DE1921684A1 - Cyclohexen-Derivate - Google Patents

Cyclohexen-Derivate

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DE1921684A1
DE1921684A1 DE19691921684 DE1921684A DE1921684A1 DE 1921684 A1 DE1921684 A1 DE 1921684A1 DE 19691921684 DE19691921684 DE 19691921684 DE 1921684 A DE1921684 A DE 1921684A DE 1921684 A1 DE1921684 A1 DE 1921684A1
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DE
Germany
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compound
formula
general formula
chg
hydrogen
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DE19691921684
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English (en)
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Pawson Beverly Ann
Gabriel Saucy
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Description

1921684 Dr.lng. A. van der Werft .. Dr. Franz Lederer
PATENTANWÄLTE
2 8. APR. 1969
RAN 6101/22
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
CYCLOHEXEN-DERIVATE
Die Erfindung betrifft Cyclohexenderivate und zwar Verbindungen der allgemeinen Formel
JO-OR
worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet.
Es ist bekannt, dass der Naturstoff (+)-Juvabion das 909846/1258
— P —
hormonale Gleichgewicht von Insekten stört und dadurch ihr Wachstum und ihre Fortpflanzung verhindert. Ausserdem hat die Verwendung dieses Stoffes als Insektizid grosses Interesse erregt, da er trotz seiner Fähigkeit, Insekten durch Störung ihres Hormongleichgewichtes zu töten, gegenüber Lebewesen höherer Ordnung als Insekten als harmlos angesehen wird. Natürliches (+)-Juvabion ist eines der Stereo-), isomeren einer Verbindung der obigen Formel I, worin R eine Methylgruppe bedeutet, und kann durch die folgende Formel dargestellt werden:
(im I1S) \/ „ a
Bisher konnte natürliches (+)-Juvabion der obigen - Formel A nicht synthetisch erhalten werden, sondern nur durch Isolierung aus der Balsamtanne. Dieses Verfahren hat sich als recht unvorteilhaft erwiesen, da der Naturstoff Juvabion in der Balsamtanne lediglich in kleinen Mengen vorkommt und daher eine grosse Menge dieses Materials verwendet werden muss, um eine geringe Menge von natürlichem (+)-Juvabion zu isolieren. Ausserdem hat eich das Verfahren, gemäss . welchem Juvabion aus der Balsamtanne isoliert wird, als äusserst
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beschwerlich und unv.'irt schaftlich erwiesen. Bis heute existierte kein Verfahren, um natürliches (+)-Juvabion auf direktem Wege chemisch zu synthetisieren ohne es aus seiner natürlichen Quelle zu isolieren.
Gemäss vorliegender Erfindung ist es nun möglich, Juvabion oder Juvabionderivate ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin X eine Formylgruppe oder eine Hydroxymethy1-gruppe bedeutet und Y für Wasserstoff und Z für eine Hydroxygruppe, oder, wenn X eine Formylgruppe bedeutet, Y und Z zusammen für eine Oxogruppe stehen, herzustellen,
indem man diese Verbindung der Formel II zu einer Ketosäure der Formel
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:ooH
I-A
oxidiert, erwUnschtenfalls diese Ketosäure durch Veresterung in eine Verbindung der allgemeinen Formel
JO-OR
I-D
worin R niederes Alkyl bedeutet, überführt und, wenn eine Verbindung der Formel
iO-OCH
I-C
erhalten wurde und die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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I-D
worin R' eine niedere Alkylgruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet,
beabsichtigt ist, die Verbindung der Formel I-C mit einem Ueberschuss eines niederen Alkanols, welches mindestens 2 Kohlenstoff atome enthält, umsetzt.
Mit Hilfe dieses Verfahrens können alle erwünschten Stereoisomeren der Formel I sowie, auch Gemische von Stereoisomeren, einschliesslich der Racemate, hergestellt werden, je nachdem welches Stereoisomere der Formel II als Ausgangsprodukt in dem Verfahren verwendet wird. Dies ist deshalb möglich, weil die Reaktionen, welche von den Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I führen, die Konfiguration der Verbindungen der obigen Formel II nicht beeinflussen.
Das erfindungsgemässe Verfahren liefert den bekannten Naturstoff Juvabion der Formel A und ausserdem alle anderen möglichen Isomeren des natürlichen Juvabione, welche den fol-
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genden Formeln entsprechen:
?oocn
(4S, I1R)
(4r, I1R)
und
?OOCH
(4S, I1S)
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Alle diese Verbindungen stören das hormonale Gleichgewicht von Insekten, beispielsweise von Vertretern der Ordnung Hemiptera, wie z.B. Pyrrocoris apterus und Leptocoris trivittatus, und verhindern dadurch ihr Wachstum, ihre Reife und ihre Fortpflanzung.
Ausserdem liefert das erfindungsgemässe Verfahren die bisher unbekannten Verbindungen der obigen Formel I-D. Aehnlich wie das bereits erwähnte Juvabion der Formel A zeigen die bisher unbekannten Verbindungen der Formel I-D insektizide Eigenschaften, indem sie das hormonale Gleichgewicht von Insekten, beispielsweise von Vertretern der Ordnung Hemiptera, stören und dadurch ihr Wachstum, ihre Reife und ihre Fortpflanzung verhindern. Bei der Verwendung als Insektizide werden diese Verbindungen, beispielsweise durch Sprühen oder Bestäuben,gegen die Larven der Insekten eingesetzt.
Die Numerierung des Cyclohexenrings und der Alkylseitenkette ist aus der Formel I ersichtlich. In den Strukturformeln werden Substituenten, welche oberhalb der Molekülebene liegen, durchs bezeichnet, diejenigei welche unterhalb der Molekülebene liegen, durch Ii tu
Der Ausdruck"niederes Alkyl umfasst sowohl geradkettige als auch verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, welche 1-6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl usw."Niederes Alkylen bezeichnet geradkettige
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oder verzweigte Allcylengruppen, welche 2-6 Kohlenstoff atome enthalten, wie z.B. Aethy1en, Propylen, Butylen, Isobutylen usw. Dor Ausdruck "niederes Alkanoyl" bezieht sich auf Alkanoylgrupp'en, welche 1-6 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl usw. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" umfasst Alkoxygruppen, welche 1-6 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy usw.
Die Oxidation der Verbindung der Formel II zur Ketosäure der Formel I-A erfolgt durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel, wobei man jedes gebräuchliche Oxidationsmittel verwenden kann.
Wenn ein Ketoaldehyd der Formel CHO
H-A
als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, so verwendet man als Oxidationsmittel vorzugsweise Silberoxid. Im allgemeinen kann die Oxidation des obigen Ketoaldehyds in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Hierfür ist jedes gebräuchliche inerte organische Lösungsmittel geeignet; beispielsweise verwendet man Benzol, Heptan usw.
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Die Wahl des inerten Lösungsmittels hängt weitgehend von der Natur des eingesetzten Oxidationsmittels ab. Die Oxidation kann erwünschtenfalls in Gegenwart einer anorganischen Säure oder Base durchgeführt werden, je nach der Wahl des Oxidationsmittels. Temperatur und Druck sind nicht kritisch, und die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden. Im allgemeinen sind Temperaturen von 0 bis etwa 500C bevorzugt.
Wenn ein Hydroxyaldehyd der Formel
ΪΗΟ
H-B
als Ausgangsprodukt eingesetzt wird, so ist es vorteilhaft, als Oxidationsmittel eine Chromatverbindung zu verwenden, wie z.B. Chromtrioxyd, Natriumdichromat, Kaliumdichromat, Chromsäure usw. Im allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wofür jedes gebräuchliche inerte organische oder anorganische Lösungsmittel in Frage kommt, wie z.B. Wasser, Aceton, Hexan usw. Erwünschtenfalls kann das Reaktionsmedium eine Mineralsäure oder eine organische Säure, wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure usw.» enthalten. Die Oxidationsreaktion kann bei Raumtemperatur oder
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auch bei höherer oder bei tieferer Temperatur durchgeführt werden; im allgemeinen sind Temperaturen von -10° bis 100° bevorzugt.
Wenn eine Diolverbindung der Formel
ι ι
H-C
als Ausgangsprodukt eingesetzt wird, so ist es vorteilhaft, die Oxidation mittels einer Chromatverbindung unter stark oxidierenden Bedingungen durchzuführen. Als Oxidationsmittel können die oben erwähnten Chromatverbindungen verwendet werden; die stark oxidierenden Bedingungen werden dadurch erzielt, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 60-120° und in Gegenwart einer organischen Säure oder einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure usw., durchführt, wobei die erwähnte organische Säure oder Mineralsäure erwünschtenfalls auch als Lösungsmittel dienen kann.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-B wird die Ketosäure der Formel I-A nach irgend einer der hierfür gebräuchlichen Methoden in"ihre niederen Alkylester übergeführt. Als Veresterungsmittel verwendet man beispielsweise niedere
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Diazoalkaiie, wie Diazomethan oder Diazoäthan, niedere Alkanole , wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol, oder niedere Alkylhalogenide, wie Methyl jodid, Aethylbromid usw.,in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base. Tn letzterem Fall kann man jede Gebräuchliche anorganische oder organische Base verwenden, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Pyridin, Natriunimethylat usw. Im allgemeinen wird die Veresterung vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Diäthyläther, Petroläther, Methyläthyläther usw., oder eines anderen gebräuchlichen inerten organischen Lösungsmittels. Temperatur und Druck sind nicht kritisch, sodass die Veresterung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten Temperaturen und erhöhtem Druck durchgeführt werden kann; vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0° und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die Verbindungen der Formel I-D können gemäss vorliegender Erfindung auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I-C mit einem Ueberschuss eines niederen Alkanols, welches mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt. Hierbei sollte im Reaktionsgemisch mindestens 1 Mol des Alkanols pro Mol der Verbindung der Formel I-C anwesend sein, doch sind auch grössere UeberschUsse möglich, d.h. etwa 500 Mol des Alkanols pro Mol der Verbindung der Formel I-C. Im allgemeinen wird diese Reaktion nicht in Gegenwart eines Lösungsmittel durchgeführt, da das überschüssige
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Alkanol als Lösungsmittel dient. Ausserdem ist es im allgemeinen bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators durchzuführen, wofür sich jede gebräuchliche anorganische oder organische Säure eignet, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, Schwefeisäure usw. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 50 und I500 durchgeführt, je nach der Rückflusstemperatur des Alkanols.
Die Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel II kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung, ausgehend von einem Aldehyd der Formel
III
entsprechend dem folgenden Reaktionsschema erfolgen!
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CJI2OII
in U1.)
Ia2)
VI
VII
(d) IV
CHR2R3 \{k)
Γ I VIII-A
i)
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worin R2 Wasserstoff und R., -OR2, oder R2 und R je -ORp- oder R2 und R_, zusammen eine niedere Alkylendioxygruppe bedeuten, wobei R^, für niederes Alkanoyl und Rr für niederes Alkyl stehen.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel V, worin R2 und R-. zusammen eine niedere Alkylendioxigruppe bedeuten, wird die Verbindung der Formel III mit einem niederen Alkylenglykol umgesetzt. Im allgemeinen erfolgt diese Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines sauren Katalysators. Hierbei kann man jeden gebräuchlichen sauren Katalysator, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure usw., und jedes gebräuchliche inerte Lösungsmittel, wie z.B. die oben erwähnten Lösungsmittel, verwenden. Die Umsetzung wird in der Weise durchgeführt, dass das im Verlauf der Reaktion entstehende Wasser kontinuierlich entfernt wird. Daher verwendet man im allgemeinen Temperaturen, welche eine Entfernung des Wassers, beispielsweise in Form eines azeotropen Gemisches mit dem Lösungsmittel, ermöglichen. Als niedere Alkylenglykole, welche bei der Herstellung der Verbindung der Formel V verwendet werden können, eignen sich beispielsweise Aethylenglykol, 2,3-Butandiol, 2,2-Dimethyl-l,j5-propandiol usw. .
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel V, worin
R2 und R, je -OR5 bedeuten, wird die Verbindung der Formel III nach irgend einer der hierfür üblichen Methoden in ein Acetal
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übergeführt. Eine typische Methode zur Ueberführung der Verbindung der- Formellll in ein Acetal der Formel V besteht darin, dass man die Verbindung der Formel III mit einem Alkylie- ■ rungsmittel und einem niederen Alkanol behandelt. Hierbei verwendet man gebräuchliche Alkylierungsmittel, wie z.B. Triäthylorthoformat oder TrimethyIorthoformat. Im allgemeinen wird diese Reaktion in Gegenwart irgend eines gebräuchlichen sauren Katalysators durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Zinkchlorid oder Eisenchlorid, oder in Gegenwart einer organischen Säure, wie Essigsäure. Das verwendete niedere Alkanol, wie Methanol oder Aethanol, kann als Reaktionsmedium dienen. Temperatur und Druck sind nicht kritisch, und die Reaktion kann daher bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder auch bei erhöhter oder erniedrigter Temperatur durchgeführt werden.
Die Herstellung der Verbindung der Formel IV erfolgt durch Behandlung der Verbindung der Formel III mit irgendeinem gebräuchlichen Alkalimetallaluminiumhydrid oder Alkalimetallborhydrid, wie z.B. Lithiumaluminiumhydridi Natriumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid usw. Temperatur und Druck sind nicht kritisch, und die Reaktion kann daher bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder auch bei erhöhten oder erniedrigten Temperaturen und Drucken durchgeführt werden; vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei Temperaturen zwischen -20 und +60°. Die Reduktion wird im allgemeinen in Gegenwart
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irgend eines gebräuchlichen inerten.organischen Lösungs- mittels durchgeführt, beispielsweise in einem der vorstehend erwähnten Lösungsmittel; bevorzugte Lösungsmittel sind Aether, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dläthylather, Dioxan und dgl.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel V, worin R2 Wasserstoff und R-, -OR^, bedeuten, wird die Verbindung der Formel IV gemäss Schritt (a2) nach irgend einer der hierfür gebräuchlichen Methoden verestert, beispielsweise durch Umsetzung mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure oder mit einem Anhydrid oder Chlorid davon. Die Veresterung gemäss Schritt (a-p) wird im allgemeinen vorzugsweise in einem inertenorganischen Lösungsmittel und in Gegenwarf eines basischen Katalysators durchgeführt. Als Katalysator ist jede gebräuchliche Base geeignet, wie z.B. Pyridln, Triäthylamin, Kaliumhydroxid usw. Als Lösungsmittel verwendet man irgend eines, z.B. eines der vorstehend erwähnten, inerten organischen Lösungsmittel* Temperatur und Druck sind nicht kritisch, und die Reaktion kann daher bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen und Drucken durchgeführt werdenj im allgemeinen erfolgt die Reaktion vorzugsweise" bei Temperaturen zwischen 0 und 50°.
