JPH07508045A - オルニチン・デカルボキシラーゼ阻害性環式アミノオキシ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 オルニチン・デカルボキシラーゼ阻害性環式アミノオキシ化合物本発明は新規の 薬理学的に活性なアミノオキシ化合物、かがる化合物の製造方法、かかる化合物 を含んで成る薬理製剤、ヒト又は動物の身体の処置のための予防的、治療的又は 診断的方法、並びにヒト又は動物の身体の予防的又は治療的処置のため及び薬理 製剤の製造のためのかかる化合物の利用に関する。

最新の知識の状態に従って、成長過程の調節におけるポリアミン・スペルミジン （ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ　ｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ）及びスペルミン（ｓｐｅｒ＋ ５ｉｎｅ）並びにジアミン・プトレシン（ｄｉａｍｉｎｅ　ｐｕｔｒｅｓｃｉｎ ｅ）の参加が推定されている。

多（の細胞機能がポリアミン生合成の阻害により好都合に影響されることができ る。

酵素オルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）はポリアミン生合成の重要な酵素 の一つである。ＯＤＣの活性の低下は低下したポリアミン生合成を招き、それ故 細胞におけるポリアミンレベルの低下を招く。

ＯＤＣインヒビターによるこの酵素の活性の阻害が達し得るとしたら、哺乳動物 細胞（ヒト細胞を含む）におけるポリアミン濃度は影響されつる、即ち、かかる ＯＤＣインヒビターの助けにより低められる。

哺乳類の細胞においては、ＯＤＣは、プトレシン、すなわち、同時にポリアミン 生合成における中間体でもあるジアミン、の合成を触媒する。

今般、驚くべきことに、環状の中心構成成分をもつ本発明の化合物が有利な薬理 学的性質をもっことが発見された。

本発明に係る化合物は、以下の式（１）：Ｈ、Ｎ−（ＣＨ、）　、　−Ａ−（Ｃ Ｈ！　’）　、　−０−ＮＨ！　（１）（式中、 Ａ基がＣ＝−Ｃｓシクロアルキレンであり；ｎが０又はｌであり、そして互いに 独立して、論が０又はｌであり； 但し、ａ）アミノオキシ基Ｈ、Ｎ−０−とアミノ基−ＮＨｌとの間の距離が少な くとも３及び４以下の炭素原子であり、モしてｂ）２つの基Ｈｔ　Ｎ−（ＣＨｔ 　）−−と−（ＣＨ！　）、　−０−ＮＨ、が、＾の同一環炭素原子に結合して いない。）により表される化合物、及びそれらの塩である。

本発明に係る化合物は、シス及びトランス異性体の混合物として又は、好ましく は、純粋なシス又はトランス異性体として存在することができ；不斉炭素原子が 存在する場合（すなわち、Ａが１．４−シクロヘキシレン又は１．３−シクロブ チレン以外の場合）には、これらの炭素原子が互いに独立して（Ｒ）　、（Ｓ） 又は（Ｒ，Ｓ’）配置にあることができる。シス及びトランス異性体の混合物に おいては、それぞれの場合においてシス及びトランス異性体の光学対車体の両方 又はその中の１つだけが存在することができる。純粋なシス又はトランス異性体 であって、純粋なエナンシオマー又はエナンシオマー混合物として、例えば、ラ セミ混合物として、特に純粋なエナンシオマーとして存在することができるもの が、好ましい。

本発明の説明中で使用する用語及び一般的表現を、好ましくは、以下のように定 義する： ２つの基Ｈ２Ｎ−（ＣＩ　、　）　、−と−（Ｃ８ｔ　）、　−０−ＮＨ、が、 同一環炭素原子に結合していないＣ、−Ｃ，シクロアルキレンＡは、環式炭化水 素の二価の基であり、そして１．２−シクロプロピレン；ｌ、２−又は１゜３− シクロブチレン；ｌ、２−又は！、３−シクロペンチレン；及び１．２−、１． ３−又は１．４−シクロヘキシレンから選ばれ；ｌ、２−シクロプロピレン；１ ゜３−シクロブチレン、ｌ、３−シクロペンチレンン又は１．３−若しくは１． ４−シクロヘキシレンが好ましい。

少なくとも３及び４以下の炭素原子のアミノオキシ基Ｈ、Ｎ−０−とアミノ基− ＮＨ、との間の距離は、環Ａ内の炭素原子を数えるときに基Ｈ２Ｎ−（ＣＨｔ　 ）　Ｒ−と基−（ＣＨ＊　）−−０−ＮＨ＊の間の最短の連結が含まれるであろ うように定義される。ｎ及び■の数字の値は、条件ａ）の文脈に従って選ばれ； 好ましくは、ｎが０であり、そして膿が０又はｌである。

本発明にかかわる化合物の塩は酸付加塩、特に薬理学的に許容される酸付加塩、 即ち、使用すべき特定の用量において顕著な毒性を有しない酸付加塩、例えば無 機塩、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸との、又は適当な有機カルボン酸もしく はスルホン酸、例えば酢酸、オクタノン酸、コハク酸、アジピン酸、フマル酸、 ヒドロキシマレイン酸、プロピオン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、サルチル酸 、ｐ−アミノサルチル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、１ ．５−ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸もしくは１．２−エタンジス ルホン酸との、Ｎ−シクロへキシルスルファミン酸との、又は例えばアミノ酸、 例えばグルタミン酸もしくはアスパラギン酸との塩である。−又は二項が、存在 している塩基性基の塩基性に依存して形成されうる。

薬理学的に不適切な塩、例えばピクレート又はパーコレートを、単離又は精製の ために使用できうる。薬理学的に許容される塩のみが治療的に使用され、従って 好適である。

本発明に係る化合物は特に薬理用途において有用な特性を有する。

驚くべきことに、式（＋）の化合物は特に、ジアミンオキシダーゼ（ＤＡＯ）に 対して特異的である酵素オルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）に対して有効 な特異的阻害作用を有することが認められた。

これらはＯＤＣインヒビターの新規なりラスである。

ＯＤＣは、ヒトを含む哺乳動物の事実止金ての細胞において進行するポリアミン 生合成における鍵となる酵素としての重要な役割を果たしている。細胞中のポリ アミン濃度はＯＤＣにより調節される。酵素ＯＤＣの阻害はポリアミンの濃度の 低下をもたらす。ポリアミンの濃度の低下は細胞増殖の阻害を引き起こすため、 ＯＤＣ阻害物質を投与することにより真核細胞そして更には原核細胞、特に急速 に又は無秩序に増殖する細胞の増殖を抑制する、そして更には細胞を殺してしま う又は細胞分裂の開始を抑制してしまうことが可能である。

酵素ＯＤＣの阻害は例えばＪ、　Ｅ、　５ｅｅｌｙとＡ、　Ｅ、　Ｐｅｇｇの０ ｒｎｉｔｈｉｎｅＤｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ　（Ｍｏｕｓｅ　Ｋｉｄｎｅｙ） 、頁１５８−１６１．　Ｈ，Ｔａｂｏｒ　ａｎｄ　Ｃ。

Ｗｈｉｔｅ−Ｔａｂｏｒ（編）　：　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｄｏｇ ｙ、第９４巻：　Ｐｏ１ｙａＩＩｉｎｅｓ。

＾ｃａｄｅＩＩｌｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９８３の方法によ り実証されうる。ラットの肝臓由来のＯＤＣをこの試験（ｉｓｏｌａｔｉｏｎ　 ：　Ｈａｙａｓｈｉ、　Ｓ、−１，とＫａｍｅｊｉ、　Ｔ、、同巻、頁１５４− １５８）に用いたら、式（１）の化合物について約０．０１８Ｍ、好ましくは約 ０．Ｏ１〜１０μＭ、例えば約０．０２〜約７．２μＭに下がったマイクロモル 域におけるＩＣｓ。値が得られる。ＩＣ，。は、ＯＤＣ活性がインヒビター抜き のコントロールの５０％であるインヒビターの濃度である。

ＯＤＣインヒビターとして、式（１）の化合物は抑増殖特性を有し、これは例え ばヒトＴ２４膀胱癌細胞の増殖に対する阻害作用の実証により証明されつる。こ の実証はかかる細胞を５％（Ｖ／Ｖ）の胎児牛血清の加えである「イーグルの最 少必須培地」の中で、３７℃及び５容量％のＣＯ７の多湿インキュベーターの中 で空気中においてインキュベートする手順により行われる。この癌細胞（１００ ０〜１５００）を９６穴マイクロタイタープレートの中に移植し、そして上記の 条件下で一夜インキユベートする。この試験物質を１日目にて系列稀釈で加える 。そのプレートを上記の条件下で５日間インキュベートする。この期間中、コン トロール培養物は少なくとも４回の細胞分裂を経る。

インキュベーション後、これらの細胞を３．３％（重量／容量＝Ｗ／Ｖ）の水性 グルタルアルデヒド溶液で固定し、水で洗い、モしてＯ，ＯＳ％（ｗ／ｖ）の水 性メチレンブルー溶液で染色する。洗浄後、この染料を３％（ｗ／ｖ）の水性塩 酸塩で溶離させる。その後、細胞の数に正比例する穴毎の光学密度（ＯＤ）を光 度計（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ　ｍｕｌｔｉｓｋｉｎ）により６６５　ｎｍで測定する 。そのＩＣ，。値を次式を利用してコンピューターシステムにより計算する。

ＩＣ６゜値は、インキュベーション時間の終了時での低下毎の細胞数がコントロ ール培養物中の細胞の数の５０％しかないときの活性成分の濃度と定義する。式 （Ｄの化合物のＩＣ，、値は好ましくは１０−“〜２．５ＸｌＯ’Ｍに範囲する 。

式（１）の化合物は従って、オルニチンデカルボキシラーゼの阻害に応答する疾 患状態、例えば良性及び悪性腫瘍の処置にとって特に適当である。これらは腫瘍 退化を引き起こすことができ、そして更には腫瘍細胞の転移及び微小転移巣の増 殖を防ぐことができる。それらは更に原虫感染症、例えばトリパノソーマ症、マ ラリア、又はニューモジステイス　カリニイ（ＰｎｅｕＩＩｌｏｎｏｃｙｓｔｉ ｓ　ｃａｒｉｎｉｉ）により引き起こされる肺炎の処置に利用されうる。

式（１）の化合物はかなり寛容でありうる。このことはラットでの試験により実 証されうる：はしめ１３０〜２５０ｇの健康な雄の白子ラット（Ｔｉｆ：ＲＡＩ Ｆ（ＳＰＦ）、ＣＩＢＡ　Ａｎｉｍａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ、５ｔｅｉｎ、 Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）にペレット化標準食品（ＮＡＦＡＧ　Ｎｏ、８９０； ＮＡＦＡＧ、　Ｇｏｓｓａｕ、　５ｗ１ｔｚｅｒｌａｎｄ）及び水を適宜与える 。ｌｏｎ＋の水性溶性の中の式（＋）の化合物２０．６０又は２００　ｍｇ／ｋ ｇ　（濃度０，２　、０．６　；及び２．０％）を別の人工供給によって１４日 間にわたりラットに毎日追加投与する。例えば以下のデーターを投与期間の際に 調べる：死亡率、臨床的徴候、体重、食事消費量、水消費量、聴覚、臨床生化学 、血液学、尿分析、剖検。結果：調査した式（１）の化合物は毎日２００　ｍｇ ／ｋｇまでの用量で毒性の顕著な徴候なしで寛容された。

式（１）の化合物は、選択的ＯＤＣ阻害剤又は他の薬理学的に活性な物質との組 み合わせにおけるものとして使用されることができる。

考えられる組み合わせは、例えば、（ａ）ポリアミン生合成の他の酵素の阻害剤 、例えば、Ｓ−アデノシルメチオニン・デカルボキシラーゼ阻害剤、（ｂ）タン パク質キナーゼＣの阻害剤、（Ｃ）チロシン・タンパク質キナーゼの阻害剤、（ ｄ）サイトカイン、（ｅ）負の成長調節剤、（「）アロマターゼ（ａｒｏｗ＋ａ ｔａｓｅ）阻害剤、（ｇ）アンチエストロゲン（ａｎｔｉｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ ）又は（ｈ）慣用の細胞増殖抑制性の活性成分をもつものである。

好ましい式（＋）の化合物は、 式中、 Ａ基がＣ、−Ｃ，シクロアルキレンであり；ｎが０又はｌであり、そして互いに 独立して、ｍが０又はｌであり； 但し、ａ）アミノオキシ基ＨＩ　Ｎ−０−とアミノ基−ＮＨ、との間の距離が少 なくとも３及び４以下の炭素原子であり、モしてｂ）２つの基Ｈｆｆｉ　Ｎ−（ ＣＨ！　）　、−と−（ＣＨ！　）、　−０−ＮＨ、が、Ａの同一環炭素原子に 結合しておらず、不斉炭素原子が存在する場合には、シス及びトランス異性体の 混合物として、好ましくは、シス又はトランス形態、特に純粋なエナンシオマー として；（不斉炭素原子が存在する場合には、エナンシオマー混合物として又は 、特に純粋なエナンシオマーとして）特にトランス形態において存在するような 化合物；及びそれらの塩である。

特に好ましい式（１）の化合物は、 式中、 Ａ基がＣ５−Ｃｓシクロアルキレンであり；ｎが０であり、そして ｍが０又はｌであり； 但し、ａ）アミノオキシ基Ｈ、Ｎ−０−とアミノ基−ＮＨ、との間の距離が少な くとも３及び４以下の炭素原子であり、モしてｂ）２つの基８２　Ｎ−（ＣＨ２ ）−−と−（Ｃ）＋　１　）い−０−ＮＨｔが、＾の同一環炭素原子に結合して おらず、不斉炭素原子が存在する場合には、シス及びトランス形態において又は シス又はトランス形態の混合物として、好ましくは、シス又はトランス形態にお いて、特に純粋なエナンシオマーとして；（不斉炭素原子が存在する場合には、 エナンシオマー混合物として又は、特に純粋なエナンシオマーとして）特にトラ ンス形態において存在するような化合物；及びそれらの塩である。

さらに特に好ましい式（１）の化合物は、式中、 Ａ基がＣｓ　−Ｃｓ　シクロアルキレンであり；ｎが０であり、そして 閣が０であり； 但し、ａ）アミノオキシ基Ｈ、Ｎ−０−とアミノ基−ＮＨ、との間の距離が少な くとも３及び４以下の炭素原子であり、そしてｂ）２つの基Ｈｔ　Ｎ−（ＣＨｔ 　）−−と−（ＣＨ＊　）、　−０−ＮＨ＊が、Ａの同一環炭素原子に結合して おらず、不斉炭素原子が存在する場合には、シス及びトランス形態において又は シス又はトランス形態の混合物として、好ましくは、シス又はトランス形態にお いて、特に純粋なエナンシオマーとして；（不斉炭素原子が存在する場合には、 エナンシオマー混合物として又は、特に純粋なエナンシオマーとして）特にトラ ンス形態において存在するような化合物：及びそれらの塩である。

非常に特に好ましい式（１）の化合物は、式中、 Ａ基が１．２−シクロプロピレン；ｌ、３−シクロブチレン；１．３−シクロペ ンチレン；又は１．３−若しくは１．４−シクロヘキシレンであり；ｍが０又は ｌであり、そして ｎがｍと独立して０又はｌであり； 但し、アミノオキシ基８２　Ｎ−０−とアミノ基−ＮＨ、との間の距離が少なく とも３及び４以下の炭素原子であり；不斉炭素原子が存在する場合には、シス及 びトランス形態において又はシス又はトランス形態の混合物として、好ましくは 、シス又はトランス形態において、特に純粋なエナンシオマーとして：（不斉炭 素原子が存在する場合には、エナンシオマー混合物として又は、特に純粋なエナ ンシオマーとして）特にトランス形態において存在するような化合物；及びそれ らの塩である。

特に好ましい式（１）の化合物は、 式中、 Ａ基が１．２−シクロプロピレン；１．３−シクロブチレン；ｌ、３−シクロベ ンチレン；又は１．３−若しくは１．４−シクロヘキシレンであり；ｍがＯ又は ｌであり、そして ｎがｌと独立して０又はｌであり； 但し、ａ）アミノオキシ基Ｈ、Ｎ−０−とアミノ基−ＮＨ、との間の距離が少な くとも３及び４以下の炭素原子であり、ｂ）　Ａが１．２−シクロプロピレン又 は１．３−シクロブチレンの場合には、ｎが０又はｌであり；不斉炭素原子が存 在する場合には、シス及びトランス形態において又はシス又はトランス形態の混 合物として、好ましくは、シス又はトランス形態において、特に純粋なエナンシ オマーとして；（不斉炭素原子が存在する場合には、エナンシオマー混合物とし て又は、特に純粋なエナンシオマーとして）特にトランス形態において存在する ような化合物；及びそれらの塩である。

特に好ましい式（１）の化合物は、 式中、 Ａ基が１．２−シクロプロピレン；１．３−シクロブチレン；ｌ、３−シクロペ ンチレン：又は１，３−若しくは１．４−シクロヘキシレンであり；ｎが０であ り、そして ■が０又はｌであり； 但し、アミノオキシ基ＨＩ　Ｎ−０−とアミノ基−ＮＨ雪との間の距離が少なく とも３及び４以下の炭素原子であり；不斉炭素原子が存在する場合には、シス及 びトランス形態において又はシス又はトランス形態の混合物として、好ましくは 、シス又はトランス形態において、特に純粋なエナンシオマーとして；（不斉炭 素原子が存在する場合には、エナンシオマー混合物として又は、特に純粋なエナ ンシオマーとして）特にトランス形態において存在するような化合物；及びそれ らの塩である。

高く好ましい式（１）の化合物は、 式中、 Ａ基が１．４−シクロヘキシレンであり、ｎが０であり、そして ■が０であり、 そしてシス又はトランス形態において、特にトランス形態において存在するよう な化合物；及びそれらの塩である。

高く好ましい式（１）の化合物は、 式中、 Ａ基が１．３−シクロブチレンであり、ｎが０であり、そして ■が０又はｌであり（特にｌが１であり）、モしてシス又はトランス形態におい て、特にトランス形態において存在するような化合物；及びそれらの塩である。

最後に、高く好ましい式（１）の化合物は、式中、 Ａ基が１．２−シクロプロピレンであり、ｎが０又は１であり、そして ｍが１であり、 モしてシス又はトランス形態において、特にトランス形態において存在するよう な化合物；及びそれらの塩である。

特に実施例中において記載する式（１）の化合物及びそれらの塩、特に医薬とし て許容される塩が他のすべてのものを超えて好ましい。

式（１）の新規化合物及びそれらの塩は、それ自体公知の方法により、例えば、 以下の式（ＩＩ）： Ｘ、　Ｘ　２　Ｎ−（ＣＨ２）　、　−Ａ−（ＣＨｔ　）　、　−０−ＮＸ　Ｉ 　Ｘ　、　（１１）１式中、 Ａ、ｎ及び論が式（１）の化合物のため定義したものと同じであり、但し、１） −０−ＮＸ　＊　Ｘ　４基とＸ、Ｘ、Ｎ−基との間の距離が少なくとも３及び４ 以下の炭素原子であり、そして１ｉ）２ツノ基Ｘ＋ＸｔＮ−（ＣＨｙ）　−−と −（Ｃ）Ｉ　ｌ　）、　−０−ＮＸ　Ｉ　Ｘ　１が、Ａの同一環炭素原子に結合 しておらず、そして Ｌ　、Ｘ　ｔ　、Ｘ　ｓ及びｘ４が互いに独立して水素又は−価のアミノ保護基 であり、Ｘ、とＸｓ、ＸｓとＸ、又はＸ、とＸｔ、及びＸ。

