物於乙酸乙酯(6倍體積)之溶液;b)攪拌;c)過濾沈澱固體;選擇性地d)以乙酸乙酯洗滌所得固體;及選擇性地e)於室溫於減壓下乾燥所得固體。
於一個具體例中,較佳方法係依據如下報告之反應式45提供如前文定義之式(XII)化合物之製備:
反應式45 S(45)
如反應式45所述方法之典型反應條件包含:a)將式(XIV)化合物、DMAP及EDC添加至式(XV)化合物於DMF之溶液;b)攪拌該混合物較佳隔夜;c)將混合物倒入冷水中;d)過濾沈澱;選擇性地e)將該沈澱溶解於DCM,以水洗滌該溶液,脫水及蒸發去除溶劑;及選擇性地f)將得自步驟d)或e)之固體溶解於沸MTBE(3.5倍體積),於攪拌下添加石油醚(4倍體積),於室溫攪拌,過濾所得固體及於減壓下於室溫乾燥。
於較佳具體例中,循序地進行依據反應式43、44及45之方法而獲得結晶性式(IDa)化合物。
於較佳具體例中,提出一種製備式(IDaa)化合物之方法,亦即式(IDa)化合物其中R1為(C1-C6)鹵烷基,R2為(C1-C6)烷基其係經以(C3-C7)環烷基取代,2-吡啶基環於3位及5位係經以兩個氯R3基取代,K為基團
及R4為苯基其係選擇性地經以一或多個基團R5取代;該方法包含循序進行如前述反應式43、44及45所提供之反應。
於本發明之一個態樣中,式(II)化合物、其於吡啶環上之
N-氧化物,或其鹽係提供為於式(I)化合物之製備方法中之中間產物
其中A’為包含基團-NH-之(C3-C7)伸雜環烷基。
於一個具體例中,如上定義之式(XI)化合物提出作為式(IDa)化合物之製法中的中間產物。於又一較佳具體例中,針對式(XI)化合物,R1為(C1-C6)鹵烷基及R2為(C1-C6)烷基,其係經以(C3-C7)環烷基取代及吡啶環係經以位在位置3及5之兩個R3基。
於本發明之另一態樣中,提出如上定義之式(II)化合物作為磷酸二酯酶4(PDE4)酶之抑制劑,如此解決前述識別具有針對PDE4酶之高度親和力的額外PDE4抑制劑之需求,及可能顯示例如就減低副作用方面而言作為吸入性治療之具有適當發展潛力。
本發明也提供含有式(II)化合物之組成物及其治療用途。
當適用時,前述式(I)化合物之較佳具體例及組群也適用於式(II)化合物以及加上必要的修正。
所述方法特別優異係由於該方法容許熟諳技藝人士透過已知之任一種適當變化經適當修正,而獲得期望之本發明化
合物中之任一者。此等變化例也係涵蓋於本發明之範圍。
綜上所述,熟諳技藝人士顯然易知前述任一基團可就此存在或以任何經適當保護之形式存在。
更明確言之,存在於式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)及(XIX)化合物中且可能產生非期望的副反應及副產物之官能基於進行烷化、醯化、偶合、氧化或磺醯化之前須經適當保護。同理,當該等反應完成後可隨後接著該等保護基之脫去保護。
於本發明中,除非另行指示否則「保護基」一詞係指適合保有其鍵結之基團功能之保護基。保護基係用來保有胺基、羥基、或羧基官能基。適當保護基如此包括例如苄基、苄氧基甲醯基、第三丁氧基甲醯基、烷基酯或苄基酯等,該等保護基為熟諳技藝人士眾所周知[例如大致上參考,T.W.Green;有機合成之保護基(Wiley,N.Y.1999)]。
同理,該等基團例如包括甲醯基、羥基或胺基中之任一者的選擇性保護及脫保護可依據有機合成化學常用之極為眾所周知之方法完成。
式(I)化合物或其於吡啶環上之N-氧化物之選擇性鹽化可藉將自由態酸基或胺基中之任一者適當轉化成為相對應的醫藥上可接受之鹽而進行。此種情況下,採用於本發明化合物之選擇性鹽化之操作條件也皆係落入於業界人士之普通
嘗試範圍內。
由前文說明,對熟諳技藝人士顯然易知,前述方法涵蓋製備本發明之適當化合物之任一種變化法可以習知方式修改因而反應條件適合特定需求,例如視情況而定經由選擇適當縮合劑、溶劑及保護劑。
本發明也提供本發明化合物或式(II)化合物混合一或多種醫藥上可容許之載劑之醫藥組成物,例如敘述於雷明頓製藥科學手冊(Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook),XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A.。
本發明化合物或式(II)化合物之投予可依據病人的需求達成,例如經口、經鼻、經腸道外(皮下、靜脈、肌肉、胸骨內及經由輸注),藉吸入、經直腸、經陰道、經表面、經局部、經皮、及經眼投藥。多種固體口服劑型可用來投予本發明化合物包括錠劑、凝膠膠囊劑、膠囊劑、丸劑、粒劑、口含錠及散劑等固體劑型。本發明化合物或式(II)化合物可單獨投予或組合多種技藝界已知之醫藥上可容許的載劑、稀釋劑(諸如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、澱粉等)及賦形劑投予,該等賦形劑包括但非限於懸浮劑、增溶劑、緩衝劑、黏結劑、崩散劑、保藏劑、著色劑、矯味劑、潤滑劑等。定時釋放膠囊劑、錠劑及凝膠劑也可優異地用以投予本發明化合物或式(II)化合物。
多種液體口服劑型也可用來投予本發明化合物或式(II)化
合物,包括水性及非水性溶液劑、乳液劑、懸浮液劑、糖漿劑、及酏劑。此等劑型也含有適當技藝界已知之惰性稀釋劑諸如水及技藝界已知之適當賦形劑諸如保藏劑、濕潤劑、甘味劑、矯味劑,以及乳化及/或懸浮本發明化合物或式(II)化合物之作用劑。本發明化合物或式(II)化合物例如可呈等張無菌溶液劑型靜脈注射。其它製劑亦屬可能。
用於經直腸投予本發明化合物或式(II)化合物之栓劑可經由混合該化合物與適當賦形劑諸如可可脂、水楊酸酯或聚乙二醇類製備。
經陰道投藥用之配方可呈乳膏劑、膠漿劑、糊劑、發泡劑、或噴霧劑配方除了活性成分外含有如業界已知之此等適當載劑。
用於局部投藥,醫藥組成物可呈適合投予皮膚、眼、耳或鼻之乳膏劑、軟膏劑、硬膏劑、洗劑、乳液劑、懸浮液劑、膠漿劑、溶液劑、糊劑、散劑、噴霧劑及滴劑劑型。典型投藥也可涉及透過裝置諸如經皮貼片而經皮投藥。
為了用於呼吸道疾病之治療,依據本發明化合物或式(II)化合物較佳係藉吸入投予。
吸入性製劑包括吸入性散劑、含推進劑之定量噴霧劑或含推進劑之吸入性配方。
用於呈乾粉投藥,可利用先前技術已知之單劑吸入器或多劑吸入器。於該種情況下,粉末可填充入明膠膠囊、塑膠膠
囊或其它膠囊、卡匣或泡胞罩板包裝或貯器內。
稀釋劑或載劑通常對本發明化合物為無毒性及化學惰性。例如乳糖或任何其它適合改良可吸入分量的任何其它添加劑皆可添加至粉狀本發明化合物或式(II)化合物內。
含有推進劑氣體諸如氫氟烷類之吸入性噴霧劑可含有呈溶液形式或分散形式之本發明化合物或式(II)化合物。藉推進劑驅動之配方也含有其它成分諸如助溶劑、安定劑及選擇性地其它賦形劑。
包含本發明化合物或式(II)化合物之無推進劑吸入性配方可呈於水性、醇性或水醇性介質之溶液劑或懸浮液劑劑型,且可藉先前技術已知之噴射霧化器或超音波霧化器遞送,或藉軟霧霧化器諸如Respimat®遞送。
本發明化合物或式(II)化合物可呈唯一活性劑或組合其它醫藥上活性成分包括目前用於治療呼吸道病症之活性成分使用,例如β2-致效劑、抗蕈毒鹼劑、皮質類固醇、有絲分裂原活化蛋白質激酶(P38 MAP激酶)抑制劑、核因子-B激酶亞單位β(IKK2)抑制劑、人類親核彈力蛋白酶(HNE)抑制劑、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、白三烯調節劑、非類固醇抗發炎劑(NSAID)及黏液調節劑。
本發明也提供本發明化合物或式(II)化合物與選自於由下列所組成之組群之β2-致效劑之組合物:卡莫特羅(carmoterol)、GSK-642444、茚達特羅(indacaterol)、米維特
羅(milveterol)、阿福特羅(arformoterol)、福莫特羅(formoterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、特布他林(terbutaline)、AZD-3199、BI-1744-CL、LAS-100977、班布特羅(bambuterol)、異丙基腎上腺素(isoproterenol)、丙卡特羅(procaterol)、克倫特羅(clenbuterol)、瑞普特羅(reproterol)、非諾特羅(fenoterol)及ASF-1020及其鹽。
本發明也提供本發明化合物或式(II)化合物與選自於由下列所組成之組群之皮質類固醇之組合物:丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松(mometasone furoate)、二丙酸倍氯米松(beclometasone bipropionate)、環索奈德(ciclesonide)、布地奈德(budesonide)、GSK 685698、GSK 870086。
本發明也提供本發明化合物或式(II)化合物與選自於由下列所組成之組群之抗蕈毒鹼劑之組合物:阿地銨(aclidinium)、噻托銨(tiotropium)、異丙托銨(ipratropium)、曲司銨(trospium)、甘羅銨(glycopyrronium)及氧托銨(oxitropium)鹽。
本發明也提供本發明化合物或式(II)化合物與選自於由下列所組成之組群之PDE4抑制劑之組合物:AN-2728、AN-2898、CBS-3595、阿普司特(apremilast)、ELB-353、KF-66490、K-34、LAS-37779、IBFB-211913、AWD-12-281、
西潘茶鹼(cipamfylline)、西洛司特(cilomilast)、羅氟司特(roflumilast)、BAY19-8004及SCH-351591、AN-6415、indus-82010、TPI-PD3、ELB-353、CC-11050、GSK-256066、奧米司特(oglemilast)、OX-914、替托司特(tetomilast)、MEM-1414及RPL-554。
本發明也提供本發明化合物或式(II)化合物與選自於由下列所組成之組群之P38 MAP激酶抑制劑之組合物:塞馬莫德(semapimod)、他美莫德(talmapimod)、吡非尼酮(pirfenidone)、PH-797804、GSK-725、米諾激素(minokine)及洛吡莫德(losmapimod)及其鹽。
於較佳具體例中,本發明提供本發明化合物或式(II)化合物與IKK2抑制劑之組合物。
本發明也提供本發明化合物或式(II)化合物與選自於由下列所組成之組群之HNE抑制劑之組合物:AAT、ADC-7828、Aetiva、TAPI、AE-3763、KRP-109、AX-9657、POL-6014、AER-002、AGTC-0106、瑞普伐(respriva)、AZD-9668、澤美拉(zemaira)、AAT IV、PGX-100、彈性蛋白酶特異性抑制因子(elafin)、SPHD-400、普羅萊斯丁C(prolastin C)及吸入性普羅萊斯丁。
本發明也提供本發明化合物或式(II)化合物與選自於由下列所組成之組群之白三烯調節劑之組合物:孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(zafirlukast)及普魯司特
(pranlukast)。
本發明也提供本發明化合物或式(II)化合物與選自於由下列所組成之組群之NSAID之組合物:布洛芬(ibuprofen)及酮洛芬(ketoprofen)。
本發明也提供本發明化合物或式(II)化合物與選自於由下列所組成之組群之黏液調節劑之組合物:INS-37217、地夸磷索(diquafosol)、西貝奈迪(sibenadet)、CS-003、他奈坦(talnetant)、DNK-333、MSI-1956及吉非替尼(gefitinib)。
本發明化合物之劑量係取決於多個因素包括欲治療的特定疾病、症狀嚴重程度、投藥途徑、給藥間隔頻率、所使用之特定化合物、功效、毒理學資料、及化合物之藥力學資料。
優異地,本發明化合物或式(II)化合物例如可以0.001至1000毫克/日,較佳0.1至500毫克/日之劑量投予。
當係藉吸入途徑投予時,本發明化合物或式(II)化合物之劑量優異地包含0.01至20毫克/日,較佳0.1至10毫克/日。
較佳地,本發明化合物或式(II)化合物單獨使用或組合其它活性成分可投予用於任何阻塞性呼吸疾病諸如氣喘、慢性支氣管炎及慢性阻塞性肺病(COPD)之預防及/或治療。
但本發明化合物或式(II)化合物可投予用於其中要求PDE4抑制作用之任何疾病的預防或治療。該等疾病包括:過敏病狀態諸如異位性皮膚炎、蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、春季結膜炎、嗜伊紅性肉芽腫、乾癬、發炎性關
節炎、類風濕性關節炎、敗血性休克、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、心肌及腦之再灌流傷害、慢性腎絲球性腎炎、內毒性休克、囊性纖維化、動脈再狹窄、動脈粥狀硬化、角化症、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、熱病、糖尿病、塵肺病、毒性及過敏性接觸性濕疹、異位性濕疹、脂漏性濕疹、單純性苔癬、曬傷、會陰部搔癢、簇狀禿髮、肥厚性瘢痕、盤狀紅斑性狼瘡、系統性紅斑性狼瘡、毛囊及大面積膿皮病、內因性及外因性痤瘡、酒渣鼻、貝歇特氏病、類無防禦性過敏性紫斑腎炎、發炎性腸病、白血病、多發性硬化、胃腸病、自體免疫病等。
也包括神經性及精神性病症諸如阿茲海默氏病、多發性硬化、肌萎縮性脊側索硬化(ALS)、多發性系統性萎縮(MSA)、精神分裂症、帕金森氏病、杭丁頓氏病、皮克氏病、憂鬱症、中風及脊索受傷。
現在將藉下列非限制性實施例進一步描述本發明。
化合物之化學名稱係使用Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge軟體產生。
EDC=1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽;DMAP=4-二甲基胺基吡啶;DMF=二甲基甲醯胺;EtOAc或AcOEt=乙酸乙酯;RT=室溫;THF=四氫呋喃;DCM=
二氯甲烷;Et2O=乙醚;MeOH=甲醇;n-BuOH=正丁醇;EtOH=乙醇;IprOH或IPA=異丙醇;(Ipr)2O=二異丙基醚;MIK=甲基異丁基甲酮;MEK=甲基乙基甲酮;MTBE=甲基第三丁基醚;AcOH=乙酸;vv=體積;v/w=體積/重量比;w/w=重量/重量比;
NMR特徵化
1H-NMR光譜係記錄在400 MHz Varian AS400光譜儀上。化學移位係以相對於三甲基矽烷(TMS)作為內部標準之δ值報告,單位為ppm。偶合常數(J值)係以赫茲(Hz)給定,重複數係使用下列縮寫報告(s=單峰,d=雙峰,t=三峰,q=四峰,m=多峰,br=寬,nd=未測定)。
或1H-NMR光譜係於布魯克ARX300光譜儀於300.13 MHz(1H)使用氘化溶劑,諸如氘化二甲亞碸(DMSO-d6)或氘化氯仿(CDCl3)記錄。儀器裝配有多核反探針及溫度控制器。化學移位係以在四甲基矽烷下游的每百萬份份數(ppm)表示(d單位)。重複數指示如下:(s)單峰、(d)雙峰、(dd)雙重雙峰、(ddd)三重雙峰、(t)三峰、(dt)雙重三峰、(q)四峰、(m)多峰、(br s)寬信號。偶合常數J係以赫茲(Hz)為單位表示。
LC/UV/MS分析方法
LC/MS滯留時間經估計受±0.5 min之實驗誤差影響。
LC/UV/MS-方法1
LC儀器:HPLC Alliance Waters(或相當物)
管柱:Kinetex 2.6u C18 100A 100 x 4.6毫米(Phenomenex)管柱溫度(℃):50.0
動相:HCOONH4 0.025M pH3(A);乙腈(B)
流速(毫升/分鐘):2.0(分裂於MS 1:10)
停止時間(分鐘):17.0
梯度:
UV檢測:頻道1245奈米;頻道2254奈米
注入體積(微升):5.00
樣本溶劑:乙腈
