SE409699B

SE409699B - PROCEDURE FOR MANUFACTURE OF NEW BENZYLAMINES

Info

Publication number: SE409699B
Application number: SE7314321A
Authority: SE
Inventors: J Keck; S Puschmann; G Kruger; K-R Noll
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1972-10-23
Filing date: 1973-10-22
Publication date: 1979-09-03
Also published as: NO138251C; ATA309675A; DK149883C; CH611871A5; DD108974A5; SU530638A3; CH602573A5; AU6170273A; NO138251B; CH602571A5; AT330149B; NL180978C; JPS5535374B2; CH602575A5; BE806375A; CH602574A5; HU168131B; NL180978B; IE38961L; CH605621A5

Description

- ,321~6 ïwršrlzihll betecknar väte, en hydroxigrunn eller en alkylgrunn med 1 - 4 kolatomer, n betecknar 0, 1 eller 2 och de båda grunnerna A och B betecknar väte eller tillsammans grunnen (RB _ C _ RBJTH varvid R5 betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrunp med l eller 2 kolatomer och m utgör heltalet l eller 2, R4 en rak eller grenad alkylgrupo med 1 - 4 kolatomer, en alkenylgrunp med 2 - 4 k0lﬁï0mGT, en cykloalkylgrupp med 3 eller 4 kolatomer eller även en väteatom, om R3 inte utgör väte eller RQ en eventuellt med 1 - 3 hydroxigrupper substituerad grenad alkylgrupp med 3 - 5 kolatomer, och 1 betecknar heltalet l eller 2, samt deras fysiologiskt fördragbara syraaddi- tionssalter med oorganiska eller organiska syror. I Föreningarna med den ovan angivna formeln I och deras fysiolo- giskt fördragbara syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror besitter värdefulla farmakologíska egenskaper, speciellt förutor en stegrande effekt på nroduktionen av alveolernas surfaktant eller antiatelektasfaktor,en sekretolytisk och hostdämpande effekt och för- eningarna kan framställas enligt följande förfaranden: a) Omsättning av en förening med den allmänna formeln II, GHz ' H6 H1 (n) (Hel) OH 1 vari Rl, Hal och l har ovan angiven betydelse och R6 betecknar en hydroxigrupp, en klor-, brom- eller jodatom, en acyl- *" oxi-, sulfonyloxi-, alkoxí-, aryloxi- eller aralkoxígrunn, med en amin med den allmänna formeln III, /Rzt H - N\R (III) 4 vari R2 och R4 har ovan angiven betydelse. , 321 ~ 6 ïwršrlzihll denotes hydrogen, a hydroxy base or an alkyl base having 1 to 4 carbon atoms, n denotes 0, 1 or 2 and the two bases A and B denote hydrogen or together the base (RB _ C _ RBJTH where R5 denotes a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 or 2 carbon atoms and m is the integer 1 or 2, R4 is a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atmGT, a cycloalkyl group having 3 or 4 carbon atoms or even a hydrogen atom, if R3 does not constitute hydrogen or RQ a branched alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups having 3 to 5 carbon atoms, and 1 denotes the integer 1 or 2, and their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids. I and their physiologically tolerable acid addition salts with inorganic or organic acids possess valuable pharmacological properties, especially precursors an increasing effect on the introduction of the surfactant of the alveoli or antiatelectase factor, a secretolytic and antitussive effect and the compounds can be prepared according to the following procedures: a) Reaction of a compound of the general formula II, GHz 'H6 H1 (n) (Hel) OH 1 wherein R1, Hal and l have above and R6 represents a hydroxy group, a chlorine, bromine or iodine atom, an acyl- * "oxy, sulfonyloxy, alkoxy, aryloxy or aralkoxy base, with an amine of the general formula III, / Rzt H - N R (III) 4 wherein R 2 and R 4 are as defined above.

Omsättningen sker lämpligen i ett lösningsmedel såsom aceton, tetraklorkolväte, kloroform, etanol, tetrahydrofuran, bensen; toluen, 'dioxan, tetralin eller i ett överskott av den använda aminen med den allmänna formeln III och beroende på reaktionsbenägenheten hos,grunnen H6 vid temneraturer mellan -70° och 200°C. Omsättningen kan dock även genomföras utan lösningsmedel. 3 7314321-'6- Betecknar R6 en halogenatom genomföras omsättningen företrä- desvis Viå temperaturer mellan O - 150°C, t.ex. vid det använda lös- ningsmedlets koktemperatur, och lämpligen i närvaro av ett halogen- vätebindande medel, t.ex. en oorganisk bas såsom natriumkarbonat eller natriumhydroxid, en jonbytare, eller en tertiär organisk bas såsom trietylamin eller pyridin. Härvid kan en använd tertiär organisk bas även samtidigt tjäna såsom lösningsmedel.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as acetone, tetrachlorohydrocarbon, chloroform, ethanol, tetrahydrofuran, benzene; toluene, dioxane, tetralin or in an excess of the amine used of the general formula III and depending on the reaction tendency of the base H6 at temperatures between -70 ° and 200 ° C. However, the turnover can also be carried out without solvents. If R6 denotes a halogen atom, the reaction is preferably carried out at temperatures between 0 DEG-150 DEG C., e.g. at the boiling temperature of the solvent used, and suitably in the presence of a halogenated hydrogen bonding agent, e.g. an inorganic base such as sodium carbonate or sodium hydroxide, an ion exchanger, or a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine. In this case, a used tertiary organic base can also simultaneously serve as a solvent.

Betecknar És en sulfonyloxígrupp såsom exemnelvis 4-metylfenyl- sulfonyloxigrupn, genomföras omsättningen företrädesvis vid tempera- turer mellan -70° och 5000.If És represents a sulfonyloxy group such as, for example, 4-methylphenylsulfonyloxy group, the reaction is preferably carried out at temperatures between -70 ° and 5000 °.

Betecknar R6 en acyloxigrunp såsom exempelvis en aeetoxi- el- ler bensoyloxigrupp eller en alkoxi-, aryloxi- eller aralkoxigrupp, genomföras omsättningen eventuellt i närvaro av en sur katalysator såsom ammoniumklorid, företrädesvis vid temperaturer mellan 0 - 200°C.If R 6 represents an acyloxy group such as, for example, an ethoxy or benzoyloxy group or an alkoxy, aryloxy or aralkoxy group, the reaction is optionally carried out in the presence of an acid catalyst such as ammonium chloride, preferably at temperatures between 0 - 200 ° C.

Beteclcnar H6 en hydroxylgrunp genomföras omsättningen eventu- ellt i närvaro av en sur katalysator såsom bromvätesyra, p-toluensul- fonsyra, smörsyra eller eventuellt i närvaro av en alkalisk katalysa- tor såsom kaliumhydroxid eller magnesiumoxid, företrädesvis vid tem- peraturer mellan 120 - 18000. Omsättningen kan dock även genomföras utan lösningsmedel. b) omsättning av en eiaehya med aenøalimänne formeln Iv, cHo R 1 (Iv) H 1 OH ( a 1 vari Rl, Hal och l har ovan angiven'betydelse¿ med en amin med den allmänna formeln III N/ Ra (III) --_ Rh vari R2 och R4 har ovan angiven betydelse, resp. med motsvarande form- amid, i närvaro av myrsyra.If H6 represents a hydroxyl group, the reaction is optionally carried out in the presence of an acid catalyst such as hydrobromic acid, p-toluenesulfonic acid, butyric acid or optionally in the presence of an alkaline catalyst such as potassium hydroxide or magnesium oxide, preferably at temperatures between 120 - 18000. However, the turnover can also be carried out without solvents. b) reacting an alien compound of the formula III, C 1 H 1 R 1 (Iv) H 1 OH (a 1 wherein R 1, Hal and 1 have the above meaning 'with an amine of the general formula III N / Ra (III) - - Rh in which R2 and R4 have the meaning given above, respectively with the corresponding formamide, in the presence of formic acid.

Den reduktiva amineringen genomföras företrädesvis vid tempera- turer mellan 5O - 25000, eventuellt i ett lösningsmedel och eventuellt under samtidig avdestillation av det bildade vattnet; speciellt för- delaktigt är det dock om vid omsättningen,den använda aminen med den allmänna formeln III och/eller myrsyran samtidigt tjäna såsom lös- ningsmedel. Betecknar R4 i en förening med den allmänna formeln III en väteatomiupphettas den erhållna reaktionsblandningen efter omsätt- ningen med en utspädd syra såsom 2n saltsyra under återflöde.The reductive amination is preferably carried out at temperatures between 50 DEG and 25 DEG, possibly in a solvent and possibly during simultaneous distillation of the water formed; it is particularly advantageous, however, if in the reaction, the amine used of the general formula III and / or the formic acid at the same time serve as solvent. When R 4 in a compound of general formula III denotes a hydrogen atom, the reaction mixture obtained is heated after the reaction with a dilute acid such as 2N hydrochloric acid under reflux.

H _ 7314321 -6 4 c) För framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari R4 betecknar en väteatom: ' Reduktion av en förening med den allmänna formeln V, CH=N R, H2 (vi (Hal)l OR7 eller en förening med den allmänna formeln Va, ' cH_,_-N=Z E11 (Va) . OR (Ha1)l 7 vari Bl, H2, Hal och 1 har ovan angiven betydelse, Z betecknar en eventuellt med en hydroxi- eller en alkylgrupp med 1 - 4 kolatomer substituerad cyklohexylidengrupp, en förgrenad alky- lidengrupp med 3 - 5 kolatomer eller en morfolinokarbonylmetyliden- m grupp och R7 betecknar en väteatom eller en karbonsyragrupp.C) For the preparation of compounds of general formula I, wherein R 4 represents a hydrogen atom: Reduction of a compound of general formula V, CH = NR, H 2 (vi (Hal) 1 OR 7 or a compound with the general formula Va, 'cH _, _- N = Z E11 (Va). OR (Ha1) 17 wherein B1, H2, Hal and 1 have the meaning given above, Z represents an optionally having a hydroxy or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms substituted cyclohexylidene group, a branched alkylidene group having 3 to 5 carbon atoms or a morpholinocarbonylmethylidene group and R 7 represents a hydrogen atom or a carboxylic acid group.

Reduktionen sker lämpligen med katalytiskt aktivt väte, om R? utgör en väteatom, t.ex. med väte i närvaro av Raney-nickel eller Raney-kobolt, med atomärt väte , t.ex. med aktiverat metalliskt alu-* minium och vatten, med natriumamalgan och etanol, med zink och salt- syra, eller särskilt fördelaktigt med en komplex metallhydrid såsom litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid i ett lämpligt lösnings- medel sàsom metanol, etanol, etanol/vatten, tetrahydrofuran, dioxan, dioxan/vatten, pyridin eller eter och vid temperaturer upp till det använda lösningsmedlets koktemperatur, exempelvis vid temperaturer mellan -50°och 100°C,B$ecknar R7 i en förening med den allmänna for- meln V och Va en karbonsyragrupp så avspaltas samtidigt denna under reduktionen med atomärt väte eller med en komplex metallhydrid. d) För framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari R¿ icke utgör väte och grunperna H2 och R4 inte grupper som är substituerade med en hydroxigrupp: Alkylering av en förening med den allmänna formeln VI, /,H cnz - N m) 1 ' 112' (Hal) OH 1 731l+321-6 5 vari H1, Hal och 1 har ovan angiven betydelse och R2' betecknar väte eller en alkylgrupp med l - 4 kolatomer och med undantag av den grenade alkylgrupoen med 3 - 5 kolatomer och den med hydroxylgrupner substituerade gruppen som har den ovan för R2 angivna betydelsen, med en förening med den allmänna formeln VII, R4' _ w (VII) vari H4' betecknar en grenad alkylgrupp med 3 - 5 kolatomer, en cy- klohexylgrupp och den för H4, med undantag av väte, ovan angivna be- tydelsen och W betecknar en halogenatom eller en sulfonsyragrupp.The reduction is conveniently carried out with catalytically active hydrogen, if R constitutes a hydrogen atom, e.g. with hydrogen in the presence of Raney nickel or Raney cobalt, with atomic hydrogen, e.g. with activated metallic aluminum and water, with sodium amalgan and ethanol, with zinc and hydrochloric acid, or particularly advantageously with a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, tetrahydrofuran, dioxane, dioxane / water, pyridine or ether and at temperatures up to the boiling temperature of the solvent used, for example at temperatures between -50 ° and 100 ° C, B $ in a compound of the general formula V and Va represents a carboxylic acid group so is simultaneously decomposed during the reduction with atomic hydrogen or with a complex metal hydride. d) For the preparation of compounds of general formula I, wherein R 2 does not constitute hydrogen and groups H2 and R4 are not groups which are substituted by a hydroxy group: Alkylation of a compound of general formula VI, /, H cnz - N m) 1 '112' (Hal) OH 1 7311 + 321-6 wherein H1, Hal and 1 have the meaning given above and R2 'represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and with the exception of the branched alkyl group having 3 to 5 carbon atoms and the hydroxyl group-substituted group having the meaning given above for R 2, with a compound of general formula VII, R 4 '- w (VII) wherein H 4' represents a branched alkyl group having 3 to 5 carbon atoms, a cyclohexyl group and the for H4, with the exception of hydrogen, the meaning given above and W represents a halogen atom or a sulfonic acid group.

Omsättningen genomföres lämpligen i ett lösningsmedel såsom metanol, dioxan eller dimetylformamid och lämpligen vid temperaturer mellan -20° och l50°C, företrädesvis dock vid det använda lösnings- medlets koktemperatur. En metylering kan även ske med formaldehyd i närvaro av myrsyra vid förhöjd temperatur, t.ex. vid reaktionsbland- ningenslkoktemperatur. e) Omsättning av en fenol med den allmänna formeln VIII, R (viii) 1 OH (Bal) 1 vari Bl, Hal och 1 har ovan angiven betydelse, varvid en av grupper- na Hal befinner sig i 2-ställning i föreningen med den allmänna for- imeln VIII, med formaldehyd eller paraformaldehyd och en amin med den allmänna formeln III, n *'“/ 2 (iii) \R A H _ N vari R2 och R4 har ovan angiven betydelse.The reaction is suitably carried out in a solvent such as methanol, dioxane or dimethylformamide and suitably at temperatures between -20 ° and 150 ° C, but preferably at the boiling temperature of the solvent used. A methylation can also take place with formaldehyde in the presence of formic acid at elevated temperature, e.g. at the reaction temperature of the boiling mixture. e) Reaction of a phenol of the general formula VIII, R (viii) 1 OH (Bal) 1 wherein B1, Hal and 1 have the meaning given above, wherein one of the groups Hal is in the 2-position in the compound with the general formula VIII, with formaldehyde or paraformaldehyde and an amine of general formula III, n * '"/ 2 (iii) \ RAH _ N wherein R 2 and R 4 are as defined above.

Omsättningen sker lämpligen i närvaro av ett lösningsmedel så- som vatten, metanol, etanol eller dioxan, vid temperaturer mellan 0 - lOO°C, företrädesvis dock vid det använda lösningsmedlets koktempera- tur.The reaction is conveniently carried out in the presence of a solvent such as water, methanol, ethanol or dioxane, at temperatures between 0 DEG-100 DEG C., but preferably at the boiling temperature of the solvent used.

Omsättningen kan även genomföras på så sätt, att eventuellt en i situ bildad förening med den allmänna formeln IIIa, R 1,1” 2 Aik - o - cnz - N \\\\ (iiia) Ru 7711-4321 -6 s vari R2 och R4 har ovan angiven betydelse och alk betecknar en lägre alkylgrupp, omsättes med en förening med den allmänna fonneln VIII. f) Halogenering av en förening med den allmänna formeln IX R 2 /' no _ N , cnz \\\_R ( :11 a on ' ,~ vari Rl, R2 och R4 har ovan angiven betydelse.The reaction can also be carried out in such a way that a compound formed in situ of the general formula IIIa, R 1,1 "2 Aik - o - cnz - N \\\\ (iiia) Ru 7711-4321 -6 s wherein R2 and R 4 is as defined above and alk represents a lower alkyl group, is reacted with a compound of general formula VIII. f) Halogenation of a compound of the general formula IX R 2 / 'no _ N, cnz \\\ _ R (: 11 a on', ~ wherein R 1, R 2 and R 4 have the meaning given above.

Halogeneringen genomföres med ett halogeneringsmedel, t.ex. med klor, brom, fenyljoddiklorid eller tribromfenolbrom, företrädes- vis 1 ett lösningsmedel, t.ex. 1 so - ioo %-ig ättiksyra, 1 metyien- klorid eller i tetrahydrofuran i närvaro av en tertiär organisk bas, och lämpligen vid temperaturer mellan -200 och 5000, Per mol av en förening med den allmänna formeln IX, vilken kan användas såsom bas eller även såsom salt, exempelvis såsom hydroklorid, användes lämp- ligen l eller 2 mol halogeneringsmedel eller ett ringa överskott. Om ett halogenvätesurt salt bildas vid omsättningen kan detta isoleras såsom sådant eller om så önskas ytterligare renas över basen. g) Avspaltning av en eller två skyddsgrupper i en förening med den allmänna formeln X, X CH - N (X) 2 - s R1 _\*\ R 2 (Hal) OY 1 vari Rl, H2, Bal och l har ovan angiven betydelse, X betecknar en skyddsgrupp för en aminogrupp eller har den för R4 ovan angivna betydelsen och s Y betecknar en skyddsgrupp för en hydroxylgrupp eller en väteatom, varvid dock åtminstone en av grupperna X eller Y måste utgöra en skyddsgrupp för en amino- eller hydroxylgrupp.The halogenation is carried out with a halogenating agent, e.g. with chlorine, bromine, phenyl iodine dichloride or tribromophenol bromine, preferably a solvent, e.g. 1% to 10% acetic acid, 1 methylene chloride or in tetrahydrofuran in the presence of a tertiary organic base, and preferably at temperatures between -200 and 5000, Per mole of a compound of general formula IX, which can be used as base or also as salt, for example as hydrochloride, 1 or 2 moles of halogenating agent or a slight excess is suitably used. If a hydrohalic acid salt is formed in the reaction, it can be isolated as such or, if desired, further purified over the base. g) Cleavage of one or two protecting groups in a compound of the general formula X, X CH - N (X) 2 - s R 1 _ \ * \ R 2 (Hal) OY 1 wherein R 1, H 2, Bal and 1 have the above meaning, X represents a protecting group for an amino group or has the meaning given for R4 above and s Y represents a protecting group for a hydroxyl group or a hydrogen atom, however at least one of the groups X or Y must constitute a protecting group for an amino or hydroxyl group.

Betecknar X och/eller Y en godtycklig acylgrupp. t.ex. en ace- tyl-, bensoyl- eller p-toluensulfonylgrupp, så sker avspjälkningen av dessa grupper hydrolytiskt i närvaro av ett lösningsmedel. t.ex. med saltsyra/etanol eller med vatten-alkoholhaltig natriumhydroxid, vid temperaturer upp till det använda lösningsmedlets kokpunkt.Denotes X and / or Y an arbitrary acyl group. for example an acetyl, benzoyl or p-toluenesulfonyl group, the cleavage of these groups takes place hydrolytically in the presence of a solvent. for example with hydrochloric acid / ethanol or with aqueous alcoholic sodium hydroxide, at temperatures up to the boiling point of the solvent used.

Betecknar X och/eller Y en bensylgrupp, så sker avspjälkningen av denna grupp hydrogenolytiskt, t.ex. med väte i närvaro av en kata- lysator, företrädesvis i ett lösningsmedel såsom etanol, metanol/sa1t- syra, vatten/saltsyra och vid rumstemperatur. Vid omsättningen kan v 73114321 '-6 den vid definitionen av gruppen R4 omnämnda alkenylgruppen samtidigt överföras i den motsvarande alkylgrupnen.If X and / or Y represents a benzyl group, the cleavage of this group takes place hydrogenolytically, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst, preferably in a solvent such as ethanol, methanol / hydrochloric acid, water / hydrochloric acid and at room temperature. In the reaction, the alkenyl group mentioned in the definition of the group R4 can be simultaneously transferred to the corresponding alkyl group.

Betecknar Y en alkyl-, aryl- eller aralkylgrupp, sker avspjälk- ningen av dessa grupper företrädesvis med bromväte eller jodväte vid förhöjda temperaturer. Den kan emellertid även genomföras med syraha- logenider, fosforoxihalogenider, fosforpentahalogeníder, aluminium- halogenider, med svavelsyra eller med metallorganiska föreningar.If Y represents an alkyl, aryl or aralkyl group, the cleavage of these groups preferably takes place with hydrogen bromide or hydrogen iodine at elevated temperatures. However, it can also be carried out with acid halides, phosphorus oxyhalides, phosphorus pentahalides, aluminum halides, with sulfuric acid or with organometallic compounds.

Betecknar Y resten av en karbonsyra, t.ex. en acetyl- eller bensoylgrupp, så kan avspjälkningen av denna grupp även ske med kom- plexa metallhydrider, t.ex. natriumborhydrid i pyridin eller med li- tiumaluminiumhydrid i ett inert lösningsmedel såsom eter eller tetra- hydrofuran, vid temperaturer mellan O°C och det använda lösningsmed- lets koktemperatur. Betecknar härvid X formyl- eller acetylgruppen, så reduceras denna samtidigt till metyl- eller etylgruppen. h) Reduktion av en förening med den allmänna formeln XI, 0 R n 2. c - N/ (XI) R1 \R4" OR (Ha1)1 7 _ d vari R1,R2 med undantag av morfolinokarbonylmetylgruppen, Hal och 1 har ovan angiven betydelse, _ R4" betecknar formyl- eller acetylgruppen eller den för R4 ovan an- givna betydelsen och R7 betecknar en väteatom eller en karbonsyragrupp.Y represents the remainder of a carboxylic acid, e.g. an acetyl or benzoyl group, the cleavage of this group can also take place with complex metal hydrides, e.g. sodium borohydride in pyridine or with lithium aluminum hydride in an inert solvent such as ether or tetrahydrofuran, at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the solvent used. If X denotes the formyl or acetyl group, this is simultaneously reduced to the methyl or ethyl group. h) Reduction of a compound of the general formula XI, 0 R n 2. c - N / (XI) R 1 \ R 4 "OR (Ha 1) 1 7 _ d wherein R 1, R 2 with the exception of the morpholinocarbonylmethyl group, Hal and 1 have above R4 "denotes the formyl or acetyl group or the meaning given for R4 above and R7 denotes a hydrogen atom or a carbonic acid group.

Reduktionen sker lämpligen med katalytiskt aktivt väte, om R7 utgör en väteatom, eller med atomert väte, t.ex. med en alkalimetall i en alkohol såsom natrium i etanol, vid temperaturer mellan rumstem- peratur och det använda lösningsmedlets koktemperatur; särskilt för- delaktigt genomföras dock omsättningen med en komplex metallhydrid, t.ex. med natriumborhydrid i pyridin eller med litiumaluminiumhydrid i eter eller tetrahydrofuran. Betecknar R4" i en förening med den allmänna formeln XI en formyl- eller acetylgrupp. så medreduceras denna vid reduktionen samtidigt till motsvarande alkylgrupp och/eller R7 en karbonsyragrupp, avspjälkas denna under omsättningen, om om- sättningen genomföres med atomert väte eller med en komplex metallhy- drid. i) Vid framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari hydroxylgruppen befinner sig i 2-ställning och R4 utgör en väte- atom: 73114321-6 a Hydrolys av en förening med den allmänna formeln XII, CH2\ N - R2 R1 I 0 (XII) 0/ (Hel)1 l vari Bl, R2 , hal och 1 har ovan angiven betydelse.The reduction suitably takes place with catalytically active hydrogen, if R7 is a hydrogen atom, or with atomic hydrogen, e.g. with an alkali metal in an alcohol such as sodium in ethanol, at temperatures between room temperature and the boiling temperature of the solvent used; particularly advantageously, however, the reaction is carried out with a complex metal hydride, e.g. with sodium borohydride in pyridine or with lithium aluminum hydride in ether or tetrahydrofuran. If R 4 "in a compound of the general formula XI represents a formyl or acetyl group, this is co-reduced during the reduction to the corresponding alkyl group and / or R 7 a carboxylic acid group, it is cleaved during the reaction, if the reaction is carried out with atomic hydrogen or with a complex (i) In the preparation of compounds of general formula I, wherein the hydroxyl group is in the 2-position and R4 is a hydrogen atom: a Hydrolysis of a compound of general formula XII, CH2 \ N - R2 R1 I 0 (XII) 0 / (Hel) 1 l wherein B1, R2, hal and 1 have the meaning given above.

Hydrolysen sker lämpligen i närvaro av en syra såsom saltsyra eller svavelsyra eller särskilt fördelaktigt i närvaro av en bas så- som natriumhydroxid eller kaliumhydroxid i ett lämpligt lösningsmedel såsom etanol, isopropanol, tert.- butanol, aceton eller dioxan och vid temperaturer upp till det använda lösningsmedlets koktemperatur. j) Omsättning av en förening med den allmänna formeln XIII, CHZ- OH R 1 (XIII) (Hel ORB 1 vari Rl, Hel och 1 har ovan angiveš betydelse och H8 betecknar en organisk acy1gTupD. med en amin med den allmänna fonneln III,- R í 2 H - N - (III) vari R2 och H4 har ovan angiven betydelse.The hydrolysis is conveniently carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or particularly advantageously in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as ethanol, isopropanol, tert-butanol, acetone or dioxane and at temperatures up to the boiling point of the solvent. j) Reaction of a compound of the general formula XIII, CH 2 -OH R 1 (XIII) (Hel ORB 1 wherein R 1, Hel and 1 have the meaning given above and H 8 represents an organic acy1gTupD. with an amine of the general formula III, - R 1 2 H - N - (III) wherein R 2 and H 4 are as defined above.

Omsättningen sker lämpligen i ett lösningsmedel såsom tetralin eller i ett överskott av den använda aminen med den allmänna formeln III vid temperaturer mellan 100 ~ 220°C, företrädesvis dock vid tem- peraturer mellan 120 - l80°C. Omsättningen'kan dock även genomföras utan lösningsmedel.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as tetralin or in an excess of the amine of the general formula III used at temperatures between 100 and 220 ° C, but preferably at temperatures between 120 and 180 ° C. However, the reaction can also be carried out without solvent.

För den vid definitionen av gruppen R8 ovan omnämnda organiska acylgruppen ifrågakommer särskilt en acetyl-, butyryl-, bensoyl- el- ler 4-klorbensoylgrupp. k) För framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari hydroxylgruppen befinner sig i 2-ställning: Omsättning av en förening med den allmänna formeln XIV , cH2_ R1 0 (xiv) (Hel A 1 9 7314321@6 vari R1¿ Hal och l har ovan angiven betydelse och R9 betecknar en alkyl-, aryl- eller aralkylgrupp, med en amin med den allmänna formeln III, R Z 2 H - N (III) aR 4 vari R2 och R4 har ovan angiven betydelse, och efterföljande hydro- lys av reaktionsprodukten.For the organic acyl group mentioned in the definition of the group R8 above, an acetyl, butyryl, benzoyl or 4-chlorobenzoyl group is particularly relevant. k) For the preparation of compounds of general formula I, wherein the hydroxyl group is in the 2-position: Reaction of a compound of general formula XIV, cH 2 - R 10 (xiv) (Hel A 1 9 7314321 @ 6 wherein R1 1 has the meaning given above and R 9 represents an alkyl, aryl or aralkyl group, with an amine of the general formula III, R 2 2 H - N (III) a R 4 wherein R 2 and R 4 have the meaning given above, and subsequent hydrolysis of the reaction product.

