HUT70522A - Ornithine decarboxylase inhibiting cyclic aminooxy compounds, process to prepare them and pharmaceutical compns. contg them - Google Patents

Description

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP94/01035

A nemzetközi közzététel száma: WO 94/24093

KIVONAT

A találmány tárgyát új (I) általános képletű vegyületek és sóik képezik, ahol vagy 1;

szénatomos cikloalkilén-csoport;

vagy 1, és ettől függetlenül azon feltételekkel, hogy a) a H₂N-0- amino-oxi-csoport és az -NH₂ aminocsoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyezkedik el, és b) a H₂N-(CH₂)_n- és a -(CH₂)_m-0-NH₂ csoport az A gyűrűnek nem ugyanazon szénatomjához kötődik. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik az ornitin-dekarboxiláz inhibitorai.

A találmány kiterjed az új vegyületek előállítására és a hatóanyagként ezeket tartalmazó, tumorokkal és protozoon-fertő zésekkel szemben hatásos gyógyszerkészítmények előállítására is.

59. 915/ΖΕ

S.B.G. & Κ.

Nemzetközi Szabadalmi Iroda H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950; FaX: 34-2+313

ORNITIN-DEKARBOXILÁZ GÁTLÓ CIKLUSOS AMINO-OXI-VEGYÜLETEK,

ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA ÉS EZEKET TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK

Ciba-Geigy AG, Bázel, CH

Feltalálók: FREI,

Holstein,

STANEK,

Jaroslav,

Arlesheim,

CH

A bejelentés napja:	1994.	04.	02.
Elsőbbsége:	1993 .	04.	13. (1128/93-4)	CH

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP94/01035

A nemzetközi közzététel száma: WO 94/24093

A találmány tárgya új, gyógyászatilag hatásos ciklikus amino-oxi-származékok, az előállításukra szolgáló eljárás, és az ilyen vegyűleteket tartalmazó gyógyszerkészítmények.

A vegyületek felhasználhatók emberek vagy állatok kezelésére, profilaktikus, terápiás vagy diagnosztikus módszerekben, továbbá emberek vagy állatok profilaktikus vagy terápiás kezelésére és gyógyszerkészítmények előállítására.

A tudomány mai állása szerint feltételezhető, hogy a spermidin és a spermin nevű poliamin valamint a putreszcin nevű diamin részt vesz a növekedésszabályozó folyamatokban.

A poliaminok biológiai szintézisének inhibíciójával a sejtek sokféle funkciója kedvezően befolyásolható.

Az ornitin-dekarboxiláz (ODC) a poliaminok bioszintézisének egyik kulcsfontosságú enzime. Az ODC aktivitásának csökkenése csökkenti a poliaminok bioszintézisét, és ezáltal a sejtekben jelenlévő poliaminok mennyiségét. Ennek az enzimnek az aktivitását ODC-inhibitorokkal csökkentve befolyásolható, vagyis csökkenthető a poliaminok koncentrációja az emlősök sejtjeiben (beleértve az emberi sejteket is).

Az emberi sejtekben az ODC katalizálja a putreszcin szintézisét. A putreszcin olyan diamin, amely egyúttal a poliamin-bioszintézis egyik közbenső terméke.

Most meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek — amelyek egy ciklikus központi részt tartalmaznak — kedvező farmakológiai tulajdonságokat mutatnak.

A találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek — ahol • «

jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilén-csoport;

értéke 0 vagy 1, és ettől függetlenül értéke 0 vagy 1;

azon feltételekkel, hogy a) a H₂N-O- amino-oxi-csoport és az -NH₂ aminocsoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyezkedik el, és b) a H₂N-(CH2)_n- és a -(CH₂)_m-O-NH₂ csoport az A gyűrűnek nem ugyanazon szénatomjához kötődik — és sóik.

A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak cisz- és transz-izomerjeik keverékei, vagy előnyösen tiszta cisz- vagy transz-izomerek alakjában; ha aszimmetriás szénatomok vannak jelen (vagyis A jelentése 1,4-ciklohexilén-csoporttól vagy 1,3-ciklobutilén-csoporttól eltérő), akkor ezek a szénatomok egymástól függetlenül lehetnek (R), (S) vagy (R,S) konfigurációban.

A cisz- és transz-izomerek keverékeiben mind cisz-, mind pedig a transz-izomernek jelen lehet mindkét vagy csak az egyik optikai antipódja. Előnyösek a tiszta cisz- vagy transz-izomerek — amelyek jelen lehetnek tiszta enantiomerek vagy enantiomer-keverékek, például racém keverékek alakjában —, még előnyösebbek a tiszta enantiomerek.

A leírásban használt kifejezések jelentése előnyösen a következő:

Az A 3-6 szénatomos cikloalkilén-csoport, amelyben a H₂N-(CH₂)_n- és a -(CH₂)_m-O-NH₂ csoport a gyűrűnek nem ugyanazon szénatomjához kötődik, egy ciklikus szénhidrogénből származó két vegyértékű csoport, éspedig 1,2-ciklopropilén-, 1,2- vagy 1,3-ciklobutilén-, 1,2- vagy 1,3-ciklopentilén-, 1,2-, 1,3- vagy

1,4-ciklohexilén-, előnyösen 1,2-ciklopropilén-, 1,3-ciklobu• ·

tilén-, 1,3-ciklopentilén-, 1,3- vagy 1,4-ciklohexilén-csoport.

A Η₂Ν-Ο- amino-oxi-csoport és az -NH₂ amino-csoport közötti távolságot, amely legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom, úgy határozzuk meg, hogy az A gyűrű szénatomjainak számlálásakor a H₂N-(CH₂)_n- és a -(CH₂)_m-O-NH₂ csoport között a legrövidebb utat vesszük figyelembe. Az n és az m értékét az a) feltétellel összefüggésben kell megválasztani; előnyösen n értéke 0, m értéke pedig 0 vagy 1.

A találmány szerinti vegyületek sói savaddíciós sók, előnyösen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók, például olyanok, amelyek a megfelelő dózisban alkalmazva zavaró mértékben nem toxikusak. Ilyenek például az olyan szervetlen savakkal képzett sók, mint sósav, kénsav vagy foszforsav; a szerves savak közül az olyan karbon- vagy szulfonsavakkal képzett sók, mint például az ecetsav, oktánsav, borostyánkősav, adipinsav, fumársav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, propionsav, tej sav, almasav, citromsav, szalicilsav, p-amino-szalicilsav, aszkorbinsav, oxálsav, benzolszulfonsav, 1,5-naftalindiszulfonsav, metánszulfonsav vagy 1,2-etánszulfonsav, továbbá az N-ciklohexil-szulfaminsavval vagy aminosawakkal, például a glutamin- vagy aszparaginsavval képzett sók. A jelenlévő bázisos csoportoktól függően képezhetünk egyszeres vagy kétszeres addíciós sókat.

Izolálás vagy tisztítás céljára gyógyászatilag nem elfogadható sókat, például pikrátokat vagy perklorátokat is használhatunk. Terápiás célokra azonban csak a gyógyászatilag elfogadható sók alkalmazhatók, ezért ezek előnyösebbek.

A találmány szerinti vegyületek hasznos, előnyösen farma kológiailag hasznos tulajdonságokat mutatnak. Meglepő módon azt

tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek. az ornitin-dekarboxiláz (ODC) enzimre rendkívül erős, specifikus, a diamin-oxidázhoz (DAO) viszonyítva szelektív inhibiáló hatást fejtenek ki. Ezek a vegyületek az ODC-inhibitoroknak egy új kategóriáját képezik.

Az ODC, mint kulcsfontosságú enzim, fontos szerepet játszik a poliamin-bioszintézisben, ami gyakorlatilag minden emlős sejtjeiben (beleértve az emberi sejteket is) végbemegy. A sejtek poliamin-koncentrációját az ODC szabályozza. Az ODC enzim inhibiálása csökkenti a poliamin-koncentrációt. Minthogy a poliaminkoncentráció csökkenése gátolja a sejtszaporodást, az ODC-t inhibiáló anyagok beadásával az eukariotikus és prokariotikus sejtek szaporodása, különösen a gyors és kontollálhatatlan sejtszaporodás gátolható, sőt, megoldható a sejtek elroncsolása vagy a sejtdifferenciálódás gátlása is.

Az ODC enzim inhibíciója kimutatható például a J.E. Seely és A.E. Pegg által [Ornithine Decarboxylase (Mouse Kidney) pp. 158-161, in: H. Tábor és C. White-Tabor (szerkesztők): Methods in Enzymology, Vol. 94: Polyamines, Academic Press, New York (1983)] leírt módon. Ha ehhez a vizsgálathoz patkánymájból származó ODC-t használunk — amelynek izolálását Hayashi, S.-I. és Kameji, T. írja le a fent idézett mű fenti kötetének 154-158. oldalán — az (I) általános képletű vegyületekre a mikromoláris tartományba eső IC₅₀ értékeket kapunk, amlyeknek alsó határa elérheti a körülbelül 0,01 μΜ-t, előnyösen körülbelül 0,01 és 10 μΜ, például körülbelül 0,02 és körülbelül 7,2 μΜ közé esik. Az IC^q az inhibitornak az a koncentrációja, amelynél az ODC aktivitása egy inhibi tor nélküli kontrollminta aktivitásához képest 50 %-ra csökken.

Az (I) általános képletű vegyületek, mint ODC inhibitorok, burjánzásgátló hatásúak, amit igazol például e vegyületeknek az emberi T24 hólyag-carcinomasejtek szaporodásának gátlására gyakorolt hatása. A vizsgálatot úgy végezzük, hogy ezeket a sejteket Eagle's minimál essential médium-bán, amelyhez 5 térfogat% magzati borjúszérumot adtunk, nedvesített levegőjű inkubátorban 37°C-on, 5 térfogat% szén-dioxid jelenlétében inkubáljuk. 1000 - 1500 carcinomasejtét átoltunk 96 lyukú mikrotiter lemezekre, és a fenti körülmények között egy éjszakán át inkubáljuk. A vizsgált anyagot hígítás-sorozatban adjuk hozzá az 1. napon. A lemezeket a fenti körülmények között 5 napon át inkubáljuk. Ezen idő alatt a kontrollmintaként alkalmazott tenyészetek legalább 4 sejtosztódáson mennek át. Az inkubálás után a sejteket 3,3 tömeg/térfogat-%os vizes glutáraldehid-oldattal fixáljuk, vízzel mossuk, és 0,05 tömeg/térfogat-%-os vizes metilénkék-oldattal megfestjük. Mosás után a színezéket 3 tömeg/térfogat-%-os vizes sósav-oldattal kioldjuk. Ezután egy (Titertek multiskan) fotométerrel 665 nmnél megmérjük a csökkenés eredményeként kialakult optikai sűrűséget (OD), amely a sejtek számával egyenesen arányos. Az IC₅q értékeket számítógéppel számítjuk ki az alábbi képlet alapján:

OD₆₆₅ (mért) - ODg₆₅ (kezdeti)

IC₅₀ = ---------------------------------------- x 100 ^OD665 (kontroll) - ODgg5 (kezdeti)

Az IC50 a hatóanyagnak az koncentrációja, amelynél az inkubációs idő letelte után a sejtek száma a kontrolltenyészetben mért sejtek számának 50 %-ára csökken. Az (I) általános képletű vegyü-

letek IC₅₀ értékei például 10^-6 és 2,5 χ 10”⁴ M közé esnek.

