FI120399B - Menetelmä pyran-2-onien ja 5,6-dihydropyranonien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia HIV:n ja muiden retrovirusten hoidossa - Google Patents

Menetelmä pyran-2-onien ja 5,6-dihydropyranonien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia HIV:n ja muiden retrovirusten hoidossa Download PDF

Info

Publication number
FI120399B
FI120399B FI952302A FI952302A FI120399B FI 120399 B FI120399 B FI 120399B FI 952302 A FI952302 A FI 952302A FI 952302 A FI952302 A FI 952302A FI 120399 B FI120399 B FI 120399B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydroxy
pyran
ethyl
ylmethyl
cyclopropyl
Prior art date
Application number
FI952302A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI952302A (fi
FI952302A0 (fi
Inventor
Suvit Thaisrivongs
Paul Adrian Aristoff
Chih-Ping Yang
Joseph Walter Strohbach
Steven Ronald Turner
Donna Lee Romero
Louis L Skaletzki
Ronald B Gammill
Paul D Johnson
Harvey Irving Skulnick
Richard C Piper
Ruben A Tommasi
Qingwei Zhang
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Co Llc filed Critical Pharmacia & Upjohn Co Llc
Publication of FI952302A publication Critical patent/FI952302A/fi
Publication of FI952302A0 publication Critical patent/FI952302A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI120399B publication Critical patent/FI120399B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Menetelmä pyran-2-onien ja 5,6-dihydropyranonien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia HIV:n ja muiden retro virusten hoidossa -Förfarande för framställning av pyran-2-oner och 5,6-dihydropyran-2-oner, som är användbara för behandling av HIV och andra retrovirus 5
Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään farmaseuttisten yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia retroviruksen inhiboimiseen mainitun 10 retroviruksen infektoimassa ihmissolussa. Erityisemmin esillä oleva keksintö saa aikaan pyran-2-oneja ja 5,6-dihydropyran-2-oneja HIV-proteinaasi-inhibiittoreina.
Viime vuosikymmenen aikana hankittu immunikato-oireyhtymä (AIDS) on kehittynyt tilasta, jossa se oli vain pieniä määriä yksilöitä vaivaava 15 lääketieteellinen harvinaisuus, sekä lääketieteellisesti että taloudellisesti mittasuhteiltaan suuremmaksi ongelmaksi. John Saunders ja Richard Storer, "New Developments in RT Inhibitors," DN&P 5(3), huhtikuu 1992, sivut 153-169. WHO paljastaa, että maailmanlaajuisesti on raportoitu yli 360000 AIDS-tapausta mukaan lukien lähes 175000 tapausta USA:ssa. Näistä suunnilleen on raportoitu 20 maailmanlaajuisesti 100000 (50000 USAissa) viimeisen 12 kuukauden aikana. Seropositiivisten yksilöiden lukumäärän on ajateltu olevan USAissa suunnilleen kaksi miljoonaa ja arvioidaan, että koko maailmassa oli 5-10 miljoonaa se-ropositiivista ihmistä. Saunders ja Storer, sivu 153.
• · · . · · · | 25 Sen j älkeen kun tämä sairaus kuvattiin ensimmäisen kerran viime vuosikymmenen alkupuolella, hankittu immuunikatosairausoireyhtymä ja sen tuhoavat seuraukset *. *. ovat olleet jatkuvan ja intensiivisen selostuksen kohteena sekä maallikkolehdissä • · · ]* että tieteellisissä lehdissä. Eräs Scientific Americanin painos oli omistettu ’ kokonaan AIDSille (Scientific American 289, #4 (1988)) ja sairautta ja virusta • · · ·.· * 30 koskeva kirjallisuus on jo niin laaja, että sitä on mahdotonta mainita kokonaan.
:T: Maaliskuun 20:nä, vuonna 1987, FDA hyväksyi yhdisteen, zidovudiini (AZT), käytön AIDS-potilaiden hoitoon, joilla on pneumocystis carinii -keuhkokuumeen »·« *. uusi alkuvaihe, AIDS-potilaiden hoitoon, joilla on muita tiloja kuin pneumocystis 35 carinii -keuhkokuume, tai potilaiden hoitoon, jotka ovat muiden virusten • ♦ -1 *·;·* infektoimia absoluuttisen CD4-lymfosyyttiluvun ollessa alle 200/mm ·:··; perifeerisessä veressä. AZT on viruksen käänteistranskriptaasin, entsyymin, joka •;··; on välttämätön ihmisen immuunikatoviruksen replikaatiolle, tunnettu inhibiittori.
US-patentissa 4 724 232 selostetaan menetelmä ihmisten, joilla on hankittu immuunikato-oireyhtymä, hoitamiseksi käyttämällä 3'-atsido-3'-deoksi-tymidiiniä (atsidotymidiini, AZT).
2 AZT:n HIV:n vastaisen aktiivisuuden keksimisen jälkeen on etsittäessä parempia 5 aineita kohdistettu monia yrityksiä erilaisiin muihin dideoksinuk-leosidianalogeihin. 2',3'-dideoksisaijan tapauksessa ddC:llä ja ddhllä on osoittautunut olevan potentiaalista aktiivisuutta HIViä vastaan in vitro ja ne on arvioitu kliinisissä kokeissa. Saunders ja Storer, sivu 160. Hoffman-La Roche Co. on kehittänyt äskettäin yhdisteen ddC potentiaalisena AIDSin vastaisena lääk-10 keenä. Sen rajoittava toksisuus ihmisille on perifeerinen neuropatia, joka on reversiibeli alhaisissa annoksissa. Raymond R. Schinazi, Jan R. Mead ja Paul M. Feorino, "Insight Into HIV Chemotherapy," Aids Research and Human Retroviruses, Voi. 8, Number 6, 1992, sivut 963-990. FDA on hyväksynyt sen AIDSin hoitoon yhdessä AZT:n kanssa. Yhdiste ddl on myös arvioitu kliinisissä 15 kokeissa. Sen rajoittavat toksisuudet ovat periferaalinen neuropatia ja haimatulehdus. Se on osoittautunut myös stimuloivan maksan glykolyysiä johtaen irreversiibeliin maksavaurioon. Schinazi, Mead ja Foerino, sivu 966. FDA on hyväksynyt sen äskettäin aikuis- ja lapsipotilaiden HIV-1-infektioiden hoitoon, jotka eivät siedä AZT-hoitoa tai joiden terveys on vahingoittunut AZT-hoidossa. 20 Schinazi ja Feorino, sivu 966.
Näistä hyväksytyistä lääkkeistä AZT on nykyisin ainoa lääke, joka on : osoittautunut vähentävän AIDSiin liittyvää kuolleisuutta ja mahdollisia infektioita.
• · · *./ Schinazi, Mead ja Feorino, sivu 963.
!:·:** 25 • · · \ Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) on jo kauan tiedetty olevan AIDSin *· ” aiheuttava aine, vaikka pieni määrä vastakkaisia mielipiteitä on esitetty (esim. P.
• · :.: : Duesberg, Proc. Natl. Acad. Sei., USA, 86.755-764 (1989)). Erilaisista tartuttavis- ··· · ta ja ei-tartuttavista HIV-isolaateista peräisin olevien kokonaisten genomien 30 sekvenssianalyysi on valaissut huomattavasti viruksen luonnetta ja molekyylityyppejä, jotka ovat oleellisia sen replikoitumiselle ja kypsymiselle .*··. tarttuviksi lajeiksi. HIV-proteaasi on oleellinen virus-gag- ja -gag-pol- ··· ·. -polypeptiden valmistumiselle kypsiksi virioniproteiineiksi. L. Ratner et ai,
Nature, 313:277-284 (1985), L.H. Pearl ja W.R. Taylor, Nature, 329:351 (1987). 35 HIV:ssä on sama gag/pol/env-organisaatio kuin mikä on havaittu muissa ·;··· retroviruksissa. L. Ratner et ai, Nature, 313:277-284 (1985)), S. Wain-Hobson et ai, Cell, 40:9-17 (1985), R. Sanchez-Pescador et ai, Science, 227:484-492 (1985) ja M.A. Muesig et ai, Nature, 313: 450-458 (1985).
3 Käänteistranskriptaasi on entsyymi, joka on uniikki retroviruksille ja joka katalysoi virus-RNA:n muuttumista kaksoisjuosteiseksi DNA:ksi. Missä tahansa kohdassa transkriptioprosessin aikana AZT:llä tai millä tahansa muulla poik-5 keavalla deoksinukleosiditrifosfaatilla, joka ei kykene pidentymään, estämisellä pitäisi olla dramaattisia seurauksia viruksen replikoitumista koskien. RT-kohteilla tehdään paljon työtä perustuen suuressa mittakaavassa tosiasiaan, että nukleosidit, kuten AZT, voidaan välittää helposti soluihin. Kuitenkin fosforylointivaiheiden tehottomuus trifosfaattiin ja spefisyyden puute ja seuraava toksisuus, ovat 10 pääasiallisena AZT:n ja samankaltaisten nukleosidien, joissa on suojattu tai puuttuva 3'-hydroksyyliryhmä, käytön haittoina.
HIV:n T4-solureseptori, niin kutsuttu CD-molekyyli, on ollut myös väliintulokohtana AIDS-terapiassa. R.A. Fischer et ai., Nature, 331:76-78 (1988), 15 R.E. Hussey et ai., Nature, 331:78-81 (1988) ja K.C. Deeen et ai., Nature, 331:82-84 (1988). Tämän transmembraaniproteiinin ulompi osa, 371 aminohapon molekyyli (sCD4), on ilmennetty kiinalaisen hamsterin munasarjan (CHO) soluissa ja Genetechillä (D.H. Smith et ai., Science, 238:1704-1707 (1987)) on ollut tuote kliinisissä kokeissa vuoden 1987 lopusta lähtien. CD4:llä on 20 osoittautunut olevan kapea aktiivisuuspektri villityyppistä virusta vastaan ja siten se on jätetty HIV-infektion torjumisesta ihmisissä. Schinazi, Mead ja Feorino, sivu 963. CD4-perusteisen hoidon takana oleva idea on se, että molekyylit voivat . neutraloida HIV:tä häiritsemällä viruksen kiinnittymistä T4:ään ja muihin • · · soluihin, jotka ilmentävät CD4:ää pinnoillaan. Tämän teeman variantti on • · 25 kiinnittää solutoksiinit CD4:ään spesifistä sitoutumista varten ja välittää • · · : ·* infektoituneihin soluihin, joissa on glykoproteiini gp-120 pinnoilla. M.A. Tili et ai., Science, 242:1166-1168 (1988) ja V.K. Chaudhary et ai., Nature, 335:369-372 (1988).
• · · • · · • · · 30 Toinen terapeuttinen kohde AIDSissa käsittää HIV-fuusiopolyptidiprekursorien valmistumiselle oleellisen virusproteaasin (tai -proteinaasin) inhiboimisen.
.···. HIV:ssä ja lukuisissa muissa retro viruksissa gag- ja gag/pol-fuusiopolypeptidien ” proteolyyttinen kypsyminen (prosessi, joka on tartuttavien viruspartikkelien • · · syntymiselle välttämättömän tarpeellinen) on osoittautunut olevan tämän ·«* 35 proteaasin välittämä, se on itse virusgenomin pol-alueen koodaama. Y. Yoshinaka et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 82:1618-1622 (1985), Y. Yoshinaka et ai., J. ....: Virol., 55:870-873 (1985), Y. Yoshinaka et ai., J. Virol., 57:826-832 (1986) ja K.
von der Helm, Proc. Natl. Acad. Sei., USA, 74:911-915 (1977). Proteaasin 4 inhibointi on osoittautunut inhiboivan HIV p55:n valmistumista nisäkässolussa ja HIV:n replikoitumista T-lymfosyyteissä. T. J. McQuade et ai., Science, 247:454 (1990).
5 Proteaasi (proteinaasi), joka koostuu vain 99 aminohaposta, on pienimpiä tunnetuista entsyymeistä ja sen osoitettu homologia aspartyyliproteaasien, kuten pepsiinin ja reniinin, kanssa (l.H. Pearl ja W.R. Taylor, Nature, 329:351-354 (1987) ja I. Katoh et ai., Nature, 32):654-656 (1987), johti häiriöihin entsyymin kolmiulotteisen rakenteen ja mekanismin kanssa (L.H. Pearl ja W.R. Taylor, 10 Nature, 329:351-354 (1984), joita on syntynyt siitä lähtien kokeellisesti.
Aktiivinen HIV-proteaasi on ilmennetty bakteereissa (katso esim. P.L. Darke et ai., J. Biol. Chem., 264:2307-2312 (1989)) ja kemiallisesti syntetoidut (J.
Schneider ja S.B. Kent, Cell, 54:363-368 (1988) ja R.F. Nutt et ai., Proc. Natl.
Acad. Sei., USA, 85:7129-7133 (1988)). Paikkasuunnattu mutageneesi (P.L.
15 Darke et ai., J. Biol. Chem., 264:2307-2312 (1989) ja N.E. Kohl et ai., Proc. Natl.
Acad. Sei., USA, 85:4686-4690 (1988) ja pepstatiini-inhibitio (P.L. Darke et ai., J.
Biol. Chem., 264:2307-2312 (1989), S. Seelmeier et ai., Proc. Natl. Acad. Sei., USA, 85:6612-6616 (1988), C.-Z. Giam ja I. Borsos, J. Biol. Chem., 263:14617-14270 (1988) ja J. Hansen et ai., EMBO J., 7:1785-1791 (1988)) ovat 20 antaneet todisteita HIV-proteaasin mekaanisesta funktiosta aspartyyliproteaasina.
Eräs tutkimus on osoittanut, että proteaasi pilkkoo peptideissä odotetuissa kohdissa, jotka ovat muodostuneet sen jälkeen kun entsyymi on pilkkonut alueet ... ; gag- ja pol-prekursoriproteiineissa viruksen kypsymisen aikana. P.L. Darke et ai., I./ Biochem. Biophys. Res. Communs., 156:297-303 (1988). HIV-proteaasin (M.A.
.1.1”1 25 Navia et ai., Nature, 337:615-620 (1980) ja Rous-sarkoomaviruksesta peräisin ole- • · · : 1' van sen kaltaisen retrovirusentsyymin (M. Miller et ai., Nature, 337:576-579 (1989)) röntgensädekristallografinen analysointi paljasti proteaasidimeerissä aktii- • · : visen kohdan, joka on identtinen sen kanssa, joka on havaittu muissa as- • · · ί.ϊ : partyyliproteaaseissa, mikä tukee siten otaksumaa (L.H. Pearl ja W.R. Taylor, 30 Nature, 329:351-354 (1987)), että HVI-entsyymi on aktiivinen dimeerinä. Katso myös Joseph A. Martin, "Recent Advances in the Design of HIV Proteinase .·2. Inhibitors," Antiviral Research, 17 (1992) 265-278.
• · · • · · · 2 *·«♦1 Nykyisin jatkuu tieteellinen tutkimus täydellisesti tehokkaan ja turvallisen keinon 35 etsimiseksi retrovirusten inhiboimiseksi isännissä, joilla on virus, ja siten tällaisten virusten aiheuttamisen sairauksien, kuten hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS), hoitamiseksi.
5
Alalla tiedetään hyvin, että jotkin ei-toivottavat patologiset ilmenemiset, kuten acne vulgaris, hilse, naisten liikakarvaisuus, miesten kaaviomainen kaljupäisyys ja hyvänlaatuinen eturauhasen liikakasvu, ovat tulosta testosteronin tai sen kaltaisten aktiivisten hormonien liiallisen kohdekudoksiin keräytymisen aiheuttamasta 5 stimulaatiosta. US-patentti 4 377 584, palsta 1, rivit 18-24. Lisäksi andro-geenitasojen laskemisella on osoittautunut olevan terapeuttista vaikutusta eturauhasen syöpään. Katso esim. US-patentti 5 017 568, palsta 2, rivit 4-6.
Alalla tiedetään myös, että androgeenisen aktiivisuuden pääasiallinen välittäjä on 10 joissakin kohdeorganismeissa 5alfa-dihydrotestosteroni ja sen kaltaiset 5alfa-redusoidut androgeenit ja sitä muodostuu paikallisesti kohdeorganismissa steroidi-5alfa-reduktaasin vaikutuksesta. Siten on edellytetty ja osoitettu, että steroidi-5alfa-reduktaasin inhibiittorit toimivat estäen tai pienentäen hyperandrogeenisen stimulaation oireita. Katso esim. US-patentti 4,377,584, 15 palsta 1, rivit 3 8-45.
Esimerkkejä yhdisteistä, jotka ovat antiandrogeenejä siksi, että niillä on kyky inhiboida testosteroni-5alfa-reduktaasia, on selostettu US-patenteissa 4 ,377,584, 4,760,071 ja 5,017,568.
20 JO-3227-923-A:sa (Sawai Seiyaku KK) selostetaan 4-hydroksi-kumariinien käyttöä terapeuttisina aineina HIV-infektoituneille potilaille.
• · • · · *·./ WO-91/04663:ssa (Univ. Of Calif, at Oakland) selostetaan 6-aminol,2-bentso- ‘ · · · * 25 pyronej a, j otka ovat käyttökelpoisia virussairauksien hoitoon.
• · · • · WO-91/12804:ssä (Kabi Pharmaceutical) selostetaan LinomideR:n käyttöä retro- : virusinfektioiden hoitoon.
··· · ··· • · · • · · 30 Kansainvälisessä julkaisussa nro WO-89/07939, julkaistu 8. syyskuuta 1989, . ·: ♦. selostetaan spesifisiä kumariiniyhdisteitä, j otka on käänteistranskriptaasin inhibiit- ,···, toreita.
• · ··· US-patenteissa nrot 3,489,774 ja 3,493,586 selostetaan 3-(beeta-aryyli-beeta- ··· L..: 35 (aryylitio)- tai (-aryyliseleno)-propionyyli-kumariini- ja -pyronituotteita, jotka ovat ..!.: käyttökelpoisia loisia tappavina aineita.
♦ » • · 6
Biochemical and Biophysical Research Communication, Vol. 188, No. 2, 1992, sivut 631-637 selostaa kromoneja, joissa on hydroksyylisubstituentteja ja fenoliryhmiä 2-asemassa (flavonit), joilla olisi anti-HIV-1-proteinaasiaktiivisuutta.
5 Antimicrobial Patent Fast-Alert, Week Ending 4 September 1992, selostaa gamma-pyroneja, gamma-pyridoneja ja gamma-tio-pyroneja viruksen vastaisina aineina.
Kansainväliset julkaisut WO-92/04326, 92/04327 ja 92/04328, jotka on kaikki 10 julkaistu 19. maaliskuuta 1992, selostavat viruksen vastaisia heterosyklisiä johdannaisia, kuten kinolinoneja ja bentsopyranoneja, replikaation inhibiittoreina hoidettaessa herpes simplex l:ä ja 2:a, sytomegalovirusta ja Epstein-Barrin virusta.
15 C.A. Selects: Antitumor Agents, Issue 19, 1992, sivu 25, nro 117:90147q (PCT-hakemus WO-92/06 687) selostaa 5-jodi-5-amino-l,2-bentsopyronien ja analogien käyttöä sytostaattisina ja viruksen vastaisina aineina.
Mitkään näistä viitteistä eivät opeta tai ehdota 4-hydroksi-alfa-pyronien käyttöä 20 HIV-proteaasi-inhibiittoreina tai että niillä olisi virusten vastaista aktiivisuutta.
Phytochemistry, 31(3):953-956 (1992) selostaa yhdisteitä, kuten 4-hydroksi-alfa- .·. : (4-metoksifenyyli)-6-[2-(4-metoksifenyyli)etenyyli]-okso-, metyyliesteri, (E)-(-)- • · · 1.." -2H-pyran-3-etikkahapon.
• · *** 25 \ \ Tetrahedron, 48(9):1695-1706 (1992), (katso myös Tetrahedron Lett., ’· 1 30(23):3109-12 (1989)) selostaa yhdisteitä, kuten 3-[l-(4-kloorifenyyli)-3- :.: : (4-kloorifenyyli)-3-(4-nitrofenyyli)-2-propenyyli]-4-hydroksi-6-metyyli-2H-pyran- • · · : -2-oni, 3-[3-(4-kloorifenyyli)-l-(4-nitrofenyyli)-2-propenyyli]-4-hydroksi-6- 3 0 metyyli-2H-pyran-2-oni, 4-hydroksi-3-[3-(4-metoksifenyyli)-1 -(4-nitrofenyyli)-2- :*·*: propenyyli]-6-metyyli-2H-pyran-2-oni ja 4-hydroksi-3-[l-(4-metoksifenyyli)-3-(4- ; * * *. -nitrofenyyli)-2-propenyyli]-6-metyyli-2H-pyran-2-oni.
• · · • · j·* Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshishu, 30:17-24 (1988) selostaa 35 yhdisteitä, kuten 4-hydroksi-B-(4-metoksifenyyli)-6-[2(4-metoksifenyyli)etenyyli]- ♦: ♦ · · 2-okso-, metyyliesteri, (E)-(-)-2H-pyran-3-propaanihappo.
7
Chem. Absts. 53:15072f:ssä selostetaan yhdisteitä, kuten alfa-1,3- dihydroksi-2-butenylideeni-B-etyyli, delta-laktoni, hydrokanelihappo.
Chem. Absts. 53:15072c:ssä selostetaan yhdisteitä, kuten alfa-1,3- 5 dihydroksi-2-butenylideeni-B-isoforyyli-, delta-laktoni, hydrokanelihappo.
Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 316(12):988-94:ssä (1983) selostaa yhdisteitä, kuten 3-[ 1 -(4-kloorifenyyli)-3-oksobutyyli]-4-hydroksi-6-metyyli-2H-pyran-2-oni ja 3-[ l-(4-kloorifenyyli)propyyli]-4-hydroksi-6-metyyli-2H-pyran-2-oni.
10
Chem. Ber., 110(3):1047-57 (1977) selostetaan yhdisteitä, kuten 6-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-[2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-l-(4-metoksi-2-okso-2H-py ran-6-yyli)etyyli]-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni ja 3-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)-1 -(4-metoksi-2-okso-2H-pyran-6-yyli)etyyli]-4-hydroksi-6-[2-(4-metoksifenyyli)-15 etyyli]-2H-pyran-2-oni.
J. Heterocycl. Chem., 23(2):413-16 (1986) selostetaan yhdisteitä, kuten 3-[(4-kloorifenyyli)-l-piperidinyylimetyyli]-4-hydroksi-6-metyyli-2H-pyran-2-oni.
20 Seuraavat julkiseksi tulleet PCT-hakemukset selostavat peptidejä, jotka ovat käyttökelpoisia retrovirusproteaasi-inhibiittoreina: kansainvälinen hakemus nro WO-91/06561, julkaistu 16. toukokuuta 119 ja kansainvälinen hakemus nro . WO-92/17490, julkaistu 15. lokakuuta 1992.
• · · • · • · · • · 25 Seuraavissa viitteissä selostetaan pyroniyhdisteitä, joiden uskotaan olevan • · · : esimerkkejä alalla tunnetuista: ♦ · · • · · • · • · : EP-443 449:ssä selostetaan 3-heksyyli-5,6-dihydro-6-pentyyli-2H-pyran-2-oni ja : 3-etyyli-6-heksadekyyli-5,6-dihydro-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni. Pestic. Sei., 30 27(1)45-63 (1989) selostaa 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-metyyli-6-(l-metyyli-1- :*·*: -propenyyli)-3-(l-oksobutyyli)-2H-pyran-2-onin ja 6-syklopropyyli-5,6-dihydro- .···. 4-hydroksi-6-metyyli-3-(l-oksobutyyli)-2H-pyran-2-onin. Acta. Chem. Scand., " 43(2):193-95 (1989) selostaa 4-(asetyylioksi)-5,6-dihydro-3,6-dimetyyli-2H- pyran-2-onin. J. Org. Chem., 54(14):3383-9 (1989) selostaa 5,6-dihydro- 35 4-hydroksi-3,6,6-trimetyyli-2H-pyran-2-onin. J. Org. Chem., 53(6):1218-21 (1988) ja Tetrahedron Lett., 34(2):277-80 (1993) selostavat 3-heksyylidihydro-6- ....: -undekyyli-2H-pyran-2,4(3H)-dionin, (6R)-. J. Chem. Soc. Perkins Trans., • · 1(6):1157-9 (1985) selostavat dihydro-3-metyyli-6-nonyyli-6[[(tetrahydro-2H- 8 pyran-2-yyh)oksi]metyyh]-2H-pyran-2,4(3H)-dionin. J. Chem. Ecol., 9(6):703-14 (1983) selostaa 5,6-dihydro-4-hydroksi-3,6-dimetyyli-2H-pyran-2-onin. J. Org. Chem., 48(7):1123-5 (1983) selostaa 6-(2-kloori-l-metyylietenyyli-5,6- dihydro-4-hydroksi-3-metyyli-2H-pyran-2-onin, (Z)-(.+-.)-. Acta Chem. Scand., 5 43(2):193-95 (1989) ja Tetrahedron lett., 21(6):551-4 (1980) selostaa 5,6-dihydro-4-hydroksi-3,6-dimetyyli-2H-pyran-2-onin. Helv. Chem. Acta, 59(7):2393-2401 (1976) selostaa 4-[(3,6-dihydro-4-hydroksi5-metyyli-6-okso-2H-pyran-2-yyli)metyyli]-2,6-piperidiinidionin. Acta Chem. Scand., 30(7):613-18 (1976) ja Tetrahderon Lett., 22:1903-4 (1976) selostavat 5,6-dihydro-10 4-hydroksi-3-metyyli-6-(l-metyyli-l-propenyyli)-2H-pyran-2-onin, (E)-. 3,3'- [(4-nitrofenyyli)metyleeni]bis[5,6-dihydro-4-hydroksi-6-metyyli-2H-pyran-2-oni ja 3,3'-(fenyylimetyleeni)bis[5,6-dihydroksi-4-hydroksi-6-metyyli-2H-pyran-oni on selostettu Synth: Commun., 20(18):2827-2836,1990.
15 WO-93/07868:ssa, julkaistu 29. huhtikuuta 1993, selostetaan uusia nitroso-bentsopyroni-, -bentsamidi- ja -isokvinolinonijohdannaisia adenosiini-di-fosfo:riboosi-transferaasi-inhibiittoreina virusinfektioiden ja syövän hoitoon.
WO-93/07128, julkaistu 15. huhtikuuta, 1993, kohdistuu substituoituihin syklisiin 20 karbonyyleihin ja niiden johdannaisiin, jotka ovat käyttökelpoisia retrovirus-proteaasi-inhibiittoreina.
J. Indian Chem. Soc., 69:397-398 (heinäkuu 1992) selostaa, että kumariini- • · · '· " 4-etikkahapot seulottiin syövänvastaisilta ja AIDSin vastaisilta aktiivisuuksiltaan 25 ja ne havaittiin inaktiivisiksi.
• · ·
Journal of Antibiotics, 46(7)1126 (heinäkuu 1993) selostaa germisidin, joka on : 6-(2-butyyli)-3-etyyli-4-hydroksi-2-pyroni, olevan Streptomyces viridochromo- genes NRRL B-l 551 :n itsesäätävä germinaation inhibiittori.
30 .·:·. EP-543 201 :n Derwent Abstracts, 93-168920/21, selostaa kumariinijohdannaisten, • · · kuten l-(N-morfolyyli)-6-(4-hydroksibentsoehappoestyyliesteri)heksaanin, käytön • · virusinfektioiden, kuten influenssa ja akuutti nuha, hoitoon.
• · · • · » • · · 35 J. Org. Chem., 48(22):3945-7 (1983) ja Chem. Pharm. Bull., 29(10):2762-8 (1981) selostavat yhdisteitä, kuten 4-hydroksi-6-pyridinyyli)-2H-pyran-2-oni.
• · • · 9 J. Labelled Compd. Radiopharm., 28(10):1143-8 (1990) selostaa yhdisteitä, kuten 4-hydroksi-6-metyyli-2H-pyran-2-oni.
J. Am. Chem. Soc., 113(25):9585895 (1991) selostaa yhdisteitä, kuten 5 3-(3-fenyyli-2-propen-1 -yyli)-6-metyyli-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni.
CA 54:14239d ja CA 53:4272c selostavat yhdisteitä, kuten alfa-(alfa, gamma-dihydroksisinnamylideeni)-, delta-laktonihydrokanelihappo.
10 CA 53:15072f selostaa yhdisteitä, kuten alfa-l,3-dihydroksi2-butyyli- deeni-beeta-etyyli-, delta-laktonihydrokanelihappo.
Synth. Commun., 20(18):2827-36 (1990) selostaa yhdisteitä, kuten 3,3'-[(4-nitrofenyyli)metyleeni]bis[5,6-dihydro-4-hydroksi-6-metyyli2H-pyran-2-15 oni ja 3,3'-(fenyylimetyleeni)bis[5,6-dihydro4-hydroksi-6-metyyli-2H-pyran-2-oni.
J. Org. Chem., 54(14):3383-9 (1989) selostaa yhdisteitä, kuten 5,6-di-hydro-4-hydroksi-3,6,6-trimetyyli-2H-pyran-2-oni.
20 EP-553 248:n Derwent Abstracts, 92-166863/20, selostaa uusia optionaalisesti substituoituja 5-jodi-6-amino-l,2-bentsopyronijohdannaisia, jotka ovat adenosiini- dkfosfo-riboosi-inhibiittoreita, AIDSiin liittyvien virusten ja kasvainten hoidossa . . ja estämisessä.
• · · ·* • · · • · ··· • · 25 Finasteride [jota nimitetään myös N(l,l-dimetyylietyyli)-3- .* -okso-4-atsa-5alfa-androst-l-eeniksi, 17B-karboksamidi] (PROSCARr) on • · 5alfa-reduktaasi-inhibiittori, jota käytetään miesten eturauhasen koon • · ·.· · pienentämiseen. FDA on hyväksynyt sen äskettäin miesten eturauhasen :T: hyvänlaatuisen liikakasvun hoitamiseen. Samankaltaisia patentteja ovat 30 US-patentit 4 377 584 ja 4 760 071, jotka selostavat, että 4-atsa-17B- -substituoitu-5alfa-androstan-3-onit, erityisesti yhdiste 17B-(N-t-butyylikarba- .···. moyyli)-4-atsa-5alfa-androst-l-en-3-oni, ja niiden A-homoanalogit ovat aktiivisia • · * * * testosteroni-5alfa-reduktaasi-inhibiittoreina j a siten käyttökelpoisia aknen, hilseen, naisten liikakarvoituksen hoitoon tooppisesti ja eturauhasen hyvänlaatuisen ··· 35 liikakasvun hoitoon systeemisesti. Katso myös Journal of Andrology, 10:259-262 (1989), J. Steroid. Biochem. Molec. Biol., Voi. 44, No. 2, sivut 121-131 (1993).
• · • · 10 US-patentissa 5,017,568 selostetaan steroidisten synteettisten yhdisteiden substituoituja akrylaattianalogeja, joissa on 5alfa-reduktaasi-inhibiittoriaktii-visuutta ja jotka ovat siten käyttökelpoisia hoidettaessa sellaisia sairauksia, kuten acne vulgaris, hilse, naisten liikakarvoitus, eturauhasen sairaudet, kuten etu-5 rauhasen hyvänlaatuinen liikakasvu ja eturauhasen adenokarsinooma ja miesten kaavi omainen kaljuus.
Ihmisen steroidi-5alfa-reduktaasityypin 1 selektiivinen, ei-steroidinen inhibiittori on LY 191704 [8-kloori-4-metyyli-1,2,3,4,4alfa,5,6,1 Oboktaahydrobentso- 10 [f]kinolin-3(2H)-oni, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, Voi. 90:5277-5281 (1993).
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farmaseuttisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla yhdisteellä on yleinen kaava I
OH
p :VV*·
Ri 11
^VS
15 jossa Ri on a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4, b) -CH(aryyli)-CH[C(0)-0-C,-C6-alkyyli]2, c) -C(C3-C5-sykloalkyyli)-(CH2)n-R4, O 20 d) -CH(aryyli)-CH=CH-C, -C6-alkyyli :*·;.· e) -CH(aryyli)-CH=CH-(CH2)m-aryyli, i\: f) -C(C,-C6-alkyyli)=CH-aryyli tai g)-(CH2)n-CH=CH-(CH2)n-aryyli, jossa R2 on • · · 25 a) vety, b) halogeeni, 'il/ c) C,-C6-alkyyli-[0-(CH2)2]q-(CH2)n- tai d) C,-C6-alkyyli, jossa R3 on ·'**: 30 a) C2-C10-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu nollasta (0) viiteen (5) halo- ··· * . geenillä, bJMCH^-CHOWCHjV, c) R4-(CH2)p-, 11 d) R4-CH=CH-, e) CH2=CH-(CH2)p-, f) R4(CH2)mX1C(0)(CH2)n-, g) aryyli tai 5 h) C, -C6-alkyyli-0-C(0)-(CH2)n-, jossa R4 on a) aryyli, b) het, c) C3-C7-sykloalkyyli, 10 d)-CH-aryyli
OH
e) C, -C6-alkyyli-[0-(CH2)2]q-(CH2)n-, f) halogeeni, 15 g) het-O-, h) het-C(O)-, i) aryyli-(CH2)n-0-C(0)-, j) trifluorimetyyli tai k) -CH-het,
20 I
OH
jossa R5 on a) CrCio-alkyyli, :*·..· b) C2-C]0-alkenyyli, .···. 25 c) C3-C7-sykloalkyyli tai d) -(CH2)n-aryyli, • · \ *. jossa Rö on !* / a) CpCio-alkyyli, b) -(CH2)n-C3-C7-sykloalkyyli, : 30 c) -(CH2)p-aryyli, d) -(CH2)p-het tai • · · v : e) hydroksi-, :***: jossa Xi on -NR7-, ' jossa R7 on vety, • · · I” 35 jossa aryyli on • · *·;·* a) fenyyli, joka on substituoitu nollasta (0) kolmeen (3) R8:lla, tai *:**: b) naftyyli, joka on substituoitu nollasta (0) kolmeen (3) R8:lla, • · 12 jossa het on 5- tai 6-jäseninen tyydyttynyt tai tyydyttämätön rengas, joka on valittu tetrahydrofiiranyylin, dioksolanyylin, morfolinyylin, pyridyylin, tiatsolyylin, kinolyylin, furanyylin, tiofenyylin, isoksatsolyylin, oksadiatsolyylin, tetratsolyylin, piperidinyylin, pyrrolidinyylin, pyrrolidinonyylin, indolyylin, 5 tetrahydropyranyylin, dihydropyranyylin tai dihydrobentsoksinyylin joukosta, ja substituoitu nollasta (0) kolmeen (3) R9:llä, jossa R8 ja R9 ovat itsenäisesti a) CpCg-alkyyli, joka on substituoitu nollasta (0) kolmeen (3) halogeenilla, b) hydroksi, 10 c) hydroksi-Ci-C5-alkyyli, d) -(CH2)n-0-CrC5-alkyyli, joka on substituoitu nollasta (0) kolmeen (3) hydroksilla, e) halogeeni, f) C3-C7-sykloalkyyli, 15 g) nitro, h) -(CH2)n-NHC(0)-0-(CH2)p-R,2, i) -(CH2)n-Rl2, j) -S02-Ri2, k) -(CH2)n-X2-(CH2)n-Ri2, 20 1) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R15, m) -(CH2)n-X2-CH=CH-R12, n) -(CH2)n-X2-Ci-Cio-alkyyli, joka on substituoitu nollasta (0) kolmeen (3) halo- m.' . geenillä, O) -X2-(CH2)p-NH-C(0)-0-Ci-C6-alkyyli, 25 p) -NH-AA-P, tai : V q) -(CH2)p-N3, jossa X2 on a) -NH-C(O)-, :T: b) -NH-S02- tai 30 c)-NH-C(0)-NH, jossa Rio on vety, .···. jossa Ri i on *·* a) vety, b) CpCö-alkyyli, 35 c) -(CH2)n-aryyli tai d) -(CH2)n-C3-C7-sykloalkyyli, tai jossa Rio ja Ri i muodostavat yhdessä kaksoissidoksen, tai jossa R3 ja Rn muodostavat yhdessä • · 13 a) C3-C8-sykloalkyylin, joka on substituoitu nollasta (0) kolmeen (3) hydroksyylillä, =N-OH, =0 (okso), tai sen suojattu muoto, tai substituoitu a--asemassa Reillä tai 5 b) 5- tai 6-jäsenisen tyydyttyneen renkaan, joka sisältää yksi (1) tai kaksi (2) happiatomia, jossa Ri2 on fenyyli, joka on substituoitu nollasta (0) kolmeen (3) Ri3:lla, jossa Ri3 on a) CrCio-alkyyli, joka on substituoitu nollasta (0) kolmeen (3) halogeenilla, 10 b) hydroksi-C]-C5-alkyyli, c) -(CH2)n-0-Ci-C5-alkyyli, d) halogeenilla, e) -CN tai f) -(CH2)p-fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu C=N:llä, 15 jossa Rh on -(CH2)n-aryyli, jossa Ri5 on indolyyli tai pyridyyli mahdollisesti substituoitu aminolla tai trifluorimetyylillä, jossa AA on aminohappotähde, joka on valittu alanyylin, histidinyylin ja glutamyylin joukosta, 20 jossa Pi on vety tai typpisuojaryhmä, joka on valittu CrC6-alkoksikarbonyylin ja tosyylin joukosta, jossa m ja n ovat itsenäisesti nollasta (0) viiteen (5), . . jossa p on yhdestä (1) viiteen (5), • · · jossa q on yhdestä (1) viiteen (5), tai • » *···* 25 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, : *.·’ edellyttäen, että kun Ri on -CHR4R5, R2 on H tai CrC6-alkyyli, R4 on fenyyli tai ·'.'·· naftyyli, joka on substituoitu OH:lla asemassa 2 tai 4, tai fenyyli, joka voi olla : substituoitu vähintään yhdellä alkyylillä tai hydroksialkyylillä, tai halogeenillä asemassa 2 tai 4, R5 on CpCio-alkyyli tai aryyli ja Rio ja Rn muodostavat yh-30 dessä kaksoissidoksen, niin R3 ei ole alkyyli tai haloalkyyli, • · · • · · • · ·
Esillä oleva keksintö saa aikaan erityisesti sellaisia yhdisteitä, että kun Rt on *T: -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4 tai -C(C3-C5-sykloalkyyli)-(CH2)n-R4, R4 on aryyli, het tai C3-C7-sykloalkyyli.
• · · : : 35 • · ·
Esillä oleva keksintö saa aikaan esimerkiksi myös seuraavia yhdisteitä:
Yhdisteen, jolla on yleinen kaava I, • · 14 jossa Ri on -CH(R5)-R4, jossa R2 on vety, jossa R3 on a) C3-C8-alkyyli, 5 b) R4-(CH2)m-CH(C6)-, c) Rr(CH2)p-, d) R4-CH=CH-, e) CH2=CH-(CH2)p-, f) R4-NH-C(0)-CH2-, 10 jossa R4 on aryyli, jossa R5 on a) C2-C5-alkyyli, b) C2-C5-alkenyyli, c) syklopropyyli, 15 jossa Rö on C2-C5-alkyyli, jossa aryyli on a) fenyylijoka on substituoitu nollasta (0:sta) kolmeen (3:een) R8:lla tai b) naftyyli, joka on substituoitu nollasta (0:sta) kolmeen (3:een) R8:lla, jossa R8 on 20 a) halo tai b) CrC3-alkoksi, jossa Rio ja Rn muodostavat kaksoissidoksen, . . jossa m on yhdestä (1 :stä) kolmeen (3 :een), • · · jossa p on yhdestä (1 :stä) viiteen (3:een).
i. ..i 25 ·· · : V Erityisemmin esillä oleva keksintö saa aikaan seuraavia yhdisteitä: • · • · · • ·· • · j, :*: Yhdisteen, jolla on yleinen kaava I, jossa R) on -CH(R5)-R4, 30 jossa R2 on vety, jossa R3 on • · · .··*. a) C5-C8-alkyyli, *·:·* b) R4-(CH2)m-CH(R,)- c) R4-(CH2)p-, O 35 d) CH2-CH-(CH2)p- tai e) R4-CH-CH, jossa R4 on aryyli, jossa R5 on • · 15 a) etyyli, b) etenyyli tai c) syklopropyyli, jossa Rö on 5 a) etyyli, b) R4-CH2, jossa aryyli on a) fenyyli, joka on substituoitu nollasta (0:sta) kolmeen (3:een) R8:lla tai b) naftyyli, joka on substituoitu nollasta (0:sta) kolmeen (3:een) R8:lla, 10 jossa R8 on a) halo tai b) metoksi, ja jossa Rio ja Rn muodostavat yhdessä kaksoissidoksen, jossa m on yksi tai 2, 15 jossa p on kaksi tai kolme.
Esillä oleva keksintö saa aikaan myös seuraavia yhdisteitä:
Yhdisteen, jolla on yleinen kaava I, 20 jossa Ri on a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4tai b) -CH(aryyli)-CH[C(0)-0-C,-C6-alkyyli]2, φ.# . jossa R2 on vety, • · · I..* jossa R3 on !:”* 25 a) C2-C4-alkyyli, : b)R4-(CH2)p-, \*·: c) aryyli tai • · : d) sykloheksyyli, jossain on 30 a) aryyli tai b) het, .···. jossa R5 on a) etyyli, *·:.* b) etenyyli, ««· 35 c) syklopropyyli tai d) -(CH2)n-aryyli, jossa Rio on vety, jossa Ri i on • · 16 a) vety, b) Ci-C4-alkyyli, c) -(CH2)n-aryyli, tai d) sykloheksyyli, 5 tai j ossa R3 j a R11 muodostavat yhdessä a) C3-C8-sykloalkyylin, joka on substituoitu nollasta (0:sta) kolmeen (3:een) hydroksia, =N-OH, karbonyyliryhmällä tai sen suojattu muoto, tai substituoitu alfa-asemassa -(CH2)n-aryylillä tai b) 5- tai 6-jäsenisen renkaan, joka sisältää yksi (1) tai kaksi (2) happiatomia, 10 jossa aryyli on fenyyli, joka on substituoitu nollasta (0:sta) kolmeen (3:een) R8:lla, jossa het on a) tiofenyyli, joka on substituoitu nollasta (0:sta) kolmeen (3:een) R9:llä tai b) furanyyli, joka on substituoitu nollasta (0:sta) kolmeen (3:een) R9:llä, jossa R8 ja R9 ovat itsenäisesti 15 a) nitro, b) hydroksi tai c) metyyli, jossa m on nolla, jossa n on nollasta (0:sta) kolmeen (3:een), 20 jossa p on yhdestä (1 :stä) kolmeen (3:een), jossa q on 2.
;*.j Yhdisteen, jolla on yleinen kaava I, .*··] jossa Rj on 25 a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4 tai \ b) -C(C3-C5-sykloalkyyli)-(CH2)n-R4, • · · // jossa R2 on • · · ··· ’ a) vety tai 0': b) halo, 30 jossa R3 on :T: a) R4-(CH2)m-CH(R6)-(CH2)n-, b) R4-(CH2)P- tai • · · r # c) C3-C6-alkyyli, joka on substituoitu nollasta (0:sta) kolmeen (3:een) halolla, jossaR4 on • · *·;♦* 35 a) aryyli, *:··: b) het, ·:··· c) C3-C5-sykloalkyyli, d) CH3-[0-(CH2)2]q, 17 e) halo f) het-O- tai g) aryyli-(CH2)n-0-C(0)-, jossa R5 on 5 a) etyyli, b) syklopropyyli tai c) -CH2-aryyli, jossa R<3 on a) etyyli, 10 b) propyyli, c) -CH2-syklopropyyli, d) -CH2-aryyli tai e) hydroksi jossa aryyli on 15 a) fenyyli, joka on substituoitu nollasta (0:sta) kolmeen (3:een) R8:lla, jossa het, joka on substituoitu nollasta (0:sta) kolmeen (3) Ry.llä, on a) indolyyli, b) tetrahydrofuranyyli, c) tiofenyyli, 20 d) isoksatsolyyli, e) tetrahydrofuranyyli, f) tetrahydropyranyyli, : g) furanyyli, • · · h) (l,3)dioksolanyyli, • · 25 i) pyridinyyli, • · · \ j) morfolinyyli, • · · y k) piperidinyyli, • · · : 1) pyrrolidinyyli tai • · · : m) pyrrolidinonyyli, 30 jossa R8 on : V: a) -X2-(CH2)p-NH-C(0)-0-CrC6-alkyyli, b) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R12, c) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R15, d) -(CH2)n-NHC(0)-0-(CH2)p-R12, • · '···* 35 e) CrC5-alkyyli, joka on substituoitu nollasta (0:sta) kolmeen (3:een) halolla, ·:··: f) halo tai g) Ci-C5-alkyylioksi, jossa R9 on 18 a) metyyli, b) halo, c) -(CH2)n-R12, d) -S02-Ri2, 5 jossa X2 on a) -NH-C(O)- tai b) -NH-C(0)-NH, jossa Rioja Rn muodostavat yhdessä kaksoissidoksen, jossa R]2 on fenyyli, joka on substituoitu nollasta (0:sta) kolmeen (3:een) R13:lla, 10 jossa Ri 3 on a) metoksi, b) halo, c) -CN tai d) Ci-C5-alkyyli, 15 jossa R]s on indolyyli tai pyridyyli.
jossa m on nollasta (0:sta) kolmeen (3:een), n on nollasta (0:sta) kahteen (2:een), jossa p on yhdestä (1 :stä) kolmeen (3:een), jossa q on kaksi (2) tai kolme (3).
20
Esillä oleva keksintö saa aikaan erityisesti sellaisia yhdisteitä, että kun Ri on -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4 tai -C(C3-C5-sykloalkyyh)-(CH2)n-R4, R4 on aryyli, het : tai C3-C5-sykloalkyyli.
• tl • · • · · • · • · 25 Yhdiste, jolla on yleinen kaava I, :7\ jossa R, on -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4, • « · *· jossa R2 on vety, 19 tiatsolyylin, kinolyylin, furanyylin, tiofenyylin, isoksatsolyylin, oksadiatsolyylin, tetratsolyylin, piperidinyylin, pyrrolidinyylin, pyrrolidinonyylin, indolyylin, tetrahydropyranyylin, dihydropyranyylin tai dihydrobentsoksinyylin joukosta, ja substituoitu nollasta (0) kolmeen (3) R9:llä, 5 jossa R8 on a) -(CH2)n-X2-CH=CH-R12, b) -(CH2)n-X2-(CH2)„-R12, c) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R15, 10 d) -(CH2)n-X2-Ci-Ci0-alkyyli, joka on substituoitu nollasta (0:sta) yhteen (l:een) halolla, X2 on -NHSOr, jossa X4 on -NHS02-, jossa Rio ja Rn muodostavat kaksoissidoksen, 15 jossa R]2 on fenyyli, joka on substituoitu nollasta (0:sta) kolmeen (3:een) Railia, jossa Ri3 on
CpCio-alkyyli, joka on substituoitu nollasta (0:sta) kolmeen (3:een) halolla, b) halo, c) -O-Ci-Cs-alkyyli, joka on substituoitu nollasta (0:sta) kolmeen (3:een) halolla 20 tai d) -CN, jossa R]5 on indolyyli tai pyridyyli mahdollisesti substituoitu aminolla tai : trifluorimetyylillä, • · · l"[ jossa m on nollasta (0:sta) yhteen (1 :een), ..*** 25 n on nolla (0) tai yksi (1).
• · · • · • · • · • · · • · · • · • · : Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää ··· V ; retroviruksen inhiboimiseksi ihmissolussa, joka on mainitun retroviruksen 30 infektoima, jolloin mainittua solua käsitellään tehokkaalla määrällä yhdistettä, : T: j olla on yleinen kaava I.
·♦· • · • · ··· ·. Tällaiseen käyttöön soveltuvia yhdisteitä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, * · j · * j ossa R1 on -CH(R5)-R4, 35 jossa R2 on vety, ·:··· jossa R3 on a) C3-C8-alkyyli, b) R4-(CH2)m-CH(R6)-, 20 c) R4-(CH2)p-, d) R4-CH=CH-, e) CH2=CH-(CH2)p-, f) R4-NH-C(0)-CH2-, 5 jossa R4 on aryyli, jossa R5 on a) C2-C5-alkyyli, b) C2-C5-alkenyyli, c) syklopropyyli, 10 jossa Rö on C2-C5-alkyyli, jossa aryyli on a) fenyyli, joka on substituoitu nollasta (0:sta) kolmeen (3:een) R8:lla, tai b) naftyyli, joka on substituoitu nollasta (0:sta) kolmeen (3:een) R8:lla, jossa R8 on 15 a) halo tai b) C|-C3-alkoksi, jossa Rio ja Ri 1 muodostavat kaksoissidoksen, jossa m on yhdestä (1 :stä) kolmeen (3:een), jossa p on yhdestä (1 :stä) viiteen (3:een).
20
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun, eturauhassyövän, kaljupäisyyden, liikakarvoituksen, acne vulgariksen : ja hilseen hoitamiseksi, jolloin tällaisen eston tai hoidon tarpeessa olevalle • ·· nisäkkäälle annetaan tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen • · 25 farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
• · • · • · • · · ]· *· Tällaisessa käytössä urospuolisen nisäkkään eturauhasen kokoa pienennetään tai : se pidetään ennallaan.
• · · • · · • · · • 30 Tällaiseen käyttöön soveltuvia yhdisteitä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, :T: jossa R, on -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)-R4, :***; jossa R2 on vety, ··· ·. jossa R3 on a) R4-(CH2)m-CH(R6)-(CH2)n- tai :.r.: 35 c) R4-(CH2)p-, ·:··· jossa R4 on a) fenyyli tai b) tetrahydropyranyyli, 21 jossa R5 on a) propyyli tai b) syklopropyyli, jossa on etyyli, 5 jossa m on nolla (0) tai yksi (1), jossa n on nolla (0), jossa p on kaksi (2), jossa Rio ja Rn muodostavat yhdessä kaksoissidoksen.
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että
a) yhdiste, jolla on kaava V
OH
Rio^ |
Rn^Jl
r3 O
15 jossa R2, R3, Rio ja Rn tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VI
R,-Xi VI
• · :.*·· 20 jossa Ri tarkoittaa samaa kuin edellä ja X] on reaktiivinen ryhmä, • · · • · • · • · ·
:*·*: b) yhdiste, jolla on kaavaa VII
• · • · ·
*· *· OH
* · I
♦ · · ]
• · · JL
*’· * r2\ /is. .R, • · · • * · „ --- ' • Rio 1
! VII
-------
·.· · ^c> O
25 ··· # ‘.t jossa Ri, R2, Rio ja R11 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan • · ·
;** yhdisteen kanssa, jolla on kaava VIII
• · • · • · ·
·:*·: R3a-X2 VIII
30 jossa R3a on 22 ai) Ci-Cg-alkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu nollasta (0) viiteen (5) halolla, bl) R4-(CH2)m-CH(R6)-(CH2)n_1 -cl) R4-(CH2)p.r 5 el) CH2=CH-(CH2)p.,- Π) RHC^X.CtOMCH^.,-hl) Ci-C6-alkyyli-0-C(0)-(CH2)n_, jossa R4, R^, X,, m, n ja p tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen, että n ei ole nolla, ja X2 on reaktiivinen ryhmä, 10 c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on R4-(CH2)mX|C(0)-CH2-, jossa R4, X, ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdiste, jolla on kaavaa VII, jossa R., R2, Rio ja Rn tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IX 15
R4-(CH2)m-NCO IX
jossa R4 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, 20 d) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava CC-5
OH S
CC5 !***: ί| 1 |0] :*·;.· (oX^T0 0 • · • · · • · · ··· · ··· • · · • · · yhdiste, jolla on kaava CC-3 25 • · ·
*.· * O
·· · Il • · Il fT'o CC-3 :[I JL-- ·**’· γλΥ o ^ *···* OI ϊ • · • · saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava CC-2 23 ife hiilivetyliuottimessa trialkyyliamiinin läsnä ollessa korotetussa lämpötilassa yhdisteen saamiseksi Jolla on kaava CC-4 5 N o A / CC-4 0ΓΥ^°Λ° ^ mainittu kaavan CC-4 mukainen yhdiste käsitellään emäksellä vesi/alkoholi-seoksessa, ja sitten saatu seos käsitellään hapolla kaavan CC-5 mukaisen yhdisteen saamiseksi, 10 e) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ri on edellä .·. : määritelty ryhmä, jossa on substituentti R8 tai R9, jolla on jokin edellä esitetyistä • ·· merkityksistä k) - o), vastaava yhdiste, jossa R8 tai R9 on -NH2, muutetaan halu- • · .*** tuksi substituentiksi R8 tai R9, • · · *. \ f) muutetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R] on edellä määritelty ryhmä, • · · ’· " 15 jossa on substituentti R8 tai R9, jolla on edellä esitetty merkitys d), vastaavaksi i.: : yhdisteeksi, jossa R8 tai R9 on hydroksyyli tai hydroksyyli-CrC5-alkyyli, Σ g) muutetaan hiili-hiili-kaksoissidos ryhmässä Ri yksinkertaiseksi sidokseksi, h) muutetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 4-asemassa oleva :T: hydroksyyliryhmä on suojattu, vastaavaksi yhdisteeksi, joka ei ole suojattu, tai 20 i) muutetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi ··· *. suolaksi.
• · · • · · ··· ··· • · **··' Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä nimitetään IUPAC- tai ·:··· CAS-nimitysjäijestelmän mukaisesti.
·:··: 25 24
Erilaisten hiilivetyä sisältävien osuuksien hiiliatomisisältö osoitetaan etuliitteellä, joka antaa osuudessa olevien hiiliatomien minimi- ja maksimilukumäärän, so. etuliite Q-Cj tarkoittaa osuutta kokonaisluvusta "i" kokonaislukuun "j" hiiliatomia. Täten esimerkiksi Ci-C3-alkyyli tarkoittaa alkyyliä, jossa on yhdestä kolmeen 5 hiiliatomia, tai etyyliä, etyyliä, propyyliä ja isopropyyliä.
Esimerkkejä alkyylistä, jossa on yhdestä yhdeksään hiiliatomia, ovat metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli, heptyyli, oktyyli ja nonyyli ja kaikki niiden isomeeriset muodot, suorat ja haaroittuneet.
10
Esimerkkejä alkenyylistä, jossa on yhdestä viiteen hiiliatomia, ovat etenyyli, propenyyli, butenyyli, pentenyyli ja kaikki niiden isomeeriset muodot.
Esimerkkejä "halo"sta tai halogeenistä ovat fluori, kloori ja bromi.
15 "Aminohappotähteellä" tarkoitetaan luontaisesti esiintyvän aminohapon, kuten alaniinin, arginiinin, asparagiinin, asparagiinihapon, kysteiinin, glutamiinin, glutamiinihapon, glysiinin, histidiinin, isoleusiinin, leusiinin, lysiinin, metioniinin, fenyylialaniinin, proliinin, seriinin, treoniinin, tryptofaanin, tyrosiinin, valiinin, 20 asparagiinihapon tai asparagiinin, glutaamihapon tai glutamiinin ja niiden synteettisten johdannaisten, tähdettä. Nämä aminohappotähteet voivat olla L- tai D-konfiguraatiossa ja ne ovat alan ammattimiesten tuntemia ja helposti saatavissa.
; Nämä aminohappotähteet (tai niiden N-terminaaliset suojatut muodot) ovat • · · .. * liittyneenä vapaaseen aminoryhmään niiden C-terminaalin kautta.
25 ·· · • ♦ : ·* Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet inhiboivat retrovirusproteinaaseja ja inhiboivat siten viruksen replikoitumista. Ne • · : ovat käyttökelpoisia hoidettaessa potilaita, jotka ovat ihmisen immuunikatovi- ♦ ·· v : ruksen (HIV) infektoimia, minkä tuloksena on hankittu immuunikato-oireyhtymä 30 tai sen kaltaisia sairauksia.
··· • · · • · · .···. Erityisemmin esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset *** yhdisteet ovat käyttökelpoisia uusina ihmisen retrovirusproteaasi-inhibiittoreina.
♦ ♦ · '»·’ Yhdisteet inhiboivat retrovirusproteaaseja ja siten ne inhiboivat viruksen ··· 35 replikoitumista. Ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa potilaita, jotka ovat ihmisen ....: retro viruksen, kuten ihmisen immuunikatoviruksen (kannat HIV-1 tai HIV-2) tai ihmisen T-soluleukemiavirusten (HTLV-I tai HTLV-2) infektoimia, mikä saa • · aikaan hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) ja/tai sen kaltaisia sairauksia.
25
Retrovirusten kapsidi ja replikatiiviset entsyymit (so. proteaasi, kään-teistranskriptaasi, integraasi) translatoituvat virus-gag- ja -pol-geenistä polyproteiineina, jotka virusproteaasi (PR) käsittelee vielä kypsiksi proteiineiksi, 5 joita tavataan viruskapsidissa ja joka on välttämätön viruksen toiminnalle ja replikoitumiselle. Jos PR:ää ei ole läsnä tai se on ei-funktionaalista, virus ei voi replikoitua. Retrovirus-PR:n, kuten HIV-1 PR:n, on havaittu olevan as-paragiiniproteaasi, jossa on aktiiviset paikkapiirteet, jotka ovat samanlaisia kuin kompleksisemman aspartaamiproteaasin, reniinin, aktiiviset paikkapiirteet.
