NO157637B - Gelformig anode og elektrokjemisk celle inneholdende denne - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av substituerte

3-indolyleddiksyreforbindeIser.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved fremstilling av substituerte 3-indolyleddiksyreforbindelser med et carboxylisk acylradikal i indolens 1-stilling og med den generelle formel:

hvor R1 er fenyl, bifenylyl, nafthyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadlazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrazolyl, imldazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, benzimidazolyl eller kinolinyl, som kan være substituert med en eller flere av substituentene hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkenyloxy, carbo-lavere alkoxy, lavere alkanoyl, lavere alkanoyloxy, fenyl, fenoxy, fenyl-lavere alkanoyl, benzyl, benzyloxy, lavere alkoxy-benzyloxy, benzoyl, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, lavere alkoxyamino, lavere alkanoylamido, N,N-di-(lavere alkyl)-carboxamido, aminomethyl, nitro, cyano, halogen, halogen-lavere alkyl, halogen-lavere alkoxy, halogen-lavere alkanoyl, halogen-benzyloxy, mercapto, lavere alkylthio, halogen-lavere alkylthio, fenylthio, benzylthio, benzylthio-lavere alkyl, benzoylthio, carboxy, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkyl-sulfonyl, lavere alkyl-sulfinyl, sulfamoyl, di-(lavere alkyl)-sulfamoyl, sulfonamido og/eller di-(lavere alkyl)-sulfonamido, og

R^ er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, amino, lavere alkylamino, di-(lavere alkyl)-amino, lavere alkanoylamido, lavere alkanoyl, bis-(hydroxy-lavere alkyl)-amino, 1-pyrrolidino, ^-methyl-1-piperizinyl, H-morfolinyl, cyano, amino, lavere alkyl, di-(lavere 'alkyl)-amino-lavere alkyl, trifluormethyl, halogen, di-(lavere alkyl)-sulfamoyl, benzylthio, lavere alkylbenzylthio,

lavere alkoxybenzylthio, halogenbenzylthio, benzyloxy, lavere alkylbenzyloxy, lavere alkoxybenzyloxy, halogenbenzyloxy, lavere alkenyl, lavere alkenyloxy, 1-azacyclopropyl, cyclopropylmethyloxy eller cyclobutylmethyloxy.

De substituerte 3-indolyleddiksyreforbindelser av formel I som er acylert i N-l-stillingen i indolringen, har vist seg å være potente antiinflammatoriske midler. Fremstillingen av disse forbindelser innbefatter i alminnelighet acyleringen av en indolylsyreester som er usubstituert i N-l-stillingen, under dannelse av en N-acylert indolylsyreester, fra hvilken den fri syre kan er-holdes. Det har imidlertid vist seg at N-acylgruppen lett hydro-lyseres og derfor under de vanligvis anvendte betingelser ved for-såpningen av esteren til den fri syre, går tapt. Av denne grunn må forsiktighet utvises ved overforingen av de N-acylerte indolyl-syreestere til de tilsvarende frie syrer. En bekvem metode for å utfore denne overforing innbefatter acylering av de tertiære butylestere av N-substituerte indolyleddiksyrer, da de således dannede t-butyl-N-acylerte indolyleddiksyreestere kan overføres til de fri N-acylerte indolyleddiksyrer ved pyrolyse uten i særlig grad å bevirke fjerning av N-acylgruppen.

Foreliggende oppfinnelse skaffer derfor i fremgangs-måtens første trinn en enkel, bekvem metode for å fremstille t-butylestere av N-usubstituerte indolyleddiksyrer som,

etter acylering av N-l-stillingen, lett kan overføres til de tilsvarende frie syrer ved pyrolyse.

De som mellomprodukter ønskede pyrolyse(bare t-butylestere av 3-indolyleddiksyre fremstilles i en enkel entrinns-metode, ved direkte å omrøre, i fravær av tilsatt katalysator, en blanding av den substituerte 3-indolyleddiksyre og isobutylen i et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur under 20°C i lengre tid i nærvær av en sterk syre. Den erholdte t-butylester behandles så med et alkalimetallhydrid i et inert oppløsningsmiddel, hvoretter det erholdte N-alkalimetallsalt bringes i intim kontakt med en forbindelse av formelen R^COX, hvor X er halogen eller p-nitrofenoxy, og R^ er som ovenfor angitt, i et inert oppløsningsmiddel, og den erholdte ester pyrolyseres, hvorved man får forbindelsen av formel I.

