Die Erfindung betrifft die Herstellung von 7-[3a-(3-Hy droxy-3-hydrocarbylpropyl oder -l-propenyl oder -l-pro pinyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2,8-thienyl]-heptansäuren oder -5-heptensäuren der allgemeinen Formel I
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worin R Wasserstoff, ein Äquivalent einer Base, insbesondere ein Metalläquivalent oder ein aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Rest ist, A für Äthylen oder Äthenylen steht, jeder der Reste R1 und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R3 für einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen oder araliphatischen Rest steht und x eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet.
Ein aliphatischer Rest R oder R3 bedeutet vorzugsweise Niederalkyl, wie auch die Symbole R1 und R2, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder i-Propyl, -Butyl, -Pentyl, -Hexyl oder -Heptyl; Niederalkenyl, z. B. Allyl oder Methallyl; oder Niederalkinyl, z. B. Äthinyl oder Propargyl.
Der Ausdruck nieder definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4, Kohlenstoffatomen.
Das Symbol R3 bedeutet auch höhere Alkylreste, insbesondere solche mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, z. B. n- oder i-Oktyl, -Nonyl, -Decyl, -Undecyl oder -Dodecyl.
Die genannten cycloaliphatischen oder cycloaliphatischaliphatischen Reste R und R3 sind vorzugsweise Cycloalkyl, Cyloalkenyl oder (Cycloalkyl oder Cycloalkenyl)-niederalkyl mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; Cyclopent-l-enyl, Cyclohex-l-enyl oder Cyclohex-3-enyl; Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, 1- oder 2-Cyclopentyläthyl; Cyclopent-3-enylmethyl oder Cyclohex-1 -enylmethyl.
Die genannten araliphatischen oder aromatischen Reste R und R3 sind vorzugsweise monocyclische Reste, wie Phenylniederalkyl oder Phenyl, welche im aromatischen Ring unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, insbesondere einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sind. Solche Substituenten sind z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy; Niederalkylendioxy, z. B. Methylendioxy, 1,1- oder 1,2-Äthylendioxy- Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Trifluormethyl; Nitro oder Amino, wie Di-niederalkylamino, z. B. Dimethylamino oder Diäthylamino.
Die genannten aliphatischen Reste, insbesondere die Niederalkylgruppen R3, können auch durch eine der oben genannten Niederalkoxygruppen oder durch ein Halogenatom oder durch die maximale Anzahl Halogenatome substituiert sein. Solche Reste sind Trifluormethyl, 2-(Methoxy, Äthoxy, Chlor, Brom oder Jod)-äthyl, -propyl oder -butyl, 2,2-Dichlor-äthyl, -propyl oder -butyl, 2,2,2-Trichloräthyl, 3-(Methoxy, Äthoxy, Chlor oder Brom)-propyl oder -butyl, 4-(Methoxy oder Chlor)-butyl.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen wertvolle, den Prostaglandinen ähnliche Eigenschaften, insbesondere die glatte Muskulator kontrahierende und antiasthmatische Wirkungen. Diese pharmakologischen Eigenschaften können entweder in vitro oder in vivo in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Mäusen, Ratten, Meerschweinchen oder Hunden als Testobjekte, oder an ihren isolierten Organen nachgewiesen werden. Die in vitro Teste werden mit Meerschweinchen-Ileum in einem standardisierten Organbad, z. B.
in physiologischer Salzlösung, durchgeführt. Die Verbindungen der Erfindung kontrahieren in den genannten Lösungen das isolierte Ileum bis hinunter zu lO-8-molaren Konzentrationen. Als positive Vergleichssubstanzen verwendet man Histamin-hydrochlorid und Prostaglandin-Et. Die üblichen Versuche schliessen auch Kontrolluntersuchungen für die Medium- und Puffereffekte ein.
Die antiasthmatische Wirkung wird an Hunden ermittelt.
Diese sind von Natur aus auf Ascaris-Antigene empfindlich.
Die nebulisierten Antigene rufen nach Inhalation ein asthma ähnliches Syndrom hervor. Die Verbindungen der Erfindung werden 3040 Minuten nach der Einwirkung des Antigens intravenös verabreicht und die Wirksamkeit wird durch die Veränderung der Atmungsfrequenz und des Strömungswiderstandes in den Luftwegen ermittelt.
Überdies werden die Antifertilitätswirkungen an Ratten oder Hamstern geprüft. Die Verbindungen der Erfindung werden z. B. an trächtigen Hamstern, z. B. in einer Dosis von 2,5 bis 10 mg, einmal am fünften Tag der Trächtigkeit, subkutan verabreicht, und ihr Uterus wird am elften Tag nach Implantationsstellen und überlebenden Embryonen untersucht.
Man kann auch geringere Dosen für die intravenöse oder intrauterine oder höhere Mengen für die orale Verabreichung, z. B. an spontan hypertensiven Ratten, verwenden. Der Blutdruck der letzteren wird mit üblichen Geräten überwacht und durch Einwirkung der neuen Verbindungen vermindert.
Demgemäss können die Verbindungen der Erfindung enteral oder parenteral, z. B. durch Inhalation von nebulisierten wässerigen Lösungen, oder peroral, subkutan, intramuskulär, intravenös oder intrauterin, in einem für die natürlichen Pro staglandine bekannten Dosenbereich verabreicht werden.
Gemäss den erhaltenen Testergebnissen sind die neuen Verbindungen wertvolle antiasthmatische, hypotensive und luteolytische Mittel und Abortiva, und sie können daher für die Behandlung oder Kontrolle der Hypertension, insbesondere der Fertilität, verwendet werden. Weiter können die Verfahrensprodukte als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin jeder der Reste R und R3 Alkyl ist mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, (Cycloalkyl oder Cycloalkenyl) C,nH2m, worin der Ring 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, oder Ph-CnH2n, worin Ph Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)phenyl, (Niederalkylendioxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl, (Trifluormethyl)-phenyl, (Nitro)-phenyl oder (Di-niederalkylamino)-phenyl bedeutet und n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, R auch Wasserstoff, Ph, ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls, Ammonium, Mono-, Di- oder Tri-niederalkyl-ammonium oder Mono-,
Di- oder Tri (hydroxyniederalkyl)-ammonium bedeutet und R3 auch für (Niederalkoxy oder Halogen)-niederalkyl steht, A Äthylen oder Äthenylen bedeutet, R1 und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen und x 0 bis 2 ist.
Insbesondere betrifft die Erfindung diejenigen 3a,4a- und 3ss,4ss-Dihydroxy-Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff, Natrium, Kalium, Niederalkyl oder Ph'CnH2n steht, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und Ph' Phenyl, Tolyl, Anisyl, Fluorphenyl oder Chlorphenyl bedeutet, A für Äthylen oder cis-Äthenylen steht, jeder der Reste R1 und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R3 für Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl oder Cycloalkyl CmH2m steht, worin der Ring 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, oder für Ph' CnH2n steht und x eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
Besonders zu nennen sind von diesen neuen Verbindungen solche der Formel II
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worin R4 Wasserstoff, Natrium, Kalium oder Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A für Äthylen oder cis Äthenylen steht, R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R6 für n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl oder n-Oktyl oder 2 Methyl-2-n-(pentyl, hexyl oder heptyl), 2-, 3- oder 4-(Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Phenyl)-äthyl, -propyl oder -butyl steht und x eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet.
Insbesondere sind hervorzuheben die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R4 Wasserstoff, Natrium oder Kalium bedeutet, A für Äthylen oder cis-Äthenylen steht, Rs Wasserstoff oder Metyhl bedeutet, x für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht und R6 n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Methyl-2-n-hexyl oder 3-Phenyl-propyl bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 7-[3a-(3-Hydroxy3 -hydrocarbylpropyl oder -l-propenyl oder -l-propinyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2ss- thienyl]-heptanal oder -hept-5-enal der Formel III
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oder einen Ester oder Äther dieser Hydroxyverbindung zu der entsprechenden Säure oxydiert und ein erhaltenes, oben definiertes Hydroxyderivat in basischen oder sauren Medien hydrolysiert und, wenn erwünscht, erhaltene Säuren in ihre Salze überführt oder erhaltene Salze hydrolysiert.
Ein funktionelles Hydroxyderivat ist entweder ein Ester oder Äther, z. B. ein Niederalkansäureester wie das Acetat oder Propionat, vorzugsweise aber der 2-Tetrahydropyranyl äther oder das Acetonid des Diols.
Die Oxydation im Verfahren wird gemäss den für die Oxydation von Aldehyden üblichen Methoden, z. B. mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Sauerstoff, wobei der letztere von konventionellen Oxydationsmitteln abgeleitet ist, vorgenommen. Solche Mittel sind oxydierende Säuren oder ihre geeigneten Salze oder Anhydride, z. B. Perjodsäure, Na triumhypochlorit, Chrom-III-, Eisen-III- oder Kupfer-II-halogenide oder -sulfate, Mangan-IV-, Chrom-VI-, Vanadium V-, Quecksilber-II- oder Silberoxyd, und sie werden in sauren oder alkalischen Medien verwendet. Die genannten Mittel werden in äquivalenten Mengen und/oder vorsichtig, unter milden Bedingungen, um an anderen Stellen des Moleküls Oxydationen vorzubeugen, eingesetzt.
