PL72358B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL72358B1 PL72358B1 PL1971151699A PL15169971A PL72358B1 PL 72358 B1 PL72358 B1 PL 72358B1 PL 1971151699 A PL1971151699 A PL 1971151699A PL 15169971 A PL15169971 A PL 15169971A PL 72358 B1 PL72358 B1 PL 72358B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- benzodiazepine
- formula
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
- -1 di-substituted amino group Chemical group 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- AXVUIZWKRNOPMP-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=NC2=C(C=NC1)C=C(C=C2)Cl Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=NC2=C(C=NC1)C=C(C=C2)Cl AXVUIZWKRNOPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- WXILCXHXMMBIHC-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-1-ylmethanol Chemical compound OCN1C=CN=CC2=CC=CC=C12 WXILCXHXMMBIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YOHJKBKLWJAEHF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methylsulfanyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine Chemical compound N=1CC(SC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 YOHJKBKLWJAEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- ZURUZYHEEMDQBU-UHFFFAOYSA-N alpha-Hydroxyalprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CO)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 ZURUZYHEEMDQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- WTGRHCXBHHGMEC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine Chemical compound N=1CC(SC)=NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 WTGRHCXBHHGMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- DRTXHTRRQCBKGA-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-1-ylmethanol Chemical compound OCN1N=CC=CC2=CC=CC=C12 DRTXHTRRQCBKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- KYGYCAUNXCVLQM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)COCC1=CC=CC=C1 KYGYCAUNXCVLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQMKUVODFFHQTG-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxypropanehydrazide Chemical compound NNC(=O)CCOCC1=CC=CC=C1 QQMKUVODFFHQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMNHXPQJISZDMF-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropanehydrazide Chemical compound CCOCCC(=O)NN NMNHXPQJISZDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFPOKTLTQQGYOD-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=NN=C2N1C1=CC=C(Br)C=C1C(C=1C=CC=CC=1)=NC2 HFPOKTLTQQGYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNXMBTJLZMMNHE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-phenyl-1-(phenylmethoxymethyl)-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N23)C=1C(C=1C=CC=CC=1)=NCC3=NN=C2COCC1=CC=CC=C1 CNXMBTJLZMMNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNWNVCIFXJVISJ-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-phenyl-1-(phenylmethoxymethyl)-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(N23)C=1C(C=1C=CC=CC=1)=NCC3=NN=C2COCC1=CC=CC=C1 SNWNVCIFXJVISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXPJAGSZISCXQG-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-6-phenyl-1-(phenylmethoxymethyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C=1C(C)=CC=C(N23)C=1C(C=1C=CC=CC=1)=NCC3=NN=C2COCC1=CC=CC=C1 QXPJAGSZISCXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- BHUYWUDMVCLHND-UHFFFAOYSA-N alpha-Hydroxytriazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CO)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl BHUYWUDMVCLHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- KJASTBCNGFYKSR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enehydrazide Chemical class NNC(=O)C=C KJASTBCNGFYKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- DFOBVHAGIRZQIO-UHFFFAOYSA-N (6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methanol Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C(CO)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 DFOBVHAGIRZQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRINWUOUZICPBX-UHFFFAOYSA-N (8-methoxy-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methanol Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(N2C(CO)=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 KRINWUOUZICPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNUCJCRVSUJPRV-UHFFFAOYSA-N (8-methyl-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methanol Chemical compound C=1C(C)=CC=C(N2C(CO)=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 KNUCJCRVSUJPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGGPXWWYSTTYQD-UHFFFAOYSA-N 1-(8-chloro-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CC(O)C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 OGGPXWWYSTTYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVVBOHPQSSQVKO-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]-8-methyl-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=NN=C2N1C1=CC=C(C)C=C1C(C=1C=CC=CC=1)=NC2 NVVBOHPQSSQVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLCPBZOIQKLYOU-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(COCC(=O)NN)C=C1 OLCPBZOIQKLYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNJHYWAAVRVKIC-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxyacetohydrazide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCC(=O)NN)C1=CC=CC=C1 LNJHYWAAVRVKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBPLLPBYZXYAMN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetohydrazide Chemical compound CCOCC(=O)NN NBPLLPBYZXYAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYXCKBUBQWDMFP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CF HYXCKBUBQWDMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXRPUTVWJDNSDJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanehydrazide Chemical compound CC(C)(O)C(=O)NN HXRPUTVWJDNSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIUCWHQVLKSECA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CO LIUCWHQVLKSECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEPXDMNZXBUSOI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetohydrazide Chemical compound COCC(=O)NN XEPXDMNZXBUSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPDJNUIWKVGZOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-5-phenyl-7-(trifluoromethyl)-3h-1,4-benzodiazepine Chemical compound N=1CC(SC)=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 PPDJNUIWKVGZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRXXEXVXTFEBIY-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropanoic acid Chemical compound CCOCCC(O)=O JRXXEXVXTFEBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZANARFQFSEWHV-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thione Chemical class C12=CC=CC=C2NC(=S)CN=C1C1=CC=CC=C1 LZANARFQFSEWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDNFWAVOUWFHHT-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-1-(phenylmethoxymethyl)-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound N=1N=C2CN=C(C=3C=CC=CC=3)C3=CC=CC=C3N2C=1COCC1=CC=CC=C1 GDNFWAVOUWFHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTNPIHOOCODUNE-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-1-(phenylmethoxymethyl)-8-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C1CN=CC=2C(C=3C=CC=CC=3)=CC(C(F)(F)F)=CC=2N1COCC1=CC=CC=C1 ZTNPIHOOCODUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJYSXJONMLVRSU-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-methylsulfanyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine Chemical compound N=1CC(SC)=NC2=CC=C(Br)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 BJYSXJONMLVRSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJAYKFPAEBBMQF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-2-methylsulfanyl-3h-1,4-benzodiazepine