Die Herstellung der Verbindung der Formel VI aus der Verbindung der Formel V erfolgt gemäss Schritt (b) in der Weise, dass man die Verbindung der Formel V zunächst miteiner dialkyllerten oder diaüacyclischen Bor*- oder Aluminiumverbindung
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oder mit einer Trialkylaluminiumverbindung behandelt und hierauf das erhaltene Produkt mit naszierendem Sauerstoff oxidiert.■
Bei der Behandlung der Verbindung der Formel V mit einer dialkylierten oder dialicyclisehen Bor- oder Aluminiumverbindung oder einer Trialkylaluminiumverbindung wird die Doppelbindung in lf,2!—Stellung der Verbindung der Formel V reduziert, wobei das entsprechende bor- oder aluminiumorganische Derivat entsteht. Im allgemeinen.erfolgt diese Behandlung in einer inerten Atmosphäre, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und bei einer Temperatur zwischen -70 und 50°. Als Lösungsmittel kann jedes gebräuchliche inerte organische Lösungsmittel verwendet werden, wie z.B. Tetrahydrofuran, Diäthylenglykol, Dirnethyläther usw. Die Reaktion wird in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt, beispielsweise unter Stickstoff, Argon usw.
FUr die erste Stufe des Schrittes (b) verwendet man vorzugsweise dialkylierte Bor- oder Aluminiumverbindungen, welche 2 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. Dime thy1-boran, Bis-3-methyl-2-butylboran (Disiamylboran), Didecylboran, Diisobutylaluminiumhydrid, Dipentylaluminiumhydrid, Triisobutylaluminium usw. Erwünschtenfalls kann man auch eine dialkoholische Bor- oder Aluminiumverbindung verwenden, worin der alje^clische Ring 5 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise die Diborane und Dialkylaluminiumverbindungen, welche aus a-Pinen, Cyclohexen oder Cyclopenten hergestellt werden.
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In der zweiten Stufe vom Schritt (b) wird das bor-> oder aluminiumorganische Derivat der Verbindung der Formel V durch Oxidation mit naszierendem Sauerstoff in eine Verbindung der Formel VI Übergeführt. Hierbei kann der naszierende Sauerstoff nach irgend einer der hierfür gebräuchlichen Methoden erzeugt v/erden. Im allgemeinen wird die Oxidation in Wasser oder in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Im allgemeinen erfolgt die Oxidation vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid, oder in Gegenwart eines niederen Alkalimetallalkoxid. Temperatur und Druck sind für die zweite Stufe von Schritt (b) nicht kritisch, und die Reaktion kann daher bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten Temperaturen und Drucken durchgeführt werden; diese Reaktion erfolgt im allgemeinen vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 80°.
Der für die Oxidation benötigte naszierende Sauerstoff
kann nach irgend einer der hierfür üblichen Methoden erzeugt werden. Beispielsweise geht man so vor, dass man das bor- oder aluminiumorganische Derivat der Verbindung der Formel V mit Luft oder mit einer als Oxidationsmittel geläufigen Peroxiverbindung in Kontakt bringt, beispielsweise mit Wasserstoffperoxid oder einer organischen Persäure, wie z.B. Monoperphthalsäure, Peressigsäure, Perameisensäure usw.
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Zur Herstellung- der Verbindung, der Formel VII wird zunächst die Verbindung der Formel VI nach irgend einer der hierfür gebräuchlichen Methoden in eines ihrer Derivate Übergeführt, worin anstelle der Hydroxygruppe eine elektrophile Abgangsgruppe vorhanden ist, beispielsweise ein Halogenatom, eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe, wie z.B. Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, eine von Benzolsulfony1-oxy abgeleitete Gruppe, wie p-Toluolsulfonyloxy, und dgl., oder eine niedere Alkanoyloxygruppe usw. Das erhaltene Derivat der Verbindung der Formel VI, welches die erwähnte elektrophile Abgangsgruppe enthält, wird hierauf mit einem Alkalimetallcyanid behandelt, beispielsweise mit Natriumcyanid. Bei dieser Reaktion kann man irgend eines der üblichen, beispielsweise eines der vorstehend erwähnten, inerten organischen Lösungsmittel verwenden, vorzugsweise Dimethylsulfoxid. Temperatur und Druck sind nicht kritisch, und die Reaktion kann daher bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten Temperaturen und Drucken durchgeführt werden; zur Beschleunigung der Reaktion sind im allgemeinen Temperaturen zwischen 60 und I5O0 (je nach dem verwendeten Lösungsmittel) bevorzugt.
Gemäss Schritt (d) wird die Verbindung der Formel VII durch eine metallorganische Reaktion, wie z.B. eine Grignardreaktion, mit einer metallorganischen Verbindung der alIgemeienen Formel
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ca
IX
^ worin M Cadmium, Cadmiumhalogen, Magnesiumhalogen,
Lithium oder Kalium bedeutet,
in eine Verbindung der Formel VIII-A übergeführt. Diese metallorganische Reaktion wird so durchgeführt, dass man die Reaktionskomponenten IX und VII in irgend einem der hierfür gebräuchlichen inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., zusammengibt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -80 und etwa 35° durchgeführt,, wobei niedrige Temperaturen bevorzugt sind. Als metallorganische Verbindung der Formel IX verwendet man entweder die übliche Grignardverbindung, d.h. das Magnesiumhalogenid, oder ein Alkalimetallderivat, wie z.B. das Lithiumderivat. In beiden Fällen wird die Umsetzung unter den für die Grignardreaktlon üblichen Bedingungen durchgeführt.
Eine andere Methode zur Herstellung der Verbindung der Formel VIII-A besteht darin, dass man die VerSindung der Formel VI über das entsprechende Halogenid nach gebräuchlichen Methoden in ein organometallisches Derivat öder eine Grignard-.
verbindung Überführt und diese hierauf gemäss Schritte (e) mit ■
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einem Aldehyd der Formel
CH-- CHr, ν'
CH . —fivr πτ·ΐ_ υ H
umsetzt. Diese Reaktion wird unter den für die Grignardreaktion gebräuchlichen Bedingungen durchgeführt und liefert eine Verbindung der Formel VIII. Die Grignardderivate der Verbindungen der Formel VI werden nach den für die Herstellung von Grignard- oder metallorganischen Reagenzien gebräuchlichen Methoden hergestellt. Die Umsetzung der metallorganischen Derivate der Verbindungen der Formel VI mit dem Aldehyd der Formel X erfolgt unter irgend einer der für die Ausführung der Grignardreaktion oder metallorganischen Reaktionen gebräuchlichen Bedingungen.
Die Hydroxyverbindung der Formel VIII kann gemäss Schritt (f) durch Oxidation in die entsprechende Ketoverbindung der Formel VIII-A übergeführt werden. Dies kann nach irgend einer der gebräuchlichen Oxidationsmethoden erfolgen, beispielsweise durch Behandlung der Verbindung der Formel VIII mit einem Oxidationsmittel in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels Für diese Reaktion kann jedes gebräuchliche Oxidationsmittel verwendet werden, beispielsweise Chromsäure und Schwefelsäure in Wasser, Kaliumdichromat, Natriumdichromat, Chromtrioxyd usw. Die Oxidation erfolgt im allgemeinen in
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Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise in Aceton, Diäthyläther, Pyridin oder in irgend einem' ' der vorstehend erwähnten Lösungsmittel. Temperatur und Druck sind nicht kritisch, und die Oxidation kann daher bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck erfolgen, oder auch bei er- * höhten oder erniedrigten Temperaturen und/oder Drucken. '
Wenn in Formel VIII-A R„ und R_ zusammen eine Alkylen-· dioxygruppe oder je -ORj. bedeuten, so kann diese Verbindung gemäss Schritt (g) durch saure Hydrolyse in den Ketoäldehyd der Formel H-A übergeführt werden. Diese saure Hydrolyse kann nach irgend einer der hierfür gebräuchlichen Methoden erfolgen. Vorzugsweise verwendet man eine verdünnte Mineralsäure oder organische Säure, wie z.B. Schwefelsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für die Durchführung dieser Hydrolyse ist irgend eines der üblichen organischen Lösungsmittel geeignet; im allgemeinen aber verwendet man vorzugsweise ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, beispielsweise ein niederes Alkanol, wie Methanol, Aethanol usw., oder ein Keton,wie Aceton. Temperatur und Druck sind nicht kritisch, und die Hydrolyse kann daher bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten oder erniedrigten Temperaturen und Drucken durchgeführt werden.
Wenn in Formel VIII-A Rp Wasserstoff und R-, niederes Alkanoyloxy bedeuten, so kann diese Verbindung gemäss Schritt
(h) durch Hydrolyse in die Verbindung VIII-B übergeführt werden.
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FUr diesen Schritt (h) verwendet man die gleichen Bedingungen wie für Sehritt (g). Die Verbindung der Formel VIlI-B kann gemäss Schritt (i) durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel in die Verbindung der Formel H-A übergeführt werden. Die Oxidation gemäss Schritt (i) wird in derselben Weise durchgeführt wie die Oxidation der Verbindungen der Formel VIII gemäss Schritt (f); für Schritt (i) ist jedoch das bevorzugte Oxidationsmittel Mangandioxid.
Wenn in Formel VIII R2 und R- zusammen eine niedere Alkylendioxygruppe oder je -OR,- bedeuten, so kann diese Verbindung gemäss Schritt (j)^ durch Hydrolyse inter den Bedingungen, wie sie in Schritt (g) verwendet wurden, in den Hydroxyaldehyd der Formel H-B übergeführt werden.
Die Verbindung der Formel H-B kann gemäss Schritt (k) durch Oxidation in eine Verbindung der Formel H-A übergeführt werden. Hierbei kann man irgend eines der gebräuchlichen Oxidationsmittel, welches einen gesättigten Alkohol zu oxidieren vermag, verwenden. Diese Oxidation erfolgt somit beispielsweise durch Behandlung mit einem niederen Dialkyl- oder Dicyeloalkylcarbodiimid, worin die Cyeloalkylgruppen drei bis sieben Kohlenstoff atome enthalten, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, und einem niederen Dialkylsulfoxid, wie z.B. Dirne thylsul fox id. Zur Durchführung dieser Reaktion braucht man kein inertes organisches Lösungsmittel zu verwenden# da ein Ueberschuss des Oxictationsmittea.;:., wie z.B. des niederen Dialkylsulfoxid, als '
. - 24 -
Reaktionsmedium dienen kann. Erwünschtenfalls kann Jedoch ein inertes organisches Lö^ngsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Benzol, Xylol usw., verwendet werden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur erfolgen; es ist jedoch möglich, Temperaturen zwischen 0° und 100° zu verwenden.
it—
Eine andere gebräuchliche Methode zur Oxidation gesättigter Alkohole, welche zur Ueberführung der Verbindung der Formel H-B in die Verbindung der Formel II-A verwendet werden kann, besteht darin, dass man die Verbindung der Formel II-B bei einer Temperatur von -20 bis 6o° und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit p-Toluolsulfönylchlorid behandelt und hierauf das Reaktionsprodukt bei Temperaturen zwischen 0 und 100° mit einer Base behandelt, beispielsweise mit Natriumcarbonat. Beide dieser Reaktionen können bei Raumtemperatur und unter Verwendung von gebräuchlichen inerten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise der oben erwähnten Lösungsmitteln erfolgen.
Wenn in Formel VIII R2 Wasserstoff und R, -OR1J- bedeuten* wobei R^ für niederes Alkanoyl steht, so kann diese Verbindung durch Hydrolyse unter den in Schritt (h) benutzten Bedingungen in eine Verbindung der Formel II-C übergeführt werden*
Die Verbindung der Formel H-G kann durch Behandlung in einem Chromatoxidationsmlttel unter milden öxidafcionsbe- · diagungen direkt in die Verbindung tier Formel· II*A
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Werden. Hierbei kann man die oben erwähnten Chromatoxidationsmittel verwenden; die milden Oxidationsbedingungen werden dadurch herbeigeführt, dass man als Lösungsmittel Kohlenwasserstoffe, Aether, Ketone (wie Aceton) oder Pyridin verwendet und bei Temperaturen zwischen -20 und 50° arbeitet.
Die Verbindung der Formel H-C kann ausserdem durch Behandlung mit Mangandioxid in die Verbindung der Formel H-B übergeführt werden. Hierbei werden die selben Reaktionsbedingungen (Temperatur, Lösungsmittel) verwendet, wie sie im Zusammenhang mit Schritt (f) oben beschrieben worden sind.
Der Ketoaldehyd der Formel. H-A kann in vier verschiedenen Btereolsomeren Formen vorliegen (4Rl1S, 4Rl1R, 4SI 1S und 4Sl1R). Das erfindungsgemässe Verfahren kann irgend eine dieser stereoisomeren Formen des Ketoaldehyds liefern sowie auch Mischungen davon. Ausserdem kann die Verbindung der Formel H-A gemäss dem vorstehend beschriebenen Verfahren in Verbindungen der Formel I übergeführt werden, ohne dass dabei eine Aenderung der erwünschten Stereochemie eintritt.
Eine erwünschte stereoisomere Form der Verbindung der Formel H-A oder Mischungen von Stereoisomeren kann-,dadurch erhalten werden, dass man die in obigem Reaktionsschema als Ausgangsprodukt verwendete Verbindung der Formel III als; 4R-,Form, als 4S-Form oder als ein Gemisch einsetzt. Wenn ein bestimmtes Stereoisomeres der Formel III als Ausgangsprodukt verwendet wird,
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so wird bei der Reaktion gemäss Schritt (b) ein weiteres asymmetrisches Kohlenstoffatom in das Molekül eingeführt, nämlich in 1-Stellung der aliphatischen Kette. Das entstehende Diastereo-, isomerengemisch kann erwlinschtenfalls nach irgend einer der hierfür gebräuchlichen physikalischen oder chemischen Methoden getrennt werden, beispielsweise durch Kristallisation . Es ist aber auch möglich, das erhaltene Diastereoisomerengemisch durch die gesamte Reaktionsfolge weiterzuziehen oder auf irgend einer späteren Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens nach irgend einer gebräuchlichen chemischen oder physikalischen Methode, z.B. Kristallisation, aufzutrennen. Die Verbindung der Formel III kann erfindungsgemäss durch die ganze Reaktionsfolge bis zu den Verbindungen der Formel I durchgezogen werden, ohne dass dabei eine Aenderung in ihrer Stereochemie erfolgt. Die Verbindungen der Formel I können daher nach dem erfindungsgemässen Verfahren in jeder erwünschten stereoisomeren Konfiguration hergestellt werden.