Die erhaltenen Säuren werden, wenn erwünscht oder notwendig, weiter umgewandelt oder erhaltene Hydroxyderivate in an sich bekannter Weise hydrolysiert. So können z. B. Niederalkansäureester von 3 Hydroxy-Verbindungen mit einer Base, z. B. mit wässerigen Alkalimetall-hydroxyden oder -carbonaten, oder ein Äther einer 3-Hydroxy-Verbindung mit einer Säure, z. B. einer Mineralsäure wie Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, hydrolysiert werden. Erhaltene Säuren können nach an sich bekannten Methoden in ihre Ester oder Salze, z. B. mit Niederalkanolen in Gegenwart von Mineralsäuren, vorzugsweise mit Diazoalkanen, bzw. mit entsprechenden Basen oder Ionenaustauschern, umgewandelt werden. Erhaltene Dehydro Derivate (z. B. Verbindungen, in welchen A Äthenylen bedeutet) können mit Rhodium-Katalysatoren oder mit Diimid selektiv hydriert werden.
Diese Hydrierung wird vorzugsweise vor der Hydrolyse der oben genannten 3-Hydroxy-Derivate durchgeführt, um die Prop-l-enyl-Doppelbindung zu schützen.
Die Ausgangsstoffe können gemäss dem folgenden Formelschema, dessen Einzelheiten in den Beispielen illustriert sind, hergestellt werden.
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EMI3.1
worin R4 eine in -A-(CH2 > CHO überführbare Gruppe ist, X Niederalkyl oder Phenyl bedeutet, V für Wasserstoff, ein Alkalimetallatom oder einen Ammoniumrest, der von einer tertiären Base, z. B. einem Trialkylamin oder Pyridin abgeleitet ist, steht und p die ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet. Folglich, wenn Verbindungen X mit einfachen Hydriden oder komplexen Leichtmetallhydriden, wie Borhydriden oder Alkalimetallborhydriden oder Zink-borhydriden oder Alkalimetall-aluminiumhydriden oder Alkalimetall-niederalkoxy-aluminiumhydriden, z. B. Lithium-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Zink-borhydrid, Lithium-tri-t-buroxy-aluminiumhydrid oder Lithium-triäthoxyaluminiumhydrid, oder gemäss Meerwein-Ponndorf-Verley mit Aluminium-niederalkoxyden, z. B.
-äthoxyd oder vorzugsweise -isopropoxyd, insbesondere in Gegenwart von einem Niederalkanol wie Isopropanol und/ oder einem Dihalogen-aluminium-niederalkoxyd wie Dichloraluminium-isopropoxyd, reduziert werden und nachher die Gruppe CHO in saurem Medium freigesetzt wird, so erhält man einen Ausgangsstoff für das Verfahren.
Eine andere für die Herstellung von Ausgangsstoffen des Verfahrens geeignete Methode ist die folgende:
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EMI4.1
worin R5 eine in die Gruppe CHO überführbare Gruppe bedeutet und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, worauf erhaltene Ketone wie oben reduziert und darauffolgend die Gruppe HO in saurem Medium freigesetzt wird.
Schliesslich können ausgewählte Verbindungen der Erfindung oder Ausgangsstoffe wie folgt hergestellt werden:
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Die oben genannten Schritte d), j), 1) und n) werden analog zu der Wittig Reaktion durchgeführt. Die Kondensationen gemäss e) oder m) werden vorzugsweise in Diniederalkylsulfoxyden, z. B. Dimethylsulfoxyd, und darauffolgende Säurebehandlung vorgenommen. Die Reduktionen gemäss f) oder h) können mit einfachen Hydriden oder komplexen Leichtmetallhydriden, wie Borhydriden oder Alkalimetall-borhydriden, z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, durchgeführt werden. Die Verätherungen, Ketalisierungen oder Umketalisierungen gemäss g) oder o) können vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Säure, z. B. Pikrinsäure oder p-Toluolsulfonsäure und in einem inerten Verdünnungsmittel, z. B. in einem Halogenalkan, wie Methylenchlorid, vorgenommen werden.
Die Oxydation gemäss i) wird wie für das vorliegende Verfahren beschrieben, vorzugsweise mit Schwermetalloxyden, z. B. Silber- oder Chrom-VI-oxyd, insbesondere in inerten Lösungsmitteln, z. B. Halogenalkanen und/oder Pyridin, durchgeführt. Der Ringschluss gemäss p) verläuft spontan nach der sauren Hydrolyse des bis-Ketals.
Die genannten Zwischenprodukte, z. B. solche der Formel VIII, können auch zu Sulfoxyden mit konventionellen, milden Oxydationsmitteln, z. B. Alkalimetallperjodaten, wie Natriumperjodat, oxydiert werden. Die entsprechenden Sulfone können mit stärkeren Oxydationsmitteln, z. B. durch Oxydation mit Wasserstoffsuperoxyd oder mit aliphatischen oder aromatischen Persäuren, z. B. Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, erhalten werden.
Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Razemische Produkte können in die optischen Antipoden, z. B. durch Trennung ihrer diastereoisomeren Ester oder Salze, z. B. durch fraktionierte Kristallisation ihrer Ester mit d- oder l-2-Pyrrolidon-3-carbonsäure, -3ss Acetoxy 5-ätiensäure, -a-(2,4,5,7-Tetranitro-9-fluorenili- den-aminooxy)-propionsäure oder a-Methoxy-phenylessigsäure, oder ihrer Salze mit d- oder l-a-Phenyläthylamin, -1 Phenyl-2-propylamin oder -Dihydroabietylamin; getrennt werden.
Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt. So können z. B. die in einer Reaktion gebildeten Mineral- oder Sulfonsäuren mit anorganischen oder organischen Basen, z. B. mit Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxyden, -carbonaten oder -hydrogencarbonaten, oder mit Stickstoffbasen, z. B. Tri-niederalkylaminen oder Pyridin, neutralisiert werden.
Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen.
Die Temperaturen werden in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben. Das Abdampfen von Lösungsmitteln wird in allen Fällen, falls nicht anders vermerkt, unter vermindertem Druck durchgeführt. Die Infrarotspektren werden in ungefähr 1- bis 5 %eigen Lösungen in Chloroform und die NMR-Spektren in ungefähr 10 zeigen Lösungen in Deuterochloroform bei 60 Mc/sec mit Tetramethylsilan als Bezugssubstanz bestimmt.
Das für R genannte Äquivalent einer Base wird vorzugsweise von einer therapeutisch verwendbaren Base abgeleitet.
So bedeutet R ein Äquivalent eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, von Ammonium, Mono-, Di- oder Triniederalkylammonium oder Mono-, Di- oder Tri-(hydroxyniederalkyl)-ammonium, z. B. Natrium oder Kalium; Magnesium oder Calcium; Mono-, Di- oder Tri-(methyl oder äthyl)-ammonium oder Mono-, Di- oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-ammonium oder tris-(Hydroxymethyl)-methylammonium.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 0,36 g 7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy- 4,4-dimethyl- 1 -trans-oktenyl)-4ss -hydroxy-tetrahydro-2ss - thienyl]-heptanal, 0,75 g Silberoxyd, 9 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 gekühlt und unter Rühren mit 10 ml 2normaler Schwefelsäure versetzt. Nach 10 Minuten wird das feste Material abfiltriert und fünfmal niit je 5 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zweimal mit 50 ml Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit 10 %iger wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die 7-[1,1 Dioxo-3a -(3ss -hydroxy-4,4-dimethyl- 1-trans-oktenyl)-4ss- hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure der Formel
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welche nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Diäthyl äther bei 102103" schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 13,9 g 7-Cyanheptanal, 6,2 g Äthylenglykol, 100 ml Benzol und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wird 2 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 %iger wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das 7-Cyan heptanaläthylenacetal, welches im NMR-Spektrum Banden bei 2,3, 3,85 und 4,8 ppm zeigt.
Eine Lösung von 40 g 7-Cyanheptanal-äthylenacetal in 500 ml Benzol wird auf 15" gekühlt und in einer Stickstoffatmosphäre, unter Rühren, mit 150 ml 24,8 %igem Diisobutyl aluminiumhydrid in Hexan tropfenweise versetzt, wobei man die Temperatur unter 20 hält. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 15 weitergerührt, dann auf 0 gekühlt, mit 20 g Eis versetzt und noch weitere 5 Minuten gerührt. Nachher wird das Gemisch durch tropfenweise Zugabe einer 2normalen wässerigen Schwefelsäurelösung auf pH 3 eingestellt und bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10 %iger wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird destilliert und die bei 105 / 0,2 mmHg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das Monoäthylenacetal des 1 ,8-Oktandials.
Ein Gemisch von 25,7 g Monoäthylenacetal des 1,8-0ktandials, 45 g Triphenyl-phosphoranyliden-acetonitril und 400 ml Benzol wird 15 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther trituriert, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen, mit einer minimalen Menge Diäthyläther trituriert und die Suspension filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand destilliert und die bei 139-141 /0,1 mm destillierende Fraktion aufgefangen. Man erhält das 9-Cyan-8 -nonenal-äthylenacetal.
Man gibt auf einmal 10,51 g 9-Cyan-8-nonenal-äthylenacetal zu einem bei 10 gerührtem Gemisch, welches aus 1,15 g pulverisiertem Natrium, 90 ml Äthanol und 6,16 g Thioglykolsäure-äthylester hergestellt ist, rührt es 15 Minuten bei Zimmertemperatur und dampft es ein. Der Rückstand wird in 15 ml Dimethylsulfoxyd aufgenommen und das Gemisch bei 0 eine halbe Stunde und bei Zimmertemperatur zwei Stunden gerührt. Das Gemisch wird in 100 ml kalte 2normale Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält das 7-(3-Cyan-4-oxo-tetra hydro-2-thienyl)-heptanal-äthylenacetal, welches im IR-Spektrum Banden bei 2250, 2221, 1743 und 1732 cm- I zeigt.