MS儀器:Waters Quattro Micro API(或相當物)極性ES+
毛細管(kV)3.20
錐(V)20.00
萃取器(V)2.00
RF透鏡(V)0.3
極性ES-
毛細管(kV)3.20
錐(V)20.00
萃取器(V)3.00
RF透鏡(V)0.3
來源溫度(℃)110
去溶劑合溫度(℃)210
錐氣體流速(升/小時)150
去溶劑合氣體流速(升/小時)650
掃描時間(秒):1.00
掃描間延遲(秒):0.10
質量範圍:125至1000
LC/UV/MS-方法2
LC儀器:Acquity Waters UPLC(或相當物)
管柱:Kinetex 1.7u XB-C18 100A 100 x 2.1毫米(Phenomenex)
管柱溫度(℃)50.0
動相:HCOONH4 0.025M pH3(A);乙腈+0.1%甲酸(B)
流速(毫升/分鐘)0.65(分裂成MS 1:3)
停止時間(分鐘)10.0
梯度:
UV檢測:波長254奈米
注入體積(微升)-2.00
樣本溶劑:乙腈
MS儀器:Waters ZQ(或相當物)
極性ES+
毛細管(kV)3.00
錐(V)20.00
萃取器(V)3.00
RF透鏡(V)1.0
極性ES-
毛細管(kV)3.00
錐(V)20.00
萃取器(V)3.00
RF透鏡(V)1.0
來源溫度(℃)110
去溶劑合溫度(℃)210
錐氣體流速(升/小時)150
去溶劑合氣體流速(升/小時)650
質量範圍:100至950
掃描時間(秒):0.32
LC/UV/MS-方法3
LC儀器:Acquity Waters UPLC(或相當物)與2996 PDA檢測器介面
管柱:Acquity UPLC BEH C18 1.7微米50 x 2.1毫米
管柱溫度(℃)40.0
動相:95:5 H2O:ACN+(0.1%TFA)(A);5:95 H2O:ACN+(0.1%TFA)(B)
流速(毫升/分鐘)0.6(分裂於MS 1:6)
停止時間(分鐘)8.5
梯度:
UV檢測:BPI檢測(起始波長210奈米,結束波長400奈米,
取樣率頻譜/秒=20)
注入體積(微升)-1.00
樣本溶劑:DMSO:MeOH:ACN比1:3:3
MS儀器:Waters ZQ(或相當物)
極性ES
毛細管(kV)3.20
錐(V)25.00
萃取器(V)3.00
RF透鏡(V)0.1
極性ES-
毛細管(kV)3.00
錐(V)20.00
萃取器(V)3.00
RF透鏡(V)0.3
來源溫度(℃)150
去溶劑合溫度(℃)350
錐氣體流速(升/小時)110
去溶劑合氣體流速(升/小時)800
質量範圍:60至1200
掃描時間(秒):0.4
LC/UV/MS-方法4
LC儀器:Acquity Waters UPLC(或相當物)與2996 PDA檢
測器介面
管柱:Kinetex C18 1.7微米50 x 2.1毫米(Phenomenex)
管柱溫度(℃):40.0
動相:95:5 H2O:ACN+(0.1%TFA)(A);5:95 H2O:ACN+(0.1%TFA)(B)
流速(毫升/分鐘)0.5(於MS未分裂)
停止時間(分鐘)4.40
梯度:
UV檢測:BPI檢測(起始波長200奈米,結束波長400奈米,取樣率點/秒=20)
注入體積(微升):4.00
樣本溶劑:乙腈
MS儀器:ZQ(或相當物)
極性ES
毛細管(kV)3.25
錐(V)27.00
萃取器(V)3.00
RF透鏡(V)0.4
來源溫度(℃)120
去溶劑合溫度(℃)400
錐氣體流速(升/小時)100
去溶劑合氣體流速(升/小時)800
掃描時間(秒):0.42
質量範圍:100至800
製備性反相HPLC條件
製備性HPLC-方法1
Waters Micromass ZQ/樣本管理程式2767
光二極體陣列檢測器2996;管柱:XTerra Prep MS C18管柱(5微米,19x150微米,Waters)
流速:20毫升/分鐘使用MS檢測
UV波長:254奈米
動相:溶劑A(水:MeCN:HCOOH 95:5:0.05);溶劑B(水:MeCN:HCOOH 5:95:0.05)
梯度:
製備性HPLC-方法2
管柱:Waters Symmetry Prep C18 17微米19x300
流速:20毫升/分鐘
動相:90% H2O,10%乙腈,0.05% TFA(A);10% H2O,90%乙腈,0.05% TFA(B)
梯度:
製備性HPLC-方法3
Waters Micromass ZQ/樣本程式2767
光二極體陣列檢測器:2996
管柱:XTERRA Prep MS C18 10微米19x300
流速:20毫升/分鐘
動相:H2O,0.1% TFA(A);乙腈,0.1% TFA(B)
梯度:
條件:
對掌性HLPC:對映異構物純度係於HP公司(Hewlett Packard)1050 HPLC系統使用Chiracel OD管柱(5微米4.6x250毫米),使用己烷與異丙醇之等梯度洗提混合物,如各個特定實施例指示以不同比例洗提而測定。
流速=0.8毫升/分鐘
UV檢測=230奈米
旋光性(活性)測定
化合物之比旋係使用偏光計Perkin Elmer型號241或341測
定。
溫度(℃)25
路徑長度(分米)1
波長鈉D-線(589奈米)
要求微波加熱之實驗係使用Biotage Initiator Sixty儀器進行。
鹽形成程序
除非另行陳述,否則實驗章節所述鹽類係依據後述程序中之一者獲得:甲酸鹽:當陳述於鹽名稱欄時,含有一或多個鹼性中心且藉反相HPLC(方法1)純化之化合物係呈甲酸鹽獲得,一旦從層析術收集乾淨選分則於減壓下蒸發未經任何進一步鹼性處理。
三氟乙酸鹽:當陳述於鹽名稱欄時,含有一或多個鹼性中心且藉反相HPLC(方法2或3)純化之化合物係呈2,2,2-三氟乙酸鹽獲得,一旦從層析術收集乾淨選分則於減壓下蒸發未經任何進一步鹼性處理。
鹽酸鹽:當陳述於鹽名稱欄時,於酸性條件下進行Boc脫去保護未經任何進一步鹼性後續處理之含有一或多個鹼性中心之化合物係呈鹽酸鹽獲得。
任何其它鹽係於熟諳技藝人士已知之條件下使用相對應酸溶液處理鹼獲得。
若有所需,鹽之化學計算學係藉NMR測定。
於後文程序中,於各個起始物料後典型提供化合物號碼,此僅為協助熟諳技藝之化學家,起始物料並非必需從所述批號製備。
當述及使用「相似」程序或「類似」程序時,熟諳技藝人士須瞭解此等程序可能涉及微小變化,例如反應溫度、試劑/溶劑量、反應時間、後續處理條件或層析純化條件。
以下方劃線之鍵結指示之立體產生中心表示於化合物中呈單一非對映異構物或對映異構物獲得者,但其絕對組態尚未測定。
後文實施例所述多種化合物已經從立體化學純質起始物料例如95% ee製備。
實施例中化合物之立體化學當指示時,於標示上係假設起始物料之光學分割立體產生中心的絕對組態係維持經歷隨後任何反應條件。
所述若干化合物之絕對組態已經藉結晶性材料之X光或VCD(振動圓形雙色性)分析證實為正確。
當指示時,藉LC/UV/MS測得之非對映異構物比估計受±1%之實驗誤差影響。另外,非對映異構物比係藉1H NMR測定,當使用NMR分析檢測單一非對映異構物時估算為大於95:5。
特定實施例之詳細合成途徑及程序係摘述於如下反應式9
至41及46。表12列舉醇中間產物之合成係說明於所報告之專利案。
後述程序使用之中間產物為市面上購得,由熟諳技藝人士經由技藝界眾所周知之合成程序獲得或遵照如下實施例使用之合成程序獲得。
(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(164)
反應式23
步驟1:4-((S)-2-((S)-2-乙醯氧基-2-苯基乙醯氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(161)
(S)-2-乙醯氧基-2-苯基乙酸(0.924克,4.76毫莫耳)、(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(1.0克,2.380毫莫耳)、EDC(0.684克,3.57毫莫耳)及DMAP(0.436克,3.57毫莫耳)於DCM(150毫升)之混合物於室溫攪拌24小時。添加額外量
(S)-2-乙醯氧基-2-苯基乙酸(0.350克,1.802毫莫耳),EDC(0.456克,2.380毫莫耳)及DMAP(0.300克,2.456毫莫耳)及持續攪拌3小時而完成轉變。反應混合物以1N鹽酸洗兩次,然後以水性1M碳酸鉀洗滌;有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。殘餘物以異丙醇(30毫升)濕磨及過濾獲得期望產物(1.27克,2.129毫莫耳,89%產率)。MS/ESI+ 596.18[MH]+
步驟2:4-((S)-2-((S)-2-乙醯氧基-2-苯基乙醯氧基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(162)
4-((S)-2-((S)-2-乙醯氧基-2-苯基乙醯氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(1.27克,2.129毫莫耳)以三氟乙酸(15毫升,195毫莫耳)處理,所得溶液於室溫攪拌20小時。反應混合物以DCM稀釋及以水洗二次;有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。殘餘物於二氧化矽凝膠上藉層析術純化(DCM/EtOAc=3:2至1:1)。混合洗提分經組合及以iPr2O/Et2O(10:1)混合物濕磨。收集之固體然後經組合來自層析術之純質洗提分獲得期望化合物(1.08克,1.991毫莫耳,94%產率);MS/ESI+ 542.11[MH]+
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.56(s,2 H),7.27-7.50(m,5 H),6.98(d,1 H),6.81(d,1 H),7.00(t,1 H),6.54(dd,1 H),5.89(dd,1 H),5.84(s,1 H),3.40(dd,1 H),3.18(dd,1 H),2.13(s,3 H)
步驟3:4-((S)-2-((S)-2-乙醯氧基-2-苯基乙醯氧
基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(163)
4-((S)-2-((S)-2-乙醯氧基-2-苯基乙醯氧基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(1.080克,1.991毫莫耳),甲基碘(0.162毫升,2.59毫莫耳)及碳酸鉀(0.550克,3.98毫莫耳)於乙腈(40毫升)之懸浮液於室溫激烈攪拌20小時。反應混合物分溶於DCM及水,有機層以硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑獲得期望化合物(0.984克,1.769毫莫耳,89%產率)。MS/ESI+ 556.17[MH]+。該粗產物化合物未經進一步純化即供使用。
步驟4:(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(164)
4-((S)-2-((S)-2-乙醯氧基-2-苯基乙醯氧基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(984毫克,1.769毫莫耳)溶解於甲醇(50毫升)及DCM(10毫升)之混合物。添加水性飽和碳酸氫鈉溶液(10毫升,11.00毫莫耳)及所得懸浮液於室溫攪拌2小時。反應混合物分溶於水及DCM;有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾獲得期望化合物(650毫克,1.71毫莫耳,97%產率)。MS/ESI+ 380.03[MH]。
表13列舉之化合物係經由使用適當烷化劑及於65℃進行步驟3而以類似反應式23所述程序製備。
[表13]
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(170)之合成
反應式24
步驟1:2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(166)之合成
3,5-二氯-4-甲基吡啶(160)(54克,331毫莫耳)於氬氣環境下溶解於無水THF(480毫升)及於乾冰/丙酮浴內於-78℃冷卻。經由維持溫度於-78℃逐滴添加LHMDS 1N THF溶液
(331毫升,331毫莫耳)。混合物於-78℃攪拌1小時。隨後經由將溫度維持於-78℃逐滴添加3,4-二甲氧基苄醛(50克,301毫莫耳)於無水THF(120毫升)之溶液。當添加完成時,允許混合物於室溫溫熱。
反應倒入冰及水(1升)內,混合物攪拌至形成大量沈澱。固體經過濾,及溶解於乙酸乙酯(500毫升),以硫酸鈉脫水,於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物於氯仿/己烷結晶化。沈澱經過濾,以己烷洗滌及於40℃於減壓下乾燥8小時獲得55克(產率45%)。母液溶液於40℃於減壓下蒸發,溶解於乙酸乙酯(200毫升)及以200毫升水萃取。有機溶液以硫酸鈉脫水及於40℃於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物於氯仿/己烷結晶化,及獲得額外15克期望產物(166)(總產率70%)。
步驟2:2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸((R)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)酯(167)之合成
中間產物166(50克,152毫莫耳),(R)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(38.6克,168毫莫耳),DMAP(20.5克,168毫莫耳)及EDC(43.8克,229毫莫耳)溶解於DMF(300毫升)及反應混合物於室溫攪拌2小時。於該時間後,加水(500毫升),出現沈澱時攪拌溶液。固體經過濾及溶解於DCM(500毫升)。有機溶液以水性鹽酸1N(2x500毫升)、飽和水性碳酸氫鈉溶液(500毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發去除溶劑及固體殘餘物於乙醇(300毫升)藉超音波處理及濕磨1小時。所
得沈澱藉過濾收集及於40℃於減壓下乾燥4小時獲得79克(產率99%)化合物167,呈非對映異構物混合物。
步驟3:2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(R)-((S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)酯(168)之合成
中間產物167(79克,146毫莫耳)溶解於氯仿(100毫升),及緩慢添加甲醇(30毫升)至持續性不透明,混合物於室溫維持2小時。所形成之固體藉過濾收集及藉氯仿/甲醇(70毫升/20毫升)溶劑系統再結晶獲得35克化合物168(產率88%,ee 98%)。
對掌性HPLC分析Rt=42.33分鐘(快異構物);洗提劑:己烷:異丙醇97:3
1H NMR(600 MHz,氯仿-d)δ ppm 8.04(s,2 H),7.67(d,J=8.79 Hz,1 H),7.58(d,J=8.52 Hz,1 H),7.53(m,1 H),7.12-7.20(m,3 H),6.95(dd,J=8.24,1.92 Hz,1 H),6.78-6.88(m,2 H),6.14(dd,J=10.44,4.12 Hz,1 H),3.95(s,3 H),3.88(s,3 H),3.78-3.81(m,4 H),3.55(dd,J=13.73,10.44 Hz,1 H),3.14(dd,J=13.60,4.26 Hz,1 H),1.44(d,J=7.14 Hz,3 H).