とｘ４がそれぞれの場合に一緒になって二価の保護基を形成することもでき、そ して反応に参加しない他の官能基が必要により保護形態において存在し、 ただし基Ｘ、、　Ｘ！、　Ｘｓ及びｘ４の少なくとも１つはアミノ保護基である ）又はそれらの塩から、又はもし塩形成基が存在しているなら、存在のアミノ保 護基を切り離し、 そして所望するなら、獲得できる式（１）の化合物を式（１）の別の化合物に変 換させる、獲得できる異性体混合物を個々の異性体に分ける、及び／又は獲得で きる式（１）の遊離化合物を塩に変換させる、もしくは獲得できる式（１）の化 合物の塩を遊離の化合物もしくは別の塩に変換させる手順により調製できうる。

好適な変異法の詳細な説明 何らかのことわりのない限り、出発材料及び以下の最終生成物における基Ａ、　 ｒｎ及びｎは式（１）の化合物について規定した通りである。

式（＋）の化合物のための条件も、これに従って適用されるべきである。

保護基の除去： 出発材料における官能基、特にアミノ及びヒドロキシル基にとっての保護基には 、特に、慣用の保護基であって、例えば、ペプチド化合物、セファロスポリン、 ペニシリン、核酸誘導体及び糖の合成において通常に用いられているものが含ま れる。これらの保護基は中間体の中に既にあるものであってよく、そして課題の 官能基を所望されない副反応から保護すべきである。保護基の特徴は、即ち所望 されない副反応抜きで容易に導入されること及び容易に切り離されることができ ること、並びに最終産物の中にないことにある。保護基及びその除去は周知であ り、そして例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐｓ　ａｎｄｔｈｅｉｒ　ｒ ｅｍｏｖａｌ　ａｒｅ　ｋｎｏｗｎ　ｐｅｒ　ｓｅ　ａｎｄ　ａｒｅ　ｄｅｓｃ ｒｉｂｅｄ、　ｆｏｒ　ｅｘａｗ＋ｐｌｅ。

ｉｎ　Ｊ、　Ｆ、　Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ 　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”。

Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｌｏｎｄｏｎ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９７３ 及びＴ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒ０ｔｅＣ−ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉ ｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”、　Ｗｉｌｅｙ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒ ｋ、　１９８４に記載されている。アミノ保護基は１価又は２価であることがで きる。

好適な一価のアミノ保護基Ｘ、、　Ｘ、、　Ｘｓ及びｘ４はアシル基、好ましく は低級アルカノイル、例えばホルミル、アセチル又はプロピオニル、ハロー低級 アルカノイル、例えば２−ハロゲノアセチル、特に２−クロロ−１２−ブロモ− １２−ヨード−，２，２，２−トリフルオロ−又は２゜２．２−トリクロロアセ チル、ベンゾイルであって未置換であるか又は例えばハロゲン、低級アルコキシ 、低級アルコキシカルボニルもしくはニトロにより置換されているもの、例えば ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、２−メトキシカ ルボニル−ベンゾイルもしくは４−ニトロベンゾイル、炭酸半エステルのアシル 基、特にアリールメトキシカルボニルであってｌ又は２個のアリール基（それら は好ましくはフェニル、ナフチル又は９−フルオレニルであって未置換であるか 又は例えば低級アルキル、特にｔｅｒｔ−低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチ ル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、例えば塩基及 び／もしくはニトロにより−又は二置換されている）を有するもの、例えば未置 換又は置換化ベンジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカル ボニル、又は置換化ジフェニルメトキシカルボニル、例えばジー（４−メトキシ フェニル）−メトキシカルボニル、２−ハロー低級アルコキシカルボニル、例え ば２．２．２−　トリクロロエトキシカルボニル、２−ブロモメトキシカルボニ ル又は２−ヨードエトキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、特に低級ア ルコキシカルボニルであって低級アルキル基の１位において枝分れしているもの 又は１−もしくは２−位において置換されているもの、特にｔｅｒｔ−低級アル コキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、又は第一低級アルコ キシカルボニル、例えばエトキシカルボニル、アルキルホルムイミドイル、例え ば低級アルキル−ホルムイミドイル、例えば【ｅ「ドブチル−ホルムイミドイル 、スルホ（−３Ｏ，ｌ＋）（これは塩形態、例えばアルカリ金属又はアンモニウ ム塩、例えばナトリウム又はカリウム塩の形態で存在していてよい）、又はアリ ールメチル基、例えばモノ−、ジー、又は特にトリアリールメチル（そのアリー ル基は特に、未置換であるか、又は置換化フェニル基、例えばベンジル、ジフェ ニルメチルもしくはトリフェニルメチル（トリチル）である）である。

特に好適な一価のアミノ−保護基Ｘｌ＋　Ｌ、　Ｘｓ及びｘ４は炭酸半エステル のアシル基、特に低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル又はエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルであって未置換である か又は例えば前記の如きのように置換されているもの、例えば４−二トローペン ジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル又は２−ハロー低級アル コキシカルボニル、例えば２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル；トリチ ル；低級アルカノイル、例えばホルミル及びアセチル、２−メトキシカルボニル −ベンゾイル又は低級アルキルホルミイミドイル基、特にその低級アルキル基が １位において１回もしくは２回技分れしているもの、例えばｔｅｒｔ−ブチル− ホルムイミドイルである。以上のうちで好適な保護基Ｘｌ又はｘ２は低級アルコ キシルカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又は低級アルカノイル 、例えばアセチルである。

基ｘ１及びＸ７、並びに／又はＸｌ、並びに／又はＸ、より構成される好適な二 価のアミノ保護基はモノ−又はジ置換化メチリデン基（Ｘ、及びＸ、の場合はオ キシム誘導体をもたらす）、例えば１−低級アルコキシ（特にメトキシ又はエト キシ）−低級アルキリデン（例えば−エチリデン又は−１−ｎ−ブチリデン）、 例えば＝Ｃ（Ｃ）Ｉｓ）（ＯＣｔＨｉ）、ｌ−低級アルキル（特にメチル又はエ チル）−低級アルキリデン（特に−１−エチリデン）、例えば・Ｃ（ＣＬ）−１ 又はｌ−フェニル−低級アルキリデン、例えば＝ＣＨ−フェニル、及び炭化水素 ジカルボン酸基であって好ましくは両カルボニル基を介して保護すべき窒素に結 合しているもの（ビスアシル誘導体をもたらす）、特にフタロイル又は水素化類 似体であって未置換であるかもしくは置換化ベンゾイルについての前記の如きも のと同一の置換基によって置換されているもの、例えばフタロイル基（これは保 護すべき窒素原子と一緒にＩＨ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン基（フ タルイミド基）を形成する）又は対応のジヒドロ−、テトラヒドロ−もしくはヘ キサヒドロ−フタロイル基、低級アルキル−ジカルボン酸基、例えばコハク酸基 、低級アルケニルジカルボン酸基、例えばマレイン酸基、又はＣＳ−＋ｔビシク ロジカルボン酸基、例えば５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸基である。

その保護基は本発明に係る方法において、周知の方法で、例えば加溶媒分解、特 に加水分解、アルコール分解、アミノ分解、ヒドラジノ分解又はアシド分解によ り、還元により、特に水添分解により、光分解により、又は酵素法の助けにより 切り離せる。存在する保護基の全ての同時排除又は段階排除により、保護基が部 分的に除去された中間体を非精製又は精製形態で更に使用することが可能である 。

保護基の排除は例えば上述の標準的な論文の中に記載されている。

ｌ又は複数のアミノ保護基はその保護基の種類に応じて段階的に又は同時に、周 知の方法で、例えば還元又は加溶媒分解により、特に好ましくは酸性媒質の中で の加水分解により、アルコール分解、アシド分解、アミノ分解又はヒドラジノ分 解により切り離される。

低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、又は トリチル基は、例えば酸、例えば鉱酸、例えば硫酸又はハロゲン化水素酸、例え ば塩酸による、溶媒、特にアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、 又はエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル、又は有機 酸、例えばギ酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸の存在下又は非存在下での、水又は 有機溶媒、例えば塩化メチレンの存在下又は非存在下での、−２０℃〜還流温度 の好適な温度、特にθ℃〜室温での、又は還流温度での処理により遊離されうる 。第一低級アルコキシカルボニルは好ましくはアルカリ条件下で、例えばヒドロ キシ塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カ リウムを用いて、水、水性溶媒、例えばアルコール／水混合物、例えばエタノー ル／水又はメタノール／水、又はアルコール、例えばメタノール又はエタノール の中で、低級アルコキシカルボニルの酸切り離しについて規定した好適な温度に て遊離させる。未置換又は置換化ベンジルオキシカルボニル基は例えば水添分解 により還元的に、即ち適当な触媒、例えばパラジウムの存在下での水素による処 理により、又は液体アンモニア中のナトリウムにより、又はアシド分解により、 特に臭化水素／氷酢酸により切り離せる。２−ハロー低級アルコキシカルボニル は例えば適当な還元剤、例えば亜鉛による、有機溶媒、例えばメタノール又は水 性酢酸の存在下での処理により切り離すことができる。低級アルキル−ホルムイ ミドイル、例えばｔｅｒｔ−ブチルホルムイミドイルは好ましくは塩基、例えば 水酸化物、特にアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウムにより切り離せる 。炭化水素ジカルボン酸基、特にフタロイル基は、例えばヒドラジノ分解により 、例えば更なる水（反応の間に最初に添加されることもできる）及び／又は、有 機溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール、又はエーテル、例えばジエチル エーテルの存在下又は非存在下での、０℃〜還流温度の好適な温度、例えば２０ 〜３０℃又は還流温度でのヒドラジン水和物によるヒドラジノ分解により、アミ ノ分解により、例えば第一アミン、例えば低級アルキルアミン、例えばブチルア ミン、シクロアルキルアミン、例えばシクロヘキシルアミン、又はアリールアミ ン、例えばアニリン、又はアンモニウム塩による、好ましくは極性溶媒、例えば アルコール、例えばメタノール又はエタノール、液体塩素化炭化水素、例えば塩 化メチレン又はクロロホルムの存在下又は非存在下、又は（もし水酸化アンモニ ウムを塩基として用いるなら）水の中で、５０℃〜還流温度の好適な温度、特に 還流温度でのアミノ分解により、又は酸により、特に鉱酸、例えば硫酸又はハロ ゲン化水素酸、例えば塩酸により、水の中で、有機溶媒、例えばアルコール、例 えばメタノールの存在下又は非存在下で、５０℃〜還流温度で、特に還流温度で 酸によって切り離せうる。未置換又は置換化ベンゾイルは好ましくはアルカリ又 は酸条件のもとで、例えば水酸化物塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば 水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムにより、水又は水性溶媒、例えば水／アル コール混合物、例えば水／エタノール又は水／メタノールの中で、５０℃〜その 反応混合物の沸点の好適な温度で、特に還流温度で、又は硫酸又はハロゲン化水 素酸、例えば塩酸の存在下で、水又は水性溶媒、例えば水／アルコール混合物、 例えば水／メタノール又は水／エタノールの中で、水酸化物塩基の存在下での遊 離について述べた好適な温度で切り離す。低級アルカノイル保護基の遊離のため には、例えばヒドロキシ塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナト リウム又は水酸化カリウムによる、水又は水性溶液の中での、５０℃〜還流温度 の好適な温度での、例えば還流温度でのアルカリ加水分解又は、例えば、鉱酸、 例えばハロゲン化水素酸又は硫酸例えば、水性塩化水素酸又は硫酸による、加熱 の影響下での例えば先に述べた温度における酸加水分解が好適に利用される。ス ルホ（塩形態を含む）は好ましくは、特に硫酸又はハロゲン化水素酸、例えば塩 酸により、水又は水性溶媒の中で、５０℃〜還流温度の好適な温度で、例えばス チーム蒸留の背景の中で、酸性条件下で切り離すことにより除去するのが好まし い。ｌ−低級アルキルー低級アルキリデンは好ましくは酸性条件下で、例えば硫 酸又はハロゲン化水素酸、例えば塩酸の存在下、水又は水性溶媒の中で、５０℃ 〜その反応混合物の沸点の好適な温度で、例えば還流又はスチーム蒸留下で切り 離す。ｌ−低級アルコキシー低級アルキリデンは好ましくは酸、例えば硫酸又は ハロゲン化水素酸、例えば塩酸の存在下で、有機溶媒、例えばエーテル、例えば ジエチルエーテルの中で、水の存在下で、０〜５０℃の好適な温度で、特に室温 での反応により遊離させる。

フェニル−低級アルキル−メチル、例えば、１（Ｓ）−フェニルエチルを、水添 分解により、例えば、貴金属触媒であって、例えば、支持材料、例えば、酸化ア ルミニウム、シリカ・ゲル、硫酸バリウム、硫酸ストロンチウム、炭酸カルシウ ム又は活性炭に結合されたものの存在中の水素により、アルコール、例えば、ア ルカン・ヒドロキシド、例えば、エタノール中で、０℃から還流温度までの、例 えば、約５０℃において、好ましくは正常圧力下で、分解することができる。

式（１１）の出発材料を、それ自体公知の方法により、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ− Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ （Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅＩｎｉｓｔｒｙ）、Ｖｏｌｕｉ ＋ｅ　Ｘ／１（１９７１）　ａｎｄ　Ｖｏｌｕｍｅ　Ｅ　１６ａ（１９９０）中 に記載されたものと類似の方法により、合成することができる。

式（Ｉ＋）の化合物は、好ましくは、以下の式（ＩＩＩ）：Ｘ、　Ｘ　２　Ｎ− （Ｃ１ｌ　、　）、　−Ａ−（ＣＩｌ、　）　、　−ｗ＋　（Ｉｌｌ）１式中、 ＾、ｎ及び１が式（りの化合物のため定義したものと同じであり、但し、ａ）− Ｗ、基とＸ、ＸｔＮ−基との間の距離が少なくとも３及び４以下の炭素原子であ り、モしてｂ）２つの基−（ＣＩｌ　ｔ　）−−Ｗ　＋とＸ　＋　Ｘ　ｒ　Ｎ− （ＣＨｔ　）−−が、＾の同一環炭素原子に結合しておらず；そして Ｘ、とＸ、が互いに独立して水素又は−価のアミノ保護基であり、但しＸ、とＸ ｔ基の中の少なくともｌがアミノ保護基であり、又はＸ＋　とｘ２が一緒になっ て二価の保護基を形成することもでき、そして Ｗｌがヒドロキシル又は脱離基である。１により表される出発材料又はそれらの 塩から； 以下の式（ｍ： Ｘ　Ｉ　Ｘ　、　Ｎ−０１１（ＩＶ） （式中、 Ｘ、及びＸ、が式（目）の化合物のために定義したものと同じである。１により 表されるヒドロキシアミン又はそれらの酸添加塩との反応により、合成される。

式（Ｉｌｌ）の化合物において、基Ｗ１は、ヒドロキシル又は離脱基、好ましく は誘導化ヒドロキシル基、例えば脂肪族もしくは芳香族置換基により置換された スルホニルオキシ、例えば低級アルカンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホ ニルオキシ、又はアリールスルホニルオキシ（＝アリール−ｓｏｗ−ｏ−）　（ ここでアリールは６〜１４個の炭素原子を有し、好ましくはフェニル、ナフチル 、インデニル又はインダニルであり、そして未置換であるか、又は３個まで基、 例えば低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、又はハ ロゲン、例えばフッ素、塩素もしくは臭素により置換されている）、例えばアル キルフェニルスルホニルオキシ（＝低級アルキルフェニルー３Ｑ、−０−）、例 えばｐ−トルエンスルホニルオキシ、置換化低級アルカンスルホニル基、例えば ハロー低級アルカンスルホニル、例えばトリフルオロメタンスルホニル、又は特 に遊離ヒドロキシル基又はハロゲン原子、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素であ る。

もしＷｌがヒドロキシルであるなら（これは式（ＩＩ）の化合物の製造工程の好 適な態様である）、その反応は好ましくは分子内脱水反応によって実施する。特 に適切な反応はＭｉ　ｔｓｕｎｏｂｕ反応の変異法であり（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 、　６８２　（１９７６）に類似）、それにおいては式（ＩＩりの化合物を、上 記の式（ｍのアミノ保護ヒドロキシルアミン（そのアミノ基は好ましくは上記の 二価のアミノ保護基のいづれかにより保護されている）、例えばＮ−ヒドロキシ フタリミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド 又はアセトヒドロキサミン酸エチルエステル、特にＮ−ヒドロキシフタリミド及 びトリアリールホスフィン（そのアリールは好ましくは６〜１４個の炭素原子を 有し、そして−環、二環又は三環式、例えばフェニル、ナフチル、インデニル又 はインダニルである）、例えばトリフェニルホスフィン、並びにＮ、　Ｎ’−ア ゾジカルボン酸ジエステル、例えばＮ、　Ｎ’−アゾジカルボン酸ジエステル、 例えばＮ、　Ｎ’−アゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル、例えばジエチル Ｎ、　Ｎ’−アゾジカルボキシレートと、好ましくは非プロトン性溶媒、例えば エーテル、例えば環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン、又は特に芳香族溶 媒、例えばベンゼン、トルエン又はキシレンの中で、不活性ガス抜きで、又は不 活性ガス、例えば窒素もしくはアルゴンのもとで、且つＯ℃〜８０℃の好適な温 度、特に１０〜４０℃、例えば２０〜３０℃で反応させる。その反応は好ましく はヒドロキシル基を保有する炭素原子上で反転が起こるように実施する。

この反応は、二価のアミノ保護基、特に得られる式（１１）の化合物における両 カルボニル基を通じて結合している炭化水素ジカルボン酸により保護されている アミノオキシ基をもたらす。

ヒドロキシＷｌは、Ｎ−炭酸低級アルキルエステルアンド、例えば炭酸エチルエ ステル−アシド（Ｈ，Ｃ，−０−（Ｃ＝０）−Ｎｌ）の、有機溶媒、例えばカル ボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、又はエーテル、例えばジー低級ア ルキルエーテル、例えばジエチルエーテルの中での、２０℃〜還流温度、好まし くは還流温度での反応によるニトレン挿入によって、低級アルコキシカルボニル アミノキシへと変換させることもできつる。