Eine Lösung von 14,15 g 7-(3-Cyan-4-oxo-tetrahydro-2thienyl)-heptanal-äthylenacetal in 140 ml Äthanol wird unter Rühren bei - 6 mit 0,95 g Natriumborhydrid innerhalb 5 Mi- nuten versetzt. Nach 15 Minuten wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Jedes Gramm des Rückstandes wird auf 30 g Silicagel chromatographiert und die Säule mit Essigester-Methylenchlorid (1:2) eluiert. Man erhält das 7- (3 -Cyan-4-hydroxy-tetrahydro-2-thlenyl)- heptanal-äthylenacetal, welches im NMR-Spektrum Banden bei 1,65, 3,91 und 4,86 ppm zeigt.
Ein Gemisch von 2,034 g 7-(3-Cyan-4-hydroxy-tetra hydro-2-thienyl)-heptanal-äthylenacetal, 1,19 g Dihydropyran, 0,1 g Pikrinsäure und 50 ml Methylenchlorid wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Diäthyläther verdünnt, die Lösung dreimal mit 10toiger wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 7-[3-Cyan-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2thienyl]-heptanal-äthylenacetal, welches im IR-Spektrum Ban den bei 2930, 2855 und 2254 cm- t zeigt.
Ein Gemisch von 1,035 g 7-[3-Cyan-4-(2-tetrahydropy ranyloxy)-tetrahydro-2-thienyl]-heptanal-äthylenacetal, 40 ml Benzol und 10 ml Diäthyläther wird in einer Stickstoffatmosphäre, unter Rühren bei- 5 , mit 2 ml 24,8 %igem Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan tropfenweise versetzt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch mit 10 g Eis und 1 ml Essigsäure versetzt und bei 0 15 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10 %iger wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Jedes Gramm des Rückstandes wird auf 30 g Silicagel chromatographiert und die Säule mit Essigester Methylenchlorid (1:19) eluiert.
Man erhält das 7-[3-For myl-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2-thienyl]-hep- tanal-äthylenacetal, welches im IR-Spektrum Banden bei 2731, 1726, 1468 und 1452 cm- t zeigt.
Ein Gemisch von 0,8 g 7-[3-Formyl-4-(2-tetrahydropy ranyloxy)-tetrahydro-2-thienyl]-heptanal-äthylenacetal, 1,02 g 1 -tri-n-Butyl-phosphoranyliden-3 ,3 -dimethyl-2-hepta- non und 50 ml Diäthyläther wird in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und eingedampft.
Jedes Gramm des Rückstandes wird auf 30 g Silicagel chromatographiert und die Säule mit Essigester-Methylenchlorid (1:19) eluiert. Man erhält das 7-[3a-(3-Oxo-4,4-dimethyl1 -trans-oktenyl)-4ss - (2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro 2ss-thienyl]-heptanal-äthylenacetal, welches im NMR-Spektrum Banden bei 0,86, 6,0, 6,26 und 6,65 ppm zeigt.
Ein Gemisch von 490 mg 7-[3a-(3-Oxo-4,4-dimethyl-1trans-oktenyl)-4ss -(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ssthienyl]-heptanal-äthylenacetal, 350 mg m-Chlorperbenzoesäure und 5 ml Methylenchlorid wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat mit 20 ml Diäthyläther verdünnt, mit 10%iger wässeriger Natriumsulfitlösung, Wasser, 10 %iger wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 7-[1,1-Dioxo-3a-(3-oxo-4,4 dimethyl-1-trans-oktenyl)-4ss-(2-tetrahydropyranyloxy)-te- trahydro-2,B-thienyl]-heptanal-äthylenacetal, welches im NMR-Spektrum Banden bei 0,86, 1,30 und 1,57 ppm zeigt.
Eine Lösung von 450 mg 7-[1,1-Dioxo-3a-(3-oxo-4,4-di methyl- 1 -trans-oktenyl)-4ss -(2-tetrahydropyranyloxy)-tetra- hydro-2ss-thienyl]-heptanal-äthylenacetal in 20 ml Äthanol wird mit 100 mg Natriumborhydrid versetzt und 30 Minuten bei 0 gerührt Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Di äthyläther verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in 50 ml 60%iger wässeriger Essigsäure gelöst und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Diäthyläther trituriert, die Lösung mit 1 %iger wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 7-[1,1 Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-4,4-dimethyl- 1-trans-oktenyl)-4ss- hydroxy-tetrahydro-2-thienyl]-heptanal, welches im NMR Spektrum Banden bei 0,9, 5,7 und 9,8 ppm zeigt.
Beispiel 2
Analog zu der im vorhergehenden Beispiel illustrierten Methode, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, werden auch die folgenden Verbindungen der Formel II, worin die 3-Hydroxygruppe der Kette entweder die a- oder diess-Stellung aufweist, R5 für Wasserstoff steht und die ss- bzw. a-Stellung hat, der Rest A die Gruppe -(CH2)2- bedeutet und x für 2 steht, hergestellt:
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<tb> <SEP> Rf <SEP> oder <SEP> F.
<tb> Nr.
<SEP> 3-OH <SEP> R6 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> CH3 <SEP> R4=H
<tb> <SEP> 1 <SEP> a <SEP> (CH2)s-CH3 <SEP> 0,375A* <SEP> (1:1) <SEP> 121-1220B*
<tb> <SEP> 2 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0,22A <SEP> (1:1) <SEP> 100-1020B
<tb> <SEP> 3 <SEP> a <SEP> (CH2)6-CH3 <SEP> 0,38A <SEP> (1:1) <SEP> 123-125"C
<tb> <SEP> 4 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0,225A <SEP> (1:1) <SEP> 114-116"C
<tb> <SEP> 5 <SEP> a <SEP> (CH2)rcH3 <SEP> 0,359A <SEP> (4:1) <SEP> 79-81"B
<tb> <SEP> 6 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0,250A <SEP> (4:1) <SEP> 101-104"B
<tb> <SEP> 7 <SEP> a <SEP> (CH2)2-CH3 <SEP> 0,36A <SEP> (13:7) <SEP> 0,23 <SEP> E
<tb> <SEP> 8 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0,27A <SEP> (13:7) <SEP> 0,17 <SEP> E
<tb> <SEP> 9 <SEP> a <SEP> (CH2)3-CH3 <SEP> 0,44A <SEP> (13:7) <SEP> 0,36 <SEP> D
<tb> 10 <SEP> ss <SEP> " <SEP> 0,30A <SEP> (13:7) <SEP> 0,35 <SEP> D
<tb> 11 <SEP> a <SEP> C(CH3)2-(CH2)3-CH3 <SEP> 0,43A <SEP> (13:
:7) <SEP> 90-95 B
<tb> 12 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0,28A <SEP> (13:7) <SEP> 102-103"B
<tb> 13 <SEP> a <SEP> (CH2)2 <SEP> < <SEP> 0,35A <SEP> (13:7) <SEP> 83-87"B
<tb> 14 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0,235A <SEP> (13:7) <SEP> 0,44 <SEP> D
<tb> 15 <SEP> a <SEP> (CH2)3 <SEP> zu <SEP> 0,46A <SEP> (7:3) <SEP> NMR: <SEP> 3085
<tb> 16 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0,31 <SEP> (7:3) <SEP> IR: <SEP> 3650, <SEP> 1713
<tb> 17 <SEP> a <SEP> (CH2)2 <SEP> {| <SEP> 0,39A <SEP> (7:3) <SEP> 0,37 <SEP> E
<tb> 18 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0,27A <SEP> (7:3) <SEP> 0,29 <SEP> E
<tb> 19 <SEP> a <SEP> CH2-C6Hs <SEP> 0,466A <SEP> (13:7) <SEP> 0,432D
<tb> 20 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0,334A <SEP> (13:7) <SEP> 0,352 <SEP> D
<tb>
Rf oder F.
Nr. 3-OH R6 R4=CH3 R4=H 21 α (CH2)2-C6H5 0,59A (13:7) 115-120 B 22 ss " 0,445A (13:7) 120-123 B 23 α (CH2)3-C6H5 0,31A (4:1) 0,61D 24 ss " 0,29A (4:1) 122-124 B * Lösungsmittelsysteme: A = Essigester - Methylenchlorid
B = Diäthyläther - Methylenchlorid
C = Diäthyläther - Methanol - Hexan
D = Benzol - Dioxan - Essigsäure (2:2:0,1)
E = Essigester Die Verbindungen der Tabelle sind die folgenden:
: 7-[1,1-Dioxo-3α-(3α-hydroxy-1-trans-nonenyl)-4ss- hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Me thylester, 7-[1, l-Dioxo3a- (3B-hydroxy-l -trans-nonenyl)-4B- hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Me thylester, 7-[1,1-Dioxo-3α-(3α
;-hydroxy-1-trans-decenyl)-4ss- hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Me thylester, 7-[1, l-Dioxo-3a-(38-hydroxy- 1 -trans-decenyl)-4B- hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Me thylester, 7-[1,1 -Dioxo-3a-(3a-hydroxy- l-trans-undecenyl)-4B- hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Me thylester, 7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-1-trans-undecenyl)-4ss- hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Me thylester, 7-[1,1-dioxo-3α-(3α-hydroxy-1-trans-hexenyl)-4ss- hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Me thylester, 7-[1,1-Dioxo-3α-(3ss-hydroxy-1-trans-hexenyl)-4ss- hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Me thylester, 7-[1,1-Dioxo-3α-(3α
;-hydroxy-1-trans-heptenyl)-4ss- hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Me thylester, 7-[1,1-Dioxo-3α-(3ss-hydroxy-1-trans-heptenyl)-4ss- hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihre Me thylester, 7-[1,1-Dioxo-3α-(3α-hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans oktenyl)-4B-hydroxy-tetrahydro-2B -thienyl]-heptansäure und ihr Methylester, 7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans- oktenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester, 7-[1,1-Dioxo-3α-(3α
;-hydroxy-1-trans-5-cyclopropylpen- tenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester, 7-[1,1-Dioxo-3ss-(3ss-hydroxy-1-trans-5-cyclopropylpen- tenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester, 7-[1,1-Dioxo-3α-(3α
;-hydroxy-1-trans-6-cyclopropylhexenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester, 7-l,l-Dioxo3a- (3-hydroxy-l -trans-6-cyclopropyl- hexenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester, 7-[1,1-Dioxo-3a-(3a-hydroxy-1-trans-5-cyclopentyl- pentenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptan säure und ihr Methylester,
18. 7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-1-trans-5-cyclopentyl- pentenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptan säure und ihr Methylester,
19. 7-[1,1-Dioxo-3α-(3α
;-hydroxy-1-trans-4-phenylbutenyl)-
4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr
Methylester, 20. 7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-1-trans-4-phenylbutenyl)-
4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr
Methylester, 21. 7-[1, 1-Dioxo-3a-(3a-hydroxy-1-trans-5-phenylpen- tenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss -thienyl]-heptansäure und ihr Methylester, 22. 7-[1,1-Dioxo-3α-(3ss-hydroxy-1-trans-5-phenylpen- tenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester, 23. 7-[1,1-Dioxo-3α-(3α-hydroxy-1-trans-6-phenylhexenyl)-
4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr
Methylester, 24. 7-[1,1-Dioxo-3α
;-(3ss-hydroxy-1-trans-6-phenylhexenyl)
4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr
Methylester.