Et kritisk trekk ved de nye forbindelser beskrevet heri er nærværet av et aroylradikal bundet til N-l-stillingen i indolen. Disse acylgrupper kan være ytterligere substituert i den aromatiske ring med hydrocarbongrupper eller med funksjon-elle substituenter som angitt for formel I.

De 1-aroyl- eller heteroary1-3-indolyleddiksyrer og derivatforbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har en høy grad av antiinflammatorisk aktivitet og er effektive til å hindre eller sinke granuloma-vevdannelse. Visse av dem har denne aktivitet i høy grad og er av verdi ved behandling av arthritiske og dermatologiske lidelser og lignende tilstander som kan behandles med antiinflammatoriske midler. Forbind-eisene fremstilt ifølge oppfinnelsen har dessuten en nyttig grad av antipyretisk og analgetisk aktivitet.

Foreliggende fremgangsmåte kan videre illustreres ved følgende prosessdiagram:

Trinn 1:

Forestring: Dannelse av en pyrolyserbar ester av en 3-indolyleddiksyre ved direkte omsetning av syren og isobutylen.

Betingelser: I alminnelighet i et opplbsningsmiddel ved vær-elset emperatur.

Ekvivalenter: R^ er definert i beskrivelsen.

Trinn 2: Aroylering: Se beskrivelsen.

Trinn 3: Pyrolyse: Se beskrivelsen.

Som vist i prosessdiagrammet er det forste trinn i rekkefolgen dannelsen av den pyrolyserbare ester ved omsetning av en substituert 3-indolyleddiksyre (III) med isobutylen (trinn 1) for å danne den tertiære butylester (IV) av den substituerte 3-indolyleddiksyre. Forestringen utfores fortrinnsvis i et inert opplbsningsmiddel ved værelsetemperatur. Forestringen med isobutylen utfores i nærvær av en liten mengde av en sterk syre, såsom svovelsyre.

Acyleringsreaksjonen (trinn 2) utfores ved å behandle det substituerte 3-indolyleddiksyreestermateriale med et alkalimetallhydrid, som natriumhydrid, for å danne f.eks. et natriumsalt, og derpå straks bringe dette salt i kontakt med et aroylerings- eller heteroaroyleringsmiddel som et aroyl- eller heteroaroylsyrehalogenid, i et vannfritt opplosningsmedium. Det foretrekkes å anvende opplos-ningsmidler som dimethylformamid, dimethylformamid-benzen, benzen, toluen eller xylen. Det foretrekkes videre å utfore acyleringen ved omtrent værelsetemperatur, skjbnt lavere temperaturer kan anvendes hvis de spesielle reaktanter er særlig tilbbyelig til spaltning.

En alternativ metode ved acylering av 1-stillingen er å anvende en fenolisk ester av den acylerende syre, som p-nitrofenyl-ester. Sistnevnte fremstilles ved å blande den acylerende syre og p-nitrofenol i tetrahydrofuran og sakte tilsette dicyclohexyl-carbodiimid i tetrahydrofuran. Dicyclohexylureaet som dannes, fjern-es ved filtrering, og nitrofenylesteren utvinnes fra filtratet. Alternativt kan også anhydridet, azidet eller thiofenolesteren av den acylerende syre anvendes. Hva som enn anvendes, fåes acyleringen av det substituerte 3-indolyleddiksyreestermateriale ved å danne et natriumsalt av dette materiale med natriumhydrid i et vannfritt opplbsningsmiddel og tilsette nitrofenylesteren.