Die als Ausgangsprodukt# verwendete Verbindung der Formel III ist als 4S-Enantiomeres oder als Racemat leicht zugänglich. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man auch ausgehend von dem 4R-Enantiomeren der Verbindung der Formel III zu Verbindungen der Formel I gelangen, welche 4R-Konfiguration^aufweisen, beispielsweise zu natürlichem Juvabion, ohne dieses aus seiner natürlichen Quelle isolieren zu müssen. Die Verbindung der Formel H-A kann nach "dem erfindungsgemässen Verfahren in irgend einer ihrer stereoisomeren Formen oder als Gemische
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von Stereoisomeren hergestellt werden. Somit kann die Verbindung der Formel II-A in irgend einer der folgenden Formen oder Mischungen davon hergestellt werden:
4R (IS, 5-Dimethyl-;5~oxohex-l-yl) -1-cyclohexen-lcarboxaldehyd
4s(IR,5-Dimethyl-5-oxohex-l-yl)-1-cyclohexen-lcarboxaldehyd
4R(lR,5-Dimethyl-5-oxohex-l-yl)-l-cyelohexen-lcarboxaldehyd
4S(1S,5-Dimethyl-5-oxohex-l-yl)-1-cyclohexen-lcarboxaldehyd.
In ähnlicher Weise kann das erfindurigsgemässe Verfahren auch die Verbindungen der Formeln H-B und Ii-C in irgend einer der möglichen stereoisomeren Formen liefern.
Das 4R-Stereoisomere der Verbindung der Formel III kann aus dem 4R-Stereoisomeren der Verbindung der Formel
XII
nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
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• XII
QOH
(Pi XIII
(Qi
XIV
III
Die Verbindung der Formel XII wird gemäss Schritt (o) durch Oxidation mittels Singulettsauerstoff in die Verbindung der Fomel XIII übergeführt. Der Singulettsauerstoff kann entweder durch physikalische oder durch chemische Methoden erzeugt werden, beispielsweise indem man Sauerstoff durch ein elektrisches Entladungsrohr leitet, durch Bestrahlung in Sauerstoff in Gegenwart eines Sensibilisators oder durch Zersetzung von Peroxiden usw.
Unter dem Ausdruck "Singulettsauerstoff" versteht man aktiven Sauerstoff, dessen Herstellung wie oben erwähnt oder wie z.B. in folgenden Literaturstellen beschrieben erfolgt: Russian Chemical Reviews, Vol. 34, No. 8, Seiten 558-574 (August 1965), insbesondere Seiten 570-571; Journal of the Chemical Society (B), 1966, Seiten 1O4O-1O46; Journal of the American Chemical Society, Vol. 86, Seiten 3879-3881, (1964), insbesondere Seiten 388O-388I.
Die Oxidation mit bestrahltem Sauerstoff kann beispielsweise so durchgeführt werden, dass man einen Strom von Sauerstoff oder eines sauerstoffhaltigen Gases, wie Luft, durch eine Lösung der Verbindung der Formel XII in einem inerten organischen Lösungsmittel perlen lässt. Als Sensibilisator kann man irgend einen der gebräuchlichen sensibilisierenden Stoffe verwenden, beispielsweise einen sensibilisierenden Farbstoff, wie Eosine, Methylenblau, Rose-bengal, Erythrosin, Chlorophyll und dgl. Als aktivierendes Licht kann man sichtbares
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Licht oder auch Licht von kürzerer Wellenlänge verwenden'. Vorzugsweise jedoch verwendet man Licht, dessen Wellenlänge ' zwischen 3OOO Angstrom und etwa 8000 Angstrom liegt. Singulettsauerstoff kann auf chemischem Wege durch an sich bekannte Reaktionen erzeugt werden, beispielsweise durch Zersetzung von Peroxiden. So kann die Oxidation der Verbindung der Formel XII z.B. in der Weise durchgeführt werden, dass man diese Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Mischling von Natriumhypochlorit und Wasserstoffperoxid in Methanol behandelt, oder dass man diese Verbindung mit Brom und alkalischer Wasserstoffperoxidlösung in einem zweiphasigen System, d.h. ein.Medium ,welches ein wässriges Lösungsmittel und ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel enthält, behandelt, oder dass man diese Verbindung mit einer alkalischen Lösung einer organischen Persäure, z.B. Perbenzoesäüre,behandelt. Gleichgültig ob der Singulettsauerstoff physikalisch oder chemisch erzeugt worden ist, wird diese Reaktion mit Vorteil in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels" durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkohols, insbesondere eines niederen Alkanols,wie z.B. Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol usw. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unterhalb davon; ein besonders günstiger Temperaturbereich liegt zwischen etwa -65° und etwa 300C.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel XEII in eine
Verbindung der Formel XIV erfolgt gemäss Schritt (p) durch ' Behandlung mit einem Reduktionsmittel. Hierbei kann man irgend
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eines der gebräuchlichen anorganischen oder organischen Reduktionsmittel verwenden, beispielsweise Natriumsuifit, Lithiumaluminiumhydrid, Hatriumborhydrid, Triäthylphosphit usw. Ausserdem kann die Reaktion gemäss; Sehritt (p) in einem gebräuchlichen inerten organischen Lösungsmittel durch- ■ geführt werden, wobei irgend eines der vorstehend erwähnten gebräuchlichen organischen Lösungsmittel verwendet werden kann. Temperatur und Druck sind nicht kritisch, und die Reaktion kann daher bei Raumtemperatur oder bei erhöhten oder erniedrigten Temperaturen durchgeführt werden^ besonders geeignet sind Temperaturen zwischen etwa 0° und etwa 6o°..
Die Umwandlung der Verbindung der Formel XIV in eine Verbindung der Formel III erfolgt gemäss Schritt(q) durch Behandlung mit einem ChrOmatoxidationsmittei« Dieselben Reaktionsbedingungen, welche oben Im Zusammenhang mit der Oxidation der Verbindung der Formel H-B zur Verbindung der Formel I-A besehrieben worden sind» können auch für die Oxidation gemäss Schritt (q) verwendet werden.
Wenn das 4R-Enantiomere der Verbindung der Formel XII als Ausgangsprodukt eingesetzt wird, so wird dieses Stereoisomere durch die gesamte Reaktionsfolge weitergezogen. Ob- wohl das Verfahren zur Umwandlung ve» Verbindungr der Formel
(Pt
XII in (Verbindung©»· der Formel Ul vorstehend nur in Beziehung auf das 4R-Stereoisomere der Verbindung der Formel XII beschrieben wui"3-;, ist es selbstverständlich» dass die anderen
Stereoisomeren der Verbindung der Formel XII, wie das 4S-Isomere und das Racemat, ebenfalls .verwendet werden können, wobei, man die Verbindung der Formel III in Form ihres 4S-Stereoisomeren bzw. als Racemat erhält.
Entsprechend einer anderen AusfUhrungsart der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der Formel XII in Form irgend eines ihrer Stereoisomeren oder in Form des Racemats - gemäss dem folgenden Reaktionsschema In die Ver- ' ■ bindung der Formel XI-A übergeführt werden:
XII
(Γ)
OH
(Vx)
CHO
(Vj1VI
XXIII
XXIV
XXV
(S)
(O2)
OH
(P2)
CHO
(Q2)
VII
XVI
XX
XXI
XXII
(t)
XVII
XVIII
XIX
H-A
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worin Rq niederes Alkanoyl und Rg Wasserstoff oder niederes Alkanoyl bedeuten. .
Aus der Verbindung der Formel XII erhält man eine Ve.r—..... bindung der Formel XV ,worin Rg Wasserstoff bedeutet, gemäss Schritt (r) durch Behandlung mit einer organischen Bor- oder Aluminiumverbindung und anschliessende Oxidation mit naszierendem Sauerstoff. Schritt (r) wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt, wie sie oben im Zusammenhang mit der Umwandlung von Verbindungen der Formel V in Verbindungen der Formel VI gemäss Schritt (b) beschrieben wurden. Die Verbindung der Formel XV, worin Rg Wasserstoff bedeutet, wird gemäss Schritt (s) in eine Verbindung der Formel XVI übergeführt, indem man zuerst ein Derivat dieser Verbindung herstellt, worin anstatt der Hydroxygruppe eine elektrophile Abgangsgruppe vorhanden ist, und hierauf dieses Derivat mit einem Alkalimetallcyanid behandelt. Schritt (s) wird in derselben Weise durchgeführt, wie oben im Zusammenhang mit Schritt (c) beschrieben worden ist. Die Umwandlung der Verbindung der
Formel XVI in die Verbindung der Formel. XVII erfolgt gemäss Schritt (t) durch dieselbe metallorganische Reaktion, wie sie -.-■-,. im Zusammenhang mit Schritt (d) oben beschrieben worden ist; die Reaktionsbedingungen für Schritt (t) sind dieselben wiet, für Schritt (&). :-■..■: ; .
Aus der Verbindung der Formel XVII erhält man gemäsB xc;*i? τ Schritt (0,) die Verbindung der Formel XVIII durch Behandlung
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mit Singulettsauerstoff auf die gleiche Weise wie oben im Zusammenhang mit Schritt (o) beschrieben. Die erhaltene Verbindung der Formel XVIII kann gemäss Schritt (p.,) in eine Verbindung der Formel XIX übergeführt werden, indem man diese in derselben Weise wie im Zusammenhang mit Schritt (p) beschrieben mit einem Reduktionsmittel behandelt. Aus der Verbindung der Formel XIX erhält man gemäss Schritt (q.,) die Verbindung der Formel H-A durch Behandlung mit einem Oxidationsini ttel in derselben Weise wie oben im Zusammenhang mit Schritt (q) beschrieben.
Nach einer anderen Ausführungsart der Erfindung kann die Verbindung der Formel XVI gemäss Schritten (op), (p2) uhd (q«.) in die Verbindung der Formel XXII übergeführt werden, wobei als Zwischenprodukte Verbindungen der Formeln XX und XXI entstehen. Die Reaktionsfolge '(©._).," (Pp), (qp) wird .in derselben Weise durchgeführt wie die oben beschriebenen Jteaktlonsfolge (o,),' (p·*) und
Aus der "Verbindung der Formel XXII erhält man gemäss .Schritt (u) ieine Verbindung der formel VII durch Behandlung mit einem niederen Alkylengiykol, wie für Schritt (a) beschrieben, oder durch ReduktlOn unfi anschliessende Veresterung, wie für . Schritte (ra^j) xtnd (ap) ^beschrieben, oder durch Behandlung mit einem niederen. Alfcanöl and einem Alkyllerungsmittel, wie im Zusammenhang mit Schritt (a) beschrieben. Die Verbindungen der !Formel VII werden in der vorstehend beschriebenen Weise in die ' JOrmel TI^k übergeführt,.
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann die'Verbindung der Formel XV durch die Reaktionsfolge (o,) (P1) (q,) und (v) in Verbindungen der Formel VI übergeführt werden, wobei als Zwischenprodukte Verbindungen der Formeln XXIII, XXIV und XXV entstehen. Die Reaktionsfolge (οχ) (P1) (q,) und (v) wird in derselben Weise ausgeführt wie die Reaktionsfolge (o„) (pp) (q2) und (u), mit der Ausnahme, dass die Verbindung der Formel XV vor der Ausführung des Schrittes (ο,) nach irgend einer der vorstehend beschriebenen hierfür üblichen Methoden in einen Ester mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure übergeführt werden kaiin. Die Verbindung der Formel XV muss jedoch nicht vor der Ausführung der Schritte (o^) und (ρ,) verestert werden; die Verbindung der Formel XXIV muss jedoch, verestert werden, bevor Schritt (q,) durchgeführt wirdi Äusserdem wird Verbindung XXV vor oder nach Ausführung von Schritt (v) hydrolysiert. Verbindungen der Formel VI werden wie vorstehend beschrieben in die Verbindungen der Formel, il übergeführt.
Nach einer weiteren ÄüsfÜnrürigsärfe der Erfindung können Verbindungen irgend einer der FormelnXlV, XXIi ixlV und XIX entsprechend dem folgenden Reaktion'sschema in Verbindungen der Formel
XXVi
I-
worin A -C=CH0, -CH-CHo0Rfi, -CH-CH0-CsN oder ?,
-CH-CH2-C-CH2-CH-CH5 und Rg niederes Alkanoyl bedeuten," CH,
übergeführt werden:
(W2)
XXVII
XXVIII
XXIX
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NNH.
XXVI
CH., -a. XXX
worin A obige Bedeutung besitzt.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel XXVII in Verbindungen der Formel XXVIII erfolgt gemäss Schritt (w, ) durch Behandlung mit Mangandioxid. Für die Ausführung von Schritt (w,) können dieselben oxidativen Bedingungen verwendet werden, wie sie oben im Zusammenhang mit Schritt (i) beschrieben worden sind, mit der Ausnahme, das als Oxidationsmittel Mangandioxid verwendet wird. Die Umwandlung der Verbindungen der Formel XXVIII in Verbindungen der Formel XXIX. erfolgt gemäss Schritt (w2) durch Behandlung mit einer Peroxiverbindung. Hierbei kann man irgend eine der im Zusammenhang mit Schritt (b) erwähnten Perpxiverbindungen und auch die für Schritt (b) beschriebenen Reaktionsbedingungen verwenden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel XXX behandelt man die Verbindungen der Formel XXIX gemäss Schritt (\ mit irgend einer gebräuchlichen Hydrazinverbindung, bei- spielsweise mit einem niederen Alkylhydrazin, einem Hydrazin, welches 6 bis 16 Kohlenstoffatome enthält ,oder mit Hydrazin
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selber. Die Reaktion gemäss Schritt (vu) erfolgt in Gegenwart irgend eines gebräuchlichen, beispielsweise eines der vorstehend beschriebenen»inerten organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Benzol usw. Temperatur und Druck sind nicht kritisch, und die Reaktion kann daher bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten Temperaturen und Drucken durchgeführt werden; Temperaturen zwischen -10 und 100° sind im allgemeinen bevorzugt.