Überdies werden die folgenden Verbindungen verfahrensgemäss hergestellt: 25. 7-[3a-(3ss-Hydroxy-1-trans-oktenyl)-4ss-hydroxy-tetra- hydro-2ss-thienyl]-heptansäure, F. 88-90 , 26. 7-[3α-(3α-Hydroxy-1-trans-oktenyl)-4α-hydroxy-tetra- hydro-2ss-thienyl]-heptansäure, F. 103-104", 27. 7-[1,1-Dioxo-3α-(3ss-hydroxy-1-trans-oktenyl)-4ss- hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure, F. 87-89 , 28. 7-[1,1-Dioxo-3α-(3ss-hydroxy-3α
;-methyl-1-trans- oktenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure,
F. 122-123 , 29. 7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-1-trans-6-phenylhexenyl)-
4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure,
F. 122-124", 30. 7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans- oktenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-5-eis heptensäure.
Ihr nach Beispiel 4 hergestellter Methylester zeigt im IR Spektrum Banden bei 2930, 2860 und 1725 cm
Auch die folgenden Verbindungen der Formel, worin = cis-Äthenylen, R = R2 = H, R1 = trans-H, werden analog der Methode des vorhergehenden Beispiels hergestellt. Die Rf Werte wurden auf Silicagel durch Eluierung mit einem Gemisch von Benzol-Dioxan-Essigester (20:20:1) bestimmt.
7-[1,1-Dioxo-3α-(3ss-hydroxy-4n-butyl-1-trans-oktenyl)-4ss hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-5-cis-heptensäure,
Rf=0,55, F.=7880a, 7-[1,1-Dioxo-3a-(3a -hydroxy-4n-butyl-l -trans-oktenyl)-4B- hydroxy-tetrahydro -2ss -thienyl] -5 -cis-heptensäure,
Rf= 0,605, 7-[1,1-Dioxo-3a-(3a-hydroxy-4n-butyl-1-trans-oktenyl)-4a hydroxy-tetrahydro-2ss -thienyl] -5 -cis-heptensäure,
Rf= 0,525, 7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-4-n-butyl- 1 -trans-oktenyl)-4a- hydroxy-tetrahydro-2ss -thienyl]-5 -cis-heptensäure,
Rf= 0,565.
Auch das a- oderss-Sulfoxyd der 7-[3a-(3ss-Hydroxy-1- trans-oktenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure, F. 110-125" bzw. 110-118", wird verfahrensgemäss hergestellt.
In analoger Weise werden auch die 7-[la- und lss-Oxo- 3α-[3α-hydroxy-1-trans-oktenyl)-4α-hydroxy-tetrahydro-2ss- thienyl]-heptansäuren erhalten. Sie weisen Rf-Werte von 0,38 bzw. 0,49 auf und schmelzen bei 105-120 bzw. 961030.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 39 mg 7-[1,1-Dioxo-3α-(3ss-hydroxy-1- trans-oktenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und 5 ml Acetonitril wird unter Rühren auf 60 erhitzt und mit 20 ul einer Lösung von 121 mg tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan in 0,2 ml Wasser tropfenweise versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt und der erhaltene Niederschlag abgetrennt.
Man erhält das entsprechende Ammoniumsalz, welches bei 135-137 schmilzt.
Beispiel 4
Eine Lösung von 100 mg 7-[1,1-Dioxo-3α-(3ss-hydroxy-
1 -trans-oktenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss -thienyl] -heptan säure in 5 ml Diäthyläther wird bei 0 eine halbe Stunde mit einem Überschuss einer ätherischen Diazomethanlösung be handelt und die Lösung unter vermindertem Druck einge dampft. Man erhält den 7-[1,1-Diono-3α-(3ss-hydroxy-1- trans-oktenyl)-4ss -hydroxy-tetrahydro-2ss -thienyl] -heptan säure-methylester, welcher nach Umkristallisation aus Essig ester-Methylenchlorid (3:2) bei 88-90 schmilzt.
In analoger Weise werden auch die Methylester der in den vorhergehenden Beispielen genannten Säuren hergestellt.
Beispiel 5
Man hydriert über Nacht 50 mg 7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hy- droxy-1-trans-oktenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] heptansäure in 10 ml Äthanol über 10 mg tris-(Triphenyl- phosphin)-rhodium-(I)-chlorid bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck. Der Katalysator wird dann abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Diäthyläther auf genommen und die Lösung mit Aktivkohle entfärbt. Man er hält die 7-C1,1-Dioxo-3a-(3P -hydroxy-oktyl)-4B -hydroxy- tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure der Formel
EMI8.1
In analoger Weise können auch die ungesättigten Verbindungen der anderen Beispiele zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen hydriert werden.
Beispiel 6
Eine Lösung von 0,129 g 7-[1,1-Dioxo-3α-(3ss-hydroxy- 4,4-dimethyl- 1 -trans-oktenyl)-4ss -hydroxy-tetrahydro-2P - thienyl-heptansäure in 20 ml Acetonitril wird bei 60 unter starkem Rühren tropfenweise mit 0,3 ml normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Man lässt das Gemisch langsam auf Zimmertemperatur abkühlen, filtriert den erhaltenen feinen, weissen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Äthanol-Essigester um. Man erhält das entsprechende Natriumsalz, welches bei 164-167 schmilzt.
In analoger Weise wird auch das Ammoniumsalz der genannten Säure und des tris- (Hydroxymethyl)-aminomethans, welches ein gummiartiges Material ist, hergestellt.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 200 mg 7-[1,1-Dioxo-3α-(3ss-hydroxy- 1 -oktinyl)-4'8 - (2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2'8 - thienyl]-heptansäure-methylester, 10 ml Methanol und 10 mg p-Toluolsulfonsäure wird über Nacht bei 5" , stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit 1 ml 10 %iger wässeriger Kaliumcarbonatlösung versetzt, 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und in 10 ml Wasser und 10 ml gesättigte wässerige Natriumchloridlösung gegossen. Das Gemisch wird mit normaler Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die 7 [1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-1-oktinyl)-4ss-hydroxy-tetra- hydro-2'8 -thienyl-heptansäure der Formel
EMI8.2
welche im IR-Spektrum Banden bei 2940, 2865 und 1710 cm l zeigt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Man gibt eine Lösung von 1,3 g Triphenylphosphin in 5 ml Methylenchlorid zu einer auf 0 gekühlten Lösung von 900 mg Tetrabrommethan in 50 ml Methylenchlorid und rührt sie zwei Minuten. Eine Lösung von 400 mg 7-[1,1-Dioxo-3a formyl-4ss - (2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ss -thienyl]heptansäure-methylester in 5 ml trockenem Methylenchlorid wird tropfenweise zu der oben genannten Lösung gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 0 gerührt, mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther trituriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Diäthyläther aufgelöst, die Lösung über Nacht im Kühlschrank stehengelassen, filtriert und eingedampft. Man erhält den 7-[1,1-Dioxo-3a-(2,2-di- bromvinyl)-4ss - (2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2P thienyl] -heptansäure-methylester.
Eine Lösung von 550 mg der letztgenannten Verbindung in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird auf 700 gekühlt und mit 1,3 ml 1,6molarem n-Butyllithium in Hexan, unter Stickstoff, tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei-70 gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält den 7-[1,1-Dioxo-3a-äthinyl-4ss-(2-te- trahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure-methylester.
Eine Lösung von 380 mg 7-1,1-Dioxo-3a-äthinyl-4'8-(2- tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2'8-thienyl]-heptansäure- methylester in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei - 70 mit 0,7 ml 1,6molarem n-Butyl-lithium in Hexan tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach zwei Minuten mit 110 mg n-Hexanal auf einmal versetzt, 30 Minuten bei - 70 gerührt, in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält den 7-[1,1 Dioxo3a-(3B -hydroxy-l -oktinyl)-4ss- (2-tetra-hydropyrany1- oxy)-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure-methylester.
Beispiel 8
Eine Lösung von 380 mg 7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy- 1- oktinyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure in 0,5 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 200 mg Natrium in 10 ml flüssigem Ammoniak bei - 35 tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei - 30" gerührt und das überschüssige Natrium durch Zugabe von festem Ammoniumnitrat zersetzt. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen, mit 2normaler Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält die 7-[1,1-Dioxo-3α-(3ss-hydroxy-1-trans-oktenyl)-4ss- hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure, welche bei 87 bis 89" schmilzt.