Det neste trinn i fremgangsmåten (trinn 3) innbefatter om-dannelse av den aroylerte ester til den aroylerte syre (V). Denne overforing utfores ved pyrolyse av esteren. Denne metode muliggjor en selektiv fjernelse av estergruppen uten å påvirke 1-aroylsubsti-tuenten. I alminnelighet oppvarmes esteren til ca. 210°C i fravær av en katalysator. Fortrinnsvis overfores den imidlertid ved opp-varmning til mellom 25 - 110°C i nærvær av en katalytisk mengde av en arylsulfonsyre, som toluensulfonsyre, eller en annen sterk syre.

De substituerte 3-indolyleddiksyreforbindelser som anvendes som utgangsmateriale ved den ovenfor beskrevne reaksjon, og som har formelen: hvor R,- har den tidligere angitte betydning, og E er et hydrocarbon-oxyradikal med mindre enn 9 carbonatomer eller -NRV)? ^an fremstilles på forskjellige måter. Det foretrekkes å fremstille slike forbindelser ved å omsette et passende substituert fenylhydrazin og en substituert levulinester eller -amin for å danne et fenylhydrazin-mellomprodukt som cycliseres under reaksjonsbetingelsene til indol-forbindelsen:

hvor R^ og E er som ovenfor angitt. Reaksjonen utfores vanligvis i en lavere alkanol, som methanol, ethanol, isopropanol eller butanol, inneholdende en syre, som hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre eller eddiksyre, eller i vandig mineralsyre, som konsentrert saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre eller eddiksyre, eller andre Lewis-syrer, som ZnCl2, BF^, SnCl^ og lignende. Syren tjener som katalysator ved kondensasjon og ringslutningsreaksjonene som forer til den 1-usubstituerte indol. Når de substituerte levulinsyreestere anvendes, er naturen av esteren ikke kritisk, skjont det foretrekkes å anvende en lavere alkylester, f.eks. methyl-, ethyl-, propyl-, isobutyl- eller

isopropylforbindelsen. For å unngå muligheten for transforestring, er alkoholen som anvendes som opplosningsmedium, den samme som alko-holgruppen av esteren. Et syreaddisjonssalt av fenylhydrazinreak-tanten, f.eks. hydrokloridet, foretrekkes vanligvis fremfor den fri base av praktiske grunner, skjont slike salter og basen er ekvival-ente i selve reaksjonen.

Dannelsen av den substituerte 3-indolyleddiksyre, eller ester derav, utfores ved forhoyede temperaturer, idet gode resultater fåes ved å koke reaksjonsblandingen under tilbakelop i minst ca. 15 minutter. Lengre reaksjonstider er ikke skadelige og kan anvendes om onskes. Den onskede forbindelse utvinnes fra reaksjonsblandingen og renses ved slike metoder som opplosningsmiddel-ekstraksjon, kroma-tografi og/eller destillasjon. Da de 1-usubstituerte estere er lavt-smeltende faste stoffer, renses de bekvemt ved destillasjon under nedsatt trykk. De forsåpes ved behandling med et alkalimetallhydr-oxyd.

De substituerte fenylhydraziner som anvendes som et av ut-gangsmaterialene i denne syntese, fremstilles ved kjente metoder. En bekvem metode er ved diazotering av det passende substituerte anilin til diazoforbindelsen, behandling av denne med stannoklorid for å danne et tinnkompleks, og spalte dette kompleks til fenylhydrazin med natriumhydroxyd.

Alternativt er det mulig forst å fremstille en indol av formelen:

hvor R^ har samme betydning som ovenfor, og derpå å innfore eddiksyre-esteren i 3-stillingen. Dette oppnåes ved å behandle indolen av ovenstående formel under Mannich-reaksjonsbetingelser med formaldehyd-dialkylamin for å danne et substituert gramin, derpå omsette denne forbindelse med et alkalimetallcyanid i en lavere alkanol og tilslutt hydrolysere med en sterk base, som natrium- eller kaliumhydroxyd.

Forbindelsene av ovenstående formel, som er usubstituert i 3-stillingen, fremstilles lett ved fremgangsmåtene angitt i spalte 2 og 3 i US Patent nr. 2.825.73*+• Produktene hvor R,- er acyloxy, halogen, cyano, carboxy, carbalkoxy, alkyl, aryl, aralkyl, nitro eller hydrocarbonoxy fremstilles ved syntesen som går ut fra et substituert 2-nitrobenzaldehyd eller 2-nitrotoluen.