もしＷｌが上記の通りの誘導化ヒドロキシル、特にハロゲン原子、例えば臭素原 子、又はアリールスルホニル、例えばトルエンスルホニルであるなら、その反応 は好ましくは式（ｍのアミノ保護化ヒドロキシルアミン （それにおいては、 Ｘ、及びｘ４は一緒になって、上記の通り、カルボニル基又はモノ−もしくはジ ー置換化メチリデン基を介して結合した炭化水素ジカルボン酸基、特に１〜低級 アルキルーアルキリデン又は１−低級アルコキシー低級アルキリデンであり；そ して Ｘ３はスルホであり、そして Ｘ、はスルホであるか、又は ｘ３及びＸ、の一方が水素であり、そして他方が上記の通リアシル基、特に低級 アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−ハロー低級アルコキシ カルボニル、低級アルキル−ホルムイミドイル、未置換もしくは置換化ベンゾイ ル、低級アルカノイル又はスルホである）と行う。この場合における式（ＩＩＩ ）の化合物の、式（ｍの化合物との反応は、好ましくは、有機溶媒、例えば芳香 族溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はキシレンの中に、アルコール、例えば低 級アルカノール、例えばメタノール又はエタノールの中で、極性溶媒、例えばジ ー低級アルキル−カルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジー低級ア ルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、ニトリル、例えばアセトニ リル、ケトン、例えばジー低級アルキルケトン、例えばアセトン、又はエーテル 、例えば環式１−チル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、水（必要な らば、清浄剤、例えばＺｅｐｈｉｒｄ（商標）（＝ベンゾイルードデシルージメ チル−アンモニウムクロリド及びドデシルの代わりにその他のアルキル基を含む その類似体；　Ｂａｙｅｒ、　Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｒｅｐｕｂｌｉｃ　ｏｆ　Ｇｅ ｒｗ＋ａｎｙ）の存在下で）、又は上記の溶媒の混合物の中で、その反応が水又 は非プロトン性溶媒によってあまりにも損われるならば好ましくは無水条件又は 非プロトン性溶媒の非存在下で、塩基試薬又は触媒、特に塩基、例えば炭酸塩又 は炭酸水素塩、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸もしくは炭酸水素カリウ ム又は炭酸もしくは炭酸水素ナトリウム（必要ならば、クラウンエーテル、例え ばジベンゾ−１８−クラウン−６の存在下で）、アルカリ金属水素化物、例えば 水素化ナトリウム、アルカリ金属アミド、例えばアミドナトリウム、アルカリ金 属アルコラード、例えばナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシド（ これは課題のアルコールへのアルカリ金属の添加によってその場で調製すること もできる）、立体障害型アミン、例えば第三アミン、例えばトリエチルアミン、 Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−テトラメチル−メチレンジアミン又は１．８−ジ アザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７一エン（１，５−５）　、ヒドロキシ ル、例えばアルカリ金属ヒドロキシド、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリ ウムの非存在下又は存在下で、又は塩基板きで、式（１ｖ）の化合物の塩を直接 採用することにより、又はそれらはその場で調製することにより（例えばアルカ リ金属、例えばナトリウム又はカリウムの添加により）、０℃〜還流温度での好 適な温度で、又はエバポレーションを伴って、特に２０℃でく４０〜８０℃で、 還流温度で、又はエバポレーションを伴って、不活性ガス、例えばアルゴン又は 窒素を伴って行われ、熟練者は特に適切な条件を選ぶことが可能である。

式（１）の化合物の合成のための好ましい方法は、式（ＩＩＩ）と（１ｖ）の化 合物の反応であって、以下の反応段階における方法において定義するように保護 基のその後の除去により式（１１）の化合物を与えるものである。

式（ＩＩＩ）及び（１ｖ）の化合物は、公知であり、商業的に獲得でき、又はそ れ自体公知の方法により合成されることができる。

式（ＩＩＩ）の化合物は例えば！Ｉｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ１．　Ｍｅｊｈｏｄｅｎ 　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｃｎＣｈｅｍｉｅ　（有機化学の方法）第ＸＩ巻 （１９７１）及び第Ｅ１６ａ巻（１９９０）に記載と類似の方法により調製でき うる。特に、それらは下記の通りに調製される： 以下の式（Ｖ）： ｔｉｔ　Ｎ−（ＣＨ２）　、　−Ａ−（Ｃ１１２）　、　−Ｗ、　”　（Ｖ）（ 式中、 Ｗｌｌがヒドロキシルであり、 ＾、ｎ及びｍが式（＋）の化合物のために定義したものと同じてあり、但し、ａ ）−Ｗ、°基と］１．Ｎ−基との間の距離が少なくとも３及び４以下の炭素原子 であり、モしてｂ）２つの基−（ＣＨｔ　）、　−Ｗ　ｌ”とＨ２Ｎ−（ＣＨ２ ）。−が、Ａの同一環炭素原子に結合していない（これらの化合物は、式（ＩＩ Ｉ）中、Ｗ、がヒドロキシルであり、ｘｌ及びＸ、が水素原子により置換され、 そして残りの基が式（ＩＩＩ）の化合物のために定義したものと同じであるよう な化合物に一致する。）。）により表される化合物を、Ｗｌがヒドロキシルであ る式（ＩＩＩ）の化合物に、式（Ｉｖ）の化合物の合成における保護基の導入の ための、上述の標準的な作業中に又は以下に記載したような条件下で、アミノ保 護基ｘｌ及び／又はｘｔを導入する試薬による反応により、変換する（ｉ又はＸ ３°及びｘ４又ハＸ　４　’　（７）代わりに、Ｘ、及びＸ。

をここで出発化合物において使用する。）。

例えば、アシル基Ｘ＋及びＸ、をアミノ基のアシル化合物のための及び保護基の 導入のための慣方法により導入する。

特に好適な調製は、式（ＩＩＩ）の化合物（ここで 基ｘ１及びＸ、の一方は水素であり、そして他方は炭酸半エステルのアシル基の 基、特に低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又は ベンジルオキシカルボニルであり、そしてその他の基は定義した通りである）の 、式（Ｖ）の化合物からの、式（Ｖｌ）の活性化酸誘導体Ｑｌｔ　（Ｖｌ） （式中、 Ｑは炭酸半エステルのアシル基、特に低級アルコキシカルボニル又はベンジルオ キシカルボニルであり、一方Ｗ２は反応性誘導化ヒドロキシル基、好ましくはア ゾリド、例えばイミダゾリド、ハロゲン、例えば塩素又は臭素、又は特にアシル 基であって、Ｑと同一の炭酸半エステルのオキサを介して結合している基である （従って、式（■１）の化合物は対称性酸無水物、即ち、ジ炭酸塩のジエステル である））の反応によるものである。式（■１）の活性化酸誘導体はその場で、 例えばカルボジイミド、例えばＮ、　Ｎ’　−ジ低級アルキル−又はＮ、　Ｎ’ −ジーＣ，−Ｃ，シクロアルキルカルボジイミド、例えばジイソプロピルカルボ ジイミド又はＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下での、好都 合には活性化触媒、例えばＮ−ヒドロキシスクシニミド又はＮ−ヒドロキシベン ゾトリアゾールであって未置換であるか又はハロゲン、低級アルキルもしくは低 級アルコキシにより置換されたものの存在下での反応によっても調製できる。好 都合かつ適切には、塩、例えばアルカリ金属ハライド、例えば塩化ナトリウムが 添加されることができる。

この反応は、好ましくは不活性溶媒、例えばエーテル、例えば脂肪式エーテル、 例えばジエチルエーテル、又は環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジ オキサン、液状塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、又はＮ 、Ｎ−ジ低級アルキル−低級アルカンカルボン酸アミド、例えばジメチルホルム アミド、又はそれらの混合物の中で（特に、環式エーテル又はＮ、Ｎ−ジ低級ア ルキル−低級アルカンカルボン酸アミドを用いるなら、水が存在していることも 可能である）；Ｏ℃〜還流温度、好ましくは１５〜３５℃、例えば室温で行う。

塩基、例えば第三アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ ン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジンが必要な らば加える。

保護基ｘ１及びＸ、の中の１つ又はこの２つから形成された二価の保護基の導入 の前に、式（Ｖ）の中に存在するヒドロキシル基Ｗ１を保護することが望ましい かもしれない。

ヒドロキシ基は、例えば−価の保護基、例えばアシル基、例えば低級アルカノイ ルであって未置換であるか又はハロゲン、例えば塩素により置換されているもの 、例えばアセチル又は２．２−ジクロロアセチル、又は特に保護型アミノ基につ いて述べた炭酸半エステルのアシル基により保護されていてよい。好適なヒドロ キシ保護基は例えば２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル、４−ニトロベ ンジルオキシカルボニル又はジフェニルメトキシカルボニルである。ヒドロキシ ル基は更にトリー低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリル、トリイソプロ ピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルにより、又は特にジメチル−（ ２，３−ジメチル−２−ブチル）シリル（＝テキシルジメチルシリル）、エーテ ル化性基であって容易に切り離れうるもの、例えばアルキル基、例えば【ｅ「ト 低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、オキサ又はチア脂肪式もしくは脂環式 、特に−２−オキサ−又は２−チア脂肪式もしくは脂環式炭化水素基、例えばｌ −低級アルコキシー低級アルキルもしくは！−低級アルキルチオー低級アルキル 、例えばメトキシメチル、■−メトキシエチル、ｌ−エトキシエチル、メチルチ オメチル、ｌ−メチルチオエチルもしくはｌ−エチルチオエチル、又は２−オキ サ−もしくは２−チアシクロアルキルであって５〜７個の環原子を有するもの、 例えば２−テトラヒドロフリルもしくは２−テトラヒドロピラニル、又は対応の チア類似体により、並びに１−フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、ジフ ェニルメチル又はトリチル（そのフェニル基は未置換であるか、又は例えばハロ ゲン、例えば塩素、低級アルコキシ、例えばメトキシ及び／もしくはニトロによ り置換されていてよい）により保護されていてよい。

保護化ヒドロキシル基は好ましくは低級アルコキシカルボニル又はトリー低級ア ルキルシリルにより、特にトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリ ル、ジメチル−（２，３−ジメチル−２−ブチル）シリル又はｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニルにより保護されている。

必要な場合、ヒドロキシル保護基をそれ自体公知の方法により式ＣＶ’）の出発 材料中に導入する。好適な反応条件の例は、例えば、Ｊ。

Ｆ、ＷｏＭｅ（ｌａｉｅ　ａｎｄ　Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅの上述の標準的な作業 中に記載されている。

例えば、トリー低級アルキルシリル保護基を、トリー低級アルキルシリルにより 保護されたヒドロキシル基に、式（Ｖ）の化合物内のヒドロキシル基を、トリー 低級アルキルシリル・ハライド、例えば、トリー低級アルキルシリル・クロライ ドと反応させることにより、不活性溶媒、例えば、シアン化低級アルキル、例え ば、アセトニトリル中で、第三窒素塩基、例えば、１．８−ジアザシクロ［５， ４，０］ウンデカ−７−エンの存在中、０と５０℃との間の、特に１５と３０℃ との間の温度において、変換する。

アミノ保護基ｘ１及びＸｔの導入後、ヒドロキシル保護基をそのアミノ保護基を 同時に除去せずに式（Ｉｌｌ）の対応アミノ保護基から切り離すことができる。

適当なアシル基又は未置換もしくは置換化ｌ−フェニル−低級アルキルにより保 護されているヒドロキシル基は、対応の保護化アミノ基に類似して遊離される。

２．２−ジクロロアセチルにより保護されたヒドロキシル基は例えば塩基性加水 分解により遊離され、モしてｔｅｒｔ−低級アルキル又は２−オキサ−もしくは ２−チア−脂肪式もしくは一脂環式炭化水素基により保護されたヒドロキシル基 はアシド分解によって、例えば鉱酸又は強カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸 による処理によって遊離される。

トリー低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリル又はジメチル−（２，３− ジメチル−２−ブチル）シリルは好ましくはアルコール、例えばメタノールもし くはエタノールによる、２０℃〜還流温度の温度での加溶媒分解により切り離さ れる。トリー低級アルキルシリル基は鉱酸、好ましくはフッ化水素酸もしくは強 カルボン酸例えばトリフルオロ酢酸によるアシド分解、又はフッ化物イオンを遊 離せしめる金属もしくは塩基のフッ化物塩、例えばフッ化水素と窒素塩基との酸 付加塩もしくは金属フッ化物、例えばアルカリ金属フッ化物、例えばフッ化ナト リウムもしくはフッ化カリウムとの巨大環式ポリエーテル（クラウンエーテル） の存在下での反応、又は有機系四級塩基、例えばテトラ−低級アルキルアンモニ ウムフルオリドもしくはトリー低級アルキルアリール−低級アルキルアンモニウ ムフルオリド、例えばテトラエチルアンモニウムフルオリドもしくはテトラブチ ルアンモニウムフルオリド又はＮ−ペンジルートリメチルアンモニウムフルオリ ドとの、非プロトン極性溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランもし くはジオキサン、ジメチルスルホキシドもしくはＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド の存在下での、約−２０〜５０℃の好適な温度、例えばＯ℃〜室温での反応によ っても切り離される。

ヒドロキシル−保護基としての２−ハロー低級アルコキシカルボニルは還元剤、 例えば還元性金属、例えば亜鉛、還元性金属塩、例えばクロム（１１）塩により 、又は硫黄化合物、例えば亜ジチオン酸ナトリウム、又は好ましくは硫化ナトリ ウム及び硫化炭素によって除去される。

先に定義したような、ヒドロキシル保護基としてのトリー低級アルキルシリルの 導入及び除去が、特に炭酸の半エステルの基、特に低級アルコキシカルボニルが アミノ保護基Ｘ１及びＸ、として存在する場合に、特に好ましい。

Ｗｌが脱離基である式（Ｉｌｌ）の化合物は、例えば、Ｗｌがヒドロキシルであ る式（Ｉｌｌ）の化合物から、その対応する核基、例えば、スルホニル・ハライ ド、例えば、ブロマイド又はクロライドであって、脂肪族又は芳香族置換基によ り置換されたもの、例えば、低級アルカンスルホニル・ハライド、例えば、メタ ンスルホニル・クロライド、又はアリールスルホニル・ハライド（例えば、アリ ール−３ｏ　、−ＣｌニーＢｒ）、ここで、アリールが６〜１４炭素原子をもち 、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル又はインダニルであり、そして非置 換又は３までの基により、例えば、低級アルキル、例えば、メチル、低級アルコ キシ、例えば、メトキシ、又はハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素により 置換されており、例えば、低級アルキルフェニルスルホニル・クロライド（＝低 級アルキルフェニルー５Ｑ　２−ＣＩ＞、例えば、ｐ−トルエンスルボニル・ク ロライド、置換低級アルカンスルホニル・ハライド、例えば、ハロー低級アルカ ンスルホニル・クロライド、例えば、トリフルオロメタンスルホニル・クロライ ド、又はハロゲン化水素酸、特に塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素酸との反応 により、必要な場合、好適な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロ ロホルム、塩化メチレン又はジクロロエタン中で第三窒素塩基、例えば、トリー 低級アルキルアミン、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミ ン、ピリジン又はジメチルアミノピリジンの非存在（例えば、ハロゲン化水素酸 を使用する場合）又は存在中で、−７８℃と還流温度の間の、特に−５〜３０℃ の温度において、合成されることができる。上記の条件は、好ましくはハロゲン を除く脱離基ｗ１の導入に好適である。

ハロゲン基は、好ましくは、ｗｌが脂肪族又は芳香族により置換されたその対応 する化合物と、例えば、ハライド、特に金属ハライド、例えば、金属クロライド 、ブロマイド又はヨーシト、例えば、アルカリ金属クロライド、ブロマイド又は ヨーシト又はアルカリ土類金属クロライド、ブロマイド又はヨーシトとの反応に より、好適な溶媒、例えば、ジー低級アルキル・ケトン、例えば、アセトン中で 、−２０℃から還流温度までの、例えば、１０〜３０’Ｃの好ましい温度におい て、適切には、銅、例えば、小片におけるもの又はヨーシトの場合には粉末とし てのものの存在中で、導入されることができる。

遊離アミノ基をもつ式（ｖ）の中間体を介して進めなけらばならずにアミノ保護 基Ｘ、及び／又はｘ２により直接的に保護された式（Ｉｌｌ）の化合物を合成す ることもできる。

このように、式（ＩＩＩ）の化合物であって、式中、 イが１であり、そして Ｘ、及びＸ、の中の１つが水素であり、そして他が水素又は式（１１）の化合物 のために定義したような一価のアミノ保護基であり、そして ｎが０又はＩである化合物を、式（Ｉｎの化合物のために定義した条件により、 以下の式（ｆｌｌ）： ＹがＸｔ又はＸ、のために先に定義したような一価のアミノ保護基、特にアルコ キシカルボニルであり、 八が式（１）の化合物のために定義したものと同じであり、そしてｎ′が０又は ｌであり、 但腰Ａ及び−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｎ−Ｙ）〜［（ＣＨ！　）　、、］−の助けにより 形成される環が４又は５環員をもち、そしチー（Ｃ＝０）−（Ｎ−Ｙ）−［（Ｃ Ｈ！　）　、、］−基の２つの結合がＡの同一炭素原子から生じていない。）に より表される化合物がアミド結合の還元により反応されるような手順により、合 成することもできる。同時開環により生じる還元は、好ましくは、好適なヒドリ ド錯体、例えば、エーテル、例えば、ジエチル・エーテル中の水素化アルミニウ ム・リチウム、アルコール（好ましくは）、例えば、メタノール又はエタノール 中のナトリウム・ポロヒドリド、又はエーテル、例えば、テトラヒドロフラン中 のｄｌｓｉａＩｎｙｌｂｏｒａｎｅ（ｂｉｓ（３−メチル−ｂｕｔ−１−ｙｌ） ポラン）により、−２０℃と５０”Ｃ（７）間の、特に−５と２５℃の間の温度 において、行われる。Ｙは、式（！■）の化合物のために先に定義したようなＸ 、又はＸ、のために定義したもの、特に低級アルコキシカルボニルと同じである ため、ｗｌがヒドロキシルである対応する式（ＩＩＩ）の化合物をここで直接的 に得ることができる。

基への結合は、好ましくはシス配置にあり；対応するシスの式（ＩＩＩ）の化合 物をその後に得る。

式（ＶＩＩ）の化合物は公知であり、又はそれ自体公知の方法により合成される ことができる。

例えば、シスの式ｍｌ）の化合物であって、式中、 Ｙがアミノ保護基としての炭酸半エステルアシル基であり、八が１．３−シクロ ペンチレンであり、そしてｎ゛がＯである化合物を、Ｙが水素原子により置換さ れた名称２−アザビシクロ［２，２，１］へブタン−３−オンと反応させること により、式（１ｖ）の化合物の反応のために先に定義したものに類似する条件下 で、４−ジメチルアミノピリジンの存在中での以下に定義するような式（ｍの化 合物との、好ましくは（Ｙ　＝ｔｅｒｔ−低級アルコキシヵルボニル、例えば、 ｔｅｒｌ−ブトキシカルボニル）、有機溶媒、例えば、エーテル、例えば、テト ラヒドロフラン中での触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在中でのｄｉ− １ｅｒｆ−低級アルキル・ジカーボネート、例えば、ｄｉｉｅｒｔ〜ブチル・ジ カーボネートとの、アシル化により、合成することができる。