步驟4:(S)-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(169)之合成
中間產物168(30克,56毫莫耳)溶解於甲醇,及徐緩添加甲苯。第三丁氧化鉀徐緩添加至懸浮液。混合物於室溫攪拌24小時。反應以水(500毫升)稀釋及水性混合物以氯仿(500毫升)萃取。有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物從氯仿(100毫升)及己烷(20毫升,直到持續不
透明)。母液經濃縮及以相同方式再結晶獲得期望化合物之第二收穫物。共獲得16克化合物169(產率87%)。
對掌性HPLC分析Rt=58.03分鐘;洗提劑:己烷:異丙醇95:5。=+10.21(c=0.506,甲醇)
1H NMR(400 MHz,丙酮)δ ppm 8.47(s,2 H),6.96-7.15(m,1 H),6.87(m,2 H),4.93-5.21(m,1 H),4.50(d,J=3.97 Hz,1 H),3.78(s,6 H),3.44(dd,J=12.79,8.38 Hz,1 H),3.22(dd,J=13.01,5.51 Hz,1 H).
MS/ESI+[MH]+:328.19
步驟5:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(170)之合成
化合物169(4克,12毫莫耳)溶解於乙酸乙酯,及m-CPB酸添加至溶液。混合物於室溫攪拌5小時。所形成之固體藉過濾收集,以乙酸乙酯洗滌及於減壓下脫水獲得1.72克標題化合物(產率41%)。對掌性HPLC分析Rt=22.16分鐘;洗提劑:己烷:異丙醇6:4。=+68.91(c=0.253,甲醇/CHCl3 1:1)。MS/ESI+[MH]+:344.19
1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δ ppm 8.15(s,2 H),6.99(m,1 H),6.79-6.88(m,2 H),5.03(dd,J=8.50,5.32 Hz,1 H),3.75-3.98(m,6 H),3.42(dd,J=13.57,8.56 Hz,1 H),3.19(dd,J=13.51,5.32 Hz,1 H),2.06-2.15(m,1 H).
3,5-二氯-4-(2-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二呃-5-基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(172)之合成
反應式25
步驟1:2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二呃-5-基)乙醇(171)之合成
3,5-二氯-4-甲基吡啶(166)(4.37克,0.016毫莫耳)於氬氣環境下溶解於無水THF(40毫升),及於-78℃於乾冰/丙酮浴內冷卻。經由將溫度維持於-78℃逐滴添加LHMDS 1N THF溶液(28毫升,28毫莫耳)。混合物於-78℃攪拌1小時。隨後藉將溫度維持於-78℃逐滴添加2,3-二氟-3,4-苯并二呃羧醛(5克,0.026莫耳)於無水THF(10毫升)之溶液。添加完成時,允許混合物溫熱於室溫。
反應倒入冰及水中及水相以乙酸乙酯萃取(3次)。組合有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物於石油醚/己烷1/1結晶化。沈澱經過濾,以己烷洗滌及於40℃於減壓下乾燥8小時獲得6.4克(產率45%)。
MS/ESI+ 349.14[MH]+;1H NMR(200 MHz,氯仿-d)δ ppm 8.71(s,2 H),7.48-7.68(m,2 H),6.85-7.07(m,1 H),4.61(m,1 H),4.11-4.44(m,2 H).
步驟2:3,5-二氯-4-(2-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二呃-5-基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(172)之合成
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二呃-5-基)乙醇(2克,5.74毫莫耳)溶解於乙酸乙酯(40毫升)及溶液
冷卻至0℃。添加m-CPBA(5.29克,22.98毫莫耳)及所得混合物於室溫攪拌24小時。反應混合物冷卻至0℃,白色固體沈澱經過濾及以冷DCM洗兩次獲得期望產物(1.738克,4.77毫莫耳,83%);MS/ESI+ 364.03[MH]+
3,5-二氯-4-(2-羥基-2-(4-甲氧基螺[苯并[d][1,3]二呃-2,1’-環戊烷]-7-基)乙基)吡啶1-氧化物(174)之合成
反應式26
步驟1:3,5-二氯-4-(2-(4-甲氧基螺[苯并[d][1,3]二呃-2,1’-環戊烷]-7-基)-2-側氧基乙基)吡啶1-氧化物(173)
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(4-甲氧基螺[苯并[d][1,3]二呃-2,1’-環戊烷]-7-基)乙酮(如EP1535920所述製備,4.75克,12.05毫莫耳)於乙酸乙酯(125毫升)之溶液於0℃冷卻,添加m-CPBA(11.09克,48.2毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌24小時。添加額外量m-CPBA(5.54克,24.10毫莫耳)及又持續攪拌24小時。混合物以水性1M碳酸鉀洗數次及有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。殘餘物於二氧化矽凝膠上藉層析術純化(DCM/EtOAc=3/1至1/2)獲得3,5-二氯-4-(2-(4-甲氧基螺[苯并[d][1,3]二呃-2,1’-環戊烷]-7-基)-2-側氧基乙基)吡啶
1-氧化物(2.14克,5.22毫莫耳,43.3%產率);MS/ESI+ 410.10[MH]+。
步驟2:3,5-二氯-4-(2-羥基-2-(4-甲氧基螺[苯并[d][1,3]二呃-2,1’-環戊烷]-7-基)乙基)吡啶1-氧化物(174)
於3,5-二氯-4-(2-(4-甲氧基螺[苯并[d][1,3]二呃-2,1’-環戊烷]-7-基)-2-側氧基乙基)吡啶1-氧化物(2.14克,5.22毫莫耳)於甲醇(100毫升)之溶液內分成數份添加固體硼氫化鈉(0.197克,5.22毫莫耳)及混合物於室溫攪拌隔夜。添加額外硼氫化鈉(0.394克,10.44毫莫耳)及經歷2小時時間及又持續攪拌12小時。混合物於減壓下濃縮,以乙酸乙酯稀釋及以水性1 N氫氧化鈉洗兩次。有機層以硫酸鈉脫水,於減壓下去除溶劑,殘餘物於二氧化矽凝膠上藉層析術純化(乙酸乙酯)獲得3,5-二氯-4-(2-羥基-2-(4-甲氧基螺[苯并[d][1,3]二呃-2,1’-環戊烷]-7-基)乙基)吡啶1-氧化物(650毫克,1.577毫莫耳,30.2%產率);MS/ESI+ 412.10[MH]+。
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(3)之合成
反應式9
步驟1:4-((S)-2-((S)-1-(第三丁氧基甲醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(2)
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(1)(550毫克,1.309毫莫耳)、(S)-1-(第三丁氧基甲醯基)吡咯啶-2-甲酸(282毫克,1.309毫莫耳),EDC(251毫克,1.309毫莫耳)及DMAP(160毫克,1.309毫莫耳)溶解於DMF(5毫升)。反應於室溫攪拌48小時而達成反應完成。於該時間後,反應以鹽酸1M淬熄及以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以鹽酸1M洗滌(3次)及以碳酸鉀5%洗滌(3次)隨後以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得800毫克期望產物(產率99%)。MS/ESI+ 617.16[MH]+。
步驟2:3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(3)
4-((S)-2-((S)-1-(第三丁氧基甲醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(2)(300毫克,0.486毫莫耳)溶解於二
/HCl(4M,2毫升)及於室溫攪拌8小時。於該時間後,於旋轉蒸發器上於減壓下去除溶劑及於真空爐內乾燥隔夜獲得期望產物呈鹽酸鹽(200毫克;產率80%)。
MS/ESI+ 517.2[MH]+;tR/min(方法1)=3.75;非對映異構物比=>99:1;[αD]=-32.80(c=0.25;CHCl3)
1H NMR(400 MHz,甲醇-d 4)δ ppm 8.49(s,2 H),7.18(d,J=7.94 Hz,1 H),7.11(d,J=1.76 Hz,1 H),7.04(d,J=1.76 Hz,1 H),6.78(t,J=75.00 Hz,1 H),6.10-6.17(m,1 H),4.38-4.51(m,1 H),3.85-3.99(m,2 H),3.66(m,2 H),3.39-3.51(m,1 H),2.40-2.60(m,1 H),1.89-2.17(m,4 H),1.15-1.36(m,1 H),0.64(dd,J=7.94,1.32 Hz,2 H),0.33-0.47(m,2 H).
表1列舉之化合物係藉使用適當起始物料獲得。
獲得呈自由態鹼獲得之化合物進行鹼性後續處理替代前述於減壓下去除溶劑(例如碳酸氫鈉飽和溶液),接著以極性有機溶劑(例如乙酸乙酯)萃取來去除使用鹽酸鹽化,進行步驟2時自發發生(反應式9)。
化合物6、7、181、183之獲得方式係經由其適當經Boc-保護之前驅物與乙酸乙酯/鹽酸(5M)反應,接著於室溫過濾鹽酸鹽,從反應混合物中自發沈澱。
化合物177、178及179係使用鹽酸於乙酸乙酯及未加熱去除溶劑進行步驟2獲得。
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-((4-(甲氧基甲醯基)-5-甲基呋喃-2-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(15)之合成
反應式10
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(3)(40毫克,0.077毫莫耳)溶解於THF(1毫升)及5-甲醯基-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(13.00毫克,0.077毫莫耳)及乙酸(4.64毫克,0.077毫莫耳)添加至其中。反應於室溫攪拌30分鐘隨後添加三乙醯氧基硼酸氫鈉(16.39毫克,0.077毫莫耳)。於該時間後,又攪拌2小時隨後反應完成。去除溶劑及殘餘物分溶於乙酸乙酯及水性鹽酸1M。然後有機層以水性碳酸鉀5%洗滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑獲得透明油(35毫克;產率68%),藉製備性HPLC純化獲得18毫克期望產物之非對映異構物混合物(47.5:52.5)呈透明油(產率36%)。MS/ESI+ 668.9[MH]+;tR=5.97;6.15分鐘(方法1);非對映
異構物比=47:53。
表3列舉之化合物係使用類似步驟1反應式10所述程序及經由前驅物(5)與適當反應劑反應而製備。
非對映異構物混合物係得自(5),利用製備性HPLC儀器(方法1概略實驗細節章節)分離獲得兩種非對映異構物(16)及(17),依據於概略實驗細節章節(方法1)所述之層析條件下觀察得的滯留時間分別識別為快異構物及慢異構物。
3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-1-(4-(環丙基甲氧基)-3-(甲基磺醯胺基)苄醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(19)之合成
反應式11
步驟1:4-((S)-2-((S)-1-(3-(N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)-4-(環丙基甲氧基)苄醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(18)
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(3)(40毫克;0.077毫莫耳)置於50毫升圓底瓶內及溶解於DMF(2毫升)。3-(N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)-4-(環丙基甲氧基)苯甲酸(40毫克,0.104毫莫耳,如WO2010/089107所述獲得)添加至反應溶液接著添加EDC(20.0毫克,0.104毫莫耳)及DMAP(15.0毫克,0.123毫莫耳)。反應於室溫攪拌6小時隨後讓反應完成,及藉添加20毫升水性鹽酸1M。水層以乙酸乙酯萃取及以鹽酸1M洗滌(3
次)及以水性碳酸鉀5%洗滌(3次)。所得有機萃取物以硫酸鈉脫水,過濾於濾紙上,及於旋轉蒸發器上於減壓下去除溶劑。油殘餘物藉製備性HPLC(方法1)純化獲得30毫克期望產物(產率44%)。MS/ESI+ 884.1[MH]+。
1H NMR(400 MHz,丙酮)δ ppm 8.28(s,2 H),7.33(d,J=7.94 Hz,1 H),7.14-7.23(m,4 H),6.68-7.13(m,2 H),6.16(dd,J=9.92,4.19 Hz,1 H),4.52(dd,J=7.94,6.17 Hz,1 H),3.88-4.12(m,6 H),3.56-3.74(m,3 H),3.53(s,3 H),3.34(dd,J=14.11,4.41 Hz,1 H),1.74-1.93(m,2 H),1.47(s,9 H),1.25-1.35(m,2 H),0.51-0.69(m,4 H),0.27-0.48(m,4 H).
步驟2:3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-1-(4-(環丙基甲氧基)-3-(甲基磺醯胺基)苄醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(19)
4-((S)-2-((S)-1-(3-(N-(第三丁氧基甲醯基)甲基磺醯胺基)-4-(環丙基甲氧基)苄醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(18)(30毫克,0.034毫莫耳)溶解於鹽酸/乙酸乙酯(4M;2毫升)及於室溫攪拌10小時而達成完全反應。反應藉添加碳酸鉀5%淬熄及以乙酸乙酯萃取。所得有機萃取物以硫酸鈉脫水,於濾紙上過濾,及於旋轉蒸發器上於減壓下去除溶劑。殘餘物從乙醇:己烷(1:3)再結晶獲得白色固體(18毫克;產率68%)標題化合物。MS/ESI+ 784.1[MH]+;tR=5.72(方法1);[αD]=-48.92(c=3.7;DCM);非對映異構物比>99:1。
1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δ ppm 8.16(br.s.,2 H),7.53(m,1 H),7.09-7.20(m,3 H),7.05(m,1 H),6.96(m,2 H),6.41-6.63-6.84(t,1 H,CHF2),6.08-6.17(m,1 H),4.53-4.66(m,1 H),3.81-3.98(m,4 H),3.61(m,3 H),3.22-3.39(m,1 H),3.02(s,3 H),2.20-2.34(m,1 H),1.78-2.02(m,3 H),1.27(m,2 H),0.59-0.75(m,4 H),0.28-0.42(m,4 H).