Chemical compound N=1CC(SC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl CJAYKFPAEBBMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJXUNJRVOKTMF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-methoxyphenyl)-2-methylsulfanyl-3h-1,4-benzodiazepine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=NCC(SC)=NC2=CC=C(Cl)C=C12 KPJXUNJRVOKTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQNPLOWWTVGHS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-methylphenyl)-2-methylsulfanyl-3h-1,4-benzodiazepine Chemical compound N=1CC(SC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1C QBQNPLOWWTVGHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRERLLFFXOZAKC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n,n-dimethyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(N(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 PRERLLFFXOZAKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMNQSVPYUAUAF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-methyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical class N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 FAMNQSVPYUAUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGHSZHMXNYGEAJ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2-methylsulfanyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine Chemical compound N=1CC(SC)=NC2=CC=C(F)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 QGHSZHMXNYGEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAGHIESVKJMHKN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=C(N)CN=C1C1=CC=CC=C1 MAGHIESVKJMHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOYXGAZDLAHGGS-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-methylsulfanyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine Chemical compound N=1CC(SC)=NC2=CC=C(C)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 VOYXGAZDLAHGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLBCCMYEQGUCZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N=C(N)CN=C1C1=CC=CC=C1 CKLBCCMYEQGUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCFYWXKNDIGLW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CCOCC)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 QWCFYWXKNDIGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLXCMYDEUJSTQE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(fluoromethyl)-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CF)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 HLXCMYDEUJSTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDWFTGWLVQVFCH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=NN=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1C(C=1C=CC=CC=1)=NC2 CDWFTGWLVQVFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUDWIBGETUOSH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-chlorophenyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=NN=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=NC2 GCUDWIBGETUOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCEREIMHQSSOEB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=NN=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1C(C=1C(=CC=CC=1)F)=NC2 HCEREIMHQSSOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CINUDEPRPAIRHL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-phenyl-1-(2-phenylmethoxyethyl)-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N23)C=1C(C=1C=CC=CC=1)=NCC3=NN=C2CCOCC1=CC=CC=C1 CINUDEPRPAIRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004867 Hydro-Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090001042 Hydro-Lyases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSTSKZBJCVLLKS-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.C1=CC=CC=C1 KSTSKZBJCVLLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDFKDZBJMDHFF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-ethoxypropanoate Chemical compound CCOCCC(=O)OC HSDFKDZBJMDHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLLAGNDLRNXFLU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-phenylmethoxypropanoate Chemical compound COC(=O)CCOCC1=CC=CC=C1 PLLAGNDLRNXFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- CBBXEZFAPRRVNY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(NCC=2C=CC=CC=2)CN=C1C1=CC=CC=C1 CBBXEZFAPRRVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny Wynalazek dotyczy nowych pochodnych dwuazepiny o cennych wlasnosciach farmakologicznych.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, R2 oznacza grupe wodorotleno¬ wa, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe mono- lub dwuarylometoksylowa albo 2-oksacykloalkoksy- lowa o 5—7 czlonowym lancuchu lub atom fluoru, symbol A oznacza grupe alkilenowa o 1—3 atomach wegla, a pierscienie B i C moga zawierac jako podstawniki atom chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupy trójfluorometylowa, alkilowa, lub alkoksylowa o 1-6 atomach wegla oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami nieorganicznymi i organicznymi.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1, R] jako grupa alkilowa jest grupa metylowa, etylowa lub propylowa.R2 jako grupa alkoksylowa jest grupa propoksylowa, izopropokryIowa, butoksylowa, izobutoksylowa, pentyloksylowa, izopentyloksylowa, heksyloksylowa lub izoheksylowa, zwlaszcza jednak grupe metoksylowa lub etoksylowa.Grupe alkilenowa ounaczona symbolem A stanowi dowolny dwuwartosciowy rodnik nasyconego weglowo¬ doru alifatycznego o 1—3 atomach wegla, jak grupa metylenowa, etylenowa, 1-metyloetylidenowa, izopropylide- nowa, trójmetylenowa, propylenowa lub cyklopropanowa w zwlaszcza metylenowa.Jako atomy chlorowców stanowiace podstawniki w pierscieniach B iC odpowiednie sa atomy fluoru, chloru lub bromu, a jako grupy alkilowe wzglednie alkoksylowe o 1-6 atomach wegla, wymienia sie grupy jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, buty Iowa, izobutylowa, III rzed. butylowa, pentylowa, izopenty- lowa, 2,2-dwumetylopropylowa, heksylowa, izoheksylowa, wzglednie grupy metoksylowe, etoksylowe, propo- ksylowe, izopropoksylowe, butoksylowe, izobutoksylowe, pentyloksylowe, izopentyloksylowe, 2,2-dwumetylo- propoksylowe, heksyloksylowe lub izoheksyloksylowe. Podstawnik w pierscieniu B umiejscowiony jest zwlasz¬ cza w pozycji 8 i oznacza korzystnie atom fluoru, bromu, grupe trójfluorometylowa, a przede wszystkim atom chloru. Pierscien C jest zwlaszcza niepodstawiony, lub podstawiony przez atomy fluoru, chloru lub bromu, w dowolnej pozycji, zwlaszcza jednak podstawiony farzez atom fluoru lub chloru w pozycji orto.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich odpowiednie sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi maja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Oddzialywuja one tlumiaco na odsrodkowy uklad nerwowy,2 72 358 np. przeciwdrgawkowo i przecrwzaczepnie, nadto hamuja one odruchy somatyczne. Skutecznosc dzialania przeciwdrgawkowego daje sie stwierdzic np. w tekscie na wstrzas elektryczny wywolany u myszy przy dawkach doustnych, zwiazku wedlug wynalazku, poczynajac od ca 2,0 mg/kg, w tescie na tlumienie drgawek u myszy strychnina przy dawkach doustnych od ca 1,5 mg/kg i w tescie z pentatrazoJem u myszy przy dawkach doustnych od okolo 0,05 mg/kg. Skutecznosc dzialania przeciwzaczepnego uwidacznia sie w hamowaniu reakcji zaczepnej u myszy przy dawkach doustnych poczynajac od ca 0,3 mg/kg, podczas gdy ogólnie tlumienie aktywnosci odsrodkowego ukladu nerwowego uwidacznia sie np. spotegowanego dzialania narkotycznego w stosunku do dawek doustnych u myszy, jak i z testu obserwacyjnego. Wymienione i dalsze rodzaje skutków dzialania, jakie moglyby zostac objete wybranymi badaniami standardowymi, [por. W.Theobald iH.A.Kunz, Arzneimittelforach. 