PT93540A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo aminas policiclicas - Google Patents

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Christopher Franklin Bigge
Perry Michael Novak
Sheryl Jeanne Hays
Daniel Fredrtwine
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Description

f· L 'Kt V 5 i, h o
Descrição referente â patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabele cida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, {inventores: Graham Johnson,Chris topher Franklin Bigge, Perry Michael Novak, Sheryl Jeanne Hays e Daniel Fredrtwine, residentes nos E.U.A.), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CON-TENDO AMINAS POLIClCLICAS".
DESCRIÇÃO
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A excitação excessiva provocada pelos neuro-transmissores pode originar a degeneração e a morte dos neuró-nios. Admite-se que esta acçao excitotóxica seja indirectamente veiculada pelos aminoácidos excitativos, o glutamato e o aspar-tato, actuando sobre o receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Esta acção é responsável por perdas neurónicas em doenças cerebro vasculares tais como: isquémia cerebral ou enfarte cerebral resultantes de uma ampla variedade de estados tais como o colapso trombo-embólico ou hemorrágico, o vasospasmo cerebral, hipogli-cémia, paragem cardíaca, estados epilépticos, asfixia perinatal, anoxia tal como em consequência de afogamento, cirurgia pulmo- 1 ·>
nar e trauma cerebral.
Embora não existam terapias específicas para estas doenças neurodegenerativas ou compostos que actuam espe-cificamente para antagonizar, competitiva ou não competitivamen te, a neurotransmissão excitativa aos receptores NMDA proporcio nam uma nova abordagem terapêutica para estas doenças: R.Schwarcz e B. Meldrum, The Lancet 140 (1985); B. Meldrum em "Neurotoxins and Their Pharmacological Implications” editado por P. Jenner, Raven Press, New York, 1987); D. w. Choi, Neuron 1:623 (1988). Recentes descrições publicadas na literatura da especialidade confirmaram a acção protectora de exemplos de antagonistas de NMDA não competitivos em modelos farmacológicos de doenças neurodegenerativas: J. W. McDonald, F. S. Silverstein, e Μ. V. Johnston, Eur. J. Pharmacol. 140:359 (1987); R. Gill, A. C. Fos ter, e G. N. Woodruff, J. Neurosci. 7:3343 (1987); S. M. Roth-man, J. H. Thurston, R. E. Hauhart, G. D. Clark, and J. S. So-loman, Neurosci. 21:673 (1987); Μ. P. Goldbert, P-C. Pham e D. W. Choi, Neurosci. Lett. 80:11 (1987); L. F. Copeland, P. A.Bo-xer, e F. W. Marcoux, Soc. Neurosci. Abstr. 14 (part 1):420 (1988); J. A. Kemp, A. C. Foster, R. Gill, e G. N. Woodruff, T1PS 8:414 (1987); R- Gill, A. C. Foster, e G. N. Woodruff, J. Neurosci. 25:847 (1988); C. K. park, D. G. Nehls, D. I. Graham, G. M. Teasdale, and J. M. McCulloch, Ann. Neurol. 24:543 (1988); G. K. Steinberg, C. P. George, R. DeLaPlaz, D. K. Shibata, e T. Gross, Stroke 19:1112 (1988); J. F. Church, S. Zeman, and D. Lo-dge, Anesthesiology 69:702 (1988).
As Patentes Norte Americanas Nõs 3 159 677, 3 206 480 e 3 111 527 e a Patente Inglesa NQ 893 920 descrevem diversas fluorenaminas, dibenzo-furanaminas, dibenzo-tio-fena-minas e processos para a sua preparação. A descrição refere que os compostos possuem actividade depressora sobre o sistema nervoso central. Existe outra descrição sobre a preparação destes compostos publicada por E. Godefroi e L. Simanyi em J. Org.Chem. 28:1112 (1963). United State Patent nQ 3 317 527 and Netherlands.
* A Patente Norte Americana NQ 3 317 527 e a Patente Holandesa NQ • 6 415 270 descrevem diversos 5- até 7[a]-benzofuranóis amino- 2 />Ρ :
-substituidos como estimuladores do sistema nervoso central. A Patente Norte Americana NQ 4 668 690 descreve hexa-hidro-4a-ami no-alquil-dibenzo-furanos úteis como analgésicos e anti-depres-sivos. A preparação de algumas amino-etil-tetra-hidro-dibenzo-:: . -furanaminas foi descrita por D. J. Ackland e J. T. Pinhey em J. Chem. Soc. Perkin Transi. 2695(1987). A Patente Japonesa NQ 50668 descreve alguns amino-etil-fenantrenos como anti-hipoten-sivos. A preparação de outras amino-etil-tetra-hidro-fenantreno -aminas foi descrita por T. Kamatani, M. Niskimura, K. Higura-shi, M. Tsbuki, e Ionda em J. Orq. Chem. 52:5233 (1987).. A preparação de alguns amino-metil-hexa-hidro-fenantrenos e de uma octa-hidro-fenantreno-amina de anel fundido de configuração trans foi descrita por J. P. Yardley e R. W. Rees em Can. J. Chem. 63:1013 (1985). Nenhuma dessas publicações se refere à preparação e ã utilidade dos compostos da presente invenção.
Os compostos da presente invenção são úteis pa ra o tratamento de doenças neurodegenerativas incluindo as doen ças cerebrovasculares. Essas doenças englobam, mas não ficam li mitadas a isso, a isquémia cerebral ou o enfarte cerebral resul tantes de uma ampla variedade de situações tais como o colapso trombo-embõlico ou hemorrágico, o vasospasmo cerebral, a hipo-glicémia, a paragem cardíaca, o estado epilético, a asfixia pe-rinatal, a anoxia provocada por afogamento, cirurgia pulmonar e trauma cerebral. Os outros tratamentos preconizados visam a esquizofrenia, a epilépsia, a espasticidade, as doenças neurodege nerativas tais como a doença de Alzheimer ou a doença de Huntin gton, a atrofia Olivo-pontocerebelar, os danos da espinal-medu-la e o envenenamento por venenos de NMDA exógeno (por exemplo, algumas formas de latirismo). Outras utilizações possíveis são a sua utilização como analgésicos e como anestésicos, particularmente para utilização em procedimentos cirúrgicos em que exis ta um risco finito de danos cerebrovasculares.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona compostos de 3 fórmula
- 12 3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel em que R , R , R , 4 5 6 . , R , R , R , η, X e X' possuem as significações adiante definidas .
Os compostos da fórmula I anterior são aqueles em que o ponto de fusão dos anéis B e C é de configuração cis ou trans. Salvo quando especificado de outro modo dá-se preferência à configuração cis.
Os compostos preferenciais da presente invenção são os compostos de fórmula I em que o anel A é o benzeno e 12 .... . R e R representam individual e mdependentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alquenilo inferior, 3 4 R e R representam individual e mdependentemente hidrogénio, halogéneo, hidroxi, hidroxi-metilo, alcoxi inferior, amino, mono-alquil inferior-amino, 1-hidroxi-etilo, R^ e R^ representam individual e independentemente hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-metilo, amino, ami no-metilo, 1-amino-etilo, mono- e di-(alquil inferior)--amino-metilo, 1-mono- e di-(alquil inferior)-amino-etilcv alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-metilo, 1-(alcoxi inferior) -etilo ou 5 6 quando considerados em conjunto R e R formam um anel car bocíclico, n representa o inteiro 1, X' representa -CI^- ou -CH-, X representa -CR7C8-, -CHR7CHR8-, -CHR7CR8CH2-, -SCHR7-, 4
-CR7=CR8CH2-, -CHR7S-, -CHR70-, -OCHR7-, em que R7 e R8 representam individual e independentemente hidrogénio,com a condição anterior, ou alquilo inferior ou amino-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, mono-(alquil inferior)_ 7 8 -amino-alquilo inferior, podendo R e R formar um anel carbocíclico quando considerados em conjunto, representando-----no anel C uma ligação duplas opcional.
Os compostos mais preferencuais da presente in venção são os compostos de fórmula I anterior em que 12 R e R representam individual e independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alquenilo inferior, 3 4 R e R representam individual e mdependentemente hidrogénio, halogéneo, hidroxi ou alcoxi inferior, R^ e R8 representam individual e independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior, amino-metilo, mono- e di-(alquil inferior)-amino-metilo, hidroxi-metilo, (alcoxi inferior)-metilo, X1 representa -CI^-, n representa o inteiro 1, X representa -CR7R8-, -CHR7CHR8-, -CHR7CHR8CH0-, -SCHR7-, 7 7 8 2 -OCHR -, em que R e R representam individual e indepen- dentemente hidrogénio com a condição anterior.
Os compostos ainda mais preferenciais da presente invenção são os compostos da fórmula I anterior em que 12 R e R representam individual e mdependentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alquenilo inferior, 3 4 R e R representam independentemente hidrogénio, hidroxi ou metoxi, R^ e representam independentemente hidrogénio, hidroxi-me tilo ou amino-metilo, XI representa -CH2, 5 n representa ο inteiro 1, X representa -CR7R8-, -CHR7CR8-, -CHR7CR8CH«-, ou -SCHR7-, 7 7 8 ^ -OCHR - em que R e R representam individualmente hidrogénio, com a condição anterior.
Os compostos ainda mais preferenciais da presente invenção são: (+)-1.3.4.9.10,10a-hexa-hidro-N-metil-4a(2H)-fenantrenamina, (-)-1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-N-metil-4a(2H)-fenantranamina, (+)-1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-N-metil-4a(2H)-fenantrenamina, (+)-1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-4a(2H)-fenantrenamina, (-)-1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-4a(2H)-fenantrenamina, (+)-1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-4a(2H)-fenantrenamina, 1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-6-mrtoxi-4a(2H)-fenantrenamina, 1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-6-metoxi-N-metil-4a(2H)-fenantrenamina 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octa-hidro-4b-amino-3-fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octa-hidro-4b-(metil-amino)-3-fenantrenol, 1,3,4,10a-tetra-hidro-N-2-propenil-4a(2H)-fenantrenamina, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-4a-(metil-amino)-2-fenantreno--metanol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-4a-(metil-amino)-2-fenantreno--metanamina, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-N-metil-4a-(metil-amino)-2-fe-nantreno-metanamina, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-6-metoxi-4a-(metil-amino)-2-fe-nantreno-metanol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-6-metoxi-4a-(metil-amino)-2-fe-nantreno-metanamina, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-6-metoxi-N-metil-4a-(metil-amino) -2-fenantreno-metanamina, 6 v/ r 1,2,3,4,43,9,10,10a-octa-hidro-6-hidroxi-4a-(metil-amino)-2-fe-nantreno-metanol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-6-hidroxi-4a-(metil-amino)-2-fe-nantreno-metanamina, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-6-hidroxi-N-metil-4a-(metil-amino) -2-fenantreno-metanamina, 1,3,4,10a-tetra-hidro-4a(2H)-fenantrenamina, 1,3,4,10a-tetra-hidro-N-metil-4a(2H)-fenantrenamina, 5,6,6a,7,8,9,10,11-octa-hidro-N-metil-llaH-ciclo-hepta[a]nafta-len-lla-amina, 6,6a,7,8,9,10-hexa-hidro-10aH-dibenzo[b,d]piran-lOa-amina, 6,6a,7,8,9,10-hexa-hidro-N-metil-lOaH-dibenzo[b,d]piran-lOa--amina, 6,6a,7,10-tetra-hidro-N-metil-lOaH-dibenzo[b,d]-piran-lOa-amina, 1,2,3,4,9,9a-hexa-hidro-N,4-dimetil-4aH-fluoren-4a-amina, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-4a-(metil-amino)-lH-fluoreno-2-metana-mina, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-N-metil-4a-(metil-amino)-lH-fluoreno--2-metanamina, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-N,N-dimetil-4a-(metil-amino)-ΙΗ-fluo-reno-2-metanamina, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-4a-(metil-amino)-ΙΗ-fluoreno-2-metanol, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-4a-amino-lH-fluoreno-2-metanol, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-4a-amino-lH-fluoreno-2-metanamina, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-6-metoxi-4a-(metil-amino)-lH-fluoreno--2-metanol, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-6-metoxi-4a-(metil-amino)-lH-fluoreno-- 2-metanamina, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-6-metoxi-N-metil-4a-(metil-amino)-1H--fluoreno-2-metanamina, 7 r 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-6-hidroxi-4a-(metil-amino)-ΙΗ-fluore-no-e-metanol, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-6-hidroxi-4a-(metil-amino)-ΙΗ-fluore-no-metanamina, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-6-hidroxi-N-metil-4a-(metil-amino)-1H--fluoreno-2-metanamina, 1,2,3,4,9,9a-hexa-hidro-N-metil-4aH-indeno-[2,1-c]piridin-4a--amina, 1,2,3,4,9,9a-hexa-hidro-N,2-dimetil-4aH-indeno-[2,l-c]piridin--4a-amina, 6,6a,7,8,9,10,-hexa-hidro-lOaH-dibenzo[b,d]tio-piran-lOa-amina, 6,6a,7,8,9,10-hexa-hidro-N-metil-lOaH-dibenzo-[b,d]tio-piran--10a-amina, 6,6a,7,10-tetra-hidro-10aH-dibenzo[b,d]tio-piran-loa-amina, e 6,6a,7,10-tetra-hidro-N-metil-lOaH-dibenzo[b,d]-tio-piran-lOa--amina.
Outros compostos preferenciais da presente invenção são os compostos de fórmula I anterior em que o anel A representa tiofeno tal como a fórmula IA.
Os compostos preferenciais da presente invenção são os compostos em que 12.. R e R representam individual e mdependentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alquenilo inferior, 3 4 ... R e R representam individual e mdependentemente hidrogénio, halogéneo, hidroxi, hidroxi-metilo, alcoxi inferior, 8
τ amino, mono-(alquil inferior)-amino, 1-hidroxi-etilo, 5 6 R e R representam individual e independentemente hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-metilo, amino, amino-metilo, 1-amino-etilo, mono-e di-(alquil inferior)--amino-metilo, 1-mono- e di-(alquil inferior)-amino-e ti lo, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-metilo, l-(alcoxi in- 5 6 ferior)-etilo, ou quando considerados em conjunto R e R formam um anel carbocíclico, n representa o inteiro 1, X' representa -C^- ou -CH-, X representa -CR7R8-, -CHR7CHR8-, -CHR7CR8CH2-, -SCHR7-, -CR7=CR8CH2-, -CHR7S-, -CHR70-, -OCHR7-, em que R7 e R8 representam individual e independentemente hidrogénio,com a condição anterior, ou alquilo inferior ou amino-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, mono- (alquil inferior)^ 7 8 -amino-alquilo inferior, podendo R e R formar um anel carbocíclico quando considerados em conjunto, e representando-----no anel C uma ligação dupla opcional
Os compostos mais preferenciais da presente in venção são os compostos em que 1 2 R e R representam individual e mdependentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alquenilo inferior, 3 4 R e R representam individual e mdependentemente hidrogénio, halogéneo, hidroxi ou alcoxi inferior, 5 6 R e R representam individual e mdependentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior, amino-metilo, mono- e di-(alquilo inferior)-amino-metilo, hidroxi-meti-lo, (alcoxi inferior)-metilo, X' representa -C^-, n representa o inteiro 1, X representa -CR7R8-, -CHR7CHR8-, -CHR7CHR8CH9-, -SCHR7-, 7 7 8 ^ -OCHR -, em que R e R representam individual e independentemente hidrogénio com a condição anterior. 9 sente
Os compostos ainda mais preferenciais da pre-invenção são os compostos em que 12 ... R e R representam individual e mdependentemente hidrogénio, alquilo inferior oualquenilo inferior, 3 4 R e R representam mdependentemente hidrogénio, hidroxi ou metoxi > 5 6 R e R representam mdependentemente hidrogénio, hidroxi-me tilo ou amino-metilo, X' representa -Cí^, n representa o inteiro 1, X representa -CR7R8-, -CHR7CR8-, -CHR7CR8CH -, ou -SCHR7-, 7 7 8 ^ -OCHR - em que R e R representam individualmente hidrogénio com a condição anterior.
Os compostos especialmente mais preferenciais da presente in venção são os seleccionados entre: 5,5a,6,7,8,9-hexa-hidro-9a(4H)-nafto[2,1-b]-tiofenamina, 5,5a,6,7,8,9-hexa-hidro-N-metil-9a(4H)-nafto-[2,1-b]tiofenamina e 5,5a,6,9-tetra-hidro-N-metil-9a(4H)-nafto-[2,1-b]tiofenamina. A presente invenção abrange também uma composi ção farmacêutica constituida por uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de um composto da fórmula I anterior em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção engloba também um método para o tratamento de doenças cerebrovasculares o qual consiste em administrar a um paciente uma composição farmacêutica confor me descrito antes. A presente invenção ainda engloba a utilização dos compostos da fórmula I anterior como anestésicos especialmente em operações cirúrgicas em que exista o risco de danos ce rebrovasculares. 10 7
I .. j
Adicionalmente a presente invenção engloba os processos para a preparação dos compostos da fórmula I anterior e de novos intermediários úteis para a sua produção.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA A presente invenção proporciona compostos de fórmula
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que: 1 2 R e R representam individual e mdependentemente hidrogénio, alquil inferior, alquenilo inferior, aril-alquilo inferior, ou um grupo labil farmaceuticamente aceitável, ou 1 2 quando considerados em conjunto R e R formam um anel heterocíclico; 3 4 R e R representam individual e mdependentemente hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, (alquil inferior)-tio, halogéneo, trifluoro-metilo, amino, mono-(alquil inferior)-amino, di-(alquil inferior)-amino; amino-metilo, 11 f
hidroxi-metilo, metoxi-metilo, 1-hidroxi-etilo, 1-metoxi-etilo, hidroxi-fenil-metilo, metoxi-fenil-metilo, 1-amino-etilo, amino-fenil-metilo, l-(alguil inferior)-amino-etilo, ou (alquil inferior)-amino-fenil-metilo, 0 anel A representa também tiofeno; e representam individual e independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, (alquil inferior)-tio, aldeído, (alquil inferior)-carbonilo, hidroxi-metilo, (alcoxi inferior)-metilo, 1- ou 2-hidroxi-etilo, 1- ou 2-(alcoxi inferior)-etilo, amino, mono-(alquil inferior)-amino, di-(alquil inferior)-amino, amino-etilo, (alquil inferior)-amino-metilo, di-(alquil inferior)-amino-metilo, 1- ou 2-amino etilo, 1- ou 2-(alquil inferior)-amino-etilo, 1- ou 2-di-(alquil inferior)-amino-etilo, ou 5 6 quando considerados em conjunto R e R formam um anel carbocíclico ou heterocíclico; o ----- no anel C representa uma ligação dupla opcional, X' representa -CE^-, -CH-, 12
J ο, NR, S, ou SO, em que R representa hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo ou aril-alquilo e n representa o inteiro 0, 1 ou 2 7 8
X representa -CR R -c7r8ch -, -CH2CR7R8-, -chr7chr8-, -cr7=cr8-, -CR7R8CH2CH2-, -ch2ch cr7r -, -CH2CR7R8CH2-, -CHR7CHR8CH -, ' -CH CHR8CHR -, -CR=CR8CH -, -CH2CR8=CR -, -chr7s-, -SCHR7-, -CHR70-, ou -OCHR7- 7 8 em que R e R representam individual e independentemente hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, metoxi, metoxi-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, mono- e di-(alquil inferior)-amino-alquilo inferior, 7 8 quando considerados em conjunto R e R formam um fluoro-alquilo inferior substituído, ou quando considerado; anel carbocíclico, 12 com a condição de no caso de R e R representarem hidrogénio 3 4 - 5 6 ou alquilo, R e R representarem hidrogénio, R e R representarem hidrogénio ou metilo e estarem na posição 2 e 3 e n repre 13 [\ ΐ· 1
ί sentar ο inteiro 1, então X não pode representar -CH2-, com a condição adicional de, para os substituintes a no anel A, 7 8 apenas um dos radicais R e R representar alquilo, e ainda com outra condição adicional de, quando os radicais 7 8 R e R estiverem no mesmo átomo de carbono, apenas um des 7 8 "" ses radicais R ou R poder ser um heteroátomo.
Os novos intermediários úteis para a preparação dos compostos de fórmula I são os compostos de fórmulas II--VII adiante indicadas.
em que Y representa -NCO, 9 9 -COOR em que R representa hidrogénio, alquilo ou aril-alquilo, -NHCOR·*·® em que R^® representa hidrogénio, alquilo ou a amida representa um grupo fisiologicamente labil, 11 11 -NHCOOR em que R representa grupos substituídos ou insubstituidos de alquilo, ciclo-alquilo, aril-alquilo, ou um grupo fisiologicamente labil, 13 13 -NHS02R em que R representa grupos substituídos ou ín substituídos de alquilo ou arilo, e os outros termos possuem as significações definidas antes.
Outros novos intermediários são os compostos
de fórmula 14
-V excluindo-se o caso em que A representa fenilo e X representa -ch9ch9 em que R-*" representa um ácido, ester ou nitrilo e os outros termos possuem as significações definidas antes.
Outros novos intermediários são os compostos de fórmulas:
3 4 em que X, X', R e R possuem as significações definidas antes, 12 R pode representar grupos substituídos ou insubstituidos de alquilo, ciclo-alquilo ou aril-alquilo, ou 12 R representa SC^R em que R representa alquilo (substituído ou insubstituido) , por exemplo, Me^Si----——_—S02' ou
ciclo-alquilo (por exemplo, um resíduo quiral tal como cânfora), aril-alquilo (por exemplo, benzilo), arilo, por exemplo
R 12 R representa CC^R em que R representa grupos (substituídos ou insubstituidos) alquilo, ciclo-alquilo, por exemplo, um resíduo quiral tal como mentol, 15 aril-alquilo, ou arilo.