Gemäss Schritt (wj,-) gelangt man zu Verbindungen der Formel XXVI, indem man die Verbindung der Formel XXX in Gegenwart einer Base auf Temperaturen zwischen 60 und 120° erhitzt. Diese Reaktion kann im allgemeinen in Gegenwart irgend eines gebräuchlichen Älkalimetallalkoxids oder Alkalimetallhydroxide durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart von Kaliumhydroxid, Kalium-tert.butoxid, Natriumhydroxid, Natriummethoxid uswi Äusserdem kann die Reaktion gpmäss Schritt (W1.) in Gegenwart irgend eines gebräuchlichen, beispielsweise eines vorstehend beschriebenen inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei im allgemeinen die Verwendung von Dimethy1sulfoxid bevorzugt ist. Temperatur und Druck sind nicht kritisch, und die Reaktion kann daher bei Raumtemperatur oder bei ernöhten Temp'erätüreri und Drücken durchgeführt werden. Falls Dimethyisulfoxid als Lösungsmittel verwendet wii?di sind im allgemeinen tiefe Temperäturehi d.h. 0 bis-8Ö°·, bevorzugt. . ■ ■ . ;
- 4ο -
Wenn in Formel XXVI A -C=CEL bedeutet, so handelt es sich um die Verbindung der Formel IV. Wenn dagegen in Formel XXVI A -CH-CH-C-CH9-CH-CH^ bedeutet, so handelt es sieh um
CH3
die Verbindung der Formel VIII-B. Bedeutet in Formel XXVI A -CH-CHpORnι so kann die Verbindung entsprechend Schritt (v) hydrolysiert und hierauf entsprechend Schritt (a ) verestert werden, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel VI erhält. Bedeutet in Formel XXVI A -CH-CH2-C=N, so kann man diese Verbindung entsprechend Schritt (a2) verestern, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel VII erhält. Es ist aber auch möglich, die Verbindung der Formel XXVI, worin A
-C=TC bedeutet, wie in Schritt (i) beschrieben zu oxidieren, wobei man den entsprechenden Aldehyd erhält; dieser Aldehyd kann durch Behandlung mit einem niederen Alkylenglykol oder mit einem niederen Alkanol und einem Alkylierungsmittel, wie im Zusammenhang mit Schritt (a) beschrieben, in eine Verbindung der Formel VII übergeführt werden.
Nach einer anderen AusfUhrüngsar't der Erfindung können Verbindungen der Formeln XII, XV, XVI und XVII gemass dem folgenden Reaktionssehema in Verbindungen der Formel
XXXV
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worin A obige Bedeutung besitzt, UbergefUhrt werden:
XXXVI
XXXVII XXXV
worin A obige Bedeutung besitzt,
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Die Verbindungen der Formel XXXVI werden durch Behandlung mit irgend einer der üblichen organischen Persäuren, vorzugsweise mit m-Chlorperbenzoesäure oder Monoperphthalsäure, in Verbindungen der Formel XXXVII übergeführt. Diese Reaktion kann in Gegenwart irgend eines gebräuchlichen inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, bevorzugt sind. Temperatur und Druck sind nicht kritisch, und die Reaktion kann daher bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden, beispielsweise bei einer Temperatur zvfisehen 10 und 100°.
Die Reaktion gemäss Schritt (Xp) wird so durchgeführt, dass man die Verbindung der Formel XXXVII mit irgend einem gebräuchlichen Alkalimetallsalz eines niederen Dialkylamins, beispielsweise dem Natrium-, Kalium-, oder Lithiumsalz von Diäthylamin, umsetzt. Die Reaktion kann in irgend einem der gebräuchlichen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Benzol usw. Temperatur und Druck sind nicht kritisch, und die Reaktion kann daher bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden; im allgemeinen sind Temperaturen zwischen -10 und 100° geeignet, wobei die Reaktion vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt wird.
ι ■ : ■---■- ■:■-- . ...-Wenn in Formel XXXVI A -CH-CHg-ORg bedeutet, so wird
diese Verbindung dadurch hergestellt, dass man die Verbindung
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der Formel XV, \vorin RQ Viasserstoff bedeutet, nach irgend einer der hierfür gebräuchlichen, beispielsweise einer der vorstehend beschriebenen Methoden in-einen Ester mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure überführt. Das Esterderivat der Verbindung der Formel XV wird dann gemäss Schritten (x ) und (x2) in die Verbindung der Formel XXXV Übergeführt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung illustrieren. Alle Temperaturen sind in Celeiusgraden angegeben, und alle Produkte, welche Asymmetriezentren aufweisen, sind racemisch, soweit nicht anders angegebenj unter "Aether"ist durchwegs Diäthylather zu verstehen.
Beispiel 1
15,0 g ^S-Isopropenyl-l-cyclohexen-l-carboxaldehyd (1-Perillaldehyd), 12,*l· g Aethylenglykol, 100 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 12 mg Hydrochinon werden in >00 ml Benzol zum Rückfluss erhitzt. Sobald die berechnete MengeWasser durch azeotrope Destillation entfernt ist, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 1 Liter einer 5^-igsn (Gewicht) Natriumearbonatlösung gegossen. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert -die wässrige Phase dreimal mit Je 100 ml Aether. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat ge- ' trocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft, wobei man 2-(4s-Isopropenyl-l~cyclohexen-l~yl3-1*^-dioxolan erhält.
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Zur Reinigung wird dieses Rohprodukt Über Nacht mit 4,6 g Natriumsulfit und 3*3 g Natriumbicarbonat in 10 ml . Wasser, welches 10 g Eis enthält, geschüttelt. Man extrahiert das organische Material mit Aether, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft ein. Das erhaltene Produkt destilliert bei 84-89° (0,05 mm).
Beispiel 2
Wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man 2-[4R,S-Isopropenyl-l-cyclohexen-l-yl]-4,5-dimethyl-l,3-dioxolan aus 20,0 g 4R,S-Isopropenyl-l-cyclohexen-l-carboxaldehyd, 24,0 g 2,3-Butandiol, 50 mg p-Toluolsulfonsäure-inonohydrat, 25 mg Hydrochinon und 320 ml Benzol.
Beispiel 3
In einen 2-Liter Rundkolben mit Rührwerk, Rückflusskühler und Dean-Stark-Falle gibt man 100 g gereinigten d, 1-Perillaldehyd, 139 g 2,2-Dimethyl-la.3-propandlQl, 0,22 g p-Toluölsulfonsäure-monohydrat, 0,10 g Hydrochinon und I5OO ml Benzol. Das Reaktipnsgemisch wird zum Rückfluss erhitzt, wobei das entstehende Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wird. Sobald 12 rnl Wasser gesammelt sind, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und dann in 2 Liter einer 5%~igen (Gewicht) wässrigen Natriumcarbonatlösung gegossen. Man trennt die Benzolsehicht ab und extrahiert die wässrige Phase dreimal
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mit je 300 ml Aether. Die vereinigten organischen Phasen " werden zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 2-[4r,S-Isopropenyl-1-cyclohexen-l-yl]-5,5-dimethyl-l,3-dioxan erhält. Das Produkt wird durch Destillation bei 90-103°/0,2 mmHg gereinigt.
Beispiel 4
Eine Lösung von 5*0 6 1-Perillaldehyd in JO ml wasserfreiem Aether wird bei 0° langsam zu einer Aufschlämmung von 2,53 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml wasserfreiem Aether gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur während 4 Stunden gerührt und dann tropfenweise mit einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung versetzt, bis sich ein körniger Niederschlag und eine klare überstehende flüssige Phase bilden. Man filtriert das Gemisch und engt das Piltrat am Rotationsverdampfer ein, wobei man 4s-Isopropenyl-l-eyclohexen-1-methanol erhält.
7*0 g ^S-Isopropenyl-l-cyclohexen-l-methanol und 7.0 g Acetanhydrid werden in 25 ml wasserfreiem Pyridin während 3 Stunden auf 50-600 erwärmt, abgekühlt und in Eisstückchen ent haltendes Wasser gegossen, Die Mischung wird mit Diäthyläther extrahiert; und die Aetherlösung wird dreimal mit gesättigter · wässriger NatriumbicarbonatlÖsung und dann zweimal mit Wasser gewaschen und Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim
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Eindampfen des Lösungsmittels erhält man'rohes 4s-Isopropenyl-1-cyclohexen-l-methylacetat, welches durch Kurzwegdestillation bei 68-72° (0,08 mm) gereinigt wird.
Beispiel 5
In einen 250 ml-Rundkolben mit Kühler, Thermometer, Tropftrichter und Rührer, welcher vorher in einem Wärme-
schrank getrocknet und dann in einer Stickstoffatmosphäre auf 0° abgekühlt worden ist, gibt man 55 ml einer IM Lösung von Disiamylboran in Tetrahydrofuran. Hierauf werden bei 0 bis 1° innerhalb von 20 Minuten langsam 11,1 g 2-{4R,S-Isopropenyl-l-cyclohexen-l-yl]-4,5-dimethyl-l,3-dioxolan zugegeben. Das Gemisch wird während 20 Minuten bei 0° gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht. Nach 5 Stunden gibt · ρ 4 ml Wasser zu, um einen allfälligen Ueberschuss des . Dialkylborans zu zersetzen. Das Reaktionsgemisch wird dann bei J5Q-5O° durch Zugabe von 20 ml Jn Natronlauge und dann 20 ml einer j50$-igen (Gewicht) wässrigen Wasserstoffperoxidlösung oxidiert. Durch Extraktion mit Aether erhält man rohes 2-[4R,S-(2-Hydroxy-l-methyl-lR,S-äthyl)-l-cyclohexen-l-yl]~4,5-dimethyl-l,3-dioxolan, welches durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (Woelm Aktivität III) gereinigt wird. Durch Elution mit Benzol/Aether (95/5> Vol.) erhält man reines 2-[4R,S-(2-Hydroxy-l-methyl-lR,S-äthyl)-l-cyclohexen-1-ylj-4,5Tdimethyl-l,3-dioxolan.
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Beispiel 6
Nach der Vorschrift von Brown et al. [J.Am. Chem. Soc. 86, 393, 397* 1076 (1964)] stellt man Diisopinocampheylboran her aus 6,8 g (+)-oc-Pinen in 12,5 ml Diäthylenglykoldimethyläther, 18,75 ml einer 1 molaren Lösung von Natriumborhydrid in Diathylenglykoldiinethyläther und 3,15 ml Bortrifluoridätherat in 7,5 ml Diäthylenglykoldimethylather. Zu dem erhaltenen Diisopinocampheylboran gibt man bei 0° langsam 4·,85 g 2-[4S-IsQpropenyl-l-eyclohexen-l-yl]-l,3-dioxolan zu und belässt das Reaktionsgemisch während 5 Stunden bei dieser Temperatur. Hierauf wird das Gemisch durch Zugabe von 10 ml 3n Natronlauge und hierauf 8 ml einer j50#-igen (Gewicht) wässrigen Wasserstoffperoxidlösung bei 3O-5O0 oxidiert. Chromatographie des Rohprodukts an Aluminiumoxid (Woelm Aktivität III) und Elution rait Benzol/Aether (9/l, Vol. ) liefert 2-[4S-(S-Hydroxy-l-m.ethyl-l-athyl^l-cyGlohexen-l-yl]-1,3-o-ioxol an.
Beispiel 7
^■,85 g ^S-lsppropenyl-l-eyclohexen-l-methylacetat werden bei 0° langsam zu 27,5 ml einer IM Lösung von Disiamylboran in Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktion wird'in einer Apparatur, welche sorgfältig getrocknet und unter Stickstoff · abgekühlt worden ist, und in Stickstoffatmosphäre ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden bei O bis 5° gerührt.
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Hierauf gibt man 2 ml Wasser zu und oxidiert das Gemisch bei 3O-5O0 durch Zugabe von^ 10 ml j5n Natronlauge und dann 10 ml einer ;50$-igen (Gewicht·) wässrigen Lösung von Wasserstoff--"" peroxid. Chromatographie des Rohproduktes an Aluminiumoxid (Woelm Aktivität III) und Elution mit Benzol/Aether (2/I, Vol.-) liefert 4S-(2-Hydroxy-l-methyläthyl)-l-cyclohexen-l-methylacetat.
Beispiel 8
Ein 2-Liter Dreihalskolben mit Rückflusskühler, Rührwerk, Tropftrichter und Alkoholthermometer wird sorgfältig getrocknet und in einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Nun gibt man 129 g 2-[4R,S-Isopropenyl-l-cyclohexen-l-ylJ-5,5-'eli-methyl-l,5-dioxan in 50.ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in den Kolben und kühlt die Lösung auf 0°. Die nachfolgende Reaktion wird bei 0 bis 2° in Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Man gibt langsam, innerhalb 1. Stunde, 6.05 ml einer IM Lösung von Disiamylboran in Tetrahydrofuran zu und rührt das Gemisch anschliessend während 3 Stunden bei 0 bis 2° und während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt 20 ml Wasser zu um einen allfäligen Ueberschuss von Disiamylboran zu zersetzen. Dann wird das Gemisch mit 365 ml 3n Natronlauge und hierauf bei 40-50° tropfenweise vorsichtig mit 220.ml einer JO^-igen (Gewicht) Wasserstoffperoxidlösung versetzt, wobei eine heftige exotherme Reaktion eintritt. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden bei 40 bis 45° gehalten und dann über Nacht gerührt.
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Die Schichten werden getrennt, und die v/ässrige Phase wird ■ zweimal mit 500 ml Aether extrahiert. Die vereinigten ' organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man rohes 2-[4R,S-(2-Hydröxy-l-methyl-lR,S-äthyl)-l-cyclohexen-l-yl]-5i5-dimethyl-l,5-dioxan erhält.
Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man als Absorbens 35 Gewichtsteile aktiviertes Aluminiumoxid pro Gewichtsteil der Probe verwendet; das Verhältnis zwischen Durchmesser und Länge der beschickten Kolonne ist etwa 1:10. Zu Beginn verwendet man als Lösungsmittel für die Elutiön Benzol. Nachdem vier Fraktionen gesammelt sind (jsdeFraktion entspricht etwa dem Gewicht des verwendeten Absorbens), gibt man zum Benzol nach und nach 5 t>is 15$ Aether zu. Das unveränderte Acetal und J-Methyl-butanol erscheinen in der Regel in der ersten und zweiten Benzolfraktion; das gewünschte Produkt wird in Fraktionen 5 bis 9 mit Benzol/Aether (95/5* Vol.) eluiert. Durch Eindampfen des Lösungsmittels erhält man das reine Produkt.
