KR840000061B1 - 벤즈아제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR840000061B1
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KR1019830006013A
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이안 푸라이어 로드니
더블류 길만 노만
제이. 트라이벌스키 유겐
왈서 아민
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에프. 호프만-라 롯슈 앤드 캄파니 아크티엔 게젤샤프트
쿠르트 네셀보 쉬
한스 스튀클린
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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Description

벤즈아제핀 유도체의 제조방법
본 발명은 일반식(I)의 피리미도-2-벤즈아제핀 및 그의 약학적으로 무독한 산부 가염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
R1은 수소, 저급알킬, NR4R5그룹, -CH2-CO-R7그룹, -NH(CH2)m NR8R9그룹, 하이드록시, 저급알콕시, 머캅토 또는 저급알킬 머캅토이고,
R2는 수소, 아미노 또는 디-저급알킬 아미노이며, X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 에틸, α-하이드록시 에틸 또는 아세틸이고,
Y는 수소 또는 할로겐이며,
R4및 R5는 각각 수소 또는 저급알킬이거나, R4,R5및 이들이 결합된 질소원자가 함께 5 내지 7원의 헤테로사이클을 나타내는데, 이는 산소 또는 황원자 또는
Figure kpo00002
저급알킬 그룹을 함유할 수 있고,
R7은 하이드록시, 저급알콕시 또는 NR8R9이며,
R8및 R9는 각각 수소 또는 저급알킬이고,
m은 1 내지 7이며,
단, R1및 R2중 적어도 하나는 수소이다.
이들 화합물은 불안제거제 및 진정제로 약리활성을 나타낸다.
상기의 "저급알킬"은 탄소수 1 내지 7인 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 나타내는데, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등 같은 탄소수 1 내지 4인 그룹이 바람직하다.
"할로겐"은 별도의 표시가 없는 한 그의 모든 4가지 종류, 즉 불소, 염소, 요오드 및 브롬을 나타낸다.
"저급 알콕시" 및 "저급 알킬머캅토"는 저급 알킬이 상기와 같은 -0-저 급알킬 및 -S-저급 알킬기를 나타낸다.
"헤테로원자" 또는 "탄소원자 친핵제"는 참조문헌인 벨기에특허 제833,249호에 설명된 기를 나타낸다.
"약학적으로 무독한 염"은 황산, 염산, 질산, 메탄 설폰산 및 p-톨루엔 설폰산 같은 약제학적으로 무독한 무기 및 유기강산과의 염을 포함한다. 이 분야의 전문가들은 염으로 전환시킬 화합물의 성질을 고려하여 선행 기술을 사용하여 쉽게 염을 생성할 수 있다.
상기한 일반식(I) 화합물 가운데, 특히 바람직한 화합물은, R2가 수소이고, R1은 수소, 저급알킬, NR4R5그룹(R4및 R5는 각각 수소 또는 저급알킬이다), 하이드록시, -NH-(CH2)mNR8R9그룹(R8및 R9는 각각 저급 알킬이다) 또는 -CH2-CO-R7그룹(R7은 전술한 바와 같다)이며, 바람직하게는 수소, 아미노 및 저급알킬이거나, R1이 수소이고 R2는 아미노 또는 디-저급알킬아미노, 바람직하게는 디메틸아미노인 화합물이다.
또한 일반식(I) 화합물 중에서 X가 할로겐이고 및/또는 Y가 수소, 염소 또는 불소인 화합물이 바람직한데, 할로겐으로는 염소가 특히 바람직하다.
본 발병의 특히 바람직한 화합물은, 9-클로로-7-(2-클로로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2] 벤즈아제핀이다.
본 발명의 바람직한 다른 화합물은 다음과 같다.
9-클로로-7-(2-플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]-벤즈아제핀;
9-클로로-7-(2-클로로페닐)-2-메틸-5H-피리미도[5,4-d][2] 벤즈아제핀 ;
9-클로로-7-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-5H-피리미도[5,4-d][2] 벤즈아제핀-4-아민 ;
9-클로로-7-(2-플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]-벤즈아제핀-2-올 ; 및
9-클로로-N,N-디메틸-7-(2-플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2] 벤즈아제핀-2-아민.