２−アザビシクロ［２，２，１］へブタン−３−オンは、例えば、２−アザビシ クロ［２，２，１］ｈｅｐｔ−５−エン−３−オンの二重結合の還元により、特 に触媒、例えば、特に支持体、例えば、活性炭に結合されたパラジウム、白金又 はルテニウムの存在中、必要により、加圧下、例えば、１−１０　ｂａｒの下で 、好適な装置、例えば、Ｐａｒｒ装置の内で、０がら５０℃までの、特に１５か ら３０℃までの温度において、溶媒、例えば、エステル、例えば、酢酸エチル中 での水添により、得られる。２−アザビシクｏ［２，２，１］　ｈｅｐｔ−５− ｘシー３−オンは、例えば、３−ｔｏｓｙｌ−２−アザビシクロ［２，２，１］ ｈｅｐｔａ−２，５−ジエンを、低級アルカン酸、例えば、酢酸中で、Ｏから４ ０℃までの、特に１５と３０℃との間の温度において反応させることにより、得 られ；３−ｔｏｓｙｌ−２−アザビシクロ［２，２゜１］ｈｅｐｔａ−２，５− ジエンは、例えば、Ｏから５０℃までの、特に１５〜３０℃の温度において、シ アン化トシルをシクロペンタジェン上で環付加することにより、得られる。

さらに、式ｍｌ）の化合物を、二重結合に対するシアン化トシルの熱的又は光化 学的環付加及び３−ｔｏｓｙｌ−２−アザビシクロ［２，２，１］ｈｅｐｔａ− ２，５−ジエンのために記載したような合成の類似の続きにより、同様に合成す ることができる。

以下の式（ＶＩＩ［）’： ）１０−（ＣＨ！　）　、−Ａ　”　−（ＣＨｔ　）　、−ＮＨ−Ｙ’　（Ｖｌ ｌｌ）（式中、 Ａｏが（シクロブタンフェニレンを除く）１以上の不飽和結合をもつ３−〜６− 員の環式炭化水素であり、Ｙｏがｘｌ又はＸ、のために先に定義したような一価 のアミノ保護基、特に低級アルカノイル、例えば、アセチル、又は水素であり、 そして他の定義及び条件が式（１）の化合物のためのものに類似し、但し、ａ） −０Ｈ基とＹ”−ＨＮ−基との間の距離が少なくとも３及び４以下の炭素原子で あり、ｂ）２つの基−（ＣＨ、）　、−ＯＨとＹ’−ＨＮ−（ＣＩ　、　）。− が八〇の同一環炭素原子に結合されていない。ｌにより表される化合物から、対 応の式（ＩＩＩ）（Ｙ’・アミノ保護基）又は（Ｖ）　（Ｙ’　＝水素）の化合 物を、その環Ａｔ内の不飽和結合の還元により、合成することができる。不飽和 結合は、好ましくは、二重結合であり、そして八〇は、好ましくは、フェニレン 、シクロペンテニレン、シクロペンタジェン上ン、シクロブテニレン及びシクロ プロペニレンから選ばれ、特にフェニレンである。

還元を、好ましくは、水添により、好適な触媒、特に塩基性重金属又はそれらの 酸化物、例えば、ニッケル又はコバルト（加圧、例えば、５０〜２００　ｂａｒ 下１５０から１９０℃までの温度における、好ましくは、アルコール、例えば、 エタノール中の、又は水性アルカリ、例えば、水酸化アルカリ金属溶液、例えば 、水酸化ナトリウム水溶液の中のニッケル又はＲａｎｅｙニッケル）、又は貴金 属又は酸化貴金属、例えば、白金、酸化白金、パラジウム、酸化パラジウム又は ルテニウム（好ましくは、アルコール、例えば、メタノール又はエタノール、エ ステル、例えば、酢酸エチル、エーテル、例えば、ジオキサン、及び水から選ば れた好適な溶媒中、又は上記溶媒の好適な混合物中；低級アルカン酸、例えば、 酢酸の存在又は非存在中、又は塩基性条件下で、上記の触媒が支持材料、例えば 、活性炭、硫酸バリウム、硫酸ストロンチウム、炭酸カルシウム、酸化アルミニ ウム又はシリカ・ゲルに結合されることを可能にしなから：好適な温度、特に０ と５０℃との間の温度、例えば、室温において；必要により加圧、例えば、約１ と２０　ｂａｒとの間の下）の存在中で、行われる。

式（Ｖｌｌｌ）の化合物の水添と同様に、−Ｎｉｌ−Ｙ’がニトロ基により置換 された類似の化合物の水添も可能であり；その後この水添が、水性アルカリ、例 えば、水酸化ナトリウム溶液中、５０〜８０　ｂａｒの圧力下且つ１５０〜１９ ０℃の温度においてＲａｎｅｙニッケルにより行われる。

対応の式（Ｖ）の化合物は、直接的に得られる。

式（ｆｌ　ｌ　［）の化合物は公知であり、又はそれ自体公知の方法で合成され ることができ、−Ｎｉｌ−Ｙ’がニトロ基により置換された類似の化合物の場合 も同様である。

式（１■）の化合物を、例えば、以下のように合成することができる：Ｘ、又は Ｘ、が−価のアミノ保護基、例えば、先に定義したアシル基である場合、遊離の ヒドロキシアミン又はそれらの塩は、そのｘ、°及びｘ、°がアミノ保護基とし て先に定義したアシルである。）をもたらす式（ＸＸ）又は（ＸＸＩ）の酸又は それらの活性化誘導体との反応により合成されることができ、それは、また、そ の場で、アミノ基のアシル化のための及び例えば、先に述べたそして以下に述べ る標準作業中で記載したような保護基の導入のための慣用の方法により、形成さ れることができる。Ｘ　、　ｌ及びＸ　、　ｌが、例えば、低級アルカノイル又 は非置換又は置換ベンゾイルである場合は、式（１ｘ）又は＜ＸＸ）のヒドロキ シル基が活性化ヒドロキシル基により置換されている活性化ヒドロキシル基は、 例えば、アシルオキシ、ここで、アシルが、好ましくは、Ｘ、ｌ　又はｘｌｏ　 と同じであるが又はこれ以外のものであり、アジド、アゾリド、例えば、イミダ ゾリド、ハロゲン、例えば、塩素又は臭素、又はニトロフェノキシ、例えば、対 応酸無水物、酸アジド又は酸ハライド、特に対応酸クロライドである。活性化酸 誘導体のその場の合成は、例えば、カルボジイミド、例えば、Ｎ、　Ｎ’−ジー 低級アルキル−又はＮ、　Ｎ’−ジーＣ＝　−Ｃｔ　シクロアルキル−カルボジ イミド、例えば、ジイソプロピルカルボジイミド又はＮ、　Ｎ’−ジシクロへキ シルカルボジイミド、の存在中の反応により、有利には、活性化触媒、例えば、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールであっ て非置換又はハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより置換されている ものの存在中で、行われる。塩基、例えば、第三アミン、例えば、トリエチルア ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモル フォリン又はピリジンが、必要により添加される。Ｘ、ｌ　又はｘ、ｌが炭酸の 半エステルの基である場合は、Ｘ、１又はｘ、１　中のヒドロキシル基は、好ま しくは先に定義したような活性化ヒドロキシル基として式（ＩＸ）又は（ＸＸ） の化合物中に存在し；特に、ヒドロキシル基は、その後ハロゲン、例えば、塩素 又は臭素、又はアゾリル基、例えば、イミダゾールイルにより置換される。

アルキルホルムイミドイル基Ｘ、又はｘ４が、ヒドロキシアミン中に、例えば、 Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　１０６．３２７０（１９８４）中にＭｅ ｙｅｒｓ、Ａ、ｅｔ　ａｌ、。

により記載されたものに類似する方法により、導入され；　ｔｅｒｔ−ブチルホ ルムイミドイル基が、例えば、遊離のヒドロキシアミンをＮ。

Ｎ−ジメチル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルホルムアミジンと、還流温度においてト ルエン中の硫酸アンモニウムの触媒量の存在中で反応させることにより、又はあ るいは、ｔｅｒｔ−ブチルホルムアミドと、ＥｔｓＯ＋ＢＰ、　”との塩化メチ レン中の室温における反応により、アミノ化合物の添加及び室温から４０℃まで の温度レンジ内のさらなる反応により、導入される。

ヒドロキシアミンジスルホン酸（ｘ、及びｘ、＝式（ｍの化合物中のスルホ）、 及び特にそのアルカリ土類金属又はアンモニウム塩が、例えば、アルカリ金属ニ ドリットの濃縮溶液とアルカリ金属ホロゲン・スルフェート、又は対応アンモニ ウム塩、及び二酸化硫黄との反応により合成される。

式（ｍの化合物中のアリールメチルＸ、及び／又はｘ４は、例えば、ヒドロキシ アミンと、アリールメチル・ハライド、特にアリールメチル・クロライド又はブ ロマイドとの、ハロゲン原子の核置換による反応により、好ましくは、第三アミ ン、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在中、非プロトン溶媒、例えば 、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサン、又はカルボン酸アミ ド、例えば、ジー低級ホルムアミド、例えば、ジメチルホルムアミド中での反応 により、導入される。

式（１■）の化合物中のＸ、及びＸ、は共に、２価のアミノ保護基である場合に は、以下の合成方法がこれらの出発化合物の合成に好ましい： 式（ＩＶａ）のオキシム誘導体 （Ｘ、、、　）・Ｎ−ＯＨ（ＩＶａ） １式中、 Ｘ　Ｉｚが、ｘＳ及びＸ、の場合において式（１１）の化合物のための先に定義 したような２価のモノ−又はジ置換メチリデン基である。）は、対応アルデヒド 又はケトン中間であって、式（ＩＶａ）中の＝Ｎ−ＯＨが二重結合酸素（：０） により、アルデヒド又はケトンとアミノ化合物との反応に慣用の条件下で、ヒド ロキシアミンとの、好ましくは、特に無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例え ば、塩化水素酸、硫酸、例えば、スルフェート又は硫酸水素としてのもの、燐酸 、例えば、ホスフェート、燐酸水素又は燐酸２水素としてのもの、有機酸、例え ば、低級アルカン酸であって低級アルキル基中ノーロゲン、例えば、フッ素、塩 素又はヨウ素により置換されており、又は好ましくは非置換のもの、例えば、酢 酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸又はトリフルオロ−又はトリクロロ酢酸、スルホ ン酸、例えば、低級ア／１カンスルホン酸、例えば、メタン−又はエタンスルホ ン酸又はエタンジスルホン酸、又は芳香族スルホン酸、例えば、ベンゼン−又は ナフタレンスルホン酸又はナフタレン−１，５−ジスルホン酸との塩として、又 は二重塩、例えば、Ｚｎ（ＮＨ＊　ＯＨ）　ｔ　Ｃ１ｔ　（Ｃｒｉｓｍｅｒｓ試 薬）の形態で、置換されているものから； その対応アルデヒド又はケトンと、水、水性混合溶媒、例えば、水とアルコール 、例えば、メタノール又はエタノールとの混合物、ジー低級−アルキル・スルホ キト、例えば、ジメチル・スルホキシド、又はジー低級アルキル−低級アルカノ イルアミン、例えば、ジメチルホルムアミド、又は有機溶媒、例えば、最後に述 べたもの、又は十分に不活性なニトリル、例えば、アセトニトリル、それらの混 合物又は液体アンモニア中で、好ましくは水性アルコール溶液中で、例えば、メ タノール／水又はエタノール／水中で；−７８℃と還流温度との間の、好ましく は、−３０℃から１００℃までの、特に、５から９０℃までの、例えば、約８０ ℃における温度において：塩基の非存在中で又は好ましくは、ヒドロキシアミン の酸塩の場合には、塩基、特に、ヒドロキシド、例えば、アルカリ金属ヒドロキ シド、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸塩又は重炭酸塩、特 にアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩又は重炭酸塩、 例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリ ウム、弱有機酸の塩、特に低級アルカンカルボン酸のアルカリ金属塩、例えば、 酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム、有機窒素塩基、特に立体妨害性（第二又は第 三）アミン、例えば、ピロリドン、又はピリジン、又はアニオン交換基、例えば 、Ａｍｂｅｒｌ！ｔｅ　＠ＩＲ−４１１、と酸の緩衝下で、アルカリ金属炭酸塩 の存在を特に好ましくしつつ、合成されることができる。

式（ｌＶａ）のヒドロカルビルジカルボン酸誘導体であって式中Ｘ　Ｉｌｌが式 （Ｉｚ）の化合物中のＸ、及びＸ、のための先に定義したような両方のカルボニ ル基を介して結合されたヒドロカルビルジカルボン酸基であるものは、例えば、 ヒドロキシアミンと、その対応する遊離のヒドロカルビルジカルボン酸であって そのヒドロカルビルジカルボニル基を捧げるもの、又はその反応性誘導体との、 反応により合成されることができる。反応誘導体は、例えば、対応するジカルボ ン酸無水物、ジカルボン酸ジアジド又はジカルボン酸シバライド、特に、対応す るジカルボン酸ジクロライド、又は対応する分子内ジカルボン酸無水物（オキサ を介して結合された２つのカルボニル基）、又はその場で形成された反応性誘導 体、例えば、ヒドロキシアミンとの反応において式（１ｘ）及び（Ｘ）の化合物 のために先に記載したように合成されたの、である。この反応は、好ましくは式 （１ｘ）及び（Ｘ）の化合物の反応のために先に記載したものに類似した条件下 で生じる。対応カルボン酸ジエステル、例えば、ジカルボン酸ジー低級アルキル ・エステル、例えば、ジカルボン酸ジメチル又はジエチル・エステルと、ヒドロ キシアミンとのアミノ酸転移も可能である。

式（Ｖ）の化合物は商業的に獲得でき、公知であり、又はそれ自体公知の方法に より合成されることができる。

例えば、式（Ｖ）の化合物は、上述の方法により、Ｙｏが水素又は定義された他 の基により置換された式（Ｖｌｌりの化合物から、又はＹが水素原子により置換 された先に定義した式（Ｖｌｌ）の化合物のアナログの反応により、式（Ｖｌｌ ）の化合物内にアミド結合の還元及び解裂のための上記の条件の下で、合成され ることができる。　式（Ｖ）の化合物であって、 式中、 ＾がＣｓ　−ＣＩ　シクロアルキレン（特に１．３−シクロブチレン）であり、 論が１であり、 ｎが０又はｌ、特に０であり； 但し、ａ）基−Ｗ、′（ヒドロキシル）と基Ｎ、Ｈ−との間の距離が少なくとも ３及び４以下の炭素原子であり、モしてｂ）２つの基、−（ＣＨｘ　）　、　− ｗ＋　”及びＮ　ｔ　Ｈ−（ＣＨｔ　）−一がＡの同一環原子に結合されていな い化合物を、特に、以下の式（Ｘｌ）：Ｈ２Ｃ＝（Ａ”）−［（ＣＨ＃　）　＠ 、１−ＮＨＸＩ　”　（ＸＩ）（式中、 Ａ６″がＣ、−Ｃ，シクロアルカン−イル−イリデン、特にシクロブタン−１− イル−３−イリデンであり、 ｎｌがＯ又はｌ、特に０であり、そしてＸ、１１がｔｅｒｔ−低級アルコキシカ ルボニル、例えば、【ｅ「【−ブトキシカルボニル、又はフェニル−１−低級ア ルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニルであり、但し、ａ）基 Ｈ、Ｃ＝（メチリデン）と基Ｘ　、　”　ＩＮ−との間の距離が少なくとも２及 び３以下の炭素原子であり、モしてｂ）２つの基Ｈ，Ｃ・及びＸ　＋　”　ＩＮ −［（ＣＨｔ　）。、・］−がＡの同一環炭素原子に結合されていない。）によ り表される化合物から、ホウ化水素化（ｈｙｄｒｏｂｏｒｏ−ｎａｔｉｏｎ）に より、好ましくは、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン中の、ＢＨ，により 、ジエチレン・グリコール・ジメチル・ニーチル中のホウ化水素ナトリウム（ｓ ｏｄｉｕ■ｂｏｒｏｈｙｄｒｌｄｅ）及びボロン・トリフルオリドーエーテレー トにより、又は低級アルカン酸、例えば、酢酸、エーテル、例えば、テトラヒド ロフラン中のホウ素化ナトリウムにより、Ｏと４０℃との間の、特に０℃と室温 との間の温度において、そしてその後のアルカリ酸化により、好ましくは、水酸 化アンモニウム又は水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化 カリウム、及び過酸化水素の水溶液により、０と５０℃との間の、特に１５と３ ０℃との間の温度において、そのメチリデン基をヒドロキシメチル基に変換し、 モしてＸＳを同時に引き離しながら、合成する。好ましい態様においては、ＸＩ が引き離されず、そしてｘｌが最後に定義したＸＳにより置換され、モしてＸＩ が水素により置換された式（Ｉｌｌ）の化合物が、他の基を式（ＩＩＩ）の化合 物のために定義したものと同じにしつつ、得られる。

基が定義したようなものと同じであり、特に、八−がシクロブタン−１−イル− ３−イリデンであり、そしてｎｌ　がＯ又は１１特にＯである式（ＸＩ）の化合 物を、例えば、以下の式（Ｘｌｌ）： Ｈ＊　Ｃ（Ａ”）−［（ＣＨｔ　）　１．］−ＣＯＯＨ（Ｘｌｌ）（式中、 八−がＣ、−Ｃ，シクロアルカン−イル−イリデン、特にシクロブタン−１−イ ル−３−イリデンであり、 ｎ”が０又はｌ、特に０であり、 但し、ａ）基Ｈ＊　Ｃ（メチリデン）と基−ＣＯＯＨとの間の距離が少なくとも ２及び３以下の炭素原子であり、モしてｂ）２つの基Ｈ、Ｃ＝及びＨＯＯＣ−［ （ＣＨ＊　）　１．］−がＡの同一環炭素原子に結合されていない。）により表 されるカルボン酸から、式（Ｘｌｌ）のカルボン酸、又は低級アルカン酸、例え ば、酢酸によるそれらの活性化酸誘導体、例えば、酸ハライド又は無水物（これ らは公知の方法により合成されることができる）、アジド塩、例えば、アルカリ 金属アジド、例えば、アジ化ナトリウムによるものを、その酸アジドへ変換し、 そしてそれらを（好ましくは還流下）第三アルカノール、例えば、Ｌｅｒｔ−ブ タノール、又はフェニル−１−低級アルカノール、例えば、ベンジル・アルコー ル中で反応させることにより；好ましくは、還流下での上記アルコール中での有 機燐酸アジド、例えば、ジフェニルホスホリル・アジドのアジドとの反応による その場の酸アジドの直接的合成により；　（Ｃｕｒｔｉｕｓ分解に類似したＸ、 １基の再配置及び形成により、合成する。

