KR840000062B1 - 벤즈아제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 피리미도-2-벤즈아제핀 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서
R1은 수소, 염소, 브롬, 저급알킬, -CH2-CO-R7그룹, 또는 저급알콕시이며,
R2는 수소, 아미노 또는 디-저급알킬 아미노이고,
X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 에틸, α-하이드록시에틸 또는 아세틸이며,
Y는 수소 또는 할로겐이고,
R7은 하이드록시, 저급 알콕시 또는 NR8R9이며,
R8및 R9는 각각 수소 또는 저급 알킬이고, 단, R1및 R2중 적어도 하나는 수소이다.
이들 화합물은 불안제거제 및 진정제로 약리활성을 나타낸다.
상기의 "저급알킬"은 탄소수 1내지 7인 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 나타내는데, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등과 같은 탄소수 1내지 4인 그룹이 바람직하다.
"할로겐"은 별도의 표시가 없는 한 그의 모든 4가지 종류, 즉 불소, 염소, 요오드 및 브롬을나타낸다.
"저급알콕시"는 저급알킬이 상기와 같은 -0-저급알킬기를 나타낸다.
"헤테로원자" 또는 "탄소원자 친핵체"는, 참조문헌인 벨기에 특허 제833,249호에 설명된 기를 나타낸다.
"약학적으로 무독한 염"은 황산, 염산, 질산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산 같은 약제학적으로 무독한 무기 및 유기 강산과의 염을 포함한다. 이 분야의 전문가들은 염으로 전환시킬 화합물의 성질을 고려하여 선행기술을 사용하여 쉽게 염을 생성할 수 있다.
일반식(Ⅰ)화합물 중에서 X가 할로겐 (염소가 특히 바람직하다)이고/이거나 Y가 수소, 또는 불소인 화합물이 바람직하다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염은 일반식(Ⅲ')화합물로부터 H-Z를 제 거하고, 원하면, 일반식(Ⅰ)화합물을 그의 약학적으로 무독한 산부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법에 따라 제조한다.
상기식에서 X, Y, R1및 R2는 전술한 바와 같고, Z는 수소 또는 쉽게 제거되는 아실 그룹이다).
본 발명의 공정 및 출발물질의 제법은 반응도식 I로 설명되는데, 여기에서 X, Y 및 R1은 상기와 같고 Z는 쉽게 제거되는 아실그룹을 나타낸다.
반응도식 I
(Ⅳ)→(XIV)
이 반응은 트리플루오로아세틸클로라이드, p-톨루엔설포닐클로라이드, 메탄설포닐클로라이드, 포름산 및 아세트산의 혼합무수물, 에틸클로로포름에이트, 벤질옥시카보닐클로라이드 같은 적절한 아실화제를 사용하여 쉽게 제거되는 아실그룹 Z'를 생성하는 아실화이다. 이런 종류의 아실화를 위한 반응 조건은 이 분야의 전문가에게 공지되어 있다.
(XIV)→(XV)
일반식(XIV)화합물을, 메틸렌클로라이드 같은 불활성 유기용매 중에서 메타클로로퍼벤조산 같은 적절한 산화제와 반응시킨다. 반응은 약 0℃내지 실온정도의 온도에서 진행되나, 실온정도가 바람직하다. 반응시간은 약 40내지 60시간이다.
(XV)→(XVI)
아실그룹 Z'는 이 분야의 전문가에게 공지된 방법으로 제거된다.
사용할 방법의 선택은 아실그룹 Z'의 성질에 달려 있다. 예를들면, 트리플루오로아세틸 또는 에톡시카보닐 그룹은 알칼리 가수분해로 제거할 수 있고, 포르밀 그룹은 산가수분해에 의해, 벤질옥시카보닐 그룹은 브롬화 수소에 의해 제거할 수 있다.