Beispiel 9
272,0 g (2,0 Mol) R-(+)-Limonen (rein, [oc]D+ Il6°) wird wie in Beispiel 5 beschrieben durch Hydroborierung rait Disiamylboran in ein Gemisch von 4R,8R-"und- 4R,8S-p-Menth<-l-en-9-0I Übergeführt.. Dieses Gemisch wird mit jJ,5-Dinitrobenzoyl-
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chlorld in Pyridin verestert, wobei man nach Reinigung durch Filtration über eine Kolonne von Kieselgel in Benzol das Geraisch der entsprechenden 3>5-Dinitrobenzoate erhält. Die Trennung der Diastereoisomeren erfolgt durch wiederholte fraktionierte Kristallisation aus η-Hexan. Der schwerer lösliche 3,5-Dinitrobenzcylester des 4R,8R-p-Menth-l-en-9-ols schmilzt bei 93-95°. Aus der Mutterlauge erhält man den leichter löslichen 3,5-Dinitrobenzoylester des 4R,8S-p-Menth-l-en-9-ols vom Schmelzpunkt 69-71°.
Beispiel 10
507 g (3,7 Mol) S-(-)-Limonen (ta]D - 111°) ergibt bei der Hydroborierung mit Disiamylboran, wie in Beispiel 5 beschrieben, ein Gemisch von 4S,8S-und 4S,8R-p-Menth-l-en-9-ol in 50^-iger Ausbeute. Durch Veresterung mit 3,5-Dinitrobenzoylchlorid und anschliessende Reinigung durch Filtration Über eine Kolonne von Kieselgel in Benzol erhält man das Estergemisch. Bei der Trennung durch fraktionierte Kristallisation erhält man den weniger löslichen 3,5-Dinitrobenzoylester des 4s,8S-p-Menth-l-en-9-ols vom Schmelzpunkt 93-95°. Der aus der Mutterlauge erhaltene leichter lösliche 3*5-Dinitrobenzoylester des 4S,8R~p-Menth-l-en-9-ols schmilzt bei 72-73°.
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Beispiel 11
,3 g 2-[4R,S-(2-Hydroxy-l-methyl-lR,S-äthyl)-l-
l-yll-^iS-dimethyl-ljJ-dioxolan und 6,8 g p-Toluolsulfonylchlorid werden in I50 ml trockenem Pyridin während 4 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst das Reaktionsgemisch in Eisstückchen enthaltendes Wasser und extrahiert das organische Material mit Benzol. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, eingeengt und bei 0,1 mm eingedampft, wobei man das To.sylat erhält.
Dieses Tosylat wird in I50 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst. Man gibt 1,02 g Natriumcyanid zu, giesst das Gemisch nach dreitägigem Rühren bei Raumtemperatur in Ammoniumchlorid enthaltendes Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridschicht wird fünfmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt, wobei man (^-^-[^-(^,S
hexen-l-yl]butyronitril als Rohprodukt erhält. Chromatographie an Aluminiumoxid (Woelm Aktivität III) und Elution mit Hexan/ Benzol (l/l, Vol.) liefert reines (i)->[4-(4,5-Dimethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3-cyclohexen-l-yi]butyronitril.
Beispiel 12
1,0 g te-iS-Hydroxy-l-methyläthylJ-l-cyclohexen-l-methyl-
acetat wird in J50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Man gibt
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1*8 g p-Tqluolsulfonylchlorid zu und rührt das Gemisch während 3 Tagen bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird in Eisstückchen enthaltendes Wasser gegossen, und die organische Phase wird mit V/asser gewaschen, eingeengt und bei 0,1 mm getrocknet, wobei man das Tosylat erhält.
Dieses Tosylat wird in 25 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 355 mg Natriumcyanid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Tagen bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eisstückchen enthaltende gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Das organische Material wird dreimal mit Methylenchlorid- extrahiert} die Methylenchloridextrakte werden dreimal gründlich mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 4S-(2-Cyano-lmethyläthyl]-l-cyclohexen-l-methyl-aeetat erhält.
Beispiel 13
23.»2 g (+)-p-Menth-l-en-9-ol in 700 ml trockenem Pyridin werden in einen mit einem Magnetrührer versehenen 1000-ml Rundkolben gegeben und mit 55 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird während 3 Tagen bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Man nimmt das Produkt mit Aether auf und verdampft anschliessend das Lösungsmittel. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 7*0 g Natriumeyanid und 500 ml Dimethylsulfoxid. Das Gemisch wird während ZTagen ■
unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und hieraufin
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Eiswasser gegossen. Durch Extraktion mit Methylenchlorid erhält man (+)-3R,S-(4-Methyl->-cyclohexen-lR-yl]-butyronitril als Rohprodukt, welches durch Destillation bei 49-64°/o,O5 mm gereinigt wird.
Beispiel l4
In einen mit einem MagnetrUhrer versehenen 2-Liter Rundkolben gibt man 78 g 2-[4R,S-(2-Hydroxy-l-methyl-lR,S-äthyl)-l-cyclohexen-l-yl]-5,5-dimethyl-l,3-dioxan, 121 g p-Toluolsulfonylchlorid und 925 ml trockenes Pyridin. Das Gemisch wird während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 4000 ml einer kalten, 15^-igen (Gewicht) wässrigen Salzsäurelösung gegossen. Das Gemisch wird dreimal mit 400 ml Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Zur Entfernung der letzen Spuren von Pyridin wird der Kolben Über Nacht am Hochvakuum belassen, wobei das rohe Tosylat zurückbleibt.
In einen 2-Liter Rundkolben mit MagnetrUhrer, Rückflusskühler und Thermometer gibt man das rohe Tosylat, 22 g Natriumcyanid und 900 ml Dimethylsulfoxid. Die Lösung wird entgast und unter Stickstoff atmosphäre gehalten. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden auf 80-85° erhitzt, abgekühlt und in 1 Liter Eiswasser, enthaltend 5 δ Ammoniumchlorid, gegossen. Das Gemisch wird dreimal mit 200 ml Methylenchlorid
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extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden dreimal mit je 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und'eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man als Absorbens 10 Gewichtsteile aktiviertes Aluminiumoxid pro Gewichtsteil Probe verwendet. Als Lösungsmittel für die Elution verwendet man ein Geraisch von Benzol und Hexan (1:1,Vol.) Man erhält reines 3R,S-[4-(5,5-Dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-3-cyclohexen-lR,S-yl]butyronitril.
Beispiel 15
7*0 g (O,O455 Mol) (+)-4R,8s-p-Menth-l-en-9-ol ([a]D+ 98°) und 17,3 S (0,091 Mol) p-Toluolsulfonylehlorid werden in 110 ml trockenem Pyridin während 36 Stunden bei Raumtemperatur gerUhrt. Man giesst das Reaktionsgemisch in ■ Eiswasser und extrahiert das organische Material mit Benzol. Die Benzollösung wird mit In Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man l4,5 g des Tosylats erhält.
Das erhaltene Tosylat (14,5 Si 0,047 Mol) wird in 150 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst. Man gibt 3,45 g (0,070 Mol) Natriumcyanid zu und erhitzt das Gemisch unter Rühren während 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80°. Das Reaktionsgemisch wird in Aranoniumchlorid enthaltendes Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylen-
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chloridschicht wird gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man rohes (-f)-3R-(4-Methyl-j!>-cyelohexen-lR-yl)-butyronitril erhält. Destillation dieses Rohproduktes bei 74-82° (0,4 mm.Hg) ergibt reines (+)-3R-(4-Methyl-3-cyclohexen-lR-yl)—butyronitril.
Beispiel l6
In einem 500-ml Kolben mit Kühler, Thermometer, Tropftrichter und Rührer, welcher sorgfältig getrocknet und unter Stickstoff abgekühlt worden ist, löst: man 5*6? g (-)-3-[4-(4,5-Dimethyl-l,35-dioxolan-2-yl)-3-cyclohexen-l-yl]butyronitril in 120 ml wasserfreiem Aether. Die ätherische Lösung wird in einem Trockeneis/Acetonbad auf -50° abgekühlt und dann mit IJ ml einer* 2n Lösung von Isobuty!lithium in Heptan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 3,5 Stunden bei -50° gerührt und dann auf 0° erwärmt. Eine Lösung von l6,8 ml 6n Schwefelsäure in 105" ml Aceton wird bei 0° zugegeben. Das Gemisch wird während weiterer 2Stunden gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige Phase wird alkalisch gestellt und dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 4-(l,5-Dlinethyl-3-oxo-hex-l-yl)-lcyclohexen-1-carboxaldehyd erhält.
Beispiel.17
Mail löst 372 mg 4S-(2-Cyano-l-methyläthyl)-l-cyclohexen-1-methylacetat in 10 ml wasserfreiem Aether und kühlt die erhaltene Lösung in einem Trockeneis/Acetonbad auf -60°. Die Reaktion wird in einer Apparatur, welche sorgfältig getrocknet und in einem Stickstoffstrom abgekühlt worden ist, und in Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Man gibt 3 ml einer 2n Lösung von Isobutyllithium in Heptan zu und rührt das Gemisch während 3 Stunden bei -50 bis -60°. Man lässt das Reaktionsgemisch auf 0° erwärmen und gibt bei 0° tropfenweise eine Lösung von 3*3 ml 6n Schwefeisäure in 20 ml Aceton zu. Man rührt während weiterer 2,5 Stunden bei 10-20°. Das Reaktionsgemiseh wird mit Aether extrahiert, und die vereinigten Aetherschichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Beim Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 6-(4-Hydroxymethyl-3-cycl°he:xen-lS-yr)-2-methyl-4-heptanon.
Beispiel 18
In einen 250-ml Dreihalskolben werden 20 ml wasserfreier Aether und 50 ml 2n Isobutyllithium in n-Heptan gegeben. Hierauf gibt man unter Stickstoff langsam (innerhalb von 30 Minuten) bei 0° 8,0 g (+)-3R,S-{4-Metliyl-3-cyclohexen-lR-yl]-butyronitril in 10 ml wasserfreiem Aether zu. Das Gemisch
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wird während 5 Stunden bei 0° gerührt. Man gibt eine Lösung von 50 ml 6n Schwefelsäure in 100 ml Dioxan zu und r'ührt das Gemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird mit einer 10?o-igen (Gewicht) wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Durch Extraktion mit Diäthyläther erhält man rohes 2-(4-Methyl-3-cyclohexen-lR-yl)-6-methylheptan-4-on, welches durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (Woelm Aktivität III) gereinigt wird»
Beispiel 19
In einen 2-Liter Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer, Kühler und Tropftrichter gibt man 70 g JR, S-[4-(5,5-Dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-3-cyclohexen-lR,S-yl]butyronitril und 700 ml wasserfreien Aether. Man kühlt das Reaktionsgefäss und seinen Inhalt in Stickstoffatmosphäre auf -6o bis -70° und führt die Reaktion bei dieser Temperatur aus. Innerhalb 1 Stunde werden 240 ml einer 1,66 M Lösung von Isobutyllithium in Heptan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden bei -60 bis -70° und dann während einer halben Stunde bei 0° gerührt. Eine Mischung von 200 ml Gn Schwefelsäure und 500 ml Aceton wird bei 0° zum Reaktionsgemisch gegeben. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Die Schichten werden getrennt. Die wässrige
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' M
Phase wird mit 10^-iger (Gewicht) wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und dann mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter . Natriumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das Rohprodukt wird mit 50 g Natriumsulfit,
* 35>5 g Natriumbicarbonat und 250 ml Eiswasser über Nacht geschüttelt. Die Sulfitlösung wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit je 50 ml Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 200 ml Aether und 200ml einer 10^-igen (Gewicht) wässrigen Natriumhydroxidlösung gerührt, worauf man die Schichten trennt. Die wässrige Phase wird mit weiteren 50 ml einer 10^-igen (Gewicht) wässrigen Natriumhydroxidlösung und 100 ml Aether gerührt, die Schichten werden getrennt ,und die wässrige Phase wird nochmals mit 100 ml Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte der basischen wässrigen Phase werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 4-(l,5-Dimethyl-5-oxohex-l-yl)-l-cyclohexen-1-carboxaldehyd erhält.
Beispiel 20
46,5 ml.einer 1,55 M Lösung von Isobutyllithium in Heptan (0,072 Mol) und 15 ml wasserfreier Aether werden in einen 250-ml Kolben mit Kühler, Thermometer, Tropftrichter und Magnetrührer gegeben, welcher sorgfältig getrocknet und
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in einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt worden ist. Man kühlt den Kolben und seinen Inhalt im Eisbad auf 0-2° und gibt bei dieser Temperatur innerhalb einer Stunde eine Lösung von 7,5 g (O,O46 Mol) von (+)-JR-(^-Methyl-3-cyclohexen-lR-yl)-butyronitril in 10 ml wasserfreiem Aether zu. Das. Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei 0° und während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gibt man eine Lösung von 6o ml 6n Sehwefeisäure in 120 ml Dioxan zu, rührt das Gemisch über Nacht, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase mit Aether. Die Aetherextrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und hierauf eingedampft,, wobei man rohes (+)-2R-(4-Methyl->-cyclohexen-lR-yl)-6-methylheptan-4-on erhält. Die Reinigung dieses Rohprodukts erfolgt durch Säulen-Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid (Aktivität III) und anschliessende Destillation bei 92-95° (0,2 mm Hg).
Beispiel 21
Man löst 24 g 2»[4R,S-(2-Hydroxy-l-rnethyl-lR,S-äthyl)-lcyclohexen-1-yl] i-4,5-dimethyl-l,5-dioxolan ( Herstellung siehe Beispiel 5) in 200 ml Pyridin und gibt langsam,.tropfenweise, unter Rühren und unter Kühlen 14,3 g Thionylchlorid zu, wobei die Temperatur unterhalb von 60° gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird während weiterer 3-4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Extraktion mit Diäthyläther aufgearbeitet. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasser-
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freiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 2-I4-(4,5-Dimethyl-l,3-dioxol-2-yl)-5-cyclohexen-l-yl]propyichlorid erhält.