본 발명의 일반식(I) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부 가염은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 탈탄소화하고 원하면 일반식(I) 화합물을 그의 약학적으로 무독한 산부 가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법에 의해 제조된다.
Figure kpo00003
(상기식에서 X, Y, R1및 R2는 전술한 바와 같다)
본 발명에 따른 탄탄소화 반응은 공지된 방법으로 이루어질 수 있는데 예를들면 포스포러스 트리클로라이드, 트리-저급알킬 포스피트(예 : 트리에틸 포스피트), 헥사클로로디실란, 라니니켈 등과 같은 시약을 사용하는 것이다.
출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 예를들어 다음 방법으로 제조될 수 있다.
a) 일반식(Ⅳ) 화합물을 시안아마이드와 반응시키거나
Figure kpo00004
(상기식에서 X 및 Y는 전술한 바와 같고 R21은 디-저급알킬 아미노를 나타낸다).
b) 상기의 일반식(Ⅳ) 화합물을, 일반식(Ⅴ) 화합물과 반응시키거나
Figure kpo00005
(상기식에서 R12는 수소, 머캅토, 저급알킬 머캅토, 저급알킬 또는 NR8R9이며 R8및 R9는 전술한 바와 같다).
c) 일반식(Ie) 화합물을 상응하는 2-하이드록시화합물로 전환시키거나
Figure kpo00006
(상기식에서 X 및 Y는 전술한 바와 같다).
d) 일반식(Id) 화합물을 저급알킬화 하거나
Figure kpo00007
(상기식에서 X 및 Y는 전술한 바와 같으며 R14는 머캅토 또는 하이드록시를 나타낸다).
e) 일반식(If) 화합물(이는 p가 0인 일반식(Ie)에 상응하는 화합물로 부터 방법 c)와 비슷한 방법에 따라 수득될 수 있으며, 후자는 p가 0인 일반식(Ⅳ)에 상응하는 화합물로 부터 방법 b)와 비슷한 방법에 따라 R12가 아미노인 일반식(Ⅴ) 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다)을 상응하는 2-클로로 또는 브로모화합물로 전환시키고
Figure kpo00008
(상기식에서 X 및 Y는 전술한 바와 같다).
이 2-클로로 또는 브로모 화합물을 산화시키고 수득한 일반식(Ig) 화합물을
Figure kpo00009
황화수소, 저급알킬머캅토, 저급 알칸올, 일반식 NR4R5의 화합물(R4및 R5는 전술한 바와 같다), 일반식 H2N-(CH2)mNR8R9의 화합물(R8, R9및 m은 전술한 바와 같다) 또는 다음 일반식 화합물의 카르보 음이온으로 처리하거나
Figure kpo00010
(상기식에서 R71은 저급알콕시이며 R21은 전술한 바와 같다).
f) 일반식(Ih) 화합물을 상응하는 유리산 또는 상응하는 아마이드, 저급알킬아마이드 또는 디-저급알킬아마이드로 전환시킨다.
Figure kpo00011
(상기식에서 R71, X 및 Y는 전술한 바와 같다).
방법 a)는 에탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 알콜 중에서, 약 25℃ 내지 80℃의 범위, 바람직하게는 선택한 특정 알콜의 환류 온도에서 편리하게 수행된다.
아미노화합물과 N,N-이치환된 아미노화합물의 혼합물이 얻어지는데, 분별결정 및/또는 크로마토그라피 등에 의해 분리할 수 있다.
방법 b)는 일반식(Ⅳ) 화합물과, 아미딘 또는 구아니딘 염 또는, 티오우레아 또는 s-저급알킬이소티오우레아와의 반응을 포함한다.
아미딘 또는 구아니딘 염과의 반응에는 디옥산, 테트라하이드로푸란이나 디메틸포름아마이드 같은 불활성 유기용매 어떤 것이라도 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 반응 온도에서 바람직하게는 실온에서 사용할 수 있다.