Os compostos da presenta invenção englobam os solvatos, os hidratos e os sais do composto da fórmula I anterior. 0 termo "inferior" associado aos grupos, radicais ou compostos orgânicos significa que possuem até sete átomos de carbono, inclusive, de preferência até quatro átomos de carbono inclusivé e mais preferencialmente um, dois ou tris áto mos de carbono salvo quando especificado de outro modo. 0 termo "alquilo inferior" refere-se a uma cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 a 4 átomos de carbo no englobando, sem todavia a isso ficar limitado, os grupos me-tilo, etilo, propilo, butilo; prefere-se o grupo metilo. 0 termo "alquileno inferior" significa um grupo possuindo entre um e quatro átomos de carbono, indicando-se a título de exemplo, mas sem que isso seja uma limitação, os gru pos metileno, etileno, 1,2- ou 1,3-prppileno, 1,2-, 1,3- ou 1,4 -butileno. O termo "alcoxi inferior" significa um grupo possuindo entre um e quatro átomos de carbono referindo-se a tí tulo de exemplo, mas sem que isso constitua uma limitação, os grupos metoxi, etoxi, propoxi; o grupo metoxi é o preferido. 0 termo "(alquil inferior)-tio" significa um grupo possuindo entre um e quatro átomos de carbono referindo--se a título de exemplo, mas sem que isso constitua uma limitação, os grupos metil-tio, etil-tio, propil-tio; dã-se preferência ao grupo metil-tio. 0 termo"anel carbocíclico" significa um anel * possuindo entre três e oito átomos de carbono referindo-se a tí ♦ tulo de exemplo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, 16 os anéis ciclo-heptilo, ciclo-hexilo, ciclo-pentilo, ciclo-bu-tilo e ciclo-propilo. 0 termo "halogéneo" significa átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo; são preferidos os átomos de flúor e de cloro. 0 termo "(aril-alquilo inferior)" significa aril-alquilo(C^-C^), dando-se como exemplo os grupos benzilo, 2-fenil-etilo ou 3-fenil-propilo? o grupo preferencial é o do benzilo. 0 termo "mono-(alquil inferior)-amino" signifi ca grupos que contêm um e quatro átomos de carbono, por exemplo, metil-amino, etil-amino, n- ou i-(propil-amino ou butil-amino). 0 termo "di-(alquil inferior)-amino" significa um grupo que contém entre um e quatro átomos de carbono em ca da grupo alquilo inferior, por exemplo, dimetil-amino, dietil--amino, di-(n-propil)-amino e di-(n-butil)-amino, ou pode repre sentar um anel fundido, por exemplo a piperidina. 0 termo "anel heterocíclico" significa um grupo di- ou tetra-hidrotiofeno fundido ou em ponte ou o correspon dente grupo di- ou tetra-hidrofurano. 0 grupo fisiologicamente labil engloba, mas sem a isso ficar limitado, os derivados conforme descritos por: I. H. Pitman em Med. Chem. Rev. 2:189 (1981); J. Alexander, R. Cargill, S. R. Michelson e H. Schwam em J. Med. Chem. 31:318 (1988); V. H. Naringrekar e V. J. Stella no Pedido de Patente Europeia nQ 214 009-A2 e abrange diversas amidas, derivados de enaminona e (aciloxi)alquil-carbamatos. Embora não fique limita da por estes exemplos ilustrativos, os derivados de amina fisio logicamente labil dos compostos da presente invenção também são descritos na presente memória descritiva.
Os sais dos compostos da presente invenção são, 17
de preferência, sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da presente invenção são amidas alcalinas a partir das quais é possível preparar sais por adição de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como os ácidos minerais fortes, por exemplo, os ácidos halogenídricos, por exemplo o ácido clorídrico aquoso ou o ácido bromídrico aquoso; o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico ou o ácido nítrico; os ácidos ali-fáticos ou aromáticos carbocíclicos ou sulfónicos, por exemplo, os ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartãrico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, pivú-rico, pamóico, nicotínico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, hidroxi-etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, p-tolueno-sulfónico ou naftaleno-sulfónico.
Para efeitos de isolamento ou de purificação é possível obter sais que não sejam úteis para objectivos farmacêuticos. Contudo apenas os sais farmaceuticamente aceitáveis são utilizados para fins farmacêuticos pelo que são esses os sais preferenciais.
Os compostos da presente invenção podem conter átomos de carbono assimétricos. A presente invenção engloba os seus enantiómeros individuais, os seus diastereómeros ou as suas misturas possíveis de preparar ou isolar por métodos conhecidos na especialidade. A estereoquímica relativa da fusão dos anéis B e C pode ser cis ou trans; consideram-se abrangidas as duas.
Os compostos da presente invenção exibem valio sas propriedades farmacológicas devido aofacto de bloquearem se lectivamente os receptores de aminoácidos excitativos sensitivos ao N-metil-D-aspartato dos mamíferos. Em consequência esses compostos são úteis para o tratamento de doenças que envolvam a resposta ao bloqueio dos aminoácidos excitativos nos mamíferos. • Os efeitos são demonstráveis em testes in vi- • ' . tro ou em testes em animais in vivo utilizando mamíferos ou te- 18
eidos ou suas preparações enzimáticas, por exemplo, murganhos, ratazanas ou macacos. A administração dos compostos faz-se por via enteral ou parenteral, por exemplo oral, transdermal, subcutânea, intravenosa ou intraperitonealmente. As formas utilizáveis englobam, mas sem que isso constitua uma limitação, cápsulas de gelatina ou suspensões ou soluções aquosas. A dosagem in vivo aplicada pode variar entre 0,01 e 100 mg/kg, de preferência entre 0,05 e 50 mg/kg, mais preferencialmente entre 0,1 e 10 mg/kg. A capacidade dos compostos da presente invenção para interagirem com os receptores de fenciclidina (PCP) os quais representam um sítio de ligação do receptor de NMDA não competitivo está representada no Quadro 1. A ligação da 1 [1-(2-tienil)ciclo-hexil]piperidina tritiada (TCP), designada por RBS1, efectuou-se essencialmente conforme descrito em J. Pharmacol. Exp. Ther., 238, 739-749 (1986).
Uma vez que se admite que o influxo de cálcio seja central no caso dos danos resultantes de esquémia, representa-se no Quadro 2 e no Quadro 3, respectivamente, a capacida de dos compostos da presente invenção para inibirem a hipoxia e o influxo de cálcio estimulado pelo glutamato para o interior dos neurõnios corticais de ratazanas de laboratório (um ensaio representativo de doenças cerebrovasculares resultantes de colapso ou de danos cerebrais). A metodologia para se determinar a capacidade dos compostos da presente invenção para inibirem o influxo de cálcio estimulado pelo glutamato (GCI) para o interior dos neurõnios corticais das ratazanas de laboratório encontra-se descrito em: A. w. Probert e F. w. Marcoux, Soc. Neut rosci. Abstr. 13, Part II, 754 (1987). Utilizando um sistema de cultura idêntico determinou-se a capacidade dos compostos da presente invenção para inibirem o influxo de cálcio estimulado por hipoxia (HCI) através da incubação de células de cultura nu ma atmosfera de azoto (95%) e de CC^ (5%) à temperatura de 37°C durante um período de quatro horas. Determinou-se o influxo de cálcio por subtração do influxo estimulado na presença de te-trodotoxina (3 ^iM) e de magnésio (10 mM) a partir do influxo en 19
contrado na ausência (controlo) e na presença da substância de teste.
Outros compostos da presente invenção demons-„ 3 tram uma inibição de ligaçao ao receptor [ H] TCP com um valor de IC5Q para uma concentração inferior a 200 nM. QUADRO 1
Inibição de ligação ao receptor
[3H]TCP
Exemplo X RI R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 RBS1 IC50 * CH_ CH_ H Η H H H 16 nM 2 3 - - * S CH3 H Η H H H - - 10 nM 2 CH2CH2 H H Η H H H - - 20 nM 4 ch2ch2 CH3 H Η H H H - - 15 nM 5 ch2ch2 ch7ch=ch0 H Η H H H - - 100 nM PCP - (referência padrão) - 40 nM TCP - (referência padrão) - 9 nM Cetamina - (referência padrão) - 860 nM MK-801 (referência padrão) - 3 nM
QUADRO 2 Inibição 45 do influxo de [ Ca] estimulador por glutamato(CGCI) Exemplo X RI R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 CGCI IC X d0 * CH„ CH0 H H H H H 304 nM 2 3 — ““ * S ch3 H H H H H - - 210 nM 2 ch9ch9 H H H H H H - 100 nM 4 ch2ch2 ch3 H H H H H - 410 nM 5 ch9ch9 ch9ch=ch2 H H H H H - 902 nM — PCP (referência padrão) - 160 nM — Cetamina (referência padrão) - 5500 nM MK-801 (referência padrão) — 51 nM - 20 -
· λ. ______ . J? QUADRO 3
Inibição do influxo de
Ca] estimulado por hipoxia (CHCI)
Exemplo X RI R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 CGCI H O UI O * CH2 CH H H H H H - — — * S ch3 H H H H H - - 180 nM 2 CH2CH2 H H H H H H - - 50 nM 4 CH2CH2 CH3 H H H H H - - 180 nM 5 CH2CH2 CH CH=CH H H H H H - - 660 nM — PCP (referência padrão) - 45 nM — Cetamina (referência padrão) - 1900 nM " MK-801 (referência padrão) 34 nM
Os métodos de síntese dos compostos da presente invenção encontram-se discutidos em J. Orq. Chem., 28, 1112 (1963). Estes métodos podem ser adaptados para proporcionar os novos compostos da presente invenção. Estes métodos e outros mé todos adicionais de preparação encontram-se ilustrados nos esquemas I-X seguintes.
Os ácidos tricíclicos (7) intermediários saturados obtêm-se através de um procedimento de anulação descrito por G. Sinha et al, em J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 2519 (1983). Em alternativa, obtêm-se os ácidos tricíclicos insatu-rados (6) através da adição de dienos pelo processo de Diels--Alder, por exemplo, adicionando butadieno aos ácidos insatura-dos, aos esteres ou aos nitrilos (5,24,4) conforme se ilustra nos esquemas I e IV. Estes esteres e ácidos insaturados podem ser preparados a partir de cetonas, conforme se ilustra nos Esquemas I e VII. Estas reacções de Diels-Alder podem ser efectua das na ausência ou na presença de um solvente, por exemplo, to-lueno ou mais preferencialmente água e no intervalo de tempera- * turas variáveis por exemplo entre 100°C e 200°C, de preferência • compreendidas entre 120°C e 180°C. Quando apropriado, também po - 21 -
çw-acffr,:- dem ser efectuadas na presença ou na ausência de um catalisador, por exemplo, cloreto de trimetil-alumínio ou de dietil-alu mínio e com a adição de hidroxi-tolueno butilado o qual actua como um radical purificador para suprimir as reacções indesejáveis de polimerização. A insaturação desejável do anel C pode ser removida neste momento por hidrogenação catalítica utilizan do um catalisador de paládio para proporcionar ácidos saturados (7) . A transformação dos radicais ácido de 6 ou 7 em isocianato (8) pode ser efectuada aquecendo os ácidos livres com difenil-fosforil-azida e com uma base, por exemplo, trietil -amina, ou inversamente, é possível efectuar-se aquecendo o cor respondente cloreto de ácido com azida de sódio num solvente tal como o benzeno na presença de uma quantidade catalítica de um catalisador de transferência de fase, por exemplo, os éteres 18-coroa-6 ou 18-coroa-5. Os compostos da presente invenção podem ser derivados dos isocianatos (8) por hidrólise alcalina ou por redução utilizando, por exemplo, hidreto de alumínio-lí-tio a partir dos carbamàtos correspondentes. Por sua vez é possível preparar estes compostos a partir do isocianato (8) por aquecimento com um álcool anidro. De acordo com um dos seus aspectos adicionais a presente invenção implica a utilização de álcoois que proporcionem carbamatos os quais possam ser degradados por métodos suaves representados no Esquema I. Esses álcoois englobam, por exemplo, o 2-trimetil-silil-etanol ou o 2, 2,2-tricloro-etanol.
De acordo com outro dos seus aspectos a presen te invenção implica a utilização de álcoois quiral para proporcionar carbamatos diastereoméricos. Esses álcoois englobam o álcool a-metil-benzílico ou mentol. Esses carbamatos diastereoméricos podem, em alguns casos, permitir a resolução cromatográ fica dos pares diastereoméricos para proporcionar diastereõme-ros opticamente puros, permitindo assim a resolução das aminas descritas de modo a proporcionar isómeros ópticos puros. Também é possível preparar.....outros compostos de acordo com a presen te invenção por acilação, carbamoilação ou alquilação da amina 22
substituída ou livre. É possível efectuar esta transformação utilizando um halogeneto de alquilo, por exemplo, um brometo de alquilo e uma base, por exemplo, a trimetil-amina num solvente, por exemplo, o etanol ou, por exemplo, por aminação redutiva de um aldeído tal como o formaldeído ou o acetaldeído. A insaturação pode ser introduzida no anel B conforme se ilustra no Esquema II. Pode efectuar-se a bromação do ácido ou do ester (13) aquecendo o percussor insaturado com um agente de bromação, por exemplo, N-bromo-succinimida na presença de um radical iniciador, por exemplo, o azo-isobutiro-ni-trilo. Pode efectuar-se a eliminação do brometo por aquecimento com uma base, por exemplo, trietil-amina ou 1,8-diaza-biciclo[5. 4.0] undec-7-eno (DBU) . Em alternativa é possível preparar 15_ a partir da cetona que se obtém por oxidação de 1_ ou do seu ester 13 com trióxido de crómio. A redução da cetona para proporcionar o álcool, por exemplo, com boro-hidreto de sódio em metanol seguindo-se a deshidratação catalisada por ácido proporciona tam bém o ester insaturado ^5.. A transformação destes intermediários em compostos da presente invenção efectua-se conforme anterior-mente descrito.
Em adição â metodologia de ciclo-adição de Diels-Alder (resumida no Esquema IV) também é possível preparar compostos da presente invenção em que X representa, por exemplo, -CHR S- e -SCHR - utilizando os processos ilustrados no Esquema V. A alquilação do anião enolato, por exemplo, enolato de sõdio^ de ciclo-hexona ou de uma enamina, por exemplo, 1-pirrolidino--1-ciclo-hexeno, com um halogeneto de alquilo, por exemplo 2-(cloro-metil-tio)bromo-benzeno proporciona a correspondente cetona (27). A metodologia para a ciclização das aminas derivadas das cetonas (27) para proporcionar os compostos da presente invenção encontra-se ilustrada no Esquema IX. Ê possível preparar os compostos da presente invenção em que o anel A representa tiofeno conforme se indica • no Esquema VII e por métodos idênticos aos indicados ni Esquema . I. A síntese de 4,5-di-hidro-benzo[b]-tiofen-6(7)-ona (38a), de 23
6,7-di-hidro-benzo[b]tiofen-5(4)-ona (38b) e de 6,7-di-hidro--benzo[c]tiofen-5(4)-ona (38c) foi descrita por Padwa et al in J. Org. Chem., 54, 299 (1989). Ê possível introduzir em cada um desses compostos um grupo alcoxi-carbonilo, por exemplo metoxi--carbonilo por acção simultânea de uma base anidra forte, por exemplo, hidreto de sódio e de um grupo carbonato de dialquilo, por exemplo, carbonato de dimetilo. 0 carbonato de dimetilo pode ser utilizado como solvente. Utilizando o processo indicado no Esquema VII, faz-se a redução dos intermediários alcoxi-car-bonilados, por exemplo, com boro-hidreto de sódio num álcool, por exemplo, álcool metílico para proporcionar os álcoois correspondentes (40a,b,c). A desidratação de (40a,b,c), a qual pode ser conseguida por aquecimento na presença de um ácido, por exemplo, ácido tolueno-sulfõnico com remoção contínua da água utilizando, por exemplo, um sifão de Dean e Stark, proporciona os esteres insaturados (41a,b,c). Estes esteres insaturados podem ser transformados nos compostos da presente invenção através de uma reacção de ciclo-adição de Diels-Alder. Essa reacção efectua-se aquecendo o substrato na presença de um dieno, por exemplo, butadieno, na ausência ou presença de um solvente, por exemplo, tolueno ou água por um processo idêntico ao indicado nos Esquemas I e IV. Pode efectuar-se a hidrólise do grupo es-ter por tratamento do substrato com um composto alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso ou alcoólico ou com trimetil -silanolato de potássio anidro. Pode efectuar-se o rearranjo do ácido para proporcionar o isocianato pretendido aquecendo o áci do na presença de difenil-fosforil-azida e de trietil-amina num solvente, por exemplo, o benzeno. Em alternativa, a activação do ácido, por exemplo, por geração de um cloreto ácido, por exem pio, aquecendo o ácido na presença de cloreto de tionilo, seguin do-se o aquecimento com azida de sódio na presença ou na ausência de um catalisador de transferência de fase, por exemplo, eteres 18-coroa-6 ou 15-coroa-5 num solvente não prõtico, por exemplo, o benzeno, proporciona também os isocianatos intermediários (46a,b,c). Os isocianatos (46a,b,c) podem ser transformados nos compostos da presente invenção por hidrólise na pre-• sença de uma base forte, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso . seguindo-se a acidificação com, por exemplo, ácido clorídrico 24 . . 1 2 aquoso para proporcionar os compostos nos quai R e R represen tam ambos hidrogénio. Ainda é possível fazer a alquilação do gru po amino livre utilizando um halogeneto de alquilo, por exemplo o brometo de benzilo ou utilizando um brometo de alilo na presença de uma base, por exemplo, trietil-amina ou DBU para proporcionar outros compostos da presente invenção. Em alternativa é possível transformar o isocianato por adição de um álcool,por exemplo, o álcool etílico para proporcionar um carbamato. A redução do carbamato resultante utilizando um reagente redutor forte, por exemplo, o hidreto de alumínio-lítio, proporciona os compostos da presente invenção em que R representa metilo e R representa hidrogénio.
Em alternativa, para se fazer a reunião do anel C, é possível preparar os ácidos saturados (45a,b,c) a par tir dos compostos 39a,b,c pelo processo de anulação de Robinson e de modo idêntico ao descrito por Sinha et al in J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2519 (1983). De acordo com este processo (Esquema VIII), na presença de uma base forte, por exemplo, metóxi do de Triton-B num solvente prótico, por exemplo, o álcool meti lico, adiciona-se cetona metil-vinícula aos compostos 39a,b,c para proporcionar os intermediários tricíclicos 42a,b,c. Pode efectuar-se a desidratação de 42a,b,c por aquecimento na presen ça de um ácido, por exemplo, ácido tolueno-sulfónico com remoção contínua de água utilizando, por exemplo, um sifão de Dean e Stark para proporcionar os esteres insaturados 43a,b,c. A re dução com um agente redutor hidreto, por exemplo, o hidreto de di-isobutil-alumínio ou a hidrogenação catalítica ou a redução de um metal dissolvido, por exemplo, lítio em amónia líquida, seguindo-se a desoxigenação de Wolff Kishner proporciona os ãci dos 45a, b ou c. Pode efectuar-se esta desoxigenação aquecendo o substrato com hidrazina e com hidróxido de potássio num solvente, por exemplo, o dietileno-glicol a temperaturas elevadas, por exemplo, compreendidas entre 200 e 27o°C, de preferência compreendidas entre 220 e 245°C. Estes compostos ainda podem ser transformados em compostos da presente invenção por um processo idêntico ao anteriormente descrito. 25
(S /
ESQUEMA I
Acido Tõsico
C02Et
27
ESQUEMA I (continuação)
H
em que R representa radicais substituídos ou ibsubstituidos de alquilo, ciclo-alquilo, arilo ou aril-alquilo, em que o substi-tuinte ainda pode ser seleccionado de modo a auxiliar a resolução quiral ou a facilirar a desprotecção do carbamato. 28
!\ jr.\
ESQUEMA II
1) EtOH 1) KOSiMe NaOH/Δ ou THF,A 2) H 3° 2) H 30
29
e R,R"R"'R"" podem representar independentemente hidrogénio, al quilo, OMe, OSiMe^ R1-R"" pode representar uma parte de um anel. 30
?
31 * f .pac- p
y
ESQUEMA VII
32
ESQUEMA VIII
Δ· ou Ο (PhO)2PN3,
1) soci2,2) NaN3, Δ, 18-coroa-6 Benzeno 33
ESQUEMA IX
ο 34 1) t-BuOCl ,C1 R02CNH2
R0oCN
2) NaOH
Na
ou é possível fazer reagir RS02NH2 de modo idêntico para proporcionar RS02N=NS02R
Te(metal) R02C=Te=C0 2
R
Os compostos da presente invenção também podem ser preparados por ciclização de um anião aromático sobre uma imina previamente formada conforme se mostra no esquela IX. Acoplando um brometo aromático halo-alquílico substituido na po sição orto com uma enamina ciclo-alquílica num solvente tal como o dioxano a uma temperatura elevada, por exemplo, ao refluxo, obtém-se aril-alquil-ciclo-alquil-cetona (47) . Em alternativa é possível preparar (47) fazendo reagir um brometo halo-alquílico aromático com o anião enolato de ciclo-alquil-cetona previamente formado. 0 tratamento da cetona (47) com uma amina, sob condições de desidratação, por exemplo, aquecendo a cetona com uma amina num solvente, por exemplo, o tolueno, a temperaturas elevadas, por exemplo, ao refluxo e na presença de uma quantidade catalítica de um ácido, por exemplo, o ácido tolueno-sulfõnico, com remoção simultânea da água, por exemplo, utilizando um sifão de Dean e Stark, proporciona a imina (48) . Em alternativa é possível preparar uma imina através de uma reacção aza de Wittig. Melhor dizendo, faz-se o tratamento da cetona com um derivado de fosfono-imina proveniente da reac,ão de uma azida, por exemplo, benzil-azida com uma triaril- ou trialquil-fosfina, por exemplo, a trifenil-fosfina para proporcionar 35
12 em que R representa alquilo, ciclo-alquilo, aril-alquilo, ari lo, SC^R ou CC^R.
