DE2353165C2

DE2353165C2 - 1-Methyl-3-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate

Info

Publication number: DE2353165C2
Application number: DE19732353165
Authority: DE
Inventors: Renke Dr. 3150 Peine Budden; Siegfried Dr. Funke; Rolf Dr. Hüschens; Hans-Günther Dr. 3000 Hannover Liepmann; Wolfgang Dr. 3167 Burgdorf Milkowski; Werner Dr. 3213 Eldagsen Stühmer; Horst Dr. 3000 Hannover Zeugner
Original assignee: Kali Chemie AG
Current assignee: Kali Chemie AG
Priority date: 1973-05-03
Filing date: 1973-10-24
Publication date: 1983-06-09
Also published as: DE2353165A1

Description

in der Rj Chlor oder Brom bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

2. 8-Chlor-l -methyI-3-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-l^.'Metrahydro-l.S-benzodiazocin.

3. Arzneimitte!, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und übliche pharmazeutische Hilfs- und Trägerstofie.

bindungen eignen sich daher für die ambulante Behandlung psychisch kranker Menschen.

Die Untersuchungen erstrecken sich auf die Bestimmung folgender Aktivitäten:

Durchführung der Teste
1. Akute Toxizität

Die akute 7-Tage-Toxizität wurde nach einmaliger Applikation per os an der nüchternen Albino-Maus (Stamm NMRI) bestimmt. Die Berechnung der LD₅₀-Werte in mg Substanz pro kg Körpergewicht der untersuchten Tiere erfolgte über EDV durch eine Probitanalyse (Cavalli-Sforza, Gustav-Fischer-Verlag, 1969, Biometrie, Grundzüge biologisch-medizinischer Statistik, Kapitel 10, S. 153-190).

2. LD-min.

Unter LD-min. wird die Dosis letalis minima verstanden, bei welcher die ersten Todesfälle auftreten.

Gegenstand der Erfindung sind neue Benzodiazocinderivate der allgemeinen Formel I

OH

in der R₁ Chlor oder Brom bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen zwar unter die Verbindungen der allgemeinen Formel IV der nicht veröffentlichten DE-OS 22 21 558, bzw. unter die Verbindungen der allgemeinen Formel I des älteren Patents 22 65 370, das eine Ausscheidung aus DE-OS 22 21 558 zum Gegenstand hat, sie sind aber dort nicht als bestimmte Verbindungen genannt worden. Die in der oben genannten Offenlegungsschrift genannten bzw. dem älteren patentgeschützten Verbindungen stellen Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Benzodiazepinderivaten dar, eine eigene pharmakologische Wirkung ist für diese Verbindungen nicht aufgezeigt worden.

Überraschenderweise zeigen die Benzodiazocinderivate der allgemeinen Formel I selbst eine wertvolle Beeinflussung des Zentralnervensystems. Diese Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind nützliche Antikonvulsiva. Sie zeichnen sich bei guter Toxizität insbesondere durch einen deutlichen Dosisabstand zwischen angstlösender und nuiskelrelaxierender Komponente aus, so daß sich die neuen Verbindungen besonders zur Behandlung von Angst, Spannung, Streß, Neurosen und krankhaften aggressiven Verhalten als wertvoll ausweisen. Die Ver-

3. Pentetrazolkrampf

Pentetrazol stimuliert kortikale und subkortikale Zentren. Es wirkt daher in höheren Dosen konvulsiv. Die anti konvulsive Wirkung dieser Substanzen wird in der Hemmung dieser durch Pentetrazol ausgelösten Krämpfe gemessen.

Die in der Tabelle angeführten Prüfsubstanzen wurden logarithmisch im Dosisabstand von 0,1673 perosan Gruppen von je 10 Mäusen verabreicht. 60 Minuten nach der Applikation der Versuchssubstanzen wurde Pentetrazol subkutan in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht der untersuchten Tiere injiziert. Das Auftreten von klonischen Konvulsionen wurde über eine Beobachtungszeit von 45 Minuten kontrolliert. Die Gesamtbeobachtungszeit betrug bis zu 3 Stunden. Die Schutzwirkung der Prüfsubstanzen gegen Konvulsionen wurden durch gleichzeitig durchgeführte Teste mit Kontrolltieren bestimmt. Die effektive Dosis ED₅₀ im mg Substanz pro kg Körpergewicht der untersuchten Tiere gegen Konvulsionen wurde aus dem Probit log. Dosierungskurven berechnet (modifiziert nach J. E.