티오우레아 또는 s-저급알킬이소티오 우레아와의 반응은, 나트륨메톡사이드 등의 알칼리 금속알콕사이드 등의 알콜성 용액, 예를들면 메탄올성 용액의 존재하에 이루어질 수 있다.
반응은 약 0℃ 내지 65℃에서 이루어지며, 실온이 바람직하다.
반응 c)에 따른 2-아미노화합물을 상응하는 2-하이드록시 화합물로의 전환은 황산 같은 산에 의해 이루어진다.
이 반응 온도는 약 25°내지 125°사이인데 약 100℃가 바람직하다.
이 전환을 위해 사용할 수 있는 다른 방법에는 알칼리 가수분해 및 디아조늄염의 치환이 있다.
반응 d)에 따라, 머캅토 또는 하이드록시 그룹은 공지된 방법으로 저급알킬화 한다.
머캅토 그룹의 알킬화는 수산화 나트륨 같은 알칼리금속 수산화물과 에탄올 같은 탄소수 1 내지 4의 알콜의 혼합물 존재하에 적절한 알킬 할라이드에 의해 편리하게 이루어진다.
반응은 실온에서 이루어지는 것이 바람직하다.
하이드록시 그룹의 알킬화는, 수산화나트륨 같은 염기성 조건하에 디메틸 또는 디에틸설페이트 같은 디알킬 설페이트로 편리하게 이루어진다. 반응은 약 0°내지 65℃ 사이에서 진행될 수 있는데 실온이 바람직하다.
방법 e)의 첫단계에 따른 2-하이드록시 화합물의 상응하는 2-클로로 화합물로의 전환은, 혼합물의 환류 온도에서 포스포러스 트리클로라이드와 같은 적절한 염소화제에 의해서, 그리고 2-브로모 화합물로의 전환은 실온 내지 환류 온도에서 포스포릴 브로마이드 또는 포스포러스 펜타브로마이드 같은 적절한 브롬화제에 의해 각각 이루어질 수 있다.
수득한 화합물을, 메틸렌클로라이드 같은 불활성 유기 용매중에서 메타클로로퍼벤조산 같은 적절한 산화제와 함께 반응시킨다.
반응은 약 0°내지 실온 사이에서 진행될 수 있는데, 실온이 바람직하다.
반응시간이 약 2 내지 25시간 사이일 때, 목적하는 6-옥사이드(I g)가 주로 생성되며, 반응 시간이 약 40 내지 60시간 사이일 때는 3,6-디-옥사이드가 주로 생성된다.
일반식(Ig) 화합물의 2 위치의 염소 또는 브롬을, 디메틸포름아마이드와 같은 불활성 극성 유기용매중에서 메탄올, 3-디메틸아미노프로필아민, 메틸아민, 디메틸아민, N-메틸피페라진, 디에틸말로네이트의 카르보 음이온과 같은 헤테로원자 및 탄소원자 친핵제를 사용한 친핵성 치환 반응에 의해 치환할 수 있는데, 온도 범위는 0℃ 내지 용매의 환류 온도사이이며 실온이 바람직하다.
방법 f)에 따른 일반식(Ih) 화합물의 상응하는 유리산으로의 전환은 에탄올 등의 저급 알칸올 같은 적절한 용매중에서 예를들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 같은 알칼리 또는 알칼리토금속 수산화물에 의한 알칼리조건 하의 가수분해에 의해 이루어진다.
방법 f)에 따른, 화합물(Ih)의 상응하는 아마이드로의 전환은, 에탄올등의 저급알칸올 같은 불활성 유기용매의 존재하에 실온 또는 상승된 온도(약 50 내지 130℃가 적절하다)에서 암모이나 또는 적절한 모노- 또는 디-저급알킬아민으로 처리하거나 상응하는 유리산으로 가수분해하고, 이 유리산을 산 클로라이드나 혼합 무수물 같은 반응성 유도체로 전환시킨뒤, 암모니아나 적절한 모노- 또는 디-저급알킬아민으로 처리하므로써 이루어진다.