ＷＩｏがヒドロキシルであり、 ＾がＣ、−Ｃ，シクロアルキレン、特に１．３−シクロブチレンであり、ｎが１ であり、そして ｍが０であり、上記の条件をもつ、式（ｖ）の化合物を、以下の式（Ｘｌｌｌ） ： Ｎ　＝Ｃ−（Ａ””　）＝０　（Ｘｌｌｌ）（式中、 Ａ０８がＣｓ　−Ｃｓ　シクロアルカン−イル−イリデン、特にシクロブタン− １−イル−３−イリデンであり、但し、ａ）シアノ基とオクソ基（：０）との間 の距離が少なくとも２及び３以下の炭素原子であり、モしてｂ）２つの基オクソ 及びＮ＝Ｃ−がＡの同一環炭素原子に結合されていない。）により表されるケト −ニトリル化合物から、そのシアノ及びケト基の同時又は段階的還元により、例 えば、エーテル、例えば、ジエチル・エーテル又はテトラヒドロフラン中での、 好適なヒドリド錯体、例えば、水素化アルミニウム・リチウム（シアノ基の同時 還元をも可能にする）　、ＬｉＡＩＨ［０Ｃ（ＣＩ＋　３　）　ｓ　］　ｓ又は ｂｉｓ（３−メチル−ｂｕ　ｔ−２−イル）ボラン（ジシアミルボラン（ｄｉｓ ｉａｗ＋ｙｌｂｏｒａｎｅ））によるケト基の第一還元により；又は特に、ホウ 化水素ナトリウム又はシアノホウ化水素ナトリウムにより、適宜ＬｉＣｌの存在 中、水又はアルコール中、例えば、低級アルカノール又は低級アルカンジオール 、例えば、メタノール、エタノール又はエチレン・グリコール中；０と５０℃の 間の、例えば、２５と４０℃の間の温度において；そして（必要な場合）シアノ 基のその後の還元、例えば、好適な重金属触媒、例えば、Ｒａｎｅｙニッケルの 存在中、アルコール、例えば、メタノール又はエタノール中、好ましくはアンモ ニア、例えば、１〜１５重量％のアンモニアの存在中、０と５０℃の間の、例え ば、２５と４０℃の間の温度において、合成することもできる。

式（Ｘｌ１１）のケトニトリルは公知であり、又はそれ自体公知の方法により合 成されることができる。例えば、３−オクソシクロブタン力ルポニトリルは、３ −メチレンシクロブタンカルボニトリルから、水とエーテル、例えば、ジエチル ・エーテルの混合物中で、０と３０℃の間の、特に５と１０℃との間の温度にお いて、オスミウム酸の添加及びアルカリ金属メタペリオデート、例えば、ナトリ ウム・メタペリオデートの遅い添加により、好ましくは、不活性ガス、例えば、 窒素下で、濾過、水弁相溶性有機溶媒、例えば、ハロー低級アルカン、例えば、 クロロホルムによる洗浄、その有機相の蒸発、エーテル、例えば、テトラヒドロ フラン中の残渣の溶解、炭酸水銀及び銀の添加、還流下での放置及び光からの保 護、エーテルの蒸発及び油ポンプの真空中での式（Ｘ［Ｉ＋）の対応生成物の蒸 留により、合成されることができる。３−メチレンシクロブタンカルボニトリル は、アクリロニトリル上のアレーン（プロパンジエン）の環付加により得られる ことができる（Ｃｒｉｐｐｓ、　Ｈ，Ｎ、、　ｅｔ　ａｌ、　ｉｎ　Ｊ、Ａｇ、 ＣｈｅｔＳｏｃ、８１．２７２３−２８（１９５９））。

Ａが式（夏）の化合物のために定義したものと同じであり、特にｌ。

２−シクロプロピレンであり、 閣が１であり、 ｎが１であり、そして Ｗｌ′がヒドロキシルであり、上記の条件をもつ、式（ｖ）の化合物を、 例えば、以下の式（ＸＩＶ）： Ｎ　＝Ｃ−［（ＣＨｗ　）　−−＋　］−Ａ−［（ＣＨｗ　）　ｍ−１１−ＣＯ ｏＧ　（ＸＩＶ）（式中、 Ａが定義したものと同じであり、 Ｇが低級アルキル、例えば、メチル又はエチル、アリール、例えば、フェニル、 ナフチル又はフルオレン−９−イル、又はアリール−低級アルキル、例えば、フ ェニル−、ナフチル−若しくはフルオレン−９−イルメチルであり、そして ｎ及びｌが最後に定義したものであり、但し、ａ）シアノ基と−ＣＯＯＧ基との 間の距離が２炭素原子である。）により表されるシアノカルボン酸エステルが、 その対応の式（Ｖ）の化合物に、そのシアノ及びケト基の同時又は段階的還元に より、例えば、エーテル、例えば、ジエチル・エーテル又はテトラヒドロフラン 中での、好適なヒドリド錯体、例えば、水素化アルミニウム・リチウム（好まし くは、シアノ基の同時還元をも可能にする）又は！、１ＡＩＨ［０ｃ（ＣＨｒ　 ）　ｓ　］　ｓ　＋、：よるエステル基（−ＣＯＯＧ）　（７）第一還元ニヨリ ：又は特に、ホウ化水素ナトリウムにより、適宜ＬｉＣｌの存在中、水又はアル コール中、例えば、低級アルカノール又は低級アルカンジオール、例えば、メタ ノール、エタノール又はエチレン・グリコール中；０と還流温度の間の、特に還 流温度において；又はアルカリ金属、例えば、ナトリウムにより、アルコール中 、例えば、エタノール中；そして（必要な場合）シアノ基のその後の還元、例え ば、好適な重金属触媒、例えば、Ｒａｎｅｙニッケルの存在中、アルコール、例 えば、メタノール又はエタノール中、０と５０℃の間の、例えば、２５と４０℃ の間の温度において；又はエステル基のヒドロキシメチル基への、及びシアノ基 のアミノメチル基への、！バッチにおいて生じる水添により、好適な触媒、特に 塩基性重金属又はそれらの酸化物、例えば、ニッケル又はコバルト（好ましくは 、加圧、例えば、５０〜２００　ｂａｒ下１５０から１９０℃までの温度におけ る、アルコール、例えば、エタノール中の、ニッケル又はＲａｎｅｙニッケル） 、又は貴金属又は酸化貴金属、例えば、白金、酸化白金、パラジウム、酸化パラ ジウム又はルテニウム（好ましくは、アルコール、例えば、メタノール又はエタ ノール、エステル、例えば、酢酸エチル、エーテル、例えば、ジオキサンから選 ばれた好適な溶媒中、又は上記溶媒の好適な混合物中；好ましくは、過剰のアン モニア、例えば、１〜１５重量％のアンモニアの存在中、上記の触媒が好適な支 持材料、例えば、活性炭、硫酸バリウム、硫酸ストロンチウム、炭酸カルシウム 、酸化アルミニウム又はシリカ・ゲルに結合されることを可能にしながら；好適 な温度、特に０と５０℃との間の温度、例えば、室温において；必要により加圧 、例えば、約１と２０　ｂａｒとの間の下）の存在中で、変換されるような方法 において、合成することができる。

式（Ｘｍの化合物は公知であり、又はそれ自体公知の方法により合成されること ができる。例えば、式（Ｘｍの化合物であって、式中、 Ａが１．２−シクロプロピレンであり、そしてＧがエチル（エチル２−シアノシ クロプロパンカルボキシレート）である化合物を、アクリロニトリル上でのエチ ル・ジアゾ酢酸（Ｎ２　ＣＨ−ＣＯ−ＯＥｔ）の環付加（例えば、エチル・ジア ゾアセテートに関して２〜３倍のモル量）により、好ましくは昇温において、特 に還流下、過剰のアシロニトリルの蒸留及び１２０と１７０℃の間の温度までの その後のさらなる加熱により、合成することができる。

他の出発材料が商業的に得られ又は公知であり、又はそれ自体公知の方法により 合成される。

追加方法処置 定義され方法により得られることができ、そして塩形成特性を有する式（＋）の 遊離化合物は、それ自体公知のやり方でそれらの塩に変換されることができる； これらは塩基性化合物であるので、これは、酸又は好適なそれらの誘導体により 処理するとにより行われることができる。

式（１１）の化合物は、さらに、精製目的のために（例えば、純粋形態（例えば 、（Ｓ）又は（Ｒ）配置）において存在する不斉中心をもつ保護基の酸による保 護ジアステレオマー又はエナンシオマーの分離のために）式（１）の化合物から 調製されることもできる。精製された式（＋）の化合物を、その後、先に記載し たように、保護基を除去することにより行う。

いくつかの異性体の形態で存在することができる式（１）の化合物の異性体混合 物を、それ自体公知の方法により個々の異性体に分割することができる。

シス若しくはトランス異性体又は両方を、慣用の方法によりシス及びトランス異 性体の混合物から純粋な形態で得ることができる。

１つの異性体の除去のための又は２つの異性体の分離のための好適な方法は、例 えば、クロマトグラフィー法、例えば、シリカ・ゲル上の吸着クロマトグラフィ ーであって有機溶媒又は混合溶媒、例えば、炭化水素、例えば、液体低級アルカ ン、例えば、ペンタン、ヘキサン又はヘプタン、又はエステル、例えば、低級ア ルキル−低級アルカノエート、例えば、酢酸エチル、又はそれらの混合物により 溶出するもの、必要により、非相溶性溶媒、例えば、水と水弁相溶性有機溶媒、 例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン又はクロロホルムとの間の 多分面、又は分別結晶、例えば、有機溶媒、例えば、芳香族、例えば、ベンゼン 、トルエン又はキシレン中の溶液からのものであって、必要により、純粋なシス 又はトランスによりシーディングするもの、である。

エナンシオマーの混合物は、例えば、個々のエナンシオマーに、好ましくは、光 学的に純粋な塩形成試薬、例えば、（Ｓ、　Ｓ）−又は（Ｒ，Ｒ）−酒石酸、（ Ｒ）−又は（Ｓ）−乳酸、１（Ｒ）−又は１（Ｓ）−カンファースルホン酸又は （Ｌ）−グルタミン酸との塩形成により、分割されることができ、これ故、ジア ステレオマー混合物の分割は、例えば、分別結晶により、及び／又はエナンシオ マー分割は、機械的収穫により、不斉中心をもつ光学的に活性な保護基、例えば 、（Ｓ）−１−フェニルエチルの導入により、そして得られたジアステレオマー の分割は、例えば、分別結晶、好ましくは、クロマトグラフィーにより、例えば 、分画又は吸着クロマトグラフィーにより、又は多層溶媒混合物中の分画により 、そして先に記載したような保護基の除去は、又は光学的に活性なカラム材料、 例えば、光学活性な石英、セルロース、光学活性イオン交換基、アミノプロピル −シリカ・ゲルに共有結合したＤ−ジノトロベンンゾイルフェニルグリシン（Ｐ ｉｒｋｌｅ相）、シリカ・ゲルに結合したＤ−３，５−ジニトロベンンゾイルフ ェニルグリシン、又はシリカ・ゲルに共有結合した、エンジオマーとして純粋な アミノ酸、例えば、（Ｌ）−バリン又は（Ｌ）−プロリン、の上のクロマトグラ フィーにより、好都合且つ適切な場合には、銅錯体の形態においても、得られる ことができる。

式（＋）の化合物の個々の異性体の選択的合成を許容する材料、例えば、純粋な シス又はトランス異性体又はエナンシオマーとして純粋な特に式（１１）の出発 材料が、好ましくは直接的に使用される。

式（＋）の遊離化合物の塩は、それ自体公知のやり方で、好適な溶媒、例えば、 水、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、例えば、ジエチル・エーテ ル、又はそれらの混合溶媒中、例えば、酸、例えば、無機酸、例えば、塩化水素 酸又は硫酸、有機カルボン酸、例えば、アジピン酸、又は有機スルホン酸、例え ば、ベンゼンスルホン酸、又は対応する酸のアミオンを装填された好適なアニオ ン交換試薬、による処理により、合成されることができる。塩は、その遊離の化 合物に、慣用のやり方で、例えば、好適な塩基剤、例えば、遊離溶液中のヒドロ キシ塩基、例えば、アルカリ金属ヒドロキシド、又はヒドロキシドを装填された アニオン交換基による処理により、例えば、クロマトグラフィー又はバッチ工程 により、変換されることができる。

式（１）の化合物の塩の変換は、遊離の化合物の合成により、そして直前に記載 したような、その後のその酸添加塩への変換により、行われることができる。

式（１）の者の中の１つの酸添加塩と酸の、式（１）の化合物の酸添加塩と他の 酸への、第二の新たな酸による直接変換も、可能である。

この変換は、好ましくは、ａ）遊離溶液中の元の酸添加塩を好適な量の新たな酸 、例えば、過剰のものの存在中で反応させることにより、又はｂ）新たな酸のア ニオンにより装填されたアニオン交換基上で、行われる。

また、ゲル・クロマトグラフィー塩変換法が、式（１）の塩基の酸添加塩を他の 酸添加塩に、又はその遊離の化合物又は遊離の塩基をその対応する酸に変換する のに役立つすべての反応のために使用されることができる。

遊離の化合物又は塩、好ましくはハライド、例えば、クロライドの、他の塩、例 えば、ハライド、例えば、クロライドへの変換は、遊離の化合物又は二陰性帯電 酸の塩、例えば、硫酸塩の場合に、特に、式（１）の化合物の結晶塩がこのよう に得られる場合に、遊離の化合物又は塩の場合に、特に好ましいものである。

一般的反応条件 遊離形態において塩形成基をもつ出発材料と塩の形態におけるものとの間の密接 な関係の結果として、そしてまた、遊離形態における式（＋）の化合物と塩の形 態におけるものとの間の密接な関係の結果として、上記及び下記の対応する遊離 化合物又はそれらの塩は、好都合且つ適切には、その対応する塩又は遊離の出発 材料又は式（１）の化合物を意味するものとしても理解されるべきである。

出発材料中に酸基、例えば、スルホ又はカルボキシル基が存在する場合には、例 えば、塩基との塩、例えば、金属塩、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金 属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、アンモ ニウム塩及び窒素塩基との塩、例えば、第四窒素化合物、例えば、ｔｅｔｒａ− 低級アルキルアンモニウム化合物、等が存在することができる。塩基の基が存在 する場合には、例えば、塩が、式（１）の化合物の塩の定義中に述べた酸添加塩 に類似して存在することができる。

それらの塩形成塩基の基をもつ本発明に係る化合物は、その手順及び反応条件に 依存して、遊離形態で又は塩の形態で得られることができる。

それらの塩を含む化合物は、それらの水和物の形態で得られることもでき、又は それらの結晶は、例えば、結晶化のために使用される溶媒を含むことができる。

水和物は、例えば、それを空気中に放置することにより、得られた化合物から形 成されることもできる。

反応に参加することを意図されない官能基、特にアミノ及びヒドロキシル基は、 出発材料中に、必要により保護された形態で存在する。保護基、特にアミノ−及 びヒドロキシル−保護基が、必要により、それ自体公知の方法により（例えば、 式（ＩＩ＋）の）出発材料に導入される。好適な反応条件の例は、例えば、Ｊ、 Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ。

”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ＋ｎ１ｓ ｔｒｙ”、ＰＩｅｎｕＩｎＰｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９７３．及びＴ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉ ｖｅ　Ｇｒｏｕｏｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ’、　Ｗｉ　ｌ ｅｙ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８４による標準的な作業において記載されて いる。保護されるべきアミノ基は、化学的に可能なものの文脈内でのみ２つの保 護基により同時に保護されることができる。好ましくは、だた１つの一価の又は ただ１つの二価の保護基が保護アミノ基内に存在する。

獲得できる保護中間体を解放し、又は保護基を引き離すことなくさらに使、用す ることができる。ここでの、導入、使用する保護基の性質及びそれらの除去は、 先に又は後に記載したものに類似する。

不斉中心が保護基内に存在し、そしてこの基がエナンシオマーとして純粋である 場合には、例えば、（Ｓ）−フェニル−低級アルキル−メチル、例えば、１（Ｓ ）−フェニルーエチルにおいては、中間体の対応のジアステレオマーが、エナン シオマーとして純粋な中間体又は工ナンシオマーとして純粋な式（１）の化合物 を、これらのジアステレオマーの分割により、例えば、有機溶媒混合物、例えば 、（ベンゼン又はトルエン）バジエチル・エーテル又はジオキサン）パジー低級 アルキル・ケトン、例えば、アセトン）を使用するシリカ・ゲル上のクロマトグ ラフィーにより、得るために、使用されることができる。

必要により、ヒドロキシル基、例えば、ヒドロキシルＷ　ｌ　、が保護形態にお いて存在することができ；既に述べたアミノ保護基と同様に、対応の保護基は一 価又は二価であることができる（後者の場合、ヒドキシル及びアミノは一緒に保 護されることもできる、すなわち、例えば、■又は２のアミノ保護基Ｌ　、Ｘ　 ｔ　、Ｘ　ｓ及びＸ。

がそれぞれそれらの第二結合によりヒドロキシル基を保護することができる。） 。

ヒドロキシ基は、例えば−価の保護基、例えばアシル基、例えば低級アルカノイ ルであって未置換であるか又はハロゲン、例えば塩素により置換されているもの 、例えばアセチル又は２．２−ジクロロアセチル、又は特に保護型アミノ基につ いて述べた炭酸半エステルのアシル基により保護されていてよい。好適なヒドロ キシ保護基は例えば２．２．２−　トリクロロエトキシカルボニル、４−ニトロ ベンジルオキシカルボニル又はジフェニルメトキシカルボニルである。ヒドロキ シル基は更にトリー低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリル、トリイソプ ロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルにより、又は特にジメチル− （２，３，−ジメチル−２−ブチル）シリル（＝テキシルジメチルシリル）、エ ーテル化性基であって容易に切り離れうるもの、例えばアルキル基、例えばｔｅ ｒｔ−低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、オキサ又はチア脂肪式もしくは 脂環式、特に−２−オキサ−又は２−チア脂肪式もしくは脂環式炭化水素基、例 えばｌ−低級アルコキシー低級アルキルもしくはｌ−低級アルキルチオー低級ア ルキル、例えばメトキシメチル、ｌ−メトキシエチル、ｌ−エトキシエチル、メ チルチオメチル、ｌ−メチルチオエチルもしくは１−エチルチオエチル、又は２ −オキサ−もしくは２−チアシクロアルキルであって５〜７個の環原子を有する もの、例えば２−テトラヒドロフリルもしくは２−テトラヒドロピラニル、又は 対応のチア類似体により、並びに１−フェニル−低級アルキル、例えばベンジル 、ジフェニルメチル又はトリチル（そのフェニル基は未置換であるか、又は例え ばハロゲン、例えば塩素、低級アルコキシ、例えばメトキシ及び／もしくはニト ロにより置換されていてよい）により保護されていてよい。

１分子内で同時に生じたヒドロキシル及びアミノ基は、例えば、二価の保護基、 例えば、非置換又は、好ましくは、例えば、ｌ又は２の低級アルキル基又はオク ソにより置換されたメチレン基により、例えば、非置換又は置換アルキレン、例 えば、低級アルキレン、例えば、イソプロピレン、シクロアルキレン、例えば、 シクロヘキシレン、カルボニル基又はフェニルメチレンにより、−緒に保護され ることができる。

保護ヒドロキシル基は、好ましくは、低級アルコキシカルボニル又はトリー低級 アルキルシリル、特にトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、 ジメチル−（２，３−ジメチル−２−ブチル）シリル又はｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニルにより保護される。

好適なアシル基又は非置換又は置換ｌ−フェニル−低級アルキルにより保護され たヒドロキシル基は、対応の保護アミノ酸と同様に解放される。２．２−ジクロ ロアセチルにより保護されたヒドロキシル基は、例えば、塩基加水分解により解 放され、そしてｔｃｒｔ−低級アルキル又は２−オフサ−若しくは２−チア−脂 肪族又は−環脂肪族炭化水素基により保護されたヒドロキシル基は、酸加水分解 により、例えば、鉱酸又は強カルボン酸、例えば、トリフルオロ酢酸による処理 により解放される。