Em alternativa é possível preparar uma imina utilizando o método descrito em J. Org. Chem. 1990, 55^, 393 ou fazendo o tratamento de cetona com uma derivado de telúrio-di--imida proveniente da reacção de um N-cloro-N-sodiocarbamato ou de uma sulfonamida com telúrio metálico (Esquema X). Em alterna tiva também é possível utilizar a selénio-di-imida equivalente. Pode efectuar-se esta reacção de iminação num solvente inerte tal como o dicloro-metano ou o acetonitrilo. Os sub-produtos de diôxido de telúrio ou de seleno podem ser removidos opcionalmen te por filtração antes da cristalização do derivado de imina substituída por alquilo ou aril-sulfonilo ou alcoxi-carbonilo.
Consegue-se a ciclização das bromo-aril-ciclo--alquil-iminas tratando o substrato com uma base forte, por exem pio, t-butil-lítio, num solvente inerte e anidro tal como um éter, ou tetra-hidrofurano, a temperaturas reduzidas, por exemplo ã temperatura de -78°C. Após a adição de base a temperaturas baixas e posterior agitação procede-se ao aquecimento da re acção até à temperatura ambiente antes de se temperar. Pode tem perar-se adicionando uma solução aquosa de cloreto de amónio se guindo-se depois a extracção do produto com um solvente tal como o dicloro-metano. É possível isolar o produto de ciclização e purificá-lo por métodos conhecidos pelos especialistas na matéria.
Após a ciclização é possível remover o resíduo * de alquilo ou de aril-sulfonilo separando-o do grupo amino por • métodos conhecidos pelos especialistas na matéria. Em alternati 36
va, ο produto de ciclização sobre uma alcoxi-carbonil-imina é um carbamato. Outras reacções desse substrato encontram-se representadas nos Esquemas I e II. É evidente para os especialistas na matéria que os métodos anteriormente descritos são apenas ilustrativos e não pretendem limitar o âmbito da presente invenção. As trans formações e reagentes alternativos aos anteriormente descritos e cuja utilização permitirá também preparar os compostos da presente invenção é matéria do conhecimento dos especialistas.
Nos compostos de partida e nos intermediários que são convertidos nos compostos da presente invenção, os grupos funcionais tais como os grupos carboxi, amino e hidroxi são protegidos opcionalmente por grupos de protecção convencionais normalmente utilizados na química orgânica preliminar. Os gru-pos carboxi, amino e hidroxi protegidos são aqueles que podem ser convertidos sob condições suaves em grupos carboxi, amino e hidroxi livres sem que a sua extrutura molecular seja destruída ou sem que ocorram outras reacções secundárias indesejadas. 0 objectivo de se introduzir grupos de protecção consiste em proteger os grupos funcionais contra reacções indesejadas com os componentes de reacção e sob as condições uti lizadas para se efectuar a transformação química pretendida. A necessidade e a escolha dos grupos de protecção para uma reacção particular constitui matéria do conhecimento dos especialistas e depende da natureza do grupo funcional que se pretende proteger (um grupo carboxi, um grupo amino, etc.), da estrutura e da estabilidade da molécula da qual o substituinte faz parte e ain da das condições de reacção.
Os grupos de protecção bem conhecidos que satis fazem estas condições e a sua introdução e remoção foram descri tos, por exemplo, por J. F. W. McOmie, Protective Groups in Or-ganic Chemistry, Plenum Press, London, New York (1973) , T. W. • Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York . (1981), e também em The Peptides, Vol. I, Schroeder e Luebke, 37
Academic Press, London, New York (1965), e ainda por Houben--Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974).
Os termos utilizados nos processos da presente invenção são descritos a seguir. 0 termo "dreno" significa um grupo que contém duas ligações alqueno contendo ainda esse grupo pelo menos quatro átomos de carbono contíguos podendo ainda conter também um maior número de átomos de carbono ou de heteroátomos adicionais. Um grupo dieno alieiclico é, por exemplo, o butadieno, o 2,3-di metil-butadieno ou o cloro-butadieno. Um grupo butadieno cíclico é, por exemplo, o ciclo-hexadieno , o ciclo-heptadieno ou o tiofeno. A conversão de um grupo ciano num grupo carbo-xi pode ser efectuada directamente por tratamento com um ácido forte, por exemplo, ácido sulfúrico a 40%. A conversão do grupo ciano num grupo ácido carboxílico também pode ser efectuada em diversos passos, por exemplo, fazendo primeiro o tratamento com um alcanol inferior, por exemplo, com etanol anidro, na presença de um ácido forte, por exemplo, o ácido clorídrico aquoso, para proporcionar um alcoxi-imidato no caso de se trabalhar a uma temperatura reduzida, por exemplo, ã temperatura de 5°C ou, no caso de se trabalhar a uma temperatura elevada é possível ob ter directamente o intermediário de alcoxi-carbonilo. Este intermediário pode ser depois hidrolisado com um ácido ou com uma base.
Em alternativa é possível transformar primeiro um grupo ciano num grupo amida, efectuando-se essa transformação preferencialmente por tratamento com um hidróxido de metal alca lino, por exemplo, hidróxido de sódio diluido e peróxido de hidrogénio, de preferência â temperatura ambiente. A amida resultante ainda pode ser hidrolisada com um ácido ou com uma base para proporcionar um grupo ácido carboxílico. Em alternativa é possível transformar o intermediário de amida directamente num 38 grupo isocianato, efectuando-se essa transformação preferencial mente por tratamento da imida com uma fonte positiva de halogé-neo, por exemplo, bromo ou hipoclorito de sódio na presença de uma base, por exemplo, o hidróxido de sódio. 0 isocianato pode ser hidrolizado directamente para proporcionar as aminas da pre sente invenção, efectuando-se preferencialmente o tratamento com uma base forte, por exemplo, com hidróxido de sódio.
Os compostos da presente invenção também podem ser convertidos noutros compostos da presente invenção através de transformações de grupos funcionais bem conhecidos na especialidade.
Por exemplo, a conversão de esteres de ácido carboxílico e de amidas em ácidos carboxílicos efectua-se vanta josamente por hidrólise com ácidos inorgânicos tais como os áci dos halogenídricos ou sulfúrico ou com compostos alcalinos, de preferência com hidróxidos de metais alcalinos tais como o hidróxido de lítio ou de sódio. 0 ácido carboxílico livre pode ser esterifica-do com alcanõis inferiores tais como o etanol, na presença de um ácido forte, por exemplo, o ácido sulfúrico, ou com diazo-al canos inferiores, por exemplo, com diazo-metano, num solvente tal como o éter etílico, vantajosamente ã temperatura ambiente, para proporcionar os correspondentes esteres alquílicos inferio res.
As reacções anteriormente referidas são efec-tuadas de acordo com métodos normalizados, na presença ou na au sência de diluentes, de preferência de tal modo que sejam inertes aos reagentes e sejam seus solventes, solventes dos catalisadores, dos agentes de condensação ou de outros agentes e/ou em atmosferas inertes, a baixas temperaturas, à temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas, respectivamente, de preferên cia ã temperatura de ebulição dos solventes utilizados e à pres são atmosférica ou a uma pressão superior ã atmosférica. Os sol ] ventes preferenciais, os catalisadores e as condições de reac-ção encontram-se descritos nos Exemplos ilustrativos que se se- 39
guem. A presente invenção engloba também qualquer va riação dos presentes processos, na qual se utiliza um produto intermediário que possa ser obtido em qualquer fase, ou na qual seja interrompido em qualquer fase. Os compostos de reacção podem ser utilizados na forma dos seus sais ou dos seus antípodas opticamente puros.
Os exemplos que se seguem são ilustrativos da presente invenção e não pretendem limitar o seu âmbito. Todas as evaporações foram efectuadas sob pressão reduzida, de preferência a uma pressão compreendida entre 2 e 13 KPa aproximada-mente. EXEMPLO 1
cis-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-4a-isocianato-fenantreno
Durante 1 hora levou-se ao refluxo uma solução de ácido cis-l,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-4a(2H)-fenantreno-carbo-xílico (3,22 g; 1,42 mmol), (preparado pelo método de G. Sinha, et al, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1:2519 (1983)), em cloreto de tionilo recente (25 ml). Evaporou-se o solvente e dissolveu--se o produto bruto em benzeno seco (25 ml). Adicionou-se azida de sódio (1 g) e éter 18-coroa-6 (0,06 g) e levou-se a solução ao refluxo durante 18 horas. Filtrou-se a solução e evaporou-se np vácuo para proporcionar um óleo castanho claro instável o qual se submeteu a cromatografia para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo amarelo ténue (2,9 g; 90%). 40 Μ * [X ν
EXEMPLO 2
HC1
mono-cloridrato de cis-1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-4a(2H)-fenan-trenamina A uma solução do composto do Exemplo 1 (0,92 g; 4,05 mmol) em benzeno (15 ml) adicionou-se uma solução de hidró xido de potássio em água (5 g em 5 ml). Agitou-se a mistura vigorosamente e adicionou-se-lhe éter 18-coroa-6 (0,01 g). Agitou -se a solução durante 18 horas e depois diluiu-se com benzeno e acidificou-se para pH 1 com ácido clorídrico aquoso. Estratificou-se com éter a solução ácida aquosa e alcalinizou-se com hidróxido de sódio e extraiu-se com éter. Lavou-se com água a solução etérea e depois secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou--se para proporcionar um óleo ténue. Removeu-se o óleo com éter recente e tratou-se com HC1 isopropanólico seco. Formou-se um sólido branco o qual se filtrou e se secou no vácuo para propor cionar o composto em epígrafe (0,55 g) o qual recristalizou a partir de metanol/éter para proporcionar um sólido branco, p.f. 223-225°C (decomposição). EXEMPLO 3
- 41 - -y 015-(1,3,4,9,10/1Oa-hexa-hidro-fenantren-4a(2H)-il)-carbamato de etilo
Dissolveu-se uma solução do composto bruto do Exemplo 1 (0,57 g; 2,50 mmol) em etanol absoluto (10 ml) e levou-se ao refluxo durante 18 horas. Evaporou-se a solução no vã cuo e submeteu-se a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo/heptano para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo incolor (0,46 g; 67%). EXEMPLO 4
HC1
mono-cloridrato de cis-1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-N-metil-4a-(2H)-fenantranamina
Adicionou-se lentamente uma solução do composto do Exemplo 3 (0,4g; 1,5 mmol) em éter seco (5 ml) a uma solu ção agitada de hidreto de alumínio-lítio (0,54 g; 14,0 mmol) em éter (30 ml). Agitou-se a solução durante 24 horas e depois temperou-se adicionando cuidadosamente água (1 ml), hidróxido de sódio (25%; 1 ml) e água (5 ml). Filtrou-se a suspensão atra vés de "Hyflow". Concentrou-se a solução etérea até ao volume de 10 ml e tratou-se com HC1 isopropanõlico. Secou-se no vácuo o sólido obtido para proporcionar o composto em epígrafe (0,26 g; 70%), p.f. 227-282°C (decomposição). EXEMPLO 5
mono-cloridrato de N-alil-cis-1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-4a(2H) -fenantrenamina A uma solução do composto do Exemplo 2 (amina livre) (0/57 g) em etanol (8 ml) adicionou-se brometo de alilo (0,34 g) e trietil-amina (0,27 g). Agitou-se a solução durante 56 horas. Evaporou-se a solução no vácuo e depois removeu-se com éter e lavou-se com ácido clorédrico aquoso diluido. Estratificou-se a solução aquosa com éter recente, alcalinizou-se com hi dróxido de sódio e extraiu-se. Lavou-se com água a camada etérea e depois lavou-se com uma solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se para proporcionar um óleo incolor. Submeteu-se es se óleo a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com misturas de acetato de etilo/heptano para proporcionar, ao evaporar--se um óleo incolor. Removeu-se o óleo com éter (15 ml) e tratou-se com HCl isopropanólico para proporcionar um sólido branco que se secou no vácuo para proporcionar o composto em epígra fe (0,17 g? 25%), p.f. 211-213°C. (decomposição). EXEMPLO 6
ácido cis-1,9,10,10a-tetra-hidro-4a(4H)-fenantreno-carboxílico A uma solução de ácido 3,4-di-hidro-naftaleno-- 43 - f·.
:¾
-1-carboxílico (29,7 g) em tolueno (75 ml) adicionou-se butadie no (16 g) e vestígios de hidroxi-tolueno butirado (BHT). Aqueceu-se a solução â temperatura de 180°C durante 18 horas num reactor vedado e depois submeteu-se duas vezes a cromatografia sobre gel de sílica. A recristalização a partir de acetato de etilo/heptano proporcionou o composto em epígrafe no estado só lido cristalino e incolor (lo,5 g). 0 material de partida recxr perado foi submetido a nova reacção com butadieno para proporcionar após o processamento mais composto em epígrafe (8,0 g). EXEMPLO 7
cis-1,4,4a,9,10,10a-hexa-hidro-4a-isocianato-fenantreno
Durante uma hora levou-se ao refluxo uma solu ção do composto do Exemplo 6 (2,0 g) em cloreto de tionilo recente (25 ml). Evaporou-se o cloreto de tionilo no vácuo e removeu-se o resíduo com benzeno tendo-se adicionado azida de sódio (0,85 g) e éter 18-coroa-6 (0,06 g) . Levou-se a suspensão aorefluxo durante a noite e depois filtrou-se através de "Hy-flow", reduziu-se o volume e submeteu-se a cromatografia sobre gel de sílica para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido incolor (1,45 g; 74%). EXEMPLO 8
44 cis-4,9/10,10a-tetra-hidro-4a(2H) -fenantrenamina
Utilizando o método descrito no Exemplo 2 transformou-se o composto do Exemplo 7 (0,73 g) no composto em epígrafe (0,64 g; 83%), p.f. 247-248°C (decomposição) ; EXEMPLO 9
cis-(l,9,10,10a-tetra-hidro-fenantren-4a(4H)-il)-carbamato de etilo
Utilizando o método descrito no Exemplo 3, transformou-se o composto do Exemplo 7 (0,72 g) no composto em epígrafe. Este material foi utilizado sem purificação adicional. EXEMPLO 10
cis-1,9,10,10a-tetra-hidro-N-metil-4a(4H)-fenantrenamina
Utilizando o método descrito no Exemplo 4 transformou-se o composto do Exemplo 9 no composto em epígrafe (0,70 g; 87% de rendimento global a partir do Exemplo 7), 224--227°C (decomposição).
Por um processo idêntico ao dos Exemplos 29, - 45 - Γ\ !·\
ι 30, 1, 3 e 4, preparou-se cis-1,9,10,10a-tetra-hidro-N-metil--4a(4Η)-fluorenamina a partir de 3-carboxi-l-metil-indeno. EXEMPLO 14a
1,3,4,9,10,1Oa-hexa-hidro-N,N-dimetil-4a(2H)-fenantrenamina A uma solução do composto obtido no Exemplo 4 (1,0 g) em metanol (15 ml) adicionou-se formaldeído aquoso (5 ml; 35%) e ciano-boro-hidreto de sódio (1 g) numa só porção.Agi tou-se a reacção durante a noite e depois removeu-se o solvente no vácuo. Removeu-se o resíduo com éter e lavou-se com hidróxido de sódio diluido, com água e finalmente com HC1 2N. Estratií-ficou-se a solução ácida aquosa utilizando éter recente e alca-linizou-se com uma solução de hidróxido de sódio. Lavou-se com água a camada etérea e depois lavou-se com uma solução salina e a seguir secou-se (NaSC>4) . Reduziu-se o volume da camada etérea e depois adicionou-se-lhe lentamente uma solução de HC1 isopro-panõlico. Secou-se no vácuo o sólido branco obtido para proporcionar o composto em epígrafe (0,81 g; 76%), p.f. 181-182°C. EXEMPLO 15
A uma solução de cromanona (31,1 g; 210 mmol) - 46 -
em diclorometano (200 ml) adicionou-se cianeto de trimetil-sili lo (25 g; 250 mmol), cianeto de potássio (2,0 g) e éter 18-co-roa-6 (0,5 g). Agitou-se a solução durante a noite e depois eva porou-se até se obter um éleo escuro. Dissolveu-se esse óleo em dicloro-metano (100 ml) e adicionou-se lentamente a uma solução de HCl saturado de etanol arrefecida (5°C) (500 ml) de tal que a temperatura permaneceu compreendida entre 5 e 6°C. Colocou-se a solução de parte durante 18 horas à temperatura de 5°C. Depois evaporou-se o solvente no vácuo para proporcionar um óleo verme lho o qual foi estratificado com éter (550 ml) e adicionou-se--Ihe ácido sulfúrico IN (250 ml) e depois adicionou-se-lhe água (250 ml). Agitou-se a mistura durante 2,5 horas e depois lavou--se a fase orgânica com água e com uma solução salina e a seguir secou-se (Na2SC>4) . Evaporou-se o solvente no vácuo para proporcionar um óleo vermelho/castanho (40 g) o qual se dissolveu em benzeno (500 ml) ao qual se havia adicionado ácido tolueno-sul-fónico (3 g). Levou-se a solução ao refluxo fazendo-se simultaneamente a remoção da água (sifão de Dean-Stark) durante 1,5 ho ras. Arrefeceu-se a solução e lavou-se com água, lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e finalmente lavou -se com uma solução salina. Secou-se (Na2S04) a solução e concentrou-se no vácuo e diluiu-se com heptano e submeteu-se a cro matografia sobre gel de sílica para proporcionar o produto em epígrafe na forma de um óleo (20,57 g; 48%). EXEMPLO 16
6,6a,7,10-tetra-hidro-lQaH-dibenzo[b,d]piran-lOa-carboxilato de etilo • Dissolveu-se em tolueno (100 ml) uma solução . do produto do Exemplo 15 (20,3 g) e adicionou-se-lhe BHT (0,5 g) - 47 - f\ Μ
,7
e butadieno (73 g). Pressurizou-se o recipiente de reacção uti-lizando azoto (131,1x10 Pa (1900 psi) e aqueceu-se a temperatura de 150°C durante 6 dias. Repartiu-se o xarope resultante (40 g) entre heptano e acetonitrilo. Lavou-se com heptano recente a solução de acetonitrilo e depois evaporou-se no vácuo. Extraiu--se a fase de heptano com acdtonitrilo recente o qual se evaporou para proporcionar nova colheita de produto bruto. Os óleos resultantes foram submetidos a cromatografia sobre gel de sílica (eluição feita com acetato de etilo/heptano (1:60)), para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido cristalino (10,1 g; 38%), p.f. 88°C. EXEMPLO 17
2H-l-benzo-tiopiran-4-carboxilato de etilo
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 15 desidratou-se 3,4-di-hidro-4-hidroxi-2H-l-benzo-tiopiran -4-carboxilato de etilo (16 g) em tolueno ao refluxo para proporcionar, em rendimento quantitativo após cromatografia, o com posto em epígrafe na forma de um óleo instável (15,4 g). EXEMPLO 18
* 6,6a,7,10-tetra-hidro-lOaH-dibenzo[b,d]tio-piran-lOa-carboxila- • to de etilo - 48 -
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 16/ fez-se reagir o produto do Exemplo 17 com butadieno para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo amarelo (8,57 g; 44%). EXEMPLO 19
ácido 6,6a,7,10-tetra-hidro-lQaH-dibenzo[b,d]tio-piran-lOa-car-boxílico A uma solução do produto do Exemplo 18 (7,36 g) em tetra-hidrofurano (200 ml) adicionou-se trimetil-silanola to de potássio (5,30 g). Levou-se a solução ao refluxo durante 7 horas e depois diluiu-se com heptano e filtrou-se. Dissolveu--se o sólido precipitado utilizando água/acetato de etilo e aci ; dificou-se com ácido clorídrico aquoso diluido. Lavou-se a fase orgânica com água e depois extraiu-se com hidróxido de sódio di luido (x 2). Lavou-se a camada aquosa com acetato de etilo e de pois estratificou-se com acetato de etilo recente e acidificou--se. Lavou-se a solução com água e secou-se (Na2SO^) e depois evaporou-se para proporcionar um óleo o qual foi triturado com acetato de etilo/heptano para proporcionar o composto em epígra fe no estado sólido e dor de creme (4,5 g), p.f. 152-155°Ce uma segunda colheita de cor mais escura (1,7 g) proporcionando um rendimento combinado de 94%. EXEMPLO 20
49
ácido 6,6a,7/8,9,10-hexa-hidro-lQaH-dibenzo[b,d]tio-piran-lQa--carboxílico A uma solução do produto do Exemplo 19 (4/35 g) em metanol (100 ml) adicionou-se paládio-em-carvão a 5% (0,5 _ 4 g). Hidrogenou-se a solução (34,5x10 Pa) (50 psi) e filtrou-se a suspensão através de "Hyflo". A evaporação do solvente propor cionou o composto em epígrafe no estado sólido cristalino e incolor (3,5 g). O tratamento do resíduo catalítico com metanol quente proporcionou a parte restante do composto em epígrafe (0,8 g), p.f. 200-203°C. EXEMPLO 21
SiMe^ 6, 6a,7,8,9,i0- hexa-hidro-lOaH-dibenzo[b,d]tio-piran-lOa-il-carbamato de 2-(trimetil-silil)etilo A uma solução do produto do Exemplo 20 (4,03 g) em tolueno seco (125 ml) adicionou-se difenil-fosforil-azida (4,6 g) e trietil-amina (1,8 g). Levou-se a solução ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 1 hora, arrefeceu-se e lavou -se com água e depois secou-se (Na2SO^). A evaporação do solvente no vácuo proporcionou um óleo amarelo ténue (4,5 g) o qual se dissolveu em trimetil-silil-etanol (15 ml) e aqueceu-se â temperatura de 100°C durante uma hora e depois à temperatura de 95°C durante 20 horas. Evaporou-se o solvente no vácuo e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo incolor o qual cristalizou em repouso (5,24 g; 88%). EXEMPLO 22 - 50 -
monocliridrato de 6,6a,7,8,9,10-hexa-hidro-N-metil-10aH-diben-zo[b,d]tio-piran-lOa-amina
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 4 reduziu-se o produto do Exemplo 21 (1,5 g) para proporcio nar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor brabca (1,0 g; 91%), p.f. 211-218°C. EXEMPLO 23
6,6a,7,10-tetra-hidro-lQaH-dibenzo[b,d]tio-piran-lQa-il-carba-mato de metilo A uma solução do produto do Exemplo 19 (1,73 g) em tolueno seco adicionou-se trifenil-fosforil-azida (2.03 g) e trietil-amina (0,83 g). Levou-se a solução ao refluxo durante 1 hora e depois arrefeceu-se e lavou-se com água e a seguir secou-se (Na2SO^) e evaporou-se no vácuo. Extraiu-se o resíduo ccm metanol e levou-se ao refluxo durante 14 horas e a seguir evapoi -rou-se o solvente no vácuo para propoecionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branco sujo (0,89 g). A cromato grafia do resíduo proporcionou mais um lote de composto em epí-. grafe (0,4 g). O composto em epígrafe total recuperado foi de • 1,47 g, p.f. 150,5-151,5°C. - 51 -
B^aaaaasovanj,. EXEMPLO 24 HC1
mono-cloridrato de 6,6a,7,10-tetra-hidro-N-metil-lQaH-dibenzo-[b,d]tio-piran-lOa-amina
Por um processo idêntico ao do Exemplo 4 reduziu-se o produto do Exemplo 23 para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (1,21 g; 72%). EXEMPLO 25
mono-cloridrato de 6,6a,7,8,9,10-hexa-hidro-10aH-dibenzo[b,d]-tio-piran-lOa-amina A uma solução do produto do Exemplo 21 (1 g) em THF seco (10 ml) adicionou-se uma solução de fluoreto de te-trabutil-amõnio (0,72 g) em THF (2,75 ml). Levou-se a solução ao refluxo durante 15 minutos e depois arrefeceu-se e diluiu-se com éter. Acidificou-se a solução etérea utilizando HC1 2N e la vou-se a camada aquosa com éter. Estratificou-se a fase aquosa utilizando éter recente e alcalinizou-se com hidróxido de sódio a 12%. Extraiu-se a camada aquosa com mais éter e procedeu-se ã combinação das soluções etéreas e depois lavou-se duas vezes com • uma solução salina saturada e secou-se (Na2SC>4) . A evaporação - 52 - ςΛΟ&Χ'.