表4列舉之化合物係以類似前文於實施例3反應式11所述程序,經由所列舉之適當前驅物與合宜反應劑反應,接著為下表指示之純化步驟來替代前述再結晶。
4-((2S)-2-(3-(4-胺基苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(26)之合成
反應式12
步驟1:3-(4-硝基苄醯基)噻唑啶-2-甲酸甲酯(23)
噻唑啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(200毫克,1.089毫莫耳)溶解於DCM(2毫升)。添加DMAP(173毫克,1.416毫莫耳)及4-硝基苄醯氯(263毫克,1.416毫莫耳),及反應於室溫攪拌2小時而達成反應完成。反應混合物以DMC稀釋及以水性鹽酸1M萃取。有機相以鹽酸1N及鹽水洗滌,以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得3-(4-硝基苄醯基)噻唑啶-2-甲酸甲酯(220毫克,0.742毫莫耳,68%產率)。MS/ESI+ 297.05[MH]+
步驟2:3-(4-硝基苄醯基)噻唑啶-2-甲酸(24)
3-(4-硝基苄醯基)噻唑啶-2-甲酸甲酯(220毫克,0.742毫莫耳)溶解於THF(2毫升)。添加LiOH 1M(1毫升,1.000毫莫耳)及反應於室溫攪拌6小時而達成完成。反應混合物以鹽酸1N稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得3-(4-硝基苄醯基)噻唑啶-2-甲酸(180毫克,0.638毫莫
耳,86%產率)。MS/ESI+ 283.03[MH]+。
步驟3:3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-硝基苄醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(25)
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(100毫克,0.238毫莫耳),3-(4-硝基苄醯基)噻唑啶-2-甲酸(134毫克,0.476毫莫耳),DMAP(34.9毫克,0.286毫莫耳)及EDC(137毫克,0.714毫莫耳)溶解於DMF(1.5毫升)。反應於室溫攪拌2小時而達成完成。反應混合物以水稀釋及沈澱以水洗滌,溶解於乙酸乙酯及以鹽酸1N、碳酸鈉飽和溶液及鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-硝基苄醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(130毫克,0.190毫莫耳,80%產率)。
MS/ESI+ 684.07[MH]+
步驟4:4-((2S)-2-(3-(4-胺基苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(26)
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-硝基苄醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(130毫克,0.190毫莫耳)溶解於THF(3毫升)。添加氯
化錫(II)二水合物(257毫克,1.140毫莫耳),及混合物於室溫攪拌4日。於減壓下去除溶劑,粗產物溶解於乙酸乙酯及以碳酸鈉飽和溶液稀釋。矽藻土添加至二相,混合物於矽藻土襯墊上過濾。有機相以碳酸鈉飽和溶液、鹽水洗滌,以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。粗產物於乙醚濕磨獲得4-((2S)-2-(3-(4-胺基苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(30毫克,0.046毫莫耳,24%產率)。MS/ESI+ 653.8[MH]+;tR=5.80;6.00(方法1);非對映異構物比30:70。
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(4-甲氧基-3-(環丙基甲氧基)苄醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(30)之合成
反應式13
步驟1:甲烷磺酸5-甲醯基-2-甲氧基苯基酯(28)
3-羥基-4-甲氧基苄醛(27)(0.5克,3.291毫莫耳)溶解於DCM及甲烷磺醯氯(0.376克,3.29毫莫耳),接著添加三乙基胺(0.499克,4.931毫莫耳)。反應溶液於室溫攪拌2小時,於該時間後,以水性鹽酸1M淬熄及以乙酸乙酯萃取。然後有機萃取物以水性碳酸鉀5%洗滌,以硫酸鈉脫水及於旋轉蒸發器上去除溶劑。獲得期望產物呈白色粉末(0.750克,產率99%)。MS/ESI+ 231.02[MH]+
步驟2:4-甲氧基-3-(甲基磺醯基氧基)苯甲酸(29)
甲烷磺酸5-甲醯基-2-甲氧基苯基酯(28)(0.750克,3.261毫莫耳)及胺基磺酸(0.316克,3.261毫莫耳)溶解於乙酸(10毫升)及藉以冰浴冷卻。亞氯酸鈉(0.589克,6.521毫莫耳)溶解於
水(4毫升)及徐緩添加至冷反應溶液。允許反應混合物於室溫溫熱及攪拌約2小時。該時間後,藉UPLC-MS分析觀察完全轉化。添加水(15毫升)造成白色固體沈澱,經洗滌及以水洗數次(0.700克,產率87%)。
MS/ESI+ 247.02[MH]+
步驟3:3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(4-甲氧基-3-(環丙基甲氧基)苄醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(30)
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(4-甲氧基-3-(環丙基甲氧基)苄醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(30)係遵照步驟1(實施例3)所述類似程序製備。MS/ESI+ 745.0[MH]+;[αD]=31.30(c=0.34;CHCl3),tR=5.57(方法1);非對映異構物比>99:1。
1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δ ppm 8.17(s,2 H),7.56(m,2 H),7.13(m,4 H),6.60(t,J=75.00 Hz,1 H),6.04-6.21(m,1 H),4.46-4.75(m,1 H),3.95(s,3 H),3.85(m,2 H),3.50-3.70(m,3 H),3.25-3.31(m,1 H),3.22(s,3 H),2.19-2.41(m,1 H),1.74-2.03(m,3 H),1.14-1.34(m,1 H),0.64(d,J=7.09 Hz,2 H),0.34(d,J=4.16 Hz,2 H).
表5列舉之化合物係依據步驟3(反應式13)所述類似程序製備,經由所列舉之適當前驅物與適當市售反應劑反應,接著為下示適當純化步驟來替代製備性HPLC。
表14列舉之化合物係依據步驟3(反應式13)所述類似程序製備,及經由所列舉之適當前驅物與市售反應劑使用DCM替代DMF作為溶劑,接著如後文指示藉適當純化步驟。化合物193、194及195之製備係始於使用水性1M碳酸氫鈉對鹽酸鹽進行鹼性處理接著以DCM萃取後呈自由態鹼獲得之中間產物3或179。
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(3-(二甲基胺基甲醯基)乙醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(198)之合成
反應式27
步驟1:3-((1,3-二-2-基)甲基)-N,N-二甲基苄醯胺(196)
3-((1,3-二-2-基)甲基)苯甲酸(250毫克,1.201毫莫耳),二甲基胺鹽酸鹽(147毫克,1.801毫莫耳),EDC(345毫克,1.801毫莫耳)及DMAP(513毫克,4.20毫莫耳)溶解於DCM(30毫升)及溶液於室溫攪拌1小時。反應混合物以1N鹽酸洗兩次及有機層以硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑獲得期望產物(244毫克,1.037毫莫耳,86%產率)MS/ESI+ 236.18[MH]+。
步驟2:2-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基)乙酸(197)
於3-((1,3-二-2-基)甲基)-N,N-二甲基苄醯胺(244毫
克,1.037毫莫耳)於THF(30毫升)之溶液內添加水(20毫升)、奧松(oxone)(1913毫克,3.11毫莫耳)及水性37%鹽酸(2毫升,23.92毫莫耳)及混合物於室溫攪拌24小時。添加額外量奧松(1.0克,1.627毫莫耳)及水性37%鹽酸(1毫升,11.96毫莫耳)及又於室溫持續攪拌24小時。反應混合物以水(100毫升)稀釋及以DCM(2x70毫升)萃取兩次;組合有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾獲得期望產物(200毫克,0.965毫莫耳,93%產率)MS/ESI+ 208.20[MH]+。
步驟3:3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(3-(二甲基胺基甲醯基)乙醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(198)
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(3-(二甲基胺基甲醯基)乙醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物係依據實施例5步驟3(反應式13)所述之類似程序使用DCM作為溶劑製備。以經聚合物支載之異氰酸酯處理接著為製備性HPLC(方法2)純化(10%產率)。
MS/ESI+ 724.28[MH]+,tR=3.82 min(方法3);非對映異構物比>95:5(1H NMR);1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.52(s,2 H),7.23-7.48(m,4 H),7.15(d,1 H),7.06(d,1 H),6.91(dd,1 H),6.79-7.43(m,1 H),5.93(dd,1 H),5.41(s,1 H),3.93(dd,2 H),3.88(d,2 H),3.82(s,2 H),3.41(dd,1 H),3.27(dd,1 H),3.00-3.22(m,2 H),2.96(br.s.,3 H),2.90(br.s.,3 H),1.06-1.39(m,1 H),0.46-0.63(m,2 H),0.06-0.41(m,2 H)
表15列舉之化合物係依據反應式27所述之類似程序製備,且係經由所列舉之適當前驅物(使用水性飽和碳酸氫鈉對鹽酸鹽做鹼性處理接著以DCM萃取後呈自由態鹼獲得)反應,接著為如下指示之適當純化步驟。
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(環丙基甲氧基)-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物甲酸鹽(49)之合成
反應式14
步驟1:3-(環丙基甲氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯(44)
3-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(43)(1.6克,8.1毫莫耳)溶解於DMF(15毫升)。添加(溴甲基)環丙烷(2.2克,16.2毫莫耳)及碳酸鉀(1.7克,12.2毫莫耳),及混合物於80℃攪拌2小時。反應於室溫冷卻,以水稀釋及過濾。沈澱產物溶解於乙酸乙酯,及有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發獲得1.65克期望產物(產率81%)。
MS/ESI+ 252.08[MH]+。
步驟2:3-胺基-5-(環丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(45)
3-(環丙基甲氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯(44)(4.9克,19.5毫
莫耳)溶解於甲醇(200毫升)及添加Pd/C 5%(1.5克,0.7毫莫耳)。溶液於巴爾裝置上於40 psi於氫氣環境下振搖1小時。催化劑於矽藻土墊上過濾,及於減壓下蒸發去除溶劑獲得3.67克期望產物(產率85%)。
MS/ESI+ 222.11[MH]+。
步驟3:3-(環丙基甲氧基)-5-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(46)
3-胺基-5-(環丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(45)(1.3克,5.9毫莫耳)溶解於吡啶(4毫升)。於0℃徐緩添加甲烷磺醯氯(0.6毫升,7.7毫莫耳),及混合物於室溫攪拌2.5小時。反應以水性鹽酸1 N稀釋,及產物以乙酸乙酯萃取。有機相以鹽酸1 N洗滌,以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發獲得1.7克期望產物(產率97%)。MS/ESI+ 300.08[MH]+。
步驟4:3-(環丙基甲氧基)-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(47)
3-(環丙基甲氧基)-5-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(46)(3克,10.02毫莫耳)溶解於DMF(25毫升)。添加4-(2-氯乙基)啉(4.5克,30.1毫莫耳)及碳酸鉀(2.1克,15.03毫莫耳),及混合物於60℃攪拌2小時。反應以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機相以水洗滌,以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發獲得3克期望產物(產率73%)。
MS/ESI+ 413.17[MH]+。
步驟5:3-(環丙基甲氧基)-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸(48)
3-(環丙基甲氧基)-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(47)(3克,7.3毫莫耳)溶解於甲醇(45毫升)。添加水性氫氧化鈉1N(9毫升)及混合物於室溫攪拌隔夜。反應以水性鹽酸1N(9毫升)稀釋,於減壓下去除溶劑獲得3.7克期望產物(定量產率)。
MS/ESI+ 399.15[MH]+。
步驟6:3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(環丙基甲氧基)-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物甲酸鹽(49)
化合物(49)係依據實施例3步驟1所述類似程序始於化合物5而製備。粗產物係藉製備性HPLC純化獲得化合物(49)呈甲酸鹽。
MS/ESI+ 915.3[MH]+,tR=3.37;3.43(方法2);非對映異構物比47:53。
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-((二甲基胺基)甲基)噻吩-2-甲醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物甲酸鹽(51)之合成
反應式15
步驟1:3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-甲醯基噻吩-2-甲醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(50)
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(5)(200毫克,0.374毫莫耳),5-甲醯基噻吩-2-甲酸(233毫克,1.494毫莫耳),DMAP(100毫克,0.822毫莫耳)及EDC(358毫克,1.868毫莫耳)溶解於DMF(2毫升)。反應於室溫攪拌隔夜,然後以水稀釋,及沈澱以水洗滌,溶解於乙酸乙酯及以水性鹽酸1N、水性碳酸鈉飽和溶液及鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-甲醯基噻吩-2-甲醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(150毫克,產率60%)。
MS/ESI+ 673.04[MH]+
步驟2:3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-((二甲基胺基)甲基)噻吩-2-甲醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物甲酸鹽(51)
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯
基)-2-(3-(3-甲醯基苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(50)(50毫克,0.075毫莫耳)溶解於THF(1毫升)。添加乙酸(8.58微升,0.150毫莫耳)及二甲基胺2M於THF(7.95微升,0.150毫莫耳),及混合物於室溫攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(32毫克,0.150毫莫耳),及混合物於室溫攪拌3小時而達到反應完成。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉半製備性HPLC(方法1)純化獲得期望產物呈甲酸鹽(16毫克,產率31%)。MS/ESI+ 702.2[MH]+;tR(方法2)=2.54;2.68 min;非對映異構物比=21:79
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(52)之合成
反應式16
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(6)(300毫克,0.525毫莫耳)溶解於吡啶(3毫升,37.1毫莫
耳)。添加3-(二甲基胺基甲醯基)苯-1-磺醯氯(156毫克,0.630毫莫耳),及反應於室溫攪拌4小時而達成反應完成。反應混合物以水性鹽酸1N稀釋,及以乙酸乙酯萃取。有機相以水性鹽酸1N及鹽水洗滌,以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉急速層析術(DCM/IsoPrOH 98/2)純化獲得3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(250毫克,0.335毫莫耳,63.8%產率)。
MS/ESI+ 746.2[MH]+;[αD]=-43.30(c=0.51;CHCl3),tR=3.66(方法1);非對映異構物比=>99/1;1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.58(s,2 H),7.88-7.97(m,1 H),7.75-7.82(m,1 H),7.68-7.74(m,1 H),7.14-7.21(m,1 H),7.09-7.13(m,1 H),7.08(t,J=75.00 Hz,1 H),6.92-6.99(m,1 H),5.91-6.10(m,1 H),5.54(s,1 H),3.79-3.94(m,3 H),3.60-3.71(m,1 H),3.41-3.51(m,1 H),3.26-3.32(m,1 H),3.02(s,3 H),2.92-3.00(m,1 H),2.89(s,3 H),2.56-2.70(m,1 H),1.20-1.27(m,1 H),0.53-0.60(m,1 H),0.29-0.36(m,1 H).