Syntesen av de forskjellige forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse som på indolringsystemet har en 5-substituent som har et nitrogenatom bundet til den homocycliske ring av indolen, er vanlivis basert på 5-nitroforbindelsen. Denne overfores til den onskede 5-substituent. Slik overforing kan gjores for eller etter acyleringen i 1-stillingen, avhengig av den grad hvortil den onskede 5-substituent kan gripe forstyrrende inn i acyleringen. Hvis slik forstyrrelse ikke er mulig, bor 1-acyleringen utfores på 5-nitroindolen og nitrogruppen senere overfores til den onskede 5-substituent. Slik overforing kan utfores på en rekke måter. Reduksjon av 5-nitrogruppene'gir en 5-aminogruppe. Reaksjon av aminogruppen med alkylhalogenider gir mono- og dialkylaminogrupper. Hvis alkylhalogenidet er en dihalogen alkylengruppe (f.eks. 1,^-dibrom-butan), dannes en heterocyclisk ring (f.eks. pyrrolidino). På lignende måte vil bis-((3-klorethyl) -ether gi en N-morfolinof orbindelse. Alkylering kan også utfores samtidig med reduksjon, som f.eks. med formaldehyd og Raney-nikkel og hydrogen. Acylering kan samtidig utfores på 5-aminoforbindelsene eller på 5-nitro (med samtidig reduksjon) for å få 5-acylamidoforbindelser. 5-aminogruppen kan om-settes med isocyanater til 5-ureidoforbindelser.

De fblgende eksempler vil mere spesielt belyse foreliggende oppfinnelse.

Eksempel

l- p- klor- benzoyl- 2- methyl- 5- methoxy- 3- indolyleddiksyre Trinn 1 t- butyl- 2- methyl- 5- methoxy- :i- indolyleddiksyre

I en en-liters, trehalset kolbe ble innfort hOO ml methylen-klorid, 22,0 g 2-methyl-5-methoxy-3-indolyleddiksyre og 1,0 g konsentrert svovelsyre. I en sakte strom ble k- 7 - 50 g isobutylen innfort ved 10°C og reaksjonsblandingen ble omrort i 70 timer ved 10 - 20°C. Det ureagerte utgangsmateriale ble frafiltrert (6,1 g) og filtratet ble helt i 150 ml koldt vann inneholdende h, 0 g natrium-carbonat. Det organiske skikt ble fraskilt, vasket med natrium-carbonatopplosning, derpå med vann og tilslutt tbrret over magnesiumsulfat. Opplosningsmidlet ble fjernet i vakuum og den gjenværende olje ble opplost i varm cyclohexan, og krystalliserte hurtig. Etter 30 minutters eldning ved 15°C ble produktet frafiltrert, vasket med cyclohexan og torret i vakuum.

3,8 g av den rå t-butylester fremstilt ovenfor ble tilsatt til 12 ml tort ethylacetat ved 10°C og omrort i 10 minutter. Det uopp-løselige materiale ble frafiltrert og vasket med 1,0 ml kold ethylacetat. Ethylacetatopplosningen ble konsentrert i vakuum og resi-duet omkrystallisert fra cyclohexan:ethylacetat (9:1).

Utbytte 2,31 g t-butyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat med smeltepunkt 106 - 110°C.

Trinn 2: En omrort opplosning av 18 g (0,065 mol) ester i ^50 ml torr DMF ble avkjolt til !+°C i et isbad, og h, 9 g (0,098 mol, 50$ suspensjon) natriumhydrid ble tilsatt i porsjoner. Etter 15 minutter ble 15 g (0,085 mol) p-klorbenzoylklorid tilsatt dråpevis i lopet av 10 minutter, og blandingen ble omrort i 9 timer uten å for-nye isbadet. Blandingen ble så helt ill 5$-ig eddiksyre, ekstra-hert med en blanding av ether og benzen, vasket omhyggelig med vann, bicarbonat, mettet salt, torret over magnesiumsulfat, behandlet med trekull pg inndampet til et residuum som delvis krystalliserte. Dette ble rystet med ether, filtrert, og filtratet ble inndampet

til et residuum (17 g) som storknet etter henstand i kjoleskap over natten. Det rå produkt ble kokt med 300 ml "Skellysolve B", avkjolt til værelsetemperatur, dekantert fra noe gummiaktig materiale, behandlet med trekull, konsentrert til 100 ml og fikk lov til å krystallisere. Det således erholdte produkt (10 g) ble omkrystallisert fra 50 ml methanol hvorved man fikk ^-,5 g av analytisk rent materiale med smeltepunkt 103 - 10<1>+°C.