da solução etérea proporcionou um 5leo límpido o qual se removeu com éter seco e depois tratou-se com HC1 isopropanólico para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido de cor branca (0/6 g; 85%), p.f. 244-246°C (decomposição). EXEMPLO 26
mono-cloridrato de N-etil-6/6a,7/8/9,10-hexa-hidro-10aH-diben-zo[b,d]tio-piran-lOa-amina A uma solução do produto do Exemplo 25 (0/79 g) em dicloro-metano (25 ml) adicionou-se trietil-amina (o,75g) e dimetil-amino-piridina (0/05 g) seguindo-se a adição gota a gota de anidrido acético (o,63 g). Decorridas 1,45 horas diluiu -se a solução com dicloro-metano e lavou-se com HC1 diluido e com água e depois secou-se (^£30^). A evaporação do solvente no vácuo proporcionou um sólido cristalino de cor branca (1,04 g) o qual se dissolveu em THF seco (12 ml) e depois diluiu-se com éter e reduziu-se por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 4 para proporcionar o composto em epígrafe no estado só lido e de cor branca (0,74 g; p.f. 213-216°C (decomposição). EXEMPLO 27
- 53 - sxssasKAU»*1' j 1,2,3,4-tetra-hidro-l-hidroxi-4-metil-l-naftaleno-carboxilato-de etilo
Tratou-se com iodeto de zinco (0,1 g) uma solu ção de 4-metil-tetralona (29,1 g; 0,18 mol) em 100 ml de cloreto de metileno e depois adicionou-se lentamente cianeto de tri-metil-sililo através de um funil de gotejamento. Após 15 horas de agitação evaporou-se a solução. Dissolveu-se o xarope residual em 100 ml de etanol e adicionou-se a uma solução de HC1 sa turada à temperatura de 5° C em 500 ml de etanol, com adição con tínua de HCl. Aqueceu-se a mistura de reacção até ã temperatura ambiente durante a noite, filtrou-se e evaporou-se o filtrado para proporcionar cloridrato de amidato na forma de um xarope castanho. Dissolveu-se o xarope em 100 ml de ácido sulfúrico IN e cobriu-se com 200 ml de éter dietílico e agitou-se vigorosamente durante três dias. Separou-se a camada etérea e secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. A cromatogra-fia sobre gel de sílica (1% de acetato de etilo em heptano) pro porcionou o composto em epígrafe com um rendimento global de 50% EXEMPLO 28
3,4-di-hidro-4-metil-l-naftaleno-carboxilato de etilo
Dissolveu-se o composto de Exemplo 27 (42 g; 0,18 mol) e ácido p-tolueno-sulfõnico (6 g) em 500 ml de tolue-no e aqueceu-se ao refluxo durante 30 minutos fazendo-se simultaneamente a remoção da água (sifão de Dean-Stark). Arrefeceu--se a solução e lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e eva-. porou-se. Submeteu-se o xarope residual a cromatografia sobre - 54 -
gel de sílica (0-3% de acetato de etilo em heptano) para propor cionar o composto em epígrafe com um rendimento de 93%. EXEMPLO 29
l/9,10,10a-tetra-hidro-4a(4H)-fenantreno-carboxilato de etilo
Tal como anteriormente, efectuou-se uma conden sação de Diels-Alder entre ester vinículo (35 g; 0,16 mol) e 1,3-butadieno. Concentrou-se a mistura de reacção e destilou-se o resíduo no vácuo para proporcionar um xarope (20 g). Levou-se o xarope ao refluxo em KOH IN durante 20 horas (não ficou nenhum material de partida conforme verificado por GC), arrefeceu-se e depois extraiu-se com éter dietílico. Secou-se a solução etérea sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para proporcio nar o composto em epígrafe (5,18 g; 13% de rendimento). Recuperou-se o material de partida na forma de ácido viníl-carboxíli-co (14 g; 46% de recuperação). EXEMPLO 30
. ácido 1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-9-metil-4a(2H)-fenantreno-car-* boxílico - 55 - ácido 1,3,4,9,10/10a-hexa-hidro-9-metil-4a(2H)-fenantreno-car-boxílico
Hidrogenou-se o composto do Exemplo 29 (5,08g; 18,8 mol) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 20. Evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo sobre gel de sí lica (utilizou-se como eluente 1% de acetato de etilo em hepta-no) para proporcionar o ester desejado (4,75 g; 93% de rendimen to). Durante 24 horas levou-se ao refluxo uma solução do ester (2 g; 7,4 mmol) e de trimetil-silanolato de potássio (1,88 g ; 14,7 mmol) em tetra-hidrofurano. Após a remoção do solvente dis solveu-se o resíduo em água e lavou-se com cloreto de metileno. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 2N e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de sódicy filtrou-se e evaporou-se para proporcionar o composto em epígra fe no estado sólido e de cor branca (1,6 g; 89% de rendimento). EXEMPLO 31
Durante 30 minutos aqueceu-se à temperatura de 110°C, sob uma atmosfera de azoto, uma solução do composto do Exemplo 30 (1,5 g? 6,1 mmol), de difenil-fosforil-azida (1,86g; 6,7 mmol) e de 1,5 ml de trietil-amina em 20 ml de tolueno. Arrefeceu-se a mistura de reacção e lavou-se sucessivamente com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica (utilizou-se hepta-no como eluente) para proporcionar o isocianato na forma de um xarope límpido. Dissolveu-se o isocianato (0,7 g; 2,8 mmol) em 15 ml de benzeno e depois tratou-se com uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 50% (10 g). (Método do Exemplo 2). Após 56 y
agitação vigorosa durante a noite procedeu-se ã separação das fases e acidificou-se a fase aquosa com HC1 2N e lavou-se com éter. Alcalinizou-se a fase aquosa utilizando NaOH IN e extraiu -se com cloreto de metileno. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se para proporcionar a amina na forma de um óleo (0,75 g). Tratou-se uma solução etérea da amina utilizando HC1 isopropa-nólico para proporcionar o composto em epígrafe, p.f. 110° C.
Anal. (c15H21N*HC1)
Calculado - C, 71,55; H, 8,81; N, 5,56;
Encontrado - C, 70,82; H, 8,51; N, 5,05. EXEMPLO 32
(1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-4a(2H)-fenantrenil)carbamato de 1,1--dimetil-etilo
Durante 3 horas levou-se ao refluxo uma solução do composto do Exemplo 31 (0,75 g; 3,5 mmol) e de dicarbo-nato de di-terc-butilo (1,52 g; 6,98 mmol) em 25 ml de cloreto de metileno e em trietil-amina. Após a evaporação do solvente submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica (utilizou-se como eluente 2% de acetato de etilo em heptano) para proporcionar o composto em epígrafe (0,53 g; 49%). EXEMPLO 33 57
ILCy*·'..
mono-cloridrato de 1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-N-9-dimetil-4a(2H)~ -fenantrenamina
Adicionou-se uma solução do composto do Exemplo 32 (0,5 g? 1,58 mmol) em 5 ml de éter dietílico a uma suspensão de hidreto de alumínio-lítio em 10 ml de éter dietílico arrefecida em banho de gelo. (Método do Exemplo 4). Depois de se ter agitado durante a noite temperou-se a mistura de reacção sucessivamente com 0,5 ml de água, com 0,4 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 12,5% e com 1 ml de água. Removeu-se por filtração o precipitado branco e lavou-se com éter. Extraiu-se o filtrado com HCl 2N e alcalinizou-se a fase aquosa e extraiu--se com éter dietílico. Após a secagem sobre sulfato de sódio tratou-se a solução etérea com uma solução de HCl em álcool iso propílico para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um precipitado branco (0,17 g? 42%), p.f. 235-237°C.
Anal. (C16H23N*HC1)
Calculado - C, 72,29? H, 9,10? N, 5,27? Cl, 13,34?
Encontrado - C, 71,85? H, 9,23? N, 5,00? Cl, 13,18. EXEMPLO 34
- 58 - Γ'.Ι 'Λ 1/4,4a/9/10,10a-hexa-hidro-4a-isocianato-9-metil-fenantreno Ο ácido carboxílico insaturado (1,5 g; 6,2 mmol) derivado por hidrólise do produto do Exemplo 29 foi convertido no isocianato utilizando difenil-fosforil-azida (1,87 g; 6,8 mmol) de acordo com o método utilizado no Exemplo 31. A purificação por cromatografia sobre gel de sílica proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo límpido (1,1 g; 74%). EXEMPLO 35
(1,9,10,10a-tetra-hidro-9-metil-4a(4H)-fenantrenil)-carbamato de metilo
Durante 24 horas levou-se ao refluxo uma solução do composto do Exemplo 34 (1,1 g; 4,6 mmol) em 20 ml de metanol. A evaporação proporcionou o composto em epígrafe (1,2-g; 96% de rendimento). EXEMPLO 36
- 59 - mono-cloridrato de 1,9,10,10a-tetra-hidro-9-metil-4a(4H)-fenan-trenamina
Levou-se ao refluxo durante a noite uma solução do composto do Exemplo 35 (0/5 g; 1/85 mmol) e de trimetil--silanolato de potássio (0,47 g; 3,69 mmol) em 20 ml de THF. Fez -se o processamento da reacção conforme anteriormente descrito e tratou-se a solução etérea da amina livre com HC1 isopropanó-lico para proporcionar o composto em epígrafe (0,25 g; 54%), p. f. 234 - 236°C.
Anal. (C15H19N‘HC1)
Calculado - C, 72,13; H, 8,07; N, 5,61;
Encontrado - C, 71,95; H, 7,77; N, 5,27. EXEMPLO 37
mono-cloridrato de l,9,10,10a-tetra-hidro-N,9-dimetil-4a(4H)--fenantrenamina
Reduziu-se uma solução do composto do Exemplo 36 (0,65 g; 2,4 mmol) numa suspensão de hidreto de alumínio-lí-tio em éter conforme descrito no Exemplo 33. Tratou-se a solução da amina livre em éter dietílico utilizando HC1 isopropanó-lico para proporcionar o composto em epígrafe (0,51 g; 81%), p. f. 248 - 249° C.
Anal. (C16H21N*HC1)
Calculado - C, 72,85; H, 8,41; N, 5,31;
Encontrado - C, 72,67; H, 8,49; N, 5,01. 60 h
EXEMPLO 38
CH 3 COOEt 4,5-di-hidro-5,5-dimetil-2(3H)-furanona
Arrefeceu-se em banho de gelo uma solução de levulinato (130,2 g; 0,9 mol) em 400 ml de éter e 500 ml de ben zeno e depois tratou-se adicionando lentamente iodeto de metil--magnésio (1 mol em 500 ml de éter). Removeu-se o éter por destilação e levou-se a solução restante ao refluxo durante 3 horas . Após o arrefecimento temperou-se a mistura de reacção com ácido sulfúrico IN. Lavou-se a fase aquosa com éter dietílico e depois trataram-se as soluções orgânicas combinadas utilizando uma solução aquosa de hidróxido de potássio (40 g em 200 ml de água) e agitou-se durante 1 hora. Acidificou-se a camada aquosa utilizando ácido sulfúrico a 50% e extraiu-se com éter. Secou--se a camada etérea sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar um xarope castanho o qual foi destilado para proporcionar o composto em epígrafe (50 g; 49%.
3,4-di-hidro-4,4-dimetil-l(2H)-naftalenona
Arrefeceu-se em banho de gelo uma solução de cloreto de alumínio (150 g) em 230 ml de benzeno e depois tra-tou-se com uma solução do composto do Exemplo 38 (40 g; 0,35 mol) em 70 ml de benzeno, através de um funil de gotejamento. . Depois de se completar a adição levou-se a mistura de reacção | ao refluxo durante 3 horas, a seguir arrefeceu-se e adicionou- - 61 - -se lentamente a HC1 concentrado em gelo. Separou-se a camada orgânica, combinou-se com um produto da lavagem da fase aquosa com éter e depois lavou-se sucessivamente com HC1 IN, com água e com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Após a seca gem evaporou-se o solvente e destilou-se o resíduo para proporcionar o composto em epígrafe (50,5 g? 83%). EXEMPLO 40
1,2,3,4-tetra-hidro-l-hidroxi-4,4-dimetil-l-naftaleno-carboxi-lato de etilo
Tratou-se uma solução do composto do Exemplo 39 (39,5 g; 0,227 mol) em 50 ml de cloreto de metileno utilizan do cianeto de trimetil-sililo (25 g; 0,25 mol) e iodeto de zinco (50 mg) tal como anteriormente, para proporcionar a ciano-hi drina protegida. Sem purificação adicional adicionou-se uma solução da ciano-hidrina em 100 ml de etanol a uma solução arrefe cida e saturada de ácido clorídrico em 500 ml de etanol. Depois de se ter deixado em repouso durante a noite evaporou-se o etanol e dissolveu-se o xarope em éter e depois agitou-se vigorosa mente com 300 ml de ácido sulfúrico IN durante 48 horas. O processamento tal como anteriormente e a cromatografia sobre gel de sílica proporcionaram o composto em epígrafe (20 g; 35%). EXEMPLO 41
Me Me Me Me 62
Ί y
3,4-di-hidro-4,4-dimetil-l-naftaleno-carboxilato de etilo
Durante 45 minutos levou-se ao refluxo uma solução do composto do Exemplo 40 (20 g; 80 mmol) e de ácido tósi co (3 g) em 300 ml de tolueno. Após o processamento e após a cro matografia sobre gel de sílica obteve-se o composto em epígrafe (15,6 g; 84%) . EXEMPLO 42
COOMe COOH
ácido 3,4-di-hidro-4,4-dimetil-l-naftaleno-carboxílico
Durante 24 horas levou-se ao refluxo uma solu ção do composto do Exemplo 41 (15,5 g; 71,7 mmol) e de trimetil -silanolato de potássio (17,4 g) em 100 ml de THF. Após o processamento obteve-se o composto em epígrafe (8,7 g; 52%) no estado sólido e de cor branca. EXEMPLO 43
ácido 1,9,10,10a-tetra-hidro-9,9-dimetil-4a(4H)-fenantreno-car-coxílico
Fez-se reagir o composto do Exemplo 42 (8,5 g; . 36,7 mmol) e butadieno numa condensação de Diels-Alder conforme ] anteriormente descrito para proporcionar, após cromatografia so 63 d bre gel de sílica, o composto em epígrafe (3 g; 32% de rendimen to) . EXEMPLO 44
ácido 1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-9,9-dimetil-4a(2H)-fenantreno--carboxílico
Submeteu-se o composto do Exemplo 45 (1,5 g; 5,86 mmol) a redução com hidrogénio sobre Pd/C conforme descrito no Exemplo 20 para proporcionar o composto em epígrafe (0,63 g; 42%). EXEMPLO 45
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-4a-isocianato-9,9-dimetil-fenan-treno
Durante 30 minutos levou-se ao refluxo à temperatura de 110° C uma solução do composto do Exemplo 44 (0,62 g; 2,4 mmol) e de difenil-fosforil-azida (0,73 g; 2,64 mmol) em trietil-amina (0,36 g) e em 10 ml de tolueno. O processamento e a purificação sobre gel de sílica proporcionaram o composto em epígrafe (0,53 g; 86%). EXEMPLO 46 - 64 - t <a=í.»tes;r-.VÍ P' y -y'" 0
mono-cloridrato de 1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-N,9,9-trimetil--4a(2H)-fenantrenamida
Levou-se ao refluxo durante a noite uma solução do composto do Exemplo 45 (0,52 g; 2,04 mmol) em 10 ml de metanol. A evaporação do solvente proporcionou o carbamato de metilo. Adicionou-se uma solução do carbamato de metilo (0,2 g) em éter dietílico a uma massa de hidreto de alumínio-lítio (0,5 g) e agitou-se durante a noite. Após processamento conforme des crito no Exemplo 33 tratou-se uma solução etérea da amina livre com HC1 isopropanõlico para proporcionar o composto em epígrafe (0,18 g? 33%) p.f. 258-259° C.
Anal. (Ct-H,cN'HC1) JL / Zd
Calculado - C, 72,96; H, 9,36; N, 5,01;
Encontrado - C, 72,42; H, 9,56; N, 4,77. EXEMPLO 47
, mono-cloridrato de 1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-9,9-dimetil-4a(2H)-• -fenantrenamina 65
Durante 24 horas levou-se ao refluxo uma solução do carbamato de metilo (0,25 g? 0,87 mmol) obtido pelo méto do descrito no Exemplo 46 e de trimetil-silanolato de potássio 0,34 g; 2,6 mmol) em 15 ml de THF. 0 processamento seguido pelo tratamento com HC1 isopropanõlico proporcionou o composto em epígrafe (0,075 g; 31%), p.f. 250-252°C.
Ana. (C1í:H__N*HCl) 16 23
Calculado - C, 72,29; H, 9,10; N, 5,27;
Encontrado - C, 71,39; H, 8,07; N, 4,89. EXEMPLO 48
(1,9,10,10a-tetra-hidro-9,9-dimetil-4a(4H)-fenantrenil-carbama-to de metilo
Durante 30 minutos aqueceu-se ã temperatura de 110°C uma solução do composto do Exemplo 43 (1,5 g; 5,86 mmol) e de difenil-fosforil-azida em trietil-amina (0,9 g) e em 20 ml de tolueno. 0 processamento e a cromatografia sobre gel de síli ca proporcionaram o isocianato. Durante 24 horas levou-se ao re fluxo uma solução de isocianato (0,5 g) em 20 ml de metanol. A evaporação e a purificação sobre gel de sílica proporcionaram o composto em epígrafe (0,15 g; 8%).
- 66 - mono-cloridrato de 1,9,10,10a-tetra-hidro-9,9-dimetil-4a(4H)--fenantrenamina
Adicionou-se uma solução do composto do Exemplo 48 (0,15 g? 0,53 mmol) em 5 ml de éter a uma massa de hidre to de alumínio-lítio (0,5 g) em 5 ml de éter e agitou-se durante a noite. 0 processamento e o tratamento com HC1 isopropanóli co proporcionaram o composto em epígrafe (0,075 g; 51%), p.f. 256-258°C.
Anal. (C17H23N*HC1)
Calculado - C, 73,49; H, 8,71; N, 5,04;
Encontrado - C, 71,76; H, 8,75; N, 4,69.