Az (I) általános képletű vegyületek tehát különösen alkalmasak az ornitin-dekarboxiláz inhibiciójára reagáló betegségek, például a jó- és rosszindulatú daganatok kezelésére. Ezek a vegyületek előidézhetik a tumor regresszióját, megelőzhetik a tumorsejtek szétterjedését és a mikrometasztázisok kialakulását. Felhasználhatók továbbá protozoon-fertőzések, például trypanosomiasis, malária vagy a Pneumocystis carinii által okozott tüdőgyulladás kezelésére.

Az (I) általános képletű vegyületek jól tolerálhatok. Ez a következő kísérlettel mutatható ki: egészséges hím albínó patkányoknak [Tif:RAIf (SPF), CIBA Animál Production, Stein, Switzerland], amelyeknek testtömege eredetileg 130 és 250 g közötti, pelletizált standard tápszert (NAFAG No. 890; NAFAG, Gossau Switzerland) és vizet adunk ad libitum (szükség szerint). Ezen kívül a patkányoknak 14 napon át külön mesterséges táplálással beadunk naponta 10 ml-t egy (I) általános képletű vegyület 0,2, 0,6 illetve 2,0 %-os vizes oldatából. Ezen idő alatt például az alábbi adatokat vizsgáljuk: mortalitás, klinikai tünetek, testtömeg, tápszerfogyasztás, vízfogyasztás, hallás, klinikai biokémiai és hematológiai eredmények, vizeletelemzés, boncolási eredmények. Mindezek azt mutatták, hogy a vizsgált (I) általános képletű vegyületeket az állatok napi 200 mg/kg-ig terjedő dózisokban is tolerálják anélkül, hogy a toxicitás érzékelhető jelei mutatkoznának rajtuk.

Az (I) általános képletű vegyületek használhatók az ODC szelektív inhibitoraiként önmagukban vagy más, farmakológiailag hatásos anyagokkal együtt. Ilyen kombinációkban alkalmazhatjuk

például (a) a poliamin-bioszintézis más enzimeinek inhibitorait, például S-adenozil-metionin-dekarboxiláz inhibitorokat, (b) a protein kináz C inhibitorait, (c) a tirozin protein kináz inhibitorait, (d) cytokineket, (e) negatív növekedésszabályozókat, (f) aromatáz inhibitorokat, (g) antiösztrogéneket vagy (h) hagyományos citosztatikus hatású anyagokat.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek-

ben
A	j elentése	3-6	szénatomos	cikloalkilén-csoport;
n	értéke 0	vagy	1, és ettől	függetlenül
m	értéke 0	vagy	1;

azon feltételekkel, hogy a) a H₂N-O- amino-oxi-csoport és az -NH₂ amino-csoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyezkedik el, és b) a H₂N-(CH₂)_n- és a -(CH₂)_m-O-NH₂ csoport az A gyűrűnek nem ugyanazon szénatomjához kötődik; a vegyület ciszvagy transz-alakban vagy ezek keverékében, előnyösen cisz- vagy transz-alakban van jelen, különösen előnyösek a tiszta enantiomerek, ha aszimmetriás szénatom van jelen; különösen előnyös továbbá a transz-alak (enantiomer-keverékek vagy még előnyösebben tiszta enantiomerek alakjában); és az ilyen vegyületek sói.

Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

A jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilén-csoport;

n értéke 0, és m értéke 0 vagy 1;

azon feltételekkel, hogy a) a H₂N-O- amino-oxi-csoport és az -NH₂ aminocsoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyezkedik el, és b) a H₂N-(CH₂)_n- és a -(CH₂)_m-O-NH₂ csoport az A • · · · · · • · · · · · · gyűrűnek nem ugyanazon szénatomjához kötődik; a vegyület ciszvagy transz-alakban vagy ezek keverékében, előnyösen cisz- vagy transz-alakban van jelen, különösen előnyösek a tiszta enantiomerek, ha aszimmetriás szénatom van jelen; különösen előnyös továbbá a transz-alak (enantiomer-keverékek vagy még előnyösebben tiszta enantiomerek alakjában); és az ilyen vegyületek sói.

Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

A jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilén-csoport;

n értéke 0; és m értéke 0;

azon feltételekkel, hogy a) a H₂N-O- amino-oxi-csoport és az -NH₂ aminocsoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyezkedik el, és b) a H₂N-(CH₂)_n- és a -(CH₂)_m-O-NH₂ csoport az A gyűrűnek nem ugyanazon szénatomjához kötődik; a vegyület ciszvagy transz-alakban vagy ezek keverékében, előnyösen cisz- vagy transz-alakban van jelen, különösen előnyösek a tiszta enantiomerek, ha aszimmetriás szénatom van jelen; különösen előnyös továbbá a transz-alak (enantiomer-keverékek vagy még előnyösebben tiszta enantiomerek alakjában); és az ilyen vegyületek sói.

Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

A jelentése 1,2-ciklopropilén-, 1,3-ciklobutilén-, 1,3-ciklopentilén-, 1,3- vagy 1,4-ciklohexilén-csoport;

m értéke 0 vagy 1; és n értéke m értékektől függetlenül 0 vagy 1;

azzal a feltétellel, hogy a H₂N-O- amino-oxi-csoport és az -NH₂ aminocsoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyez10 kedik el; a vegyület cisz- vagy transz-alakban vagy ezek keverékében, előnyösen cisz- vagy transz-alakban van jelen, különösen előnyösek a tiszta enantiomerek, ha aszimmetriás szénatom van jelen; különösen előnyös továbbá a transz-alak (enantiomer-keverékek vagy még előnyösebben tiszta enantiomerek alakjában); és az ilyen vegyületek sói.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

A jelentése 1,2-ciklopropilén-, 1,3-ciklobutilén-,

1,3-ciklopentilén-, 1,3- vagy 1,4-ciklohexilén-csoport;

m értéke 0 vagy 1; és n értéke m értékektől függetlenül 0 vagy 1;

azon feltételekkel, hogy a) a H₂N-0- amino-oxi-csoport és az -NH₂ aminocsoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyezkedik el, b) n értéke 0 vagy 1, ha A jelentése 1,2-ciklopropilénvagy 1,3-ciklobutilén-csoport, és c) n értéke 0, ha A jelentése a fenti, kivéve, ha A jelentése 1,2-ciklopropilén- vagy 1,3-ciklobutilén-csoport; a vegyület cisz- vagy transz-alakban vagy ezek keverékében, előnyösen cisz- vagy transz-alakban van jelen, különösen előnyösek a tiszta enantiomerek, ha aszimmetriás szénatom van jelen; különösen előnyös továbbá a transz-alak (enantiomer -ke ver ékek vagy még előnyösebben tiszta enantiomerek alakjában) ; és az ilyen vegyületek sói.

Kivételesen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

A jelentése 1,2-ciklopropilén-, 1,3-ciklobutilén-, 1,3-ciklopentilén-, 1,3- vagy 1,4-ciklohexilén-csoport;

n értéke 0; és « · · · · » · · · · m értéke 0 vagy 1;

azzal a feltétellel, hogy a H₂N-O- amino-oxi-csoport és az -NH₂ aminocsoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyezkedik el; a vegyület cisz- vagy transz-alakban vagy ezek keverékében, előnyösen cisz- vagy transz-alakban van jelen, különösen előnyösek a tiszta enantiomerek, ha aszimmetriás szénatom van jelen; különösen előnyös továbbá a transz-alak (enantiomer-keverékek vagy még előnyösebben tiszta enantiomerek alakjában); és az ilyen vegyületek sói.

Rendkívül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

A jelentése 1,4-ciklohexilén-csoport;

n értéke 0; és m értéke 0;

és a vegyület cisz- vagy transz-alakban, előnyösen transz-alakban van jelen, valamint az ilyen vegyületek sói.

Ugyancsak rendkívül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

A	jelentése 1,3-ciklobutilén-csoport;
n	értéke 0; és
m	értéke 0 vagy 1, előnyösen 1;

és a vegyület cisz- vagy transz-alakban, előnyösen transz-alakban van jelen, valamint az ilyen vegyületek sói.

Ugyancsak rendkívül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

A jelentése 1,2-ciklopropilén-csoport;

n értéke 0 vagy 1; és m értéke 1;

és a vegyület cisz- vagy transz-alakban, előnyösen transz-alakban van jelen, valamint az ilyen vegyületek sói.

A legelőnyösebbek a példákban szereplő (I) általános képletű vegyületek és sóik, különösen a gyógyászatilag elfogadható sóik.

Az új (I) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületből — ahol

A, n és m jelentése a fenti (I) általános képletű vegyületnél megadott, azon feltételekkel, hogy i) az -O-N-X₃X₄ és az X₄X₂N- csoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyezkedik el, és ii) az X^X₂N-(CH₂)_n- és a (CH₂)_m-O-NX3X4 csoport az A gyűrűnek nem ugyanazon szénatomjához kötődik;

X₄, X₂, X₃ és X₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy, az aminocsoportot védő (amino-védő) egy vegyértékű csoport, vagy X₄ X₂-vel vagy X₃ X₄-gyel, vagy pedig X^ X₂-vel és X₂ X₄-gyel két vegyértékű védőcsoportot képez; és az egyéb funkciós csoportok, amelyek a reakcióban nem vesznek részt, adott esetben védett alakban vannak jelen; azzal a feltétellel, hogy X₁₍ X₂, X₃ és X₄ közül legalább az egyik egy amino-védo csoport — vagy, ha sóképző csoportok vannak jelen, a vegyület sójából az amino-védő csoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, vagy a kapott izomer-keveréket izomerekre szétválasztjuk, és/vagy a kapott szabad (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk, vagy az •«·« ·· (I) általános képletű vegyület fenti módon kapott sóját szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítjuk át.

A következőkben részletesen ismertetjük az eljárás előnyös változatait.

A kiindulási anyagokban és végtermékekben — hacsak másképp nem jelöljük — A, m és n jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadott. Ugyancsak értelemszerűen alkalmazandók az (I) általános képletű vegyületnél megadott feltételek.

A védőcsoportok eltávolítását az alábbiak szerint végezzük.

A kiindulási anyagokban védőcsoportként — különösen az amino- és hidroxilcsoportok védőcsoportjaiként — előnyösen a hagyományos, például a peptidek, cefalosporin-szzármazékok, penicillin-szzármazékok, nukleinsav-szzármazékok és cukrok szintézisénél használatos védőcsoportokat alkalmazzuk. Ezek a védőcsoportok jelen lehetnek már a közbenső termékekben, hogy a szóbanforgó funkciós csoportokat a nem kívánt mellékreakcióktól megvédjék. A védőcsoportokra jellemző, hogy könnyen, tehát nem kívánt mellékreakciók nélkül bevihetők és lehasíthatók, és a végtermékben nincsenek jelen.