Omsättningen genomföres lämpligen i ett lösningsmedel såsom tetralin eller i ett överskott av den använda aminen med den allmän- na formeln III vid temperaturer mellan 100 - 200°C, företrädesvis dock vid temperaturer mellan 120 - l80°C, Omsättningen kan dock även genomföras utan lösningsmedel. _ Den efterföljande hydrolysen genomföras företrädesvis i när- varo av en syra såsom saltsyra eller svavelsyra i ett polärt lösnings- medel såsom vatten. etanol/vatten eller dioxan/vatten och vid tempera- turer upp till det använda lösningsmedlets koktemperatur.The reaction is suitably carried out in a solvent such as tetralin or in an excess of the amine of the general formula III used at temperatures between 100 - 200 ° C, preferably at temperatures between 120 - 180 ° C. However, the reaction can also be carried out without solvent . The subsequent hydrolysis is preferably carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid in a polar solvent such as water. ethanol / water or dioxane / water and at temperatures up to the boiling temperature of the solvent used.

För den vid definitionen av gruppen R9 ovan omnämnda gruppen ifrågakommer särskilt en metyl-, fenyl- eller bensylgrupp. 1) För framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari R4 utgör en väteatom och hydroxylgruppen befinner sig i 2-ställ- ning: Hydrolys av en förening med den allmänna fonmeln XV, HÅN R R1 | _ 2 (XV) o/ GHz (H81 )1 vari Rl, H2, Mal och 1 har ovan angiven betydelse.For the group mentioned above in the definition of the group R9, a methyl, phenyl or benzyl group is particularly relevant. 1) For the preparation of compounds of general formula I, wherein R4 is a hydrogen atom and the hydroxyl group is in the 2-position: Hydrolysis of a compound of general formula XV, HÅN R R1 | _ 2 (XV) o / GHz (H81) 1 wherein R1, H2, Mal and 1 have the meaning given above.

Hydrolysen sker eventuellt i närvaro av en syra såsom saltsyra, svavelsyra eller ättiksyra, lämpligen dock utan syra i ett polärt lösningsmedel såsom vatten, metanol/vatten eller dioxan/vatten, och vid temperaturer mellan O° och det använda lösningsmedlets koktempe- ratur. m) För framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari R2 utgör en cyklohexylgrupp och H4 en metylgrupp: Omsättning av en förening med den allmänna formeln IIa, CH2- OH 1' (IIa) a 1 (H 1) 01.* 1s1u321-s lo vari Rl, hal och lhar ovan angiven betydelse, med en amid med den allmänna formeln XVI, / H2 o = P N (XVI) ï RÅ 5 eller en amid med den allmänna formeln XVIa, 0 R u N / 2 (xvia) ._ C *- “10 \ nu vari H2 och H4 har ovan angiven betydelse och RlO betecknar en alkyl-, azyl- eller arallcgflgrupp.The hydrolysis is optionally carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid, suitably without acid in a polar solvent such as water, methanol / water or dioxane / water, and at temperatures between 0 ° and the boiling temperature of the solvent used. m) For the preparation of compounds of general formula I, wherein R 2 is a cyclohexyl group and H 4 is a methyl group: Reaction of a compound of general formula IIa, CH 2 -OH 1 '(IIa) a 1 (H 1) 01. * 1s1u321 -s lo in which R1, hal and lhar have the meaning given above, with an amide of the general formula XVI, / H2 o = PN (XVI) ï RA 5 or an amide of the general formula XVIa, 0 R u N / 2 (xvia Wherein H 2 and H 4 are as defined above and R 10 represents an alkyl, azyl or aralkyl group.

Omsättningen sker lämpligen i ett lösningsmedel såsom tetralin och vid temperaturer mellan lOO - 25000, företrädesvis dock vid tem- *peraturer mellan 120 - 18000. Omsättningen kan dock även genomföras utan lösningsmedel .The reaction is conveniently carried out in a solvent such as tetralin and at temperatures between 100 DEG to 25 DEG, preferably, however, at temperatures between 120 DEG to 18 DEG. The reaction can, however, also be carried out without solvent.

De vid förfarandena a-m såsom utgángsämnen använda föreningar- na med den allmänna formeln II-XVIa är delvis kända från litteraturen eller kan framställas enligt förfaranden kända från litteraturen.The compounds of the general formula II-XVIa used as starting materials in processes a-m are partly known from the literature or can be prepared according to processes known from the literature.

Så kan exempelvis bensylhalogenidenmadden allmänna formeln ll framställas från det motsvarande toluenderivatet genom omsättning med N-bromsuksinimid resp. med halogen under UV-bestrålning.Thus, for example, the benzyl halide of the general formula II can be prepared from the corresponding toluene derivative by reaction with N-bromosuccinimide resp. with halogen under UV irradiation.

Man erhåller ett bensylalkoholderivat med den allmänna for- meln II exempelvis genom omsättning av en motsvarande bensylalkohol med en motsvarande syra i närvaro av saltsyra eller genom omsättning av en motsvarande bensylhalogenid med en motsvarande alkohol i när- varo av bariurnkarbonat och en bensylalkohol med den allmänna formeln II genom halogenering av en motsvarande bensylalkohol.A benzyl alcohol derivative of the general formula II is obtained, for example, by reacting a corresponding benzyl alcohol with a corresponding acid in the presence of hydrochloric acid or by reacting a corresponding benzyl halide with a corresponding alcohol in the presence of barium carbonate and a benzyl alcohol of the general formula II by halogenation of a corresponding benzyl alcohol.

. Aldehyden med den allmänna formeln IV erhåller man exempelvis genom halogenering av den motsvarande benzaldehyden, och imínen med den allmänna formeln V och Va erhåller man från den motsvarande 'pri- mära aminen och motsvarande karbonylförening. Genom reduktion av en -sà erhållen förening med den allmänna formeln V eller Va, t.ex. med natriumborhydrid. erhåller man en förening med den allmänna formeln VI. i Bensylaminen med den allmänna formeln IX och X erhåller :nan exempelvis genom omsättning av motsvarande bensylhalogenid med mot- svarande aminer och eventuellt efterföljande acylering.. The aldehyde of the general formula IV is obtained, for example, by halogenation of the corresponding benzaldehyde, and the imine of the general formula V and Va is obtained from the corresponding primary amine and the corresponding carbonyl compound. By reduction of a compound of the general formula V or Va thus obtained, e.g. with sodium borohydride. a compound of general formula VI is obtained. The benzylamine of the general formula IX and X is obtained, for example, by reacting the corresponding benzyl halide with the corresponding amines and optionally subsequent acylation.

De såsom utgángsämnen använda benzamiderna med den allmänna formeln XI kan exempelvis framställas genom omsättning av motsvarande syrahalogenid med motsvarande aminer, och eventuellt efterföljande acylering. '73114321-6 De såsom utgàngsämnen använda föreningarna med den allmänna formeln XII erhåller man exempelvis genom halogenering av den motsva- rande bensoxazinen. ll En förening med den allmänna formeln XIII erhåller man exem- pelvis genom reduktion av den motsvarande benzaldehyden med väte och Raney-nickel såsom katalysator.The benzamides of the general formula XI used as starting materials can be prepared, for example, by reacting the corresponding acid halide with the corresponding amines, and optionally subsequent acylation. The compounds of general formula XII used as starting materials are obtained, for example, by halogenation of the corresponding benzoxazine. A compound of the general formula XIII is obtained, for example, by reducing the corresponding benzaldehyde with hydrogen and Raney nickel as catalyst.

En förening med den allmänna formeln XIV erhåller man exempel- vis genom halogenering av motsvarande föreningar.A compound of the general formula XIV is obtained, for example, by halogenation of the corresponding compounds.

En förening med den allmänna formeln XV utvinner man genom kon- densation av en motsvarande fenol och en amin med den allmänna for- meln III med överskott av formaldehyd.A compound of general formula XV is recovered by condensing a corresponding phenol and an amine of general formula III with excess formaldehyde.

En syraamid med den allmänna formeln XVI eller XVIa erhåller man exempelvis genom omsättning av en motsvarande syrahalogenid med en motsvarande amin i närvaro av pyridin.An acid amide of the general formula XVI or XVIa is obtained, for example, by reacting a corresponding acid halide with a corresponding amine in the presence of pyridine.

De erhållna föreningarna med den allmänna formeln I kan över- föras med oorganiska eller organiska syror i sina fysiologiskt för- dragbara salter. Såsom syror har exempelvis saltsyra, fosforsyra, bromvätesyra, svavelsyra, mjölksyra, vinsyra eller maleínsyra visat sig särskilt lämpliga. I Såsom redan omnämnts uppvisar de nya föreningarna med den all- männa formeln I värdefulla fannakologiska egenskaper, förutom en steg? rande effekt på produktionen av surfaktanten eller antíatelektasfak- tor, speciellt en sekretolytisk och hostdämpande effekt. I Exempelvis har följande föreningar undersökts med avseende på sin biologiska effekt: A = N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin-hydroklorid, B = N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin-hydroklorid, C = 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylaminhydro- klorid, I D = 3-brom-2-hydroxi-N-(trans-4~hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin-hydro- klorid, E = 3-brom-5-klor-N-cyklohexyl-4-hydroxi-N-metyl-bensylamin-hydro- klorid, ~ F = 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-oyklohexyl)-bensylamin- hydroklorid, _G = 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.butyl)-2-hydroxí-bensylamin-hydro- klorid, H = 3,5-diklor-N-(dihydroxí-tert.butyl)-4-hydroxi-bensylamin-hydro- klorid och I-l I - 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-tert.pentyl-bensylamin-hydroklorid.The resulting compounds of general formula I can be converted with inorganic or organic acids into their physiologically tolerable salts. As acids, for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, lactic acid, tartaric acid or maleic acid have proved to be particularly suitable. As already mentioned, do the new compounds of the general formula I exhibit valuable phenological properties, in addition to a step? effect on the production of the surfactant or anti-electase factor, especially a secretolytic and antitussive effect. For example, the following compounds have been tested for their biological effect: A = N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine hydrochloride, B = N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5 -dibromo-4-hydroxy-benzylamine hydrochloride, C = 3,5-dibromo-4-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine hydrochloride, ID = 3-bromo-2-hydroxy-N - (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine hydrochloride, E = 3-bromo-5-chloro-N-cyclohexyl-4-hydroxy-N-methyl-benzylamine hydrochloride, ~ F = 3, 5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine hydrochloride, G = 3,5-dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine hydrochloride chloride, H = 3,5-dichloro-N- (dihydroxy-tert-butyl) -4-hydroxy-benzylamine hydrochloride and II I - 3,5-dibromo-2-hydroxy-N-tert-pentyl-benzylamine hydrochloride.

Hostdämoande effekt: På grupper av vardera 10 vuxna vita råttor, som vardera erhöll H 1314321-6 12 50 mg/kg p.o. av den för undersökning avsedda substansen, utlöstes hostretningar genom inandning av en 7,5 Va-ig vattenhaltig citronsyra- spray. Man mätte den genomsnittliga procentuella förändringen i anta- let hostningar 30 minuter efter applikationen av den för undersökning avsedda substansen gentemot en kontrollgrupp på 10 djur (jämför Engelhorn och Püschmann i Arzneimittelforschung lå, (1963) sid.474 - 480): Substans! Genomsnittlig procentuell förändring i antalet , hostningar 30 minuter efter applikation av § ' 50 mg/kg p.o.Cough suppressant effect: In groups of 10 adult white rats each, each receiving H 1314321-6 12 50 mg / kg p.o. of the test substance, cough directions were triggered by inhalation of a 7.5 WA aqueous citric acid spray. The average percentage change in the number of coughs was measured 30 minutes after the application of the substance to be examined against a control group of 10 animals (compare Engelhorn and Püschmann in Arzneimittelforschung, (1963) pp. 474 - 480): Substance! Average percentage change in number, coughing 30 minutes after application of § '50 mg / kg p.o.

A i - 38 B § - 34 C f - 35 2. Exnektorerande effekt: Expektorationsförsöken genomfördes efter applikation av var- dera 8 mg/kg p.o. av den för undersökning avsedda substansen på 8 - 10 kaniner under narkos eller på 5 marsvin under narkos. Be_ räkningen av sekretionsökningen av 2-timmars värdet skedde efter och före substanstillförseln (jämför Perry och Boyd i Farmakol. exp.Terap. 1;,(1941) sia. 65).A i - 38 B § - 34 C f - 35 2. Exnectorating effect: The expectoration experiments were carried out after application of 8 mg / kg p.o. of the test substance in 8-10 rabbits under anesthesia or in 5 guinea pigs under anesthesia. The calculation of the increase in secretion of the 2-hour value took place after and before the administration of the substance (compare Perry and Boyd in Pharmakol. Exp.Terap. 1;, (1941) p. 65).

Kretsloppseffekten av substansen på kattor erhölls i kloralos- uretan-narkos efter intravenös applikation av substansen (3 djur per dos): Försök pá,kaniner: Substans Sekretionsökning ; Kretsloppseffekt A + 81 % É 4 mg/kg: ingen förändring f 8 mg/kg: kortvarig rinva ¿ _ bioafryckssänﬁning B , + 87 % '_ 8 mg/kg: ingen förändring I Försök på narsvin: šåubstans : Sekretionsökning 66 % = ss % 70 % 88 % 88 % 80 % I-I-'IÉGIäPIIU ++++++ 13 -išiikišáí-llšm) 3. Akut toxicitet: Den orienterande akuta toxiciteten bestämdes på grupper av var- dera 5 vita möss efter tillförsel av en dos mellan 500 mg/kg p.o.och 5.000 mg/kg p.o.per djur. (iakttagelsetid: 72 timmar): Éubstans Akut toxicitet | A ^>1 ooo :ng/kg p.o. (o av 5 djur dog) I B >l 000 mg/kg p.o. (0 av 5 djur dog) É C >l 000 mg/kg p.o. (O av 5 djur dog) 1 D }50O mg/kg p.o. (O av 5 djur dog) § E >500 mg/kg p.o. (0 av 5 djur dog) § F >5 ooo mg/kg p.o. (o av 5 djur dog) ¶ G >5 ooo mg/kg p.o. (o av 5 djur dog) i H - I I 1 >5 000 mg/kg p.o. (O av 5 djur dog) De enligt uppfinningen framställda föreningarna med den all- männa formeln I kan eventuellt bearbetas i kombination med andra ak- tiva substanser i sedvanliga farmaceutiska beredningsformer, vari en- keldosen härvid uppgår till l - 20 mg, företrädesvis dock 2 ~ 10 mg.The circulatory effect of the substance in cats was obtained under chloralosurethane anesthesia after intravenous application of the substance (3 animals per dose): Experiments on, rabbits: Increased secretion; Cycle effect A + 81% É 4 mg / kg: no change f 8 mg / kg: short-term rinva ¿_ bioafryckssänning B, + 87% '_ 8 mg / kg: no change I Attempts at narcissus: šå substance: Increase in secretion 66% = ss % 70% 88% 88% 80% II-'IÉGIäPIIU ++++++ 13 -išiikišáí-llšm) 3. Acute toxicity: The orienting acute toxicity was determined on groups of 5 white mice each after administration of a dose between 500 mg / kg pooch 5,000 mg / kg poper animal. (observation time: 72 hours): Substance Acute toxicity | A ^> 1 ooo: ng / kg p.o. (o of 5 animals died) I B> l 000 mg / kg p.o. (0 of 5 animals died) É C> 1 000 mg / kg p.o. (0 out of 5 animals died) 1 D} 50O mg / kg p.o. (0 out of 5 animals died) § E> 500 mg / kg p.o. (0 of 5 animals died) § F> 5 ooo mg / kg p.o. (o of 5 animals died) ¶ G> 5 ooo mg / kg p.o. (o of 5 animals died) in H - I I 1> 5 000 mg / kg p.o. (0 out of 5 animals died) The compounds of the general formula I prepared according to the invention can optionally be processed in combination with other active substances in customary pharmaceutical dosage forms, wherein the single dose here amounts to 1 - 20 mg, preferably, however, 2 ~ 10 mg.

Uppfinningen àskådliggöres närmare medelst följande exempel vari temperaturerna avser celsiusgrader: Föreningarna enligt föreliggande ansökning kan under iakttagel- se av de vid de enskilda förfarandena angivna inskränkningarna självh klart framställas enligt alla förfaranden.The invention is further illustrated by the following examples in which the temperatures refer to degrees Celsius: The compounds according to the present application can, of course, in view of the limitations specified in the individual processes, be clearly prepared according to all processes.

Exempel l N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin-hydroklorid 17 g 3,5-díbrom-2-hydroxi-bensylbromid och 12,7 g N-etyl-cyklo- hexylamin upphettades i 150 ml etanol 3 timmar vid återflöde. Därefter indunstades blandningen till torrhet. Återstoden skakades med 150 ml kloroform och 200 ml vatten. Kloroformfasen avskildes, filtrerades Och ínäunßtaäês till torrhet. Återstoden löstes i etanol och surgjor- des med saltsyra/etanol. Därvid utkristalliserades N-etyl-N-cyklohe- xyl-3,5-dibrom-2-hydroXi-bensylamin-hydroklorid.Example 1 N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine hydrochloride 17 g of 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and 12.7 g of N-ethyl-cyclohexylamine were heated in 150 ml of ethanol for 3 hours at reflux. The mixture was then evaporated to dryness. The residue was shaken with 150 ml of chloroform and 200 ml of water. The chloroform phase was separated, filtered and allowed to dry. The residue was dissolved in ethanol and acidified with hydrochloric acid / ethanol. Thereby, N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine hydrochloride crystallized out.

Smältpunkt: 193 - l94° (sönderdelning).Melting point: 193 - 94 ° (decomposition).

Exempel 2 N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-metyl-bensylamin-hydroklorid 21 g 3,5-dibrom-salicylaldehyd, 56,5 h N-metyl-cyklohexylamin och 23 g myrsyra upphettades 6 timmar till 70 - 80°. Efter avkylning skakade man reaktionsprodukten med kloroform och utspädd ammoniak.Example 2 N-Cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-N-methyl-benzylamine hydrochloride 21 g of 3,5-dibromo-salicylaldehyde, 56.5 h of N-methyl-cyclohexylamine and 23 g of formic acid were heated for another 6 hours. 70 - 80 °. After cooling, the reaction product was shaken with chloroform and dilute ammonia.

Kloroformfasen avskildes och índunstades till torrhet. Ãterstoden kro- matograferades över 800 g kiselgel med ättikester/kloroform (l:l). ~. 7314321'6 14 Efter 0,5 l topofraktion togs de nästan 0,5 1 upp och indunstades till torrhet. Återstoden löstes i 50 ml etanol och surgjordes med saltsyra/etanol. Därvid utkristalliserades N-cyklohexyl-3,5-dibrom~2- hydroxi-N-metyl-bensylamin-hydroklorid med smältpunkt 189 - 19l° (sönderdelning) Exemgel 3 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin-hydro- klorid. 19 g N-(3.5-dibrom-4-hydroxi-bensylíden)-cis-3-amino-cyklo- hexanol (smältpunkt: 321 233° (sönderdelning)) uppslammades i 0,5 l etanol och försattes med g natriumborhydrid. Blandningen omrördes 1,5 timmar vid rumstemperatur. Därpå tillsatte man 200 ml 2 n natrium- hydroxid och avdestillerade etanolen i vakuum. Den kvarblívande lös- ningen försattes med ammoniumklorid, varvid en kristallin fällning h.) utfälldes. Denna avsögs, tvättades med vatten och löstes i 100 ml 2 n saltsyra under upphettníng. Efter kort tid utkristalliserades 3;5-di- brom-4-hydroxi-N4(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin-hydroklorid, som avsögs och tvättades med aceton. Smältpunkten uppgick till 216 - 218° (sönaeraeining).The chloroform phase was separated and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on 800 g of silica gel with ethyl acetate / chloroform (1: 1). ~. After 0.5 l of topofraction, they were taken up almost 0.5 l and evaporated to dryness. The residue was dissolved in 50 ml of ethanol and acidified with hydrochloric acid / ethanol. Thereby crystallized N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-N-methyl-benzylamine hydrochloride, m.p. 189 DEG-191 DEG C. (decomposition). Example 3 3,5-dibromo-4-hydroxy-N- (cis-3) -hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine hydrochloride. 19 g of N- (3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylidene) -cis-3-amino-cyclohexanol (melting point: 321 233 ° (decomposition)) were slurried in 0.5 l of ethanol and added with g of sodium borohydride. The mixture was stirred for 1.5 hours at room temperature. Then 200 ml of 2N sodium hydroxide were added and the ethanol was distilled off in vacuo. The remaining solution was added with ammonium chloride, whereby a crystalline precipitate h.) Precipitated. This was filtered off with suction, washed with water and dissolved in 100 ml of 2N hydrochloric acid while heating. After a short time, 3,5-dibromo-4-hydroxy-N4 (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine hydrochloride crystallized out, which was filtered off with suction and washed with acetone. The melting point was 216 - 218 ° (sonar unit).

Exemnel 4 _ Nßcyklohexyl-3.5-dibrom-2-hydroxi-N-metyl-bensylaminshydroklorid 3,6 g N-cyklohexyl-3,5-dibrom~2-hydroxi-bensylamín, 3,6 g na- triumhydrogenkarbonat och 3,6 g metyljodid kokades i 25 ml tetrahydro- furan och 50 ml metanol 16 timmar vid àterflöde. Därefter filtrerades blandningen och filtratet indunstades till torrhet. Äterstoden skaka- des med kloroform och utspädd ammoniak och kloroformfasen indunstades till torrhet. Den kvarhlivande återstoden kokades med ättikester och efter avkylning avfiltrerades en del olösliga beståndsdelar. Filtratet surgjordes med saltsyra/etanol, varvid hydrokloriden med smältpunkt 189 - l9l° (sönderdelning) utkristalliserades.Example 4 N-Cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-N-methyl-benzylamine hydrochloride 3.6 g of N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine, 3.6 g of sodium bicarbonate and 3.6 g methyl iodide was boiled in 25 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of methanol for 16 hours at reflux. Then the mixture was filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was shaken with chloroform and dilute ammonia and the chloroform phase was evaporated to dryness. The remaining residue was boiled with ethyl acetate and, after cooling, some insoluble constituents were filtered off. The filtrate was acidified with hydrochloric acid / ethanol, whereby the hydrochloride, m.p. 189 DEG-191 DEG C. (decomposition), crystallized out.

Exemnel 5 i N-cyklohexvl-3,5-dibrom-4-hydroxi-N-metyl-bensylamin-hydroklorid 7,2 g N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydrozi-bensylamin löstes i 20 ml myrsyra och 2 ml 40 ﬁ-ig formaldehyd tillsattes. Lösningen upp- hettades 3 timmar på kokande vattenbad, utspäddes därefter med vatten och ställdes alkaliskt med koncentrerad ammoniak. Den utfallna basen avsögs, tvättades med vatten och hydrokloriden kristalliserades ur etanol under tillsats av någon eter. smaitpunkfen uppgick till 168 - 17o° (sönaeraeining).Example 5 in N-cyclohexyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-N-methyl-benzylamine hydrochloride 7.2 g of N-cyclohexyl-3,5-dibromo-4-hydrozi-benzylamine were dissolved in 20 ml of formic acid and 2 ml 40 g of formaldehyde was added. The solution was heated for 3 hours in a boiling water bath, then diluted with water and made alkaline with concentrated ammonia. The precipitated base was filtered off with suction, washed with water and the hydrochloride was crystallized from ethanol with the addition of some ether. smaitpunkfen amounted to 168 - 17o ° (sönaeraeining).

Exemnel 6 N-etyl-N-cyklohexyl-3.5-dihrom-2-hydroxi-bensylamin-hydroklorid 51 g N-etyl-cyklohexylamin och 12 g paraformaldehyd löstes un- der upnvärmning i 200 ml etanol. Efter avkylning tillsatte man 100 g 7314321-6 15 2,4-dibrom-fenol, blandningen fick stå 1 timme vid rumstemperatur och kokade 7 timmar vid återflöde. Lösningen indunstades till torr- het. Ãterstoden löstes i eter och skakades med 2 n ammoniak och där- efter med vatten. Eterfasen försattes under kraftig omrörning med 2 n saltsyra, tills blandningen reagerade starkt surt. Efter kort tid ut- kristalliserades hydrokloriden. Denna avsögs, tvättades med vatten oc? därefter med aceton. Efter omkristallisation ur metanol/eter uppgick smaitpunkten till 193 _ 194° (sanaeraelning).Example 6 N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dihromo-2-hydroxy-benzylamine hydrochloride 51 g of N-ethyl-cyclohexylamine and 12 g of paraformaldehyde were dissolved under heating in 200 ml of ethanol. After cooling, 100 g of 2,4-dibromophenol were added, the mixture was allowed to stand for 1 hour at room temperature and boiled for 7 hours at reflux. The solution was evaporated to dryness. The residue was dissolved in ether and shaken with 2 N ammonia and then with water. The ether phase was added with vigorous stirring with 2 N hydrochloric acid until the mixture reacted strongly acidic. After a short time, the hydrochloride crystallized out. This was filtered off, washed with water and? then with acetone. After recrystallization from methanol / ether, the melting point was 193 DEG-194 DEG (sanitation).

Exempel 7 N-(4-tert.-butyl-cyklohexvl)-3.5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin smäitpunkt för hyarøkioriaenz 229 - 231° (sönaeraelning).Example 7 N- (4-tert-butyl-cyclohexyl) -3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine melting point for the hyarokioria 229-231 ° (sonar).

Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och 4-tert.- butyl-cyklohexylamin analogt med exempel l.Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and 4-tert-butyl-cyclohexylamine analogous to Example 1.

Exempel 8 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin _Smältpunkt för hydrokloridenå 212 - 2l8° (sönderdelníng).Example 8 3,5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride at 212-218 ° (decomposition).

Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och trans-4- amino-cyklohexanol analogt med exempel l.Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and trans-4-amino-cyclohexanol analogous to Example 1.

Exempel 9 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 128 - l36° (sönderdelning).Example 9 3,5-Dibromo-2-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 128-136 ° (dec.).

Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och cis-3- amino-cyklohexanol analogt med exempel l.Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and cis-3-amino-cyclohexanol analogous to Example 1.

Exempel 10 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt:.203 - 204,50 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och trans-3- amino-cyklohexanol analogt med exempel 1.Example 10 3,5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trans-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point: 203 - 204.50 (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and trans-3-amino-cyclohexanol analogous to Example 1.

Exempel ll 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-ovklohexyl)-N-metyl-bensylamír Smältpunkt för hydrokloriden: l20° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-salicylaldehyd, trans-4-metyl-amino- eyklohexanol och myrsyra analogt med exempel 2.Example 11 3,5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-oclohexyl) -N-methyl-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 120 ° (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-salicylaldehyde, trans- 4-methyl-amino-cyclohexanol and formic acid analogous to Example 2.