In einem vorher getrockneten und unter Stickstoff abgekühlten Kolben werden 2,2 g aktivierte Magnesiumspäne langsam und unter Rühren mit einer Lösung von 25 g der obigen Chloridverbindung in Aether versetzt. Die Reaktion wird in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch zwecks vollständiger Auflösung des Magnesiums gerührt. Hierauf wird die Grignardmischung langsam mit 7»1 g Isovaleraldehyd versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung während 2 Stunden zum.Rückfluss erhitzt. Die Hydrolyse des Magnesiumsalzes wird mit kalter verdünnter Schwefelsäure durchgeführt. Das Produkt wird durch Extraktion mit Aether isoliert. Die Aetherlösung wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 2-Methyl-6[4-(4,5-dimethyl-l,3-dloxol-2-yl)-j5-cyclohexen-l-yl]-4-heptanol erhält. Man löst die erhaltene Verbindung in Aceton und behandelt die Lösung während 3 Stunden bei 50-60° mit 6n Schwefelsäure. Anschliessend -wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 4-(3-Hydroxy-l,5-dimethylhexyl)-lcyelohexen-1-carboxaldehyd erhält«
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Beispiel 22
0,1 Mol d-Limonen (Eastman Chemical Co. [α]β= + 122°) in 200 ml Methanol werden in eine mit einem Kühler versehene 250-ml Gaswaschflasche gegeben. Man gibt ΐβθ mg Haematoporphyrin zu und leitet einen Sauerstoffstrom durch die Mischung. Die Mischung wird während 48 Stunden in einem photochemischen Reaktor nach Rayonet mit J5000 Angstrom-Lampen bestrahlt. Man engt die Mischung ein und gibt das erhaltene 2-Hydroperoxymentha-l(7),8-dien tropfenweise unter Kühlen und unter Rühren zu einer Lösung von 25 S Natriumsulfit in I50 ml Wasser. Nach 12-stUndigem Rühren wird das Produkt mit Aether aufgenommen. Destillation bei 75-82° unter 1,5 mm ergibt (+)-p-Mentha-1-(7),8-dien-2-ol.
Beispiel 23
1,0 g 2-(4-Methyl-3-cyclohexen-lR-yl)-6-methylheptan-4-on in 20 ml trockenem Pyridin werden in ein Reagenzglas gegeben und mit 8 mg Hämatoporphyrin versetzt. Das Gemisch wird mit zwei 15-Watt Fluoreszenzlampen bestrahlt, während ein Strom von trockenem Sauerstoff durch die Lösung geleitet wird. Nach 25-stUndiger Bestrahlung verdünnt man die Mischung mit Aetherj, filtriert und dampft das Lösungsmittel ab, wobei man 2-Methyl-6-(3-hydroperoxji-4-methylencyclohexan-lR--yl)-4-heptanon als Rückstand erhält. Zu 0,5 g dieses Rückstands gibt man 5,5 ml Methanol, 4,5 ml wasserfreien Aether und eine Lösung
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von 1,33 S Kaliumjodid in 8,5 ml Essigsäure und 3 ml Wasser. Das erhaltene Gemisch wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann langsam in eine Lösung von 20 g Natriumbicarbonat in 70 ml Wasser gegossen. Extraktion mit Aether liefert rohes 2-Methyl-6-(3-hydroxy-4-methylen-cyclohexan-lR-yl)-4-heptanon, welches durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (Woelrn, Aktivität III) gereinigt wird.
Beispiel 24
Man gibt 5,0 g (+)-2R-(4-Methyl->-cyclohexen-lR-yl)-6-methyl-heptan-4-on und 120 ml trockenes Pyridin in eine Gaswaschflasche und gibt 85 mg Haematoporphyrin zu. Das Gemisch wird in einem photochemischen Reaktor nach Rayonet mit 3500 Angstrom-Licht bestrahlt, während ein Strom von trockenem Sauerstoff durch die Lösung geleitet wird. Nach 46-stündiger k Bestrahlung dampft man die Mischung ein und löst das erhaltene Gemisch von Hydropsroxiden (7*0 g) in 70 ml Methanol und 50 ml wasserfreiem Aether. Man gibt eine Lösung von l6,8 g Kaliumjodid in 110 ml Essigsäure und 35 ml Wasser zu und rührt die erhaltene Mischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man giesst die Mischung in 2K)O ml Wasser und extrahiert mit Benzol. Die Benzolextrakte v/erden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, gesättigter Natriumthiosulfatlösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung; gewaschen», Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und. eingedampft, wobei man (+)-2-Methy,l-6R-(3-hydroxy-4-methylencyclphexan-lR-yl)-4-heptanon erhält.
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Beispiel 25
In einen 500-ml Kolben mit Magnetrührer, Thermometer, Kühler und Tropftrichter gibt man eine Lösung von 4,5 g (0,02 Mol) 2-(4-Methyl-3-cyclohexen-lR-yl)-6-methylheptan-4-on in 30 ml Dichlorrnethan. Innerhalb von 30 Minuten gibt man tropfenweise, unter Stickstoff, bei 23-25° 3,85 g (0,022 Mol) m-Chlorperbenzoesäure in 6o ml Dichlormethan zu und lässt das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur während 2 Stunden rühren. Zur Zerstörung der überschüssigen m-Chlorperbenzoesäure gibt man 35 ml einer lO^-igen (Gewicht) wässrigen Natriumsulfitlösung zu, bis mit Kaliumjodidstärkepapier eine negative Reaktion erzielt wird. Das Gemisch wird dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert; die Extrakte werden mit 5$-iger (Gewicht) wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 2-(l-Methyl-7-oxabicyclo[4,l,0]heptan-4R-yl)-6-methyl-4-heptanon erhält, welches bei 102-103°/0,15 mm Hg destilliert wird.
Beispiel 26 .
Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,9 g (O,O67 Mol) Diäthylamin in 75 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickst off atmosphäre 43,5 ml einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Die Mischung wird während 30 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von 4,0 g (0,0l67 Mol) 2-(l-Methyl-7-
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oxabicyclo[4,liO]heptan-^R-yl)-6-methyl-4-heptanon in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird während j5 Stunden am -Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in 100 ml Eiswasser gegossen. Man sättigt die Mischung mit Natriumchlorid, trennt die Schichten, extrahiert die wässrige Schicht mit Aether und trocknet die Aetherextrakte nach Waschen mit gesättigter Natriumchloridlösung über Natriumsulfat. Beim Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 2-Methyl-6-(j5-hydroxy-.4-methylencyclohexan-lR-yl)-4-heptanon.
Beispiel 27
Wie in Beispiel 26 beschrieben, behandelt man 4,0 g (0,0167 Mol) 2-(l-Methyl-7-oxabicyelo(4Jl,0jheptan-4R-yl)-6-methyl-4-heptanon mit dem Lithiumsalz von Diisopropylamin (hergestellt aus n-Butylllthium und 6,8 g [O/O67 Mol] Diisopropylamin), wobei man 2-Methyl-6-(j5-hydroxy-4-methyleneyclohexan-lR-yl)-4-heptanon erhält,
Beispiel 28 · ■
Zu einer eisgekühlten Lösung von.l8,25 g (0,25 Mol) Diäthylamin in 200 ml wasserfreiem Aether gibt man unter Stickstoff I67 ml einer 1,5M Lösung von η-Butyl lithium in Hexan. Das Reaktionsgemiseh wird während 30 Minuten gerührt und . dann mit einer Lösung von 15,2 g (0,1 Mol) von (+)-Llmonen-"1,2-oxid in 100 ml vvasserfreiem Aether versetzt. Das Gemisch
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wird während l8 Stunden am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in J500 ml Eiswasser gegossen. Man trennt die Schichten und extrahiert die wässrige Schicht zweimal mit je 100 ml Aether. Die Aetherextrakte werden mit In Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man (+)-p-Mehtha-l(7),8-dien-2-ol erhält.
Beispiel 29
In einen 15-ml Rundkolben mit Magnetrührer und Rückflusskühler gibt man 0,76 g (0,005 Mol) (+)-p-Mentha-l(7),8-dien-2-ol in 1 ml Benzol. Man gibt 4 ml einer In Na.tr ium dichromatlösung und 1,25 ml Essigsäure zu, erhitzt die Mischung unter Rühren auf 70-75° (Oelbadtemperatur) und gibt innerhalb von 2 Stunden langsam 1,0 ml 2On Schwefeisäure zu. Nach beendeter Schwefelsäurezugabe wird die Mischung während weiterer 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann abgekühlt und in Etswasser gegossen. Extraktion mit Aether liefert 0,60 g eines Rohprodukts, welches zur Reinigung mit 1,1Jg Natriumsulfit, 0,80 g Natriumbicarbonat und 5 ml Wasser während 6 Stunden geschüttelt wird. Man extrahiert das ..Gemisch zweimal mit Aether und verwirft die Extrakte. Hierauf wird das Gemisch durch Zugabe von 6 ml einer 10#-igen (Gewicht) wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Durch Extraktion mit Aether erhält man ein --s Produkt; welches durch . ^ .-..-^ Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (WoeIm Aktivität III,) :g(
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reinigt v/ird; Elution mit Hexan liefert d-Perillaldehydi, -
Beispiel 30
In einen 5-ml Rundkolben mit Magnetrührer und Rückflusskühler gibt man I50 ml 2-Methyl-6-(3-hydroxy-4-methylencyclohexan-lR-yl)-4-heptanon in 0,1 ml Benzol und gibt eine · Lösung von 142 mg Natriumdichromat in 0,38 ml Wasser und 0,0155ml Essigsäure zu. Die Mischung v/ird bei 70° gerührt und langsam, innerhalb von 2 Stunden, mit einer Lösung von II6 mg Schv/efeisäure in 0,126 rnl Wasser Versetzt. Das Gemisch v/ird während v/eiterer 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Extraktion mit Aether und hierauf mit Chloroform liefert 4R-{l,5-Dimethyl-3-oxohex-l-yl)-l-cyclohexen-l-carboxaldehyd.
Beispiel 3I
Eine Mischung von 10 ml. Benzol und 5,7 S (+)-2-Methyl 6R-(3-hydroxy-4-methylencyclohexan-lR-yl)-heptanon v/ird in einen mit Magnetrührer und Rückflusskühler versehenen 100-ml Rundkolben gegeben. Hierauf gibt man eine Lösung von 5»5 S Natriumdichromat-dihydrat in 15 ml V/asser und 6,0 ml Essigsäure zu, rührt das Gemisch bei 70° und gibt langsam, innerhalb 1 Stunde, eine Lösung von 4,35 g Schwefelsäure in 5 ml Wasser zu. Das Gemisch wird während weiterer 2 Stunden bei:· dieser Temperatur gerührt, dann abgekühlt und in Eisv/asser ge
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gössen. Extraktion mit Benzol liefert 4R-(lR,5-Dimethyl-3-■oxohexylj-l-cyclohexen-l-carboxaldehyd als Rohprodukt, welches zur Reinigung mit 5,4 g Natriumbiearbonat in 50 ml Eiswasser über Nacht geschüttelt wird. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von 10^-iger (Gewicht) wässriger Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit Aether extrahiert. Beim Eindampfen der Aether'extrakte der basischen Lösung erhält man das reine Produkt.-
Beispiel 32
2,36 g 2-Methyl-6-(3-Hydroxy-4-methylencyclohexanlR-yl)-4-heptanon in 100 ml Methylenchlorid werden mit 25 g aktiviertem Mangandioxid behandelt und während I5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert das Reaktionsgemisch durch Celit und wäscht den Filterkuchen gründlich mit Methylenchlorid. Beim Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 2-Me thylen-5R-(l>5-dimethyl-]5-oxohexyl) cyclohexanon.
Beispiel 33
Zu einer Lösung von 2.,36 g 2-Methylen-5R-(l>5-dimethyl-3-oxohexyl)-cyclohexanon in 60 ml Dioxan gibt man nach und nach 5 ml 30^-iges (Gewicht) wässriges. Wasserstoffperoxid und 15 ml In Natronlauge zu. Das Gemisch wird während 2.k Stundet
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bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Der Aether extrakt wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man öR-Cl^-Dimethyl-^-oxonexyl^l-oxaspiro^^octan-'t-on er- -
Beispiel 32I-
2,5 g 6R-(l,5-Dimethyl-3-oxohexyl)-l-oxaspiro[2,5]-octan-4-on werden durch Behandlung mit überschüssigem Hydrazinhydrat (25 ml) in 6R-(l,5-Dimethyl-3-oxohexyl)-l-oxaspiro[2,5]-octan-4-on-hydrazon übergeführt. Dieses Produkt wird während 10 Minuten auf 90° und dann während 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt, wobei sich Stickstoff entwickelt. Die ätherische Lösung wird mit V/asser gewaschen, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 4R-(l,5-Dimethy-l-3-oxohexyl)-1-cyelohexen-1-methanol erhält, welches durch Säulenchromatographie gereinigt wird.
Beispiel 35 *
2,36 g 6-(4-Hydroxymethyl-3-cyclohexen-lS-yl)-2-methyl-4-heptanon in 100 ml Methylenchlorid werden mit 25 g aktiviertem Mangandioxid behandelt und während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert das Gemisch durch Celit und wäscht den Filterkuchen gründlich mit Methylenchlorid. Beim Eindampfen'des Lösungsmittels erhält man 4S-(l,5-Dimethyl-3-oxohex-l-yl)-l-eyelohexen-l-carbOXaldehyd.
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Beispiel 36
In einem 250-ml Kolben löst man 2,13 g 4-(l,5-Dimethyl-3-oxohex-l-yl)-l-cyclohexen-l-carboxaldehyd in 30 ml Aethanol und gibt eine Lösung von 4,25 S Silbernitrat in 8 ml Wasser zu. Zu dem gerührten Gemisch gibt man tropfenweise eine Lösung von 4,25 g Natriumhydroxid in JO ml Wasser. Man rührt während weiterer 3 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert das Gemisch durch Celit. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt, mit 5n Salzsäure sauer gestellt und dreimal mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man (-)-Todomatusäure als wächsernen, kristallinen Festkörper erhält. Durch fraktionierte Kristallisation aus Pentan erhält man (-)-Todomatusäure als Kristalle.
Beispiel 37
Nach dem in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren wird 4S-(l,5-Dimethyl-3-oxohex-l-yl)-l-cyclohexen-l-carboxaldehyd zu 4S-(l,5-Dimethyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexen-l-carbpnsäure oxidiert. ; . ■ .
Beispiel 38
Man kühlt 2,3 g 4-(3-iiyd.r.oxy-lJ5-äimethylhexyl),-rlrcyc3.0r 909846/1258 -
hexen-1-carboxaldehyd in 25 nil Benzol auf 6° und. gibt tropfenweise , innerhalb von 4 Stunden, unter Rühren eine kalte Lösung von 2,48 g Natriumdlehromat in 1,8 ml Eisessig, 3,?-5 ^l konzentrierter Schwefeisäure und 10,6 ml V/asser zu, wobei die Temperatur bei 6° gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird während weiterer 2 Stunden bei 6° und dann während 15 Stunden bei Räumtemperatur gerührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolschichten werden zweimal mit Wasser gewaschen und dann dreimal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Bicarbonatextrakte werden mit 6n Schwefelsäure sauer gestellt und mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man Todomätusäure, welche aus Pentan kristallisiert wird.
Beispiel 39
In einen 3-Liter Dreihalskolben mit Rührwerk, Thermometer und Tropf trichter gibt man 44 g 4-(l,5-Dimethyl-j5-oxohex-l-yl)-l-cyclohexen-l-carboxaldehyd, 660 ml Aethanol und 88 g Silbernitrat in 176 ml destilliertem Wasser. Man kühlt die Mischung im Eisbad und gibt bei 0-5° innerhalb von Γ Stunde 1450 ml einer l,5n Natriumhydroxidlösung (hergestellt mit destilliertem Wasser)zu.Das* Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei 0° und während weiterer 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
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Man filtriert das Reaktionsgemisch j, engt das Filtrat ein und extrahiert es zweimal mit je 50 ml Aether. Die wässrige Phase wird bis pH 1 mit 5n Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 100.ml Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte der sauren wässrigen Phase werden mit V/asser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird zwecks Entfernung der letzten Spuren von Lösungsmittel im Hochvakuum getrocknet und ergibt schliesslich einen wächsernen Festkörper; zu diesem Rückstand gibt man n-Pentan und erwärmt im Wasserbad auf 60°. Die Pentanschicht wird von dem sich unten befindlichen öligen Material abdekantiert. Zu dem öligen Material wird eine weitere Portion n-Pentan zugegeben und wie vorstehend beschrieben abgetrennt. Man führt diese Operation mehrmals durch und lässt die vereinigten Pentanschichten nach Einengen zwecks Kristallisation im Eisschrank stehen. Die Kristalle werden abfiltriert und zweimal aus heissem n-Pentan umkristallisiert, wobei man nach Abkühlen auf Raumtemperatur dl-Todomatusäure erhält,
Beispiel 4P
..,, In einern lOp-ml Kolben löst man 1,2 g (0,005 Mol) 4R-(IR,
5-Dimeth.yl)r^-oxTqhexyl)-l-cyclohexen-l-earboxaldehyd in 15 ml Aethanol .und gibt eine Lösung von 1,0 g Silbernitrat in 4 ml Wasser. z.U. Zu der gerührten Mischung gibt man bei 0-5° tropfen--,-
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weise eine Lösung von 1,0 g Natriumhydroxid in 55 ml Wasser. Man rührt während 1 Stunde bei dieser Temperatur und während weiterer 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird filtriert; das Filtrat wird eingeengt und einmal mit Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 5n Salzsäure angesäuert, und dreimal mit Aether extrahiert. Die letztgenannten Aetherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über h wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man (+)-4R-(IR,5-Dimethyl-j3-oxohexyl)-l-cyclohexen-l-. carbonsäure erhält.
Beispiel 41
Eine Lösung von 58O mg (-)-Todomatusäure in 10 ml
wasserfreiem Aether wird, mit 12 ml einer 10^-igen (Gewicht) Lösung von Diazomethan in Aether behandelt. Man rührt das Reaktionsgemisch während 1 Stunde, gibt 1 ml verdünnte Essigsäure zu und extrahiert die wässrige Phase dreimal mit je 20 ml Aether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NatriumbicarbonatlÖsung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Destillation des Rohprodukts bei lj50o (0*1 mm) erhält man (*)-Juvabion.
Beispiel 42
In einen 50-ml Rundkolben mit Magnetrührer und Kühler gibt man 8>Ö g äl-Ttodömatusä\tre> 3,2 g Methanol* 10 ml Dichlör»
äthan und 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure. Man erhitzt das Reaktionsgemisch während 24 Stunden am Rückfluss und trennt hierauf die Phasen. Die organische Phase wird mit gesättigter -Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird bei I32-I330 (0,15 mm Hg) destilliert, wobei man dl-Juvabion erhält.
■ Beispiel 43
Eine Lösung von 0,3 g (+)-4R-(lR,5-Dimethyl-3-oxohexyl)-1-cyclohexen-l-carbonsäure in 5 ml wasserfreiem Aether wird mit 10 ml einer 10#-igen (Gewicht/Volumen) Lösung von Diazomethan in Aether behandelt. Man rührt das Gemisch während 1 Stunde gibt dann 1 ml verdünnte Essigsäure zu, trennt die Schichten und extrahiert die wässrige Phase dreimal mit je 20 ml Aether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt, welches durch Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid (Aktivität III) und-anschliessende Destillation bei 0,3 mm Hg (Badtemperatur 150-I600) gereinigt wird; man erhält (+)-4R-(IR,5-Dimethyl^-oxohexyl-l-cyclohexen-l-carbonsäure-methylester [(+)-EpijuvabionJ.
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Beispiel 44 ■: ..- ,
Nach den in Beispielen 2,5*11*16,56 und 4l beschriebenen Verfahren wird d-Perillaldehyd in (+)-Juvabion übergeführt, wobei die folgenden Zwischenprodukte erhalten werden?
2-[4R-Isopropenyl-l-cyclohexen-l-yl]4,5-dimethy1-1,3-dioxolan
P 2[4R-(2-Hydroxy-l-methyl-l-äthyl)-1-cyclohexen-l-yl]-
4,5-dimethyl-l,3-dioxolan -..-...
(+)-3(4-(4,5-Dimethyl-l,3-dioxolan-2-y'l)-3-cyclohexen-IR-yl ]j butyronitril
(+)-4R-(l,5-Dimethyl-3-oxohex-l-yl)-l-cyclohexen-lcarboxaldehyd
(+)-Todomatusäure.
Beispiel 45
Aus 2-[4S-(2-Hydroxy-l-inethyl-l-äthyl)-a-cyclohexen-lyl]-l,3-dioxolan erhält man nach den in Beispielen 11,l6 und beschriebenen Verfahren (-)-Todomatusäure, welche nach dem ; in Beispiel 4l beschriebenen Verfahren in 4S-(l,5-Bimethyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexen-l-carbonsäure-methylester übergeführt wird.
■■·-■. Beispiel Λ6 . " , .
4R- (1,5-Dime thy 1 -3W oxbhex-ϊ -y 1) -1 - cy el ohexen-1 -c[ävb ox aldehyd wird nach den in Beispielen 36 und 41 beschriebenen
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Verfahren in 4R-(l,5-L>imethyl-3-oxohex-l-yl)-l-cyclohexen-lcarbonsäure-methylester übergeführt.
Beispiel 47
Aus 4R-(l,5-Dimethyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexen-lmethanol erhält man nach den in Beispielen 35 und 37 beschriebenen Verfahren 4R-(l,5-Dimethyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexen-1-carbonsäure, welche nach dem in Beispiel 4l beschriebenen Verfahren in 4R-(l,5-Dimethyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexen-lcarbonsäure-methylester übergeführt wird,
Beispiel 48
(+)-4Η,8Η-ρ-Μθη^η-1-βη-9-ο1 wird nach den in Beispielen 15,20,24,31*40 und 43 beschriebenen Verfahren in (+)-4R-(lS,5-Dimethyl-3-oxohexyl)-r-cyclohexen-l-carbonsäure-methylester f(+)-Juvabion] übergeführt, wobei die folgenden Zwischenprodukte erhalten werden:
(+)-3B-(4-Methyl-3-cyclohexen-lR-yl)butyronitrili
(+)-2S-(4-Methyl-3-cyclohexen-lR-yl)-β-methylheptan-4-on;
(+)-2-Methyl-6S-(3-hydrΌxy-4-methylencyclohexan-lR-yl)-4-heptanon;
(+)-4R-(IS,5-Dimethyl-3-oxohexyl)-1-cyclohexen-lcarboxaldehyd;
^, .,%.r, (·*■) -4R-(ISj,^-pimethyl^-oxohexyiy-l-cyclohexeii-l-Värborisäure. '
> Beispiel 49
(-)-4S,8S-p-Menth-l-en-9-ol wird nach den in Beispielen "15,20,24,31,40 und 43 beschriebenen Verfahren in (-)-4s-(lR,5-Dimethyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexen-l-carbonsäure-methylester .[(-)-Juvabion] übergeführt, wobei die folgenden Zwischenprodukte erhalten werden:
(-)-3R-(4-Methyl-3-cyclohexen-lS-yl)butyronltril;
- (-)-2R-(4-Methyl-3-cyclohexen-lS-yl)-6-methylheptan-
4-on;
(-)-2-Methyl-6R-(3-hydroxy-4-methylencyclohexan-lS-yl)-4-heptanon;
(-)-4s-(lR,5-Dimethyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexe.n-lcarboxaldehyd;
(-)~4S-(IR,5-Dimethyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexen-lcarbonsäure.
Beispiel 50
(-)-4S,8R-p-Menth-l-en-9-ol wird nach den in Beispielen 15,20,24,31,40 und 43 beschriebenen Verfahren in (-)-4s-(lS,5-Dimethyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexen-l-carbonsäure-methylester [(-)-EpiJuvabion] übergeführt, wobei die folgenden Zwischenprodukte erhalten werden:
(-)-3S-(4-Methyl-3-cyclohexen-lS-yl)-butyronitril;
(-)-2S-(4-Methyl-3-cyclohexen-lS-yl)-6-methylheptan-4-onj
(-)-2-Methyl-6S-(3-hydroxy-4-methylencyclohexan-lS-yl)-. 4-heptanon; "
(-)-4S-(lS,5-Dimethyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexen-l-9 09-84-6/12 68
carboxaldehyd;
,(-)-4S-(lS,5-Dimethyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexen-lcarbonsäure.
Beispiel 51
250 mg (1,0 mMol) 4-(l,5-Dimethyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexen-1-carbonsäure in 0,3 ml Aethylendichlorid werden in einen 10-ml Rundkolben mit Magnetrührer und Rückflusskühler gegeben. Man gibt 0,175 ml (3,0 mMol) Aethanol und 0,003 ml I8M konzentrierte Schwefelsäure zu und erhitzt das Gemisch während 12 Stunden unter Rühren zum Rückfluss. Man giesst das Gemisch in Eiswasser und trennt die Schichten. Extraktion mit Aether liefert rohen 4-(l,5-Dimethyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexen-l-carbonsäure-äthylester, welcher durch Destillation bei 135-1^0° (öelbadtemperatur) unter 0,05 mm Druck gereinigt wird.
Beispiel 52
2,66 g (0,01 Mol) (i)-Juvabion , 50 ml Aethanol und 1 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit gesättigter Natriumbiearbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält Ci)-4-(l,5-Dimethyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexen-l-carbonsäureäthylester, v/elcher durch Chromatographie an Aluminiumoxid und
Destillation bei 0,05 mm und 135-140° (Badtemperatur) gereinigt wird.
9Ö38467-12-S8
λ ι

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    /l ./Verfahren zur Herstellung von Cyclohexenderivaten, dadurcngekennzeichnet, dass man eine Verbindung der all-' gemeinen Formel
    II
    worin X eine Formylgrüppe oder eine Hydroxymethylgruppe bedeutet und Y für Wasserstoff und Z für eine Hydroxygruppe, oder, wenn X eine Formylgruppe bedeutet, Y und Z zusammen für eine Oxogruppe stehen, zu einer Ketosäure der Formel
    JOOH
    oxidiert, erwünschtenfalls diese Ketosäure durch Veresterung in eine Verbindung der allgemeinen Formel
    909846/12S8
    worin R, niederes Alkyl bedeutet, Überführt, und, wenn eine Verbindung der Formel
    -OCH
    I-C
    erhalten wurde und die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel·
    I-D
    909846/1258
    192168%
    worin R,1 eine niedere Alky !gruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, . - . * ';---.■■■:'. beabsichtigt ist, die Verbindung der Formel I-C mit einem Ueberschuss eines niederen Alkanols, welches mindestens 2. Kohlenstoff atome enthält, umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man als Ausgangsprodukt einen Ketoaldehyd der Formel
    CHO
    II-A
    und als Oxidationsmittel Silberoxid verwendet
    J5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Hydroxyaldehyd der Formel
    mo-
    H-B
    ausgeht und ein Chromatoxidationsmittel verwendet.
    9 09846/1258
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Diöl der Formel
    II-C
    ausgeht und ein Chromatoxidationsmittel unter stark oxidierenden Bedingungen verwendet.
    5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgt.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Veresterung ein niederes Diazoalkan oder ein niederes Alkanol oder ein niederes Alkylhalogenid in Gegen-.wart einer organischen oder anorganischen Base verwendet.
    7· Verfahren nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Veresterung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels erfolgt.
    8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man die Verbindung der Formel I-C in Gegenwart eines anor-
    809846/1258
    organischen oder organischen sauren Katalysators mit einem Ueberschuss eines niederen Alkanols, enthaltend mindestens 2, Kohlenstoff atome, umsetzt.
    9· Verfahren nach Anspruch 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I-C mit etwa 500 Mol eines niederen Alkanols, enthaltend mindestens 2 Kohlenstoff atome, umsetzt, ohne dass ein inertes Lösungsmittel zugegen ist.
    10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
    Formel
    H-A
    dadurch gekennzeichnet, dass m'an eine Verbindung der Formel
    H-B
    909846/1258
    II-C
    VIII-B
    XIX
    mit einem Oxidationsmittel behandelt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    909846/1258
    :hroh
    VIiI-A
    worin Rp und R je niederes Alkoxy oder zusammen eine niedere Alkylendioxygruppe bedeuten, sauer hydrolysiert.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II-B mit einem di-nieder-Alkyl- oder di-Cycloalkylcarbodiimid, worin die Cycloalkylgruppen 3-7 Kohlenstoffatome enthalten, und einem niederen Dialkylsulfoxid behandelt.
    12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II7B mit p-Toluolsulfonylchlorid und das Reaktionsprodukt mit einer Base behandelt.
    13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel H-C unter milden Oxidationsbedingungen mit einem Chromatoxidationsmittel behandelt.
    14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, 9098 46/1258
    dass man eine Verbindung der Formel VIII-B mit Mangandioxid behandelt.