EXEMPLO 50
1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-4a(2H)-fenantreno-carboxilato de me-tilo
Tratou-se com carbonato de potássio (20,7 g; 0,15 mol) uma solução de ácido cis-1,9,10,10a-tetra-hidro-4a-(4H)-fenantreno-carboxílico (25 g; 0,11 mol) e de sulfato de di metilo (11,4 ml; 0,12 mol) em 75 ml de acetona e depois agitou--se durante a noite. Adicionou-se mais 5 ml de sulfato de dime-tilo e levou-se a mistura de reacção ao refluxo durante 1 hora. Após o arrefecimento removeu-se por filtração o carbonato de potássio e evaporou-se o filtrado para proporcionar o composto em epígrafe (27 g; quantitativo)- EXEMPLO 51 - 67 -
1/3,4,9,10,10a-hexa-hidro-9-oxo-4a(2H)-fenantreno-carboxilato de metilo
Arrefeceu-se em banho de gelo uma solução do composto do Exemplo 50 (10 g; 41 mmol) em 500 ml de ácido acéti co e depois tratou-se gota a gota uma solução de trióxido de crómio em 100 ml de ácido acético e 10 ml de água. Removeu-se a mistura de reacção do banho de gelo e agitou-se durante 4 horas e depois verteu-se num litro de água e extraiu-se com éter (2 x 1 1). Lavou-se a camada etérea com uma solução saturada de carbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo sobre gel de sílica para proporcionar o composto em epígrafe (5,5 g; 52%) e para se recu perar material de partida (4 g). EXEMPLO 52
ácido 1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-9-oxo-4a(2H)-fenantreno-carbo-xílico
Durante 60 horas levou-se ao refluxo uma solução do composto do Exemplo 51 (1,5 g; 5,8 mmol) e de trimetil-* -silanolato de potássio (1,5 g; 11,6 mmol) em 25 ml de THF. O 68 h fel <:·
ϋ .rt^ processamento tam como anteriormente e a cromatografia sobre gel de sílica proporcionaram o composto em epígrafe (1,1 g* 78%). EXEMPLO 53
2,3 f 4,4a,10,10a-hexa-hidro-4a-isocianato-9(1H)-fenantrenona
Durante 30 minutos aqueceu-se à temperatura de 110°C uma solução do composto do Exemplo 52 (1 g; 4,1 mmol) e de difenil-fosforil-azida (1,25 g; 4,5 mmol) em trietil-amina (0,6 g) e em 30 ml de tolueno. O processamento e a cromatografia sobre gel de sílica proporcionaram o composto em epígrafe (0,65 g; 66%) na forma de um xarope amarelo. EXEMPLO 54
(1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-9-oxo4a(2H)-fenantrenil)-carbamato de metilo
Durante 24 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução do composto do Exemplo 53 (0,44 g; 1,82 mmol) em 15 ml de metanol. A evaporação do solvente e a cromatografia sobre gel de sílica proporcionaram o composto em epígrafe (0,42 g; 90%). 69
mono-cloridrato de 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-4a(metil-ami-no)-9-fenantrenol)
Adicionou-se uma solução do composto do Exemplo 54 (0,39 g; 1,52 mmol) em 10 ml de éter dietílico e em 5 ml de tetra-hidrofurano a uma massa de hidreto de alumlnio-lltio (0,5 g) em 10 ml de éter dietílico e agitou-se durante a noite. O processamento seguido pelo tratamento com HC1 isopropanõlico em éter proporcionou o composto em epígrafe (0,12 g; 29%), p.f. 201-205° C.
Anal. (CtεΗ_.Ν0·Η01) lD Δ±
Calculado - C, 67,28; H, 8,28; N, 5,23; Encontrado - C, 67,18; H, 8,25; N, 4,84. EXEMPLO 56
1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-9-oxo-4a(2H)-fenantrenil-carbamato de 2-(trimetil-silil)etilo
Aqueceu-se ã temperatura de 60 C e durante a 70
rs
:.iV noite uma solução do composto do Exemplo 54 (0,6 g? 2,5 mmol) e de trimetil-silil-etanol (10 ml). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo sobre gel de sílica para proporcio nar o composto em epígrafe (0,54 g; 60% de rendimento). EXEMPLO 57 0
mono-cloridrato de 4a-amino-2,3,4,4a,10,10a-hexa-hidro-9(1H)--fenantrenona
Arrefeceu-se em banho de gelo tuna solução do composto do Exemplo 56 (0,54 g; mmol) em 20 ml de THF e depois tratou-se gota a gota com fluoreto detetra-N-butil-amõnio (1,88 ml; 1,88 mmol) e depois levou-se ao refluxo durante 30 minutos. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em éter e tratou-se através de um processamento com ácido/base e extraiu-se com cloreto de metileno a partir de uma base aquosa. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se, evaporou--se e depois tratou-se a solução etérea do resíduo utilizando HC1 isopropanólico para proporcionar o composto em epígrafe (0,14 g; 37%), p.f. 252-254° C.
Anal. (C14H17NO *HC1) Calculado - C, 66,79; H, 7,21; N, 5,56; Encontrado - C, 66,23; H, 7,67; N, 5,34. EXEMPLO 58 71
' :¾
3 , 4,5,5a, 6 / 7-hexa-hidro-4-iodo-lH-3, llb,iaetano-na£t- [1,2-c] oxe-pin-l-ona
Aqueceu-se em banho de vapor, até se obter uma solução, uma mistura do composto do Exemplo 6 (10 g? 44 mmol) e de bicarbonato de sódio (4 g; 48 mmol) em 150 ml de água. Dissolveu-se iodeto de potássio (14,6 g; 88 mmol) e iodo (22,4 g; 88 mmol) em 150 ml de água e adicionou-se à mistura de reacção através de um funil de adição. Colocou-se a mistura de reacção num funil separador e agitou-se com bi-sulfito de sódio e depois extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica so bre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor amarela (13,7 g; 88% de rendimento). EXEMPLO 59
3,4,5,5a,6,7-hexa-hidro-lH-3,llb-metano-naft[1,2-c]-oxepin-1--ona
Sem purificação adicional hidrogenou-se o composto do Exemplo 58 (13,5 g; 38 mmol) segundo condições normali zadas e purificou-se sobre gel de sílica para proporcionar o com posto em epígrafe (2,6 g; 30% de rendimento) na forma de cristais brancos. - 72 -
EXEMPLO 60
hidrazida de ácido 1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-3-hidroxi-4a(2H)--fenantreno-4a-carboxílico
Durante 56 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução do composto do Exemplo 59 (6 g; 26 mmol) numa mistura de 15 ml de hidrazina, de 15 ml de ácido acético e de 150 ml de me tanol. Adicionaou-se mais 15 ml de hidrazina e levou-se a mistu ra ao refluxo durante 24 horas. Evaporou-se o solvente e dissol veu,se o resíduo em cloreto de metileno/água. Procedeu-se à secagem da fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e eva porou-se para proporcionar o composto em epígrafe (6,3 g; 93%). EXEMPLO 61
1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-3-hidroxi-4a(2H)-fenantreno-carboxa-mida
Levou-se ao refluxo durante a noite uma solução do composto do Exemplo 60 (5 g; 19 mmol) e de níquel de Ra-ney (10 g) em 200 ml de etanol. Removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado para proporcionar um xarope o qual cristalizou em heptano e tolueno para proporcionar o com posto em epígrafe puro (3,4 g; 73% de rendimento). 73
.J
4,5,6,6a,7,8-hexa-hidro-4,12b-metano-12bH-naft-[1,2-d]-1,3]oxa-zocin 2(lH)-ona
Arrefeceu-se em banho de gelo uma solução do composto do Exemplo 61 (2,44 g; 10 mmol) em 30 ml de metanol e depois tratou-se com sódio metálico (0,46 g; 20 mmol). Após a dissolução tratou-se a mistura de reacção com bromo (1,6 g; 10 mmol) em tris porções. Depois de se ter agitado durante a noite ã temperatura ambiente tratou-se a mistura de reacção com bi--sulfito de sódio, agitou-se durante 10 minutos e depois extraiu -se com cloreto de metileno. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resí duo sobre gel de sílica para proporcionar o composto em epígrafe (1,4 g; 58%) no estado sólido e de cor branca. EXEMPLO 63
O
l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-4a-(metil-amino)-3-fenantrenol 74 ./
Adicionou-se uma solução do composto do Exemplo 62 (1,4 g; 5,75 mmol) em 20 ml de THF a uma massa de hidre-to de alumínio-lítio (1 g) em 30 ml de THF. Depois de se ter agi tado durante a noite adicionou-se mais hidreto de alumínio-lítio (1 g) e manteve-se a agitação durante 3 horas. O processamento proporcionou o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (1,1 g; 83%), p.f. 141-143° C.
Anal. (C15H21NO*0,lH2O)
Calculado - C, 77,27; H, 9,17? N, 5,98;
Encontrado - C, 77,06; H, 9,10; N, 5,81. EXEMPLO 64
6,6a,7,10-tetra-hidro-lQaH-dibenzo[b,d]piran-lOa-carboxilato de etilo
Durante 2 horas levou-se ao refluxo uma solução do composto do Exemplo 16 (4,4 g; 17 mmol) e de trimetil-si lanolato de potássio (4,36 g; mmol) em 50 ml de THF. Recolheu--se o filtrado por filtração, dissolveu-se em água e acidificou -se com HC1 IN. Após processamento adicional obteve-se o compos to em epígrafe no estado sólido e de cor branca (3,9 g; 99%). EXEMPLO 65
- 75 -
6a,7,8,9,10,10a-hexa-hidro-10a-isocianato-6H-dibenzo[b,d]pirano
Durante 16 horas levou-se ao refluxo uma solução do composto do Exemplo 64 (1,5 g; 6,51 mmol) e de difenil--fosforil-azida (1,98 g; 7,2 mmol) numa mistura de 2 ml de tri-etil-amina e de 25 ml de tolueno. O processamento seguido por cromatografia sobre gel de sílica proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo límpido (1,08 g; 73%). EXEMPLO 66
(6,6a,7,10-tetra-hidro-lQaH-dibenzo[b,d]piran-10a-il)carbamato de metilo
Levou-se ao refluxo durante a noite uma solução do composto do Exemplo 65 (0,95 g; 4,18 mmol) em 70 ml de metanol. A evaporação do solvente proporcionou o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (1,1 g).
Anal. (C15H17N03)
Calculado - C, 69,48; H, 6,61; N, 5,40;
Encontrado - C, 69,28; H, 6,68; N, 5,22. EXEMPLO 67
mono-cloridrato de 6,6a,7,8,9,10-hexa-hidro--B--metil-10aH-di-benzo[b,d]-piran-lOa-amina 76
J
Adicionou-se uma solução do composto do Exem plo 66 (0,5 g; 1,93 mmol) numa mistura de 3 ml de THF e de 7 ml de éter dietílico a uma suspensão de hidreto de alumínio-lítio (0,5 g) em 20 ml de éter dietílico e agitou-se durante 2 horas. O processamento e o tratamento de uma solução etérea da amina utilizando HC1 isopropanõlico proporcionaram o composto em epígrafe (0,4 g; 88%), p.f. 210-213°C.
Anal. (C14H17N0'HC1)
Calculado - C, 66,79; H, 7,21; N, 5,56; Cl, 14,08;
Encontrado - C, 66,81; H, 7,29; N, 5,46; Cl, 14,02. EXEMPLO 68
cloridrato de 6,6a,7,10-tetra-hidro-loaH-dibenzo[b,d3piran-10a--amina
Durante 2 horas levou-se ao refluxo uma solução do composto do Exemplo 67 (0,51 g; 1,97 mmol) e de trimetil -silanolato de potássio em 50 ml de THF. Diluiu-se a solução com éter dietílico e extraiu-se com água. Acidificou-se a fase aquo sa, sob agitação, até se obter pH 1 utilizando DC1 IN (libertação de gás) e depois alcalinizou-se e extraiu-se com éter dietí lico. Tratou-se uma solução etérea de base livre utilizando HC1 isopropanélico para proporcionar o composto em epígrafe (0,436 g), p.f. 215-217°C.
Anal. (C13H15NO*HCl‘0,2H2O)
Calculado - C, 64,70; H, 6,85; N, 5,80; Cl, 14,69;
Encontrado - C, 64,91; H, 6,90; N, 5,80; Cl, 14,56. 77 ί\
J~s EXEMPLO 69
6,65/7/8/9,10-hexa-hidro-lQaH-dibenzo[b, d]piran-lOa-carboxilato de etilo
Sob uma atmodfera de hidrogénio agitou-se durante 19 horas uma mistura do composto do Exemplo 64 (4,8 g; 18/6 mmol) e de 5% de paládio-em-carvão em 100 ml de etanol. Obteve-se o composto em epígrafe com um rendimento quantitativo.
Exemplo 7 0
ácido 6/6a,7/8/9/10-hexa-hidro-lQaH-dibenz[b,d]piran-lOa-carbo-xólico
Durante 23 horas levou-se ao refluxo uma solução do composto do Exemplo 69 (4,9 g; 18,6 mmol) e de trimetil--silanolato de potássio (4,5 g) em 75 ml de THF. 0 processamento conforme anteriormente descrito proporcionou o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (4,25 g). EXEMPLO 71
- 78 -
\ι 6a,7,8,9,10,10a-hexa-hidro-10a-isocianato-6H-dibenzo[b,d]pirano
Durante 15 horas levou-se ao refluxo uma solução do composto do Exemplo 70 (1,0 g; 4,30 iíimol) e de difenil--fosforil-azida (1,3 g; 4,7 mmol) numa mistura de 1,1 ml de tri etil-amina e de tolueno. 0 processamento e a cromatografia sobre gel de sílica proporcionaram o composto em epígrafe ((0,71 g) na forma de um óleo límpido. EXEMPLO 72
(6,6a,7,8,9,10-hexa-hidro-lQaH-dibenzo[b,d]-piran-lQa-il)car-bamato de metilo
Durante 18 horas levou-se ao refluxo uma solução do produto do Exemplo 71 (0,66 g; 2,88 mmol) em 20 ml de metanol. A evaporação e a cromatografia proporcionaram o compos to em epígrafe (0,75 g).
Anal. (C^H^gNO^)
Calculado - C, 68,94; H, 7,33; N, 5,36;
Encontrado - C, 68,77; H, 7,38; N, 5,22. EXEMPLO 73
79 iS »·,\
j mono-cloridrato de 6,6a,7,8,9,10-hexa-hidro-N-metil-lQaH-diben-zo[b,d]-piran-lOa-amina
Tratou-se uma suspensão de hidreto de alumínio -lítio (0,5 g) em lo ml de éter dietílico utilizando gota a gota uma solução do composto do Exemplo 72 (0,34 g; 1,31 mmol) e agitou-se durante 3 horas. 0 processamento e o tratamento da me-til-amina livre utilizando HC1 isopropanólico proporcionaram o composto em epígrafe (0,27 g) , p.f. 219-221°C.
Anal. (C14H19NCTHC1)
Calculado - C, 66,26; H, 7,94; N, 5,52; Cl, 13,97; Encontrado - 66,43; H, 7,98; N, 5,33; Cl, 13,82. EXEMPLO 74
mono-cloridrato de 6,6a,7,8,9,10-hexa-hidro-lQaH-dibenzo[b,d]-piran-lOa-amina
Durante 24 horas levou-se aorefluxo uma solução do composto do Exemplo 72 (0,3 g; 1,15 mmol) e de trimetil--silanolato de potássio (0,3 g; 2,34 mmol). 0 processamento seguido pelo tratamento da amina livre utilizando HC1 isopropanólico proporcionou o composto em epígrafe (0,24 g), p.f. 230--232° C.
Anal. (C13H17NO'HC1*0,25H20)
Calculado - C, 63,92; H, 7,63; N, 5,73; Cl, 14,51;
Encontrado - C, 63,59; H, 7,73; N, 5,54; Cl, 14,24. EXEMPLO 75 80
tu:
Preparação do Carbamato de Mentol
Durante 12 horas levou-se ao refluxo uma solução do composto do Exemplo 1 ((,5 g; 2,2 mmol) e de 1R,2S,5R--(-)-mentol (0,39 g; 2,5 mmol) em 10 ml de tolueno. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para proporcionar um sólido branco (0,56 g).
Anal. (C25H37N02)
Calculado - C, 78,28; H, 9,72; N, 3,65; Encontrado - C, 77,76; H, 9,54; N, 3,36. EXEMPLO 7 6
(l,9,10,10a-tetra-hidro-4a(2H)-fenantrenil-carbamato de 5-me-til-2-(1-metil-etil)ciclo-hexilo Isómeros A e B
Durante 22 horas levou-se ao refluxo uma solução do composto do Exemplo 7 (14 g; 62,1 mmol) e de 1R,2S,5R--(-)-mentol (10,67 g; 68 mmol) em 200 ml de tolueno. A cromato-• grafia revelou isocianato que não tinha reagido e uma mistura . de isocianato e de produto. Procedeu-se à combinação destes dois - 81 -
compostos e tratou-se com mais mentol (9 g) e com 4-dimetil-ami no-piridina (0,12 g) em tolueno e depois levou-se ao refluxo du: rante a noite. Adicionou-se mais mentol (1,13 g) e manteve-se ao refluxo durante 7 horas. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por oromatografia sobre gel de sílica para proporcionar a separação dos diastereõmeros A e B. Submeteu-se a fracção A a nova oromatografia para proporcionar o composto em epígrafe puro (4,87 g) , p.f. 155-158°C, [<tf]D25= +15,4°. (C = 1,025, CHC13).
Anal.
Calculado - C, 78,70; H, 9,25; N, 3,67;
Encontrado - C, 78,67; H, 9,31; N, 3,38. exemplo 77
l,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-4a(2H)-fenantrenil-carbamato de 5--metil-2-(1-metil-etil)ciclo-hexilo 3
Sob uma atmosfera de hidrogénio (350,5x10 Pa) (50,8 psi), 21-23°C), procedeu-se ã hidrogenação de uma solução do carbamato de mentol A insaturado (4,87 g; 12,8 mmol) em 100 ml de THF, utilizando como catalizador 5% de Pd/C (0,5 g), durante 24 horas. A filtração e a evaporação proporcionaram o com posto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (4,21 g), p. f. 206-210°C, [#]D25 = -42,1°. (C = 1,055, CHC13). - 82 -
Calculado - C, 78,28; H, 9,72; N, 3,65; Encontrado - C, 78,39; H, 9,91; N, 3,31. EXEMPLO 78
mono-cloridrato de 1,9,10,10a-tetra-hidro-4a(4H)-fenantrenamina
Durante 20 horas levou-se ao refluxo uma solução do carbamato de mentol insaturado do Exemplo 76 (mistura de diastereómeros; 0,83 g, 2,17 mmol) e de trimetil-silanolato de potássio em 30 ml de THF. O processamento normalizado com um ácido aquoso/base seguindo-se o tratamento com uma solução etérea da amina utilizando HC1 isopropanólico proporcionou o sal (0,22 g), p.f. 247-248°C. Anal. C, Η, N. EXEMPLO 79
mono-cloridrato de 1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-4a82h)-fenantrenamina, Isômero A
Durante 22 horas manteve-se ao refluxo, sob 83
uma atmosfera de azoto, uma solução de carbamato de mentol satu rado do Exemplo 77 (A; 2,01 g; 5,24 mmol) e de trimetil-silano- lato de potássio (1,35 g; 10,5 mmol) em 200 ml de THF. O proces sarnento normalizado seguido pelo tratamento de uma solução etérea da amina primária utilizando HC1 isopropanólico e a evapora ção proporcionaram o sal (61% de rendimento).
[*]D25 = +34,2° (C = 0,99, CHC13).
Anal. (C,.H1QN*HC1) 14 ±y
Calculado - C, 70,72; H, 8,48; N, 5,89; Cl, 14,91;
Encontrado - C, 70,59; H, 8,32; N, 5,22; Cl, 14,39. EXEMPLO 80
A
mono-cloridrato de l,3,4,9,10-hexa-hidro-N-metil-4a(2H)-fenan-trenamina, Isóroero A
Tratou-se uma suspensão de hidreto de alumínio -lítio (0,25 g) em éter dietílico utilizando uma suspensão do carbamato de mentol saturado do Exemplo 77 (A; 0,5 g; 1,3 mmol) e agitou-se durante 5 horas. O processamento normalizado seguido pelo tratamento de uma solução etérea da amina utilizando uma solução de HCl/éter proporcionou o composto em epígrafe na forma de agulhas brancas (0,28 g), p.f. 235-236,5° C. t«]D25 = +14,7° (C = 1,02 MeOH).