Exempel 12 3,5-aibrom-2-hvdroxi-N-(cis-3-hydroxi-cykiohexyl)-N-metyi-bensyiamin smäitpunkt för hyarokloriaenz so _ s3° (sönaeraeining) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och cis-3- metyl-amino-cyklohexanol analogt med exempel l.Example 12 3,5-Aibromo-2-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -N-methyl-benzylamine melting point for the hyarochloroene so-3 ° (sonification) Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy -benzyl bromide and cis-3-methyl-amino-cyclohexanol analogous to Example 1.

Exempel 13 N-etyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hvdroxi-cyklohexyl)-bensvlamin Smältpunkt för hydrokloriden såsom etanolat: 135 - l37° (sön- 7314321 6 16 derdelning) Framställd av 3,5-díbrom-2-hydroxi-bensylbromid och trans-4- etylamino-cyklohexanol analogt med exempel l.Example 13 N-Ethyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzamine Melting point of the hydrochloride such as ethanolate: 135-137 ° (dec.) Prepared from 3 , 5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and trans-4-ethylamino-cyclohexanol analogous to Example 1.

Exempel 14 N-cyklohexyl-3,5-díbrome2-hydroxi-N-nronyl-bensylamin smälﬁpmmt för hyarokloriaen: 178 - 18o°.Example 14 N-Cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-N-nronyl-benzylamine Melting point for hyarochlorine: 178-180 °.

Framställd av 3,5~dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-propyl- cyklohexylamin analogt med exempel l.Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and N-propyl-cyclohexylamine analogous to Example 1.

Exempel 15 .Example 15.

N-allyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin smältpmlkt för hyaromoriaen: 176 - 178° (sönaeraelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-ally1- cyklohexylamín analogt med exempel 1.N-allyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine Melting point for the hyaromorium: 176 - 178 ° (sonareling) Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and N-allyl-cyclohexylamine analogously with example 1.

Exempel _16 N-cyklohexyl-3,5-díbrom-2-hydroxi-N-isopronyl-bensylamin smältpunkt: 108 - 11o°.Example 16 N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-N-isopronyl-benzylamine Melting point: 108 DEG-110 DEG.

Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-isopro- pyl-cyklohexylamin analogt med exempel 1.Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and N-isopropyl-cyclohexylamine analogous to Example 1.

Exempel 17 N-cyklohexyl-Nécyklopropyl-3,5-dibrom-2-hydroxí-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 204 - 208° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxí-bensylbromid och N-cyklo- propyl-cyklohexylamin analogt med exempel l.Example 17 N-Cyclohexyl-Necyclopropyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 204 - 208 ° (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and N-cyclopropyl- cyclohexylamine analogous to Example 1.

Exempel 18 N-(4-tert.-butyl-cyklohexyl)-3,5-díbrom-2-hvdroxi-N-metvl-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 209 - 2ll° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-metyl- 4-tert.-butyl-cyklohexylamin analogt med exempel l.Example 18 N- (4-tert-Butyl-cyclohexyl) -3,5-dibromo-2-hydroxy-N-methyl-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 209-211 ° (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-2 -hydroxy-benzyl bromide and N-methyl-4-tert-butyl-cyclohexylamine analogous to Example 1.

Exempel 19 N-etyl-N-(trans-4-tert.ebutyl-cykloäexyl)-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensyl- amin Smältpunkt för hydrokloríden: 175 - 1760 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-etyl-4- tert.-butyl-cyklohexylamin analogt med exempel l. Separatíonen av ísomerblandníngen skedde kolonnkromatografiskt.Example 19 N-ethyl-N- (trans-4-tert-butyl-cycloexyl) -3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 175 - 1760 (decomposition) Made from 3,5-dibromo -2-hydroxy-benzyl bromide and N-ethyl-4-tert-butyl-cyclohexylamine analogous to Example 1. The separation of the isomer mixture was carried out in column chromatography.

Exempel 20 _ I Nßetyl-N-(cis-4-tert.-butyl-cyklohexyl)-3,5-dibrom-2-hydroxíébensyl- amin ~ ' Smältpunkt för hydrokloriden: 168 - l69° (sönderdelníng) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-etyl-4- tert.-butyl-cyklohexylamin analogt med exempel 19. 17 73111321 “6 Exemnel 21 N-(trans-4-tert,-butyl-cyklohexyl)-3,5-dibrom-2-hydroxí-N-nropyl- bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 173 - 1740 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-pronyl- 4-tert.-butyl-cyklohexylamin analogt med exempel 19.Example 20 N-Nethyl-N- (cis-4-tert-butyl-cyclohexyl) -3,5-dibromo-2-hydroxybenzylamine Melting point of the hydrochloride: 168-169 ° (dec.) Prepared from 3.5 -dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and N-ethyl-4-tert-butyl-cyclohexylamine analogous to Example 19. Example 21 N- (trans-4-tert-butyl-cyclohexyl) -3.5 -dibromo-2-hydroxy-N-nropyl-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 173 - 1740 (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and N-pronyl-4-tert-butyl-cyclohexylamine analogous to Example 19.

Exemnel 22 _ e - N-(cis-4-tert.-butyl-cyklohexyl)-3,5~díbrom-2-hydroxi-N-oropyl-ben- sylamin Smältuunkt för hydrokloriden: 148 - l50° (sönderdelning) Framställd av 3,F-díbrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-nronyl- 4-tert_-butyl-cyklohexylamin analogt med exemnel 19.Example 22 e - N- (cis-4-tert-butyl-cyclohexyl) -3,5-dibromo-2-hydroxy-N-oropyl-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 148-150 ° (dec.) Prepared from 3, F-Dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and N-nronyl-4-tert-butyl-cyclohexylamine analogous to Example 19.

Exemnel 23 N-(4-tert.-butyl-cyklohexyl)-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-ísonropylbensyl~ amín Smältnunkt för hydrokloriden: 152 - 1540 (sönderdelning) Fremstalla av 3.s-aibrom-a-nyaroxi-bensylbrómia och N-isonro- pyl-4-tert.-butyl-cyklohexylamín analogt med exemnel 1.Example 23 N- (4-tert-butyl-cyclohexyl) -3,5-dibromo-2-hydroxy-N-isonopropylbenzylamine Melting point of the hydrochloride: 152 - 1540 (decomposition) Preparation of 3.s-aibromo-α- nyaroxy-benzylbromia and N-isonropyl-4-tert-butyl-cyclohexylamine analogous to Example 1.

Exemnel 24 N-cyklonentyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-metyl-bensylamin smältpunkt: 61 - 63° Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-mety1- cyklopentylamin analogt med exemnel 1.Example 24 N-Cyclonentyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-N-methyl-benzylamine Melting point: 61-63 ° Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and N-methyl-cyclopentylamine analogous to Example 1 .

Exemnel 25 N-etyl-N-cyklooentyl-3,5-díbrom-2-kydroxi-bensylamin Smältnunkt för hydrokloriden: 124 - l28° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxí-bensylbromid och N-etyl- oyklopentylamin analogt med exempel 1.Example 25 N-Ethyl-N-cyclooentyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 124-128 ° (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and N-ethyl- cyclopentylamine analogous to Example 1.

Exemoel 26 “ N-cyklonentyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-nronyl-bensylamin smalmunkt för hyarokloriaen: 113 - 12o° Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensvlbromid och N-propyl- cyklopentylamin analogt med exemoel 1.Example 26 “N-Cyclonentyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-N-nronyl-benzylamine Narrow point for the hyarochloria: 113-120 ° Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and N-propyl-cyclopentylamine analogously with example 1.

Exemnel 27 N-cyklonentyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-isonroovl-bensvlamin Smältnunkt för hydrokloriden: 154 - 157° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-isooro- nyl-cyklopentylamin analogt med exempel 1.Example 27 N-Cyclonentyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-N-isonroyl-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 154 - 157 ° (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and N-iso-hydrochloride nyl-cyclopentylamine analogous to Example 1.

Exemnel 28 N-cyklohentyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-metyl-bensylamin Smältnunkt för hydrokloriden: IQ6 - 1980 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-metyl- cyklohentylamin analogt med exemoel 1. 7314321 -6 18 Exemoel 20 N-etyl-N-cyklohentyl-3.5-díbrom-2-hydroxí-bensylamin Smältnunkt för hydrokloríden: 130 - 1330 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromíd och N-ety1- cykloheptylamin analogt med exempel 1.Example 28 N-Cyclohentyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-N-methyl-benzylamine Melting point of the hydrochloride: IQ6 - 1980 (decomposition) Made from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and N-methyl-cyclohentylamine analogous to exemoel 1. 7314321 -6 18 Exemoel 20 N-ethyl-N-cyclohentyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 130 - 1330 (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy- benzyl bromide and N-ethyl-cycloheptylamine analogous to Example 1.

Exemoel 30 N-cyklohentyl-3.5-dibrom-2-hydroxí-N-nronyl-bensylamin smältnunk: -för hyarokloriaen: 134 - 139° Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och N-prony1- cykloheptylamin analogt med exemoel 1.Exemoel 30 N-cyclohentyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-N-nronyl-benzylamine Melting point: -for the hyarochlorine: 134 - 139 ° Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and N-prony1-cycloheptylamine analogous to exemoel 1.

Exemnel 31 N-cyklohentyi-3.5-dibrom-2-hydroxi-N-isonrooyl-bensylamin Smältnunkt för hydrokloriden: 156 - 1590 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxí-bensylbromid och N-isopro- I pyl-cykloheptylamin analogt med exemnel 1.Example 31 N-Cycloethylene-3,5-dibromo-2-hydroxy-N-isonrooyl-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 156-1590 (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and N-isopropylbenzylamine cycloheptylamine analogous to Example 1.

Exemnel 32 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensvlamin Smältounkt för hydrokloriden: 220 - 225° (sönderielning) Framställd av 3,5-dibrom-A-hydroxi-bensylbromid och trans-4- amino-cyklohexanol analogt med exemnel 1.Example 32 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 220-225 ° (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-A-hydroxy-benzyl bromide and trans-4-amino-cyclohexanol analogous to Example 1.

Exemoel 33 3,5-dibrom-4-hydroxí-N-(trans-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältounkt för hydrokloríden: 215 - 215,50 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och trans-3- amino-cyklohexanol analogt med exemnel 1. ' Exemoel 34 , N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-N-metyl-bensylamin 1 Smälinunkt för hydrokloriden: 168 - l70° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxí-bensylbromíd och N-metyl- cyklohexylamin analogt med exemnel 1.Example 33 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (trans-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point for the hydrochloride: 215 - 215.50 (decomposition) Made from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and trans-3-amino-cyclohexanol analogous to Example 1. Example 34, N-cyclohexyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-N-methyl-benzylamine 1 Melting point of the hydrochloride: 168 DEG-170 DEG C. (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and N-methylcyclohexylamine analogous to Example 1.

Exemnel 35 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-N-mety1-bensyl- amin Smältnunkt för hydrokloriden' 160 - 1620 (sönderdelning) Framställd av 3,5-díbrom-á-hydroxi-bensylbromid och trans-4- metylamino-cyklohexanol analogt med exemoel 1.Example 35 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -N-methyl-benzylamine Melting point of the hydrochloride '160 - 1620 (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-á -hydroxy-benzyl bromide and trans-4-methylamino-cyclohexanol analogous to Example 1.

Exemvel 36 ' 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-N-metyl-bensylamin smärmunkﬁ: 133 - 13s° Framställd av 3,5-díbrom-4-hydroxi-bensylbromid och cís-3-me- tylamino-cyklohexanol analogt med exemnel l. 7314321-6 19 Exemﬁel 37 N-etyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(trans-4-hïdroXi-cyklohexyl)-bensylamín ' Smältnunkt för hydrokloridenz 176 - l?3° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxí-bensylbromid och trans-4- etylamino-cyklohexanol analogt med exempel 1.Example 36 '3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -N-methyl-benzylamine buttercup ﬁ: 133 - 13s ° Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and cis-3-methylamino-cyclohexanol analogous to Example 1. 7314321-6 19 Example 37 N-ethyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine hydrochloride 176 - 1.3 ° (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and trans-4-ethylamino-cyclohexanol analogous to Example 1.

Exemnel 38 N-etyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-oyklohexyl)-bensylamin smältpunkt: 134 - 13e° (sasnaeraelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och cis-3-etyl- amino-cyklohexanol analogt med exempel l.Example 38 N-Ethyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point: 134 DEG-13 DEG (sasnaerael) Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy- benzyl bromide and cis-3-ethylamino-cyclohexanol analogous to Example 1.

Exemgel 39 N-cyklohexyl-315'librom-4-hydroxi-N-nroovl-bensylamin smältpwmt: 115 - 116° (sönaeraelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-nropyl- cyklohexylamin analogt med exempel l.Example 39 N-cyclohexyl-315'-libromo-4-hydroxy-N-nrylo-benzylamine Melting point: 115 - 116 ° (sonarel) Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and N-nropyl-cyclohexylamine analogously to examples l.

Exemnel 40 N-allyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxí-bensylamin smältpunkt för hyarokloriaen: 184 - 156° (sönder-delning) Framställd av 3,5-díbrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-a11y1- oyklohexylamín analogt med exempel 1.Example 40 N-Allyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine Melting point of the hyarochlorine: 184-156 ° (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and N- α11γ1-cyclohexylamine analogous to Example 1.

Exembel 41 N-cyklohexyl-N-cyklouronyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 197 - 1980 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4~hydroxi-bensylbromid och N-oyk1o- propyl-cyklohexylamin analogt med exemoel 1.Example 41 N-Cyclohexyl-N-cyclouronyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 197 - 1980 (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and N-cyclopropyl -cyclohexylamine analogous to Example 1.

Exemnel 42 N-(4-tert.-butyl-cyklohexyl)-3,5-dibrom-4-hydroxi-N-metyl-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 153 - 1590 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-metyl- 4-tert.-butyl-cyklohexylamin analogt med exempel 1.Example 42 N- (4-tert-Butyl-cyclohexyl) -3,5-dibromo-4-hydroxy-N-methyl-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 153 - 1590 (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-4- hydroxy-benzyl bromide and N-methyl-4-tert-butyl-cyclohexylamine analogous to Example 1.

Exemgel 43 N-etyl-N-(4-tert.-butyl-cyklohexyl)-3,5-dibrom-4-hydroxí-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 170 - 170,50 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-etyl-4- tert.-butyl-cyklohexylamin analogt med exemoel 1. fExemgel 44 _ N-(4-tert.-butyl-çyklohexyl)-3.5-dibrom-d-hydroxi-N-nronyl-bensylamín Smältnunkt för hydrokloriden: 159 - l60° (sönderdelníng) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-brouy1- 4-tert.-butyl-cyklohexylamin analogt med exemnel 1. 1314321-6 20 Exemnel 45 N-cvklopentyl-3,5-díbrom-4-hydroxi-N-metyl-bensylamin smältpunkf för hyarokloriaen: 185 _ 1s8° (sunaerae1n1ng) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromíd och N-metyl- cyklopentylamin analogt med exempel l.Example gel 43 N-ethyl-N- (4-tert-butyl-cyclohexyl) -3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 170 - 170.50 (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo- 4-hydroxy-benzyl bromide and N-ethyl-4-tert-butyl-cyclohexylamine analogous to Example 1. Example gel 44 N- (4-tert-butyl-cyclohexyl) -3,5-dibromo-d-hydroxy-N-nronyl -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 159 - 160 ° (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and N-bromyl-4-tert-butyl-cyclohexylamine analogous to Example 1. Example 45 N-Cyclopentyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-N-methyl-benzylamine Melting point for hyarochlorine: 185 DEG-188 DEG (SUNERATION) Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and N-methylcyclopentylamine analogously with example l.

Exemnel 46 N-etyl-N-cyklonentyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 164 - 1650 (sönderdelning) Framställd av 3,5-díbrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-etyl- cyklopentylamin analogt med exempel 1.Example 46 N-ethyl-N-cyclonentyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 164 - 1650 (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and N-ethyl-cyclopentylamine analogous to Example 1.

Exemnel 47 ' N-cyklonentyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-N-nronyl-bensylamin Smältnunkt för hydrokloriden: 156 - 1580 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromíd och N-pronyl- cyklopentylamín analogt med exempel l.Example 47 'N-Cyclonentyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-N-nronyl-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 156 - 1580 (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and N-pronyl- cyclopentylamine analogous to Example 1.

Exemoel 48 N-cyklopentyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-N-ísonronyl-bensylamín smä1tpunkt för hyarok1oriaen= 151 - 152° (sönaeraelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och N~isonro- pyl-cyklopentylamin analogt med exempel 1.Example 48 N-Cyclopentyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-N-isonronyl-benzylamine Melting point of the hyarochlorine = 151 - 152 ° (solar refining) Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and N-isonro-bromide pyl-cyclopentylamine analogous to Example 1.

ExemnelA 49 N-cyklohentyl-3.5-dibrom-4~hydroxi-N-metyl-bensylamin smältpunkt för hyaroxloriaenz 175 _ 179° (sönaerae1ning) _ Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-mety1- cykloheptylamin analogt med exempel 1.Example 49 N-cyclohentyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-N-methyl-benzylamine Melting point of the hyaroxloriaenz 175 - 179 ° (sonication) - Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and N-methyl-cycloheptylamine analogously with example 1.

Exemgel 50 N;ety,-N-cyklohentyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamín , Smälﬁpunkt för hydrokloriden: 176 - 1770 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-etyl- cykloheptylamín analogt med exempel 1.Example gel 50 N; ethyl, -N-cyclohentyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine, Melting point of the hydrochloride: 176 - 1770 (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and N-ethyl cycloheptylamine analogous to Example 1.

Exemgel 51 N-cyklohentyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-N-nronyl-bensylamin smältpunkt för hyar0k10riaen= 135 - 136° Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-propyl- cykloheptylamin analogt med exempel l.Example Gel 51 N-Cyclohentyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-N-nronyl-benzylamine Melting point of the hyarochlorine = 135 - 136 ° Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and N-propyl-cycloheptylamine analogous to example l.

Exemnel 52 N-(2-bicyk10[2,2,1]henty1)-3,5-aibr0m-4-hyaroxi-N-metyl-bensy1amin smältpunkt för nyar0k1°riaen= 181 - 182° (sönaeraelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och 2-metyl- amino-bicyklof2,2,l]-heptan analogt med exempel l. 21 e 7314321-6 Exemnel 53 N-cyklohexyl-3,5-dík1or~2-hydroxi-N-metyl-bensylamin Smältpunkt för hydrokloridenz 174 - l78° Framställd av 3,5-díklor~2-hydroxi-bensylbromid och N-metyl- cyklohexylamin analogt med exempel 1.Example 52 N- (2-Bicyclo [2.2.1] phenyl) -3,5-bromo-4-hyaroxy-N-methyl-benzylamine Melting point of the new hydrochloride = 181 - 182 ° (sonar) Prepared from 3, 5-Dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and 2-methyl-amino-bicyclo2,2,1,1-heptane analogous to Example 1. 21 e 7314321-6 Example 53 N-cyclohexyl-3,5-dichloro-2-hydroxy- N-methylbenzylamine Melting point of hydrochloridene 174 DEG-178 DEG C. Prepared from 3,5-dichloro-2-hydroxybenzyl bromide and N-methylcyclohexylamine analogous to Example 1.

Exemgel 54 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5~dik1or-2-hydroxí-bensylamin smaltpunkt-för nyarokloriaen: 185 _ 188° (sunaeraelníng) Framställd av 3,5-diklor-2-hydroxi-bensylbromíd och N-mety1- cyklohexylamin analogt med exempel 1.Example 54 N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dichloro-2-hydroxy-benzylamine Melting point of the neyrochlorium: 185 DEG-188 DEG (sunflower) Prepared from 3,5-dichloro-2-hydroxy-benzyl bromide and N-methyl cyclohexylamine analogous to Example 1.

Exemgel 55 N-etyl-3,5-diklor-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxí-cyklohexyl)-bensylamin smältpunkt för hyar°k10riaen= 147 - 152° Framställd av 3,5-diklor-2-hydroxi-bensylbromid och trans-4- etylamíno-cyklohexanol analogt med exempel 1.Example Gel 55 N-Ethyl-3,5-dichloro-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of hyaro -benzyl bromide and trans-4-ethylamino-cyclohexanol analogous to Example 1.

Exemnel 56 N-cvklohexyl-3.5-diklor-2-hydroxí-N-nronyl-bensvlamin Smältpunkt för hydrokloridenz 168 - 170° Framställd av 3,5-diklor-2-hydroxí-bensylbromid och N-nrony1- cyklohexylamin analogt med exempel 1.Example 56 N-Cyclohexyl-3,5-dichloro-2-hydroxy-N-nronyl-benzylamine Melting point of hydrochloridene 168 - 170 ° Prepared from 3,5-dichloro-2-hydroxy-benzyl bromide and N-nronyl-cyclohexylamine analogous to Example 1.

Exemnel 57 ¶ N-cyklohexyl-3.5-diklor-2-hydroxi-N-isonronyl-bensylamín smältpunktz 86 - 89° Framställd av 3,5-diklor-2-hydroxi-bensylbromid och N-isonro- pyl-cyklohexylamin analogt med exempel 1.Example 57 ¶ N-Cyclohexyl-3,5-dichloro-2-hydroxy-N-isonronyl-benzylamine m.p. 86-89 ° Prepared from 3,5-dichloro-2-hydroxy-benzyl bromide and N-isonopropyl-cyclohexylamine analogous to Example 1 .

Exempel 58 N-etvl-N-cyklohexyl-3,5-diklor-4-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloríden: 190 - 1910 (sönderdelning) Framställd av 3,5-diklor-4-hydroxi-bensylbromid och N-etyl- cyklohexylamin analogt med exempel 1.Example 58 N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dichloro-4-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 190-1910 (decomposition) Prepared from 3,5-dichloro-4-hydroxy-benzyl bromide and N-ethyl-cyclohexylamine analogous to Example 1.

Exemnel 59 N-etyl-3-brom-5-klor-N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 194 - l97° (sönderdelning) Framställd av 3-brom-5-klor»2-hydroxi-beneylbromid och N-ety1- cyklohexylamin analogt med exempel 1.* Exemgel 60 N-etyl-5-brom-3-klor-N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 188 - l91° (sönderdelning) Framställd av 5-brom-3-klor-2-hydroxi-bensylbromid och N-ety1- cyklohexylamin analogt med exempel 1.Example 59 N-Ethyl-3-bromo-5-chloro-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 194-197 ° (decomposition) Prepared from 3-bromo-5-chloro »2-hydroxy-benyl bromide and N-ethyl-cyclohexylamine analogous to Example 1. * Example gel 60 N-ethyl-5-bromo-3-chloro-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 188-191 ° (decomposition) Made from 5-bromo -3-chloro-2-hydroxy-benzyl bromide and N-ethyl-cyclohexylamine analogous to Example 1.

Exemnel 61 5-brom-N-cyklohexyl-2~hydroxi-N~meﬁyl-bensylamin smalænunkt för hyar0k10riaen= 194 _ 1Q7° Framställd av 5-brom-salicylaldehyd, N-metyl-cyklohexylamin 7314321-6 e zwz och myrsyra analogt med exempel 2.Example 61 5-Bromo-N-cyclohexyl-2-hydroxy-N-methyl-benzylamine narrowing point for the hyarochlorine = 194-170 ° Prepared from 5-bromo-salicylaldehyde, N-methyl-cyclohexylamine 7314321-6 e zwz and formic acid analogous to examples 2.

I Exempel 62 N-etyl-5-brom-N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin smä1tpunkt för hyarokloriaen: 175 _ 178° Framställd av 5-brom-salicylaldehyd, N-etyl-cyklohexylamin och myrsyra analogt med exempel 2.In Example 62 N-ethyl-5-bromo-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamine melting point of the hyarochlorine: 175-178 ° Prepared from 5-bromo-salicylaldehyde, N-ethyl-cyclohexylamine and formic acid analogous to Example 2.

Exempel 63 . _ N-etyl-5-brom-2-hydroxí~N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin smä1tpunkt för nyar0k10r1aen= 190 - 193° (sönaerae1ning) Framställd av 5-brom-salicylaldehyd, trans-4-etylamino-cyklo- hexanol och myrsyra analogt med exempel 2.Example 63. N-Ethyl-5-bromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the new hydrochloride = 190 - 193 ° (solar preparation) Prepared from 5-bromo-salicylaldehyde, trans-4-ethylamino -cyclohexanol and formic acid analogous to Example 2.

Exempel 64 l 5-brom-N-cyklolexyl-2-hydroxí-N-nropyl-bensylamin smä1tpunkt för hyar°k1oriaen= 166 _ 169° (sanaerae1ning) Framställd av 5-brom-salícylaldehyd, N-nropyl-cyklohexylamin och myrsyra analogt med exempel 2. l Exempel 65 _ 5-brom-N-cyklohexyl-2-hydroxi-N-isopronyl-beneylamin smältpunkt: 90 - 93° Framställd av 5-brom-salicylaldehyd, N-isopropyl-cyklohexyl- amin och myrsyra analogt med exempel 2. ' Exempel 66 p 5-klor~N-cyklohexyl-2-hydroxi-N-metyl-bensylamin smältpunkt för hyar°k1°r1aen= 194 - 198° Fxamställd av 5-klorhsalicylaldehyd, N-metylfcyklohexylamin och myrsyra analogt med exempel 2.Example 64 1 5-Bromo-N-cycloxyl-2-hydroxy-N-nropyl-benzylamine Melting point for the hyaluronic acid = 166-169 ° (reconstitution) Prepared from 5-bromo-salicylaldehyde, N-nropyl-cyclohexylamine and formic acid analogous to Example 2. Example 65 5-Bromo-N-cyclohexyl-2-hydroxy-N-isopronyl-benylamine Melting point: 90 - 93 ° Prepared from 5-bromo-salicylaldehyde, N-isopropyl-cyclohexylamine and formic acid analogous to Example Example 66 p 5-Chloro-N-cyclohexyl-2-hydroxy-N-methyl-benzylamine Melting point of hyar ° k1 ° r1aen = 194 - 198 ° Composed of 5-chloro-salicylaldehyde, N-methyl-cyclohexylamine and formic acid analogous to Example 2 .

Exempel 67 eN-etyl-5-klor-N-oyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin smä1tpunkt för hya;0k10r1aen: 169 - 171° Framställd av 5-klor-salicylaldehyd, N-etyl-cyklohexylamin l och myrsyra analogt med exempel 2.Example 67 eN-Ethyl-5-chloro-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamine Melting point for hyalurea: 169 - 171 ° Prepared from 5-chloro-salicylaldehyde, N-ethyl-cyclohexylamine 1 and formic acid analogous to Example 2.

Exempel 68 5-klor~N;cyklohexyl-2-hydroxí-N-nronyl-bensylamin smä1tpunkt för hyar0k1oriaen= 140 - 142° Framställd av 5-klor~salicylaldehyd, K-prooyl-oyklohexylamin och myrsyra analogt med exempel 2.Example 68 5-Chloro-N; cyclohexyl-2-hydroxy-N-nronyl-benzylamine Melting point of the hyaluric = 140 - 142 ° Prepared from 5-chloro-salicylaldehyde, K-propyl-oylolohexylamine and formic acid analogous to Example 2.