表6列舉之化合物係依據反應式16所述之類似程序,經由所列舉之適當前驅物與市售適當反應物反應,若有所需接著進行如下報告之適當純化步驟。於MW照射下加熱(50℃,30分鐘)係用於化合物224之合成。
前文於表6中描述之若干化合物進一步於下表7所述條件下結晶獲得一或多個結晶型。
參考表7當述及結晶化條件(A)、(B)、(C)、(D)或(E)時,使用下列操作條件:溫度循環實驗-(A)
於所選用之溶劑系統中各自製備材料之料漿。約10毫克材料於約200微升溶劑內調成料漿(若材料溶解則使用澄清溶液)。料漿於40℃以4小時時間週期進行溫度循環歷時3日(4小時週期後之冷卻/加熱速率至多約為每分鐘1℃)。任何存在的固體皆經分離且於分析前允許其於周圍條件下乾燥。
徐緩冷卻實驗-(B)
本實驗係將材料於各個所選用之溶劑系統之飽和溶液置於2℃環境下歷時約3日。產生飽和溶液及飽和溶液暴露於相關實驗條件下。然後回收任何固體物質及於分析前允許其於周圍條件下乾燥。
快速冷卻實驗-(C)
本實驗係將材料於各個所選用之溶劑系統之飽和溶液置於-18℃環境下歷時約3日。產生飽和溶液及飽和溶液暴露於相關實驗條件下。然後回收任何固體物質及於分析前允許其於周圍條件下乾燥。
蒸發實驗-(D)
蒸發實驗係對前述飽和混合物進行。本實驗進行之方式係
允許溶劑於周圍條件下自由蒸發。然後回收任何固體物質及於溶劑已經蒸發至乾後接受分析。
反溶劑添加實驗-(E)
對材料於個別溶劑系統各自之飽和溶液內進行反溶劑添加實驗,添加反溶劑直到出現沈澱為止。然後回收任何固體物質及於分析前允許於周圍條件下乾燥。
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(二甲基胺基甲醯基)-4-甲氧基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(123)之合成
反應式17
步驟1:4-((2S)-2-(3-(3-羧基-4-甲氧基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(122)
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(5)(60毫克,0.112毫莫耳)溶解於吡啶(1毫升),然後於0℃添加5-(氯磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸(56毫升,0.224毫莫耳),及混合物於室溫攪拌2小時。反應以鹽酸1N淬熄,及產物以乙酸乙酯萃取。有機相以鹽酸1N洗滌(2次)及以鹽水洗滌,然後以硫酸鈉脫水。去除溶劑獲得70毫克期望化合物(產率83%)。MS/ESI+ 749.0[MH]+,tR=5.94;6.02(方法1);非對映異構物比=32:68。
步驟2:3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(二甲基胺基甲醯基)-4-甲氧基苯基磺醯
基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(123)
4-((2S)-2-(3-(3-羧基-4-甲氧基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(122)(70毫克,0.093毫莫耳)溶解於DMF(1毫升)。添加CDI(18毫克,0.112毫莫耳)及混合物於室溫攪拌30分鐘。然後添加二甲基胺2M於THF(300微升,0.600毫莫耳)及混合物於室溫攪拌2小時。反應以水淬熄及產物以乙酸乙酯萃取。有機層以水(2次)及氯化鈉飽和溶液洗滌,以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發。粗產物藉製備性HPLC(方法1)條件純化獲得70毫克期望化合物(產率97%)。MS/ESI+ 776.1[MH]+;tR(方法1)=6.40;6.50 min;非對映異構物比=36:64。
表8列舉之化合物係依據如反應式17所述之類似程序製備,且係經由所列舉之適當前驅物與適當反應物反應,接著為如下指示之適當純化程序。
表9列舉之化合物係於反應式17所述之類似條件下,經由所列舉之適當前驅物與適當反應物且於步驟2中使用醇親核基團置換胺,接著為如下指示之純化步驟而製備。
4-((2S)-2-(3-(4-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(135)之合成
反應式18
步驟1:3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-硝基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(134)
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(6)(1.2克,2.24毫莫耳)溶解於吡啶(6毫升),然後於0℃添加4-硝基苯-1-磺醯氯(596毫克,2.69毫莫耳),及混合物於室溫攪拌2小時。反應以1N鹽酸淬熄及產物以乙酸乙酯萃取。有機相以1N鹽酸(2次)及鹽水洗滌,然後以硫酸鈉脫水。去除溶劑獲得1.5克期望化合物(產率93%)。MS/ESI+ 720.04[MH]+
步驟2:4-((2S)-2-(3-(4-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-
二氯吡啶1-氧化物(135)
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-硝基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(134)(1克,1.388毫莫耳)溶解於THF(10毫升)。添加氯化錫(II)二水合物(3.13克,13.881毫莫耳),及混合物於室溫攪拌2日。於減壓下去除溶劑,粗產物溶解於乙酸乙酯及以1N鹽酸稀釋。添加矽藻土至乳液及混合物於矽藻土墊上過濾。有機相以1N鹽酸、鹽水洗滌,以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得1.5克粗產物,藉急速層析術(DCM/IPA 97:3)純化獲得780毫克終化合物(1.130毫莫耳,產率81%)。MS/ESI+ 689.9[MH]+;tR=6.30;6.40(方法1);非對映異構物比=38:62
表10列舉之化合物係依據反應式18所述之類似程序製備,製備方式係經由所列舉之相對應前驅物與適當反應物反應,接著為如下指示之純化步驟。
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物甲酸鹽(143)之合成
反應式19
步驟1:3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(甲基磺醯胺基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(142)
依據如實施例9所述之類似程序獲得的4-((2S)-2-(3-(4-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(135)(128毫克,0.185毫莫耳)溶解於DCM(1.5毫升)。添加吡啶(29.3毫克,0.371毫莫耳)及甲烷磺醯氯(36.1毫克,0.315毫莫耳),反應於室溫攪拌3小時而達成完成。反應混合物以DCM稀釋及以1N鹽酸萃取。有機相以1N鹽酸及鹽水洗滌,以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉製備性HPLC(方法1)純化獲得80毫克終化合物(產率56%)。MS/ESI+ 767.9
[MH]+,tR=6.25;6.35 min(方法1);非對映異構物比:40:60。
步驟2:3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物甲酸鹽(143)
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(甲基磺醯胺基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(142)(80毫克,0.104毫莫耳)溶解於DMF(1.5毫升)。添加4-(2-氯乙基)啉(78毫克,0.520毫莫耳)及碳酸鉀(17.26毫克,0.125毫莫耳),及反應於45℃攪拌6小時而達成完成。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉製備性HPLC(方法1)純化獲得40毫克終化合物呈甲酸鹽(產率44%)。
MS/ESI+ 880.9[MH]+;5 tR=5.15;5.28(方法1);非對映異構物比=37:63。
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(144)之合成
反應式20
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(5)(70毫克,0.131毫莫耳)溶解於DMF(1毫升)。添加碳酸鉀(22毫克,0.157毫莫耳)及2-溴-1-(噻吩-2-基)乙酮(80毫克,0.392毫莫耳),及反應於45℃攪拌3小時而達成完成。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉製備性HPLC(方法1)純化獲得50毫克終產物(產率58%)。MS/ESI+ 658.9[MH]+;tR(方法2)=7.10;7.24 min;非對映異構物比=44:56
表16列舉之化合物係依據如反應式20所述之類似程序製備,且係經由所列舉之適當前驅物(以水性飽和碳酸氫鈉處理鹽酸鹽接著以DCM萃取後獲得呈自由態鹼)與適當商業反應物反應,使用乙腈替代DMF作為溶劑及於70℃加熱,接著為如下列舉之適當純化步驟。
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-2-側氧基乙基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(261)之合成
反應式28
步驟1:乙醯基-N,N-二甲基苄醯胺(259)
3-乙醯基苯甲酸(400毫克,2.437毫莫耳),二甲基胺鹽酸鹽(238毫克,2.92毫莫耳),EDC(701毫克,3.66毫莫耳)及DMAP(447毫克,3.66毫莫耳)溶解於DCM(80毫升),及所得溶液於室溫攪拌隔夜。反應混合物以水性1N鹽酸洗兩次及以鹽水洗滌;有機相以硫酸鈉脫水,過濾及蒸發獲得期望產物(450毫克,2.353毫莫耳,97%產率);MS/ESI+ 192.12[MH]+
步驟2:3-(2-溴乙醯基)-N,N-二甲基苄醯胺(260)
於3-乙醯基-N,N-二甲基苄醯胺(450毫克,2.353毫莫耳)於DCM(20毫升)之溶液內,逐滴添加溴(0.121毫升,2.353毫莫耳)。所得深色溶液於室溫攪拌24小時。添加額外量溴(60毫升,1164毫莫耳)及持續攪拌4小時。反應以水性飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次及有機層以硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑獲得期望產物(526毫克,
1.947毫莫耳,83%產率),其未經進一步純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 269.96[MH]+。
步驟3:3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-2-側氧基乙基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(261)
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-2-側氧基乙基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物係依據反應式20(實施例12)所述之類似方法始於中間產物(6)製備,於使用水性飽和碳酸氫鈉進行鹽酸鹽之鹼性處理,接著以DCM萃取,使用乙腈作為溶劑及於60℃加熱後獲得呈自由態鹼。藉製備性HPLC(方法2)純化(41%產率);MS/ESI+ 724.24[MH]+;tR(方法3)=3.82 min;非對映異構物比>95:5(1H NMR);[αD]=-40.6(c=0.38,DCM)。
1H NMR(B)(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.54(s,2 H),8.00(dt,1 H),7.96(t,1 H),7.67(dt,1 H),7.60(t,1 H),7.18(d,1 H),7.13(d,1 H),6.96(dd,1 H),6.81-7.41(m,1 H),5.98(dd,1 H),4.90(s,1 H),4.13(d,1 H),4.02(d,1 H),3.92(d,2 H),3.45-3.55(m,1 H),3.40(dd,1 H),3.28(m,0 H),3.13-3.23(m,1 H),3.01(br.s.,3 H),2.86-2.94(m,4 H),2.82-3.05(m,2 H),1.07-1.39(m,1 H),0.45-0.70(m,2 H),0.18-0.44(m,2 H)
表17列舉之化合物係依據如反應式28所述之類似程序而製備,且係經由所列舉之適當前驅物(以水性飽和碳酸氫鈉對鹽酸鹽做鹼性處理,接著以DCM處理後呈自由態鹼獲得)反應,於步驟3於70℃加熱,接著為如下列舉之適當純化步驟。
4-((S)-2-((S)-3-(4-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(150)之合成
反應式21
步驟1:3-(4-硝基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲酸甲酯(146)
噻唑啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(145)(20克;109毫莫耳)溶解於吡啶(100毫升),然後於0℃添加4-硝基苯-1-磺醯氯(27克,124毫莫耳),及混合物攪拌3小時。於該時間後,反應以1N鹽酸淬熄來沈澱固體,固體過濾於玻璃料上及以水洗數次。橙色固體於丙酮濕磨,以丙酮洗滌(2次)及於減壓下乾燥獲得27克(76%)。
MS/ESI+ 333.01[MH]+。
步驟2:3-(4-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(147)
3-(4-硝基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲酸甲酯(146)(5.74克;17.27毫莫耳)及5% Pd/C(16克,7.547毫莫耳)於600毫升甲醇及400毫升1N鹽酸之混合物於50 psi氫化10小時。該時間後,反應通過希萊特(Celite)過濾,以甲醇洗滌及溶液於減壓下濃縮獲得期望產物(10.47克;72%)。MS/ESI+ 312.04[MH]+
步驟3:3-(4-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲酸(148)
於3-(4-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(147)(7.43克,24.57毫莫耳)於甲醇(62毫升)之溶液內添加1M氫氧化鋰(62毫升)。反應於室溫攪拌1小時,然後以1M鹽酸將pH調整至6。於減壓下蒸發去除甲醇及添加1M鹽酸直至pH=3,及混合物於0℃冷卻3小時直到完全沈澱。固體經過濾,以水洗滌及於45℃於減壓下乾燥獲得6.44克期望產物(產率91%)。
MS/ESI+ 289.02[MH]+
步驟4:4-((2S)-2-(3-(4-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(149)
於(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(1.55克,3.69毫莫耳)溶解於DMF(20毫升)之溶液內,添加EDC(2.83克,14.77毫莫耳)及3-(4-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲酸(148)(1.81克,6.28毫莫耳)。混合物於0℃冷卻及添加DMAP(0.541克,4.43毫莫耳)。
混合物於-20℃攪拌20分鐘,然後允許其溫熱至室溫及攪拌3小時。反應混合物倒入水(500毫升)內及藉過濾分離沈澱。過濾固體以水(150毫升)洗滌及於45℃於減壓下乾燥獲得2.49克期望產物(產率98%)。MS/ESI+ 689.8[MH]+
步驟5:4-((S)-2-((S)-3-(4-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(150)
4-((2S)-2-(3-(4-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(149)(2.49克,3.61毫莫耳)於50℃溶解於乙醇(35毫升),及添加甲烷磺酸於乙醇10% w/w之溶液(3.47克,3.61毫莫耳)而達成鹽化。甲烷磺酸鹽經過濾出及再度從熱乙醇(25毫升)結晶。鹽溶解於二氯甲烷(40毫升)及添加碳酸氫鈉飽和溶液(30毫升)。混合物於室溫攪拌30分鐘及然後分離二相。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發獲得固體,固體再度從熱乙醇(25毫升)結晶獲得800毫克期望產物。MS/ESI+ 689.8[MH]+;tR(方法1)=6.37 min;[αD]=+38.57(c=0.49;CHCl3)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.58(s,2 H),7.42-7.52(m,2 H),7.14-7.20(m,1 H),7.05-7.12(m,2 H),6.90-6.97(m,1 H),6.60-6.69(m,2 H),6.15-6.24(s,2 H),5.96-6.05(m,1 H),5.29(s,1 H),3.86-3.95(m,2 H),3.68-3.80(m,1 H),3.52(d,J=47.63 Hz,1 H),3.38-3.48(m,1 H),3.29(m,1 H),2.84-2.99(m,1 H),2.53-2.60(m,1 H),1.22-1.36(m,1 H),0.46-0.63(m,2 H),0.28-0.40(m,2 H).
表11列舉之化合物係依據反應式21(步驟1-4)所述類似程序,接著為經由急速層析術以DCM/正己烷/異丙醇/乙醇=55/40/4/1洗提純化化合物(131)而製備。
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(155)之合成
反應式22
步驟1:(S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺醯基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(153)
(S)-吡咯啶-2-甲酸甲酯(152)(50毫克;0.387毫莫耳)溶解於吡啶(1毫升),然後於0℃添加1-甲基-1H-咪唑-2-磺醯氯(70毫克,0.387毫莫耳)及混合物攪拌3小時。該時間後,反應以1N鹽酸淬熄及以乙酸乙酯萃取二次。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發獲得50毫克(產率47%)。
MS/ESI+ 274.08[MH]+
步驟2:(S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺醯基)吡咯啶-2-甲酸(154)
(S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺醯基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(153)(50毫克,0.183毫莫耳)於HCl/二4M(1毫升)之溶液於100℃於微波照射下反應30分鐘。然後於減壓下蒸發去除二獲得40毫克期望化合物(產率84%)。
MS/ESI+ 260.06[MH]+。
步驟3:3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(155)
於(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(20毫克,0.048毫莫耳)溶解於DMF(1毫升)之溶液內,添加EDC(9毫克,0.048毫莫耳)及3-(4-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲酸(154)(40毫克,0.154毫莫耳)。混合物於0℃冷卻及添加DMAP(6毫克,0.048毫莫耳)。混合物於-20℃攪拌20分鐘,然後許可其溫熱至室溫及攪拌3小時。反應混合物倒入水中及以乙酸乙酯萃取(3次)。有機相以硫酸鈉脫水,於減壓下蒸發獲得30毫克期望產物(產率95%)。MS/ESI+ 661.3[MH]+;tR(方法2)=3.60 min;非對映異構物比=99:1;
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.51(s,2 H),7.47(m,1 H),7.18(d,J=7.94 Hz,1 H),7.13(d,J=1.76 Hz,1 H),7.08(d,J=4.41 Hz,2 H),6.98(dd,J=8.38,1.76 Hz,1 H),6.00(dd,J=9.48,4.63 Hz,1 H),4.47(dd,J=8.82,4.41 Hz,1 H),3.92(dd,J=7.06,1.76 Hz,2 H),3.84(s,3 H),3.37-3.55(m,3 H),3.24(dd,J=14.11,4.41 Hz,1 H),2.22-2.37(m,1 H),1.83-1.95(m,1 H),1.65-1.82(m,2 H),1.12-1.30(m,1 H),0.49-0.64(m,2 H),0.28-0.42(m,2 H).