10
Termi ihmisen retrovirus (HRV) kattaa ihmisen immuunikatovirustyypin I, ihmisen immuunikatovirustyypin II tai niiden kannat sekä ihmisen T-soluleukemiaviruksen 1 ja 2 (HTLV-1 ja HTLV-2) tai alan ammattimiehelle ilmeiset kannat, jotka kuuluvat samoihin tai samankaltaisiin virusperheisiin ja 15 jotka saavat aikaan samanlaisia fysiologisia vaikutuksia ihmisissä kuin erilaiset ihmisen retrovirukset.
Hoidettavat potilaat ovat sellaisia henkilöitä, jotka 1) ovat yhden tai useamman ihmisen retroviruksen infektoimia määritettynä joko mitattavissa olevan 20 virusvasta-aineen tai antigeenin läsnäolosta seerumissa ja 2) HIV:n tapauksessa heillä on joko oireeton HIV-infektio tai oireinen AIDS:lie luonteeomainen infektio, kuten i) hajapesäkkeinen histoplasmoosi, ii) isosporiasis (Isosporiasis, .·. . jonka aiheuttaa Isospora belli, itiöloisparasiitti, on ripulisairaus, joka esiintyy • · · !..* AIDS-potilaissa, kun heidän CD4-lukunsa tulee alhaiseksi. On olemassa harvoja, [yi 25 jos yleensä mitään, tehokkaita Isosporan tai Cryptosporidian vastaisia lääkkeitä, • · · ·| joka on yleisin loinen, joka aiheuttaa samanlaisen AIDS-potilaiden kroonisen ri- \*·: pulin ja laihtumisen.), iii) keuhkoputken ja keuhkojen kandidiasienitartunta • « :.· · mukaan lukien pneumokystinen keuhkokuume, iv) ei-Hodgkinin lymfoona tai v) ν' : Kaposin sarkooma, potilaiden ollessa alle kuusikymmentä vuotta vanhoja tai 30 heidän absoluuttisen CD4+-lmfosyyttilukunsa ollessa alle 500/mm3 :*·*: periferaaliveressä. Potilaiden hoito koostuisi esillä olevan keksinnön mukaisen .···. yhdisteen inhiboivan tason ylläpitämisestä potilaassa koko ajan ja jatkuisi kunnes ·* toisen oireellisen AIDSdle luonteenomaisen infektion ilmaantuminen osoittaa, että • 5 • · · * ·! · * tarvitaan vaihtoehtoista menetelmää.
···
Erityisemmin eräs esimerkki tällaisesta ihmisen retroviruksesta on ihmisen immuunikatovirus (HIV, tunnetaan myös HTLV-III:na tai LAV:na), joka on tunnistettu ihmisen hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) aiheuttavaksi 35 26 aineeksi, vaikka pieni määrä vastakkaisia mielipiteitä on esitetty, P. Duesberg, Proc. Natl. Acad. Sei., USA, 86.755 (1989). HIV sisältää retroviruksen koodaaman proteaasin, HIV-I-proteaasin, joka pilkkoo peptidit kypsän viruspartikkelin funktionaalisiksi proteiineiksi, E.P. Lillehoj et ai., J. Virology, 5 62:3053 (1988), C. Debuck et ai., Proc. Natl. Acad. Sei., 84:8903 (1987). Tämä entsyymi, HIV-I-proteaasi, on luokiteltu aspartyyliproteaasiksi ja sillä on osoitettu olevan homologia muiden aspartyyliproteaasien, kuten reniinin, kanssa, L.H. Pearl et ai., Nature 329:351 (1987), I. Katoh et ai., Nature 329:654 (1987). HIV-I-proteaasin inhiboiminen estää HIV:n replikoitumisen ja on siten käyttö-10 kelpoista hoidettaessa ihmisen AIDSia, E.D. Clerq, J. Med. Chem. 29:1561 (1986). HIV-I-proteaasin inhibiittorit ovat käyttökelpoisia hoidettaessa HIV:n infektoimia henkilöitä, joilla on oireileva tai oireeton AIDS.
Pepstatiini A, aspartyyliproteaasien yleisinhibiittori, on kuvattu HIV-I-proteaasin 15 inhibiittoriksi, S. Seelmeier et ai, Proc. Natl. Acad. Sei, USA, 85:6612 (1986). Muita substraatista johdettuja inhibiittoreita, jotka sisältävät pelkistyneitä sidosisosteerejä tai statiinia pilkkoutuvassa asemassa, on myös kuvattu, M.L. Moore et ai., Biochem. Biophys, Res. Commun. 159:420 (1989), S. Billich et ai., J. Biol. Chem. 263:17905 (1988), Sandoz, D.E. 3812-576-A.
20 Täten kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa retrovirusten aiheuttamia sairauksia, kuten ihmisen hankittua immuunikatosairausoireyhtymää (AIDS).
• ·· • · ··· • · • · 25 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia hoidettaessa retrovirusten \ infektoimia ei-ihmiseläimiä, kuten kissan leukemiaviruksen infektoimia kissoja.
• · · *· Muut virukset, jotka infektoivat kissoja, käsittävät esimerkiksi kissan tarttuvan : vatsakalvontulehdus viruksen, caliciviruksen, vesikauhuviruksen, kissan • · · V ·* immuunikatoviruksen, kissan parvoviruksen (yleisvalkosoluniukkuusvirus) ja 30 kissan klamydia. Esillä olevan keksinnön mukaisten peptidien tarkat annokset, :T: muodot ja ei-ihmiseläimille antotavat ovat ilmeisiä alan ammattimiehelle, kuten eläinlääkärille.
• · · * · ·
Esillä olevan keksinnön mukaisen kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan, kuten • · *·..· 35 jäljempänä kuvataan kappaleissa ja Valmisteet ja Esimerkit, tai ne valmistetaan ·;··· menetelmillä, jotka ovat niiden kanssa analogisia ja jotka orgaanisen synteesin •.. ·: alan ammattimies tunnistaa j a saa helposti.
27
KAAVIO A
6-aryyli-4-hydroksi-2-pyronin (kuten A-4: X on CH) ja 3-al- kyloitu-6-aryyli-4-hydroksi-2-pyronin (kuten A-5: X on CH, R on etyyli) valmistaminen on esitetty kaaviossa A. Kaavan A-l mukaisen kaupallisesti 5 saatavissa olevan etyyliasetaatin deprotonointi kaliumhydridillä ja n-butyylilitiumilla tetrahydrofuraanissa, mitä seuraa etyylibentsoaatin lisääminen, joka on kaavan A-2 mukainen yhdiste (jossa X on CH), tuottaa kaavan A-3 mukaisen etyyli-5-fenyyli-3,5-dioksopentanoaatin (jossa X on CH). Kaavan A-3 mukaisen yhdisteen kuumentaminen 120 °C:ssa lasketussa paineessa (1 mm Hg, 10 puhdas) tuottaa 4-hydroksi-6-fenyyli-2-pyronin, kaavan A-4 mukaisen yhdisteen (jossa X on CH). Kaavan A-4 mukaisen yhdisteen alkylointi kuumentamalla useiden vastaavien substituoitujen bentsyylibromidien kanssa tai kaavan A-4 mukaisen yhdisteen käsitteleminen vastaavilla substituoiduilla bentsyylialkoholeilla boori-trifluoridi-dietyylieetterin läsnäollessa saa aikaan halutun tuotteen, jonka 15 kaava on A-5 (jossa X on CH ja R on etyyli) ja joka on yhdiste: 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-fenyyli-2H-pyran-2-oni.
KAAVIO B
Kaavan B-5 (jossa n on 1) mukaisen yhdisteen, joka on yhdiste
20 6-bentsyyli-3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni ja kaavan B
(jossa n on 2) mukaisen yhdisteen, joka on yhdiste 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-6-fenetyyli-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, valmistaminen : on esitetty kaaviossa B. Kaavan B-l mukainen dianioni valmistetaan samoissa • · · olosuhteissa kuin kaaviossa A kuvataan. Joko kaavan B-2 (jossa n on 1) mukaista 25 etyylifenyyliasetaattia tai kaavan B-2 (jossa n on 2) mukaista • · · etyylidihydrosinnamaattia lisätään kaavan B-3 (jossa n on 1) mukaisen etyyli-6- • · · ]· '·* -fenyyli3,5-dioksoheksanoaatin tai kaavan B-3 (jossa n on 2) mukaisen etyyli-7- : -fenyyli-3,5-dioksoheptanoaatin saamiseksi vastaavasti. Kaavan B-4 (jossa n on 1 • · · V : tai 2) mukaisessa yhdisteessä olevan pyronirenkaan muodostaminen suoritetaan 30 kuumentamalla kaavan B-3 (jossa on 1 tai 2 vastaavasti) mukainen yhdiste :T: lasketussa paineessa. Kaavan B-4 (jossa n on 1 tai 2) mukaisen yhdisteen kuumentaminen (±)-l-bromi-1-fenyylipropaanin kanssa tai käsitteleminen «·· *, (±)-l-fenyylipropanolilla boori-trifluoridin läsnäollessa dioksaanissa tuottaa • * · halutun tuotteen, jonka kaava on A-5 (jossa n on 1 tai 2 vastaavasti).
O 35
·»·: KAAVIO C
Haluttu kaavan C-4 mukainen tuote, joka on yhdiste 4-hydroksi--6-fenetyyli-3-(.alfa.-propyyli-p-bromibentsyyli)-2H-pyran-2-oni saadaan 28 kuumentamalla kaavan C-3 mukainen pyroni (valmistettu kaaviossa B kaavan B-4 (jossa n on 2) mukaisena yhdisteenä) kaavan C-2 (jossa R on bromidi) mukaisen yhdisteen kanssa. Kaavan C-2 (jossa R on bromidi) mukainen tarvittava yhdiste saadaan kaksivaiheisessa jaksossa aloittaen 4-bromibentsaldehydistä, kaavan C-l 5 mukaisesta yhdisteestä. Kaavan C-l mukaisen yhdisteen käsitteleminen pro-pyylimagnesiumbromidilla tuottaa l-(4'-bromifenyyli)-l-butanolin, kaavan C-2 (jossa R on OH) mukaisen yhdisteen. Saatu alkoholi, kaavan C-2 (jossa R on OH) mukainen yhdiste, käsitellään 48-%:isella bromivetyhapolla halutun, kaavan C-2 (jossa R on bromidi) mukaisen tuotteen saamiseksi.
10
KAAVIO D
4-hydroksi-6-metyyli-2-pyronin, kaavan D-l mukaisen yhdisteen, O-allylointi suoritetaan kaavan D-2 mukaisen yhdisteen saamiseksi. Saadun, kaavan D-2 mukaisen pyronin Claisen-uudelleenjäijestely alistetaan katalyyttiseen hydrauk-15 seen kaavan D-4 mukaisen yhdisteen saamiseksi. Kaavan D-4 mukaisen yhdisteen käsitteleminen kahdella ekvivalentilla litium-di-isopropyyliamidia tetrahydrofiiraanissa, mitä seuraa elektrofiilin, kuten bentsyylibromidin, lisääminen, tuottaa kaavan D-5 mukaisen tuotteen, joka on yhdiste: 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-6-fenetyyli-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni. Tämä on 20 edullinen menetelmä tämän yhdisteen valmistamiseksi.
KAAVIO E
: Erilaisia analogeja voidaan valmistaa käyttämällä samanlaisia olosuhteita, joita • ·· käytetään valmistettaessa kaavan D mukaista yhdistettä D-5. Näissä olosuhteissa • · 25 4-bromibentsyylibromidin, 2-fluoribentsyylibromidin tai allyylibromidin annetaan • · · \ ·[ reagoida kaavan E-l mukaisen dianionin kanssa (valmistettu kaaviossa D kaavan *· D-4 mukaisena yhdisteenä) nopeasti kaavan E-2 (jossa R on 4-bromibentsyyli, • m : 2-fluoribentsyyli tai 3-propyleeni) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jotka ovat * · * v ·* yhdisteitä: 6-(p-bromifenetyyli)-3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-2H-py- 30 ran-2-oni, 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-6-(o-fluorifenetyyli)-4-hydroksi-2H-py-:T: ran-2-oni ja 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(3-butenyyli)-2H-pyran-2-oni.
Kuitenkin jodietaani- ja fenyylietyylibromidin reagoittaminen kaavan E-l • · · ·. mukaisen yhdisteen kanssa edellyttäisi reaktioseoksen sekoittamista • · · *·"* huoneenlämpötilassa useita tunteja kaavan E-2 (jossa R on etyyli tai fenyylietyyli) • · '...* 35 mukaisen yhdisteen saamiseksi, jotka ovat yhdisteitä: ·:··· 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-propyyli-2H-pyran-2-oni ja 3-(.alfa.-etyyli- : bentsyyli)-4-hydroksi-6-(3-fenyylipropyyli)-2H-pyran-2-oni vastaavasti.
29
KAAVIO F
Kaavan F-l mukaisen yhdisteen (valmistettu kaaviossa D kaavan D-4 mukaisena yhdisteenä) käsitteleminen 2 ekvivalentilla litium-di-isopropyyliamidia ja tetrahydrofuraania -40 °C:ssa, mitä seuraa fenyyli-isosyanaatin lisääminen, tuottaa 5 kaavan F-2 mukaisen yhdisteen, joka on yhdiste: 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-4-hyd-roksi-6-[[(fenyyliamino)karbonyyli]metyyli]-2H-pyran-2-oni.
KAAVIO G
Kaavan G-l mukaisen yhdisteen, joka on yhdiste: 4-hydroksi-6-fenetyyli-3-(.al-10 fa.-vinyylibentsyyli)-2H-pyran-2-oni, valmistaminen saavutetaan alkyloimalla suoraan kaavan G-l mukainen yhdiste (valmistettu kaaviossa D kaavan D-3 mukaisena yhdisteenä) bentsyylibromidilla.
KAAVIO H
15 Kaupallisesti saatavissa oleva 6-metyyli-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni reagoitetaan kaavan H-2 mukaisen kaupallisesti saatavissa olevan alfa-etyylibentsyylialkoholin kanssa ja happokatalyytin kanssa kaavan H-3 mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Kaavan H-3 mukaisen yhdisteen (voidaan myös valmistaa kaavion D kaavan D-4 20 mukaisena yhdisteenä) käsitteleminen kolmella ekvivalentilla litium- di-isopropyyliamidia tetrahydrofuraanissa, mitä seuraa bentsyylibromidin ja etyylijodidin jaksoittainen lisääminen, tuottaa kaavan H-4 (jossa Ri on bentsyyli ja ,·,· R-2 on etyyli) mukaisen yhdisteen, joka on yhdiste: • ·· 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-6-(.alfa.etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni.
];·;* 25 Samanlaisissa olosuhteissa saadaan kaavan H-4 (jossa Ri on etyyli ja R2 on etyyli) • · · • ·' mukainen yhdiste, joka on yhdiste: 3-(.alfa.-etyylibentsyy- li)-l-etyylipropyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, käyttämällä kaksi ekvivalenttia • · · etyylijodidia elektrofiilinä.
··« • · · • · ·
30 KAAVIOI
:*·*: Kaavan 1-1 mukaisen metyyliasetoasetaattianionin, joka on kaupallisesti * .···. saatavissa, alkylointi natriumhydridillä käsittelemisen jälkeen kaavan 1-2 • · · mukaisella alfa-etyylibentsyylibromidilla, joka on kaupallisesti saatavissa, tuottaa • · · *·!·* kaavan 1-3 mukaisen metyyli-2-(alfa-etyylibentsyyli)-asetoasetaatin. Vastaava 35 dianioni, joka valmistetaan käsittelemällä jaksoittaisesti natriumhydridillä ja «·.; n-butyylilitiumilla, lisätään kaavan 1-5 mukaiseen propiofenoniin, joka on kaupallisesti saatavaa, kaavan 1-5 mukaisen metyyli-2--(alfa-etyylibentsyyli)-5-hydroksi-3-okso-5-fenyyli-heptanoaatin saamiseksi.
30
Sitten metyyliesteri hydrolysoidaan natriumhydroksidilla ja kloorivetyhapolla happamaksi tekemisen jälkeen eristetään haluttu materiaali, kaavan 1-6 mukainen 6-etyyli-3-(alfa-etyylibentsyyli)-6-fenyyli-tetrahydropyran-2,4-dioni.
5 KAAVIO J
Kaavan J-l mukaisen metyyliasetoasetaattianionin (käytetty kaavassa I kaavan 1-1 mukaisena yhdisteenä), joka on kaupallisesti saatavissa, alkylointi natriumhy-dridillä käsittelemisen jälkeen kaavan J-2 mukaisella l-bromi-3-fenyylipropaanil-la, joka on kaupallisesti saatavissa, tuottaa kaavan J-3 mukaisen 10 metyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-asetoasetaatin. Vastaava dianioni, joka valmistettaan käsittelemällä jaksoittaisesti natriumhydridillä ja n-butyylilitiumilla, lisätään kaavan J-4 mukaiseen 3-pentanoniin, joka on kaupallisesti saatavaa, kaavan J-5 mukaisen metyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-5-etyyli- 5-hydroksi-3-okso-5-fenyyli-heptanoaatin saamiseksi. Sitten metyyliesteri 15 hydrolysoidaan natriumhydroksidilla ja kloorivetyhapolla happamaksi tekemisen jälkeen eristetään haluttu materiaali, kaavan J-6 mukainen 6,6- -dietyyli-3-(3-fenyylipropyyli)-tetrahydropyran-2,4-dioni.
KAAVIO K
20 Kaavio K tarjoaa vaihtoehtoisen erittäin tehokkaan tavan C-substituenttien sisällyttämiseksi 4-hydroksi-alfa-pyroni- ja 5,6-dihydro-- 4-hydroksi-2H-pyran-2-oniytimeen. Kaavan K-2 mukaiset allyyliset karbonaatit .: (a, b ja c) ja kaavan K-1 mukaiset nukleofiilit 5,6-dihydro-4-hydroksi-2-pyronit (a, • · · b ja c) käsitellään palladiumasetaatilla ja trifenyylifosfiinilla tolueenissa 50 °C:ssa • · 25 kaavan K-3 mukaisten yhdisteiden (a,b ja c) saamiseksi. Kuvaavat esimerkit tästä • · · \ ·* reaktiosta ovat kaaviossa K. On myös mahdollista käyttää allyylisiä karbonaatteja, • · · jotka sisältävät substituution fenyylirenkaassa (kaavio K ekv. ab, b). Tapauksissa, : joissa diastereomeeriset tuotteet ovat mahdollisia (kaavio K, ekv. a, b), muodostuu
«M
: kromatografisesti erottamattomia seoksia. Lopputuotteet saadaan desilyloimalla ja 30 pelkistämällä. Joissakin tapauksissa on mahdollista eristää tuotteen yksi diastereomeeri peräkkäisellä uudelleenkiteyttämisellä. Emonesteet sisältävät seosta, joka on muun diastereomeerin rikastama, mutta yritykset niiden • · · ·. puhdistamiseksi edelleen uudelleenkiteytyksillä voivat epäonnistua. Alan • · · ammattimiehet suorittavat sitä seuraavat 5,6-dihydropyran-2-onirenkaan *. ·. · 35 6-asemassa olevien substituenttien kemialliset manipuloinnit.
• · • · 31
KAAVIO L
Kaavio L kuvaa geneerisen menetelmän C-3 alfa-haaroittuneiden substituoitujen 4-hydroksi-2-pyronien tai 4-hydroksi-5,6-dihydro-2H-pyran-2-onien syntetoimiseksi. Avainreaktio käsittää kaavan L-l (jossa Rn ja R3 ovat edellä 5 määritetyt) syklisen β-ketoesterinukleofiilin palladiumilla katalysoidun allyylisen alkyloinnin käyttämällä kaavan L-2 mukaista silyylillä substituoitua allyylistä karbonaattia. Sitä seuraava kaavan L-3 (jossa Rn ja R3 ovat edellä määritetyt) mukaisen yhdisteen desilylointi ja pelkistäminen tuottavat halutut lopputuotteet, kuten kaavan L-4 (jossa Rj i on fenyyli ja R3 on propyyli tai sykloheksyyli ja R8 on 10 vety tai hydroksi) mukaiset yhdisteet, jotka ovat yhdisteitä 4-hyd-roksi-6-propyyli-6-fenyyli-3-( 1 -fenyylipropyyli)-2H-pyran-2-oni, 4-hydroksi-6-fenyyli-6-propyyli-3-[ 1 -(3-hydroksifenyyli)-propyy-li]-2H-pyran-2-oni ja 4-hydroksi-6-sykloheksyyli-6-fenyyli-3-[l -(-hydroksifenyy-li)propyyli]-2H-pyran-2-oni. Tämä menetelmä on erityisen edullinen 6,6-di-15 substituoitujen 5,6-dihydro-2H-pyran-2-onien kuten kaavioiden K ja L mukaisten, valmistamiseen.
KAAVIO M
Kaavan M-l mukaisen kaupallisesti saatavissa olevan 4-hydroksi-6-metyyli-2- 20 pyronin dianioni valmistetaan deprotonoimalla kahdella ekvivalentilla litium-di-isopropyyliamidia tetrahydrofuraanissa ja heksametyylifosforiamidilla.
Bentsyylibromidilla alkylointi tuottaa kaavan M-2 mukaisen yhdisteen. Sitten sitä : käsitellään kahdella ekvivalentilla litium-di-isopropyyliamidia • · · .···* tetrahydrofuraanissa ja heksametyylifosforiamidilla, mitä seuraa etyylijodidi, • · 25 kaavan M-3 mukaisen yhdisteen saamiseksi. Kaavan M-3 mukaisen yhdisteen ja \ kaavassa O kuvatusti valmistetun kaavan 0-5 mukaisen yhdisteen välinen reaktio • · · [· bentseenissä p-tolueenisulfonihappokatalyytin kanssa molekyyliseulojen : läsnäollessa tuottaa kaavan M-4 mukaisen yhdisteen, joka on 3-(alfasyk- • · · : lopropyyli-meta-(tert-butyylioksikarbonyyliamino)bentsyy- 30 li)-6-(alfa-etyyli-fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni.
• · · • · · • · ·
Kaavan M-4 mukaisen yhdisteen hydrogenolysoiminen metanolissa vedyn ja • · · *. palladiumin hiilellä kanssa tuottaa kaavan M-5 mukaisen vapaan amiinin. Kaavan * · · M-5 mukaisen yhdisteen kondensoiminen tert-butyylioksikarbonyy 1 i-β-alaniinin • · *···* 35 kanssa dikloorimetaanissa käyttäen di-isopropyylikarbodi-imidiä tuottaa kaavan ·:··· M-6 mukaisen yhdisteen, joka on N-(3-syklo- propyyli-[6-(l-etyyli-fenetyyli)-4-hydroksi-2-okso-5,6-di-hydro-2H-pyran-3-yyli]-metyyli)-fenyyli)-3-tert-butyyliok- 32 sikarbonyyliamino)-propionamidi. Amiini M-5 reagoitetaan alkyylisulfonyylikloridin tai aryylisulfonyylikloridin kanssa pyridiinin läsnäollessa kaavan M-7 mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Ri on aryyli, esim. fenyyli, 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(fenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-5 6-(alfa-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni.
KAAVION
Kaavan N-l mukaisen kaupallisesti saatavissa olevan 4-hydroksi-6-metyyli-2-pyronin käsittelemistä kolmella ekvivalentilla litium-di-isopropyyliamidia 10 tetrahydrofuraanissa ja heksametyylifosforiamidilla seuraa bromimetyylisyklopro-paani kaavan N-2 mukaisen yhdisteen saamiseksi. Kaavan N-2 mukaisen yhdisteen ja kaavassa O kuvatusti valmistetun kaavan 0-5 mukaisen yhdisteen välinen reaktio bentseenissä p-tolueenisulfonihappokatalyytin kanssa molekyyliseulojen läsnäollessa tuottaa kaavan N-3 mukaisen yhdisteen, joka on 15 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(tert-butyylioksikarbonyyliami-no)bentsyyli)-6-(alfa-syklopropyylimetyyli-syklopropyyli-etyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni.
Kaavan N-3 mukaisen yhdisteen hydrogenolysoiminen metanolissa vedyn ja 20 palladiumin hiilellä kanssa tuottaa kaavan N-4 mukaisen vapaan amiinin. Kaavan N-4 mukaisen yhdisteen kondensoiminen 3-(l-indolyyli)-propionihapon kanssa dikloorimetaanissa ja dimetyyliformamidissa käyttäen di-isopro- ; : pyylikarbodi-imidiä tuottaa kaavan N-5 mukaisen yhdisteen, joka on N-(3- {syklo- .···.* propyyli- [6-(2-syklopropyyli-1 -syklopropyylimetyyli-etyyli)- • · . 25 4-hydroksi-2-okso-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yyli]-metyyli} -fenyyli)-3-indol-1 -yyli- \ propionamidi.
• · · • · · • · • ·
: KAAVIO O
• · · : Kaavan 0-1 mukaisen kaupallisesti saatavissa olevan syklopropyylifenyyliketonin 30 nitraus savuavalla typpihapolla tuottaa kaavan 0-2 mukaisen yhdisteen. Kaavan 0-2 mukaisen yhdisteen pelkistäminen metanolissa platina hiilellä katalysoidulla vedyllä tuottaa kaavan 0-3 mukaisen amiinin. Kaavan 0-3 mukainen yhdiste • · · ^ \ käsitellään bentsyylikloroformiaatilla ja di-isopropyylietyyliamiinilla dikloorimetaanissa kaavan 0-4 mukaisen yhdisteen saamiseksi. Kaavan 0-4 • · 35 mukaisen yhdisteen pelkistäminen natriumboorihydridillä tetrahydrofuraanissa ja *:·*: etanolissa tuottaa kaavan 0-5 mukaisen yhdisteen.
• · 33
KAAVIO P
Kaavan P-l mukaisen 5-bromi-4-hydroksi-6-metyyli-pyran-2-onin (tämän materiaalin valmistus on kuvattu Syn. Comm. 1984, 14, 521) ja kaupallisesti saatavissa olevan 1-fenyyli-l-propanolin välinen reaktio bentseenissä, joka on 5 katalysoitu p-tolueenisulfonihapolla, tuottaa kaavan P-2 mukaisen yhdisteen. Kaavan P-2 mukaisen yhdisteen käsittely litium-di-isopropyyliamidilla ja kaupallisesti saatavissa olevalla (bromimetyyli)syklopropaanilla tuottaa kaavan P-3 mukaisen yhdisteen, joka on 5-bromi-6-(2-syklopropyyli-syk-lopropyylimetyyli-etyyli)-4-hydroksi-3-( 1 -fenyyli-propyyli)-pyran-2-oni.
10
KAAVIO Q
Esimerkin 20 mukaisen kaavan Q-l mukaisen 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-metyyli-pyran-2-onin käsittely litium-di-isopropyyliamidilla, mitä seuraa 2-(2-metoksi-etoksi)-etyylitosylaatti, tuottaa kaavan Q-2 mukaisen yhdis-15 teen. Kaavan Q-2 mukaisen yhdisteen käsittely litium-di-isopropyyliamidilla, mitä seuraa etyylijodidi, tuottaa kaavan Q-3 mukaisen yhdisteen, joka on 3-(syklopro-pyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-5-(2-(2-metoksi-etoksi)-etyyli-6-propyyli-pyran- 2-oni.
20 KAAVIO R
Kaavan R-l mukaisen kaupallisesti saatavissa olevan 1,3-difenyyliasetonin reaktio tert-butyyli-dimetyylifosfonoasetaatin anionin kanssa tuottaa kaavan R-2 mukai- . sen yhdisteen, joka hydrolysoidaan etyyliasetaatissa 344,7 kPa:lla vetyä ja • * · *..· platinalla hiilellä, tuottaa kaavan R-3 mukaisen yhdisteen. Kaavan R-3 mukaisen • · ’;··* 25 yhdisteen käsittely litium-di-isopropyyliamidilla, sen jälkeen diketeenillä, tuottaa • · · : ·* kaavan R-4 mukaisen yhdisteen, joka käsitellään trifluorietikkahapolla ja sen *.*·: jälkeen etikka-anhydridillä, kaavan R-5 mukaisen yhdisteen saamiseksi. Kaavan • · :.· · R-5 mukaisen yhdisteen käsittely litium-di-isopropyyliamidilla, mitä seuraa : : (bromimetyyli)syklopropaani, tuottaa kaavan R-6 mukaisen yhdisteen, joka on 3- 30 (1 -bentsyyli-2-fenyyli-etyyli)-6-(2-syklopropyyli-1 -syklopropyylimetyyli-etyyli)-4-hydroksi—pyran-2-oni.
• · · • ·
KAAVIO S
• · · *·:.* Kaavan S-l mukainen yhdiste valmistetaan Y.S. Shabarovin, N.A. Donskayan ja 35 R.Y. Lovinan menetelmällä, Obshch. Khim., 33:3434 (1963) (CA60:1264c). Kaavan S-3 mukainen yhdiste valmistetaan yhdisteistä S-l ja S-2 (M-2) jäljempänä esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä. Lopullinen kaavan S-4 mukainen yhdiste, joka on 4-hydroksi-3-(l-fenyylisyklobutyyli)-6-[l- • · 34 (fenyylimetyyh)propyyli]-2H-pyran-2-oni, valmistetaan esimerkin 6 kanssa analogisella menetelmällä.
KAAVIOT
5 Kaavan T-5 mukainen yhdiste, joka on 4-hydroksi-3-(l-fenyyli-2-propenyyli)-l-oksaspiro[5,7]tridek-3-en-2-oni, valmistetaan syklo-oktanonista (yhdiste T-l) menetelmillä, jotka on kuvattu jäljempänä Valmisteissa 16A, 16B ja 16C. Kaavan T-6 mukainen yhdiste, joka on 4-hydroksi-3-(l-fenyylipropyyli)-l-oksaspiro[5,7]tridek-3-en-2-oni, valmistetaan yhdisteestä (T-5) menetelmällä, joka 10 on kuvattu jäljempänä Valmisteessa 16D.
KAAVIO U
Tyydyttämätöntä amidia U-l (Chemistry Letter (1981, 913-16) käsitellään etyylimagnesiumbromidilla dietyylieetterissä -40 °C:ssa U-2:n saamiseksi. U-2:n 15 happohydrolyysi tuottaa välituotteen U-3. U-4:n käsittely fenyylimagnesiumbromidilla dietyylieetterissä samalla tavalla kuin edellä tuottaa välituotteen U-6. Kaavan U-3 ja U-6 mukaiset yhdisteet, joissa fenyyli on substituoitu esim. halogeenillä, trifluorimetyylillä, -NHBOCdla, -NHCBZdlä, NHS02Ph:lla tai N-(l,l,4,4-tetrametyyli-l,4-bisdisiletyleeni)llä (esim. katso 20 kaavaa BBB-5 kaaviossa BBB) tai jossa fenyyli on korvattu optionaalisesti substituoiduilla heterosykleillä, esim. furaanilla ja tiofeenillä, valmistetaan seuraten edellä olevaa menetelmää.
• · * · ·
KAAVIO V
• · ..*'.** 25 Tyydyttämätöntä amidia V-l (Hruby et ai., J. Org. Chem. (1993) 58, 766) • · * \ käsitellään fenyylimagnesiumbromidilla kuparikatalyytin läsnäollessa * · · [· [·* tetrahydrofuraanissa V-2:n saamiseksi. V-2:n hydrolyysi tuottaa V-3:n (sama kuin : U-6). V-4 muutetaan samalla tavalla V-5:ksi ja lopuksi V-6:ksi (sama kuin U-3).
• t · : Kaavojen V-3 ja V-6 yhdisteet, joissa fenyyli on substituoitu esim. halogeenillä, 30 trifluorimetyylillä, -NHBOCdla tai -NHCBZdlä, tai joissa fenyyli on korvattu :T: optionaalisesti substituoiduilla heterosykleillä, esim. furaanilla ja tiofeenillä, valmistetaan seuraten edellä olevaa menetelmää. Tämän kaavion menetelmällä • · ψ ·. valmistetaan myös lähtien kaavan V-7 ja V-8 mukaisista yhdisteistä kaavan V-3 ja • · · *; j*‘ V-6 mukaisia yhdisteitä, joissa etyyliryhmä on korvattu syklopropyylillä.
35
KAAVIO W
[4S,5R]-(+)-4-metyyli-5-fenyyli-2-oksatsolidinonia, joka on kaupallisesti saatavissa, liuotetaan THF:ään ja jäähdytetään -78 °C:een. n-butyylilitiumia 35 lisätään 5 minuutin ajan ja sekoittamista jatketaan yksi tunti. Butyylikloridia lisätään yksittäisannoksena W-1 :n saamiseksi vesityöstön jälkeen. W-1 :ä käsitellään litium-di-isopropyyliamidilla (LDA) ja se reagoitetaan W-2:n kanssa, joka on kaupallisesti saatavaa, (tai muiden bentsyylihalogenidien kanssa, jotka on 5 substituoitu esim. halogeenillä, alkoksilla, -CN:llä, nitrolla tai trifluorimetyylillä, seuraavia vastaavien substituoitujen yhdisteiden saamiseksi) W-3:n saamiseksi yksittäisenä diastereomeerinä. W-3:n käsittely litiumhydroksidilla ja vetyperoksidilla THF/vesiseoksessa tuottaa W-4 [R], joka reagoitetaan sitten metyylilitiumin kanssa etyylieetterissä metyyliketonin W-5 saamiseksi. W-5:n karboksylointi 10 tuottaa β-ketohapon W-6 (katso Hogeveen, Menge Tetrahedron Letters (1986) 2767), joka käsitellään etikka-anhydridillä ja hapolla asetonin läsnäollessa l,3-dioksin-4-onijohdannaisen W-7 saamiseksi.
W-4 käsitellään myös oksalyylikloridilla W-8:n saamiseksi. W-8 reagoitetaan 15 t-butyyliasetaatista johdetun litiumenolaatin kanssa (W-9; enolaatti, joka on muodostettu THF:ssä litium-di-isopropyyliamidin kanssa -78 °C:ssa) β-ketoesterin W-10 saamiseksi. W-10:n käsittely H2S04/etikka-anhydridi/asetonilla tuottaa sitten W-7:n. (Kaneko, Sato, Sakaki, Abe J. Heterocyclic Chem. (1990) 27:25).
20 KAAVIO X
[4S,5R]-(+)-4-metyyli-5-fenyyli-2-oksatsolidinonia, joka on kaupallisesti saatavissa, liuotetaan THF:ään ja jäähdytetään -78 °C:een. n-butyylilitiumia . lisätään 5 minuutin ajan ja sekoittamista jatketaan yksi tunti. Butyylikloridia li- • · · I..* sätään yksittäisannoksena X-l :n saamiseksi vesityöstön jälkeen. X-l :ä käsitellään • · ];··* 25 litium-di-isopropyyliamidilla (LDA) ja se reagoitetaan X-2:n kanssa, joka on • * · ·* ·* kaupallisesti saatavaa, (tai muiden bentsyylihalogenidien kanssa, jotka on substituoitu esim. halogeenillä, alkoksilla, -CN:llä, nitrolla tai trifluorimetyylillä, • · · seuraavia vastaavien substituoitujen yhdisteiden saamiseksi) X-3:n saamiseksi yk- :T: sittäisenä diastereomeerinä. X-3:n käsittely litiumhydroksidilla ja vetyperoksidilla 30 THF/vesiseoksessa tuottaa X-4 [S], joka reagoitetaan sitten metyylilitiumin kanssa ;*r. etyylieetterissä metyyliketonin X-5 saamiseksi. X-5:n karboksylointi tuottaa β- .···. ketohapon X-6 (katso Hogeveen, Menge Tetrahedron Letters (1986) 2767), joka ’*! käsitellään etikka-anhydridillä ja hapolla asetonin läsnäollessa 1,3-diok- *·:.* sin-4-onijohdannaisen X-7 saamiseksi.
• · · X-4 käsitellään myös oksalyylikloridilla X-8:n saamiseksi. X-8 reagoitetaan tert-butyyliasetaatin litiumenolaatin kanssa kuten edellä olevassa esimerkissä • « 35 X-10:n saamiseksi. X-10:n käsittely H2S04/etikka-anhydridi/asetonilla tuottaa sitten X-7:n. (Kaneko, Sato, Sakaki, Abe J. Heterocyclic Chem. (1990) 27:25).
36
KAAVIO Y
5 Y-l:n, joka on kaupallisesti saatavissa, käsittely oksalyylikloridilla metyleenikloridissa tuottaa happokloridin Y-2. Seoksen, jossa on Y-2:a ja kaupallisesti saatavissa olevaa 2,2,6-trimetyyli-4H-l,3-dioksin-4-onia (Y-3), käsittely trietyyliamiinilla (TEA) tolueenissa korotetussa lämpötilassa tuottaa pyronin Y-4. Y-4:n käsittely Na2C03:lla metanolissa tuottaa hydroksipyronin Y-5 10 (3-alfa-metyylibentsyyli-4-hydroksi-6-metyyli-2H-pyran-2-oni) ja esterin Y-6.
KAAVIO Z
Z-l:n (joka on sama kuin U-3) käsittely oksalyylikloridilla metyleenikloridissa tuottaa happokloridin Z-2. Seoksen, jossa on Z-2:a ja kaupallisesti saatavaa 15 2,2,6-trimetyyli-4H-l,3-dioksin-4-onia (Z-3) (joka on sama kuin Y-3), käsittely trietyyliamiinilla (TEA) tolueenissa korotetussa lämpötilassa tuottaa pyronin Z-4. Z-4:n käsittely Na2CO3-.Ha metanolissa tuottaa hydroksipyronin Z-5 (3-[R]-alfa-etyylibentsyyli-4-hydroksi-6-metyyli-2H-pyran-2-oni) ja esterin Z-6.
20 KAAVIO AA
AA-l:n (joka on sama kuin U-3) käsittely oksalyylikloridilla metyleenikloridissa tuottaa happokloridin AA-2. Seoksen, jossa on (S)-3-fenyylivaleryylikloridia : (AA-2) (joka on sama kuin Z-2) ja (R)-2,2-dimetyyli-6-(alfa-etyylifenetyyli)-4H- .*··] 1,3-dioksin-4-onia (AA-3) (joka on sama kuin W-7), käsittely trietyyliamiinilla • · 25 (TEA) tolueenissa korotetuissa lämpötiloissa tuottaa pyronin AA-4. AA-4:n ·* emäksinen hydrolyysi metanolissa tuottaa lopullisen hydroksipyronin AA-5 (3- • · · / ([R]-alfa-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([R]-alfa-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-oni) ··· : ja esterin AA-6 (joka on sama kuin Z-6).
··· • · · • · · •
30 KAAVIO BB
:T: BB-l:n (joka on sama kuin U-3) käsittely oksalyylikloridilla metyleenikloridissa :***: tuottaa happokloridin BB-2. Seoksen, jossa on (S)-3-fenyylivaleryylikloridia \ (BB-2) (joka on sama kuin Z-2) ja (S)-2,2-dimetyyli-6-(alfa-etyylifenetyyli)-4H- **!*’ 1,3-dioksin-4-onia (BB-3) (joka on sama kuin X-7), käsittely trietyyliamiinilla • ♦ *·;·* 35 (TEA) tolueenissa korotetuissa lämpötiloissa tuottaa pyronin BB-4. BB-4:n ·:♦*: emäksinen hydrolyysi metanolissa tuottaa lopullisen hydroksipyronin BB-5 (3- ·:♦·· ([R]-alfa-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([S]-alfa-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-oni) ja esterin BB-6 (joka on sama kuin Z-6).
37
KAAVIO CC
CC-l:n (joka on sama kuin U-6) käsittely oksalyylikloridilla metyleenikloridissa tuottaa happokloridin CC-2. Seoksen, jossa on (R)-3-fenyylivaleryylikloridia 5 (CC-2) ja (R)-2,2-dimetyyli-6-(alfa-etyylifenetyyli)-4H-l,3-dioksin-4-onia (CC-3) (joka on sama kuin W-7), käsittely trialkyyliamiinilla, esim. trietyyliamiinilla (TEA), hiilivetyliuottimessa, esim. tolueenissa, korotetuissa lämpötiloissa (esim. 100 °C) tuottaa pyronin CC-4. CC-4:n emäksinen hydrolyysi käyttäen esim. natriumkarbonaattia, vesi/alkoholi- (esim. metanoli-) -seoksessa (noin 1:9), mitä 10 seuraa käsittely hapolla, esim. 1 N kloorivetyhapolla, tuottaa lopullisen hydrok-sipyronin CC-5 (3-([S]-alfa-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([R]-alfa-etyyli-fenetyyli)-2H-pyran-2-oni) ja esterin CC-6.
Myös trietyyliamiinihydrokloridin poistaminen suodattamalla, mitä seuraa 15 moolisen ekvivalentin natriumhydroksidia (metanoli) lisääminen CC-4:n tolueeniliuokseen, tuottaa CC-5:n natriumsuolan sakkana. Tämän sakan kerääminen suoritetaan standardimenetelmillä.
KAAVIO DD
20 DD-l:n (joka on sama kuin U-6) käsittely oksalyylikloridilla metyleenikloridissa tuottaa happokloridin DD-2. Seoksen, jossa on (R)-3-fenyylivaleryylikloridia (DD-2) ja (S)-2,2-dimetyyli-6-(alfa-etyylifenetyyli)-4H-l,3-dioksin-4-onia (DD-3) .·. : (joka on sama kuin X-7), käsittely trietyyliamiinilla (TEA) tolueenissa korotet- • · · uissa lämpötiloissa tuottaa pyronin DD-4. DD-4:n emäksinen hydrolyysi • · 25 metanolissa tuottaa lopullisen hydroksipyronin DD-5 (3-([S]-alfa-etyylibentsyyli)- \ 4-hydroksi-6-([S]-alfa-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-oni) ja esterin DD-6 (sama :·*·: kuin CC-6).
• · • · · • · · ··· · • · · V : 3-(alfa-etyylibentsyyli)-6-(alfa-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onin 30 kaikkien neljän diastereomeerin synteesi suoritetaan edullisesti seuraten : ’: *: kaavioiden AA, BB, CC j a DD meneltelmiä.
• · · • · • ·
KAAVIO EE
• · · 'ill (R)-3-fenyylivaleriaanahappo (EE-1) (joka on sama kuin U-3) muutetaan * · · · * 35 vastaavaksi metyyliesteriksi tionyylikloridilla metanolissa EE-2 :n saamiseksi (j oka ·:··: on sama kuin ZZ-6). EE-2 käsitellään voimakkaalla emäksellä, kuten litium-di— isopropyyliamidilla, mitä seuraa trimetyylisilyylikloridi, EE-3:n saamiseksi. EE-3:n ja EE-4:n (W-7) seos kuumennetaan orgaanisessa liuottimessa, kuten 38 tolueenissa, mitä seuraa reaktioseoksen käsitteleminen hapolla lopullisen tuotteen EE-5 (joka on sama kuin AA-5) (3-([R]-alfa-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([R]-alfa-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-oni) saamiseksi.
5 KAAVIO FF
Seosta, jossa on FF-1 (joka on sama kuin EE-3 ja johdettu (R)-3-fenyyliv-aleriaanahaposta U-3) ja FF-2 (joka on sama kuin X-7 kaaviossa X), kuumennetaan orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueenisssa, mitä seuraa reaktioseoksen käsitteleminen hapolla FF-3:n saamiseksi (joka on sama kuin 10 BB-5) (3-([R]-alfa-metyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([S]-alfa-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-oni).
KAAVIO GG
(R)-3-fenyylivaleriaanahappo (GG-1) (joka on sama kuin U-3) muutetaan 15 vastaavaksi metyyliesteriksi tionyylikloridilla metanolissa GG-2:n saamiseksi (joka on sama kuin CC-6). GG-2 käsitellään voimakkaalla emäksellä, kuten li-tium-di-isopropyyliamidilla, mitä seuraa trimetyylisilyylikloridi, GG-3:n saamiseksi. GG-3:n ja GG-4:n (W-7) seos kuumennetaan orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, mitä seuraa reaktioseoksen käsitteleminen hapolla 20 lopullisen tuotteen GG-5 (joka on sama kuin CC-5) (3-([S]-alfa-metyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([R]-alfa-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-oni) saamiseksi.
. . KAAVIO HH
• · · HH-l:n (joka on sama kuin GG-3 kaaviossa GG) ja HH-2:n (X-7) seos • · I;·;* 25 kuumennetaan orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, mitä seuraa • · · • ·* reaktioseoksen käsitteleminen hapolla lopullisen tuotteen HH-3 (joka on sama \**i kuin DD-5) (3-([S]-alfa-metyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([S]-alfa-etyylifenetyyli)- • · :.· · 2H-pyran-2-oni) saamiseksi.
• · · • · · • · ·
30 KAAVIO II
Furfuryylialholia (II-1), joka on kaupallisesti saatavaa, käsitellään .···. kloorimetyylimetyylieetterillä di-isopropyylietyyliamiinin läsnäollessa ’·[ orgaanisessa liuottimessa suojatun alkoholin II-2 saamiseksi. II-2:a käsitellään n-butyylilitiumilla alhaisessa lämpötilassa eetteriliuottimessa useita tunteja, mitä • · · 35 seuraa kaupallisesti saatavissa olevan syklopropyylikarboksaldehydin lisääminen alkoholin II-3 saamiseksi. Seos, jossa on alkoholia II-3 ja pyronia II-4, joka on kaupallisesti saatavaa, käsitellään katalyyttisellä määrällä trifluorietikkahappoa metyleenikloridissa II-5:n saamiseksi. II-5 käsitellään 2,2 ekvivalentilla LDA:ta, • · 39 mitä seuraa etyylijodidi, II-6:n saamiseksi. II-6:n käsittely 2,2 ekvivalentilla LDA:ta, mitä seuraa bentsyylibromidi, tuottaa lopullisen tuotteen II-7, joka käsitellään laimealla hapolla lopullisen tuotteen II-8 saamiseksi (3-(alfa-syklopropyyli((5-hydroksimetyyli)furfur-2-yyli))-4-hydroksi-6-(alfa-5 etyylifenetyyli)-2H-pyron-4-oni). Edellä olevassa menetelmässä käytetään muita alkyylialdehydejä syklopropyylikarboksaldehydin asemasta II-3:a vastaavien alkyyliyhdisteiden saamiseksi. Myös muita alkyyli- tai sykloalkyylihalogenideja käytetään etyylijodidin asemasta II-6:a vastaavien yhdisteiden saavuttamiseksi ja muita bentsyylihalogenideja, jotka on substituoitu esim. halogeenillä, tri-10 fluorimetyyylillä, -CN:llä, nitrolla tai alkoksilla, käytetään bentsyylibromidin asemasta II-7:ää vastaavien substituoitujen yhdisteiden saamiseksi.
KAAVIO JJ
II-8:n käsittely metaanisulfonyylikloridilla tuottaa sulfonaatin JJ-1. JJ-1 :n käsittely 15 natriummetoksidilla metanolissa tuottaa lopullisen tuotteen JJ-2. JJ-1 :n käsittely natriumatsidilla orgaanisessa liuottimessa tuottaa lopullisen tuotteen, atsidin JJ-3, joka pelkistetään vedyllä (Pd/hiili) lopullisen tuotteen JJ-4 saamiseksi. JJ-4 asy- loidaan asetyylikloridilla trietyyliamiinin läsnäollessa hiilikloori- tai eetteriliuot- timessa tai pyridiinissä ilman lisäemästä, lopullisen tuotteen JJ-5 saamiseksi tai 20 reagoitetaan alkyyli- tai aryylisulfonyylihalogenidin kanssa lopullisen tuotteen, sulfonaatin JJ-6, saamiseksi. JJ-3 reagoitetaan metyylipropionaatin kanssa orgaanisessa liuottimessa korotetuissa lämpötiloissa lopullisen tuotteen JJ-7 ; saamiseksi. Muita alkyylialkoholeja käytetään metanolin, jota käytetään • · · l,.m valmistettaessa JJ-2:ta JJ-1 :stä, asemasta JJ-2:ta vastaavien alkyylianalogien saa- 25 miseksi. Muita happoklorideja käytetään asetyylikloridin, jota käytetään JJ-5:n • · · ·' ·’ valmistamiseen JJ-4:stä, asemasta JJ-5:tä vastaavien analogien saamiseksi. Muita • · · *· asetyleenejä, jotka on substituoitu alkyyli- ja aryyliryhmillä, käytetään : metyylipropionaatin, jota käytetään valmistettaessa JJ-7:ää JJ-3:sta, asemasta • · ♦ * JJ-7:ää vastaavien analogien saamiseksi. Aryylillä tai heterosyklillä substituoituja 30 sulfonyylihalogenidejä käytetään valmistettaessa vastaavia JJ-6:n analogeja.
··· • · · • · ·
KAAVIO KK
• · ··· ·, KK-1 (JJ-4) reagoitetaan kaupallisesti saatavan l,l-bis(metyylitio)-2-nitroetylee- • · · *“·* nin (KK-2) kanssa orgaanisessa liuottimessa lopullisen tuotteen KK-3 saamiseksi.
35 KK-3:n reagoittaminen ekvivalentin primaarista tai sekundaarista amiinia kanssa φ •j··; tuottaa lopullisen tuotteen KK-4. KK-1 (JJ-4) reagoitetaan samalla tavalla kaupallisesti saatavissa olevan dimetyyli-N-syanotioiminokarbonaatin (KK-5) kanssa lopullisen tuotteen KK-6 saamiseksi, joka reagoitetaan primaarisen tai 40 sekundaarisen amiinin kanssa lopullisen tuotteen KK-7 saamiseksi. Muita amiineja, kuten primaarisia ja sekundaarisia amiineja, käytetään isopropyyliamiinin asemasta KK-4:n ja KK-7:n vastaavien analogien valmistamiseksi.
5
KAAVIO LL
LL-l:tä, joka on kaupallisesti saatavaa, lisätään NaHC03:n kyllästettyyn liuokseen. Tähän suspensioon lisätään bentsyylikloroformiaattia LL-2:n saamiseksi. LL-2 liuotetaan metyleenikloridiin ja jäähdytetään 0 °C:een. 10 Syklopropyylikarboksyylihappokloridia, joka valmistetaan kaupallisesti saatavasta syklopropaanikarboksyylihaposta käyttämällä oksalyylikloridia, lisätään, mitä seuraa ylimäärä AlC^ia. Reaktio kaadetaan jääveteen LL-3:n saamiseksi. LL-3:n pelkistäminen natriumboorihydridillä THF:n ja etanolin seoksessa tuottaa LL-4:n. LL-4:n ja pyronin LL-5 (joka on sama kuin M-3) liuoksen käsitteleminen 15 metyleenikloridissa trifluorietikkahapolla tuottaa lopullisen tuotteen LL-6. LL-6:n hydraus tuottaa lopullisen tuotteen LL-7 (3-(alfa-syklopropyyli((5- aminometyyli)furfur-2-yyli))-4-hydroksi-6-(alfa-etenyylifenetyyli)-2FI-pyran-2-oni) (joka on sama kuin JJ-4). Muita alkyylihappoklorideja käytetään syklopro-pyylikarboksyylihappokloridin, jota käytetään valmistettaessa LL-3:a LL-2:sta, 20 asemasta seuraavien vastaavien analogien saamiseksi.
KAAVIO MM
. MM-l:tä, joka on kaupallisesti saatavaa, lisätään NaHC03:n kyllästettyyn liuokseen. Tähän suspensioon lisätään bentsyylikloroformiaattia MM-2:n • » ];··' 25 saamiseksi. MM-2 liuotetaan metyleenikloridiin ja jäähdytetään 0 °C:een.
i Syklopropyylikarboksyylihappokloridia, joka valmistetaan kaupallisesti saatavasta • · \*·: syklopropaanikarboksyylihaposta käyttämällä oksalyylikloridia, lisätään, mitä • · ·.· j seuraa ylimäärä AlCl3:a. Reaktio kaadetaan jääveteen MM-3:n saamiseksi. MM- 3:n pelkistäminen natriumboorihydridillä THF:n ja etanolin seoksessa tuottaa 30 MM-4:n. MM-4:n ja pyronin MM-5 (joka on sama kuin M-3) liuoksen käsitteleminen metyleenikloridissa trifluorietikkahapolla tuottaa lopullisen .···, tuotteen MM-6. MM-6:n hydraus tuottaa lopullisen tuotteen MM-7 (3-(alfa- • · *** syklopropyyli((5-aminometyyli)tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(alfa- etenyylifenetyyli)-2H-pyran-2-oni). MM-7:n käsittely fenyylisulfonyylikloridilla • · · :...· 35 tuottaa lopullisen tuotteen MM-8. Muita alkyylihappoklorideja ja substituoituja heterosyklejä käytetään syklopropyylikarboksyylihapon asemasta M-3: a ..... vastaavien analogien saamiseksi. Muita substituoituja aryylisulfonyylihalogenidejä • · 41 käytetään fenyylisulfonyylikloridin asemasta MM-8:aa vastaavien analogien saamiseksi.
KAAVIO NN
5 Seosta, jossa NN-l:tä, joka on kaupallisesti saatavissa, ja syklopropyylikarboksyylihappokloridia, joka valmistetaan kaupallisesti saatavasta syklopropaanikarboksyylihaposta, käsitellään Lewisin hapolla, kuten A1C13, metyleenikloridissa 0 °C:ssa NN-2:n saamiseksi. NN-2:n käsittely natriumboo-rihydridillä alkoholiliuottimessa tuottaa NN-3:n. NN-3:n ja NN-4:n (joka on sama 10 kuin M-3) seoksen käsittely metyleenikloridissa tai tolueenissa happoanhydridillä, kuten trifluorietikkahapolla tai p-tolueenisulfonihapolla, tuottaa lopullisen tuotteen NN-5. NN-5:n käsittely atsasulfeenilla (NN-6), S.K. Gupta, Synthesis, s. 39 (1977), tuottaa sitten lopullisen tuotteen NN-7. Samalla tavalla NN-5:n käsittely kloorisulfonihapolla, mitä seuraa aniliinin lisääminen, tuottaa NN-7:n 15 kaksivaiheisessa protokollassa. Aniliinia, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenillä, alkoksilla, trifluorimetyylillä, alkyylillä, nitrolla ja -CN:llä, käytetään myös tässä menetelmässä NN-7:n substituoitujen analogien saamiseksi.
20 KAAVIO 00
Tiofen-2-yylimetanolia (00-1), joka on kaupallisesti saatavissa, käsitellään kloorimetyylieetterillä di-isopropyyliamiinin läsnäollessa orgaanisessa . . liuottimessa suojatun alkoholin 00-2 saamiseksi. 00-2:ta käsitellään n-butuulili- • · · tiumilla alhaisessa lämpötilassa eetteriliuottimessa useita tunteja, mitä seuraa • · ’···* 25 syklopropyylikarboksaldehydin lisääminen alkoholien 00-3 ja 00-3a saamiseksi.
: V Seosta, jossa on alkoholia 00-3 ja pyronia 00-4 (joka on sama kuin D-l) kä- • · ·*.*·: sitellään katalyyttisellä määrällä trifluorietikkahappoa metyleenikloridissa 00-5:n saamiseksi. 00-5:tä käsitellään 2,2 ekvivalentilla LDA, mitä seuraa etyylijodidi, 00-6:n saamiseksi. 00-6:n käsittely 2,2 ekvivalentilla LDA, mitä seuraa 30 bentsyylibromidi, tuottaa lopullisen tuotteen 00-7, joka käsitellään laimealla hapolla lopullisen tuotteen 00-8 (3-(alfa-syklopropyyli((5- . · · ·. hydroksimetyyli)tiofen-2-yyli))-4-hydroksi-6-(alfa-etyylifenetyyli)-2H-pyron-4- • · *!' oni) saamiseksi. Edellä olevassa menetelmässä muita alkyylialdehydejä käytetään syklopropyylikarboksaldehydin asemasta 00-3:a vastaavien alkyyliyhdisteiden • · · Σ...! 35 saamiseksi. Myös muita alkyyli- tai sykloalkyylihalogenidejä käytetään etyylijodi- din asemasta 00-6:ta vastaavien yhdisteiden saamiseksi ja muita • · bentsyylihalogenidejä, jotka on substituoitu esim. halogeenillä, trifluorimetyylillä, • · 42 -CN:llä, nitrolla tai alkoksilla, käytetään bentsyylibromidin asemasta 00-7 :ää vastaavien substituoitujen yhdisteiden saamiseksi.
KAAVIO PP