(XVI) 또는 (XV)→(Iw)
디에틸아조디카복실레이트를 사용하거나 N-할로겐화(N-브롬화가 바람직하다)에 이어 알칼리 조건하에서 예를들어 트리에틸아민 같은 3급 아민을 사용하여 탈수소할로겐화 시키는 공지된 방법으로 탈수소화하여(XVI)를 (Iw)로 전환시킨다.
일반식(XV)의 Z'가 토실이나 메실같은 그룹일 때는 알칼리조건하에 메탄올성 나트륨메톡사이드 같은 상응하는 알칸올중 알칼리금속알콕사이드에 의해 H-Z'를 제거할 수 있다.
생성된 일반식(Iw)화합물의 7H-이성체는 메탄올성 나트륨 에톡사이드 같은 적절한 염기로 처리하여 이성화시킬 수 있다.
일반식(Iv)화합물 같은 6,7-디하이드로 전-출발물질은 일반식(Ia)화합물을
(상기식에서 X, Y, R1및 R2는 전술한 바와 같다) 아세트산중 아연 같은 환원제로 -40℃내지 20℃에서 환원시키므로써 제조할 수 있다. 용매로는 메틸렌클로라이드 같은 할로겐화 탄화수소를 사용할 수 있다.
다른 유용한 환원제에는 나트륨 시아노 보로하이드라이드, 나트률 보로하이드라이드 등이 포함된다.
많은 경우에, 6,7-디하이드로 및 4,5,6,7-테트라하이드로 화합물의 혼합물이 얻어진다.
일반식(Ia)화합물은 다음 방법에 의해 제조할 수 있다.
a) 일반식(Ⅱ)화합물을 폐환하거나
(상기식에서 X 및 Y는 전술한 바와 같고 R11은 수소 또는 저급 알킬이다).
b) 일반식(Ⅲ)의 화합물을 탈수소화하거나
상기식에서 X, Y 및 R11은 전술한 바와 같다),
c) 일반식(Ⅳ)화합물을 시안아마이드와 반응시키거나
(상기식에서 X 및 Y는 전술한 바와 같고 R21은 디-저급 알킬 아미노를 나타낸다).
d) 상기의 일반식(Ⅳ)화합물을, 일반식(Ⅴ)화합물과 반응시키거나
(상기식에서 R11은 전술한 바와 같다).
e) 일반식(Ie)화합물(이는 R11이 아미노인 일반식(Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)에 상응하는 화합물을 사용하여 각각 방법 a), b) 및 d)와 비슷한 과정에 따라 수득할 수 있다)을 상응하는 2-하이드록시 화합물로 전환시키고,
(상기식에서 X 및 Y는 전술한 바와 같다)
이 화합물을 저급알킬화하거나 상응하는 2-클로로 또는 브로모 화합물로 전환시키거나,
f) 일반식(Ig)화합물을 저급 알칸올 또는
일반식
또는
화합물
(R71은 저급 알콕시이고 R21은 전술한 바와 같다)의 카르보 음이온으로 처리하거나
(상기식에서 X 및 Y는 전술한 바와 같고 R15는 염소 또는 브롬을 나타낸다),
g) 일반식(Ih)화합물을 상응하는 유리산 또는 상응하는 아미드, 저급알킬아미드 또는 디-저급알킬아미드로 전환시킨다.
(상기식에서 R71, X 및 Y는 전술한 바와 같다).
상술한 방법 a) 및 b), 그리고 출발물질의 제법을, 다음 반응도식 Ⅱ로 설명하는데, X, Y 및 R11은 상기와 같다.
반응도식 II
화합물 (Ⅵ), (Ⅶ) 및 (Ⅷ)는 이분야에서 공지되어 있다.
(Ⅵ)→(Ⅷ)
공지된 화합물인 일반식(Ⅵ)화합물을 미리 황산, 나트륨 나이트라이트로 및 임의로는 나트륨 테트라플루오르보레이트로 차례로 처리한 후, 시안화 제1구리와 반응시킨다. 혼합물을 환류 온도에서 알칼리금속수산화물 예를들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 가수분해한다.