13, 122/1963/, jak i W.Theobald et al., Arzneimittelforach. 17, 561/1967/] charakteryzuja zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyjne z nieorganicznymi i organicznymi kwasami, jako substancje czynne dla srodków uspokajajacych i srodków przeciwdrgawkowych, które mozna zastosowac do leczenia stanów napiecia i podniecenia, jak i leczenia padaczki.Szczególne znaczenie maja zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, symbol A oznacza alkilenowa, zwlaszcza metylenowa, a zwlaszcza te sposród tych zwiazków, które zawieraja atom chloru w pozycji 8, jak zwlaszcza 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-metanol, jak i 6-(o-fluorofenylo)- i 6-(o-chlorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-metanol. Równiez cenne wlasnosci farmakologiczne wykazuja zwiazki o wzorze 2, w których R] oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom fluoru, a symbol A oznacza grupe metylenowa, zwlaszcza 1-(fluorometylo)-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe merkaptonowa, grupe niskoalkoksy- lub niskoalkilotio, które sa ewentualnie aktywowane przy pomocy podstawnika, lub oznacza ewentualnie jedno- lub dwupodstawiona grupe aminowa, Ri ma znaczenie podane* przy wzorze 1, a pierscienie B iC moga zawierac jako podstawniki, jak podano przy wzorze 1, kondensuje sie ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R'2 ma znaczenie takie jak podane wyzej dla symbolu R2 lub oznacza grupe monoarylometoksy Iowa- lub dwuarylometoksylowa lub grupe 2-oksacykloalkoksylowa o 5—7 czlonowym pierscieniu, symbol A ma znaczenie takie jak wyzej podane dla wzoru 1 i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym symboi R2 oznacza reszte monoarylometoksy I owa lub dwuarylometoksylowa albo grupe 2-oksacykloalkoksyiowa ewentualnie rozszczepia sie do wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa.Symbol X, jako grupe niskoalkilotio lub niskoalkoksy, oznacza zwlaszcza grupe metylotio- lub ety Iotio-, <» wzglednie grupe metoksylowa lub etoksylowa. Grupy te mozna aktywowac przy pomocy podstawnika. Takimi aktywujacymi grupami sa grupy o- lub p-nitrobenzylotio-, wzglednie grupy o- lub p-nitrobenzyloksylowe.Jako jednopodstawiona grupe aminowa, X oznacza zwlaszcza grupe niskoalkiloaminowa, jak grupa metyloaminowa, lub grupe aralkiloaminowa, jak grupa benzyloaminowa. Jako dwupodstawiona grupe aminowa oznaczona symbolem X wymienia sie zwlaszcza grupe dwuniskoalkiloaminowa, jak grupa dwu metyloaminowa.Reakcje wedlug wynalazku prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, zwlaszcza w temperaturze okolo 80—180°C. Jako obojetne rozpuszczalniki odpowiednie sa np. weglowodory, jak toluen, ksylen, chlorowcowe- glowodory, jak chlorobenzen, ciecze rodzajów eterów, jak eter dwu metyIowy glikolu etylenowego, eter dwuetylowy glikolu etylenowego lub dioksan, amidy, szczególnie trójamid kwasu N,N,N', N',N",N"-szesciomety- lofosforowego lub N,N-acetamid dwumetylowy, sulfotlenki, jak sulfotlenek metylowy i alkohole, jak alkohol n-butyiowy. Czas trwania reakcji wynosi zwlaszcza od okolo 1-24 godzin.Substancje wyjsciowe, okreslone ogólnym wzorem 2, opisane sa w literaturze [patrz miedzy innymi LH.Sternbach i E.Reeder, I.Org.Chem. 26, 1111/1961/. S.C.Belle et al.l.Med.Chem. 5, 63/1962/ i G.A.Archer i LH.Sternbach, I.Org.Chem. 29, 231/1964/]. Znane sa równiez zwiazki o ogólnym wzorze 3, jak np. hydrazyd kwasu 2-benzyloksyoctowego i hydrazyd kwasu glikolowego [porównaj Th.Curtius i N.Schwan, l.prakt.Chem. [2[,51, 364/1895/], z tym, ze inne nowe zwiazki o ogólnych wzorach 2 i 3 mozna wytwarzac analogicznie do zwiazków znanych. Na przyklad dalsze substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 2, z ewentualnie podstawiona grupa aminowa X, otrzymuje sie przez redukcje odpowiednich 4-tlenków opisanych w literaturze. Dalsze rozszczepienie wytworzonych zwiazków po zamknieciu pierscienia jak np. ewentualnie rozszczepiania zwiazków o ogólnym wzorze 1, których reszta R2 jest grupa monoarylometoksy Iowa lub dwuarylometoksylowa do zwiazków o ogólnym wzorze 1, których reszte R2 oznacza grupe wodorotlenowa, prowadzi sie zwlaszcza za pomoca ehlorowcokwasów, jak kwasu chlorowodorowego, jodowodorowego lub zwlaszcza bromowodorowego, wprowadzanych korzystnie w rozpuszczalniku stanowiacym kwasy karboksylowe, jak kwas octowy. Temperatura reakcji wynosi od okolo 20 do 150°C. Rozszczepienie grupy 2-oksacykloalkoksylowej, jak grupy czterowodoro- piranylo-2,-oksyiowej nastepujace przez dzialanie kwasów, jak np. chlorowcokwasów, prowadzi sie najczesciej72358 3 w zlagodzonych warunkach. Na przyklad przeprowadza sie rozszczepianie za pomoca rozcienczonego woda kwasu solnego, zawierajacego mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik organiczny, jak metanol, w temperaturze od okolo 50 do 100°C, wzglednie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, jesli to jest pozadane, przeprowadza sie w zwykly sposób w ich sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Na przyklad dla wytworzenia soli stosuje sie kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas nadchlorowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy lub kwas cytrynowy, zwlaszcza w obecnosci rozpuszczalnika, jak aceton, metanol, etanol, eter lub jego mieszaniny.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, jak równiez ich farmakologicznie odpowiednie sole addycyjne z kwasami podaje sie zwlaszcza doustnie lub doodbytniczo. Dawki dzienne dla zwierzat stalocieplnych wahaja sie miedzy 0,01 i 2 mg/kg. Dogodne formy jednostkowego dawkowania, jak drazetki, tabletki lub czopki, zawieraja zwlaszcza 0,5—0,25 mg zwiazku o ogólnym wzorze 1, Tub przydatnej do zastosowan farmaceutycznych soli addycyjnej tej substancji z kwasami. Do wytworzenia tabletek lub drazetek zestawia sie substancje aktywna ze stalymi nosnikami w postaci sproszkowanej, jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit; skrobia, jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, nastepnie proszki laminarne, lub proszki z pulpy cytrusowej; pochodne celulozy lub zelatyna, ewentualnie z dodatkiem srodków poslizgowych, jak stearynian magnezu lub wapnia, lub poliglikole etylenowe. Drazetki powleka sie np. stezonymi roztworami cukru, które moga ponadto zawierac gume arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu, lub lakier rozpuszczony w latwo ulatniaja¬ cych sie rozpuszczalnikach organicznych lub w mieszaninach rozpuszczalników. Do tych powlok moga byc dodawane barwniki, np. dla oznaczania róznych dawek substancji czynnej. Jako dalsze formy jednostkowego dawkowania doustnego odpowiednie sa kapsulki wtykowe z zelatyny jak i miekkie, zamkniete kapsulki z zelaty¬ ny i zmiekczacza, jak gliceryna. Pierwsze z nich zawieraja substancje czynna, zwlaszcza jako granulat w mieszani¬ nie ze srodkami poslizgowymi, jak talk lub stearynian magnezu i ewentualnie stabilizatory, jak metawodorosiar- czyn sodowy lub kwas askorbinowy. a) 50,0 g 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-metanolu miesza sie z550g Laktozy i 292 g skrobi ziemniaczanej, mieszanine zwilza sie roztworem alkoholowym zawierajacym 8 g zelatyny i granuluje na sicie. Po wysuszeniu jako domieszke dodaje sie 60 g skrobi ziemniaczanej, 60 g talku, 10 g stearynianu magnezu i 20 g wysoko zdyspergowanej krzemionki i tloczy sie mieszanine na 10000 sztuk tabletek, kazda po 105 mg wagi i 5 mg zawartosci substancji czynnej, które, jesli zachodzi potrzeba, mozna chronic przez czesciowe rowkowanie wglebieniowe przed niedopatrzeniem przy dokladniejszym dostosowaniu dawkowania. b) 2,5 g 