HU188178B - Process for preparing 2-/acyl-amino-methyl/-1,4-benzodiazepine derivatives - Google Patents

Process for preparing 2-/acyl-amino-methyl/-1,4-benzodiazepine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU188178B
HU188178B HU821988A HU198882A HU188178B HU 188178 B HU188178 B HU 188178B HU 821988 A HU821988 A HU 821988A HU 198882 A HU198882 A HU 198882A HU 188178 B HU188178 B HU 188178B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
group
compound
Prior art date
Application number
HU821988A
Other languages
English (en)
Inventor
Horst Zeugner
Dietmar Roemer
Werner Benson
Hans Liepmann
Wolfgang Milkowski
Original Assignee
Kali-Chemie Pharma Gmbh,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali-Chemie Pharma Gmbh,De filed Critical Kali-Chemie Pharma Gmbh,De
Publication of HU188178B publication Critical patent/HU188178B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Azt találtuk, hogy bizonyos új 2-(acil-amino-metíI)-5-heteroariI-1,4-benzodiazepín-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal - elsősorban analgetikus hatásokkal - rendelkeznek, előnyös hatásprofilt és jó terápiás indexet mutatnak, ugyanakkor toxicitásuk csekély.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű 2-(acil-amino-metil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin-származékok, optikai izomerjeik és savaddíciós sóik előállítására (mely képletben'
R, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom; n jelentése 0, 1 vagy 2;
R3 jelentése valamely (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom; R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R10 jelentése hidrogénatom vagy klóratom; Rj j jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxilcsoport, halogénatom, nitro-, trifluor-metil-, ciano-, amino-, di-( 1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos monoalkanoil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkanoiloxicsoport; R,2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; vagy Rjj és R12 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt metiléndioxi^csoportot képeznek;
R4 jelentése valamely fentiekben meghatározott (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom; R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidrogén- vagy halogénatom; R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R9 jelentése hidrogénatom és R10 jelentése hidrogénatom;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, vagy R5 és Re szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt metiléndioxi-csoportot képeznek).
Az (I) általános képletű vegyületekben R5, R6, R3, R4, illetve R7-R12 helyén levő, illetve az e szubsztituensekben levő kis szénatomos alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek és
1- 4 szénatomot tartalmazhatnak (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil- vagy tercier butilcsoport, előnyösen metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport). A kétszeresen helyettesített fenil-származékok előnyösen etil-, különösen előnyösen metil-helyettesítőket hordozhatnak. A kis szénatomos alkoxicsoportok előnyös képviselője a metoxicsoport.
Az R, helyén levő kis szénatomszámú alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú, 1-6, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos csoport lehet (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, 1-metil-propil-,
2- metil-propil-, tercier butil-csoport stb.). R, hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, különösen metilcsoportot, míg R2 hidrogénatomot jelent.
Az Rs és/vagy R6 helyén levő halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet. Rs és R6 előnyösen a 7- és/vagy 8-helyzethez kapcsolódhat.
Halogén- és/vagy alkil-, illetve és/vagy alkoxihelyettesítők esetében az egyszeres vagy kétszeres helyettesítés lehetséges.
Amennyiben R3 és/vagy R4 jelentése egy (a) általános képletű csoport és X jelentése oxigénatom, R7 előnyösen hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot, különösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel. Amennyiben R3 és/ vagy R4 jelentése egy (a) általános képletű csoport és X jelentése kénatom, R7 hidrogénatomot vagy kis szénatomos alkilcsoportot - különösen metilcsoportot - vagy halogénatomot - különösen klórvagy brómatomot - képvisel.
Amennyiben R3 és/vagy R4 jelentése egy (b) általános képletű pirrolilcsoport, R8 előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R9 előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel.
Az (a), (b) és (c) általános képletű csoportok a 2vagy 3-helyzetben, célszerűen 3-helyzetben kapcsolódhatnak a benzodiazepin-vázhoz.
Amennyiben R3 és/vagy R4 egy (c) általános képletű piridilcsoportot jelent, R10 előnyösen hidrogénatomot képvisel.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű 2-(acil-amino-metil)-lH-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékokat, optikailag aktív izomerjeiket és savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 2-(amino-metil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékot (mely képletben R,, R2, R4, R5 és R6 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű savval vagy reakcióképes savszármazékkal (mely képletben R3 és n jelentése a fent megadott és Y jelentése hidroxilcsoport vagy aminolitikusan lehasítható csoport, előnyösen halogénatom, különösen klór- vagy brómatom; vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy - OCOZ általános képletű csoport, ahol Z jelentése R3-(CH2)n általános képletű csoport vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport és R3 és n a fenti jelentésű) acilezünk; és kívánt esetben egy, R,, helyén 1-4 szénatomos alkanoiloxi- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-amino-cscportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolízissel a megfelelő, szabad hidroxil-, illetve aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű racemátot rezolválunk és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy sójából felszabadítunk.
A (II) általános képletű amino-metil-vegyületek acilezését az amidcsoport kialakítására önmagukban ismert amino-acilezési módszerekkel végezhetjük el. Acilezőszerként (Illa) általános képletű karbonsavat (mely képletben R3 és n jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes származékait alkalmazhatjuk. Reakcióképes származékként elsősorban sav-halogenidek (különösen kloridok), észterek vagy anhidridek jöhetnek tekintetbe, így pl. az aminolitikusan lehasítható Y csoport helyén halo-21
188 178 génatomot (különösen klór- vagy brómatomot), kis szénatomszámú alkoxicsoportot (előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoportot) vagy valamely —O—CO—Z általános képletű csoportot (ahol Z jelentése valamely R3(CH2)n— általános képletű csoport vagy kis szénatomszámú alkil- vagy alkoxicsoport) tartalmazó (III) általános képletű vegyületek. Az acilezést inért oldószerben, —30 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, normál nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt végezhetjük el. Oldószerként halogénezett szénhidrogének (pl. metilén-klorid vagy kloroform), aromás szénhidrogének (pl. benzol, toluol, xilol vagy klór-benzol), gyűrűs éterek (pl. tetrahidrofurán vagy dioxán), ketonok (pl. aceton vagy metil-izobutil-keton) vagy dimetil-formamid vagy ezek elegyei alkalmazhatók.
Az acilezést adott esetben - különösen savhalogenidek vagy anhidridek alkalmazásakor - savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. E célra szervetlen bázisokat (pl. alkálifém-karbonátokat vagy -hidroxidokat, mint pl. nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy kálium-hidroxidot) vagy szerves bázisokat (pl. tercier kis szénatomszámú alkil-aminokat vagy piridineket, mint pl. trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, piridint, 4-dimetilamino-piridint vagy 4-pirrolidino-piridint stb.) alkalmazhatunk. A szerves bázis fölöslege egyúttal az oldószer szerepét is betöltheti.
Amennyiben acilezőszerként egy (III) általános képletű karbonsavat vagy észtert alkalmazunk, az acilezést előnyösen valamely, a peptidkémiában amid-képzésre alkalmas szokásos kapcsoló ágens jelenlétében végezhetjük el. E kapcsolószerek a szabad savakkal elvégzett amid-képzést úgy segítik elő, hogy a savval reakcióképes savszármazékok in situ keletkezése közben reagálnak. E célra előnyösen alkil- vagy különösen cikloalkil-karbodiimideket (pl. diciklohexil-karbodiimidet), karbonil-diimidazolt vagy N-(kis szénatomszámú)-alkil-2-halogén-píridinium-sókat (különösen halogenideket vagy tozilátokat, előnyösen N-metil-2-klór-piridinium-jodidot; lásd Mukaiyama: Angew. Chemie 91, 789-812) alkalmazhatunk. A kapcsoló ágens jelenlétében történő reakciót célszerűen - 30 °C és + 30 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, oldószer (pl. halogénezett szénhidrogének és/vagy aromás oldószerek) és adott esetben savmegkötő amin jelenlétében. Az észterekkel történő acilezésnél az amino-vegyülettel reakcióképes származékot képező kapcsoló ágensként elsősorban tri-(kis szénatomszámú alkilj-alumíniumot - előnyösen trimetil-alumíniumot - vagy foszfor-trikloridot alkalmazhatunk. A trialkil-alumínium jelenlétében végzett reakciónál oldószerként különösen aromás szénhidrogéneket és/vagy halogénezett szénhidrogéneket alkalmazhatunk. Az amino-vegyületet a trialkil-alumíniummal előnyösen —20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a közbenső termékként képződő monoalkilalumínium-azo-vegyületet szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk az észterrel. A peptid-kémiában ismert, a találmányunk szerinti eljárásnál is felhasználható kapcsoló ágensek továbbá az „Advanced Organic
Chemistry” c.. műben (Jerry March McGraw-Hill, Ltd., 2. kiadás, 382-388. oldal) és Zabiczky Jacob: „The Chemistry of Amides” (Interscience Publishers, John Wiley and Sons, London, 1970. 2. fejezet „Synthesis of Amides”) c. könyvében leírt ágensek lehetnek.
Az R3 csoportban levő szabad hidroxil- vagy aminocsoportokat az acilezés előtt kívánt esetben védőcsoport bevitelével megvédhetjük, majd a védőcsoportot az acilezés lejátszódása után ismét lehasíthatjuk (pl. hidrolízis útján). A szabad amíno-, monoalkil-amino- és hidroxilcsoportokat pl. lehasítható szulfinil-imino-, acetil-alkil-amino- vagy acetoxicsoport alakjában védhetjük meg. A kiindulási anyagokban levő szabad védetlen fenolos hidroxilcsoportok az acilezési reakcióban részt vesznek, a képződő fenol-észter-csoportok azonban hidrolízissel könnyen és szelektív módon lehasíthatók (pl. nátrium-karbonát-oldattal történő kezeléssel).
Amennyiben R3 és/vagy R4 pirrol-gyűrűt jelent, az acilezést célszerűen kíméletes reakciókörülmények között (pl. egy fentiekben említett kapcsoló ágens jelenlétében) hajthatjuk végre.
A találmányunk szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket racemátjaik alakjában kapjuk. Találmányunk az (I) általános képletű vegyűletek racém és optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. Az optikailag aktív antipódokat a racemátokoól önmagában ismert módon megfelelő optikailag aktív savval (pl. borkősavval, Ο,Ο'-dibenzoil-borkősawal, mandulasavval, di-O-izopropilidén-2-oxo-L-gulonsavval) történő reagáltatással, majd a kapott sók frakcionált kristályosításával állíthatjuk elő [lásd Tetrahedron Letters 33, 2725-2736 (1977)].
A rezolválást az eljárás egy korábbi szakaszában is e’végezhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sókból a bázisokat szokásos módon szabadíthatjuk fel és az (I) általános kép'etü bázisokat önmagában ismert módon alakíthatjuk gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká.