Anal. (C15H21N*HC1) . Calculado - C, 71,55; H, 8,81; N, 5,56; ] Encontrado - C, 71,56; H, 8,80; N, 5,39. 84 EXEMPLO 81
Preparação da Amida de Mosher da Amina Primária
Durante 2 horas levou-se ao refluxo, sob uma atmosfera de azoto, uma solução de ácido R-(+)-a-metoxi-a-(tri-fluoro-metil)-fenil-acético (1 g; 4,27 mmol) e de cloreto de tio nilo (5 ml). Após a remoção do excesso de cloreto de tionilo por evaporação num evaporador rotativo dissolveu-se o resíduo em 5 ml de cloreto de metileno e tratou-se com uma solução da amina primária obtida a partir do Exemplo 2 (0,9 g; 4,48 mmol) e de trietil-amina (1,5 ml) em 4 ml de cloreto de metileno. Observou -se uma reacção exotérmica. Ao arrefecer temperou-se a mistura com água seguindo-se depois um processamento normalizado com ãci do/base. A cromatografia sobre gel de sílica proporcionou a separação dos diastereómeros (A e B). Efectuou-se uma análise por HPLC para determinação da pureza enantiomérica da amina primária utilizando Amida de Mosher (coluna de gel de sílica; 100:3; hexano/acetato de etilo). EXEMPLO 82
2-[(2-bromo-fenil)metil]ciclo-heptanona A uma solução de ciclo-heptanona (56,1 g; 0,5 mol) em tolueno (500 ml) adicionou-se morfolina (65,3 g; 0,75 mol) e ácido tósico (100 mg). Adaptou-se ao recipiente de reacção um condensador Dean-Stark e manteve-se a reacção ao refluxo durante 24 horas. Removeu-se o tolueno no vácuo e destilou-se a • enamina no vácuo. Recolheu-se a enamina na forma de um óleo ama 85 relo ténue (46,5 g; 51%). A uma solução da enamina (10,0 g; 0,055 mol) em dioxano (50 ml) adicionou-se brometo de 2-bromo--benzilo e manteve-se a reacção ao refluxo durante a noite. Depois adicionou-se água (10 ml) e manteve-se a mistura ao refluxo durante mais 2 horas. Recolheu-se a reacção e removeu-se o solvente no vácuo. Repartiu-se o resíduo entre dicloro-metano e ácido clorídrico aquoso IN. Lavou-se a camada de dicloro-metano com mais ácido clorídrico aquoso IN (50 ml) e com água (50 ml), secou-se (MgSO^), filtrou-se e reduziu-se o volume para se obter um óleo cor de laranja bruto (15,9 g) . Destilou-se a mistura no vácuo para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo límpido (8,5 g; 55%) que passou ao estado de semi-só lido ã temperatura de 23°C. EXEMPLO 83
mono-cloridrato de (+)-cis-6,7,8,9,9a,-10-hexa-hidro-N-(fenil--metil)benz-[a]azul-en-4b(5H)-amina A uma solução da cetona do Exemplo 82 (8,75 g; 0,031 mol) em tolueno (200 ml) adicionou-se benzil-amina (4,32 g; 0,04 mol) e ácido tósico (100 mg). Manteve-se a reacção ao refluxo durante 24 horas e recolheu-se a água num condensador de Dean-Stark. Verificou-se se a reacção já estava completa por cromatografia gasosa. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura de 25°C, filtrou-se e evaporou-se o solvente no vácuo. Removeu-se o excesso de benzil-amina aquecendo o produto bruto ã temperatura de 75°C sob vácuo intenso. Isolou-se a imi-na na forma de um óleo amarelo (11,4 g; 99%) o qual se utilizou 86 cr. sem purificação adicional. A uma solução da imina (8,94 g; 0,025 mol) em tetra-hidrofurano e â temperatura de -78°C adicionou-se t-butil-lítio (1,7 M em pentano) (14,7 ml; 0,025 mol). Agitou--se a mistura de reacção ã temperatura de -78°C durante 30 minu tos, aqueceu-se até â temperatura de 25°C e processou-se imedia tamente. Removeu-se o solvente no vácuo e repartiu-se o resíduo bruto entre uma solução saturada de cloreto de amónio e dicloro -metano. Secou-se (MgSO^) a camada de dicloro-metano, filtrou--se e concentrou-se para proporcionar ma óleo amarelo bruto. Submeteu-se esse óleo a cromatografia em coluna de gel de sílica tendo-se feito a eluição inicialmente com éter do petróleo e de pois com acetato de etilo/éter do petróleo (1:9). Efectuou-se a eluição do produto tendo-se obtido um óleo amarelo (4,8 g; 66%) o qual se removeu com éter anidro e depois tratou-se com HC1 iso propanólico para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca, p.f. 192-194°C. EXEMPLO 84
monocloridrato de (+)-cis-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-benz[a]azu-len-4b(5H)-amina A uma solução da benzil-amina do Exemplo 83 nu ma mistura de metanol (50 ml) e de tetra-hidrofurano (50 ml) adi cionou-se 0,5 g de 20% de paládio-em-carvão. Hidrogenou-se a re acção durante 18 minutos e depois interrompeu-se a reacção. Removeu-se o catalisador por filtração e concentrou-se o solvente sob pressão reduzida. Repartiu-se o resíduo entre ácido clorí-* drico aquoso 0,1N e dicloro-metano. Secou-se o dicloro-metano - 87 - -ir-
jS (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se no vácuo para proporcionar um óleo castanho. Utilizou-se este óleo para preparar uma massa com éter e com acetato de etilo tendo-se precipitado um sólido branco para proporcionar o composto em epígrafe (2,5 g; 54%), p. f. 224-226°C. EXEMPLO 85
(+)-cis-(6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-benz[a]-azulen-4b(5H)carbama-to de 1,1-dimetil-etilo A uma solução da base livre da amina descrita no Exemplo 84 (0,48 mol; 2,4 mmol) em dicloro-metano (20 ml) adi cionou-se dicarbonato de di-t-butilo (0,62 g; 3,6 mmol). Levou--se a reacção ao refluxo durante 20 horas e adicionou-se mais carbonato (180 mg) e manteve-se a reacção ao refluxo durante mais 4 horas. Arrefeceu-se a reacção e lavou-se a solução de di cloro-metano com ima solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5%. Separou-se a camada de dicloro-metano, secou-se (MgSO^), fil trou-se e concentrou-se no vácuo. Submeteu-se o resíduo bruto a cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo-se inicialmente com éter de petróleo e depois com quantidades crescentes de acetato de etilo até 20%. Isolou-se o composto em epígrafe na forma de um óleo límpido (0,65 g; 90%).
EXEMPLO 87A 88
mono-cloridrato de (+)-cis-6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-benz[a]azu-len-4b(5H)-amina A uma massa de hidreto de alumínio-lítio (0,91 g; 24 mmol) em éter (10 ml) adicionou-se uma solução etérea (5 ml) do carbamato (0,72 g; 2,4 mmol) descrito no Exemplo 85, ao longo de um período de 5 minutos. Agitou-se a reacção ã tempera tura de 25°C durante 3 dias. Temperou-se a reacção adicionando--lhe água (0,9 ml) seguindo-se depois a adição de hidróxido de sódio (solução aquosa a 12,5%; 0,8 ml) e depois adicionou-se-lhe água (2,0 ml). Com sais de alumínio preparou-se uma massa utili zando mais éter e depois filtrou-se. Secou-se (MgSO^) a solução etérea, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para proporcionar a metil-amina pretendida na forma de um óleo límpido. Dissolveu--se esse óleo em éter e tratou-se com cloridrato isopropanólico para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (0,47 g; 78%), p.f. 207-208°C.
EXEMPLO 87B
2-[(2-bromo-fenil)fenil]ciclo-pentanona
Por um processo idêntico ao descrito no Exem· - 89 -
pio 82 tratou-se uma mistura de 1-pirrolidino-l-ciclo-peçteno (15,1 g; 0,11 mol) em dioxano (100 ml) utilizando brometo de 2--bromo-benzilo (30,0 g; 0,12 mol) para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo límpido (12,5 g; 45%). EXEMPLO 88
mono-cloridrato de (+)-cis-2,3,8,8a-tetra-hidro-N-(fenil-me-til)-ciclo-pent-[a]-inden-3a(1H)-amina
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 83 tratou-se uma mistura do produto do Exemplo 87B (8,0 g; 32 mmol) e de tolueno (200 ml) utilizando benzil-amina (4,5 g? 38 mmol) e ácido tósico (75 mg) para proporcionar a imina (10,55 g). A uma solução da imina (10,55 g; 31 mmol) em tetra-hidrofu-rano (150 ml) adicionou-se n-butil-lítio (2,2 M em hexano) (14,3 ml) para proporcionar a base livre da amina com o aspecto de um óleo amarelo (3,49 g; 43%). Converteu-se a amostra no composto em epígrafe obtendo-se um sólido branco, p.f. 266-268°C. EXEMPLO 89
90 mono-cloridrato de (+)-2,3,8,8a-tetra-hidro-ciclo-pent[a]--in-den-3a(1H)-amina
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 84 fez-se a redução do produto de benzil-amina do Exemplo 88 (2,67 g; 10 mmol) para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (1,5 g; 71%), p.f. 270-271°C. EXEMPLO 90
(+)-cis-(2,3,8,8a-tetra-hidro-ciclo-pent[a]-inden-3a(1H)carba-mato de 1,1-dimetil-etilo
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 85 fez-se a acilação da amina livre do Exemplo 89 (9,23 g; 1,3 mmol) para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo espesso (0,36 g; >99%). EXEMPLO 91
mono-cloridrato de (+)-cis-2,3,8,8a-tetra,hidro-ftf-metil-ciclo--pent[a]inden-3a(1H)-amina 91
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 86 fez-se a redução do produto carbamato do Exemplo 88 (0,38 g; 1,4 mmol) para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (0,16 g; 51%), p.f. 202-203°C. EXEMPLO 92
2-metil-6-(2-(bromo-fenil)metil)-ciclo-hexanona
Durante 72 horas manteve-se ao refluxo uma solução de brometo de orto-bromo-benzilo (17,0 g; 68 mmol) e de 2-metil-l-pirrolidino-l-ciclo-hexeno (12,5 g; 75 mmol) (prepara do pelo método de G. Stork, e outros, J. Am. Soc., 207 (1963)) em 100 ml de dioxano. Adicionou-se água (30 ml) e manteve-se ao refluxo durante 3 horas. Procedeu-se â extracção dos componentes orgânicos utilizando éter, secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se no vácuo para proporcionar um óleo ténue. Submeteu--se esse óleo a cromatografia para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incilor (15,7 g; 74%). EXEMPLO 93
» cis-(+)-1,2,3,4,9,9a-hexa-hidro-4-metil-N-fenil-metil-4aH-I -fluoreno-4a-amina - 92 -
A uma solução do composto do Exemplo 92 (4,9 g; 18 mmol) em tolueno (60 ml) adicionou-se benzil-amina (2,5 ml; 0,023 mol) e ácido p-tolueno-sulfónico (50 mg). Aqueceu-se a mis tura ao refluxo durante 48 horas tendo-se removido a água que se formou utilizando um aparelho do tipo Dean-Stark. Concentrou -se a solução no vácuo para proporcionar um óleo ténue e espesso. Dissolveu-se esse óleo ténue em tetra-hidrofurano (75 ml) e arrefeceu-se para a temperatura de -78°C. Adicionou-se gota a gota uma solução de t-butil-lítio (1,7 M em pentano), (15,4 ml; 0,026 mol). Manteve-se a temperatura da solução vermelho carregado a -78°C durante 2 horas e depois deixou-se aquecer até â temperatura de 0°C e agitou-se durante 24 horas. Repartiu-se a mistura de reacção entre éter (500 ml) e água. Secou-se (MgS04) a camada etérea, evaporou-se no vácuo e depois submeteu-se acro matografia para proporcionar o composto em epígrafe com o aspeç to de um óleo incolor (3,9 g; 60%). EXEMPLO 94
mono-cloridrato de cis-(+)-l,2,3,4,9,9a-hexa-hidro-4-metil--4aH~fluoren-4a-amina
Utilizando o método do Exemplo 84 transformou--se o composto do Exemplo 93 no composto em epígrafe. Submeteu--se o composto a cromatografia para proporcionar um óleo incolor (2,9 g; 64%). A uma mistura do óleo (1,0 g) em éter recente adicionou-se uma solução de HC1 isopropanólico. Filtrou-se o só lido branco e secou-se no vácuo para proporcionar o composto em epígrafe (1,0 g; 87%), p.f. 270°C. 93
J EXEMPLO 95
* HC1
mono-cloridrato de cis-(+)-1,2,3,4,9,9a-hexa-hidro-Ny4-dimetil--4aH-fluoren-4a-amina A uma solução da base livre do composto preparado no Exemplo 94 (0,77 g; 4 mmol) em dicloro-metano (10 ml) adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (1,33 g; 8 mmol). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 24 horas. Evaporou-se a solução no vácuo para proporcionar um óleo castanho o qual se submeteu a cromatografia para proporcionar um óleo ténue (0,96 g; 83%). Dissolveu-se esse óleo (0,93 g) em éter dietílico (5,0 ml) e adicionou-se a uma solução de hidreto de alumínio-lítio (1,7 g; 30 mmol) em éter dietílico (50 ml). Agitou-se a mistura durante 24 horas e depois verteu-se numa solução qquosa saturada de tartarato de sódio e potássio. Estratificou-se a solução com acetato de etilo. Procedeu-se à secagem (MgSO^) da camada de acetato de etilo, concentrou-se no vácuo e depois submeteu-se a cromatografia para proporcionar um óleo incolor (0,62 g; 93%). Removeu-se o óleo (0,49 g) com éter e tratou-se com HCl isopro-panõlico. Secou-se o sólido branco no vácuo para proporcionar o composto em epígrafe (0,47 g; 82%), p.f. 242°C. EXEMPLO 96
' HCl EtHN
94 mono-cloridrato de (+)-013-1,2,3,4,9/9a-hexa-hidro-N-etil-4--metil-4aH-fluoren-4a-amina A uma solução da base livre do composto preparado no Exemplo 94 (1,1 g; 5,5 mmol) em dicloro-metano (15 ml) adicionou-se trietil-amina (0,57 ml; 6,0 mmol), anidrido acético (2,3 ml; 16 mmol) e dimetil-formamida (0,5 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 24 horas. Diluiu-se a solução com di cloro-metano (200 ml) e lavou-se com água. Procedeu-se à secagem (MgSO.) de camada de dicloro-metano, concentrou-se no vácuo e depois submeteu-se a cromatografia para proporcionar um óleo incolor (1,0 g; 75%). Dissolveu-se o óleo em tetra-hidrofurano (10 ml) e adicionou-se a uma solução de hidreto de alumínio-lí-tio (1,43 g; 38 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml). Depois de se ter agitado durante 24 horas verteu-se a solução sobre uma solu ção aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio. Estratifi cou-se a solução com acetato de etilo. procedeu-se à secagem (MgSO^) da camada de acetato de etilo, concentrou-se no vácuo e depois submeteu-se a cromatografia para proporcionar um óleo in color (0,74 g; 85%). Removeu-se o óleo com éter e tratou-se com HCl isopropanólico. Secou-se no vácuo o sólido branco para proporcionar o composto em epígrafe (0,59 g; 69%), p.f. 204°C.
Exemplo 97
3-[(2-bromo-fenil)metil]tetra-hidro-4H-tio-piran-4-ona
Por um processo idêntico ao descrito no exemplo 82 tratou-se uma solução de 1-(3,6-di-hidro-2H-tio-piran-4- * -il)-pirrolidina (25,0 g; 0,15 mol) em dioxano (100 ml) utili- • zando brometo de 2-bromo-benzilo (40,0 g; 0,16 mol) para propor - 95 - cionar o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo límpido (16,3 g; 15%). EXEMPLO 98
Br ?,
H mono-cloridrato de (+)-cis-3,4,9,9a-tetra-hidro-N-(fenil-meti3)--indeno-[2,1-c]-tio-piran-4a(1H)-amina
Por um processo idêntico ao do Exemplo 83 tratou-se o produto do exemplo 97 (6,70 g; 23 mmol) em tolueno (120 ml) utilizando benzil-amina (2,7 g; 25 mmol) e ácido tósico (75 mg) para proporcionar a imina (8,25 g). A uma solução da imina (8,25 g; 22 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) adicionou-se t--butil-lítio (1,7 M em pentano) (14,1 ml; 24 mmol) para proporcionar a base livre da amina na forma de um óleo (3,2 g; 49%). Converteu-se uma amostra para proporcionar o composto em epígra fe no estado sólido e de cor branca, p.f. 214-215°C. EXEMPLO 99
(+)-cis-3,4,9,9a-tetra-hidro-indeno[2,1-c]tio-piran-4a(1H)-amina A uma solução da benzil-amina (1,0 g; 3,4mmol) do Exemplo 98 em acetonitrilo/água (7,3) adicionou-se 9,10-di- 96
V t\
V
ciano-antraceno. Irradiou-se a mistura de reacção conforme des crito em "Tetrahedron letters 29, 4157 (1988)". A reacção proporcionou a amina primária a qual foi convertida no composto em epígrafe. EXEMPLO 100
mono-cloridrato de (+)-cis-3,4,9,9a-tetra-hidro-N-metil-inde-no[2,1-c]-tio-piran-4a(1H)-amina A uma solução da cetona (1,0 g; 3,5 mmol) do Exemplo 97 em benzeno (10 ml) adicionou-se excesso de metil-ami na num tubo vedado e fez-se reagir conforme descrito em 11 J.Orq. Chem., 28, 1112 (1963)". Removeu-se o benzeno no vácuo e tratou -se a imina com t-butil-lítio conforme descrito no Exemplo 83. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna para proporcionar a metil-amina na forma de um óleo o qual se converteu no composto em epígrafe utilizando ácido clorídrico isopropanólico. EXEMPLO 101
97
1-(benzoil)-3-[(2-bromo-fenil)metil]-4-oxo-3-piperidina-carbo-xilato de metilo A uma solução de t-butóxido de potássio (16,8 g? 0,15 mol) em t-butanol (300 ml) adicionou-se l-benzoil-4-oxo -3-piperidina-carboxilato de metilo (36,1 g; 0,146 mol) de acor do com o método de "G. Stork, J. Am. Chem. Soc. 68, 1053 (1946)". Agitou-se a mistura durante uma hora e gota a gota adicionou-se uma solução de brometo de 2-bromo-benzilo em t-butanol. Aqueceu -se a mistura de reacção ao refluxo durante 2 dias, arrefeceu--se e filtrou-se. Procedeu-se à lavagem dos sais com éter e la-vou-se o filtrado orgânico utilizando ácido clorídrico aquoso a 5% (100 ml), uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml), água (100 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml) . Procedeu-se ã secagem (MgSC>4) da ca** mada orgânica, filtrou-se e concentrou-se para proporcionar um óleo bruto. Este material recristalizou a partir de éter isopro pílico para proporcionar um sólido amarelo ténue (23,4 g; 37%). Uma recristalização adicional proporcionou o composto em epígra fe no estado sólido e de cor branca, p.f. 105-107°C. EXEMPLO 102
mono-cloridrato de 3-[(2-bromo-fenil)metil]-4-piperidinona
Com o ceto-ester (18,5 g; 0,043 mol) do Exemplo 101 preparou-se uma suspensão em ácido clorídrico aquoso 6N 98
I
e manteve-se ao refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistu-tra de reacção e filtrou-se o ácido benzoico e lavou-se com água Lavou-se o filtrado com éter (2 x 75 ml) e concentrou-se a cama da aquosa sob pressão reduzida. 0 resíduo bruto cristalizou a partir de etanol e de éter dietílico para proporcionar o compos to em epígrafe (10,1 g; 77%) no estado sólido e de cor branca, p.f. 198-200°C. EXEMPLO 103
3- [ (2-bromo-fenil)metil]-1-(fenil-metil)-4-piperidinona
Utilizou-se a amina (7,0 g; 23 mmol) do Exemplo 102 e carbonato de sódio (4,88 g; 46 mmol) para preparar uma massa em etanol (50 ml). Adicionou-se brometo de benzilo e agitou-se a mistura de reacção durante 18 horas à temperatura de 25°C. Filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se. Repartiu-se o resíduo entre água e dicloro-metano. Procedeu-se à secagem (MgSO^) da camada de dicloro-metano, filtrou-se e concentrou-se para proporcionar um resíduo bruto amarelo o qual se submeteu a cromatografia em coluna de gel de sílica tendo-se fei to a eluição inicialmente com dicloro-metano e depois com meta-nol/dicloro-metano (1:99). A eluição do composto em epígrafe proporcionou um óleo amarelo ténue (7,2 g; 88%). EXEMPLO 104 99
(+)-cis-1,2,3,A,9,9a-hexa-hidro-N,2-bis(fenil-metil)-4aH-inde-no[2,1-c]-piridin-4a-amina
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 83 tratou-se uma mistura de cetona (6,21 g; 17 mmol) do Exem pio 103 com tolueno (50 ml) utilizando benzil-amina (2,5 g; 23 mmol) e ácido tósico (50 mg) para proporcionar a imina (6,93 g). Â solução da imina em tetra-hidrofurano (100 ml) adicionou-se t-butil-lítio (1,7 M) (10 ml; 17 mmol) para proporcionar o com posto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo (1,2 g; 23%) após cromatografia sobre gel de sílica. EXEMPLO 105
* HC1
* HC1 s H di-cloridrato de (+)-cis-1,2,3,4,9,9a-hexa-hidro-N,2-dimetil--4aH-indeno[2,1-c]piridin-4a-amina
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 84 efectuou-se a redução do produto de benzil-amina do Exem pio 104 (0,8 g; 2,0 mmol) para proporcionar o composto em epígrafe. 100
8-[(fenil-meoxi)metil]-1,4-dioxospiro]4,5]decano A uma solução de hidreto de sódio (2,5 g; 105 mmol) em tetra-hidrofurano seco (150 ml) adicionou-se, através de um funil de adição, uma solução de l,4-dioxa-spiro[4,5]de-can-7-metanol (Berkowitz, W. F., e outros, J. Org. Chem., 1987, 52, 1119), (15 g; 87,1 mmol) e de tetra-hidrof urano seco (25 ml) Depois de se ter agitado durante 30 minutos adicionou-se brometo de benzilo (11,4 ml; 95,8 mmol). Agitou-se a mistura durante 4 dias â temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção sobre água e estratificaram-se os componentes orgânicos utilizando éter. Procedeu-se à secagem (MgSO^) da camada etérea, con centrou-se no vácuo e submeteu-se a cromatografia para proporcionar 19,4 g (rendimento de 85%) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor. EXEMPLO 107
101
(V
> 4-[(fenil-metoxi)-etil]ciclo-hexanona A uma solução do composto do Exemplo 106 (18,43 g; 70,2 mmol) em tetra-hidrofurano (400 ml) adicionou-se 50 ml de uma solução aquosa de HC1 a 2% e agitou-se durante 24 horas. Concentrou-se a mistura no vácuo e estratificou-se com éter a solução residual. Procedeu-se â secagem (MgSO^) da camada etérea, concentrou-se no vácuo e depois submeteu-se a cromatogra-fia para proporcionar 11,16 g (73% de rendimento) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor. EXEMPLO 108
Br
2-[(2-bromo-fenil)metil]-4-[(fenil-metoxi)-etil]-ciclo-hexanona A uma solução de N,N-di-isopropil-amina (6,1 ml; 43,4 mmol) em tetra-hidrofurano seco (50 ml) , à temperatura de 0°C, adicionou-se n-butil-lítio (1,6 M em hexano), (27 ml; 43,4 mmol). Lentamente adicionou-se esta solução a uma solução arrefecida (-78°C) do produto do Exemplo 107. Depois de se ter agitado durante 30 minutos adicionou-se uma solução de brometo de 2-bromo-benzilo (8,3 g; 33,4 mmol). Agitou-se a mistura durante 6 horas ã temperatura de 0°C e depois verteu-se em água. Estratificaram-se os componentes orgânicos com éter (500 ml). Procedeu-se â secagem (MgSO^) da camada etérea, concentrou-se no vácuo e depois submeteu-se a cromatografia para proporcionar 2,94 g (23% de rendimento) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo claro. 102 * ι EXEMPLO 109 * ι
(+)-cis-1,2,3,4/9/9a-hexa-hidro-2-[(fenil-metoxi)metil]-N-(fe-nil-metil)-4aH-flouren-4a-amina
Converteu-se a cetona (1,73 g; 4,5 iranol) do Exemplo 108 num produto ciclizado por um processo idêntico ao do procedimento descrito no Exemplo 93. Submeteu-se o produto a cromatografia para proporcionar 0,37 g (21% de rendimento) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor e espesso. EXEMPLO 110
mono-cloridraro de (+)-cis-4a-amino-2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro--lH-floureno-2-metanol
Submeteu-se o composto do Exemplo 109 (0,71 g; 1,8 mmol) às condições de hidrogenação por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 84. O produto obtido foi submetido a cro matografia para proporcionar 0,32 g (58% de rendimento) do material N-desbenzilado. À solução de éter benzílico (0,32 g; 1,04 103
mmol) em dicloro-metano (5 ml) adicionou-se iodeto de trimetil -sililo (0,74 ml; 5,2 mmol). Adicionou-se a mistura ã temperatu ra ambiente durante 24 horas. Adicionou-se mais 200 ml de di-cloro-metano e lavou-se com água os componentes orgânicos. Procedeu-se ã secagem (MgSO^) da camada de dicloro-metano e depois concentrou-se no vácuo. Converteu-se o óleo incolor no sal clo-ridrato utilizando HC1 isopropanólico para proporcionar 180 mg (68% de rendimento) do composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca, p.f. 259°C.