일반식(Ⅳ)의 중간체의 제조는 반응도식 I에 의해 설명되는데, X 및 Y는 전술한 바와 같다.
반응도식 I
Figure kpo00012
일반식(ⅩⅤⅡ) 화합물은 메틸렌클로라이드 같은 할로겐화 탄화수소나, 에테르 같은 불활성 유기용매 중에서 메타클로로퍼벤조산 같은 과산과 반응시킬 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 40℃에서 이루어지는데 실온이 바람직하다. 생성물의 혼합물은 분별결정에 의해 분리된다. 박층크로마토그라피로 분석하여 두가지 생성물을 확인한다.
일반식(ⅩⅤⅢ) 화합물은 메틸렌클로라이드 등의 할로겐화 탄화수소, 디메틸포름아이드 또는 고비점 에테르 같은 불활성 용매 중에서 디메틸포름아마이드 디메틸아세탈과 반응시킬 수 있다. 반응 온도 범위는 약 0℃ 내지 100℃인데 실온이 바람직하다.
일반식(I)의 피리미도-2-벤즈아제핀 및 그들의 약학적으로 무독한 산부 가염은, 약제로써 유용하며 진정제 및 불안제거제로써 활성을 나타낸다.
이들 화합물은 통상적인 약제학적 제형으로 사용하는데 ; 예를 들면 상기 화합물은 물, 젤라틴, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물유, 고무, 폴리알킬렌글리콜, 바셀린 등의 비경구나 경구투여에 적절한 통상적인 유기 또는 무기의 불활성 약제학적 담체화 혼합할 수 있다. 그들은 통상의 약제학적 형태로 투여하는데, 정제, 당의정, 캅셀제, 좌제 같은 고형으로 또는 액제, 현탁액이나 유제와 같은 액체형으로 투여한다.
또한 본 발명 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은, 멸균과 같은 통상의 약제학적 과정을 거칠 수 있으며, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 조절을 위한 염이나 완충액 같은 통상적인 약제학적 보조제를 함유할 수 있다. 치료상 활성을 나타내는 다른 물질도 함유할 수 있다.
다음 표는, 후기된 화합물의 독성 시험, 경사선별 시험, 족(足) 충격시험, 비마취 고양이 시험 및 안티펜타메틸렌 테트라졸 시험(메트라졸 시험)의 결과이다.
A : 9-클로로-7-(2-클로로페닐)-2-메틸-5H-피리미도[5,4-d][2] 벤즈아제핀
B : 9-클로로-7-(2-클로로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2] 벤즈아제핀
C : 9-클로로-7-(2-플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2] 벤즈아제핀-4-아민
G : 9-클로로-7-(2-플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2] 벤즈아제핀-2-올
H : 9-클로로-7-(2-플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2] 벤즈아제핀
I : 9-클로로-7-(2-플루오로페닐)-2-메톡시-5H-피리미도[5,4-d][2] 벤즈아제핀
K : 9-클로로-7-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-아민.
[표]
Figure kpo00013
적절한 약제학적 용량 단위에는 일반식(I) 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 산부가염 약 1mg 내지 약 500mg이 함유되는데, 경구투여에는 약 1mg 내지 약 100mg이 바람직하며 비경구 투여에는 약 1mg 내지 약 50mg이 바람직하다. 그러나 특별한 경우에는, 개인적인 필요 및 상기 화합물을 투여하거나, 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 용법을 조절하여야 한다. 여기에 밝혀진 용량은 예를 든것에 불과하며 본 발명의 범위나 실행을 제한하지 않는다.
이 명세서에서 사용되는 용량 단위는 필요한 약제학적 희석제, 담체 또는 비히클과 함께 원하는 치료효과를 나타내도록 미리 계산한 양의 활성물질을 함유하며, 포유류에 대해 1회용 용량으로 적당한 약제학적으로 별개인 단위를 말한다.