A (Ha) általános képletű vegyűletek (mely képletben Rj, R2, R5 és R6 jelentése a fent megadott és R4 jelentése valamely (a'), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R7, R8, R9 és Ri0 jelentése a fent megadott) gyógyászatilag hatásos vegyűletek - pl (I) általános képletű vegyűletek - előállításánál felhasználható értékes új gyógyászati közbenső termékek.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületben (mely képletben R,, Rs, R6 és R4 jelentése a fent megadott) az azidocsoportot aminocsoporttá redukáljuk; vagy valamely (V) általános képletű vegyületben (mely képletben R,, R5, R6 és R4 jelentése a fent megadott) a ftálimidocsoportot aminocsoporttá hidrolizáljuk, majd kívánt esetben az ily módon kapott (Ilb) általános képletű vegyűletet (mely képletben R,, R5, R6 és R4 jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon alkilezzük vagy alkenilezzük.
188 178
A (IV) általános képletű vegyületek redukcióját az azidok redukálására ismert redukálószerekkel végezhetjük el. E célra pl. hidrazin-hidrátot Raney-nikkel jelenlétében, 1,3-dimerkapto-propánt vagy ón(II)kloridot alkalmazhatunk. A hidrazin-hidráttal és Raney-nikkellel történő redukciót célszerűen inért oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkoholban) bázikus katalizátor (pl. kis szénatomszámú alkií-amin, mint pl. trietil-amin) jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. A dimerkapto-propános redukciót szintén inért oldószer és adott esetben bázikus katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre. Reakcióközegként pl. kis szénatomszámú alkoholokat, dimetil-formamidot vagy piridin-víz elegyet alkalmazhatunk. Az ón(Il)kloridos redukciót célszerűen tömény sósavban hajthatjuk végre.
Az (V) általános képletű ftálimido-vegyületek hidrolízisét ugyancsak önmagában ismert módon savas (pl. híg sósavval) vagy alkálikus közegben (pl. hidrazin-hidrát hozzáadásával), vízben vagy víz és vízoldható szerves oldószer (előnyösen kis szénatomszámú alkanol) elegyében, 20-120 °C-os hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján hajthatjuk végre.
A (Ilb) általános képletű vegyületek alkilezését önmagukban ismert amino-alkilező módszerekkel (pl. alkil-halogenidek, alkil-szulfátok vagy alkil-szulfonsavészterek felhasználásával), vagy reduktív alkilezéssel végezhetjük el.
A (II) általános képletű vegyületeket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IX) és/ vagy (X) általános képletű vegyületet (mely képletekben Rn Rs, R6 és R4 jelentése a fent megadott) valamely (XI) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R2 jelentése a fent megadott).
A (IX) és/vagy (X) általános képletű vegyület előnyösen a (IX) és (X) általános képletű izomervegyületek elegye - és az ammónia vagy a megfelelő primer kis szénatomszámú alkil-amin (pl. metil-amin, etil-amin, propil-amin, butil-amin vagy alkil-amin) reakcióját önmagában ismert módon, 20 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezhetjük el. Az amin fölöslege az oldószer szerepét is betöltheti. A reakciót azonban inért oldószer (pl. kis szénatomszámú alkanolok, mint pl. metanol, etanol, izopropanol vagy tercier butanol; gyűrűs éterek, pl. dioxán; aromás szénhidrogének, pl. benzol, toluol vagy xilol) jelenlétében is elvégezhetjük. A (IX) és/vagy (X) általános képletű vegyületet az ammónia vagy primer amin helyett azok alkálifémsóival is reagálta thatjuk. Ez esetben oldószerként előnyösen a megfelelő amin vagy a folyékony ammónia fölöslege szolgál, reakcióközegként azonban inért oldószereket (pl. gyűrűs étereket vagy aromás szénhidrogéneket) is felhasználhatunk. A reakciót — 50 ’C és + 150 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el.
A (IV) általános képletű vegyületeket az irodalomban még nem írták le. A (IV) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos vegyületek előállítására felhasználható értékes közbenső termékek és maguk is értékes farmakológiai hatásokkal rendelkeznek (így szedatív és pszichofarmakon hatást fejtenek ki).
A (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) és/vagy (X) általános képletü vegyületet egy alkálifém-azidda! reagáltatunk.
A reakciót a szokásos azidképzési módszerekkel végezhetjük el.
Eljárhatunk pl. oly módon, hogy valamely (IX) és/vagy (X) általános képletű vegyületet - különösen a (IX) és (X) általános képletű vegyületek keverékét - egy alkálifém-aziddal (pl. nátrium- vagy kálium-aziddal) inért oldószerben reagáltatjuk, — 30 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten. Oldószerként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot vagy kloroformot), gyűrűs étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt), dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforsav-triamidot, kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt, etanolt vagy tercier butanolt), kis szénatomszámú ketonokat (pl. acetont vagy metil-izopropilketont) alkalmazhatunk.
A (IV) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel izolálhatjuk a reakcióelegyből és tisztíthatjuk. A (IV) általános képletü vegyületeket azonban adott esetben az oldószer eltávolítása után további tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a további reakciókhoz. A (IV) általános képletű vegyületeket szokásos módon savaddíciós sóikká alakíthatjuk, ill. sóikból felszabadíthatjuk.
A racém (IV) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon rezolválhatjuk az optikai izomerekre.
Az (V) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) és/vagy (X) általános képletű vegyületet alkálifém-ftálimiddal reagáltatunk. A reakciót célszerűen inért oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkoholban, mint pl. metanolban, etanolban vagy izopropanolban; gyűrűs éterben, pl. dioxánban; vagy dimetil-formamidban) végezhetjük el, 50-130 ’C-on. A reakciót adott esetben kálium-jodid katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre.
A kiindulási anyagként felhasznált (IX) és (X) általános képletü vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így pl. az R4 helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (IX) és (X) általános képletű vegyületeket a 2 221 558 és 2 353 187 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratokban leírt módszerekkel állíthatjuk elő.
Eljárhatunk oly módon, hogy egy (VI) általános képletű 2-hidroxi-1,3-diamino-propán-származékot (mely képletben R,, Rs és R6 jelentése a fent megadott) valamely (VII) általános képletű acilkloriddal reagáltatunk (mely képletben R4 jelentése egy (a) általános képletű csoport), majd a kapott (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben Rn R4, R5 és R6 jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon valamely foszfor-oxi-halogeniddel - előnyösen foszfor-oxi-kloriddal - való kezeléssel ciklizáljuk. A (VIII) általános képletü vegyületet vagy savaddíciós sóját célszerűen a 2 520 937 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban leírtak szerint, célszerűen foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk, előnyösen a reakcióelegy forráspontján. A reakcióban az izomer
188 178
R4 jelentésében (a) általános képletű csoportot tartalmazó (IX) és (X) általános képletű vegyületek keveréke keletkezik amelyet a reakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatunk.
Az izomer-keverékben a (IX) és (X) általános képletű vegyületek súlyaránya az R4, R5 és Re helyettesítők jellegétől függően változik. Az izomer-keverék összetétele azonban a további átalakítás szempontjából közömbös, minthogy mindkét izomer egyaránt a kívánt (II) illetve (IV) és (V) általános képletű vegyületté alakítható. Az izomerkeverék hosszadalmas szétválasztására vagy elemzésére tehát a további reakciók szempontjából nincs szükség. Kívánt esetben azonban az izomereket szétválaszthatjuk és a további átalakításhoz az izolált izomert alkalmazhatjuk.
Az R4 helyén valamely (a) általános képletű csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (XII) általános képletű 2-amino-benzoil-származékot (mely képletben R4, R5 és R6 jelentése a fent megadott) epiklórhidrinnel reagáltatunk, majd a kapott (Xllla) általános képletű vegyületet (mely képletben R4, R5 és R6 jelentése a fent megadott) az aminocsoporton kívánt esetben önmagában ismert módon alkilezzük. Az alkilezést az irodalomban leírt reduktív karbonil-aminálással végezhetjük el, pl. egy kis szénatomszámú aldehiddel redukálószer (pl. hangyasav) jelenlétében történő reagáltatással. A kapott (XIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R4, Rs és R6 jelentése a fent megadott) nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, majd a kapott megfelelő epoxid-vegyületet ammóniával inért oldószerben (pl. egy kis szénatomszámú alkoholban, mint pl. metanolban) történő többórás melegítéssel a megfelelő (XIVa) általános képletű benzodiazocin-származékká ciklizáljuk (mely képletben Rj, R4, R5 és Re jelentése a fent megadott). A kapott (XIVa) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal történő melegítéssel - pl. a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben - alakítjuk a kívánt (IX) általános képletű vegyületté. Ez az eljárás különösen R4 helyén tioféncsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas.
A (IX) és (X) általános képletű vegyületeket, ill. keverékeiket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XV) általános képletű antranilsavésztert vagy -nitrilt (mely képletben R,, R5, és R6 jelentése a fent megadott és R13 jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy cianocsoport) epiklórhidrinnel reagáltatunk, majd a kapott (XVI) általános képletű vegyületet (mely képletben Rn Rs, R6, és R13 jelentése a fent megadott) egy (XVII) általános képletű laktonná vagy iminolaktonná ciklizáljuk (mely képletben R1; Rs és R6 jelentése a fent megadott és R14 jelentése oxigénatom vagy iminocsoport) pl. finomra őrölt kálium-hidroxiddal éterben történő kezeléssel. Az alkalmazott reakciókörülmények között melléktermékként a (XVI) általános képletű vegyületeknek megfelelő epoxidok képződnek, amelyek azonban sósavas kezeléssel (XVI) általános képletű vegyületekké alakíthatók vissza. A nitrilekből kapott (XVII) általános képletű iminolaktonokat (Ri4 jelentése iminocsoport) hidrolízissel a megfelelő laktonokká alakítjuk (R14 jelentése oxigénatom).
A (XVII) általános képletű laktonokat egy (XVIII) általános képletű vegyület (ahol R4 jelentése a fent megadott) és butil-lítium reakciójával in situ előállított fém-vegyülettel hozzuk reakcióba, majd a kapott (XIX) általános képletű vegyületet (mely képletben Rl5 R4, Rs és R6 jelentése a fent megadott) alkálifém-ftálimiddel történő reagáltatással, majd a keletkező ftálimido-vegyület hidrolízisével egy (XX) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben R,, R4, R5 és R6 jelentése a fent megadott). Utóbbi vegyületet 80-100 ’C-on inért oldószerben (pl. aromás szénhidrogénben, mint pl. toluolban) történő többórás melegítéssel ciklizáljuk egy (XIV) általános képletű benzodiazocin-vegyületté (mely képletben Rj, R4, Rs és R6 jelentése a fent megadott). A (XIV) általános képletű vegyületet trifenil-foszfin, szén-tetraklorid és metilén-klorid elegyével történő kezeléssel alakítjuk a (IX) és (X) általános képletű izomer vegyületek keverékévé.
A benzodiazepin-vázon alkoxicsoportot nem tartalmazó és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, R3 helyén alkilcsoportot - előnyösen metilcsoportot - tartalmazó (II) általános képletű vegyületet önmagában ismert módón jód-hidrogénsawal dezalkilezzük. A reakciót tömény jód-hidrogénsawal 50-100 ’C-on végezhetjük el.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új 2-(acil-amino-metil)-5-heteroaril 1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik az ismert 1,4-benzodiazepin-származékokhoz viszonyítva újszerű farmakológiai hatás-profilt mutatnak és a pszichofarmakológiai, diuretikus és antiaritmiás hatás mellett különösen kifejezett analgetikus tulajdonságokkal rendelkeznek, ugyanakkor toxicitásuk csekély.