Exemplo 111
(+)-cis-2-(azido-metil)-1,2,3,4,9,9a-hexa-hidro-N-(fenil-me-til)-4aH-fluoren-4a-amina
Tratou-se com iodeto de trimetil-sililo uma solução do composto do Exemplo 109 em dicloro-metano. Agitou-se a solução ã temperatura ambiente durante 24 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com dicloro-metano e lavou-se com água. Procedeu-se à secagem (MgSO.) da camada de dicloro-metano, concen-trou-se no vácuo e depois submeteu-se a cromatografia. Removeu--se o álcool com éter e tratou-se com tribrometo de fósforo. De pois de se ter agitado durante 8 horas diluiu-se com éter a mis tura de reacção. Lavou-se com água a camada etérea. Procedeu-se à secagem (MgS04) da camada etérea e concentrou-se no vácuo. Re moveu-se o produto com tetra-hidrofurano. Adicionou-se azida de sódio (5 equivalentes) e manteve-se a mistura ao refluxo duran- 104
* te 3 horas. Após o arrefecimento efectuou-se a remoção dos sais por filtração por sucção. Concentrou-se no vácuo a solução resultante e submeteu-se a cromatografia para proporcionar o composto em epígrafe. EXEMPLO 112
di-cloridrato de (*)-cis-4a-amino-2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-lH--floureno-2-metanamina
Hidrogenou-se o composto do Exemplo 111 por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 84. Efectuou-se a cromatografia da diamina. Removeu-se o produto com etanol e tra tou-se com HC1 isopropanólico para proporcionar o composto em epígrafe. EXEMPLO 113
2-[(fenil-metoxi)metil]ciclo-hexanona
Tratou-se uma solução de 1-ciclo-hexenil-oxi--trimetil-silano em tetra-hidrofurano seco utilizando n-butil-. -lítio (1,6 M em hexano) (1,1 equivalentes). Depois de se ter ) agitado durante 45 minutos arrefeceu-se a solução para a tempe- 105
ratura de 0°C e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de cloreto de zinco (0/5 equivalentes) em tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 30 minutos seguindo-se depois a adição de éter cloro-metil-benzílico (1,2 equivalentes) em solução em tetra-hidrofurano. Depois de se ter agitado durante 6 horas adicionou-se água. Estratificou-se com éter os componentes orgânicos, secou-se (MgSO^), concentrou-se no vácuo e depois submeteu-se a cromatografia para proporcionar o composto em epígrafe. EXEMPLO 114
2-[(2-bromo-fenil)metil)-6-[(fenil-metoxi)metil3-coclo-hexanona A uma solução da cetona do Exemplo 113 em ben zeno adicionou-se pirrolidina (4 equivalentes). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 24 horas tendo-se feito a remoção da água que se formou utilizando um equipamento do tipo Dean-Stark Concentrou-se no vácuo a mistura de reacção. Dissolveu-se os componentes orgânicos em dioxano seguindo-se a adição de brome to de 2-bromo-benzilo (1,5 equivalentes). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 6 horas. Adicionou-se água e manteve-se ao refluxo durante 3 horas. Concentrou-se a solução no vácuo até à secura. Os componentes orgânicos restantes foram repartidos entre éter e água. Procedeu-se â secagem (MgSO^) da camada eté rea, concentrou-se no vácuo e depois submeteu-se a cromatogra-fia para proporcionar o composto em epígrafe. EXEMPLO 115 106
(+)-cis-l,2,3,4,9,9a-hexa-hidro-4-[(fenil-metoxi)-metil]-4aH--fluoreno-4a-araina
Ciclizou-se o composto do Exemplo 114 por um processo idêntico ao descrito para o Exemplo 109. Submeteu-se o produto a cromatografia para proporcionar o composto em epígrafe. EXEMPLO 116
mono-cloridrato de (+)-cis-4a-amino-2/3,4,4a,9,9a-hexa-hidro--fluoreno-4-metanol
Hidrogenou-se o composto do Exemplo 115 por um processo idêntico ao descrito para o Exemplo 84. Submeteu-se o produto a cromatografia. Dissolveu-se o produto em éter e tra tou-se com HC1 isopropanólico para proporcionar o composto em epígrafe. EXEMPLO 117 107 c
2-[(2-oxo-ciclo-hexil)metil]-ΙΗ-isoindol-l,3(2H)-ona A uma solução de 1-ciclo-hexenil-oxi-trimetil--silano em tetra-hidrofurano seco adicionou-se n-butil-lítio (1,6 M em hexano), (1,1 equivalentes). Depois de se ter agitado à temperatura ambiente durante 45 minutos arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura de 0°C e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de cloreto de zinco (0,5 equivalentes) em te tra-hidrofurano. Agitou-se a mistura de reacção durante 30 minu tos seguindo-se depois a adição de uma solução de N-(bromo-me-til)ftalimida em tetra-hidrofurano. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 horas. Repartiu-se a mistura de reacção entre água e acetato de etilo. Procedeu-se â secagem (MgS04) da camada de acetato de etilo, concentrou-se no vácuo e depois submeteu-se a cromatografia para proporcionar o composto em epígrafe. EXEMPLO 118
2[[3-[(2-bromo-fenil)metil]-2-oxo-ciclo-hexil]metil]-lH-isoin-dol-1,3(2H)-diona A uma solução do composto do Exemplo 117 em 108
benzeno adicionou-se pirrolidina (4 equivalentes). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 48 horas tendo-se removido a água que se formou utilizando um aparelho do tipo Dean-Stark. Concen trou-se a mistura de reacção no vácuo. Dissolveu-se os componen tes orgânicos em dioxano e adicionou-se brometo de 2-bromo-ben-zilo (1,5 equivalentes). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 18 horas. Adicionou-se água e manteve-se ao refluxo durante mais 3 horas. Concentrou-se a solução no vácuo e repartiu-se os componentes orgânicos restantes entre acetato de etilo e água. Procedeu-se ã secagem (MgSO^) da camada de acetato de etilo,con centrou-se no vácuo e depois submeteu-se a cromatografia para proporcionar o composto em epígrafe. EXEMPLO 119
2-[2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-4a[(fenil-metil)amino]-lH-flouren--4-il]-lH-isoindol-1, 3(2H)-diona
Fez-se a ciclização do composto do Exemplo 118 por um processo idêntico ao do método descrito no Exemplo 93. Submeteu-se o produto a cromatografia para proporcionar o composto em epígrafe.
109 (+)-cis-2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-4a~[(fenil-metil)-amino]-1H--floureno-4-metanamina
Dissolveu-se o composto do Exemplo 119 em to-lueno. A esta solução adicionou-se mono-hidrato de hidrazina (1,2 equivalentes). Manteve-se a mistura ao refluxo durante 8 horas. Filtrou-se a solução para se remover o precipitado. Concentrou--se a camada de tolueno no vácuo e submeteu-se os componentes orgânicos resultantes a cromatografia para proporcionar o composto em epígrafe. EXEMPLO 121
(+)-cis-4a-amino-l,2,3,4,9,9a-hexa-hidro-4H-floureno-4-metana- mina
Hidrogenou-se o composto do Exemplo 120 por um processo idêntico ao do método descrito no Exemplo 84. Submeteu-se o produto a cromatografia e depois dissolveu-se em eta-nol. Tratou-se a solução com HC1 isopropanolico para proporcionar o composto em epígrafe. EXEMPLO 123 COOEt 0
ch3o
- 110 -
1/2,3/4-di-hidro-7-metoxi-l-naftaleno-carboxilato de etilo
Por pio 15 fez-se reagir cionar o composto em
um processo idêntico 7-metoxi-l-tetralona epígrafe na forma de EXEMPLO 124A ao descrito no Exem-(80,7 g) para propor-um óleo (45 g; 45%) .
COOEt COOH
ácido 3,4-di-hidro-7-metoxi-l~naftaleno-carboxilico
Durante 18 horas aqueceu-se ao refluxo uma so lução do produto do Exemplo 123 (45 g) em 500 ml de uma soluçlo aquosa de NaOH IN. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e diluiu-se com H20 (500 ml). Extraiu-se a fa se aquosa com CH^C^ (5 x 25 ml) e acidificou-se com uma solução aquosa de HC1. Arrefeceu-se a solução em banho de gelo, recolheu-se o sólido precipitado e secou-se no vácuo ã temperatura de 60°C para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido (39,5 g; 99%), p.f. 115°C.
EXEMPLO 124B
ácido (+)-cis-1,9,10,10a-tetra-hidro-6-metoxi-l-naftileno-car-boxílico
Por um processo idêntico ao descrito no exem-* pio 16 fez-se reagir o produto do Exemplo 123 (35,9 g) com bu- - 111 - J*· tadieno para proporcionar o composto em epígrafe (22 g; 44%), p.f. 125°C. EXEMPLO 125
(+)-cis-1,4,4a7 9,10,10a-hexa-hidro-4a-isocianato-6-metoxi-fe-treno. A uma solução do produto do Exemplo 124B (5,0 g) em benzeno seco (150 ml) adicionou-se difenil-fosforil--azida (5,2 g) e trietil-amina (2,3 g). Manteve-se a solução ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 24 horas, arrefeceu--se e lavou-se com água e depois secou-se (Na2SO^). A evaporação do solvente proporcionou um óleo que se purificou por croma tografia sobre gel de sílica (9:1; heptano/EtOAc) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de óleo amarelo (3,2 g; 65%) . EXEMPLO 126
(+)-cis-(1,9,10,10a-tetra-hidro-6-metoxi-4a(4H)-fenantrenil)-carbamato de metilo
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 23 converteu-se o produto do Exemplo 125 (1,5 g) no compos-. to em epígrafe no estado sólodo e de cor branca (1,75 g, quanti 112
tativo), p.f. 120-122°C. EXEMPLO 127
(+)-cis-1,9,10,10a-tetra-hidro-6-metoxi-N-metil-4a(4H)-fenan-treno-amina
Por um processo idêntico ao do Exemplo 4 converteu-se o produto do Exemplo 126 (1,7 g) para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (1,4 g; 85%), p.f. 252°C.
Exemplo 128 * HC1
mono-cloridrato de (+)-cis-1,9,10,10a-tetra-hidro-6-metoxi--4a(4H)-fenantreno-amina A uma solução do produto do Exemplo 125 (1,5 g) em benzeno (lo ml) adicionou-se uma solução aquosa de KOH a 50% e vestígios de éter 18-coroa-6. Agitou-se a solução à temperatu ra ambiente durante 96 horas. Tratou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de HC1 3N (300 ml) e extraiu-se com éter (2 x 50 ml), secou-se e concentrou-se. Converteu-se o resíduo para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (0,83 g; 53%), p.f. 270°C. 113 EXEMPLO 129
100 (+)-cis-4b,5,8,8a-9-10-hexa-hidro-4b-amino-3-fenantrenol A uma solução do produto do Exemplo 128 (0,20 g) em CE^C^ (10 ml) adicionou-se BBr^ (2 ml de uma solução 1,0M em CH2C12). Agitou-se a mistura de reacção ã temperatura ambiente durante 18 horas e temperou-se por adição de água.Adi-cionou-se mais CH2C12 (10 ml) e HC1 IN (20 ml). Separou-se a fa se aquosa e alcalinizou-se (pH=10) por adição de NaHCO^. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (5 x 10 ml). Secou-se sobre MgSO^ as fases orgânicas combinadas, filtrou-se e concentrou-se Dissolveu-se o resíduo em HC1 0,5N e liofilizou-se para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (90 mg, 41%), p.f. 156-161°C. EXEMLO 130
ácido (+)-cis-1,3,4,9,10,10a-tetra-hidro-6-metoxi-4a(2H)-fenan-treno-carboxílico
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 20 converteu-se o produto do Exemplo 124A (3,03 g) no com-. posto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (2,5 g; 83%) , • p.f. 171-173°C. 114 EXEMPLO 131
(+)-cis-(1,3,4,9/10,10a-hexa-hidro-6-metoxi-4a(4H)-fenantre-nil)carbamato de metilo
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 23 converteu-se o produto do Exemplo 130 (2,9 g) para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor bran ca (1,76 g, 53%, p.f. 96-99°C. EXEMPLO 132
(+)-cis-1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-6-metoxi-4a(2H)-fenantreno--amina
A uma solução do produto do Exemplo 131 (1,76 g) em THF seco (40 ml) adicionou-se trimetil-silanolato de potássio (2,0 g). Aqueceu-se ao refluxo a solução resultante durante 7 horas. Arrefeceu-se para a temperatura ambiente a mistura de reacção e verteu-se numa solução de HC1 IN. Extraiu-se a solução resultante com éter. Separou-se a fase aquosa e alca linizou-se com NaOH sólido. Extraiu-se a solução alcalina com éter (3 x 25 ml) e depois procedeu-se à secagem (MgSO^) dos ex tractos orgânicos combinados, filtrou-se e tratou-se com HC1 isopropanólico. Secou-se no vácuo o sólido branco obtido proporcionando o composto em epígrafe (0,30 g; 18%), p.f. 256-263°C 115 EXEMPLO 133
(+)-cis-1,3/4/9,10,10a-hexa-hidro-6-metoxi-N-metil-4a(2H)-fe-nantreno-amina
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 4 reduziu-se o produto do Exemplo 131 (1/66 g) para propor cionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (1/3 g; 80%)f p.f. 263-265°C. EXEMPLO 134
(+)-cis-4bf 5,6,7/8,8a,9,19-octa-hidro-4b-(metil-amino)-2-fenan-trenol
Durante 2,5 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução do produto do Exemplo 133 (150 mg) numa solução aquosa de HBr a 48%. Verteu-se a mistura de reacção numa solução aquo sa de NH^OH fria. Extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo (3 x 25 ml), secou-se (MhS04) e filtrou-se. A evapora ção do solvente e a secagem no vácuo proporcionaram o composto em epígrafe no estado sólido e cor de bronze (90 mg; 74%), p. f. 191°C. EXEMPLO 135 116 Γ·
(+)-cis-4b, 5,6,7,8,8a,9,10-octa-hidro-4b-amino-3-fenantrenol
Por ura processo idêntico ap descrito para o produto do Exemplo 132 (0,28 g) converteu-se o composto em epí grafe num sólido branco (88 mg, 33%), p.f. 198-200°C (decomposi ção) . EXEMPLO 136
3,4-di-hidro-4-hidroxi-2H-l-benzo-tio-piran-4-carboxilato de etilo
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 123 converteu-se tio-cromanona (34,4 g) no composto em epígrafe no estado sólido (17,5 g; 34%) p.f. 117-119°C. EXEMPLO 137 COOEt 0
117 3,4-di-hidro-7-metoxi-5-metil-l-naftaleno-carboxilato de etilo
Por um processo idêntido ao descrito no Exemplo 123 converteu-se 3/4-di-hidro-7-metoxi-5-metil-l(2H)-nafta-lenona(4) (J. Org. Chem., 1962, 27, 2015) (43,5 g) no composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo (17,0 g; 30%). EXEMPLO 138
COOEt COOH
ácido 3,4-di-hidro-7-metoxi-5-metil-l-naftaleno-carboxílico
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 19 converteu-se o produto do Exemplo 137 (17,0 g) no compos to em epígrafe o qual recristalizou a partir de éter-di-isopro-pílico/THF para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (10,2 g; 68%), p.f. 149-150°C. EXEMPLO 139
ácido (+)-cis-1,9,10,10a-tetra-hidro-6-metoxi-8-metil-4a(4H)--fenantreno-carboxílico
Por um processo idêntico ao descrito no Exem- 118 I *
pio 16 converteu-se o produto do Exemplo 138 (10,2 g) no composto em epígrafe com o aspecto de um óleo (3,5 g; 28%). EXEMPLO 140
(+)-cis-(1,9,10,10a-tetra-hidro-6-metoxi-4a(4H)-fenantrenil)-carbamato de metilo
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 23 converteu-se o produto do Exemplo 139 (0,55 g) no composto em epígrafe obtendo-se um sólido branco (440 mg; 73%). EXEMPLO 141
(+)-cis-(1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-6-metoxi-8-metil-4a(2H)--fenantrenil)carbamato de metilo
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 20 hidrogenou-se o produto do Exemplo 140 para proporcionar o composto em epígrafe. EXEMPLO 142 119
(+)-cis-1,9,10,10a-tetra-hidro-6-metoxi-N,8-dimetil-4a(4H)--fenantrenamina
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 4 fez-se a redução do produto do Exemplo 140 (0,38 g) para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo (0,30 g; 92%). EXEMPLO 143
(+)-cis-1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-6-metoxi,N,8-dimetil-4a(2H)--fenantreno-amina
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 4 fez-se a redução do produto do Exemplo 141 para proporcionar o composto em epígrafe. EXEMPLO 144 120
(+)-cis-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octa-hidro-l-metil-4b-(metil-amino)--3-fenantrenol
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 134 fez-se a conversão do produto do Exemplo 143 para proporcionar o composto em epígrafe. EXEMPLO 145
(+)-cis-(1,3,4,9 y10,10a-hexa-hidro-4a(2H)-fenantrenil)acetamida A uma solução do composto do Exemplo 2 (0,23 g) em CI^C^ (10 ml) adicionou-se cloreto de acetilo (o,91 g) . Aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 15 minutos. Adicionou-se água (5 ml) e manteve-se o aquecimento durante mais 15 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa com CH^C^ (3 x 10 ml) e depois procedeu-se à secagem (MgS04) das fases orgânicas combinadas, filtrou-se e concentrou -se para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (0,26 g; 97%), p.f. 177°C. EXEMPLO 146 - 121 - 4
(+)-cis-1,3/4,9,10,10a-hexa-hidro-N-etil-4a(2H)-fenantrenamina
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 22 converteu-se o composto do Exemplo 145 (0,26 g) no composto em epígrafe obtendo-se um sólido branco (0,24 g; 95%), p. f. 235-237°C. EXEMPLO 147
trflouro-metano-sulfonato de 6,7-di-hidro-benzo[b]tien-4-ilo A uma solução de 4-ceto-4,5,6,7-tetra-hidro--tianafteno (33,7 g) em CH2C12 (800 ml) ã temperatura de 0°C adicionou-se anidrido tríflico (70 g). Deixou-se a solução resultante em agitação à temperatura de 0°C durante 30 minutos e aqueceu-se depois até ã temperatura ambiente. Concentrou-se a solução castanha resultante e removeu-se o resíduo em heptano/ acetato de etilo 1:1 (11) e depois filtrou-se a suspensão resul tante. Concentrou-se o filtrado e depois filtrou-se o resíduo através de uma almofada de gel de sílica (9:1; heptano/acetato de etilo). Concentrou-se o eluente para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo (55,8 g; 89%). EXEMPLO 148 - 122 -
6,7-di-hidro-benbzo[b]tiofeno-4-carboxilato de metilo
Preparou-se uma solução do composto do Exemplo 147 (55,5 g), de acetato de paládio (1,3 g) e de trifenil--fosfina (3,3 g) em DMF (1000 ml), metanol (360 ml) e trietil--amina (57 ml) e agitou-se vigorosamente sob uma atmosfera de monóxido de carbono, durante 3 horas. Concentrou-se a mistura de reacção e removeu-se o residuo com éter (500 ml) e lavou-se com água (50 ml). Procedeu-se â secagem (MgSO^) da fase orgâni ca, filtrou-se e concentrou-se. A cromatografia do resíduo (gel de sílica, 9:1, heptano/acetato de etilo) proporcionou o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor (17,9 g? 47%) EXEMPLO 149
COOMe COOH
ácido 6,7-di-hidro-benzo[b]tiofeno-4-carboxílico
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 19 converteu-se o produto do Exemplo 148 (22,5 g) no composto em epígrafe no estado sólido (lo,4 g; 50%).