3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(263)之合成
反應式47
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(52)(200毫克,0.268毫莫耳)溶解於2,2,2-三氟乙酸(2毫升,0.268毫莫耳)及溶液於室溫攪拌隔夜。反應混合物以DCM稀釋及於減壓下濃縮(2次)獲得粗產物,粗產物藉製備性HPLC(方法1)純化獲得3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-
氧化物(90毫克,0.130毫莫耳,49%產率)。MS/ESI+ 661.3[MH]+;tR(方法2)=2.49;非對映異構物比=99:1;1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.05(s,1 H),8.58(s,2 H),7.857.97(m,2 H),7.67-7.80(m,2 H),7.11(d,J=8.38 Hz,1 H),7.04(t,J=75.00 Hz,1 H),6.94(d,J=2.21 Hz,1 H),6.83(m,1 H),5.86-6.02(m,1 H),5.47(s,1 H),3.78-3.92(m,1 H),3.56-3.68(m,1 H),3.37-3.49(m,1 H),3.20-3.28(m,1 H),2.93-3.09(m,4 H),2.89(s,3 H),2.66(m 1 H).
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(環丙基甲基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(264)之合成
反應式30
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(6)(150毫克,0.262毫莫耳)溶解於甲醇(10毫升)及添加環丙烷甲醛(19.60微升,0.262毫莫耳)接著添加氰基硼氫化鈉(33.0毫克,0.525毫莫耳)。所得混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下去除揮發物及殘餘物藉製備性HPLC(方法2)純
化。要求於二氧化矽凝膠上藉急速層析術(DCM/MeOH=99/1)進一步純化獲得3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(環丙基甲基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(25毫克,0.042毫莫耳,16.17%產率)。MS/ESI+ 588.94[MH]+;tR(方法3)=3.54;非對映異構物比=>95:5(1H NMR);[αD]=-30.1(c=0.31,DCM);1H NMR(B)(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.58(s,2 H),7.19(d,1 H),7.13(d,1 H),6.97(dd,1 H),7.08(t,1 H),5.95(dd,1 H),4.96(s,1 H),3.93(d,2 H),3.38-3.56(m,1 H),3.40(dd,1 H),3.26(dd,1 H),2.98-3.17(m,1 H),2.76-2.95(m,2 H),2.31(dd,1 H),2.17(dd,1 H),1.14-1.35(m,1 H),0.72-0.98(m,1 H),0.53-0.66(m,2 H),0.43-0.53(m,2 H),0.26-0.42(m,2 H),-0.03-0.19(m,2 H)
表18列舉之化合物係依據反應式30所述之類似程序及經由所列舉之適當前驅物與市售適當反應物反應,接著為如下報告之適當純化步驟而製備。
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-脲基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(269)之合成
反應式31
4-((S)-2-((S)-3-(3-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(140)(140,如實施例10所述製備,210毫克,0.304毫莫耳)於10℃溶解於乙酸(4毫升)與水(2毫升)之混合物,即刻添加氰酸鉀(99毫克,1.216毫莫耳)。反應於10℃攪拌1小時。加水(30毫升)及藉過濾收集沈澱及藉製備性HPLC(方法2)純化獲得3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-脲基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(136毫克,0.185毫莫耳,61.0%產率)。MS/ESI+ 733.05[MH]+;tR(方法3)=5.39;非對映異構物比>95:5(1H NMR);[αD]=-78.85(c=0.4,DCM);
1H NMR(B)(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.95(s,1 H),8.58(s,2 H),8.08(t,1 H),7.62(ddd,1 H),7.49(t,1 H),7.36(dt,1 H),7.18(d,1 H),7.12(d,1 H),6.96(dd,1 H),7.08(t,1 H),6.02(dd,1 H),6.01(br.S.,2 H),5.30(s,1 H),3.91(d,2 H),3.61-3.82(m,2 H),3.49-3.54(m,1 H),3.31(dd,1 H),2.99(dt,1 H),2.73(dt,1 H),1.09-1.38(m,1 H),0.48-0.62(m,2 H),0.21-0.45(m,2 H)
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(羥基甲基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(271)之合成
反應式32
步驟1:3-(羥基甲基)苯-1-磺醯氯(270)
於3-(氯磺醯基)苯甲酸(0.300克,1.360毫莫耳)於無水THF(6毫升)於0℃冷卻之溶液內,添加BH3*THF錯合物1M於THF(5.44毫升,5.44毫莫耳)及所得混合物任其溫熱至室溫及攪拌隔夜。添加額外BH3*THF錯合物1M於THF(1.360毫升,1.360毫莫耳)及於室溫持續攪拌3日。混合物小心以2M鹽酸淬熄,以鹽水稀釋及以乙酸乙酯萃取二次。組合有機層以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。去除溶劑及粗產物通過二氧化
矽凝膠卡匣(石油醚:乙酸乙酯=70:30)藉過濾純化獲得3-(羥基甲基)苯-1-磺醯氯(0.086克,0.416毫莫耳,30.6%產率)。MS/ESI+無法檢測[MH]+。
步驟2:3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(羥基甲基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(271)
於3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(6)(0.183克,0.320毫莫耳)於DCM(5毫升)、CH3CN(2毫升)及吡啶(0.078毫升,0.960毫莫耳)於0℃冷卻之溶液內添加3-(羥基甲基)苯-1-磺醯氯(0.086克,0.416毫莫耳)於DCM(2毫升)之溶液及所得混合物溫熱至室溫及攪拌。於減壓下去除揮發物;殘餘物藉製備性HPLC(方法2於中性條件下,不使用TFA)純化,收集之洗提分經凍乾獲得3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(羥基甲基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.100克,0.142毫莫耳,44.3%產率);MS/ESI+ 705.14[MH]+;tR(方法3)=3.78;非對映異構物比>95:5(1H NMR);[αD]=-65.67(c=0.42;MeOH);
1H NMR(B)(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.58(s,2 H),7.83(t,1 H),7.73(dt,1 H),7.68(dt,1 H),7.61(t,1 H),7.19(d,1 H),7.12(d,1 H),6.97(dd,1 H),7.08(t,1 H),6.03(dd,1 H),5.44(t,1 H),5.38(s,1 H),4.62(d,2 H),3.91(d,2 H),3.76(dt,1 H),3.67(dt,1 H),3.47(dd,1 H),3.31(dd,1 H),2.98(dt,1 H),2.68(dt,1 H),1.03-1.38(m,1 H),0.49-0.67(m,2 H),0.15-0.45(m,2 H).
4-((2S)-2-(2-(3-苄醯基噻唑啶-2-基)乙醯氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(274)之合成
反應式33
步驟1:2-(3-苄醯基噻唑啶-2-基)乙酸乙酯(272)
2-(噻唑啶-2-基)乙酸乙酯(0.100克,0.571毫莫耳)(遵照J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1987,1845-1851所述合成方案製備),苯甲酸(0.084克,0.685毫莫耳)、EDC(0.219克,1.141毫莫耳)及DMAP(0.070克,0.571毫莫耳)於DCM(10毫升)之混合物於室溫攪拌1小時。混合物以DCM稀釋及以水性1N鹽酸、1N碳酸氫鈉及鹽水洗滌;有機相以硫酸鈉脫水及去除溶劑。殘餘物於二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(石
油醚:乙酸乙酯=80:20至70:30)獲得2-(3-苄醯基噻唑啶-2-基)乙酸乙酯(0.085克,0.304毫莫耳,53%產率)。MS/ESI+ 280.0[MH]+。
步驟2:2-(3-苄醯基噻唑啶-2-基)乙酸(273)
於2-(3-苄醯基噻唑啶-2-基)乙酸乙酯(0.083克,0.297毫莫耳)於二(4毫升)之溶液內添加水性37%鹽酸(4毫升)及混合物於室溫攪拌20小時。於減壓下去除揮發物獲得粗產物2-(3-苄醯基噻唑啶-2-基)乙酸(0.074克,0.294毫莫耳,99%產率),其未經純化即供使用。MS/ESI+ 251.9[MH]+。
步驟3:4-((2S)-2-(2-(3-苄醯基噻唑啶-2-基)乙醯氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(274)
2-(3-苄醯基噻唑啶-2-基)乙酸(0.074克,0.294毫莫耳),(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(0.103克,0.245毫莫耳),EDC(0.141克,0.736毫莫耳)及DMAP(0.030克,0.245毫莫耳)於DCM(10毫升)之混合物於室溫攪拌2小時。混合物以DCM稀釋及以1N鹽酸、1N碳酸氫鈉及鹽水洗滌;有機相以硫酸鈉脫水及去除溶劑。粗產物藉製備性HPLC(方法2)純化,接著於二氧化矽凝膠卡匣上藉急速層析術純化(DCM:MeOH=99:1)獲得標題化合物呈非對映異構物混合物(0.065克,0.099毫莫耳,40.5%產率);MS/ESI+ 653.19[MH]+;tR(方
法3)=3.92;非對映異構物比=1:1(1H NMR)。
表19列舉之化合物係依據反應式33所述之類似程序及使用適當反應物接著為如下報告之適當純化步驟而製備。
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(苯基磺醯基)噻唑啶-2-基)乙醯氧基)乙基)吡啶1-氧化物(278)之合成
反應式48
步驟1:2-(3-(苯基磺醯基)噻唑啶-2-基)乙酸乙酯(276)
於2-(噻唑啶-2-基)乙酸(0.100克,0.571毫莫耳)(遵照J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1987,1845-1851所述合成方案製
備)於吡啶(4毫升)於0℃冷卻之溶液內添加苯磺醯氯(0.088毫升,0.685毫莫耳)及反應於室溫攪拌2小時。反應分溶於乙酸乙酯及1N鹽酸;有機相以1N鹽酸及鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。去除溶劑及粗產物於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(石油醚:乙酸乙酯=90:10至80:20)獲得2-(3-(苯基磺醯基)噻唑啶-2-基)乙酸乙酯(0,096克,0.304毫莫耳,53.3%產率)。MS/ESI+ 316.0[MH]+。
步驟2:2-(3-(苯基磺醯基)噻唑啶-2-基)乙酸(277)
於2-(3-(苯基磺醯基)噻唑啶-2-基)乙酸乙酯(0.096克,0.304毫莫耳)於二(5毫升)之溶液內添加水性37%鹽酸(5毫升)及混合物於室溫攪拌25小時。於減壓下去除揮發物獲得2-(3-(苯基磺醯基)噻唑啶-2-基)乙酸(0.083克,0.289毫莫耳,95%產率),其未經純化即供使用。MS/ESI+ 310.0[Mna]+。
步驟3:3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(苯基磺醯基)噻唑啶-2-基)乙醯氧基)乙基)吡啶1-氧化物(278)
2-(3-(苯基磺醯基)噻唑啶-2-基)乙酸(0.083克,0.289毫莫耳),(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(0.101克,0.241毫莫耳),EDC(0.046克,0.241毫莫耳)及DMAP(0.029克,0.241毫莫耳)於DCM(10毫升)之混合物於室溫攪拌1小時。混合物以DCM
稀釋及以1N鹽酸、1N碳酸氫鈉及鹽水洗滌;有機相以硫酸鈉脫水及去除溶劑。粗產物藉製備性HPLC(方法2)純化獲得3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(苯基磺醯基)噻唑啶-2-基)乙醯氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.122克,0.177毫莫耳,73.5%產率);MS/ESI+ 689.14[MH]+;tR(方法3)=4.09;非對映異構物比=1:1(1H NMR)。
表20列舉之化合物係依據反應式48所述之類似方法及使用適當反應物,接著為如下報告之適當純化步驟而製備。
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吖呾-3-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(281)
反應式34
步驟1:1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吖呾-3-甲酸(280)
於吖呾-3-甲酸(100毫克,0.989毫莫耳)於THF(6毫升)及水性1M碳酸鈉(6毫升,6.00毫莫耳)之混合物於0℃冷卻至懸浮液內添加3-(二甲基胺基甲醯基)苯-1-磺醯氯(269毫克,1.088毫莫耳)及反應於0℃攪拌1小時。混合物以乙醚萃取及有機層被拋棄。水層藉添加固體硫酸氫鉀小心酸化(pH=3)及以乙酸乙酯萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾獲得粗產物1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吖呾-3-甲酸(255毫克,0.816毫莫耳,83%產率)其未經純化即供使用。
MS/ESI+ 313.12[MH]+。
步驟2:(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吖呾-3-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(281)
1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吖呾-3-甲酸(255毫克,0.816毫莫耳),(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(175毫
克,0.416毫莫耳),EDC(96毫克,0.500毫莫耳)及DMAP(61.0毫克,0.500毫莫耳)於DCM(30毫升)之溶液於室溫攪拌隔夜。添加額外EDC(80毫克,0.416毫莫耳)及DMAP(61.0毫克,0.500毫莫耳)及又持續攪拌2小時。反應混合物以水性1N鹽酸洗兩次然後以1M碳酸鈉洗滌,有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉製備性HPLC(方法2)純化獲得(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吖呾-3-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(192毫克,0.269毫莫耳,64.5%產率);MS/ESI+ 714.16[MH]+;[αD]=-14.3(c=0.37,DCM);1H NMR(B)(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.56(s,2 H),7.68-7.90(m,4 H),7.16(d,1 H),7.02(d,1 H),6.85(dd,1 H),7.07(t,1 H),5.82(dd,1 H),3.85-4.06(m,2 H),3.89(d,2 H),3.71(dd,1 H),3.56(dd,1 H),3.42-3.49(m,2 H),3.14(dd,1 H),3.01(br.S.,3 H),2.86(br.S.,3 H),1.02-1.37(m,1 H),0.50-0.78(m,2 H),0.07-0.50(m,2 H)
表21列舉之化合物係依據反應式34所述類似程序且係經由所列舉之適當胺基酸前驅物與市售適當反應物反應,若有所需接著為如下報告之適當純化步驟而製備。為了製備化合物283及化合物284,步驟1係使用水作為溶劑完成。
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-啉基乙基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(287)之合成
反應式35
步驟1:3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(乙烯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(286)
於3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(6)(500毫克,0.874毫莫耳)於DCM(10毫升)於0℃冷卻之溶液內添加吡啶(212微升,2.62毫莫耳)及2-氯乙烷磺醯氯(137微升,1.312毫莫耳)及任混合物溫熱至室溫及攪拌2小時。於0℃添加額外量之吡啶(707微升,8.74毫莫耳)及2-氯乙烷磺醯氯(137微升,1.312毫莫耳)及混合物於室溫反應6小時。混合物以DCM稀釋及以1N鹽酸及鹽水洗滌;有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。所得粗產物於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(DCM/MeOH=98/2)獲得3,5-二氯
-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(乙烯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(360毫克,0.576毫莫耳,66%產率);MS/ESI+ 624.9[MH]+。
步驟2:3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-啉基乙基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(287)
於3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(乙烯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(110毫克,0.176毫莫耳)於乙醇(5毫升)之溶液內添加啉(35.2微升,0.352毫莫耳)及混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下去除溶劑及粗產物藉製備性HPLC(方法3)純化獲得3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-啉基乙基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物呈三氟乙酸鹽;MS/ESI+ 712.14[MH]+;tR(方法3)=3.16;非對映異構物比>951:5(1H NMR);[αD]=-126.6(c=0.23 DCM);1H NMR(B)(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.55(s,2 H),7.19(d,1 H),7.11(d,1 H),6.97(dd,1 H),7.08(t,1 H),6.03(dd,1 H),5.58(s,1 H),3.94-4.02(m,1 H),3.91(d,2 H),3.61-3.74(m,1 H),3.45(dd,1 H),3.31(dd,1 H),3.06-3.81(m,12 H),3.00-3.25(m,2 H),1.03-1.35(m,1 H),0.47-0.70(m,2 H),0.10-0.45(m,2 H)
表22列舉之化合物係依據如反應式35所述之類似程序及
經由所列舉之適當前驅物與市售適當反應物反應接著為適當純化步驟而製備。
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(2-(苯基磺醯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(291)
反應式36
步驟1:(S)-1-(2-(苯基磺醯基)乙基)吡咯啶-2-甲酸苄酯(289)
(S)-吡咯啶-2-甲酸苄酯鹽酸鹽(250毫克,1.034毫莫耳),乙烯基磺醯苯(261毫克,1.551毫莫耳)及TEA(0.216毫升,1.551毫莫耳)於乙醇(15毫升)之溶液於室溫攪拌24小時。然後反應混合物以DCM(50毫升)稀釋及以水性飽和氯化銨洗兩次。有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。殘餘物溶解於DCM(15毫升)及乙醇(15毫升),添加PS-參胺(自由-NH2基:4.7毫莫耳/克,0.5克,0.35莫耳)。懸浮液於室溫攪拌3日。樹脂經過濾出及溶液經蒸發至乾獲得期望產物(379毫
克,1.01毫莫耳,98%產率)。MS/ESI+ 374.10[MH]+
步驟2:(S)-1-(2-(苯基磺醯基)乙基)吡咯啶-2-甲酸(290)
10% Pd/C(10.80毫克,0.101毫莫耳)於水(2毫升)之懸浮液添加至(S)-1-(2-(苯基磺醯基)乙基)吡咯啶-2-甲酸苄酯(379毫克,1.015毫莫耳)於甲醇(15毫升)之溶液。混合物於巴爾(Parr)裝置內於30 psi於室溫氫化1小時。催化劑經過濾出及所得澄清溶液蒸發至乾獲得期望產物(272毫克,0.860毫莫耳,95%產率)。MS/ESI+ 284.02[MH]+
步驟3:3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(2-(苯基磺醯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(291)
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(150毫克,0.357毫莫耳),(S)-1-(2-(苯基磺醯基)乙基)吡咯啶-2-甲酸(152毫克,0.535毫莫耳),EDC(103毫克,0.535毫莫耳)及DMAP(21.80毫克,0.178毫莫耳)於DCM(30毫升)之溶液於室溫攪拌1小時。反應混合物以1N鹽酸洗兩次,以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。殘餘物藉製備性HPLC(方法2)純化及收集之洗提分經蒸發至乾,再度溶解於DCM及通過PL-HCO3卡匣(200毫克,0.36毫莫耳)洗提。洗提出之溶液經蒸發至乾獲得標題化合物(110毫克,0.160毫莫耳,45%產率);[αD]=-33.8(c=0.44,DCM);MS/ESI+ 685.42[MH]+;tR=3.15 min(方法3);非對映異構
物比>95:5(1H NMR);1H NMR(B)(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.55(s,2 H),7.83-7.98(m,2 H),7.69-7.82(m,1 H),7.53-7.69(m,2 H),7.17(d,1 H),7.06(d,1 H),6.93(dd,1 H),7.06(t,1 H),5.92(dd,1 H),3.80-4.04(m,2 H),3.43-3.58(m,1 H),3.41(dd,1 H),3.23(dd,1 H),2.61-3.09(m,5 H),2.25-2.44(m,1 H),1.84-2.08(m,1 H),1.37-1.78(m,3 H),1.09-1.33(m,1 H),0.48-0.73(m,2 H),0.25-0.43(m,2 H)
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(292)
反應式37
於3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(6)(200毫克,0.361毫莫耳)及吡啶(292微升,3.61毫莫耳)於無水DCM(5毫升)之溶液內於0℃逐滴添加苯基乙醯氯(84毫克,0.542毫莫耳)於無水DCM(1毫升)之溶液及任混合物溫熱至室溫及攪拌2小時。添加乙酸乙酯(20毫升)及混合物以水性5%檸檬酸及鹽水洗滌;有機相以硫酸鈉脫水,過濾及蒸
發。殘餘物於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(DCM/MeOH=95/5)。要求藉製備性HPLC(方法2)進一步純化來獲得3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(35毫克,0.055毫莫耳,15.25%產率);MS/ESI+ 635.23[MH]+;tR=3.91 min(方法3);非對映異構物比>95:5(1H NMR);[αD]=-28.26(c=0.23,MeOH);1H NMR(B)(300 MHz,DMSO-d 6 353K)δ ppm 8.40(s,2 H),7.16-7.39(m,5 H),7.13(d,1 H),7.08(d,1 H),6.89-6.95(m,1 H),6.97(t,1 H),5.85-6.08(m,1 H),4.26-4.45(m,1 H),3.91(d,2 H),3.66(br.S.,2 H),3.47-3.63(m,3 H),3.27(dd,1 H),2.01-2.25(m,1 H),1.83-1.99(m,1 H),1.49-1.83(m,2 H),1.07-1.26(m,1 H),0.44-0.69(m,2 H),0.19-0.40(m,2 H)
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苄基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(295)