5 00-8:n käsittely metaanisulfonyylikloridilla emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa tuottaa sulfonaatin PP-1. PP-l:n käsittely natriummetoksidilla metanolissa tuottaa lopullisen tuotteen PP-2. PP-l:n käsittely natriumatsidilla orgaanisessa liuottimessa tuottaa lopullisen tuotteen, atsidin PP-3, joka pelkistetään vedyllä (Pd/hiilii) lopullisen tuotteen PP-4 saamiseksi. PP-4 10 asyloidaan asetyylikloridilla trietyyliamiinin läsnäollessa kloorihiili- tai eetteriliu- ottimessa tai pyridiinissä emästä lisäämättä lopullisen tuotteen PP-5 saamiseksi tai reagoitetaan alkyyli- tai aryylisulfonyylihalogenidin kanssa lopullisen tuotteen, PP-6 (N-(5-(l-syklopropyyli)-l-(4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyron-4-oni- 3-yyli))metyyli)tiofen-2-yylifenyylisulfonamidi) saamiseksi. PP-3 reagoitetaan 15 metyylipropiolaatin kanssa orgaanisessa liuottimessa korotetuissa lämpötiloissa lopullisen tuotteen PP-7 saamiseksi. Muita alkyylialkoholeja käytetään metanolin, jota käytetään valmistettaessa PP-2:ta PP-1 :stä, asemasta PP-2:ta vastaavien alkyylianalogien saamiseksi. Muita happoklorideja käytetään asetyylikloridin, jota käytetään valmistettaessa PP-5:tä PP-4:stä, asemasta PP-5:tä vastaavien analogien 20 saamiseksi. Muita asetyleenejä, jotka on substituoitu alkyyli- ja aryyliryhmillä, käytetään metyylipropionaatin, jota käytetään valmistettaessa PP-7:ää PP-3:sta, asemasta PP-7:ää vastaavien analogien saamiseksi. Aryylillä tai heterosyklillä ; substituoituja sulfonyylihalogenidejä käytetään valmistettaessa PP-6:n vastaavia • ·· analogeja.
*···'’ 25 ·· · ^
KAAVIO QQ
*·**: Seosta, jossa QQ-1 :tä (00-3 kaaviosta 00) ja QQ-2:ta (joka on sama kuin D-l), • · : käsitellään metyleenikloridissa katalyyttisellä määrällä trifluorietikkahappoa, mikä v : tuottaa QQ-3:n. QQ-3:a käsitellään 3,3 ekvivalentilla litiumdi-isopropyyliä (LDA) 30 eetteriliuottimessa alle huoneenlämpötilassa, mitä seuraa etyylijodidin lisääminen
lopullisen tuotteen QQ-4 saamiseksi. QQ-4:n käsittely 3,3 ekvivalentilla LDA
.···. eetteriliuottimessa, mitä seuraa bentsyylibromidin lisääminen, tuottaa lopullisen • · · •# tuotteen QQ-5 (joka on sama kuin 00-8).
• · · • · · • · ·
35 KAAVIO RR
·...: RR-1 (PP-4) reagoitetaan kaupallisesti saatavan l,l-bis(metyylitio)-2-nitroetylee- nin (RR-2) kanssa orgaanisessa liuottimessa lopullisen tuotteen RR-3 saamiseksi. RR-3:n reagoittaminen ekvivalentin primaarista tai sekundaarista amiinia kanssa 43 tuottaa lopullisen tuotteen RR-4. RR-1 (JJ-4) reagoitetaan samalla tavalla kaupallisesti saatavissa olevan dimetyyli-N-syanotioiminokarbonaatin (RR-5) kanssa) lopullisen tuotteen RR-6 saamiseksi, joka reagoitetaan primaarisen tai sekundaarisen amiinin kanssa lopullisen tuotteen RR-7 saamiseksi. Muita 5 amiineja, kuten primaarisia ja sekundaarisia amiineja, käytetään isopropyyliamiinin asemasta RR-4:n ja RR-7:n vastaavien analogien valmistamiseksi.
KAAVIO SS
10 Seosta, jossa SS-l:tä, joka on kaupallisesti saatavissa, ja syklopropyylikarboksyylihappokloridia, joka valmistetaan kaupallisesti saatavasta syklopropaanikarboksyylihaposta, käsitellään Lewisin hapolla, kuten A1C13, metyleenikloridissa 0 °C:ssa SS-2:n saamiseksi. SS-2:n käsittely natriumboo- rihydridillä alkoholiliuottimessa tuottaa SS-3:n. SS-3:n ja SS-4:n (joka on sama 15 kuin M-3) seoksen käsittely metyleenikloridissa tai tolueenissa happoanhydridillä, kuten trifluorietikkahapolla tai p-tolueenisulfonihapolla, tuottaa lopullisen tuotteen SS-5. SS-5:n käsittely atsasulfeenilla (SS-6), S.K. Gupta, Synthesis, s. 39 (1977), tuottaa sitten lopullisen tuotteen SS-7. Samalla tavalla SS-5:n käsittely kloorisulfonihapolla, mitä seuraa aniliinin lisääminen, tuottaa myös SS-7:n 20 kaksivaiheisessa protokollassa. Aniliinia, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenillä, alkoksilla, trifluorimetyylillä, alkyylillä, nitrolla ja -CN:llä, käytetään myös tässä menetelmässä SS-7:n substituoitujen analogien . . saamiseksi.
• · · • ·· • · • · ·
**···: 25 KAAVIO TT
·· · • · · ·* Pyronia TT-1 (joka on sama kuin Q-l) käsitellään kahdella ekvivalentilla :Λ: litiumdi-isopropyyliamidia eetteriliuottimessa. Aryylialdehydiä lisätään alhaisessa • · :.· * lämpötilassa ja reaktio tukahdutetaan lisäämällä NH4Cl:n kyllästettyä liuosta.
ϊ,Γ: Tämä tuottaa lopullisen tuotteen TT-2. Lisäksi TT-l:tä käsitellään 2,2 30 ekvivalentilla litiumdi-isopropyyliamidia (LDA) eetteriliuottimessa, mitä seuraa etyylijodidin lisääminen, TT-3:n saamiseksi. Tähän liuokseen lisätään toinen .···. ekvivalentti LDA:ta, mitä seuraa bentsaldehydi, lopullisen tuotteen TT-4 saamiseksi.
• · « • · · ···
O 35 KAAVIO UU
Karboksyylihapot UU-1 ja UU-7 valmistetaan menetelmällä, joka on kuvattu J. Amer. Chem. Soc. (1981) 103:2127 ja Tetrahedron Letters (1986) 27:897. Sekä UU-l:ssä että UU-7:ssä oleva β-hydroksyyliryhmä suojataan reagoittamalla • · 44 hydroksihappo t-butyylidimetyylisilyylikloridin kanssa DMF:ssä imidatsolin (tai 2,6-lutidiinin, etyylidi-isopropyyliamiinin) kanssa, mitä seuraa vesipitoisella emäksellä käsitteleminen vapaan karboksyylihapon saamiseksi. Karboksyylihappo käsitellään oksalyylikloridilla (tai vaihtoehtoisella reagenssilla) happokloridien 5 UU-2 ja UU-8 saamiseksi. Tarvittaessa käytetään muuta silyylistä johdettua suojaryhmää, kuten t-butyylidifenyylisilyyliryhmää tai jotakin muuta sopivaa alkoholisuojaryhmää. Sekä UU-2 että UU-8 reagoitetaan tert-butyyliasetaatista johdetun litiumenolaatin kanssa (LDA/THF/-78C) β-ketoesterien UU-3 ja UU-9 saamiseksi. UU-3:n ja UU-9:n käsittely H2S04/etikka-anhydridi/asetonilla tuottaa 10 UU-4:n ja UU-10:n [Kaneko, Sato, Sakaki, Abe J. Heterocyclic Chem. (1990) 27:25], jotka kumpikin reagoitetaan happokloridi-UU-5-kuuman tolueenin kanssa trietyyliamiinin läsnäollessa lopullisten tuotteiden UU-6 ja UU-11 saamiseksi. UU-6:n ja UU-11 :n hapettaminen Cr03:n tai Swem-olosuhteiden kanssa tuottaa lopulliset tuotteet UU-12 ja UU-14, jotka kumpikin käsitellään sitten 15 natriumboorihydridillä (tai muilla hydridireagensseilla) diastereomeerien seosten saamiseksi. UU-12:n pelkistäminen tuottaa UU-6:n ja UU-13:n diastereomeerien erotettavissa olevana seoksena. UU-14:n pelkistäminen tuottaa UU-ll:n ja UU-15:n diastereomeerien erotettavissa olevana seoksena. Jäljelle jäävät diastereomeeriset tuotteet valmistetaan käyttämällä samaa strategiaa mutta 20 käyttäen (S)-happokloridia UU-16 UU-5:n asemasta.
KAAVIO VV
. Kaavio W on modifioitu versio edellä olevasta kaaviosta L. Tässä kaaviossa • · · !..* kuvataan kaavan W-1 mukaisen syklisen β-ketoesterinukleofiilin palladiumilla 25 katalysoitu allyylinen alkylointi (jossa esim. R] on fenyyli, fenetyyli tai fenyy- • * · \ ·' limetyyli, R2 on fenyylimetyyli tai propyyli), jossa käytetään kaavan W-2 mukaista silyylillä substituoitua allyylikarbonaattia. Desilylointi saa aikaan kaavan • · : W-4 mukaisen yhdisteen (jossa esim. R] on fenyyli, fenetyyli tai fenyylimetyyli, ί.ί’ί R2 on fenyylimetyyli tai propyyli) ja sitä seuraava pelkistäminen saa aikaan kaavan 30 W-5 mukaisen yhdisteen (jossa esim. Rj on fenyyli, fenetyyli tai fenyylimetyyli, R2 on fenyylimetyyli tai propyyli).
··· • ·
**’*’ KAAVIO WW
*·:.* Tämä kaavio kuvaa geneerisen menetelmän C-3-alfa-haaroittuneiden 5,6- ··· 35 dihydropyronien syntetoimiseksi alkyloimalla 1,3-difenyyliallyylialkoholilla.
Täten booritrifluoridieteraatilla katalysoitu kaavan WW-1 mukaisen yhdisteen (jossa esim. R( on fenyyli, fenetyyli tai fenyylimetyyli, R2 on propyyli, fenyylimetyyli tai 2-metyylipropyyli) reaktio 1,3-difenyyliallyylialkoholin (WW-2) 45 kanssa saa aikaan kaavan WW-3 (jossa esim. R] on fenyyli, fenetyyli tai fenyyli-metyyli, R2 on propyyli, fenyylimetyyli tai 2-metyylipropyyli) mukaisia yhdisteitä. Sitä seuraava Pd/C:llä katalysoitu hydraus saa aikaan kaavan WW-4 (jossa esim. Ri on fenyyli, fenetyyli tai fenyylimetyyli, R2 on propyyli, fenyylimetyyli tai 2-5 metyylipropyyli) mukaisia yhdisteitä.
KAAVIO XX
Tämä kaavio on kaavan WW variaatio. Ainoa muutos on se, että trans-stilbeenioksidi korvaa 1,3-difenyyliallyylialkoholin. Tämä kaavio kuvaa 10 C-3-alfa-haaroittuneiden 5,6-dihydropyronien valmistamisen alkyloimalla trans-stilbeenioksidilla. Täten booritrifluoridieteraatilla katalysoitu kaavan XX-1 mukaisen yhdisteen (jossa esim. R] on fenetyyli, R2 on propyyli) reaktio trans-stilbeenioksidin (XX-2) kanssa saa aikaan kaavan XX-3 (jossa esim. Rj on fenetyyli, R2 on propyyli) mukaisia yhdisteitä. Sitä seuraava Pd/C:llä katalysoitu 15 hydraus saa aikaan kaavan XX-4 (jossa esim. R! on fenetyyli, R2 on propyyli) mukaisen yhdisteen.
KAAVIO ΥΎ
Raseeminen 3-fenyylipentaanihappo (YY-4) valmistetaan hydrauksesta 20 käyttämällä YY-2:n Pd/c ja sitä seuraavaa esterin YY-3 emäshydrolyysiä. Esteri YY-2 valmistetaan ortoesteri-Claisen-uudelleenjäijestelyllä sinnamyylialkoholissa YY-1 käyttäen 1,1,1-trietoksietaania. Happo ΥΎ-4 liuotetaan helposti ... . reagoittamalla happo YY-4 dietyylifosforyylikloridin kanssa trietyyliamiinin • · · läsnäollessa, mikä tuottaa aktivoidun asyylivälituotteen, joka käsitellään sitten (S)- //l 25 alfa-metyylibentsyyliamiinilla YY-5:n ja ΥΎ-6:η seoksen saamiseksi. ΥΎ-5 • ♦ · : ·’ saadaan diastereomeerisesti puhtaasti kiteisenä kiintoaineena (toinen diastereomeeri YY-6 on emoliuoksissa). ΥΎ-5:η käsittely H3P04:llä 150-160 • · · °C:ssa tuottaa sitten puhtaan (R)-3-fenyylipentaanihapon ΥΎ-7 (joka on sama ··· v : kuin CC-1). (S)-3-fenyylipentaanihappo saadaan seuraten edellä olevia 30 menetelmiä, jos (R)-alfa-metyylibentsyyliamiinia käytetään raseemisen hapon YY-4 diastereomeeristen amidien muodostamiseksi.
• · · • ·
KAAVIO ZZ
« • · · *·ί·* Dietyylimalonaattia (ZZ-1) alkyloidaan etyylijodidilla kaavan ZZ-2 mukaisen • · · 35 yhdisteen saamiseksi, joka alkyloidaan edelleen bentsyylibromidilla kaavan ZZ-3 ....: mukaisen yhdisteen saamiseksi (Procedures in Organic Syntheses, Coll. VI:250).
ZZ-3:n hydrolyysi tuottaa raseemisen hapon ZZ-4. Optisesti aktiiviset hapot ZZ-5 (joka on sama kuin W-4) ja ZZ-6 (joka on sama kuin X-4) saadaan raseemisen • · hapon ZZ-4 fraktionaalisesta kiteyttämisestä alfa-metyylibentsyyliamiinin R- tai S-isomeerin kanssa.
46
KAAVIO AAA
5 Tämä kaavio esittää 5,6-dihydro-6,6-disubstituoitu-2H-pyran-2-onien (AAA-1, jossa esim. R| on 2-metyylipropyyli, R2 on fenyylietyyli) ja bentshydrolin (AAA-2) välisen Lewis-hapolla katalysoidun kytkentäreaktion 3-difenyylimetyyli-johdannaisten (AAA-3, jossa esim. R\ on fenyylietyyli, R2 on 2-metyylipropyyli) saamiseksi.
10
KAAVIO BBB
Etikkahappoa (BBB-1) käsitellään kahdella ekvivalentilla litiumdi-isopropyyliamiinia tetrahydroiuraanissa. Tähän liuokseen lisätään syklopropaanikarboksaldehydiä (kaupallisesti saatavaa). Vesityöstön jälkeen 15 eristetään raseeminen BBB-2. (R) BBB-2b ja (S) BBB-2a saadaan raseemisen hapon ffaktiokiteyttämisestä alfa-metyylibentsyyliamiinin, efedriinin, brusiinin, strykniinin, kiniinin, kinhonidiinin, kinidiinin tai kinhoniinin joko R- tai S-isomeerin kanssa. Vaihtoehtoisesti aldolikondensointi käyttäen Ewanin strategiaa (J. Amer. Chem. Soc. (1981) 103, 2127) tuottaa myös puhtaita 20 enantiomeerejä BBB-2a ja BBB-2b. BBB-2a:ta käsitellään trietyyliortoasetaatilla BBB-3:n saamiseksi (Helv. Chim. Acta. (1987) 70, 1320). BBB-3:n termolyysillä saadaan BBB-4 (Helv. Chim. Acta. (1987) 70, 1320). BBB-4:n käsittely ;\j BBB-5:llä kuprojodidin läsnäollessa (Tetrahedron Letters 1253 (1984)) tuottaa .···) BBB-6:n. BBB-6:n käsittely oksalyylikloridilla metyleenikloridissa useita tunteja • · 25 tuottaa BBB-7:n. BBB-7:n kuumaan tolueeniliuokseen lisätään trietyyliamiinin *. *. tolueeniliuosta ja BBB-8:aa. Reaktiota kuumennetaan useita tunteja ja liuotin • * · / / poistetaan haihduttamalla, kun ohutkerroskromatografia (piidioksidigeeli, etyy- • · · ··· · liasetaatti) osoittaa BBB-8:n täydellisen kulutuksen. Raakareaktio laimennetaan • · · v : metanoli/veden 10/1-seoksella, mitä seuraa natriumkarbonaatin lisäys. Tämä 30 tuottaa sitten BBB-9:n. BBB-9:n käsittely katalyyttisellä määrällä p-tolu-*: eenisulfonihappoa ja useilla ekvivalenteilla metanolia eetterissä tuottaa BBB-10:n.
BBB-10:n metyleenikloridiliuoksen käsittely p-syanobentseenisulfonyyliloridilla • · · # *. trietyyliamiinin läsnäollessa tuottaa BBB-ll:n.
• · · • · · M· • · *·;·* 35 Vaihtoehtoisesti BBB-3:n käsittely BBB-5:llä kuprojodidin läsnäollessa *:·*: (Tetrahedron Letters 1253 (1984)) tuottaa BBB-12:n, joka on BBB-6:n ·:··· enantiomeeri ja kun se suoritetaan analogisilla vaiheilla kuten BBB-6, se tuottaa BBB-13:n.
47
Lisäksi BBB-4 ja BBB-3 substituoidaan BBB-14:llä ja BBB-15:llä vastaavien etyylistereoisomeerien valmistamiseksi.
5 KAAVIO CCC
Ketonia CCC-1 käsitellään (karbetoksimetyleeni)trifenyylifosforaanilla tyydyttämättömän esterin CCC-2 saamiseksi. CCC-2:n pelkistäminen (Punainen-Al/CuBr, DIBAH/MeCu, NaBH4/hartsi, NaBH4/Cu2C12, katso Reduction by Alumino and Borohydrides in Organic Synthesis, J. Seyden-Penne, VCH 10 Publishers, Inc. Lavoisier - Tee & Doc, 1991, s. 156), mitä seuraa esterihydrolyysi, tuottaa CCC-3:n. (R) CCC-4a ja (S) CCC-4b saadaan raseemisen hapon CCC-3 fraktiokiteyttämisestä alfa-metyylibentsyyliamiinin, efedriinin, brusiinin, strykniinin, kiniinin, kinhonidiinin, kinidiinin tai kinhoniinin joko R- tai S-isomeerin kanssa. Vaihtoehtoisesti CCC-4a ja CCC-4b saadaan pelkistämällä 15 symmetrisesti (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1989) 28, 60), mitä seuraa emäs-hydrolyysi. CCC-6 valmistetaan käyttämällä kaaviossa BBB kuvattua protokollaa.
KAAVIO DDD
2-tienyyliamiinia DDD-1 (kaupallisesti saatavissa) käsitellään 2 ekvivalentilla 20 n-butyylilitiumia etterissä -78 °C:ssa. -78 °C:ssa 30 minuuttia sekoittamisen jälkeen reaktiolämpötila nostetaan 0 °C:een 30 minuutiksi, mitä seuraa rikin (hieno jauhe) lisääminen. Vesityöstön jälkeen DDD-2 eristetään (J. Amer. Chem.
.·. : Soc. (1955) 77, 5357, 5446, Org. Syn. Voi. VI, 979 (1988)). DDD-2:ta käsitellään ♦ «· ··.’ p-fluorifenyylisulfonyylikloridilla metyleenikloridissa trietyyliamiinin läsnäollessa • · .ΓΙ 25 DDD-3:n saamiseksi. DDD-3 on myös saatavissa siten, etttä ensin reagoitetaan *. ** DDD-1 p-fluoribentseenisulfonyylikloridin kanssa, mitä seuraa tämän välituotteen • · · I* käsittely 2 ekvivalentilla n-butyylilitiumia eetterissä, mitä seuraa rikin lisääminen.
• · · M : DDD-3:n ja DDD-4:n seoksen käsittely eetterissä trietyyliamiinilla tuottaa • · · ; DDD-5:n (US-patentti 4 968 815). Seuraten samaa menetelmää kuin kaaviossa 30 BBB esitetään, DDD-5 muutetaan happokloridiksi ja reagoitetaan (R)-2,2- :T: dimetyyli-6-(alfa-etyylifenetyyli)-4H-l,3-dioksin-4-onin kanssa DDD-6:n :***; saamiseksi.
• · · • · ♦ *·:·* Kuten alan ammattimiehelle on ilmeistä, esillä olevan keksinnön mukaiset ·♦· 7 • ♦ '···* 35 yhdisteet voivat esiintyä useissa diastereomeerisissä muodoissa riippuen ·:··: asymmetristen hiiliatomien ympärillä olevasta konfiguraatiosta. Kaikki tällaiset diastereomeeriset muodot kuuluvat esillä olevan keksinnön piiriin. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla myös useissa tautomeerisissä muodoissa 48 mukaan lukien erityinen enolimuoto, joka on kuvattu jäljempänä kaaviossa kaavalla I, ja kaavan II ketomuoto ja niiden seokset. (Kaavoissa I ja II katkoviiva osoittaa, että kaksoissidos voi voi olla läsnä tai puuttua). Kaikki tällaiset tautomeeriset muodot kuuluvat esillä olevan keksinnön piiriin. Esillä olevan 5 keksinnön mukaisissa yhdisteissä, jotka ovat jäljempänä olevassa kaaviossa kaavan IV mukaisia 4-hydroksi-pyran-2-oneja, vallitsee enolimuoto. Esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä, jotka ovat jäljempänä olevassa kaaviossa kaavan III mukaisia 5,6-dihydro-4-hydroksi-pyran-2-oneja, enoli- ja ketomuotojen seokset ovat yleisesti odotettuja.
10
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla joko vapaassa muodossa tai suojatussa muodossa yhdessä tai useammassa jäljelle jäävässä (muttei aiemmin suojatussa) karboksyyli-, amino-, hydroksi- tai muissa reaktiivisissa ryh missä. Suojaryhmät voivat olla mitä tahansa alalla tunnettuja. Esimerkkejä typpi-15 tai happisuojaryhmistä ovat esittäneet T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), J.F.W. McOmie, toim. Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) ja J. Fuhrhop ja G. Benzlin, Organic Synthesis, Verlag Chemie (1983). Typpisuojaryhmiin kuuluvat tert-butoksikarbonyyli (BOC), bentsyylioksikarbonyyli, asetyyli, allyyli, ftalyyli, 20 bentsyyli, bentsoyyli, trityyli ja niiden kaltaiset. Ketonisuojaryhmiin kuuluu 1,3-dioksolaani.
: Esillä oleva keksintö saa aikaan kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden • ·* I./ farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja ja/tai hydraatteja. Farmakologisesti .**; 25 hyväksyttävät suolat tarkoittavat niitä suoloja, jotka ovat farmasian kemistille • · · • ·* helposti ilmeisiä siten, että ne ovat ekvivalenttisia emoyhdisteen kanssa sellaisilta • · · *· ” ominaisuuksiltaan, kuten formulointi, stabiilius, potilaan hyväksyminen ja hyöty- • · : osuus. Esimerkit esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden suoloista • · · v : käsittävät happosuolat, kuten kaavan I mukaisten yhdisteiden natrium- ja 30 kaliumsuolat, ja emäksiset suolat, kuten kaavan I mukaisten yhdisteiden hydroklo- ridisuolat, jolloin R-substituentit sisältävät emäksisen osuuden. Esillä olevan .·**. keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ihmisen • · · ·. immuunikatoviruksen (HIV), joka saa aikaan hankitun immunikato-oireyhtymän • · · ’·[·’ (AIDS), infektoimia potilaita ja sen kaltaisia sairauksia. Tähän indikaatioon näitä 35 yhdisteitä voidaan antaa oraalista, intranasaalista, transdermaalista, subkutaania ja ♦ parenteraalista (mukaan lukien lihaksensisäistä ja suonensisäistä) reittiä annoksina 0,1 mg • ♦ 49
Alan ammattimiehet tietävät miten formuloida tämän keksinnön mukaiset yhdisteet käyttämällä farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantoaineita sopiviksi farmaseuttisiksi annosmuodoiksi. Esimerkit annosmuodoista käsittävät oraaliset formuloinnit, kuten tabletit ja kapselit, tai parenteraaliset formuloinnit, kuten 5 steriilit liuokset.
Kun tämän keksinnön yhdisteitä annetaan oraalisesti, tehokas määrä on noin 0,1 mg päivässä. Oraaliseen antamiseen voidaan valmistaa joko kiinteitä tai nestemäisiä annosmuotoja. Kiinteät koostumukset valmistetaan sekoittamalla kek- 10 sinnön mukaisiin yhdisteisiin konventionaalisia aineosia, kuten talkkia, magnesiumstearaattia, dikalsiumfosfaattia, magnesiumalumiinisilikaattia, kalsiumsulfaattia, tärkkelystä, laktoosia, akaasiaa, etyyliselluloosaa tai funktionaa- lisesti samanlaisia farmaseuttisia laimentimia tai kantoaineita. Kapselit valmistetaan sekoittamalla tämän keksinnön mukaisiin yhdisteisiin inerttiä 15 farmaseuttista laimenninta tai kantoainettaja sijoittamalla seos kooltaan sopivaan kovaan gelatiinikapseliin. Pehmeät gelatiinikapselit valmistetaan kapseloimalla koneellisesti tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden liete sopivan inertin öljyn, kuten kasviöljyn tai nestemäisen petrolieetterin, kanssa. Siirapit valmistetaan liuottamalla tämän keksinnön mukaiset yhdisteet vesipitoiseen välitysaineeseen ja 20 lisäämällä sokeria, aromaattisia makuaineita ja säilöntäaineita. Eliksiirit valmistetaan käyttämällä hydroalkoholista välitysainetta, kuten etanolia,sopivia makeutusaineita, kuten sokeria tai sakariinia, ja aromaattista makeutusainetta.
; Suspensiot valmistetaan vesipitoisen välitysaineen ja suspendointiaineen, kuten • · · l,.' akaasian, tragantin tai metyyliselluloosan, kanssa.
: 25 ·· · "^ • · · ’·' ·[ Kun esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan parenteraalisesti, ne *· *: voidaan antaa injektoimalla tai infusoimalla suonensisäisesti. Tehokas määrä on • · : noin 0,1 mg set liuokset valmistetaan liuottamalla tämän keksinnön mukaiset • · · V : yhdisteet vesipitoiseen välitysaineeseen ja suodattamalla liuos steriiliksi ennen sen 30 sijoittamista sopivaan suljettavaan lasiseen pikkupulloon tai ampulliin. Parente- raaliset suspensiot valmistetaan oleellisesti samalla tavalla paitsi että käytetään . · * *. steriiliä suspensiovälitysainetta j a tämän keksinnön mukaiset yhdisteet steriloidaan ·[ etyleenioksidilla tai sopivalla kaasulla ennen kuin ne suspendoidaan • · · *«·* välitysaineeseen.
• · · • · _ _ ·...· 35
Alan ammattimies määrittelee helposti tarkan antoreitin, annoksen tai antotaajuuden ja ne ovat riippuvaisia hoidettavan potilaan iästä, painosta, yleisestä fyysisestä tilasta tai muista spesifisistä kliinisistä oireista.
• · 50
Hoidettavat potilaat ovat sellaisia yksilöitä: 1) jotka ovat yhden tai useamman ihmisen immuunikato viruskannan infektoimia määritettynä joko mitattavissa olevan virusvasta-aineen tai antigeenin läsnäolosta seerumissa ja 2) joilla on joko 5 oireeton HIV-infektio tai oireellinen AIDSille luonteenomainen infektio, kuten i) hajapesäkkeinen histoplasmoosi, ii) isosporiasis, iii) keuhkoputken ja keuhkojen kandidiasienitartunta mukaan lukien pneumokystinen keuhkokuume, iv) ei-Hodgkinin lymfoona tai v) Kaposin sarkooma, potilaiden ollessa alle kuusikymmentä vuotta vanhoja tai heidän absoluuttisen CD4+-lmfosyyttilukunsa ollessa 10 alle 500/mm periferaaliveressä. Hoito koostuu tämän keksinnön mukaisen yhdisteen inhiboivan tason ylläpitämisestä potilaassa koko ajan ja se jatkuu, kunnes toisen oireellisen AIDSille luonteenomaisen infektion ilmaantuminen osoittaa, että tarvitaan vaihtoehtoista terapiaa.
15 Tyypillisten esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden HIV-proteaasikäyttökelpoisuus on osoitettu jäljempänä kuvatuissa biologisissa testeissä:
IN VITRO HIV-PROTEAASIN INHIBOIVA TESTI
20 HIV-proteaasin seulontatesti perustuu fluoresenssisesti merkittyyn substraattiin, joka voidaan erottaa merkitsemät tömästä pilkontatuotteesta käyttämällä avidiini-polystyreenipartikkeleja, 0,7-0,9 pm. Substraatti biotinyloidaan : aminoterminaalisessa arginiinissa ja merkitään fluoresenssisesti • · · fluoreseiini-isotiosyanaatilla (FITC) karboksyyliterminaalisessa lysiinissä. Tätä • · .1”. 25 testiä on käytetty uusien HIV-l-proteaasin ei-peptidi-inhibiittorien • · · ·' havaitsemiseen. Substraattia (20 pl 0,2 pMilista), näytettä (10 pl konsent- • · · '· raadoltaan haluttua) ja entsyymiä (10 pl 0,1 pMista) lisätään 96-koloiseen : pandex-levyyn. Tämä testi ajetaan 0,1 M natriumasetaattipuskurissa pH:ssa 5,5 1,0 • · · : M:n natriumkloridia ja 0,05 %:n NP-40:tä läsnäollessa ja inkuboidaan pimeässä 30 yksi tunti huoneenlämpötilassa. Avidiinilla päällystettyjä polystyreenipallosia (40 :T: pl 0,1 % (paino/til.) lisätään ja inkubointia jatketaan pimeässä edelleen puolituntia.
Merkitty pilkontatuote erotetaan reagoimattomasta substraatista suodattamalla ja • · · *. luetaan Idexx Screen Machinessa. Tiedot analysoidaan sopivilla tietokonealgorit- ♦ ♦ ♦ 'lii meillä inhibointiarvoprosentin varmentamiseksi.
35 ·: ··· Tyypillisten yhdisteiden inhibointiarvoprosentti ja joissakin tapauksissa IC50-arvot tai Krarvot on lueteltu jäljempänä taulukoissa I ja II.
51
Useita esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä, kuten 3-(alfa-etyylibentsyyli)- 6-(alfa-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onia, testattiin tunnetuissa ihmisen solulinjoissa, kuten T-solulinjoissa, esim. MT4 ja H9, jotka oli infektoitu HIV-linB:llä, ja jotkin näistä yhdisteistä testattiin lisäksi perifeeraliveren 5 yksitumaisissa soluissa (PBMC), jotka infektoitiin HIV-ljRCSF:llä (kliininen iso-laatti). Yhdisteiden havaittiin inhiboivan retroviruksen replikoitumista.
Yllättäen ja odottamatta esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden havaittiin myös pienentävän urospuolisten nisäkkäiden eturauhasen kokoa. Tämä on 10 erityisen odottamaton ta, kun otetaan huomioon se tosiasia, että nämä yhdisteet ovat rakenteellisesti täysin erilaisia kuin mikään tunnettu 5al- fa-reduktaasi-inhibiittori. Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä voi olla myös lukuisia muita käyttöjä, jotka on kuvattu täydellisemmin jäljempänä.
15 Täten esillä oleva keksintö saa aikaan sellaisten yhdisteiden, kuten 3-(alfa- etyylibentsyyli)-6-(alfa-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onin, käytön estettäessä ja hoidettaessa androgeenisiä riippuvaisia sairauksia mukaan lukien ihmisen ja eläimen eturauhasen vauriot, kuten eturauhasen hyvänlaatuinen hyper- trofia ja hyperplasia (eturauhasen ei-neoplastiset suurenemat) esimerkiksi 20 pitämällä yllä ja pienentämällä urospuolisen nisäkkään eturauhasen kokoa, ja eturauhassyöpä. Esillä oleva keksintö saa myös aikaan näiden yhdisteiden käytön nisäkkäiden androgeenisiä riippuvaisten ihosairauksien, kuten kaljupäisyys, .·. ; liikakarvoitus, erityisesti naisten liikakarvoitus, acne vulgaris ja hilse, estämiseen • ·· ja hoitamiseen.
• · 25 ·· · • · · "Estämisellä" tarkoitetaan sairauden esiintymisen välttämistä.
• · · • · · • · • · : "Hoitamisella" tarkoitetaan sairauden vaikutusten parantamista tai välttämistä.
• · · • · · • · · 30 "Ylläpitämisellä" tarkoitetaan olemassa olevan tilan pitämistä.
• · · t I « • · · * .**·. "Nisäkkäillä" tarkoitetaan mitä tahansa lämminveristä luokkaan Mammalia • · • · · , ·. kuuluvaa selkärankaista mukaan lukien ihmiset ja muut eläimet, jotka ruokkivat • · · *·:·* poikasiaan rintarauhasten erittämällä maidolla ja joiden iho on tavallisesti 35 enemmän tai vähemmän karvan peittämä. Erityisesti mukaan kuuluvat ihmiset, koirat ja rotat.
• · 52 "Hypertrofialla" tarkoitetaan elimen tai sen osan suurenemista tai liikakasvua, joka johtuu sen olennaisten solujen koon suurenemisesta.
"Hyperplasialla" tarkoitetaan kudoksessa normaalissa järjestyksessä olevien 5 normaalien solujen lukumäärän epänormaalia moninkertaistumista tai lukumäärän lisääntymistä.
Näin ollen esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään androgeenistä riippuvaisten sairauksien, kaljupäisyys, liikakarvoitus, acne vulgaris ja hilse, 10 estämiseksi tai hoitamiseksi antamalla tooppisesti esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä ja menetelmään kaikkien edellä olevien tilojen sekä eturauhasen hyvänlaatuisen hypertrofian ja eturauhassyövän estämiseksi tai hoitamiseksi antamalla tooppisesti tai parenteraalisesti esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä. Esillä oleva keksintö kohdistuu näin ollen sopivien tooppisten ja 15 parenteraalisten farmaseuttisten formulointien aikaansaamiseen käytettäväksi uusissa esillä olevan keksinnön mukaisissa hoitomenetelmissä.
Useita erilaisiin antotapoihin tarkoitettuja terapeuttisia annosmuotoja ja niiden valmistus sisällytetään tähän viitteenä seuraavista: US-patentti 4 377 584, palstalta 20 10 riviltä 52 palstalle 11 riville 31, US-patentti 4 760 071, palstalta 6 riviltä 62 palstalle 7 riville 42 ja US-patentti 5 017 568 palsta 28, rivit 3-39.
.·. ; Kaavan I mukaisen yhdisteen määrä, joka on tehokas edellä mainittujen tilojen • · · hoitoon, on 1-1000 mg/kg/päivä, 50-400 mg/kg/päivä ollessa edullinen ja 100-400 • · 25 mg/kg/päivä ollessa edullisin. Alan ammattimies määrittelee helposti tarkan • · · ·' terapeuttisen annosmuodon, antotavan ja -taajuuden sekä annoksen ja ne riippuvat • · · *· *: hoidettavan potilaan, ihmisen tai muun nisäkkään, iästä, painosta, fyysisestä • · : yleistilasta tai muista spesifisistä kliinisistä oireista.
• · · • · · • · · 30 Seuraavat viisi (5) esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä testattiin in vitro - : T: testosteroni-5alfa-reduktaasi-inhibiittoritestissä: 3-(alfa-etyylibentsyyli)-6-(alfa- .*··. etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, 6-(l-bentsyyli propyyli)-3- • · · ·. (syklopropyyli-fenyyli-etyyli)-4-hydroksi-pyran-2-oni, 3-(alfa-etyylibentsyyli)-6- • · · **j·* (alfa-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, 3-(alfa-etyylibentsyyli)-6- 35 fenetyyli-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, 4-hydroksi-3-(l-fenyylipropyyli)-6-[l- ·:··: [(tetrahydro-2H-pyran-3-yyli)metyyli]propyyli]-2H-pyran-2-oni. Tämä testi on hyvin samanlainen kuin seuraavissa viitteissä kuvataan paitsi että käytettiin koiran ja rotan eturauhasia ihmisen eturauhasen asemasta: Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 53
Voi. 90: 5277-5281 (1993), J. Steroid. Biochem. Molec. Biol., Voi 44, No 2, s. 121-131 (1993). Kaikillä näillä viidelllä (5) yhdisteellä oli aktiivisuutta annoksenä vähintään 0,1 mM.
5 Siten ja haluamatta rajoittua spesifiseen toimintamekanismiin tehtiin johtopäätös, että nämä yhdisteet ja muut niiden kaltaiset esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia estettäessä ja hoidettaessa androgeenistä riippuvaisia sairauksia, kuten edellä kuvattuja sairauksia.
10 Esillä olevan keksinnön mukaisten tyypillisten yhdisteiden hyödyllisyys on esitetty jäljempänä kuvatuissa biologisissa testeissä: 3-(alfa-etyylibentsyyli)-6-(alfa-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onia testattiin edelleen in vivo neljä viikkoa beagle-koirilla lääkkeen turvallisuus- ja 15 toksisuustutkimuksessa, joka on kuvattu jäljempänä esimerkissä 208. Tästä tutkimuksesta saatujen jälkiannostusarviointitietojen suorittamisen aikana havaittiin, että uroskoirien eturauhasen koossa ja painossa oli annokseen liittyvä vähennys. Eturauhasen keskikoot (n=3, jokaisessa ryhmässä 1-5 oli 3 koiraa) on annettu jäljempänä taulukossa IV. Suuren annoksen ja verrokkien 20 testien, adrenaliinien ja aivolisäkkeen valomikroskooppitutkimus ei osoittanut mitään lääkkeeseen liittyviä muutoksia.
.·. ; Toistotutkimuksessa (ryhmät 6 ja 7, 4 koiraa kussakin), jonka tulokset on myös • «· esitetty taulukossa IV, 2/4 suuren annoksen koiralla oli alemmat absoluuttiset ja 25 suhteelliset eturauhasen painot kuin verrokeilla mutta laskua oli vain 1/4 koirissa.
• · · • · • · • · *.**: Kuten tässä in vivo -testissä osoitettiin, 3-(alfa-etyylibentsyyli)-6- • · : (alfa-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onin kyky pienentää eturauhasen : kokoa ja painoa, erityisesti vaikuttamatta merkittävästi kiveksiin ja muihin 30 sisäeritysrauhasiin, osoittaa, että tämä yhdiste ja muut esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia estettäessä tai hoidettaessa androgeenistä .···. riippuvaisia sairauksia, kuten edellä kuvattuja sairauksia, erityisesti urospuolisten nisäkkäiden eturauhasen hyvänlaatuista hypertrofiaa ja hyperplasiaa.
• · · • · · • · · • · · :...· 35 Seuraavat esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat edullisia: 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-6-(.alfa.-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, 3-([R]-alfa-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([R]-alfa-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2- oni, 54 3-([R]-alfa-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([S]-alfa-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2- oni, 3-([S]-alfa-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([R]-alfa-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2- oni, 5 3-([S]-alfa-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([S]-alfa-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-oni,
Natrium-(3S,6R)-3-(alfa-etyylibentsyyli)-6-(alfa-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2- oni-4-oksidi, N-(3-syklopropyyli-[6-(l-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-okso-2H-pyran-3-yyli]-10 metyyli)fenyyli)-3-(tert-butyylioksikarbonyyliamino)-propionamidi, 3-(syklopropyyli-fenyylimetyyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydro-furan-3-yylimetyyli)propyyli)-pyran-2-oni, 6-(l-(5-kloori-tiofen-2-yylimetyyli)-propyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4- hydroksi-pyran-2-oni, 15 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydro-furan-2-yylimetyyli)-propyyli)-pyran-2-oni, 3 -(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-( 1 -tetrahydro-pyran-4-yylimetyyli)-propyyli)-pyran-2-oni, 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(l-furan-2-yylimetyylipropyyli)-4-hydroksi-20 pyran-2-oni, 3 -(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-( 1 -(1,3)dioksolan-2-yylimetyyli-propyyli)-4-hydroksi-pyran-2-oni, ... ; 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(l-(tetrahydro-pyran-3-yylimetyyli)-propyyli)- • ·· I..* pyran-2-oni, • · 25 6-(4-kloori- l-etyyli-butyyli)-3-syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-pyran-2- • · · : ·* oni, • · 6-(3-kloori-1 -etyyli-propyyli)-3-syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-pyran- • · :.: : 2-om, : 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(l-etyyli-3-tiofen-3-yyli-propyyli)-4-hydroksi- 30 pyran-2-oni, : 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-[ 1 -(tetrahydro-pyran-3-metyyli)- .·*·. butyyli]-pyran-2-oni, ·] 3-(1 -bentsyyli-2-fenyyli-etyyli)-6-(2-syklopropyylimetyylietyyli)-4-hydroksi- • · · *·:.* pyran-2-oni, ··· :...: 35 6-(2-syklopropyyli-etyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-pyran-2- ....: oni, ....: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(l-etyyli-3-(metoksietoksi)-propyyli)-4-hyd- • · roksi-pyran-2-oni, 55 6-( 1-bentsyyli-2-(2-metoksi-etoksi)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-pyran-2-oni, 3 -(syklopropyylifenyylimetyyli)-4-hydroksi-6- [2-metyyli- l-(fenyylimetyyli)propyyli]-2H-pyran-2-oni, 5 3-(syklopropyylifenyylimetyyli)-4-hydroksi-6-[2-metyyli-1 -[(tetrahydro-2H-pyran-3-yyli)metyyli]propyyli]-2H-pyran-2-oni, 4-hydroksi-3-( 1 -fenyylipropyyli)-6-[ 1 -[(tetrahydro-2H-pyran-3-yyli)metyyli]propyyli]-2H-pyran-2-oni, 3 -(syklopropyylifenyylimetyyli)-6-( 1 -etyyli-4,4,4-trifluoributyyli)-4-hydroksi-2H-10 pyran-2-oni, 3-(alfa-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(alfa-etyyli-p-bromifenetyyli)-2H- pyran-2-oni, 3-(1,3-difenyyli-2-propenyyli)-5,6-dihydiO-4-hydroksi-6-(2-fenyylietyyli)-6-propyyli-, (E)-2H-pyran-2-oni, 15 3-(1,3-difenyyli-2-propyyli)-5,6-dihydro-4-hydroksi-6-(2-fenyylietyyli)-6-propyyli-, (E)-2H-pyran-2-oni, 5.6- dihydro-4-hydroksi-6-(2-fenyylietyyli)-3-(l-fenyyli-2-propenyyli)-6-propyyli-2H-pyran-2-oni, 5.6- dihydro-4-hydroksi-6-(2-fenyylietyyli)-3 -(1 -fenyylipropyyli)-6-propyyli-2H-20 pyran-2-oni, 3-(alfa-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(alfa-etyyli-p-fluorifenetyyli)-2H- pyran-2-oni, .·. · 3-(alfa-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(alfa-etyyli-B-hydroksifenetyyli)-2H- • · · pyran-2-oni, * φ 25 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(fenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(alfa- • · · \ ·[ etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, *· *: 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(propyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(alfa- • · :.: : etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, • · · v ί 3-(alfa-syklopropyyli-meta-((E)-2-fenyylietyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(alfa- 30 etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2Hpyran-2-oni, :***: 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(4-bromifenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(alfa- . * * *. etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, * * * ·. 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(4-syanofenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(alfa- • * · '···' etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, ‘ .. * 35 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(4-metoksifenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(alfa- ·:·.· etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, ....: 3-(.alfa.-syklopropyylibentsyyli)-6-( 1 -propyylibutyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2- oni, 56 5.6- dihydro-4-hydroksi-6-(2-metyylipropyyli)-6-(2-fenyylietyyli)-3-(l-fenyyli-2-propenyyli)-2H-pyran-2-oni, 5.6- dihydro-4-hydroksi-6-(2-metyylipropyyli)-6-(2-fenyylietyyli)-3-(l-fenyy-lipropyyli)-2H-pyran-2-oni, 5 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(tert-butyylioksikarbonyyli-Lalanyyliamino)bentsyyli)-6-(alfa-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(N-alfa-tert-butyylioksikarbonyyli-N-im-p-tolueenisulfonyyli-L-histidyyliamino)bentsyyli)-6-(alfa-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, 10 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(alfa-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(alfa-tert-butyylioksikarbonyyli-L-histidyyliamino)bentsyyli)-6-(alfa-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(etyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-[ 1 -15 syklopropyylimetyyli-2-(tetrahydropyran-3-yyli)etyyli]-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(4-metyylifenyylisulfonyyliamino)-bentsyyli)-6-[l- syklopropyylimetyyli-2-(tetrahydropyran-3-yyli)etyyli]-4-hydroksi-2H-pyran-2- oni, 20 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(4-metyylifenyylisulfonyyliamino)-bentsyyli)-6-[alfa-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(etyylisulfonyyliamino)-bentsyyli)-6-[alfa-etyyli- : fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, ,··.[ 3-(alfa-syklopropyyli-[5-(metoksimetoksimetyyli)-tiofen-2-yyli]-metyyli)-5,6- • · .!*. 25 dihydro-4-hydroksi-6-(2-fenyylietyyli)-6-propyyli-2H-pyran-2-oni, *. ·' 5,6-dihydro-3-difenyylimetyyli-4-hydroksi-6-(3-fenyylipropyyli)-6-propyyli-2H- ♦ ♦ · '· pyran-2-oni.
• · · ♦ ·· · ··· : Edullisimpia esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat: 30 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-6-(.alfa.-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, :T: 3-([S]-alfa-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([R]-alfa-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2- :*·*; oni, \ Natrium-(3S,6R)-3-(alfa-etyylibentsyyli)-6-(alfa-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2- • ♦ · *···* oni-4-oksidi, ‘ · · · * 35 3-(syklopropyyIi-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydro-furan-2 - •: · ·· yylimetyyli)propyyli)-pyran-2-oni, »· · · t 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-( 1 -tetrahydro-pyran-3- yylimetyyli)-propyyli)-pyran-2-oni, 57 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-[l-(tetrahydro-pyran-3-yylimetyyli)-butyyli]- pyran-2-oni, 3-(l-bentsyyli-2-fenyyli-etyyli)-6-(2-syklopropyylimetyylietyyli)-4-hydroksi- pyran-2-oni, 5 6-(2-syklopropyyli-etyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-pyran-2-oni, 3-(syklopropyylifenyylimetyyli)-4-hydroksi-6-[2-metyyli-l-[(tetrahydro-2H- pyran-3-yyli)metyyli]propyyli]-2H-pyran-2-oni, 3-(1,3-difenyyli-2-propyyli)-5,6-dihydro-4-hydroksi-6-(2-fenyylietyyli)-6-10 propyyli-, (E)-2H-pyran-2-oni, 5.6- dihydro-4-hydroksi-6-(2-fenyylietyyli)-3-(l-fenyyli-2-propenyyli)-6-propyyli-2H-pyran-2-oni, 5.6- dihydro-4-hydroksi-6-(2-fenyylietyyli)-3-(l-fenyylipropyyli)-6-propyyli-2H-pyran-2-oni, 15 3-(alfa-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(alfa-etyyli-B-hydroksifenetyyli)-2H-pyran-2-oni, 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(fenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(alfa- etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, 3-(alfa-syklopropyyli-meta-((E)-2-fenyylietyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(aIfa-20 etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2Hpyran-2-oni, 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(4-bromifenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(alfa- etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, . ·. · 3 -(alfa-syklopropyyli-meta-(4-syanofenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(alfa- * m etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, ,*,**, 25 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(4-metoksifenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(alfa- • · · \ \ etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, • · · I* *· 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-(2-metyylipropyyli)-6-(2-fenyylietyyli)-3-(l-fenyyli-2- :.: : propenyyli)-2H-pyran-2-oni,
• M
V : 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(tert-butyylioksikarbonyyli-L-alanyyliamino)bentsyy- 30 li)-6-(alfa-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, : :: 3 -(alfa-syklopropyyli-meta-(N-alfa-tert-butyylioksikarbonyyli-N-im-p- .**·. tolueenisulfonyyli-L-histidyyliamino)bentsyyli)-6-(alfa-etyylifenetyyli)-4- • · · ·. hydroksi-2H-pyran-2-oni, • « · *·|·* 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(alfa- 35 etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, • · · · · 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(alfa-tert-butyylioksikarbonyyli-L- ....: histidyyliamino)bentsyyli)-6-(alfa-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, 58 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(etyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-[ 1 - syklopropyylimetyyli-2-(tetrahydropyran-3-yyli)etyyli]-4-hydroksi-2H-pyran-2- oni, 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(4-metyylifenyylisulfonyyliamino)-bentsyyli)-6-[l-5 syklopropyylimetyyh-2-(tetrahydropyran-3-yyli)etyyli]-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(4-metyylifenyylisulfonyyliamino)-bentsyyli)-6-[alfa- etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(etyylisulfonyyliamino)-bentsyyli)-6-[alfa-etyyli-10 fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, 3-(alfa-syklopropyyli-[5-(metoksimetoksi-metyyli)-tiofen-2-yyli]-metyyli)-5,6- dihydro-4-hydroksi-6-(2-fenyylietyyli)-6-propyyli-2H-pyran-2-oni, 5,6-dihydro-3-difenyylimetyyli-4-hydroksi-6-(3-fenyylipropyyli)-6-propyyli-2H- pyran-2-oni.
15
Androgeenistä riippuvaisten sairauksien hoitoon ovat edullisia seuraavat esillä keksinnön mukaisista yhdisteistä: 3-(alfa-etyylibentsyyli)-6-(alfa-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, 6-(l-bentsyyli-propyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)4-hydroksi-pyran-2-oni, 20 3-(alfa-etyylibentsyyli)-6-(alfa-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni, 3- (alfa-etyylibentsyyli)-6-fenetyyli-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni ja 4- hydroksi-3-( 1 -fenyylipropyyli)-6-[tetrahydro-2H-pyran-3-y- : yli)metyyli)propyyli]-2H-pyran-2-oni.
• »· • « • · · • · 25 Edullisin tähän käyttöön tarkoitettu esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste on • « · • ·' 3-(alfa-etyylibentsyyli)-6-(alfa-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni.
• · · • · · • *
EDULLISTEN SUORITUSMUOTOJEN KUVAUS
• · · v : Jäljempänä esimerkeissä sekä koko tässä asiakirjassa: 30 °C on Celsiusasteita.
M on moolinen (konsentraatio).
.·*·. N on normaalinen (konsentraatio.) ml on millilitra.
*·Σ·* mg 35 mmHg on millimetri elohopeaa.
• .
.:: H-NMR on protoniydinmagneettiresonanssispektn.
i3C-NMR on hiiliydinmagneettiresonanssispektri.
• · delta on kemiallinen siirtymä (miljoonasosaa) suhteessa TMS:ään.
59 CDC13 on deuterio-kloroformi.
CD3OD on deuterio-metanoli.
FAB MS on nopea-atomi-pommitusmassaspektroskopia.
HRMS on korkean resoluution massaspektroskopia.
5 Anal, on analyyttiset tiedot.
Pd/C on palladium hiilellä.
THF on tetrahydrofuraani.
Seuraavat valmisteet ja esimerkit valaisevat esillä olevaa keksintöä.
10
VALMISTE 1: Etyyli-5-fenyyli-3,5-dioksopentanoaatti (kaava A-3: X on CH), katso kaavio A
Suspensioon, jossa on 50 mg kaliumhydridiä 1 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 130 mg etyyliasetoasetaattia (A-l) 0 °C:ssa, mitä seuraa 0,7 ml:n 15 1,6 M n-butyylilitium-heksaaniliuosta lisääminen. Sitten saatuun keltaiseen reaktioseokseen lisätään 150 mg etyylibentsoaattia (A-2, X on CH) ja sitä sekoitetaan edelleen 5 minuuttia. Reaktio tukahdutetaan 0,5 ml:lla jääetikkaa ja sitten se laimennetaan 1 ml :11a vettä. Tetrahydrofuraani poistetaan lasketussa paineessa ja vesikerros uutetaan metyleenikloridilla (2x5 ml). Yhdistetyt 20 orgaaniset kerrokset pestään vedellä (2 ml), kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan sitten. Jäännös puhdistetaan leimahduspylväskromatografialla (0-30 % etyyliasetaattia heksaanissa) 201 mg otsikkotuotetta saamiseksi : värittömänä öljynä.