Blum et al. Arzneimittel-Forschung 23, [1973] S. 377). Je niedriger die Dosis ED₅₀ liegt, um so größer ist die antikonvulsive Schutzwirkung der untersuchten Substanz.

4. Klettertest

Muskelrelaxierende Eigenschaften lassen sich im Klettertest nachweisen. In diesem Test wird die muskulotrope Wirkung der Substanz ermittelt. Der Klettertest nach der Methode von R. A. Turner (Screening methods in Pharmacology (1965] S. 75/76) wurde modifiziert und folgendermaßen durchgeführt:

Mäuse überwinden normalerweise eine glatte schiefe Ebene mit Neigungswinkel 35° innerhalb von 5 Minuten. 30 Minuten nach Applikation der zu prüfenden Substanzen per os wurden die Tiere auf die schiefe Ebene gesetzt. Bei der Dosis ED₅₀ im mg Subjtanz pro kg des Körpergewichts der zu prüfenden Tiere wurde festgestellt, bei welcher Dosisgabe 50 % der Tiere innerhalb von 5 Minuten die schiefe Ebene nicht mehr überwinden konnten. Die Auswertung erfolgte nach Behrens-Kärber. Je höher die Dosis EDjo liegt, um so geringer ist die störende Beeinträchtigung der Tiere durch die Prüfsubstanzen.

5, Quotient

Klettertest "
Pentetrazolkrampf

In der nächsten Spalte der Tabelle ist der Quotient aufgeführt, der sich aus der beeinträchtigenden Dosis ED50 dieser Substanzen im Klettertest und der wirksamen Dosis EDso derselben im Pentetrazolkrampf ergibt.

6. Test de la Traction
(Boissier, J.-R., Simon P., Therapie 15 [i960], S. 1170).

Die Prüfsubstanzen wurden NMRI-Mäusert per os appliziert. Die Tiere wurden mit den Vorderpfoten an einen dünnen Draht gehängt Bestimmt wurde die Dosis, bei welcher 50 % derTiere nicht innerhalb von 5 Sekunden mit den Hinterpfoten den Draht berührten. Die Berechnung der ED₅₀-WeHe erfolgte mit Hilfe der Probitanalyse.

Folgende Substanzen wurden nach den vorstehend beschriebenen Methoden untersucht:

Substanz 1: 8-ChIor-l-methyl-3-hydroxy-6-{2-chlor-

phenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzo-

diazocin
Substanz 2; 8-Brom-l-methyI-3-hydroxy-6-(2-chIor-

phenyl-1,2,3,4,-tetrahydro-l ,5-benzo-

diazocin
Standard I: Chlordjazepoxid (7-ChIor-2-methyl-

amino-5-phenyI-3H-l,4-benzodiazepin-4-

oxid-hydrochlorid)
Standard II: Meprobamat
Standard III: Lorazepam

Den nachfolgenden Tabellen sind die Ergebnisse zu entnehmen.

Tabelle 1	LD₅o P- o.	LD min.	Pentetrazolkrampf	Klettertest	Klettertest	LD min.
Substanz	(mg/kg)	(mg/kg)	ED₅₀ (mg/kg)	(mg/kg)	Pentetrazolkram ρ Γ	Pentetrazolkrampf

Standard I
Standard II

> 1470	> 1470	34	150
>1470	>1470	1,5	400
903	464	5,0	50
1380	1000	81,0	300

42
266
10,P
3,7

>420
>980
92,8
12,3

Tabelle 2 Substanz LD₅p p. o. PentelrazolkramprED₅₀ Test de la Traction Test de la Traction

Pentetrazolkrampf (mg/kg) vrtig/kg) (mg/kg) (mg/kg)

1 > 1470 3,5

2 > 1470 1,5
Standard I 903 5,0
Standard III > 1470 0,14

147 >316 50 1,4

>210
10
10

Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Substanzen eine geringe akute Toxizität besitzen. Insbesondere die Dosis Ietalis minima ist ein Beweis dafür, daß die neuen Verbindungen den Vergleichssubstanzen aufgrund ihrer geringen Giftigkeit überlegen sind. Die neuen Substanzen zeichnen sich daher gegenüber den Vergleichspräparaten Chlordiazepoxid und Meprobamat durch eine überlegene therapeutische Breite aus.