Az (I) általános képletű vegyületeket kifejezett analgetikus tulajdonságaik révén a gyógyászatban fájdalomcsillapító készítmények előállítására alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek analgetikus hatását kis rágcsálókon és majmon igazoljuk. Az (I) általános képletű vegyületek kísérleteink szerint emlősállatok fájdalomküszöbét emelik. Az analgetikus hatás vizsgálatát két standard farmakológiai módszerrel - egéren égetősugaras teszttel és patkányon artritisz fájdalom teszttel - végezzük el.
Az alábbiakban a farmakológiai módszereket ismertetjük:
1. Minimális toxikus dózis meghatározása
A teszt-vegyületet 20-25 g súlyú hím egereknek 300 mg/kg maximális dózisban adjuk be. Az állatokon a mérgezési tüneteket 3 órán át gondosan megfigyeljük. A tüneteket és az elhullásokat az adagolás után 24 órán keresztül feljegyezzük. A kísérő tüneteket is megfigyeljük és feljegyezzük. Elhullás
188 178 bekövetkezte vagy toxikus tünetek fellépése esetében a teszt-vegyületeket csökkentő dózisokban addig adjuk be további egereknek, míg toxikus tünetek már nem jelentkeznek. Minimális toxikus dózisnak a toxikus tüneteket még előidéző legkisebb dózist tekintjük.
2. Artritisz fájdalom teszt patkányon
160-180 g súlyú, OFA-törzsbe tartozó hím patkányokat 20 mg/kg i. p. pentobarbital-nátrium dózissal érzéstelenítünk. Az állatok bal hátsó talpába intrakutáns módon 0,1 ml paraffinolajos Mycobaktérium smegmae (SIO43) szuszpenziót fecskendezünk be (0,6 mg Mykobakt. (0,1 ml olaj). 14 nap múlva - mikorra különösen a jobb hátsó talpon kifejezett szekunder artritisz fejlődött ki - a teszt-vegyület hatását meghatározzuk. A teszt-vegyület beadása előtt 30 perccel kontroli-mérést végzünk, melynek során a jobb hátsó láb bokáját háromszor behajlítjuk és a hangadások számát feljegyezzük. A nem reagáló patkányokat különválasztjuk. A teszt-vegyület orális beadagolása után az állatok jobb bokáját ismét behajlítjuk. A fájdalommal szemben védett állatoknak azokat a patkányokat tekintjük, amelyek egyáltalán nem vagy csak egyszer adnak hangot. Dózisonként 9-20 patkányt alkalmazunk és az EDS0 értéket (95%-os megbízhatósági tartomány) Litchfield és Wilcoxon módszerével (1949) meghatározzuk. EDS0 értéknek a kezelt állatok 50%-át a fájdalommal szemben megvédő dózist tekintjük.
3. Égetősugaras teszt egéren
A teszt a d’Amour és Smith által 1941-ben leírt módszeren alapul. A teszt során azonban patkányok helyett 16-25 g testsúlyú megetetett hím és nőstény egereket alkalmazunk. Az egereket a tesztvegyület beadása előtt 30 perccel egyenként henger alakú edénybe helyezzük, úgy, hogy az állatok elfordulni és előremozogni nem tudnak. Az állatok farka kis csövön keresztül kiáll az edényből. Az állatok farkát meghatározott ponton (a faroktőtől kb. 35 mm-re) ismert erejű és hőmérsékletű lámpa sugárzó hője hatásának tesszük ki. Kétszer - éspedig a teszt-vegyület szubkutáns (10 mg/kg) beadása előtt 30 és 15 perccel - meghatározzuk azt az időt (másodpercben), ami alatt az egerek farkukat kihúzzák a fénysugár útjából. Azokat az egereket, amelyek reakcióideje a két mérésnél több mint 25%-kal eltér egymástól, különválasztjuk. A reakciót a teszt-vegyület beadása után 15 és 30 perccel újra megmérjük. Az analgetikus hatást abban az esetben tekintjük pozitívnak, ha ugyanazon az egéren a reakcióidő az előkísérletek átlagához képest több mint 75%-kal meghosszabbodott. A tesztvegyületek beadás utáni 30 perccel kapott ED50 értékének (95%-os megbízhatósági tartomány) azt a dózist tekintjük, melynek hatására az állatok 50%-ának reakcióideje az előkísérletnél mért értékhez viszonyítva több mint 75%-kal meghosszabbodott. Az eredményt Litchfield és Wilcoxon módszerével (1949) számítjuk ki.
Az (I) általános képletű vegyületek a fenti farmakológiái tesztek során 0,1-100 mg/kg dózistartományban analgetikus hatást mutatnak.
A kapott eredményeket az I. táblázatban foglal- juk össze.
Az I. táblázat első oszlopában szereplő számok az előállítási példák számát jelzik.
I. Táblázat
Teszt- vegyület példa száma Artritisz- fájdalom gátlása patkányon ED50 mg/kg p. o. Égetősugaras teszt egéren ED jó mg/kg s. c. Minimális toxikus dózis egéren mg/kg p. 0.
11. ~ 2 2,8 300
7. 8,5 >300
6. 2 300
1. >32 <56 1 200
5. - 10 2,7 300
12. 32 >300
13. >32 <56 10 200
14. >32 <56 5 100
84. 18 >300
87. >18 <32 2,6
88. >18 <32 8,3
89. 10
Az (I) általános képletű vegyületeket a szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik alakjában alkalmazhatjuk a gyógyászatban. A savaddíciós sók képzéséhez az alkalmazott dózisban nem-toxikus anionokat szolgáltató savak alkalmazhatók, igy pl. sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, citromsav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, benzoesav, fenil-ecetsav és mandulasav stb.
Az (I) általános képletű vegyületeket kb. 0,1-100 mg hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény-egységek alakjában formulázhatjuk. Az alkalmazott dózis természetesen a hatóanyag aktivitásától és az adott eset körülményeitől függ. A kísérleti állatokon általában 0,1-100 mg/kg dózisokban értünk el fájdalomcsillapításra kb. 0,25-50 mg, előnyösen kb. 1-50 mg hatóanyagtartalmú készítményeket alkalmazhatunk. A párénterálisan beadásra kerülő gyógyászati készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak, mint az orális készítmények.
Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában készíthetjük ki. A szilárd készítmények pl. orálisan beadagolható készítmények (pl. tabletta, kapszula, porkeverék, granula vagy drazsé) vagy kúpok lehetnek. A szilárd készítmények szokásos szervetlen (pl. talkum) és/vagy szerves (pl. tejcukor vagy keményítő) hordozó-61
188 178 anyagokat, valamint szokásos segédanyagokat (pl. síkositóanyagokat, mint pl. magnézium-sztearát) tartalmazhatnak. A folyékony készítmények közül pl. a szuszpenziókat és emulziókat említjük meg, amelyek szokásos hígítószereket (pl. vizet, olajokat vagy vazelint) és/vagy szuszpendálószereket (pl. polioxietilénglikolt) tartalmazhatnak. A készítményekhez további segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket) is adhatunk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban az új (I) általános képletű vegyületek és a még nem ismert új közbenső termékek előállítását mutatjuk be.
A II. Táblázatban a sókban esetenként bezárt víz, aceton, etanol stb. mennyiségét is feltüntetjük.
1. példa l-metil-2-[ (furán-3-karbonil)-amino-metil]-5-(3-tienil)-lH-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin előállítása
A) 42,6 g N1-(tiofén-3-karbonil)-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán és 126 ml foszforoxi-klorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk, A reakcióoldatot 250 g jég, 250 ml tömény sósav és 250 ml metilén-klorid elegyébe öntjük.
A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízzel többször mossuk, majd 30%-os nátrium-hidroxidoldattal a savas komponensek teljes távolításáig mossuk. Ezután vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a metilén-kloridot vákuumban eltávolítjuk. A maradék (31,5 g) az l-metil-2-(klór-metil)-5-(3'-tienil)-lH-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepm és az l-metil-3-klór-6-(3'tienil)-l,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocin izomer-keverékből áll.
B) Az előző bekezdés szerint előállított keveréket 230 ml metanolban oldjuk és 21,6 g kálium-ftálimid és 6 g kálium-jodid hozzáadása után visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 12 órán át forraljuk. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük, szűrjük és újrabepároljuk. A maradékot toluolban és metilénkloridban felvesszük és 300 g alumínium-oxidon (I. aktivitási fok) átszűrjük. 30,9 g l-metil-2-(ftálimido-metil)-5-(3'-tienil)-lH-2,3-dihidro-benzodiazepint kapunk.
C) Az előző bekezdés szerint előállított ftálimido-vegyületet és 8,7 g hidrazin-hidrátot 300 ml etanolban 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot híg sósavban (20%) felvesszük és újraszűrjük. Ezután metilén-kloriddal extraháljuk, majd a savas vizes oldatot tömény nátrium-hidiuxid-oldattal meglúgosítjuk. A kiváló bázist meiilén-kloridban oldjuk, az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot (13,4 g) éterben oldjuk és az éleres oldatot éteres sósavval elegyítjük. A kiváló kristályos l-metil-2-(aminometil)-5-(3'-tienil)-lH-2,3-dihidro-l .4-ben/odia/epin-dihidrokloridot szűrjük, etilacetáttal és éterrel alaposan mossuk, Op.: 188-207 °C (bomlás). Kitermelés: 16,9 g.
D) 10,9 g, az előző bekezdés szerint előállított hidrokloridot 130 ml metilén-kloridban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 14,3 ml trietil-amint adunk, majd jéghűtés közben 4,5 g furán-3-karbonil-klorid és 50 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük lassan hozzá. A reakció-oldatot az adagolás befejeződése után 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel, 10%-os ammónium-hidroxid-oldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattál mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó l-metil-2-[(furán-3-karbonil)-amino-metil]-5-(3tienil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint éter és etilacetát 1 : 1 arányú elegyében oldjuk és hidrogén-klorid-gáz éteres oldatával elegyítjük. A kristályosán kiváló hidrokloridot szűrjük és acetonból átkristályosítjuk. A kapott hidroklorid 200-202,5 °C-on olvad. Kitermelés: 7,9 g.
2. példa metil-2-ί (furán-2-karbonil)-amino-metil]-5-(2'-furil)-lH-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása
A) 273 g Ni-(furán-2-karbonil)-N2-metil-N2fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt 810 ml foszfor-oxi-kloridban 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakció befejeződése után a foszfor-oxi-klorid nagy részét ledesztil láljuk (kb. 750 ml) és a maradékot 500 g jégre öntjük és 500 ml metilén-kloridot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel többször mossuk. A ciklizált termékből a bázist tömény nátriumhidroxid-oldattal felszabadítjuk. Szokásos módon történő feldolgozás után 249 g nyersterméket kapunk. A nyers bázist 750 ml éterben oldjuk, az oldatot szűrjük, a szűrletet hidrogén-klorid-gáz éteres oldatával elegyítjük. A ciklizációs termék kristályosán kiváló hidrokloridját szűrjük. A kristályokat vízben oldjuk és tömény nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával újra felszabadítjuk a bázist. Ezt a terméket éterben oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 179,9 g olajos maradékot kapunk, amely az l-metil-2-(klór-metil)-5-(2'furil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin és az 1metil-3-klór-6-(2'-furil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,5benzodiazocin keverékéből áll.
