DE2353165C2 - 1-Methyl-3-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate - Google Patents
1-Methyl-3-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivateInfo
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Description
in der Rj Chlor oder Brom bedeutet, und deren
Säureadditionssalze.
2. 8-Chlor-l -methyI-3-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-l^.'Metrahydro-l.S-benzodiazocin.
3. Arzneimitte!, enthaltend eine Verbindung der
allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und übliche pharmazeutische Hilfs- und Trägerstofie.
bindungen eignen sich daher für die ambulante Behandlung psychisch kranker Menschen.
Die Untersuchungen erstrecken sich auf die Bestimmung folgender Aktivitäten:
Durchführung der Teste
1. Akute Toxizität
1. Akute Toxizität
Die akute 7-Tage-Toxizität wurde nach einmaliger Applikation per os an der nüchternen Albino-Maus
(Stamm NMRI) bestimmt. Die Berechnung der LD50-Werte
in mg Substanz pro kg Körpergewicht der untersuchten Tiere erfolgte über EDV durch eine Probitanalyse
(Cavalli-Sforza, Gustav-Fischer-Verlag, 1969, Biometrie,
Grundzüge biologisch-medizinischer Statistik, Kapitel 10, S. 153-190).
2. LD-min.
Unter LD-min. wird die Dosis letalis minima verstanden, bei welcher die ersten Todesfälle auftreten.
Gegenstand der Erfindung sind neue Benzodiazocinderivate der allgemeinen Formel I
OH
in der R1 Chlor oder Brom bedeutet, und deren
Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen zwar unter die Verbindungen der
allgemeinen Formel IV der nicht veröffentlichten DE-OS 22 21 558, bzw. unter die Verbindungen der allgemeinen
Formel I des älteren Patents 22 65 370, das eine Ausscheidung aus DE-OS 22 21 558 zum Gegenstand
hat, sie sind aber dort nicht als bestimmte Verbindungen genannt worden. Die in der oben genannten Offenlegungsschrift
genannten bzw. dem älteren patentgeschützten Verbindungen stellen Zwischenprodukte
zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Benzodiazepinderivaten
dar, eine eigene pharmakologische Wirkung ist für diese Verbindungen nicht aufgezeigt
worden.
Überraschenderweise zeigen die Benzodiazocinderivate der allgemeinen Formel I selbst eine wertvolle
Beeinflussung des Zentralnervensystems. Diese Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren
Säureadditionssalze sind nützliche Antikonvulsiva. Sie zeichnen sich bei guter Toxizität insbesondere durch
einen deutlichen Dosisabstand zwischen angstlösender und nuiskelrelaxierender Komponente aus, so daß sich
die neuen Verbindungen besonders zur Behandlung von Angst, Spannung, Streß, Neurosen und krankhaften
aggressiven Verhalten als wertvoll ausweisen. Die Ver-
3. Pentetrazolkrampf
Pentetrazol stimuliert kortikale und subkortikale Zentren. Es wirkt daher in höheren Dosen konvulsiv.
Die anti konvulsive Wirkung dieser Substanzen wird in der Hemmung dieser durch Pentetrazol ausgelösten
Krämpfe gemessen.
Die in der Tabelle angeführten Prüfsubstanzen wurden
logarithmisch im Dosisabstand von 0,1673 perosan Gruppen von je 10 Mäusen verabreicht. 60 Minuten
nach der Applikation der Versuchssubstanzen wurde Pentetrazol subkutan in einer Dosis von 100 mg/kg
Körpergewicht der untersuchten Tiere injiziert. Das Auftreten von klonischen Konvulsionen wurde über
eine Beobachtungszeit von 45 Minuten kontrolliert. Die Gesamtbeobachtungszeit betrug bis zu 3 Stunden. Die
Schutzwirkung der Prüfsubstanzen gegen Konvulsionen wurden durch gleichzeitig durchgeführte Teste mit
Kontrolltieren bestimmt. Die effektive Dosis ED50 im
mg Substanz pro kg Körpergewicht der untersuchten Tiere gegen Konvulsionen wurde aus dem Probit log.
Dosierungskurven berechnet (modifiziert nach J. E.
Blum et al. Arzneimittel-Forschung 23, [1973] S. 377).
Je niedriger die Dosis ED50 liegt, um so größer ist die antikonvulsive Schutzwirkung der untersuchten
Substanz.
4. Klettertest
Muskelrelaxierende Eigenschaften lassen sich im Klettertest nachweisen. In diesem Test wird die muskulotrope
Wirkung der Substanz ermittelt. Der Klettertest nach der Methode von R. A. Turner (Screening methods
in Pharmacology (1965] S. 75/76) wurde modifiziert und folgendermaßen durchgeführt:
Mäuse überwinden normalerweise eine glatte schiefe Ebene mit Neigungswinkel 35° innerhalb von 5 Minuten.