• » ··· • · • » 25 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: \ ’·; 'H-NMR (CDCI3) delta 1,29,3,48,4,22,6,30, 7,47, 7,89,15,81.
13C-NMR (CDCI3) delta 13,8, 45,6, 61,2, 96,5, 126,8, 128,4, 132,4, 133,8, 167,3, : 182,3,189,1.
··· • · · • · · 30 VALMISTE 2: 4-hydroksi-6-fenyyli-2-pyroni (kaava A-4: X on CH), katso kaavio
A
* · · A
Valmisteen 1 otsikkoyhdistettä (700 mg) kuumennetaan 120 °C:ssa lasketussa • · · paineessa (1 mm Hg) 10 tuntia. Saatu rusehtava kakku pestään dietyylieetterillä, kuivataan lasketussa paineessa 411 mg otsikkotuotetta saamiseksi valkeana • « *···* 35 kiintoaineena.
• · •: ·.: Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR (CDCI3) delta 5,40,6,78,753,7,85.
60 ESIMERKKI 1: 4-hydroksi-6-fenyyli-3-(r-fenyyli-propyyli)-2-pyroni, jota nimitetään myös 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-fenyyli-2H-pyran-2-oniksi (kaava A-5, X on CH, R on etyyli), katso kaavio A 5 Liuokseen, jossa on 94 mg valmisteen 2 otsikkoyhdistettä ja 104 mg (±)-l-fenyyli- 1-propanolia 3 ml:ssa dioksaania, lisätään 0,3 ml booritrifluoridi - etyylieetteriä huoneenlämpötilassa ja sen annetaan sekoittua 10 tuntia ja sitten se tukahdutetaan 1 ml:11a vettä. Reaktioseos uutetaan metyleenikloridilla (3x5 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään vedellä (2x3 ml), suolavedellä (3 ml), kuivataan 10 (natriumsulfaatti) ja konsentroidaan sitten. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografialla (20-80 % etyyliasetaattia heksaanissa) 37,5 mg otsikkotuotetta saamiseksi nahanruskeana kiintoaineena.
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 15 ’H-NMR (CDCI3/CD3OD) delta 0,94, 2,17, 2,35, 4,05, 4,23, 6,55, 7,17, 7,26, 7,42, 7,50, 7,75.
13C-NMR (CDCI3/CD3OD) delta 12,4, 23,8, 41,8, 97,7, 106,1, 124,9, 125,5, 127,5, 127,8, 128,4, 130,2, 130,9, 143,7,158,0,165,8.
FAB MS [M]+ = 306.
20
VALMISTE 3: Etyyli-6-fenyyli-3,5-dioksoheksanoaatti (kaava B-3: n on 1), katso kaavio B
.·. : Suspensioon, jossa on 580 mg kaliumhydridiä 15,0 ml:ssa tetrahydrofuraania, • · · lisätään 1,82 g etyyliasetoasetaattia (B-l) 0 °C:ssa ja sitä sekoitetaan 30 minuuttia, • · 25 sitten lisätään 9,0 ml 1,6 M n-butyylilitium-heksaaniliuosta ja sekoitetaan 1 tunti 0 •m ·’ °C:ssa. Reaktioseokseen lisätään 2,30 g etyylifenyyliasetaattia (B-2: n on 1), mikä • · · ’· *· tuottaa sakan ja siksi lisätään edelleen 50 ml tetrahydrofuraania. 12 tuntia • · : huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen reaktio tukahdutetaan 10 ml:lla • · · : jääetikkaa. Tetrahydrofuraani poistetaan lasketussa paineessa ja vesikerros 30 uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään ved- ellä (3 x 10 ml), suolavedellä (10 ml), kuivataan (natriumsulfaatti) ja .··*. konsentroidaan sitten. Jäännös puhdistetaan leimahduskromatografialla (10 % • · · ·. etyyliasetaattia heksaanissa) 1,03 g otsikkotuotetta saamiseksi vaalean keltaisena • · · *·:·* öljynä.
C: 35 •: · · · Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR (CDCI3) delta 1,22,2,18,3,24,3,40,3,54,3,59,4,16,7,22.
61
VALMISTE 4: Etyyli-7-fenyyli-3,5-dioksohektanoaatti (kaava B-3: n on 2), katso kaavio B
Suspensioon, jossa on 580 mg kaliumhydridiä 15,0 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 1,82 g etyyliasetoasetaattia (B-l) 0 °C:ssa ja sitä sekoitetaan 30 minuuttia, 5 sitten lisätään 9,0 ml 1,6 M n-butyylilitium-heksaaniliuosta ja sekoitetaan 1 tunti 0 °C:ssa. Reaktioseokseen lisätään 2,49 g etyylidihydrosinnamaattia (B-2: n on 2), mikä tuottaa sakan ja siksi lisätään edelleen 50 ml tetrahydrofuraania. 12 tuntia huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen reaktio tukahdutetaan 10 ml:11a jääetikkaa. Tetrahydrofuraani poistetaan lasketussa paineessa ja vesikerros 10 uutetaan etyyliasetaatilla (30 x 3 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään vedellä (3 x 10 ml), suolavedellä (10 ml), kuivataan (natriumsulfaatti) ja konsentroidaan sitten. Jäännös puhdistetaan sitten leimahduskromatografialla (10 % etyyliasetaattia heksaanissa) 708 mg otsikkotuotetta saamiseksi vaalean keltaisena öljynä.
15
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR (CDC13) delta 1,27, 2,28,2,63,2,88,2,95, 3,31, 3,43,4,19, 7,23.
VALMISTE 5: 6-bentsyyli-4-hydroksi-2-pyroni (kaava B-4: n on 1), katso kaavio 20 B
Valmisteen 3 otsikkoyhdistettä (510 mg) kuumennetaan 100 °C:ssa lasketussa paineessa (1 mm Hg) 16 tuntia. Saatu valkea kiintoaine pestään dietyylieetterillä : (10 ml), kuivataan lasketussa paineessa 226 mg otsikkotuotetta saamiseksi . · · · | valkeana kiintoaineena.
25 • * * *. *. Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: ;·’/ 'H-NMR (CD3OD) delta 3,80, 5,52, 5,90, 7,29.
1: : 13C-NMR (CD3OD) delta 40,6, 89,9, 102,3, 128,3, 129,9, 130,3, 136,8, 167,3, :7: 168,2, 173,3.
30 F AB MS [M]+ = 202.
• · · • · * • · · :***: VALMISTE 6: 4-hydroksi-6-fenetyyli-2-pyroni (kaava B-4: n on 2), katso kaavio • · ·
B
• · ·
Valmisteen 4 otsikkoyhdistettä (718 mg) kuumennetaan 100 °C:ssa lasketussa • · *·;·’ 35 paineessa (1 mm Hg) 16 tuntia. Saatu valkea kiintoaine pestään dietyylieetterillä *:··: (10 ml), kuivataan lasketussa paineessa 346 mg otsikkotuotetta saamiseksi •: · · · valkeana kiintoaineena.
62
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR (CD3OD) delta 2,73, 2,90, 5,34, 5,86, 7,20.
,3C-NMR (CD3OD) delta 33,8, 36,4, 89,9, 102,2, 127,4, 129,4, 129,6, 141,4, 167,3,168,4,173,3.
5 F AB MS [M]+ = 216.
ESIMERKKI 2: 6-bentsyyli-4-hydroksyyli-3-(l'-fenyylipropyyli)-2-pyroni, jota nimitetään myös 6-bentsyyli-3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oniksi (kaava B-5, n on 1), katso kaavio B
10 Seosta, jossa on valmisteen 5 otsikkoyhdistettä (21 mg) ja (±)-l-fenyyli-l-propaania (0,2 ml), kuumennetaan 100 °C:ssa 16 tuntia. Raaka reaktioseos puhdistetaan leimahduskromatografialla (10 % etyyliasetaattia heksaanissa) 11,2 mg otsikkotuotetta saamiseksi keltaisena kiintoaineena.
15 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR (CDCI3) delta 0,96,2,17,3,80,4,24, 5,93,7,15-7,45.
ESIMERKKI 3: 4-hydroksi-6-fenetyyli-3-(l'-fenyylipropyyli)-2-pyroni, jota nimitetään myös 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-6-fenetyyli-4-hydroksi-2H-pyran-2-
20 oniksi (kaava B-5, n on 2), katso kaavio B
Seosta, jossa on 22 mg valmisteen 6 otsikkoyhdistettä ja 0,2 ml (±)-l-fenyyli-l- propaania, kuumennetaan 100 °C:ssa 16 tuntia. Raaka reaktioseos puhdistetaan : leimahduskromatografialla (10-30 % etyyliasetaattia heksaanissa) 14 mg ot- • · · * sikkotuotetta saamiseksi keltaisena kiintoaineena.
• · 25 • · · ·] Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR (CDCI3) delta 0,96,2,17, 2,67, 2,89,4,25, 5,93, 7,10-7,45.
FAB MS [M]+= 334.
··· • · · • · · 30 VALMISTE 7: l-(4'-bromifenyyli)-butanoli (kaava C-2: R on OH), katso kaavio r • · · V/ :***; Liuokseen, jossa on 1,90 g 4-bromibentsaldehydiä (C-l) 20 mkssa tet- • · · ·. rahydrofuraania 0 °C:ssa, lisätään 7,5 ml 2 M propyylimagnesiumbromidi- • · · tetrahydrofuraaniliuosta ja sitä sekoitetaan 2 tuntia. Reaktio tukahdutetaan 10 *·..· 35 ml:lla kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja 10 ml:lla vettä. Vesikerros uutetaan ·:··· dietyylieetterillä (3 x 30 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään suolavedellä -...: (20 ml), kuivataan (natriumsulfaatti) ja konsentroidaan sitten lasketussa paineessa.
63 Jäännös puhdistetaan sitten leimahduskromatografialla (5 % etyyliasetaattia heksaanissa) 1,9 g otsikkotuotetta saamiseksi värittömänä öljynä.
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 5 'H-NMR (CDC13) delta 0,93, 1,26-1,42,1,59-1,76,4,64, 7,21, 7,46.
VALMISTE 8: 1 -bromi-l-(4'-bromifenyyli)-butaani (kaava C-2, R on Br), katso kaavio C
Liuokseen, jossa on 229 mg valmisteen 7 otsikkoyhdistettä 2 ml:ssa 10 dietyylieetteriä, lisätään 2 ml 48-%:ista bromivetyhappoa huoneenlämpötilassa ja sekoitetaan 72 tuntia. Vesikerros uutetaan dietyylieetterillä (3x5 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset käsitellään ylimäärällä kiinteää natriumbikarbonaattia. Suodattamisen jälkeen orgaaninen kerros konsentroidaan lasketussa paineessa 135 mg otsikkotuotetta saamiseksi ja sitä käytetään ilman lisäpuhdistusta.
15
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR (CDC13) delta 0,93, 1,30-1,38, 1,45-1,48, 2,01-2,13, 2,18-2,26, 4,91, 7,25, 7,47.
20 ESIMERKKI 4: 3-[l'-(4"-bromifenyyli)-butyyli]-4-hydroksi-6-fenetyyli-2-pyroni, jota nimitetään myös 4-hydroksi-6-fenetyyli-3-(.alfa.-propyyli-p-bromibentsyyli)-
2H-pyran-2-oniksi (kaava C-4), katso kaavio C
; Seosta, jossa on 22 mg valmisteen 6 otsikkoyhdistettä ja 115 mg valmisteen 8 • ·» otsikkoyhdistettä 1 ml:ssa tolueenia, refluksoidaan 16 tuntia. Raaka seos 25 puhdistetaan sitten painovoimapylväskromatografialla (10-60 % etyyliasetaattia • · · \ ·[ heksaanissa) 13,9 mg otsikkotuotetta saamiseksi keltaisena kiintoaineena.
• » · • · · • · • · : Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: L·”: 'H-NMR (CDCI3) delta 0,926, 1,87-1,95, 2,27-2,35, 2,67, 2,89, 4,64, 5,86, 7,26, 30 7,53,7,71.
:T: FAB MS [M]+ = 426.
«·« ♦ · • · ♦ ·# ·. VALMISTE 8: 4-0-sinnamyyli-4-hydroksi-6-metyyli-2-pyroni (kaava D-2), katso • · ·
*·:·* kaavio D
♦ ♦♦ 35 Liuokseen, jossa on 2,522 g 4-hydroksi-6-metyyli-2-pyronia (D-l) 20 ml:ssa •;··: dimetyyliformamidia, lisätään 2,764 mg kaliumkarbonaattia huoneenlämpötilassa.
Saatua suspensiota kuumennetaan 90 °C:ssa 1 tunti ja siihen lisätään 3,492 g sinnamyylibromidia. 12 tuntia 90 °C:ssa sekoittamisen jälkeen reaktio 64 tukahdutetaan 10-%:isella etikhapolla (5 ml). Dimetyyliformamidi poistetaan lasketussa paineessa ja vesi uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kerroskonsentroidaan, jäännös puhdistetaan leimahduskromatografialla (10-30 % etyyliasetaattia heksaanissa) 3,970 g 5 otsikkotuotetta saamiseksi.
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR (CDCIj) delta 2,21,4,65, 5,46, 5,82,6,32,6,72,7,24-7,42.
,3C-NMR (CDCIj) delta 19,8, 26,7, 69,2, 88,1, 100,4, 121,4, 126,0, 126,6, 128,3, 10 128,4,128,6, 134,9.
FAB-MS [M]+ = 241. Analyysissä havaittu: C, 76,26, H 5,74.
VALMISTE 10: 4-hydroksi-6-metyyli-3-(l'-fenyyli-2-propenyyli)-2-pyroni (kaava D-3), katso kaavio D
15 Liuosta, jossa on 968 mg valmisteen 9 otsikkoyhdistettä tolueenissa (10 ml,) refluksoidaan 8 tuntia. Tolueeni poistetaan lasketussa paineessa ja jäännös puhdistetaan leimahduskromatografialla (50-80 % etyyliasetaattia heksaanissa) 817 mg otsikkotuotetta saamiseksi.
20 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR (CDCI3/CD3OD) delta 2,15,4,97, 5,14, 5,89,6,53,7,15-7,31.
13C-NMR (CDCI3/CD3OD) delta 19,3, 43,9, 48,9, 100,7, 104,0, 115,8, 126,8, .·. : 127,4, 127,8, 137,7, 142,0,160,5,166,2.
FAB-MS [M]+ = 242. Analyysissä havaittu: C, 73,92, H, 5,80.
!:*:* 25 • · · \ ·’ VALMISTE 11: 4-hydroksi-6-metyyli-3-(r-fenyyli-propyyli)-2-pyroni (kaava
*· ” D-4), katso kaavio D
• · : Seosta, jossa on 2,48 g valmisteen 10 otsikkoyhdistettä ja 10 % Pd/C metanolissa : (50 ml), ravistetaan 10 tuntia huoneenlämpötilassa vetyilmakehän alaisena (206,8 30 kPa). Katalyytti suodatetaan Celiten läpi ja metanoli poistetaan lasketussa paineessa 2,501 g otsikkotuotetta saamiseksi valkeana kiintoaineena.
• · · • · * · • · · •. Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: :±: 'H-NMR (CDCI3) delta 0,95, 2,12, 2,18, 2,32,4,24, 6,13, 7,22, 7,47.
35 FAB-MS [M]+= 244.
• · • · 65 ESIMERKKI 5: 4-hydroksi-6-fenetyyli-3-(r-fenyylipropyyli)-2-pyroni, jota
nimitetään myös 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-6-fenetyyli-4-hydroksi-2H-pyran-2-oniksi (kaava D-4), katso kaavio D
Liuokseen, jossa on 61 mg di-isopropyyliamiinia THF:ssä (2 ml), lisätään 0,375 5 ml 1,6 M n-butyylilitium-heksaaniliuosta -20 °C:ssa ja sekoitetaan 30 minuuttia, sitten lisätään 49 mg valmisteen 11 otsikkoyhdistettä tetrahydrofuraanissa (3 ml). -20 °C:ssa 30 minuuttia sekoittamisen jälkeen reaktioseokseen lisätään 34 mg bentsyylibromidia ja sen annetaan sekoittua edelleen 30 minuuttia, sitten se tukahdutetaan 2 N kloorivetyhapolla (0,5 ml). Tetrahydrofuraani poistetaan 10 lasketussa paineessa ja vesikerros uutetaan etyyliasetaatilla (3x5 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (natriumsulfaatti), konsentroidaan ja jäännös puhdistetaan painovoimakromatografialla (20-60 % etyyliasetaattia heksaanissa) 53 mg otsikkotuotetta saamiseksi valkeana kiintoaineena.
15 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: ’H-NMR-spektri on identtinen esimerkissä 3 annetun kanssa.
ESIMERKKI 6: 6-(4'-bromifenetyyli)-4-hydroksi-3-( 1 '-fenyylipropyyli)-2-pyroni, jota nimitetään myös 6-(p-bromifenetyyh)-3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-
20 2H-pyran-2-oniksi (kaava E-2, R on 4-bromi-fenyyli-CH2-), katso kaavio E
Liuokseen, jossa on 61 mg di-isopropyyliamiinia THF:ssä (2 ml), lisätään 0,375 ml 1,6 M n-butyylilitium-heksaaniliuosta -20 °C:ssa ja sekoitetaan 30 minuuttia, ... ; sitten lisätään 49 mg E-l:tä tetrahydrofuraanissa (3 ml). -20 °C:ssa 30 minuuttia • · · sekoittamisen jälkeen reaktioseokseen lisätään 50 mg 4-bromibentsyylibromidia ja • · 25 sen annetaan sekoittua edelleen 30 minuuttia, sitten se tukahdutetaan 2 N kloori- • · · ·’ vetyhapolla (0,5 ml). Tetrahydrofuraani poistetaan lasketussa paineessa ja vesikerros uutetaan etyyliasetaatilla (3x5 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset • · · kuivataan (natriumsulfaatti), konsentroidaan ja jäännös puhdistetaan painovoima- v' : kromatografialla (20-60 % etyyliasetaattia heksaanissa) 23 mg otsikkotuotetta 30 saamiseksi valkeana kiintoaineena.
• · · • · · • · · .1··. Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: *·.’ 'H-NMR (CD3OD) delta 0,92,2,12-2,26,2,60,2,80,4,22,6,00,6,90-7,51.
HRMS havaittu 413,0674.
• · · 35 Analyysissä havaittu: C, 64,04, H, 5,28.
• · « 66 ESIMERKKI 7: 6-(2'-fluorifenyyli)-4-hydroksi-3-( 1 '-fenyylipropyyli)-2-pyroni, jota nimitetään myös 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-6-(o-fluorifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oniksi (kaava E-2, R on 2-fluori-fenyyli-CH2-) katso kaavio E Liuokseen, jossa on 61 mg di-isopropyyliamiinia THF:ssä (2 ml), lisätään 0,375 5 ml 1,6 M n-butyylilitium-heksaaniliuosta -20 °C:ssa ja sekoitetaan 30 minuuttia, sitten lisätään 49 mg E-1 :tä tetrahydrofuraanissa (3 ml). -20 °C:ssa 30 minuuttia sekoittamisen jälkeen reaktioseokseen lisätään 3850 mg 2-fluoribentsyylibromidia ja sen annetaan sekoittua edelleen 30 minuuttia, sitten se tukahdutetaan 2 N kloorivetyhapolla (0,5 ml). Tetrahydrofuraani poistetaan lasketussa paineessa ja 10 vesikerros uutetaan etyyliasetaatilla (3x5 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (natriumsulfaatti), konsentroidaan ja jäännös puhdistetaan pai-novoimakromatografialla (20-60 % etyyliasetaattia heksaanissa) 6,1 mg otsikkotuotetta saamiseksi valkeana kiintoaineena.
15 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR (CDCI3) delta 0,97,2,16,2,69,2,96,4,24, 5,80, 7,02-7,45.
FAB-MS [M]+ = 352.
ESIMERKKI 8: 4-hydroksi-3-( 1 '-fenyylipropyyli)-6-(3'-fenyylipropyyli)-2-pyroni, 20 jota nimitetään myös 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(3-fenyylipropyyli)-
2H-pyran-2-oniksi (kaava E-2, R on fenyyli-CH2CH2-) katso kaavio E
Liuokseen, jossa on 49 mg E-l :ä tetrahydrofuraanissa (2 ml), lisätään 0,31 ml 1,6 . . M n-butyylilitium-heksaaniliuosta -20 °C:ssa ja sekoitetaan 30 minuuttia, sitten • · · lisätään 37 mg (2-bromietyyli)bentseeniä tetrahydrofuraanissa (3 ml). -20 °C:ssa • · !*··’ 25 30 minuuttia sekoittamisen jälkeen reaktioseos tukahdutetaan 2 N kloori- : V vetyhapolla (0,5 ml). Tetrahydrofuraani poistetaan lasketussa paineessa ja • · ·*.'·· vesikerros uutetaan etyyliasetaatilla (3x5 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (natriumsulfaatti), konsentroidaan ja jäännös puhdistetaan :T: painovoimakromatografialla (20-60 % etyyliasetaattia heksaanissa) 21,3 mg 30 otsikkotuotetta saamiseksi valkeana kiintoaineena.
• ·· • · · • · · . · · ·. Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR (CD3OD) delta 0,93,1,87,2,17,2,35,2,59,4,23, 5,99,7,08-7,46,9,55. FAB-MS [M]+ = 348.
··· ·* ·* 35 ESIMERKKI 9: 4-hydroksi-3-(r-fenyylipropyyli)-6-propyyli-2-pyroni, jota nimitetään myös 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-propyyli-2H-pyran-2-
oniksi (kaava E-2, R on etyyli) katso kaavio E
• · 67
Liuokseen, jossa on 112 mg E-1 :tä tetrahydrofuraanissa (4 ml), lisätään 0,67 ml 1,6 M n-butyylilitium-heksaaniliuosta -20 °C:ssa ja sekoitetaan 30 minuuttia, sitten lisätään 78 mg jodietaania tetrahydrofuraanissa (6 ml). -20 °C:ssa 30 minuuttia sekoittamisen jälkeen reaktioseos tukahdutetaan 2 N kloorivetyhapolla 5 (0,5 ml). Tetrahydrofuraani poistetaan lasketussa paineessa ja vesikerros uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 5 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (natrium-sulfaatti), konsentroidaan ja jäännös puhdistetaan painovoimakromatografialla (20-60 % etyyliasetaattia heksaanissa) 39 mg otsikkotuotetta saamiseksi valkeana kiintoaineena.
10
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR (CD3OD) delta 0,90-1,05, 1,60, 2,14-2,37, 4,24, 6,00, 7,18-7,48. FAB-MS [M]+ = 372.
15 ESIMERKKI 10: 6-allyyli-4-hydroksi-3-(r-fenyylipropyyli)-2-pyroni, jota
nimitetään myös 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(3-butenyyli)-2H-pyran-2-oniksi (kaava E-2, R CH2=CHCH2-), katso kaavio E
Liuokseen, jossa on 61 mg di-isopropyyliamiinia tetrahydrofuraanissa (2 ml), lisätään 0,94 ml 1,6 M n-butyylilitium-heksaaniliuosta -20 °C:ssa ja sekoitetaan 30 20 minuuttia, sitten lisätään 122 mg E-l :tä tetrahydrofuraanissa (3 ml). -20 °C:ssa 30 minuuttia sekoittamisen jälkeen reaktioseokseen lisätään 61 mg allyylibromidia ja sen annetaan sekoittua edelleen 30 minuuttia, sitten tukahdutetaan 2 N kloori- .·. ; vetyhapolla. Tetrahydrofuraani poistetaan lasketussa paineessa ja vesikerros • ♦· uutetaan etyyliasetaatilla (3x5 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan • · 25 (natriumsulfaatti), konsentroidaan ja jäännös puhdistetaan painovoimakro- • · ♦ \ ·[ matografialla (10-40 % etyyliasetaattia heksaanissa) 39 mg erottamatonta seosta *· " (3:1), jossa on otsikkotuotetta ja 6,6-diallyyli-4-hydroksi-3-(r-fenyylipropyyli)-2- • · : pyronia, saamiseksi.
··· • · · • · · 30 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: :*·*: FAB-MS [M]+ = 324 ja 364.
··· • · • · ·. ESIMERKKI 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-[[(fenyy- • · ·
'·[·' liamino)karbonyyli]metyyli]-2H-pyran-2-oni (kaava F-2), katso kaavio F
35 Liuokseen, jossa on 304 mg di-isopropyyliamiinia tetrahydrofuraanissa (5 ml), ·;··; lisätään 1,7 ml 1,6 M n-butyylilitium-heksaaniliuosta -20 °C:ssa. Saatua litiumdi-isopropyyliamidiliuosta sekoitetaan 30 minuuttia, sitten lisätään 220 mg F-1 :tä tetrahydrofuraanissa (5 ml), liuos muuttuu syvän punaisen väriseksi 68 välittömästi. Reaktioseokseen lisätään 119 mg fenyyli-isosyanaattia ja sitä sekoitetaan -20 °C:ssa 30 minuuttia, sitten 0 °C:ssa 2 tuntia, sitten se tukahdutetaan 2 N kloorivetyhapolla (3 ml). Tetrahydrofuraani poistetaan lasketussa paineessa ja vesikerros uutetaan etyyliasetaatilla (3x5 ml). Yhdistetyt orgaaniset 5 kerrokset pestään 1 N kloorivetyhapolla, vedellä (5 ml), kuivataan (natrium-sulfaatti), konsentroidaan. Jäännös puhdistetaan sitten painovoimakro-matografialla (2-5 % metanolia metyleenikloridissa) 247,7 mg:n saamiseksi. Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR (CD3OD) delta 0,88,2,08,2,25,3,57,4,12,6,19,7,09-7,51.
10 ,3C-NMR (CD3OD) delta 10,1,22,1, 39,2,40,3,100,6, 103,8,188,2,122,5, 123,8, 125,8,126,0,126,8,136,0,142,3,155,8,165,8,164,5,164,7.
HRMS havaittu 363,1470.
Anal, havaittu: C 71,20, H, 5,71, N, 3,70.
15 ESIMERKKI 12: 4-hydroksi-3-( 1 '-fenyyli-2'-propenyyli)-6-propyyli-2-pyroni, jota nimitetään myös 4-hydroksi-6-fenetyyli-3-(.alfa.-vinyylibentsyyli)-2H-pyran-2-oniksi (kaava G-2) katso kaavio G
Liuokseen, jossa on 121 mg G-l:tä tetrahydrofuraanissa (4 ml), lisätään 0,67 ml 1,6 M n-butyylilitium-heksaaniliuosta -20 °C:ssa ja sekoitetaan 30 minuuttia, 20 sitten lisätään 86 mg bentsyylibromidia tetrahydrofuraanissa (6 ml). -20 °C:ssa 30 minuuttia sekoittamisen jälkeen reaktioseos tukahdutetaan 2 N kloorivetyhapolla (0,5 ml). Tetrahydrofuraani poistetaan lasketussa paineessa ja vesikerros uutetaan : etyyliasetaatilla (3x5 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (natrium- • ·· I,.' sulfaatti), konsentroidaan ja jäännös puhdistetaan painovoimakromatografialla 25 (10-40 % etyyliasetaattia heksaanissa) 26,9 mg otsikkotuotetta saamiseksi • · · • ·* valkeana kiintoaineena.
• · • · « • · · • · • · :.· : Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: :T: 'HNMR (CDC13) delta 2,05, 2,71,2,93, 5,09, 5,30, 5,90, 6,47, 7,13-7,53.
30 FAB-MS [M]+= 334.
··· • · · • · · .*··. ESIMERKKI 13: 6-(l'-bentsyylipropyyli)-4-hydroksi-3-(l'-fenyyli-propyyli)-2- ·* pyroni, jota nimitetään myös 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-6-(-alfa-etyylifenetyyli)-4- • · · ’“·* hydroksi-2H-pyran-2-oniksi (kaava H-4, Ri on CH2-fenyyli, R2 on etyyli), katso
·...· 35 kaavio H
Liuokseen, jossa on 224 mg H-3:a ja 101 mg di-isopropyyliamiinia tetrahydro-furaanissa (25 ml), lisätään 1,88 ml 1,6 M n-butyylilitium-heksaaniliuosta ja sen annetaan sekoittua 10 minuuttia. Reaktioseokseen lisätään 156 mg jodietaania ja • · 69 sekoitetaan 10 minuuttia, sitten lisätään 171 mg bentsyylibromidia. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 2 tuntia, sitten se tukahdutetaan 2 N kloorivetyhapolla (2 ml) ja vedellä (10 ml). Tetrahydrofuraani poistetaan lasketussa paineessa ja vesikerros uutetaan metyleenikloridilla (5 x 30 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään 5 vedellä (10 ml), kuivataan (natriumsulfaatti), konsentroidaan ja jäännös puhdistetaan painovoimakromatografialla (10-40 % etyyliasetaattia heksaanissa) 58 mg otsikkotuotetta saamiseksi.
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 10 ‘H-NMR (CDC13) delta 0,76-1,01, 1,50-1,70, 2,05-2,30, 2,45, 2,76-2,96, 4,19-4,33, 5,95,6,09, 7,00-7,48.
FAB-MS [M]+ = 362.
ESIMERKKI 14: 6-( 1 '-etyylipropyyli)-4-hydroksi-3-( 1 '-fenyyli-propyyli)-2-pyro-15 ni, jota nimitetään myös 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)- l-etyylipropyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oniksi (kaava H-4, R| on etyyli, R2 on etyyli), katso kaavio H Liuokseen, jossa on 125 mg H-3:a ja 56 mg di-isopropyyliamiinia tetrahydro-furaanissa (10 ml), lisätään 1,0 ml 1,6 M n-butyylilitium-heksaaniliuosta 0 °C:ssa ja sen annetaan sekoittua 10 minuuttia. Reaktioseokseen lisätään 164 mg jodietaa-20 nia. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 2 tuntia, sitten se tukahdutetaan 2 N kloorivetyhapolla (2 ml) ja vedellä (10 ml). Tetrahydrofuraani poistetaan lasketussa paineessa ja vesikerros uutetaan metyleenikloridilla (5x30 ml). Yhdistetyt : orgaaniset kerrokset pestään vedellä (10 ml), kuivataan (natriumsulfaatti), kon- • · · sentroidaan ja jäännös puhdistetaan painovoimakromatografialla (10-40 % etyyli- • · 25 asetaattia heksaanissa) 89 mg otsikkotuotetta saamiseksi.
• · · • · • · *· **‘ Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR (CDC13) delta 0,80, 0,93, 1,56,2,06-2,21,227,4,23, 6,10, 7,14-7,49.
•V*: FAB-MS [M]+ = 300.
30 ESIMERKIT 15-25 .·**. Valmistetaan esillä olevan keksinnön mukaisia seuraavia muita yhdisteitä seuraten • · · •# edellä kuvattuja menetelmiä ja käyttäen alan ammattimiehen helposti tunnistamia • · · *·:·* ja saatavissa olevia lähtömateriaaleja ja reaktantteja: ESIMERKKI 15: 4-hydroksi-6-(trans-4'-metoksibentsylideeni)-metyyli-3-(l'- fenyylipropyyli)-2-pyroni, jota nimitetään myös 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(p-metoksistyryyli)-2H-pyran-2-oniksi *...· 35 70
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR (CD3OD) delta 0,94,2,27,4,61, 5,97,6,50,6,62,7,12-7,56.
FAB-MS [M]+ - 362.
5 ESIMERKKI 16: 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(2-naftyylietyyli)-2H- pyran-2-oni
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 10 Massaspektritiedot (EI-moodi) havaittu: 384,1736.
ESIMERKKI 17: 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(l-etyyli-2-naft-2- yylietyyli)-2H-pyran-2-oni 15 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
Massaspektritiedot (EI-moodi) havaittu: 412,2033.
ESIMERKKI 18: 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(2-naft-l-yylietyyli)-2H-pyran-2-oni 20
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
Massaspektritiedot (EI-moodi) havaittu: 384,1736.
• · * · · ESIMERKKI 19: 3-(.alfa.-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(l-etyyli-2-naft-l- ];·;* 25 yylietyyli)-2H-pyran-2-oni • · · • · • · • · • · ’ *: Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: • · :.· · Massaspektritiedot (EI-moodi) havaittu: 412,2041.
• · · • · · • · · 30 ESIMERKKI 20: 3-(.alfa.-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-metyyli-2H- ;*·’· pyran-2-oni ··· • · • « * · ] Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: • · · ’”·* Massaspektritiedot (EI-moodi) havaittu: 256,1116.
• * · 35 ESIMERKKI 21: 3-(.alfa.-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(3- ....: fenyylipropyyli)-2H-pyran-2-oni • · 71
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
Massaspektritiedot (EI-moodi) havaittu: 360 (vain alhainen resoluutio).
ESIMERKKI 22: 3-(.alfa.-syklopropyylibentsyyli)-6-(l-etyylipropyyli)-4- 5 hydroksi-2H-pyran-2-oni
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
Massaspektritiedot (EI-moodi) havaittu: 312,1725.
10 ESIMERKKI 23: 3-(.alfa.-syklopropyylibentsyyli)-6-(.alfa.-bentsyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
Massaspektritiedot (EI-moodi) havaittu: 436,2035.
15 ESIMERKKI 24: 3-(.alfa.-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-fenetyyli-2H- pyran-2-oni
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 20 Massaspektritiedot (EI-moodi) havaittu: 346,1568.
ESIMERKKI 25: 3-(.alfa.-syklopropyylibentsyyli)-6-(l-propyylibutyyli)-4- : hydroksi-2H-pyran-2-oni • · • · · • · • · 25 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
Massaspektritiedot (EI-moodi) havaittu: 340,2042.
• · · • ·· • · • · !·* ϊ VALMISTE 12: Metyyli-2-(alfa-etyylibentsyyli)-asetoasetaatti (kaava 1-3), katso • · ·
v : kaavio I
30 Sekoitettuun suspensioon, jossa on 216 mg natriumhydridiä 15 ml:ssa kuivaa :T: tetrahydrofuraania 0 °C:ssa, lisätään 0,86 ml kaavan 1-1 mukaista ;***: metyyliasetoasetaattia. 15 minuutin kuluttua lisätään liuosta, jossa on 1,9 g kaavan ··· *. 1-2 mukaista alfa-etyylibromidia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatua reaktioseosta • · · kuumennetaan 65 °C:een 2 päivää. Sitten jäähtynyt seos ositetaan dietyylieetterin • · 35 ja 1 N kloorivetyhapon vesiliuoksen kesken. Vesifaasi uutetaan kahdella tai ·:··· useammalla osuudella dietyylieetteriä. Yhdistynyt orgaaninen faasi kuivataan ·:··· magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan sitten. Saatu jäännös kromatografoidaan 72 piidioksidigeelillä 40-50 %:n dietyylieetteriä heksaanissa kanssa 0,53 g diastereomeeristä otsikkotuotetta saamiseksi.
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 5 'H-NMR (CDC13) delta 7,4-7,1, 3,9-3,8, 3,76, 3,38, 3,3-3,2, 2,3, 1,89, 1,8-1,5, 0,94-0,88, 0,77-0,67.
VALMISTE 13: Metyyli-2-(alfa-e1yylibentsyyli)-5-hydroksi-3-okso-5-fenyyli-
heptanoaatti (kaava 1-5), katso kaavio I
10 Sekoitettuun suspensioon, jossa on 60 mg natriumhydridiä 5 mhssa kuivaa tetrahydrofuraania 0 °C:ssa, lisätään 0,53 ml valmisteen 12 metyyli-2-(alfa-etyylibentsyylij-asetoasetaattia 5 ml.ssa tetrahydrofuraania. Saadun seoksen annetaan sekoittua huoneenlämpötilassa 1 tunti, sitten se jäähdytetään 0 °C:een. Liuosta, jossa on 1,55 ml 1,6 M n-butyylilitiumia heksaanissa lisätään sitten 15 hitaasti. 15 minuutin kuluttua lisätään 0,33 ml kaavan 1-4 mukaista propiofenonia. 30 minuutin kuluttua lisätään 1 ml konsentroitua kloorivetyhapon vesiliuosta ja saatu seos ositetaan veden ja dietyylieetterin kesken. Vesifaasi uutetaan kahdella tai useammalla osuudella dietyylieetteriä. Yhdistynyt orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan sitten. Saatu jäännös kromatografoidaan 20 piidioksidigeelillä 5-15 %:n etyyliasetaattia heksaanissa kanssa 0,48 g diastereomeeristä otsikkotuotetta saamiseksi.
.·. : Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: • ·· .
H-NMR on yhtäpitävä otsikkotuotteen tautomeerien ja diastereomeerien kanssa, .1*1 25 MS-EI: M-29=368, fragmentit yhtäpitäviä rakenteen kanssa.
• * · • · • · *· " ESIMERKKI 26: 6-etyyli-3-(alfa-etyylibentsyyli)-6-fenyyli-tetrahydropyran-2,4-
: dioni (kaava 1-6), katso kaavio I
··· ·.· : Sekoitettuun liuokseen, jossa on 149 mg valmisteen 13 metyyli-2-(alfa- 30 etyylibentsyyli)-5-hydroksi-3-okso-5-fenyyliheptanoaattia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 40 ml 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuosta. 4 tunnin ·***; kuluttua seos konsentroidaan tetrahydrofuraanin poistamiseksi ja jäljelle jäänyt ··· *. vesifaasi pestään kahdella osuudella dietyylieetteriä. Vesifaasi jäähdytetään 0 • · · *”;* °C:een ja tehdään sitten happamaksi 2 N kloorivetyhapon vesiliuoksella. Se • · *···* 35 uutetaan neljällä osuudella dietyylieetteriä ja yhdistynyt orgaaninen faasi kuiva- ·:··· taan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan sitten. Jäännös kromatografoidaan piidioksidigeelillä 30 % etyyliasetaatin heksaanissa kanssa 69 g tautomeeristä otsikkotuotetta saamiseksi.
73
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR (CDC13) delta 7,3-7,1,4,0-3,9,3,6-3,3,3,1-2,9,2,2-1,6,0,9-0,5.
5 MS-EI: 1^=336,1722 havaittu.
VALMISTE 14: Metyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-asetoasetaatti (kaava J-3), katso kaavio J
Sekoitettuun suspensioon, jossa on 240 mg natriumhydridiä 20 ml:ssa kuivaa 10 tetrahydrofuraania 0 °C:ssa, lisätään 0,9 ml kaavan J-l mukaista metyyliasetoasetaattia. 30 minuutin kuluttua lisätään liuosta, jossa on 1,6 M kaavan J-2 mukaista l-bromi-3-fenyylipropaania 5 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatua reaktioseosta kuumennetaan 65 °C:een yön ajan. Sitten jäähtynyt seos ositetaan dietyylieetterin ja 1 N kloorivetyhapon vesiliuoksen kesken. Vesifaasi 15 uutetaan kahdella tai useammalla osuudella dietyylieetteriä. Yhdistynyt orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan sitten. Saatu jäännös kromatografoidaan piidioksidigeelillä 40 %:n etyyliasetaattia heksaanissa kanssa 0,75 g otsikkotuotetta saamiseksi.
20 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR (CDCI3) delta 7,3-7,1, 3,72, 3,44,2,61, 2,19, 1,92-1,85, 1,67-1,26.
. VALMISTE 15: Metyyli-2-(3-fenyylipropyyli)-5-etyyli-5-hydroksi-3-okso-
: heptanoaatti (kaava J-5), katso kaavio J
• · 25 Sekoitettuun suspensioon, jossa on 84 mg natriumhydridiä 8 ml:ssa kuivaa : .* tetrahydrofuraania 0 °C:ssa, lisätään 0,75 gl valmisteen 14 mukaista metyyli-2-(3- • · \*·: fenyylipropyylijasetoasetaattia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saadun reaktioseoksen • · jj · annetaan sekoittua huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja sitten se jäähdytetään 0 :T: °C:een. Sitten lisätään hitaasti liuosta, jossa on 2,2 ml n-butyyliliumia heksaanissa.
30 15 minuutin kuluttua lisätään 0,37 ml kaavan J-4 mukaista 3-pentanonia. 30 minuutin kuluttua lisätään 1 ml konsentroitua kloorivetyhapon vesiliuosta ja saatu .···. seos ositetaan veden ja dietyylieetterin kesken. Vesifaasi uutetaan kahdella tai • · *·* useammalla osuudella dietyylieetteriä. Yhdistynyt orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan sitten. Saatu jäännös kromatografoidaan «Il 35 piidioksidigeelillä 10-25 %:n etyyliasetaattia heksaanissa kanssa 0,435 g otsik-kotuotetta saamiseksi.
• ·
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: • · 74 'H-NMR delta 7,3-7,1, 3,71, 3,5-2,4, 2,7-2,3,1,9-1,8, 1,6-1,4, 0,86-0,81.
ESIMERKKI 27: 6,6-dietyyli-3-(3-fenyyhpropyyli)-tetrahydropyran-2,4-dioni (kaava J-6), katso kaavio J
5 Sekoitettuun liuokseen, jossa on 435 mg valmisteen 15 metyyli-2-(3-fenyylipropyyli-5-etyyli-5-hydroksi-3-okso-heptanoaattia 20 ml:ssa tetrahydrof-uraania lisätään 100 ml natriumhydridin vesiliuosta. 4 tunnin kuluttua reaktioseos konsentroidaan tetrahydrofuraanin poistamiseksi ja jäljelle jäänyt vesifaasi pestään kolmella osuudella dietyylieetteriä. Vesifaasi jäähdytetään 0 °C:een ja sitten se 10 tehdään happamaksi 2 N kloorivetyhapolla. Se uutetaan neljällä osuudella dietyylieetteriä ja yhdistynyt orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan sitten. Jäännös kromatografoidaan piidioksidigeelillä 40 %:n etyyliasetaattia heksaanissa kanssa 316 mg tautomeeristä otsikkotuotetta saamiseksi.
15 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR delta 9,34, 7,3-7,1, 3,22,2,7-2,3,1,8-1,6, 0,97-0,85.
VALMISTE 16: YLEISET MENETELMÄT SEURAAVIA VALMISTEITA JA ESIMERKKEJÄ VARTEN
20 A. Yleinen menetelmä 5,6-dihydropyronien dianionin syntetoimiseksi
Metyyliasetoasetaattia liuotetaan tetrahydrofuraaniin (0,5 M) 0 °C:ssa.
Natriumhydridiä (1,1 ekvivalenttia, 60-%:inen dispersio mineraaliöljyssä) lisätään . ja reaktiota sekoitetaan 15 minuuttia 0 °C:ssa. Sitten lisätään tipoittain !..· n-butyyliliumia (1,1 ekvivalenttia, 1,6 M liuos heksaanissa) ja reaktiota • · 25 sekoitetaan 15 minuuttia 0 °C:ssa. Ketoni liuotetaan tetrahydrofuraaniin, sitten se • · · • ·* kaikki lisätään kerralla reaktioseokseen. Reaktiota sekoitetaan vielä tunti, sitten se • · kaadetaan kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen. Se uutetaan • · :.· · metyleenikoridilla, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja kuivataan :T: tyhjössä. Saatu materiaali liuotetaan tetrahydrofuraaniin (0,3 m) ja 0,1 N nat- 30 riumhydroksidi- (1 ekv.) -liuosta lisätään. Yhden tunnin sekoittamisen kuluttua seos uutetaan etyyliasetaatilla (1 x). Vesikerros säädetään pH:hon 3 ♦ .♦··. kloori vetyhapolla, sitten se uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan vedettömällä nat- * · * riumsulfaatilla j a haihdutetaan halutun pyronituotteen saamiseksi.
• « · • « « ·«« :: 35 B. Yleinen menetelmä palladiumilla katalysoiduksi allyyliseksi alkyloinniksi
Pyronia tai 5,6-dihydropyronia (1 ekv.), metyyli-(l-fenyyli-3-trimetyylisilyyli)-2E-propenyyli)karbonaattia (1 ekv.) tai muuta sopivasti substituoitua karbonaattia, palladiumasetaattia (0,05 ekvivalenttia) ja trifenyylifosfiinia (0,20 ekvivalenttia) • · 75 suspendoidaan tislattuun tolueeniin varovasti virtautetun typpi-ilmakehän alaisena. Reaktiota kuumennetaan 70 °C:een 1-2 tuntia. Sitten reaktioseos kaadetaan veteen, uutetaan etyyliasetaatilla ja puhdistetaan leimahduspylväskromatografialla piidioksidigeelillä etyyliasetaatti/heksaaniliuotinseoksen kanssa haluttujen 3-sub-5 stituoitujen pyronien tai 5,6-dihydropyronin saamiseksi.
C. Yleinen protodesilylointimenetelmä B:stä peräisin olevaa vinyylisilaania (1 ekv.) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,5 ekv.) refluksoidaan asetonitriilissä 1-2 tuntia. Reaktio kaadetaan veteen, uutetaan 10 etyyliasetaatilla, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla j a haihdutetaan tyhj össä desilyloidun 3-substituoidun pyroni- tai 5,6-dihydropyronituotteen saamiseksi.
D. Yleinen katalyyttinen hydrausmenetelmä
Edellä olevasta kohdasta C peräisin olevat olefiiniset 3-substituoidut tuotteet 15 liuotetaan metanoliin, etanoliin tai metanolin ja tetrahydrofuraanin seokseen. 10 % palladiumhydroksidia tai palladiumia hiilellä lisätään ja seosta hydrataan 275,8 kPa:ssa 4-6 tuntia. Suodattaminen ja joko leimahduspylväskromatografia tai kiteyttäminen tuottavat halutun tuotteen.
20 ESIMERKKI 28: Dimetyyli-3-([4-hydroksi-2-okso-6-fenyyli-2H-l-pyran-3- yyli)(4-nitrofenyyli)metyyli]-1,3-propandioaatti 4-hydroksi-6-fenyyli-2H-pyran-2-onia (0,5 g), dimetyyli-(4-nitrobentsylideeni)malonaattia (0,70 g) ja . . keesiumkarbonaattia (0,86 g) suspendoidaan 7 ml:aan tetrahydrofuraania ja refluksoidaan 2 tuntia. Sitten reaktio jäähdytetään huoneenlämpötilaan, • » 25 laimennetaaan vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestään • · » ' ·* suolavedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroidaan • · tyhjössä. Puhdistaminen leimahduspylväskromatografialla (5 % • · j etyyliasetaatti/metyleenikloridi) tuottaa 0,16 g otsikkotuotetta diastereomeerien seoksena (Hieman tuotetta voi kadota vesikerroksiin, koska niitä ei ole 30 neutraloitu.)
Diastereomeerien seoksen fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: .···. 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): delta 8,10, 7,63, 5,31, 4,99, 3,69, 3,53, 2,86, 2,70.
HRMS havaittu: 456,1296.
• · · • · · ·· · 35 ESIMERKKI 29: Dimetyyli-3-[(4-hydroksi-2-okso-6-fenyyli-2H-l-pyran-3- ....: yyli)(3-nitrofenyyli)metyyli]-1,3-propandioaatti
Dimetyyli-(3-nitrobentsylideeni)malonaattia (2,54 g), 1,83 g 4-hydroksi-6-fenyyli- 2H-pyran-2-onia ja keesiumkarbonaattia (3,44 g) suspendoidaan 24 mkaan tetra- • · 76 hydrofuraania ja refluksoidaan 3 tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktio kaadetaan 2 N kloorivetyhappoon ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset pestään suolavedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroidaan tyhjössä. Puhdistaminen leimahduspylväskromatografialla (5 % 5 matanoli/kloroformi) tuottaa 4,16 g otsikkotuotetta diastereomeerien seoksena (vaahto).
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: IR (nujoli): 3541-3035 (br), 1754, 1738,1703,1646,1529 cm1.
10 'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 8,11, 7,84, 7,63, 7,21-7,02, 5,11, 5,01, 4,87-4,74, 3,54,3,54, 3,39, 3,37, 2,74-2,53.
HRMS havaittu: 456,1296.
VALMISTE 17: Metyyli-( 1 -fenyyli-3-trimetyylisilyyli-2E-propenyyli)karbonaatti 15 (kaava K-2(c)), katso kaavio K
t-butyylilitiumia (116,4 ml, 1,7 M pentaanissa) lisätään 188,4 mkaan kuivaa tetrahydrofuraania typen alaisena ja jäähdytetään -78 °C:een. (2- bromivinyyli)trimetyylisilaania (15,18 ml) lisätään tipoittani 10 minuutin aikana.
Reaktiota sekoitetaan 15 minuuttia -78 °C:ssa, sitten 10,00 g bentsaldehydiä 20 lisätään ruiskulla. Reaktiota sekoitetaan -78 °C:ssa 45 minuuttia. Reaktio tukahdutetaan juuri tislatulla metyylikloroformiaatilla (7,64 ml). Seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoittamista jatketaan 2 tuntia, jona aikana se .·. ; kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla, pestään suolavedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroidaan tyhjössä. Puhdistaminen .'/l 25 leimahduskromatografialla (1 %, sitten 2 % etyyliasetaatti:heksaania) tuottaa 2,15 • · · g öljyä.
• · · • · · • · • · : Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,33-7,18, 6,10, 5,99, 5,90,3,71,0,03.
30 HRMS havaittu: 264,1189.
« · · • · · • · · VALMISTE 18: Metyyli-[l-(3-bentsyylioksifenyyli)-3-trimetyylisilyyli-2E- • · ·
·. propenyyli]karbonaatti (kaava K-2(a) ja K-2(b)), katso kaavio K
• · ·
Otsikkoyhdiste saadaan seuraten valmisteen 17 metyyli-(l-fenyyli-3-trime-*...· 35 tyylisilyyli-2E-propenyyli)karbonaatin valmistamiseen käytettyä yksivaiheista menetelmää mutta korvaten bentsaldehydi 3-bentsyylioksibentsaldehydillä (6,58 f: g)· 77
Puhdistaminen leimahduspylväskromatografialla (5 % etyyliasetaatti:heksaani) tuottaa 8,18 g öljyä.
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 5 'H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,39-7,12, 6,92-6,85-, 6,06, 5,96, 5,91, Hz 5,00,3,71,0,01.
MS m/e (suht. %) 370(85), 279(13), 204 (63), 203(69), 189(80), 91(100), 73(37).
VALMISTE 19: 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-fenyyli-6-propyyli-2H-pyran-2-oni
10 (kaava K-1 (a)), katso kaavio K
Metyyliasetoasetaattia (8,0 g) liuotetaan 60 ml:aan tetrahydroiuraania ja jäähdytetään 0 °C:een. Natriumhydridiä (3,03 g 60-%:ista dispersiota mineraaliöljyssä) lisätään ja seosta sekoiteteaan 15 minuuttia 0 °C:ssa. n-butyylilitiumia (47,4 ml 1,6 moolista heksaanissa) lisätään tipoittain. 15 15 minuutin kuluttua lisätään kerralla 11,5 ml butyrofenonia 5 ml:ssa tetrahydroiuraania. Reaktiota sekoitetaan 1 tunti 0 °C:ssa, sitten se kaadetaan kyllästettyyn ammoniumsulfaattiliuokseen ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä öljyksi. Öljy liuotetaan 180 ml:aan tetrahydroiuraania ja 680 ml 0,1 N natriumhydroksidiliuosta 20 lisätään. 2 tuntia huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen seos uutetaan etyyliasetaatilla (1 X). Vesikerros säädetään pH:hon 3 kloorivetyhapolla, sitten se uutetaan kloroformi/metanolilla. Uute kuivataan natriumsulfaatin päällä ja . . haihdutetaan 12,54 g valkeaa kiintoainetta saamiseksi.
• · · • · • · · • · 25 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
: V Sp. 130-132 °C
0·· ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,40-7,25, 3,35, 3,23, 2,91, 2,88, 1,95, 1,33-1,25,0,87.
IR (mineraaliöljyseos) 1663, 1635, 1592, 1582, 1450, 1342, 1319, 1285, 1263, 30 1244 cm'1.
MS m/e (suht. %) 232(2), 189(50), 149(11), 147(11), 105(100).
• · · • · *·[ VALMISTE 20: 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-fenyyli-6-propyyli-3-[l-(3-
bentsyylioksifenyyli)-3-trimetyylisilyyli-2E-propenyyli]-2H-pyran-2-oni (kaava : 35 K-31 (a)), katso kaavio K
Valmisteen 19 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-fenyyli-6-propyyli-2H-pyran-2-onia ja valmisteen 18 lähtö-metyyli-[l-(3-bentsyylioksifenyyli)-3-trimetyylisilyyli-2E- • * propenyylijkarbonaattia (3,50 g) liuotetaan 50 mkaan tislattua tolueenia.
78
Palladiumasetaattia (96 mg) ja trifenyylifosfiinia (450 mg) lisätään. Pullon päälle asetaan kondensoija, virtautetaan varovasti typellä ja kuumennetaan 70 °C:een 1,25 tunnin ajan. Seos kaadetaan veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Leimahduspylväskromatografia 5 piidioksidigeelipylväässä 25 %:n etyyliasetaatti/heksaanin kanssa tuottaa 2,97 g otsikkotuotetta diastereomeerien seoksena.
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
Diastereomeerien läsnäolo vaikeutti 'H-ja l3C-NMR:tä: 10 'H NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,48-7,34, 6,92, 6,85-5,18, 5,11-4,81, 3,25-2,92, 1,98,1,54-1,17, 0,91, 0,12 ja 0,00.
13C NMR (75 MHz, CDC13): delta 164,7, 159,2, 158,6, 146,3, 142,8, 142,4, 142,2, 136,5, 134,2, 132,4, 130,0, 129,3, 128,4, 128,3, 127,8, 127,7, 127,5, 127,3, 124,8, 124,7, 120,2, 119,7, 114,4, 113,4, 113,0, 105,3, 82,8, 69,7, 69,5, 46,0, 45,2, 45,0, 15 37,1,36,7,16,5,13,8,-1,5.
MS m/e (suht. %) 524(4), 508(3), 393(1), 261(6), 205(6), 131(6), 91(100).
VALMISTE 21: 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-fenyyli-6-propyyli-3-[l-(3- bentsyylioksifenyyli)-2-propenyyli]-2H-pyran-2-oni 20 Valmisteen 20 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-fenyyli-6-propyyli-3-[l-(3- bentsyylioksifenyyli)-3-trimetyylisilyyli-2E-propenyyli]-2H-pyran-2-onia (2,95 g) desilyloidaan käyttämällä valmisteen 16, C, yleistä menetelmää 2,53 g haluttua ot- • . sikkotuotetta saamiseksi.