(Ⅶ)→(Ⅷ)
일반식(Ⅶ)의 카복실산을 황산과 같은 산촉매의 존재하에 메탄올의 환류온도 정도에서 약 3내지 18시간동안 메탄올과 반응시켜, 일반식(Ⅷ)화합물을 생성한다.
(Ⅷ)→(Ⅸ)
일반식(Ⅷ)화합물을 1-클로로-2,3-에폭시프로판 또는 에틸렌옥사이드 및 1,2-에폭시프로판 같은 다른 적절한 에폭사이드 케탈화제와 함께 염화 알루미늄 또는 보론 트리플루오라이드, 또는 바람직하게는 염화 제2주석과 같은 루이스산의 존재하에, 톨루엔, 카본 테트라클로라이드 또는 벤젠같은 불활성 유기용매 중에서 반응시킨다. 적절한 반응 온도 범위는 약 20℃내지 110℃인데, 약 25℃가 바람직하다.
(Ⅸ)→(Ⅹ)
일반식(Ⅸ)화합물을 나트륨아마이드 또는 칼륨아마이드 같은 알칼리금속아마이드의 존재하의 아세토니트릴(CH3CN)과 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란이나 디옥산 같은 불활성유기용매 존재하의 액체암모니아 중에서 반응시킨다. 반응온도 범위는 액체 암모니아의 환류 온도 내지 실온이다.
(Ⅹ)→(XI)
일반식(X)화합물을 디메틸포름아마이드 디메틸아세탈과 같은 디메틸포름아마이드의 디알콕시아세탈과 함께 반응시킨다. 적절한 반응 온도 범위는 약 25℃내지 120℃이며, 디메틸아세탈의 환류 온도가 바람직하다.
(XI)→(XII)
일반식(XI)화합물의 일반식(XII)화합물로의 전환은 두단계 반응인데, 즉 R"이 상기와 같은 일반식(Va)의 아미딘의 적절한 산부가염과의 반응 단계와, 케탈 작용기의 산가수분해 단계이다.
X 및 Y가 다수소일때는, 아미딘염과의 반응에 앞서 케탈 작용기를 산가수분해 하는 것이 바람직하나 X 및/또는 Y가 수소아닌 다른 것일 때는 아미딘염과의 반응후에 케탈작용기를 산가수분해 하는 것이 바람직하다. 생성된 부산물은 다음 단계의 반응전에, 반응 혼합액으로부터 제거해야 한다.
포름아미딘 아세테이트 또는 아세트아미딘 하이드로클로라이드 같은 일반식(Va)의 아미딘의 적절한 산부가염과의 반응은, 약 25℃내지 125℃, 바람직하게는 약 90℃내지 95℃의 온도에서 디메틸설폭사이드 같은 비양성자성 극성유기 용매중에서 편리하게 진행된다.
케탈작용기는, 황산, 인산 같은 수성무기산 또는 바람직하게는 염산 같은 하이드로할산에 의해, 저급알킬유기알콜 용매 바람직하게는 에탄올의 존재하에 가수분해된다. 반응은 실온 정도에서 진행된다.
(XII)→(Ⅱ)
일반식(Ⅱ)화합물은 백금, 팔라듐 또는 라니니켈 같은 금속촉매 존재하에 일반식(XII)화합물을 수소화함으로써 생성되며, 자연히 폐환되어 화합물(In)을 생성한다. 수소화 반응은 저급알킬 유기알콜 또는 아세트산등의 저급알킬카복실산 같은 적절한 유기용매 중에서 이루어진다. 상기한 수소화 반응에 사용되는 조건에 따라, 일반식(In)화합물 외에, 또는 그 대신에, 일반식(Ⅲ)의 디하이드로피리미도 화합물이 형성되기도 한다.
디하이드로피리미도 화합물은 이산화망간, 공기등과 같은 온화한 산화제로 처리하면 일반식(In)화합물로 전환되기도 한다.
방법 C)는 반응도식 Ⅲ으로 설명된다.