A védocsoportok alkalmazása és eltávolítása jól ismert, ezek leírása megtalálható például az alábbi szakirodalmi helyeken: J.F.W. McOmie: Protective Groups in Organic Chemistry [Plenum Press, London, New York (1973)] és T.W.Greene: Protective Groups in Organic Synthesis [Wiley, New York (1984)]. Az amino-védő csoportok lehetnek egy vagy két vegyértékűek.

Az egy vegyértékű amino-védő X ρ X ₂, X3 és X₄ csoportok közül előnyösek az acilcsoportok, még előnyösebbek a kis szénatomszámú alkanoilcsoportok — mint formil-, acetil- vagy propio14 nilcsoport —, a halogézetett kis szénatomszámú alkanoilcsoportok, például a 2-es helyen halogénezetett acetilcsoport — különösen a

2-klór-, 2-bróm-, 2-jód-, 2,2,2-trifluor- vagy (2,2,2-triklór-acetil)-csoport —, a szubsztituálatlan vagy például halogénatommal, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoilcsoport — így például a 4-klór-benzoil-, 4-metoxi-benzoil-, 2-(metoxi-karbonil)-benzoil- vagy 4-nitro-benzoil-csoport —; a szénsav félésztereinek acilcsoportja, különösen az olyan aril-(metoxi-karbonil)-csoport, amely egy vagy két árucsoportot — előnyösen szubsztituálatlan vagy például kis szénatomszámú alkil-, még előnyösebben kis szénatomszámú tercier alkil-, például terc-butil-csoporttal, kis szénatomszámú alkoxi-, például metoxi-csoporttal, hidroxilcsoporttal, halogén-, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenil-, naftilvagy 9-fluorenil-csoportot — tartalmaz, így lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzil-oxi-karbonil-, például (4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-csoport, vagy egy szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-, például di-(4-metoxi-fenil)-metoxi-karbonil-csoport, 2-halogénezetett kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2-bróm-metoxi-karbonilvagy (2-jód-etoxi-karbonil)-csoport, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport, előnyösen olyan, amely az 1-es helyen elágazást vagy az 1-es vagy 2-es helyen alkalmas szubsztituenst tartalmaz, még előnyösebben kis szénatomszámú tercier alkoxi-karbonil-, például (terc-butoxi-karbonil)-csoport, vagy kis szénatomszámú primer alkoxi-karbonil-, például etoxi-karbonil-csoport; alkil-formimi-doil-, például (terc-butil-formimidoil)- • · · · « · • · 9 · · · 9 • · 9 *·«·· • ···« « ·«·«··· • « * « · ··· « ·

-csoport; szulfocsoport, amely só alakjában, például valamilyen alkálifém-só — így nátrium- vagy kálium-só — vagy ammónium-só alakjában is jelen lehet; aril-metil-csoportok — például olyan mono- di- vagy előnyösen triaril-metil-csoport, amelyben az arilcsoport előnyösen szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenilcsoport —, például benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil(tritil-) csoport. Ugyancsak előnyösek a fenil-(kis szénatomszámú alkil)-metil-csoportok, például az (R,S)-, (R)- vagy még előnyösebben 1(S)-fenil-etil-csoport. Alkalmazhatunk (kis szénatomszámú trialkil)-szilil-, például trimetil-szilil-csoportot is.

Az egy vegyértékű amino-védő Xp X ₂, X]és X₄ csoportok közül igen előnyösek a szénsav félésztereinek acilcsoportjai, különösen a (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoportok, például (terc-butoxi-karbonil)- vagy etoxi-karbonil-csoport, a (benzil-oxi-karbonil)-csoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy a fent leírt módon szubsztituált, mint például a (4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-, a difenil-metoxi-karbonil-csoport, vagy a 2-halogénezetett (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoportok, például a (2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-csoport; a tritilcsoport; a kis szénatomszámú alkanoilcsoportok — mint formil- vagy acetilcsoport —, a 2-(metoxi-karbonil)-benzoil-csoport, vagy a (kis szénatomszámú alkil)-formimidoil-csoportok, különösen azok, amelyek az 1-es helyen egyszeresen vagy kétszeresen elágazók, mint például a (terc-butil-formimidoil)-csoport. Az Xp vagy X₂ szubsztituens helyén a legelőnyösebb védőcsoportok a kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportok, például a (terc-butoxi-karbonil) -csoport , vagy a kis szénatomszámú alkanoilcsoportok, például az acetilcsoport.

·

Az és X₂ és/vagy X₃ és X₄ szubsztituensből képzett két vegyértékű amino-védő csoportok közül előnyösek a mono- és diszubsztituált metilidéncsoportok (amelyek X₃ és X₄ esetén oxim-származékokat képeznek), így az l-(kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkilidén)-csoportok, amelyekben a kis szénatomszámú alkoxicsoport előnyösen metoxi- vagy etoxi-, a kis szénatomszámú alkilidéncsoport pedig például etilidén- vagy 1-n-butilidén-csoport — ilyen például a =C(CH₃)(OC₂H₅) csoport —, az l-(kis szénatomszámú alkil) -(kis szénatomszámú alkilidén)-csoportok, amelyekben a kis szénatomszámú alkilcsoport előnyösen metil- vagy etil-, a kis szénatomszámú alkilidéncsoport pedig előnyösen 1-etilidén-csoport, — ilyen például a =C(CH₃)₂ csoport —, és az 1-fenil-(kis szénatomszámú alkilidén)-csoportok, például a =CH-fenil-csoport; a szénhidrogécsoportot tartalmazó dikarbonsav-csoportok, amelyek előnyösen mindkét karbonilcsoportjukkal a védendő nitrogénatomhoz kötődve biszacil-származékokat képeznek, különösen a ftaloilcsoport és hidrogénezett analógjai, amelyek lehetnek szubsztituálatlanok vagy például a fentiekben a benzoilcsoportnál megadott szubsztituensekkel szubsztituáltak, így például a ftaloilcsoport, amely a védendő nitrogénatommal együtt lH-izoindol-1,3-(2H)-dion-csoportot (ftálimido-csoport) képez, vagy a megfelelő dihidro-, tetrahidro- vagy hexahidroftaloilcsoportok, (kis szénatomszámú alkil)-dikarbonsavakból - például borostyánkősavból — képzett csoportok, (kis szénatomszámú alkilén)-dikarbonsavakból — például maleinsavból —, vagy 6-12 szénatomos biciklodikarbonsavakból — például az 5-norbornén-2,3-dikarbonsavból — képzett csoportok.

A találmány szerinti eljárás során a védőcsoportokat ismert módszerekkel hasítjuk le, például szolvolízissel — mint hidrolízis, alkoholízis, acidolízis vagy hidrazinolízis —, redukcióval

- mint hidrogenolízis —, fotolízissel vagy enzimes módszerekkel; az összes védőcsoportot lehasíthatjuk egyszerre vagy több lépésben, ami lehetővé teszi olyan közbenső termékek (intermedierek) előállítását, amelyekben a védőcsoportok csak részlegesen vannak felszabadítva, és tisztitatalan vagy tisztított formában tovább használhatók. A védőcsoportok eltávolításának leírása megtalálható például a fent említett, általánosan használt szakirodalmi helyeken.

Az amino-védő csoporto(ka)t előnyösen ismert módszerekkel hasítjuk le, a védőcsoport(ok) természetétől függően lépésenként vagy egyszerre, például redukcióval vagy szolvolízissel, mint — előnyösen savas közegben végzett — hidrolízis, továbbá alkoholízis, acidolízis vagy hidrazinolízis. A kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportokat, például a (terc-butoxi-karbonil)- vagy tritilcsoportot eltávolíthatjuk például savas — így ásványi savas — kezeléssel, amelyhez használhatunk például kénsavat vagy egy hidrogén-halogenidet, például sósavat, oldószer, előnyösen víz, alholok — mint metanol vagy etanol — vagy éterek — mint tetrahidrofurán vagy dietil-éter — jelenlétében vagy anélkül; vagy szerves savas, például hangyasavas, ecetsavas vagy tri- fluor-ecetsavas kezeléssel víz vagy szerves oldószer, például metilén-diklorid jelenlétében vagy anélkül, előnyösen -20°C-tól a forráspontig terjedő, még előnyösebben 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten vagy a forrásponton. A kis szénatomszámú primer alkoxi-karbonil-csoportokat előnyösen vízben, vizes oldó18 • ··«« · ··'·«· · ··· » »♦·· « · szerekben, például alkohol/víz-elegyekben — mint etanol és víz vagy metanol és víz elegyei — vagy alkoholokban — mint metanol vagy etanol —, lúgos körülmények között távolitjük el, például hidroxi-bázisok - így alkálifém-hidroxidok, mint nátrium- vagy kálium-hidroxid — alkalmazásával, előnyösen a fentiekben a kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportok savas lehasítására megadott hőmérsékleten. A szubsztituálatlan vagy szubsztituált (benzil-oxi-karbonil)-csoportot lehasíthatjuk redukciós úton, hidrogenolízissel, például oly módon, hogy a vegyületet egy alkalmas katalizátor, például palládium jelenlétében hidrogénnel vagy folyékony ammóniában nátriummal kezeljük; vagy acidolízissel, előnyösen hidrogén-bromid és jégecet alkalmazásával. A 2-halogénezetett kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportot lehasíthatjuk például úgy, hogy a vegyületet egy szerves oldószer, például metanol vagy vizes ecetsav-oldat jelenlétében egy alkalmas redukálószerrel, például cinkkel kezeljük. A (kis szénatomszámú alkil)-formimidoil-csoportokat, például a (terc-butil-formimidoil)-csoportot előnyösen bázisokkal, például hidroxidokkal, még előnyösebben alkálifém-hidroxidokkal — mint nátrium- vagy kálium-hidroxid — hasítjuk le. A szénhidrogécsoportot tartalmazó dikarbonsav-csoportokat, például a ftaloilcsoportot lehasíthatjuk hidrazinolízissel, hidrazin-hidrát alkalmazásával, további víz jelenlétében (amit első ízben hozzáadhatunk a reakció során is) vagy anélkül, és/vagy szerves oldószerek — például alkoholok, mint etanol, vagy éterek, mint dietil-éter — jelenlétében vagy anélkül, előnyösen 0°C és a forráspont közötti, például 20°C és 30°C közötti hőmérsékleten vagy a forrásponton; továbbá aminolízissel, például primer aminok, így (kis szénatom• · · · · · ♦ · a · * « · • ···· · ····«« a ·· a · · *· · ♦ a számú alkil)-aminok — mint butil-amin —, cikloalkil-aminok — mint ciklohexil-amin —, aril-aminok — mint anilin — vagy ammóniumsók alkalmazásával, előnyösen poláris oldószerben, így alkoholokban — mint metanol vagy etanol —, folyékony, klórózótt szénhidrogének — mint metilén-diklorid vagy kloroform — jelenlétében vagy anélkül, vagy (ha bázisként ammónium-hidroxidot használunk) vízben, előnyösen 50°C és a forráspont közötti hőmérsékleten, még előnyösebben a forrásponton; vagy egy vízben oldott sav, előnyösen ásványi sav — például kénsav — vagy egy hidrogén-halogenid — például sósav — alkalmazásával, szerves oldószer, például alholok — mint metanol — jelenlétében vagy anélkül; előnyösen 50°C és a forráspont közötti hőmérsékleten, még előnyösebben a forrásponton. A szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzoilcsoportot lehasíthatjuk lúgos vagy savas körülmények között, például hidroxi-bázisok — így alkálifém-hidroxidok, mint nátrium- vagy kálium-hidroxid — alkalmazásával, vízben vagy szerves oldószerekben, például alkohol/víz-elegyekben — mint etanol és víz vagy metanol és víz elegyei —, előnyösen 50°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, még előnyösebben a forrásponton; vagy pedig kénsav vagy egy hidrogén-halogenid — például sósav —alkalmazásával, vízben vagy szerves oldószerekben, például alkohol/víz-elegyekben — mint etanol és víz vagy metanol és víz elegyei —, előnyösen a védőcsoportoknak hidroxi-bázisok jelenlétében végzett eltávolítására a fentiekben megadott hőmérsékleten. A védőcsoportként használt kis szénatomszámú alkanoilcsoportok eltávolítását előnyösen lúgos hidrolízissel, például hidroxi-bázisok — így alkálifém-hidroxidok, mint nátrium- vagy kálium-hidroxid — alkalmazásával, vízben vagy szerves oldatban, előnyö• · * t ···>