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-metanolu poddaje sie dokladne¬ mu wymieszaniu z 16 g skrobi ziemniaczanej i 6 g wysoko zdyspergowanej krzemionki. Mieszanine zwilza sie roztworem 2 g kwasu stearowego, 6 g etylocelulozy i 6 g stearyny w okolo 70 ml alkoholu izopropylowego i granuluje na sicie III '(Ph.Helv.V). Granulat suszy sie w ciagu okolo 14 godzin i nastepnie przetlacza sie przez sito III—lila. Nastepnie miesza sie go z 16 g skrobi kukurydzowej, 16 g talku i 2 g stearynianu magnezu i mieszanine przetlacza sie na 1000 sztuk wnetrz do drazetek. Te powleka sie stezonym syropem skladajacym sie z2g lakieru, 7,5 g gumy arabskiej, 0,15 g barwnika, 2g wysoko zdyspergowanej krzemionki, 25g talku i 53,35 g cukru i poddaje suszeniu. Otrzymane drazetki waza po 162,5 mg i zawieraja po 2,5 mg substancji czynnej. c) 10 g 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-metanolu i 1990 g dokladnie utartej czopkowej masy podstawowej (np. maslo kakaowe) miesza sie dokladnie i nastepnie stapia. Z otrzymane¬ go przez mieszanie shomogenizowanego stopu odlewa sie 1000 sztuk czopków po 2 g k azdy. Zawieraja one po 10 mg substancji czynnej.Jako substancje czynna do tabletek, drazetek i czopków mozna równiez stosowac te same ilosci wagowe 6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-metanolu.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nizej podane przyklady nie ograniczajac w zadnym przypadku jego zakresu. W przypadkach tych temperature podano w stopniach Celsiusza, a jako eter naftowy stosowano stale eter naftowy o temperaturze wrzenia w zakresie od 40 do 65°. a Przyklad I.. a) Roztwór 30 g 2-(metylotio)-5-fenylo-7-chloro-3H-1,4-benzodwuazepiny [por. G.A.Archer et al., I.Org.- Chem. 29, 231 (1964)] i 19,8 g hydrazydu kwasu 2-benzyloksyoctowego [por. Th.Curtius i N.Schwan, J.prakt.- Chem, [2] 51, 353 (1895)] w 160 ml szesciometylo trójamidu kwasu fosforowego ogrzewa sie w ciagu 8 godzin w temperaturze 140°. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc ekstrahuje mieszanina chlorku metylenu z woda. Po oddzieleniu faz warstwe organiczna, przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy siarczanem sodu i zateza. Otrzymuje *'•? l-(benzyloksymetylo)- 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine; o temperaturze topnienia 163-165°.4 72 358 b) W analogiczny sposób przy uzyciu 26,2 f 2-(metylotio)-5-fenylo-3H-1,4-benzodwuazepiny otrzymuje sie 1-(benzyloksymetylo)-6-fenylo-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o temperaturze topnienia 167-168° (z octanu etylu — eteru naftowego).Przy klad II. a) Roztwór 7,8 g 2-(metylotio)-5-fenylo-7-chloro-3H-1,4-benzodwuazepiny i 3,5 g hydrazydu uwodornione¬ go kwasu akrylowego w 70 ml absolutnego szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego ogrzewa sie wciagu 9 godzin w temperaturze 140°. Nastepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, roztwór chlorku metylenu przemywa sie woda i nastepnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy siarczanem sodowym i zateza. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny: chlorek metylenu—octan etylu—eter naftowy i otrzymuje sie 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo- dwuazepino-1-etanol-o temperaturze topnienia 227—231°.Jezeli zamiast hydrazydu uwodornionego kwasu akrylowego stosuje sie 6,5 g hydrazydu kwasu 3-benzylo- ksypropionowego i oczyszcza sie produkt surowy na drodze chromatografii na tlenku glinowym (srodek eluujacy: octan etylu) i nastepnej krystalizacji z octanu etylu—eteru naftowego, to otrzymuje sie 1-(2-benzyloksyetylo)-6- -fenylo-8-chloro-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o temperaturze topnienia 115—117°. b) 96,5 g estru metylowego kwasu 3-benzyloksypropionowego [por. I.I.BIoomfield, I.Org.Chem. 27, 2742 (1962)] rozpuszcza sie w 1000 ml absolutnego etanolu, zadaje sie 49,6 g wodzianu hydrazyny i pozostawia w spokoju wciagu 65 godzin w temperaturze25°. Nastepnie zateza sie mieszanine reakcyjna pod obnizonym cisnieniem, oddestylowuje pozostalosc w temperaturze okolo 150°/0,005 tor i otrzymuje sie hydrazyd kwasu 3-benzyloksypropionowego jako bezbarwny olej. 16,7 g hydrazydu kwasu 3-benzyloksypropionowego rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego etanolu i po dodaniu 2g katalizatora typu czerni palladowej (5% Pd) uwodarnia sie przy 760tor wciagu 61 godzin w temperaturze 20—25°. Mieszanine reakcyjna filtruje sie przez ziemie okrzemkowa i filtrat zateza do objetosci okolo 50 ml. Po dodaniu eteru naftowego wytraca sie hydrazyd kwasu hydrakry Iowego, który odsacza sie.Temperatura topnienia 94—95°.Przyklad III. Roztwór z 10,0 g 2-(metylotio)-5-fenylo-7-chloro-3H-1,4-benzodwuazepiny i 4,85 g hydrazydu kwasu 2-metoksyoctowego [por. E.I.Browne iJ.B.Polya, I.Chem.Soc. 1962, 5149-5152] w 70 ml absolutnego szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego ogrzewa sie w ciagu 11 godzin w temperaturze 140 .Nastepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku .metylenu, roztwór przemywa woda i nastepnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy siarczanem sodowym i zateza, po czym wydzielony produkt krystalizuje sie z octanu etylu—eteru naftowego, otrzymujac 1- -(metoksymetylo)-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazo lo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o temperaturze topnienia 185—191°. Po chromatografii lugu macierzystego na 100 g zelu krzemionkowego ,,Merck" mozna uzyskac jesz¬ cze dalsza ilosc produktu koncowego o tej samej temperaturze topnienia.W analogiczny sposób, przy stosowaniu 5,5 g hydrazydu kwasu 2-etoksyoctowego [por. Curtis,,l.prakt.- Chem. [2] 95, 171 (1917)] otrzymuje sie 1-(etoksymetylo)-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4J benzo¬ dwuazepine o temperaturze topnienia 161 —165° (z octanu etylu—eteru naftowego).Równiez analogicznie mozna wytworzyc 1-(metoksymetylo)-6-fenylo-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo¬ dwuazepine o temperaturze topnienia 153—154° (z octanu etylu—eteru naftowego), przez poddanie reakcji 8,95 g 2-(metylotio)-5-fenylo-3H-1,4-benzodwuazepiny, z 4,85 g hydrazydu kwasu 2-metoksyoctowego, prowa¬ dzonej w ciagu 9 godzin.Przyklad IV. a) Roztwór 6,0 g 2-(metylotio)-5-fenylo-7-chloro-3H-1,4-benzodwuazepiny i 3,44 g hydrazydu kwasu 3-etoksy-propionowego w 60 ml absolutnego szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego ogrzewa sie wciagu 5 godzin w temperaturze 140°. Przeróbka analogiczna jak w przykladzie I i krystalizacja z octanu etylu—eteru naftowego daje w wyniku 1-(2-etoksyetylo)-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o tem¬ peraturze topnienia 128—132°. Zastosowany jako substancja wyjsciowa hydrazyd kwasu 3-etoksypropionowego wytwarza sie nastepujaco: b) 30 g estru metylowego kwasu 3-etoksypropionowego [por. C.R.Rehberg et.al., I.Am.Chem.Soc. 68, 544—546 (1946)] rozpuszcza sie w 800 ml absolutnego etanolu, dodaje 22,7 g wodzianu hydrazyny i pozosta¬ wia w spokoju w ciagu 3 dni w temperaturze 25°. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc poddaje sie destylacji w temperaturze 120*710"3 tor w kolumnie kulkowej. Otrzymuje sie bez-^ barwny hydrazyd kwasu 3-etoksypropionowego o temperaturze topnienia 34°.P r z y k l a d V. a) Roztwór 15,0 g 2-(metylotio)-5-fenylo-7-chloro-3H-1,4-benzodwuazepiny [por. G.A.Archer et al., I.Org.