반응도식 Ⅲ
(ⅠⅤa)→(Io) 및 (Ip)
일반식(ⅠⅤa)화합물은 공지되어 있는데, 예를들면 미합중국 특허 제3,947,585호, 4,022,800호 및 4,028,381호에 설명되어 있다. 이 화합물을 에탄올 등의 탄소수 1내지 4의 알콜 중에서, 약 25℃내지 80℃의 범위, 바람직하게는 선택한 특정알콜의 환류 온도에서 시안아미드와 반응시킨다.
아미노 화합물과 N,N-이치환된 아미노 화합물의 혼합물이 얻어지는데, 분별결정 및/또는 크로마토그라피등에 의해 분리할 수 있다.
방법 d)는 일반식(Ⅳ)화합물과 아미딘염과의 반응을 포함한다.
아미딘 염과의 반응에는, 디옥산, 테트라하이드로푸란이나 디메틸포름아마이드 같은 불활성 유기용매 어떤 것이라도 실온 내지 용매의 환류온도의 반응온도에서 바람직하게는 실온에서 사용할 수 있다.
방법 e)의 첫단계에 따른 일반식(Ie)의 2-아미노 화합물의 상응하는 2-하이드록시 화합물로의 전환은 황산 같은 산에 의해 이루어진다. 반응온도는 약 25°내지 125°인데 약 100℃가 바람직하다.
이 전환을 위해 사용할 수 있는 다른 방법에서, 알칼리 가수분해 및 디아조늄염의 치환이 있다.
2-하이드록시는 공지 방법에 따라 저급 알킬화 할수 있다.
이 알킬화는, 수산화나트륨 같은 염기성 조건하에 디메틸 또는 디에틸설페이트 같은 디알킬설페이트로 편리하게 이루어진다. 반응은 약 0°내지 65℃에서 진행될 수 있는데 실온이 바람직하다.
2-하이드록시 화합물의 상응하는 2-클로로 화합물로의 전환은, 혼합물의 환류온도에서 포스포러스트리클로라이드와 같은 적절한 염소화제에 의해서, 그리고 2-브로모 화합물로의 전환은 실온 내지 환류 온도에서 포스포릴브로마이드 또는 포스포러스 펜타브로마이드 같은 적절한 브롬화제에 의해 각각 이루어질수 있다.
반응 f)에 따라 일반식(Ig)화합물의 2위치의 염소 또는 브롬을 디메틸포름아마이드와 같은 불활성 극성 유기 용매 중에서 메탄올, 디에틸말로네이트의 카르브 음이온과 같은 여러 헤테로원자 및 탄소원자 친핵체를 사용하여 친핵성 치환반응에 의해 치환할 수 있는데, 온도 범위는 0℃내지 용매의 환류온도이며 실온이 바람직하다.
방법 g)에 따른 일반식(Ih)화합물의 상응하는 유리산으로의 전환은 에탄올등의 저급알칸올 같은 적절한 용매 중에서 예를들어. 수산화 나트륨 또는 수산화칼륨 같은 알칼리 또는 알칼리토금속 수산화물에 의한 알칼리 조건하의 가수분해에 의해 이루어진다.
방법 g)에 따른 화합물(Ih)의 상응하는 아마이드로의 전환은 에탄올 등의 저급알칸올 같은 불활성 유기용매의 존재하에 실온 또는 상승된 온도 (약 50내지 130℃가 적절하다)에서 암모니아 또는 적절한 모노-또는 디-저급알킬아민으로 처리하거나, 상응하는 유리산으로 가수분해하고, 이 유리산을 산클로라이드나 혼합 무수물 같은 반응성 유로체로 전환시킨뒤, 암모니아나 적절한 모노-또는 디-저급알킬아민으로 처리하므로써 이루어진다.
일반식(Ⅰ)의 피리미도-2-벤즈아제핀 및 그들의 약학적으로 무독한 산부가염은, 약제로써 유용하며 진정제 및 불안제거제로써 활성을 나타낸다. 이들 화합물은 통상적인 약제학적 제형으로 사용하는데 ; 예를들면 상기 화합물은 물, 젤라틴, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물유, 고무, 폴리알킬렌글리콜, 바셀린 등의 비경구나 경구투여에 적절한 통상적인 유기 또는 무기의 불활성 약제학적 담체와 혼합할 수 있다. 그들은 통상의 약제학적 형태로 투여하는데, 정제, 당의정, 캅셀제, 좌제 같은 고형으로 또는 액제, 현탁액이나 유제와 같은 액체형으로 투여한다. 또한 본 발명화합물을 함유하는 약제학적 조성물은, 멸균과 같은 통상의 약제학적 과정을 거칠 수 있으며 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압조절을 위한 염이나 완충액 같은 통상적인 약제학적 보조제를 함유할 수 있다. 치료상 활성을 나타내는 다른 물질도 함유할 수 있다.
적절한 약제학적 용량 단위에는 일반식(Ⅰ)화합물 또는 그것의 약제학적으로 무독한 산부가염 약 1내지 약 500mg이 함유되는데, 경구투여에는 약 1mg내지 약 100mg이 바람직하며 비경구투여에는 약 1mg내지 약 50mg이 바람직하다. 그러나 특별한 경우에는 개인적인 필요 및 상기 화합물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 용법을 조절하여야 한다. 여기에 밝혀진 용량은 예를 든것에 불과하여 본 발명의 범위나 실행을 제한하지 않는다.
이 명세서에서 사용되는 용량 단위는, 필요한 약제학적 희석제, 담체 또는 비히클과 함께 원하는 치료효과를 나타내도록 미리 계산한 양의 활성물질을 함유하며, 포유류에 대해 1회용 용량으로 적당한 약제학적으로 별개인 단위를 말한다.
다음 실시예는 설명을 위한 것이며 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 실시예 1내지 9는 출발물질의 제조를 설명하며 실시예 10은 본 발명공정을 설명한다. 모든 온도는 별도 표시 없는 한 섭씨이다.
[실시예 1]
8-클로로-1-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-4-[(디메틸아미노)메틸렌]-5H-2-벤즈아제핀-5-온
8-클로로-3,4-디하이드로-1-(2-클로로페닐)-5H-2벤즈아제핀-5-온 18.6g (61밀리몰)과 149ml의 디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈의 혼합액을 약하게 (약 50°) 12시간동안 가열한다. 혼합액을 감압하에 농축 건고시킨다. 잔사를 에테르와 메틸렌클로라이드의 혼합물로부터 결정화하여, 목적 생성물을 융점이 170내지 171℃인 황색고체를 얻는다. 에테르로부터 재결정하여, 융점이 170내지 171℃인 황색프리즘상물질을 얻는다.
[실시예 2]
9-클로로-7-(2-클로로페닐)-5H-피리미도 [5,4-d][2]벤즈아제핀
270ml의 메탄올과 270ml의 메틸렌클로라이드 중 8-클로로-1-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-[(디메틸아미노)메틸렌]-5H-2-벤즈아제핀-5-온 7.2g (20밀리몰)의 용액에, 포름아미딘 아세테이트 21g(200밀리몰)과 나트륨메톡사이드의 4.12M메탄올 용액 32.5ml (135밀리몰)를 5회로 균등하게 나누어 3시간에걸쳐 가한다. 용액을 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드 용액을 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 농축하여 호박색오일을 얻는다. 칼럼 크로마토그라피(실리카겔 100g, 용출제 ; 메틸렌클로라이드 : 에틸 아세테이트 1 : 1)로 정제하여 융점이 122내지 124℃인 목적 생성물을 얻는다. 에테르로부터 재결정하여 융점이 122내지 125℃인 얻은 황색 프리즘상물질을 얻는다.
[실시예 3]
9-클로로-7-(2-클로로페닐)-5H-피리미도[[5,4-d][2] 벤즈아제핀
9-클로로-1-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-4-[(디메틸아미노)메틸렌]-5H-2-벤즈아제핀-5-온 90.5g (0.25몰), 포름아미드 100g의 혼합액을 증기욕 상에서 26시간 가열한다. 혼합물을 0°로 냉각하고 생성된 침전을 여과하여 수집한다. 침전을 물로 세척하고 항량으로 건조하여 융점이 120내지 121℃인 회백색 결정을 생성한다.
[실시예 4]
9-클로로-7-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피리미도 [5,4-d][2] 벤즈아제핀
600ml의 메틸렌클로라이드중, 250ml의 아세트산, 9-클로로-7-(2-클로로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀68g(0.2몰)과 아연분 27g의 혼합액을 -30℃에서 2시간 교반한다. 혼합액을 농수산화암모늄 600ml와 500ml의 얼음 혼합액에 하이플로 여과해 넣는다. 메틸렌클로라이드 용액을 분리하여 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압 농축한다. 잔사를 메틸렌클로라이드와 에테르 혼합물로부터 결정화하여 무색 고체를 얻는다.
에테르와 메틸렌클로라이드의 혼합물로부터 재결정하여 생성물을 융점이 169내지 170℃인 무색 침상물로 얻는다.
[실시예 5]
9-클로로-7-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로-6-[(4-메틸페닐)설포닐]-5H-피리미도 [5,4-d][2]벤즈아제핀
300ml의 메틸렌클로라이드중 9-클로로-7-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀 14.5g(42밀리몰), p-톨루엔-설포닐클로라이드 14.5g(76밀리몰), 피리딘 30ml, 4-디메틸아미노피리딘 0.3g의 용액을 실온에서 24시간 교반한다. 과량의 빙냉 희염산과 희수산화 나트륨으로 혼합액을 세척한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 무수 나트륨설페이드 상에서 건조하고, 감압하에 농축 건고한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드와 에테르의 혼합물로부터 결정화하여, 생성물을 융점 200내지 201℃인 백색 고체로 얻는다. 에테르와 메틸렌 클로라이드의 혼합물로부터 재결정하여, 순수한 생성물을 융점이 200내지 201℃인 무색의 프리즘상 물질로 얻는다.
[실시예 6]
9-클로로-7-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로트-6-(트리플루오로아세틸)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀
0℃로 냉각한, 75ml의 메틸렌클로라이드중 9-클로로-7-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀 6.4g(19밀리몰)과 피리딘 10ml(12.8밀리몰)의 용액에, 트리플루오로 아세트산 무수물 5.0ml(35밀리몰)을 적가한다. 1시간 교반한 후, 혼합액을 빙냉한 희염산에 붓는다. 메틸렌클로라이드 용액을 분리하여 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 나트륨설페이트 상에서 건조하고 감압 농축한다. 잔사를 에테르로부터 결정화하여, 생성물을 융점이 178내지 179℃인 핑크색 결정을 얻는다. 에테르로부터 재결정하여, 생성물을 융점이 179내지 180℃인 회백색 결정으로 얻는다.
[실시예 7]
9-클로로-7-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로-6-[(4-메틸페닐)설포닐]-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-3-옥사이드
300ml의 메틸렌클로라이드중 9-클로로-7-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로-6-(4-메틸페닐)-설포닐-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀 7.6g(15밀리몰)과 m-클로로퍼벤조산 4.0g(20밀리몰)용액을 실온에서 48시간 교반한다. 혼합액을 냉각한 희수산화 나트륨 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 농축 건고한다. 잔사(8.2g)를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 20g ; 용출제, 메틸렌 클로라이드, 이어서 에틸 아세테이트)로 정제하여, 메틸렌클로라이드 용출물로부터 출발물질 2.0g을 무색의 고체로 얻는다. 에틸 아세테이트 용출물로부터 생성물 2.1g을 융점이 242내지 243℃인 회백색 고체로 얻는다. 에테르와 메틸렌 클로라이드의 혼합물로부터 재결정하여 생성물을 융점이 243내지 244℃인 무색 결정으로 얻는다.
[실시예 8]
9-클로로-7-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로-6-(트리플루오로아세틸)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-3-옥사이드
9-클로로-7-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로-6-[(4-메틸페닐(설포닐]-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-3-옥사이드 제조와 동일한 방법으로, 9-클로로-7-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로-6-(트리플루오로아세틸)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-3-옥사이드를 융점이 209내지 211℃인 무색 결정으로 얻는다.
[실시예 9]
9-클로로-7-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-3-옥사이드
9-클로로-7-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로트-6-(트리플루오로아세틸)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-3-옥사이드 4.9g(11밀리몰)과 50ml의 3N수산화나트륨 수용액, 100ml의 에탄올과 100ml의 테트라하이드로푸란의 혼합액을 실온에서 30분 교반한다. 혼합액을 감압하에 소량으로 농축한다. 생성된 침전을 여과하여 모아, 융점이 259내지 260℃인 무색 고체를 얻는다.
테트라하이드로푸란으로 부터 재결정하여, 생성물을 융점 263내지 264℃인 무색 결정으로 얻는다.
[실시예 10]
9-클로로-7-(2-클로로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-3-옥사이드
방법 A. 130ml의 테트라하이드로푸란과 180ml의 메탄올의 혼합액중 나트륨메톡사이드의 4M메탄올 용액 8ml와 6,7-디하이드로-6-[(4-메틸페닐)설포닐]-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-3-옥사이드 2.0g(3.9밀리몰)의 혼합액을 실온에서 19시간 교반한다.
혼합액을 빙냉한 염화나트륨 용액에 붓고, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드 용액을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수나트륨설페이트상에서 건조하고 감압 농축한다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 20g ; 용출제, 메틸렌클로라이드중 20%에테르, 이어서, 메틸렌클로라이드중 10%메탄올)로 정제하여 메틸렌 클로라이드중 10%메탄올 용출물로부터 생성물을 백색 고체로 얻는다. 메틸렌 클로라이드와 에테르의 혼합물로부터 재결정하여, 생성물을 융점이 189내지 190℃인 무색의 긴 프리즘상 물질로 얻는다.
방법 B. 600ml의 메틸렌 클로라이드중 브롬의 5%메틸렌클로라이드 용액 6ml와 9-클로로-7-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-3-옥사이드 1.5g(4.3밀리몰)의 혼합물을 실온에서 30분 교반한다. 트리에틸아민 4.5ml(32밀리몰)을 가해 혼합액을 염기성화하고 10분간 교반한다. 혼합액을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 나트륨설페이트 상에서 건조하고 감압농축한다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. (실리카겔, 50g ; 용출제, 메틸렌 클로라이드, 에틸아세테이트, 이어서 메틸렌 클로라이드 중의 30%테트라하이드로푸란). 에틸 아세테이트 용출액은 융점이 242내지 244℃인 무색 고체를 함유하는데, 이것은 이민 결합에 대해 생성물과 이성체 관계인 화합물로 확인된다.
메틸렌 클로라이드중의 30%테트라하이드로푸란 용출물로부터 생성물을 융점이 189내지 190℃인 무색 프리즘상 물질로 수득한다.
Claims (1)
- 일반식(Ⅲ')의 화합물로부터 H-Z를 제거함을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 피리미도-2-벤즈아제핀 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법.
상기식에서R1은 수소, 염소, 브롬, 저급알킬, -CH2-CO-R7그룹 또는 저급알콕시이며,R2는 수소, 아미노 또는 디-저급 알킬아미노이고,단, R1및 R2중 적어도 하나는 수소이며,X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 에틸, α-하이드록시 에틸 또는 아세틸이고,Y는 수소 또는 할로겐이며,R7은 하이드록시, 저급알콕시 또는 NR8R9이고,R8및 R9는 각각 수소 또는 저급 알킬이며,Z는 수소 또는 쉽게 제거되는 아실 그룹이다.
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