B) 179,9 g, az előző bekezdés szerint előállított izomer-keveréket szétválasztás és további tisztítás nélkül 1200 ml metanolban 130 g kálium-ftálimiddel és 36 g kálium-jodiddal 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása nélkül forralunk. A metanolt ledesztilláljuk és a maradékot 500 ml metilénkloridban felvesszük. 50 g γ-kaolin hozzáadása után az elegyet 4 órán át keverjük, majd az oldatot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajos nyers 1 -metil-2-(ftálimido-metil)-5-(2'-furil)-1H2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint (211,4 g) további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben.
C) 38,5 g l-metil-2-(ftálimido-metil)-5-(2'-furil)7
188 178 lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint 140 ml sósavval (24%-os) 7,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióoldatot szűrjük és a szűrletet metilén-kloriddal (100 ml) extraháljuk. A savas vizes fázist tömény nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó aminovegyületet (18,5 g) éterben oldjuk és hidrogén-klorid-gáz éteres oldatával elegyítjük. A narancsszínű kristályok alakjában kiváló l-metil-2-(amino-metil)-5-(2'furil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-dihidrokloridot szűrjük, meleg acetonnal elkeverjük és szárítjuk. Op.: 210 ’C, kitermelés: 21,8 g.
D) 32,8 g l-metil-2-(amino-metil)-5-(2'-furil)lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin-dihidrokloridot 450 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és 46 ml trietil-aminnal elegyítünk. Jéghütés közben 14,4 g furán-2-karbonsav-klorid és 50 ml metilén-klorid oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A kapott l-metil-2-[(furán-2karbonil)-amino-metil]-5-(2'-furil)-lH-2,3-dihidro1,4-benzodiazepint hidrokloridja alakjában izoláljuk.
Op.: 239-241 ’C (bomlás), kitermelés 17 g.
3. példa l-metil-2-f (tiofén-2-karbonil)-amino-metilJ-5-( 2'- tienil)-lH-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása
A) 203 g N1-(tiofén-2-karbonil)-N2-metil-N2fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt és 410 ml foszfor-oxi-kloridot 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet az 1. vagy 2. példában leírt módon dolgozzuk fel. A nyers ciklizációs terméket éterben oldjuk, az oldatot szűrjük és hidrogén-klorid-gáz éteres oldatával elegyítjük. A kristályosán kiváló l-metiI-2(kló r-me ti 1)-5-(2'-tienil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-hidrokloridot szűrjük és aceton-izopropanol elegyből átkristályosítjuk. Op.: 163-164,5 ’C, kitermelés 98,3%.
B) 26,4 g, az előző bekezdés szerint előállított hidrokloridot 100 ml dimetil-formamidban 10,4 g nátrium-aziddal 100 °C-ra melegítünk és a reakcióelegyet 3 órán át ezen a hőmérsékleten melegítjük. A dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml toluolban felvesszük és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 20,1 g l-metil-2-(azido-metil)-5-(2íienil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint kapunk. IR-spektrum: 2120 cm-1.
C) 20,1 g, az előző bekezdés szerint előállított azido-metil-vegyületet 100 ml metanolban oldunk, az oldathoz 4,4 ml trietil-amint és 10 ml hidrazinhidrát 300 ml metanollal képezett oldatát, majd részletekben kb. 10 g Raney-nikkelt adunk. A katalizátort 4 óra múlva leszűrjük és a reakcióoldatot bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A reakcióelegy szokásos módon történő fel8 dolgozása után kapott l-metil-2-(amino-metil)-5(2'-tienil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint szokásos módon dihidrokloriddá alakítjuk.
Op.: 175 ’C (bomlás), kitermelés: 16,6 g.
D) 16,6 g, az előző bekezdés szerint előállított dihidrokloridot és 20,5 ml trietil-amint 400 ml metilén-kloridban oldunk és 7,3 ml tiofén-2-karbonsavkloriddal szokásos módon az 1D) vagy 2D) példában leírtak szerint reagáltatjuk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A kapott l-metil-2[(tiofén-2-karbonil)-amino-metil]-1 H-2,3-dihidro1,4-benzodiazepint hidroklorid alakjában kapjuk. Op.: 173-197 °C, kitermelés 6 g.
4. példa l-metil-2-[ (furán-2-karbonil) -amino-metilJ-5-( 2'-tienil)-lH-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin előállítása
A) 20,3 g 2-(2'-amino-benzoil)-tiofén, 10,2 g epiklórhidrin és 6 g ecetsav elegyét 6 órán át 60-70 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, semlegesre mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olajos nyerstermék alakjában 25 g 2-{2'-[N-(3-klór-2-hidroxi-propil)-amino]benzoilj-tiofént kapunk. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül 32 ml hangyasavval és 16 ml 37%-os formaldehid-oldattal 2,5 órán át vízfürdőn melegítjük. Az oldatot jégre öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumkarbonát-oldattal semlegesre mossuk. A kloroformos fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 24 g
2-{2'-[N-(3-klór-2-hidroxi-propil)-metil-amino]benzoilj-tiofént kapunk, melyet 3,5 g nátriumhidroxid, 6,8 ml víz, 50 ml dioxán és 50 ml izopropanol elegyével szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A szerves oldószer vákuumban történő eltávolítása után kapott nyersterméket metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a metilén-kloridot ledesztilláljuk. A kapott 2-{2-[N-(2,3-epoxi-propil)metil-amino]-benzoil}-tiofént 36 g ammónia és 1200 ml metanol oldatában acélautoklávban 150 ’Con történő 10 órás melegítéssel ciklizáljuk. Az oldószer ledesztillálása után 9 g l-metil-3-hidroxi-6tienil-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocint kapunk. A fenti terméket tionil-kloriddal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. 10 g nyers l-metil-2-(klór-metil)-5-(2'-tienil)-lH2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk. Aceton és izopropanol elegyéből történő átkristályosítás után 8 g l-metil-2-(klór-metil)-5-(2'tienil)-1H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk. Op.: 163-164 ’C.
B) Az előző bekezdés szerint előállított 2-(klórmetil)-vegyületet a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő 2-(amino-metil)-vegyületté alakítjuk, amelynek dihidrokloridja 175 ’C-on bomlás közben olvad.
C) Az előző bekezdés szerint előállított l-metil-2(amino-metil)-5-(2'-tienil)-1 H-2,3-dihidro-1,4benzodiazepin-dihidrokloridot szokásos módon furán-2-karbonsav-kloriddaI reagáltatjuk a 2D)
I 88 178 példában ismerteién eljárással analóg módon. S/okásos létdolgozás után 221 225 °C-on olvadó 1metil-2-[(furán-2-karbonil)-amino-metil]-5-(2lienil)-1 H-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin-Ilid rokloridot kapunk.
5. példa
8-meto.\i-l-metil-2-( benzoil-amino-metil) -5-(3'~ -tienil )-!H -2,3-dihidro-) ,4-benzodiazepin előállítása
A) 16 g 8-metoxi-l-metil-2-(azido-metil)-5-(3'tienil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint [e vegyületet N,-(tiofén-3-karbonil)-N2-metil-N ,-(3-metoxi-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánból a
3A) B) példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő] 200 ml metanolban oldunk és szobahőmérsékleten 12 ml 1,3-dimerkapto-propánnal és 16 ml trietil-aminnal elegyítünk. A reakcióoldatot 48 órán ál szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 200 ml éterben oldjuk.
Az éteres oldatot szűrjük és 10„-os híg sósavval extraháljuk.
A savas vizes oldatot 20,,-os nátrium-hidroxidoldaltal meglúgosítjuk, majd éterrel exlraháljuk. Az éteres oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felelt szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 9,9 g nyers 8-metoxi-lmelil-2-(amino-metil)-5-(3'-tienil)-IH-2,3-dihidlΌ1,4-benzodiazepint kapunk. Ezt a nyersterméket a következő lépéshez további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. A fenti bázist továbbá szokásos módon hidrogén-klorid-gáz éteres oldatával történő kezeléssel dihidrokloriddá alakíthatjuk. Op.: 190 211 °C (bomlás).
B) 9,5 g 8-metoxi-l-metil-2-(amino-metil)-5-(3'tienil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepinl és 3,2 g trietil-amint 120 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz jéghütés közben 4,9 g benzoil-klorid és 20 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük. A reakcióoldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egymásután vízzel, 10‘,’,,-os ammónium-hidroxid-oldattal és ismét vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 9 g nyers 8-metoxi-l-metil-2-(benzoil-amino-metil)-5-(3'-tienil)-1 H-2,3-dihidro-1,4benzodiazepint kapunk. A visszamaradó nyersterméket éter és etilacetát 1 : 1 arányú elegyében oldjuk, majd az oldathoz hidrogén-klorid-gáz éteres oldatát adjuk, a kiváló hidrokloridol szűrjük és forró acetonnal elkeverjük. 7,3 g hidrokloridot kapunk, op.: 233 -234 ’C.
6. példa
I-metil 2-f (4'-trifiuormetil-henzoil) -amino-inetil/-5- (3'-ticnil) -ÍH-2,3-diliidro-/ ,4-benzodiazepin előállítása
A) 10 g l-metil-2-(azido-metil)-5-(3'-tienil)-lH2.3- dihidro-l,4-benz.odiazepint [e vegyületet N,(liofén-3-karbonil)-N,-nietíl-N,-fenil-2-hidroxi1.3- diamino-propánból a 3A) B) példában ismerteién eljárással analóg módon állítjuk elö| 200 ml tömény sósavban oldunk és 0 3 ’C-os belső hőmérsékleten 20 g ón(11 )-klorid-dihidrátlal elegyítünk. Λ reakcióelegyet 30 percen át jéghütés közben, majd I órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 2 órás időközökben további 10 g ón(ll)klorid-dihidrátot adunk hozzá. A reakció-oldatot 7 óra múlva metilén-kloriddal extraháljuk és a metilén-kloridos fázist 20”,,-os nálrium-hidtoxidoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
6.5 g nyers I-metil-2-(amino-metil)-5-(3'-lieiiil)I H-2.3-dihidro-l,4-benzodíazepin marad vissza.
B) 6 g l-inelil-2-(amino-melil)-5-(3'-tienil)-l 112.3-dihidro-l,4-benzodiazepinl 50 ml toluolbán oldunk. Az oldathoz 4,4 g 4-tri-lluonnelil-benzoesaval adunk, majd 30 pere múlva 7 g trielil-aminl adunk hozzá. A reakció-oldathoz keverés közben
1.6 g foszfor-triklorid 20 ml toluollal képezett oldatát csepegtetjük; a hőmérséklet 40 50 °C-ra emelkedik. A reakció-oldatot 1 órán át 80 ’C-on melegítjük, majd 500 ml vízbe öntjük. A pll-t tömény nálrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 10-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes lúgos fázist metilén-kloriddal többször exlraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szokásos módon dolgozzuk fel, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felelt szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyers l-melil-2-[(4'-lrilluormetil-benzoil)amino-metiI]-5-(3'-lienil)-l H-2,3-dihidro-1,4benzodiazepint szokásos módon hidrokloiiddá alakítjuk, amely etilacetátos kristályosítás után 185 188 ’C-on olvad; kitermelés: 7,5 g.