The invention relates to the preparation of 7- [3a- (3-Hy droxy-3-hydrocarbylpropyl or -l-propenyl or -l-propenyl) -4-hydroxy-tetrahydro-2,8-thienyl] -heptanoic acids or -5 -heptenic acids of the general formula I.
EMI1.1
where R is hydrogen, one equivalent of a base, in particular one metal equivalent or an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, araliphatic or aromatic radical, A stands for ethylene or ethylene, each of the radicals R1 and R2 is hydrogen or lower alkyl, R3 is an aliphatic , cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic radical and x is an integer from 0 to 2.
An aliphatic radical R or R3 preferably denotes lower alkyl, as do the symbols R1 and R2, e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl or i-propyl, butyl, pentyl, hexyl or heptyl; Lower alkenyl, e.g. B. allyl or methallyl; or lower alkynyl, e.g. B. ethynyl or propargyl.
In the organic radicals or compounds mentioned above or below, the term lower defines those with a maximum of 7, preferably 4, carbon atoms.
The symbol R3 also denotes higher alkyl radicals, especially those having 8 to 12 carbon atoms, e.g. B. n- or i-octyl, nonyl, decyl, undecyl or dodecyl.
The cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radicals R and R3 mentioned are preferably cycloalkyl, cycloalkenyl or (cycloalkyl or cycloalkenyl) lower alkyl having 3 to 7 ring carbon atoms, e.g. B. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl; Cyclopent-1-enyl, cyclohex-1-enyl or cyclohex-3-enyl; Cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, 1- or 2-cyclopentylethyl; Cyclopent-3-enylmethyl or cyclohex-1-enylmethyl.
The araliphatic or aromatic radicals R and R3 mentioned are preferably monocyclic radicals, such as phenyl-lower alkyl or phenyl, which are unsubstituted in the aromatic ring or substituted by one or more, in particular one or two, identical or different substituents. Such substituents are e.g. B. lower alkyl, such as methyl, ethyl, n- or i-propyl or butyl; Lower alkoxy, e.g. B. methoxy, ethoxy, n- or i-propoxy or butoxy; Lower alkylenedioxy, e.g. B. methylenedioxy, 1,1- or 1,2-ethylenedioxy halogen, e.g. B. fluorine, chlorine, bromine or iodine; Trifluoromethyl; Nitro or amino, such as di-lower alkylamino, e.g. B. dimethylamino or diethylamino.
The aliphatic radicals mentioned, in particular the lower alkyl groups R3, can also be substituted by one of the lower alkoxy groups mentioned above or by a halogen atom or by the maximum number of halogen atoms. Such radicals are trifluoromethyl, 2- (methoxy, ethoxy, chlorine, bromine or iodine) -ethyl, -propyl or -butyl, 2,2-dichloro-ethyl, -propyl or -butyl, 2,2,2-trichloroethyl, 3 - (Methoxy, ethoxy, chlorine or bromine) propyl or butyl, 4- (methoxy or chlorine) butyl.
The compounds of the invention exhibit valuable prostaglandin-like properties, particularly smooth muscle-contracting and anti-asthmatic effects. These pharmacological properties can be demonstrated either in vitro or in vivo in animal experiments, preferably on mammals such as mice, rats, guinea pigs or dogs as test objects, or on their isolated organs. The in vitro tests are carried out with guinea pig ileum in a standardized organ bath, e.g. B.
in physiological saline solution. In the solutions mentioned, the compounds of the invention contract the isolated ileum down to 10-8 molar concentrations. Histamine hydrochloride and prostaglandin-Et are used as positive comparison substances. The usual tests also include control examinations for the medium and buffer effects.
The anti-asthmatic effect is determined on dogs.
These are naturally sensitive to Ascaris antigens.
The nebulized antigens cause an asthma-like syndrome after inhalation. The compounds of the invention are administered intravenously 3040 minutes after exposure to the antigen and the effectiveness is determined by the change in the respiratory rate and the flow resistance in the airways.
In addition, the anti-fertility effects are tested in rats or hamsters. The compounds of the invention are e.g. B. on pregnant hamsters, e.g. B. at a dose of 2.5-10 mg, administered subcutaneously once on the fifth day of gestation, and your uterus is examined on the eleventh day for implantation sites and surviving embryos.
Lower doses can also be used for intravenous or intrauterine administration or higher amounts for oral administration, e.g. B. on spontaneously hypertensive rats. The blood pressure of the latter is monitored with conventional equipment and reduced by exposure to the new compounds.
Accordingly, the compounds of the invention can be administered enterally or parenterally, e.g. B. by inhalation of nebulized aqueous solutions, or orally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously or intrauterine, be administered in a dose range known for the natural Pro staglandins.
According to the test results obtained, the new compounds are valuable anti-asthmatic, hypotensive and luteolytic agents and abortion drugs, and they can therefore be used for the treatment or control of hypertension, especially fertility. The process products can also be used as intermediates for the preparation of other valuable, in particular pharmacologically active, compounds.
The invention relates primarily to compounds of the formula I in which each of the radicals R and R3 is alkyl with at most 12 carbon atoms, in particular lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, (cycloalkyl or cycloalkenyl) C, nH2m, in which the ring contains 3 to 7 carbon atoms and m is an integer from 0 to 4, or Ph-CnH2n, in which Ph is phenyl, (lower alkyl) phenyl, (lower alkoxy) phenyl, (lower alkylenedioxy) phenyl, (halogen) phenyl, (trifluoromethyl) phenyl, (nitro ) -phenyl or (di-lower alkylamino) -phenyl and n stands for an integer from 1 to 4, R also hydrogen, Ph, an alkali metal or an equivalent of an alkaline earth metal, ammonium, mono-, di- or tri-lower alkyl ammonium or mono-,
Denotes di- or tri (hydroxy-lower alkyl) ammonium and R3 also denotes (lower alkoxy or halogen) -lower alkyl, A denotes ethylene or ethylene, R1 and R2 denote hydrogen or lower alkyl and x is 0-2.
In particular, the invention relates to those 3a, 4a- and 3ss, 4ss-dihydroxy compounds of the formula I in which R is hydrogen, sodium, potassium, lower alkyl or Ph'CnH2n, in which n is an integer from 1 to 4 and Ph ' Is phenyl, tolyl, anisyl, fluorophenyl or chlorophenyl, A is ethylene or cis-ethenylene, each of the radicals R1 and R2 is hydrogen or lower alkyl, R3 is lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl or cycloalkyl CmH2m, in which the ring has 3 to 6 carbon atoms and m is an integer from 0 to 4, or for Ph 'CnH2n and x is an integer from 0 to 2.
Of these new compounds, particular mention should be made of those of the formula II
EMI2.1
where R4 is hydrogen, sodium, potassium or alkyl with a maximum of 4 carbon atoms, A is ethylene or cis -ethylene, R5 is hydrogen or methyl, R6 is n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl or n-octyl or 2 is methyl-2-n- (pentyl, hexyl or heptyl), 2-, 3- or 4- (cyclopropyl, cyclopentyl or phenyl) -ethyl, -propyl or -butyl and x is an integer from 0 to 2 .
Particularly noteworthy are the compounds of the general formula II, in which R4 is hydrogen, sodium or potassium, A is ethylene or cis-ethenylene, Rs is hydrogen or methyl, x is an integer from 0 to 2 and R6 is n-pentyl, is n-hexyl, 2-methyl-2-n-hexyl or 3-phenyl-propyl.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that a corresponding 7- [3a- (3-hydroxy3 -hydrocarbylpropyl or -l-propenyl or -l-propynyl) -4-hydroxy-tetrahydro-2-thienyl] - heptanal or hept-5-enal of the formula III
EMI2.2
or an ester or ether of this hydroxy compound is oxidized to the corresponding acid and a obtained, above-defined hydroxy derivative is hydrolysed in basic or acidic media and, if desired, acids obtained are converted into their salts or salts obtained are hydrolysed.
A functional hydroxy derivative is either an ester or an ether, e.g. B. a lower alkanoic acid ester such as the acetate or propionate, but preferably the 2-tetrahydropyranyl ether or the acetonide of the diol.
The oxidation in the process is carried out according to the methods customary for the oxidation of aldehydes, e.g. B. with catalytically activated or nascent oxygen, the latter being derived from conventional oxidizing agents. Such agents are oxidizing acids or their suitable salts or anhydrides, e.g. B. periodic acid, sodium hypochlorite, chromium III, iron III or copper II halides or sulfates, manganese IV, chromium VI, vanadium V, mercury II or silver oxide, and they will used in acidic or alkaline media. The agents mentioned are used in equivalent amounts and / or carefully, under mild conditions, in order to prevent oxidation in other parts of the molecule.
If desired or necessary, the acids obtained are converted further or the hydroxy derivatives obtained are hydrolyzed in a manner known per se. So z. B. lower alkanoic acid esters of 3 hydroxy compounds with a base, e.g. B. with aqueous alkali metal hydroxides or carbonates, or an ether of a 3-hydroxy compound with an acid, e.g. B. a mineral acid such as hydrohalic acid or sulfuric acid, hydrolyzed. Acids obtained can be converted into their esters or salts, e.g. B. with lower alkanols in the presence of mineral acids, preferably with diazoalkanes, or with appropriate bases or ion exchangers. Dehydro derivatives obtained (e.g. compounds in which A denotes ethylene) can be selectively hydrogenated with rhodium catalysts or with diimide.
This hydrogenation is preferably carried out before the hydrolysis of the abovementioned 3-hydroxy derivatives in order to protect the prop-1-enyl double bond.