30 Minuten nach Applikation der zu prüfenden Substanzen per os wurden die Tiere auf die schiefe
Ebene gesetzt. Bei der Dosis ED50 im mg Subjtanz pro
kg des Körpergewichts der zu prüfenden Tiere wurde festgestellt, bei welcher Dosisgabe 50 % der Tiere innerhalb
von 5 Minuten die schiefe Ebene nicht mehr überwinden konnten. Die Auswertung erfolgte nach Behrens-Kärber.
Je höher die Dosis EDjo liegt, um so geringer
ist die störende Beeinträchtigung der Tiere durch die Prüfsubstanzen.
5, Quotient
Klettertest "
Pentetrazolkrampf
Pentetrazolkrampf
In der nächsten Spalte der Tabelle ist der Quotient aufgeführt, der sich aus der beeinträchtigenden Dosis
ED50 dieser Substanzen im Klettertest und der wirksamen Dosis EDso derselben im Pentetrazolkrampf ergibt.
6. Test de la Traction
(Boissier, J.-R., Simon P., Therapie 15 [i960], S. 1170).
(Boissier, J.-R., Simon P., Therapie 15 [i960], S. 1170).
Die Prüfsubstanzen wurden NMRI-Mäusert per os
appliziert. Die Tiere wurden mit den Vorderpfoten an einen dünnen Draht gehängt Bestimmt wurde die
Dosis, bei welcher 50 % derTiere nicht innerhalb von 5 Sekunden mit den Hinterpfoten den Draht berührten.
Die Berechnung der ED50-WeHe erfolgte mit Hilfe der
Probitanalyse.
Folgende Substanzen wurden nach den vorstehend beschriebenen Methoden untersucht:
Substanz 1: 8-ChIor-l-methyl-3-hydroxy-6-{2-chlor-
phenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzo-
diazocin
Substanz 2; 8-Brom-l-methyI-3-hydroxy-6-(2-chIor-
Substanz 2; 8-Brom-l-methyI-3-hydroxy-6-(2-chIor-
phenyl-1,2,3,4,-tetrahydro-l ,5-benzo-
diazocin
Standard I: Chlordjazepoxid (7-ChIor-2-methyl-
Standard I: Chlordjazepoxid (7-ChIor-2-methyl-
amino-5-phenyI-3H-l,4-benzodiazepin-4-
oxid-hydrochlorid)
Standard II: Meprobamat
Standard III: Lorazepam
Standard II: Meprobamat
Standard III: Lorazepam
Den nachfolgenden Tabellen sind die Ergebnisse zu entnehmen.
Tabelle 1 | LD5o P- o. | LD min. | Pentetrazolkrampf | Klettertest | Klettertest | LD min. |
Substanz | (mg/kg) | (mg/kg) | ED50 (mg/kg) | (mg/kg) | Pentetrazolkram ρ Γ | Pentetrazolkrampf |
Standard I
Standard II
Standard II
> 1470 | > 1470 | 34 | 150 |
>1470 | >1470 | 1,5 | 400 |
903 | 464 | 5,0 | 50 |
1380 | 1000 | 81,0 | 300 |
42
266
10,P
3,7
266
10,P
3,7
>420
>980
92,8
12,3
>980
92,8
12,3
Pentetrazolkrampf (mg/kg) vrtig/kg) (mg/kg) (mg/kg)
1 > 1470 3,5
2 > 1470 1,5
Standard I 903 5,0
Standard III > 1470 0,14
Standard I 903 5,0
Standard III > 1470 0,14
147 >316 50 1,4
>210
10
10
10
10
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Substanzen eine geringe akute Toxizität besitzen. Insbesondere
die Dosis Ietalis minima ist ein Beweis dafür, daß die neuen Verbindungen den Vergleichssubstanzen
aufgrund ihrer geringen Giftigkeit überlegen sind. Die neuen Substanzen zeichnen sich daher gegenüber den
Vergleichspräparaten Chlordiazepoxid und Meprobamat durch eine überlegene therapeutische Breite aus.
Weiter treten die guten antikonvulsiven Wirkungen der erfindungsgemäßen Substanzen im Pentetrazolantagonismus
bei wesentlich niedrigeren Dosierungen auf als die störende Beeinflußung der Muskelkoordination
im Klettertest, so daß eine Beeinträchtigung der Patienten bei der Behandlung nicht zu erwarten ist. Der Vergleich
der Quotienten Klettertest/Pentetrazolkrampf der erfindungsgemäßen Substanzen mit denen der
Vergleichssubstanzen zeigt die Überlegenheit der ersten. Je höher der Quotient, um so günstiger liegt die
antikonvulsive Wirkung gegenüber der unerwünschten Beeinflussung der Muskelkoordination. Die Quotienten
»Test de Ia Tractionw/Pentetrazolkrampf für die erfinilungsgemäßen Verbindungen erhärten diese
Tatsache.