123 ácido (+)-cis-4,5,5a,6-tetra-hidro-nafto[2,1—b]tiofeno-9a(9H)--carboxílico
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 16 converteu-se o produto do Exemplo 149 (10,o g) no composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (2,26 g; 17%) . EXEMPLO 151
ácido (+) -cis-5,5a,6,7,8,9-hexa-hidro-nafto[2,1-b]tiofeno--9a(4H)-carboxílico
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 20 converteu-se o produto do Exemplo 150 (1,89 g) no compos to em epígrafe (0,98 g; 51%) . EXEMPLO 152
(+)-cis-4,5,5a,6-tetra-hidro-nafto[2,1-b]-tien-9a(9H)-il-car-bamato de metilo
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 20 converteu-se o produto do Exemplo 150 (0.37 g) no composto em epígrafe no estado sólodo e de cor branca (018 g; 43%) . 124 Λ exemplo 153 Λ
TMS (+)-cis-4,5,5a, 6-tetra-hidro-nafto[2,1-b]tien9a(9H)-il-carbama-to de 2-(trimetil-silil)etilo
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 21 converteu-se o produto do Exemplo 150 (0,47 g) no composto em epígrafe no estado sólido e com um aspecto ceroso (0,45 g; 67%). EXEMPLO 154
(+)-cis-5,5a,6,7,8,9-hexa-hidro-nafto[2,1-b]tiofeno-9a(4H)-il--carbamato de 2-(trimetil-silil)etilo
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 21 converteu-se o produto do Exemplo 151 (0,72 g) no composto em epígrafe na forma de um óleo (0,33 g; 31%). EXEMPLO 155
S 125 -¾ (+)-cis-4,5,5a,6-tetra-hidro-N-metil-nafto[2,1-b]-tiofen--9a(9H)-amina
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 23 fez-se a redução do produto do Exemplo 152 (0,15 g) para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (60 mg; 41%), p.f. 189-190°C. EXEMPLO 156
TMS
(+)-cis-4,5,5a,6-tetra-hidro-nafto[2,1-b]tiofen-9a(9H)-amina
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 25 fez-se a conversão do produto do Exemplo 153 (0,42 g) pa ra proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (0,16 g; 53%), p.f. 214-'216UC. EXEMPLO 157
(+)-cis-5,5a,6,7,8,9-hexa-hidro-N-metil-nafto[2,1-b]tiofeno--9a(4H)-amina
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 24 fez-se a redução do produto do Exemplo 154 (0,33 g) para - 126 - proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (0,11 g; 46%), p.f. 185-187°C. EXEMPLO 158
TMS
(+)-cis-5,5a,6,7,8,9-hexa-hidro-nafto[2,1-b]tiofeno-9a(4H)--amina
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 25 fez-se a conversão do produto do Exemplo (0,33 g) para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (0,10 g; 45%), p.f. 189-192°C. EXEMPLO 163
Cl
Et02CN
EtC^CNH
Na
Sal sódico de cloro-carbamato de etilo A uma solução de uretano (8,9 g; 0,1 mol) em metanol (100 ml), arrefecida com gelo, adicionou-se uma solução de hipoclorito de t-butilo (10,9 g; 0,1 mol). Decorridos 15 minutos adicionou-se gota a gota uma solução de metõxido de só dio (5,4 g; 0,1 mol) em metanol (100 mol). Evaporou-se a solução no vácuo e isolou-se o composto em epígrafe como resíduo só lido branco o qual se lavou com éter seco e depois secou-se à temperatura ambiente.
Exemplo 164 127 y
Cl J>EtO CN = Te = NCO Et /
EtO„N + Te \ %Na di-imida de N,N'-bis(etoxi)-carbonil)telúrio A uma suspensão de telúrio em pó (6,38 g; 50 mmol) em acetonitrilo seco (100 ml), sob uma atmosfera de azotcv adicionou-se diversas porções de N-cloro-N-sódio-carbamato de etili (14,55 g; 0,1 mmol). Após vigorosa agitação durante 1 ho ra utilizou-se a suspensão/solução do composto em epígrafe sem isolamento adicional. EXEMPLO 165
Cl
Me3Si^\^S02NH2 > MeoSÍCHoCHo-S0oN 3 2 2 2'·
Na
Sal sõdico de N-cloro-2-(trimetil-silil)etano-sulfonamida
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 163 fez-se reagir carbamato de 2-trimetil-silil-etilo ( o qual pode ser preparado pelo método de B. Leov e M.F. Kormendy em J. Org. Chem., 1963, 2j), 3421) , com hipoclorito de t-butilo e com metõxido de sódio para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um pó branco. EXEMPLO 166
Me3Si< .so2n
Cl Na ,SiMe.
Me3Si^ ,S02N=Te=NS02 di-imida de N,Ν'-bis[[2-(trimetil-silil)etil]-sulfonil]telúrio
Por um processo idêntico ao descrito no Exem- 128
pio 164 fez-se reagir temúrio em pó (0,1 mmol) com o sal sódico de N-cloro-2(trimetil-silil)etano-sulfonamida para proporcionar o composto em epígrafe o qual se utilizou também sem isolamento adicional. EXEMPLO 167
[2-[(2-bromo-fenil)metil]ciclo-heptilideno]-carbamato de etilo A uma suspensão/solução de N,N-di-etoxi-carbo-nil-telúrio di-imida em acetonitrilo (15 g), preparada no Exem pio 166, adicionou-se uma solução de 2-[(2-bromo-fenil)-metil]-cicloheptanona (26,7g; 0,1 mol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 24 horas e depois filtrou-se e removeu-se o solvente no vácuo para proporcionar a imina em epígrafe a qual se utilizou sem purificação adicional. EXEMPLO 168
[6,7,8,9,9a,10-hexa-hidro-benz[a]azulen-4b(5H)-il]carbamato de etilo A uma solução da N-etoxi-carbonil-imina (3,38 g; 0,1 mol) do Exemplo 167 em tetra-hidrofurano seco (100 ml) arrefecida para a temperatura dz -78° adicionou-se t-butil-lí-tio por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 83 para pro 129 t ¥
porcionar, após o processamento, o composto em epígrafe. EXEMPLO 169
N-[2-[(2-bromo-fenil)-metil]ciclo-heptilideno]-2-(trimetil-si-lil)etano-sulfoçamida
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 167 tratou-se uma suspensão/solução de di-imida de N,N-di--(2-trimetil-silil-etil-sulfonil)telúrio em acetonitrilo utilizando uma solução de 2-[(2-bromo-fenil)metil]ciclo-heptanona. Também se utilizou o composto resultante sem purificação adicio nal. EXEMPLO 170
N-(6,7,8,9,9a,lQ-hexa-hidro-benz[a]azulen-4b(5H)-il)-2-(trime-til-silil)etano-sulfoftamiãa
Por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 168 efectuou-se a ciclização do produto do Exemplo 169 para proporcionar o composto em epígrafe. EXEMPLO 171
130

Claims (1)

  1. Preparação de mono-cloridrato de (+)-cis-6,7,8,9,9a,10-hexa-hi-dro-benz[a]azulen-4-b(5H)-amina A uma solução do produto do Exemplo 170 em te tra-hidrofurano seco adicionou-se uma solução de fluoreto de tetrabutil-amónio em tetra-hidrofurano (1,1 equivalentes). Man teve-se a solução ao refluxo durante 30 minutos e fez-se o pro cessamento de modo idêntico ao descrito no exemplo 25 para pro porcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor bran ca. REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica por o tratamento de perturbações cerebrovasculares caracterizado por se incorporar como ingrediente activo por admi nistração in vivo numa gama de 0,01 mg/kg até 100 mg/kg, um
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que: 1 2 cada R e R é independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, aril-alquilo inferior, ou um grupo lábil farmaceuticamente aceitável, ou quando considera- 1 2 dos em conjunto R e R formam um anel heterocíclico; 3 4- cada R e R e mdependentemente hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior-tio, halo- géneo, trifluoro-metilo, amino, mono-alquil inferior- -amino, di-alquil inferior-amino; amino-metilo, hidro- ximetilo, metoximetilo, 1-hidroxi-etilo, 1-metoxi-eti- lo, hidroxi-fenil-metilo, metoxi-fenil-metilo, 1-amino -etilo, amino-fenil-metilo, 1-alquil inferior-amino-eti lo, ou alquil inferior-amino-fenil-metilo, o anel A também é tiofeno; 5 6 cada R e R é independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquil in ferior-tio, aldeído, alquil inferior-carbonilo, hidroxi -metilo, alcoxi inferior-metilo, 1- ou 2-hidroxi-etilo, 1- ou 2-alcoxi-etilo, amino, mono- alquil inferior-ami no, di-alquil inferior-amino, amino-metilo, alquil in-ferior-amino-metilo, di-alquil inferior-amino-metilo, 1- ou 2-amino-etilo, 1- ou 2-alquil inferior-amino-eti lo, 1- ou 2-di-alquil inferior-amino-etilo, ou quando C C considerados em conjunto R e R formam um anel carbocí clico ou heterocíclico; o----- no anel C é uma ligação dupla opcional, X' é -CH2-, -CH-, 0, NR, S, ou SO em que R é hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo ou aril-alquilo e n é 0, 1 ou 2 x é -cr7r8-, -c7r8ch2-, -ch2cr7r8-, -CHR7CHR8-, -CR7=CR8-, -CR7R8CH2CH2-, -CH2CH2CR7R8-, -CH2CR7R8CH2-, -CHR7CHR8CH2-, -CH2CHR8CHR7-, -cr7=cr8ch2-, -ch2cr8=cr7-, -chr7s-, -schr7- -CHR70-, ou -OCHR7- em que 7 8 cada R e R é independentemente hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, metoxi, metoxi-alquilo inferior, hidroxi-al-quilo inferior, amino-alquilo inferior, mono- e di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior substituído, ou quando considerados em conjun 7 8 to R e R formam um anel carbocíclico, desde que • 12 - 3 4 . quando R e R forem hidrogénio ou alquilo, R e R forem hi- 132 c g drogénio, R e R forem hidrogénio ou metilo e estiverem na po sição 2 ou 3 e n for 1, X não pode ser desde que adicio ^ 7 o 7 nalmente para os substituintes OC do anel A só um de R e R é 7 8 ~ alquilo, e além de que quando R e R estão no mesmo átomo de 70 ^ carbono, sô um de R e R pode ser um hetetoatomo. - 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por no composto de fórmula I, o ponto de fusão dos anéis B e C ser cis ou trans. - 33 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por no composto de fórmula I o anel A ser benzeno. - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 3, ca- racterizado por no composto de fórmula I, 12 cada R e R ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alquenilo inferior, 3 4 , cada R e R ser independentemente hidrogénio, halogeneo, hi- droxi, hidroxi-metilo, alcoxi inferior, amino, mono-al quil inferior-amino, 1-hidroxi-etilo, 5 6 , cada R e R ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-metilo, amino, amino-metilo, 1-amino- -etilo, mono- e di-alquil inferior-amino-metilo, 1-mo- no- e di-alquil inferior-amino-etilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior-metilo, 1-alcoxi inferior-etilo, ou 133
    quando considerados em conjunto e R8 formarem um anel carbocíclico, n ser 1, X' ser -CH2~ ou -CH-, X ser -CR7R8-, -CHR7CHR8-f -CHR7CR8CH2", -SCHR7-, -CR7=CR8CH -CHR7S-, -CHR70-, -OCHR7-, em que 7 o ^ Á cada R e R é independentemente hidrogénio, com a condição an terior, ou alquilo inferior ou amino-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, mono-alquil inferior-amino- , . 7 -alquilo inferior, quando considerados em conjunto R 8 e R poderem formar um anel carbocíclico, a ----- no anel C ser uma dupla ligação opcional. - 53 - Processo de acordo com a reivindicação 4, ca- racterizado por no composto de fórmula I, 12 cada R e R ser mdependentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alquenilo inferior, 3 4 , cada R e R ser mdependentemente hidrogénio, halogeneo, hi- droxi ou alcoxi inferior, 5 6 . - . ... cada R e R ser mdependentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior, amino-metilo, mono- e di-alquil in-ferior-amino-metilo, hidroxi-metilo, alcoxi inferior-me tilo, X' ser -CH2-, n ser 1, X ser CR7R8-, -CHR7CHR8-, -CHR7CHR8CH9-, -SCHR7-, -OCHR7- em que cada R e R é independentemente hidrogénio com a condição anterior. Processo de acordo com a reivindicação 5, ca- 134
    t À cterizado por no composto de fórmula I cada R e R ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alquenilo inferior, 34, . R e R serem mdependentemente hidrogénio, hidroxi ou me- toxi 5 6. - . R e R serem mdependentemente hidrogénio, hidroxi-meti- X' ser -CH„, lo ou amino-metilo, 2' n ser 1, X ser -CR7R8-, -CHR7CR8-, -CHR7CR8-, ou -SCHR7-, -OCHR7- 7 o em que cada R e R é hidrogénio com a condição anterior. - 7§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o composto de fórmula I ser seleccionado no gru po constituído por: (+)-1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-N-metil-4a(2H)-fenantrenamina, (-)-1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-N-metil-4a(2H)-fenantrenamina, (+)-1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-N-metil-4a(2H)-fenantrenamina, (+)-1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-4a(2H)-fenantrenamina, (-)-1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-4a(2H)-fenantrenamina, (+)-1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-4a(2H)-fenantrenamina, 1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-6-metoxi-4a(2H)-fenantrenamina, 1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-6-metoxi-N-metil-4a(2H)-fenantrenamina, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octa-hidro-4b-amino-3-fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octa-hidro-4b-(metil-amino)-3-fenantrenol, 1,3,4,10a-tetra-hidro-N-2-propenil-4a(2H)-fenantrenamina, . l,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-4a-(metil-amino)-2-fenantreno- -metanol, 135 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-4a-(metil-amino)-2-fenantreno--metanamina, 1,2,3,4,4af 9,10,10a-octa-hidro-N-metil-4a-(metilamino)-2-fenan-treno-metanamina, l,2,3/4,4a/9,10,10a-octa-hidro-6-metoxi-4a-(metilamino)-2-fe-nantreno-metanol, 1,2,3,4,4a,9,10a-octa-hidro-6-metoxi-4a-(metilamino)-2-fenan- treno-metanamina, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-6-metoxi-N-metil-4a-(metilamino)--2-fenantreno-metanamina 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-6-hidroxi-4a-(metilamino)-2-fe-nantreno-metanol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-6-hidroxi-4a-(metilamino)-2-fe- nantreno-metanamina, e 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidro-6-hidroxi-N-metil-4a-(metilamino) -2-fenantreno-metanamina. Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o composto de fórmula I ser seleccionado entre o grupo constituído por: 1,3,4,10a-tetra-hidro-N-metil-4a(2H)-fenantrenamina, e 1,3,4,10a-tetra-hidro-4a(2H)-fenantrenamina. - 9§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o composto de fórmula I ser 5,6,6a,7,8,9,10,11-octa-hidro-N-metil-llaH-ciclo-hepta[a]nafta- 136 len-lla-amina. - 10β - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o composto de fórmula I ser seleccionado entre o grupo constituído por: 6,6a,7,8,9,1O-hexa-hidro-1OaH-di-benzo[b,d]-piran-lOa-amina, e 6,63,7,8/9/10-hexa-hidro-N-metil-loaH-di-benzo[b,d]-piran-lOa--amina. - 11§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o composto de fórmula I ser 6,6a,7,10-tetra-hidro-N-metil-lOaH-di-benzo-[b,d]piran-lOa-ami-na. - 12ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o composto de fórmula I ser seleccionado entre o grupo constituído por: 1,2,3,4,9,9a-hexa-hidro-N,4-dimetil-4aH-fluoren-4a-amina, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-4a-(metilamino)-lH-fluoreno-2-metana-mina, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-N-metil-4a-(metilamino)-lH-fluoreno--2-metanamino, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-N,N-dimetil-4a-(metilamino)-lH-fluore-no-2-metanamina, i37
    2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-4a-(metilamino)-ΙΗ-fluoreno-2-metanol, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-4a-amino-lH-fluoreno-2-metanol, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-4a-amino-lH-fluoreno-2-metanamina, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-6-metoxi-4a-(metilamino)-IH-fluoreno--2-metanol, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-6-metoxi-4a-(metilamino)-lH-fluoreno--2-metanamino, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-6-metoxi-N-metil-4a-(metilamino)-1H--fluoreno-e-metanamina, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-6-hidroxi-4a-(metilamino)-lH-fluoreno--2-metanol, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-6-hidroxi-4a-(metilamino)-lH-fluoreno--2-metanamina, e 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-6-hidroxi-N-metil-4a-(metilamino)-1H--fluoreno-2-metanamina. - 13§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o composto de fórmula I ser seleccionado entre o grupo constituido por: 1,2,3,4,9,9a-hexa-hidro-N-metil-4aH-indeno-[2,1-c]piridin-4a--amina e 1,2,3,4,9,9a-hexa-hidro-N,2-dimetil-4aH-indeno[2,1-c]piridin--4a-amina. - 14§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-. racterizado por o composto de fórmula I, ser seleccionado entre | o grupo constituido por 6,6a,7,8,9,10-hexa-hidro-10aH-di-benzo- 138 .--y - [b,d]-tiopiran-lOa-amina, 6,6a,7,8,9,10-hexa-hidro-10aH-di-benzo[b,d]-tio-piran-lOa-amina, 6,6a,7,10-tetra-hidro-lOaH-di-benzo[b,d]tio-piran-lOa-amina, 6,6a,7,10-tetra-hidro-N-metil-lOaH-di-benzo-[b,d]-tio-piran-lOa -amina. - 15& - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por no composto de fórmula I o anel A ser tiofeno
    - 165 - Método de acordo com a reivindicação 15, cara- cterizado por no composto de fórmula I 12 - . . cada R e R ser mdependentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alquenilo inferior, 3 4 - - cada R e R ser mdependentemente hidrogénio, halogeneo, hidro xi, hidroxi-metilo, alcoxi inferior, amino, mono-alquil inferior-amino, 1-hidroxi-etilo, 5 6 , cada R e R ser independentemente hidrogénio, alquil inferior, hidroxi, hidroxi-metilo, amino, amino metilo, 1-amino--etilo, mono- e di-alquil inferior-amino-metilo, 1-mono e di-alquil-inferior-amino-etilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior-metilo, 1-alcoxi inferior-etilo, ou quan- 5 6 do considerados em conjunto R^ e R° formam um anel car- 139 ,) η bocíclico, ser 1, X' ser -CH2~ ou -CH-, x ser -cr7r8-, -chr7chr8-, -chr7cr8ch2-, -SCHR7-, -CR7=CR8CH2-, -CHR7S-, -CHR70-, -OCHR7-, em que cada R e R é independentemente hidrogénio, com a condição anterior, ou alquilo inferior, ou amino-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, mono-alquil inferior-amino-al 7 8 quilo inferior, quando considerados em conjunto R e R poderem formar um anel carboxílico, a ----- no anel C ser uma dupla ligação opcional. - 17§ - Processo de acordo com a reivindicação 16, ca- racterizado por no composto de fórmula I 12 „ cada R e R ser independentemente hidrogénio, halogeneo, alqui 3 4 „ cada R e R ser mdependentemente hidrogénio, halogeneo, hidro lo inferior, ou alquenilo inferior, 4 e R ser mdependentemi xi ou alcoxi inferior, 5 6 _ cada R e R ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior, amino-metilo, mono- e di-alquil in- ferior-amino metilo, hidroxi-metilo, alcoxi inferior-me tilo, X' ser -CH2-, n ser 1, X ser -CR7R8- -OCHR7-, em 7 8 ~ R e R é independentemente hidrogénio com a condição anterior. 140 - 18§ - t Μ Processo de acordo com a reivindicação 17, ca- racterizado por no composto de fórmula I 12 cada R e R ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior, ou alquenilo inferior, 3 4. - . . . R e R serem independentemente hidrogénio, hidroxi ou me- toxi, R^ e R^ serem independentemente hidrogénio, hidroxi-meti-lo, ou amino-metilo, ' X' ser "CH2, n ser 1, X ser -CR7R8-, -CHR7CR8-, -CHR7CR8CH9-, ou -SCHR7-, 7 Z -OCHR - em que cada R e R é independentemente hidrogénio com a condição anterior. - 19§ - Processo de acordo com a reivindicação 18, ca-racterizado por o composto de fórmula I ser seleccionado entre o grupo constituído por: 5,5a,6,7,8,9-hexa-hidro-9a(4H)nafto[2,1-b]-tiofenamina, 5,5a,6,7,8,9-hexa-hidro-N-metil-9a(4H)-nafto[2,1-b]tiofenamina, e 5,5a,6,9-tetra-hidro-N-metil-9a(4H)-nafto[2,1-b]tiofenamina. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos norte-americanos apresentados em 23 de Março de 1989 e em 27 de Fevereiro de 1990, sob os números de série 327,648 e 483, 482, respectivamente. 'S.iEj Lisboa, 22 de Março de 1990 T-ΜτΒΪΠΓΙ! jl-i, H5©FISEEZiA@j3 li®Kg
    141
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