.Exempel 69 5-klor-N-cyklohexyl-2-hydroxi-N-ísopropyl-bensylamin sma1tpunkt= 85 - 88° Framställd av 5-klor-salicylaldehyd, R-isopropy1-cyklohexyl- amin och myrsyra analogt med exempel 2. 7314321-6 23 Exempel 70 3-brom-N-cyklohexvl-4-hydroXi-N-metyl-bensylamin Smältpunkt för hydrokloridenz 165 - 1690 (sönderdelning) Framställd av 3-brom-4-hydroxi-bensylbromid och N-mety1- cyklohexylamin analogt med exempel l.Example 69 5-Chloro-N-cyclohexyl-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamine melting point = 85-88 ° Prepared from 5-chloro-salicylaldehyde, R-isopropyl-cyclohexylamine and formic acid analogous to Example 2. 7314321- Example 70 3-Bromo-N-cyclohexyl-4-hydroxy-N-methyl-benzylamine Melting point of hydrochloridene 165 - 1690 (decomposition) Prepared from 3-bromo-4-hydroxy-benzyl bromide and N-methyl-cyclohexylamine analogous to Example l.

Exemgel 71 N-(4-tert.-butyl-cyklohexyl)-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin smaitpuzmtš 188 - 191° Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid och 4-tert.- butyl-cyklohexylamin analogt med exempel 1.Example 71 N- (4-tert-butyl-cyclohexyl) -3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine melting powder 188 - 191 ° Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and 4-tert.- butyl-cyclohexylamine analogous to Example 1.

Exemgel 72 I-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin smäitpunxt för hyar0k10riaen= 180 - 181° (sönaeraeining) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och N-etyl- cyklohexylamin analogt med exempel l.Example 72 72-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine melting point for the hydrochloride = 180 - 181 ° (sonification) Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and N-ethyl- cyclohexylamine analogous to Example 1.

Exemnel 73 N-etyl-2-brom-N-cyklohexyl-5-hydroxi-bensylamin 54 g 2-brom-5~hydroxí-bensylbromid försattes i 800 ml tetra- klorkolväte med 51 g N-etyl-cyklohexylamin och kokades l timme under återflöde. Reaktionsblandningen skakades därefter två gånger med vatten, den organiska fasen torkades och indunstades med natriumsul- fat. Återstoden renades kolonnkromatografiskt över kiselgel med ättik- * ester. Den råa basen löstes i ättikester och surgjordes med saltsyra/ absolut etanol, varefter N-etyl-2-brom-N-oykloheàyl-5-hydroxi-bensyl- amin-hydrokloriden utkrístalliserades.Example 73 N-Ethyl-2-bromo-N-cyclohexyl-5-hydroxy-benzylamine 54 g of 2-bromo-5-hydroxy-benzyl bromide were added to 800 ml of tetrachlorohydrocarbon with 51 g of N-ethyl-cyclohexylamine and boiled for 1 hour. reflux. The reaction mixture was then shaken twice with water, the organic phase dried and evaporated with sodium sulphate. The residue was purified by column chromatography on silica gel with acetic ester. The crude base was dissolved in ethyl acetate and acidified with hydrochloric acid / absolute ethanol, after which the N-ethyl-2-bromo-N-cycloheyl-5-hydroxy-benzylamine hydrochloride crystallized out.

I Smältpunkt: l83 - 1880 (sönderdelning) Exemgel 74 8 2,4-dibrom-5-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin 3,5 g N-(2,4-dibrom-5-hydroxi-bensyliden)-trans-4-amino-cyk1o- hexanol försattes i 70 ml etanol under omrörning droppvist med en lösning av 0,4 g natriumborhydrid i 5 ml vatten. Efter en timmes om- rörning tillsattes 10 ml 2n natriumhydroxid och 30 ml vatten och lös- ningen indunstades till ungefär hälften. Därefter försatte man lös- ningen med mättad ammoniumkloridlösning, varvid 2,4-dibrom-5-hydroxi- N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylaminen utfälldes. Fällningen av- sögs, suspenderades i aceton, uppvärmdes och surgjordes med saltsyra/ absolut etanol, varvid basen gick i lösning och hydrokloriden genast utkristalliserades. sma1tpunk:= 268 - 27o° (sönaeraeining) Exemgel 75 3-Hrom-5-k1or-N-cyklohexvl-4-hydroxi-N-metyl-bensylamin .3,6 g 3-trom-N-cyklohexyl-4-hydroxi-N-metyl-bensylamin-hydro- 7s1az21-6 l 24 klorid löstes i 50 ml 90 %-ig ättiksyra och försattes med en lösning av 0,75 g klor i 15 ml isättika under is/vattenkylning. Efter en om- rörning en kort tid hällde man lösningen på en blandning av is och 10 n natriumhydroxid, skakade tre gånger med metylenklorid och indun- stade den organiska fasen till torrhet. Återstoden renades genom ko- lonnkromatografi.över kiselgel med ättikester och den erhållna 3-brom» 5-klor-N-cyklohexyl-4-hydroxiåN-metyl-bensylaminen kristalliserades ur etanol-eter. smäitnunkt= 136 - 138° Exemnel 76 N-etvl-5-brom-N-oyklohexyl-3-klor-4-hvdroxi-bensylamin 2,3 g N-etyl-3-klor-N-cyklohexyl-4-hydroxi-bensylamin löstes Ii 20 ml 75 %-ig ättiksyra och försattes under omrörning droppvis med e 1,6 g brom. Lösningen späddes med vatten, ställdes alkaliskt med kon- centrerad ammoniak och skakades två gånger med kloroform. Den orga- niska fasen torkades och indunstades över natriumsulfat. Återstoden löstes i absolut etanol, surgjordes med saltsyra/absolut etanol och N;etylá5-brom-N-cyklohexyl-3-klor-4-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden bringades till kristallisation genom tillsats av eter; sme1tpunkt= 165 - 168° (sanaeraeining) Exemnel 77 N-etyl-3-klor-N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin 13 g N-etyl-cyklohexylamin och 3 g paraformaldehyd löstes i 100 ml etanol under upphettning, avkyldes åter och försattes med 13 g 2-klor-fenol, fick stå 1,5 timmar vid rumstemperatur och kokades till sist ytterligare 3 timmar under àterflöde. Därefter indunstades lös- ningen och återstoden renades kolonnkromatografiskt över kiselgel med ättikester. Den råa basen löste man i absolut etanol, surgjorde med saltsyra/absolut etanol och N-etyl-3-klor-N-cyklokexyl-2-hydroxi-ben- sylamin-hydrokloriden bringades till krístallisation genom tillsats av ättikester.Melting point: 183-1880 (decomposition) Example gel 74 8 2,4-dibromo-5-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine 3.5 g N- (2,4-dibromo-5- hydroxybenzylidene) -trans-4-amino-cyclohexanol was added to 70 ml of ethanol with stirring dropwise with a solution of 0.4 g of sodium borohydride in 5 ml of water. After stirring for one hour, 10 ml of 2N sodium hydroxide and 30 ml of water were added and the solution was evaporated to about half. Then the solution was added with saturated ammonium chloride solution, precipitating the 2,4-dibromo-5-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine. The precipitate was filtered off with suction, suspended in acetone, heated and acidified with hydrochloric acid / absolute ethanol, the base being dissolved and the hydrochloride being crystallized out immediately. melting point: = 268 DEG-270 DEG (solar unit) Example 75 75-Chromo-5-chloro-N-cyclohexyl-4-hydroxy-N-methyl-benzylamine 3.6 g of 3-tromo-N-cyclohexyl-4-hydroxy- N-methyl-benzylamine-hydro-chloride was dissolved in 50 ml of 90% acetic acid and added to a solution of 0.75 g of chlorine in 15 ml of glacial acetic acid under ice / water cooling. After stirring for a short time, the solution was poured onto a mixture of ice and 10 n sodium hydroxide, shaken three times with methylene chloride and the organic phase was evaporated to dryness. The residue was purified by column chromatography over silica gel with ethyl acetate and the resulting 3-bromo-5-chloro-N-cyclohexyl-4-hydroxy-N-methyl-benzylamine was crystallized from ethanol-ether. melting point = 136 - 138 ° Example 76 N-ethyl-5-bromo-N-cyclohexyl-3-chloro-4-hydroxy-benzylamine 2.3 g N-ethyl-3-chloro-N-cyclohexyl-4-hydroxy-benzylamine was dissolved in 20 ml of 75% acetic acid and added with stirring dropwise with 1.6 g of bromine. The solution was diluted with water, made alkaline with concentrated ammonia and shaken twice with chloroform. The organic phase was dried and evaporated over sodium sulfate. The residue was dissolved in absolute ethanol, acidified with hydrochloric acid / absolute ethanol and N; ethyl 5-bromo-N-cyclohexyl-3-chloro-4-hydroxy-benzylamine hydrochloride was crystallized by adding ether; melting point = 165 - 168 ° (reconstitution) Example 77 N-ethyl-3-chloro-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamine 13 g of N-ethyl-cyclohexylamine and 3 g of paraformaldehyde were dissolved in 100 ml of ethanol under heating, cooled again and was added with 13 g of 2-chloro-phenol, allowed to stand for 1.5 hours at room temperature and finally boiled for a further 3 hours under reflux. The solution was then evaporated and the residue was purified by column chromatography over silica gel with ethyl acetate. The crude base was dissolved in absolute ethanol, acidified with hydrochloric acid / absolute ethanol and the N-ethyl-3-chloro-N-cyclokexyl-2-hydroxy-benzylamine hydrochloride was crystallized by the addition of acetic ester.

Smältpunkt: 177 - l78° (sönderdelning) 7Ezemnel 79 3,5-diklor-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexvl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 216 - 2220 (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3,5-diklor-2-hydroxi-bensyli- den)-trans-4-amino-cyklohexanol med natriumborhydrid analogt med exempel 74.Melting point: 177 - 178 ° (decomposition) 7Ezemnel 79 3,5-dichloro-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 216 - 2220 (decomposition) Prepared by reduction of N- (3,5-Dichloro-2-hydroxy-benzylidene) -trans-4-amino-cyclohexanol with sodium borohydride analogous to Example 74.

Exemnel 79 3.5-diklor-4-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältnunkt för hydrokloriden: 222 - 225° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3,5-diklor-4-hydroxí-bensyli- den)-trans-4-amino-cyklohexanol med natriumborhydrid analogt med exempel 74. zs 7314321-6 Exemgel 80 3-brom-5-k1or~2-hvdroxi-N-(trans-4-hvdroxi-cvklohexyl)-bensylamín smältpunkt för hyamkloriaen: 214 - 221° (sänaeraelning) Framställd genom reduktion av N-(3-brom-5-klor-2-hydroxiben- syliden)-trans-4-amino-cyklohexano1 med natriumborhydrid analogt med exempel 74.Example 79 3,5-Dichloro-4-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 222 - 225 ° (decomposition) Prepared by reduction of N- (3,5-dichloro-4-hydroxy -benzylidene) -trans-4-amino-cyclohexanol with sodium borohydride analogous to Example 74. Example 7314 3-Bromo-5-chloro-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) - Benzylamine Melting point of the hyalochlorine: 214 - 221 ° (sennarael) Prepared by reduction of N- (3-bromo-5-chloro-2-hydroxybenzylidene) -trans-4-amino-cyclohexanol with sodium borohydride analogous to Example 74.

Exemnel 81 5-brom-3-klor-2-hjdroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 193 - l97° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(5-brom-3-klor~2-hydroxi-ben- syliden)-trans-4-amino-cyklohexanol med natriumborhydrid analogt med exempel 74. I Exemnel 82 5-brom-3-k1or-4-hydroxi-N-(trans-A-hydroxi-cyklohexvl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 220 - 226° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(5-brom-3-klor-4-hydroxi-ben- syliden)-trans-4-amino-cyklohexanol med natríumborhydríd analogt med exempel 74.Example 81 5-Bromo-3-chloro-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 193-197 ° (decomposition) Prepared by reduction of N- (5-bromo-3 -chloro-2-hydroxy-benzylidene) -trans-4-amino-cyclohexanol with sodium borohydride analogous to Example 74. In Example 82 5-bromo-3-chloro-4-hydroxy-N- (trans-A-hydroxy) cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 220 - 226 ° (decomposition) Prepared by reduction of N- (5-bromo-3-chloro-4-hydroxy-benzylidene) -trans-4-amino-cyclohexanol with sodium borohydride analogous to Example 74.

Exemnel 83 _ 5-brom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 222 - 2300 (sönderdelníng) Framställd genom reduktion av N-(5-brom-2-hydroxi-bensyliden)- trans-4-amino-cyklohexanol med natriumborhydrid analogt med exempel 74.Example 83 - 5-Bromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 222 - 2300 (decomposition) Prepared by reduction of the N- (5-bromo-2-hydroxy-benzylidene ) - trans-4-amino-cyclohexanol with sodium borohydride analogous to Example 74.

Exemgel 84 2-brom-5-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 220 - 225° (sönderdelning) Framställd av 2-brom-5-hydroxi-bensylbromid och trans-4-amino- cyklohexanol analogt med exempel 73.Example gel 84 2-Bromo-5-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 220 - 225 ° (decomposition) Prepared from 2-bromo-5-hydroxy-benzyl bromide and trans-4- aminocyclohexanol analogous to Example 73.

Exemgel 85 3-brom-4-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 225 - 227° (sänderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3~brom-4-hydroxi-bensyliden)- trans-4-amíno-cyklohexanol med natriumborhydrid analogt med exempel 74.Example gel 85 3-bromo-4-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 225 - 227 ° (transmitter division) Prepared by reduction of N- (3-bromo-4-hydroxy-benzylidene ) - trans-4-amino-cyclohexanol with sodium borohydride analogous to Example 74.

Exemnel 86 3-brom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-oyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 194 - l96° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3-brom-2-hydroxi-bensylíden)- 7 trans-4-amino-cyklohexanol med natriumborhydrid analogt med exemnel 74. '1314321-6 I 26 Exemnel 87 2,6-dibrom-3-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamín Smältpunkt för hydrokloríden: 269 - 27l° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(2,6-dibrom-3-hydroxi-bensylí- den)-trans-4-amino-cyklohexanol analogt med exemnel 74.Example 86 3-Bromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 194-196 ° (decomposition) Prepared by reduction of N- (3-bromo-2-hydroxy-benzylidene ) - 7 trans-4-amino-cyclohexanol with sodium borohydride analogous to Example 74. Example 87 2,6-Dibromo-3-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point for the hydrochloride: 269-271 ° (decomposition) Prepared by reduction of N- (2,6-dibromo-3-hydroxy-benzylidene) -trans-4-amino-cyclohexanol analogous to Example 74.

Exemnel 88 3,5-diklor-2-hydroxí-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 209 - 2140 (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3,5-diklor-2-hydroxi-bensyli- den)-cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 74.Example 88 3,5-Dichloro-2-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 209 - 2140 (decomposition) Prepared by reduction of N- (3,5-dichloro-2- hydroxy-benzylidene) -cis-3-amino-cyclohexanol analogous to Example 74.

Exemnel 89 3,5-dik1or-4-hydroxi-F-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin smäitpunkt för hyar°k10riaen¿ 219 - 224° (sönaeraeining) Framställd genom reduktion av N-(3,5-díklor-4-hydroxi-bensyli- den)-cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 74.Example 89 3,5-Dichloro-4-hydroxy-F- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine melting point for hyar ° k10riaen¿ 219 - 224 ° (sonication) Prepared by reduction of N- (3,5-dichloro -4-hydroxy-benzylidene) -cis-3-amino-cyclohexanol analogous to Example 74.

Exemnel 90 _ 3-brom-5-klor-2-hydroxi-N-(cis-3-hydroxí-cykloheïïl)-bensylamín Smältpunkt för hydrokloriden: 197 - 2010 (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3-brom-5-klor-2-hydroxiben- syliden)-cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 74.Example 90 - 3-Bromo-5-chloro-2-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cycloheil) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 197 - 2010 (decomposition) Prepared by reduction of N- (3-bromo-5 -chloro-2-hydroxybenzylidene) -cis-3-amino-cyclohexanol analogous to Example 74.

Exemnel 91 5-brom-3-klor-2-hydroxí-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 219 - 222° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(5-brom-3-klor-2-hydroxí-ben- syliden)-cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 74. g Exemnel 92 5-brom-3-klor-4-hvdroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 216 - 2l8° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(5-brom-3-klor-4-hydroxiben- y sylíden)-cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 74.Example 91 5-Bromo-3-chloro-2-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 219-222 ° (decomposition) Prepared by reduction of N- (5-bromo-3 -chloro-2-hydroxy-benzylidene) -cis-3-amino-cyclohexanol analogous to Example 74. g Example 92 5-Bromo-3-chloro-4-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 216-218 ° (decomposition) Prepared by reduction of N- (5-bromo-3-chloro-4-hydroxybenzylidene) -cis-3-amino-cyclohexanol analogous to Example 74.

Exemnel 93 5-brom-2-hydroxi4N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin smäitpunkt för hyar°k10riaen= 148 - 151° (sönaeraeining) Framställd genom reduktion av N-(5-brom-2-hydroxi-bensylíden)- cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 74.Example 93 5-Bromo-2-hydroxy4N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine melting point of the hyaro = chlorine = 148 - 151 ° (solar unit) Prepared by reduction of N- (5-bromo-2-hydroxy-benzylidene ) - cis-3-amino-cyclohexanol analogous to Example 74.

Exemgel 94 2-brom-5-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-beneylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 245 - 250° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(2-brom-5-hydroxi-bensyliden)- cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 74.Example Gel 94 2-Bromo-5-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benylamine Melting point of the hydrochloride: 245 - 250 ° (decomposition) Prepared by reduction of the N- (2-bromo-5-hydroxy-benzylidene ) - cis-3-amino-cyclohexanol analogous to Example 74.

Exemnel 95 224-dibrom-5-hydroxi-N-(Gis-3-hydroxí-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 278 - 2800 (sönderdelning) 21 7314321 “6 Framställd genom reduktion av N-(2,4-díbrom-5-hydroxi-bensy- 1iden)-Cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 74.Example 95 224-Dibromo-5-hydroxy-N- (Gis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 278 - 2800 (decomposition) 21 7314321 „6 Prepared by reduction of N- (2,4-dibromo- 5-hydroxy-benzylidene) -Cis-3-amino-cyclohexanol analogous to Example 74.

Exempel Q6 3-brom- 4-hydroxi-N-( c is-B-hydroxi-cgfklohexyl )-bensylamin ' Smältpunkt för hydrokloriden: 214 ~ 220° (sönderdelning) Framställd genom bromering av 4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxícy- klohexyl)-bensylamin analogt med exempel 76.Example Q6 3-Bromo-4-hydroxy-N- (cis-B-hydroxy-ciglohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 214-220 ° (decomposition) Prepared by bromination of 4-hydroxy-N- (cis-3 -hydroxycyclohexyl) -benzylamine analogous to Example 76.

Exempel 97 4 3-brom-2-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 163 - 1670 (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3-brom-2-hydroxi-bensyliden)- cis-3-amíno-cyklohexanol analogt med exempel 74.Example 97 4 3-Bromo-2-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 163 - 1670 (decomposition) Prepared by reduction of the N- (3-bromo-2-hydroxy-benzylidene ) - cis-3-amino-cyclohexanol analogous to Example 74.

Exempel 98 2,6-dibrom-3-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensrlamin Smältpunkt för hydrokloriden: 255 - 259° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3-brom-2-hydroxi-bensyliden)- cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 74.Example 98 2,6-Dibromo-3-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzramine Melting point of the hydrochloride: 255 - 259 ° (decomposition) Prepared by reduction of N- (3-bromo-2-hydroxy -benzylidene) -cis-3-amino-cyclohexanol analogous to Example 74.

Exempel 99 N-etyl-2-brom-4-klor-N-cyklohexyl-5-hydroxi-bensylamin smältpunkt för hyarokloriaen: 132,5 - 137° (sanaerae1ning) Framställd genom bromering av N~ety1-4-klor-N-cyklohexyl-3- hydroxi-bensylamin analogt med exempel 76.Example 99 N-Ethyl-2-bromo-4-chloro-N-cyclohexyl-5-hydroxy-benzylamine Melting point of the hyarochlorine: 132.5 - 137 ° (reconstitution) Prepared by bromination of N-ethyl-4-chloro-N- cyclohexyl-3-hydroxy-benzylamine analogous to Example 76.

Exempel lOO N-etyl-4-klor~N-oyklohexyl-3-hydroxi-bensylamín _ smältpunkt för hyar0k1oriaen= 126 - 132° (sönaeraelning) Framställd av 4-klor-3-hydroxi-bensylbromid och N-etyl-cyklo- hexylamin analogt med exempel 73.Example 100 N-Ethyl-4-chloro-N-cyclohexyl-3-hydroxy-benzylamine - melting point of the hydrochloride = 126-132 ° (solar cell) Prepared from 4-chloro-3-hydroxy-benzyl bromide and N-ethyl-cyclohexylamine analogous to Example 73.

Exempel 101 N-etyl-2-klor~N-cyklohexyl-5-hydroxi-bensylamšn smältpunkt för hyar0k10r1aen= 210 _ 211° Framställd av 2-klor-5-hydroxi-bensylbromid och N-ety1-cyklo- hexylamin analogt med exempel 73.Example 101 N-Ethyl-2-chloro-N-cyclohexyl-5-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochlorylene = 210-211 ° Prepared from 2-chloro-5-hydroxy-benzyl bromide and N-ethyl-cyclohexylamine analogous to Example 73 .

Exempel 102 N-etyl-N-cyklohexyl-2.4-diklor-5-hydroxi-bensylamín 7 smältpunkt för hyar°k1oriaen= 179 - 186° (sanderaelning) Framställd genom klorering av N-etyl-N-cyklohexyl-3-hydroxi- bensylamin analogt med exempel 75. 7 Exempel 103 _ N-etyl-3-brom-N-cyklohexyl-4-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 185 - 1900 (zönderdelning) Framställd av 2-brom-fenol, paraformaldehyd och N-etyl-cyklo- hexylamin analogt med exempel 77. l 13117321-6 28 Exemnel 104 N-etyl-4-klor~N-cyklohexyl-2-hydroxí-beneylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 144 - 1460 Framställd av 3-klor-fenol, paraformaldehyd och ï-etyl-cyklo- hexylamín analogt med exempel 77.Example 102 N-Ethyl-N-cyclohexyl-2,4-dichloro-5-hydroxy-benzylamine Melting point of hyalurene = 179 - 186 ° (sanding) Prepared by chlorination of N-ethyl-N-cyclohexyl-3-hydroxybenzylamine analogous to Example 75. 7 Example 103 N-ethyl-3-bromo-N-cyclohexyl-4-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 185 - 1900 (decomposition) Prepared from 2-bromo-phenol, paraformaldehyde and N-ethyl- cyclohexylamine analogous to Example 77. Example 104 N-ethyl-4-chloro-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benylamine Melting point of the hydrochloride: 144 - 1460 Prepared from 3-chloro-phenol, paraformaldehyde and -ethyl-cyclohexylamine analogous to Example 77.

Exemgel 105 - N-etyl-3-brom-N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin smä1tpunkt'för nyar0k10riaen= 171 - 173° Framställd av 2-brom-fenol, paraformaldehyd och ï-etyl-cyklo- hexylamin analogt med exempel 77.Example Gel 105 - N-Ethyl-3-bromo-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamine Melting point for the new hydrochloride = 171 - 173 ° Prepared from 2-bromo-phenol, paraformaldehyde and β-ethyl-cyclohexylamine analogous to Example 77 .

Exemnel 106 7 N-etyl-4-brom-N-oyklohexyl-2-hydroxí-bensylamin smältpunkt fär hyar°k10r1aen= 175 - 177° Framställd av 3-brom-fenol, paraformaldehyâ och K-etyl-cyklo- hexylamin analogt med exempel 77.Example 106 7 N-Ethyl-4-bromo-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamine Melting point for hyar ° k10r1aene = 175 - 177 ° Prepared from 3-bromo-phenol, paraformaldehyde and K-ethyl-cyclohexylamine analogous to examples 77.

Exemuel 107 N-etyl-3-klor-N-cyklohexyl-4-hydroxí-bensylamin smä1tpunkt för hyar°k10riaen= 181 _ 183° Framställd genom kloreríng av N-etyl-N-cyklohexy1-4-hyäroxi- bensylamín analogt med exempel 75.Example 107 N-Ethyl-3-chloro-N-cyclohexyl-4-hydroxy-benzylamine Melting point of hyalurene = 181 - 183 ° Prepared by chlorination of N-ethyl-N-cyclohexy-4-4-hydroxybenzylamine analogous to Example 75 .

Exemnel 105 N-etyl-2-klor~N-cyklohexyl-4-hydroxi-bensylamin smältpunkt för nyarokloriaen: 165 _ 166,5° Framställd av 3-klor-fenol, paraformaldehyd och N-ety1-cyklo- hexylamin analogt med exempel 77.Example 105 N-ethyl-2-chloro-N-cyclohexyl-4-hydroxy-benzylamine Melting point of the neochloroia: 165 DEG-166.5 ° Prepared from 3-chloro-phenol, paraformaldehyde and N-ethyl-cyclohexylamine analogous to Example 77 .

Exemne1 1o9 N>etyl-2-brom-4-klor~N-cyklohexyl-3-hydroxi-bensylamín Smältpunkt för hydrokloríden: 130 - l37° (sönderdelning) Framställd genom bromering av N-etyl-4-klor~N-cyklohexyl-3- hydroxi-bensylamin ahalogt med exempel 76.Example 110 N-ethyl-2-bromo-4-chloro-N-cyclohexyl-3-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 130 DEG-137 DEG (decomposition) Prepared by bromination of N-ethyl-4-chloro-N-cyclohexyl- 3-hydroxy-benzylamine ahalogen with Example 76.

Exempel 110 ' 1 N;etyl-N-cyklohexyl-2.6-dibrom-3-hydroxi-bensylamin sma1tpunkt= 123 - 12e° _ Framställd genom bromering av N-etyl-N-cyklohexyl-3-hydroxi- bensylamin analogt med exempel 76.Example 110 '1 N; Ethyl-N-cyclohexyl-2,6-dibromo-3-hydroxy-benzylamine melting point = 123 - 12e ° Prepared by bromination of N-ethyl-N-cyclohexyl-3-hydroxybenzylamine analogous to Example 76.

Exemnel lll N-etyl-N-cyklohexyl-2.4-diklor~3-hydroxi-bensylamin Smältpunkf för hydrokloriden: 127 - l32° (sönderdelning) Framställd genom klorering av N-etyl-N-cyk1ohexyl-3-hydroxi- bensylamin analogt med exempel 75.Example III N-ethyl-N-cyclohexyl-2,4-dichloro-3-hydroxybenzylamine Melting point of the hydrochloride: 127-132 ° (decomposition) Prepared by chlorination of N-ethyl-N-cyclohexyl-3-hydroxybenzylamine analogously to examples 75.

Exemnel 112 3,5-dibrom-2-ﬂydroxi-N-metyl-N-morfolinokarbonylmetyl-hensvlamin smältpunkt för hyarok10riaen= 196 - 2o1° 29 7314321 '-6 Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromíd och sarkosin~ morfolid analogt med exempel 73.Example 112 3,5-Dibromo-2-rohydroxy-N-methyl-N-morpholinocarbonylmethyl-hensylamine Melting point of the hyarochlorine = 196 - 20 ° 29 7314321 '-6 Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and sarcosine morpholide analogously to Example 73.

Exemnel 113 3,5-dibrom-4-hydroxí-N~metyl-N-morfolinokarbonylmetyl-bensylamin smältpunkt för hyarokloriaen: 214 - 218° Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och earkosin- morfolid analogt med exempel 73.Example 113 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N-methyl-N-morpholinocarbonylmethyl-benzylamine Melting point of the hyarochlorine: 214-218 ° Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and earcosine morpholide analogous to Example 73 .