二価の保護基、好ましくは、例えば、低級アルキルにより、例えば、低級アルキ レンによりモへ若しくはジ置換されたメチレン基、例えば、イソプロピレン、シ クロアルキレン、例えば、シクロヘキシレン、又はフェニルメチレンにより、− 緒に保護された分子内で同時に生じたヒドロキシル及びアミノ基は、特に、鉱酸 又は強有機酸の存在中で、酸ソルボリシスにより解放されることができる。

トリー低級アルキルシリル、例えば、トリメチルシリル又はジメチルシリル−（ ２，３−ジメチル−２−ブチル）シリルは、好ましくは。ソルボリシルにより、 例えば、アルコール、例えば、メタノール又はエタノールにより、２０℃と還流 温度の間の温度において、引き離されることができる。また、トリー低級アルキ ルシリル基は、鉱酸、特にフッ化水素酸、又は強カルボン酸による酸加水分解に より、又はフッ素イオンを解放する金属のフッ素塩又は塩基、例えば、フッ化水 素の酸添加塩及び窒素塩基又は金属フルオリド、例えば、アルカリ金属フルオリ ド、例えば、フッ化ナトリウム又はフッ化カリルムとの反応により、巨大環式ポ リエーテル（”クラウン・エーテル”）の存在又は非存在中、又は有機第四塩基 のフルオリド、例えば、テトラ−低級アルキルアンモニウム・フルオリド又はト リー低級アルキルアリール−低級アルキルアンモニウム・フルオリド、例えば、 テトラエチルアンモニウム・フルオリド又はテトラブチルアンモニウム・フルオ リドにより、非プロトン、極性溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロ フラン又はジオキサン、ジメチルスルホキシド又はＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ ドの存在中、約−２０〜５０℃の好ましい温度において、例えば、０℃と室温の 間の温度において、引き離される。

ヒドロキシル保護基としての２−ハロー低級アルコキシカルボニルは、還元剤、 例えば、還元金属、例えば、亜鉛、還元金属塩、例えば、クロム（１１）塩によ り、又は硫黄化合物、例えば、ナトリウム・ジチオニット又は、好ましくは、ナ トリウム・スルフィド及び２硫化炭素により、除去される。

エステル化ヒドロキシル基、例えば、低級アルカノイルオキシ、例えば、アセチ ルオキシは、エステラーゼにより解放されることもできる。

ヒドロキシル基は、例えば、式（■１）のシス及びトランス化を互いに単に分離 する目的をもって保護されることもできる。これは、特に、トリー低級アルキル シリル保護基を式（ＩＩ＋）の化合物に、対応の保護基の式（Ｖ）の化合物への 導入のために述べた条件の下で、導入することにより行われる。例えば、好まし くは、好適な溶媒又は混合溶媒を溶出剤として使用するシリカ・ゲル上のクロマ トグラフィーによる、シス／トランス異性体のその後の分割の後に、ヒドロキシ ル保護基が、先に述べたように、その分割された異性体から再び引き離される。

上述の反応は、それ自体公知の反応条件下で、溶媒又は希釈剤、好ましくは、使 用される試薬に不活性であり且つそれを溶解又は懸濁させるものの、非存在（試 薬、例えば、それ自体が溶媒として役立ち、又は溶融物として存在する場合）又 は、普通には存在中で、触媒、濃縮剤又は中和剤の非存在又は存在中で、そして 反応及び反応に参加するものの性質に依存して、減少され、正常な又は増加され た温度において、例えば、約−８０℃から約２００℃までの、好ましくは、約− ２０℃〜還流温度の、例えば、約θ〜３０℃の、温度レンジ内で、又は還流温度 において、加圧雰囲気下又は密閉容器内で、適切には、加圧下で、又は不活性雰 囲気中で、例えば、アルゴン又は窒素雰囲気下で、必要な場合には、好都合且つ 適切な場合に、光を遮断し、好適なパラメーターを先に記載したものから選びな がら、行われるこおとができる。特別に述べた特定の反応条件が好ましい。

溶媒及び希釈剤は、例えば、水、アルコール、例えば、低級アルキル・ヒドロキ シド、例えば、メタノール、エタノール又はプロパツール、ジオール、例えば、 エチレン・グリコール、トリオール、例えば、グリセロール、又はアリールアル コール、例えば、フェノール、酸アミド、例えば、カルボン酸アミド、例えば、 ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド、又は１．３−ジメチル−３， ４，５，６−テトラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、又は無機 酸のアミド、例えば、ヘキサメチル燐酸トリアミド、エーテル、例えば、環状エ ーテル、例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサン、又は非理状エーテル、例 えば、ジエチル・エーテル又はエチレン・グリコール・ジメチル・エーテル、ハ ロゲン化炭化水素、例えば、ハロー低級アルカン、例えば、塩化メチレン又はク ロロホルム、ケトン、例えば、アセトン、ニトリル、例えば、アセトニトリル、 酸無水物、例えば、無水酢酸、エステル、例えば、酢酸エチル、ビスアルカンス ルフィン、例えば、ジメチル・スルホキシド、複素環窒素化合物、ピリジン、炭 化水素、例えば、低級アルカン、例えば、ヘプタン、又は芳香族、例えば、ベン ゼン、トルエン又はキシレン、又はこれらの溶媒の混合物、であり、特定の好適 な溶媒を、先に述べた反応のために選ぶことができる。

慣用の方法が、得られることができる式（１）の化合物又はそれらの塩を調製す るために、例えば、過剰の試薬のソルボリシス；再結晶化；クロマトグラフィー 、例えば、分画、イオン又はゲル・クロマトグラフィー；無機と有機溶媒相の間 の分画；単−又は複数の抽出、特に酸性化又は塩基性又は塩含量を増加させた後 のもの；吸湿性基上での乾燥；消化；濾過；洗浄；溶解；蒸発（必要な場合、真 空中又は高真空下でのもの）；蒸留；例えば、油の形態において又はその母液か ら得られた化合物の結晶化であって、その生成物が最終生成物の結晶により種と されることをも可能にするもの；のために使用され、又は繰り返し使用されるこ と等が可能な、上記の２以上の調製段階の組み合わせが使用される。

出発材料及び中間体は、純粋な形態で、例えば、直前に述べたように、調製後に 、部分的に精製された形態せ、又は例えば、粗生成物として直接的に、使用され ることができる。

異性体、例えば、シス／トランス異性体又はエナンシオマーは、本発明に従う化 合物の合成におけるいずれかの好適な段階において、中間体の段階においてか又 は最終生成物の段階においてかにかかわらず、分割されるとかできる。ここで使 用する方法は、ＡｄｄｉｔｉｏｎａｌＰｒｏｃｅｓｓ　Ｍｅａｓｕｒｅの下で先 に記載した方法又はＧｅｎｅｒａｌ　ＲｅａｃｔｉｏｎＣｏｎｄｉｔｉｏｎｓ上 でのセクション中の方法に類似する。異性体として純粋な出発材料だけを直接に 使用することもできる。

実施例中で述べる方法に類似する方法は、出発材料及び最終生成物の両方の製造 のために特に好ましい。

本発明は、いずれかの工程段階における中間体として得られることができる化合 物が出発物質として使用され、そしてその残りの工程段階が行われ、又は出発材 料が反応条件下で形成され、又は誘導体、例えば、その塩の形態で使用されるよ うな工程の態様にも関する。

医薬組成物 本発明は、医薬組成物であって、活性成分として、医薬として許容される式（１ ）の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩を含んで成るものにも関する。

経腸、特に経口、及び非経口投与のための組成物が、特に好ましい。本組成物は 、活性成分を、単独で又は好ましくは医薬として許容される担体と一緒に、含ん で成る。活性成分の投与量は、治療されるべき疾患及び種、年齢、体重、皮膚面 積及び個々の状態、並びに投与モードに依存する。

本医薬組成物は、約５ｘ〜約９５％の活性成分を含んで成り、単一投与形態は、 好ましくは約２０％から約９０％までを含み、そして単一投与されない投与形態 は、好ましくは約５ｘ〜約２０％の活性成分を含む。

投与量単位形態、例えば、コート錠剤、錠剤又はカプセルは、約０．０１ｇから 約２ｇまでの、好ましくは約０．０５から約１．０ｇまでの活性成分、特に０． １から０．６ｇまでを含む。

本発明は、例えば、ＯＤＣの阻害に応答する疾患、特に先に述べた疾患の治療の ための、ＯＤＣ阻害剤としての使用のための医薬組成物の製造のための、式（１ ）の化合物の使用にも関する。

本発明の医薬組成物は、それ自体公知のやり方で、例えば、慣用の混合、粒状化 、コーティング、溶解又は凍結乾燥の方法により、製造されることができる。こ のように、経口投与のための医薬組成物は、活性成分を１以上の固体担体と組み 合わせ、適切には、得られた混合物を粒状化し、そして適切には、追加の賦形剤 の添加により、その混合物又は粒状物を、所望により、錠剤又はコート錠剤コア に加工することにより、得られることができる。

好適な担体は、特に、増量剤、例えば、糖、例えば、ラクトース、シュクロース 、マニトール又はソルビトール、セルロース調製物及び／又は燐酸カルシウム、 例えば、燐酸３カルシウム又は燐酸水素カルシウム、そしてさらに、バインダー 、例えば、澱粉、例えば、コーン、小麦、米又はポテト澱粉、メチルセルロース 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び／又は、所望により、崩壊剤、例 えば、先に述べた澱粉、そしてさらに、カルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニル ピロリドン、アルギン酸又はその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムである。追 加の賦形剤は、特に、流れ調節剤及び滑沢剤、例えば、珪酸、タルク、ステアリ ン酸又はその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウ ム、及び／又はポリエチレン・グリコール、又はその誘導体である。

コート錠剤コアは、適切には、胃液に耐性な好適なコーティングにより、提供さ れることができ、使用される物質は、とりわけ、濃縮糖溶液であって適切にはア ラビア・ガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン・グリコール及び ／又は二酸化チタンを含むもの、好適な有機溶媒又は溶媒混合物中のコーティン グ溶液、又は胃液に耐性なコーティングの製造のためには、好適なセルロース調 製物、例えば、アセチルセルロース・フタレート又はヒドロキシプロピルメチル セルロース・フタレートである。染料又は顔料が、例えば、異なる活性成分投与 量の同定又は特徴づけのために、錠剤又はコート錠剤コーティングと混合される ことができる。

経口的に使用されることがきる医薬組成物は、ゼラチンの乾燥充填カプセル及び ゼラチン及び柔軟剤、例えば、グリセロース又はソルビトールのソフト密閉カプ セルである。この乾燥充填カプセルは、例えば、増量剤、例えば、コーン・スタ ーチ、バインダー及び／又は滑沢剤、例えば、タルク又はステアリン酸マグネシ ウム、そして適切には安定剤と混合されて、粒状物の形態で、活性成分を含むこ とができる。ソフト・カプセル内では、活性成分は、好ましくは、好適な液体賦 形剤、例えば、脂肪油、パラフィン油又は液体のポリエチレン・グリコール中に 溶解又は懸濁され、それは安定剤に添加されることもできる。

さらに経口投与形態は、例えば、慣用のやり方で製造され、そして例えば、懸濁 形態で、そして約５％〜２０％の、好ましくは、約１０％の濃度において、又は 例えば、５又は１０＋ｏｌが計量されるとき、好適な単一投与量を与える濃度に おいて、活性成分を含むシロップである。さらに好適な形態は、例えば、例えば 、ミルク中のシェークの製造のための微粉又は液体濃縮物でもある。

直腸に使用されることができる医薬組成物は、例えば、座剤基材と活性成分との 組み合わせを含んで成る座剤である。好適な座剤基材は、例えば、天然の又は合 成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレン・グリイコール又は高 級アルコールである。

非経口投与に好適な組成物は、特に、水可溶性形態、例えば、水溶性塩における 活性成分の水溶液、又は増粘物質、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセル ロース、ソルビトール及び／又はデキストラン、そして適切には安定剤を含む水 性注射懸濁液である。この活性成分も凍結乾燥物の形態で、適切には賦形剤と共 にそこに存在することもでき、そして非経口投与前に好適な溶媒の添加により溶 解されることができる。

例えば、非経口投与のために使用されるような溶液は、注入溶液としても使用さ れることができる。

また、本発明は、温血動物、すなわち、哺乳動物、そして特にヒト、好ましくは 上記のような治療が必要な温血動物における上述の病的状態の治療方法にも関す る。本発明の式（１）の化合物又はそれらの医薬塩が、塩形成基が存在する場合 に、予防又は治療の目的のために投与され、そして好ましくは、オルニチン・デ カルボキシラーゼの阻害に好適であり、モしてオルニチン・デカルボキシラーゼ の阻害に応答する上述の疾患の中の１つ、例えば、腫瘍又は原生動物感染に対し て予防的に又は治療的に活性である量で、医薬組成物の形態において使用される 。約７０ｋｇの体重のためには、約０．３ｇ〜約１５ｇの、好ましくは約０．５ ｇ〜約５ｇの毎日の投与量の本発明に係る化合物がここで投与される。

医薬組成物は、好ましくは、オルニチン・デカルボキシラーゼの阻害に応答する 上述の疾患の中の１つの治療又は予防のために、温血動物、例えば、ヒトに投与 することに好適であり、モして賦形剤と一緒に、オルニチン・デカルボキシラー ゼ（特にこの酵素の阻害について活性な量）の阻害に応答する疾患に対して活性 な、式（＋）の化合物又はそれらの医薬として許容される塩の量を含んで成るも のである。

以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を説明することに役 立つ。

略語ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｉｌ、　ｐ、は、′融 点”であり、そしてｄｅｃｏｗ＋ｐは、１分解を伴う”である。ブラインは、室 温において飽和された塩化ナトリウム溶液である。温度を、摂氏において記す。

Ｒ７値（測定されるべき化合物によりカバーされた移動領域対溶媒前面によりカ バーされた領域の比）を薄層クロマトグラフィーのために記す。溶媒及び希釈剤 の混合物の場合には、容！比を記す。

８、７７ｇ（０，０３８１ｍｏｌ）のトランス−（４−アミノオキシ）−Ｎ−Ｂ ＯＣ−シクロヘキシルアミンと１８０ｍ１の３．５Ｍメタノール性塩化水素酸と の混合物を室温において３時間攪拌し、そして次に真空中で蒸発させる。残渣を メタノール中に取り出し、そして混合物を真空中で再び蒸発させる。メタノール ／ジエチル・エーテルからの残渣の再結晶化により、標題化合物、融点〉２６０ ℃（２３０℃超えて茶色に変色）を得る。

出発化合物を以下のように合成する： ａ））ランス−（４−アミノオキシ）−Ｎ−ＢＯＣ−シクロヘキシルアミン１６ 、２ｇ（０，００４４９５ｍｏ＋）の２−［トランス−４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミ ノ）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−イソ−インドール−１，３（２Ｈ）−ジ オンと９５ｍ１のヒドラジン・ヒトレートの混合物を室温において１７２時間攪 拌し、１４５ｍ１の水を次に添加し、そして攪拌を１７２時間続ける。４５０ｍ １のジエチル・エーテルの添加後、反応混合物をさらに２時間攪拌し、そしてエ ーテル相を次に分離する。水相を２００＋ｏｌのジエチル・エーテルによりその 度に３回抽出する。併合エーテル相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上 で乾燥させ、そして真空中で蒸発させ、標題化合物を結晶形態で得る、融点１０ ５−１０６℃。

８０ｍ１ベンゼン中の１２ｍ１　（０，０７１８＋ｎｏｌ）のジエチル・アゾジ カルボキシレート（９３％）の溶液を、１４．６２ｇ（０，０６７９１ｍｏｌ） のシス−４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミン）−シクロ−ヘキサノール、１１．１ｇ（０ ，０６８ｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシフタールイミド、１７．８４ｇ（０，０６８ ｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び６００ｍ１のベンゼンの混合物に、２０ −３０℃において攪拌しながら滴下する。

反応混合物をさらに室温において１５時間攪拌し、そして次に真空中で蒸発させ る。残渣を塩化メチレンを使用して粒子サイズ０．０４−０、０６３＋ｎｍのシ リカ・ゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する。生成物含有画 分の蒸発後、標題化合物を結晶残渣として得る、融点２０７−２０８℃。

１００ＩＩ１１のテトラヒドロフラン中の５１．７３ｇ（０，２３７＋ｎｏｌ） のジーｔｅｒｔ−ブチルージカーボネートの溶液を、１００ｉ＋１テトラヒドロ フラン中の５２ｇ（０，２２５７ｍｏｌ）の４−アミノ−シクロヘキサノール（ Ｆｌｕｋａ、　Ｂｕｃｈｓ。

５ｗ１ｔｚｅｒｌａｎｄ；シス／トランス混合物；水中５０ｘ）の溶液に滴下し 、そして混合物を室温において１５時間攪拌する。反応混合物を次に真空中で蒸 発乾固し、そして残渣を３００ｗｅｌのジエチルエーテル中で攪拌する。濾過及 びジエチルエーテルによる結晶の洗浄後、トランスの標題化合物を得る、融点１ ６６℃［Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ　２．２５（１９８ ７）参照］。濾液を真空中で蒸発させ、モして残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合 物（ｌ；２及び１：１）を使用してシリカ・ゲル上のフラッシュ・クロマトグラ フィーにより精製する。シスの標題化合物をこのように得る、融点９２−９４℃ 。

実施例１と同様に、０．８７５ｇ（０，００３８ｍｏｌ）のシス−（４−アミノ オキシ）−Ｎ−ＢＯＣ−シクロヘキシルアミンと１０ｍ１の３Ｍメタノール性塩 化水素酸から出発するが、２０時間の反応時間を維持して、標題化合物、融点１ ９６−１９７℃（分解）を得る。

出発化合物を以下のように合成する： ａ）シス−（４−アミノオキシ）−Ｎ−ＢＯＣ−シクロヘキシルアミン２ｇ（０ ，００５５５＋ｎｏｌ）の２−［シス−４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−シクロへ キシルオキシ］−Ｉｔ（−イソ−インドール−１，３（２８）−ジオンと１２ｉ ＋Ｉのヒドラジン・ヒトレートの混合物を室温において１時間攪拌し、５（Ｉｇ ＋＋Ｉのジエチル・エーテルの添加し、そして攪拌を１．５時間続ける。次に、 有機相を分離し、実施例１ａに類似して調製する。得られた結晶性標題化合物は １２０−１２１　℃において溶融した。

ｂ）２−［シス−４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−シクロへキシルオキシ］−１Ｈ −イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン ４．１ｍ１（０，０２４４ｍｏｌ）のジエチル・アゾジカルボキシレート（９３ ％）を、５ｇ（０，０２３２ｍｏｌ）のトランス−４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ） −シクロヘキサノール（実施例１ｃ参照）　、３．８ｇ（０，０２３２ｍｏｌ） のＮ−ヒドロキシフタールイミド、６．１ｇ（０，０２３２ｍｏｌ）のトリフェ ニルホスフィン及び１００＋ａｌのテトラヒドロフランの混合物に、２０−３０ ℃において滴下する。反応混合物をさらに室温において１５時間攪拌し、そして 次に真空中で蒸発させる。ジエチル１．２−ヒドラジン・ジカルボキシレートと トリフェニルホスフィン・オキシドを分離するために、油状残渣を酢酸エチルに 溶解し、その溶液を０℃に冷却し、そして濾過し、濾液を蒸発させ、そして同一 操作をさらに１回繰り返すがジエチル・エーテルを使用する。ジエチル・エーテ ルの蒸発後に得られた残渣を、酢酸エチル／ヘキサン混合物（ｌ：２及びｌ：１ ）を使用してシリカ・ゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する 。生成物含有画分の蒸発後、標題化合物を結晶残渣として得る、融点１３４−１ ３５℃。