Trinn 3: Til en opplosning av 500 mg p-toluen-svovelsyre i 80 ml benzen ble tilsatt 10 g av den ovenfor fremstilte acylerte ester. Blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i en time (i lopet av denne tid ble 600 ml isobutylen dannet).

Reaksjonsblandingen ble så avkjolt til 60 - 65°C og vasket en gang med 25 ml vann inneholdende 1,0 g natriumacetat og to ganger med 25 ml vann. Den varme benzenopplosning ble så torret over natriumsulfat, avfarvet ved tilsetning av 1,0 g trekull, filtrert

varm og konsentrert til et volum på 30 ml. Den gulfarvede opplos-

ning ble avkjolt til 10°C og eldet i 2 timer. Det rå produkt ble filtrert og omkrystallisert fra t-butanol og torret i vakuum ved 80°C hvorved man fikk 7,0 g ( 81%) med smeltepunkt 153 - 151+°C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av substituerte 3-indolyleddiksyreforbindelser med formelen:

   hvor FL er fenyl, bifenylyl, nafthyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, benzimidazolyl eller kinolinyl, som kan være substituert med en eller flere av substituentene hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkenyloxy, carbo-lavere alkoxy, lavere alkanoyl, lavere alkanoyloxy, fenyl, fenoxy, fenyl-lavere alkanoyl, benzyl, benzyloxy, lavere alkoxy-benzyloxy, benzoyl, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, lavere alkoxyamino, lavere alkanoylamido, N,N-di-(lavere alkyl)-carboxamido, aminomethyl, nitro, cyano, halogen, halogen-lavere alkyl, halogen-lavere alkoxy, halogen-lavere alkanoyl, halogen-benzyloxy, mercapto, lavere alkylthio, halogen-lavere alkylthio, fenylthio, benzylthio, benzylthio-lavere alkyl, benzoylthio, carboxy, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkyl-sulfonyl, lavere alkyl-sulfinyl, sulfamoyl, di-(lavere alkyl)-sulfamoyl, sulfonamido og/eller di-(lavere alkyl)-sulfonamido, og R^ er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, amino, lavere alkylamino, di-(lavere alkyl)-amino, lavere alkanoylamido, lavere alkanoyl, bis-(hydroxy-lavere alkyl)-amino, 1-pyrrolidino, V-methyl-1-piperizinyl, ^-morfolinyl, cyano, amino, lavere alkyl, di-(lavere alkyl)-amino-lavere alkyl, trifluormethyl, halogen, di-(lavere alkyl)-sulfamoyl, benzylthio, lavere alkylbenzylthio, lavere alkoxybenzylthio, halogenbenzylthio, benzyloxy, lavere alkylbenzyloxy, lavere alkoxybenzyloxy , halogenbenzyloxy, lavere alkenyl, lavere alkenyloxy, 1-azacyclopropyl, cyclopropylmethyloxy eller cyclobutylmethyloxy, karakterisert ved at en blanding av en forbindelse av formelen: hvor er som ovenfor angitt , og isobutylen i et inert oppløs-ningsmiddel omrøres ved en temperatur under 20°C i lengre tid i nærvær av en sterk syre for å danne det tilsvarende tertiære butylesterderivat derav, som behandles med et alkalimetallhydrid i et inert oppløsningsmiddel, hvorefter det erholdte N-alkalimetallsalt bringes i intim kontakt med en forbindelse av formelen R^COX, hvor X er halogen eller p-nitrofenoxy, og R^ er som ovenfor angitt, i et inert oppløsningsmiddel, og den erholdte ester pyrolyseres.