Exemgel 114 ' ' 4-klor-2-hydroxi-N-metyl-N-morfolinokarhonylmetyl-hensylamín Smältpunkt för hydrokloriden: 210 - 2130 (sönderdelning) Framställd av 3-klor-fenol, paraformaldehyd och sarkosinmorh folid analogt med exempel.77.Example gel 114 '' 4-Chloro-2-hydroxy-N-methyl-N-morpholinocarhonylmethyl-hensylamine Melting point of the hydrochloride: 210 - 2130 (decomposition) Prepared from 3-chloro-phenol, paraformaldehyde and sarcosine morpholide analogously to Example.77.

Exemoel 115 2-klor-4-hydroxi-N-metyl-N-morfolinokarbonylmetyl-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 216 - 2l7° (sönderdelning) Framställd av 3-klor-fenol, paraformaldehyd och sarkosinmorß folid analogt med exempel 77.Example 115 2-Chloro-4-hydroxy-N-methyl-N-morpholinocarbonylmethyl-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 216-217 ° (decomposition) Prepared from 3-chloro-phenol, paraformaldehyde and sarcosine morphide analogously to Example 77.

Exemgel 116 N-etyl-N-cyklohexyl-3.5-dibrom-4-hydroxi-bensylemin Smältpunkt för hydrokloriden: 180 - 1810 (sönderdelning) Framställd av N-etyl-N-cyklohexyl-4-hydroxi-bensylamin och brom analogt med exempel 76.Example Gel 116 N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 180 - 1810 (decomposition) Prepared from N-ethyl-N-cyclohexyl-4-hydroxy-benzylamine and bromine analogous to Example 76 .

Exemnel 117 N-etyl-6-klor-NLcyk1ohexy1-2,4-dibrom-3-hydroxi-bensylamin smältpurlkt: 138 - 14o° b Framställä av N-ëtyl-2-klor~N-cyk1ohexy1-5-hydroxi-bensylamin- hydroklorid och brom analogt med exempel 76.Example 117 N-Ethyl-6-chloro-NLcyclohexyl-2,4-dibromo-3-hydroxy-benzylamine Melting point: 138 DEG-140 DEG C. Preparation of N-ethyl-2-chloro-N-cyclohexyl-5-hydroxy-benzylamine hydrochloride and bromine analogous to Example 76.

Exemnel 118 N-etyl-4-klor~N-cyklohexyl-2,6-dibrom-3-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 189 - 190° (sönderdelning) Framställd av N-etyl-4-klor-N-cyklohexyl-3-hydroxi-bensy1amin- hydroklorid och brom analogt med exempel 76.Example 118 N-Ethyl-4-chloro-N-cyclohexyl-2,6-dibromo-3-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 189-190 ° (dec.) Prepared from N-ethyl-4-chloro-N-cyclohexyl- 3-hydroxy-benzylamine hydrochloride and bromine analogous to Example 76.

Exemnel 119 N-etyl-N-cyklonexyl-3-nydroxi-2,4,6-tribrom-bensylamin smäupunkt: 172 _ 175° Framställd av N-ety1-2-brom-N-cyklohexy1-5-hydroxi-bensylamin och brom analogt med exempel 76.Example 119 N-Ethyl-N-cyclonexyl-3-hydroxy-2,4,6-tribromo-benzylamine melting point: 172-175 ° Prepared from N-ethyl-2-bromo-N-cyclohexy-5-hydroxy-benzylamine and bromine analogous to Example 76.

Exemgel 120 3-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-2.4,6-tribrom-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 228 - 228,50 (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3-hydroxi-2,4,6-tribrom-ben- syliden)-cis-3-amino-cyklohexanol med natriumborhydrid analogt med exempel 74. I 1314321-6 w Exemgel l2l 3-hvdroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-2,4,6-tribrom-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 259 - 2610 (sönderdelning) Framställd genom reduktion av H-(3-hydroxi-2,4-6-tribrom-ben- syliden)-trans-4-amino-cyklohexanol med natriumborhydrid analogt med exempel 74.Example gel 120 3-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -2,4,6-tribromobenzylamine Melting point of the hydrochloride: 228 - 228.50 (decomposition) Prepared by reduction of N- (3-hydroxy-2, 4,6-tribromo-benzylidene) -cis-3-amino-cyclohexanol with sodium borohydride analogous to Example 74. In Example 142 3-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -2, 4,6-Tribromo-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 259 - 2610 (decomposition) Prepared by reduction of H- (3-hydroxy-2,4-6-tribromo-benzylidene) -trans-4-amino-cyclohexanol with sodium borohydride analogous to Example 74.

Exemnel 122 N-etyl-5-klor-N-cgklohexyl-2-hydroxi-bensylamin g 3,5 g N-etyl-N-cyklohexyl-2-hgdroxi-bensylamin-hydroklorid löstes i 50 ml isättika. Under kraftig omrörning ihälldes viå rumS_ temperatur en lösning av 0,85 g klor i 10 ml isättika. Man omrörde ytterligare l minut och hällde därefter blandningen på is, tillsatte därefter till svagt sur alkalisk reaktion 10 n natriumhydroxid och extraherade två gånger med 100 ml kloroform. De förenade kloroform- lösningarna tvättades med vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades i vakuum till torrhet. Den oljiga återstoden upptogs i en smula absolut etanol. Efter tillsats av saltsyra/eter till tydligt sur reaktion avskildes färglösa kristaller. Hydrokloriden avsögs och omkristalliserades två gånger ur isopropanol. smä1tpunkt= 169 - 71° Exemnel 123 e N-etyl-N-cyklohexyl-3.5-diklor-2-hydroxi-bensylamin 3,1 g N-etyl¥N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin löstes i 100 ml absolut tetrahydrofuran och 4 ml pyridin. Lösningen kyldes till -50.Example 122 N-ethyl-5-chloro-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamine g 3.5 g of N-ethyl-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamine hydrochloride were dissolved in 50 ml of glacial acetic acid. With vigorous stirring, a solution of 0.85 g of chlorine in 10 ml of glacial acetic acid was poured at room temperature. The mixture was stirred for a further 1 minute and then the mixture was poured onto ice, then 10 g of sodium hydroxide were added to a slightly acidic alkaline reaction and extracted twice with 100 ml of chloroform. The combined chloroform solutions were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to dryness. The oily residue was taken up in a little absolute ethanol. After adding hydrochloric acid / ether to a clearly acidic reaction, colorless crystals separated. The hydrochloride was filtered off with suction and recrystallized twice from isopropanol. melting point = 169 DEG-71 DEG C. Example 123 e N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dichloro-2-hydroxy-benzylamine 3.1 g of N-ethyl-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamine were dissolved in 100 ml of absolute tetrahydrofuran and 4 ml of pyridine. The solution was cooled to -50.

Vid denna temperatur infördes under stark omrörning portionsvis 7,2 g fenyljoddiklorid och blandningen omrördes ytterligare 2 timmar vid -5 till 00. Därefter indunstades blandningen i vakuum till torrhet och återstoden extraherades mellan vatten och kloroform. De förenade kloroformfaserna torkades över_natriumsulfat och indunstades i vakuum till torrhet. Den oljiga återstoden löstes i en smula absolut etanol.At this temperature, 7.2 g of phenyl iodine dichloride were introduced portionwise with vigorous stirring and the mixture was stirred for a further 2 hours at -5 to 00. Then the mixture was evaporated to dryness in vacuo and the residue was extracted between water and chloroform. The combined chloroform phases were dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to dryness. The oily residue was dissolved in a little absolute ethanol.

Efter tillsats av saltsyra/eter till tydligtsur reaktion avskilda sig färglösa kristaller, som avsögs och omkristalliserades ur isopronanol. smaitpunkt för hyar0k10riaen= 185 _ 1s8° (sönaeraeining) Exemnel låg N-etyl-N-cyklohexvl-3.5-dibrom-2-hydroxí-bensylamin 2,7 g N-etyl-E-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin-hydroklorid löstes i 50 ml isättika. Under kraftig omrörning vid rumstemperatur indroppades en lösning av 1 ml brom i 10 ml isättika långsamt. Efter avslutad tillsats hälldes blandningen på is, ställdes svagt alkaliskt med 10 n natriumhydroxid och extraherades tre gånger med vardera 100 ml kloroform. De förenade klorqformläsningarna tvättaies med vat- ten. torkades över natriumsulfat och indunstades i vakuum till torr- 7314321-6 ~ 31 het. Den oljiga återstoden upptogs i en smula absolut etanol. Efter tillsats av saltsyra/eter till tydligt sur reaktion avskildes färg- lösa kristaller, som avsögs och omkristalliserades ur absolut etanol. smäitpunkt for hyarokidriaen; 193 - 194° (sönaeraeining) Exemnel 125 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 3 g N-etyl-N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin löstes i'50 ml metylenklorid. Lösningen kyldes till -50. Vid denna temperatur droppa- de man under kraftig omrörning långsamt en lösning av 10,6 g tribrom- fenolbrom i 200 ml metylenklorid, omrörde ytterligare 2 timmar efter avslutad tillsats och indunstade blandningen i vakuum till torrhet. Återstoden renades kolonnkromatografiskt över kiselgel med kloroform.After addition of hydrochloric acid / ether to a clearly acidic reaction, colorless crystals separated, which were filtered off with suction and recrystallized from isopronanol. melting point of the hydrochloride = 185 DEG-188 DEG C. (solar unit) Example N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine 2.7 g of N-ethyl-E-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamine hydrochloride were dissolved in 50 ml of glacial acetic acid. With vigorous stirring at room temperature, a solution of 1 ml of bromine in 10 ml of glacial acetic acid was slowly added dropwise. After the addition was complete, the mixture was poured onto ice, added slightly alkaline with 10 n sodium hydroxide and extracted three times with 100 ml of chloroform each. The combined chloroform readings are washed with water. dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to dryness. The oily residue was taken up in a little absolute ethanol. After adding hydrochloric acid / ether to a clearly acidic reaction, colorless crystals were separated, which were filtered off with suction and recrystallized from absolute ethanol. melting point of the hyarokidria; 193 DEG-194 DEG (SONOMIC UNIT) EXAMPLE 125 N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine 3 g of N-ethyl-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamine were dissolved in 50 ml of methylene chloride. The solution was cooled to -50. At this temperature, a solution of 10.6 g of tribromophenol bromine in 200 ml of methylene chloride was slowly added dropwise with vigorous stirring, stirred for a further 2 hours after the addition was complete and the mixture was evaporated to dryness in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel with chloroform.

Efter fraktioneringen indunstades lösningsmedlet i vakuum. Ãterstoden löstes i en smula absolut etanol. Efter tillsats av saltsyra/eter till tydligt sur reaktion avskildes färglösa kristaller, som avsögs och omkristalliserades ur absolut etanol.After fractionation, the solvent was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in a little absolute ethanol. After adding hydrochloric acid / ether to a clearly acidic reaction, colorless crystals were separated, which were filtered off with suction and recrystallized from absolute ethanol.

Smältnunkt för hydrokloriden: 193 - l94° (sönderdelning) Exemnel 126 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin O,l5 g 2-acetoxi-N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-bensylamin kokades med 10 ml 4n saltsyra/etanol l timme. Man avkylde blandningen, hällde den på is, gjorde den alkalisk med konc.ammoniak, skakade med kloroform, torkade kloroformextraktet över natriumsulfat och índun- stade i vakuum. Återstoden löstes i etanol och efter tillsats av salt» syra/etanol kristalliserades hydrokloriden.Melting point of the hydrochloride: 193-194 ° (decomposition) Example 126 N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine 0.5 g 2-acetoxy-N-ethyl-N-cyclohexyl-3, 5-Dibromobenzylamine was boiled with 10 ml of 4N hydrochloric acid / ethanol for 1 hour. The mixture was cooled, poured onto ice, made alkaline with conc. Ammonia, shaken with chloroform, dried over the chloroform extract over sodium sulphate and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in ethanol and after addition of hydrochloric acid / ethanol the hydrochloride crystallized.

Smältpunkt: 193 - 1940 (sönderdelning) Exemnel 127 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cvklohexyl)-bensylamin 4,7 g N-bensyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklo- hexyl)-bensylamin löstes i 350 ml metanol och 6 ml 2n saltsyra och hydrerades i närvaro av 350 mg palladium (lO %) på kol. Hydreringen avbröts när l mol väte upptagits; man avfiltrerade från katalysator och indunstade filtratet i vakuum. Återstoden omkristalliserades ur etanol; man erhöll 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl) -bensyl-amin-hydroklorid med en smältpunkt 212 - 2l8° (sönderdelning).Melting point: 193 - 1940 (decomposition) Example 127 3,5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine 4.7 g N-benzyl-3,5-dibromo-2-hydroxy -N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine was dissolved in 350 ml of methanol and 6 ml of 2N hydrochloric acid and hydrogenated in the presence of 350 mg of palladium (10%) on carbon. The hydrogenation was stopped when 1 mole of hydrogen was taken up; the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from ethanol; 3,5-dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine hydrochloride with a melting point of 212-218 ° (dec.) was obtained.

Exemnel 128 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 0,2 g N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-metoxi-bensylamin-hydro- klorid kokades 3 timmar med 3 ml av en 40 %-ig lösning av bromväte i isättika. Man avkylde, hällde blandningen nå is, ställde den alka- lisk med ammoniak, extraherade med kloroform, torkade kloroformex- traktet över natriumsulfat och indunstade i vakuum. Återstoden löstes 1314321-6 32 i etanol och genom tillsats av saltsyra/etanol bringades hydroklori- den till krístallisation. smäitpunkt: 193 - 194° (sönaeraeininr) Exemnel 129 N-(4-tert.-butyl-cyklohexyl)-3,5-dibrom-?-hydroxi-bensylamin 2,8 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin och 1,6 g 4-tert.-bu- 'tyl-cyklohexanon upphettades i 250 ml toluen 4 timmar vid àterflöde.Example 128 N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine 0.2 g of N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-methoxy-benzylamine hydrochloride was boiled 3 hours with 3 ml of a 40% solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid. It was cooled, the mixture was poured into ice, it was made alkaline with ammonia, extracted with chloroform, the chloroform extract was dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in ethanol and the hydrochloride was crystallized by adding hydrochloric acid / ethanol. melting point: 193 DEG-194 DEG (SODAIN EININR) Example 129 N- (4-tert-butyl-cyclohexyl) -3,5-dibromo-hydroxy-benzylamine 2.8 g of 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine and 1.6 g of 4-tert-butyl-cyclohexanone were heated in 250 ml of toluene for 4 hours at reflux.

Efter avkylning spädde man med 250 ml metanol och försatte blandnin gen under omrörning portionsvis med 2,8 g natriumborhydrid. Efter en timme indunstades blandningen i vakuum till torrhet. Återstoden skakades med 2n natriumhydroxid. Substansen avsögs, tvättades med vatten och omkristalliserades ur metanol. Isomerblandningen kan man avskilja genom kolonnkromatografi över kiselgel med kloroform/ättik- ester (2:l). ~ smäitpunkt för cis-formen: 159 - 16o° smältpuruft för trans-formen: 186 - 189° (sönaemeining) Exemnel 130 N-etyl-N-cvklohexyl-3.5-dibrom-2-hydroxi-bensylamín 0,4 g N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxí-bensamid ko! kades 5 timmar med 0,12 g natriumborhydrid i 20 ml torr pyridín. För íörstöring av överskott natriumborhydrid tillsatte man någon aceton, avdestillerade därefter pyridinen i vakuum, fördelade återstoden mellan vatten och kloroform, torkade kloroformfasen över natríum- sulfat och indunstade i vakuum. Återstoden kromatograferades till rening över kiselgel med ättikester. Man erhöll en olja, som löstes i etanol och överfördes med saltsyra/etanol i N-etyl-N-cyk1ohexy1- 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin-hydroklorid. 7 Smältpunkt: 193 - l94° (sönderdelning) å Exemnel 131 .After cooling, it was diluted with 250 ml of methanol and the mixture was added with stirring portionwise with 2.8 g of sodium borohydride. After one hour, the mixture was evaporated to dryness in vacuo. The residue was shaken with 2N sodium hydroxide. The substance was filtered off with suction, washed with water and recrystallized from methanol. The isomer mixture can be separated by column chromatography over silica gel with chloroform / acetic ester (2: 1). Melting point of the cis form: 159 DEG-160 DEG Melting powder for the trans form: 186 DEG-189 DEG (sonication) Example 130 N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine 0.4 g N-ethyl -N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzamide co! for 5 hours with 0.12 g of sodium borohydride in 20 ml of dry pyridine. To destroy excess sodium borohydride, some acetone was added, the pyridine was then distilled off in vacuo, the residue partitioned between water and chloroform, the chloroform phase dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed to purify over silica gel with ethyl acetate. An oil was obtained which was dissolved in ethanol and converted with hydrochloric acid / ethanol into N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine hydrochloride. Melting point: 193-194 ° (decomposition) on Example 131.

N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin l g N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensamid koka- des en timme med 0,17 g litíumaluminiumhydrid i 80 ml absolut tetra- hydrofuran. Man avkylde blandningen, sönderdelade försiktigt med vatten, avskilde fällningen, kokade ur den med tetrahydrofuran, för- enade tetrahydrofuranlösningarna, indunstade dessa i vakuum, förde- lade återstoden mellan vatten och kloroform, torkade kloroformfasen över natríumsulfat och indunstade den i vakuum. Man erhöll en olja som löstes i etanol och överfördes med saltsyra/etanol i N-etyl-N- cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin-hydroklorid.N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine Ig N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzamide was boiled for one hour with 0.17 g of lithium aluminum hydride in 80 ml of absolute tetrahydrofuran. The mixture was cooled, carefully decomposed with water, the precipitate separated, boiled out with tetrahydrofuran, the tetrahydrofuran solutions combined, evaporated in vacuo, the residue partitioned between water and chloroform, the chloroform phase dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo. An oil was obtained which was dissolved in ethanol and converted with hydrochloric acid / ethanol into N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine hydrochloride.

Smältpunkt: 193 - 1940 (sönderdelning) Exemnel 132 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 2,25 g 2-acetoxi-N-etyl-N-cyklohexyl-3.5-dibrom-bensamíd sa 731lr321-6 löstes i 30 ml absolut tetrahydrofuran och under omrörning droppades till en suspension av 0,8 g litiumaluminiumhydrid i 120 ml absolut tetrahydrofuran. Blandningen kokades 75 minuter, kyldes därefter till ungefär lO° och sönderdelades med vatten. Den bildade fällninger avskildes och tvättades en gång med tetrahydrofuran. De förenade 7 vattenhaltiga tetrahydrofuranlösningarna indunstades för att avlägs- na det organiska lösningsmedlet. Den så erhållna vattenlösningen extraherades tre-gånger med kloroform, de förenade kloroformextrak- ten torkades över natriumsulfat och indunstades. Man erhöll N-etyl- N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin såsom olja, som löstes i etanol och överfördes i hydrokloriden med saltsyra/etanol.Melting point: 193 - 1940 (decomposition) Example 132 N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine 2.25 g of 2-acetoxy-N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromobenzamide sa 731lr321-6 was dissolved in 30 ml of absolute tetrahydrofuran and with stirring was added dropwise to a suspension of 0.8 g of lithium aluminum hydride in 120 ml of absolute tetrahydrofuran. The mixture was boiled for 75 minutes, then cooled to about 10 ° and decomposed with water. The precipitates formed were separated and washed once with tetrahydrofuran. The combined 7 aqueous tetrahydrofuran solutions were evaporated to remove the organic solvent. The aqueous solution thus obtained was extracted three times with chloroform, the combined chloroform extracts were dried over sodium sulfate and evaporated. N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxybenzylamine was obtained as an oil, which was dissolved in ethanol and transferred to the hydrochloride with hydrochloric acid / ethanol.

Smältpunkt: 193 - 1940 (sönderdelning) Exemnel 133 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 1,2 g 2-acetoxi-N-acetyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-bensylamin kokades med 0,5 g litiumaluminiumhydrid i lOO ml absolut tetrahydro- furan ungefär l timme; överskott litiumaluminiumhydrid sönderdelades genom försiktig tillsats av vatten. Den bildade fällningen avsögs och tvättades med tetrahydrofuran. De förenade tetrahydrofuranlös- ningarna som är vattenhaltiga indunstades och den kvarvarande vatten- haltiga återstoden extraherades med kloroform. Kloroformlösningen torkades över natriumsulfat och indunstades. Den så erhållna oljan löstes i etanol, och efter tillsats av saltsyra/etanol erhöll man N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin-hydroklorid med smältpunkt 193 - 1940 (sönderdelning) Exemnel 134 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin l,Q g 6.8-dibrom-3-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-3,4-dihydro- 2H-1,3-bensoxazin-2-on kokades i en blandning av 30 ml tert.-butanol och 25 ml 2n natriumhydroxid en timme under återflöde. Man avkylde blandningen, försatts den först med 30 ml 2n saltsyra och därefter med överskott natriumvätekarbonatlösning. Man avdestillerade alko- holen i vakuum och extraherade vattenfasen två gånger med en bland- ning av tetrahydrofuran och eter (l:l). De organiska extrakten tor- kades med magnesiumsulfat och indunstades i vakuum till liten volym..Melting point: 193 - 1940 (decomposition) Example 133 N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine 1.2 g of 2-acetoxy-N-acetyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo -benzylamine was boiled with 0.5 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of absolute tetrahydrofuran for about 1 hour; Excess lithium aluminum hydride was decomposed by careful addition of water. The precipitate formed was filtered off with suction and washed with tetrahydrofuran. The combined aqueous tetrahydrofuran solutions were evaporated and the residual aqueous residue was extracted with chloroform. The chloroform solution was dried over sodium sulfate and evaporated. The oil thus obtained was dissolved in ethanol, and after the addition of hydrochloric acid / ethanol, N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine hydrochloride was obtained, m.p. 193 DEG-1940 (decomposition). 5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine 1,0 g 6,8-dibromo-3- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -3,4-dihydro-2H-1 .3-Benzoxazin-2-one was boiled in a mixture of 30 ml of tert-butanol and 25 ml of 2N sodium hydroxide for one hour under reflux. The mixture was cooled, first added with 30 ml of 2N hydrochloric acid and then with excess sodium bicarbonate solution. The alcohol was distilled off in vacuo and the aqueous phase was extracted twice with a mixture of tetrahydrofuran and ether (1: 1). The organic extracts were dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo to a small volume.

Man försatte blandningen under stark värme med petroliumeter till begynnande grumling och lät under kyla den ovan nämnda produkten ut- kristaiiisera, smältpunkt 191 - 193°.The mixture was added under high heat with petroleum ether to the initial cloudiness and the above-mentioned product was allowed to crystallize out under cooling, m.p. 191 DEG-193 DEG.

Smältpunkt för hydrokloriden: 212 - 2l8° (sönderdelning) Exemnel 135 N-etyl-5-brom-N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: l75 - 1780 _ Wramställd av N-etyl-N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin-hydro- klorid och brom analogt med exempel 124. 1314321-6 34 Exemnel 136 N-etvl-3-brom-5-klor~N-cvklohexyl-2-hydroxi-bensylamín Smältpunkt för hydrokloríden: 194 - 1970 (sönderdelning) Framställd av N-etyl-5-klor~N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin- hydroklorid och brom analogt med exempel 124.Melting point of the hydrochloride: 212-218 ° (decomposition) Example 135 N-ethyl-5-bromo-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 175 - 1780 - Prepared from N-ethyl-N-cyclohexyl-2- hydroxy-benzylamine hydrochloride and bromine analogous to Example 124. Example 136 N-ethyl-3-bromo-5-chloro-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 194 - 1970 (decomposition Prepared from N-ethyl-5-chloro-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamine hydrochloride and bromine analogously to Example 124.

Exemnel 137 N-etvl-N-cyklohexyl-3,5-díklor~4-hydroxi-bensylamín smältpunkt för nyarokloriaen: 190 _ 191° (sönaeraelning) Framställd av N;etyl-N-cyk1ohexy1-4-hydroxi-bensylamin och klor analogt med exempel 122.Example 137 N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dichloro-4-hydroxy-benzylamine Melting point of the neyrochloria: 190 DEG-191 DEG (sonar reflux) Prepared from N-ethyl-N-cyclohexy-4-hydroxy-benzylamine and chlorine analogously with example 122.

Exemnel 138 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloríden: 216 - 2180 (sönderdelning) Framställd av 4-hydroxí-N-(cis-3-hydroxí-cyklohexyl)-bensy1- amin-hydroklorid och brom analogt med exempel 124.Example 138 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 216-2180 (decomposition) Prepared from 4-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy- cyclohexyl) -benzylamine hydrochloride and bromine analogous to Example 124.

Exemoel 139 3.5-dibrom-2-hvdroxi-N-(trans-4-hydroxí-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 212 - 2l8° (sönderdelning) Framställd av 2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensy1- amín~hydroklorid och brom analogt med exempel 124.Example 139 3,5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 212-218 ° (decomposition) Prepared from 2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl ) -benzyl- amine hydrochloride and bromine analogous to Example 124.

Exemnel 140 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(trans-4-hydroki-cyklohexyl)-bensylamín smärßpmlkt för hyarokloriaen: 215 - 215,5° (sönaeraelning) Framställd av 4-hydroxi-N-(trans-3-hydroxi-cyklohexyl)-ben- sylamín-hydrokloríd och brom analogt med exempel 124.Example 140 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (trans-4-hydrocyclohexyl) -benzylamine Pain in the hyarochlorine: 215 - 215.5 ° (sonar) Prepared from 4-hydroxy-N- (trans-3 -hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine hydrochloride and bromine analogous to Example 124.

Exemnel 141 ¶3.5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloríden: 212 - 2180 (sönderdelning) Framställd genom spaltning av 3,5-dibrom-N-(trans-4-hydroxi- cyklohexyl)-2-metoxi-bensylamin-hydroklorid med 40 %-íg bromvätelös- ning i isättika analogt med exempel 128.Example 141 ¶3,5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 212 - 2180 (decomposition) Prepared by decomposition of 3,5-dibromo-N- (trans-4 -hydroxy-cyclohexyl) -2-methoxy-benzylamine hydrochloride with 40% hydrogen bromide solution in glacial acetic acid analogous to Example 128.

Exemnel 142 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamín Smältpunkt för hydrokloriden: 212 - 2180 (sönderdelning) Framstälm av 3,s-aibrom-z-hyaroxi-bensylamin, ßz-hyaroxi-cy- klohexanon och natriumborhydríd analogt med exempel 129.Example 142 3,5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 212 - 2180 (decomposition) Preparation of 3, s-aibromo-z-hyaroxy-benzylamine, ßz -hyaroxy-cyclohexanone and sodium borohydride analogous to Example 129.