４、５ｇ（０，０２６１ｍｏｌ）のトランス−（３−アミノオキシ）−Ｎ−アセ チル−シクロヘキシルアミンと２２＋ｎｌの２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０，０ ４４ｉ＋ｏｌ）の混合液を攪拌しながら１５時時間法下加熱する。この反応混合 物を冷却し、そして塩化メチレンにより十分に抽出し、そして有機相を硫酸ナト リウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させる。この油状残渣を少量のメタノ ールに溶解し、僅かに過剰の２Ｍメタノール性塩化水素酸を添加し、そして混合 物を真空中で蒸発させる。メタノール／ジエチル・エーテルからの残渣の再結晶 化後に、標題化合物、融点１９０℃（分解）を得る。

出発化合物を以下のように合成する： ａ）トランス−（３−アミノオキシ）−Ｎ−アセチル−シクロヘキシルアミン１ ３、４ｇ（０，０４４３ｍｏｌ）の２−［トランス−３−（アセトアミノ）−シ クロへキシルオキシ］−１Ｈ−イソ−インドール−１，３（２Ｈ）−ジオンと７ ｏ■Ｉのヒドラジン・ヒトレートの混合物を室温において１時間攪拌する。２５ 軸ｌのジエチル・エーテルの添加後、攪拌を室温においてさらに２時間続け、次 に、有機相を分離し、そしてヒドラジン・ヒトレート相を真空中で蒸発させる。

５００ｎｌのエタノールを残渣に添加する。混合物を還流温度まで加熱し、室温 まで冷却させ、そして濾過し、モして濾液を真空中で蒸発させる。残渣を塩化メ チレン／メタノール混合物（５０：　１及び９：１）を使用してシリカ・ゲル上 のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する。生成物含有画分の蒸発及び メタノール／ジエチル・エーテルからの残渣の再結晶化後、標題化合物を得る、 融点９５−９６℃。

ｂ）２−［）ランス−３−（アセトアミノ）−シクロへキシルオキシ］−１Ｈ− イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン及び２−［シス−３−（アセトアミノ ）−シクロへキシルオキシ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン ４６ｍ１　（０，２７５＋＋＋ｏｌ）のジエチル・アゾジカルボキシレート（９ ３％）を、３９、３ｇ（０，２５１ｎｏｌ）の３−アセトアミノシクロヘキサノ ール［Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ＋ｏ。

Ｓａｃ、　７５．１３４５（１９５３）参照］　、４０．７８ｇ（０，２５ｍｏ ｌ）のＮ−ヒドロキシフタールイミド、６５．５８ｇ（０，２５ｍｏ＋）のトリ フエールホスフィン及び７５０＋ｎｌのテトラヒドロフランの混合物に−２０− ３０℃において滴下し、そして次に反応混合物をさらに室温において１５時間攪 拌する。沈殿した生成物を、濾過し、テトラヒドロフランにより洗浄し、そして エタノールから再結晶化する。トランスの標題化合物をこのように得る、融点２ １４−２１５℃。

シスの標題化合物を得るために、上記再結晶化からの濾液及び母液を併合し、そ して真空中で蒸発させ、モして残渣を、トルエン／イソプロパツール混合物（９ ７，５：　２．５及び１９：１）を使用してシリカ・ゲル上のフラッシュ・クロ マトグラフィーにより精製する。生成物含有画分の蒸発後、シスの標題化合物を 結晶残渣として得る、融点２４８−２４９℃。

実施例４：シスー３−アミノオキシ−シクロヘキシルアミン・ジヒドロクリド 実施例３と同様に、１．３８ｇ（０，０８ｍｏｌ）のシス−（３−アミノオキシ ）−Ｎ−アセチル−シクロヘキシルアミンと７１１１の２Ｍ水酸化ナトリウム溶 液（０，０１４ｎｏｌ）から出発して、標題化合物、融点１９３−１９４℃（分 解）を得る。

出発化合物を以下のように合成する： ａ）シス−（３−アミノオキシＩＮ−アセチルーシクロヘキシルアミン３、０２ ｇ（０，Ｏｌｍｏｌ）の２−［シス−３−（アセトアミノ）−シクロヘキシルオ キジ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（実施例３ｂ参照）、 ０、５２ｇ＋Ｉののヒドラジン・ヒトレート及び６０ｍ１のエタノールの混合物 を攪拌しながら１時間還流下沸騰させる。混合物を室温まで冷却し、そして濾過 し、モして濾液を真空中で蒸発させ、モして残渣を塩化メチレン／メタノール混 合物（５０：　ｌ及び５０：３）を使用してシリカ・ゲル上のフラッシュ・クロ マトグラフィーにより精製する。生成物含有画分の蒸発後、標題化合物を徐々に 固化する油状物として得る、融点９４−９６℃。

実施例５：シスー３−アミノオキシメチル−シクロヘキシルアミン・ジ２ｇ（０ ，Ｏ０５５５ｍｏｌ）の２−［シス−３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−シクロペン チルメトキシ］−ｌトイソーインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンと８ｍｎ１の ヒドラジン・ヒトレートの混合物を室温において１／２時間攪拌し、次に２５ｍ １のジエチル・エーテルを添加し、そして攪拌を１／２時間続ける。有機相を分 離し、そしてヒドラジン・ヒトレートをジエチル・エーテルにより十分に抽出す る。併合エーテル相を水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ せ、そして真空中で蒸発させる。

２５ｍ１の３Ｍメタノール性塩化水素酸をこのようにして得られた粗シスー３− アミノオキシメチル−Ｎ−ＢＯＣ−シクロペンチルアミン、Ｒ，値：０．１５（ シリカ・ゲル／酢酸エチル：ヘキサン（２＋１））に添加し、そして反応混合物 を室温において１５時間攪拌する。真空中での蒸発及びエタノール／ジエチル・ エーテルから残渣の再結晶化後、標題化合物を得る、融点１３７℃（分解）。

出発化合物を以下のように合成する： １０＋ｎｌのベンゼン中の２．９４＋＋＋１　（０，０１７５５ｍｏｌ）のジエ チル・アゾジカルボキシレート（９３％）の溶液を、３．６ｇ（０，０１６７２ ＋ｎｏｌ）のシス−３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−シクロペンタンメタノール、 ２．７３ｇ（０，０１６７３ｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシフタールイミド、４．４ ９ｇ（０，０１６７２ｎｏりのトリフェニルホスフィン及び６０ｍ１のベンゼン の混合物に、２０−３０℃において滴下する。

反応混合物を室温において１時間攪拌した後、反応の間に形成された沈殿を濾過 し、フィルター上の残渣をベンゼン中に懸濁させ、そして懸濁液を再び濾過する 。後の操作を２回以上繰り返す（フィルター上の残渣ニジエチル１．２−ヒドラ ジンジカルボキシレート）、そして得られた濾液を併合し、そしてこれらを真空 中で蒸発させる。

残渣の精製を、酢酸エチル／ヘキサン混合物（ｌ：３及び１：ｌ）を使用してシ リカ・ゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより行う。

標題化合物を得る、融点１６２−１６３℃。

ｂ）シス−３−（Ｎ−ロＯＣ−アミノ）−シクロペンタンメタノール２、７ｇ（ ０，０７１４１ｎｏｌ）のホウ化水素ナトリウムを１２５ｍ１のメタノール中の ３．８ｇ（０，０１８ｗ＋ｏｌ）のＮ−ＢＯＣ−２−アザビシクｏ　［２，２， １１へブタン３−オンの溶液に部分的に、２０分間の経過時間内に水浴中で攪拌 及び冷却しながら添加する。反応混合液を０℃において１時間、そして室温にお いて１時間さらに攪拌し、８＋ｎｌのメタノール中の４．０８ｍ１（０，０７１ ４ｍｏｌ）の酢酸の溶液を次に滴下し、そして混合物を真空中で蒸発乾固させる 。結晶残渣を、塩化メチレンと水との間で分配させる。有機相をブラインにより 洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させた後、標題化合 物を結晶残渣として得る、融点７２０、０１９ｇ（０，０００７５ｍｏυの４− ジメチルアミノ−ピリジンを、５０■！のテトラヒドロフラン中の５．５６ｇ（ ０，０５１１ｏｌ）の２−アザビシクロ［２，２，１］へブタン−３−オン［Ｊ 、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔｎ、　３９．５６４（１９７４）］及び１１２ｇ０．０ ５５ｎｏｌ）のジーｔｅｒｔ−ブチル・ジカーボネートの溶液に添加し、混合物 を室温において１５時間攪拌する。次にそれを真空中で蒸発させ、モして残渣を 酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させる。このようにして得られた標題化合物は ８９−９０℃において融解する。

１０、３ｇ（０，０２９７３ｍｏｌ）の２−［シス−３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ ）−シクロプチルメトキシ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン 、５４＋ａｌの水及び４５１の濃（約１２Ｍ）塩酸の混合物を還流下１．５時間 加熱する。次に反応混合物を０℃に冷却し、そして濾過し、フィルター（フター ル酸）上の残渣を水により洗浄し、モして濾液を真空中で蒸発させる。残渣をエ タノールに溶解し、そして溶液を再び真空中で蒸発させる。

メタノール／ジエチル・エーテルからの残液の再結晶化後、標題化合物を得る、 融点１９２℃（分解）。

出発化合物を以下のように合成する： ａ）２−Ｅシス−３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−シクロプチルメトキシコーＩＨ −イソインドール−１，３（２Ｈ）−・ジオン ３０ｍ１のベンゼン中の６．５４ｍ１　（０，０３９１ｍｏｌ）のジエチル・ア ゾジカルボキシレート（９３％）の溶液を、７．５ｇ（０，０３７２６論ｏｆ） のシス−３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−シクロブタンメタノール、６．０８ｇ（ ０，０３７２６論ｏｆ）のＮ−ヒドロキシフタールイミド、９．７７４ｇ（０， ０３７２６ａ＋ｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び１２０１１１のベンゼンの 混合物に、２０−３０℃において滴下する。

反応混合物を室温において２時間攪拌し、そして濾過し、結晶残渣（ジエチルＬ 、２−ヒドラジンジカルボキシレート）をベンゼンにより洗浄し、モして濾液を 真空中で蒸発させる。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン混合物（ｌ：３及びｌ：２ ）を使用してシリカ・ゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する 。生成物含有画分の蒸発及び酢酸エチル／ヘキサンからの残渣を再結晶化の後、 標題化合物を得る、融点１３１．５−１３２．５℃。

ｂ）シス−３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−シクロブタンメタノール９８、９５ｍ １　（０，０９８９’５ｎ＋ｏｌ）のテトラヒドロフラン中の１Ｍテトラブチル アンモニウム・フルオリド溶液を、７５＋ｎｌのテトラヒドロフラン中のい１７ ｇ（０，０４９４７＋ｎｏｌ）のシス−３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−１−（ｔ ｈｅｘｙｌ−ジメチルシリル）オキシメチル−シクロブタン（−ｔｈｅｘｙｌ− ＝−２，３−ジメチル−２−ブチル−）の溶液に水浴中で攪拌及び冷却しながら 、滴下する。

反応混合を室温において１．５時間さらに攪拌し、１５０１のブラインを次に添 加し、そして混合物をその度に１００ｎｌの酢酸エチルにより５回抽出する。併 合有機相を１００ｍ１のブラインにより洗浄し、真空中で蒸発させた後、残渣を 、酢酸エチル／ヘキサン混合物（１：２及び１：１）を使用してシリカ・ゲル上 のクロマトグラフィーにより精製する。生成物含有画分を蒸発させ、残渣をジイ ソプロピル・エーテルから再結晶化する。標題化合物を得る、融点８３−８４℃ 。

Ｃ）シス−３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−１−（ｔｈｅｘｙｌ−ジメチルシリル ）オキシメチル−シクロブタン及びトランス−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−１−（ ｔｈｅｘｙｌ−ジメチルシリル）オキシメチル−シクロブタン４９、１８＋ｎ１ （０，２４９５ｍｏ１）のｔｈｅｘｙｌジメチルクｏロシランを、４００ｍ１の アセトニトリル中の４５．６５ｇ（０，２２６８ｍｏｌ）の３−（Ｎ−ＢＯＣ− アミノ）−シクロブタンメタノール（ＥＰ　０３６６０５９　Ａ２）及び４０． ５５！ＩＩ　（０，２２６８１１０１）の１．８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏ ］　ｕｎｄｅｃ−７−エンの溶液に攪拌しながら滴下する。反応混合物をさらに １５時間室温において攪拌し、そして次に真空中で蒸発させる。残渣を塩化メチ レンと水の間で分配させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、そ して油状残渣をヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル混合物（４９：ｌ及び１９： ｌ及び１２．５：１）を使用してシリカ・ゲル上のフラッシュ・クロマトグラフ ィーにより精製する。生成物含有画分を蒸発させ、シスの標題化合物、Ｒ、＝０ ．２５（シリカ・ゲル／酢酸エチル：ヘキサン（１：１５））及びトランスの標 題化合物、Ｒ、＝０．２３　、を油状物として得る。

実施例６と同様に、７．２５ｇ（０，０２０９３１１ｏｌ）の２−［トランス− ３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−シクロブチルメトキシ］−１Ｈ−イソインドール −１，３（２Ｈ）−ジオン、３５ｎｌの水及び３０ｍ１の濃塩酸から出発して、 標題化合物を得る、融点１９８℃（分解）。

出発化合物を以下のように合成する： ａ）２−［トランス−３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−シクロブチルメトキシ］− １Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン実施例６ａと同様に、５．６ｇ （０，０２７８２論ｏｆ）のトランス−３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−シクロブ タンメタノール、４．５４ｇ（０，０２７８３ａ＋ｏｌ）のＮ−ヒドロキシフタ ールイミド、７．３４ｇ（０，０２７８３論ｏｆ）のトリフェニルホスフィン及 び５．１２ｍ１　（０，０３０６ｍｏりのジエチル・アゾジカルボキシレート（ ９３％）から出発して、標題化合物を得る、融点１２０−１２２℃。

ｂ）トランス−３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−シクロブタンメタノール実施例６ ｂと同様に、６０ＩＩｌのテトラヒドロフラン中の１３．２ｇ（０，０３８４２ ｎｏｔ）のトランス−３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−１−（ｔｈｅｘｙｌ−ジメ チルシリル）オキシメチル−シクロブタン（実施例６ａ参照）の溶液及びテトラ ヒドロフラン中の７６、８ｍｌ　（０，０７６８ｍｏ　Ｉ）の１Ｍテトラブチル アンモニウム・フルオリド溶液から出発して、標題化合物を得る、融点９８−１ ００℃。

標題化合物７ｂを以下のように合成することもできる：２０＋ｎｌのベンゼン及 び３０ｍ１のジイソプロピル・エーテル中の１０ｇの３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ ）−シクロブタンメタノール［シス／トランス混合物（ＥＰ　Ｏ３６６０５９Ａ ２］の溶液に室温において攪拌しながらトランス−３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ） −シクロブタンメタノールの僅かな結晶により種をまく。混合物を１５時間攪拌 し、そして濾過し、結晶をジイソプロピル・エーテルにより洗浄する。純粋な標 題化合物を粗生成物であって未だ約３％だけのシス−３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ ）−シフロブ多ンメタノールにより汚染されているものをジイソプロピル・エー テルから再結晶化することにより得る、融点、９８−９９℃。

実施例８：３−アミノオキシメチル−シクロブチルアミン・ジヒドロ実施例６と 同様に、１．１５ｇ（０，００３３２論ｏｆ）の２−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミ ノ）−シクロブチルメトキシ］−１）１−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジ オン、６＋＋＋Ｉの水及び５ｍｌの濃塩酸から出発して、標題化合物を得る、融 点１７９℃（分解）。

出発化合物を以下のように合成する： 実施例６ａと同様に、１．５９ｇ（０，００７９ｍｏｌ）の３−（Ｎ−ＢＯＣ− アミノ）−シクロブタンメタノール（１！Ｐ　０３６６０５９　Ａ２）　、１． ２９ｇ（０，００７９１０１）のＮ−ヒドロキシフタールイミド、２．０７ｇ（ ０，００７９ｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び１．３９＋ｏｌ　（０，０ ０８３ｍｏｌ）のジエチル・アゾジカルボキシレート（９３％）から出発して、 標題化合物を得る、融点１０８−１０９℃。

０、５８ｇ（０，００１６７４ｍｏｌ）の２−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチ ル）−シクロブチルオキシ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン 、３ｍｌのヒドラジン・ヒトレート及び１０ｍ１のジエチル・エーテルを室温に おいて１ノ２時間攪拌する。エーテルを含んだ相を分離し、２＋＋＋１の水及び １０ｍ１のジエチル・エーテルをヒドラジン・ヒトレート相に添加し、混合物を 室温において１／４時間攪拌し、そして有機相を分離する。最後の操作の後、併 合エーテル相を水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そ して真空中で蒸発させる。１０■ｌの３Ｍメタノール性塩酸をこのようにして得 られた油状３−アミノオキシ−Ｎ−ＢＯＣ−シクロブチルメチルアミン、Ｒ５値 ＝０．６３（シリカ・ゲル／塩化メチレン：メタノール（９：１））に添加し、 そして反応混合物を室温において１５時間攪拌する。真空中の蒸発及びメタノー ル／ジエチル・エーテルからの残渣の再結晶化の後、標題化合物を得る、融点２ １３℃（分解）。

出発化合物を以下のように合成する： ａ）２−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−シクロブチルオキシ］−ｌトイ ツインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン 実施例１ｂと同様に、但し、フラッシュ・クロマトグラフィーにおいて酢酸エチ ル／ヘキサン混合物（ｌ：３及び１：１）を使用して、１５．２４ｇ（０，０７ ５７＋ｎｏ１）の３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−シクロブタノール、１２ ．３５ｇ（０，０７５７ｎｏｌ）のＮ−ヒドロキシフタールイミド、１９．８５ ｇ（０，０７５７ｎｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び１３．３＋＋＋１　（ ０，０７９５ｎｏｌ）のジエチル・アゾジカルボキシレートＣ９３％＞から出発 して、酢酸エチルから再結晶化した後１６１−１６２℃において溶融する標題化 合物を得る。母液の蒸発及び酢酸エチル／ヘキサンからの残渣の再結晶化により 標題の化合物のさらなるバッチを得る、融点、１４５−１５０℃。

ｂ）３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−シクロブタノール１００＋ｎｌのテト ラヒドロフラン中の５９．２ｇ（０，２７１２ｎｏｌ）のジーｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネートの溶液を、１８ｈ＋ｌののテトラヒドロフラン中の２４、９４ｇ （０，２４６軸ｏｆ）の３−アミノメチル−シクロブタノールの懸濁液に１時間 の経過時間内に滴下する。８０ｍ１の水を反応混合物に添加し、室温においてさ らに１６時間攪拌を続け、そして混合を真空中で蒸発させる。結晶残渣として得 られる標題化合物は９６−９７℃において溶融する。

ｃ）　２４．２８ｇ（０，２５ｍｏ＋）の３−シアノ−シクロブタノール［Ｊ、 　Ａｉｄ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