sen 50°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, például a forrásponton; vagy pedig savas hidrolízissel, például egy ásványi sav, így egy hidrogén-halogenid - például sósav — vagy kénsav, például vizes sósav- vagy kénsav-oldat és hőhatás alkalmazásával, például az utolsóként említett hőmérséklethatárok között hajtjuk végre. A szulfocsoportot (beleértve annak só alakját is) előnyösen savas körülmények között, még előnyösebben kénsavval vagy egy hidrogén-halogeniddel — például sósavval —, vízben vagy vizes oldószerben, előnyösen 50°C és a forráspont közötti hőmérsékleten, például vízgőzdesztilláció alkalmazásával hasítjuk le. Az 1-(kis szénatomszámú alkil)-(kis szénatomszámú alkilidén)-csoportot előnyösen savas körülmények között, például kénsav vagy egy hidrogén-halogenid — így sósav — jelenlétében, vízben vagy vizes oldószerben, előnyösen 50°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, például visszafolyató hűtő alatt forralva vagy vízgőzdesztilláció alkalmazásával hasítjuk le. Az l-(kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkilidén) -csoportot előnyösen úgy távolítjuk el, hogy a vegyületet szerves oldószerben, például egy éterben — mint dietil-éter —, víz jelenlétében, előnyösen 0 és 50°C közötti, még előnyösebben szobahőmérsékleten egy savval, például kénsavval vagy egy hidrogén-halogeniddel — például sósavval — reagáltatjuk. A fenil-(kis szénatomszámú alkil)-metil-, például 1(S)-fenil-etil-csoportot valamilyen alkoholban, például egy (kis szénatomszámú alkán)-hidroxidban — mint etanol —, 0°C és a forráspont közötti, például 50°C körüli hőmérsékleten, előnyösen légköri nyomáson végzett hidrogénezéssel hasíthatjuk le, például hidrogénnel egy nemesfém katalizátor, például palládium jelenlétében, amely > · · « · • »· ·♦ · ·«···«« «·· · ··«» 9 ♦

- 21 katalizátor egy hordozóanyagon — mint alumínium-oxid, szilikagél, bárium- vagy stroncium-szulfát, kalcium-karbonát vagy aktívszén — lehet megkötve.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert, például a következő irodalomban leírtakkal analóg módszerekkel állíthatók elő: Houben-Weyl [Methoden dér Organischen Chemie (Szerves kémiai módszerek), Volume X/l (1971) és Volume E 16a (1990)].

A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen egy (III) általános képletű vegyületből — amelyben

A, n és m jelentése a fenti (I) általános képletű vegyületnél megadott, azon feltételekkel, hogy a) a -Wf és az XfX₂N- csoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyezkedik el, és b) a ~(CH₂)_mWf- és az XfX₂N-(CH₂)_n- csoport az A gyűrűnek nem ugyanazon szénatomjához kötődik;

Xf és X₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy vegyértékű amino-védő csoport, azzal a feltétellel, hogy Xf és X₂ közül legalább az egyik egy amino-védő csoport, vagy Xf és X₂ együttesen egy két vegyértékű védőcsoportot képezhet; és

Wf jelentése hidroxilcsoport vagy egy lehasítható csoport — vagy sójából kiindulva állítjuk elő oly módon, hogy egy (IV) általános képletű hidroxil-amin-származékkal — ahol

X3 és X₄ jelentése (II) általános képletű vegyületnél megadott — vagy savaddiciós sójával reagáltatjuk.

A (III) általános képletű vegyületekben Wf jelentése hidroxilcsoport vagy egy lehasítható csoport, előnyösen a hidroxilcso22 • * ·· « ·· · · · · · • 9 · » · » · * • ···· te te··· ·· * ··· · te··· ·♦ portnak egy származéka, például alifás vagy aromás szubsztituenseket hordozó szulfonilcsoport, így (kis szénatomszámú alkán)szulfonil-oxi-, például metánszulfonil-oxi-csoport, vagy olyan arilszulfonil-oxi- (vagyis aril-SO₂-O-) csoport, amelyben az arilcsoport 6-14 szénatomos — előnyösen fenil-, naftil-, indenilvagy indanilcsoport —, és szubsztituálatlan vagy legfeljebb három szubsztituenssel, például kis szénatomszámú alkilcsoporttal — mint metilcsoport —, kis szénatomszámú alkoxicsoporttal — mint metoxicsoport — vagy halogénatommal — mint fluor-, klór- vagy brómatom — szubsztituált, így lehet például (kis szénatomszámú alkil)-fenilszulfonil-oxi-, [(vagyis kis szénatomszámú alkil)fenil-SO₂-O-]-, például p-toluolszulfonil-oxi-csoport, szubsztituált (kis szénatomszámú alkán)szulfonil-, például halogénezett (kis szénatomszámú alkán)szulfonil-csoport — így trifluor-metánszulfonil-csoport — vagy még előnyösebben szabad hidroxilcsoport vagy halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom.

Ha a (II) általános képletű vegyület előállítására szolgáló eljárás egyik előnyös megvalósítása szerint Wf jelentése hidroxilcsoport, akkor a reakciót előnyösen molekulán belüli dehidratálással hajtjuk végre. Erre különösen alkalmas a Mitsunobu-reakció [Synthesis, 682 (1976)] egyik változata, amelynek során a (III) általános képletű vegyületet egy védett aminocsöpörtót tartalmazó (IV) általános képletű hidroxil-amin-származékkal reagáltatjuk — amelyben az aminocsoportot előnyösen egy fent említett két vegyértékű csoport védi —, így a (IV) általános képletű vegyület lehet például N-hidroxi-ftálimid, N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarbonsavimid, egy triaril-foszfin, amelyben az arilcsoport előnyösen 6-14 szénatomos és mono- bi- vagy tricikli23 • · w* «4 ·· · · · · · • · · » · 9 ·9 ···· · ·«·» ·· • 99 · ···· ·4 kus — például trifenil-foszfin —, vagy egy Ν,Ν'-azodikarbonsav-diészter, így az N,N'-azodikarbonsavnak kis szénatomszámú alkilcsoportokkal képzett diésztere, például dietil-N,Ν'-azodikarboxilát. A reakciót előnyösen aprotikus oldószerben, például egy ciklikus éterben — mint tetrahidrofurán —, vagy még előnyösebben egy aromás oldószerben — mint benzol, toluol vagy xilol —, inért gáz-, például nitrogén- vagy argonatmoszférában vagy inért gáz nélkül, előnyösen 0°C és 80°C közötti, még előnyösebben 10°C és 40°C közötti, például 20°C és 30°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, előnyösen oly módon, hogy az inverzió a hidroxilcsoportot hordozó szénatomon menjen végbe.

Az így kapott (II) általános képletű vegyületben az amino-oxi-csoportot egy két vegyértékű amino-védo csoport, előnyösen olyan szénhidrogén-dikarbonsavból származó csoport védi, amely a vegyülethez két karbonilcsoportján keresztül kapcsolódik.

A Wj szubsztituens helyén szereplő hidroxilcsoportot nitrén-inzertálással is átalakíthatjuk (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-amino-oxi-csoporttá oly módon, hogy a vegyületet szerves oldószerben, például egy karbonsavamidban — mint dimetil-formamid — vagy egy éterben, például egy (kis szénatomszámú dialkil)-éterben — mint dietil-éter —, 20°C és a forráspont közötti hőmérsékleten, előnyösen a forrásponton az azidoszénsavnak egy (kis szénatomszámú alkil)-észterével, például etil-észterével [H₅C₂-O-(C=0)-N3] reagáltatjuk.

Ha Wj jelentése a hidroxilcsoportnak egy származéka, előnyösen halogén-, például brómatommal szubsztituált hidroxilcsoport, vagy arilszulfonil-, például toluolszulfonilcsoport, akkor a reakciót olyan, az aminocsoporton védett (IV) általános képletű «4 · • · • « < · » · · ···* · ···» ·· · • · ··♦· · * hidroxil-amin-származékkal hajtjuk végre, amelyben

X₃ és X4 együttesen egy mindkét karbonilcsoportján keresztül kötődő szénhidrogén-dikarbonsav-csoportot vagy egy, a fentiek szerinti mono- vagy diszubsztituált metilidén-, például 1- (kis szénatomszámú alkil)-alkilidén- vagy 1-(kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkilidén) -csoport képez; vagy

X₃ jelentése szulfocsoport, és

X4 jelentése szulfocsoport, vagy

X₃ és X4 közül az egyik hidrogénatom, a másik pedig a fenti módon definiált acil-, előnyösen kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, a 2-halogénezett (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-, (kis szénatomszámú alkil)-formimidoil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzoilcsoport, (kis szénatomszámú alkanoil)- vagy szulfocsoport.