• · · • · · • » • · · • · j·;’ 25 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: /·; 'H NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,34-7,15, 6,90-6,40, 6,35-5,80, 5,28-4,22, V·: 3,10-2,78, 1,84,140-1,05, 0,77.
: (Diastereomeerien läsnäolo vaikeutti H NMR:ää.) : HMRS havaittu: 454,2144.
30 :*·*· ESIMERKKI 30: 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-fenyyli-6-propyyli-3-[l-(3- . ···. hydroksifenyyli)-propyyli]-2H-pyran-2-oni
Valmisteen 21 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-fenyyli-6-propyyli-3-[l-(3- • · · *·ί·* bentsyylioksifenyyli)-2-propenyyli]-2H-pyran-2-onia (2,41 g) hydrataan 35 käyttämällä valmisteen 16, D, yleistä menetelmää 1,88 g raakatuotetta saamiseksi. Leimahduspylväskromatografia piidioksidigeelillä 2 %:n metanoli:mety- leenikloridia kanssa tuottaa 1,59 g valkeaa kiintoainetta (diastereomeerien seos).
79
Kaksi peräkkäistä kiteyttämistä asetonitriilistä tuottaa 450 mg yhtä diastereo-meeriä.
Kiteisen diastereomeerin fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
5 Sp. 191-192 °C
’H NMR (300 MHz, CD3OD): delta 7,40, 7,00, 6,81, 6,62, 3,87, 3,16, 2,25-1,90, 1,51-1,37, 1,30-1,15,0,95,0,73.
Analyysissä havaittu: C, 74,94, H, 7,38, N, 0,10.
MS m/e (suht.%): 366(43), 348(7), 192(34), 175(7), 146(89), 118(100).
10 IR (mineraaliöljyseos): 1645. 1616, 1599, 1588, 1495, 1448, 1321, 1252, 1225, 1160 cm'1.
VALMISTE 22: 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-sykloheksyyli-6-fenyyli-2H-pyran-2-oni (kaavio K-1(b)), katso kaavio K
15 Sykloheksyylifenyyliketoni (14,92 g) konvertoidaan otsikkoyhdisteeksi käyttämällä valmisteen 16 A yleistä menetelmää 5,6-dihydropyronien valmistamiseksi saaden aikaan 15,34 g otsikkotuotteen valkeaa kiintoainetta.
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
20 Sp. 168-170 °C
'H NMR (300 MHz, CD3OD): delta 7,48, 3,19,2,05-1,75, 1,45-1,05.
'C NMR (75 MHz, dö-DMSO): delta 172,0, 166,4, 141,8, 127,9, 127,2, 125,5, . . 91,2, 85,1,47,7,33,5, 26,7,26,5,25,8.
'Li· MS m/me (suht. %): 272(1), 189(62), 160(5), 147(12), 131(5), 105(100).
25 IR (mineraaliöljyseos) 1675, 1629, 1598, 1474, 1447, 1349, 1297, 1280, 1265, : V 1255,1240,1215 cm1.
• m • · · • ·· • · ·.· ; VALMISTE 23: 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-sykloheksyyli-6-fenyyli-3-[l-(3- :T: bentsyylioksifenyyli)-3-trimetyylisilyyli-2E-propenyyli]-2H-pyran-2-oni (kaava
30 K-3(b)), katso kaavio K
Valmisteen 22 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-sykloheksyyli-6-fenyyli-2H-pyran-2-oni .···. reagoitetaan valmisteen 18 mukaisen metyyli-[l-(3-bentsyylioksifenyyli)-3- ♦ · trimetyylisilyyli-2E-propenyyli]karbonaatin kanssa seuraten valmisteen 16, B. yleistä palladiumilla katalysoitua alkylointimenetelmää.
··· 35 Leimahduspylväskromatografia piidioksidigeelillä 25 %:n etyyliasetaatti:heksaania kanssa tuottaa 2,63 g otsikkotuotetta amorfisena kiintoaineena (diasteromeerien seos).
• · 80
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
Sp. 89-91 °C
'H NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,50-7,35, 7,00-6,88, 6,50-5,69, 5,13-4,83, 3,31-2,89, 2,00-1,65, 142-0,90, 0,13 ja 0,00. ('H NMR:ää vaikeutti 5 diastereomeerien läsnäolo).
MS m/e (suht. %): 566(5), 483(11), 393(5), 261(4), 213(8), 171(17), 129(7), 105(14),91(100).
VALMISTE 24: 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-sykloheksyyli-6-fenyyli-3-[l-(3- 10 bentsyylioksifenyyli)-2E-propenyyli]-2H-pyran-2-oni
Valmisteen 23 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-sykloheksyyli-6-fenyyli-3-[l-(3- bentsyylioksifenyyli)-3-trimetyylisilyyli-2E-propenyyli]-2H-pyran-2-oni (2,62 g) desilyloidaan käyttämällä valmisteen 16, C, yleistä menetelmää 2,26 g tuotetta saamiseksi.
15
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
Sp. 163-165 °C
Diastereomeerien läsnäolo vaikeutti 'H NMR:ää.
‘H NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,36-7,17, 6,84-6,78, 6,42-5,21, 4,98-4,77, 20 4,05-3,98,3,15-2,75,1,82-1,50, 1,19-0,78.
MS m/e (suht. %): 494(5), 411(35), 291(10),270(4), 224(5), 213(7), 171(15), 105(36), 91(100).
• · • · · ESIMERKKI 31: 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-sykloheksyyli-6-fenyyli-3-[l-(3- 25 hydroksifenyyli)-propyyli]-2H-pyran-2-oni • · ♦ : ·' Valmisteen 24 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-sykloheksyyli-6-fenyyli-3-[l-(3- bentsyylioksifenyyli)-2E-propenyyli]-2H-pyran-2-oni (2,22 g) hydrataan • · : käyttämällä valmisteen 16, D, yleistä menetelmää. Leimahduspylväskromatografia piidioksidigeelillä 25-50 %:n etyyliasetaatti:heksaania kanssa tuottaa 0,97 g 30 otsikkotuotetta vaahtoisena kiintoaineena ja diastereomeerien seoksena.
··· • · · • · · .·*·. Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
Sp. 191-192 °C
:.:.Σ IR (mineraaliöljyseos): 1645, 1616, 1599, 1588, 1448, 1334, 1260, 1255, 1235, O 35 1160 cm'1.
’H NMR (300 MHz, c^-DMSO): delta 9,01, 8,99, 7,32-7,20, 6,90-6,32, 3,83-3,45, 3,15-2,98,1,95-1,50, 1,18-0,69,0,209 ja 0,20.
HRMS havaittu: 406,2144.
81
Analyysissä havaittu: C, 75,36, H, 7,58, N, 0,10.
VALMISTE 25: 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-fenyyli-6-propyyli-3-( 1 -fenyyli-3- trimetyylisilyyli-2E-propenyyli)-2H-pyran-2-oni 5 Valmisteen 19 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-fenyyli-6-propyyli-2H-pyran-2-onia (2,50 g) käsitellään valmisteen 17 mukaisella metyyli-(l-fenyyli-3-trimetyylisilyyli-2E-propenyyli)karbonaatilla käyttäen valmisteen 16, B. yleistä palladiumilla katalysoitua alkylointimenetelmää 6,50 g raakatuotetta saamiseksi. Leimahduspylväskromatografialla puhdistaminen piidioksidigeelillä (25 % 10 etyyliasetaatti :heksaani) tuottaa 2,68 g otsikkotuotetta diasteromeerien seoksena.
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,44-7,05, 6,74-5,62, 5,10-5,03, 3,18-2,93, 2,05-1,90, 1,52-1,20, 0,91 ja 0,89 0,89 ja 0,00. ('H NMR:ää vaikeutti diaster-15 eomeerien läsnäolo).
MS m/e (suht. %): 420(6), 402(9), 377(22), 303(14), 287(25), 274(12), 230(13), 184(34), 173(55), 73(100).
ESIMERKKI 32: 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-fenyyli-6-propyyli-3-(l- 20 fenyylipropyyli)-2H-pyran-2-oni A) Valmisteen 25 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-fenyyli-6-propyyli-3-(l-fenyyli-3- trimetyylisilyyli-2E-propenyyli)-2H-pyran-2-oni (2,65 g) desilyloidaan : käyttämällä valmisteen 16, C. yleistä menetelmää 2,21 g haluttua tuotetta saa- • · · miseksi, joka viedään seuraavaan reaktioon ilman lisäpuhdistamista.
• · *·· 25 ·· · ^ • · · \ ·’ Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: V;: MS m/e (suht. %): 348(18), 330(19), 305(37), 287(29), 277(17), 230(17), 184(28), 173(49), 146(41), 131(49), 117(100).
··· • · · • · · • 30 B. Osan A 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-fenyyli-6-propyyli-3-(l-fenyyli-2E-prope- nyyli)-2H-pyran-2-oni (2,2 g) hydrataan käyttämällä valmisteen 16, D. yleistä ;***. menetelmää. Tuote kiteytetään asetonitriilistä 947 mg haluttua otsikkotuotetta saa- ··· ·. miseksi. NMR osoitti, että diastereomeerisestä seoksesta kiteytyi yksi • ♦ · diastereomeeri.
··· 35 •: · · · Diastereomeerin fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
Sp. 197-198 °C • · 4 82 'H NMR (300 MHz, c^-DMSO): delta 7,35-7,23, 7,12-6,98, 3,07, 2,05-1,65, 1,30-1,10,1,08-0,90, 0,77, 0,50.
MS m/e (suht. %): 350(5), 332(4), 306(42), 277(29), 173(91), 159(47), 146(52).
IR (mineraaliöljyseos): 1642, 1603, 1595, 1448, 1329, 1317, 1276 cm'1.
5 Analyysissä havaittu: C, 78,50, H, 7,61.
VALMISTE 26: 4-hydroksi-l-oksaspiro[5,5]undek-3-en-2-oni (kaavio K-1(c)), katso kaavio K
Sykloheksanoni (3,89 g) konvertoidaan otsikkotuotteeksi käyttämällä valmisteen 10 16 A 5,6-dihydropyran-2-onien dianionien yleistä valmistusmenetelmää. Kiteyttäminen metanoli:dietyylieetteristä tuottaa halutun otsikkotuotteen (3,26 g). Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
Sp. 118-120 °C
'H NMR (300 MHz, CDC13): delta 3,41,2,67, 1,89-1,72, 1,60-1,32.
15 '3C NMR (75 MHz, CDC13): delta 200,7,167,3, 80,4,49,4,44,4,36,8,24,5,21,4. MS m/e (suht. %): 182(41), 139(28), 126(86), 111(11), 98(44), 84(100).
IR (mineraaliöljyseos): 1653, 1615, 1581, 1351, 1325, 1285, 1265, 1256, 1223, 1014 cm'1.
Analyysissä havaittu: C, 66,2478,50, H, 7,88, N, 0,17.
20 VALMISTE 27: 4-hydroksi-l-oksa-8-[l-fenyyli-3-trimetyylisilyyli-2E- propenyyli]spiro[5,5]undek-3-en-2-oni (kaavio K-3(c)), katso kaavio K .·. : 4-hydroksi-l-oksaspiro[5,5]undek-3-en-2-oni (1,06 g) reagoitetaan valmisteen 17
• M
metyyli-( 1 -fenyyli-3-trimetyylisilyyli-2E-propenyyli)karbonaatin kanssa 25 käyttämällä valmisteen 16 B. yleistä menetelmää palladiumilla katalysoiduksi • · # \ \ alkyloinniksi 2,75 g raakaa otsikkoyhdistettä saamiseksi.
• · · *· Leimahduspylväskromatografia piidioksidigeelillä 5 %:n metanoli:tolueenia : kanssa, mitä seuraa samanlainen kromatografia 20 %:n etyyliasetaatti:heksaania • · · : kanssa, tuottaa 1,26 g haluttua otsikkoyhdistettä.
30 : *: *: Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,30-7,13, 6,52, 6,43, 5,65, 6,43, 5,65, 5,00, 2,45, 1,99-1,82, 1,79-1,20, 0,00.
:±: MS m/e (suht. %): 370(6), 352(15), 280(23), 247(19), 231 (18), 198(17), 184(14), O 35 173(21),157(25),73(100).
IR (mineraaliöljyseos): 1641, 1612, 1602, 1450, 1303,1287,1261,1247 cm'1.
• · 83 VALMISTE 28: 4-hydroksi-1 -oksa-3-( 1 -fenyyli-2-propenyyli)spiro-[5,5]undek-3-en-2-oni
Valmisteen 27 4-hydroksi- l-oksa-8-[l -fenyyli-3-trimetyylisilyyli-2E- propenyyli]spiro[5,5]undek-3-en-2-oni (1,25 g) desilyloidaan käyttämällä yleistä 5 menetelmää. Leimahduspylväskromatografia piidioksidigeelillä 25 %:n etyyliasetaatti :heksaania kanssa, tuottaa 660 g vaahtoista kiintoainetta.
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu 298.1567.
10 IR (mineraaliöljyseos): 1631, 1493, 1449, 1431, 1338, 1331, 1316, 1304, 1286, 1268,1244,1232 cm'1.
ESIMERKKI 33: 4-hydroksi-1 -oksa-3-( 1 -fenyylipropyyli)spiro-[5,5]undek-3-en- 2-oni, natriumsuola 15 Valmisteen 28 4-hydroksi-l-oksa-3-(l-fenyyli-2-propenyyli]spiro-[5,5]-undek-3-en-2-oni (0,63 g) hydrataan käyttämällä yleistä menetelmää 640 mg tuotetta saamiseksi öljynä. Öljy liuotetaan metanoliin ja 0,487 ml natriummetoksidia (25 paino-% metanolissa) lisätään. Seos haihdutetaan tyhjössä ja kiteytetään asetonitriilistä 375 g otsikkoyhdistettä saamiseksi.
20
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
Sp. 201-204 °C
.·. ; 'H NMR (300 MHZ, CD3OD): delta 7,55, 7,30, 7,16, 4,23, 2,52, 2,46-2,35, 2,23-2,02, 1,96-1,83, 178-1,50, 1,08.
J:*;’ 25 13C NMR (75 MHz, CD3OD): delta 183,5, 172,8, 149,0, 129,1, 128,0, 125,2, 99,1, :7\ 77,7,45,6,42,5, 87,2, 37,0, 26,7,26,2,22,9, 13,5.
FAB MS [m+H]+ m/z:ssä 323.
IR (mineraaliöljyseos): 1629, 1515, 1450, 1421, 1409, 1365, 1341, 1310 cm1.
V : Analyysi havaittu: C, 68,60, H, 7,25.
30 ESIMERKKI 34: Dihydro-6-metyyli-6-fenyyli-3-(l-fenyyli-2-propenyyli)-2H- ·***. pyran-2,4(3H)-dioni • · · ·. Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: :··:·: Sp. 147-149 °C.
35 ·:··: ESIMERKKI 35: Dihydro-3-(l-(3-hydroksifenyyli)propyyli)-6-fenyyli-6-propyyli- 2H-pyran-2,4(3H)-dioni
Diastereomeerien seoksen fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 84 MS m/e (suhteellinen intensiteetti): 366(100), 192(34), 175(78), 146(89).
VALMISTE 29: 4-hydroksi-6-fenetyyli-2H-pyran-2-oni (kaava M-2), katso kaavio M
5 Liekkikuivattuun pulloon, joka sisältää sekoitettua liuosta, jossa on 0,90 ml di-isopropyyliamiinia 6 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania -78 °C:ssa argonilmakehän alaisena, lisätään 4,0 ml 1,6 M n-butyylilitiumin liuosta heksaa-nissa. Saadun liuoksen annetaan lämmetä 0 °C:een 20 minuuttia ja sitten se käsitellään kanyylin kautta liuoksella, jossa on 378 mg kaavan M-l mukaista 10 kaupallisesti saatavissa olevaa 4-hydroksi-6-metyyli-2-pyronia 15 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatua punaista paksua lietettä käsitellään hitaasti 6,0 ml:11a tislattua heksametyylifosforiamidia ja sen annetaan sekoittua 30 minuuttia. Punainen samea liuos käsitellään sitten 0,36 ml:lla bentsyylibromidia. Reaktio tulee nopeasti syvän oranssiseksi liuokseksi ja sen annetaan sekoittua 0 °C:ssa 15 edelleen 60 minuuttia. Reaktio tukahdutetaan ylimäärällä 1 N kloorivetyhapon vesiliuosta ja saatu keltainen kaksifaasinen seos konsentroidaan tetrahydrofur-aanin poistamiseksi. Saatu seos ositetaan dikloorimetaanin ja veden kesken ja hapan vesifaasi uutetaan lisäksi lisäosuuksilla dikloorimetaania. Yhdistetty orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan sitten laske-20 tussa paineessa. Saatu materiaali laimennetaan suurella tilavuudella dietyylieetteriä ja pestään laimealla kloorivetyhapon vesiliuoksella. Eetterifaasi pestään kahdella lisäannoksella kloorivetyhappoa, kerran vedellä, kuivataan . magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan lopuksi lasketussa paineessa. Jään- * · · nös leimahduspylväskromatografoidaan piidioksidigeelillä 60 (230-400 meshiä) • « 25 eluoiden l-%:isella etikkahapolla ja 20-40 % etyyliasetaatilla dikloorimetaanissa • · · \ ·“ 440 mg otsikkoyhdistettä saamiseksi.
• · · • ·· • · • · : Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: •V*: 'H-NMR (CDC13) delta 2,7,3,0, 5,46, 5,84, 7,1-7,3.
30 TLC Rf 0,38 (1 % etikkahappo ja 25 % etyyliasetaatti dikloorimetaanissa) :7; Sp. 137-138 °C.
• · · • · • · \ VALMISTE 30: 6-(alfa-etyyli-fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni (kaava M-3), • · «
*·:·* katso kaavio M
• · · 35 Kylmään (-78 °C) sekoitettuun liuokseen, j ossa on 0,29 ml di-isopropyyliamiinia 4 « ·;··; ml.ssa kuivaa tetrahydrofuraania argonin alaisena, lisätään 1,2 ml 1,6 M n- butyylilitiumin liuosta heksaanissa. Liuos lämmitetään 0 °C:een, pidetään tässä lämpötilassa 10 minuuttia, sitten se jäähdytetään -30 °C:een. Tähän liuokseen 85 kanyloidaan liuosta, jossa on 189 mg valmisteen 29 mukaista yhdistettä 4 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatu heterogeeninen seos lämmitetään 0 °C:een ja riittävästi heksametyylifosforiamidia (noin 1 ml) lisätään seoksen tekemiseksi enimmäkseen homogeeniseksi. Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu 30 minuuttia 0 °C:ssa, 77 μΐ 5 etyylijodidia lisätään tipoittain. Kun on kulunut edelleen 90 minuuttia, reaktio tukahdutetaan ylimäärällä 1 N kloorivetyhappoa ja tetrahydrofuraani poistetaan lasketussa paineessa. Jäännös uutetaan kolmella annoksella etyyliasetaattia ja yhdistetty orgaaninen uute pestään laimealla kloorivetyhapolla, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan lasketussa paineessa. Jäännös leimahdus-10 kromatografoidaan piidioksidigeelillä 60 (230-400 meshiä) käyttäen 1 % etik-kahappoa ja 25 % etyyliasetaattia dikloorimetaanissa 182 mg otsikkoyhdistettä saamiseksi.
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 15 'H-NMR delta 0,85, 1,6,2,6,2,9, 5,59, 5,86,7,0-7,3.
FAB MS [m+Ft]=245,1185.
TLC Rf 0,33 (1 % etikkahappo ja 25 % etyyliasetaatti dikloorimetaanissa) ESIMERKKI 36: 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(bentsyylioksikar-
20 bonyyliamino)bentsyyli)-6-(alfa-etyyli-fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni (kaava M-4), katso kaavio M
Seosta, jossa on 181 mg valmisteen 30 otsikkoyhdistettä, 220 mg valmisteen 37 ,·. ; otsikkoyhdistettä (vide infra), 28 mg p-tolueenisulfonihappomonohydraattia ja 600 mg 3 A molekyyliseuloja 2 ml:ssa bentseeniä, refluksoidaan argonin alaisena 21 M"; 25 tuntia, sitten se jäähdytetään ja suodatetaan Celiten läpi. Suodos konsentroidaan • · · \ ·' lasketussa paineessa ja jäännös leimahduskromatografoidaan piidioksidigeelillä 60 *· 'i (230-400 meshiä) käyttäen 50-100 % etyyliasetaattia heksaanissa 250 mg • · : materiaalien seosta saamiseksi. Tämä alistetaan uudelleen ··· v · piidioksidigeelikromatografiaan käyttämällä 5-20 % etyyliasetaattia 30 dikloorimetaanissa 154 mg (40 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi.
··· • · · • · · ; . Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR delta 0,26, 0,48, 0,67, 0,81, 1,6, 1,8, 2,5, 2,7, 2,9, 3,48, 5,14, 5,86, 6,81, s:|:s 7,0-7,5,9,46.
O 35 EI HRMS m/z=523,2350 ·:··· TLC Rf 0,27 (5 % etyyliasetaatti dikloorimetaanissa).
♦ • · 86 VALMISTE 31: 3-(alfa-syklopropyyli-meta-aminobentsyyli)-6-6-(alfa-etyyli- fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni (kaava M-5), katso kaavio M Seosta, jossa on 146 mg esimerkin 36 otsikkoyhdistettä ja 50 mg 5 % palladiumia hiilellä 2 ml:ssa metanolia, ravistetaan 275,8 kPa:ssa vedyn alaisena kaksi tuntia, 5 sitten se suodatetaan Celiten läpi. Suodos konsentroidaan lasketussa paineessa 105 mg (96 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi.
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR delta 0,25,0,5,0,65,0,81, 1,6,2,5,2,7,2,9,3,4, 5,79,6,5,6,8-7,3.
10 TLC Rf 0,38 (30 % etyyliasetaatti dikloorimetaanissa).
ESIMERKKI 37: N-(3 -syklopropyyli- [6-( 1 -etyyli-fenetyyli)-4-hydroksi-2-okso-2H-pyran-3-yyh]-metyyli)-fenyyli)-3-(tert-butyylioksikarbonyyliamino)-propionamidi (kaava M-6), katso kaavio M
15 Sekoitettuun liuokseen, jossa on 50 mg valmisteen 31 otsikkoyhdistettä ja 29 mg tert-butyylioksikarbonyyli-B-alaniinia 0,5 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 22 μΐ di-isopropyylikarbodi-imidiä. Liuosta sekoitetaan 18 tuntia, sitten se leimahduskromatografoidaan piidioksidigeelillä 60 (230-400 meshiä) käyttäen 5-10 % metanolia ja 30 % etyyliasetaattia dikloorimetaanissa. Saadaan 71 mg 20 tuotetta, joka on kytkentäreaktion sivutuotteiden kontaminoima. Materiaali kromatografoidaan uudelleen piidioksidilla käyttäen 30-70 % etyyliasetaattia dikloorimetaanissa 34 mg (47 %) otsikkoyhdistettä saamiseksi valkeana . . kiintoaineena.
• · · • · · • · • · · • · 25 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: : 'H-NMR delta 0,2, 0,5, 0,6, 0,81, 1,41, 1,6, 1,8, 2,4, 2,8, 2,9, 3,3, 3,4, 5,4, 5,8, 7,0-7,3,7,5.
\.l: FAB HRMS [m+H]=561,2995.
:T: TLC Rf 0,17 (30 % etyyliasetaattia dikloorimetaanissa).
30
VALMISTE 32: 6-(alfa-syklopropyylimetyyli-syklopropyylietyyli)-4-hydroksi-. · · ·. 2H-pyran-2-oni (kaava N-2), katso kaavio N
·’ Kylmään (-78 °C) sekoitettuun liuokseen, jossa on 1,5 ml di-isopropyyliamiinia 9 ml.ssa kuivaa tetrahydroiuraania argonin alaisena, lisätään 6,2 ml 1,6 M n- • · · 35 butyylilitiumin liuosta heksaanissa. Liuos lämmitetään 0 °C:een ja siihen kanyloidaan liuosta, jossa on 378 mg kaavan N-l mukaista kaupallisesti saatavaa 4-hydroksi-6-metyyli-2-pyronia 8 ml:ssa heksametyylifosforiamidia. 30 minuuttia 0 °C:ssa jälkeen 0,32 ml:aa bromimetyylisyklopropaania lisätään, edelleen • · 87 kymmenen minuutin kuluttua lisätään saman määrän toinen osa. Reaktiota sekoitetaan ja sen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan yön ajan, sitten se ositetaan etyyliasetaatin ja ylimäärän laimeaa kloorivetyhappoa kesken. Orgaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroi-5 daan lasketussa paineessa. Jäännös leimahduskromatografoidaan piidioksidigeelillä 60 (230-400 mesinä) käyttäen 1 % etikkahappoa ja 25 % etyyliasetaattia dikloorimetaanissa 371 mg otsikkoyhdistettä saamiseksi yhdessä 206 mg:n monoalkyloitua materiaalia kanssa.
10 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR delta 0,0, 0,4,0,6, 1,5,1,6,2,2, 5,6,6,1,7,2-7,3,11,5 EI MS m/e=234.
TLC Rf 0,29 (1 % etikkahappoa ja 25 % etyyliasetaattia dikloorimetaanissa) 15 ESIMERKKI 38: 3-(alfa-syklopropyyli-meta-(tert-butyylioksikar-
bonyyliamino)bentsyyli)-6-(alfa-syklopropyylimetyyli-syklopropyylietyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni (kaava N-3), katso kaavio N
Seosta, jossa on 367 mg valmisteen 32 otsikkoyhdistettä, 470 mg valmisteen 37 otsikkoyhdistettä (vide infra), 60 mg p-tolueenisulfonihappomonohydraattia ja 1 g 20 3 Ä seuloja 5 ml:ssa bentseeniä, kuumennetaan sekoittaen yön ajan argonin alaisena. Seos laimennetaan dikloorimetaanilla ja eetterillä ja suodatetaan natriumsulfaattityynyn läpi. Sen jälkeen kun liuotin on poistettu lasketussa ^ . paineessa, jäännös leimahduskromatografoidaan piidioksidigeelillä 60 (230-400 • · · meshiä) käyttäen 5-20 % etyyliasetaattia dikloorimetaanissa 399 mg otsik- • · //l 25 koyhdistettä saamiseksi.
• · · • · • · • · :. ’ ·: Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR delta 0,06, 0,3, 0,5, 1,4, 1,5,2,5, 3,5, 5,1, 7,2-7,4.
EI HRMS m/z=513,2513 30 TLC Rf 0,28 (5 % etyyliasetaattia dikloorimetaanissa).
• · · • · · • · · .···. VALMISTE 33: 3-(alfa-syklopropyyli-meta-aminobentsyyli)-6-(alfa- • · ’ · * syklopropyylimetyyli-syklopropyylietyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-oni (kaava
N-4), katso kaavio N
• · · 35 Seosta, jossa on 391 mg esimerkin 38 otsikkoyhdistettä ja 100 mg 5 % palladiumia hiilellä 10 ml:ssa metanolia, ravistetaan yön ajan 275,8 kPa:ssa vedyn alaisena. Sitten seos suodatetaan Celiten läpi ja suodos konsentroidaan lasketussa paineessa 280 mg otsikkoyhdistettä saamiseksi.
• · 5 88
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR delta 0,0, 0,2-0,7, 1,4, 1,6, 1,8,2,6, 6,8, 7,2-7,4.
TLC Rf 0,38 (30 % etyyliasetaattia dikloorimetaanissa).
ESIMERKKI 39: N-(3-(syklopropyyli-[6-(2-syklopropyyli-1 -syklopropyylimety-yh-etyyh)-4-hydroksi-2-okso-2H-pyran-3-yyli]-metyyli)-fenyyli)-3-indol-l-yyli-propionamidi (kaava N-5), katso kaavio N
Sekoitettu liuos, jossa on 50 mg valmisteen 33 otsikkoyhdistettä ja 27 mg 3-(l-10 indolyylij-propionihappoa 1 mkssa dikloorimetaania ja 0,1 ml:ssa dimetyyliformamidia, jäähdytetään 0 °C:een ja siihen lisätään 23 μΐ di-isopropyylikarbod-imidiä. Liuoksen annetaan lämmetä hitaasti yön ajan ja seuraavana päivänä liuotin poistetaan lasketussa paineessa. Jäännös leimahduskro-matografoidaan piidioksidigeelillä 60 (230-400 meshiä) käyttäen 0-4 % metanolia 15 ja 20 % etyyliasetaattia dikloorimetaanissa 24 mg otsikkoyhdistettä saamiseksi valkeana kiintoaineena.
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR delta -0,06, 0,2-0.7, 1,4, 1,5,2,6,3,5,4,4, 6,06,6,41, 7,0-7,7,7,80.
20 TLC Rf 0,41 (20 % etyyliasetaattia dikloorimetaanissa) VALMISTE 34: Syklopropyylimeta-nitrofenyyliketoni (kaava 0-2), katso kaavio
. . O
• · · • · · *„.* 250 ml:n kolmikaulaiseen pulloon, johon on kiinnitetty lämpömittari ja • · [yi 25 lisäyssuppilo, panostetaan 130 ml savuavaa 90-%:ista typpihappoa. Tämä : ·* jäähdytetään -10 °C:een -40 °C:n asetonikylvyssä ja sekoitettuun nesteeseen ·.**: lisätään tipoittain 21 ml kaavan O-l mukaista kaupallisesti saatavaa sykloprop- • · :.· · yylifenyyliketonia. Lisäysnopeutta säädetään reaktiolämpötilan pitämiseksi noin - 10 °C:ssa. Saatua kirkkaan keltaista liuosta sekoitetaan edelleen 10 minuuttia -10 30 °C:ssa, sitten se kaadetaan 1 litraan murskattua jäätä. Saostunut kumimainen keltainen kiintoaine uutetaan 700 ml:11a tolueenia ja uute pestään kahdesti .*·*. 5-%:isella natriumhydroksidiliuoksella ja kerran suolavedellä ja kuivataan mag- ’·] nesiumsulfaatilla. Sen jälkeen kun liuotin on poistettu lasketussa paineessa, jään- nös uudelleenkiteytetään metanolista -25 °C:ssa 14,6 g otsikkoyhdistettä • · · ·...* 35 saamiseksi, tiheinä kalpean keltaisina prismoina. Emoneste sisälsi oleellisia ....: määriä ortoisomeeriä.
• · • ·
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 89 'H-NMR delta 1,2, 1,3,2,7, 7,70, 8,3, 8,4, 8,85.
IR 1664, 1529, 1352, 1225, 1082, 1017, 852, 689 cm1.
Anal, havaittu: C, 62,89, H, 4,73, N, 7,32.
El MSm/e 191.
5 TLC Rf 0,32 (25 % etyyliasetaattia heksaanissa).
VALMISTE 35: meta-aminofenyyli-syklopropyyliketoni (kaava 0-3), katso kaavio O
Liuos, jossa on 5,76 g valmisteen 34 otsikkoyhdistettä, valmistetaan 10 kuumentamalla 100 ml:ssa metanolia. Tähän lisätään 450 mg 5 % platinaa hiilellä -katalyyttiä ja seosta sekoitetaan voimakkaasti 1 ilmakehässä vetyä. 5 tunnin kuluttua seos suodatetaan Celite-tyynyn läpi ja suodos konsentroidaan lasketussa paineessa 4,89 g otsikkoyhdistettä saamiseksi vihertävänä öljynä.
15 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR delta 1,0, 1,2,2,6, 3,9, 6,8, 7,2, 7,4.
TLC Rf 0,50 (80 % etyyliasetaattia heksaanissa).
VALMISTE 36: meta-bentsyylioksikarbonyyliaminofenyyli-syklopropyyliketoni 20 (kaava 0-4), katso kaavio O
Kylmään (0 °C) sekoitettuun liuokseen, jossa on 4,89 g valmisteen 35 otsikkoyhdistettä ja 6,3 ml di-isopropyylietyyliamiinia 90 ml:ssa dikloorimetaania, . lisätään tipoittain 4,7 ml bentsyylikloroformiaattia ja valmiin liuoksen annetaan • · · lämmetä huoneenlämpötilaan. 4 tunnin kuluttua seos pestään laimealla • · ly/ 25 kloorivetyhapolla ja vesifaasi uutetaan kahdella lisäannoksella dikloorimetaania. • · · • ** Yhdistetty orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan • · *.*·: lasketussa paineessa keltaisen kiintoaineen saamiseksi. Tämä trituroidaan kahdella • · :.: · 3 0 ml :n heksaaniannoksella, j otka heitetään pois j a j älj elle j äänyt kiintoaine kuiva- :T: taan tyhjössä 8,74 g otsikkoyhdistettä saamiseksi.
30 : . Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: .···. TLC Rf 0,45 (5 % etyyliasetaattia dikloorimetaanissa).
• · · VALMISTE 37: meta-bentsyylioksikarbonyyliaminofenyyli-syk- • · ·
35 lopropyylikarbinoli (kaava 0-5), katso kaavio O
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 8,74 g yhdistettä 0-4 100 mkssa tet-rahydrofuraania ja 100 mhssa etanolia, lisätään annoksina 4,5 g natriumboorihydridiä. 3 tunnin huoneenlämpötilassa kuluttua seos jäähdytetään • · 90 jäässä lisäämällä 100 ml 1 N kloorivetyhappoa. Seos uutetaan kolmesti dikloori-metaanilla ja yhdistetty uute kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistetaan lasketussa paineessa ja jäännös leimahduskromatografoidaan piidioksidigeelillä 60 (230-400 meshiä) käyttäen 40 % etyyliasetaattia heksaanissa 8,48 g 5 otsikkoyhdistettä saamiseksi valkeana kiintoaineena. Tämä uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti-heksaanista.
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H NMR delta 0,3-0,6,1,1,2,35,3,92, 5,17,7,1,7,2-7,4.
10 IR 1693, 1599, 1559, 1449, 1235, 1054,697 cm'1.
Anal, havaittu: C, 72,57, H, 6,51, N, 4,61.
ESIMERKIT 40-76
Valmistetaan esillä olevan keksinnön mukaisia seuraavia muita yhdisteitä seuraten 15 edellä esitettyjen menetelmien kanssa analogisia menetelmiä ja käyttäen orgaanisen synteesin alan ammattimiehen helposti tunnistamia ja saatavissa olevia lähtömateriaaleja ja reagensseja: ESIMERKKI 40: 4-hydroksi-3-( 1 -fenyyli-propyyli)-6-( 1 -propyyli-butyyli)-pyran-20 2-oni
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
Sulamispiste: 132-134 °C.
• · • · · ESIMERKKI 41: 4-hydroksi-3-(l-fenyyli-allyyli)-6-(l-propyyli-butyyli)-pyran-2- • · 25 oni • · · : ' Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: *. *: Sulamispiste: 114-116 °C.
• · • · « • * · • · · · :T: ESIMERKKI 42: 3-(5-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-okso-6H- 30 pyran-2-yyli)-propionihappo-tert-butyyliesteri : * j *; Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: . * * *. Anal, havaittu: C, 71,16, H, 7,19.
• · · *·:.* ESIMERKKI 43: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(2-(3,5-dimetyyli- • · · 35 isoksatsol-4-yyli)-etyyli)-4-hydroksi-pyran-2-oni ....: Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: ....: Anal, havaittu: C, 71,07, H, 6,17, N, 4,28.
• · 91 ESIMERKKI 44: 6-(2-(5-tert-butyyli-(l ,2,4)-oksadiatsol-3-yyli)-etyyli)-3- (syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-pyran-2-oni
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
Anal, havaittu: C, 70,26, H, 6,68, N, 6,10 5 HRMS havaittu: 394,1896.
ESIMERKKI 45: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-( 1 -tetrahydro- furan-3-yylimetyyli)-propyyli)-pyran-2-oni
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 10 Anal, havaittu: C, 74,51, H, 7,63.
HRMS havaittu: 368,1981.
ESIMERKKI 46: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(2-fenyyli-1 -pyridin-2-yylimetyylietyyli)-pyran-2-oni 15 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 437,1989.
ESIMERKKI 47: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(2-( 1,3-dioksolan-2-yyli-etyyli)-4-hydroksi-pyran-2-oni 20 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 342,1462.
.·. ; ESIMERKKI 48: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(4-morfolin-4- • · · !./ yylibutyyli)-pyran-2-oni • « 25 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: ’·** HRMS havaittu: 383,2108.
• ♦ · ♦ ·· • * : ESIMERKKI 49: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(2-pyridin-2- ♦ ♦♦ v : yylietyyli)-pyran-2-oni 30 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: :T: HRMS havaittu: 347,1531.
• · · • · • » ·. ESIMERKKI 50: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(2-(2-metyyli- • · · ’ · j · ‘ tiatsol-4-yyli)-etyyli)-pyran-2-oni 35 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 367,1247.
• · 92 ESIMERKKI 51: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(2-kinolin-2- yyli-etyyli)-pyran-2-oni
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 397,1688.
5 ESIMERKKI 52: 6-(l -(5-kloori-tiofen-2-yyli-metyyli)-propyyli)-3-(syklopropyyli- fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-pyran-2-oni
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 414,1042.
10 ESIMERKKI 53: 6-(3-kloori-propyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hyd-roksi-pyran-2-oni
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
Anal havaittu: C, 67,61, H, 5,89.
15 ESIMERKKI 54: 6-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-( 1 -(3,5-dimetyyli-isoksatso- l-4-yylimetyyli)-propyyli-4-hydroksi-pyran-2-oni
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 393,1932.
20 ESIMERKKI 55: 6-(l-(2-(4-kloori-fenyyli)-tiatsol-4-yyli-metyyli)-propyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-pyran-2-oni ; Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: l./ Anal, havaittu: C, 68,25, H, 5,58, N, 2,52.
25 • · · \ ·' ESIMERKKI 56: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydro- ’· ” furan-2-yylimetyyli)-propyyli)-pyran-2-oni • · : Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 0”: HRMS havaittu: 368,1984.
30 ESIMERKKI 57: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(l-tiofen-2- . * * *. yylimetyyli-propyyli)-pyran-2-oni • · · ·. Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat:
Anal, havaittu: C,72,33, H, 6,32.
O 35 ·:··· ESIMERKKI 58: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(l-tetrahydro- ....: pyran-4-yylimetyyli)-propyyli)-pyran-2-oni
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 93 HRMS havaittu: 382,2142.
ESIMERKKI 59: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-( 1 -furan-2-yylimetyyli-pr-opyyli)-4-hydroksi-pyran-2-oni 5 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 364,1673.
ESIMERKKI 60: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(l-(l,3-dioksolan-2- yylimetyyli-propyyli)-4-hydroksi-pyran-2-oni 10 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 370,1775.
ESIMERKKI 61: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(l-tetrahydro-pyran-3-yylimetyyli)-propyyli)-pyran-2-oni 15 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 382,2140.
ESIMERKKI 62: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-( l-(tetrahydro-pyran-2-yylimetyyli)-propyyli)-pyran-2-oni 20 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 382,2141.
; ESIMERKKI 63: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(l-pyridin-2- • · · !..* yylimetyyli-propyyli)-pyran-2-oni 25 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 375,1837.
• · · • ♦♦ • « • · : ESIMERKKI 64: 6-(4-kloori-l-etyyli-butyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)- • · · v : 4-hydroksi-pyran-2-oni 30 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: :*·*: Anal, havaittu: C, 69,65, H, 7,02, N, 8,56.
HRMS havaittu: 360,1492.
• · 7 ··· *·|·* ESIMERKKI 65: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(3-(l,3-dioksolan-2-yyli-l- 35 etyyli-propyyli)-4-hydroksi-pyran-2-oni ♦
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 398,2094.
• · 94 ESIMERKKI 66: 6-(3-kloori-1 -etyyli-propyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)- 4-hydroksi-pyran-2-oni
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 346,1332.
5 ESIMERKKI 67: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-[etyyli-3-(tetrahydro-pyran- 2- yylioksi)-propyyli)-4-hydroksi-pyran-2-oni Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 412,2237.
10 ESIMERKKI 68: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(l-pyridin-4- yylimetyyli-propyyli)-pyran-2-oni
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 375,1829.
15 ESIMERKKI 69: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-( 1 -etyyli-3-morfolin-4-yyli- 3- okso-propyyli)-4-hydroksi-pyran-2-oni Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 411,2057.
20 ESIMERKKI 70: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(l-pyridin-3-yylimetyyli-propyyli)-pyran-2-oni ,·. ; Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 375,1827.
25 ·· · • ·] ESIMERKKI 71: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(l-(etyyli-3-tiofen-3-yyli- '· *: propyyli)“4-hydroksi-pyran-2-oni • · : Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 0”: HRMS havaittu: 394,1593.
30 :*.·*: ESIMERKKI 72: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-[l-(tetrahydro- .*··. pyran-3-yylimetyyli)-butyyli)-pyran-2-oni • · · ·. Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 396,2298.
··· • · _ _ ·...· 35 ESIMERKKI 73: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(l-etyyli-4-morfolin-4-yyli- butyyli)-4-hydroksi-pyran-2-oni
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 95 HRMS havaittu: 41,2404.
ESIMERKKI 74: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-[ 1-(2,3-dihydro- bentso[ 1,4]dioksin-2-yylimetyyli)-propyyli]-4-hydroksi-pyran-2-oni 5 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 432,1931.
ESIMERKKI 75: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-isobutyyli- pyran-2-oni 10 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 298,1566.
ESIMERKKI 76: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-[ 1 -(5,6-dihydro-2H-pyran- 3- yylimetyyli)-propyyli]-4-hydroksi-pyran-2-oni 15 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: HRMS havaittu: 380,1987.
VALMISTE 38: 5-bromi-4-hydroksi-6-metyyli-3-( 1 -fenyyli-propyyli)-pyran-2-oni (kaava P-2) katso kaavio P
20 Pulloon, joka sisältää suspensiota, jossa on 110 mg kaavan P-l mukaista 5-bromi- 4- hydroksi-6-metyyli-pyran-2-onia (tämän materiaalin valmistaminen on kuvattu
Syn. Comm. 1984, 14, 251) ja 30 mg p-tolueenisulfonihappohydraattia 10 ml:ssa ; bentseeniä, lisätään 0,25 ml kaupallista 1-fenyyli-l-propanolia. Pullo varustetaan • · · '..S lisäyssuppilolla, joka sisältää 3 A molekyyliseuloja (esikostutettu bentseenillä) ja ..’•f 25 refluksointikondensoijalla argonpallon alaisena. Seos sijoitetaan 100 °C:n • · · \ ·* öljykylpyyn. 12 tunnin kuluttua saatu liuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja [· ositetaan dietyylieetterin ja ylimäärän 1 N natriumhydroksidin vesiliuosta kesken.
: Emäksinen vesifaasi pestään dietyylieetterillä, tehdään happamaksi pH:hon 6 • · · V ’ kloorivetyhapon vesiliuoksella ja saatu saostin uutetaan toistuvasti kloroformi- 30 metanolilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään suolavedellä, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan lasketussa paineessa. Jäännös puhdistetaan leimahduspylväskromatografialla piidioksidigeelillä eluoiden 100 % • · · ·. etyyliasetaattia - 20 % metanolia etyyliasetaatissa 123 mg otsikkotuotetta • · · * ·: · ’ saamiseksi valkeana kiintoaineena.
• · · 35 ·:··· Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H NMR delta 7,42, 7,22, 7,12, 4,20, 2,32, 2,28, 2,09, 0,90, EI-MS: [M+]=322.0216 havaittu.
96 ESIMERKKI 77: 5-bromi-6-(2-syklopropyyli-syklopropyylimetyyli-etyyli)-4- hydroksi-3-(l-fenyyli-propyyli)-pyran-2-oni (kaava P-3), katso kaavio P Liekkikuivattuun pulloon lisätään argonilmakehän alaisena 0,23 ml tislattua 5 di-isopropyyliamiinia j a 1,6 ml kuivaa tetrahydrofuraania. Saatu liuos j äähdytetään -78 °C:een ja sitä käsitellään 1,0 ml:lla (1,6 M heksaanissa) n-butyylilitiumia. Liuosta lämmitetään 0 °C:een 15 minuuttia ja sitten se jäähdytetään -30 °C:een. Litiumdi-isopropyyliamiiniliuosta käsitellään 162 mg:lla bromi-4-hydroksi-6-metyyli-3-(l-fenyyli-propyyli)-pyran-2-onia (valmisteen 38 otsikkotuote) 10 liuoksena 2,5 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatua oranssinpunaista liuosta sekoitetaan 30 minuuttia, kun kylvyn lämpötila nousee -20 °C:een. Sitten liuosta käsitellään 0,11 ml:lla kaupallista (bromimetyyli)syklopropaania. Reaktioseoksen annetaan lämmetä 0 °C:een 3 tunnin ajan. Sitten reaktio tukahdutetaan ylimäärällä 1 N kloorivetyhapon vesiliuosta ja ositetaan etyyliasetaatin ja veden kesken. Ve-15 sifaasi uutetaan etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan sitten lasketussa paineessa. Jäännös puhdistetaan leimahduspylväskromatografialla piidioksidigeelillä eluoiden 2-10-%:isella etyyliasetaatilla dikloorimetaanissa 98 mg otsikkoyhdistettä saamiseksi.
20 Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR delta 7,45, 7,3-7,1, 6,34, 4,24, 3,31, 2,3-2,1, 1,6-1,2, 0,91, 0,55, 0,35, 0,4-0,1, .·. ; EI-MS: [M+]=430,l 134 havaittu.
• »i • · ··· • · 25 VALMISTE 39: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-5-[2-(2-metoksi- • · ·
\ ·] etoksi)-etyyli]-pyran-2-oni (kaava Q-2), katso kaavio Q
*· *: Liekkikuivattuun pulloon lisätään argonilmakehän alaisena 0,60 ml tislattua • · : di-isopropyyliamiinia ja 4,0 ml kuivaa tetrahydrofuraania. Liuos jäähdytetään -78 • · · v : °C:een ja sitä käsitellään 2,7 ml:11a (1,6 M heksaanissa) n-butyylilitiumilla.
30 Liuosta lämmitetään 0 °C:een 20 minuuttia ja sitten se jäähdytetään -40 °C:een.
:*·*: Litiumdi-isopropyyliamiiniliuosta käsitellään 513 mg:lla kaavan Q-l mukaista 3- ; * * *. (syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-metyyli-pyran-2-onia (valmistettu • · · ·. kuten esimerkissä 20) liuoksena 17 ml:ssa tetrahydrofuraania. Oranssi dianioni • · · *·|·* muodostuu 20 minuutin aikana kun kylvyn lämpötila nousee -20 °C:een. Sitten 35 liuosta käsitellään 565 mg:lla 2-(2-metoksi-etoksi)-etyylitosylaattia liuoksena 2 ·:··· ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen annetaan lämmetä hitaasti 0 °C:een 2 tunnin ajan. Reaktio tukahdutetaan ylimäärällä 1 N kloorivetyhapon vesiliuosta ja konsentroidaan lasketussa paineessa. Jäännös ositetaan etyyliasetaatin ja veden 97 kesken. Vesifaasi uutetaan lisäannoksilla etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan sitten lasketussa paineessa. Jäännös puhdistetaan leimahduspylväskromatografialla piidioksidi-geelillä eluoiden 5-100-%:sella etyyliasetaatilla heksaanissa 105 mg otsik-5 kotuotetta saamiseksi nahanruskeana öljynä.
Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 'H-NMR delta 8,75, 7,50, 7,26, 7,17, 3,68, 3,48, 3,33, 2,66, 2,20, 2,0-1,8, 0,68, 0,50, 0,28, 10 EI-MS: [M+]=358,1777 havaittu.
ESIMERKKI 78: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-5-[2-(2-metoksi-etoksi)-etyyli]-6-propyyli-pyran-2-oni (kaava Q-3), katso kaavio Q Liekkikuivattuun pulloon lisätään argonilmakehän alaisena 0,125 μΐ kuivaa 15 tetrahydrofuraania. Liuos jäähdytetään -78 °C:een ja sitä käsitellään 0,55 ml:lla (1,6 M heksaanissa) n-butyylilitiumia. Litiumdi-isopropyyliamiiniliuosta käsitellään 93 mg:lla 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-5-[2-(2-metoksi-etoksi-etyyli]-6-metyyli-pyran-2-onia (valmisteen 39 otsikkotuote) liuoksena 2,5 ml:ssa tetrahydrofuraania. Oranssi dianioni muodostuu 30 minuutin aikana, kun 20 kylvyn lämpötila nousee -20 °C:een. Sitten liuosta käsitellään 55 phlla etyylijodidia. Reaktioseoksen annetaan lämmetä 0 °C:een 2 tunnin ajan. Reaktio tukahdutetaan ylimäärällä 1 N kloorivetyhapon vesiliuosta ja se ositetaan .·. : etyyliasetaatin ja suolaveden kesken. Vesifaasi uutetaan lisäannoksilla • ·♦ !..1 etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja //l 25 konsentroidaan sitten lasketussa paineessa. Jäännös puhdistetaan leimahduspyl- • · · ^ ·1 väskromatografialla piidioksidigeelillä eluoiden 2-6-%:isella etyyliasetaatilla dikloorimetaanissa 105 mg otsikkotuotetta saamiseksi nahanruskeana öljynä.
• · • · · • · · ··· · : : : Fysikaaliset piirteet ovat seuraavat: 30 'H-NMR delta 8,77, 7,54, 7,3-7,1, 3,46, 3,31, 2,66, 2,43, 1,95, 0,94, 0,67, 0,49, 0,26, .·1··. EI-MS: [M+]=386,2097 havaittu.
··· • · · • · · • · · ··· • · • · • · · • · · 98
Rakennekaavio
OH
»,.vV'
Rl1 - J! r3-/^o/^o XV"·
Rn i r3^ o ^0
OH
..vV' R" .
:...: Rg'^^O'^^O
• i · ® • ♦ · • · • · • · • · · • · ·
:Vi OH
··· R
v : 1 IV
• · · I
• · · i i": nf o ··· 13 • 1 · • · · ··· • · · • · • · • · · • · · 99
Kaavio A
o o AXob + o ✓JUUk1 2 A3 y oh jf A-4 :***: ίΤ^Ι ° ° • · • · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · · .·:·. v • · ·
OH R
• · · I JL
• /vs'' x7 :"·: f| T ΐ J A'5
··· JL
0 : : :
• · · P
.···. X
• · • · · t • · · · · • · · · · · 2 • · 100
Kaavio B
AA» +
CX A
ACH2)n ^OEt
T
a O O O
ΑΛΑ (OW OE1
' OH
n Λ • · · • · · • · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · ·
··· W
• · · f
• · · A
* OH p
Cl CxO m • · · • · « ·· · ··· • · • · ··· 1 • · · 101
Kaavio C
“XX
^Br { C-2 ^Br
OH
aw,A “ OH f f? : , ATX “ • 1 · ·(· · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · 102
Kaavio D
OH
A
D-2
«V
03 AA^o ^ • · • · · • · · • · • · · • · v • · ·
: ·* A
:*·.: ?“ : :*: il^T^lTj D'4 \* : A^“ • · · • · · • · · V ^ OH f ΛΛη 0-5
*...· ^ * J* A AA
*···· • · 103
Kaavio E
OH ^ Ί OH | liVV^j r IL Jn.
• · • · « • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · · • · « • · · • · 1 • · · • · · • · · • « · • · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · 104
Kaavio F
OH f \ r ci x/StSo f'2
H
• · • · · • · · • · • · · • · • · • · · • · · • m • · • · • · · • · · • · • · • · · • · · ·♦· · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · 1 • · · 105
Kaavio G
OH
m) 1¾ • * • · · • · • · · • · • · • · · • · · • · · • · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · · 0 00 • 00 • 00 0 • 00 • 00 • 00 0 0 0 0 0 0 0 0 • 00 0 0 • 00 0 0 0 • 0 0 • 0 0 0 0 0 0 ··· 0 0 • 0000 0 0 0 • ••00 • 0 106
Kaavio H
OH ^ j!X + HoX0 H’1 H-2
T
OH f' iiO H'3 ' f OH f
::··; R κί 1 U
y^ o^o
* 1 1 I
.·. : R2 • · · • · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · ·
Kaavio I
107 + 'r o o '^^Sp'OCHa ,.3
Ori • ·
HO O O
• · · Il II
\^^V^och, |5 M O no • · · ^ • · · • · · · • · · • · · • · · > ' S -rVo - : : o o • · · Ö • · 108
Kaavio J
O O
X I
J-1 + QT^Br
o O
'^ηρΝ'οοΗ3 L J-3 νΛ^ - • · \f • · · ’ ' • · · • · • · · • · • · • · · ho o o
• · il II
• · ^ LJ JJ
• · I
• · · I
• · · J V.
··· 1 J-5
• · · I
• · · I
• · · I
• · · • · · 2 nioD “ · · 109
Kaavio K
0(CO)OCHa ^<5^0Bn
T K-2(a) (pV
oh °Bn y λ
I OH
a) ph£x " phAA^TMs γό^ο p\i 1 J p o'^o K-1 (a) K-3<a> 0(C0)0CH, OBn K-2(b) Il
OH Γ I
/k. -►
b) »xi phJL I
|^γ^ο·^ο Ι^Ύ^ο^ο K-1(b) K-3<b> • · • · · • ·· • · ··· • · ]···1 0(C0)0CH3 i 1| OH Ph^^^™8 OH Ph *’·**: K-2(c) c> (^n^o 1 Qso\ • · · K-1(c) K’3(c) • · · • · · • · · ··· • · • · • · · • · · • · · • · · ··· • · • · ··· • · · 110
Kaavio L
v “
OH
+ 0(C0)0CH3
Ph'^^TMS L'2 i r r3
R11\ -Ov^O
: f L-3 OH Ph • · · • · · • · # · · • · • · • · · • · · • · · • · • · • · • · · • ·· w • · ' • · • · · • · · _ “1 1 . Ra ··· / SNw/ ö
• 1 1 jj T
OH
.·:·. I I l-4 • · · y/V >
Ph J ^ ··· \l
rO^O
: : : M3 ··· • · · • · • · ··· • · ·
Kaavio M
Ill
OH
Äo "·’
| OH
ίΓ 'l M-2
| OH