Exempel 143 1 3,5-díbrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältnunkt för hydrokloridenz 212 - 218° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av 3,5-díbrom-2-hydroxi-N-(trans- 4-hydroxí-cyklohexyl)-bensamid med litiumaluminiumhydrid analogt med exempel 131. ss 7314321-6 Exempel 144 . 3.5-dibrom-2-hvdroxí-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexvl)-bensylamin smaitpunkt för hyarokioriaenz 212 - 218° (sönaeraelning) Framställd genom reduktion av 2-acetoxi-3,5-dibrom-N-(trans- 4-hydroxi-cyklohexyl)-bensamid med litiumaluminiumhydrid analogt med exempel 132.Example 143 1 3,5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of hydrochloride 212-218 ° (decomposition) Prepared by reduction of 3,5-dibromo-2-hydroxy- N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzamide with lithium aluminum hydride analogous to Example 131. pp. 7314321-6 Example 144. 3,5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine melting point of hyarochioria 212 - 218 ° (sonarel) Prepared by reduction of 2-acetoxy-3,5-dibromo-N- (trans- 4-hydroxy-cyclohexyl) -benzamide with lithium aluminum hydride analogous to Example 132.

Exemnel 145 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3~hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smaltpunkt för hydrokloriden: 216 - 2180 (sönderdelning) Framställd genom debensylering av N-bensyl-3,5-dibrom-4-hy- droxi-I-(cis-3-hydroxí-cyklohexyl)-bensylamin-hydroklorid med väte i närvaro av palladium på aktivt kol analogt med exemnel 1272 Exemnel 146 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 216 - 2180 (sönderdelning) Framställd genom spaltning av 3,5-dibrom-N-(cis-3-hydroxí- xyklohexyl)-4-metoxi-bensylamin-hydroklorid med 40 %4ig bromvätelös- ning i isättika analogt med exemnel 128.Example 145 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 216 - 2180 (decomposition) Prepared by debenzylation of N-benzyl-3,5-dibromo-4 Hydroxy-1- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine hydrochloride with hydrogen in the presence of palladium on activated carbon analogous to Example 1272 Example 146 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (cis- 3-Hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 216 - 2180 (decomposition) Prepared by decomposition of 3,5-dibromo-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -4-methoxy-benzylamine hydrochloride with 40% 4ig bromine hydrogen solution in glacial acetic acid analogous to Example 128.

Exemnel 147 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 216 - 2180 (sönderdelníng) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxí-bensylamin, 3-hydroxi-cy- klohexanon och natriumborhydrid analogt med exempel 129.Example 147 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 216-2180 (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine, 3 -hydroxy-cyclohexanone and sodium borohydride analogously to Example 129.

Exempel 148 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin smaizpunkt för hyar0x10r1aen= 216 - 218° (sönaeraeining) Framställd genom reduktion av 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3- hydroxi-cyklohexyU-bensamid med litiumaluminiumhydrid analogt med exempel 131. ' Exemnel 149 3,5-dihrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt fdr hydrokloriden: 216 - 2180 (sönderdelning) Framställd genom reduktion av 4-acetoxi-3,5-dibrom-N-(cis-3- hydroxi-cyklohexyl)-bensamid med litiumaluminiumhydrid analogt med exempel 132.Example 148 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine melting point of the hydroxylurea = 216 DEG-218 DEG (sonar compound) Prepared by reduction of 3,5-dibromo-4-hydroxy- N- (cis-3-hydroxy-cyclohexylbenzamide with lithium aluminum hydride analogous to Example 131. Example 149 3,5-Dihromo-4-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point for the hydrochloride: 216 - 2180 (decomposition) Prepared by reduction of 4-acetoxy-3,5-dibromo-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzamide with lithium aluminum hydride analogous to Example 132.

Exemgel 150 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(trans-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 215 - 2l5,5° (sönderdelning) Framställd genom debensyleríng av N-bensyl-3,5-dibrom-4-hy- droxi-N-(trans-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin-hydroklorid med väte i närvaro av nalladium pà aktivt kol analogt med exempel 127. 731lß321 'G _ 36 Exemnel 151 3.5-dibrom-4-hvdroxí-N-(trans-3-hvdroxí-cyklohexyl)-bensylamin 7 Smâltpunkt för hydrokloríden: 215 - 215,50 (sönderdelning) Framställd genom spaltning av 3,5-dibrom-N-(trane-3-hydroxi- cyklohexyl)-4-metoxi-bensylamin-hyarokloria med 40 70-14; brømvätelös- ning i isättika analogt med exempel 128.Example Gel 150 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (trans-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 215-215.5 ° (decomposition) Prepared by debenzylation of N-benzyl-3,5- dibromo-4-hydroxy-N- (trans-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine hydrochloride with hydrogen in the presence of nalladium on activated carbon analogous to Example 127. 731lß321 'G _ 36 Example 151 3,5-dibromo-4- Hydroxy-N- (trans-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 215 - 215.50 (decomposition) Prepared by decomposition of 3,5-dibromo-N- (trane-3-hydroxycyclohexyl) - 4-methoxy-benzylamine hyarochloria with 40 70-14; bromine hydrogen solution in glacial acetic acid analogous to Example 128.

Exemnel 152 _ 3,5-dibrom-4-hydioxi-N-(trans-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältnunkt för hydrokloriden: 215 - 2l5,5° (sünderdelning) Framställd av 3.5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin, 3-hydroxi-cy- klohexanon och natriumborhydrid analogt med exempel 129.Example 152 - 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (trans-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 215-215.5 ° (decomposition) Made from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine , 3-hydroxy-cyclohexanone and sodium borohydride analogously to Example 129.

Exempel 153 3,5-dibrom-4-hvdroxí-N-(trans-3-hydroxi-cyklohexyl)-benevlamín Smältpunkt för hydrokloridenz 215 - 2l5,5° (sönderdelning) Fremställd genom reduktion av 3,5-díbrom-4-hydroxi-N-(trans- 4-hydroxi-cyklohexyl)-bensamid med litíumaluminiumhydrid analogt med exempel 131.Example 153 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (trans-3-hydroxy-cyclohexyl) -benevlamine Melting point of hydrochloridene 215-215.5 ° (decomposition) Prepared by reduction of 3,5-dibromo-4-hydroxy -N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzamide with lithium aluminum hydride analogous to Example 131.

Exemnel 154 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(trans-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamín Smältpunkt för hydrokloridenz 215 - 215,50 (sönderdelning) Framställd genom reduktion av 4-acetoxi-3,5-díbrom-N-(trans-" 3-hydroxi-cyklohexyl)-bensamid med litiumalumíniumhydrid analogt med exempel 132.Example 154 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (trans-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of hydrochlorides 215-215.50 (decomposition) Prepared by reduction of 4-acetoxy-3,5-dibromo- N- (trans- "3-hydroxy-cyclohexyl) -benzamide with lithium aluminum hydride analogous to Example 132.

Exemnel 155 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamín smältpmuft för hyarokloriaen: 220 - 225° (szsnaeraelning) Framställd av 4-hydroxi-N;(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-ben- syl-amin-hydroklorid och brom analogt med exempel 124.Example 155 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting Muff for Hyarochlorine: 220 - 225 ° (acid reflux) Made from 4-hydroxy-N (trans-4-hydroxy -cyclohexyl) -benzyl-amine hydrochloride and bromine analogous to Example 124.

Exemnel 156 ^ 2 3,5-dibrom-4-hydroxí-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-N-metyl-bensyl- amin I 2 Smältpunkt för hydrokloriden: 160 - l62° (sönderdelning) _ Framställd av 4-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-N- metyl-bensylamin-hydroklorid och brom analogt med exempel 124.Example 156 ^ 2 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -N-methyl-benzylamine I 2 Melting point of the hydrochloride: 160-162 ° (decomposition) - Prepared from 4 -hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -N-methyl-benzylamine hydrochloride and bromine analogous to Example 124.

Exempel 157 _ N-ety1-5-brom-3-klor~N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 188 - 1910 (sönderdelning) Framställd av N-etyl-5-brom-N-cyklohexyl-2-hydroxi-bensylamine hydroklorid och klor analogt med exempel 122.Example 157 N-Ethyl-5-bromo-3-chloro-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 188 - 1910 (decomposition) Prepared from N-ethyl-5-bromo-N-cyclohexyl-2- hydroxybenzylamine hydrochloride and chlorine analogous to Example 122.

Exemgel 158 ' N-etyl-},5-dík1or-2-hydroxí-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamín Smältnunkt för hydrokloriden: 147 - 1520 Framställd av N-etyl-2-hydroxi-W-(trans-4~hydroxi-cyklohexyl)- 37 '?25¿|li2s:!1 -1 bensylamin och fenyljoddiklorid analogt med exeLoe1 123.Example gel 158 'N-ethyl -}, 5-dichloro-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 147 - 1520 Prepared from N-ethyl-2-hydroxy-W- ( trans-4-hydroxy-cyclohexyl) - 37 '? 25? |

Exemoel 159 N-(4-tert.-butyl-cyklohexyl)-3.5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin Smältnunkt för hydrokloridenz 158 - l59° (sönderdelníng) Framställd av N-(4-tert.-butyl-cyklohexyl)-4-hydroxí-bensy1- amin-hydroklorid och brom analogt med exempel 124.Example 159 N- (4-tert.-butyl-cyclohexyl) -3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine Melting point of hydrochloridene 158 - 155 ° (decomposition) Prepared from N- (4-tert-butyl-cyclohexyl) -4 -hydroxy-benzyl-amine hydrochloride and bromine analogous to Example 124.

Exemnel 160 N-ety1-5-brom-2-hydroxí-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamín smärcpmkt för hyaromoriaen: 190 - 193° (szsnaeraelnirlg) Framställd av N-etyl-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)- bensylamin-hydroklorid och brom analogt med exempel 124.Example 160 N-Ethyl-5-bromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Permitted for the hyaromorium: 190 - 193 ° (carbonyl) Prepared from N-ethyl-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine hydrochloride and bromine analogous to Example 124.

Exemgel 161 5-brom-N-cyklohexyl-2-hydroxí-N-isonropvl-bensvlamin Smältpunkt: 90 - 93° Framställd av N-cyklohexyl-2-hydroxi-N-isopropyl-bensylamin och brom analogt med exempel 124.Example Gel 161 5-Bromo-N-cyclohexyl-2-hydroxy-N-isonropyl-benzylamine Melting point: 90-93 ° Prepared from N-cyclohexyl-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamine and bromine analogous to Example 124.

Exemnel 162 N-cyklonentyl-3,5-díbrom-4-hydroxi-N-metyl-bensylamín ¶ smältpmlkr för warokloriaen: 135 - 188° (sönaerauning) Framställd av N-cyk1openty1-4-hydroxi-N-metyl-bensy1amin- hydroklorid och brom analogt med exempel 124.Example 162 N-Cyclonentyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-N-methyl-benzylamine Melting point for the warochlorine: 135-188 ° (sonaring) Prepared from N-cyclopentyl-4-hydroxy-N-methyl-benzylamine hydrochloride and bromine analogous to Example 124.

Exemgel 163 N-etyl-N-cyklopentyl-3.5-díbrom-2-hydroxi-bensylamin _ Smältpunkt för hydroklorídenz 124 - l28° (sönderdelning) Framställd av N-etyl-N-cyklopentyl-2-hydroxí-bensylamín-hydro- kloríd och brom analogt med exempel 124. ^ Exemnel- 164 N-cykloheutyl-3,5-dibrom-4-hydroxí-N-nronyl-beneylamín smaltpunkt för hyarokloriaen: 176 _ 177° (sönaeraelning) _ Framställd av N-cyk1ohepty1-4-hydroxi-N-propyl-bensylamin- hydroklorid och brom analogt med exempel 124.Example Gel 163 N-Ethyl-N-cyclopentyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine Melting point of hydrochloride 124 - 128 ° (decomposition) Prepared from N-ethyl-N-cyclopentyl-2-hydroxy-benzylamine hydrochloride and bromine analogous to Example 124. Example 164 N-Cycloheutyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-N-nronyl-beneylamine melting point of the hyarochlorium: 176 DEG-177 DEG (sunflower) Prepared from N-cycloheptyl-4-hydroxy -N-propyl-benzylamine hydrochloride and bromine analogous to Example 124.

Exemnel 165 N-cyklohentyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-isopronyl-bensylamín Smältpunkt för hydrokloriden: 156 - 1590 (sönderdelning) Framställd av N-cykloheptyl-2-hydroxi-N-isopropy1-bensy1amin- hydroklorid och brom analogt med exempel 124.Example 165 N-Cyclohentyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-N-isopronyl-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 156 - 1590 (decomposition) Prepared from N-cycloheptyl-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamine hydrochloride and bromine analogous to Example 124.

Exemnel 166 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 6 g ättiksyra- (3,5-díbrom-2-hydroxi-bensyl)-ester och 7 g N- etyl-cyklohexylamín upnhettedes 1 timme till 1400. Reaktionsproduk- ten omrördes med 2n saltsyra och eter, varvid N-etyl-N-cyk10hexyl- 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden utkristalliserades.Example 166 N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine 6 g of acetic acid (3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl) ester and 7 g of N-ethyl-cyclohexylamine were prepared 1 hour to 1400. The reaction product was stirred with 2N hydrochloric acid and ether, whereby N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine hydrochloride crystallized out.

Denna avsögs och tvättades med vatten och aceton. 7314321-6 38 smäitpmlkt: 193 - 194° (isönaeraeining) Exemnel 167 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 7 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol och 2,8 5 natriumhy- driddispersion (50 %-ig i olja) kokades 6 timmar i 150 ml absolut tetrahydrofuran under återflöde. Därefter avkyldes blandningen till _60 till -700, och under omrörning tilldroppadee 9,5 g p-toluensul- fonsyraklorid i 100 ml absolut tetrahydrofuran. Blandningen värmdes till -30° och kyldes åter till -70°. Därefter dropnades 12,7 g N- etyl-cyklohexylamin i 100 ml eter. Man omrörde vidare, lät reaktions- blandningen långsamt uppvänmas till rumstemperatur och skakade två gånger med 200 ml vatten. De förenade vattenhaltiga faserna skakade? en gäng med klorofozm. Kloro“ormfasen förenades med etertetrahydro- furanfasen och indunstades till torrhet. För rening kromatograferade man över en kiselgelkolonn med kloroform~ättikester (9:l). De mot- svarande fraktionerna förenades och indunstades till torrhet. Åter- stoden omrördes med 2n saltsyra och eter, därvid utkristalliserades N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden.This was filtered off and washed with water and acetone. For example 167 N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine 7 g 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl alcohol and 2, Sodium hydride dispersion (50% in oil) was boiled for 6 hours in 150 ml of absolute tetrahydrofuran under reflux. Then the mixture was cooled to 60 to -700, and with stirring 9.5 g of p-toluenesulfonic acid chloride were added dropwise to 100 ml of absolute tetrahydrofuran. The mixture was heated to -30 ° and cooled again to -70 °. Then 12.7 g of N-ethyl-cyclohexylamine in 100 ml of ether were added dropwise. Stirring was continued, the reaction mixture was allowed to slowly warm to room temperature and shaken twice with 200 ml of water. The combined aqueous phases shook? a bunch of chlorophozm. The chloro 'worm phase was combined with the ether tetrahydrofuran phase and evaporated to dryness. For purification, chromatographed on a silica gel column with chloroform-acetic ester (9: 1). The corresponding fractions were combined and evaporated to dryness. The residue was stirred with 2N hydrochloric acid and ether, whereby the N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine hydrochloride crystallized out.

Denna avsögs och tvättades med vatten och aceton. smäitpurnft: 193 - i94° (sönaeraeining) Exemnel 168 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-díbrom-2-hydroxi-bensylamin 1,3 g 2-bensoyloxi-3,5-dibrom-bensylalkohol och 1,3 g N-etyl- cyklohexylamin upphettades i timme till 1400. Reaktionsprodukten om- rördes med 2n saltsyra och eter, varvid N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-di- brom-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden utkristalliserades. Den av- sögs och tvättades med vatten och aceton. smäitpurlkt: 193 - 194° (sönaeraeining) Exemnel 169 N-etyl-N-cyklohexyl-3.5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 2,8 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol och 3,8 g N-etyl-cy- klohexylamin upphettades l timme till l40°. Reaktionsprodukten om- rördes med 2n saltsyra och eter, varvid N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-di- brom-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden utkristalliserades. Den av- sögs och tvättades med vatten och aceton.This was filtered off and washed with water and acetone. melting point: 193 DEG-94 DEG (sonication) Example 168 N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine 1.3 g of 2-benzoyloxy-3,5-dibromo-benzyl alcohol and 1.3 g N-ethylcyclohexylamine was heated for one hour to 1400. The reaction product was stirred with 2N hydrochloric acid and ether, whereby N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine hydrochloride crystallized out. It was filtered off and washed with water and acetone. melting point: 193 DEG-194 DEG (sonication) Example 169 N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine 2.8 g of 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl alcohol and 3.8 g of N- ethyl cyclohexylamine was heated for 1 hour to 140 °. The reaction product was stirred with 2N hydrochloric acid and ether to crystallize out the N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine hydrochloride. It was filtered off and washed with water and acetone.

Smältpunkt: 193 - l94° (sönderdelning) Exempel 170 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 2,8 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol, 3,8 g N-etyl-cyklo- hexylamin och 1,2 ml 48 %-ig bromvätesyra upphettades 1 timme till 1400. Reakticnsblandninnen skakades med kloroform och vetten. Kloro- formfasen avskildes och indunstades till torrhet. Ãterstoden omrör- 39 1314321 »å des med 2n saltsyra och eter, varvid N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom- 2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden utkristalliserades. Den avsögs och tvättades med vatten och aceton. smäitpunkt: 193 - 194° (sönaeraeining) Exemnel 171 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 5,6 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol, 8,8 g smörsyra och 12,7 g N-etyl-cyklohexylamin upphettades l timme till l40°, avkyldes därefter, löstes i 200 ml eter och skakades fyra gånger med vatten.Melting point: 193-194 ° (decomposition) Example 170 N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine 2.8 g of 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl alcohol, 3.8 g N-ethyl-cyclohexylamine and 1.2 ml of 48% hydrobromic acid were heated for 1 hour to 1400. The reaction mixtures were shaken with chloroform and the wheat. The chloroform phase was separated and evaporated to dryness. The residue was stirred with 2N hydrochloric acid and ether to crystallize out the N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine hydrochloride. It was filtered off and washed with water and acetone. melting point: 193 DEG-194 DEG (sonication) Example 171 N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine 5.6 g of 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl alcohol, 8.8 g butyric acid and 12.7 g of N-ethyl-cyclohexylamine were heated for 1 hour to 140 ° C, then cooled, dissolved in 200 ml of ether and shaken four times with water.

Den organiska fasen torkades med natriumsulfat och indunstades. Åter» stoden löstes i någon absolut etanol, lösningen surgjordes med salt- syra/etanol och kristallisationen av N-etyl-N-cyklohezyl-3,5-dibrom- 2-hydroXi-bensylamin-hydrokloríden gjordes fullständig genom tillsats avieter. smäitpunkt: 193 - 194° (eönaeraelning) Exemnel 172 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 5,6 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol, 12,7 g N-etyl-cyklo- hexylamin och 0,4 g magnesiumoxid upnhettades 8 timmar till 1200, försattes därefter med eter och vatten, surgjordes med 2n saltsyra och ställdes åter alkaliskt med koncentrerad ammoniak. Blandningen skakades, den organiska fasen avskildes, tvättades ytterligare fyra gånger med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades. Åter- stoden löstes i absolut etanol, surgjordes med saltsyra/etanol och genom tillsats av eter bringades N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2- hydroxi~bensylamin-hydrokloriden till kristallisation. smäitpwakt: 193 - 194° (azsnaeraeining) Exemnel 173 3,5-dibrom-2-hvdroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin 0,9 g 6,8-dibrom-2-metyl~l,3-benzdioxan och 1,0 g trans-4-ami- no-cyklohexanol upphettades 17 timmar till 1400. Därefter kokades reaktionsprodukten med 100 ml utspädd saltsyra. Lösningen behandlades med aktivt kol och indunstades i vakuum till ungefär 5 ml. Därvid utkristalliserades 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohe- xyl)-bensylamin-hydrokloriden. Den avsögs, tvättades med vatten och aceton och torkades vid 800 i vakuum. smäitpunkt: 212 _ 218° (eönaeraelning) Exemnel 174 N-etyl-N-cvklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin 2,9 5 3,5-dibrom~¿L-metoxi-o-kresol och 3,8 g ï-etyl-cyk1o- hexylamin uoohettades 1 timme till l40°. Reaktionsprodukten omrördes med 2n saltsyra och eter, varvid N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2- 7311o321-6 40 hydroxi-bensylamin-hydrokloriden kristalliserades. Den avsögs och tvättades med vatten och aceton. smarapufuft: 193 - 194° (sönaerafnning) Exemnel 175 N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-metyl-bensylamin 1.4 5 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol och 11,5 g N,N',N"- tricyklohexyl-N,Nf,N"-trimetyl-fosforsyratriamid upphettades 10 tim- mar till l50° och reaktioneprodukten kromatograferades över en ki- selgelkolonn med kloroform-ättikester (l:1). De motsvarande fraktio- nerna förenades, indunstades, återstoden löstes i petroleumeter, surgjordes med saltsyra/etanol, skakades och lösningen dekanterades.The organic phase was dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was dissolved in some absolute ethanol, the solution was acidified with hydrochloric acid / ethanol and the crystallization of N-ethyl-N-cyclohezyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine hydrochloride was completed by the addition of aviet. melting point: 193 - 194 ° (ionization) Example 172 N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine 5.6 g 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl alcohol, 12.7 g N-ethyl-cyclohexylamine and 0.4 g of magnesium oxide were heated for 8 hours to 1200, then added with ether and water, acidified with 2N hydrochloric acid and again made alkaline with concentrated ammonia. The mixture was shaken, the organic phase was separated, washed four more times with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was dissolved in absolute ethanol, acidified with hydrochloric acid / ethanol and by the addition of ether the N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxybenzylamine hydrochloride was crystallized. melting point: 193 DEG-194 DEG (acetic acid) Example 173 3,5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine 0.9 g of 6,8-dibromo-2-methyl-1, 3-Benzdioxane and 1.0 g of trans-4-amino-cyclohexanol were heated for 17 hours to 1400. Then the reaction product was boiled with 100 ml of dilute hydrochloric acid. The solution was treated with activated carbon and evaporated in vacuo to about 5 ml. The 3,5-dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine hydrochloride crystallized out. It was filtered off with suction, washed with water and acetone and dried at 800 in vacuo. melting point: 212 DEG-218 DEG (ionization) Example 174 N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine 2,9,5-dibromo-1-methoxy-o-cresol and 3 8 g of β-ethyl-cyclohexylamine were heated for 1 hour to 140 °. The reaction product was stirred with 2N hydrochloric acid and ether to crystallize N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxybenzylamine hydrochloride. It was filtered off and washed with water and acetone. smarapufuft: 193 - 194 ° (sonarafning) Example 175 N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-N-methyl-benzylamine 1.4 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl alcohol and 11.5 g N, N ', N "-tricyclohexyl-N, Nf, N" -trimethyl-phosphoric acid triamide was heated to 150 ° for 10 hours and the reaction product was chromatographed on a silica gel column with chloroform-acetic ester (1: 1). The corresponding fractions were combined, evaporated, the residue was dissolved in petroleum ether, acidified with hydrochloric acid / ethanol, shaken and the solution decanted.

Den oljiga återstoden löstes i en smula absolut etanol och försattes med eter, varpå N-cycklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-metyl-bensyl- amin-hydrokloriden kristalliserades. smältpunkt: 189 - 191° Exemnel 176 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin 2 g 6,8-dibrom-3,4-dihydro-3-(trans-4~hydroxi-cyklohexyl)-2HL 1,3-beneoxazin löstes vid rumstemperatur i 20 ml metanol och för- sattes med 5 ml vatten. Efter 15 minuter tillsatte man ytterligare 10 ml metanol, avsög den bildade kristallina fällningen och tvättade den med metanol. Basen löstes i absolut etanol, surgjordes med salt- syra/etanol, varvid 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklo- hexyl)-bensylamin-hydrokloriden kristalliserades. _ smäupurmt: 212 - 218° (sönaeraehling) Exemgel 177 7 3,5-dibrom-2-kydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 212 -_2l8° (sönderdelning) Framställd av ättiksyra-(3,5-dibrom-2-hydroxi-bensyl)-ester och trans-4-amino-cyklohexanol analogt med exempel 166.The oily residue was dissolved in a little absolute ethanol and added with ether, whereupon N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-N-methyl-benzylamine hydrochloride was crystallized. melting point: 189 - 191 ° Example 176 3,5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine 2 g 6,8-dibromo-3,4-dihydro-3- (trans- 4-hydroxy-cyclohexyl) -2HL 1,3-beneoxazine was dissolved at room temperature in 20 ml of methanol and added with 5 ml of water. After 15 minutes, an additional 10 ml of methanol was added, the crystalline precipitate formed was filtered off with suction and washed with methanol. The base was dissolved in absolute ethanol, acidified with hydrochloric acid / ethanol to crystallize 3,5-dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine hydrochloride. Slurry: 212 - 218 ° (sonication) Example gel 177 7 3,5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 212-218 ° (decomposition) Made from acetic acid - (3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl) -ester and trans-4-amino-cyclohexanol analogous to Example 166.

Exemnel 178 N-etyl-F-cyklohexyl-3,5-dihrom-4-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 180 - 1810 (sönderdelning) Framställd av ättiksyra-(3,5-dibrom-4-hydroxi-bensyl)-ester och N-etyl-cyklohexylamin analogt med exempel 166.Example 178 N-Ethyl-F-cyclohexyl-3,5-dihromo-4-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 180 - 1810 (decomposition) Prepared from acetic acid (3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl) ester and N-ethyl-cyclohexylamine analogous to Example 166.

Exemgel 179 _ 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 215 - 215,50 (sönderdelning) Framställd av ättiksyra-(3,5-dibrom~4-hydroxi-bensyl)-ester och cis-3-amino-cyklohexanol analogt med exempel 166.Example gel 179 - 3,5-dibromo-4-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 215 - 215,50 (decomposition) Made from acetic acid (3,5-dibromo-4 -hydroxy-benzyl) -ester and cis-3-amino-cyclohexanol analogous to Example 166.

Exemnel 180 N-etyl-H-cyklohexylè3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin smeitpmmt för hyarokloriaen: 193 - 194°e( sönaeraelning) 41 73ﬂl321'6 Framställd av bensoesyra-(3,5-dibrom-2«hydroxí-bensyl)-ester och N-etyl-cyklohexylamin analogt med exempel 166.Example 180 N-Ethyl-H-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine Melting point for the hyarochlorine: 193 - 194 ° e (sonarelning) 41 73ﬂ 1321 '6 Prepared from benzoic acid (3,5-dibromo-2 benzyl) ester and N-ethyl-cyclohexylamine analogous to Example 166.

Exemnel 181 3,5-dibrom-2-hydroxi~N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamín Smältpunkt för hydroklorídenz 212 - 2l8° (sönderdelning) Framställd av 2-hensoyloxi-3,5-dibrom-bensylalkohol och trans- 4-amino-cyklohexanol analogt med exempel 168.Example 181 3,5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of hydrochloride 212-218 ° (decomposition) Prepared from 2-hensoyloxy-3,5-dibromo-benzyl alcohol and trans 4-amino-cyclohexanol analogous to Example 168.