7. példa
I-meiil-2-j (4 ciaiio-bciizoii) amino nielil/ 5 13'
-lienil)-1112,3-dihidro 1,4 benzodiazepin előállítása
15,4 g 4-ciano-benzoesaval 300 ml metilénkloridban oldunk, az oldatot 0 5 °C-ra hűljük és
14,6 ml trietil-aminnal elegyítjük. Ezután 5 10 pere alatt 10 ml klór-hangyasav-etilésztert csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet további 30 percen át 0 5 on keverjük. Ezután 28,5 g, az 1 A) C) példa szerint előállított l-metil-2-(amino-melil)-5-(3'-lienil)-1112,3-dihidro-l,4-benzodiazepin 200 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 ’C és 5 “C közöli maradjon. A reakció-oldatot további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk lel. 37,6 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk, melyet ismert módon hidrokloriddá alakítunk. Op.: 234 239 “C. kitermelés: 31 g.
Λ', példa
8-metoxi-1 metH-2-f (4'-ciano henzoi!) amino -metil/-5-(3'-lienil)-1 H-2.3-diliidro 1,4 benzodia zepin elöéillilása \2J g 2-klór-1-metil-piridinium-jodidol keverés közben szobahőmérsékleten 350 ml melilén-klorid-91
188 178 bán szuszpendálunk, majd 14 ml trietil-aminnal és 9,5 g 4-ciano-benzoesavval elegyítjük. 15 perc múlva 14,1 g, az 5A) példa szerint előállított 8-metoxi1 -metil-2-(amino-metil)-5-(3'-tienil)-1 H-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin és 50 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük 15 perc alatt hozzá. További 30 perc elteltével 300 ml vizet adunk hozzá és az elegyet kevés vizes 20%-os vizes ammónium-hidroxidoldattal enyhén meglúgosítjuk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. 23,2 g nyers cím szerinti vegyület marad vissza, amelyet egymásután éterrel, metilén-kloriddal és etanollal kromatografálunk 150 g kovasavgélen. A kapott cím szerinti vegyületet ismert módon hidrokloriddá alakítjuk, amely forró acetonos kikeverés után 256-259 ’C-on olvad. Kitermelés: 17,3 g.
9. példa
8-metoxt-l-metil-2-[ (furán-3-karbonil) -amino-metil]-5-(3'-tienU)~IH-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin előállítása
7,5 g, az 5A) példa szerint előállított 8-metoxi-lmetil-2-(amino-metil)-5-(3'-tienil)-lH-2,3-dihidro1,4-benzodiazepint 50 ml metilén-kloridban oldunk és nitrogén-atmoszférában 10 ml 2,5 mólos n-hexános trimetil-aluminium-oldattal elegyítjük. A reakció-oldatot 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3,5 g furán-3-karbonsav-etilészter és 20 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakció-oldatot 50 órán át 35-40 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet ammönium-klorid és nátriumklorid vizes oldatával jéghűtés közben óvatosan elegyítjük. A képződő szerves fázist elválasztjuk és telített nátrium-klorid-oldattal többször mossuk. Szokásos feldolgozás után 7,3 g 8-metoxi-l-metil2-[(furán-3-karbonil)-amino-metil]-5-(3'-tienil)1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk. Op.: 237-238,5 ’C.
10. példa l-metil-2-[ (tiofén-3-karbonil) -amino-metilJ-5(3'-piridil)-lH~2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin előállítása
A) 123,5 g N-metil-antranilsav-metilészter és
42,6 g jégecet 60 °C-ra melegített elegyéhez 107 ml epiklórhidrint csepegtetünk keverés közben. Az elegyet további 16 órán át 60 ’C-on keverjük, majd további 17 ml epiklórhidrint adunk hozzá és 4 órán át 60 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, jegesvízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 218 g nyers N-metil-N-(3-klór-2-hidroxi-propil)-antranilsav-metilészter marad vissza.
B) 218 g, az előző bekezdés szerint előállított észtert 1,5 liter éterhez adunk és jéghűtés közben 51 g őrölt kálium-hidroxiddal elegyítjük. A kapott elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot dekantáljuk, szűrjük és bepároljuk.
A visszamaradó nyers 3-(klór-metil)-I-metil-1,210 dihidro-3H-5H-l,4-benzazoxep; -5-ont éterből kristályosítjuk és a kapott kristá .yokat vákuumban 50 ’C-on szárítjuk. Kitermelés: 54,8 g.
C) 31,4 ml 3-bróm-piridint 300 ml vízmentes éterben oldunk a nedvesség kizárása mellett az oldatot -50 ’C-ra hűtjük. Nitrogén-atmoszférában lassan 200 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítiumoldatot csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet 40 percen át -50 ’C-on keverjük. Az ily módon elkészített 3-lítium-piridil-oldatot kb. —60 °C-os hőmérsékleten 54,2 g, a B) bekezdés szerint előállított vegyület 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át - 60 °C-on keverjük, majd ezen a hőmérsékleten 20 ml víz és 150 ml tetrahidrofurán oldatához csepegtetjük lassan. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és kb. 200 ml toluollal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 87 g nyerstermék marad vissza, amelyet 850 g kovasavgélen kromatografálunk; futtatószerként 3 : 7 arányú ciklohexán-etilacetát elegyet alkalmazunk. Olaj alakjában 39,0 g 2-{2-[N-(3-klór-2-hidroxipropil)-metil-amino]-benzoil}-piridint kapunk.
D) 39 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 314 ml dimetil-formamidban oldunk és 32 g kálium-ftálimiddel és 4,9 ml piridinnel elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át a nedvesség kizárása mellett 120 ’C-on keverjük, majd a dimetil-formamidot ledesztilláljuk és a maradékot vízben és metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 51,0 g 2-{2-[N-(3-ftálimido-2-hidroxipropil)-metil-amino]-benzoil}-piridin marad vissza.
E) 51,0 g, az előző bekezdés szerint előállított ftálimido-vegyületet 612 ml tömény sósavban 16 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a reakcióelegybe hidrogén-kloridgázt vezetünk. Ezután a sósavat a lehető legteljesebb mértékben eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, jéghűtés közben híg nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 29,8 g nyers 2-{2[N-(3-amino-2-hidroxi-propil)-metil-amino]benzoilj-piridint kapunk.
F) 29,8 g, az előző bekezdés szerint előállított amint 259 ml toluolban 8 órán át 90 ’C-on nitrogén-atmoszférában melegítjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és bepároljuk. 27,4 g l-metil-3-hidroxi-6-(2-piridil)-1,2,3,4-tetrahidro1,5-benzodiazocin marad vissza.
G) 25,8 g, az előző bekezdés szerint előállított
3-hidroxi-benzodiazocin-vegyületet 161 ml metilén-kloridban oldunk és 190 ml szén-tetrakloridot és 26,6 g trifenil-foszfint adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk keverés közben, miközben 1 óra után további 6,4 g és másfél óra után további 1 g trifenil-foszfint adunk hozzá. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot kovasavgélen történő kromatografálással tisztítjuk; futtatószerként előbb toluolt, majd 4 : 6 arányú ciklohexán-etilacetát ele-101
188 178 gyet alkalmazunk. 40 g nyersterméket kapunk, melyet 500 ml éterben felveszünk. Fehér csapadék alakjában trifenil-foszfin-oxid válik ki, melyet szűrünk és a szűrletet bepároljuk. 23,3 g, l-metil-2(klór-metil)-5-(2-píridil)-1 H-2,3-dihidro-1,4benzodiazepint és l-metil-3-klór-6-(2-piridil)l,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocint tartalmazó keveréket kapunk.
H) 25 g, az előző bekezdés szerint kapott keveréket a komponensek szétválasztása és tisztítás nélkül 205 ml metanolban 18 g kálium-ftálimiddel és 1,43 g kálium-jodiddal 6 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, miközben 2 óra elteltével további 5 g és 5 óra után további 2 g kálium-ftálimidet adunk hozzá. A metanolt ledesztilláljuk, a maradékot víz és metilén-klorid elegyében felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 27,5 g l-metil-2-(ftálimidometil)-5-(2-piridil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint kapunk.
I) 27,5 g, az előző bekezdés szerint előállított ftálimido-vegyületet 325 ml etanolban 7,3 g hidrazin-hidráttal és 35 ml tömény sósavval 2 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot híg sósavval elegyítjük és az oldatból a képződő csapadékot kiszűrjük és metilén-kloriddal extr háljuk. A vizes fázist jéghűtés közben híg nátrium-nidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 12,8 g l-metil-2-(aminometil)-5-(2-piridil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint kapunk.
J) 4,2 g, az előző bekezdés szerint előállított amino-vegyületet 120 ml metilén-kloridban és 2,7 ml trietil-aminban oldunk. Az oldathoz jéghűtés és keverés közben lassan 2,5 g tiofén-3-karbonsavkloríd és 5 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük.
A reakcióelegyet vízzel elegyítjük, a metilén-klorid fázist elválasztjuk, híg nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel elegyítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 6,4 g nyersterméket kapunk, melyet 80 g alumínium-oxidon (aktivitási fok II/ III) kromatografálunk; és toluol-metilénklorid eleggyel eluálunk.
5,2 g l-metil-2-[(tiofén-3-karbonil)-aminometil]-5-(2-piridil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiaze10 pint kapunk. 5,2 g fenti bázist acetonban oldunk és az oldatot 1,8 g fumársav etanolos oldatával elegyítjük. A cím-vegyület difumarátja kristályosán lassan kiválik. A kristályokat 2 napon át vákuumban 60 °C-on szárítjuk. Kitermelés 3,5 g, op.:
175-177°C.
11-150. példa
A II. Táblázatban felsorolt 2-(acil-amino-metíl)5-heteroaril-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepinszármazékokat a megfelelő 2-(amino-metil)-5-heteroaril-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékok acilezésével, az 1-10. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
25 A II, Táblázatban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: phen. = fenil;
fúr. = furil;
thien. = tienií;
pyrrol. = pirroíil;
pyrid. = piridil;
HC1 = hidroklorid;
Base = szabad bázis;
p-Tos. = p-tozilát;
Fűm = fumarát;
öl = olaj;
(Z) = bomlás;
(S) = zsugorodik;
am = amorf;
Mai = maleát
II. Táblázat
Példa száma Rr r2 n Ra r4 r5 r6 Op.’C
11. ch. H 0 phen. 3-thien. H H HC1 211-215
12. CH, H 0 4-CF,-phen. 3-thien. 8-OCH, H HC1 243-246
13. CH, H 0 3-thien. 3-thien. 8-OCH, H HC1 234-236
14. CH, H 0 2-thien. 3-thien. 7,8-OCH2O HC1 267-273
15. CH, H 0 2-fur. 3-thien. 7,8-OCH2O HC1 256-265
16. CH, H 0 3-fur. 3-thien. 7,8-OCH2O HC1 274-277
17. CH, H 0 3-thien. 3-thien. 7,8-OCH2O HC1 276-283
18. CH, H 0 phen. 3-thien. 7,8-OCH2O HC1 264-270
19. CH, H 0 3-CN-phen. 3-thien. 7,8-OCH2O HC1 246-258
20. CH, H 0 4-CH3O-phen. 3-thien. 7,8-OCH2O HC1 270-276
21. CH, H 0 4-CN-phen. 3-thien. 7,8-OCH2O HC1 271-279
0,2 C2H5OH
22. CH, H 0 4-NO2-phen. 3-thien. 7,8-OCH 2O HC1 266-271
23. CH, H 2 phen. 3-thien. 7,8-OCH2O HC1 193-198
24. CH, H 0 2-pyrid. 3-thien. 7,8-OCH2O 1,8 HC1 · 1H2O 204-212 (Z)
HC10,l
25. CH, H 1 3-pyrid. 3-thien. 7,8-OCH2O (CH,)2C0 154-166 (Z)
0,7 H2O
-111
188 178
Példa száma R, R2 n R3 R4 Rs Ró Op.’C
26. CH3 H 0 2-pyrrol. 3-thien. 7,8-OCH2O Base 216-222
27. ch3 H 0 4-CN-phen. 2-thien. 7-CHjO H HCl 252-257
28. ch3 H 1 N-(JH3-4-CH3- 2-pyrrol. 3-thien. 7,8-OCH2O Base, am 82-88
29. CH, H 1 4-CF3-phen. 3-thien. H H HCl 202-205
30. ch3 H 1 2-CF3-phen. 3-thien. H H HCl 225-228
31. ch3 H 0 5-CH3-2-thien. 3-thien. H H HCl 216-222
32. ch3 H 0 2-CH3U-4-Cl- phen. 3-thien. H H HCl 184-187
33. ch3 H 1 4-Cl-phen. 3-thien. H H HCl 200-203
34. ch3 H 0 2-Cl-3-pyrid. 3-thien. H H 2HC1 190-195
35. ch3 H 0 N-CH3-5-CH3- 2-pyrrol. 3-thien. H H Base 90
36. ch3 H 2 4-CH3O-phen. 3-thien. H H Base Öl
37. ch3 H 0 3,4-di-Cl-phen. 3-thien. H H HCl 209-211
38. ch3 H 0 -phen. 3-thien, 7-CH3O H HCl 197-203
39. ch3 H 0 4-CN-phen. 3-thien. 7-CH3O H HCl 208-212
40. ch3 H 0 3-thien. 3-thien. 7-CH3O H Base 157-162
41. ch3 H 0 phen. 3-thien. 7-F H Base 142-145
42. ch3 H 0 4-CN-phen. 3-thien. 7-F H Base 173
43. ch3 H 0 3-fur. 3-thien. 7-F H HCl 220-225
44. ch3 H 0 2-Cl-phen. 3-thien. 7-F H HCl 223-227
45. ch3 H 0 phen. 3-thien. 7-C1 H HCl 193-196
46. ch3 H 1 phen. 3-thien. 7-C1 H Base Öl
47. ch3 H 0 2-Cl-phen. 3-thien. 7-CI H HCl 214-217
48. ch3 H 0 3-CI-phen. 3-thien. 7-C1 H HCl · 0,25 (CH3)2CHOH 204-207
H HCl 0,25
49. ch3 H 1 3-CI-phen. 3-thien. 7-CI H2O 132-137
am
50. ch3 H 1 2-Cl-phen. 3-thien. 7-CI H HCl 0,1 (CH3)2CHOH 187-191
51. CH, H 0 4-NO2-phen. 3-thien. 7-CI H Base 0,1 HCl 197
52. CH, H 0 4-CN-phen. 3-thien. 7-CI H 1,2 HCl HCl 235-240
53. CH, H 0 4-F-phen. 3-thien. 7-CI H HCl 235-238
54. ch3 H 0 3-fur. 3-thien. 7-CI H HCl 227-230
55. ch3 H 0 3-thien. 3-thien. 7-CI H HCl 205-209
56. ch3 H 1 3-thien. 3-thien. 7-CI H HCl 184-187
57. CH, H 0 2-pyrid. 3-thien. 7-CI H Base Öl
58. CH, H 0 phen. 3-thien. 8-CH3 H HCl 207-211
59. CH3 H 1 phen. 3-thien. 8-CH3 H HCl 184-190
60. ch3 H 0 4-CN-phtn 3-thien. 8-CH3 H HCl 0,5 H2O 152-156
61. ch3 H 2 phen. 3-thien. 8-CH3 (CH3)2CHOH am 129-134
62. ch3 H 0 4-F-phen. 3-thien. 8-CH3 H HCl 218-222
63. ch3 H 0 2-Cl-phen. 3-thien. 8-CH3 H HCl · 0,25 H,0 208-211
64. CH, H 1 2-Cl-phen. 3thien. 8-CH3 H HCl am 108-112
65. ch3 H 0 3-thien. 3-thien. 8-CH3 H 1,05 HCl • 0,5 H2O 216-220
66. ch3 H 0 3-fur. 3-thien. 8-CH3 H HCl 212-216
67. ch3 H 0 4-NO2-phen. 3-thien. 8-CH3 H HCl 159-162
H HCl · 0,4
68. ch, H 0 2-pyrid. 3-thien. 8-CH3 H2O 136-138
am
H Base öl 206-210
69. CH, H 1 3-thien. 3-thien. 8-CH3 HCl · 0,5 H2O
70. ch3 H 0 4-CH3O-phen. 3-thien. 8-CH3 H HCl 233-236
-121
188 178
Példa száma R, r2 n r3 r4 Rs R« Op.’C
71. H H 0 4-CN-phen. 3-thien. 8-F H 1,2 HCI 0,25 H2O, am 131-135
72. ch3 H 0 4-CN-phen. 3-thien. 8-F H HCI 212-216
73. ch3 H 0 phen. 3-thien. 8-F H HCI 199-203
74. ch3 H 0 4-CF3-phen. 3-thien. 8-F H HCI 205-209
75. ch3 H 0 3-fur. 3-thien. 8-F H Base Öl
76. H H 0 phen. 3-thien. 8-F H Base Öl
77. c2h5 H 0 4-CN-phen. 3-thien. 8-F H HCI 201-205
78. n-C3H7 H 0 3-fur. 3-thien. 8-F H Base öl
79. n-C4H9 H 0 4-CN-phen. 3-thien. 8-F Η H' (C Cl · 0,2 H3)2CHOH 179-183
80. ch3 H 0 4-F-phen. 3-thien. 8-F H HCI 197-201
81. ch3 H 0 3-thien. 3-thien. 8-OC2H5 H HCI 211-214
82. ch3 H 0 4-CH3O-phen. 3-thien. 8-OC2Hs H HCI 200-204
83. ch3 H 0 phen. 3-thien. 8-OC2H5 H Base HCI Öl 207-213
84. ch3 H 0 4-CN-phen. 5-C1-2- -thien. H H HCI 221-232
85. ch3 H 0 3-fur. 5-C1-2- -thien. H H HCI 215-227
86. ch3 H 0 4-CN-phen. 4-Br-2- -thien. H H HCI 255-258
87. ch3 H 0 3-fur. -CH3-2- -thien. H H HCI 234-238
88. ch3 H 0 phen. 3-CH3-2- -thien. H H HCI 257-259 (Z)
89. ch3 H 0 4-CN-phen. 3-CH3-2- -thien. H H HCI 157-160
90. ch3 H 0 phen. 5-CH3-2- -thien. 8-CH3 H HCI 227-230
91. ch3 H 0 4-CN-phen. 5-CH3-2- -thien. 8-CH3 H HCI 207-211
92. ch3 H 0 4-NO2-phen. 5-CH3-2- -thien. 8-CH3 H HCI 191-197
93. ch3 H 1 2-Cl-phen. 5-CH3-2- -thien. 8-CH3 H HCI 204-206
94. ch3 H 1 3-thien. 5-CH3-2- -thien. 8-CH3 H HCI 233-235
95. ch3 H 0 3-fur. 5-CH3-2- -thien. 8-CH3 H Base 183-185
96. ch3 H 0 4-CH3O-phen. 3-0-2- -thien. H H HCI 0,5 H2O 209-216
97. ch3 H 0 3-fur. 3-0-2- -thien. 8-CH3 H HCI 236-246
98. ch3 H 0 4-CN-phen. 3-C1-2- -thien. 8-CH3 H HCI 216-219
99. ch3 H 2 phen. 5-CH3-2- -thien. 8-CH3 H HCI 0,35 H2O 125 (S)
100. ch3 H 0 N-CH3-2- -pyrrol. 5-CH3-2- -thien. 8-CH3 H HCI 0,5 H2O i 175
101. ch3 H 0 2-thien. 2-fur. H H HCI 173-176
102. ch3 H 0 phen. 2-fur. 8-CH3O H HCI 218-227
103. ch3 H 0 phen. 2-fur. H H HCI 201-203
104. ch3 H 0 3-fur. 2-fur. H H HCI · 0,5 h2o 150 (S)
105. ch3 H 0 3-CN-phen. 2-fur. H H HCI · 0,6 H2O 165 (S)
106. ch3 H 0 4-CN-phen. 2-fur. H H HCI · 0,7 H2O 180 (S)
107. ch3 H 0 3-fur. 3-fur. 8-CHjO H HCI 236-239
108. ch3 H 0 3-fur. 3-fur. 8-CH3 H HCI 244-252
109. ch3 H 0 phen. 3-fur. 8-CH3 H HCI 228-235
-131
188 178
Példa száma R, r2 n Rs r4 Rs r6 Op.’C
110. ch, H 0 3-thien. 3-fur. 8-CH, H HC1 236-238
111. ch3 H 0 4-CN-phen. 3-fur. 8-CH, H HC1 · 0,3 H2O 259-261
112. CH, H 0 3-CN-phen. 3-fur. 8-CH, H HC1 193-195
113. CH, H 0 3-fur. 3-fur. 8-CH,O H HC1 236-239
114. CH, H 0 phen. 3-fur. 8-CH,O H HC1 240-242
115. CH, H 0 4-CF3-phen. 3-fur. 8-CH,O H HC1 240-244
116. CH, H 0 4-CH,-phen. 3-fur. H H HC1 238-240
117. CH, H 0 4-CH,O-phén. 3-fur. H H Base Öl
1)8. CH, H 1 2-Cl-phen. 3-fur. 8-CH,0 H HC1 152-156
119. CH, H 0 3-fur. 3-fur. H H HC1 222-225
120. CH, H 0 4-CN-phen. 3-fur. H H HC1 173-178 (S)
121. CH, H 0 phen. 3-fur. H H HC1 235-237
122. CH, H 0 3-fur. 2-pyrid H H Base 143-145
123. CH, H 1 2-Cl-phen. 2-pyrid H H p-Tos 0,3 H2O 132-135
124. CH, H 0 4-CN-phen. 2-pyrid H H p-Tos · 0,25 H2O 201-204
125. CH, H 0 4-CN-phen. 3-pyrid. H H p-Tos 199-201
126. CH, H 0 3-fur. 3-pyrid H H di-Fum 154-157
127. CH, H 1 2-Cl-phen. 4-pyrid 8-CH,O H 2,25 Mai 176-178
128. CH, H 0 4-CN-phen. 4-pyrid. 8-CH,0 H Base Öl
129. CH, H 0 3-fur. 4-pyrid. 8-CH,0 H Base Öl