다음 실시예는 설명을 위한 것이며 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 실시예 1 내지 6은 출발물질의 제조를 설명하며, 실시예 7 및 8은 본 발명의 방법을 설명하며, 실시예 A 내지 C는 약학 제형을 설명한다.
모든 온도는 별도 표시가 없는한 섭씨이다.
[실시예 1]
8-클로로-1-(2-플루오로페닐)-3,4-디하이드로-5H-2-벤즈아제핀-5-온-2-옥사이드
350ml의 메틸렌클로라이드 중 8-클로로-1-(2-플루오로페닐)-3,4-디하이드로-5H-2-벤즈아제핀-5-은 6.4g(22밀리몰)과 m-클로로 퍼벤조산 6.4g(34밀리몰)의 혼합액을 실온에서 2시간 교반한다. 메틸렌클로라이드 용액을 중탄산 나트륨 포화수용액 및 물로 세척하고 무수나트륨설페이트 상에서 건조하고 감압 농축하여 황색 오일을 얻는다.
오일을 에테르와 석유 에테르의 혼합물로 부터 결정화하여 융점이 166 내지 168℃인 회백색 프리즘상 물질을 얻는다. 에테르와 메틸렌클로라이드의 혼합물로 부터 재결정하여 융점이 168 내지170℃인 무색의 프리즘상 물질을 얻는다.
[실시예 2]
8-클로로-1-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-5H-2-벤즈아제핀-5-온-2-옥사이드
8-클로로-1-(2-플루오로페닐)-3,4-디하이드로-5H-벤즈아제핀-5-온-2-옥사이드의 제조방법과 동일하게 하여, 8-클로로-1-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-5H-벤즈아제핀-5-온-2-옥사이드를 융점이 184 내지 187℃인 황색 프리즘상 물질을 얻는다.
[실시예 3]
8-클로로-1-(2-플루오로페닐)-3,4-디하이드로-4-[(디메틸아미노) 메틸렌]-5H-2-벤즈아제핀-5-온-2-옥사이드
8-클로로-1-(2-플루오로페닐)-3,4-디하이드로-5H-2-벤즈아제핀-5-온-2-옥사이드 3.4g(11밀리몰) 및 26ml의 디메틸포름아마이드 디메틸아세탈의 혼합액을 실온에서 12시간 교반한다.
혼합액을 에테르로 희석하고 침전을 모아 융점이 175내지 178℃인 황색고체를 얻는다. 에테르와 에틸아세테이트의 혼합물로부터 재결정하여 융점이 193 내지 194℃인 황색 침상물을 얻는다.
[실시예 4]
8-클로로-1-(2-클로로페닐-3,4-디하이드로-4-[(디메틸아미노)메틸렌]-5H-2-벤즈아제핀-5-온-2-옥사이드
8-클로로-1-(2-플루오로페닐)-3,4-디하이드로-4-(디메틸아미노)메틸렌]-5H-2-벤즈아제핀-5-온-2-옥사이드 제조방법과 동일하게 하여, 8-클로로-1-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-4-[(디메틸아미노)메틸렌]-5H-2-벤즈아제핀-5-온-2-옥사이드를 융점이 196내지 198℃인 황색프리즘상 물질로 얻는다.
[실시예 5]
9-클로로-7-(2-플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-6-옥사이드
8-클로로-1-(2-플루오로페닐)-3,4-디하이드로-4-[(디메틸아미노)]메틸렌-5H-2-벤즈아제핀-5-온-2-옥사이드 0.4g(1.1밀리몰), 포름아미딘 아세테이트 1.0g(9.6밀리몰), 포름아마이드 20ml의 혼합액을 증기욕에서 6시간가열한다 .혼합액을 얼음에 붓고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드 용액을 물로 세척하고 무수나트륨설페이트 상에서 건조하고 감압 농축시킨다. 에테르와 메틸렌클로라이드의 혼합물을 가해 잔사를 결정화하여, 융점이 186내지 188℃인 회백색 결정을 얻는다.