    15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XIX mit einem Chromatoxidationsmittel behandelt,
    16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die saure Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel VIII-A in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittels erfolgt.
    17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    VIII-A
    worin R2 Wasserstoff und R, -OR^ bedeuten oder Rp und R-. je -ORp. oder zusammen niederes Alkylendioxy bedeuten, wobei R^, für niederes Alkanoyl und R für niederes Alkyl stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen
    9 0 9« 4 67 12 5-8
    VIII
    ivorin Rp und R-, obige Bedeutung besitzen,
    mit einem Oxidationsmittel behandelt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    VII
    worin Rp und R., obige Bedeutung besitzen,
    in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit einer metallorganischen Verbindung fler allgemeinen Formel
    CH
    -CH-
    CIL. 2
    IX
    909848/1258
    worin M Cadmium* Cadmiumhaiogen, Magnesiumhalogen, Lithium oder Kalium bedeutet,
    umsetzt.
    18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorgan!sehe Verbindung der Formel IX Isobütyllithium verwendet.
    19« Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    VIII
    worin R0 Wasserstoff und R-. *-0R,. bedeuten oder Rp und R-, je -ORj- oder zusammen niederes Alkylendioxy bedeuten, wobei R2, für niederes Alkanoyl und R1- fur niederes Alkyl stehen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    909846/1258
    VI
    worin R2 und FU obige Bedeutung besitzen,
    über das entsprechende Halogenid in ein metallorganisches Derivat überführt und dieses mit Isovaleraldehyd umsetzt.
    20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    VIII-B
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    VtII-A
    909846/1258
    worin Rp Wasserstoff und R, -OR2, bedeuten, wobei -
    R1, für niederes Alkanoyl steht, sauer hydrolysiert, oder dass man eine Verbindung der Formel
    in Gegenwart einer Base erhitzt.
    21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    VI
    worin Rg Wasserstoff und R, -OR^ bedeuten oder Rp und R_ je -OR1. oder zusammen niederes Alkylendioxy bedeuten, wobei R2, für niederes Alkanoyl und R1. für niederes Alkyl stehen,
    ο -
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    909846/1258
    worin Rp und R-, obige Bedeutung besitzen,
    mit einem Dialkylboran, einem diaUcycli sehen Boran, einer Dialkyl· aluminiumverbindung, einer dialicyelischen Aluminiumverbindung oder einer Tri alkyl aluminiumverbindung behandelt und das so erhaltene metallorganische Derivat mit naszierendem Sauerstoff oxidiert oder dass man eine Verbindung der Formel
    CHO
    mit einem niederen Alkylenglycol oder mit einem niederen Alkanol und einem Alkylierungsmittel behandelt oder mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid oder einem Alkalimetallborhydrid reduziert und das Produkt in einen niederen AlkanoyIester überführt.
    909846/1258
    22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungsmittel Triäthyl- oder Trimethylorthoformat verwendet.
    · Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Veresterung eine niedere aliphatische Carbonsäure oder ihr Anhydrid oder Chlorid verwendet.
    24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
    Formel
    H-B
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    VIII
    909846/1258
    worin Rp und R je niederes' Alkoxy oder zusammen
    eine niedere Alkylendioxygruppe bedeuten,
    sauer hydrolysiert, oder dass man eine Verbindung der Formel
    H-C
    mit Mangandioxid oxidiert.
    25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
    Formel
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    909846/1258
    worin R Wasserstoff und R, -OR2, bedeuten, wobei R2, für niederes Alkanoyl steht, sauer hydrolysiert.
    26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    • worin Rp Wasserstoff und R-, -OR2, bedeuten oder Rp und R-, je -ORj. oder zusammen niederes Alkylendioxy bedeuten, wobei R2, für niederes Alkanoyl und R1- für niederes Alkyl stehen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der all
    9098467125S ':-
    gemeinen Formel
    VI
    worin Rp und R obige Bedeutimg besitzen,
    in eines ihrer Derivate Überführt, worin anstelle der Hydroxygruppe eine elektrophile Abgangsgruppe vorhanden ist, und dieses Derivat mit einem Alkalimetallcyanid behandelt, oder dass man eine Verbindung der Formel
    XXII
    mit einem Alkylenglycol oder mit einem niederen Alkanol und einem Alkylierungsmittel behandelt oder mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid oder einem Alkalimetallborhydrid reduziert und das Produkt in einen niederen Alkanoylester Überführt.
    909846/1258
    27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungsmittel Triäthyl- oder Trimethylorthoformat verwendet.
    28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet> dass man zur Veresterung eine niedere aliphatische Carbonsäure oder ihr Anhydrid oder Chlorid-verwendet.
    29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    worin Rp Wasserstoff und R-. -OR^ bedeuten oder Rp und R-, je -OR,- oder zusammen niederes Alkylen-
    dioxy bedeuten, wobei
    für niederes Alkanoyl
    und Rp. für niederes Alkyl stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    CHO . τ- :
    III
    909846/1258
    ■■-■ 96 -
    tntt einem Alkylenglycol oder mit einem niederen Alkanol und
    einem Alkylierungsmittel behandelt, oder dass man eine Verbindung der Formel ·
    IV
    in einen niederen Alkanoylester überführt.
    30. Verfahren nach Anspruch 29» dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungsmittel Triäthyl- oder TrimethyIorthoformat verwendet, \
    31» Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man zui Veresterung eine niedere aliphatische Carbonsäure oder ihr Anhydrid oder Chlorid verwendet.
    32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    909846/1258
    worin R, Q eine Cyanogruppe oder einen Rest der Formel -CO-CH2-CH(CH3)2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    in ein Derivat, worin anstelle der Hydroxygruppe eine elektrophile Abgangsgruppe vorhanden ist, überführt, dieses Derivat mit einem Alkalimetallcyanid behandelt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel
    CH.
    Γ3
    J«TT
    on—
    IX
    worin M Cadmium, Cadmiumhalogen, Magnesiumhaiogen, Lithium oder Kalium bedeutet,
    umsetzt.
    909846/1258
    33· Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganische Verbindung der Formel IX IsobutyIlithium verwendet.
    3^· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    .0OH
    9H3 worin B -CH-CHg-CN, -CH-CHg-C-CHg-CH-CH, oder
    -CH-CHp-ORg bedeutet, wobei Rg für niederes Alkanoyl oder Wasserstoff steht,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin B obige Bedeutung besitzt, mit Singulettsauerstoff behandelt.
    909846/1258
    55· Verfahren zur Herstellung einer Ketoverbindung der allgemeinen Formel
    worin B-CH-CH0-C-CH^-CH-CH^ ,
    2 2 ρ e.
    j-C^N oder -C=CH2 bedeutet, wobei
    für
    niederes Alkanoyl steht,
    dadurch gekennzeichnet* dass man eine Verbindung der all· gemeinen Formel
    worin B obige Bedeutung besitzt, mit Mangandioxid behandelt.
    36. Verfahren zur Herstellung einer Epoxiverbindung der allgemeinen Formel
    9846/1258
    - IGO -
    worin B -CH-CHg-Ö-CHg-CH-CH-, -CH-CHg-ORg,
    -CH-CHp-C=N oder -C=CH2, Rg niederes Alkanoyl
    und R12' =N-NH2 oder =0 bedeuten,,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin B obige Bedeutung besitzfe,
    mit einer Peroxyverbindung oxidiert und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit Hydrazin umsetzt.
    37· Verfahren zur Herstellung einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel
    8&9846/Ϊ2Β8
    worin B -CH-CHg-ORg oder -CH-CHp-CSN bedeutet, wobei R^ für niederes Alkanoyl steht,
    dadurch gekennzeichnet, dass-man ein Hydrazon der allgemeinen Formel
    NNH
    worin B obige Bedeutung besitzt,
    in Gegenwart einer Base auf eine Temperatur von etwa 60 bis 120° erhitzt.
    38, Verfahren zur Herstellung einer Aldehydverbindung der allgemeinen Formel
    009*4
    worin B -CH-CH2-CN oder -CH-CH2-OR6 bedeutet, wobei Rg für niederes Alkanoyl steht,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin B obige Bedeutung besitzt, mit einem Chromatoxidationsmittel behandelt«
    39. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    9Q9Q46./1-25.8'
    worin B -CH-CH0-ORq, -CH-CH0-C=N oder -CH-CH0-C-CH0-CH-CH-
    gC
    rn
    rns
    bedeutet, wobei Rn für niederes Alkanoyl steht, 5 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin B obige Bedeutung besitzt, mit einer organischen Persäure epoxidiert,
    4o. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    worin B -CH-CH2-ORg, -CH-CH2-CSN oder -CH-CHg-C-CHg-QH-CH-.
    bedeutet, wobei Rg fur nieder Älkanoyl steht, 3 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    900046/1258
    JOH
    worin B obige Bedeutung besitzt,
    mit einem Alkalimetallsalz eines niederen Dialky!amins behandelt, oder dass man eine Hydroperoxyverbindung der allgemeinen Formel
    .00H
    worin B obige Bedeutung besitzt, reduziert.
    /1258
    1 921 68 A
    4l. Verfahren zur Vernichtung und zur Verhinderung des Wachstums, der Reife und der Fortpflanzung von Insekten, dadurch gekennzeichnet, dass man die Insekten oder ihre Larven mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    300R
    worin R1 niederes Alkyl bedeutet, wobei mindestens eines der beiden Wasserstoffatome in 4- und 1'-Stellung unterhalb der Molektilebene liegen soll, wenn R, für Methyl steht,
    behandelt.
    42. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit Insektiziden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    JOOR
    worin R, niederes Alkyl bedeutet, wobei mindestens eines der beiden Wasserstoffatome in 4- und I1-Stellung unterhalb der MolekUlebene liegen soll, wenn R, für Methyl steht,
    als wirksamen Bestandteil mit inerten festen oder flüssigen, an sich in solchen Präparaten üblichen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
    P 43· Insektizides Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass
    es eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R1 niederes Alkyl bedeutet, wobei mindestens eines der beiden Wasserstoffatome in 4- und 1*-Stellung
    unterhalb der MolekUlebene liegen soll, wenn R, für Methyl steht,
    und einen Träger enthält.
    909846/1258
    AOt
    Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin IL niederes Alkyl bedeutet, wobei mindestens eines der beiden Wasserstoff atome in 2J-- und 1'-Stellung unterhalb der Moleklilebene liegen soll, wenn R, für Methyl steht,
    als Insektizide.
    9098 4 6/1258
    409
    45. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
    JOOR
    worin R, niederes Alkyl bedeutet, wobei mindestens
    eines der beiden Wasserstoffatome in 4- und 1'-Stellung
    unterhalb der Molekiilebene liegen soll, wenn R1 für Methyl steht.
    46. Eine Verbindung der Formel
    H-A
    47„ Eine Verbindung der allgemeinen Formel
    909846/12 58
    J09
    VIII-A
    Wasserstoff und R^, -OR2. bedeuten oder
    R~ je -OR1- oder zusammen niederes Alkylen·
    Rp und
    dioxy bedeuten, wobei R2, für niederes Alkanoyl und R1- für niederes Alkyl stehen.
    Eine Verbindung der allgemeinen Formel
    VIII
    worin Rp Wasserstoff und R-, -OR2, bedeuten oder Rp und R, je -0R„ oder zusammen niederes Alkylendioxy bedeuten, wobei R2, für niederes Alkanoyl und RK für niederes Alkyl stehen.
    90984$/12$fi
    49. Eine Verbindung der Formel
    CH0OH
    VIII-B
    50. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CHR2R3
    VI
    worin R_ Wasserstoff und R-, -OR^, bedeuten oder Rp und R-, je -ORf- oder zusammen niederes Alkylendioxy bedeuten, wobei Rj, fUr niederes Alkanoyl und R1- für niederes Alkyl stehen.
    51. Eine Verbindung der Formel
    CHO
    W-B
    909348/1238
    Mi
    52. Eine Verbindung der Formel
    1 9 2 1 6 8 Λ
    ir-c
    Eine Verbindung der allgemeinen Formel
    VII
    worin Rp Wasserstoff und R -OR2, bedeuten oder Rp und R^, je -OR1- oder zusammen niederes Alkylendioxy bedeuten, wobei R2^ für niederes Alkanoyl und Rp. für niederes Alkyl stehen.
    54. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CHR2R
    909846/1258
    JiI
    1321684
    worin R2 Wasserstoff und TU -QR^ bedeuten oder R und R^, je -ORj- oder zusammen niederes Alkylendioxy bedeuten, wobei R^ für niederes Alkanoyl und R1- für niederes Alkyl stehen.
    55. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R-o eine Cyangruppe oder einen Rest der Formel -CO-CH2-CH(CH )2 bedeutet.
    56. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH-B
    Q .CH,
    ι ι Π Ι 3
    worinB-CH-CHg-CN, -CH-CH3-C-CHg-CH-CH, oder
    CH2-OR6 bedeutet, wobei Rg für niederes Alkanoyl oder Wasserstoff steht*
    9098467125 8
    44$
    57· Eine Verbindung der allgemeinen Formel
    0
    IJ
    CH, I 3
    IJ I I
    worin B -CH-CHg-C-CHg-CH-CH,, -CH-g -CH-CH2-C=N oder -C=CH2 bedeutet, wobei niederes Alkanoyl steht.
    für
    58. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin B -CH-CHg-C-GHg-CH-CH,, --CH-CHg-ORg, CHCH C
    -CSN oder C=CHg, R^ niederes Alkanoyl =M-NHg oder =0 bedeuten«
    59. Eine Verbindung der allgenieinen Formel
    . 9090467125®
    - ill· -
    worin B -CH-CHp-ORg oder-CH-CHp-C=N bedeutet, wobei Rg für niederes Alkanoyl steht.
    60. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ?H0
    worin B -CH-CHp-CN oder-CH-CHg-ORg bedeutet, wobei Rg für niederes Alkanoyl steht.
    6l. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
    909848/1258
    worin B -CH-CHg-ORg, -CH-CH2-C=N oder
    -CH-CH0-C-CH0-CH-CHn, bedeutet, wobei R0 für niederes 2 2 ι 3 ' ö
    Apr
    Älkanoyl stehtl 5
    62. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
    I * ι Il ■■
    worin B -CH-CH2ORg, -CH-CH2-C=N oder -CH-CHg-C-CHg-CH-CH, bedeutet, wobei Rn für niederes Alkanoyl steht.
    CH
    909846/12 58
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