Weiter treten die guten antikonvulsiven Wirkungen der erfindungsgemäßen Substanzen im Pentetrazolantagonismus bei wesentlich niedrigeren Dosierungen auf als die störende Beeinflußung der Muskelkoordination im Klettertest, so daß eine Beeinträchtigung der Patienten bei der Behandlung nicht zu erwarten ist. Der Vergleich der Quotienten Klettertest/Pentetrazolkrampf der erfindungsgemäßen Substanzen mit denen der Vergleichssubstanzen zeigt die Überlegenheit der ersten. Je höher der Quotient, um so günstiger liegt die antikonvulsive Wirkung gegenüber der unerwünschten Beeinflussung der Muskelkoordination. Die Quotienten »Test de Ia Tractionw/Pentetrazolkrampf für die erfinilungsgemäßen Verbindungen erhärten diese Tatsache.

Die erfindungsgemäßen Substanzen sind daher als Psychopharmaka geeignet.

Die erfindungsgemäßen Benzodiazocinderivate I kann man dadurch erhalten, daß man Acyldiamine der -><) allgemeinen Formel II

L JLn-CH₂-CH-CH₂-NH-C-L

V I I Il N>x

Il Il

CH, R O

in welcher R₁ die obengenannte Bedeutung hat und R eine Acetoxy- oder Benzoyloxygruppe bedeutet, mit Phosphoroxychlorid bei Temperaturen zwischen 110 und 130° C umsetzt und anschließend einer alkalischen Hydrolyse unterwirft. Die so erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in

f>i ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Für die Herstellung von nicht toxischen Säureadditionssalzen eignen sich beispielsweise Essigsäure. Propionsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernstein-

säure, FumarsÄwifa, Maleinsäure, Milchsaure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, BromwasserstofT-säure oder Orthophosphorsäure, Diese Säureadditionsverbindungen sind ebenso wie die freie Base pharmazeutisch zu verwenden und haben insbesondere den Vorteil, daß sie in Wasser löslich sind.

Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihrer pharmazeutisch anwendbaren Salze können als Heilmittel Verwendung finden, beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate, weiche Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze in Mischung mit einem für enterale oder parenteral Verabreichung geeigneten, anorganischen oder organischen inerten pharmazeutischen Trägermaterial, z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglycole, Vaseline enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, v/ie Konservierungs-, Stabilisierung-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.

Die Erfindung wird in dem folgenden Beispiel beschrieben.

Beispiel

Eine Lösung von 50 g N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(2-chlorbenzoyI)-aminopropyl]-4-chloraniIin in 250 ml Pyridin wurden mit 250 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 2 h wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft und der die Ausgangssubstanz N-Methyl-N-^-acetoxyO-il-chlorbenzoyD-aminppropyl]-4-chIoraniIin enthaltende Rückstand ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Zur Cyclisierung wurden 30 g des Rückstandes mit 30 ml PhosphoroxyehJorid 14 h auf 120° C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Natriumhydroxidlösung bis zur alkalisehen Reaktion versetz und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Reinigung wurde das Rohprodukt über Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II-III Chromatographien. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel erhielt man einen Rückstand, der im wesentlichen aus S-Chlor-l-methyl-S-acetoxy-6-(2-chIorphenyl)-l^^,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin bestand.
10 g dieses Rückstandes wurden in 250 ml Dioxanmit 80 ml 5 %iger Natriumhydroxidlösung 20 min. unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde des Dioxan im Vakuum abdestilliert und die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert.

Man erhielt 8-Chlor-l-methyl-3-hydroxy-5-(2-chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin, dessen Hyurochlorid einen Schmelzpunkt von 180 bis 184° C hat. Nach Umkristallisieren aus Aceton beträgt der Schmelzpunkt 195° C.

Auf die gleiche Weise wird aus dem entsprechenden Acyldiamin 8-Brom-l-methyl-3-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin mit

Schmelzpunkt 192 bis 193° C erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. l-Methy!-3-hydroxy-6-(2-cWorphenylH,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocinderivate der allgemeinen Formel I

CH₃

OH