IΓ M-3 OH γ ffj O °l f^\\ M-4 ^ s . Ηγ0νΛ^ 1 ° OH γ • 1»» JL JL 1 jl I L 0 M-5
ί^ΥγΌΛ V
: V y nh2 :.’·: oh V S' • · · >S. >L yy. t.
:1:: iYY^ 1 _^ **·’· /V xls. Us. JJ OH γ
·.· · y^y^y o^o jr T
y M-7 HNSOj R, ifÄlÄl
:·; 1 I II °^° H
*·:·· «.e Jf J Γ • · · • · · „ _ ·· · • · · • · * · • · · • · 112
Kaavio N
OH
Ä„ " l
T OH
,ςΑ "
OH Y
^T^Y^O^O r^Y| N-3 Ηγ°ν^Λ^ I °
OH Y
• · · Il • ·· >K νΛ.
:***: Jl L L I] N-4 .r: vtt^o^o : .· ^ nh2
·*· * \/ I
i
• · · T
• · · ’ ··· · » · ·
« · · I I
• · · \7
OH Y
;;··.· jTXLil f~% ·*** ^''Ύ^ \ / n*5 **·'* χ-γ ΗΝγ^ΝΝ^ • · · o ·· · • · · • · • · *:· 5 • · • · 113
Kaavio O
ζ/ν ▼ o tjVNz NOg t ςΑ nh2
T
: o I
»·· · I
··· : : : 1
T
:T: oh S 9¾ - *:* 1Γ o • · • · 114
Kaavio P
HO
λΧ " v HO S' P·2 HO S' X^CiO p'3 0*1 • · • · • · • · · • · · • · : :’: 5 • · · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · ··«·· • · • · · · · • · 115
Kaavio Q
OH Y
v
OH Y
• · • · · *· 1: w • · · • · · • · · H·: 0-3 «·» • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · Φ • · · • » · • · • · • · · • · · · · • · · · · · • · 116
Kaavio R
▼ 1 >
tfX X
f Λ Jc tf^JL Γ r'3 • · • · · • # · • · • · · » 1 • · •»· :·.·. f • » • · « ·
o o o I
• · · Il LI LI
•’11/ R-4 :·:·;
··· J
• · ··» • · · • · » • · · « · · • · ft · • · · w • · · · · · • ·
Kaavio R (jatkuu) 117 r-5
T
R-e • · • · · • · · • · • · · • · • · • · · • · · • 1 · • · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · · I·· • · · « · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · 118
Kaavio S
O « HO'^Ph +
OH
Λ | 1 S-2 (M-2)
Ph^^O^O
Y
/8- -
Ph^-^O^O
• · • · · • · · • · · • · * 1 1 • · · w • · · f • · · · ’ • · · • · · • · · oh y\ • · · I X _^r • · · JL jr .···. iT^^Tr^^^ph
Jl I S-4
: :1: Ph^HT^O O
* 1 1 I
* 1 1 I
•·· • · · 119
Kaavio T
cr - + -
J
CW“ -
OH
Οχ· - \ ·: oh k I Tms S Oy : t-5 .·:·. OH k
o I
9 Oy ·:··: T-6
OH
120
Kaavio U
. ph .oh ph^ .OH
ch3 ch3
i I
PIV ^OH .ch3 Ph^ .oh .ch3 XXX « XxX -
HgC HgC
CH3 CH3
I I
^ch3 o f'0"3 il ^ u'3 11 JL u'6 HO^^Sh HO>1^ph • · • · 1 • · · • · • · · • · • · • · · • · · • · · • · • · • · • · · • · · * · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · ·
Kaavio V
121 o o o o οΑνΛ^^0Η, 0AnA^^ch, i—i i i « © " &
I I
CH ^CHa 0 0 Γ 3 g g r O'^'N'^^'Ph 9 v'5 i_i v-2 i_i {Oj © © I t PH ^^^3 „ju; — «aa.
• ·
:.1·: n n O O
f? ώ^Τν ώ;ΐτννβ :·:: (o) (o) • · · ·1 • · · · »M • · · • · · • ·· • · · • · · • · · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · • « • · · • · · 122 Kaavio W o o - + 1J°) « O1' CH3 Ph 0 o r Xr n o (Oj I J_| w-3 ^H3C- CH3 ""ph o ΓθΤ | m- fojl^OH w'4 ^ch3 \
W-B
Li s
O
O
W-9 JJ
* CHa W-5 .·. : o o K.
:...: [oTY ° : 1 : \ v • 1 .·. : ° *· ” W-10 : ·1· In I i W-6 ··· \ • · ·
i R
• · · T||
• · · JJ
!·;·: w-7 1-► Oi ! • · 1 k. J i ··· N/ \ • · · • · • · • · · • · · 123
Kaavio X
o o " + 1J°) »
Cii Ph I o 'ScCA. " θχ- θΑ~ “ X-8 u'0 A,1 1erA - 3 θΆ1"'1 „ 21·** o ;·;: ®IT x'6 • · · ^ ··· · ? L A- • · · • · · • · · • · · • · • · M· • · · 124
Kaavio Y
CH3 Λ + Υ-3 I Υ-2 Λίν Υ-4 9" 9Η1 ο ch3 «αΧΒ 1 Υ-5 Υ-6 • · • · · • · · • · • · · • · • · • · · ·· · • · · • · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · ··· • · · • · • · ··· • · · 125
Kaavio Z
S
Λ + Λο) ^
ch3 0 COCI
Z-1 (U-3) Z-3 (Y-3) Z-2 CH3 ° ° Z-4
OH O S
rpVVoj + ch3oA^AV^ . . CHa^O O Vsv^ » · · • · :***: Z-5 z-6 • · · • · · • · · • · • · · • · • · ·
• « I
··· · • · · • · · « · · ··· • · · * · · • · · • · « 4 • · · • I 1 • · · ··· • · · • · • · • · · • · ·
Kaavio AA
S
126 Λο f Ofo)
+ c® "hU
foT S COCI ^ AA-KU-3) AA-2 (Z-2) AA-3 (W-7) * AA-4
OH f o S
^^jTXXo) + f·.· ^ ^ AA-5 *«<«> • · • · * • · • · ··» • · · • « · • · • · • · • · · • · · • * • · • · · • · · • · · · »·» • · · • · · ··· • · · • · * • · · • · • · • · · f • · · • · · • · · • · · • · • % • · · ·!··· • · • ·
S
Kaavio BB
127
oi I C0CI
\ I BB-1 (U-3) BB-3 (X-7) | BB-2 (Z-2) BB-4 on f Of' + CH30^^j^| BB-5 BB-6 (Z-6) • · • · · # · · • · • · · • · • · ··· • · · • · · • · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · · ··· · • « · • · · • · · • · · • · · • ♦ « • · · • s • · # · · • · · • · · • · · • · · • · * · • · · • ·
Kaavio CC
128 + /χ$) ^ ΙΟΙ 5 C0CI k/y key CC-1 (υ'6) 1 cc'2 CC-3 (W-7) ▼ Γ jT ° f iVVo) + cHs°'jlssXT3vi (ofi00 ^ ^ ^ CC-5 CC-6 • · • · · • ·· • · ··· • · • · ··· ·· · • · · • · • · • · • · · • ·· • · • · • · · • · · ··· · ··· • · · • · · « ··· • · · • · · ··· • · • · ··· • · · • · · ··· « · · • · • · I·· 1 • · ·
Kaavio DD
129 grA + DD-1 (U-6) DD-3 (X-7) | DD-2(CC'2) DD-4
V
r jT ° s ίχΤοΊ + ^'''roi 0T" ° ^ ^ :/.: DD-5 DD-6 (CC-6) • · · • · • · • · · • · · • · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · 1 • · · • · · • · · • · • · • · · • · · 130
Kaavio EE
S' (ΙΟΙ EE-1 (U‘3)
C02H
l s' Γ^ΤοΊ EE'2{Z’6) COaMekv^ l S' /Ί0 ee'3 RO^OMe^^
O
v-i :···: I O | I / :·.·. K^s ^ EE-4 (W-7) 0H S^ :1.·! X jC X^O EE-5 (AA-5)
*;:!J
ι·« • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · • 1 · • · • · • · · • · ·
Kaavio FF
131 + 1£& FF-2 (X-7) pF-1 (EE'3) ▼ FF-3 (BB-5) • · • · · • « • · 0 • · · * · 1 • · · • · • · * · · • · · * · · · • » · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · 0 0 0 • · • · ··» • · 0
Kaavio GG
132 f Jo] GG-1 (u-e) co2h x^ I Joi GG-2 (CC-6) COgMek^ ▼ /LO) GG-3 RO OMe"·^
O
['o^i0
^ GG-4 (W-7) OH
:./ fl ίΓ Toi gg-5(cc-5> * 1 1 - • · · • · · • · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · 133
Kaavio HH O
+ jf© HH-2 (X-7) | HH-1 (GG-3)
OH S
0^0^° ^ HH-3 (DD-5) • · • · · • · · • · • · · • · • ♦ • · · • · 9 • 99 • 9 • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 134
Kaavio II
Π Π H-1 l tL ___O^^OCHg n-2 o v v <lj
Ho' \,JL^.0°CH3 l|-3 OH u ^ Λ m i H3C 0^0 ▼
OH Y
___^O^^OCHg H-5 H3C o'^o Λ^ο_ »-e
Ο.! CA I
:*·*: ch3 I
• · · iv y f ·! - ;;:·; C°n^° j :*:*: \7 ;;i:; ©Π^ ^ • · · • · • · 135
Kaavio JJ
11-8 / ,-οίΧ^' JJ-1 SSSSS\s^ jAdlCl ... : Ρ1-γ%Λ0 .:··! ^ JJ’7 ohY ^ r:> ... : Ph-^N^o^o ·. 1: I j.h· !.:Ί Y ^ .1:1. OH I | :T: XX/T) :.. k jj-s r^^\JUNH80^ :·:·: 0 • · · JJ-6 • · · • · · • · • · • · · • · ·
Kaavio KK
136 I KK-1 (JJ-4)
κιη ,CN
MO-, N
X Λ CHaS^SCHa CH3S SCH3 KK-2 f , r KK'5 SOH, Ρ^Λο KK-3 KK-6 " " y AiV1 ·'.'· KK·4 KK-7 • · • · ·
• « I
• · · φ • · · • · · • · · ··· • · · Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ • · Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ φ
Kaavio LL
137 IL JL ^nh2 LL-1 o ^ l IL JL . NHCBZ LL-2 O ---- NHCBZ LL-3 l
<U
HO NHCBZ LL-4
OH
If 1 U--5(M-3) • · ·«· :*·*: \7
• * OH Y
I! “ “ S rY~ *:* (l^l o-^/NHz ^ βΤΧ'0 ° • · • ·
Kaavio MM
138 uc NH2 MM-1 s i NHCBZ MM-2
S
<3 q NHCBZ MM-3 HO' \ NHCBZ MM-4
OH
Γ^ναΓ,Μ’ - ®X° v
·· ♦ I
: V + • · • · · _ ·. ·: V7
!.: : ?H
:T: fll'MM'7 ίθϊ[ °^° ··· L i
• · · I
• · ·
T
• · - ’ ··· -
MJ °H jT
fjl^,nHs°2ph MM_8 .l c°rxoXo 3 • ·
Kaavio NN
139 H l] NN-1 l VII NN-2 ° 1
<U
un \ U NN-3 HO Q—1 OH
Λ
Ph'0^0 NN‘4(M'3) u OH Y ..
• · i>S^Sx/l NN-5
• · · li 'A U
N I
:...: [o] | 0 0
·« · 1V ν' I
• · · * · ;'·.; Ph-NU.
• : ,f ^SO, nn-6 • · w ^
• · · T
• · · ··· · • · ·
• · · l 1 “—J
• · · \ / OH Y ..
··· Js. /S// |] rr^r \ Il
• o-A
: SOoNHPh NN-7 ΓθΤ [ ° 0
• · · L
• · · ·· · ^ • · · • » • · • · · • · ·
Kaavio 00 140 IL JL .OH 00-1 s ^ l 00-2
S
^JL^o^^och3 ^ CX/OH
OH S
|fS I 00-3 00-3a
H3C>'0^0 T
00-4 (D-1) V7
OH Y
| °°·5 --O^-OOH, V·! AA, O ^OH, 1 °°-e ·· · » • « ·
*. 1: oh Y
,:r· 0χΛ°; I A" . \ 00-8 • · ·
Kaavio PP
141 tsa^r / «^«Ao PP, 1^ -· ^ ~ o„Y^ i:;:= JxOt- ;·;: ✓ pp-4 ;·κ ΛΪ/ιι j^OsA/nhcoch3 y :;::: ” i0 0 « £&u~» ·...· ph'^V^o"^o : :1: \ pp-e • · · • · · • · • · • · · • · ·
Kaavio QQ
142 <q H°^V^oh QQ'1 (00'3a)
OH
rl °°-2
HaC^O^O
OH
jf jf S^V-.OH QQ-3 H3C 0^0 i f OH Y ^ ΛΑΟ
Η I S"\^OH QCM
i*V r^O^O
ffi • · · \ /
***** 0H
·.:.* S'-'n^^OH QQ-5 (00-8) r;: C0JI 0 0 • · • ·
Kaavio RR
143 I RR-1 (PP-4) ,no2 n.cn X Λ CH3S SCH3 CH3S SCH3 RR-2 v RR’5 ▼ | itW Au.
Ph^L0J1oS cHs>=\N
RR-3 RR-6 ? XXi, :_V "^cAo ^ • :1: rr-4 rr-7 • · · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · « · • · · • · ·
Kaavio SS
144 O SS-1 s i V? ~
• I
<l
H0 OH
SS^
Ph 0^10 OH Y /.
.·. : fT^W/x^j/ SS-5 O tfTYSA, fv k :/.: Ph— Nv ss-6 : :·: ▼ so1 • » · · • · » OH Y ..
.·:·. Α/Υ /1 ss-7
* 1 1 n \ LL
"... _ _ S""N
: : ^S. SOoNHPh \ ΓοΤ | 00 • · · ^ • · · • · • · • · · • · ·
Kaavio TT
145
«Y
— τίν3) ▼
OH Y
T Jl I I Oj TT-2 u Ns// Γ OH γ
jf jT ToJ TT-3 [''O^O
* 1 1 l .·1·. CH3 • · • · · • · · • · · • · • · • · • · · V......mm7 • · · \ / * 1 v \/
OH Y
• · · Il • · · · Il ho
Tili lOl tt-4 r^rr'o^o • 1 1 v·' • · · • · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · ·
Kaavio UU
146 OH O yn w ^OH UU-1 0^0. UU-7
V V
\l \l -Si -Si ^ \ ^ \ oo 0 o r^'N^V^CI UU-2 r^'V^r'CI uu-a V | \l Xl s\ ^ \ 0 0 0 ? S 8 Γ oj T UU-3 [^OJ UU-9 1- :X Xl Kl o
o a, Λ a A
:'.·' >.11 JC uu’4 /κΛΛΛ υυ-·>° • · r _>r TT O " Π I i ··· Oil I ^ I =
* ** I
:'·' 1¾ r1x°i
COCI \X COCI \X
:T: UU-5 (CC-2) UU-5(CC-2) ·11· Vs v S' ·...· ' OH 1X OH r HO H9
: : Χ^^γ^ο^ο ^x Λ^Χγ'ο'^ο ^X
·:· [oT T [°J I
....: \X \ UU-6 NX \ UU-11 5 ·
Kaavio UU (jatkuu) 147 ' OH OH S' ' UU-12 UU-14 OH S' V OH / ?hiTO jr iVw rST-r-o^° UU-13 ^ UU-15 Π3 .·. : coci • ·· • · • · · :...: UU-16 • · · • · · • · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · « • · · • · · • · · • 1 · • · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · ·
Kaavio W
OH
148 a v-Ao ”
O
A
O OCH, Ϊ .. W-2
u Ph^^TMS
OH |Ph w'3 R2 0 0 ▼ OH iPh • · · no • · · fc • · • · · • · • · • · · • · · • · · • · • · • · • · · w
• · T
• · • · · • · · '** 1 Ph
?H I
AA/ w'5 ... r4 • · · 2 • · • · • · · • · · • · · • · Φ • · · • · • · • · · • · ·
Kaavio WW
OH
149 Λ R WW-1
OH
WW-2 ▼
Ph
OH
WW-3
,f<A
:’·.: 0H 3h 0 Ar^^Ph WW-4
;···: RiJL X
I·.': /^0^0 ·. ·: "2 • · • · · • · · *·· 1 • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · * · · • · · • · · • · · 1 · • · ··· • · · · · • · · · · · • ·
Kaavio XX
OH
150 R>i\ ”” βΓ0^0 o xx-2
Ph Ph ▼ OH p
Ph XX-3 R2 0
OH
XX-4 R'A Λ ·. ·: ' .···. R2 • · • · · • · · • · · • · • · • » • · · • · · • · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · · • · · • · · • ♦ · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · 1 • · ·
Kaavio YY
151 —► ΡΧ^ —► 0H YV-2 YY-3 YY-1 X —► lii + 15 i ρ^0θ2Η ph-^^ph ph/^^ph YY"4 YY-5 YY-6 ▼
S O
Ph/''s'^OH
YY-7 • · • · · • · · • · • · · • · • · • · · • · · • · · • · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · · ··· · • · « • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · • ·
Kaavio ZZ
152 /C02Et _^ \/ co2Et _^ ' COzEt C02Et ZZ-1 Z2-2 »Cl,., —
Ph —' ' C02Et ZZ-4 ZZ-3
Ph'V'/'sC02H Ph''v~/''''C02H
ZZ-5 (W-4) ZZ-6 (Y-4) • · • · · • · · • · ··· • · • · ··· ·· · • · · • · • · • · « · · • · · • · • · • · · • · · ··· · ··· • · · • · · ··· • · · • · · • · · • · » · • · · • · · • · · M» «·· • · • · « · · 1 • · ·
Kaavio AAA
OH
153
sC X
/ 0 ^0 r2
OH
JL AAA-2 Ph Ph u OH iPh R AAA-3 r2 • · • · · • · • · · • · · • · · • · · • · • · · • · • · · • · · • · · · • · 1 • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · 2 • · 2 · 154
Kaavio BBB
o
U
HO'V'CH, BBB-1
oV c V
I JUH -t- 1 >H
^ BBB-2a BBB-2b
-— X
o"^ ° Jk R
BBB-4 0 0 0Et BBB-3
BrMg ___ BrMg "Θ H3c\ „lk /CHa H3c i ch3 si BK si" 'si H3c I-1 ch3 h3c/ I_I ^ch3 \ / BBB'5 V—7 BBB-5 S Y H ’ O VH t H°'KL°) ΗυΛ^%! Η·Κ'%Γ H1%^S/CHs Η,ο-Ι 1'OH, h^LJ'ch, ’· ’1 BBB-6 BBB-12
S lY1 »x Y
i.n C°J k 0 ° ThsoK^Vc :1·1: h3cx I_I bbb-13 '—' • BBB-7 o • · · il • · · /NÄ • il 0 loi i
. N/ \ V
• · · • · · .···. 5 BBB-8 • · • · · • · · · · • · · · · · • ·
Kaavio BBB (jatkuu) 155
"Y
f Y v o^o I OI I H3cN ^ /0η3
v \ ^Si' 'SL
h3c^ I_I ch3 BBB-9 xL·
Γ ΊΓ o T
L°J k. nh2 BBB-10 xk s^XX T£)
NHS02—/oV-CN
• BBB-11 • · • · · • · ·· · ^CHq : V ^ch3 i" !:’:j j-K Λ :.: : -0 o^o^ob • · 1 • · · • · · BBB-14 BBB-15 # · · • · · • · · • · • · • · · m • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · · · • · · · » · • ·
Kaavio CCC
156 X.
I OI ccc-1
,r NHCBZ
X, I loi CCC-2 COgMe I “ [Toi ccc'3
C°2H
NHCBZ
(¾ i 1¾
NHCBZ NHCBZ
ICCC-4a CCC-4b
°H
*.**: NHCBZ
: CCC-5 • · · • · · · • · · • · ·
V
OH Y
=:= = • · Oli ' nh2 : : : ccc-6<bbb-io) • · · • · · • · • · • · · 1 5 • · · · · • · · · · ·
Kaavio DDD
157 F1 nh2 ddd-1 -1 o
J3^NH2 “>D-2 HS S
Jt^j^NHSOz-t^T' DDO-3
V
j f DDD-4 (BBB-4) O
T
^^SJISA^NHS02—(c>y-F DDD-5
C0gH
• · • · · • · i u • · · · • · · • · · • · · ____ 0': *·’ f^V^V^o^o ^ ddd-6 • · • · • · · 1 • · · 158 TAULUKKO 1 HIV-proteaasi-FITC-test
Esimerkki --- HIV-1 Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-proteaasi
Inhib.-% IC50 (uM)_ 3 ja 5 1.000 19 10.000 67.4 2 1.000 <10 10.000 38.69 100.000 74.26 1 1.000 <10 10.000 45.54 100.000 80.02 4 1.000 <10 10.000 15.76 100.000 51.21 11 1.000 10.79 10.000 35.65 100.000 79.77 VALMISTE 10 1.000 <10 V·:' 10.000 < 10 100.000 43.53 : V 6 1.000 15.58 \ i 10.000 39.56 ·1·: : 100.000 69.68 : 7 1.000 13.99 10.000 74.06 • · · • · · ' — 11 1 1 '"1 ' - -......— 1 100.000 108.77 • · · • · _ ,--..1.- .... - --- 'τ’ 100.000 109 6.4000 8 1.000 15.76 • · · " ' — ... — .....m — - 10.000 78.96 ·:··: 100.000 96.6 *:·1: 100.000 97 3.9000 159 HIV-proteaasi-FITC-test
Esimerkki --- HIV-1 Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-proteaasi
Inhib.-% IC50 (uM) 12 1.000 17.48 10.000 67.38 100.000 106.62 100.000 107 5.4000 9 1.000 16.27 10.000 73.49 100.000 98.35 19.2000 15 1.000 21.47 10.000 84 100.000 101.91 9.7000 13 1.000 79.48 10.000 92.02 100.000 72.03 1.3000 14 1.000 40.16 10.000 90.16 100.000 104.83 100.000 104.83 2.2000 10 1.000 14.18 :*V 10.000 82.75 0*1 100.000 104.37 2.9000 : 16 1.000 <10 • · · - ..... i — i i i — — : 10.000 < 10 100.000 49.9 : 17 1.000 <10 • · · _________________________________ : 10.000 49.45 \0 100.000 73.62 18 1.000 <10 • I. I .. — .Il — —..il — . — . . . Il . - - — ·:··· 10.000 42.06 ·:··: 100.000 86.84 19 1.000 11 160 HIV-proteaasi-FITC-test
Esimerkki --- HIV-1 Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-proteaasi
Inhib.-% IC50 (uM) 10.000 79.27 100.000 84.33 20 1.000 <10 10.000 < 10 100.000 60.6 21 1.000 17.6 10.000 83.66 100.000 109.63 9.6000 22 1.000 33.81 10.000 98.3 100.000 108.47 1.8000 23 1.000 <10 10.000 77.87 100.000 86.99 3.000 24 1.000 <10 10.000 61.26 :\i 100.000 100.47 6.3000 • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · · • · · • · · • 1 · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · 161
TAULUKKO II
HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki _ - _
HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) 28 1.000 <10 10.000 15.07 100.000 76.68 29 1.000 < 10 10.000 < 10 100.000 32.16 26 1.000 38.73 10.000 78.77 100.000 86.28 163 31 1.000 18.73 10.000 81.04 100.000 86.04 610 33 1.000 10.16 10.000 68.45 100.000 80.73 ··· _ _________ Γ·*: 27 1.000 14.68 • · 10.000 41.35 100.000 90.45 0: 34 1.000 <10 10.000 56.52
• · · . - ... —I — I. I — -M
V ; 100.000 67.88 625 • __^________ ______^____ : 35 1.000 23.75 • · · O 10.000 79.75 100.000 73.62 • · ·:··: 32 1.000 56.11 162 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki ---
HIV-1 Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) 10.000 106.16 100.000 93.13 250 30 1.000 46.35 10.000 86.04 100.000 75.74 80 1.000 50.46 10.000 78.91 100.000 101.52 81 1.000 41.76 10.000 76.98 100.000 83.48 100.000 83.5 < 10 31 41 1.000 21.22 :*·.· 10.000 65.89 • · ----------. .
100.000 80.92 • · · _________________________ _______________ :*·*: 40 1.000 37.25 • · ^______ ^______ 10.000 79.47 • · : 100.000 79.95 ♦ · · · 0- 82 1.000 19.84 10.000 90.86 : j : 100.000 106.06 • · · — ........ I — I— ..I ......
83 1.000 10.51 • - ^^_______________ : 10.000 72.03 • · · _______________________________________________________ :***: 100.000 93.47 ··· ___ __ _____ 84 1.000 54.77 • ·____ 10.000 90.97 • · 100.000 120.09 163 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki ---
HIV-1 Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) 100.000 100 85 1.000 11.61 10.000 76.97 100.000 92.14 86 1.000 58.14 10.000 83.02 100.000 55.3 87 1.000 17.78 10.000 83.79 100.000 90.15 88 1.000 46.18 10.000 60.78 100.000 95.13 89 1.000 <10 10.000 69.98 100.000 83.95 <10 • · 90 1.000 61.19 Γν 10.000 95.14
Oi 100.000 95.86 • · . Il - .. — | .... ..
: 100.000 96 : 91 1.000 <10 10.000 27.79 • · · _ :·: : 100.000 61.98 • · · :·;·: 92 1.000 38.29 10.000 80.92 O 100.000 87.1 • . I I ..-I . I M I—.... — I. I . M. ... . ....— ·:··; 93 1.000 31.75 ·:··! 10.000 72.62 100.000 79.29 164 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki ....... - —_____ ... . , ... -- . - .., — —
nr HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-1-F1TC
ηΓ0 Inhib.-% Ki (nM) < 10 1.000 13.28 10.000 67.65 100.000 59.48 1.000 15.47 10.000 71.27 100.000 67.68 94 1.000 <10 10.000 24.98 100.000 52.36 95 1.000 <10 10.000 33.64 100.000 41 42 1.000 19.68 10.000 74.68 100.000 104.53 V*i 520 96 1.000 27.93 ·· « ............—--- —I _ , ___ _______ : V 10.000 77.03 • · — —- _ _ ------ — •V*: 100.000 90.52 • · ____________________________________________ :·:: 1400 ··· ___ _________________________ :·: : 43 1.000 44.64 10.000 89.44 • · · • · · .. --- ----- — ...... I. .. . .
100.000 97.34 «»· • · — - - -- 460 • -_______ ,.— — - - 97 1.000 75.88 ··» _ — — - 10.000 99.59 • _______________________________ ·:··: loo.ooo 109.6 *:*·: 100 98 1.000 50.77 165 HIV-proteaasi-FITC-testi Esimerkki - ....
nro HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
lnhib.-% Ki (nM) 10.000 93.45 100.000 109.88 99 1.000 71.49 10.000 99.63 100.000 90.67 100 1.000 38.34 10.000 94.63 100.000 104.11 480 101 1.000 52.16 10.000 78.81 100.000 97.94 102 1.000 33.8 10.000 62.17 100.000 105.05 1520 • · :·’*· 103 1.000 26.56 • · · 10.000 31.32 • · · • · · — - -- \ 100.000 82.97 / / 104 1.000 50.02 • · · ______________________________ 10.000 73.15 • · · _ 100.000 87.33 105 0.410 14.28 • · · • · · ---- _____^ -„ 1.230 38.87 3.700 75.26 • · · - ___ __^^ ’:::* n.ooo 102.73 33.000 109.96 • _. ____^__^ 100.000 108.22 •_________ • · · · · " "" * ‘ 458 106 0.410 57.42 166 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki --
nro HIV-1 Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
lnhib.-% Ki (nM) 1.230 82.12 3.700 100.83 11.000 110.66 33.000 115.33 100.000 118.6 58 77 0.410 69.4 1.230 86.94 3.700 101.15 11.000 108.7 33.000 107.73 100.000 110.05 75 107 0.410 49.97 1.230 80.33 3.700 100.43 V-j 11.000 103.08 O 33.000 108.64 f\’; 100.000 109.5 V*: 41 • · . —. - .. ... I ....I . . , ... ,1.
: 108 0.410 < 10 V : 1.230 20.42 3.700 46.9 • · · ______________________________ :·' * 11.000 76.71 • · · • · 1,1 1 —........ 1 - 1 33.000 84.85 \i: 100.000 117.93 ··· 1 — — 1 - - — —— — .....
607 • -- - —^^_ ·:··: 109 0.410 22.21 ·:··: 1.230 51.84 3.700 78.91 167 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki _______.
nro HIV-l Annosum HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) 11.000 105.59 33.000 105.32 100.000 107.78 203 110 0.410 <10 1.230 16.07 3.700 43.16 11.000 71.15 33.000 88.58 100.000 84.27 78 0.410 50.49 1.230 68.86 3.700 93.25 11.000 101.27 33.000 107.36 100.000 105.88 196 • ·____ 111 0.410 41.68 • · · 1.230 66.21 • · 0-i 3.700 92.21 : 11.000 102.83 33.000 101.94 100.000 109.16 : 255 112 0.410 <10 • _________________________________ : 1.230 <10 • · · C’: 3.700 10.39 11.000 18.91 t · ·:··! 33.000 37.1 100.000 46.47 168 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki . —
HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) 44 0.410 < 10 1.230 24.85 3.700 57.29 11.000 84.35 33.000 105.8 100.000 113.76 1836 45 0.410 79.27 1.230 94.42 3.700 101.48 11.000 103.08 33.000 114.2 100.000 116.38 53 46 0.410 29.2 1.230 65.04 0*1 3.700 91.56 11.000 94.16 : V 33.000 103.45 • · ...... ............. I ...-...1....-1. .....' " :.‘*i 100.000 115.43 :·: : 313 ··· -........ . - - . _ -- ____ ·’··’ : 47 0.410 < 10 1.230 19.35 ···____ ** 3.700 49.97 »·· *·:* 11.000 73.15 \i.: 33.000 91.27 • · · ' " —I . - - - i I I . I I. I I I .11 II . I II. I. ....... I I I - .
100.000 107.49 • _________________________________ _ ·:··: 505 *:·*: 48 0.410 < 10 1.230 <10 169 HI V-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki _
nro HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) 3.700 < 10 11.000 <10 33.000 31.26 100.000 61.6 49 0.410 < 10 1.230 24.58 3.700 52.34 11.000 80 33.000 93.7 100.000 98.29 425 50 0.410 < 10 1.230 22.12 3.700 55.49 11.000 80.54 33.000 96.03 \·: 100.000 105.94
··· ' —" - ..... I I
353 • · · - - . . _ : V 51 0.410 < 10 • · _________ . ________..._____________ :·*·: 1.230 <10 • · __^__________________ ··· ϊ 3.700 23.36 ’ 11.000 50.72 33.000 69.96 • · · ............... ...... - -------- -------- -- 100.000 83.71 • · ———___^_______ *·:** 36 0.410 < 10 • ' ' I·—I— .. .....................----- _ 1.230 13.69 • · · -- - ^___^_______ ^_____________ : 3.700 43.37 • _______________________________ *:*·: 11.000 73.66 ”**: 33.000 77.2 100.000 87.48 170 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki — - —
nro HIV-1 Annos um HIV-1 -proteaasi, HIV-1 -FITC
Inhib.-% Ki (nM) 52 0.410 66.58 1.230 86.23 3.700 105.75 11.000 112.38 33.000 115.67 100.000 113.27 43 53 0.410 19.39 1.230 47.54 3.700 86.03 11.000 102.07 33.000 117.33 100.000 120.08 220 54 0.410 85.01 1.230 95.84 3.700 109.19 11.000 113.2 • · · ----" 1 " ------- " I — : 33.000 117.22 • · ....... II. — ' - ' l - 100.000 100.24 • · — ------- - • · · : 72 ··· .
: 55 0.410 < 10 1.230 24.14 • · · ________ 3.700 59.64 t··
• · — ' I I ... I. I I -I— 1' .1 I I . I
’*:·* 11.000 92.14 • - ' ' 111 1 ' ' 33.000 89.59 • · · - H— .IM—. _ 100.000 101.96 ·:··: 578 ·:**: 56 0.410 92.59 1.230 97.74 171 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki — - _ _ —
HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) 3.700 106.13 11.000 116.72 33.000 118.66 100.000 109.06 37 57 0.410 76.69 1.230 89.41 3.700 103.06 11.000 108.08 33.000 113.54 100.000 116.44 63 58 0.410 74.53 1.230 91.09 3.700 107.15 11.000 108.05
Oi 33.000 114.54 00 100.000 110.32 • · · —........ '-.— - . 1 ' ........
: 48 • · " " . -I -- -- .. . ———————.
59 0.410 64.18 : 1.230 81.25 : 3.700 103.59 11.000 102.37 • · ·__ 33.000 100.67 • · · • « ........... · . ' .. I - - *:·' 100.000 104.82 • ' .... , , ..... , 1 · 1 — ' 1 .......' " ' ' —" I- • · · 58 • · · ' ' 1 . . I —' '1. . . Il .1 I I .1 — 60 0.410 63.22 ·:··: 1.230 86.73 *:♦·: 3.700 105.84 11.000 112.61 172 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki — HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC Inhib.-% Ki (nM) 33.000 __111,41__ 100.000 122.68 _ 46 _61__0410__100,27__ 1.230 100.59 __3.700__107.72__ __11.000__UL3__ __33.000__110.87 100.000 103.18 ___13 _62__0.410__85.69 1.230 95.75 __3.700__107.61__ _ 11.000 115.62 __33.000__112.66__ __100.000__1234__ . . 74 • · · _________ 37 0.410 90.19 !:*:* 1.230 101.45 • · · M - . . ----- ------ -...... - - - --- - \__3.700__101,87__ 11.000 114.95 • · _____________________________ ·:·: : 33.000 113.2 ··· — : 100.000 106.9 ____41_ 0 : 63__0.410__68,46__ O__F230__95.78 . !*. 3.700 100.57 • · · - --- — ..... .......
.···.__11.000__110.35 *"'* 33.000 111.63 • - - ________ 100.000 117.37 • · 173 HI V-proteaasi-FITC-testi Esimerkki t
nro HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) 79 38 0.123 <10 0.370 < 10 1.100 <10 3.300 26.72 10.000 58.44 30.000 69.94 79 0.123 39.93 0.370 76.71 1.100 106.03 3.300 110.68 10.000 121.73 30.000 117.33 33 64 0.123 13.71 0.370 53.93 1.100 87.67 C.*: 3.300 102.83
Fv 10.000 109.39 V·: 30.000 118.67 : 44 ··· — : 65 0.123 <10 0.370 27.98 '* 1.100 71.22 • · · _________________ ________ *·;·* 3.300 93.23 10.000 107.28 30.000 121.71 • —.....— — — - ... - - ·:··:___141 ·:·♦: 113 0.410 <10 1.230 15.27 174 HIV-proteaasi-FITC-testi
Fsimerkki i _
nro HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) 3.700 42.78 11.000 79.74 33.000 100.7 100.000 107.1 2565 114 0.410 <10 1.230 <10 3.700 25.79 11.000 63.5 33.000 67.45 100.000 55.36 4287 115 0.410 <10 1.230 27.11 3.700 56.89 11.000 91.53
• · . ................... ......... I — . I M
V·: 33.000 102.62 ··· —.....-...... — --- - 100.000 94.81 ·· · ______ : *.*’ 1159 • · _______ . ___ 120 0.123 <10 • · ^_—i _ *·· 0.370 < 10 • · · • · · ...................... - —......... " .III··. ' —...... ' ' ' -........- ----- 1.100 10.14 3.300 26.24 • · · -...... .... , -. . ------ 10.000 46.37 • · - . _ 30.000 60.1 • -- . _____ 121 0.123 <10 :—: 0.370 < 10 • ________ *:·*: 1.100 <10 3.300 10.76 10.000 40.24 175 HI V-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki - —
HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) 30.000 68.46 116 0.123 <10 0.370 < 10 1.100 <10 3.300 31.07 10.000 62.03 30.000 89.89 117 0.123 <10 0.370 < 10 1.100 16.99 3.300 51.16 10.000 87.01 30.000 100.57 118 0.123 <10 0.370 < 10 1.100 19.98 V·: 3.300 52.4 ··· —" ........- — -............— — — — 10.000 83.91
• · · ______in·-!............. . , - - I I ............ I
: V 30.000 101.62 • · - - - — —- .....- - -- 119 0.123 <10 : 0.370 < 10 ··· _____________________________ _______________________________ : 1.100 <10 3.300 < 10 • · · • · · ...............- — - —............—- 10.000 20.66 • · ......... I I— - . — —— 30.000 60.3 • .........———— in I » I '— \.V 39 0.123 <10 • · · — -_ - - .
0.370 24.81 ·:*·: 1.100 60.63 *:·*: 3.300 86.31 10.000 91.85 176 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki _ t
nro HIV-l Annosum HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) 30.000 94.46 96 66 0.123 < 10 0.370 36.03 1.100 75.26 3.300 99.39 10.000 101.85 30.000 108.42 53 67 0.123 < 10 0.370 32.64 1.100 72.63 3.300 92.3 10.000 106.66 30.000 118.42 84 • · I ..................— .... - , . m- —....... .... .......................... ................................— 68 0.123 <10 ··· ------ - 0.370 15.1 ·· · _ __________ : *··* 1.100 47.69 • · __________________________________ '·**: 3.300 80.33 • · • · · ..................... ·· ' ' ' ' - -------- ::j.: 10.000 98.74 • · · -------------- ------.- - ------— ...- ..— - , ...
30.000 112.34 132 • · · _________________ 69 0.123 <10 **:*’ 0.370 < 10 • _________ :···: 1.100 13.88 • · · _______________________________ *·;·: 3.300 42.07 10.000 75.2 30.000 98.51 70 0.123 < 10 177 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki - _______
HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) 0.370 38.34 1.100 67.26 3.300 88.89 10.000 92.8 30.000 98.6 64 71 0.123 11.63 0.370 46.27 1.100 74.95 3.300 83.97 10.000 95.27 30.000 96.36 54 72 0.123 34.98 0.370 68.38 1.100 90.73 3.300 98.67 t · ___ :***: 10.000 93.87 30.000 97.65 :M____31 73 0.123 <10 0.370 <10 1.100 <10 : 3.300 < 10 ··· _________ ____________ 10.000 28.87 : 30.000 61.35 74 0.123 <10 ··· _ 0.370 17.54 ♦ ·____ 1.100 53.43 • · _ 3.300 81.38 HI V-proteaasi-FITC-testi 178
Fsimerkki
nro HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) 10.000 96.71 30.000 106.49 186 75 0.123 11.46 0.370 33.84 1.100 65.96 3.300 86.61 10.000 98.45 30.000 104 127 76 0.123 24.98 0.370 54.05 1.100 82.41 3.300 98.87 10.000 101.5 30.000 105.25 123 0.123 <10 0.370 < 10 1.100 <10 3.300 14.75 i\: 10.000 39.64 V-i 30.000 72.02 • · ....... — — — ' ............ . —- —.. ' Il I Il : 131 0.123 <10 • · · ' - — ................- I. Ill — - , V : 0.370 < 10 1.100 <10 3.300 < 10 : 10.000 13.24 30.000 45.94 132 0.123 <10 ·:·*: 0.370 <10 ·:··: 1.100 29.05 _____ 3·300 70·25
Esimerkki - -
nro HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) HIV-proteaasi-FITC-testi 179 __10.000__87^6__ 30.000 109.94 _133__0.123__20.56__ __0.370__49.57__ 1.100 74.26 __3.300__95^__ __10.000__HOI__ 30.000 _102,05 40 _134__0.123__2L1__ _ 0.370 57.53 1.100 83.08 _ 3.300 99.66 __10.000__110.57 _ 30.000 105.9 24 _135__0.123__12.44__ __0.370__26.49 __L100__65.56__ 3.300 87.92 :.‘*i 10.000 103.26 • · · — . — - .
__30.000__99.86__45_ ! _136_ 0.123 <10 V·:__0.370__24^5__ : 1.100 62.42 ··· ·__ 3.300 91.34 __10.000__99.09 30.000 99.7 52.000 • - .. " - ..1-1.1 — -- I .. - I -...... .-I. . ..... . . —. - .... .
.···. 137 0.123 <10 • · _______________________________ __0.370__<H)_ ·:·* 1.100 23 ···___ 3.300 57.23 • __________________________________________________ • · · · · • · f·*·· • · 180 HIV-proteaasi-FITC-testi Esimerkki ___
nro HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) 10.000 80.2 __30.000__79.72__ _138__0.123__<_10__ __0.370__<]0__ __1.100__24.76__ _ 3.300 63.92 __10.000__8126__ _ 30.000 _81.12 _139__0.123__<_10_ __0.370__<10_ 1.100 <10 __3.300__27.91__ __10.000__58__ __30.000__67.12 140 0.123 < 10 __0.370__10.53 :__1.100__38.65 .'··! 3.300 70.24 __io.ooo__8i,62__ \ 30.000 77.13 / / 141_ 0.123 <10 : 0.370 < 10 • · · ____________ :__1.100__<J0_ 3.300 < 10 • · · - - - :__10.000__1L25__ _ 30.000 17 . !*. 142 0.123 <10 • · ·______________ 0.370 < 10 • · ^________________^___ ^_________ __ 1.100 26.95 3.300 64.27 • _____________________________________________________ • · 181 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki — - - _ _ _
nr0 HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) _10.000__88.74__ __30.000__103.62__ _143__0.123__<10__ __0.370__<J0__ 1.100 25.08 __3.300__57.87 __10.000__83.07 _ 30.000 93.79 144 0.123 <10 __0.370__<J0__ __U00__<_10_ _ 3.300 < 10 __10.000__<_10__ __30.000 22.69 _145_ 0.123 <10 __0.370__<JO_ __1.100 < 10 __3.300__26^6__
Oi__10.000__59.67 30.000 84.39 • · · _______ V\: 124_ 0.123 <10 0.370 < 10 • · — — .. .. _. _________________ • :*: 1.100 <10
• · · · " - 1 - ' — "!— — — | . M
3.300 27.51 • · · _______________________________ __10.000__53.41 30.000 64.85 • · · - —— — - - _125_ 0.123 < 10 ”__0.370__<_10_ _ 1.100 15.4 ___ 3.300__45.71 • · • · 182 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki -
nro HIV-l Annos ura HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) __10.000__7L05__ 30.000 89.67 _126__0.123__<^0__ __0.370__<10__ __1.100 13.18 __3.300__42,87__ __10.000__66.76 30.000 ~ 80.96 127 0.123 <10 __0.370__14Λ3__ __1.100 38.37 __3.300__65.63 __10.000__98I90__ _ 30.000 102.21 _128__0,123__<10_ __0.370__<_10__ __1.100__18,53 __3.300__46.84 10.000 79.82 • · ______________________________ 30.000 95.72 :1·1: 129__0.123 <10
__0.370__<]0 IZIZZZIIZZI
{./.__1.100__43.51 *.’·:·1. 3.300 67.07 _ 10.000 80.7 30.000 83.4 • · · ______________________ 130 0.123 <10 *·:·1 0.370 <10 __uoo__<_m_ 3.300 <10 • · · • · · 183 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki ------------------ — . _ .. — _
HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-1 -FITC
Inhib.-% Ki (nM) 10.000 < 10 _ 30.000 __131H__ 146 0.123__36.44__ _0.370__73.64__ _1.100 82.74 _ __3.300__87/71__ _10.000 91.19 _ __30.000__95.17__ 147 0.123 <10 0.370 < 10 __U00__28.87__ __3.300__52.59__ __10.000__78.14__ 30.000 89.24 100.000 114.29 _148__0.123__<K)__ 0.370 22.39 . .__1.100__52.05__ 3.300 80.26 |:··: 10.000 91.92 : V__30.000__89.74 __100.000__130.07 161.000 149 0.123 <10 :T: 0.370 19.73 __U00__46.86__ :T:__3.300 73.49 :***:__10.000 98.5 30.000 103.16 • · · . . _ 100.000 117.12 207.000 • · .......... ,— ..1,1—.— —— I I 1— . — .......... ..... — - 1 - 1—.. ...I .1—1 *·:·' 150 0.123 <10 • B========“a=“c‘==,,^“”=™E™"**“:*==*™™e*D=*fc,:=x=*I*==*!,^“5I= • · • · F si merle κ 1 „
nro HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) HIV-proteaasi-FITC-testi 184 __0.370 13.26 1.100 25.37 3.300 54.08 10.000 75.25 30.000 90.99 100.000 112.67 _151__0,123 ^TÖ _ 0.370 < 10 __1.100 19.07 3.300 39.8 10.000 70.1 __30.000 88.38 _ 100.000 112.67 152 0.123 <10 0.370 < 10 _ 1.100 26.39 _ 3.300 48.81 __10.000 77.57 \1·: 30.000 90.55 __100.000 109.97 f v _153_ 0.123 <10 0.370 17.68 • · __ i 1.100 40.3 3.300 69 • I I ..... ........ - .
__10.000 88.59 30.000 99.69 • · · ^______ _ .··1. 100.000 120.02 • · - ------- ___^___ 154 0.123 21.87 • __^ _ :-i1: 0.370 57.26 :...: 1.100 84.08 • · · · · • · • · HIV-proteaasi-FITC-testi
Fsimerkki
nro HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) 185 _3.300 86.73 _10.000 98.1 30.000 92.91 39.000 _155__0.123 27.61 0.370 45.98 1.100 79.88 __3.300 92.84 10.000 97.23 _ 30.000 93.47 __100.000__111.15 66.000 _156__0,123 < 10 __0.370__24.24 __1.100__64.39 __3.300 82.64 __10.000 87.29 __30.000__9232__65.000 _157__0.123 < 10 0.370 17.62 1.100 42.2 • · · _____________ - .. ... - __3.300 68.96 Γν__10.000__83.45 V·:__30.000 84.94 _158__0.123 15.74 :T: 0.370 44.21 __1.100 70.49 :T:__3.300__86.96 10.000 100.25 • · ________________________________ 30.000 96.08 __ioo.oqo 115.03 55.000 : 159 0.123 <10 • .. ........ 1 • · · 186 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki ____ ~ - —
nro HIV-l Annos um HIV-1-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) __0.370__2061__ 1.100 56.35 3.300 76.22 __10.000__92.26__ _ 30.000 95.07 207.000 160 0.123 <10 __0.370__1221__ __1.100 39.39 __3.300__782__ 10.000 89.7 30.000 92.07 _161__0.123 < 10 __0.370__<K)_ __1.100 41.75 __3.300__78.05__ __10.000 96.51 __30.000 105.27 _162__0,123 < 10 V·:__0.370 < 10 ·[[]·__1.100 ~ <10 __3.300 34.36 __10.000 52.01 • 30.000 72.27 • · · · - ----- — __ _163_ 0.123 <10 __0.370 30.76 1.100 65.56 .···. 3.300 88.65 • · — —- — - - _ lo.ooo 100.71 30.000 98.41 172.000 • · · --- ' ' --- . I I . , . .. ^ 164 0.123 <10 1 • · · 187 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki _ - _ —
nro HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) __0,370__16^52__ 1.100 50.05 __3.300__60__ __10.000__84/77__ __30.000__88.25 185.000 _165__0.123__<_10__ __0.370__1046__ __1.100__32.93__ 3.300 60 __10,000 80.65 __30.000__94.09__ _166__0123 < 10 __0370__<_10__ _ 1.100 <10 __3.300__39.83__ __10.000__62,33 __30,000 80.88 _ 100.000 97.8 V1: _167__0423__<K)_ΖϋΙΖΖΙΙΙΖΖ __0.370__<J0_ V\:__1.100 18.41 3.300 37.12 • · — — --. .
• 10.000 60.4 ··· · ... — -- ... —I . , -- 30.000 81.1 • · ·__ 168 0.123 <10 0.370 < 10 • · · — -- — - .
__1.100 < 10 V__3.300 10.43 __10.000 43.37 30.000 48.01 • · • · 188 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki --
nro HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) _169__0.123__<_10__ __0.370__<H)__ 1.100 <10 __3.300__<J0__ __10.000__312__ __30,000__54.77__ _170__0,123__<_10__ __0.370__29.65__ __1.100 62.15 __3.300__86.65__ __10.000__95.12__ __30.000 93 50.000 _171__0,123 11.75 _ 0.370 39.5 __1.100__6191__ __3.300__82.22__ 10.000 96.79 30.000 94.56 50.000 172 0.123 <10 • · · I .1 —. . -- -------- __0.370 <10 ! V__1.100__11,68
Vi__3.300__29.52__ ί 10.000 56.83 • · · · _____________________________________________ _ :Y: 30.000 60.65 _Γ73__0.123 < 10 _ 0.370 < 10 3.300 <10 • · __________________ *\__10.000__39.17__ 30.000 58.78 : 174 0.123 23.48 • · • · 189 HI V-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki _ ^
HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) 0.370 _52.75__ _1,100__8L81__ 3.300 102.28 __10.000__109.78__ __30.000__105.99__16,000 _175_ 0.123 19.72 __0.370__46.67__ _ 1.100 78.8 __3.300__99.32__ __10.000__106.63__ 30.000 104.64 35.000 176 0.123 <10 __0.370__<H)__ 1.100 28.85 __3.300__62.26__ __10.000__8^68__ _ 30.000 100.54 177 0.123 <10 0.370 19.71 __1.100__48.17__ : V__3.300__74.17__ V·:__10.000__89.26 ~ : 30.000 94.96 ··· · ____________________________ 178 0.123 21.61 __0.370__61.86__ __1.100 83.11 3.300 95.49 __10.000__103.79__ 30.000 106.84 17.400 • · · _______________________________ :—: 179 0.123 23.72 • ^_________________ ^ ····· • * i«*·· • · 190 HI V-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki _,_^_ i
nro HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) __0.370__6L9__ 1.100 77.89 3.300 _94.44__ __10.000__95J__ 30.000 102.08 40.000 _180__0.123__31.96__ __0.370__5193__ 1.100 80.55 __3.300__91.92__ __10.000__9911__ __ 30.000__97.97__23.300 181 0.123 32.59 __0.370__641__ _ 1.100 82.44 __3.300__95.26 __10.000__100.69__ __30.000__9511__18.900 182 0.123 <10 • · - -- .. .. . - _ 0.370 15.01 O__1.100__45.74__ f V__3.300__7L91__ 10.000 94.9 • · _ : 30.000 96.49 183 0.123 <10 • — -- - __^___ . ___^ __0.370__11,86 1.100 28.24 • · · ^_____________________ 3.300 60.64 • · ____ ^_____________________ __10.000__88.89 :·ί·: 30.000 90.81 * · · ______________ ^__ 184 0.123 65.05 ···!· • · ·!··· • · 191 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki _ _
nro HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) 0.370 87.05 __U00__9447__ 3.300 98.98 __10.000__101.68__ __30.000__1023__5,700 _185__0.123__40.51 __0370__71.44__ __U00__89Ό6__ __3300__95.89__ __10.000__103.11__ 30.000 92.87 186 0.123 <10 __0.370__<_10__ 1.100_<10 _ 3.300 11 __10.000__4L6__ 30.000 61.57 22.400 _25____41,000 V·! 122_ 100.000 26 O 243__0.123__<^10_ fV__0.370__36,19__ 1.100 70.5 • · _________________________________ : 3.300 94.71 ·1· · --- -- 10.000 105.14 __30.000__102,44__69.000 232 0.123 10.57 • · 1 ____________. ^ 0.370 36.97 1.100 73.74 3.300 93.56 ··· - _.
10.000 103.56 • · · 192 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki - - γ —,
HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) __30.000__98.87__76.000 233 0.123 <K)__ 0.370 28.94 __U00__64J9__ 3.300 83.12 __10.000__93.73__ 30.000 __59.36__24.800 234 0.123 <10 __0.370__33.42 __U00__6L65__ __3.300__81.06__ __10.000__83_ __30.000__7L12__39.400 _235__0.123__<_10_ __0.370__13J__ __1.100__33.22__ __3.300__6L61__ __10.000__73.28__ V-l__30.000__80.14__ 212 0.123 <10 ···____ 0.370 <10 __1.100__17/78__ • f; 3.300 43.17 10.000 67.06 • · ·__________ __30.000__69^63__ 213 0.123 <10 • · · II. Il—— „1.1 - - - - - - __0.370__12.05 _ 1.100 29.96 __3.300 55.36 __10.000 83.7 • · • · 193 HIV-proteaasi-FITC-testi Esimerkki -
nro HIV-l Annosum HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) __30.000__8176__ 221 0.123 43.14 0.370 72.11 __U00__87.27 3.300 102.12 __10.000__108.14 __30.000__100.56 14.600 _222__0,123__18.96 _ 0.370 51.72 __1.100 75.75 __3.300__9L01_ _ 10.000 98.28 __30.000__95.85_18.500 _223_ 0.123 <10 _ 0.370 < 10 __1.100__13.93 _ 3.300 33.88 10.000 59.68 * · ^___________________________ 30.000 65.06 _224_ 0.123 46.89 : \:__0.370__7619_ V-i__1.100 99.6 : 3.300 97.12 ··· · _______________________________ :T: 10.000 109.97 __30.000__104.76 14.700 .·:·· 236 0.123 <10 • · · _________ .·1·. 0.370 < 10 • · ________________________________ *\__1.100 26.03 3.300 54.13 • · · ____— _ :—: 10.000 75.82 • ^ _________________ • • 4 4 4 4 194 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki -
HIV-l Annosum HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) __30.000__78.74__ _237__0.123__<_10__ _0.370__1021_ __U00__32J02__ _3.300__6021_ __10.000__8087_ __30.000__78.17 _225__0123__<H)_ __0.370__<_10__ __U00__<10_ __3.300__2L01__ _ 10.000 30.58 __30.000__3545__ _226_ 0123 73.44 __0.370__93.91_ __U00__106.24__ __3.300__104.34 10.000 100.97 • · ^_________ ^___________ ___ ^____________ 30.000 98.32 4.000 • · · - — - - _227__0123 <10 f’/·__0370 19.58 V·:__1.100__49.16 : 3.300 80.24 :T: 10.000 89.81 __30.000__85.44 214 0.123 <10 • · ·___ 0.370 <10 • · __________^__ *\__1.100__32.03 3.300 65.96 :—: 10.000 79.53 • _____________________________ 1 • · · 195 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki — ---------- r-
HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) 30.000 __85.99__ 215 0.123 <10 __0.370__<_10__ __1.100__<10__ _3.300__16.14 _10.000__23.11_ __30.000__28.84 _238__0.123__<_10_ _0.370 20.5 __1.100__52.77 __3.300__75.64 __10.000__81_ __30.000__87Ό8__163.000 _239__0.123__<^0_ __0.370__35.83__ __1.100__63.94 __3.300__79.84 10.000 91.05
• · I I .. H-... Il ..—-I ... ....... ... I ....... .1 II I. — I
__30.000__85.69 99.000 _216__0.123__<20_ __0.370__29.76_ __1.100__61.07 : 3.300 85.6 • · · · - ___.. . _...
:*·*:__10.000__9L5_ __30.000__90.47_ 122.000 244 0.123 20.72 .···. 0.370 57.94 • · · —. - - ’·*__1.100__8L9_ 3.300 90.61 10.000 102.94 • · • · 196 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki __ _
nro HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) __30.000__99,42__15.400 _245__0.123__25.87 __0.370__58.02__ __1.100__83.28__ 3.300 90.32 __10.000 96.93 __30.000__94.08 20.600 _246__0,123 24.72 __0.370__60.06__ __U00__79.88 __3.300 92.35 __10.000 92.69 __30.000 93.33 21.600 _247__0.123__1441__ __0.370__46.97__ __U00__73.12__ __3.300__86/71__ __10.000 96.13 :/·j__30.000__9λ01_ 30.400 :***: 217 0.123 <10 • · · ^______________ :’·/__0.370__<K)_ /·.: 1.100 <10 • · '-- " - --1 I III 1.. ' : 3.300 33.1 !*:*! 10.000 62.4 30.000 69.08 218 0.123 <10 • · · _____________ 0.370 < 10 ’·:**__U00__2L21_ __3.300__45.95__ C/ 10.000 59.29 • · • · 197 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki ____ _..... _
^ HIV-l Annosum HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) __30.000__5822__ 228 0.123 < 10 __0.370__63.94__ __1.100__93.39__ 3.300 106.45 __10.000__112.12__ __30.000__104.72 17.400 _240__0.123 < 10 __0.370 40.59 __1.100 68.74 __3.300 95.05 __10.000 113.15 __30.000__104,47 29.200 _241__0.123 < 10 __0.370 < 10 __1.100 32.77 __3.300 62.87 __10.000 87.09 :/·:__30.000 90.26 242 0.123 <10 :’·\·__0.370 19.85 :*·.· 1.100 53.5 • · ' " - ...... . . I_ —— - 3.300 80.54 • · ·__ 10.000 90.2 __30.000 93.21 32.300 219 0.123 <10 • · · 0.370 <io **:*’ 1.100 35.32 \:V__3.300 ~ 65.61 :·*·: _____ 10·000 79.7 • · • · 198 HIV-proteaasi-FITC-testi
Esimerkki
HIV-l Annos um HIV-l-proteaasi, HIV-l-FITC
Inhib.-% Ki (nM) __30.000__902__ 220 0.123 < 10 0.370 < 10 __U00__2L33__ 3.300 51.63 __10.000 68.42 __30.000__62.18__ _229__0123 52.16 __0.370__95.94__ __1.100 106.04 3.300 105.97 __10.000__113.33__ __30.000__101.62__3.500 _230__0123 < 10 __0.370__1532__ __U00__48.57 :__3.300__71.34 .*·/ 10.000 91.07 30.000 85.27 \ \ 231__0123 16.51 / /__0.370__57.42__ : 1.100 77.7 ··· _____i^________________ __ :__3.300 98.89 10.000 112.59 ··· — — · - - ; 30.000 109.07 52.400 O _209__0.123 ' <10 . 0.370 11.99 • · · ________________ 1.100 32.18 *·’.__3.300 59.85 ___ 10.000 76.68 • · 199 HI V-proteaasi-FITC-testi
Fsimerkki - -
nro HIV-l Annos ura HIV-l-proteaasi, HIV-1-FITC
Inhib.-% Ki (nM) __30.000 77.84 92.000 _210__0.123 <10 _ _0.370 < 10 __1.100 37.5 _ __3.300 61.03 __10.000 74.98 _30.000 86.03 78.000 211 0.123 <10 __0.370 21.39 1.100 47.29 __3.300 66.35 __10.000 89.15 __30.000__9241__64.000 248 0.123 < 10 __0.370__3L61__ __1,100 63.69 __3.300 86.48 10.000 101.36 :·’·1· 30.000 99.16 61.700 • · · ------ - -- ____ -.. ___ _249__0.123 < 10 : 0.370 39.95 011__1.100__70.35 __3.300__88.52__ :T:__10,000 103.18 __30.000__107_ 44.400 :1·1: 250_________ -15.000 • · · • · • · • · · • · · • · · • · · • · · • 1 • · • · · 5 • · · 200
TAULUKKO III
Esimerkki nro todellinen 80 _368.2354 81 364.2025 _82__310.1562 _83_ 274.1572 _84__328.2038 _85__380.2350 _86__374.1877 _87__352.2044 _88_ 400.2045 _89__310.1564 90 338.1884 _91__374,1876 _92__370,2504 93 402.2189 _94__366.2195 _95_ 394.2508 _96__298.1567 97 336.1724 98 296.1410
• · · .. —- . ... ... I
:···; 99_ 388.2028 _100__376.0675 :1.1! 101 424.2025 • · · ___ ———— 102 358.1778 • · · - I . .1 . | - _103__460.2479 104 284.1420 ‘il.’ 105 412.0669 • · ..... — .1 M - I I — *”·1 _106_ 386.2100 _107__448.2259 108 402.2044 • · · ___ 109 350.0518 • · 201
Esimerkki nro todellinen _HO_ 414.2400 _Hl__440,0986 _Π2__510.2982 _U3_ 356.1614 _Π4__358.1786 _Π5__314.1524 _116__316.1676 • · • · · • « • · · • · · • · · • · · • · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · »·· • · · • · · ··· • · · • · • · ··· 1 • · · 202
TAULUKKO IV
Uroskoirien eturauhasen absoluuttiset ja suhteelliset keskiarvopainot (%)
Ryhmä nro Annos Suhteellinen Absoluuttinen (mg/kg/päivä) paino1 paino (g) 1 0 0.096 9.55 _2_ 50 0.088 8.87 _3__100__0.074__7.55 _4__200__0.046__4.58 5 400 0.044 4.43 _6__0_ 0.076 7.98 7_ 400 0.055 5.65 * %, ruumiinpaino • · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · 1 · • · · • · · • · · ··· • · · • 1 · • · · • · • · ··· • · · • · · • · · • · · • · • · ··· • · ·