¬ Chem/^, 231 (1964)] i 11,5 g hydrazydu kwasu 2-(metóksybenzyloksy)octowego w 100 ml szesciometylotrója¬ midu kwasu fosforowego ogrzewa sie w ciagu 10 godzin w temperaturze 140°. Mieszanine reakcyjna przerabia sie analogicznie jak w przykladzie I, a produkt surowy przekrystalizowuje sie z octanu etylu-eteru naftowego, przy czym otrzymuje sie 1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-fenylo-8-chloro-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwu¬ azepine o temperaturze topnienia 157—159°.72 358 5 Analogicznie, przy zastosowaniu 16,7 g 2-(metylotio)-5-(o-chlorofenylo)-7-chloro-3H-1,4-benzodwuazeph ny, otrzymuje sie 1-f(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-(o-chlorofenylo)-8-chloro-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o temperaturze topnienia 200—203° (z octanu etylu).Równiez analogicznie, jednakze przy prowadzeniu reakcji w ciagu 14 godzin i uzyciu 15,9 g 2-(metylotio-5-(o-. -(o-fluorofenylo-7-chloro-3H-1,4-benzodwuazepiny, otrzymuje sie 1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-(o-fluoro- fenylo)-8-chloro-4H-sym-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o temperaturze topnienia 163,5—165° (z octa¬ nu etylu—eteru naftowego), przy zastosowaniu 14,0 g 2-(metylotio)-5-fenylo-7-metylo-3H-1,4-benzodwuazepiny otrzymuje sie 1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-fenylo-8-metylo-4H-symtriazolo- [4,3-a] [1,4]-benzodwuazepi- ne; przy zastosowaniu 17,3 g 2-(metylótio)-5-fenylo-7-bromo-3H-1,4-benzodwuazepiny otrzymuje sie 1-[(p-meto- ksybenzyloksy)-metylo]-6-fenylo-8-bromo-4H- sym-triazolo-[4,3-a] [1,4] benzodwuazepine, a przy zastosowaniu 16,5 g 2-(metylotio)-5-(o-metoksyfenylo)-7-chloro-3H-1,4-benzodwuazepiny otrzymuje sie 1-[(p-metoksybenzylo- ksy)-metylo (-6(o-metoksyfenylo)-8-chloro-4 H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Uzyte powyzej zwiazki wyjsciowe stanowiace podstawione 2-(metylotio)- -5-fenylo-3H-1,4-benzodwuazepiny mozna wytworzyc z odpowiednich, opisa¬ nych w I.Org.Chem. 29, 231 (1964), podstawionych 1,3-dwuwodoro-5-fenylo- -2H-1,4-benzodwuazepino-2-tionów, analogicznie do opisanego tam sposobu dla 2-(metylotio)-5-fenylo-7-chloro-3H-1,4-benzodwuazepiny.Poza tym, analogicznie do powyzszego przykladu z przebiegiem reakcji wciagu 14 godzin otrzymuje sie równiez: z 14,2 g 2-(metylotio)-5-fenylo-7-fluoro-3H-1,4-benzodwuazepiny otrzymuje sie 1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-fenylo-8-fluoro-4H-sym-triazolo[4,3-a][1,4]benzodwuazepine; z 15,7 g 2-(metylotio)-5-(o-tolilo)-7-chloro-3H-1,4-benzodwuazepiny otrzymuje sie 1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-(o-tolilo)-8-chloro-4H-sym-triazolo[4,3-a][1,4] benzodwuazepine; z 14,8 g 2-(metyfotio)-5-fenylo-7-metoksy-3H-1,4-benzodwuazepiny otrzymuje sie 1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-fenylo-8-m6toksy-4H-sym-triazolo[4,3-a][1,4] benzodwuazepine; z 16,7 g 2-(metylotio)-5-fenylo-7-(trójfluorometylo)-3H-1,4-benzodwuazepiny otrzymuje sie 1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-fenylo-8-(tró;fluorometylo)-4H-sym-triazolo[4,3-a][1,4]benzodwuazepine; z 16,7 g 2-(metylotio-5-) a,a,a-trójfluoro-o-tolilo)-3H-1,4-benzodwuazepiny otrzymuje sie 1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-(a,a,a-trójfluoro-o-tolilo)-4H-sym-triazolo[4,3-a][ 1,4] benzodwuazepine; z 20,1 g 2-(metylotio)-5-(a,a,a-trójfluoro-o-tolilo)-7-(trójfluorometylo)-3H-1,4-benzodwuazepiny otrzymuje sie 1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-(a,a,a-trójfluoro-o-tolilo)-8-trójfluorometylo)-4H-sym-triazolo- [4,3-a][1,4]-benzodwuazepine i z 18,4 g 2-(metylotio)-5-(oc,a,a-trójfluoro-o-tolilo)-7-chloro-3H-1,4-benzodwuazepiny otrzymuje sie 1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-(a,a,a-trójfluoro-o-tolilo)-8-chloro-4H-sym-triazolo [4,3-a][1,4]-benzodwuazepine. b) Potrzebne jako substancje wyjsciowe, podstawione 2-(metylotio)-5-fenylo-3H-1,4-benzodwuazepiny uzyskuje sie wychodzac z odpowiednio podstawionych 1,3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-1,4-benzodwuazepinów-2, sposród których zwiazki zawierajace grupe trójfluorometylowa opisane sa w amerykanskim opisie patentowym 3.341.392 i czesciowo rówpiez w Helv.Chim.Acta 45, 2226 (1962), a pozostale trzy zwiazki w I.Org.Chem, 27, 3788 (1962), przez przeksztalcenie w odpowiednie 2-tiony i przereagowanie tych ostatnich z siarczanem metylu w metanolowym lugu sodowym, analogicznie do sposobu opisanego w I.Org.Chem. 29, 231 (1964). c) Stosowany we wszystkich przypadkach jako drugi skladnik reakcji hydrazyd kwasu 2-(p-metoksybenzy- loksy)octowego otrzymuje sie przez poddanie reakcji 58 g estru etylowego kwasu 2-(p-metoksybenzyloksy(octo¬ wego [por. A.N/icut i H.Gault, Compt.rend. 237, 1162 (1953)] z 22,7 g wodzianu hydrazyny analogicznie do przykladu IV b).Przyklad VI. Roztwór z 1,5 g 2-(metyloamino)-5-fenylo-7-chloro-3H-1,4-benzodwuazepiny [por.LH.Sternbach et al., I.Org. Chem. 26, 111 (1961)] i 2 g hydrazydu kwasu 2-benzyloksyoctowego w 10 ml absolutnego szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego ogrzewa sie wciagu 24 godzin w temperaturze 160° i ponadto wciagu 4godzin w temperaturze 170°. Nastepnie zateza sie mieszanine reakcyjna pod obnizonym cisnieniem i rozdziela pozostalosc miedzy octan etylu i wode. Faze organiczna oddziela sie*, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy siarczanem sodowym i zateza. Na drodze chromatografii na zelu krzemionkowym z octanem etylu - izopropanolem w stosunku 7 : 1 jako srodkiem eluujacym i krystalizacji z octanu etylu-eteru naftowego otrzymuje sie 1-(benzyloksymetylo)-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodwuazepine o temperaturze topnienia 163-165°.Taka sama substancje koncowa otrzymuje sie równiez w sposób analogiczny przy zastosowaniu, zamiast 2-. -(metyloamino)-5-fenylo-7-chloro-3H-1,4-benzodwuazepiny, nastepujacych substancji wyjsciowych. 1,44g2-amino-5-fenylo-7-ch|oro-3H-1benzodwuazepiny [por, S.C.Bell et al., I.Med.Chem. 5, 63 (1962)] lub 1,90 g 2-(benzyloamino)-5-fenylo-7-chloro-3H-1,4-benzodwuazepiny [wedlug brytyjskiego opisu patentowego6 72 358 1.023.793 lub dajaca sie wytwarzac z 4-tlenku, opisanego przez S.C.Bells et al., analogicznie przez L.C.Sternba- cha et al.] lub 1#56g 2-(dwumetyloamino)-5-fenylo-7-chloro-3H-1,4-benzodwuazepiny [por. brytyjski opis patentowy 1.023.753].Równiez w sposób analogiczny przy zastosowaniu: 1,60 g 2-amino-5-fenylo-7-(trójfluorometylo)-3H-1,4 dwuazepiny otrzymuje sie 1-(benzyloksymetylo)-6-fenylo-8-(trójfluorometylo)-4H^ 1,42 g 2-amino-5-fenylo-7-metoksy-3H-1,4-benzodwuazepiny otrzymuje sie 1 -(benzyloksymetylo)-6-fenylo-8-metoksy-4H-sym-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodwuazepine i 1,34 g 2-amino-5-fenylo-7-metylo-3H-1,4-benzodwuazepiny otrzymuje sie 1-(benzyloksymetylo)-6-fenylo-8-metylo-4H-sym-triazolo[4,3-a][1,4]benzodwuazepine.Wymienione powyzej trzy substancje wyjsciowe daja sie wytwarzac np. wedlug sposobu podanego w niemieckim patentowym opisie wylozeniowym nr 1.933.986, Chemical Abstracts72, 100772 h(1970), lub analogicznie do wczesniej wymienionego zwiazku 2-am inowego.Przyklad VII. Roztwór 8,0 g 2-(metylotio)-5-fenylo-7-chloro-3H-1,4-benzodwuazepiny i 4,1 g hydra- zytu kwasu 3-hydroksymaslowego [por. I.Biol. Chem. 180 (1924)] w 70 ml absolutnego szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego ogrzewa sie wciagu 9 godzin w temperaturze 140°. Przeróbka analogiczna jak w przykla¬ dzie I i krystalizacja z octanu etylu—eteru daje w wyniku a-metylo-6-fenylo-8-chloro-4H-sym-triazolo[4,3-a][1,4] benzodwuazepino-1-etanol o temperaturze topnienia 182—184°.Przy zastosowaniu 4,1 g hydrazydu kwasu 2-metylomlekowego [por. R. Metze i W.Kort,Chem.Ber.91,417 (1956)] z czasem trwania reakcji wynoszacym 23 godziny, przy pozostalej reszcie analogicznego sposobu pracy, otrzymuje sie a,a-dwumetylo-6-fenylo-8-chloro-4H-sym-triazolo [4,3-a][1,4] benzodwuazepino-1-metanol o tem¬ peraturze topnienia 234—236° (z octanu etylu—eteru naftowego).Przyklad VIII. Analogicznie jak w przykladzie I, wychodzac z 15,0 g 2-(metylotio)-5-fenylo-7-cHloro- -3H-1,4-benzodwuazepiny i 14,1 g hydrazydu kwasu 2-(dwufenylometoksy)octowego w 100 ml szesciometylo¬ trójamidu kwasu fosforowego, po 12-godzinnym czasie przebiegu reakcji, otrzymuje sie 1-[(dwufenylometoksy)- metylo]-6-fenylo-8-chloro-4H-sym-triazolo [4,3-a][1,4] benzodwuazepine w stanie surowym. Oczyszcza sie ja na drodze chromatografii na zelu krzemionkowym, przy zastosowaniu benzenu—octanu etylu w stosunku 1 : 1 jako srodka eluujacego i przeprowadza krystalizacje jednolitych frakcji z octanu etylu—etaru naftowego. Czysta substancja topnieje w temperaturze 202-203°.Potrzebny, jako substancja wyjsciowa, hydrazyd otrzymuje sie z estru metylowego kwasu 2-(dwufeny lorne¬ toksy)octowego [por. C.Djerassi iC.R.Scholz, I.Org.Chem.13, 830 (1948)], awodzian hydrazyny otrzymuje sie analogicznie do przykladu I Vb) jako olej.Przyklad IX. Analogicznie jak w przykladzie,!, jednakze z czasem przebiegu reakcji wciagu 24 godzin, z 15,0 g 2-(metylotio)-5-fenylo-7-chloro-3H-1,4-benzodwuazepiny i9,6g hydrazydu kwasu 2-(czterowo- doropiranyloksy-2)octowego w 80 ml szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego otrzymuje sie surowa 1[(czte- rowodoropiranyloksy-2)metylo]-6-fenylo-8-chloro-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodwuazepine. Te oczyszcza sie przez chromatografie na zelu krzemionkowym przy zastosowaniu benzenuizopropanolu w stosunku 95:5 jako srodka eluujacego a nastepnie krystalizacje jednolitych frakcji z octanu etylu—eteru naftowego. Substancja czysta topnieje w temperaturze 159—161°.Potrzebny jako substancja wyjsciowa hydrazyd otrzymuje sie nastepujaco: , a) 84 g 3,4 tego roztworu dodaje sie 0,5 ml stezonego kwasu solnego, przy czym temperatura natychmiast wzrasta do 90°.Roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej i w ciagu 2 godzin miesza. Po dodaniu 1 g weglanu sodowego destyluje sie produkt surowy przy cisnieniu 17 tor, przy czym otrzymuje sie 2-(czterowodoropiranyloksy-2)oc- tan butylu o temperaturze wrzenia 127°/17 tor. b) 10,81 g wymienionego wyzej estru i 5 g wodzianu hydrazyny rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego etanolu i miesza sie wciagu 20 godzin przy temperaturze 60°. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc destyluje sie w kolumnie kulkowej. Hydrazyd kwasu 2-(czterowodoropiranyloksy-2)- octowego oddestylowuje sie przy cisnieniu ponizej 0,08 tor w temperaturze okolo 150° jako bezbarwny olej, który wkrótce krystalizuje; temperatura topnienia 55—78°.Przyklad X. Roztwór z 8 g (2-(metylotio)-5-fenylo-7-chloro-3H-1l4-benzodwuazepiny i 3,68 g hydra¬ zydu kwasu 2-fluorooctowego [por. M.A.Philips, Agr.Vet.Chem. 2; 86-87 (1961), CA. 57, 12314 (1962)] w 80 ml szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego ogrzewa sie w ciagu 8 godzin w temperaturze 140°.Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem i rozdziela pozostalosc pomiedzy chlorek metylenu i wode. Faze organiczna odlacza sie, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, osusza sie nad siarczanem magnezowym izateza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu—eteru naftowego, przy czym otrzymuje sie 1-(fluorometylo)-6-fenylo-8-chloro-4H-sym-triazolo [4,3-a][1,4] benzodwu¬ azepine; temperatura topnienia 153-154°.72 358 7 Przyklad XI. Rozpuszcza sie 25 g 1-(benzyloksymetylo)-6-fenylo-8-chloro-4H-sym-triazolo [4,3-a| [1,4] benzodwuazepiny w 200 ml kwasu octowego lodowatego i dodaje sie do roztworu 170 ml 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego. Mieszanine ogrzewa sie wciagu 90 minut w temperaturze 80°, nastepnie oziebia sie do temperatury 5° i mieszajac doprowadza sie odczyn roztworu do wartosci pH g, za pomoca stezonego wodorotlenku sodowego, po czym dodaje wode i chlorek metylenu. Po rozdzieleniu faz, warstwe organiczna, przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy siarczanem sodowym i zateza. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylenu—metanolu (9:1), roztwór filtruje sie przez kolumne zawierajaca 150 g zelu krzemionkowego (Merck R, wielkosc ziarna 0,05—0,2 mm) i kolumne eluuje sie za pomoca octanu etylu-metanolu (9:1) do (7:3). Eluat zateza sie, a pozostalosc krystalizuje z octanu etylenu—eteru. Otrzymuje sie 6-fenylo-8-chloro-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-metanol o tem¬ peraturze topnienia 210—211°.W sposób analogiczny, wychodzac z 5 g 1-(benzyloksymetylo)-6-fenylo-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo¬ dwuazepiny w 40 ml kwasu octowego lodowatego i 35 ml 48% roztworu wodnego kwasu bromowodorowego, w czasie trwania reakcji 105 minut, otrzymuje sie 6-fenylo-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1 -meta¬ nol o temperaturze topnienia 205—206° z octanu etylu—eteru naftowego).Równiez w sposób analogiczny, przy zastosowaniu ilosci kwasów jak w odcinku drugim przykladu XI i czasie trwania reakcji 120 minut, otrzymuje sie: z 5 g 1-(benzyloksymetylo)-6-fenylo-8-(trójfluorometylo)-3H-1,4-benzodwuazepiny otrzymuje sie 6-fenylo-8-(trójfluorometylo)-3H-1,4-benzodwuazepiny otrzymuje sie 6*fenylo-8-(trójfluorometylo)-4H-sym-triazolo zolo[4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-metanol; z 5 g 1-(benzyloksymetylo)-6-fenylo-8-metoksy-4H-sym-triazolo[4,3-a][1,4] benzodwuazepiny otrzymuje sie 6-fenylo-8-metoksy-4H-sym-triazolo[4,3-a][1,4] benzodwuazepino-1-metanol, i z 5 g 1-(benzyloksymetylo)-6-fenylo-8-metylo-4H-sym-triazolo[4,3-a][1,4] benzodwuazepiny otrzymuje sie 6-fenylo-8-metylo-4H-sym-triazolo[4,3-a][1/4] benzodwuazepino-1-metanol.Przyklad XII. Roztwór 3,0 g 1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-fenylo-8-chloro-4H-sym-triazolo [4,3-a][1,4] benzodwuazepiny w 30 ml kwasu octowego lodowatego w temperaturze 25° zadaje sie 24 ml 48% roztworu wodnego kwasu bromowodorowego. Miesza sie mieszanine reakcyjna w ciagu 20 minut, zobojetnia sie ja nastepnie za pomoca 30% wodorotlenku sodowego i ekstrahuje ja przy pomocy chlorku metylenu. Po rozdzieleniu warstw faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy siarczanem sodowym i zateza.Krystalizacja pozostalosci z octanu etylu-eteru-etaru naftowego daje 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodwuazepino-1-metanol o temperaturze topnienia 209—211°.W sposób analogiczny wychodzac: z 3,23 g 1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-(o-chlorofenylo)-8-chloro- 4H-sym-triazolo [4,3-a][1,4]benzodwuazepiny w temperaturze reakcji 20° i w czasie trwania reakcji 55 minut, otrzymuje sie 6-(o-chlorofenylo)-8-chloro-4H-sym-triazolo [4,3-a][1,4]benzodwuazepino-1-metanol o temperatu¬ rze topnienia 235—237° (z octanu etylu-eteru naftowego); z 3,12 g 1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-(o-fluor- ofenylo)-8-chloro-4H-sym-triazolo [4,3-a][1,4]benzodwuazepiny w temperaturze reakcji 20° i czasie trwania reakcji 15 minut, otrzymuje sie 6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-sym-triazolo [4,3-a][1,4] benzodwuazepino-1-me¬ tanol o temperaturze topnienia 195—197° (z octanu etylu—eteru naftowego).Równiez analogicznie w temperaturze 20° i przy 75 minutach czasu trwania reakcji, wychodzac: z 2,86 g 1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-fenylo-8-metylo-4H-sym-triazolo[4,3-a][1,4]benzodwuazepiny, otrzymuje sie 6-fenylo-8-metylo-4H-sym-triazolo [4,3-a][ 1,4] benzodwuazepino-1-metanol; z 3,32 g.1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-fenylo-8-bromo-4H-sym-triazolo [4,3-a][1,4]benzodwuazepiny, otrzymuje sie 6-fenylo-8-bromo-4H-sym-triazolo [4,3-a][1,4]benzodwuazepino-1-metanol; z 3,20 g 1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-(o-metoksyfenylo)-8-chloro-4H-sym-triazolo[4,3-a][1,4]dwuazepiny, otrzymuje sie 6-(o-metoksyfenylo)-8-chloro-4H-sym-triazolo [4,3-a][1,4]benzodwuazepino-1-metanol; z 3,12 g 1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-fenylo-8-fluoro-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodwuazepino-1-metanol; z 3,10 g 1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-(o-tolilo)-8-chloro-4H-sym-triazolo[4,3-a][1,4]benzodwuazepiny, otrzymuje sie 6-(o-tolilo)-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodwuazepino-1-metanol; z 2,98 g 1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-fenylo-8-metoksy-4H-sym-triazolo[4,3-a][1,4]benzodwuazepiny, otrzymuje sie 6-fenylo-8-metoksy-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodwuazepino-1-metanol; z 3,23 g l-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-fenylo-8-trójfluorometylo)-4Hs-triazolo[4,3-a][1,4]benzodwuazepiny, otrzymuje sie 6-fenylo-8-(trójfluorometylo)-4H-sym-triazolo[4,3-a][1,4]benzodwuazepino-1-metanol; z 3,23 g 1-[(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-(a,a,a-trójfluoro-o-tolilo)-4H-sym-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodwuazepiny, otrzymuje sie 6-(a,a,a-trójfluoro-o-tolilo)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodwuazepino-1-metanol; z 3,70 g 1 -[ (p-metoksybenzyloksy) metylo]-6-(a,a,a-trójfluoro-o-tolilo)-8-(trójfluorometylo)-4H-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4] benzodwuazepiny, otrzymuje sie 6-(a,a,a-trójfluoro-o-tolilo)-8-(trójfluorometylo)-4-sym-triazolo[4,3-a][1,4]benzodwuazepino-1-metanol,8 72 358 z 3,46 1^(p-metoksybenzyloksy)metylo]-6-(a,^ * dwuazepiny, otrzymuje sie 6-(a,af0f-trójfluoro-o-toHlo)-8-chloro-4H-SYnrvtriazolo[4r3-a|| 1,4|benzodwuazepino-1 -metanol.Prz y k lad XIII. Roztwór 100 mg 1-[(dwufenylometoksy)metylo]-6-fenylo-8-chloro-4Hs-triazolo f4,3-a](1,4]benzodwuazepiny w 10ml kwasu octowego lodowatego, w temperaturze 25° miesza sie wciagu 45 minut dodajac 8 ml 48% kwasu bromowodorowego, po czym zobojetnia sie mieszanine reakcyjna za pomoca 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstranuje sie ja octanem etylu. Faze organiczna przemywa sie nasyconym roztworem soli sodowej, suszy siarczanem sodowym i zateza. Krystalizacja pozostalosci z octanu etylu-eteru—eteru naftowego daje 6-fenylo^-chforo-4H-synvtriazolo [4,3-a][1,4]benzodwuazepino-1 -metanol o temperaturze topnienia 210—211°.Przyklad XIV. Roztwór 200 mg 1-[(czterowodoropiranyloksy-2)mety1o]-6-fenylo-8-chloro- 4H-s-tria- zolo [4,3-a][1,4]benzodwuazepiny w 3 ml metanolu zadaje sie 10 ml 1-N roztworu kwasu solnego i nastepnie miesza sie wciagu 1,5 godziny w temperaturze 70—80°. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie przy pomocy octanu etylu i ekstrahuje ja za pomoca roztworu wodnego weglanu sodowego. Faze organiczna przemywa sie woda i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy siarczanem sodowym i zateza. Krystalizacja pozostalosci z octanu etylu-eteru-eteru naftowego daje 6-fenylo-8-chloro-4H-sym-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo- dwuazepino-1 -metanol o temperaturze topnienia 210—211°.Przyklad XV. Roztwór 0,5 g 6-fenylo-8-chloro-4H-triazolo [4,3-a][1,4] benzodwuazepino-1-metanolu w 1 ml metanolu i 1 ml acetonu w temperaturze 25° zadaje sie 0,13 mi 70% kwasu nadchlorowego. Mieszanine pozostawia sie w spokoju w ciagu 16 godzin w temperaturze 0°, odsacza sie wydzielone krysztaly i przekrystali- zowuje z metanolu acetonu. Otrzymany nadchloran 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4] benzodwuazepi- no-t-metanolu topnieje w temperaturze 247—250°. Krysztaly zawieraja równomolowa ilosc acetonu. PL PL
Claims (4)
1. Zastrzezenia patent-o we 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, grupe a Ikoksy Iowa lub alkanoiloksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe mono- lub dwuarylometoksylowa albo 2-oksacykloa IkoksyIowa o 5— 7 czlonowym lancuchu lub atom f.uoru, symbol A oznacza grupe alkilenowa o 1—3 atomach wegla, a pierscienie 8 i C ewentualnie zawieraja jako podstawniki atom chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupy trójfluorometylowa, alkilowa lub alkóksylowa o 1-6 atomach wegla oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe merkaptanowa, grupe niskoalkoksylowa lub niskoalkilotio, ewentualnie aktywowane przy pomocy podstawnika, lub oznacza ewentualnie jedno- lub dwupodstawiona grupe aminowa, Ri ma znaczenie podane przy wzorze 1#, a pierscienie 8 i C moga zawierac podstawniki, jak podano przy wzorze 1, kondensuje sie ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R'2 ma znaczenie podane dla R2 przy wzorze 1 i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, symbol A oznacza grupe alkilenowa o 1—3 atomach wegla, a pierscienie B iC ewentualnie zawieraja jako podstawniki atom chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupy trójfluorometylowa, alkilowa lub alkóksylowa o 1—6 atomach wegla oraz soli tych zwiazków z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe merkaptanowa, grupe niskoalkoksylowa lub niskoalkilotio-, ewentualnie aktywowane przy pomocy podstawnika, lub oznacza ewentualnie jedno- lub dwupodstawiona grupe aminowa, Ri ma znaczenie podane przy wzorze 1, a pierscienie B iC moga zawierac podstawniki, jak podano przy wzorze 1, kondensuje sie ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R'2 oznacza grupe monoarylometoksylo- wa lub dwuarylometoksylowa lub grupe 2-oksacykloalkoksylowa o 5-7 czlonowym pierscieniu, a symbol A ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek rozszczepia sie do zwiazku o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe wodorotlenowa, a otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem organicznym lub nieorganicznym.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza ewentualnie aktywowana za pomoca podstawnika grupe merkaptanowa, grupe niskoalkoksy- lub niskoalkilotio-, stanowiaca korzystnie grupe taka jak o- lub p-nitrobenzylotio- wzglednie o- lub p-nitrobenzyloksylowa, a Ri oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym A oznacza grupe metylenowa, (¦ .72358 9 a R'2 oznacza grupe 2-oksacykloalkoksylowa, taka jak grupa czterowodorocyklopiranyloksylowa-2 i z otrzyma¬ nego zwiazku odszczep i a sie grupe czterowodoropiranyloksylowa-2, za pomoca kwasu chlorowcowodorówego, korzystnie rozcienczonego kwasu solnego w obecnosci organicznego rozpuszczalnika i/lub wytworzenia zwiazku o wzorze 1, w którym Ri i A maja wyzej podane znaczenie, a symbol R2 oznacza grupe wodorotlenowa.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-metylotio/-5*fenylo-7-chloro-3H-1,4-benzodwu- azepine poddaje sie reakcji z hydrazydem kwasu 2-(metoksybenzyloksy)-octowego w srodowisku szesciometylo- trójamidu kwasu fosforowego i otrzymuje 1-[(P"meto* [4,3-aj (3,4]-benzodwuazepine. R2-A~C N N—C CH-R, CH - R, Wzór 3 CH-R, Sz PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1735270 | 1970-11-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL72358B1 true PL72358B1 (pl) | 1974-06-29 |
Family
ID=4424771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1971151699A PL72358B1 (pl) | 1970-11-23 | 1971-11-22 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4427590A (pl) |
| JP (2) | JPS5619352B1 (pl) |
| AT (1) | AT313282B (pl) |
| AU (1) | AU465108B2 (pl) |
| BE (1) | BE775558A (pl) |
| CA (1) | CA983027A (pl) |
| CS (1) | CS178091B2 (pl) |
| DE (1) | DE2156472A1 (pl) |
| DK (1) | DK138854B (pl) |
| FI (1) | FI52864C (pl) |
| FR (1) | FR2115265B1 (pl) |
| GB (1) | GB1377650A (pl) |
| GT (1) | GT197853300A (pl) |
| HK (1) | HK16078A (pl) |
| HU (1) | HU165317B (pl) |
| IE (1) | IE35811B1 (pl) |
| IL (1) | IL38151A (pl) |