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind daher als Psychopharmaka geeignet.
Die erfindungsgemäßen Benzodiazocinderivate I kann man dadurch erhalten, daß man Acyldiamine der
-><) allgemeinen Formel II
L JLn-CH2-CH-CH2-NH-C-L
V I I Il N>x
Il Il
CH, R O
in welcher R1 die obengenannte Bedeutung hat und R
eine Acetoxy- oder Benzoyloxygruppe bedeutet, mit Phosphoroxychlorid bei Temperaturen zwischen 110
und 130° C umsetzt und anschließend einer alkalischen Hydrolyse unterwirft. Die so erhaltenen Verbindungen
können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in
f>i ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Für die Herstellung von nicht toxischen Säureadditionssalzen eignen sich beispielsweise Essigsäure. Propionsäure,
Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernstein-
säure, FumarsÄwifa, Maleinsäure, Milchsaure, Weinsäure,
Äpfelsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, BromwasserstofT-säure
oder Orthophosphorsäure, Diese Säureadditionsverbindungen sind ebenso wie die freie Base pharmazeutisch
zu verwenden und haben insbesondere den Vorteil, daß sie in Wasser löslich sind.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihrer pharmazeutisch anwendbaren Salze können als Heilmittel
Verwendung finden, beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate, weiche Verbindungen der
allgemeinen Formel I oder deren Salze in Mischung mit einem für enterale oder parenteral Verabreichung
geeigneten, anorganischen oder organischen inerten pharmazeutischen Trägermaterial, z. B. Wasser, Gelatine,
Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglycole, Vaseline
enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien,
Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls
sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, v/ie Konservierungs-, Stabilisierung-, Netz- oder
Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Die Erfindung wird in dem folgenden Beispiel beschrieben.
Eine Lösung von 50 g N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(2-chlorbenzoyI)-aminopropyl]-4-chloraniIin
in 250 ml Pyridin wurden mit 250 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 2 h wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit
Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft und der die Ausgangssubstanz
N-Methyl-N-^-acetoxyO-il-chlorbenzoyD-aminppropyl]-4-chIoraniIin
enthaltende Rückstand ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Zur Cyclisierung wurden 30 g des Rückstandes mit 30 ml PhosphoroxyehJorid 14 h auf 120° C erhitzt. Zur
Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Natriumhydroxidlösung bis zur alkalisehen
Reaktion versetz und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Reinigung wurde das Rohprodukt über Aluminiumoxid der
Aktivitätsstufe II-III Chromatographien. Nach Abdestillieren
der Lösungsmittel erhielt man einen Rückstand, der im wesentlichen aus S-Chlor-l-methyl-S-acetoxy-6-(2-chIorphenyl)-l^^,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin
bestand.
10 g dieses Rückstandes wurden in 250 ml Dioxanmit 80 ml 5 %iger Natriumhydroxidlösung 20 min. unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde des Dioxan im Vakuum abdestilliert und die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert.
10 g dieses Rückstandes wurden in 250 ml Dioxanmit 80 ml 5 %iger Natriumhydroxidlösung 20 min. unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde des Dioxan im Vakuum abdestilliert und die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert.
Man erhielt 8-Chlor-l-methyl-3-hydroxy-5-(2-chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin,
dessen Hyurochlorid einen Schmelzpunkt von 180 bis 184° C
hat. Nach Umkristallisieren aus Aceton beträgt der Schmelzpunkt 195° C.
Auf die gleiche Weise wird aus dem entsprechenden Acyldiamin 8-Brom-l-methyl-3-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin
mit
Schmelzpunkt 192 bis 193° C erhalten.
Claims (1)
1. l-Methy!-3-hydroxy-6-(2-cWorphenylH,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocinderivate
der allgemeinen Formel I
CH3
OH
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35598773A | 1973-05-03 | 1973-05-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2353165A1 DE2353165A1 (de) | 1974-11-14 |
DE2353165C2 true DE2353165C2 (de) | 1983-06-09 |
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ID=23399598
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19732353165 Expired DE2353165C2 (de) | 1973-05-03 | 1973-10-24 | 1-Methyl-3-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2353165C2 (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4244869A (en) * | 1972-05-03 | 1981-01-13 | Kali-Chemie A.G. | Benzodiazepine derivatives and process of making them |
DE3124013A1 (de) * | 1981-06-19 | 1982-12-30 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1973
- 1973-10-24 DE DE19732353165 patent/DE2353165C2/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2353165A1 (de) | 1974-11-14 |
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