A (III) és a (IV) általános képletű vegyület közötti reakciót ez esetben előnyösen egy szerves, például aromás oldószerben — mint benzol, toluol vagy xilol —, valamilyen, például kis szénatomszámú alkanolban — mint metanol vagy etanol —, poláris oldószerekben, például (kis szénatomszámú dialkil)-karbonsavamidokban — mint dimetil-formamid —, (kis szénatomszámú dialkil)-szulfoxidokban — mint dimetil-szulfoxid —, nitrilekben — mint acetonitril —, ketonokban, például (kis szénatomszámú dialkil)-ketonokban — mint aceton —, vagy éterekben, például egy ciklikus éterben — mint tetrahidrofurán vagy dioxán —, vízben {adott esetben egy detergens, például Zephirol^R [(benzil-dodecil-dimetil-ammónium)

-klorid és homológjai, amelyek a dodecilcsoport helyett más alkil• · • · · · · · · • ···. · *·Ζ···* ··· · Ο · · · * *

- 25 csoportokat tartalmaznak (Bayer, Németország)] jelenlétében} vagy a fenti oldószerek keverékében hajtjuk végre; ha víz vagy protikus oldószerek jelenléte a reakciót (például a reagensek hidrolízise vagy szolvolízise révén) erősen gátolja, akkor azt előnyösen vízmentes körülmények között vagy úgy végezzük, hogy protikus oldószerek ne legyenek jelen; a reakcióhoz adott esetben bázisos reagenseket vagy katalizátorokat, előnyösen bázisokat, például karbonátokat vagy hidrogén-karbonátokat, így alkálifém-karbonátokat — mint kálium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát — (adott esetben koronaéterek, például dibenzo-18-korona-6-éter jelenlétében), alkálifém-hidrideket — mint nátrium-hidrid —, alkálifém-amidokat — mint nátrium-amid —, alkálifém-alkoholátokat — mint nátrium-metoxid vagy nátrium-etoxid (ezeket in situ is előállíthatjuk oly módon, hogy a megfelelő alkoholhoz egy alkálifémet hozzáadunk) —, szférikusán gátolt, például tercier aminokat, — mint trietil-amin, Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-(metilén-diamin) vagy 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-én(1,5-5) —, hidroxidokat, például alkálifém-hidroxidokat — mint nátrium- vagy kálium-hidroxid — alkalmazunk; vagy bázisok alkalmazása nélkül a reakciót a (IV) általános képletű vegyületnek egy in situ (például egy alkálifém, így nátrium vagy kálium hozzáadásával) előállított sójával, előnyösen 0°C és a forráspont közötti hőmérsékleten vagy bepárlással, még előnyösebben 20°C-on, 40 és 80°C közötti hőmérsékleten vagy bepárlással, inért gáz, például argon vagy nitrogén alkalmazásával vagy anélkül hajtjuk végre. A szakmában jártasak számára a megfelelő reakciókörülmények megválasztása nem jelent nehézséget.

• ·

- 26 Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (III) és egy (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk egymással, majd az így kapott (II) általános képletű vegyületből a fent megadott védőcsoportokat egymást követő reakciólépésekkel eltávolítjuk.

A (III) és a (IV) általános képletű vegyületek ismertek, vagy a kereskedelemben beszerezhetők, vagy ismert módszerekkel előállíthatok.

A (III) általános képletű vegyületek előállíthatok például a következő irodalomban leírtakkal analóg módszerekkel: Houben-Weyl [Methoden dér Organischen Chemie (Szerves kémiai módszerek), Volume X/l (1971) és Volume E 16a (1990)].

Előállíthatok például előnyösen úgy, hogy egy (V) általános képletű vegyületet — amelyben

W₄* jelentése hidroxilcsoport;

A, n és m jelentése a fenti (I) általános képletű vegyületnél megadott, azon feltételekkel, hogy a) a -W-^* és a H₂N- csoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyezkedik el, és b) a - (CH₂)_mW-]_*- és a H₂N-(CH₂)_ncsoport az A gyűrűnek nem ugyanazon szénatomjához kötődik [ezek a vegyületek megfelelnek az olyan (III) általános képletű vegyületeknek, amelyekben W₄ jelentése hidroxilcsoport, X₄ és X₂ jelentése hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése pedig a (III) általános képletű vegyületnél megadott] — egy olyan vegyülettel reagáltatva, amely a fenti, ismert szakirodalmi művekben vagy a későbbiekben, a (IV) általános képletű vegyület előállításánál a védőcsoportok bevitelére megadott

körülmények között az amino-védő X-j^ és/vagy X₂ csoport bevitelére alkalmas (csak itt az X₂ vagy X3' illetve az X₄ vagy X₄' helyett a kiindulási anyagban X]_ illetve X₂ szubsztituenst alkalmazunk) , olyan (III) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben W]_ jelentése hidroxilcsoport.

Az X^ és X₂ szubsztituens helyére az acilcsoportokat bevihetjük például az aminocsöpörtök acilezésére és védőcsoportok bevitelére szokásosan alkalmazott módszerekkel.

Az olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben és X₂ közül az egyik hidrogénatom, a másik egy szénsav-félészter acilcsoportja, előnyösen (kis szénatomszámú alkoxi-karbonil)-, például (terc-butoxi-karbonil)-csoport vagy (benzil-oxi-karbonil)-csoport;

a többi szubsztituens jelentése pedig a fenti, különösen előnyös eljárás az, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű aktivált sav-származékkal — ahol

Q jelentése egy szénsav-félészter acilcsoportja, előnyösen (kis szénatomszámú alkoxi-karbonil)- vagy (benzil-oxi-karbonil)-csoport; és

W₂ jelentése a hidroxilcsoportnak egy reakcióképes származéka, előnyösen azolido-, például imidazolidocsoport, halogén-, például klór- vagy brómatom, még előnyösebben egy olyan szénsav-félészter acilcsoportja, amely a Q-val azonos, és az oxigénen keresztül kötődik [az ilyen (VI) általános képletű vegyület egy szimmetrikus savanhidrid, vagyis egy dikarbonát-diészter] —

reagáltatunk. A (VI) általános képletű aktivált sav-származékot in situ is előállíthatjuk, például egy karbodiimiddel, így egy N,N'-(kis szénatomszámú dialkil)- vagy N,N'-(5-7 szénatomos dicikloalkil)-karbodiimiddel — mint diizopropil-karbodiimid vagy N,N'-diciklohexil-karbodiimid — előnyösen egy aktiváló katalizátor — például N-hidroxi-szukcinimid vagy halogénatommal, (kis szénatomszámú alkil)- vagy (kis szénatomszámú alkoxi)-csoporttal szubsztituált vagy szubsztituálatlan N-hidroxi-benzotriazol — jelenlétében végrehajtott reakció útján. Adott esetben a reakcióelegyhez egy sót, például egy alkálitém-halogenidet — mint nátrium-klorid — is adhatunk.

A reakciót előnyösen inért oldószerben, például egy alifás éterben — mint dietil-éter —, egy ciklikus éterben — mint tetrahidrofurán vagy dioxán —, egy N,N-(kis szénatomszámú dialkil)-(kis szénatomszámú alkánkarbonsavamid)-bán — mint dimetil-formamid — vagy ezek keverékében, 0°C és a forráspont közötti, előnyösen 15 és 35°C közötti, például szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióelegyben — különösen N,N-(kis szénatomszámú dialkil)-(kis szénatomszámú alkánkarbonsavamid)-ok használata esetén — víz is lehet jelen, és adott esetben bázisokat, például tercier aminokat —mint trietil-amin, diizopropil-etil-amin, 4-(dimetil-amino) -piridin, N-metil-morfolin vagy piridin — is adhatunk hozzá.

Adott esetben célszerű lehet, hogy az (V) általános képletű vegyület Wf* hidroxilcsoportját az Xf vagy X₂ vagy a belőlük képzett két vegyértékű védőcsoport bevitele előtt védőcsoporttal lássuk el.

A hidroxilcsoport védelmére használhatunk egy vegyértékű védőcsoportot, amely lehet például egy acilcsoport, így halogén-,

például klóratommal szubsztituált vagy szubsztituálatlan (kis szénatomszámú alkanoil)-csoport — mint acetil- vagy 2,2-diklór-acetil-csoport — vagy még előnyösebben egy szénsav-félészter acilcsoportja, amit amino-védő csoportként említettünk. Előnyösen alkalmazható hidroxi-védő csoport például a (2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-, a (4-nitro-benzil-oxi-karbonil)- vagy a difenil-metoxi-karbonil-csoport. A hidroxilcsoportot védhetjük továbbá (kis szénatomszámú trialkil)-szilil-csoporttal — mint trimetil-szilil-, triizopropil-szilil-, terc-butil-dimetil-sziül- vagy előnyösen dimetil-(2,3-dimetil-2-butil-szilil)- (vagyis texildimetil-szilil)-csoport —, egy könnyen lehasltható éterező csoporttal, például alkil-, így kis szénatomszámú tercier alkilcsoporttal — mint a terc-butil-csoport —, egy oxa- vagy tia-alifás vagy -cikloalifás, előnyösen 2-oxa- vagy 2-tia-alifás vagy -cikloalifás szénhidrogéncsoporttal, például 1-(kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkil)- vagy 1-(kis szénatomszámú alkil-tio)-(kis szénatomszámú alkil)-csoporttal — mint metoxi-metil-, 1-metoxi-etil-, 1-etoxi-etil-, metil-tiometil-, 1-metil-tioetil-, 1-etil-tioetil-csoport —, vagy a gyűrűben 5-7 szénatomot tartalmazó 2-oxa- vagy 2-tia-cikloalkil-csoporttal — mint 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidropiranil-csoport vagy ezeknek egy megfelelő tia-analógja — továbbá l-fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoporttal — mint benzil-, difenil-metil- vagy tritilcsoport —, amelyben a fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy például halogén-, így klóratommal, (kis szénatomszámú alkoxi)-, például metoxicsoporttal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált. A hidroxilcsoport védelmére előnyösen (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil- vagy (kis szénatomszámú trialkil)-szilil-, még elő- 30 nyösebben trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, dimetil-(2,3-dimetil-2-butil-szilil)- vagy (terc-butoxi-karbonil)-csoportot alkalmazunk.

Az (V) általános képletű vegyületbe a hidroxi-védő csoportot adott esetben ismert módszerekkel visszük be. Az erre alkalmas reakciókörülmönyek leírása megtalálható például J.F.W. McOmie és T.W.Greene fent említett, általánosan használt műveiben.

Egy (kis szénatomszámú trialkil)-szilil védőcsoportot például úgy alakítunk át (kis szénatomszámú trialkil)-szilil-csoporttal védett hidroxilcsoporttá, hogy az (V) általános képletű vegyületet inért oldószerben, például egy kis szénatomszámú alkil-cianidban — mint acetonitril —, egy tercier nitrogén-bázis, például 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-én jelenlétében, 0 és 50°C közötti, előnyösen 15 és 30°C közötti hőmérsékleten egy (kis szénatomszámú trialkil)-szilil-halogeniddel, például (kis szénatomszámú trialkil)-szilil-kloriddal reagáltatjuk.

Miután a (III) általános képletű vegyületbe az amino-védő Xf és X₂ csoportot bevittük, a hidroxi-védő csoportok könnyen lehasíthatók róla, anélkül hogy egyidejűleg az amino-védő csoportokat is eltávolítanánk.

Egy alkalmas acilcsoporttal vagy adott esetben szubsztituált

1- fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoporttal védett hidroxilcsoport ugyanúgy szabadítható fel, mint a hasonlóképpen védett aminocsoport. Egy 2,2-diklór-acetil-csoporttal védett hidroxilcsoportot például bázisos hidrolízissel szabadíthatunk fel, egy kis szénatomszámú tercier alkilcsoporttal vagy egy 2-oxa- vagy

2- tia-alifás vagy -cikloalifás szénhidrogéncsoporttal védett hidroxilcsoportot pedig acidolízissel, például úgy, hogy egy • ·

- 31 ásványi savval vagy erős karbonsavval — mint trifluor-ecetsav — kezelj ük.

A (kis szénatomszámú trialkil)-szilil-, például trimetil-szilil- vagy dimetil-(2,3-dimetil-2-butil~szilil)-csoportot előnyösen szolvolízissel, például alkoholokkal — mint metanol vagy etanol —, 20°C és forráspont közötti hőmérsékleten hasítjuk le. A (kis szénatomszámú trialkil)-szilil-csoportot egy ásványi savval, előnyösen hidrogén-fluoriddal vagy egy erős karbonsavval — mint trifluor-ecetsav — végzett acidolízissel is lehasíthatjuk, vagy pedig úgy, hogy a vegyületet egy fém fluoridjával vagy egy fluoridionokat felszabadító bázissal reagáltatjuk. Ehhez használhatjuk például a hidrogén-fluorid savaddiciós sóját és egy nitrogén-bázist vagy egy fém-, például alkálifém-fluoridot — mint nátrium- vagy kálium-fluorid — egy makrociklikus poliéter (koronaéter) jelenlétében vagy anélkül, vagy egy szerves kvaterner bázis fluoridját, például egy [(kis szénatomszámú tetraalkil)-ammónium]-fluoridot vagy egy [(kis szénatomszámú trialkil)-aril-(kis szénatomszámú alkil)-ammónium]-fluoridot — mint (tetraetil-ammónium)-fluorid, (tetrabutil-ammónium)-fluorid vagy N-benzil-(trimetil-ammónium)- fluorid — aprotikus, poláris oldószerek, például éterek — mint tetrahidrofurán vagy dioxán —, dimetil-szulfoxid vagy N,N-dimetil-acetamid jelenlétében, előnyösen körülbelül -20 és 50°C, például 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.

A hidroxi-védő csoportként alkalmazott 2-halogénezetett (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoportot redukálószerekkel, például redukáló fémekkel — mint cink —, redukáló fém-sókkal — mint króm(II)-sók — vagy kénvegyületekkel — mint nátrium-ditio• · « · nit vagy előnyösen nátrium-szulfid vagy szén-diszulfid — távolítjuk el.

Hidroxi-védő csoportként igen előnyösen bevithető és eltávolítható a fentiek közül a (kis szénatomszámú trialkil)-szilil-csoport, különösen akkor, ha Xf vagy X₂ amino-védő csoportként egy szénsav-félészterből képzett, még előnyösebben egy (kis szénatomszámú alkoxi-karbonil)-csoport van jelen.

Az olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyekben Wf jelentése egy lehasítható csoport, előállíthatok például oly módon, hogy egy olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben Wf jelentése hidroxilcsoport, egy alkalmas nukleofil vegyülettel, például egy szulfonil-halogeniddel — mint szulfonil-bromid vagy szulfonil-klorid —, amely alifás vagy aromás szubsztituensekkel szubsztituált, például egy (kis szénatomszámú alkán)-szulfonil-halogenid — mint metánszulfonil-klorid — vagy olyan arilszulfonil-halogenid, például aril-szulfonil-klorid vagy -bromid, amelynek arilcsoportja 6-14 szénatomos, például fenil-, naftil-, indenil- vagy indanilcsoport, és szubsztituálatlan, vagy például (kis szénatomszámú alkil)-csoporttal — mint metilcsoport —, (kis szénatomszámú alkoxi)-csoporttal — mint metoxicsoport — vagy halogén-, például fluor-, klór- vagy brómatommal legfeljebb háromszorosan szubsztituált —, például egy (kis szénatomszámú alkil)-fenil-szulfonil-klorid - mint p-toluolszulfonil-klorid —, egy szubsztituált (kis szénatomszámú alkán)-szulfonil-halogenid, például egy halogénezett (kis szénatomszámú alkán)szulfonil-klorid — mint (trifluor-metánszulfonil)-klorid — vagy egy hidrogén-halogeniddel, előnyösen sósavval, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal reagáltatunk; a reakciót adott eset33

ben egy alkalmas oldószerben, például egy halogénezetett szénhidrogénben — mint kloroform, metilén-diklorid vagy diklór-etán — egy tercier nitrogén-bázis, például egy (kis szénatomszámú trialkil)-amin — mint trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin —, piridin vagy dimetil-amino-piridin jelenlétében vagy anélkül (különösen, ha reagensként hidrogén-halogenidet használunk), -78°C és a forráspont közötti, előnyösen -5 és 30°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A fenti körülmények különösen olyan lehasítható csoport bevitelére alkalmasak, amely halogénatomtól eltérő. Halogénatomokat előnyösen úgy viszünk be, hogy a megfelelő vegyületet, amelyben jelentése alifás vagy aromás csoportokkal szubsztituált szulfonil-oxi-csoport, alkalmas oldószerben, például (kis szénatomszámú dialkil)-ketonokban — mint aceton —, előnyösen -20°C és a forráspont közötti, például 10 és 30°C közötti hőmérsékleten egy halogeniddel, előnyösen egy fém-halogeniddel, például egy fém-kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal, így egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal reagáltatunk. Jodidok használata esetén a reakciót adott esetben például kis darabkák vagy por alakjában alkalmazott réz jelenlétében hajtjuk végre.

Egyes és/vagy X₂ amino-védő csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket közvetlenül, a szabad aminocsoportot tartalmazó (V) általános képletű intermedierek kihagyásával is előállíthatunk.

Tehát olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben m értéke 1;

és X₂ közül az egyik hidrogénatom, a másik pedig vagy hidrogénatom, vagy egy, a (II) általános képletű vegyü• · • · ·

- 34 leteknél megadott egy vegyértékű amino-védő csoport; és n értéke 0 vagy 1, a (III) általános képletű vegyületnél megadott feltételekkel; úgy is előállíthatunk, hogy egy (VII) általános képletű vegyületben - ahol

Y jelentése a fentiekben X^-re illetve X₂~re megadott egy vegyértékű amino-védő csoport, előnyösen (kis szénatomszámú alkoxi-karbonil)-csoport;

A jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadott;

és n' értéke 0 vagy 1;

azzal a feltétellel, hogy az A csoportból és a

-(C=0)-(N-Y)-[(CH₂)_n«]- csoportból képzett gyűrű 4- vagy 5-tagú, és a -(C=0)-(N-Y)-[(CH₂)_n>]- csoport két vegyértéke az A csoportnak nem ugyanazon szénatomjához kötődik — az amidkötést redukáljuk. A redukciót, amely a gyűrű felnyitásával egyidejűleg megy végbe, előnyösen alkalmas komplex hidridekkel éterekben — mint dietil-éter — lítium-alumínium-hidriddel, még előnyösebben alkoholokban — mint metanol vagy etanol — nátrium-bór-hidriddel, vagy éterekben — mint tetrahidrofurán — disziamil-boránnal [vagyis bisz(3-metil-but-l-il)-boránnal], -20 és 50°C közötti, előnyösen -5 és 25°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Minthogy Y jelentése azonos a (II) általános képletű vegyületnél X-^-re illetve X₂-re megadottal, előnyösen (kis szénatomszámú alkoxi-karbonil)-csoport, ezzel a módszerrel a megfelelő (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben W-j_ jelentése hidroxilcsoport, közvetlenül megkaphatjuk.

Az A csoport kötései előnyösen cisz konfigurációban helyezkednek el; ez esetben a megfelelő (III) általános képletű vegyület cisz-izomerjét kapjuk.

A (VII) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatók.

így például egy (VII) általános képletű vegyület cisz-izomer j ét — amelyben

Y jelentése egy szénsav-félészter acilcsoportja, mint amino-védő csoport;

A jelentése 1,3-ciklopentilén-csoport; és n' értéke 0 — előállíthatjuk oly módon, hogy a megfelelő intermediert, vagyis a 2-azabiciklo[2.2.1]heptán-3-ont — amelyben Y helyén hidrogénatom szerepel — 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, a fentiekben a (VI) általános képletű vegyületek reakcióira megadottakkal analóg körülmények között egy (VI) általános képletű vegyülettel, előnyösen — ha Y jelentése egy (kis szénatomszámú tercier alkoxi-karbonil)-, például (terc-butoxi-karbonil)-csoport — egy [(kis szénatomszámú di-(tercier alkil)]-dikarbonáttal, például di-terc-butil-dikarbonáttal acilezzük; a reakciót szerves oldószerben, például egy éterben — mint tetrahidrofurán —, katalitikus menynyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében hajtjuk végre. A 2-azabiciklo[2.2.1]heptán-3-ont például úgy állítjuk elő, hogy a 2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-én-3-on kettős kötését telítjük. Ezt előnyösen oldószerben, például egy észterben — mint etil-acetát —, katalizátor, például palládium, platina vagy ruténium jelenlétében végzett hidrogénezéssel — amely katalizátor egy hordozóanyagon, például aktívszénen lehet megkötve —, adott esetben megnő36

veit, például 1 és 10 bar közötti nyomáson, egy hidrogénezésre alkalmas, például Parr készülékben, 0 és 50°C, előnyösen 15 és 30°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A 2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-én-3-ont például úgy állíthatjuk elő, hogy 3-tozil-2-azabiciklo[2.2.1]hepta-2,5-diént 0 és 40°C, előnyösen 15 és 30°C közötti hőmérsékleten egy kis szénatomszámú alkánsavval, például ecetsavval reagáltatunk; a 3-tozil-2-azabiciklo[2.2.1]hepta-2,5-diént pedig például úgy kaphatjuk meg, hogy tozil-cianiddal és ciklopentadiénnel (az utóbbi oldószerként is működik) 0 és 50°C, előnyösen 15 és 30°C közötti hőmérsékleten gyűrűaddíciós reakciót haj tünk végre.

Hasonlóképpen további (VII) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő oly módon, hogy tozil-cianid és kettős kötést tartalmazó vegyületek között a 3-tozil-2-azabiciklo[2.2.1]hepta-2,5-dién előállításánál leírtakkal analóg módon hővel vagy fotokémiai úton elősegített gyűrűaddíciós reakciót hajtunk végre.