９３．１１０（１９７１）］　、５５５０ｍの約８％エタノール性アンモニア溶 液及び１０．９ｇのＲａｎｅｙニッケルを３５℃において水添する。水素の取り 込みの後、触媒を濾別し、モして濾液を真空中で蒸発させる。結晶残渣として得 られる標題化合物は７２℃において溶融する。

実施例１Ｏ：　シス−２−アミノオキシメチル−シクロプロピルメチルアミン・ ジヒドロクロリド １．５ｇ（０，００４３３ｍｏｌ）（７）２−［シＸ−２−（Ｎ−ＢＯＣ−７ミ ノメチル）−シクロプロピルーメトキシトＩＨ−イソインドール−１，３（２Ｈ ）−ジオン及び９■ｌのヒドラジン・ヒトレートを室温において１７２時間攪拌 する。次に９＋ｎｌの水を反応混合物に添加し、そしてさらなる１７２時間後、 ５０ｍ１の塩化メチレンを添加する。反応混合物をさらに３時間攪拌し、次に塩 化メチレン相を分離し、そして水相をその度に３０■１の塩化メチレンにより洗 浄する。併合有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そ して蒸発させる。このようにして得られた油状シス−２−アミノオキシメチル− Ｎ−ＢＯＣ−シクロプロピルメチルアミン、Ｒ７値＝０．１３（シリカ・ゲル／ 酢酸エチル：ヘキサン（１：１））を１８ｍ１の３Ｍメタノール性塩酸に溶解し 、そして反応混合物を室温において１時間攪拌する。ジエチル・エーテルの添加 及び水浴中での冷却後、結晶化した標題化合物を濾別し、ジエチル・エーテルに より洗浄し、そして乾燥させる、融点１７８−１８０　℃（’分解）。

出発化合物を以下のように合成する： １５ｍ１のベンゼン中の２．６１ｍ１　（０，０１５７ｎｏｌ）のジエチル・ア ゾジカルボキシレート（９３％）　（７）溶液を、３ｇ（０，０１４９ｎｏｌ） 　（７）シス−２−（Ｎ−ＢＯＣ−７ミノメチル）−シクロプロパンメタノール 、２．４３ｇ（０，０１４９１１ｏｌ）のＮ−ヒドロキシフタールイミド、３． ９ｇ（０，０１４９ｎｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び１２０＋ｎｌのベン ゼンの混合物に、２０−３０℃において攪拌しながら滴下する。反応混合物を室 温において１６時間攪拌し、そして濾過し、結晶残渣をベンゼンにより洗浄し、 モして濾液を真空中で蒸発させる。残渣を、ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル （２：１）を使用してシリカ・ゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより 精製する。生成物含有画分の蒸発及びメタノール／ヘキサンからの残渣を再結晶 化の後、標題化合物を得る、融点９６−９７℃。

ｂ）シス−２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−シクロプロパンメタノール１０ ０ｍ１のテトラヒドロフラン中の２４．４５ｇ（０，１１６６ｍｏりのジーｔｅ ｒｔ−ブチルジカーボネートの溶液を、１００ｎ＋Ｉののテトラヒドロフラン中 の１０．９ｇ（０，１０７８ＩＩｌｏｌ）のシス−２−アミノメチル−シクロプ ロパンメタノール［Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩＩ＋、旦、　２３０４（１９８８ ）］の溶液に滴下し、そして混合物を室温において１５時間攪拌する。反応混合 物を真空中で蒸発させ、モして残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用し てシリカ・ゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する。生成物含 有画分の蒸発後、無色油状物として標題化合物を得る、Ｒ７値＝０．２３（シリ カ・ゲル／酢酸エチル：ヘキサン（１：１））。

実施例１Ｏと同様に、０．４６ｇ（０，００１３３ｍｏｌ）の２−［トランス− ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−シクロプロピルメトキシ］−１Ｈ−イソイ ンドール−１，３（２Ｈ）−ジオン及び３＋ｎｌのヒドラジン・ヒトレートから 出発して、油状のトランス−２−アミノオキシメチル−Ｎ−ＢＯＣ−シクロプロ ピルメチルアミンを得る、Ｒ７値＝０．０７（シリカ・ゲル／酢酸エチル：ヘキ サン（１：１））。

これを、４．５＋ｎｌの３Ｍメタノール性塩酸に溶解し、そして反応混合物を室 温において１７４時間攪拌する。蒸発及びエタノール／ジエチル・エーテルから の結晶化後、標題化合物を得る、融点１７５−１７６℃（分解）。

出発化合物を以下のように合成する： ａ）２−［トランス−２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−シクロプロピルメト キシ］−ＩＨ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン実施例１０ａと同様に 、２．０ｇ（０，００９９４Ｉｌｏｌ）のトランス−２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ メチル）−シクロプロパンメタノール、１．６２ｇＣ０，００９９４ｙａｏｌ） 　（ＤＮ−ヒドロキシフタールイミド、２．６１ｇ（０，００９９５ｍｏｌ）の トリフェニルホスフィン及び１．７５ｎｌ　（０，０１０４７＋ｎｏｌ）のジエ チル・アゾジカルボキシレート（９３℃％）から出発して、無色油状物として標 題化合物を得る、Ｒ２値＝０．３６（シリカ・ゲル／酢酸エチル：ヘキサン（１ ：ｌ））。

ｂ）トランス−２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−シクロプロパンメタノール 実施例１０ｂと同様に、１１．６９ｇ（０，１１５６ｎｏｌ）のトランス−２− アミノメチル−シクロプロパンメタノール［Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ＋、旦、 　２３０４（１９８Ｂ）］及び］ジーｔｅｒｔ−ブチルージカーボネーから出発 して、油状形態において標題化合物を得る、Ｒ１値＝０．１６（シリカ・ゲル／ 酢酸エチル：ヘキサン（１：　１））。

１９、６５ｇ（０，１１４１＋ｎｏｌ）のトランス−（４−アミノオキシ）−Ｎ −アセチル−シクロヘキシルアミン及び１４０ｍ１の１５ｇ強水酸化ナトリウム 溶液（０，５２５軸ｏｆ）の混合物を攪拌しながら窒素雰囲気下で１００℃にお いて８時間加熱する。実施例３に類似して調製した後、標題の化合物を得る、融 点〉２６０℃。

出発化合物を以下のように合成する： ａ）トランス−（４−アミノオキシ）−Ｎ−アセチル−シクロヘキシルアミン３ ７．４ｇ（０，１２３７ｍｏｌ）の２−［トランス−４−（アセトアミノ）−シ クロヘキシルオキシ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、１２ ．３Ｉ１１　（０，２４８■ｏｆ）のヒドラジン・ヒトレート、６２０ｍ１のエ タノール及び２２５ｍ１の塩化メチレンを還流下１時間加熱する。混合物を室温 まで冷却し、そして濾過し、フィルター上の残渣を塩化メチレンにより洗浄し、 モして濾液を真空中で蒸発させる。結晶残渣を２００ｍ１の塩化メチレンに取り 出し、不溶の構成成分を濾別し、モして濾液を再び真空中で蒸発させる。最後の 操作を２５０ｗ＋Ｉの塩化メチレンを使用してもう一度繰り返す。標題の化合物 を結晶残渣としてこのように得る、融点、１０５−１０６℃。

ｂ）２−［トランス−４−（アセトアミノ）−シクロへキシルオキシ］−１Ｈ− イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン３００イｌのテトラヒドロフラン中の ３９．５ｍｌ　（０，２４１３ｍｏｌ）のジエチル・アゾジカルボキシレート（ ９５％）　（７）溶液を、３６．１３ｇ（０，２２９８ｍｏｌ）　（７）　シス −４−アセトアミノシクロヘキサノール［Ｂｅｒ、　Ｄｔｓｃｈ、　Ｃｈｅｗ、 　Ｇｅｓ、　７２゜９９５（１９３９）］、３７．４９ｇ（０，２２９８＋ｎｏ ｌ）のＮ−ヒドロキシフタールイミド、６０、２８ｇのトリフェニルホスフィン 及び１５０ｈ＋１のテトラヒドロフランの混合物に、２０−３０℃において攪拌 しながら滴下する。室温において１４時間攪拌した後、それぞれの場合に、最初 に使用したトリフェニルホスフィン及びジエチル・アゾジカルボキシレートの量 の２０％を再びこの反応混合物に添加つし、攪拌を６時間続け、そして反応混合 物を室温において２．５日間放置する。形成された結晶沈殿を濾別し、そしてテ トラヒドロフランにより洗浄する。このようにして得られた標題化合物は２１０ −２１３℃において溶融する。収量を、さらなる再結晶化又は母液のクロマトグ ラフィ、−により増加することができる。

実施例１３：カプセル ０、２５ｇの、活性成分、例えば、実施例１−１２の化合物の中の１つを含むカ プセルを以下のように調製する：（５０００カプセルのための）組成 活性成分　１２５０ｇ タルク　１８０ｇ 小麦澱粉　１２０ｇ ステアリン酸マグネシウム　８０ｇ ラクトース　２０ｇ 微粉物質を０．６＋ｎ＋ｎ幅のメツシュの篩いを通し、そして混合する。

ゼラチン・カプセルをカプセル充填機によりそれぞれの場合において０．３３ｇ の混合物の部分を充填する。

実施例１４：薬理学的データ： 以下の結果を、ラット肝臓からのＯＤＣの阻害について、そのＩＣ６゜の測定に より、得て（上記の、５ｅｅｌｙ　ａｎｄ　Ｐｅｇｇ　ａｎｄ　Ｈａｙａｓｈｉ 　ａｎｄＫａ＋ｎｅ　ｊ　ｉを参照のこと）、そして（先に記載した）Ｔ２４膀 胱癌腫細胞の腫瘍成長の阻害について、そのＩＣ，、の測定により、得た：実施 例からの化合物　ＯＤＣＴ２４ 阻害　阻害 ＩＣｓ。（μＭ）　ＩＣｇ。（μＭ） １）　０．２２　７．５ ５）　０．０８３ ？）　０．０２３　４．９ ８）　０．０２　４．１５ ９）　０．０５３ １０）　０．４７ フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ、　ＣＡ。

ＣＮ、ＣＺ、ＦＩ、ＧＥ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＧ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＶ、 ＭＤ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎ。

、　ＮＺ、ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、ＳＩ、ＳＫ、　ＴＪ。

ＴＴ、ＵＡ、ＵＳ、ＵＺ、ＶＮ

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. １．以下の式（Ｉ）： Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＮＨ２（Ｉ）｛式中、 Ａ基がＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；ｎが０又は１であり、そして互いに 独立して、ｍが０又は１であり； 但し、ａ）アミノオキシ基Ｈ２Ｎ−Ｏ−とアミノ基−ＮＨ２との間の距離が少な くとも３及び４以下の炭素原子であり、そしてｂ）２つの基Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２） ｎ−と−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＮＨ２が、Ａの同一環炭素原子に結合していない。 ｝により表される化合物、及びその塩。
2. ２．式中、 Ａ基がＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；ｎが０又は１であり、そして互いに 独立して、ｍが０又は１であり； 但し、ａ）アミノオキシ基Ｈ２Ｎ−Ｏ−とアミノ基−ＮＨ２との間の距離が少な くとも３及び４以下の炭素原子であり、そしてｂ）２つの基Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２） ｎ−と−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＮＨ２が、Ａの同一環炭素原子に結合していない、 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
3. ３．式中、 Ａ基がＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；ｎが０であり、そして ｍが０又は１であり； 但し、ａ）アミノオキシ基Ｈ２Ｎ−Ｏ−とアミノ基−ＮＨ２との間の距離が少な くとも３及び４以下の炭素原子であり、そしてｂ）２つの基Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２） ｎ−と−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＮＨ２が、Ａの同一環炭素原子に結合していない、 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
4. ４．式中、 Ａ基がＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；ｎが０であり、そして ｍが０であり； 但し、ａ）アミノオキシ基Ｈ２Ｎ−Ｏ−とアミノ基−ＮＨ２との間の距離が少な くとも３及び４以下の炭素原子であり、そしてｂ）２つの基Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２） ｎ−と−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＮＨ２が、Ａの同一環炭素原子に結合していない、 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
5. ５．式中、 Ａ基が１，２−シクロプロピレン；１，３−シクロブチレン；１，３−シクロペ ンチレン；又は１，３−若しくは１，４−シクロヘキシレンであり；ｍが０又は １であり、そして ｎがｍと独立して０又は１であり； 但し、アミノオキシ基Ｈ２Ｎ−Ｏ−とアミノ基−ＮＨ２との間の距離が少なくと も３及び４以下の炭素原子以下である、式（Ｉ）の化合物；又はその塩。
6. ６．式中、 Ａ基が１，２−シクロプロピレン；１，３−シクロプチレン；１，３−シクロペ ンチレン；又は１，３−若しくは１，４−シクロヘキシレンであり；ｍが０又は １であり、そして ｎがｍと独立して０又は１であり； 但し、ａ）アミノオキシ基Ｈ２Ｎ−Ｏ−とアミノ基−ＮＨ２との間の距離が少な くとも３及び４以下の炭素原子であり、ｂ）Ａが１，２−シクロプロピレン又は １，３−シクロプチレンの場合には、ｎが０又は１であり、そしてｃ）Ａが１， ２−シクロプロピレン又は１，３−シクロプチレン以外のものとして定義される 場合には、ｎが０である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；又はその塩。
7. ７．式中、 Ａ基が１，２−シクロプロピレン；１，３−シクロプチレン；１，３−シクロペ ンチレン；又は１，３−若しくは１，４−シクロヘキシレンであり；ｎが０であ り、そして ｍが０又は１であり； 但し、アミノオキシ基Ｈ２Ｎ−Ｏ−とアミノ基−ＮＨ２との間の距離が少なくと も３及び４以下の炭素原子である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；又はそ の塩。
8. ８．シス又はトランス形態において存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記 載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
9. ９．不斉炭素原子が存在する場合に、純粋なエナンシオマーとしてのシス又はト ランス形態における請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又 はその塩。
10. １０．式中、 Ａ基が１，４−シクロヘキシレンであり、ｎが０であり、そして ｍが０であり、 そしてシス又はトランス形態において存在する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化 合物、又はその塩。
11. １１．式中、 Ａ基が１，３−シクロブチレンであり、ｎが０であり、そして ｍが０又は１であり、そして シス又はトランス形態において存在する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、 又はその塩。
12. １２．トランス形態において存在する、請求項１０又は１１のいずれかに記載の 式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
13. １３．式中、 Ａ基が１，２−シクロプロピレンであり、ｎが０又は１であり、そして ｍが１であり、そして シス又はトランス形態において存在する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、 又はその塩。
14. １４．シス形態において存在する、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物、又は その塩。
15. １５．請求項１に記載の式（Ｉ）のトランス−４−アミノオキシ−シクロヘキシ ルアミン、又は医薬として許容されるその塩。
16. １６．請求項１に記載の式（Ｉ）のシス−４−アミノオキシ−シクロヘキシルア ミン、又は医薬として許容されるその塩。
17. １７．請求項１に記載の式（Ｉ）のトランス−３−アミノオキシ−シクロヘキシ ルアミン、又は医薬として許容されるその塩。
18. １８．請求項１に記載の式（Ｉ）のシス−３−アミノオキシ−シクロヘキシルア ミン、又は医薬として許容されるその塩。
19. １９．請求項１に記載の式（Ｉ）のシス−３−アミノオキシメチル−シクロペン チルアミン、又は医薬として許容されるその塩。
20. ２０．請求項１に記載の式（Ｉ）のシス−３−アミノオキシメチル−シクロブチ ルアミン、又は医薬として許容されるその塩。
21. ２１．請求項１に記載の式（Ｉ）のトランス−３−アミノオキシメチルーシクロ ブチルアミン、又は医薬として許容されるその塩。
22. ２２．請求項１に記載の式（Ｉ）の３−アミノオキシメチル−シクロブチルアミ ン、又は医薬として許容されるその塩。
23. ２３．請求項１に記載の式（Ｉ）の３−アミノオキシ−シクロブチルメチルアミ ン、又は医薬として許容されるその塩。
24. ２４．請求項１に記載の式（Ｉ）のシス−２−アミノオキシメチル−シクロプロ ピルメチルアミン、又は医薬として許容されるその塩。
25. ２５．請求項１に記載の式（Ｉ）のトランス−２−アミノオキシメチルーシクロ プロピルメチルアミン、又は医薬として許容されるその塩。
26. ２６．請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、又 は医薬として許容される担体を、医薬として許容される担体と共に含んで成る医 薬組成物。
27. ２７．オルニチン・デカルボキシラーゼの阻害に応答する温血動物における疾患 の治療又は予防のための医薬組成物であって、オルニチン・デカルボキシラーゼ の阻害に応答する疾患に対して活性な量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若 しくは請求項１に記載の医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される 担体と共に含んで成る医薬組成物。
28. ２８．オルニチン・デカルボキシラーゼの阻害に応答する疾患の治療方法であっ て、かかる治療の必要な温血動物に、予防的又は治療的に活性なオルニチン・デ カルボキシラーゼ抑制量の式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩を 、投与することを含んで成る方法。
29. ２９．酵素オルニチン・デカルボキシラーゼの抑制に応答する疾患の治療のため の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容 されるその塩の使用。
30. ３０．腫瘍又は原虫類感染症の治療のための医薬組成物の製造のための、請求項 １〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩の、請求項２９に 記載の使用。
31. ３１．酵素オルニチン・デカルボキシラーゼの抑制に応答する疾患の治療のため の医薬組成物の製造のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ） の化合物又はその塩の使用。
32. ３２．腫瘍の治療のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜２５のいずれ か１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩の、請求項３１に記載の使用。
33. ３３．ヒト又は動物の体の診断又は治療的処置のための方法において使用するた めの、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
34. ３４．酵素オルニチン・デカルボキシラーゼの抑制に応答する疾患の治療におけ る使用のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は その塩。
35. ３５．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の式（ＩＩ ）： Ｘ１Ｘ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＮＸ２Ｘ４（ＩＩ）｛式中 、 Ａ、ｎ及びｍが式（Ｉ）の化合物のために定義したものと同じであり、但し、ｉ ）−Ｏ−ＮＸ３Ｘ４基とＸｌＸ２Ｎ−基との間の距離が少なくとも３及び４以下 の炭素原子であり、そしてｉｉ）２つの基Ｘ１Ｘ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−と−（Ｃ Ｈ２）ｍ−Ｏ−ＮＸ３Ｘ４が、Ａの同一環炭素原子に結合しておらず、そして Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が互いに独立して水素又は一価のアミノ保護基であり 、Ｘ１とＸ２、Ｘ３とＸ４又はＸ１とＸ２、及びＸ３とＸ４がそれぞれの場合に 一緒になって二価の保護基を形成することもでき、そして反応に参加しない他の 官能基が必要により保護形態において存在し、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４ の少なくとも１つがアミノ保護基である。｝により表される化合物又はその塩か ら、塩形成基が存在する場合に、存在するアミノ保護基を切り離し、そして所望 により、獲得される式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し、獲得さ れる異性体の混合物を個々の異性体に分け、そして／又は獲得される式（Ｉ）の 遊離化合物を塩に変換し、若しくは獲得される式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合 物若しくは別の塩に変換する手順を含んで成る方法。