[실시예 6]
9-클로로-7-(2-클로로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-6-옥사이드
20ml의 포름아미드 중 8-클로로-1-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-4-[(디메틸아미노)메틸렌-5H-2-벤즈아제핀-5-온-2-옥사이드 0.4g(1.1밀리몰)과 포름아미딘 아세테이트 1.0g(9.6밀리몰)의 혼합액을 증기욕에서 7시간 가열한다. 혼합액을 얼음에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드 용액을 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압 농축 한다. 잔사를 에테르로 연마하여 융점이 215내지 217℃회백색 고체를 얻는다.
[실시예 7]
9-클로로-7-(2-클로로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀
20ml의 메틸렌클로라이드중 9-클로로-7-(2-클로로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-6-옥사이드 0.5g(1.3밀리몰)의 포스포러스 트리클로라이드 1.0ml(10밀리몰)의 혼합액을 3시간 환류한다.
혼합액을 냉각하고 얼음에 붓고 수산화암모늄으로 염기성화하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드 용액을 물로 세척하고, 무수 나트륨설페이트상에서 건조하고 감압 농축한다. 에테르를 가해 잔사를 결정화하여, 융점이 121내지 123℃인 무색의 프리즘상 물질을 얻는다.
[실시예 8]
9-클로로-7-(2-플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀
20ml의 메틸렌클로라이드중 9-클로로-7-(2-플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-6-옥사이드 0.5g(1.5밀리몰)의 포스포러스트리클로라이드 1.0ml(10밀리몰)의 혼합액을 2시간동안 환류가열한다. 혼합액을 얼음에 붓고 수산화 암모늄으로 염기성화하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드 용액을 무수나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 농축 건고한다. 잔사를 에테르로부터 결정화하여, 융점이 122내지 124℃인 회백색 결정을 얻는다.
[실시예 A]
정제 제형(습식 과립)
Figure kpo00014
방 법
1. 1내지 4항을 적합한 혼합기에서 혼합한다.
2. 정제수를 충분히 써서 적절한 조도로 입화한다. 분쇄한다.
3. 적합한 오븐에서 건조한다.
4. 분쇄하고 마그네슘 스테아레이트와 3분간 혼합한다.
5. 펀치가 부착된 적합한 압축기로 타정한다.
[실시예 B]
정제 제형(직접 압출)
Figure kpo00015
방 법
1. 1항을 동량의 락토스와 혼합한다. 잘 혼합한다.
2. 3항 및 4항과 2항의 나머지 양을 혼합한다. 잘 혼합한다.
3. 마그네슘 스테아레이트를 가하고 3분간 혼합한다.
4. 펀치가부착된 적합한 압축기로 타정한다.
[실시예 C]
캅셀 제형
Figure kpo00016
방 법
1. 1, 2, 3항 및 5항을 적합한 혼합기에서 분쇄한다.
2. 탈크를 가하고 잘 혼합한다.
3. 적합한 장치로 캅셀에 충진한다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 탈산소화함을 특징으로하여 일반식(I)의 피리미도-2-벤즈아제핀 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    R1은 수소, 저급알킬, NR4R5그룹, -CH2-CO-R7그룹, -NH(CH2)mNR8R9그룹, 하이드록시, 저급알콕시, 머캅토 또는 저급알킬머캅토이며,
    R2는 수소, 아미노 또는 디-저급 알킬아미노이고,
    X는 수소, 할로겐, 또는트리플루오로메틸, 에틸, α-하이드록시에틸 또는 아세틸이며,
    Y는 수소 또는 할로겐이고, R4및 R5는 각각 수소 또는 저급알킬이거나, R4,R5및 이들이 결합된 질소원자가 함께 5내지 7원의 헤테로 사이클을 나타내는데 이는 산소 또는 황원자 또는
    Figure kpo00018
    저급알킬그룹을 함유할수 있으며,
    R7은 하이드록시, 저급알콕시 또는 NR8R9이고, R8및 R9는 각각 수소 또는 저급알킬이며,
    m은 1내지 7이고,
    단, R1및 R2중 적어도 하나는 수소이다.
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