(Vili) általános képletű vegyületekből — amelyekben

A* jelentése ciklobutadieniléntől eltérő, egyszeresen vagy többszörösen telítetlen 3-6-tagú ciklikus szénhidrogéncsoport ;

Y' jelentése a fentiekben X^-re illetve X₂~re megadott egy vegyértékű amino-védő csoportot, előnyösen (kis szénatomszámú alkanoil)-, például acetilcsoport, vagy hidrogénatom;

a többi szubsztituens jelentése és a feltételek az (I) általános képletű vegyületnél megadottak, azon további feltételekkel, hogy a) a hidroxilcsoport és az Y'-HN-csoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom • · helyezkedik el, és b) a (^CH2^m^_0H csoport és az

Y'-HN-(CH₂)_n- csoport az A* gyűrűnek nem ugyanazon szénatomj ához kötődik — az A* gyűrű telítetlen kötéseinek redukálásával szintén előállíthatjuk a megfelelő (III) általános képletű vegyületeket (ha Y' jelentése amino-védő csoport) vagy (V) általános képletű vegyületeket (ha Y' jelentése hidrogénatom). A telítetlen kötések előnyösen kettős kötések, A* jelentése pedig előnyösen fenilén-, ciklopentenilén-, ciklopentadienilén-, ciklobutenilén- vagy ciklopropenilén-, még előnyösebben feniléncsoport.

A redukciót előnyösen egy alkalmas katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel hajtjuk végre. Katalizátorként alkalmazhatunk például egy nehézfémet, mint nikkel vagy kobalt (előnyösen nikkel vagy Raney-nikkel vagy oxidjaik), ilyenkor a reakciót egy alkoholban, például etanolban, vagy még előnyösebben lúgos vizes oldatban, például egy alkálifém-hidroxid — mint nátrium-hidroxid — vizes oldatában, 150 és 190°C közötti hőmérsékleten, megnövelt, például 50 bar alattitól 200 bar-ig terjedő nyomáson végezzük. Katalizátorként alkalmazhatunk továbbá nemesfémeket vagy oxidjaikat — mint platina, platina-oxid, palládium, palládium-oxid vagy ruténium —, ekkor a reakciót előnyösen egy alkalmas oldószerben, például egy alkoholban — mint metanol vagy etanol —, észterben

- mint etil-acetát -, éterben - mint dioxán - vagy vízben, vagy a fenti oldószereknek egy alkalmas elegyében; kis szénatomszámú alkánsavak, például ecetsav jelenlétében vagy anélkül, vagy bázisos körülmények között, alkalmas, például 0 és 50°C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten, adott esetben megnövelt, például körülbelül 1 és 20 bar közöttinél alcsonyabb nyomáson hajtjuk végre; a fenti katalizátorok, adott esetben egy hordozóanyagon — mint aktívszén, bárium- vagy stroncium-szulfát, kalcium-karbonát, alumínium-oxid vagy szilikagél — lehetnek megkötve.

A (VIII) általános képletű vegyületekhez hasonló módon olyan, velük analóg vegyületeket is hidrogénezhetünk, amelyek képletében az -NH-Y' csoport helyén nitrocsoport szerepel; ilyenkor a hidrogénezést előnyösen Raney-nikkel katalizátorral, 50 és bar közötti nyomáson, 150 és 190°C közötti hőmérsékleten, lúgos közegben, például nátrium-hidroxid vizes oldatában végezzük, és így közvetlenül kapjuk meg a megfelelő (V) általános képletű vegyületet.

A (VIII) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok; ugyanez érvényes azokra az analógjaikra, amelyek képletében az -NH-Y' csoport helyén nitrocsoport szerepel.

A (IV) általános képletű vegyületek például a következőképpen állíthatók elő:

Ha X3 vagy X₄ egy vegyértékű amino-védő csoport, például a fenti módon definiált acilcsoport, akkor azt úgy alakítjuk ki, hogy a szabad hidroxil-amint vagy annak egy sóját egy (IX) vagy (X) általános képletű savval — amelyekben

Χβ' és X₄' jelentése a fenti módon definiált amino-védő acilcsoport, vagy ezeknek a savaknak egy aktivált származékával, amely az aminocsöpörtök acilezésére és védőcsoportok bevitelére szokásosan alkalmazott, például a korábbiakban és későbbiekben említett, általánosan használt szakirodalmi forrásokban leírt módon in situ is előállítható — reagáltatva N-védetté alakítjuk. Ha például Χβ' «e .

···· · • ···· ·

- 39 vagy X₄' jelentése (kis szénatomszámú alkanoil)- vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzoilcsoport, akkor az aktivált származék — amelyben a (IX) vagy (X) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját egy aktivált hidroxilcsoport, például az X3' vagy X4' szubsztituenstől eltérő vagy előnyösen vele azonos acilcsoportot tartalmazó acil-oxi-csoport, azido-, azolido-, imidazolidocsoport, halogén-, például klór- vagy brómatom vagy nitro-fenoxi-csoport helyettesíti — lehet például a megfelelő savanhidrid, savazid vagy savhalogenid, előnyösen a megfelelő savklorid. Az aktivált sav-származékot in situ például karbodiimidekkel, így N,N'-(kis szénatomszámú dialkil)- vagy N,N'-(5-7 szénatomos dicikloalkil)-karbodiimiddel — mint diizopropil-karbodiimid vagy N,N'-diciklohexil-karbodiimid — előnyösen egy aktiváló katalizátor — például N-hidroxi-szukcinimid vagy halogénatommal, (kis szénatomszámú alkil)- vagy (kis szénatomszámú alkoxi) -csoporttal szubsztituált vagy szubsztituálatlan N-hidroxi-benzotriazol — jelenlétében végrehajtott reakcióval állítjuk elő. Kívánt esetben a reakcióelegyhez bázisokat, például tercier aminokat — mint trietil-amin, diizopropil-etil-amin, dimetil-amino-piridin, N-metil-morfolin vagy piridin — is adunk. Ha X3' vagy X4' egy szénsav-félészter acilcsoportja, akkor az X3'-bán vagy X4'-ben jelenlévő hidroxilcsoport a (IX) vagy (X) általános képletű vegyületben előnyösen a fenti, aktivált hidroxilcsoportként van jelen, még előnyösebben a hidroxilcsoportot halogén-, például klór- vagy brómatom vagy egy azolil-, például imidazolilcsoport helyettesíti.

A hidroxil-aminba az X3 vagy X4 szubsztituens helyére alkil

-formimdoil-csoportokat bevihetünk például a Meyers, A. és mun•••· >· · • ···· · ··· · ···· katársai [J. Am. Chem. Soc. 106, 3270 (1984)] által leírt módszerrel; a tere-butil-formimdoil-csoportot például úgy visszük be, hogy a szabad hidroxil-amint toluolban visszafolyási hőmérsékleten, katalitikus mennyiségű ammónium-szulfát jelenlétében N,N-dimetil-N'-tere-butil-formamidinnel reagáltatjuk, vagy terc-butil-formamidot metilén-dikloridban szobahőmérsékleten Et3O⁺BF₄-tál reagáltatunk, hozzáadjuk az amino-vegyületet, majd a reakciót szobahőmérséklet és 40°C közötti hőmérsékleten folytat j uk.

A hidroxil-amin-diszulfonsavat [vagyis olyan (IV) általános képletű vegyületet, amelyben X₃ és X₄ szulfocsoportot jelent], és különösen alkáliföldfém- és ammónium-sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy egy alkálifém-nitritet egy alkálifém-hidrogén-szulfáttal vagy a megfelelő ammónium-sóval és kén-dioxiddal reagáltatunk.

A (IV) általános képletű vegyületek előállításakor az X 3 és/vagy X₄ szubsztituens helyére aril-metil-csoportot például úgy vihetünk be, hogy egy aprotikus oldószerben, például egy éterben — mint tetrahidrofurán vagy dioxán —, vagy egy karbonsavamidban, például egy (kis szénatomszámú dialkil)-formamidban - mint dimetil-formamid —, előnyösen egy tercier amin, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében aril-metil-halogenideket, előnyösen aril-metil-kloridokat vagy -bromidokat a halogénatom nukleofil helyettesítésére hidroxil-aminnal reagáltatunk.

Ha a (IV) általános képletű vegyületben X3 és X₄ együttesen egy két vegyértékű amino-védő csoportot képez, akkor ezt a kiindulási anyagot előnyösen a következőképpen állítjuk elő:

Egy (IVa) általános képletű oxim-származék — amelyben ^xiii jelentése egy, a (II) általános képletű vegyületnél

Χβ-ra és és X₄-re megadott két vegyértékű, mono- vagy diszubsztituált metilidéncsoport — előállítható oly módon, hogy a megfelelő aldehid- vagy ketoszármazékot, mint közbenső terméket, amelyben a (IVa) általános képletű vegyület =N-OH csoportja helyén egy kettős kötésű oxigénatom (=0) szerepel, az aldehidek vagy ketonok és az aminovegyületek között végrehajtott rekciók szokás körülményei között hidroxil-aminnal vagy előnyösen egy sójával, éspedig egy szervetlen savval, például egy hidrogén-halogeniddel — mint sósav —, vagy egy kénsavval képzett sóval — például szulfáttal vagy hidrogén-szulfáttal egy foszforsavval képzett sóval - például foszfáttal, hidrogén-foszfáttal vagy dihidrogén-foszfáttal —, vagy a hidroxil-aminnak egy szerves savval, például egy kis szénatomszámú alkánsavval, amely a kis szénatomszámú alkilcsoporton halogén-, például fluor-, klór- vagy jódatommal szubsztituált vagy előnyösen szubsztituálatlan — mint például ecetsav, klór-ecetsav, diklór-ecetsav, trifluor- vagy triklór-ecetsav —, egy szulfonsavval, például egy kis szénatomszámú alkánszulfonsavval — mint metán- vagy etánszulfonsav —, vagy egy aromás szulfonsavval — mint benzol- vagy naftalinszulfonsav vagy 1,5-naftalindiszulfonsav — képzett sójával vagy egy kettős sójával — mint például a Zn(NH₂0H)₂C1₂ (Crismers reagens) — reagáltatjuk; a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal a reakciót vízben vagy vizes oldószer-elegyben, például víznek alkoholokkal — mint metanol vagy etanol —, (kis szénatomszámú dialkil)-szulfoxidokkal — mint dimetil-szulfoxid —, (kis szénatomszámú dialkil)-(kis szénatomszámú alkanoil)-amidokkal — mint dimetil-formamid — képzett elegyeiben, vagy szerves, például a legutóbb említett oldószerekben, vagy kellőképpen inért nitrilekben — például acetonitrilben —, a fenti oldószerek elegyeiben, vagy folyékony ammóniában, előnyösen víznek alkoholokkal — mint metanol vagy etanol — képzett elegyeiben; -78°C és a forráspont közötti, előnyösen -30 és 100°C közötti, még előnyösebben 5 és 90°C közötti hőmérsékleten, például 80°C-on; 1 és 10000 bar közötti nyomáson, hidroxil-amin sójának alkalmazása esetén előnyösen légköri nyomáson hajtjuk végre, bázis alkalmazása nélkül, de ha a hidroxil-aminnak egy savanyú sóját használjuk, akkor a savat előnyösen egy hidroxi-bázissal, például egy alkálifém-hidroxiddal — mint nátrium- vagy kálium-hidroxid -, egy karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokkal vagy -hidrogén-karbonátokkal,— mint nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát —, egy gyenge szerves sav sójával, például egy kis szénatomszámú alkánkarbonsav alkálifém-sójával — mint nátrium-acetát vagy kálium-acetát —, egy szerves nitrogén-bázis, előnyösen egy szférikusán részlegesen gátolt (szekunder vagy tercier) aminnal — mint pirrolidin vagy piridin —, vagy egy anioncserélővei, mint például Amberlite IR-4B^r, a legelőnyösebben egy alkálifém-karbonáttal pufferoljuk. Az olyan (IVa) általános képletű vegyületeket, amelyekben Χ^ϋ egy 1-(kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkilidén)-csoportot jelent, például az alábbi szakirodalmi helyen: [Chem. Abstr. 73, 25359 és 66520 (1970)] található eljárással analóg módon állíthatjuk elő.