Exemgel 182 Nèetyl-N-cyklohexyl-3,5-díbrom-4-hydroxí-bensylamín Smältpunkt för hydroklorídenz 180 - 181° (sönderdelning) Framställd av 4-acetoxi-3,5-dibrom-bensylalkohol och N-ety1- cyklohexylamin analogt med exempel 168.Example 182 Nethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine Melting point of hydrochloride 180-118 ° (decomposition) Prepared from 4-acetoxy-3,5-dibromo-benzyl alcohol and N-ethyl-cyclohexylamine analogous to Example 168.

Exemnel 183 3,5-dibrom-4-hydroxí-H-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-beneylamïn Smältpunkt för hydrokloridenz 215 - 215,50 (sönderdelning) Framställd av 4-acetoxi-3,5-dibrom-bensylalkohol och cís~3- amino-cyklohexanol analogt med exempel 168.Example 183 3,5-Dibromo-4-hydroxy-H- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benylamine Melting point of hydrochloridene 215-215.50 (decomposition) Prepared from 4-acetoxy-3,5-dibromo-benzyl alcohol and cis-3-amino-cyclohexanol analogous to Example 168.

Exemnel 184 F 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hfdroxí-cyklohexyl)-bensrlamin Smältpunkt för hydrokloriden:_212 - 2180 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol och trans- 4-amino-cyklohexanol analogt med exempel 169.Example 184 F 3,5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzamine Melting point of the hydrochloride: -212-2180 (decomposition) Made from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl alcohol and trans-4-amino-cyclohexanol analogous to Example 169.

Exemnel 185 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hvdroxi-cyklohexyl)-bensvlamín Smältpunkt för hydrokloriden: 215 - 215,50 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylalkohol och cis-3- amíno-cyklohexanol analogt med exempel 169.Example 185 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 215 - 215,50 (decomposition) Made from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl alcohol and cis-3-amino-cyclohexanol analogous to Example 169.

Exemgel 186 N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 193 - 1940 (sönderdelníng) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxí-bensylalkohol, N-ety1-cy- klohexylamin och p-toluensulfonsyra analogt med exempel 170.Example Gel 186 N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 193 - 1940 (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl alcohol, N-ethyl-cy clohexylamine and p-toluenesulfonic acid analogously to Example 170.

Exemgel 187 N-etyl-N-cyklohexïl-3,5-dibrom-4-hvdroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloríden: 180 - 181° (sönderdelníng) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylalkohol, N-etyl-cy- klohexylamin och smörsyra analogt med exempel 171.Example 187 N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 180-181 ° (dec.) Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl alcohol, N-ethyl- cyclohexylamine and butyric acid analogously to Example 171.

Exemnel 188 3,5~dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 212 - 218°(sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol, smörsyra och trans-4-amino-cyklohexanol analogt med exempel 171. 731l+321 -6 Exempel 189 3 . E-dib rom- 4-hvdro xi-N- ( c i s- B-hvd roxi-cyltloh e xvl )-b ensylamin Smältpunkt för hydrokloríden: 215 - 2l5.5° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxí-lensylalkohol, cis-3-amino- cyklohexanol och smörsyra analogt med exempel 171.Example 188 3,5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 212-218 ° (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl alcohol, butyric acid and trans-4-amino-cyclohexanol analogous to Example 171. 731l + 321-6 Example 189 3. E-dibromo-4-hydroxy-N- (cis-B-hydroxy-cyclo-ethyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 215-215.5 ° (decomposition) Made from 3,5-dibromo-4 -hydroxy-lensyl alcohol, cis-3-amino-cyclohexanol and butyric acid analogous to Example 171.

Exempel 190 9 3.5-díbrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloríden: 212 - 2180 (sönderdelníng) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxí-bensylalkohol, trans-4- amino-cyklohexanol och magnesiumoxid analogt med exempel 172.Example 190 9 3,5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 212-2180 (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl alcohol, trans- 4-amino-cyclohexanol and magnesium oxide analogous to Example 172.

Exempel 191 N-etyl-Nëcyklohexyl-3.5-dibrom-2-hydroxí-bensvlamin Smältpunkt för hydrokloridenz 193 - 1940 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxí-bensylalkohol, N-etyl-cy- klohexylamin och kalíumhydroxiâ analogt med exempel 172.Example 191 N-Ethyl-Nicyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine Melting point of hydrochloride 193 - 1940 (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl alcohol, N-ethyl-cyclohexylamine and potassium hydroxy analogue with example 172.

Exempel 192 3,5-díbrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smälfpunkt för hydrokloriden: 215 - 2l5,5° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxiqbensylalkohol, cís-3-amino- cyklohexanol och magnesiumoxid analogt med exempel 172.Example 192 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 215-215.5 ° (dec.) Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxybenzyl alcohol, cis-3-aminocyclohexanol and magnesium oxide analogous to Example 172.

Exempel 193 N-etyl-Nßcyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloridene 193 - 1940 (sönderdelning) Framställd av 6,8-dibrom-2-metyl-l,3-bensdioxan och N-etyl- cyklohexylamin analogt med exempel 173.Example 193 N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochlorides 193 - 1940 (decomposition) Prepared from 6,8-dibromo-2-methyl-1,3-benzodioxane and N-ethyl- cyclohexylamine analogous to Example 173.

Exempel 194 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trans-4-hydroxi-cyklohexyl)-bensylemín _Smä1tpunkt för hydrokloríden: 212 - 2180 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-cl-metoxi-o-kresol och trans-4-amíno- cyklohexanol analogt med exempel 174.» Exempel 195 Nhetyl-N-cyklohexyl-3;5-díbrom-4-hydroxí-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 180 - 1310 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-O:-metoxi-p-kresol och N-etyl-cyk1o- hexylamin analogt med exempel 174.Example 194 3,5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylemine Melting point of the hydrochloride: 212-2180 (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-cl-methoxy-o-cresol and trans-4-amino-cyclohexanol analogously to Example 174. » Example 195 Nethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 180 - 1310 (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-O: -methoxy-p-cresol and N-ethyl- cyclohexylamine analogously to Example 174.

Exempel 196 - 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(cis-3-hydroxi-cyklohexyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 215 - 2l5,5° (sönderdelning) Framställd av 3,5-díbrom-C{~metoxi-p-kresol och cís-3-amino- cyklohexanol analogt med exempel 174. J Exempel 197 N-cyklohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxi-N-metyl-bensylamín Smältpunkt för hydroklorídenz 189 - 19l° 42 4, 7314321-6 Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bens¿la1kohol och N-cyk1o- hexyl-N-metyl-ättiksyraamid analogt med exempel 175.Example 196 - 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 215-215.5 ° (dec.) Prepared from 3,5-dibromo-C methoxy-p-cresol and cis-3-amino-cyclohexanol analogous to Example 174. J Example 197 N-cyclohexyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-N-methyl-benzylamine Melting point of hydrochloride 189-119 ° 42 4, 7314321-6 Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl alcohol and N-cyclohexyl-N-methyl-acetic acid amide analogously to Example 175.

Exemnel 198 3,5-dibrom-N-(dihydroxí-tert.-butyl)-2-hydrozi-bensylamin 5,6 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol och 6,3 5 dihydroxi- tert.-butylamin upnhettades 1 timme till l40°, därefter löstes smäl- tan i absolut etanol, surgjordes med saltsyra/etanol och 3,5-dibrom- N-(dihydrcxi-tertl-butyl)-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloríden bringa- des till kristallisation genom tillsats av eter. smaitpunkt: 187 - 189° (ur absolut etanoi-eter) Exemnel 199 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin 21,6 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromid löstes i 0,5 1 tetra- klorkolväte, försattes med en lösning av 26,4 g dihydroxi-tert.-bu- tylamin i 100 ml etanol och kokades 30 minuter under återflöde. Där- vid utfälldes en fällning som avsögs och eftertvättades med tetra- klorkolväte och vatten. Räprodukten löstes i absolut etanol, lös- ningen surgjordes med saltsyra/etanol och 3,5-dibrom-N-(dihydroxi- tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden bringades till kri- stallisation genom tillsats av eter. smäitpunkt: 187 - 189° Exemuel 200 13,5-aibrom-N-(aihyaroxi-tera.-butyi)-2-hyaroxi-bensyiamin 4,0 g ättiksyra-(3,5~dibrom-2-hydroxi-bensylester) och 4,0 g ainyaroxi-tert.-butyiamin uppneftaaes 1 timme till 14o°. neaktions- produkten löstes i absolut etanol, surgjordes med saltsyra/etanol och genom tillsats av eter bringades 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.- butyl)-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden till kristallisation. smä1tpunkt= 187 - 189° Exemuel 201 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-tert.-nentyl-bensylamin 3,5 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylalkohol och 1,4 g natriumhy- driddispersion (50 %-ig i olja) kokades 6 timmar i 100 ml absolut te- trahydrofuran under återflöde. Därefter kyldes blandningen till -60 till -700, och under omrörning tilldroppades 4,8 g p-toluensu1fon- syraklorid i 50 ml absolut tetrahydrofuran. Blandningen fick värmas till -3o° och kyiaes åter t111 -7o°. Därefter fiiiaroppaaes 4,4 g tert.-pentylamin i 50 ml eter och omrördes så länge tills reaktions- blandningen långsamt uppvärmts till rumstemperatur. Därefter skakar man två gånger med vatten, extraherade vattenfasen med kloroform, förenade de organiska faserna och indunstade dessa.Efter kolonnkro- matografisk rening av ráprodukten över kiselgel med kloroform-ättik- 1314321-6 n 4,, ester (2:l) kristalliserades 3,5-dibrom-2-hydrbxi-N-tert.-pentyl-ben- sylanin-hydrokloriden ur aceton-eter efter surgörning med saltsyra/ etanol.Example 198 3,5-Dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine 5.6 g of 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl alcohol and 6,3-dihydroxy-tert-butylamine was heated for 1 hour at 140 °, then the melt was dissolved in absolute ethanol, acidified with hydrochloric acid / ethanol and 3,5-dibromo-N- (dihydroxy-tert-1-butyl) -2-hydroxy-benzylamine hydrochloride was brought to crystallization by the addition of ether. melting point: 187-198 ° (from absolute ethanol-ether) Example 199 3,5-Dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine 21.6 g 3,5-dibromo-2-hydroxy -benzyl bromide was dissolved in 0.5 l of tetrachlorohydrocarbon, added with a solution of 26.4 g of dihydroxy-tert-butylamine in 100 ml of ethanol and refluxed for 30 minutes. A precipitate precipitated which was filtered off with suction and washed with tetrachlorohydrocarbon and water. The shrimp product was dissolved in absolute ethanol, the solution was acidified with hydrochloric acid / ethanol and the 3,5-dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine hydrochloride was crystallized by adding ether. melting point: 187 DEG-189 DEG. 4.0 g of amyroxy-tert-butylamine are added 1 hour to 140 ° C. the reaction product was dissolved in absolute ethanol, acidified with hydrochloric acid / ethanol and by adding ether the 3,5-dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine hydrochloride was crystallized. melting point = 187 - 189 ° Exemuel 201 3,5-dibromo-2-hydroxy-N-tert-nentyl-benzylamine 3.5 g of 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl alcohol and 1.4 g of sodium hydride dispersion ( 50% in oil) was boiled for 6 hours in 100 ml of absolute tetrahydrofuran under reflux. Then the mixture was cooled to -60 to -700, and 4.8 g of p-toluenesulfonic acid chloride in 50 ml of absolute tetrahydrofuran were added dropwise with stirring. The mixture was allowed to warm to -3 ° C and cooled again to 111 °. Then 4.4 g of tert-pentylamine are dissolved in 50 ml of ether and stirred until the reaction mixture is slowly warmed to room temperature. The mixture was then shaken twice with water, the aqueous phase was extracted with chloroform, the organic phases were combined and evaporated. After column chromatographic purification of the crude product over silica gel with chloroform-ethyl acetate, the ester (2: 1) was crystallized. , 5-Dibromo-2-hydroxy-N-tert-pentyl-benzylanine hydrochloride from acetone-ether after acidification with hydrochloric acid / ethanol.

Smältpunkt: 202 - 2060 (sönderdelning, ur vatten) Exemnel 202 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-?-hydroxi-bensylamin 2,9 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensyl-metyleter och 3,3 g dihydro- xi-tert.-butylamin upnhettades 1 timme till 1400. Råprodukten löstes i absolut etanol, surgjordes med saltsyra/etanol och försattes med eter till begynnande kristallisation av 3,S-dibrom-N-(dihydroxi-tert. -butyl)-2-hydroXi-bensylamin-hydrokloriden. smaitnunkt: 187 - 189° Exemnel 203 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin 7 g 3,5-dibrom-salicylaldehyd, l?,5 g dihydroxi-tert,-butyl- amin och 7,7 g myrsyra unnhettades 6 timmar till 70 - 80°. Därefter försattes blandningen med 2 n ammoniak, genomskakade kraftigt och avsög fällningen. Återstoden löstes i absolut etanol, surgjordes med saltsyra/etanol och försattes till kristallisation med eter. Ef- ter omkristallisation ur absolut etanol/eter smälte 3,5-dibrom-N- (dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroXi-bensylamin-hydrokloriden vid 187 - 1s9°.Melting point: 202 - 2060 (decomposition, from water) Example 202 3,5-Dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -β-hydroxy-benzylamine 2.9 g 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl methyl ether and 3.3 g of dihydroxy-tert-butylamine were heated for 1 hour to 1400. The crude product was dissolved in absolute ethanol, acidified with hydrochloric acid / ethanol and added with ether to the initial crystallization of 3,5-dibromo-N- (dihydroxy). -tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine hydrochloride. melting point: 187 DEG-189 DEG C. Example 203 3,5-Dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine 7 g of 3,5-dibromo-salicylaldehyde, 1.5 g of dihydroxy-tert, butylamine and 7.7 g of formic acid were preheated for 6 hours to 70-80 °. Then the mixture was added with 2 n of ammonia, shaken vigorously and the precipitate was filtered off with suction. The residue was dissolved in absolute ethanol, acidified with hydrochloric acid / ethanol and added to crystallization with ether. After recrystallization from absolute ethanol / ether, the 3,5-dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine hydrochloride melted at 187 DEG-19 DEG.

Exemnel 204 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin 7,3 g N-(3,5-dibrom-2-hydroxi-bensyliden)-dihydroxi-tert.-bu- tylamin omrördes med l g natriumborhydrid i 200 ml etanol 2 timmar.Example 204 3,5-Dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine 7.3 g N- (3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylidene) -dihydroxy-tert-butyl - Tylamine was stirred with 1 g of sodium borohydride in 200 ml of ethanol for 2 hours.

Därefter tillsatte man någon aceton för sönderdelning av överskottet natriumborhydrid, surgjorde med 2 n saltsyra och indunstade till en mindre volym. Efter tillsats av 2 n ammoniak till alkalisk reaktion avsög man den gulaktiga fällningen. Återstoden löstes i absolut eta- nol, surgjordes med saltsyra/etanol och försattes till kristallisa- tion av 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin- hydrokloriden med eter. smäitnunkt: 187 - 189° Exemnel 205 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-isonronyl-bensylamin 0 16 g N-isopropyliden-(3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin) för- sattes i l20 ml etanol med 2 g natriumborhydrid, blandningen omrör- des 3 timmar, filtrerades därefter, försattes med 40 ml 2 n natrium- hydroxid och 200 ml vatten och indunstades till ungefär halva voly- men. Lösningen försattes nu med mättad ammoniumkloridlösning, var- vid râbasen utfälldes. Fällníngen avsögs och tvättades väl med vat- ten. Produkten löstes i aceton och surgjordes med saltsyra/etanol. 45 7314321 -6 Därvid utkristalliserades 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-isonropyl-bensylamin- hydrokloriden.Then some acetone was added to decompose the excess sodium borohydride, acidified with 2 n hydrochloric acid and evaporated to a smaller volume. After adding 2 n of ammonia to the alkaline reaction, the yellowish precipitate was filtered off with suction. The residue was dissolved in absolute ethanol, acidified with hydrochloric acid / ethanol and subjected to crystallization of 3,5-dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine hydrochloride with ether. melting point: 187 - 189 ° Example 205 3,5-Dibromo-2-hydroxy-N-isonronyl-benzylamine 0 16 g of N-isopropylidene- (3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine) were added to 120 ml of ethanol with 2 g of sodium borohydride, the mixture was stirred for 3 hours, then filtered, added with 40 ml of 2 n sodium hydroxide and 200 ml of water and evaporated to about half volume. The solution was now added with saturated ammonium chloride solution, whereupon the crude base precipitated. The precipitate was filtered off and washed well with water. The product was dissolved in acetone and acidified with hydrochloric acid / ethanol. The 3,5-dibromo-2-hydroxy-N-isonropyl-benzylamine hydrochloride crystallized out.

Smältnunkt: 195 - 1990 (sönderdelning Exemnel 206 3.5-díbrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin 4,2 3 dihydroxi-tert.-butylamin och l,2 g naraformaldehyd löstes under upovärmning i 20 ml absolut etanol, försattes vid rumstemperatur med 10,0 g 2,4-dibrom-fenol och kokades efter att ha stått en timme ytterligare 7 timmar under återflöde. Reaktionslösningen surgjordes där- efter med saltsyra/etanol och genom tillsats av eter bringades 3,5-di- brom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden till kristallisation.Melting point: 195 - 1990 (decomposition Example 206 3,5-dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine 4.2 3 dihydroxy-tert-butylamine and 1.2 g of naraformaldehyde were dissolved under heating in 20 ml of absolute ethanol, was added at room temperature with 10.0 g of 2,4-dibromophenol and boiled after refluxing for an hour for a further 7 hours, the reaction solution was then acidified with hydrochloric acid / ethanol and by adding ether 3 5-Dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine hydrochloride to crystallize.

Smältounkt: 187 - 1890 (ur absolut etanol-eter) Exemnel 2C7 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin 2,5 g N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin-hydroklorid löstes i 50 ml isättíka och 5 ml vatten och försattes under omrörning dronnvis med 3,2 g brom i 10 ml isättika. Därefter soäddes reaktions- blandningen med vatten, ställdes alkaliskt med koncentrerad ammoniak och den utfallna råbasen avsögs. Basen löstes i absolut etanol, sur- gjordes med saltsyra/etanol och försattes till begynnande kristallisa- tion av 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin-hydro- kloriden med eter. smäitpunkt: 187 _ 1s9° (ur absolut etanol-emo Exemnel- 208 3,S-dibrom-N-(aihyaroxi-tert.-butyiLahyaroki-bensylamm 2,5 g N-bensyl-3,5-dibrom-N-(dihydroxí-tert.-butyl)-2~hydroxi- bensylamin-hydroklorid löstes i 200 ml metanol och hydrerades i närvaro av ungefär 0,1 g palladium (10 %) på kol. När den beräknade mängden väte upotagits avbröts hydreringen, katalysatorn avfiltrerades och lösningen indunstades. Efter omkristallisation två gånger ur absolut etanol/eter erhöll man ren 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensyl- amin-hyarøkioria maa smalmmkt 187 - 189° Exempel 209 3,5-dibrom-2-hydroxi-tert.-nentyl-bensylamin 0,8 g 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-tert.-pentyl-bensamid kokades med 0,3 g natriumborhydrid i 30 ml torr nyridin 5 timmar under àterflöde.Melting point: 187 - 1890 (from absolute ethanol-ether) Example 2C7 3,5-Dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine 2.5 g N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-Hydroxy-benzylamine hydrochloride was dissolved in 50 ml of glacial acetic acid and 5 ml of water and added with stirring to 3.2 g of bromine in 10 ml of glacial acetic acid. The reaction mixture was then saturated with water, made alkaline with concentrated ammonia and the precipitated crude base was filtered off with suction. The base was dissolved in absolute ethanol, acidified with hydrochloric acid / ethanol and added to the initial crystallization of 3,5-dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine hydrochloride with ether. melting point: 187 DEG-19 DEG C. (from absolute ethanol-emo Example 208, 3S-dibromo-N- (ayaroxy-tert-butyl) -ahyaroki-benzylamide 2.5 g of N-benzyl-3,5-dibromo-N- (dihydroxy) -tert.-butyl) -2-hydroxybenzylamine hydrochloride was dissolved in 200 ml of methanol and hydrogenated in the presence of about 0.1 g of palladium (10%) on carbon.When the calculated amount of hydrogen was uprooted, the hydrogenation was stopped, the catalyst was filtered off and the solution After recrystallization twice from absolute ethanol / ether, pure 3,5-dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine-hyarokioria was obtained, m.p. 187 DEG-189 DEG. 5-Dibromo-2-hydroxy-tert-nentyl-benzylamine 0.8 g of 3,5-dibromo-2-hydroxy-N-tert-pentyl-benzamide was boiled with 0.3 g of sodium borohydride in 30 ml of dry nyridine for 5 hours. under reflux.

Efter sönderdelning av överskott natriumborhydrid tillsatte man någon aceton och avdestíllerade pyridinen i vakuum. Återstoden upptogs i het 2 n saltsyra, filtrerades, ställdes alkaliskt med 2 n ammoniak och ska- kades tre gånger med kloroform. Den organiska fasen torkades med natrí- umsulfat och indurstades. För ytterligare rening kromatograferade man 7314321-6 46 råprodukten över kiselgel med kloroform-ättikester (2:l). Den erhållna basen löstes i en smula aceton, surgjorde med saltsyra/etanol och ge- nom tillsats av eter bringades 3,5-dibrom-2-hydroxi-tert.-nentyl-ben- sylamin-hydrokloriden till kristallisation.After decomposition of excess sodium borohydride, some acetone was added and the pyridine was distilled off in vacuo. The residue was taken up in hot 2N hydrochloric acid, filtered, made alkaline with 2N ammonia and shaken three times with chloroform. The organic phase was dried over sodium sulfate and evaporated. For further purification, the crude product was chromatographed over silica gel with chloroform-ethyl acetate (2: 1). The resulting base was dissolved in a little acetone, acidified with hydrochloric acid / ethanol and by addition of ether the 3,5-dibromo-2-hydroxy-tert-n-ethyl-benzylamine hydrochloride was crystallized.

Smältnunkt: 202 - 2060 (sönderdelning, ur vatten) Exemnel 210 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin 1,8 g 6,8-dibrom-3,4-dihydro-3-(dihydroxi-tert.-butyl)-2H-l,3- bensoxazin-2-on kokades i en blandning av 50 ml tert.-butanol och 40 ml 2 n natriumhydroxid l timme under återflöde. Man avkylde blandningen, försatts den med 50 ml 2 n saltsyra, avdestillerade alkoholen i vakuum och tillsatte därefter överskottet natriumvätekarbonatlösning. Den ut- fallna basen avsögs och tvättades med vatten. Återstoden löstes i ab- esolut etanol, surgjordes med saltsyra/etanol och 3,5-dibrom-N-(dihydro- xi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden bringades till kristallisation genom tillsats av eter. smäitpmkt: 187 - 189° ' Exemnel 2ll 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin 0,9 g 2-bensoyloxi-3,5-dibrom-bensylalkohol och 0,6 g dihydro- xi-tert.-butylamin upphettades 1 timme till 1400. Reaktionsprodukten löstes i absolut etanol, surgjordes med saltsyra/etanol och försattes till kristallisation av 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi- bensylamin-hydrokloriden med eter.Melting point: 202 - 2060 (decomposition, from water) Example 210 3,5-dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine 1.8 g 6,8-dibromo-3,4-dihydro -3- (dihydroxy-tert-butyl) -2H-1,3-benzoxazin-2-one was boiled in a mixture of 50 ml of tert-butanol and 40 ml of 2 n sodium hydroxide for 1 hour under reflux. The mixture was cooled, added with 50 ml of 2N hydrochloric acid, the alcohol distilled off in vacuo and then the excess sodium bicarbonate solution was added. The precipitated base was filtered off and washed with water. The residue was dissolved in absolute ethanol, acidified with hydrochloric acid / ethanol and the 3,5-dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine hydrochloride was crystallized by adding ether. melting point: 187 DEG-189 DEG C. Example 211 3,5-dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine 0.9 g of 2-benzoyloxy-3,5-dibromo-benzyl alcohol and 0.6 g g of dihydroxy-tert-butylamine was heated for 1 hour to 1400. The reaction product was dissolved in absolute ethanol, acidified with hydrochloric acid / ethanol and added to crystallization of 3,5-dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2- the hydroxybenzylamine hydrochloride with ether.

Smältpunkt: 187 - l89° (ur absolut etanol-eter) Exemnel 212 > 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butvl)-2-hgdroxi-bensylamin 1,8 g 6,8-dibrom-2-metyl-l,3-benzdioxan och 1,8 g dihydroxi-tert, butylamin upnhettades 20 timmar till l40°. Därefter kokades reaktions- produkten med 100 ml 2 n saltsyra, försattes med aktivt kol, filtrera- des och indunstades. Återstoden omkristallíserade man till rening av 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin-hydrokloriden 'två gånger ur absolut etanol-eter. smäitpunkt: 187 - 189° Exemnel 213 3,5-dibrom-N-(dihydroxivtert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin 3 s 6 , S-dibrom-B , 4-aihyaro-3-(aihyaroxi-tert.-buty1 )-2H-1 , 3-ben-S- oxazin löstes i 30 ml metanol och försattes med 10 ml vatten. Därvid började en fällning avskiljas. Efter 1 timme avsög man fällningen och eftertvättade den med en smula metanol. Basen löstes i en smula absolut etanol, surgjordes med saltsyra/etanol och förrattes till kristallisa~ tion av 3.5-dibrom-N-(dihydrnxi-tert.-butyl)-2¿hydroxi-bensylamin-hydro- 47 7314321 -6 kloriden med eter. smä1tpunkt= 137 - 189° Exemnel 214 3,5-diklor-2-hydroxí-Y-isonronyl-beneylamín Smältpunkt för hydrokloriden: 133 - 189,50 Framställd av 3,5-diklor-2-hydroxí-beneylbromid och isonrooyl- amin analogt med exemoel 199.Melting point: 187 DEG-189 DEG (from absolute ethanol-ether) Example 212> 3,5-Dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine 1.8 g of 6,8-dibromo-2- methyl 1,3-benzdioxane and 1.8 g of dihydroxy-tert-butylamine were heated to 140 ° for 20 hours. Then the reaction product was boiled with 100 ml of 2N hydrochloric acid, added with activated carbon, filtered and evaporated. The residue was recrystallized to purify 3,5-dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine hydrochloride twice from absolute ethanol-ether. melting point: 187 - 189 ° Example 213 3,5-dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine 3 s 6, S-dibromo-B, 4-ahyaro-3- (ayahyroxy-tert.- butyl) -2H-1,3-ben-S-oxazine was dissolved in 30 ml of methanol and added with 10 ml of water. At that point, a precipitate began to separate. After 1 hour, the precipitate was filtered off and washed with a little methanol. The base was dissolved in a little absolute ethanol, acidified with hydrochloric acid / ethanol and allowed to crystallize from 3,5-dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine-hydrochloride with ether. . melting point = 137 - 189 ° Example 214 3,5-Dichloro-2-hydroxy-γ-isonronyl-benylamine Melting point of the hydrochloride: 133 - 189.50 Prepared from 3,5-dichloro-2-hydroxy-benyl bromide and isonrooylamine analogously with example 199.

Exemgel 215 N-tert.-butyl-3.5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 234 - 2360 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och tert.-buty1- amin analogt med exempel 199.Example 215 N-tert-butyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 234 - 2360 (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and tert-butyl-amine analogously to Example 199.