The starting materials can be prepared according to the following equation, the details of which are illustrated in the examples.
EMI2.3
EMI3.1
where R4 is a group which can be converted into -A- (CH2> CHO, X is lower alkyl or phenyl, V is hydrogen, an alkali metal atom or an ammonium radical which is derived from a tertiary base, for example a trialkylamine or pyridine, and p is the integer 0 or 1. Consequently, if compounds X with simple hydrides or complex light metal hydrides, such as borohydrides or alkali metal borohydrides or zinc borohydrides or alkali metal aluminum hydrides or alkali metal lower alkoxy aluminum hydrides, e.g. lithium aluminum hydride, sodium borohydride or Zinc borohydride, lithium tri-t-buroxy-aluminum hydride or lithium-triethoxyaluminum hydride, or according to Meerwein-Ponndorf-Verley with aluminum lower alkoxides, e.g.
Ethoxide or preferably isopropoxide, especially in the presence of a lower alkanol such as isopropanol and / or a dihalo-aluminum lower alkoxide such as dichloroaluminum isopropoxide, are reduced and then the group CHO is released in an acidic medium, a starting material for the process is obtained .
Another method suitable for the production of starting materials for the process is the following:
EMI3.2
EMI4.1
where R5 denotes a group which can be converted into the group CHO and the other symbols have the meanings given above, whereupon the ketones obtained are reduced as above and the group HO is subsequently released in an acidic medium.
Finally, selected compounds of the invention or starting materials can be prepared as follows:
EMI4.2
The above-mentioned steps d), j), 1) and n) are carried out analogously to the Wittig reaction. The condensations according to e) or m) are preferably carried out in di-lower alkyl sulfoxides, e.g. B. Dimethyl sulfoxide, and subsequent acid treatment carried out. The reductions according to f) or h) can be carried out with simple hydrides or complex light metal hydrides, such as borohydrides or alkali metal borohydrides, e.g. B. lithium aluminum hydride or sodium borohydride. The etherifications, ketalizations or transketalizations according to g) or o) can preferably be carried out in the presence of an organic acid, e.g. B. picric acid or p-toluenesulfonic acid and in an inert diluent, e.g. B. in a haloalkane such as methylene chloride.
The oxidation according to i) is as described for the present process, preferably with heavy metal oxides, e.g. B. silver or chromium VI oxide, especially in inert solvents, e.g. B. haloalkanes and / or pyridine performed. The ring closure according to p) takes place spontaneously after the acid hydrolysis of the bis-ketal.
The intermediates mentioned, e.g. B. those of formula VIII, can also sulfoxides with conventional, mild oxidizing agents, eg. B. alkali metal periodates, such as sodium periodate, are oxidized. The corresponding sulfones can be treated with stronger oxidizing agents, e.g. B. by oxidation with hydrogen peroxide or with aliphatic or aromatic peracids, e.g. B. peracetic acid or m-chloroperbenzoic acid can be obtained.
Isomer mixtures obtained can by methods known per se, for. B. by fractional distillation, crystallization and / or chromatography, can be separated into the individual isomers. Racemic products can be converted into the optical antipodes, e.g. B. by separating their diastereoisomeric esters or salts, e.g. B. by fractional crystallization of their esters with d- or l-2-pyrrolidone-3-carboxylic acid, -3ss acetoxy 5-ethylenic acid, -a- (2,4,5,7-tetranitro-9-fluorenilidene-aminooxy) propionic acid or a-methoxyphenylacetic acid, or its salts with d- or la-phenylethylamine, -1 phenyl-2-propylamine or -dihydroabietylamine; be separated.
The abovementioned reactions are carried out by methods known per se in the presence or absence of diluents, preferably in those which are inert to the reagents and dissolve them, catalysts, condensation or neutralizing agents and / or in an inert atmosphere, with cooling, at room temperature or carried out at elevated temperatures, at normal or elevated pressure. So z. B. the mineral or sulfonic acids formed in a reaction with inorganic or organic bases, e.g. B. with alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or hydrogen carbonates, or with nitrogen bases, e.g. B. tri-lower alkylamines or pyridine, are neutralized.
In the process of the present invention, those starting materials are advantageously used which lead to the compounds described above as being particularly valuable.
The pharmacologically acceptable compounds of the present invention can e.g. B. be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral or parenteral administration.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples. The evaporation of solvents is carried out in all cases, unless otherwise indicated, under reduced pressure. The infrared spectra are determined in approximately 1 to 5% proprietary solutions in chloroform and the NMR spectra in approximately 10 show solutions in deuterochloroform at 60 Mc / sec with tetramethylsilane as the reference substance.
The equivalent of a base mentioned for R is preferably derived from a therapeutically useful base.
Thus, R is an equivalent of an alkali metal or alkaline earth metal, of ammonium, mono-, di- or tri-lower alkylammonium or mono-, di- or tri- (hydroxy-lower alkyl) ammonium, e.g. B. sodium or potassium; Magnesium or calcium; Mono-, di- or tri- (methyl or ethyl) -ammonium or mono-, di- or tri- (2-hydroxyethyl) -ammonium or tris- (hydroxymethyl) -methylammonium.
example 1
A mixture of 0.36 g of 7- [1,1-dioxo-3a- (3ss-hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans-octenyl) -4ss -hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanal, 0 , 75 g of silver oxide, 9 ml of tetrahydrofuran and 1 ml of water are stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is cooled to 0 and treated with 10 ml of 2N sulfuric acid while stirring. After 10 minutes the solid material is filtered off and washed five times with 5 ml of tetrahydrofuran each time. The combined filtrates are extracted twice with 50 ml of diethyl ether, the extract is washed with 10% strength aqueous potassium hydrogen carbonate solution and water, dried and evaporated.
The residue is extracted with diethyl ether, the extract is washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated. The 7- [1,1-dioxo-3a - (3ss-hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans-octenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid of the formula is obtained
EMI5.1
which after recrystallization from methylene chloride-diethyl ether melts at 102103 ".
The raw material is produced as follows:
A mixture of 13.9 g of 7-cyanheptanal, 6.2 g of ethylene glycol, 100 ml of benzene and 50 mg of p-toluenesulfonic acid is refluxed for 2 hours using a water separator. The reaction mixture is washed with 10% aqueous potassium hydrogen carbonate solution, dried, filtered and evaporated. The 7-cyano-heptanalethylene acetal is obtained, which shows bands at 2.3, 3.85 and 4.8 ppm in the NMR spectrum.
A solution of 40 g of 7-cyanheptanal ethylene acetal in 500 ml of benzene is cooled to 15 "and 150 ml of 24.8% diisobutyl aluminum hydride in hexane are added dropwise in a nitrogen atmosphere, while stirring, while the temperature is kept below 20. The mixture is stirred for a further 30 minutes at 15, then cooled to 0, 20 g of ice are added and the mixture is stirred for a further 5 minutes. The mixture is then adjusted to pH 3 by adding a 2N aqueous sulfuric acid solution dropwise and stirred at room temperature for 30 minutes Layer is separated, washed with 10% aqueous potassium hydrogen carbonate solution and water, dried and evaporated.
The residue is distilled and the fraction boiling at 105 / 0.2 mmHg is collected. The monoethylene acetal of 1,8-octanedial is obtained.
A mixture of 25.7 g of monoethylene acetal of 1,8-octanedial, 45 g of triphenyl-phosphoranylidene-acetonitrile and 400 ml of benzene is refluxed for 15 hours and evaporated. The residue is triturated with diethyl ether, filtered and the filtrate is evaporated. The residue is left to stand in the refrigerator overnight, triturated with a minimal amount of diethyl ether and the suspension is filtered. The filtrate is evaporated, the residue is distilled and the fraction distilling at 139-141 / 0.1 mm is collected. The 9-cyano-8-nonenal-ethylene acetal is obtained.
10.51 g of 9-cyano-8-nonenal-ethylene acetal are added all at once to a mixture which is stirred at 10 and which is prepared from 1.15 g of powdered sodium, 90 ml of ethanol and 6.16 g of ethyl thioglycolate; it is stirred for 15 Minutes at room temperature and evaporate it. The residue is taken up in 15 ml of dimethyl sulfoxide and the mixture is stirred at 0 for half an hour and at room temperature for two hours. The mixture is poured into 100 ml of cold 2 normal hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The extract is washed with water, dried and evaporated.
The 7- (3-cyano-4-oxo-tetra-hydro-2-thienyl) -heptanal-ethylene acetal is obtained, which shows bands at 2250, 2221, 1743 and 1732 cm -1 in the IR spectrum.
A solution of 14.15 g of 7- (3-cyano-4-oxo-tetrahydro-2thienyl) -heptanal-ethylene acetal in 140 ml of ethanol is mixed with 0.95 g of sodium borohydride within 5 minutes while stirring at - 6. After 15 minutes the mixture is poured into ice water and extracted with diethyl ether. The extract is washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated. Each gram of the residue is chromatographed on 30 g of silica gel and the column is eluted with ethyl acetate-methylene chloride (1: 2). The 7- (3-cyano-4-hydroxy-tetrahydro-2-thlenyl) -heptanal-ethylene acetal is obtained, which shows bands at 1.65, 3.91 and 4.86 ppm in the NMR spectrum.
A mixture of 2.034 g of 7- (3-cyano-4-hydroxy-tetra-hydro-2-thienyl) -heptanal-ethylene acetal, 1.19 g of dihydropyran, 0.1 g of picric acid and 50 ml of methylene chloride is left to stand overnight at room temperature. The reaction mixture is diluted with 100 ml of diethyl ether, the solution is washed three times with 10toiger aqueous potassium hydrogen carbonate solution and once with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated. The 7- [3-cyano-4- (2-tetrahydropyranyloxy) tetrahydro-2thienyl] -heptanal-ethylene acetal is obtained, which shows the bands at 2930, 2855 and 2254 cm-t in the IR spectrum.
A mixture of 1.035 g of 7- [3-cyano-4- (2-tetrahydropy ranyloxy) -tetrahydro-2-thienyl] -heptanal-ethylene acetal, 40 ml of benzene and 10 ml of diethyl ether is stirred in a nitrogen atmosphere at 5, 2 ml of 24.8% diisobutylaluminum hydride in hexane were added dropwise. After one hour, 10 g of ice and 1 ml of acetic acid are added to the reaction mixture and the mixture is stirred at 0 for 15 minutes. The organic layer is separated, washed with 10% aqueous potassium hydrogen carbonate solution and water, dried and evaporated. Each gram of the residue is chromatographed on 30 g of silica gel and the column is eluted with ethyl acetate methylene chloride (1:19).
The 7- [3-For myl-4- (2-tetrahydropyranyloxy) tetrahydro-2-thienyl] heptanal ethylene acetal is obtained, which shows bands at 2731, 1726, 1468 and 1452 cm-t in the IR spectrum .
A mixture of 0.8 g of 7- [3-formyl-4- (2-tetrahydropy ranyloxy) -tetrahydro-2-thienyl] -heptanal-ethylene acetal, 1.02 g of 1-tri-n-butyl-phosphoranylidene-3, 3-dimethyl-2-heptanone and 50 ml of diethyl ether are stirred in a nitrogen atmosphere at room temperature overnight and evaporated.
Each gram of the residue is chromatographed on 30 g of silica gel and the column is eluted with ethyl acetate-methylene chloride (1:19). The 7- [3a- (3-oxo-4,4-dimethyl1-trans-octenyl) -4ss - (2-tetrahydropyranyloxy) -tetrahydro 2ss-thienyl] -heptanal-ethylene acetal is obtained, which has bands at 0 in the NMR spectrum , 86, 6.0, 6.26 and 6.65 ppm.
A mixture of 490 mg of 7- [3a- (3-oxo-4,4-dimethyl-1trans-octenyl) -4ss - (2-tetrahydropyranyloxy) -tetrahydro-2ssthienyl] -heptanal -ethylene acetal, 350 mg of m-chloroperbenzoic acid and 5 ml of methylene chloride is stirred for 15 hours at room temperature. The precipitate is filtered off, the filtrate is diluted with 20 ml of diethyl ether, washed with 10% strength aqueous sodium sulfite solution, water, 10% strength aqueous potassium hydrogen carbonate solution and water, dried and evaporated. The 7- [1,1-dioxo-3a- (3-oxo-4,4 dimethyl-1-trans-octenyl) -4ss- (2-tetrahydropyranyloxy) tetrahydro-2, B-thienyl] - is obtained heptanal ethylene acetal, which shows bands at 0.86, 1.30 and 1.57 ppm in the NMR spectrum.
A solution of 450 mg of 7- [1,1-dioxo-3a- (3-oxo-4,4-dimethyl-1-trans-octenyl) -4ss - (2-tetrahydropyranyloxy) -tetra-hydro-2ss-thienyl ] -heptanal ethylene acetal in 20 ml of ethanol is mixed with 100 mg of sodium borohydride and stirred for 30 minutes at 0. The reaction mixture is diluted with 200 ml of diethyl ether, washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated.
The residue is dissolved in 50 ml of 60% strength aqueous acetic acid and stirred for 24 hours at room temperature. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure, the residue is triturated with diethyl ether, the solution is washed with 1% strength aqueous potassium hydrogen carbonate solution, dried and evaporated. 7- [1,1-Dioxo-3a- (3ss-hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans-octenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2-thienyl] -heptanal is obtained, which has bands in the NMR spectrum Shows 0.9, 5.7 and 9.8 ppm.
Example 2
Analogously to the method illustrated in the preceding example, starting from equivalent amounts of corresponding starting materials, the following compounds of the formula II, in which the 3-hydroxy group of the chain is either in the a- or diess-position, R5 stands for hydrogen and the ss- or a-position, the radical A is the group - (CH2) 2- and x is 2, prepared:
EMI6.1
<tb> <SEP> Rf <SEP> or <SEP> F.
<tb> No.
<SEP> 3-OH <SEP> R6 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> CH3 <SEP> R4 = H
<tb> <SEP> 1 <SEP> a <SEP> (CH2) s-CH3 <SEP> 0.375A * <SEP> (1: 1) <SEP> 121-1220B *
<tb> <SEP> 2 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0.22A <SEP> (1: 1) <SEP> 100-1020B
<tb> <SEP> 3 <SEP> a <SEP> (CH2) 6-CH3 <SEP> 0.38A <SEP> (1: 1) <SEP> 123-125 "C
<tb> <SEP> 4 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0,225A <SEP> (1: 1) <SEP> 114-116 "C
<tb> <SEP> 5 <SEP> a <SEP> (CH2) rcH3 <SEP> 0.359A <SEP> (4: 1) <SEP> 79-81 "B
<tb> <SEP> 6 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0.250A <SEP> (4: 1) <SEP> 101-104 "B.
<tb> <SEP> 7 <SEP> a <SEP> (CH2) 2-CH3 <SEP> 0.36A <SEP> (13: 7) <SEP> 0.23 <SEP> E
<tb> <SEP> 8 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0.27A <SEP> (13: 7) <SEP> 0.17 <SEP> E
<tb> <SEP> 9 <SEP> a <SEP> (CH2) 3-CH3 <SEP> 0.44A <SEP> (13: 7) <SEP> 0.36 <SEP> D
<tb> 10 <SEP> ss <SEP> "<SEP> 0.30A <SEP> (13: 7) <SEP> 0.35 <SEP> D
<tb> 11 <SEP> a <SEP> C (CH3) 2- (CH2) 3-CH3 <SEP> 0.43A <SEP> (13:
: 7) <SEP> 90-95 B
<tb> 12 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0.28A <SEP> (13: 7) <SEP> 102-103 "B
<tb> 13 <SEP> a <SEP> (CH2) 2 <SEP> <<SEP> 0.35A <SEP> (13: 7) <SEP> 83-87 "B
<tb> 14 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0.235A <SEP> (13: 7) <SEP> 0.44 <SEP> D
<tb> 15 <SEP> a <SEP> (CH2) 3 <SEP> to <SEP> 0.46A <SEP> (7: 3) <SEP> NMR: <SEP> 3085
<tb> 16 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0.31 <SEP> (7: 3) <SEP> IR: <SEP> 3650, <SEP> 1713
<tb> 17 <SEP> a <SEP> (CH2) 2 <SEP> {| <SEP> 0.39A <SEP> (7: 3) <SEP> 0.37 <SEP> E
<tb> 18 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0.27A <SEP> (7: 3) <SEP> 0.29 <SEP> E
<tb> 19 <SEP> a <SEP> CH2-C6Hs <SEP> 0.466A <SEP> (13: 7) <SEP> 0.432D
<tb> 20 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0.334A <SEP> (13: 7) <SEP> 0.352 <SEP> D
<tb>
Rf or F.
No. 3-OH R6 R4 = CH3 R4 = H 21? (CH2) 2-C6H5 0.59A (13: 7) 115-120 B 22 ss "0.445A (13: 7) 120-123 B 23α (CH2) 3-C6H5 0.31A (4: 1) 0 , 61D 24 ss "0.29A (4: 1) 122-124 B * Solvent systems: A = ethyl acetate - methylene chloride
B = diethyl ether - methylene chloride
C = diethyl ether - methanol - hexane
D = benzene - dioxane - acetic acid (2: 2: 0.1)
E = ethyl acetate The compounds in the table are the following:
: 7- [1,1-Dioxo-3α- (3α-hydroxy-1-trans-nonenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its methyl ester, 7- [1, l- Dioxo3a- (3B-hydroxy-1-trans-nonenyl) -4B-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its methyl ester, 7- [1,1-dioxo-3α- (3α;
; -hydroxy-1-trans-decenyl) -4ss- hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its methyl ester, 7- [1,1-dioxo-3a- (38-hydroxy-1-trans-decenyl) -4B-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its methyl ester, 7- [1,1-dioxo-3a- (3a-hydroxy-1-trans-undecenyl) -4B-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl ] -heptanoic acid and its methyl ester, 7- [1,1-dioxo-3a- (3ss-hydroxy-1-trans-undecenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its methyl ester, 7- [1,1-dioxo-3α- (3α-hydroxy-1-trans-hexenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its methyl ester, 7- [1,1-dioxo-3α ; - (3ss-hydroxy-1-trans-hexenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its methyl ester, 7- [1,1-dioxo-3α- (3α;
; -hydroxy-1-trans-heptenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its methyl ester, 7- [1,1-dioxo-3α- (3ss-hydroxy-1-trans-heptenyl) ) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its methyl esters, 7- [1,1-dioxo-3α- (3α-hydroxy-4,4-dimethyl-1-transoctenyl) -4B -hydroxy-tetrahydro-2B -thienyl] -heptanoic acid and its methyl ester, 7- [1,1-dioxo-3a- (3ss-hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans-octenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro- 2ss-thienyl] -heptanoic acid and its methyl ester, 7- [1,1-dioxo-3α- (3α;
; -hydroxy-1-trans-5-cyclopropylpen-tenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its methyl ester, 7- [1,1-dioxo-3ss- (3ss-hydroxy-1-trans -5-cyclopropylpen-tenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its methyl ester, 7- [1,1-dioxo-3α- (3α;
; -hydroxy-1-trans-6-cyclopropylhexenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its methyl ester, 7-l, l-Dioxo3a- (3-hydroxy-l -trans-6-cyclopropyl- hexenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its methyl ester, 7- [1,1-dioxo-3a- (3a-hydroxy-1-trans-5-cyclopentyl-pentenyl) -4ss-hydroxy- tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its methyl ester,
18. 7- [1,1-Dioxo-3a- (3ss-hydroxy-1-trans-5-cyclopentyl-pentenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its methyl ester,
19. 7- [1,1-dioxo-3α- (3α;
; -hydroxy-1-trans-4-phenylbutenyl) -
4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its
Methyl ester, 20. 7- [1,1-Dioxo-3a- (3ss-hydroxy-1-trans-4-phenylbutenyl) -
4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its
Methyl ester, 21. 7- [1,1-Dioxo-3a- (3a-hydroxy-1-trans-5-phenylpen- tenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its methyl ester, 22. 7 - [1,1-Dioxo-3α- (3ss-hydroxy-1-trans-5-phenylpen-tenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its methyl ester, 23.7- [1, 1-dioxo-3α- (3α-hydroxy-1-trans-6-phenylhexenyl) -
4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its
Methyl ester, 24. 7- [1,1-dioxo-3?