130. CH, H 0 phen. 2-pyrid. 7-CH, H Base Öl
131. CH, H 0 3-fur. 2-pyrid. 7-CH, H Base Öl
132. CH, H 0 phen. N-CH,-2- -pyrrol. H H p-Tos 180-182
133. CH, H 1 2-Cl-phen. N-CH,-2- -pyrrol. H H Base 135-136
134. CH, H 0 phen. N-CH,-3- -pyrrol. H H Base am 93-98
135. CH, H 0 phen. 3-pyrrol. H H Base Öl
136. CH, H 0 phen. 2-thien. 7-CH,0 H 1,1 HC1 · 0,4 H2O 202-205
137. CH, H 0 3-fur. 2-thien. 7-CH,0 H 1,3 HC10,5 H2O 143-158
138. CH, H 0 4-CH,0-phen. 3-thien. 8-F H Base öl
8-F HC1 · 0,2
139. CH, H 0 phen. 3,4-OCH2O- -phen. 3-thien. 7-CH, H2Ö0,l (CH,)2 CHOH 183-187
140. CH, H 0 3-thien. 7-CH, 8-F HC1 197-201
141. CH, H 0 3,4-OCH2O- 'phen. 3-thien. 7-F 8-CH,HCl 212-218
142. CH, H 0 4-OH-phen. 3-thien. 7-CH,0 H 1,1 HC10,l h2o 193-197
143. CH, H 0 4-CH,COO- phen. 3-thien. 7-CH,0 H Base Öl
144. CH, H 0 4-NH2-phen. 3-thien. 7-C1 H 1,85 HC1 • 0,5 H2O, am 112-116
145. CH, H 0 4-CH,CONH- phen. 3-thien. 7-C1 H 1,05 HC1 • 0,25 H2O 178-182
146. CH, H 0 4-(CH,)2N- phen. 3-thien. 7-C1 H 1,9 HC1 • 0,45 H2O, am 122-128
147. CH, H 1 4-F-phen. 3-thien. H H HC1 223-229
148. CH, H 1 2-F-phen. 3-thien. H H HC1 198-200
149. CH, H 1 2-F-phen. 3-thien. 7,8-OCH2O HC1 227-234
150. CH, H 0 phen. N-CH,-3- 8-OCH, H Base Öl
-141
188 178
151. példa
7-metoxi-l-métil-2-[ ( 4-hidroxi-benzoil)-amino-metil]'-5-(3-tienil)-l H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása
5,2 g 7-metoxi-l-metil-2-[(4-acetoxi-benzoil)amino-metil]-5-(3-tienil)-1 H-2,3-dihidro-1,4benzodiazepint 5 ml 40%-os nátrium-hidroxi-oldat, 50 ml víz és 100 ml metanol elegyében 15 percen át szobahőmérsékleten elszappanosítunk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk és a metilén-kloridos fázist bepároljuk. Az olaj alakjában visszamaradó nyers cím szerinti vegyületet (bázis) 25 ml izopropanolban felvesszük és telített éteres sósav hozzáadásával a hidrokloriddá alakítjuk. A sót szűrjük és szárítjuk. 4,3 g 7-metoxi-1 -metil-2-[(4-hidroxi-benzoil)-amino-me ti l]-5-(3 - tienil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin · 1,1 HC1 0,1 H2O-t kapunk. Op.: 193-197 ’C.
752. példa
7-klór-l-metil-2-[( 4-amino-benzoil) -amino-metilj-5-(3-tienil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin előállítása
6,3 g 7-klór-l-metil-2-[(4-acetamido-benzoil)amino-metil]-5-(3-tienil]-1 H-2,3-dihidro-1,4benzódiazepin · 1,05 HC1 0,25 H2O-t 5 ml nátrium-hidroxid-oldat, 50 ml víz és 100 ml metanol elegyében 1 órán át 65 ’C-on elszappanosítunk. A reakcióelegyet lehűtjük, metilén-kloriddal extraháljuk és a metilén-kloridos fázist bepároljuk. Az olajos maradék alakjában nyert cím szerinti vegyületet (bázis) 30 ml etanolban felvesszük és telített éteres sósavval hidrokloriddá alakítjuk. A képződő sót szűrjük és szárítjuk. 5,5 g 7-klór-l-metil-2-[(4amino-benzoil)-amino-metil]-5-(3-tienil)-1 H-2,3dihidro-l,4-benzodiazepin · 1,85 HC1 · 0,5 H2O-t kapunk. Op.: 112-116 ’C.
metil]-5-(3 - tieni 1)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint (a 7. példa szerint állítjuk elő) 500 ml etanolban oldunk és sóképzés céljából két egyenértéknyi (-)-0,0'-dibenzoil-L-borkősav-monohidrát kevés etanollal képzett oldatával elegyítjük. A kapott oldatot szobahőmérsékleten a kristályosodás megindulásáig állni hagyjuk, majd a kristályokat szűrjük és kevés etanollal mossuk. A kristályokat állandó forgatóképesség eléréséig etanolból átkristályosítjuk. Az összegyűjtött anyalúgokból a bázist felszabadítjuk és etanolban ismét oldjuk. Az oldatot sóképzés céljából két egyenértéknyi ( + )-0,0'-dibenzoil-D-borkősav-monohidrát kevés etanollal képezett oldatával elegyítjük. Az oldatot a kristályosodás megindulásáig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, kevés etanollal mossuk és állandó forgatóképesség eléréséig'etanolból átkristályosítjuk.
Az ily módon kapott két kristályos sóból a megfelelő bázisokat híg nátrium-hidroxid-oldattal felszabadítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat a vizes-lúgos oldattól elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szabad bázisokat amorf maradék alakjában nyerjük. 3,9 g (-)-l-metil-2-[(4ciano-benzoil)-amino-metil]-5-(3-tienil)-lH-2,3dihidro-l,4-benzodiazepint és 4,1 g ( + )-l-metil-2[(4-ciano-benzoil)-amino-metil]-5-(3-tienil)-lH2,3-dihidro-I,4-benzodiazepint kapunk. A szabad bázisok fizikai állandói az alábbiak:
(-)-Bázis. Optikai tisztaság 97% (az optikai tisztaságot NMR-spektroszkópiával, trisz-[3-(heptafluor-propil-hidroxi-metilén)-d-kamforato]-európium-III-al, mint királis eltoló reagenssel határozzuk meg).
[a]?89 = _72,6° (c = 0,29%, etanol).
Op.: 86-92 ’C (amorf).
(+)-Bázis. Optikai tisztaság: 97%.
[a$9 = + 71,5’ (c = 0,29%, etanol).
Op.: 72-76 ’C (amorf).
153. példa
7-fluor- l-metil-2-[ (4-ciano-benzoil) -amino-metil]-5-( 3-tienil)-l H-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin előállítása
9,3 g 7-fluor-l-metil-2-[(4-ciano-benzoil)-aminometi I]-5-(3-tienil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-hidrokloridot jéghűtés közben 50 ml 40%-os nátrium-hidroxid-oldat, 50 ml viz és 100 ml metanol elegyéhez adunk. A cím szerinti vegyület (bázis) azonnal felszabadul. A reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk és a szerves extraktumot bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml dietil-éterből kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk. 6,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 173 ’C.
154. példa l-metil-2-[ ( 4-ciano-benzoil )-amino-metilJ-5-(3-tienil)-lH~2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin rezolválása
100 g racém l-metil-2-[(4-ciano-benzoil)-amino755. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg l-metil-2-[(furán-2-karbonil)-amino-metil]-5-(2'-furil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin-hidroklorid 25
Kukoricakeményítő 60
Tejcukor 130
Zselatin (10%-os oldat) 6
A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a tejcukrot 10%-os zselatin-oldattal megnedvesítjük. A kapott pasztaszerű anyagot aprítjuk, a kapott granulátumot tálcán 45 ’C-on szárítjuk. A megszáritott granulákat megőröljük, majd keverőberendezésben az alábbi komponenseket keverjük hozzá: Talkum 5 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
Kukoricakeményítő 9 mg
A kapott keverékből 240 mg súlyú tablettákat préselünk.
-151
188 178
156. példa
Alábbi összetételű kúpokat készítünk: Komponens Mennyiség, mg l-metil-2-[(tiofén-3-karbonil)-amino-metil]-5-(3-tienil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin 25
Kakaóvaj 1975
A hatóanyagot a finomraőrölt kúp-alapmasszával alaposan összekeverjük, majd megömlesztjük. A keveréssel homogenizált ömledékből 2 g súlyú kúpokat öntünk.
157. példa
Alábbi összetételű, parenterális adagolásra szolgáló injekciós oldatot'készítünk:
Komponens Mennyiség, % l-metil-2-[(tiofén-3-karbonil)-amino-metil]-5-(3-tienil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin 10
Dimetil-acetamid 10
Propilénglikol 50
Benzilalkohol 1 >5
Etanol 10
Injekciós célokra alkalmas víz 100%
A hatóanyagot a dimetil-acetamidban oldjuk és a benzilalkohollal, propilénglikollal, etanollal és vízzel elegyítjük. Ezután gyertyaszűrőn leszűrjük, megfelelő ampullákba töltjük, az ampullákat lezárjuk és sterilezzük.

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű 2-(acil-aminometiiy 1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékok, optikailag aktív izomerjeik és savaddíciós sóiE előállítására (mely képletben
    R, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom; n jelentése 0, 1 vagy 2;
    R3 jelentése valamely (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol
    X jelentése oxigén- vagy kénatom; R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R10 jelentése hidrogénatom vagy klóratom; R,, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxilcsoport, halogénatom, nitro-, trifluor-metil-, ciano-, amino-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos monoalkanoil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkanoiloxicsoport; R12 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; vagy R,, és R12 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt metiléndioxi-csoportot képeznek;
    R4 jelentése valamely fentiekben meghatározott (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom; R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; hidrogén- vagy halogénatom; R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R„ jelentése hidrogénatom és RI0 jelentése hidrogénatom;
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, vagy R5 és R6 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt metiléndioxicsoportot képeznek), azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 2-(aminometil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékot (mely képletben R,, R2, R4, Rs és R6 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű savval vagy reakcióképes sav-származékkal (mely képletben R3 és n jelentése a fent megadott és Y jelentése hidroxilcsoport vagy aminolitikusan lehasítható csoport, előnyösen halogénatom, különösen klór- vagy brómatom; vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy—OCOZ általános képletű csoport, ahol Z jelentése R3 — (CH2)n— általános képletű csoport vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport és R3 és n a fenti jelentésű) acilezünk; és kívánt esetben egy, R,, helyén 1-4 szénatomos alkanoiloxi- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolízissel a megfelelő, szabad hidroxil- illetve aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk és kívánt esetben egy (I) általános képletű racemátot rezolválunk és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy sójából felszabadítunk. (Elsőbbség: 1982. június 18.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű 2-(acil-aminometil)-1 H-2,3-díhidro-1,4-benzodiazepin-származékok, optikailag aktív izomerjeik és savaddíciós sóik előállítására (mely képletben
    R, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom; n jelentése 0, 1 vagy 2;
    R3 jelentése valamely (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R10 jelentése hidrogénatom vagy klóratom; R, , jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxilcsoport, halogénatom, nitro-, trifluor-metij-, ciano-, amino-, di-(l—4 szénatom alkil)-amino-, 1-4 szénatomos monoalkanoilamino- vagy 1-4 szénatomos alkanoiloxicsoport; R12 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; vagy Rn és R12 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt metiléndioxi-csoportot képeznek;
    R4 jelentése valamely fentiekben meghatározott (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom; R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidrogén- vagy halogén-161
    188 178 atom; Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R9 jelentése hidrogénatom és R10 jelentése hidrogénatom;
    Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, vagy R5 és R6 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt metiléndioxi-csoportot képeznek), azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 2-(aminometil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékot (mely képletben R,, R2, R4, R5 és R6 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű savval vagy reakcióképes sav-származékkal (mely képletben R3 és n jelentése a fent megadott és Y jelentése hidroxilcsoport vagy aminolitikusan lehasítható csoport, előnyösen halogénatom, különösen klór- vagy brómatom; vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy—OCOZ általános képletű csoport, ahol Z jelentése R3—(CH2)„— általános képletű csoport vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport és R3 és n jelentése a fent megadott) acilezünk; és kívánt esetben egy (I) általános képletű racemátot rezolválunk és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy sójából felszabadítunk.
    (Elsőbbség: 1981. június 19.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás R3 helyén valamely (d) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben Rj, R2, R4, R5, Re és n jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1981. június 19.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás R4 helyén valamely (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben R1; R2, R3, R5, R6 és n jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1981. június 19.)
  5. 5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R, helyén hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben n — 0 vagy 1 és R2, R3, R4, Rs és R6 jelentése a 2-4. igénypontok bármelyikében megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1981. június 19.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben
    Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom; n jelentése az 1. igénypontban megadott;
    R3 jelentése valamely (a) általános képletű csoport; ahol X jelentése az 1. igénypontban megadott és R7 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy valamely (b) általános képletű csoport, ahol Rg és R„ jelentése az 1. igénypontban megadott; vagy valamely (c) általános képletű csoport, ahol R10 jelentése hidrogénatom; vagy valamely (d) általános képletű csoport, ahol Rn jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy cia5 nocsoport és R12 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; vagy R71 és R12 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt metiléndioxicsoportot képeznek;
    '0 R4 jelentése valamely, az 1. igénypontban R4 jelentésénél meghatározott (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport;
    Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogén15 atom;
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, vagy Rs és R6 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt metiléndioxicsoportot képeznek), azzal jellemezve, 20 hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1981. június 19.)
  7. 7. A 2. vagy 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ame25 iyekben R,, R2, R3, R4, Rs és R6 jelentése a 6. igénypontban megadott és n jelentése 0 vagy - ha R3 valamely (d) általános képletű csoportot képvisel - 1 is lehet, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    30 (Elsőbbség: 1981. június 19.)
  8. 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj, R2, R3j Rs, R6 és n jelentése a 6. vagy 7. igénypontban megadott és R4 jelentése valamely
    35 (a) általános képletű csoport, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1981. június 19.)
  9. 9. A 2. igénypont szerinti eljárás l-metil-2-[(4ciano-benzoil)-amino-metil]-5-(3'-tienil)-1 H-2,340 dihidro-l,4-benzodiazepin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1981. június 19.)
  10. 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállításá45 ra, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R2, R3, R4, Rs, R6 és n jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy optikailag aktív antipódját vagy savaddíciós sóját
    50 mint hatóanyagot inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbség: 1982. június 18.)
  11. 11. Eljárás gyógyászati készítmények előállításá55 ra, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R2, R3, R4, Rs, R6 és n jelentése a 2. igénypontban megadott) vagy optikailag aktív antipódját vagy savaddíciós sóját
    60 mint hatóanyagot inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU821988A 1981-06-19 1982-06-18 Process for preparing 2-/acyl-amino-methyl/-1,4-benzodiazepine derivatives HU188178B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813124013 DE3124013A1 (de) 1981-06-19 1981-06-19 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188178B true HU188178B (en) 1986-03-28

Family

ID=6134869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU821988A HU188178B (en) 1981-06-19 1982-06-18 Process for preparing 2-/acyl-amino-methyl/-1,4-benzodiazepine derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4497740A (hu)
EP (1) EP0068240B1 (hu)
JP (1) JPS58968A (hu)
AT (1) ATE15802T1 (hu)
AU (1) AU547857B2 (hu)
CA (1) CA1188299A (hu)
DD (1) DD202553A5 (hu)
DE (2) DE3124013A1 (hu)
DK (1) DK274082A (hu)
ES (1) ES512844A0 (hu)
FI (1) FI68049C (hu)
GR (1) GR76499B (hu)
HU (1) HU188178B (hu)
IE (1) IE53464B1 (hu)
IL (1) IL66076A (hu)
NO (1) NO157420C (hu)
NZ (1) NZ201007A (hu)
PH (1) PH17911A (hu)
PT (1) PT74971B (hu)
SU (1) SU1245259A3 (hu)
ZA (1) ZA823780B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4724237A (en) * 1984-06-26 1988-02-09 Merck & Co., Inc. 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines
US4899425A (en) * 1986-11-14 1990-02-13 Mahlo Gmbh & Co. Kg. Apparatus for straightening weft yarns in fabrics
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US8507727B2 (en) * 2009-09-18 2013-08-13 Mitsubishi Gas Chemcial Company, Inc. Method for producing cyclohexyl alkyl ketones

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US28315A (en) * 1860-05-15 Improvement in method of decomposing fats into fatty acids and glycerine
NL279830A (hu) * 1961-06-20
USRE28315E (en) 1964-06-15 1975-01-21 Cooc.hi
US3560482A (en) * 1967-12-08 1971-02-02 Sumitomo Chemical Co Method for producing benzodiazepine derivatives
US3546212A (en) * 1968-06-12 1970-12-08 Hoffmann La Roche Oxidation of benzodiazepines with ruthenium tetroxide
US3773765A (en) * 1971-08-18 1973-11-20 Upjohn Co S-triazino(1,2-a)(1,4)benzodiazepine-1,3-(2h,4h and 2h,5h)diones
US3847935A (en) * 1972-04-12 1974-11-12 Upjohn Co 5-substituted 1-(3h,1,4-benzodiazepin-2-yl)-2-imidazolidinones
DE2265371C3 (de) * 1972-05-03 1980-12-11 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover N-(3-Benzoylaminopropyl)-aniline
US4244869A (en) * 1972-05-03 1981-01-13 Kali-Chemie A.G. Benzodiazepine derivatives and process of making them
DE2314993A1 (de) * 1973-03-26 1974-10-03 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue benzodiazepinderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2353187A1 (de) * 1973-05-02 1974-11-14 Kali Chemie Ag Neue benzodiazepinderivate
DE2353160C2 (de) * 1973-05-02 1986-07-17 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, ihre Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2353165C2 (de) * 1973-05-03 1983-06-09 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 1-Methyl-3-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate
US3925358A (en) * 1973-07-27 1975-12-09 Hoffmann La Roche 1-Lower alkyl-2-substituted-1,4-benzodiazepines
US4368159A (en) * 1978-05-15 1983-01-11 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates to produce imidazodiazepines
DE2952279A1 (de) * 1979-12-24 1981-06-25 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Neue 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
HU186760B (en) * 1981-03-12 1985-09-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU547857B2 (en) 1985-11-07
EP0068240A1 (de) 1983-01-05
FI822148L (fi) 1982-12-20
FI822148A0 (fi) 1982-06-15
IL66076A (en) 1986-03-31
ATE15802T1 (de) 1985-10-15
AU8499182A (en) 1982-12-23
GR76499B (hu) 1984-08-10
NO822037L (no) 1982-12-20
US4497740A (en) 1985-02-05
DD202553A5 (de) 1983-09-21
NO157420B (no) 1987-12-07
PT74971B (en) 1983-12-29
PH17911A (en) 1985-01-25
DK274082A (da) 1982-12-20
ES8304564A1 (es) 1983-03-01
FI68049B (fi) 1985-03-29
JPS58968A (ja) 1983-01-06
PT74971A (en) 1982-06-01
IE821468L (en) 1982-12-19
JPH0433795B2 (hu) 1992-06-04
EP0068240B1 (de) 1985-09-25
NO157420C (no) 1988-03-16
ZA823780B (en) 1983-03-30
DE3266521D1 (en) 1985-10-31
US4649137A (en) 1987-03-10
FI68049C (fi) 1985-07-10
ES512844A0 (es) 1983-03-01
NZ201007A (en) 1985-05-31
IE53464B1 (en) 1988-11-23
SU1245259A3 (ru) 1986-07-15
CA1188299A (en) 1985-06-04
IL66076A0 (en) 1982-09-30
DE3124013A1 (de) 1982-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU185398B (en) Process for preparing 2-/acyl-amino-acetyl/-1,4-benzodiazepine derivatives
KR930011038B1 (ko) 테트라하이드로 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
FI78103B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11-substituerade 5h,11h-pyrrolo/2,1-c//1,4/ bensoxazepiner.
NO153430B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 og 5h)-on forbindelser.
US5726187A (en) N-alkylpiperidinyl-4-methyl carboxylic esters/amides of condensed ring systems as 5-HT4 receptor antagonists
US5512562A (en) Tricyclic 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzapines
HU188178B (en) Process for preparing 2-/acyl-amino-methyl/-1,4-benzodiazepine derivatives
CA2016625A1 (en) 3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity
EP2542552A1 (en) Substituted aza-bicyclic imidazole derivatives useful as trpm8 receptor modulators
WO1999038864A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
HU187572B (en) Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives
US4268513A (en) Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, methods for their use and preparation
US6057340A (en) Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists
US4533662A (en) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine compounds and analgesic use
US4440768A (en) Hexahydropyrrolo[3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, and methods for their use
US4350814A (en) Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds
US3424749A (en) Certain n-(benzenesulfonyl) pipecolinic acids and lower alkyl esters thereof
CA1113934A (en) Process for the manufacture of piperazinopyrrolobenzodiazepines
US6747032B2 (en) Pyrimidin-4-one compounds
RU2024516C1 (ru) Способ получения производного тетрагидробензимидазола или его фармацевтически приемлемой соли
EP0378357B1 (en) Anti-inflammatory 1-heteroaryloxindole-3-carboxamides
Ong et al. Synthesis and analgetic activity of some 5-aryl-2-azabicyclo [3.2. 1] octanes
KR100491596B1 (ko) 피리미딘-4-온 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을함유하는 약제학적 조성물
HU186207B (en) Process for preparing /1,2/-anellated 1,4-benzodiazepine derivatives
IE42787B1 (en) Azabicycloalkanes, precursors thereof, process for their preparation and pharmaceutical preparations comprising them