反應式38
步驟1:(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基)甲烷磺酸(293)
於3-(氯甲基)-N,N-二甲基苄醯胺(1.15克,5.82毫莫耳)於水(30毫升)之懸浮液內添加亞硫酸鈉(1.100克,8.73毫莫耳)及混合物於100℃加熱1小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物懸浮於甲醇(40毫升)。添加4M鹽酸於二(5毫升)及過濾出不溶性無機鹽。濾液經蒸發至乾及殘餘物使用乙腈濕磨數次獲得(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基)甲烷磺酸(1.04克,4.27毫莫耳,73.5%產率)。MS/ESI+ 243.95[MH]+。
步驟2:(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基)甲烷磺醯氯(294)
於(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基)甲烷磺酸(500毫克,2.055毫莫耳)於DCM(40毫升)之懸浮液內添加亞磺醯氯(0.900毫升,12.33毫莫耳),所得混合物於室溫攪拌20小時。反應混合物倒入碎冰內及有機相經分離及以硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑獲得期望產物(357毫克,1.364毫莫耳,66%產率)。MS/ESI+ 261.96[MH]+。
步驟3:3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧
基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苄基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(295)
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苄基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物係根據如反應式16(實施例8)所述類似程序獲得。藉以經聚合物支載之異氰酸酯清除劑處理接著為製備性HPLC(方法2)純化(20%產率);MS/ESI+ 760.17[MH]+;tR=3.78 min(方法3);非對映異構物比>95:5(1H NMR);[αD]=-15.8(c=3.0,DCM);1H NMR(B)(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.53(s,2 H),7.38-7.55(m,4 H),7.17(d,1 H),7.08(d,1 H),6.94(dd,1 H),7.07(t,1 H),6.00(dd,1 H),5.27(s,1 H),4.67(d,1 H),4.61(d,1 H),3.85-3.98(m,2 H),3.74-3.85(m,1 H),3.51-3.66(m,1 H),3.36-3.50(m,2 H),3.20-3.26(m,1 H),3.04-3.14(m,1 H),2.99(br.S.,3 H),2.92(br.S.,3 H),1.04-1.42(m,1 H),0.46-0.66(m,2 H),0.20-0.41(m,2 H)
表23列舉之化合物係依據如反應式38所述類似程序獲得,製備方式係經由反應適當前驅物,於鹽酸鹽使用水性飽和碳酸氫鈉鹼性處理後接著以DCM萃取而呈自由態鹼獲得。純化步驟說明如後。
3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(299)之合成
反應式39
步驟1:4-((S)-2-((S)-3-(第三丁氧基甲醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(297)
(S)-3-(第三丁氧基甲醯基)噻唑啶-2-甲酸(479毫克,2.052毫莫耳),(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(164)(依據如對反應式23所述之類似程序製備)(650毫克,1.710毫莫耳),EDC(492毫克,2.56毫莫耳)及DMAP(313毫克,2.56毫莫耳)於DCM(60毫升)之溶液於室溫攪拌3小時。反應混合物以DCM稀釋及以水性1N鹽酸洗兩次;有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾獲得期望
化合物(定量產率)。MS/ESI+ 595.24[MH]+。
步驟2:3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(298)
於4-((S)-2-((S)-3-(第三丁氧基甲醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(1.710毫莫耳)於乙酸乙酯(10毫升)於0℃冷卻至溶液內,添加4M鹽酸於乙酸乙酯之溶液(10毫升,40.0毫莫耳)及所得混合物於室溫攪拌2小時。添加額外量4M鹽酸於乙酸乙酯之溶液(10毫升,40.0毫莫耳)及溶液於0℃又攪拌2小時達成完全轉化。溶液於減壓下濃縮至10毫升(浴溫:10℃;分壓:8 psi),然後添加二異丙基醚(20毫升)及產物呈黏稠膠狀固體獲得。允許固體沈降後,藉抽取去除溶劑。殘餘物於室溫於減壓下乾燥獲得3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.890克,1.674毫莫耳,97%產率),未經任何額外純化即用於次一步驟。MS/ESI+ 494.97[MH]+。
步驟3:3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(299)
3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(350毫克,0.658毫莫耳)於吡啶(6毫升)於0℃冷卻之溶液內逐滴添加3-(二甲
基胺基甲醯基)苯-1-磺醯氯(245毫克,0.987毫莫耳)於DCM(3毫升)之溶液,及反應於0℃攪拌1小時。混合物以DCM(30毫升)稀釋及以水性1N鹽酸洗兩次;有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉製備性HPLC(方法2)純化接著於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(DCM/MeOH=97/3)獲得3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(147毫克,0.208毫莫耳,31.6%產率);MS/ESI+ 705.97[MH]+;tR=3.28 min(方法3);非對映異構物比=95:5(1H NMR);[αD]=-43.1(c=0.57,DCM);1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.57(s,2 H),7.94(dt,1 H),7.90(t,1 H),7.77(dt,1 H),7.71(t,1 H),7.18(d,1 H),7.15(d,1 H),6.97(dd,1 H),7.07(t,1 H),6.04(dd,1 H),5.54(s,1 H),3.84(s,3 H),3.75-3.94(m,1 H),3.66(dt,1 H),3.48(dd,1 H),3.33(dd,1 H),3.02(br.S.,3 H),2.98(dd,1 H),2.90(br.S.,3 H),2.66(dt,1 H)
表24列舉之化合物係依據如對反應式39報告之類似程序,經由所列舉之適當醇與市售適當反應物反應,接著為如下報告之適當純化步驟而製備。化合物303係呈從非對映異構物混合物中第二洗滌出之非對映異構物獲得。
3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物305)之合成
反應式40
步驟1:(S)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲酸(304)
苯磺醯氯(4.03毫升,31.3毫莫耳)添加至(S)-吡咯啶-2-甲酸(3克,26.1毫莫耳)於THF(50毫升)及水性1M碳酸鈉(60毫升,60.0毫莫耳)之冷懸浮液(0℃),及反應於0℃攪拌1小時。混合物以乙醚萃取兩次及有機層經拋棄。水相藉添加固體硫酸氫鉀小心酸化至pH=3及以乙酸乙酯萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾獲得(S)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲酸(6.1克,23.89毫莫耳,92%產率)。MS/ESI+ 256.10[MH]+
步驟2:3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(305)
(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(164)(55毫克,0.145毫莫耳),(S)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲酸(111毫克,0.434毫莫耳),EDC(83
毫克,0.434毫莫耳)及DMAP(53.0毫克,0.434毫莫耳)於DCM(20毫升)之混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物以水性1N鹽酸洗兩次然後以水性1M碳酸鉀洗滌;有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉製備性HPLC(方法2)純化獲得3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(45毫克,0.073毫莫耳,50.4%產率);MS/ESI+ 617.15[MH]+,tR=3.71 min(方法3);非對映異構物比>95:5(1H NMR);[αD]=-60.3(c=0.39,DCM);1H NMR(B)(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.61(s,2 H),7.75-7.85(m,2 H),7.69-7.76(m,1 H),7.56-7.69(m,2 H),7.19(d,1 H),7.18(d,1 H),7.00(dd,1 H),7.07(t,1 H),6.05(dd,1 H),4.16(dd,1 H),3.86(s,3 H),3.49(dd,1 H),3.39-3.44(m,1 H),3.29(dd,1 H),3.09-3.23(m,1 H),1.83-2.10(m,1 H),1.59-1.82(m,2 H),1.44-1.59(m,1 H)
表25列舉之化合物係依據如反應式40所述之類似程序,使用市售適當反應物及經由所列舉之適當醇反應,接著為如下報告之適當純化步驟而製備。化合物315係呈得自非對映異構物混合物之第二洗提非對映異構物獲得。
3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(320)
反應式41
步驟1:(S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲酸乙酯(318)
(S)-噻唑啶-2-甲酸乙酯(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸鹽(如Bull.Korean Chem.Soc.2010,31,2709所述製備),(4克,12.85毫莫耳)倒入含飽和碳酸氫鈉(50毫升,55.0毫莫耳)及乙醚(100.0毫升)之分液漏斗內,事先於冰浴冷卻至0℃。混合物經振搖而溶解固體;分離各相及水層再度以乙醚(100毫升)萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水及未經加熱即蒸發至乾。殘餘物溶解於THF(50毫升),溶液冷卻至0℃及添加水性飽和碳酸氫鈉(50毫升,55.0毫莫耳)。3-(二甲基胺基甲醯基)苯-1-磺醯氯(3.18克,12.85毫莫耳)於THF(50毫升)之溶液於0℃於激烈攪拌下添加至二相混合物,反應任其於室溫放置4小時。混合物分溶於乙酸乙酯及水,水層以乙酸乙酯萃取。組合有機層以水性1N鹽酸及鹽水洗滌,以硫酸鈉脫水及蒸
發至乾獲得(S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲酸乙酯(3.79克,10.18毫莫耳,79%產率);MS/ESI+ 373.04[MH]+
步驟2:(S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲酸(319)
(S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲酸乙酯(3.79克,10.18毫莫耳)溶解於甲醇(30毫升),THF(30.0毫升)及水(30.0毫升)之混合物內。添加氫氧化鋰(0.487克,20.35毫莫耳)及反應於室溫攪拌30分鐘。混合物以水性1N鹽酸酸化(pH=1),以水稀釋及以乙酸乙酯萃取兩次。組合有機層以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。殘餘物以乙醚(15毫升)與石油醚(25毫升)之混合物濕磨於過濾後獲得(S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲酸(1.86克,5.40毫莫耳,53.1%產率);MS/ESI+ 344.94[MH]+;[αD]=-36.1(c=1.67,MeOH)。
為了決定對映異構物純度,此中間產物與醇1(EDC、DMAP、DCM)偶合獲得化合物52:對映異構物比=95:5。
步驟3:3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(320)
於3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(156)(160毫克,0.416毫莫耳),
EDC(160毫克,0.833毫莫耳)及DMAP(102毫克,0.833毫莫耳)於DCM(50毫升)之溶液內添加(S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲酸(172毫克,0.500毫莫耳)及所得混合物於室溫攪拌24小時。反應混合物以水性1N鹽酸洗兩次及有機層以硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑,殘餘物藉製備性HPLC(方法2)純化獲得3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(122毫克,0.172毫莫耳,41%產率);MS/ESI+ 710.25[MH]+,tR=3.25 min(方法3);非對映異構物比1:1(1H NMR)。
表26列舉之化合物係依據反應式41使用市售適當反應物及經由所列舉之適當醇反應而製備,接著為如下報告之適當純化步驟。使用苯磺醯氯所得中間產物之對映異構純度係如前文於步驟2所述測定(參考化合物:89;非對映異構物比=92:8)。
於試管試驗中於不含細胞之檢定分析中PDE4抑制活性之測定
PDE4活性係於U937人類單細胞上清液細胞溶解產物中測定。大致上如Torphy TJ et al J.Pharmacol.Exp.Ther.1992;263:1195-1205所述而製備的細胞經培養、收穫及製備上清液部分。
U937細胞(細胞存庫(Cell Bank),實驗室間細胞系收集會(Interlab Cell Line Collection),ICLC HTL94002)於含GlutaMAXTM-I培養基補充10%胎牛血清及100微克/毫升Pen-strep(Gibco)之RPMI 1640內於37℃於5%二氧化碳生長。
細胞經收穫及藉離心(150 x g,8分鐘)於冷PBS洗兩次。洗滌後之細胞以20×106細胞/毫升之終濃度再度懸浮於冷Krebs-Ringer-Henseleit緩衝液內及超音波振盪處理。於15000x g離心20分鐘後,上清液經匯集,平分為多個液分及儲存於-80℃。
經由檢定分析cAMP從培養混合物中消失而測定細胞上清液之PDE4濃度。
試驗化合物之濃度為10-12 M及10-6 M。藉酶加熱去活化(於100℃2.5分鐘)中止反應,殘餘cAMP含量遵照提供者的指
示使用得自PerkinElmer公司之「LANCE cAMP檢定分析」測定。
本發明之代表性測試化合物結果以產生cAMP消失之50%抑制的測試化合物之nM濃度平均值±標準差(IC50)表示顯示於下表:
上表中PDE4結合強度(IC50值)指示如下:>10 nM「+」;10-1 nM「++」;1-0.1 nM「+++」:<0.1 nM「++++」。
計算PDE4活性之抑制百分比,假設於無抑制劑存在下cAMP之消失為100%及於熱去活化樣本中cAMP之消失為0%。
同理,式(II)測試化合物之結果(本發明之代表性測試化合物結果以產生cAMP消失之50%抑制的測試化合物之nM濃度平均值±標準差(IC50)表示)顯示於下表:
上表中PDE4結合強度(IC50值)指示如下:>10 nM「+」;10-1 nM「++」;1-0.1 nM「+++」;<0.1 nM「++++」。
於試管試驗中於周邊血液單核細胞(PBMC)檢定分析中之PDE4抑制活性之測定
本檢定分析係基於由PDE4抑制劑對脂多醣(LPS)-誘導腫瘤壞死因子-α(TNF-α)釋放於周邊血液單核細胞(PBMC)所呈現之已知抑制活性,本檢定分析係依據前述方法進行(Hatzelmann A et al J.Pharmacol.Exp.Ther.2001;297:267-279;Draheim R ct al J.Pharmacol.Exp.Ther.2004;308:555-563)。
經冷凍保藏之人類PBMC(100微升/孔)於(50微升)試驗化合物存在或不存在下,其濃度係於10-12 M至10-6 M或10-13 M
至10-7 M之範圍,於96孔孔板(105細胞/孔)培養30分鐘。接著添加LPS(3奈克/毫升)。
於95%空氣及5%二氧化碳環境下於濕化培養器內於37℃培養18小時後,培養基經收集及藉ELISA測量TNF-α。
本發明之代表性化合物測試化合物之結果以產生LPS-誘導TNF-α釋放之50%抑制的試驗化合物莫耳濃度之平均值±95%可信度極限表示(IC50)顯示於下表:
上表中PDE4結合強度(IC50值)指示如下:>10 nM「+」;10-1 nM「++」;1-0.1 nM「+++」;<0.1 nM「++++」。
測試化合物之功效係以TNF-α釋放之抑制百分比計算,假設無抑制劑化合物存在下之LPS誘導TNF-α產量為100%及
於無LPS存在下PBMC之基本TNF-α產量為0%。
同理,式(II)化合物之測試化合物結果以產生LPS-誘導TNF-釋放之50%抑制的測試化合物之莫耳濃度平均值±95%信賴界限(IC50)表示,顯示於下表:
上表中PDE4結合強度(IC50值)指示如下:>10 nM「+」;10-1 nM「++」;1-0.1 nM「+++」;<0.1 nM「++++」。
Claims (17)
- 一種通式(I)化合物,
- 如申請專利範圍第1項之化合物,具有式(IC):
- 如申請專利範圍第1項之化合物,具有式(IF):
- 如申請專利範圍第1項之化合物,具有式(IH),其係為吡啶環上之N-氧化物:
- 如申請專利範圍第1項之化合物,具有式(I)’,其係為碳(1)之絕對組態係如下所示的式(I)化合物:
- 如申請專利範圍第1項之化合物,具有式(IDa):
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其係選自於由下列化合物所組成之列表:3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基)苄醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(4-甲氧基-3-(甲基磺醯基氧基)苄醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3,4-二甲氧基苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧 基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((2S)-2-(3-(4-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(甲基磺醯胺基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((R)-3-(4-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((S)-3-(4-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((S)-1-(4-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-((4-(甲氧基甲醯基)-5-甲基呋喃-2-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物; 3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)-4-甲氧基苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R或S)-4-(3-胺基磺醯基苯基磺醯基)啉-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S或R)-3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苄基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S或R)-3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苄基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((2S)-2-(3-(4-胺基苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯 基)-2-(4-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻啉-3-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(4-(N-甲基胺基磺醯基)苯基磺醯基)噻啉-3-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((2S)-2-(3-(3-胺基-4-甲氧基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((R)-3-(4-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-4-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;4-((2S)-2-(4-(4-胺基苯基磺醯基)啉-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)啉-2-甲醯基 氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-4-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-胺基磺醯基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((2S)-2-(3-(3-羧基-4-甲氧基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-氟苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物; 3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2,4-二甲基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(噻吩-2-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(二甲基胺基甲醯基)-4-甲氧基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)哌-1-基)乙醯氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(4-甲基哌-1-甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(3-氯苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯 基)-2-(3-(環丙基甲基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(吡啶-3-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2,4-二氟苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-氟-2-甲基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(2-氯苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環己基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基磺醯基)噻 唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(噻吩-3-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)哌啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)哌啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(環丙基甲氧基)-5-(N-(2-啉基乙基)甲基磺醯胺基)苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;(S)-4-(2-(2-(4-(4-胺基苯基磺醯基)哌-1-基)乙醯氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物; 3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)-4-甲氧基苯基磺醯基)哌啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(6-啉并吡啶-3-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-甲氧基-3-(4-甲基哌-1-甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-甲氧基-3-(啉-4-甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S或R)-3-(4-甲氧基-3-(啉基甲基)苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(N,N-二甲基胺基磺醯基)-4-甲氧基苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((S或R)-3-(3-羧基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯 基)-2-(3-(4-(啉基甲基)苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(苯基磺醯基)啉-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3,5-二甲基異唑-4-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(噻唑-5-甲醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-((二甲基胺基)甲基)苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(唑-5-甲醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(4-甲基哌-1-甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基 氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-(甲氧基甲醯基)噻吩-2-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(吡啶-3-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)-4-甲氧基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-胺基磺醯基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物; 3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(甲基磺醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3,4-二甲氧基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-((二甲基胺基)甲基)噻吩-2-甲醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((2S)-2-(3-(4-(2-胺基乙基)苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(N-甲基胺基磺醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(呋喃-2-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(呋喃-3-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯 基)-2-((S)-3-(3-(N,N-二甲基胺基磺醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3,4-二甲氧基苯基磺醯基)哌啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(吡啶-3-基磺醯基)哌啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(甲氧基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(甲氧基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-4-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-甲氧基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基 氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(1,1-二側氧基噻啉基苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((S)-3-(4-胺基甲醯基苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(6-啉并吡啶-3-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((S或R)-3-(4-(胺基甲基)吡啶甲醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2,4-二甲基噻唑-5-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物; 3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-吡啶甲醯基噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S或R)-3-(3-((2-啉基乙氧基)甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-甲氧基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(6-啉并吡啶-3-基磺醯基)哌啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(4-硝基苯基磺醯基)哌啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(N,N-二甲基胺基磺醯基)苯基磺醯基)哌啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(苯基磺醯基)哌啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯 基)-2-((S)-3-(2,5-二甲氧基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺醯基)哌啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((S)-3-(3-乙醯基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(啉基甲基)苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(1,1-二側氧基噻啉基甲基)苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((S)-3-(3-(胺基甲基)苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(唑-5-基)苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((S)-3-(3-胺基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二 氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(4-甲基哌-1-甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(N-甲基胺基磺醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-苯基乙醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-3-(2-環丙基乙醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(苯基磺醯基)丙醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物; 3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-啉基丙醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(4-甲基哌-1-基)丙醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苄醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((S)-2-(2-((S)-1-苄醯基吡咯啶-2-基)乙醯氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苄醯基)吡咯啶-2-基)乙醯氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基)乙醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(2-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基)乙醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-3-(2-氰基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲 醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二-6-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-3-(2-氰基-5-甲基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2,5-二甲基噻吩-3-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((S)-3-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((S)-3-(3-溴-4-甲基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-3-(4-氰基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-3-(3-氰基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基) 吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((S)-3-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-3-(3-氰基-4-氟苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-3-(2-氯-5-氰基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物; 3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(5-氟-2-甲氧基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-2-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((S)-3-(1-乙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((S)-3-(4-(2-乙醯胺基乙基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯 基)-2-((S)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-(2-((S)-3-(苄基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(苯乙基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((S)-1-(苄基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(R)-3-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基磺醯基)噻唑啶-4-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-1-(苯基磺醯基)哌啶-3-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(R)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)哌啶-3-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(苯基磺醯基)哌啶-3-甲醯基氧基)乙基)吡啶1- 氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)哌啶-3-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(R)-4-(苯基磺醯基)啉-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(R)-4-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)啉-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-4-(苯基磺醯基)啉-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-4-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)啉-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-((S)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-基)乙醯氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吡咯啶-2-基)乙醯氧基)乙基)吡啶1-氧化物; 4-((S)-2-(2-((S)-1-(苄基磺醯基)吡咯啶-2-基)乙醯氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-側氧基-2-苯基乙基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(2-側氧基-2-苯基乙基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((S)-1-苄基吡咯啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苄基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-2-側氧基乙基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(2-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(環丙基甲基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶 1-氧化物;4-((S)-2-((S)-3-苄基噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苄基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-苯乙基噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苄基)吡咯啶-2-基)乙醯氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-脲基苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(羥基甲基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((2S)-2-(2-(3-苄醯基噻唑啶-2-基)乙醯氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯 基)-2-(2-(3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苄醯基)噻唑啶-2-基)乙醯氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(苯基磺醯基)噻唑啶-2-基)乙醯氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-基)乙醯氧基)乙基)吡啶1-氧化物;(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吖呾-3-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(苯基磺醯基)吖呾-3-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吖呾-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(苯基磺醯基)吖呾-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(1-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基磺醯基)吡咯啶-2- 甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-啉基乙基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(2-(苯基磺醯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苄基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物; 3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環戊基氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環戊基氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S或R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二呃-5-基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環戊基氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環戊基氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-((S)-1-(苯基磺醯 基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-(2-(3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-(2-(3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-(1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-(1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S或R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二呃-5-基)-2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-(2-(4-甲氧基螺[苯并[d][1,3]二呃-2,1’-環戊烷]-7-基)-2-((S)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物; 3,5-二氯-4-(2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)-2-(4-甲氧基螺[苯并[d][1,3]二呃-2,1’-環戊烷]-7-基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-(2-(3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-(2-(3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3,4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3,4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-(2-(4-甲氧基螺[苯并[d][1,3]二呃-2,1’-環戊烷]-7-基)-2-((S)-3-(苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基) 吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-(2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(4-甲氧基螺[苯并[d][1,3]二呃-2,1’-環戊烷]-7-基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(N,N-二甲基胺基磺醯基)苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-甲基異唑并[5,4-b]吡啶-5-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(1-甲基-5-(甲基胺基甲醯基)-1H-吡咯-3-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(5-(吡咯啶-1-甲醯基)-1H-吡咯-3-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;(S)-((S)-1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙基)3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺醯基)噻唑啶-2-甲酸酯; 4-((S)-2-((S)-3-(1H-1,2,4-三唑-5-基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((S)-3-苄醯基噻唑啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苄醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;4-((S)-2-((R)-1-苄醯基吡咯啶-2-甲醯基氧基)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苄醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((R)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((R)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯 基)-2-((S)-1-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;(S)-((S)-1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙基)3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲酸酯;3,5-二氯-4-((R)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((R)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-甲基異唑并[5,4-b]吡啶-5-基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-3-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基磺 醯基)噻唑啶-4-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-3-(3-甲基異唑并[5,4-b]吡啶-5-基磺醯基)噻唑啶-4-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(甲基胺基甲醯基)苯基磺醯基)噻唑啶-2-甲醯基氧基)乙基)吡啶1-氧化物;或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
- 一種製備申請專利範圍第6項式(IDa)化合物之方法,該方法係包括:- 執行步驟1):
- 一種申請專利範圍第1至7項中任一項定義之式(I)化合物與選自於β2-致效劑、皮質類固醇類及抗蕈毒鹼劑之類別中之一第二醫藥上活性成分之組合物。
- 一種醫藥組成物,其包括申請專利範圍第1至7項中任一項定義之式(I)化合物,或申請專利範圍第9項之組合物,及一或多種醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑。
- 如申請專利範圍第1至7項中任一項定義之式(I)化合 物,其係用作為藥物。
- 如申請專利範圍第1至7項中任一項定義之式(I)化合物,其係用於預防及/或治療以呼吸道阻塞為特徵之呼吸道疾病,諸如氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
- 如申請專利範圍第1至7項中任一項定義之式(I)化合物,其係用於預防及/或治療過敏性鼻炎。
- 如申請專利範圍第1至7項中任一項定義之式(I)化合物,其係用於預防及/或治療異位性皮膚炎。
- 一種申請專利範圍第1至7項中任一項定義之式(I)化合物之用途,其係用於製備預防及/或治療以呼吸道阻塞為特徵之呼吸道疾病諸如氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物。
- 一種裝置,其包括申請專利範圍第10項之醫藥組成物。
- 一種套件組,其包括申請專利範圍第10項之醫藥組成物及一裝置,該裝置可為單劑乾粉吸入器或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器或軟霧霧化劑器。
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ID=48137902
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW101120083A TW201302726A (zh) | 2011-06-06 | 2012-06-05 | 作為磷酸二酯酶抑制劑之1-苯基-2-吡啶基烷基醇衍生物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
TW (1) | TW201302726A (zh) |
-
2012
- 2012-06-05 TW TW101120083A patent/TW201302726A/zh unknown
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