Claims (28)

203
1. Menetelmä farmaseuttisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla yhdisteellä on yleinen kaava I OH X Λ. . »lO-VS' *11—Ji 5 jossa R) on a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4, b) -CH(aryyli)-CH[C(0)-0-C,-C6-alkyyli]2, 10 c) -C(C3-C5-sykloalkyyli)-(CH2)n-R4, d) -CH(aryyli)-CH=CH-CrC6-alkyyli, e) -CH(aryyli)-CH=CH-(CH2)m-aryyli, f) -C(C i -C6-alkyyli)=CH-aryyli tai g) -(CH2)n-CH=CH-(CH2)n-aryyli, 15 jossa R2 on a) vety, .·, ; b) halogeeni, \\/ c) CrC6-alkyyli-[0-(CH2)2]q-(CH2)n- tai d) Cj-C6-alkyyli, • · · : 20 jossa R3 on a) C2-C10-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu nollasta (0) viiteen (5) halo-: geenillä, :T: b) R4-(CH2)m-CH(R6)-(CH2)n-, c) R4-(CH2)P-, 25 d) R4-CH=CH-, e) CH2=CH-(CH2)p-, \ f) R4(CH2)mX1C(0)(CH2)n-, • · · *·:.* g) aryyli tai O h) CrC6-alkyyli-0-C(0HCH2)n-, 30 jossa R4 on a) aryyli, b) het, 204 c) C3-C7-sykloalkyyli, d) -CH-aryyli OH 5 e) C,-C6-alkyyli-[0-(CH2)2]q-(CH2)n-, f) halogeeni, g) het-O-, h) het-C(O)-, i) aryyli-(CH2)n-0-C(0)-, 10 j) trifluorimetyyli tai k) -CH-het, OH jossa Rs on 15 a) Ci-Cio-alkyyli, b) C2-Ci0-alkenyyli, c) C3-C7-sykloalkyyli tai d) -(CH2)n-aryyli, jossa R-6 on 20 a) CpCio-alkyyli, b) -(CH2)n-C3-C7-sykloalkyyli, c) -(CH2)p-aryyli, :N d) -(CH2)p-het tai e) hydroksi-, :*·*: 25 jossa Xi on-NR7-, • · jossa R7 on vety, • · : jossa aryyli on • · · ]···! a) fenyyli, joka on substituoitu nollasta (0) kolmeen (3) R8:lla, tai • · · b) naftyyli, joka on substituoitu nollasta (0) kolmeen (3) R8:lla, ... 30 jossa het on 5- tai 6-jäseninen tyydyttynyt tai tyydyttämätön rengas, joka on valittu • · · ’l"' tetrahydrofuranyylin, dioksolanyylin, morfolinyylin, pyridyylin, tiatsolyylin, kino- *···: lyylin, furanyylin, tiofenyylin, isoksatsolyylin, oksadiatsolyylin, tetratsolyylin, pipe- : ridinyylin, pyrrolidinyylin, pyrrolidinonyylin, indolyylin, tetrahydropyranyylin, di- • · · .···. hydropyranyylin tai dihydrobentsoksinyylin joukosta, ja substituoitu nollasta (0) •\ 35 kolmeen (3) R9:llä, ’ * jossa R8 ja R9 ovat itsenäisesti a) CrC8-alkyyli, joka on substituoitu nollasta (0) kolmeen (3) halogeenilla, b) hydroksi, 205 c) hydroksi-Ci-C5-alkyyli, d) -(CH2)n-0-Ci-C5-alkyyli, joka on substituoitu nollasta (0) kolmeen (3) hydrok-silla, e) halogeeni, 5 f) C3-C7-sykloalkyyli, g) nitro, h) -(CH2)n-NHC(0)-0-(CH2)p-R,2, i) -(CH2)n-R12, j) -S02-Ri2, 10 k)-(CH2)n-X2-(CH2)n-R12, l) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R15, m) -(CH2)n-X2-CH=CH-Ri2, n) -(CH2)n-X2-Ci-Ci0-alkyyli, joka on substituoitu nollasta (0) kolmeen (3) halogeenilla, 15 o) -X2-(CH2)p-NH-C(0)-0-C,-C6-alkyyli, p) -NH-AA-Pi tai q) -(CH2)p-N3, jossa X2 on a) -NH-C(O)-, 20 b) -NH-S02- tai c) -NH-C(0)-NH, jossa Rio on vety, • · .***. jossa Rii on :·!·. a) vety, 25 b) C,-C6-alkyyli, c) -(CH2)n-aryyli tai ::i.: d) -(CH2)n-C3-C7-sykloalkyyli, • · · tai jossa Rio ja Rj i muodostavat yhdessä kaksoissidoksen, tai jossa R3 ja Rj i muodostavat yhdessä • · · : 30 a) C3-C8-sykloalkyylin, joka on substituoitu nollasta (0) kolmeen (3) hydroksyylillä, =N-OH, =0 (okso), tai sen suojattu muoto, tai substituoitu α-asemassa Rj4:llä tai • · · • · · b) 5- tai 6-jäsenisen tyydyttyneen renkaan, joka sisältää yksi (1) tai kaksi (2) hap- **:*' piatomia, « 35 jossa R)2 on fenyyli, joka on substituoitu nollasta (0) kolmeen (3) Railia, *:**: jossa Ri3 on a) CpCio-alkyyli, joka on substituoitu nollasta (0) kolmeen (3) halogeenilla, 206 b) hydroksi-CrC5-alkyyli, c) -(CH2)n-0-C, -C5-alkyyli, d) halogeen, e) -CN tai 5 f) -(CH2)p-fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu ON:llä, jossa R]4 on -(CH2)n-aryyli, jossa Ri5 on indolyyli tai pyridyyli, mahdollisesti substituoitu aminolla tai trifluori-metyylillä, jossa AA on aminohappotähde, joka on valittu alanyylin, histidinyylin ja glutamyy-10 Iin joukosta, jossa Pi on vety tai typpisuojaryhmä, joka on valittu Ci-C6-alkoksikarbonyylin ja to-syylin joukosta, jossa m ja n ovat itsenäisesti nollasta (0) viiteen (5), jossa p on yhdestä (1) viiteen (5), 15 jossa q on yhdestä (1) viiteen (5), tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, edellyttäen, että kun Ri on -CHR4R5, R2 on H tai Ci-C6-alkyyli, R4 on fenyyli tai naftyyli, joka on substituoitu OH:lla asemassa 2 tai 4, tai fenyyli, joka voi olla substituoitu vähintään yhdellä alkyylillä tai hydroksialkyylillä, tai halogeenillä ase-20 massa 2 tai 4, R5 on Ci-Ci0-alkyyli tai aryyli ja R]0 ja Rn muodostavat yhdessä kaksoissidoksen, niin R3 ei ole alkyyli tai haloalkyyli, • « • · · • · · • · .·**. tunnettu siitä, että • · · • · · • · · • · 25 a) yhdiste, jolla on kaava V • · · • · : oh • · · · * · · JL Rio ! : v ------- .···. R3 Ό • · • · · jossa R2, R3, Rio ja Rn tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdis-30 teen kanssa, jolla on kaava VI RpXi VI jossa Ri tarkoittaa samaa kuin edellä ja Xi on reaktiivinen ryhmä, • · 207 b) yhdiste, jolla on kaavaa VII OH Rio ! ! VII 5 jossa Ri, R2, Rio ja Rn tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VIII R3a-X2 VIII 10 jossa R3a on ai) CpCg-alkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu nollasta (0) viiteen (5) halogeenilla, bl) R4-(CH2)m-CH(R6)-(CH2)n.r 15 cl) R4-(CH2yr el) CH2=CH-(CH2)p.r fl) R4-(CH2)mX,C(0)-(CH2)n.1-... . hl) C,-C6-alkyyli-0-C(0)-(CH2)n.,-, **./ jossa R4, Rö, Xi, m, n ja p tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen, että n ei ole • · ]···1 20 nolla, ja X2 on reaktiivinen ryhmä, • · · • · • · • · \1·: c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on R4- • « :.· · (CH2)mX|C(0)-CH2-, jossa R4, X| ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdiste, jolla :T: on kaavaa VII, jossa R|, R2, R]0 ja R| 1 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan rea- 25 goimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IX ♦ · · R4-(CH2)m-NCO IX • · • · · jossa R4 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, »·· J : 30 • · · 208 d) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava CC-5 OH S' CC-5 if T Toj ^oj^i 0 0 5 yhdiste, jolla on kaava CC-3 O rf'O CC-3 (sTY^ saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava CC-2 10 O CC'2 ··.·· COCI isXJ • · • · · • · · • · : hiilivetyliuottimessa trialkyyliamiinin läsnä ollessa korotetussa lämpötilassa yhdisti’: teen saamiseksi, jolla on kaava CC-4 • N o .···. CC-4 c: jfrVo) ·=:·: 0TY^° 0 15 209 mainittu kaavan CC-4 mukainen yhdiste käsitellään emäksellä vesi/alkoholiseok-sessa, ja sitten saatu seos käsitellään hapolla kaavan CC-5 mukaisen yhdisteen saamiseksi, e) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rj on edellä määri-5 telty ryhmä, jossa on substituentti R8 tai R9, jolla on jokin edellä esitetyistä merkityksistä k) - o), vastaava yhdiste, jossa R8 tai R9 on -NH2, muutetaan halutuksi substituentiksi R8 tai R9, f) muutetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ri on edellä määritelty ryhmä, jossa on substituentti R8 tai R9, jolla on edellä esitetty merkitys d), vastaavaksi yhdis- 10 teeksi, j ossa R8 tai R9 on hydroksyyli tai hydroksyyli-C i -C5-alkyyli, g) muutetaan hiili-hiili-kaksoissidos ryhmässä Ri yksinkertaiseksi sidokseksi, h) muutetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 4-asemassa oleva hydroksyyliryhmä on suojattu, vastaavaksi yhdisteeksi, joka ei ole suojattu, tai i) muutetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 15
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R, on-CH(R5)-R4, R2 on vety,
20 R3 on R4-(CH2)P-R4 on aryyli, :\j aryyli on fenyyli, joka on substituoitu nollasta (0) kolmeen (3) R8:lla, .···! R5 on CrCio-alkyyli, .. . R8 on -X2-R]5, \ 25 X2 on -NH-S02, Rj5 on indolyyli tai pyridyyli, mahdollisesti substituoituna aminolla tai trifluorime-tyylillä, Rio on vety, Ri 1 on CrC6-alkyyli, 30. on nollasta (0) viiteen (5). • · · ιφι • ·
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan :: yhdiste, j oka on valittu ryhmästä, j oka koostuu 3-(a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-fenyyli-2H-pyran-2-onista, 35 6-bentsyyli-3-(a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, • · 3- (a-etyylibentsyyli)-6-fenetyyli-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 4- hydroksi-6-fenetyyli-3-(a-propyyli-p-bromibentsyyli)-2H-pyran-2-onista, 6-(p-bromifenetyyli)-3-(a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 210 3-(a-etyyhbentsyyli)-6-(o-fluorifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(3-fenyylipropyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-propyyli-2H-pyran-2-onista, 3- (a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(3-butenyyli)-2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-[[(fenyyliamino)karbonyyli]metyyli]-2H-py-ran-2-onista, 4- hydroksi-6-fenetyyli-3-(a-vinyylibentsyyli)-2H-pyra-2-onista, 3-(a-etyylibentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-([R]-a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([R]-a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 10 3-([R]-a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([S]-a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-([S]-a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([R]-a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-([S]-a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([S]-a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, natrium-(3S,6R)-3-(a-etyylibentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-oni-4-ok-sidista, 15 3-(a-etyylibentsyyli)-1 -etyylipropyyli-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(p-metoksistyryyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(2-nafl-2-yylietyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-( 1-etyyli-2-naft-2-yylietyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(2-naft-l-yylietyyli)-2H-pyran-2-onista, 20 3-(a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-( 1 -etyyli-2-naft-1 -yylietyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(3-fenyyli-propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-6-(l-etyyli-propyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3- (a-syklopropyylibentsyyli)-6-(a-bentsyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-on- ··· ista, • · ft φ .·. : 25 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-fenetyyli-2H-pyran-2-onista,ja • · · .*/ 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-6-(l-propyylibytyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista.
• · · ··· · • · · • · · *·’ * 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu V : 30 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-metyyli-2H-pyran-2-onista, ja • · · 4- hydroksi-6-metyyli-3-(3-fenyyli-prop-2-enyyli)-2H-pyran-2-onista. • · · • · · ,···, 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan • · *1’ yhdiste, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu 35 dimetyyli-3-(4-hydroksi-2-okso-6-fenyyli-2H-1 -pyran-3-yyli)(4-nitrofenyyli)-1,3-*:**: propandioaatista, 211 dimetyyli-3-(4-hydroksi-2-okso-6-fenyyli-2H-1 -pyran-3-yyli)(3-nitrofenyyli)-1,3-propandioaatista, 6-etyyli-3-(a-etyylibentsyyli)-6-fenyyli-tetrahydropyran-2,4-dionista, 5.6- dihydro-4-hydroksi-6-sykloheksyyli-6-fenyyli-3-[l-(3-hydroksifenyyli)propyy-5 li]-2H-pyran-2-onista, 4-hydroksi-l-oksa-3-(l-fenyylipropyyli)spiro-[5.5]undek-3-en-2-oni, natriumsuo-lasta 6.6- dietyyli-3-(3-fenyylipropyyli)-tetrahydropyran-2,4-dionista, dihydro-6-metyyli-6-fenyyli-3-(l-fenyyli-2-propenyyli)-2H-pyran-2,4-(3H)-dionista, 10 dihydro-3-( 1 -(3-hydroksifenyyli)propyyli-6-fenyyli-6-propyyli-2H-pyran-2,4-(3H)- dionista, 5.6- dihydro-4-hydroksi-6-fenyyli-6-propyyli-3-(l-fenyylipropyyli)-2H-pyran-2-onista, 5.6- dihydro-4-hydroksi-6-fenyyli-6-propyyli-3-[l-(3-hydroksifenyyli)propyyli]-2H-15 pyran-2-onista, 12-hydroksi-11-(1 -fenyyli-allyyli)-1,4,9-trioksa-dispiro-[4.2.5.2]pentadek-11 -en-10-onista, 12-hydroksi-11-(1 -fenyyli-propyyli)-1,4,9-trioksa-dispiro-[4.2.5.2]pentadek-11 -en-10-onista, 20 4-hydroksi-3-(l -fenyyli-propyyli)- l-oksa-spiro[5.5]undek-3-eeni-2,9-dionista, 6.6- dibentsyyli-4-hydroksi-3-(l-fenyyli-propyyli)-5,6-dihydro-pyran-2-onista, 4-hydroksi-3-(l-fenyyli-allyyli)-l,9-dioksa-spiro[5.5]undek-3-en-2-onista, • · . ; 4,9-dihydroksi-3 -(1 -fenyyli-propyyli)-1 -oksa-spiro [5.5]undek-3 -en-2-onista, • · · 5.6- dihydro-4-hydroksi-6-fenyyli-6-(fenyylimetyyli)-3-(l-fenyyli-2-propenyyli)-2H- [./. 25 pyran-2-onista, • · · ./.[ 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-fenyyli-6-(fenyylimetyyli)-3-( 1 -fenyylipropyyli)-2H- :;j/ pyran-2-onista, • · · *·* * 3-(1,3-difenyyli-2-propenyyli)-5,6-dihydro-4-hydroksi-6-(2-fenyylietyyli)-6-pro- pyyli-, (E)-2H-pyran-2-onista, • · · : 30 3-(l,3-difenyyli-2-propyyli)-5,6-dihydro-4-hydroksi-6-(2-fenyylietyyli)-6-propyyli-, ϊ../ (E)-2H-pyran-2-onista, . [·. 3-(1,3-difenyyli-2-propenyyli)-5,6-dihydro-4-hydroksi-6-fenyyli-6-(fenyylimetyyli)- • · · Ϊ.Ι' 2H-pyran-2-onista, *!* 3-( 1,2-difenyylietenyyli)-5,6-dihydro-4-hydroksi-6-(2-fenyylietyyli)-6-propyyli-, 35 (E)-2H-pyran-2-onista, *:**: 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-(2-fenyylietyyli)-3-( 1 -fenyyli-2-propenyyli)-6-propyyli- 2H-pyran-2-onista, 212 5.6- dihydro-4-hydroksi-6-(2-fenyylietyyli)-3 -(1 -fenyylipropyyli)-6-propyyli-2H-py-ran-2-onista, 3- (1,3-difenyyli-2-propenyyli)-5,6-dihydro-4-hydroksi-6-(fenyylimetyyli)-6-pro-pyyli-2H-pyran-2-onista, 5 3-( 1,3-difenyylipropyyli)-5,6-dihydro-4-hydroksi-6-(fenyylimetyyli)-6-propyyli-2H- pyran-2-oiiista, 4- hydroksi-3-( 1 -fenyyliallyyli)-1 -oksa-spiro[5.6]-dodek-3-en-2-onista, 4-hydroksi-3-( 1 -fenyyliallyyli)-1 -oksa-spiro[5.4]-dek-3-en-2-onista, 7-bentsyyli-4-hydroksi-3-( 1 -fenyyliallyyli)-1 -oksa-spiro[5.5]-undek-3-en-2-onista, 10 4-hydroksi-3-( 1 -fenyylipropyyli)-1 -oksa-spiro[5.4]-dek-3-en-2-onista, 4-hydroksi-3-(l-fenyyli-2-propenyyli)-l-oksaspiro[5.7]tridek-3-en-2-onista, 4-hydroksi-3-( 1-fenyylipropyyli)-1-oksaspiro[5.7]tridek-3-en-2-onista, 6-butyyli-5,6-dihydro-3-(l,3-difenyyli-2-propenyyli)-4-hydroksi-6-fenyylimetyyli-2H-pyran-2-onista, 15 6-butyyli-5,6-dihydro-3-(l ,3-difenyylipropyyli)-4-hydroksi-6-fenyylimetyyli-2H- pyran-2-onista, 6-butyyli-5,6-dihydro-4-hydroksi-6-fenyylimetyyli-3-(l-fenyyli-2-propenyyli)-2H- pyran-2-onista, 6-butyyli-5,6-dihydro-4-hydroksi-6-fenyylimetyyli-3-(l-fenyylipropyyli)-2H-pyran-20 2-onista, 3-(a-syklopropyyli-[5-(metoksimetoksi-metyyli)-tiofen-2-yyli]metyyli)-5,6-dihydro- I* ·.: 4-hydroksi-6-(2-metyylipropyyli)-6-(2-fenyylietyyli)-2H-pyran-2-onista, .*··. 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-(2-metyylipropyyli)-6-(2-fenyylietyyli)-3-(l-fenyyli-2- :*[·. propenyyli)-2H-pyran-2-onista, • · 25 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-(2-metyylipropyyli)-6-(2-fenyylietyyli)-3-(l-fenyylipro-pyyli)-2H-pyran-2-onista, • · · / 5,6-dihydro-3-difenyylimetyyli-4-hydroksi-6,6-di-(2-fenyylietyyli)-2H-pyran-2- *·* * onista, 5.6- dihydro-4-hydroksi-6,6-di-(2-fenyylietyyli)-3-(l,3-difenyyli-2-propenyyli)-2H- ··· ·.· : 30 pyran-2-onista, 5.6- dihydro-4-hydroksi-6,6-di-(2-fenyylietyyli)-3-( 1,3-difenyylipropyyli)-2H-pyran- 2-onista, • · · 7 • · · !" 5,6-dihydro-4-hydroksi-3-( 1,3-difenyyli-2-propenyyli)-6-(3-fenyylipropyyli)-6-pro- **;·* pyyli-2H-pyran-2-onista, *:·*: 35 5,6-dihydro-4-hydroksi-3-(l ,3-difenyylipropyyli)-6-(3-fenyylipropyyli)-6-pro- ·:·*: pyyli-2H-pyran-2-onista, 213 3- (a-syklopropyyli-[5-(metoksimetoksi-metyyli)-tiofen-2-yyli]metyyli)-5,6-dihydro- 4- hydroksi-6-(2-fenyylietyyli)-6-propyyli-2H-pyran-2-onista, 3- (a-syklopropyyli-[5-(metoksimetoksi-metyyli)-tiofen-2-yyli]metyyli)-5,6-dihydro- 4- hydroksi-6-(3-fenyylipropyyli)-6-propyyli-2H-pyran-2-onista, 5 5,6-dihydro-3-difenyylimetyyli-4-hydroksi-6-(3-fenyylipropyyli)-6-propyyli-2H-py-ran-2-onista, 3-difenyylimetyyli-5,6-dihydro-4-hydroksi-6-(2-metyylipropyyli)-6-(2-fenyylietyy- li)-2H-pyran-2-onista, 3-(1,3-difenyyli-2-propenyyli)-5,6-dihydro-4-hydroksi-6-(2-metyylipropyyli)-6-(2-10 fenyylietyyli)-2H-pyran-2-onista ja 3-(1,3-difenyyli-2-propyyli)-5,6-dihydro-4-hydroksi-6-(2-metyylipropyyli)-6-(2-fe-nyylietyyli)-2H-pyran-2-onista.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 15 yhdiste, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu N-(3-syklopropyyli- [6-( 1 -etyyli-fenetyyli)-4-hydroksi-2-okso-2H-pyran-3-yyli]- metyyli)fenyyli)-3-(tert-butyylioksikarbonyyliamino)-propionamidista, N-(3-{syklopropyyli-[6-(2-syklopropyyli-l-syklopropyylimetyyli-etyyli)-4-hydroksi- 2- okso-2H-pyran-3-yyli]-metyyli} fenyyli)-3-indol-1 -yyli-propionamidista, 20 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydro-furan-3-yylime-tyyli)propyyli)-pyran-2-onista, :*·.· 6-(l-(5-kloori-tiofen-2-yylimetyyli)-propyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4- • · .···. hydroksi-pyran-2-onista, : v. 3 -(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-( 1 -(3,5-dimetyyli-isoksatsol-4-yyli-metyyli)- • · 25 propyyli)-4-hydroksi-pyran-2-onista, • · · .* . * 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydro-furan-2-yylimetyyli)- ·;;/ propyyli)-pyran-2-onista, • · · 3- (syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(l-(tiofen-(2-yylimetyyli)-propyyli)-pyran-2-onista, ··· V : 30 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(l-tetrahydro-pyran-4-yylime- : # e *: tyyli)-propyyli)-pyran-2-onista, , ]·. 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(l-furan-2-yylimetyyli-propyyli)-4-hydroksi- • · · pyran-2-onista, ·;*' 3 -(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-( 1 -(1,3)dioksolan-2-yylimetyyli-propyyli)-4- "*’· 35 hydroksi-pyran-2-onista, *:··; 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(l-(tetrahydro-pyran-3-yylimetyyli)-propyyli)- pyran-2-onista, 214 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-[l-(tetrahydro-pyran-2-metyyli)-propyyli] -pyran-2-onista, 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(l-pyridin-2-yylimetyyli-propyyli)- pyran-2-onista, 5 6-(4-kloori-1 -etyyli-butyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-pyran-2- onista, 6-(3-kloori-l-etyyli-propyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-pyran- 2- onista, 3- (syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-[etyyli-3-(tetrahydro-pyran-2-yylioksi)-propyy-10 li)-4-hydroksi-pyran-2-onista, 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(l-pyridin-3-yylimetyyli-propyyli)- pyran-2-onista, 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(l-etyyli-3-tiofen-3-yyli-propyyli)-4-hydroksi- pyran-2-onista, 15 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-[ 1 -(tetrahydro-pyran-3-yylimetyyli)- butyyli]-pyran-2-onista, 5- bromi-6-(2-syklopropyyli-syklopropyylimetyyli-etyyli)-4-hydroksi-3-(l-fenyyli-propyyli)-pyran-2-onista, 3-( 1 -bentsyyli-2-fenyyli-etyyli)-6-(2-syklopropyyli-1 -syklopropyylimetyyli-etyyli)-20 4-hydroksi-pyran-2-onista, 6- (2-syklopropyylimetyyli-etyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi- :*·,· pyran-2-onista, • · .···. 6-(l-allyyli-but-3-enyyli)-3-(syklopropyylifenyyli-metyyli)-4-hydroksi-pyran-2- :v. onista, • · 25 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(l-etyyli-3-(2-metoksi-etoksi)-propyyli)-4- • · · hydroksi-pyran-2-onista, • · · 6-(1 -bentsyyli-3-(2-metoksi-etoksi)-propyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4- * · · *·* * hydroksi-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-B-hydroksifenetyyli)-2H-pyran-V · 30 2-onista, 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(0-hydroksi-p-metyylifenetyyli)-2H-py- ran-2-onista, • · · “ * · · *** 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(B-hydroksi-p-fluorifenetyyli)-2H-pyran- **;·* 2-onista, *;**: 35 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(B-hydroksi-p-kloorifenetyyli)-2H-pyran- *:**: 2-onista, 215 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(fi-hydroksi-m-kloorifenetyyli)-2H-py- ran-2-onista 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(B-hydroksi-o-kloorifenetyyli)-2H-pyran- 2- onista, 5 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(2-(furan-3-yyli)-2-hydroksietyyli)-2H-pyran-2-onista, 3- (a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(2-(tiofen-3-yyli)-2-hydroksietyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-p-fluorifenetyyli)-2H-pyran-2-10 onista, 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-p-kloorifenetyyli)-2H-pyran-2- onista, 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-m-kloorifenetyyli)-2H-pyran-2- onista, 15 3 -(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-o-kloorifenetyyli)-2H-pyran-2- onista, 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-p-bromifenetyyli)-2H-pyran-2- onista, 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-m-bromifenetyyli)-2H-pyran-2-20 onista, 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-p-trifluorimetyylifenetyyli)-2H- /./ pyran-2-onista • · . · · ·. 3 -(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-m-trifluorimetyylifenetyyli)- 2H-pyran-2-onista, • · \/; 25 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-o-trifluorifenetyyli)-2H-pyran- // 2-onista, • · · •*|/ 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-p-metoksifenetyyli)-2H-pyran- Σ 2-onista, 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-m-metoksifenetyyli)-2H-pyran-J/ ' 30 2-onista, 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(p-fluorifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, # 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(p-kloorifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, III 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(p-bromifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, • · *·/* 3-(syklopropyylifenyylimetyyli)-6-[ 1 -etyyli-3-(4-morfolinyyli)propyyli)-4-hydroksi- *:*·: 35 2H-pyran-2-oni ·:··· 3-(syklopropyylifenyylimetyyli)-B-etyyli-4-hydroksi-2-okso-, fenyylimetyyliesteri- 2H-pyran-6-propaanihaposta, 216 3-(syklopropyylifenyylimetyyli)-4-hydroksi-6-[2-metyyli-l-(fenyylimetyyli)propyy- li]-2H-pyran-2-onista, 3-(syklopropyylifenyylimetyyli)-4-hydroksi-6-[2-metyyli-l-[(tetrahydro-2H-pyran-3 -yyli)metyyli]propyyli] -2H-pyran-2-onista, 5 4-hydroksi-3-(l-fenyylipropyyli)-6-[l-[(tetrahydro-2H-pyran-3-yyli)metyyli]pro-pyyli]-2H-pyran-2-onista, 3-(syklopropyylifenyylimetyyli)-6-(l-etyyli-4,4,4-trifluoributyyli)-4-hydroksi-2H- pyran-2-onista, 3-[2-[3-(syklopropyylifenyylimetyyli)-4-hydroksi-2-okso-2H-pyran-6-yyli]butyyli]-10 1 -[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]-piperidiinistä, 2- [2-[3-(syklopropyylifenyylimetyyli)-4-hydroksi-2-okso-2H-pyran-6-yyli]butyyli]- l-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]-pynOlidiinistä, 3- (syklopropyylifenyylimetyyli)-4-hydroksi-6-(3,3,3-trifluoripropyyli)-2H-pyran-2-onista, 15 2-[2-[3-(syklopropyylifenyylimetyyli)-4-hydroksi-2-okso-2H-pyran-6-yyli]butyyli]- l-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]-piperidiinistä, 4- [2-[3-(syklopropyylifenyylimetyyli)-4-hydroksi-2-okso-2H-pyran-6-yyli]butyyli]- l-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]-piperidiinistä, 4-[2-[3-(syklopropyylifenyylimetyyli)-4-hydroksi-2-okso-2H-pyran-6-yyli]butyyli]- 20 1 -(fenyylimetyyli)-2-pyrrolidinonista, 6-(syklopentyylimetyyli)-3-(syklopropyylifenyylimetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2- : onista, • » .···. 3-(syklopropyylifenyylimetyyli)-4-hydroksi-6-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yyli)me- • « :·!*. tyyli]-2H-pyran-2-onista, • · \ *. 25 3-(syklopropyylifenyylimetyyli)-6-(3-fluoripropyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, / " 4-hydroksi-3-( 1 -fenyylisyklobutyyli)-6-[ 1 -(fenyylimetyyli)propyyli]-2H-pyran-2- • · ♦ : onista, ··« :.Σ : 3-(a-etyylibentsyyyli)-6-(a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-[(fenyyliaminokarbonyyli)amino]bentsyyli)-6-(a-etyyli-ϊ.Γ: 30 fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, :***: 3-(a-syklopropyyli-meta-[(4-metoksifenyyliaminokarbonyyli)amino]bentsyyli)-6- t \ (a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, ;;; 3-(a-syklopropyyli-meta-[(bentsyyliaminokarbonyyli)amino]bentsyyli)-6-(a- • · * · · · * etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, ·:**: 35 3-(a-syklopropyyli-meta-[(4-bromifenyyliaminokarbonyyli)amino]bentsyyli)-6-(a- *:··· etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 217 3-(a-syklopropyyli-meta-[(fenyylisulfonyyliaminokarbonyyli)amino]bentsyyli)-6- (a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(N-a-tert-butyylioksikarbonyyli-N-im-p-tolueenisulfo-nyyli-L-histidyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-5 onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(tert-butyylioksikarbonyyli-L-alanyyliamino)bentsyyli)-6- (a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(4-bromifenyylibentsoyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyyli- fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 10 3-(a-syklopropyyli-meta-(N-a-tert-butyylioksikarbonyyli-L-histidyyliamino)bents-yyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(N-bentsyylioksikarbonyyli-0-a-bentsyyli-L-glutamyyli-amino)bentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)*4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(4-syanofenyylibentsoyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyyli-15 fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(L-glutamyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-4- hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3- (a-syklopropyyli-meta-(3-(l-indolyyli)propanoyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyylif-enetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 20 3-(a-syklopropyyli-meta-(2-pyridyyliasetyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)- 4- hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-6-[l-syklopropyylimetyyli-2-(tetrahydropyran-3-yy- • · .···. li)etyyli]-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, :v. 3-(a-syklopropyyli-meta-(3-pyridyyliasetyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)- • · \ 25 4-hydroksi-2H-pyran-2-onista ja .* .* 3-(a-syklopropyyli-meta-(4-pyridyyliasetyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)- • · · : · I <: 4-hydroksi-2H-pyran-2-onista. • · · • · ·
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan • · · ·.· · 30 yhdiste, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu 3-(a-syklopropyyli-meta-(fenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-4- . hydroksi-2H-pyran-2-onista, • · · Ϊ.Ι 3-(a-syklopropyyli-meta-(propyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)- ‘ * 4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, *: * *: 35 3-(a-syklopropyyli-meta-((E)-2-fenyylietenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a- •: · · i etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 218 3-(a-syklopropyyli-meta-(4'bromifenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyy- lifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(2,5-dikloorifenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a- etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-syklopropyyli-meta-(4-tert-butyylifenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(4-syanofenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyy- lifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(4-metoksifenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyyli-10 fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyyli- fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(8-kinoliinisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyylifenetyy- li)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 15 3-(a-syklopropyyli-meta-(etyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-[ 1-syklopropyylime- tyyli-2-(tetrahydropyran-3-yyli)etyyli]-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(4-metyylifenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyyli-fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(4-metyylifenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-[l-syk- 20 lopropyylimetyyli-2-(tetrahydropyran-3-yyli)etyyli]-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(etyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-4- /./ hydroksi-2H-pyran-2-onista, • · .···. 3-(a-syklopropyyli-meta-(4-fluorifenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyyli- ··[·. fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, • · \ . 25 3-(a-syklopropyyli-meta-(bentsotiadiatsolyyli-sulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a- // etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, • * · :;;/ 3-(a-syklopropyyli-meta-(bentso-oksodiatsolyyli-sulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a- ··* ' etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-((l-metyyli-imidatsol-4-yyli)-sulfonyyliamino)bentsyyli)- • · · :/ : 30 6-(a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, :”/ 3-(a-syklopropyyli-meta-((pyridimi-3-yyli)-sulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyyli- # fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, • · · IX 3-(a-syklopropyyli-meta-(5-(pyridiini-2-yyli)-tiofen-2-yyli-sulfonyyliamino)- • · ’ χ · ’ bentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, •: : 35 3 -(a-syklopropyyli-meta-(4-hydroksiaminofenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a- •: · · · etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 219 3-(a-syklopropyyli-meta-(4-dimetyyliaminofenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a- etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(3-aminofenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyyli- fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-syklopropyyli-meta-(4-aminokarbonyylifenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-6-(a-etyyli-fenyylisulfonyyliaminometyyli)-4-hydrok- si-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyylibentsyyli)-6-(l-etyyli-2-fenyylisulfonyyliamino-etyyli)-4-hydrok-10 si-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(4-fluorifenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyyli-fe- nyylisulfonyyliaminometyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-omsta, 3-(a-syklopropyyli-meta-(fenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyyli-fenyylisul- fonyyliaminometyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 15 3 -(a-syklopropyyli-meta-(2,5-dikloorifenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyyli- fenyylisulfonyyliaminometyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(4-syanofenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyyli-fenyylisulfonyyliaminometyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(kinolin-8-yyli-sulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyyli-20 fenyylisulfonyyliaminometyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-((2-fenyylietenyyli)-sulfonyyli)amino)bentsyyli)-6-(a- etyyli-fenyylisulfonyyliaminometyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, • · .···. 3-(a-syklopropyyli-meta-(l-metyyli-l-imidatso-4-yyli)-sulfonyyliamino)bentsyyli)- ;v. 6-(a-etyyli-fenyylisulfonyyliaminometyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, • · \ 25 3-(a-syklopropyyli-meta-(pyridin-3-yyli-sulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyyli- / fenyylisulfonyyliaminometyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, • · · 3-(a-syklopropyyli-meta-(4-dimetyyliamino-fenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-*.' * (a-etyyli-fenyylisulfonyyliaminometyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(4-fluorifenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(l-etyyli-2--/· : 30 fenyylisulfonyyliaminoetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(fenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-( 1 -etyyli-2-fenyyli-m[.t sulfonyyliamino-etyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, ”* 3-(a-syklopropyyli-meta-(2,5-dikloorifenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-( 1 -etyyli- • · ·;·’ 2-fenyylisulfonyyliamino-etyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, •: : 35 3-(a-syklopropyyli-meta-(4-syanofenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-( 1 -etyyli-2- •: · ·: fenyylisulfonyyliaminoetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 220 3-(a-syklopropyyli-meta-(kinolin-8-yyli-sulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(l-etyyli-2- fenyylisulfonyyliaminoetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-((2-fenyylietenyyli)-sulfonyyli)amino)bentsyyli)-6-(l- etyyli-2-fenyylisulfonyyliaminoetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-syklopropyyli-meta-(( 1 -metyyli-imidatso-4-yyli)-sulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(l-etyyli-2-fenyylisulfonyyliamino-etyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(pyridin-3-yyli-sulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(l-etyyli-2-fenyylisulfonyyliaminoetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista ja 3-(a-syklopropyyli-meta-(4-dimetyyliamino-fenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(l-10 etyyli-2-fenyylisulfonyyliamino-etyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu N-[5-[a[R]-syklopropyyli-a-[6-(a[R]-etyyli-a[S]-tetrahydrofuran-2-yylimetyy-15 li)metyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyyli-sulfonamidista, N-[5-[a[R]-syklopropyyli-a-[6-(a[R]-etyyli-a[R]-tetrahydrofuran-2-yylimetyy- li)metyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyyli- sulfonamidista,
20 N-[5-[a[R]-syklopropyyli-a-[6-(a[R]-etyyli-a[S]-tetrahydrofuran-2-yylimetyy- li)metyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-fluorifenyyli- :*·.· sulfonamidista, • · .*··. N-[5-[a[R]-syklopropyyli-a-[6-(a[R]-etyyli-a[R]-tetrahydrofuran-2-yylimetyy- li)metyyli-4-hydroksi-2-pyran-3 -yyli] -metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-fluorifenyyli- • · *. *. 25 sulfonamidista, .* .* N-[5-[a[R]-syklopropyyli-a-[6-(l [S]-etyyli-2[R]-hydroksi-2-[S]-tetrahydrofuran-2- • · · yyli)etyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyyli- • · · *·* * sulfonamidista, N-[5-[a[R]-syklopropyyli-a-[6-(l[S]-etyyli-2[R]-hydroksi-2-[R]-tetrahydrofuran-2- • · · : 30 yyli)etyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyyli- :***: sulfonamidista, . X N-[5-[a[R]-syklopropyyli-a-[6-(l [R]-etyyli-2[S]-hydroksi-2-[S]-tetrahydrofuran-2- • · · I'.! yyli)etyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyyli- ·;** sulfonamidista,
35 N-[5-[a[R]-syklopropyyli-a-[6-(l [R]-etyyli-2[S]-hydroksi-2-[R]-tetrahydrofuran-2-·:··· yyli)etyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyyli- sulfonamidista, 221 N-[5-[a[R]-syklopropyyli-a-[6-(l[S]-etyyli-2[S]-hydroksi-2-[S]-tetrahydrofuran-2- yyli)etyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyyli- sulfonamidista, N-[5-[a[R]-syklopropyyli-a-[6-(l[S]-etyyli-2[S]-hydroksi-2-[R]-tetrahydrofuran-2-5 yyli)etyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyyli-sulfonamidista, N-[5-[a[R]-syklopropyyli-a-[6-(l[R]-etyyli-2[R]-hydroksi-2-[S]-tetrahydrofuran-2- yyli)etyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyyli- sulfonamidista,
10 N-[5-[a[R]-syklopropyyli-a-[6-( 1 [R]-etyyli-2[R]-hydroksi-2-[R]-tetrahydrofuran-2-yyli)etyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyyli-sulfonamidista, N-[5-[a[S]-syklopropyyli-a-[6-(l[S]-etyyli-2[R]-hydroksi-2-[S]-tetrahydrofuran-2-yyli)etyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyyli-15 sulfonamidista, N-[5-[a[S]-syklopropyyli-a-[6-(l[S]-etyyli-2[R]-hydroksi-2-[R]-tetrahydrofuran-2- yyli)etyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyyli- sulfonamidista, N-[5-[a[S]-syklopropyyli-a-[6-(l[R]-etyyli-2[S]-hydroksi-2-[S]-tetrahydrofuran-2-20 yyli)etyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyyli-sulfonamidista, :*·.· N-[5-[a[S]-syklopropyyli-a-[6-(l[R]-etyyli-2[S]-hydroksi-2-[R]-tetrahydrofuran-2- • · .·*·. yyli)etyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyyli- sulfonamidista,
25 N-[5-[a[S]-syklopropyyli-a-[6-(l [S]-etyyli-2[S]-hydroksi-2-[S]-tetrahydrofuran-2- * * * ..' yyli)etyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyyli- ··· · sulfonamidista, N-[5-[a[S]-syklopropyyli-a-[6-(l [S]-etyyli-2[S]-hydroksi-2-[R]-tetrahydrofuran-2-yyli)etyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyyli- • · · : 30 sulfonamidista, N-[5-[a[S]-syklopropyyli-a-[6-(l[R]-etyyli-2[R]-hydroksi-2-[S]-tetrahydrofuran-2- . I·. yyli)etyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyyli- • · · sulfonamidista, • · *:** N-[5-[a[S]-syklopropyyli-a-[6-(l[R]-etyyli-2[R]-hydroksi-2-[R]-tetrahydrofuran-2- *:**: 35 yyli)etyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyyli- ·:··· sulfonamidista, 222 3-(a[S]-syklopropyyli(5-(2-hydroksietyyli)tiofen-2-yylimetyyli)-6-(l[R]-etyyli- 2[R]-tetrahydrofuran-2-yyli)etyyli-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a[S]-syklopropyyli(5-(2-hydroksietyyli)tiofen-2-yylimetyyli)-6-(a[R]-etyyli- fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 5 3-(a[S]-syklopropyyli(5-(2-hydroksietyyIi)tiofen-2-yylimetyyli)-6-(a[R]-etyyli-meta-hydroksimetyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a[S]-syklopropyyli(5-(2-hydroksietyyli)tiofen-2-yylimetyyli)-6-(a[R]-etyyli-orto-hydroksimetyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a[S]-syklopropyyli(5-( 1,2-dihydroksietyyli)tiofen-2-yylimetyyli)-6-( 1 [R]-etyyli-10 2-[R]-tetrahydrofuran-2-yyli)etyyli-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a[S]-syklopropyyli(5-(l,2-dihydroksietyyli)tiofen-2-yylimetyyli)-6-(a[R]-etyyli- fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a[S]-syklopropyyli(5-(l,2-dihydroksietyyli)tiofen-2-yylimetyyli)-6-(a[R]-etyyli- meta-hydroksimetyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 15 3-(a[S]-syklopropyyli(5-(l ,2-dihydroksietyyli)tiofen-2-yylimetyyli)-6-(a[R]-etyyli-orto-hydroksimetyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a[S]-syklopropyyli-meta-(4-syanofenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a[R]-etyylifenetyyli-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a[S]-syklopropyyli-meta-(4-syanofenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a[S]etyy- 20 lifenetyyli-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a[R]-syklopropyyli-meta-(4-syanofenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a[S]- : ‘ .: etyylifenetyyli-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, • · .···. 3-(a[R]-syklopropyyli-meta-(4-syanofenyylisulfonyyliamino)bentsyyli)-6-(a[R]- :v. etyylifenetyyli-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, t · \ 25 3-([R]-syklopropyylimetyyli)(5-N-(p-fluorifenyylisulfonyyli)metyyli)tiofeenimer- / / kapto-2-yyli]-6-(a[R]-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, • · · N-[5-[a[R]-etyyli-a-[6-(a[R]-etyyli-a[S]-tetrahydrofuran-2-yylimetyyli)metyyli-4- • · · *·* * hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyylisulfonami- dista, ·* 30 N-[5-[a[R]-etyyli-a-[6-(a[R]-etyyli-a[R]-tetrahydrofuran-2-yylimetyyli)metyyli-4- : [ ”: hydroksi-2-pyran-3 -yyli] -metyyli] tiofen-2-yylimetyyli] -p-syanofenyylisulfonami- dista, • · · 7 N-[5-[a[R]-etyyli-a-[6-(a[R]-etyyli-a[S]-tetrahydrofuran-2-yylimetyyli)metyyli-4- • · **:*’ hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-fluorifenyylisulfonami- *:·*: 35 dista, • · 223 N-[5-[a[R]-etyyli-a-[6-(a[R]-etyyli-a[R]-tetrahydrofuran-2-yylimetyyli)metyyli-4- hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-fluorifenyylisulfonami- dista, N-[5-[a[R]-etyyli-a-[6-(l[S]-etyyli-2[R]-hydroksi-2-[S]tetrahydrofuran-2-yyli)etyy-5 li-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyylisulfon-amidista, N-[5-[a[R]-etyyli-a-[6-(l[S]-etyyli-2[R]-hydroksi-2-[R]tetrahydrofuran-2-yyli)etyy- li-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyylisulfon- amidista,
10 N-[5-[a[R]-etyyli-a-[6-( 1 [R]-etyyli-2[S]-hydroksi-2-[S]tetrahydrofiiran-2-yyli)etyy- li-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyylisulfon-amidista, N-[5-[a[R]-etyyli-a-[6-(l[R]-etyyli-2[S]-hydroksi-2-[R]tetrahydroiliran-2-yyli)etyy-li-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyylisulfon-15 amidista, N-[5-[a[R]-etyyli-a-[6-(l[S]-etyyli-2[S]-hydroksi-2-[S]tetrahydrofuran-2-yyli)etyy- li-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyylisulfon- amidista, N-[5-[a[R]-etyyli-a-[6-(l[S]-etyyli-2[S]-hydroksi-2-[R]tetrahydrofuran-2-yyli)-20 etyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyyli-sulfonamidista, N-[5-[a[R]-etyyli-a-[6-(l[R]-etyyli-2[R]-hydroksi-2-[S]tetrahydrofuran-2-yyli)etyy- • · .···. li-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyylisulfon- • · · amidista, ]./. 25 N-[5-[a[R]-etyyli-a-[6-(l [R]-etyyli-2[R]-hydroksi-2-[R]tetrahydrofiiran-2- • · · ..* yyli)etyyli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syano- • · · fenyylisulfonamidista, N-[5-[oc[S]-etyyli-a-[6-(l [S]-etyyli-2[R]-hydroksi-2-[S]tetrahydrofuran-2-yyli)etyy-li-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyylisulfon- ··· V : 30 amidista, :***: N-[5-[a[S]-etyyli-a-[6-( 1 [S]-etyyli-2[R]-hydroksi-2-[R]tetrahydrofuran-2-yyli)etyy- . ]·. li-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyylisulfon- • · · amidista, • » N-[5-[a[S]-etyyli-a-[6-(l[R]-etyyli-2[S]-hydroksi-2-[S]tetrahydrofiiran-2-yyli)etyy-'!**: 35 li-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyylisulfon- *:··: amidista, N-[5-[a[S]-etyyli-a-[6-(l[R]-etyyli-2[S]-hydroksi-2-[R]tetrahydrofuran-2-yyli)etyy- li-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyylisulfon- 224 amidista, N-[5-[a[S]-etyyli-a-[6-(l[S]-etyyli-2[S]-hydroksi-2-[S]tetrahydrofiiran-2-yyli)etyy-5 li-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyylisulfon-amidista, N-[5-[a[S]-etyyli-a-[6-(l[S]-etyyli-2[S]-hydroksi-2-[R]tetrahydrofiiran-2-yyli)etyy- li-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyylisulfon- amidista,
10 N-[5-[a[S]-etyyli-a-[6-(l[R]-etyyli-2[R]-hydroksi-2-[S]tetrahydrofuran-2-yyli)ety-yli-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyylisulfbn-amidista ja N-[5-[a[S]-etyyli-a-[6-(l[R]-etyyli-2[R]-hydroksi-2-[R]tetrahydrofuran-2-yyli)etyy-li-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli]-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyylisulfon-15 amidista.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu: 3-(a-syklopropyyli-meta-(bentsyylioksikarbonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-etyyli- 20 fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli-meta-(tert-butyylioksikarbonyyliamino)bentsyyli)-6-(a-syklo- :*·.· propyylimetyyli-syklopropyylietyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, • · .**·. 4-hydroksi-3-( 1 -fenyyli-propyyli)-6-( 1 -propyyli-butyyli)-pyran-2-onista, : v. 3-(5-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-okso-6H-pyran-2-yyli)-propioni- • ♦ 25 happo-tert-butyyliesteristä, .* .* 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(2-(3,5-dimetyyli-isoksatsol-4-yyli)-etyyli)-4- • · ♦ hydroksi-pyran-2-onista, • · · *·* * 6-(2-(5-tert-butyyli-(l ,2,4)-oksadiatsol-3-yyli)-etyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-me- tyyli)-4-hydroksi-pyran-2-onista, • ·· ·* 30 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(2-fenyyli-l-pyridin-2-yylimetyyli- '·]]]: etyyli)-pyran-2-onista, . |·. 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(2-( 1,3-dioksolan-2-yyli-etyyli)-4-hydroksi-py- • · · II! ran-2-onista, • · *;·’ 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(4-morfolin-4-yylibutyyli)-pyran-2- ”’*! 35 onista, *: · *: 3 -(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(2-pyridin-2-yylietyyli)-pyran-2- onista, 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(2-(2-metyyli-tiatsol-4-yyli)-etyyli)- 225 pyran-2-onista, 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(2-kinolin-2-yyli-etyyli)-pyran-2- onista, 5 6-(3-kloori-propyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-pyran-2-onista, 6-(l-(2-(4-kloori-fenyyli)-tiatsol-4-yyli-metyyli)-propyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-pyran-2-onista, 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(3-( 1,3-dioksan-2-yyli-1 -etyyli-propyyli)-4-hyd-roksi-pyran-2-onista, 10 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-( 1 -pyridin-4-yylimetyyli-propyyli)-pyran-2-onista, 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(l-etyyli-3-morfolin-4-yyli-3-okso-propyyli)-4- hydroksi-pyran-2-onista, 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(l-etyyli-4-morfolin-4-yyli-butyyli)-4-hydroksi-15 pyran-2-onista, 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-[l-(2,3-dihydro-bentso[l,4]dioksin-2-yylime- tyyli)propyyli]-4-hydroksi-pyran-2-onista, 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-isobutyyli-pyran-2-onista, 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-[l-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-etyyli)-propyyli]-4-20 hydroksi-pyran-2-onista, 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-5-(2-(2-metoksi-etoksi)-etyyli)-6-pro- :*·.· pyyli-pyran-2-onista, • · .**·. 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-( 1 -isobutyyli-3-metyyli-butyyli)- :*/. pyran-2-onista, • · \/. 25 3-disyklopropyylimetyyli-4-hydroksi-6-fenetyyli-pyran-2-onista, • · · .* 6-(l-syklopropyyli-etyyli)-3-disyklopropyyli-metyyli-4-hydroksi-pyran-2-onista, • · · ·;;· 6-(1 -syklopropyyli-1 -syklopropyylimetyyli-etyyli)-3-disyklopropyylimetyyli-4-hyd- • · · *·* * roksi-pyran-2-onista, 6-( 1 -sykloheksyylimetyyli-propyyli)-3 -(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi- • · ♦ V Σ 30 pyran-2-onista, 6-( 1 -bentsyyli-propyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-pyran-2-onista, • · · ? • · · 6-(2-syklopropyyli-1 -syklopropyylimetyyli-etyyli)-4-hydroksi-3 -(1 -fenyyli-pro-pyyli)-pyran-2-onista, 35 6-(1 -bentsyyli-2-syklopropyyli-etyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi- ·:·*: pyran-2-onista, 6-(2-syklopropyyli-etyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-pyran-2- emistä, 226 6-(l-syklopropyylimetyyli-propyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi- pyran-2-onista, 5 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(4-fenyyli-butyyli)-pyran-2-onista, 3-(sykloheksyyli-syklopropyyli-metyyli)-6-(2-syklopropyyli-l-syklopropyylimetyyli-etyyli)-4-hydroksi-pyran-2-onista, 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(l-etyyli-4-fenyyli-butyyli)-4-hydroksi-pyran-2- onista, 10 6-(3-sykloheksyyli-propyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-pyran-2-onista, 6-(3-sykloheksyyli-l-etyyli-propyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi- pyran-2-onista, 6-(2-syklopropyyli-etyyli)-4-hydroksi-3-(l-fenyyli-propyyli)-pyran-2-onista, 15 6-but-3-enyyli-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-pyran-2-onista, 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(l-etyyli-3-fenyyli-propyyli)-4-hydroksi-pyran- 2- onista, 5-bromi-6-(2-syklopropyyli-etyyli)-4-hydroksi-3-(l-fenyyli-propyyli)-pyran-2- onista, 20 6-( 1 -bentsyyli-2-fenyyli-etyyli)-4-hydroksi-3-( 1 -fenyyli-propyyli)-pyran-2-onista, 3- (syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(3-(2-metoksi-etoksi)-propyyli)-pyran-2-onista, • · :***: 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-5-(2-(2-metoksi-etoksi)-etyyli)-6-(3- • · · : . . (2-metoksi-etoksi)-pyran-2-onista, . ·.25 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-propyyli-pyran-2-onista, • · · .*/ 5-bromi-4-hydroksi-6-fenyylietyyli-(3-(l-fenyyli-propyyli)-pyran-2-onista, •li.** 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(3-(2-metoksi-etoksi)-etoksi)pro- • · · pyyli)-pyran-2-onista, 5- bromi-4-hydroksi-3-(l-fenyyli-propyyli)-6-propyyli-pyran-2-onista, ··· ; 30 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(l-etyyli-propyyli)-4-hydroksi-5-(2-(2-me- ’·... ’ toksietoksi)etyyli)-pyran-2-onista, . i·. 6-(1 -bentsyyli-propyyli)-5-bromi-4-hydroksi-3-( 1 -fenyyli-propyyli)-pyran-2-onista, 6- (2-syklopropyyli-1 -syklopropyylimetyyli-etyyli)-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyy- *: * li)-4-hydroksi-5-(2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi-etyyli)-pyran-2-onista, 35 3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-6-(2-furan-2-yyli-2-hydroksi-etyyli)-4-hydroksi- ·:**: pyran-2-onista, 227 3- (syklopropyyli-fenyyli-metyyli)-4-hydroksi-6-(4,4,4-trifluori-butyyli)-pyran- 2- onista, 6-[2-( 1 -sykloheksyyli-1 H-tetrasol-5-yyli)-etyyli]-3-(syklopropyyli-fenyyli-metyyli)- 4- hydroksi-2-onista j a 5 4-hydroksi-3-( 1 -fenyyli-propyyli)-1 -oksa-spiro[5.5]undek-3-eeni-2,9-dioni-mono- oksiimista.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu 10 3-([R]-a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([R]-a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3- ([R]-a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([S]-a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-([S]-a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([R]-a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-([S]-a-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-([S]-a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli((5-metoksimetyylihydroksimetyylieetteri)furfur-2-yyli))-4-hyd- 15 roksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli((5-hydroksimetyyli)furfur-2-yyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifene- tyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli((5-metoksimetyyli)furfur-2-yyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyy- li)-2H-pyran-2-onista, 20 3-(a-syklopropyyli((5-atsidometyyli)furfur-2-yyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyy-li)-2H-pyran-2-onista, :*·.· 3-(a-syklopropyyli((5-aminometyyli)furfur-2-yyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyy- .··*. li)-2H-pyran-2-onista, • · · 3- (a-syklopropyyli((5-[N-asetyyli]aminometyyli)furfur-2-yyli))-4-hydroksi-6-(a-25 etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, • · · .* 3-(a-syklopropyyli((5-[N-fenyylisulfonyyli]aminometyyli)furfur-2-yyli))-4-hyd- :;j/ roksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, • · · *·’ * 3-(a-syklopropyyli((5-[N-(o-fluori)fenyylisulfonyyli]aminometyyli)furfur-2-yyli))- 4- hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, • · · V : 30 3-(a-syklopropyyli((5-[N-(p-fluori)fenyylisulfonyyli]aminometyyli)furfur-2-yyli))- :*[]: 4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, , ]·. 3-(a-syklopropyyli((5-[N-(m-fluori)fenyylisulfonyyli]aminometyyli)furfur-2-yyli))- • · · lii 4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, *”·* 3-(a-syklopropyyli((5-[N-(m-fluori)fenyylisulfonyyli]aminometyyli)furfur-2-yyli))- ·:··: 35 4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, *:··· 3-(a-syklopropyyli((5-[N-(o-syano)fenyylisulfonyyli]aminometyyli)furiur-2-yyli))- 4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 228 3- (a-syklopropyyli((5-[N-(p-syano)fenyylisulfonyyli]aminometyyli)furfur-2-yyli))- 4- hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3- (a-syklopropyyli((5-[N-(m-syano)fenyylisulfonyyli]aminometyyli)furfur-2-yyli))- 4- hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-syklopropyyli((5-[N-(m-syano)fenyylisulfonyyli]aminometyyli)furfur-2-yyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli((5-(4-karboetoksi-1,2,3-triatsol-1 -yyli)metyyli)furfur-2-yyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli((5-(4-karboksyylihappo-l,2,3-triatsol-l-yyli)metyyli)furfur-2-10 yyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli((5-(N-(l-nitro-2-metyylitioeten-2-yyli)-aminometyyli)furfur-2- yyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3- (a-syklopropyyli((5-(N-(l-nitro-2-[N-isopropyyli])eten-2-yyli)-aminometyyli)fur-fur2-yyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 15 3-(a-syklopropyyli((5-(N-(N-syano, metyylitioimino)aminometyyli)furftir-2-yyli))- 4- hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli((5-(N-(N-syano, N'-isopropyyliguanidiini)aminometyyli)furfur- 2- yyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3- (a-syklopropyyli((5-(N-bentsyylikarbamaatti)aminometyyli)furfur-2-yyli))-4-20 hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli((5-(N-bentsyylikarbamaatti)aminometyyli)tiofen-2-yylimetyy- li))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, • · .···. 3-(a-sykIopropyyli((5-aminometyyli)tiofen-2-yylimetyyIi))-4-hydroksi-6-(a-etyy- ;*[·. lifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, • · 25 3-(a-syklopropyyli((5-(N-fenyylisulfonyyli)aminometyyli)tiofen-2-yylimetyyli))-4- .* / hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, • · · ··; 3-(a-syklopropyylifurfur-2-yyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2- • · · *·* * onista, 3-(a-syklopropyyli(5-(N-fenyylisulfonyyli)furfur-2-yyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylife-v · 30 netyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli((5-metoksimetyylihydroksimetyylieetteri)tiofen-2-yylimetyyli))-, 4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, III 3-(a-syklopropyyli((5-hydroksimetyyli)tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyy- *·; * ’ lifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, *!·*! 35 3-(a-syklopropyyli((5-metoksimetyyli)tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyy- ·:*·· lifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli((5-atsidometyyli)tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyy- 229 lifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli((5-aminometyyli)tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyy- lifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-syklopropyyli((5-[N-asetyyli]aminometyyli)tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi- 6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli((5-[N-fenyylisulfonyyli]aminometyyli)tiofen-2-yylimetyyli))-4- hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli((5-(4-karboetoksi-1,2,3-triatsol-1 -yyli)metyyli)tiofen-2-yylime- 10 tyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli((5-(4-karboksyylihappo-1,2,3-triatsol-1 -yyli)metyyli)tiofen-2- yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli((5-(N-(l-nitro-2-metyylitioeten-2-yylimetyyli)aminometyyli)tio- fen2-yyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 15 3-(a-syklopropyyli((5-(N-( 1 -nitro-2-[N-isopropyyli])eten-2-yyli)-aminometyyli)tio- fen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli((5-(N-(N-syano, metyylitioimino)aminometyyli)tiofen-2-yyli- metyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli((5-(N-(N-syano, N'-isopropyyliguanidiini)aminometyyli)tiofen- 20 2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyylitiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran- :*·.· 2-onista, • * .···. 3-(a-syklopropyyli(5-(N-fenyylisulfonyyli)tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a- : . etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, ]./. 25 3-(a[S]-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a[R]-etyyli-B[S]-hydroksifenetyyli)-2H-py- .* .* ran-2-onista, • # · 3-(a[S]-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6~(a[S]-etyyli-B[R]-hydroksifenetyyli)-2H-py- ♦ · * *·* * ran-2-onista, 3-(a[S]-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a[R]-etyyli-B[R]-hydroksifenetyyli)-2H-py-:,· ' 30 ran-2-onista, 3-(a[S]-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a[S]-etyyli-B[S]-hydroksifenetyyli)-2H-py- ran-2-onista, • · « * 111 3-(a[R]-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a[R]-etyyli-B[S]-hydroksifenetyyli)-2H-py- *:** ran-2-onista, *: : 35 3-(a[R]-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a[S]-etyyli-B[R]-hydroksifenetyyli)-2H-py- ·:··· ran-2-onista, 230 3-(a[R]-etyylibentsyyh)-4-hydroksi-6-(a[R]-etyyli-B[R]-hydroksifenetyyli)-2H-py- ran-2-onista, 3-(a[R]-etyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a[S]-etyyli-B[S]-hydroksifenetyyli)-2H-py- ran-2-onista, 5 3-(a[S]-sykIopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a[R]-etyyli-B[S]-hydroksifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a[S]-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a[S]-etyyli-B[R]-hydroksifenetyyli)- 2H-pyran-2-onista, 3-(a[S]-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a[R]-etyyli-B[R]-hydroksifenetyyli)-10 2H-pyran-2-onista, 3-(a[S]-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a[S]-etyyli-B[S]-hydroksifenetyyli)- 2H-pyran-2-onista, 3-(a[R]-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a[R]-etyyli-B[S]-hydroksifenetyyli)- 2H-pyran-2-onista, 15 3-(a[R]-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a[S]-etyyli-B[R]-hydroksifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a[R]-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a[R]-etyyli-B[R]-hydroksifenetyyli)-2H-pyran-2-onista ja 3-(a[R]-syklopropyylibentsyyli)-4-hydroksi-6-(a[S]-etyyli-B[S]-hydroksifenetyyli)-20 2H-pyran-2-onista. :*·.· 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan • · .···. yhdiste, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu :v. 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, • · [./. 25 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-fluorifenetyyli])-2H-pyran-2- .* .* onista, • · · 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-kloorifenetyyli])-2H-pyran-2-*·* * onista, 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-bromifenetyyli])-2H-pyran-2-:.·* ·' 30 onista, 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-metyylifenetyyli])-2H-pyran-2- onista, • · · 7 • · · 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-metoksyylifenetyyli])-2H-pyran- 2-onista, *:*·: 35 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-hydroksifenetyyli])-2H-pyran-2- ·:·*: onista, 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-trifluorimetyylifenetyyli])-2H- 231 pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-trifluorimetyylifenetyyli])-2H- pyran-2-onista, 5 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-fluorifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-kloorifene- tyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-bromifene-10 tyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-metyylifene- tyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-metoksifene- tyyli])-2H-pyran-2-onista, 15 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-hydroksifene-tyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-trifluorimetyyli- fenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-trifluorimetyyli-20 fenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydrofuran-2-yylimetyyli)propyyli)- 2H-pyran-2-onista, : 1 **: 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydrofaran-3-yylimetyyli)propyyli)- • · · ··.1. 2H-pyran-2-onista, • · : 25 3-(a~etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydrofuran-2-yylimetyyli)syklopro- • · · : . ] pyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, • · · 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydrofuran-3-yylimetyyli)syklopro·-*’ 1 pyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydropyran-2-yylimetyyli)propyyli)-: 30 2H-pyran-2-onista, • · · 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydropyran-3-yylimetyyli)propyyli)- . 2H-pyran-2-onista, * · · . · · ·, 3 -(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydropyran-4-yylimetyyli)propyyli)- • · ’’’ 2H-pyran-2-onista, ‘:' *: propyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, : · 35 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydropyran-2-yylimetyyli)syklo- 232 3 -(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydropyran-3-yylimetyyli)syklo-propyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydropyran-4-yylimetyyli)syklo- propyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-etyyli(flirfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(furan-2-yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran- 2- onista, 3- (a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l-(iuran-3-yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran- 2- onista, 3 -(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(tiofen-2-yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran-10 2-onista, 3- (a-etyyli(fiirfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l-(tiofen-3-yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran- 2- onista, 3- (a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l-(furan-2-yylimetyyli)syklopropyyli-metyyli)-2H-pyran-2-onista, 15 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(furan-3-yylimetyyli)syklopropyylimetyy- li)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l-(tiofen-2-yylimetyyli)syklopropyylime- tyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l-(tiofen-3-yylimetyyli)syklopropyylime-20 tyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2- : onista, • · . · · ·. 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-fluorifenetyyli])-2H- :v. pyran-2-onista, • · 25 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-kloorifenetyyli])-2H- / / pyran-2-onista, • · · :;j/ 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-bromifenetyyli])-2H- *·' * pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-metyylifenetyyli])-2H- • · · · 30 pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-metoksyylifenetyyli])- # 2H-pyran-2-onista, III 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-hydroksifenetyyli])-2H- • * **:** pyran-2-onista, •: 35 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-trifluorimetyylifenetyy- ·:··· li])-2H-pyran-2-onista, 233 3-(a-syklopropyyli(furflir-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-trifluorimetyylifenetyy- li])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-fluori- fenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-kloori-fenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-bromi- fenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(furflir-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-metyy-10 lifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-metok- syylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-hydrok- sifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 15 3-(a-syklopropyyli(furfiir-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-trifluori-metyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-trifluori- metyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydrofuran-2-yylime- 20 tyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(furfiir-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydrofuran-3-yylime- : .: tyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, • · . . 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydrofuran-2-yylime- • · · : . . tyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, • · ! ·.'; 25 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydrofuran-3-yylimetyy- • n / li)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, : I;.: 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydropyran-2-yylimetyy- • · · *·* * li)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydropyran-3-yylimetyy- ; 30 li)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydropyran-4-yylimetyy- . [·. li)propyyli)-2H-pyran-2-onista, • · · .-I. 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydropyran-2-yylimetyy- *:* li)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 35 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydropyran-3-yylimetyy- *: : li)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 234 3 -(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydropyran-4-yylimetyy-li)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l-(furan-2-yylimetyyli)propyyli)- 2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(furan-3-yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l-(tiofen-2-yylimetyyli)propyyli)- 2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l-(tiofen-3-yylimetyyli)propyyli)-10 2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l-(furan-2-yylimetyyli)syklopro- pyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3 -(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-( 1 -(furan-3-yylimetyyli)syklopro-pyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 15 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l -(tiofen-2-yylimetyyli)syklopro-pyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(furfur-2-yyli)-4-hydroksi-6-(l-(tiofen-3-yylimetyyli)syklopro- pyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-20 onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-fluorifenetyyli])- :*·.· 2H-pyran-2-onista, • · .*··. 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-kloorifenetyyli])- • · · 2H-pyran-2-onista, • · [./. 25 3-(a-etyyli(5-metyyli(fiirfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-bromifenetyyli])- • · · .* .* 2H-pyran-2-onista, • · · ”j/ 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-metyylifenetyyli])- 2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-metoksyylifene-: 30 tyyli])-2H-pyran-2-onista, :[[[: 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-hydroksifenetyyli])- . [·. 2H-pyran-2-onista, • · · lllt 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-trifluorimetyylifene- *;* tyyli])-2H-pyran-2-onista, *:*·: 35 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-tnfluorimetyylifene- *:·*: tyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-fluo- 235 rifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p- kloorifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-etyyli(5-metyyli(iurfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-bro-mifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-me- tyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-me-10 toksyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-hyd- roksifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-tri- fluorimetyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 15 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-tri-fluorimetyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydrofuran-2-yylime- tyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydrofiiran-3-yylime-20 tyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydrofuran-2-yylime-: * ·.: tyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, ; . 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -tetrahydrofuran-3-yylime- • · · : . . tyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, ]·.: 25 3-(a-etyyli(5-metyyli(furiur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -tetrahydropyran-2-yylime- • · · tyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(furflir-2-yyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -tetrahydropyran-3-yylime- • · ♦ tyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -tetrahydropyran-4-yylime- v : 30 tyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, • · · 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -tetrahydropyran-2-yylime-. tyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, .·**. 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydropyran-3-yylime- • · ' l * tyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 35 3-(a-etyyli(5-metyyli(furftir-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydropyran-4-yylime- • __ •: ·*: tyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-furan-2-yylimetyyli)propyy- 236 li)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-furan-3-yylimetyyli)propyy- li)-2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-etyyli(5-metyyli(furftir-2-yyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -tiofen-2-yylimetyyli)propyy-li)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-tiofen-3-yylimetyyli)propyy- li)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(fiirfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-furan-2-yylimetyyli)syklopro-10 pyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-furan-3-yylimetyyli)syklopro- pyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-tiofen-2-yylimetyyli)syklo- propyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 15 3-(a-etyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -tiofen-3-yylimetyyli)syklo-propyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H- pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-fluorifene-20 tyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-kloorifene- tyyli)-2H-pyran-2-onista, • · .·**. 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-bromifene- • · · tyyli)-2H-pyran-2-onista, • · )./. 25 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-metyyli- • · · .* .* fenetyyli)-2H-pyran-2-onista, • · · 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(fiirfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-metoksyyli- • · · fenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-hydrok- • ·· : 30 sifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-trifluori- . )·. metyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, • · · III 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(fiirfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-trifluori- * I'' metyyli fenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 35 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyy- *:**: li-[p-fluorifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyy- 237 li-[p-kloorifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyy- li-[p-bromifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyy-li-[p-metyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyy- li-[p-metoksyylifenetyyli)-2H-pyran-2'Onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furiur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyy-10 li-[p-hydroksifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyy- li-[p-trifluorimetyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylime- tyyli-[p-trifluorimetyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 15 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -tetrahydrofuran-2-yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydroiuran-3- yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydrofuran-2- 20 yylimetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydrofuran-3- : * ·. · yylimetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, • · .···. 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydropyran-2- * * * yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, • · \\ 25 3 -(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -tetrahydropyran-3- • · · yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, • · · ·;;/ 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -tetrahydropyran-4- • · · yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydropyran-2- • ·· : 30 yylimetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, ’·[[[: 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydropyran-3- . yylimetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, « · · !!! 3-(a-syklopropyyIi(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydropyran-4- 7 yylimetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 35 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-furan-2-yylime-*: · ·: tyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-furan-3-yylime- 238 tyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-tiofen-2-yylime- tyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-tiofen-3-yylimetyy-li)propyyli)-2H-pyran-2 -onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyU)))-4-hydroksi-6-(l-furan-2-yylime- tyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-furan-3-yylime-10 tyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-tiofen-2-yylime- tyyIi)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(furfur-2-yyli)))-4-hydroksi-6-(l-tiofen-3-yylime- tyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 15 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-fluorifenetyyli)-2H-py- ran-2-onista, 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-kloorifenetyyli)-2H-py-20 ran-2-onista, 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-bromifenetyyli)-2H-py- : ran-2-onista, • · .···. 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-metyylifenetyyli)-2H- :*!·. pyran-2-onista, • · 25 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-metoksyylifenetyyli)-2H-pyran-2-onista, • · · ·”· 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-hydroksifenetyyli)-2H- *·* * pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-trifluorimetyylifene-: 30 tyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-trifluorimetyylifene- ^ tyyli)-2H-pyran-2-onista, • · · I" 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-fluori- ’·;·* fenetyyli)-2H-pyran-2-onista, *: : 35 3 -(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli- [p-kloori- ·:··· fenetyyli)-2H-pyran-2-onista, 239 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli)-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-bromi- fenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-metyyli- fenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-metok-syylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-hyd- roksifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli)-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-trifluori-10 metyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli)-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-trifluori- metyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydrofuran-2-yylimetyy- li)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 15 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-( 1 -tetrahydrofuran-3-yylimetyy- li)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydrofuran-2-yylimetyy- li)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydrofuran-3-yylimetyy- 20 li)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydropyran-2-yylimetyy- : * ·. · li)propyyli)-2H-pyran-2-onista, • · ; * * *. 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-( 1 -tetrahydropyran-3-yylimetyy- ··· : . . li)propyyli)-2H-pyran-2-onista, . ·, 25 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-( 1 -tetrahydropyran-4-yylimetyy- • · · . # / li)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydropyran-2-yylimetyy- • · · *·* * li)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydropyran-3-yylimetyy- • · · V : 30 li)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, :... 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-( 1 -tetrahydropyran-4-yylimetyy- . li)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, • · · tI*!> 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-furan-2-yylimetyyli)propyyli)- • · *!* 2H-pyran-2-onista, 35 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-furan-3-yylimetyyli)propyyli)-*:·*: 2H-pyran-2-onista, 240 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-tiofen-2-yylimetyyli)propyyli)- 2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-tiofen-3-yylimetyyli)propyyli)- 2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-( 1 -furan-2-yylimetyyli)syklopro- pyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-furan-3-yylimetyyli)syklopro- pyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-tiofen-2-yylimetyyli)syklopro-10 pyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-tiofen-3-yylimetyyli)syklopro- pyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-py- ran-2-onista, 15 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-fluorifene-tyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-kloorifene- tyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-bromifene-20 tyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-metyylifene- tyyli])-2H-pyran-2-onista, :***: 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-metoksyylifene- ·♦· tyyli])-2H-pyran-2-onista, .·. : 25 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-hydroksifene- • ·· :*.·! tyyli])-2H-pyran-2-onista, ♦ · · 'll.* 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-trifluorimetyyli- fenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-trifluorime-· 30 tyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, ··· 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-. fluorifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, .··*. 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p- • · 7 kloorifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 35 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-*!**! bromifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 241 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p- metyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p- metoksyylifenetyyli])-2II-pyran-2-onista, 5 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-hydroksifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p- trifluorimetyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-10 trifluorimetyylifenetyyli])-2H-pyran-2-omsta, 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydrofiiran-2-yyli- metyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydrofuran-3-yyli- metyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 15 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydrofuran-2-yyli-metyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3 -(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydrofiiran-3-yyli-metyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydropyran-2-yyli- 20 metyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydropyran-3-yyli- : * ·. · metyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, • · .··*. 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydropyran-4-yyli- :·)·. metyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, • · [./. 25 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydropyran-2-yy- • · · .* .* limetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, ·*// 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydropyran-3-yyli- • · « *·* * metyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydropyran-4-yyli- • · · V : 30 metyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, :/*: 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-( 1 -(furan-2-yylimetyyli)- . X propyyli)-2H-pyran-2-onista, • · · ·:·*: propyyli)-2H-pyran-2-onista, I” 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-(furan-3-yylimetyyli)- **:·’ propyyli)-2H-pyran-2-onista, ” *" 35 3 -(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-( 1 -(tiofen-2-yylimetyyli)- 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-(tiofen-3-yylmetyyli)- propyyli)-2H-pyran-2-onista, 242 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-(furan-2-yylimetyyli)- propyyli)-2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-( 1 -(ftiran-3-yylimetyyli)- propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-(tiofen-2-yylimetyyli)- syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(tiofen-2-yylimetyyli))-4-hydroksi-6-(l-(tiofen-3-yylimetyyli)-10 syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyyli)-2H- pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-fluorifene- tyyli])-2H-pyran-2-onista, 15 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-kloorifene-tyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-bromifene- tyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-metyylifene-20 tyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-metoksyyli- :*·.· fenetyyli])-2H-pyran-2-onista, • · ; . 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-hydroksi- • · · fenetyyli])-2H-pyran-2-onista, • · \ 25 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-trifluorime- • · · . . * tyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, :;j.: 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-trifluorime- • · · *·* * tyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli- • · · : 30 [p-fluorifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, :.. j 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli- . [·. [p-kloorifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, • · · .'!! 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli- • « *: * [p-bromifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 35 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-syk]opropyylimetyyli-*: * ·: [p-metyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli- [p-metoksyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 243 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli- [p-hydroksifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli-[p-trifluorimetyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyylimetyyli- [p-trifluorimetyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydrofuran-2-10 yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydrofuran-3- yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydrofuran-2- yylimetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 15 3 -(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -tetrahydrofuran-3- yylimetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3 -(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -tetrahydropyran-2-yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydropyran-3- 20 yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydropyran-4- : * ·. · yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, • · . · * ·. 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -tetrahydropyran-2- : \ . yylimetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, • · \\ 25 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydropyran-3- yylimetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, • · · 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-tetrahydropyran-4- • · · *·* * yylimetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-furan-2-yylimetyyli)- • · · V ·’ 30 propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-fiiran-3-yylimetyy- . li)propyyli)-2H-pyran-2-onista, ♦ ♦ · *:·*: li)propyyli)-2H-pyran-2-onista, Ϊ.Ί' 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -tiofen-2-yylimetyy- * *: * li)propyyli)-2H-pyran-2-onista, *·**· 35 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-tiofen-3-yylimetyy- 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-( 1-fiiran-2-yylimetyy- li)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-furan-3-yylimetyy- 244 li)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -tiofen-2-yylimetyy- li)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-tiofen-3-yylimetyy- li)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyylifenetyy-10 li)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-rnetyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-fluo- rifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p- kloorifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 15 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-bro-mifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-me- tyylifenetyyli])-2H-pyran-2-oiiista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-me- 20 toksyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-hyd- : .: roksifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, • · .*··. 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-tri- • · · : . . fluorimetyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, • « [./. 25 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-etyyli-[p-tri- • · · . . * fluorimetyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyy- • · # limetyyli-[p-fluorifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyy- • · · : 30 limetyyli-[p-kloorifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopro- . [·. pyylimetyyli-[p-bromifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, • · · 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyy-*: * limetyyli- [p-metyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, *:**: 35 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyy- •: : limetyyli- [p-metoksyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyy- 245 limetyyli-[p-hydroksifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyy- limetyyli-[p-trifluorimetyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(a-syklopropyy-limetyyli-[p-trifluorimetyylifenetyyli])-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydro-furan-2-yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydro-10 furan-3-yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydro- furan-2-yylimetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3 -(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydro-furan-3-yylimetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 15 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydro-pyran-2-yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-(tetxahydro- pyran-3-yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydro- 20 pyran-4-yylimetyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-(tetrahydro- : . · pyran-2-yylimetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, • · . . 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydro- : . . pyran-3-yylimetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, • · 25 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -(tetrahydro- • · · pyran-4-yylimetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, : * I / 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -(fiiran-2-yyli- • * ♦ metyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-(furan-3-yyli- ··· : 30 metyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-(tiofen-2-yy- . ]·, limetyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, • « · «I 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-(tiofen-3-yy- * *: * limetyyli)propyyli)-2H-pyran-2-onista, 35 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -(furan-2-yy-•: : limetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-( 1-(furan-3-yy- limetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 246 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-(l-(tiofen-2-yy- limetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, 5 3-(a-syklopropyyli(5-metyyli(tiofen-2-yylimetyyli)))-4-hydroksi-6-( 1 -(tiofen-3-yy- limetyyli)syklopropyylimetyyli)-2H-pyran-2-onista, N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy- li]furfur-2-yyli]-fenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy-10 li]tiofen-2-yylimetyyli]-fenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy- li]iurfur-2-yyli]-p-fluorifenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy- li]tiofen-2-yylimetyyli]-p-fluorifenyylisulfonamidista,
15 N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy-li] furfur-2-yyli]-p-kloorifenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy- li]tiofen-2-yylimetyyli]-p-kloorifenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy-20 li]furfur-2-yyli]-3,4-dikloorifenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy-: . e: li]tiofen-2-yylimetyyli]-3,4-dikloorifenyylisulfonamidista, .···. N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy- :·[*. li]furfur-2-yyli]-p-syanofenyylisulfonamidista, \#\ 25 N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy- .* / li]tiofen-2-yylimetyyli]-p-syanofenyylisulfonamidista, • · · ·;;* N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy- *·* * li]furfur-2-yyli]-p-trifluorimetyylifenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy- • · · v ·* 30 li]tiofen-2-yylimetyyli]-p-trifluorimetyylifenyylisulfonamidista, :[[[: N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy- # li]furfur-2-yyli]-m-fluorifenyylisulfonamidista, • · · IV. N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy- *·;*' li]tiofen-2-yylimetyyli]-m-fluorifenyylisulfonamidista, •: · ·: 35 N-[5- [(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy- ·:·*: li]furfur-2-yyli]-m-kloorifenyylisulfonamidista, 247 N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy- li]tiofen-2-yylimetyyli]-m-kloorifenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-sykIopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy- li]furfur-2-yyli]-m-syanofenyylisulfonamidista,
5 N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy-li]tiofen-2-yylimetyyli]-m-syanofenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy-li]furfur-2-yyli]-m-trifluorimetyylifenyylisuIfonamidista, N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy-10 li]tiofen-2-yylimetyyli]-m-trifluorimetyylifenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy- li]furfur-2-yyli]-o-fluorifenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy-li]tiofen-2-yylimetyyli]-o-fluorifenyylisulfonamidista 15 N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy-li]furf\ir-2-yyli]-o-kloorifenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy- li]tiofen-2-yylimetyyli]-o-kloorifenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy-20 li]furfur-2-yyli]-o-syanofenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy- li]tiofen-2-yylimetyyli]-o-syanofenyylisulfonamidista, • · .··*. N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy- li]furfur-2-yyli]-o-trifluorimetyylifenyylisulfonamidista, [·/. 25 N-[5-[(a-syklopropyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyy- . . ’ li]tiofen-2-yylimetyyli] -o-trifluorimetyylifenyylisulfonamidista, :;j,: N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]furfur-2- • I « yyli]-fenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]tiofen-2- • · · : 30 yylimetyylij-fenyylisulfonamidista, *·../ N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]furfur-2- . [·. yyli]-p-fluorifenyylisulfonamidista, • · · N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]tiofen-2-T yylimetyyli]-p-fluorifenyylisulfonamidista, *:*” 35 N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]furfur-2- •: : yyli] -p-kloorifenyylisulfonamidista, 248 N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]tiofen-2- yylimetyyli]-p-kloorifenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]furfur-2- yyli]-3,4-dikloorifenyylisulfonamidista,
5 N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-3,4-dikloorifenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]fiirftir-2- yyli]-p-syanofenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]tiofen-2-10 yylimetyyli]-p-syanofenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyyIifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]furfur-2- yyli]-p-trifluorimetyylifenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]tiofen-2- yylimetyyli]-p-trifluorimetyylifenyylisulfonamidista,
15 N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]furfur-2-yyli]-m-fluorifenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]tiofen-2- yylimetyyli]-m-fluorifenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]furfur-2-20 yyli]-m-kloorifenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]tiofen-2- yylimetyyli]-m-kloorifenyylisulfonamidista, .···. N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]furfur-2- ; “ ·. yyli]-m-syanofenyylisulfonamidista,
25 N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]tiofen-2- .* / yylimetyyli]-m-syanofenyylisulfonamidista • · · N- [5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli] furfur-2- : yyli]-m-trifluorimetyylifenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]tiofen-2- v J 30 yylimetyyli]-m-trifluorimetyylifenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]furfur-2- . yyli]-o-fluorifenyylisulfonamidista, • · · III N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]tiofen-2- * ·: · ’ yylimetyyli]-o-fluorifenyylisulfonamidista, *:··: 35 N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]furfur-2- •: · ·: yyli]-o-kloorifenyylisulfonamidista, 249 N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]tiofen-2- yylimetyyli]-o-kloorifenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]iurfiir-2- yyli]-o-syanofenyylisulfonamidista,
5 N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]tiofen-2-yylimetyyli]-o-syanofenyylisulfonamidista, N-[5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]furfur-2- yyli]-o-trifluorimetyylifenyylisulfonamidista, N-[ 5-[(a-etyyli-a-(6-a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2-pyran-3-yyli)-metyyli]tiofen-2-10 yylimetyyli]-o-trifluorimetyylifenyylisulfonamidista, 3-(a[S]-syklopropyyli(m-fluoribentsyyli))-4-hydroksi-6-(a[R]-etyyli-B-tetrahydro- pyran-4-yyli)etyyli]-2H-pyran-2-onista, 3-(a[S]-syklopropyyli(m-fluoribentsyyli))-4-hydroksi-6-(a[S]-etyyli-B-tetrahydro- pyran-4-yyli)etyyli]-2H-pyran-2-onista, 15 3-(a[S]-syklopropyyli(m-fluoribentsyyli))-4-hydroksi-6-(a[R]-etyyli-B-tetrahydro-pyran-4-yyli)etyyli]-2H-pyran-2-onista, 3-(a[S]-syklopropyyli(m-fluoribentsyyli))-4-hydroksi-6-(a[S]-etyyli-B-tetrahydro- pyran-4-yyli)etyyli]-2H-pyran-2-onista, 3-(a[R]-syklopropyyli(m-fluoribentsyyli))-4-hydroksi-6-(a[R]-etyyli-B-tetrahydro- 20 pyran-4-yyli)etyyli]-2H-pyran-2-onista, 3-(a[R]-syklopropyyli(m-fluoribentsyyli))-4-hydroksi-6-(a[S]-etyyli-B-tetrahydro- : ..: pyran-4-yyli)etyyli] -2H-pyran-2-onista, • · .···. 3-(a[R]-syklopropyyli(m-fluoribentsyyli))-4-hydroksi-6-(a[R]-etyyli-B-tetrahydro- pyran-4-yyli)etyyli]-2H-pyran-2-onista, ja • · \ 25 3-(a[R]-syklopropyyli(m-fluoribentsyyli))-4-hydroksi-6-(a[S]-etyyli-B-tetrahydro- / / pyran-4-yyli)etyyli]-2H-pyran-2-onista. • ♦ · • · « ··· ♦ ♦ ·· '.* * 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu v : 30 (3S,6R)-3-(a-etyyli-4-hydroksibentsyyli)-6-(a-etyyli-fenetyyli)-4-hydroksi-2H-py- ran-2-onista, • · · # \.m (3S,6R)-3-(a-etyylibentsyyli)-6-(a-etyyli-4-hydroksifenetyyli)-4-hydroksi-2H-py- ;;; ran-2-onista, • · ’·;·* (3 S,6R)-3-(a-etyyli-4-hydroksibentsyyli)-6-(a-etyyli-4-hydroksifenetyyli)-4-hydrok- *:**: 35 si-2H-pyran-2-onista, •: · ·: (3 S ,6aR,6BR)-3 -(a-etyylibentsyyli)-6-(a-etyyli-B-hydroksifenetyyli)-4-hydroksi- 2H-pyran-2-onista, 250 (3S,6aR,63S)-3-(a-etyylibentsyyli)-6-(a-etyyli-B-hydroksifenetyyli)-4-hydroksi-2H- pyran-2-onista, (3S,6aR,6BR)-3-(a-etyyli-4-hydroksibentsyyli)-6-(a-etyyli-B-hydroksifenetyyli)-4- hydroksi-2H-pyran-2-onista, 5 (3S,6aR,6BS)-3-(a-etyyli-4-hydroksibentsyyli)-6-(a-etyyli-B-hydroksifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, (3S,6aR,6BR)-3-(a-etyylibentsyyli)-6-(a-etyyli-B-hydroksi-4-hydroksifenetyyli)-4- hydroksi-2H-pyran-2-onista, (3S,6aR,6BS)-3-(a-etyylibentsyyli)-6-(a-etyyli-B-hydroksi-4-hydroksifenetyyli)-4-10 hydroksi-2H-pyran-2-onista, (3S,6aR,6BR)-3-(a-etyyli-4-hydroksibentsyyli)-6-(a-etyyli-B-hydroksi-4-hydroksi- fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, (3S,6aR56BS)-3-(a-etyyli-4-hydroksibentsyyli)-6-(a-etyyli-B-hydroksi-4-hydroksi- fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 15 (3 S,6R)-3-(a-( 1 [R]-hydroksietyyli)bentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H- pyran-2-onista, (3 S,6R)-3-(a-( 1 [R]-hydroksietyyli)bentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, (3 S,6S)-3-(a-etyylibentsyyli)-6-(a-( 1 [R]-hydroksietyyli)fenetyyli)-4-hydroksi-2H-20 pyran-2-onista, (3 S,6S)-3-(a-etyylibentsyyli)-6-(a-( 1 [S]-hydroksietyyli)fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, .···. (3S,6S)-3-(a-(l [R]-hydroksietyylibentsyyli)-6-(a-(l [R]-hydroksietyyli)fenetyyli)-4- y'l' hydroksi-2H-pyran-2-onista, \\ 25 (3S,6S)-3-(a-(l [R]etyyli)bentsyyli)-6-(a-(l [S]-hydroksietyyli)fenetyyli)-4-hydroksi- / / 2H-pyran-2-onista, (3S,6S)-3-(a-(l [R]hydroksietyyli)bentsyyli)-6-(a-(l [S]-hydroksietyyli)fenetyyli)-4-: hydroksi-2H-pyran-2-onista, (3 S,6S)-3-(a-( 1 [S]etyyli)bentsyyli)-6-(a-( 1 [R]-hydroksietyyli)fenetyyli)-4-hydroksi-·· 30 2H-pyran-2-onista, (3S,6R)-3-(a-(2-hydroksietyyli)bentsyyli)-6-(a-etyyli-fenetyyli)-4-hydroksi-2H-py- ran-2-onista, • · · ' "I (3S,6R)-3-(a-etyylibentsyyli)-6-(a-2-hydroksietyyli)fenetyyli)-4-hydroksi-2H-py- • · *·;·’ ran-2-onista, ·:·*: 35 (3S,6R)-3-(a-(2-hydroksietyyli)bentsyyli)-6-(a-(2-hydroksietyyli)fenetyyli)-4- ·:··· hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-etyyli-4-hydroksibentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2- 251 onista, 3-(a-etyylibentsyyli)-6-(a-4-hydroksifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-4-hydroksibentsyyli)-6-(a-etyyli-4-hydroksifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-5 onista, 3-(a-4-hydroksibentsyyli)-6-(a-etyyli-B-hydroksifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2- onista, 3-(a-etyylibentsyyli)-6-(a-etyyli-B-hydroksi-4-hydroksifenetyyli)-4-hydroksi-2H- pyran-2-onista, 10 3-(a-4-hydroksibentsyyli)-6-(a-etyyli-B-hydroksi-4-hydroksifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-(l-hydroksietyyli)bentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2- onista, 3-(a-etyylibentsyyli)-6-(a-(l-hydroksietyyli)fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-15 onista, 3-(α-( 1 -hydroksietyyli)bentsyyli)-6-(a-( 1 -hydroksietyyli)fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, 3-(a-(2-hydroksietyyli)bentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2- onista, 20 3-(a-etyylibentsyyli)-6-(a-(2-hydroksietyyli)fenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onistaja 3-(a-(2-hydroksietyyli)bentsyyli)-6-(a-(2-hydroksietyyli)fenetyyli)-4-hydroksi-2H- • · .···. pyran-2-onista. ··· • · · • · · *. 1. 25 13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan • · · / / yhdiste, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu: ♦ · « : (3S,6R)-3-(a-etyylibentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, : (3S,6S)-3-(a-etyylibentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista, natrium-(3S,6R)-3-(a-etyylibentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-2H-pyran-2-oni-4-i 30 oksidista, :***: (3R,6R)-3-(a-etyylibentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista ja # \ (3R,6S)-3-(a-etyylibentsyyli)-6-(a-etyylifenetyyli)-4-hydroksi-2H-pyran-2-onista. • · · ··· • · · • · • · • · » • · · 252
FI952302A 1992-11-13 1995-05-11 Menetelmä pyran-2-onien ja 5,6-dihydropyranonien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia HIV:n ja muiden retrovirusten hoidossa FI120399B (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97534392A 1992-11-13 1992-11-13
US97534392 1992-11-13
US9087693A 1993-07-13 1993-07-13
US9087693 1993-07-13
US13064193A 1993-10-01 1993-10-01
US13064193 1993-10-01
PCT/US1993/010645 WO1994011361A1 (en) 1992-11-13 1993-11-09 Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating hiv and other retroviruses
US9310645 1993-11-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI952302A FI952302A (fi) 1995-05-11
FI952302A0 FI952302A0 (fi) 1995-05-11
FI120399B true FI120399B (fi) 2009-10-15