Exemgel 216 N-tert.-butyl-3.5-díklor-2-hydroxi-bensylamin smä1tpunkt= 172 _ 174° Framställd av 3,5-diklor-2-hydroxi-bensylbromid och tert.-butyl- amin analogt med exempel 199.Example 216 N-tert-butyl-3,5-dichloro-2-hydroxy-benzylamine mp = 172-174 ° Prepared from 3,5-dichloro-2-hydroxy-benzyl bromide and tert-butylamine analogously to Example 199.

Exemoel 217 N-tert.-butyl-3.5-diklor-4-hvdroxi-bensylamin Smältnunkt för hydrokloriden: 222 - 223° (sönderdelning) Framställd av 3,5-diklor-4-hydroxi-bensylbromid och tert.-buty1- amin analogt med exempel 199.Example 217 N-tert-butyl-3,5-dichloro-4-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 222 - 223 ° (decomposition) Prepared from 3,5-dichloro-4-hydroxy-benzyl bromide and tert-butylamine analogously with example 199.

Exemnel 218 3,5-dibrom-4-hydroxi-H-tert.-nentyl-bensylamin smältpunkt för hyaroxloriaenz 176 - 18o° (sönaeraelning) Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och tert.-pentyl- amin analogt med exempel 199.Example 218 3,5-Dibromo-4-hydroxy-H-tert-nentyl-benzylamine Melting point of hyaroxloriazene 176-180 ° (sonarel) Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and tert-pentylamine analogous to Example 199.

Exempel 219 3,5-diklor-4-hydroxi-H-tert.-oentyl-bensylamin Smältpunkt fär hydrokloridenz 203 - 207° (sönderdelning) Framställd av 3,'j-diklor-4-hydroxi-bensylbromid och *certfplëntçyl- amin analogt med exempel 199.Example 219 3,5-Dichloro-4-hydroxy-H-tert-o-ethyl-benzylamine Melting point for hydrochloridene 203 - 207 ° (decomposition) Prepared from 3,1'-dichloro-4-hydroxy-benzyl bromide and * certiflenticylamine analogously with example 199.

Exemnel 220 3,5-dibrom-2-hydroxi-K-(hydroxi-tert.-butyl)-bensylamin smältpunkr för nyar0k10riaen= 189 _ 191° Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxi-bensylbromíd och hydroxi-tertf butylamin analogt med exempel 199.Example 220 3,5-Dibromo-2-hydroxy-K- (hydroxy-tert-butyl) -benzylamine Melting point for the new hydrochloride = 189-119 ° Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and hydroxy-tert-butylamine analogous to Example 199.

Exemnel 221 3,5-díbrom-4-hydroxí-N-(hydroxi-tert.-butyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloridenz 200 - 2020 Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxí-bensylbromid ocí hydroxi- tert.-butylamin analogt med exempel 193. 7314321 -6 48 Exemnel 222 345-dik1or-4-hydroxí-N-(hydroxí-tert.-butyl)-bensylamin smaltpunkt för hyarokloriaen: 208 - 212° (sönaeraelning) Framställd av 3,5-diklor-4-hydroxi-bensylbromid och hydroxi- tert.-butylamin analogt med exempel 199.Example 221 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (hydroxy-tert-butyl) -benzylamine Melting point of hydrochloride 200-202020 Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and hydroxy-tert-butylamine analogous to Example 193. 7314321 -6 48 Example 222 345-Dichloro-4-hydroxy-N- (hydroxy-tert-butyl) -benzylamine Melting point of the hyarochlorine: 208 - 212 ° (sunflower) Prepared from 3,5-dichloro- 4-hydroxy-benzyl bromide and hydroxy-tert-butylamine analogous to Example 199.

Exemnel 223 3,5-dibrom-N-(dihydroxi-tert.-butyl)-4~hydroxi-bensylamin smältmmkt fasi- nyamkloriaen: 182 - 183,5° Framställd av 3,5~dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och dihydroxí- tert.-butylamin analogt med exempel 199.Example 223 3,5-Dibromo-N- (dihydroxy-tert-butyl) -4-hydroxy-benzylamine Melted fascine chloride: 182 - 183.5 ° Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and dihydroxy tert-butylamine analogous to Example 199.

Exemnel 224 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-(trihydroxi-tert.-butyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 139 - l91,5° Framställd av 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylbromid och trihydroxí- tert.-butylamin analogt med exempel 199.Example 224 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N- (trihydroxy-tert-butyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 139 - 191.5 ° Prepared from 3,5-dibromo-4-hydroxy-benzyl bromide and trihydroxy- tert-butylamine analogously to Example 199.

Exemnel 225 3,5-diklor-N-(dihydroxi-tert.-butvl)-4-kvdroxí-bensylamín Smältpunkt för hydrokloríden: 166 - 1690 (sönderdelning) Framställd av 3,5-díklor-4-hydroxi-bensylbromid och dihydroxi_ tert.-butylamin analogt med exempel 199.Example 225 3,5-Dichloro-N- (dihydroxy-tert-butyl) -4-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 166 - 1690 (decomposition) Prepared from 3,5-dichloro-4-hydroxy-benzyl bromide and dihydroxy-tert .-butylamine analogous to Example 199.

Exemnel 226 3,5-dibrom-2-hydroxi-N-(trihydroxi-tert.-butyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloridenz 185 - 1870 (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-2-hydroxí-bensylbromid och trihydroxi- tert.-butylamin analogt med exempel 199.Example 226 3,5-Dibromo-2-hydroxy-N- (trihydroxy-tert-butyl) -benzylamine Melting point of hydrochloridene 185 - 1870 (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-2-hydroxy-benzyl bromide and trihydroxy-tert .-butylamine analogous to Example 199.

Exemnel 227 3,5-diklor-4-hydroxí-N-(trihydroxi-tert.-butyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 170 - 1740 (sönderdelning) Framställd av 3,5-diklor-4-hydroxi-bensylbromid och trihydroxi- tert.-bntylamin analogt med exempel 199. I Exempel 228 N-tert.-butyl-3.5-dibrom-2-hydroxi-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 216 - 220° (sönderdelning) Framställd av 3,5-dibrom-salicylaldehyd, tert.-butylamin och myrsyra analogt med exempel 203.Example 227 3,5-Dichloro-4-hydroxy-N- (trihydroxy-tert-butyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 170 - 1740 (decomposition) Prepared from 3,5-dichloro-4-hydroxy-benzyl bromide and trihydroxy- tert-methylamine analogous to Example 199. In Example 228 N-tert-butyl-3,5-dibromo-2-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 216-220 ° (decomposition) Prepared from 3,5-dibromo-salicylaldehyde, tert .-butylamine and formic acid analogous to Example 203.

Exemnel 229 3,5-dibrom-4-hydroxi-N-isonropyl-bensylamín Smältpunkt för hydrokloriden: 229 - 2330 (sönderdelníng) Framställd genom reduktion av N-(3,5-dibrom-4-hydroxí-bensy1i- den)-isopropylamin med natriumborhydrid analogt med exemnel 204.Example 229 3,5-Dibromo-4-hydroxy-N-isonropyl-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 229-2330 (decomposition) Prepared by reduction of N- (3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylidene) -isopropylamine with sodium borohydride analogously to Example 204.

Exemnel 230 3,5-diklor-4-hydroxí-K-isonronyl-bensylamin Smältnunkt för hydrokloriden: 223 - 2310 (söndgrdelning) 1314321-6 49 Framställd genom reduktion av N-(3,5-diklor-4-hydroxi-bensyli- den)-isopropylamin med natriumborhydrid analogt med exempel 204.Example 230 3,5-Dichloro-4-hydroxy-K-isonronyl-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 223 - 2310 (decomposition) 1314321-6 49 Prepared by reduction of N- (3,5-dichloro-4-hydroxy-benzyl) den) -isopropylamine with sodium borohydride analogous to Example 204.

Exemnel 231 ' 3,5-diklor-2-hydroxí-N-tert.-nentyl-beneylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 211 - 2l3° (sönderdelníng) Framställd genom reduktion av N-(3,5-diklor-2-hydroxi-bensylí- den)-tert.-pentylamin med natriumborhydrid analogt med exempel 204, Exemnel 232 3,5-díklor-2-hydroxí-N-(hydroxi-tert.-butyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 200 ~ 204,50 (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3,5~diklor-2-hydroxi-bensyli- den)-hydroxi-tert.-butylamin med natriumborhydrid analogt med exempel 204.Example 231 '3,5-Dichloro-2-hydroxy-N-tert-n-methyl-benylamine Melting point of the hydrochloride: 211-213 ° (decomposition) Prepared by reduction of N- (3,5-dichloro-2-hydroxy-benzyl) - den) -tert.-pentylamine with sodium borohydride analogous to Example 204, Example 232 3,5-Dichloro-2-hydroxy-N- (hydroxy-tert.-butyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 200 ~ 204.50 (decomposition Prepared by reduction of N- (3,5-dichloro-2-hydroxy-benzylidene) -hydroxy-tert-butylamine with sodium borohydride analogously to Example 204.

Exemgel 233 3,5-diklor~N-(díhydroxi-tert.-butyl)-2-hydroxi-bensylamin smältpvrmf för hyarokloriaen: 184 - 188° (eönaeraelning) Framställd genom reduktion av N-(3,5-diklor~2-hydroxí-bensyli. den)-dihydroxi-tert.-butylamin med natriumborhydríd analogt med exempel 204. I Exempel 234 3,5-diklor-2-hydroxi-N-(trihydroxi-tert.-butyl)-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 172 - 176° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(3,5-diklor-2-hydroxi-bensyli- den)-trihydroxi-tert.-butylamin med natriumborhydrid analogt med exempel 204.Example 233 3,5-Dichloro-N- (dihydroxy-tert-butyl) -2-hydroxy-benzylamine Melting powder for the hyarochlorine: 184-188 ° (ionization) Prepared by reduction of N- (3,5-dichloro-2- hydroxy-benzylidene) -dihydroxy-tert-butylamine with sodium borohydride analogous to Example 204. In Example 234 3,5-Dichloro-2-hydroxy-N- (trihydroxy-tert-butyl) -benzylamine Melting point of the hydrochloride: 172 176 ° (decomposition) Prepared by reduction of N- (3,5-dichloro-2-hydroxy-benzylidene) -trihydroxy-tert-butylamine with sodium borohydride analogous to Example 204.

Exemnel 235 5-brom-N-tert.-butyl-2-hydroxí-bensylamin Smältpunkt för hydrokloriden: 255 - 258° (sönderdelning) Framställd genom reduktion av N-(5-brom-2-hydroxi-bensyliden)- tert.-butylamin med natriumborhydrid analogt med exempel 204.Example 235 5-Bromo-N-tert-butyl-2-hydroxy-benzylamine Melting point of the hydrochloride: 255 - 258 ° (decomposition) Prepared by reduction of N- (5-bromo-2-hydroxy-benzylidene) -tert.- butylamine with sodium borohydride analogously to Example 204.

Exemgel 236 Sirap med 4 mg N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin- hydroklorid Sammansättning: 100 ml innehåller: aktiv substans - 0,04 g .vinsyra 0,5 g bensoesyra 0,2 g ammoniumklorid 0,4 g glycerin I 10,0 g sorbit 4 50,0 g 1ívsmede1srött¶ 0,01 g -6 59 hallonarom 4824 0,25 g (Fa. Boake, Roberts & Co.) etanol ' 10,0 g dest. vatten ad 100,0 ml Framställningsförfarande: Ungefär 45 g destillerat vatten uppvärmdes till 80° och däri löstes eftervarandra vinsya, bensoesyra, aktiv substans, färgämne och 4 sorbit. Därefter tillsatte man glycerin och en 20 %-ig lösning av ammo- niumkloriden. I den till rumstemperatur avkylda blandningen nedrörde man etanol samt hallonaromen. Sirapen fylldes till angiven volym och filtrerades på lämpligt sätt. 10 ml sirap innehåller 4 mg N-etyl-N-cyklohexyl- 3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamín-hydroklorid.Example gel 236 Syrup with 4 mg N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine hydrochloride Composition: 100 ml contains: active substance - 0.04 g tartaric acid 0.5 g benzoic acid 0.2 g ammonium chloride 0.4 g glycerin I 10.0 g sorbitol 4 50.0 g Food red 0.01 g -6 59 raspberry aroma 4824 0.25 g (Fa. Boake, Roberts & Co.) ethanol '10.0 g dest . water ad 100.0 ml Preparation procedure: About 45 g of distilled water was heated to 80 ° and therein was dissolved successively tartaric acid, benzoic acid, active substance, dye and 4 sorbitol. Then glycerin and a 20% solution of the ammonium chloride were added. In the mixture cooled to room temperature, ethanol and the raspberry aroma were stirred. The syrup was filled to the indicated volume and filtered appropriately. 10 ml of syrup contains 4 mg of N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine hydrochloride.

Exemuel 237 Droppar med 4 mg N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin- hydroklorid.Exemuel 237 Drops containing 4 mg of N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine hydrochloride.

Sammansättning: 100 ml dronplösning innehåller: aktiv substans I 0,4 g p-oxibensoesyrametylester 0,07 g p-oxibensoesyrapropylester 0,03 g polyvínylpyrrolidon 5,0 g ' anisona 0,01 g fänkolsolja 0,001 g etanol 10,0 g àest. vatten aa 100,0 m1 ' Framställningsförfarande: I det till 80° uppvärmda vattnet löstes eftervarandra p-oxiben- soesyraester, polyvinylpyrrolidon och den aktiva substansen. Lösningen avkyldes och därefter nedrördes blandningen av arom med etanol. Man fyllde med vatten till angiven volym och filtrerade genom ett lämpligt filter. l ml dropplösning innehåller 4 mg N-etyl-H-cyklohe- xyl-3,5-dibrom-4-hydroxí-bensylamin-hydroklorid.Composition: 100 ml drone solution contains: active substance I 0.4 g p-oxybenzoic acid methyl ester 0.07 g p-oxybenzoic acid propyl ester 0.03 g polyvinylpyrrolidone 5.0 g 'anisone 0.01 g fennel oil 0.001 g ethanol 10.0 g aest. water aa 100.0 ml. Preparation method: In the water heated to 80 °, p-oxybenzoic acid ester, polyvinylpyrrolidone and the active substance were successively dissolved. The solution was cooled and then the mixture of aroma with ethanol was stirred. It was filled with water to the indicated volume and filtered through a suitable filter. 1 ml dropwise solution contains 4 mg of N-ethyl-H-cyclohexyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine hydrochloride.

Exempel 238 tabletter med 4 mg N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamín- hydroklorid Sammansättning: 1 tablett innehåller: aktiv substans 4,0 mg mjölksocker 60,0 mg potatisstärkelse 41,0 mg polyvinyloyrrolidon 4,0 mg magnesiumstearat 1 0 mt 0 - ïïöyö H5 si 7314321 -6 Framställningsförfarande: Den aktiva substansen blandades med mjölksocker samt med pota- tisstärkelse och granulerades med en 20 %-ig vattenlösning av polyvi- nylpyrrolidon genom en sikt med maskvidden l mm. Det fuktiga granulatet torkades vid 400, revs ytterligare en gång genom den ovan angivna sik- ten och blandades med magnesiumstearat. Blandningen nressades till ta- bletter. tabietrvikn ' 110 rng stans: 7 mm Exemnel 239 Dragëer med 4 mg N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4~hydroxi-bensylamín- hydroklorid De enligt exempel 238 framställda tabletterna överdrogs på känt sätt med ett hëlje, som väsentligen bestod av socker och talk. De fär- diga dragéerna polerades med hjälp av bivax. dragèevikt: 200 mg Exemnel 240 Supnositoria med 4 mg N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensyl- amin-hydroklorid Sammansättning: 1 suppositoríum innehåller: aktiv substans 4,0 mg ätzzftïzzëêïïiﬁaln f__ß1;gg¿g gg Framställningsförfarande: Den finpulveríserade substansen nedrördes och homogeniserades i den smälta och till 40° avkylda auppositoriamassan. Massa: göts vid cirka 359 i lätt kylda formar.Example 238 tablets with 4 mg N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine hydrochloride Composition: 1 tablet contains: active substance 4.0 mg milk sugar 60.0 mg potato starch 41.0 mg polyvinyloyrrolidone 4.0 mg magnesium stearate 10 mt 0 - ïïöyö H5 si 7314321 -6 Preparation method: The active substance was mixed with milk sugar and with potato starch and granulated with a 20% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone through a 1 mm mesh screen. The moist granulate was dried at 400, shredded once more through the above sieve and mixed with magnesium stearate. The mixture was stirred into tablets. Tabietrvic '110 rng punch: 7 mm Example 239 Dragera with 4 mg of N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine hydrochloride The tablets prepared according to Example 238 were coated in a known manner with a coating which essentially consisted of sugar and talc. The finished dragees were polished using beeswax. Drage weight: 200 mg Exemnel 240 Supnositoria with 4 mg N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine hydrochloride Composition: 1 suppository contains: active substance 4.0 mg ätzzftïzzëêïïi ﬁ aln f__ß1; gg¿ g gg Preparation procedure: The finely powdered substance was stirred and homogenized in the molten and 40 ° cooled auppository mass. Pulp: cast at about 359 in lightly cooled molds.

Exemnel 241 Ampuller med 4 mg N-etyl-N-cyklohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxi-bensylamin- hvdroklorid Sammansättning: l amnull innehåller: aktiv substans 4,0 mg vinsyra 2,0 mg druvsocker 95,0 mg~ dest. vatten ad 2,0 ml Framställningsförfarande: Destillerat vatten uppvärmdes till 80° och däri löstes under om- rörning vinsyra: samt den aktiva substansen. Efter avkylning till rums- temperatur löste man druvsocker och fyllde till angiven volym. Lösningen filtrerades sterilt. fyllning: i vita 2 ml-amnuller sterilisering: 20 minuter vid l20°.Example 241 Ampoules with 4 mg of N-ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-4-hydroxy-benzylamine hydrochloride Composition: 1 Amanol contains: active substance 4.0 mg tartaric acid 2.0 mg glucose 95.0 mg dest. water ad 2.0 ml Preparation procedure: Distilled water was heated to 80 ° and the tartaric acid and the active substance were dissolved in it with stirring. After cooling to room temperature, grape sugar was dissolved and filled to the specified volume. The solution was filtered sterile. filling: in white 2 ml beads sterilization: 20 minutes at 120 °.

Claims

1. '731lr321 -6 52 PATENT CLAIMS. Process for the preparation of new benzylamines of its general formula I, R CH N / 2 2 ¶R H1 a (I) OH (Hal) l wherein Hal represents chlorine or bromine, R1 represents hydrogen, chlorine or bromine, R2 represents a .mor ﬁﬂ inocarboxymethyl group, a branched alkyl group optionally substituted with 1 - 3 hydroxyl groups having 3 to 5 carbon atoms or a group of the formula (angr, RB 3 wherein R 3 represents hydrogen, a hydroxy group or an alkyl group having 1 - 4 carbon atoms, n denotes the integer 0, 1 or 2 and the two groups A and B represent hydrogen or together the group (R5 - R5) m wherein R5 represents hydrogen or a lower alkyl group having 1 or 2 carbon atoms and m represents the integer 1 or 2, R4 a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 or 4 carbon atoms or even a hydrogen atom, if R 3 is not hydrogen or R 2 is a branched alkyl group optionally substituted with 1 - 3 hydroxy groups with 3 - 5 carbon atoms, and l denotes the integer 1 or 2, and there as physiologically tolerable acid addition salts with inorganic or organic acids, characterized in that a) a compound of the general formula II, 7314321-é 53 CH-R (II) on (klß ﬂ l wherein B1, Hal and 1 have the meaning given above, and H6 represents a hydroxyl group, a chlorine, bromine or iodine atom, an acyloxy, sulfonyloxy, alkoxy, aryloxy or aralkoxy group is reacted with an amine of the general formula III, (RQ H - N \ R (In ) - 4 wherein R 5 and H 4 are as defined above, or b) an aldehyde of the general formula IV, CHO R 1 (lv) (xml ° H wherein R 1, Hal and 1 are as defined above, is reacted with an amine having the general formula III, / RZ r H - N \ R (III) 4 wherein RQ and H4 have the meaning given above, resp. with the corresponding form amide, in the presence of formic acid and then heating the resulting reaction mixture with a dilute acid if H4 in the compound of formula III constitutes a hydrogen atom or c) for the preparation of compounds of general formula I, wherein H4 represents hydrogen, is a compound of the general formula V, CH = N n, \ R 2 (V) (Hal) OR reduced? or a compound of the general formula Va, 7314321-6 1 I dvd) (Han 7 in which R 1, R a, Hal and 1 have the meaning given above, Z represents an optionally substituted by a hydroxy or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms cyclohexylidene group, a branched alkylidene group having 3 to 5 carbon atoms or a morpholinocarbonylmethylidene group and E 2 represents hydrogen or a carboxylic acid group, or d) for the preparation of compounds of general formula I, wherein H 4 does not represent hydrogen and groups B 2 and H 4 do not form a group substituted with a hydroxy group, a 'compound of the general formula VI, H cH / N H1 \ Ra: (H 1 OH a) 1 wherein H1, Hal and 1 have the meaning given above and H2' represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and has, with the exception of the branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and the groups substituted by hydrocyl groups, the meaning given for H2 above, with a compound of the general formula VII, H4 '-' -'- '( VII) wherein H4 'represents a branched alkyl group having 3 to 5 carbon atoms, a cyclohexyl group and that of R 4, with the exception of hydrogen, having the meaning given above and W represents a halogen atom or a sulfonic acid group, or e) reacting a phenol of the general formula VIII, H1 ( VIII) OH (Ha1) 1 nvá14321-6 55 wherein R1, Hal and l have the meaning given above, and wherein one of the groups Hal is in the 2-position in the compound of the general formula VIII, with formaldehyde or paraformaldehyde and a amine of the general formula III, R 2 N '' / \\\ R4 H - (VIII) wherein R2 and R4 have the meaning given above or an in situ formed compound of the general formula IIIa Alk - O - CH - N \\ (IIIa) wherein R 2 and R 4 are as defined above and Alk represents a lower alkyl group or f) halogenates a compound of the general formula IX, R N 1/2 CH - R 2 \ (IX) 1 aa. wherein R 1, R 2 and R 4 have the meaning given above, or g) from a compound of the general formula X, X ca N '// (X) R 2 \\\ R 1 4 (Ha1) 1 ° Y wherein B1 , R 2, Hal and 1 have the meaning given above, X represents a protecting group for an amino group or has the meaning given above for R 4 and Y represents a protecting group for a hydroxyl group or a hydrogen atom, however at least one of the groups X or Y must be a protecting group for an amino or hydroxyl group, cleaves one or two protecting groups, or 'h) reduces a compound of the general formula XI, 7314321-6 56 H2 G10 R /' New .. of 1 ___ W on (He1) 1 7 Wherein R 1, H 2, with the exception of the morpholinocarbonylmethyl group, Hal and 1 have the meaning given above, R 4 "represents a formyl or acetyl group or has the meaning given above for R 4 and R 7 represents hydrogen or a carboxylic acid group, or i) for the preparation of compounds having the general formula I, wherein the hydroxyl group is in the 2-position and R4 is a hydrogen atom , a compound of the general formula XII, R cH2 \ N - R 1 I 2 (XII) 0, c = o H 1 (a) 1 wherein R 1, R 2, Hal and 1 have the meaning given above, or j) a compound of the general formula XIII, - GH (XIII) wherein B1, Hal and I have the meaning given above, and R8 represents an organic ayl group, is reacted with an amine of the general formula III, R2 H - n <:: (III) R4 '-' wherein R2 and H4 have the meaning given above, or k) ä for the preparation of compounds of the general formula I, _Lj 'wherein the hydroxyl group is in the 2-position, a compound «of the general formula XIV is reacted, CH2 \ R o 1 I (XIV) \\ O / ca-H9 (Hal) 1 wherein B1, Hal and I have the meaning given above, and R9 represents an alkyl, aryl or aralkyl group, with an amine having the general wherein R 2 and R 4 have the meaning given above and the resulting reaction product is then hydrolyzed or 1) to give compounds of general formula I, wherein R 4 represents e n hydrogen atom and the hydroxyl group are in the 2-position, a compound of the general formula XV is hydrolyzed, N- R 1 I ~ <0, cH 2 2 (Ha1) 1 wherein B1, R2, Hal and 1 have as indicated above, or m) for the preparation of compounds of general formula I, wherein R 2 represents a cyclohexyl group and R 4 a methyl group, a compound of general formula IIa, CH 2 - OH H 1 (IIa) (H Hal and 1 have the meaning given above, with an amide of the general formula XVI, R u '/// 2 # 3 I \ - H _ a' b 0 = P (xvï) 7314321-6 58 or an amide of the general formula XVIa, R /// 2 \ Ruc 0 .1 N (xvia) .. C - E10 'wherein R2 and R4 have the meaning given above, and H10 represents an alkyl, aryl or aralkyl group, and one according to processes a The compound of general formula I obtained is then transferred, if desired, into its physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.

2. A process according to claim 1a, characterized in that the reaction is carried out in the presence of a halogenated hydrogen bonding agent or an ion exchanger and at temperatures between 0 and 150%, a 126 represents a no gene.

3.d Process according to claim 1a, characterized in that the reaction is carried out at temperatures between -700 and 5000, if R 6 is a sulphonyloxy group.

4. A process according to claim 1a, characterized in that the reaction is optionally carried out in the presence of an acid catalyst such as ammonium chloride and at temperatures between 0 - 200%; if Eg represents an acyloxy, alkoxy, aryloxy or aralkoxy group.

5. "*" A method according to claim la, k n n e t e c k n_a t thereof; that the reaction is optionally carried out in the presence of an acid catalyst or an alkaline catalyst and at temperatures between 120 and 180 ° C, if R6 is a hydroxyl group.

Process according to Claim 1c, characterized in that the reduction is carried out with catalytically activated hydrogen, if H7 is a hydrogen atom, with atomic hydrogen or with a complex metal hydride, if R7 is a hydrogen atom or a carbonic acid group, and at temperatures between -5o ° a 100 ° C.

7. A process according to claim 1d, characterized in that the methylation is carried out with formaldehyde in the presence of formic acid.

8. A process according to claim 1g, characterized in that the protecting group is hydrolytically cleaved, if X and / or Y represents an acyl group.

9. A process according to claim 1g, characterized in that the cleavage of the protecting group takes place hydrogenolytically, if X and / or Y is a benzyl group. 7314321-6 59g

10. A process according to claim 1g, characterized in that the protecting group Y is cleaved with hydrogen bromide, iodine hydrogen, an acid halide, phosphorus oxyhalide, phosphorus pentahalide, aluminum halide, with sulfuric acid or with an organometallic compound, if Y is an alkyl, aryl or aralkyl group.

11. ll. Process according to Claim 1g, characterized in that the protecting group Y is cleaved with complex metal hydrides, if Y constitutes a carboxylic acid group.

Process according to Claim 1h, characterized in that the reduction is carried out with catalytically active hydrogen if R 7 is a hydrogen atom, with atomic hydrogen or with a complex metal hydride, if R 7 is a hydrogen atom or a carbonic acid group, and at temperatures between room temperature and the boiling temperature of the solvent used.

13. A process according to claim 1, characterized in that the subsequent hydrolysis is carried out in the presence of an acid and in a polar solvent. MENTION PUBLICATIONS: