KR820001991B1

KR820001991B1 - 퓨란 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR820001991B1
Application number: KR1019810002818A
Authority: KR
Inventors: 이한구; 이관영; 김재천
Original assignee: 대한중외제약 주식회사; 이종호
Priority date: 1981-08-04
Filing date: 1981-08-04
Publication date: 1982-10-23

Abstract

내용 없음.

Description

퓨란 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 퓨란 유도체의 개량된 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 목적물은 히스타민 수용체에 대하여 상경적으로 길항작용을 갖는 퓨란 유도체로서 각종 궤양이나 히스타민 원인의 알러지성 질환의 치료의 목적으로 사용이 가능하다.

상기 구조식(I) 화합물은 공지의 화합물로서 미국특허 제4128658호, 프랑스특허 제2360587, 2384723, 2384765호, 벨기에특허 제857388호, 일본공개특허 제78-18557호등에 그 제조방법이 기술되어 있으며, 특히 국내특허로는 공고번호 제81-355, 81-687호등이 알려져 있다.

이들의 종래 방법은 주로 다음과 같이 분류될 수 있다.

첫째, 치환된 퓨란핵의 탄소 5번 위치에 디메틸아미노메틸기를 도입시킴에 있어서 만니히 반응을 도입하는 방법

둘째, 치환된 퓨란핵에 디메틸아미노메틸기를 도입한 중간체에 탄소 2번 위치에

기를 도입하거나 또는 중간체에 적절한 기를 도입하므로서

기를 갖는 목적 화합물을 제조하는 방법

셋째, 탄소 2번 위치가 바람직한 기로 치환된 5-할로 메틸퓨란 유도체에 디메틸아민기를 도입하는 방법

이상과 같이 여러가지 제조방법이 알려져 있으나 주로 만니히 반응을 공정중에 도입하는 방법은 목적물의 수율과 순도가 바람직하지 못하다는 점은 당해업계에 기히 주지된 사실이며 대량 생산시 공정이 까다로울 뿐만 아니라 반복되는 재결정을 해야하는 등 적지않은 문제점이 야기되고 있었다.

본 발명은 만니히 반응을 사용하지 않고 고수율, 고순도로 구조식( I ) 화합물을 제조하는 개량된 방법에 관한 것이며 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

다음 구조식(Ⅱ)의 복소환 화합물을 공지의 칸니자로 반응(Crossed cannizaroreaction)을 이용하여 다음 구조식(Ⅲ)의 카비놀을 제조하고, 이 구조식(Ⅲ) 화합물을 소디움 아이오다이드로 처리하여 구조식(Ⅳ)의 요도화합물을 제조하고, 이 구조식(Ⅳ) 화합물에 다음 구조식(Ⅴ)으로 표시되는 비스체 화합물을 반응시켜 생성된 구조식(Ⅵ)화합물의 시안화합물을 제조한 후 수소첨가시켜 구조식(Ⅶ) 화합물의 아미노메틸 유도체를 제조한 다음, 에쉬바일러-클라크 반응을 도입하며 메틸화시킴으로서 고수율, 고순도로 목적 화합물( I )을 제조하는 방법이다.

본 발명을 반응식으로 표시하면 다음과 같다.

제1공정

제2공정

제3공정

상기 구조식(Ⅲ ) 화합물의 5-브로모-2-퓨란메타놀 (또는 5-브로모-2-포밀퓨란, 5-브로모-2-하이드록시메틸퓨란)은 다음과 같은 문헌에 공지된 화합물이다.

1) Tetrahedron Vo1.36 (NO.12) 1877(1980)

2) Organic reaction Vo1. chapter 3 p.94-113

구조식(Ⅱ) 화합물로 구조식(Ⅲ )화합물의 합성시 이론 수율은 70-90%이며 다음과 같은 문헌에 기재되어 있다.

1) J. Org. Chem Vo1. 6 157 (1941)

상기 구조식(Ⅳ) 화합물은 통상의 방법으로 할로겐화 하여도 좋은 수율로 얻을 수 있다.

특히 구조식(Ⅴ)의 비스체 화합물의 제조하는 방법은 다음과 같다.

씨스테아민 유리염기 또는 염산염등에 엔-메틸-1-메틸티오-2-니트로에텐디아민을 작용시켜 만든다.

생성된 구조식(Ⅴ) 화합물은 강알카리성으로 액성을 조절하여 주면 쉽게 두분자의 하기 구조식(Ⅷ)화합물

로 분해되며, 정제하여 중간체로 사용할 수 있으나 본 발명에서는 구조식(Ⅴ) 화합물을 직접 구조식(Ⅳ)화합물과 반응시켜 구조식(Ⅵ) 화합물을 생성한다.

본 발명의 특징점은 구조식(Ⅴ) 화합물의 비스체를 사용하므로써 고가의 구조식(Ⅳ)의 화합물을 전량소모하게 하는데 있으며 1대 2몰의 비로서 정량적으로 반응케 되어 고수율 고순도로서 목적물을 얻을 수 있는 경제적인 공정인 것이다.

구조식(Ⅴ) 화합물과 구조식(Ⅳ) 화합물의 반응시 종래의 반응에서는 과잉의 몰량을 사용하였고, 이때 미반응의 구조식(Ⅳ) 화합물의 제거를 위하여 재결정을 반복하였으며, 또한 목적물의 혼입을 충분히 막을 수 없어 순도가 낮았던 결정적인 결점을 막을 수 있었던 것이다. 참고적으로 구조식(Ⅴ) 화합물의 유도체 제조방법에 대해서는

1) 영국특허 제2023579호

2) J.A.C.S 79 5663-6 (1957)

3) J.Org.Chem 26. 3436 (1961)

등에 기재되어 있다.

구조식(Ⅶ) 화합물은 구조식(Ⅵ) 화합물에 구리(I) 시안나이드를 첨가하고 150내지 250°씨로 가열하여 구조식(I) 화합물의 시안 유도체를 만들고 공지의 방법으로 수소첨가하여 유도체(Ⅶ) 화합물의 아미노 메틸기를 제조한 후 에쉬바일러-클라크 반응을 도입하여 메틸화 한다.

시안 유도체의 제조방법은 일반적으로

(문헌 : Preparative Organic Chemistry p. 923)

잘 알려져 있는 방법이다.

또한 아미노메틸기의 메틸화 반응은 에쉬바일러-클라크 반응(Eschweiler-Clarke reaction)을 이용한다.

참고문헌 :

1. Ber. 38. 880 (1905)

2. Organic reactions 5. 301 (1949)

3. J. Org. chem. 30. 2163 (1965)

4. ibid 31. 3099 (1966)

5. ibid 35. 3808 (1970)

6. Tetrahedron letters 261 (1973)

즉 본원의 특징점은 중간체로서 구조식(Ⅴ) 화합물의 비스체를 사용하여 정량적으로 반응시킴으로서 불순물의 혼입을 방지하여 순도를 높이고, 경제적으로 목적물을 얻는데 그 목적이 있는 것이다.

본 발명을 실시예로서 상세히 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

비스 ((엔-시아노-엔'-메틸)메탄이미다미딜)씨스테아민의 제조

씨스테아민 염산염 10.125그람을 1N-수용성 가성소다 용액 90미리리터에 녹이고 증발건고 시킨후 잔사를 2-푸로파놀에 녹인다. 이 용액을 여과하고 증발건조시켜 기름상의 유리염기를 얻는다.

이 유리염기를 디메틸포름아미드 22.5미리리터에 용해시켜 엔-시아노-엔'-메틸-에스-메틸-이소티오유리아 13.77그람과 디메틸포름아미드 22.5미리리터중 하이 드로퀴논 0.495그람을 녹인 용액에 혼합한다. 실온에서 16시간 유지한 다음 반응 혼합물을 물 675미리리터에 포함시킨 에틸아세테이트 용액으로 희석시키고 에틸아세테이트가 포함된 물로 세척한다. 다음 소디움 설페이트로 건조 후 증발시켜 용매를 제거하고고체 잔사를 사염화탄소로 세척하고 처리하여 목적물질 13.9그람(수율 85.5%)을 얻는다.

융 점 : 134-136°씨 C₁₀H₁₈N₈S₂MW 352.12

이 론 치 : C 38.20, H 5.73, N 35.66, S 20.41.

실 험 치 : C 38.25, H 5.71, N 35.70, S 20.34.

[실시예 2]

비스-((엔-메틸-2-니트로)-1,1-에텐 디아미노) 씨스테아민의 제조

씨스테아민 염산염 16.99그람(90미리몰)을 2N-수용성 가성소다 용액 200미리리터에 녹여 증발시키고 건조시킨 후 잔사를 메타놀에 녹인다. 생성된 씨스테아민의 유리염기를 메타놀 55미리리터에 용해시킨 용액을 엔-메틸-1-메틸티오-2-니트로 에틴디아민 26.46그람(180미리몰)을 디메틸포름아미드 54미리리터에 용해시킨 용액에 저어주면서 서서히 첨가한다. 실온에서 9시간동안 방치하고 반응혼합물을 물과 아세톤 혼합용액 2리터에 더욱 희석시킨 후 물과 아세톤 혼합용액으로 2-3회 세척한다.

이를 정제 후 건조시키면 목적화합물 31.47그람(수율 90%)을 얻는다.

융 점 : 142-148°씨 C₁₀H₂₀N₆O₄S₂MW 352.12

이 론 치 : C 34.12, H 5.68, N 23.86, O 18.17, S 18.17.

실 험 치 : C 34.25, H 5.67, N 23.81, O 18.09, S 18.18.

[실시예 3]

엔-(2-머캅토에틸)-엔'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민의 제조

이소푸로필알콜 300미리리터에 가온하면서 금속나트륨 8.5그람(0.37몰)을 용해시킨다. 반응말에 환류온도에서 잔류한 금속나트륨을 완전히 용해시킨 후 엔-(2-머 캅토에틸)-엔'-메틸유리아 33.5그람(0.25몰)을 첨가하여 완전 용해시킨다. 다음에 니트로메탄 18.3그람(0.3몰)을 소량씩 10여분간에 걸쳐 적가한후 4시간 동안 환류시킨다.

이를 10°씨로 냉각 후 1야 방치시킨다. 여과한 후 이소푸로필 알콜로 세척후 정제하면 목적화합물 42.5그람(96%)을 획득한다.

융 점 : 135-138°씨 C₅H₁₁N₃O₂S MW 177.16

이 론 치 : C 33.87, H 6.21, N 23.70, O 18.06, S 18.06.

실 험 치 : C 33.83, H 6.19, N 23.77, O 18.11, S 18.01.

[실시예 4]

5-브로모-2-요도메틸 퓨란의 제조법

5-브로모-2-퓨란 메타놀 176.9그람(1몰)을 아세톤 230미리리터에 용해시키고 건조 소디움 아이오다이드 149.9그람(1몰)을 가하여 질소를 통과시키면서 30℃씨로 가온한다. 다음에 피리딘을 25미리리터 투입하고 토실클로라이드 209.5그람(1.1몰)을 소량씩 투입해 나간다. 투입 완료후 50°씨로 가온 후 30분간 반응시키고, 다시 30°씨로 냉각시킨 후 30-40℃씨 부근에서 질소가스를 계속 공급하면서 4시간 유지한다. 다음 반응액을 감압증류시켜 용매를 제거한 후 황갈색 오일상의 잔존액을 사이클로핵산에 분산시킨다. 여과하여 케이크를 얻은 후 에텔 750미리리터에 용해시킨 후 10% 중조용액으로 pH를 6내지 6.5로 조절한다.

다음에, 분리하여 유기층을 포화식염수로 세척하고 다시 분리후 망초로 건조시킨 다음 유기층을 감압증류시키고 저온에서 1일 방치하면 5-브로모-2-요도 메 틸 퓨란 186.4그람(수율 65%)을 얻는다.

C₅H₄OBr I MW 286.80

이 론 치 : C 20.92, H 1.39, O 5.58, Br 27.87, I 44.24.

실 험 치 : C 20.88, H 1.47, O 5.56, Br 27.93, I 44.16.

[실시예 5]

엔-(2-((5-브로모퓰푸릴)티오)에틸)-엔'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민의 제조

실시예 2에서 얻은 비스-((엔-메틸-2-니트로)-1,1-에텐-디아미노)씨스테 아민 88.58그람(0.5몰)과 소디움보로하이드라이드 24.5그람을 이소푸로필 알콜 450미리리터에 용해시킨 용액을 실온에서 1시간 동안 저어준다. 실온에서 여과한 여액에 실시예 4에서 얻은 5-브로보-2-요도메틸 퓨란 290.05그람(약1몰)을 에타놀 370미리리터에 녹인 용액을 소량씩 가온하면서 계속하여 첨가한다.

여기에 소디움 아마이드를 첨가하여 pH 7.5가 되도록 한다. 반응액의 온도를 55°씨로 유지하면서 질소기류를 계속통과 시키고 반응이 종료되면 클로로포름으로 추출하고 건조시켜 용매를 제거한다. 알콜로 재결정하면 목적화합물 341.76그람(수율 98.7%)을 얻는다.

C₁₀H₁₄O₃N₃SBr MS 346.27

이 론 치 : C 35.65, H 4.04, O 14.36, N 12.62, S 9.24, Br 24.09.

실 험 치 : C 35.57, H 4.05, O 14.41, N 12.58, S 9.27, Br 24.14.

[실시예 6]

엔-(2-((5-(아미노메틸)퓰퓨릴)티오)에틸)-엔'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민의 제조

실시예 5에서 얻은 엔-(2-((5-브로모-퓰푸릴)티오)에틸)-엔'-메틸-2-니트로-1,1-에틴디아민 138.5그람(0.4몰)을 250°씨로 가온하면서 43.12그람(0.48몰)의 구리(I) 시안나이드와 건조된 피리딘 70미리리터를 첨가하고 190°씨로 10시간동안 가열한다.

다음 암모니아 200미리리터와 물 200미리리터, 벤젠 180미리리터를 가하여 완전 용해시킨 후 실온으로 냉각시킨다.

에텔 150미리리터를 가하고 유리 푸릿트를 통해서 여과한 후 에텔벤젠층만을 수용성 암모니아 150미리리터로 3회 세척한 후 여액을 물 350미리리터로 세척후 건조품을 수소화 장치에 넣고 4기압하 수소첨가시켜 104.2그람의 제조목적물을 얻는다.(수율 91%)

C₁₁H₁₈O₃N₄S MW 286.4

이 론 치 : C 46.09, H 6.28, O 16.76, N 15.55, S 11.17.

실 험 치 : C 46.14, H 6.30, O 16.75, N 19.48, S 11.18.

[실시예 7]

엔-(2-((5-(디메틸아미노메틸)퓰퓨릴)티오)에틸)-엔'-메틸-2-니트로-1,1-에텐 디아민의 제조

실시예 6에서 얻은 엔-(2-((5-(아미노메틸)퓰퓨릴)티오)에틸)-엔'一메틸--2-니트로-1,1-에텐디아민 28.6그람(0.1몰)을 24그람의 91% 개미산에 용해시키고 24그람의 37% 포름알데히드를 첨가한다.

용액을 수육상에서 6시간동안 가열하고 고체의 가성소다로 강알칼리성을 유지한다. 이것을 에텔로 추출하고 증발 건고시키면 황백색의 결정체가 얻어지며, 다시 메타놀로 재결정하면 목적화합물 27.64그람(수율 88%)을 얻는다.

융 점 : 96-98°씨 C₁₃H₂₂N₄O₃S MW 314.24.

이 론 치 : C 49.64, H 7.06, N 17.82, O 15.28, S 10.20.

실 험 치 : C 49.58, H 7.07, N 17.84, O 15.29, S 10.22.

Claims

다음 구조식(Ⅳ) 화합물을 구조식(Ⅴ) 화합물과 반응시켜 구조식(Ⅵ) 화합물을 얻고, 구조식(Ⅵ) 화합물에 구리 1 시안나이드를 가한후수소화하여 구조식(Ⅶ) 화합물을 얻은 다음, 이를 에쉬바일러 클라크반응시켜 구조식(I) 화합물을 제조하는 방법.