Family

ID=27376682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI952302A FI120399B (fi) 1992-11-13 1995-05-11 Menetelmä pyran-2-onien ja 5,6-dihydropyranonien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia HIV:n ja muiden retrovirusten hoidossa

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP1203770B1 (fi)
JP (1) JP3583127B2 (fi)
KR (1) KR100314975B1 (fi)
CN (1) CN1040321C (fi)
AT (2) ATE290531T1 (fi)
AU (1) AU687368B2 (fi)
BR (1) BR9307451A (fi)
CA (1) CA2145661C (fi)
CZ (1) CZ291853B6 (fi)
DE (2) DE69333771T2 (fi)
DK (2) DK0668860T3 (fi)
ES (2) ES2182837T3 (fi)
FI (1) FI120399B (fi)
GE (1) GEP20094660B (fi)
HU (1) HU228126B1 (fi)
IL (1) IL107556A (fi)
LV (1) LV13088B (fi)
MY (1) MY119031A (fi)
NO (1) NO319914B1 (fi)
NZ (1) NZ258013A (fi)
PL (1) PL178653B1 (fi)
PT (2) PT668860E (fi)
RU (1) RU2134691C1 (fi)
SK (1) SK285001B6 (fi)
WO (1) WO1994011361A1 (fi)
ZA (1) ZA938019B (fi)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW354294B (en) * 1993-09-17 1999-03-11 Upjohn Co Substituted tetronic acids useful for treating HIV and other retroviruses
US5840751A (en) * 1993-11-19 1998-11-24 Warner-Lambert Company 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
EP0729466A1 (en) * 1993-11-19 1996-09-04 PARKE, DAVIS &amp; COMPANY Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
JP3684426B2 (ja) * 1993-11-19 2005-08-17 パーク・デイビス・アンド・カンパニー プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
JP3698435B2 (ja) * 1993-11-19 2005-09-21 パーク・デイビス・アンド・カンパニー プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
US6005103A (en) * 1993-11-19 1999-12-21 Warner-Lambert Company Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
DE69432056T2 (de) * 1993-11-19 2003-10-09 Parke, Davis & Company Pyron derivate als protease inhibitoren und antivirusmitteln
IL129871A (en) * 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
AU5417696A (en) * 1995-03-20 1996-10-08 Upjohn Company, The Substituted tetronic acids useful for treating hiv and other retroviruses
WO1998000173A2 (en) * 1996-07-03 1998-01-08 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
EP1015441B1 (en) * 1997-09-11 2004-05-12 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivatives useful as protease inhibitors
DE69917237T2 (de) 1998-03-12 2005-05-04 Teijin Ltd. Benzofurylpyron-derivate
EP1281399A3 (en) * 2001-08-01 2004-02-11 Warner-Lambert Company Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production
DOP2003000641A (es) 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
CN102030645A (zh) 2003-10-24 2011-04-27 隆萨股份公司 6,6,6-三卤-3,5-二氧代己酸酯的制备方法
EP2032551B9 (en) * 2006-06-16 2012-02-29 Pharma Mar, S.A. Antitumoral dihydropyran-2-one compounds
UA119963C2 (uk) 2007-12-20 2019-09-10 Фарма Мар, С.А. Протипухлинні сполуки
DE102008055914A1 (de) 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acroleinen und ihre Verwendung
CN102177164B (zh) 2008-11-05 2015-02-11 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用烯丙醇/丙烯醛制备二烷基次膦酸、二烷基次膦酸酯和二烷基次膦酸盐的方法,以及它们的用途
DE102008055916A1 (de) 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung
DE102008056341A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
DE102008056342A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
EP2352740B1 (de) 2008-11-07 2014-09-24 Clariant Finance (BVI) Limited Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acrylsäurederivaten und ihre verwendung
DE102008056339A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
US8772519B2 (en) 2008-11-11 2014-07-08 Clariant Finance (Bvi) Limited Process for preparing mono-allyl-functionalized dialkylphosphinic acids, salts and esters thereof with allylic compounds, and the use thereof
DE102008060036A1 (de) 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060035A1 (de) 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060535A1 (de) * 2008-12-04 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung
ES2446666T3 (es) 2008-12-18 2014-03-10 Clariant Finance (Bvi) Limited Procedimiento para la preparación de ácidos etilen-dialquil-fosfínicos, o de sus ésteres y sales, mediante acetileno, y su utilización
DE102008063642A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung
DE102008063668A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung
DE102008063627A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung
DE102008064003A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
DE102008064012A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Halogenfreie Addukte von Alkylphosphonigsäurederivaten und diesterbildenden Olefinen, halogenfreie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US20120202814A1 (en) * 2009-10-02 2012-08-09 Università Degli Studi Di Siena Compounds with ddx3 inhibitory activity and uses thereof
CN102690275A (zh) * 2011-03-25 2012-09-26 中国人民解放军第二军医大学 四氢呋喃并[3,4-c]吡喃酮类化合物及其制备方法和用途
CN103044375B (zh) * 2012-12-02 2015-08-12 大理学院 一种二氢吡喃酮化合物及其制备方法和药物用途
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
CN114835694B (zh) * 2022-05-25 2024-06-21 中国科学技术大学 一种在水介质中合成手性3，4-二氢-2h-吡喃类化合物的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1276654A (fr) * 1958-10-01 1961-11-24 Nouveaux dérivés de l'hydroxy-4-alpha-2-pyrone
FR1276645A (fr) * 1959-12-28 1961-11-17 Wild Heerbrugg Ag Objectif de microscope
AU4074789A (en) * 1988-03-01 1989-09-22 Upjohn Company, The Coumarins to inhibit reverse transcriptase in humans

Also Published As

Publication number Publication date
IL107556A0 (en) 1994-02-27
NZ258013A (en) 1997-02-24
EP1203770A1 (en) 2002-05-08
MY119031A (en) 2005-03-31
IL107556A (en) 2001-08-08
KR100314975B1 (ko) 2002-02-28
DE69332292D1 (de) 2002-10-17
ES2182837T3 (es) 2003-03-16
FI952302A (fi) 1995-05-11
AU687368B2 (en) 1998-02-26
NO951899L (no) 1995-07-12
LV13088B (en) 2004-01-20
CA2145661A1 (en) 1994-05-26
SK61695A3 (en) 1995-10-11
CN1090279A (zh) 1994-08-03
CZ107895A3 (en) 1995-12-13
EP0668860A1 (en) 1995-08-30
FI952302A0 (fi) 1995-05-11
EP0668860B1 (en) 2002-09-11
AU5549394A (en) 1994-06-08
PT668860E (pt) 2003-01-31
EP1203770B1 (en) 2005-03-09
ATE290531T1 (de) 2005-03-15
JPH08503216A (ja) 1996-04-09
SK285001B6 (sk) 2006-04-06
BR9307451A (pt) 1999-08-31
PL178653B1 (pl) 2000-05-31
ATE223910T1 (de) 2002-09-15
RU95112465A (ru) 1997-03-20
PL308998A1 (en) 1995-09-18
RU2134691C1 (ru) 1999-08-20
DE69332292T2 (de) 2003-05-28
ES2237624T3 (es) 2005-08-01
WO1994011361A1 (en) 1994-05-26
CN1040321C (zh) 1998-10-21
DE69333771D1 (de) 2005-04-14
HU228126B1 (en) 2012-12-28
HUT71558A (en) 1995-12-28
DK1203770T3 (da) 2005-05-23
NO319914B1 (no) 2005-10-03
NO951899D0 (no) 1995-05-12
PT1203770E (pt) 2005-05-31
ZA938019B (en) 1995-04-28
GEP20094660B (en) 2009-03-25
DE69333771T2 (de) 2006-04-06
CA2145661C (en) 2008-04-01
JP3583127B2 (ja) 2004-10-27
CZ291853B6 (cs) 2003-06-18
HU9501411D0 (en) 1995-06-28
DK0668860T3 (da) 2003-01-20
KR950704290A (ko) 1995-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI120399B (fi) Menetelmä pyran-2-onien ja 5,6-dihydropyranonien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia HIV:n ja muiden retrovirusten hoidossa
DE69427120T2 (de) 4-hydroxy-benzopyran-2-one und 4-hydroxy-zykloalkyl(b) - pyran--2-one verwendbarfuer die behandlung von retroviralen infectionen
CA2187523C (en) Pyranone compounds useful to treat retroviral infections
AU2006292268A1 (en) Cytotoxin compounds and methods of isolation
US20140194495A1 (en) Cytotoxin compounds and methods of isolation
TW390878B (en) Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses

Legal Events

Date Code Title Description
HC Name/ company changed in application

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC

Free format text: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC

FG Patent granted

Ref document number: 120399

Country of ref document: FI

MA Patent expired