;-( 3ss-hydroxy-1-trans-6-phenylhexenyl)
4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and its
Methyl ester.
In addition, the following compounds are prepared according to the method: 25. 7- [3a- (3ss-Hydroxy-1-trans-octenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid, F. 88-90, 26. 7- [3α- (3α-hydroxy-1-trans-octenyl) -4α-hydroxy-tetra-hydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid, m.p. 103-104 ", 27. 7- [1.1 -Dioxo-3α- (3ss-hydroxy-1-trans-octyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid, m.p. 87-89, 28. 7- [1,1-Dioxo-3α; - (3ss-hydroxy-3?
; -methyl-1-trans-octenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid,
F. 122-123, 29. 7- [1,1-Dioxo-3a- (3ss-hydroxy-1-trans-6-phenylhexenyl) -
4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid,
M.p. 122-124 ", 30. 7- [1,1-Dioxo-3a- (3ss-hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans-octenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -5 -Ice heptenic acid.
Your methyl ester prepared according to Example 4 shows bands at 2930, 2860 and 1725 cm in the IR spectrum
The following compounds of the formula in which = cis-ethylene, R = R2 = H, R1 = trans-H, are prepared analogously to the method of the preceding example. The Rf values were determined on silica gel by eluting with a mixture of benzene-dioxane-ethyl acetate (20: 20: 1).
7- [1,1-Dioxo-3α- (3ss-hydroxy-4n-butyl-1-trans-octenyl) -4ss hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -5-cis-heptenoic acid,
Rf = 0.55, m.p. = 7880a, 7- [1,1-dioxo-3a- (3a-hydroxy-4n-butyl-1-trans-octenyl) -4B-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -5 -cis-heptenoic acid,
Rf = 0.605,7- [1,1-Dioxo-3a- (3a-hydroxy-4n-butyl-1-trans-octenyl) -4a hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -5 -cis-heptenoic acid,
Rf = 0.525, 7- [1,1-dioxo-3a- (3ss-hydroxy-4-n-butyl-1-trans-octenyl) -4a-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -5-cis-heptenoic acid,
Rf = 0.565.
Also the a- orerss-sulfoxide of 7- [3a- (3ss-hydroxy-1-trans-octenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid, m.p. 110-125 "or 110-118" , is produced according to the process.
The 7- [la- and lss-oxo-3α- [3α-hydroxy-1-trans-octenyl) -4α-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acids are obtained in an analogous manner. They have Rf values of 0.38 and 0.49 and melt at 105-120 and 961030, respectively.
Example 3
A mixture of 39 mg of 7- [1,1-dioxo-3α- (3ss-hydroxy-1-trans-octenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid and 5 ml of acetonitrile is brought to 60 with stirring heated and treated with 20 μl of a solution of 121 mg tris (hydroxymethyl) aminomethane in 0.2 ml water dropwise.
The reaction mixture is cooled to room temperature with stirring and the resulting precipitate is separated off.
The corresponding ammonium salt is obtained, which melts at 135-137.
Example 4
A solution of 100 mg of 7- [1,1-dioxo-3α- (3ss-hydroxy-
1 -trans-octenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid in 5 ml of diethyl ether is treated with an excess of an ethereal diazomethane solution at 0 for half an hour and the solution is evaporated under reduced pressure. The 7- [1,1-diono-3α- (3ss-hydroxy-1-trans-octenyl) -4ss -hydroxy-tetrahydro-2ss -thienyl] -heptanoic acid methyl ester, which after recrystallization from ethyl acetate is obtained Methylene chloride (3: 2) melts at 88-90.
The methyl esters of the acids mentioned in the preceding examples are also prepared in an analogous manner.
Example 5
One hydrogenates 50 mg of 7- [1,1-dioxo-3a- (3ss-hydroxy-1-trans-octenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] heptanoic acid in 10 ml of ethanol over 10 mg of tris overnight - (Triphenylphosphine) rhodium (I) chloride at room temperature and atmospheric pressure. The catalyst is then filtered off, the filtrate is evaporated, the residue is taken up in diethyl ether and the solution is decolorized with activated charcoal. He holds the 7-C1,1-dioxo-3a- (3P-hydroxy-octyl) -4B -hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid of the formula
EMI8.1
In an analogous manner, the unsaturated compounds of the other examples can also be hydrogenated to give the corresponding saturated compounds.
Example 6
A solution of 0.129 g of 7- [1,1-dioxo-3α- (3ss-hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans-octenyl) -4ss -hydroxy-tetrahydro-2P-thienyl-heptanoic acid in 20 ml of acetonitrile 0.3 ml of normal aqueous sodium hydroxide solution is added dropwise at 60 ° with vigorous stirring. The mixture is allowed to cool slowly to room temperature, the fine, white precipitate obtained is filtered off and recrystallized from ethanol / ethyl acetate. The corresponding sodium salt is obtained, which melts at 164-167.
The ammonium salt of the acid mentioned and of tris (hydroxymethyl) aminomethane, which is a rubber-like material, is also produced in an analogous manner.
Example 7
A mixture of 200 mg of 7- [1,1-dioxo-3α- (3ss-hydroxy-1-octynyl) -4'8 - (2-tetrahydropyranyloxy) -tetrahydro-2'8-thienyl] -heptanoic acid methyl ester, 10 ml of methanol and 10 mg of p-toluenesulfonic acid are left to stand overnight at 5 ".
The reaction mixture is then mixed with 1 ml of 10% aqueous potassium carbonate solution, left to stand for 20 hours at room temperature and poured into 10 ml of water and 10 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The mixture is adjusted to pH 3 with normal hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The extract is washed with water, dried and evaporated. 7 [1,1-Dioxo-3a- (3ss-hydroxy-1-octynyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2'8-thienyl-heptanoic acid of the formula is obtained
EMI8.2
which shows bands at 2940, 2865 and 1710 cm l in the IR spectrum.
The raw material is produced as follows:
A solution of 1.3 g of triphenylphosphine in 5 ml of methylene chloride is added to a solution, cooled to 0, of 900 mg of tetrabromomethane in 50 ml of methylene chloride, and it is stirred for two minutes. A solution of 400 mg of 7- [1,1-dioxo-3a formyl-4ss - (2-tetrahydropyranyloxy) -tetrahydro-2ss-thienyl] heptanoic acid methyl ester in 5 ml of dry methylene chloride is added dropwise to the above solution.
The reaction mixture is stirred for 10 minutes at 0, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried and evaporated. The residue is triturated with diethyl ether, filtered and evaporated. The residue is dissolved in a small amount of diethyl ether, the solution is left to stand in the refrigerator overnight, filtered and evaporated. The methyl 7- [1,1-dioxo-3a- (2,2-di-bromovinyl) -4ss - (2-tetrahydropyranyloxy) tetrahydro-2P thienyl] -heptanoate is obtained.
A solution of 550 mg of the last-mentioned compound in 5 ml of dry tetrahydrofuran is cooled to 700 and 1.3 ml of 1.6 molar n-butyllithium in hexane are added dropwise under nitrogen. The reaction mixture is stirred for 2 hours at -70, poured into ice water and extracted with diethyl ether. The extract is dried and evaporated. The 7- [1,1-dioxo-3a-ethinyl-4ss- (2-tetrahydropyranyloxy) -tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid methyl ester is obtained.
A solution of 380 mg of 7-1,1-dioxo-3a-ethinyl-4'8- (2-tetrahydropyranyloxy) -tetrahydro-2'8-thienyl] -heptanoic acid methyl ester in 5 ml of dry tetrahydrofuran is stirred at -70 0.7 ml of 1.6 molar n-butyl lithium in hexane are added dropwise. After two minutes, 110 mg of n-hexanal are added all at once to the reaction mixture, the mixture is stirred for 30 minutes at -70, poured into water and extracted with diethyl ether. The extract is washed with water, dried and evaporated. 7- [1,1 Dioxo3a- (3B-hydroxy-1-octynyl) -4ss- (2-tetra-hydropyrany1-oxy) -tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid methyl ester is obtained.
Example 8
A solution of 380 mg of 7- [1,1-dioxo-3a- (3ss-hydroxy-1-octynyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid in 0.5 ml of tetrahydrofuran becomes a solution of 200 mg of sodium in 10 ml of liquid ammonia at - 35 added dropwise. The reaction mixture is stirred for one hour at -30 "and the excess sodium is decomposed by adding solid ammonium nitrate. The mixture is poured into ice water, adjusted to pH 3 with 2N hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The extract is washed with water, dried and evaporated .
The 7- [1,1-dioxo-3α- (3ss-hydroxy-1-trans-octenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] -heptanoic acid is obtained, which melts at 87 to 89 ".