| KE (1) | KE2827A (pl) |
| MY (1) | MY7800232A (pl) |
| NL (1) | NL174252C (pl) |
| PL (1) | PL72358B1 (pl) |
| SE (1) | SE389499B (pl) |
| SU (2) | SU523639A3 (pl) |
| YU (1) | YU293871A (pl) |
| ZA (1) | ZA717721B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4902794A (en) * | 1971-04-28 | 1990-02-20 | The Upjohn Company | Triazolo-benzodiazepines |
| US3767660A (en) * | 1971-09-13 | 1973-10-23 | Upjohn Co | 4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines |
| GB1377230A (en) * | 1971-09-13 | 1974-12-11 | Upjohn Co | 4h-s-triazolo -4,3-a- 1,4-benzodiazepines |
| GB1381158A (en) * | 1971-09-13 | 1975-01-22 | Upjohn Co | Benzodiazepines and the manufacture thereof |
| US4009175A (en) * | 1976-03-15 | 1977-02-22 | The Upjohn Company | 1-[(Aminooxy)-methyl]-6-substituted-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepines |
| DE3332830A1 (de) * | 1982-09-16 | 1984-03-22 | The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. | Verwendung von benzodiazepinen zur bekaempfung oder bei der behandlung von panikzustaenden |
| DE3328255A1 (de) * | 1983-08-04 | 1985-02-21 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Klebestation fuer einen schnelldrucker |
| US7160880B1 (en) | 1999-05-14 | 2007-01-09 | Cenes Limited | Short-acting benzodiazepines |
| GB9911152D0 (en) * | 1999-05-14 | 1999-07-14 | Glaxo Group Ltd | Short-acting benzodiazepines |
| DK2081921T3 (da) | 2006-07-10 | 2011-01-03 | Paion Uk Ltd | Korttidsvirkende benzodiazepinsalte og deres polymorfe former |
| EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
| AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
| TW201945346A (zh) | 2018-04-10 | 2019-12-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 2,4,5-三取代的1,2,4-三唑酮之製備方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3987052A (en) * | 1969-03-17 | 1976-10-19 | The Upjohn Company | 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| FR2022598A1 (en) * | 1969-11-04 | 1970-07-31 | Pakeda Chemical Ind | Sedative chloro-phenyl-triazolobenzodiazepines |
| US4141902A (en) | 1971-04-28 | 1979-02-27 | The Upjohn Company | 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| GB1331015A (en) | 1971-04-28 | 1973-09-19 | Upjohn Co | 1-substituted-6-phenyl-4h-s-triazolo-4,3-a-1,4-benzodiazepines |
| US3681343A (en) | 1971-05-11 | 1972-08-01 | Upjohn Co | 6-phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines |
-
1971
- 1971-11-13 DE DE19712156472 patent/DE2156472A1/de not_active Withdrawn
- 1971-11-15 IE IE1437/71A patent/IE35811B1/xx unknown
- 1971-11-15 DK DK560071AA patent/DK138854B/da not_active IP Right Cessation
- 1971-11-15 IL IL38151A patent/IL38151A/xx unknown
- 1971-11-16 NL NLAANVRAGE7115785,A patent/NL174252C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-11-16 SE SE7114644A patent/SE389499B/xx unknown
- 1971-11-16 ZA ZA717721A patent/ZA717721B/xx unknown
- 1971-11-16 FI FI713282A patent/FI52864C/fi active
- 1971-11-17 US US05/199,770 patent/US4427590A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-11-19 FR FR7141474A patent/FR2115265B1/fr not_active Expired
- 1971-11-19 BE BE775558A patent/BE775558A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-11-20 JP JP9275971A patent/JPS5619352B1/ja active Pending
- 1971-11-22 SU SU1716579A patent/SU523639A3/ru active
- 1971-11-22 GB GB5404771A patent/GB1377650A/en not_active Expired
- 1971-11-22 CS CS8129A patent/CS178091B2/cs unknown
- 1971-11-22 CA CA128,212A patent/CA983027A/en not_active Expired
- 1971-11-22 PL PL1971151699A patent/PL72358B1/pl unknown
- 1971-11-22 YU YU02938/71A patent/YU293871A/xx unknown
- 1971-11-22 HU HUCI1191A patent/HU165317B/hu unknown
- 1971-11-22 AU AU35966/71A patent/AU465108B2/en not_active Expired
- 1971-11-22 AT AT1005471A patent/AT313282B/de not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-08-01 SU SU7502163070A patent/SU568366A3/ru active
-
1978
- 1978-03-14 KE KE2827A patent/KE2827A/xx unknown
- 1978-03-23 HK HK160/78A patent/HK16078A/xx unknown
- 1978-07-19 GT GT197853300A patent/GT197853300A/es unknown
- 1978-12-30 MY MY232/78A patent/MY7800232A/xx unknown
-
1980
- 1980-04-02 JP JP55042074A patent/JPS5919956B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE35811B1 (en) | 1976-05-26 |
| SE389499B (sv) | 1976-11-08 |
| DK138854C (pl) | 1979-04-17 |
| ZA717721B (en) | 1972-08-30 |
| SU568366A3 (ru) | 1977-08-05 |
| NL174252C (nl) | 1984-05-16 |
| NL174252B (nl) | 1983-12-16 |
| DK138854B (da) | 1978-11-06 |
| FR2115265B1 (pl) | 1974-11-15 |
| DE2156472A1 (de) | 1972-05-31 |
| MY7800232A (en) | 1978-12-31 |
| SU523639A3 (ru) | 1976-07-30 |
| JPS568387A (en) | 1981-01-28 |
| JPS5919956B2 (ja) | 1984-05-09 |
| GT197853300A (es) | 1980-01-10 |
| IE35811L (en) | 1972-05-23 |
| AU465108B2 (en) | 1975-09-18 |
| KE2827A (en) | 1978-04-07 |
| HU165317B (pl) | 1974-08-28 |
| JPS5619352B1 (pl) | 1981-05-07 |
| YU293871A (en) | 1982-06-30 |
| AU3596671A (en) | 1973-05-31 |
| GB1377650A (en) | 1974-12-18 |
| NL7115785A (pl) | 1972-05-25 |
| FR2115265A1 (pl) | 1972-07-07 |
| US4427590A (en) | 1984-01-24 |
| HK16078A (en) | 1978-03-31 |
| CS178091B2 (pl) | 1977-08-31 |
| FI52864C (fi) | 1977-12-12 |
| BE775558A (fr) | 1972-05-19 |
| CA983027A (en) | 1976-02-03 |
| FI52864B (pl) | 1977-08-31 |
| IL38151A (en) | 1975-10-15 |
| AT313282B (de) | 1974-02-11 |
| IL38151A0 (en) | 1972-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL72358B1 (pl) | ||
| NL8100081A (nl) | Werkwijze ter bereiding van een therapeutisch preparaat alsmede werkwijze ter bereiding van de verbinding, die geschikt is om daarbij te worden toegepast. | |
| PT801651E (pt) | Hidroximetil-imidazodiazepinas e seus esteres | |
| CS224646B2 (en) | Method for producing improved derivates of 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine | |
| IE41844B1 (en) | Imidazo diazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3391138A (en) | Certain 1-substituted-benzodiazepin-2-one compounds | |
| US3236838A (en) | Certain 1-substituted-benzodiazepin-2-one compounds | |
| US3429874A (en) | 1-polyhalogenoalkyl-2-oxo-1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepines | |
| US3852300A (en) | CERTAIN 6-PHENYL-4H-S-TRIAZOLO{8 1,5-a{9 {8 1,4-BENZODIAZEPINES{9 | |
| US3925358A (en) | 1-Lower alkyl-2-substituted-1,4-benzodiazepines | |
| US3872089A (en) | Substituted thienodiazepines | |
| US3946032A (en) | Acetal derivatives of 6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxaldehyde | |
| US3374225A (en) | Aminobenzodiazepine compounds and methods | |
| US3867536A (en) | New diazepine derivatives for producing anticonvulsant effects | |
| BE839365R (fr) | Derives de diazepine | |
| US3850948A (en) | Certain 3a,4-dihydro-8-chloro-6-phenyl-thiazolo(3,2-h)-1,4-benzodiazepin-1(2h)-ones | |
| Ning et al. | Quinazolines and 1, 4-benzodiazepines. 58. Azido group, a novel pharmacophoric substituent. 7-Azido-5-phenyl-1, 4-benzodiazepines | |
| US3941799A (en) | 6-Substituted-11b-phenyl-3, 11bH-oxazirino[2,3-d]-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
| US4338314A (en) | [1,2]Anellated-7-phenyl-1,4-benzodiazepine and pharmaceutical compositions thereof and use for treatment of ulcers | |
| US3215694A (en) | Quinazoline-z-carboxaldehydes, acids, intermediates and process | |
| US4178378A (en) | Etherified triazolobenzodiazepine derivatives | |
| IL36948A (en) | 7-phenylpyrimido-(1,2-a)(1,4)-benzo-diazepin-1(5h)-ones | |
| US3901879A (en) | 2-(2-hydroxyethylthio)-2,3-dihydro-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepines | |
| US3879406A (en) | Preparation of triazolobenzodiazepines | |
| PL114759B1 (en) | Process for preparing novel 3-di-n-propyloacetoxybenzodiazepin-2-ones |