Az olyan (IVa) általános képletű szénhidrogén-dikarbonsav-származékok, amelyekben

Xiii jelentése a (II) általános képletű vegyületnél X₃~ra és • · ι ······· • ···· « ··!·!·*«

- 43 X₄-re megadott, mindkét karbonilcsoportján keresztül kötődő szénhidrogén-dikarbonsav-csoport, előállíthatok például úgy, hogy hidroxil-amint a megfelelő szabad dikarbonsavval — amely a szénhidrogén-dikarbonsav-csoportot adja vagy annak egy reakcióképes származékával reagáltatunk. Ilyen reakcióképes származék például a megfelelő dikarbonsavanhidrid, dikarbonsav-diazid vagy dikarbonsav-dihalogenid — előnyösen a megfelelő dikarbonsav-diklorid —, a megfelelő belső dikarbonsavanhidrid (ahol a két karbonilcsoport az oxigénen keresztül kapcsolódik egymáshoz), továbbá azok a reakcióképes származékok, amelyek in situ — például a fentiekben a (IX) és a (X) általános képletű vegyületnél leírt, hidroxil-aminnal végzett reakcióval — állíthatók elő. A reakciót előnyösen a (IX) és a (X) általános képletű vegyületnél meagdottakhoz hasonló körülmények között hajtjuk végre. A megfelelő dikarbonsav-diésztereknél, például dikarbonsavak (kis szénatomszámú dialkil)-észtereinél — mint a dimetil- vagy dietil-észterek — hidroxil-aminnal transzaminálást is végezhetünk.

Az (V) általános képletű vegyületek a kereskedelemben beszerezhetők, vagy ismert módszerekkel előállíthatok.

Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatok például az olyan (VIII) általános képletű vegyületekből kiinduló, fent leírt módszerekkel, amelyekben Y' jelentése hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése pedig a fenti, vagy pedig oly módon, hogy a (VII) általános képletű vegyületeknek egy olyan analógjában, amelyben az Y szubsztituens helyén hidrogénatom szerepel, az amidkötést a (VII) általános képletű vegyületeknél leírt módon redukáljuk és felhasítjuk.

• ·

- 44 Az olyan (V) általános képletű vegyületek — amelyekben

A jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilén-, előnyösen 1,3-ciklobutilén-csoport;

W] _* jelentése hidroxilcsoport;

m értéke 1; és n értéke 0 vagy 1, előnyösen 0;

azon feltételekkel, hogy a) a -W-^* (hidroxilcsoport) és a H₂N- csoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyezkedik el, és b) a ^_(CH₂)_mW₁*- és a H₂N-(CH₂)_n- csoport az A gyűrűnek nem ugyanazon szénatomjához kötődik —, előállíthatók egy (XI) általános képletű vegyületből — amelyben

A** jelentése 3-6 szénatomos cikloalkanil-ilidén-, előnyösen l-ciklobutanil-3-ilidén-csoport;

n értéke 0 vagy 1, előnyösen 0; és

X] _* jelentése (kis szénatomszámú tercier alkoxi-karbonil)-, például (terc-butoxi-karbonil)-csoport vagy fenil-1-(kis szénatomszámú alkoxi-karbonil)-, például (benzil-oxi-karbonil)-csoport;

azon feltételekkel, hogy a) a -H₂C= (metilidéncsoport) és az X-L*HN- csoport között legalább 2 és legfeljebb 3 szénatom helyezkedik el, és b) a -H₂C= és az Xj_*HN- [ (CH₂) _n» ] - csoport az A gyűrűnek nem ugyanazon szénatomjához kötődik — oly módon, hogy a vegyület bór-hidrogénezésével — amit előnyösen egy éterben, például tetrahidrofuránban boránnal, dietilénglikol-dimetil-éterben nátrium-bór-hidriddel és bór-trifluorid-éteráttal, vagy egy kis szénatomszámú alkánsav, például ecetsav jelenlétében egy éterben, például tetrahidrofuránban nátrium-bór-hidriddel, 0 és 40°C és közötti, előnyösen 0°C és szobahőmérsék45 • · · · · • · · · · * · · · · · · ···· · ······ * · · ♦ · · · let közötti hőmérsékleten végzünk —, majd, az azt követő lúgos közegű oxidációval — amit 0 és 50°C és közötti, előnyösen 15 és 30°C és közötti hőmérsékleten, előnyösen ammónium-hidroxid vagy egy alkálifém-, például nátrium- vagy kálium-hidroxid és hidrogén-peroxid vizes oldatával hajtunk végre — a metilidéncsoportot hidroxi-metil-csoporttá alakítjuk át, és egyidejűleg az X-^* csoportot lehasítjuk. Az eljárás egyik előnyös megvalósításában az Xj* csoportot nem hasítjuk le, így olyan (III) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben az Xj szubsztituens helyett a fenti Xj* szubsztituens, X₂ helyén pedig hidrogénatom szerepel.

A (XI) általános képletű vegyületeket - amelyekben a szubsztituensek jelentése a fenti, előnyösen

A** jelentése l-ciklobutanil-3-ilidén-csoport; és n értéke 0 vagy 1, előnyösen 0 — előállíthatjuk például úgy, hogy egy (XII) általános képletű karbonsavat — amelyben

A** jelentése 3-6 szénatomos cikloalkanil-ilidén-, előnyösen l-ciklobutanil-3-ilidén-csoport; és n értéke 0 vagy 1, előnyösen 0, azon feltételekkel, hogy a) a -H₂C= (metilidéncsoport) és az -COOH csoport között legalább 2 és legfeljebb 3 szénatom helyezkedik el, és b) a -H₂C= és a HOOC-[ (CH₂) _n<> ] - csoport az A gyűrűnek nem ugyanazon szénatomjához kötődik — vagy annak egy aktivált származékát, például egy halogenidjét vagy anhidridjét egy kis szénatomszámú alkánsavval, például (ismert módon előállítható) ecetsavval, vagy egy aziddal, például nátrium-aziddal savaziddá alakítjuk, majd azt (előnyösen visszafolyató hűtő alatt forralva) egy kis szénatomszámú tercier alka46 nollal, például terc-butanollal, vagy egy fenil-l-(kis szénatomszámú alkanol)-lal, például benzil-alkohollal reagáltatjuk; ezt előnyösen úgy végezzük, hogy a savazidot közvetlenül, in situ állítjuk elő — amit a fenti alkoholokban visszafolyató hűtő alatt forralva egy szerves foszforsavaziddal, például difenil-foszforilaziddal hajtunk végre —, majd a reakciót átrendezéssel és az X₄* csoport kialakításával (a Curtius lebontással analóg módon) folytatj uk.

A (XII) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel, például a Cripps, Η. N. és munkatárai [J. A. Chem. Soc. 81, 2723 (19590) álatal leírt módszerrel előállíthatok.

Az olyan (V) általános képletű vegyületek — amelyekben

W-l* jelentése hidroxilcsoport;

A jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilén-, előnyösen 1,3-ciklobutilén-csoport;

n értéke 1; és m értéke 0;

a fenti feltételekkel — a (XIII) általános képletű keto-nitril-származékokból — ahol

A*** jelentése 3-6 szénatomos cikloalkanil-ilidén-, például 1-ciklobutanil-3-ilidén-csoport, azon feltételekkel, hogy a) a ciano- és az oxocsoport (=0) között legalább 2 és legfeljebb 3 szénatom helyezkedik el, és b) a ciano- és az oxocsoport az A gyűrűnek nem ugyanazon szénatomjához kötődik — is előállíthatok a ciano- és a ketocsoport egyidejű vagy egymás utáni redukálásával, például úgy, hogy először a ketocsoportot redukáljuk egy éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidro• · ·· • · · · ♦ · · • · · · · • ······ • ·· · « furánban egy alkalmas komplex hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel (ami a cianocsoport egyidejű redukcióját is lehetővé teszi), LiAlH[OC(CH₃)3]3-mal bisz(3-metil-but-2-il)-boránnal (disziamil-borán); vagy előnyösen vízben vagy egy alkoholban, például egy kis szénatomszámú alkanolban vagy kis szénatomszámú alkán-diolban — mint metanol, etanol vagy etilénglikol —, adott esetben lítium-klorid jelenlétében nátrium-bór-hidriddel vagy nátrium-[ciano-trihidro-borát]-tál); majd adott esetben a cianocsoportot például egy alkalmas nehézfém katalizátor, előnyösen Raney-nikkel jelenlétében végzett hidrogénezéssel — amit egy alkanolban, például metanolban vagy etanolban, előnyösen ammónia, például 1-15 tömeg% ammónia jelenlétében, 0 és 50°C és közötti, előnyösen 25 és 40°C és közötti hőmérsékleten hajtunk végre — redukáljuk.

A (XIII) általános képletű keto-nitrilek ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok. Például a 3-oxo-ciklobután-karbonitrilt úgy állíthatjuk elő, hogy 3-metilén-ciklobután-karbonitrilhez víz és egy éter, például dietil-éter elegyében, 0 és 30°C és közötti, előnyösen 5 és 10°C és közötti hőmérsékleten ozmiumsavat adunk, majd előnyösen inért gáz-, például nitrogénatmoszférában lassan hozzáadunk egy alkálifém-metaperjodátot, például nátrium-metaperjodátot, a kapott reakcióelegyet leszűrjük, egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például egy halogénezett kis szénatomszámú alkánnal — mint kloroform — mossuk, a szerves fázist bepároljuk, a maradékot egy éterben, például tetrahidrofuránban oldjuk, higany(II)- és ezüst-karbonátot adunk hozzá, fénytől védve és visszafolyató hűtő alatt forralva állni hagyjuk, azután az étert elpárologtatjuk, és a kapott (XIII) ál48 • · · · • · · • · · · · « ······ • ·· · · talános képletű vegyületet olaj szivattyúval létrehozott vákuumban ledesztilláljuk. A 3-metilén-ciklobután-karbonitrilt a Cripps, H.

N. és munkatárai [J. A. Chem. Soc. 81, 2723-28 (19590] által leírt módon úgy állítjuk elő, hogy allén és akrilnitril között gyűrűaddíciós reakciót hajtunk végre.

Az olyan (V) általános képletű vegyületek — amelyekben

A jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadott, előnyösen 1,2-ciklopropilén-csoport;

m értéke 1;

n értéke 1; és

Wf* jelentése hidroxilcsoport;

a fenti feltételekkel — előállíthatok például egy (XIV) általános képletű ciano-karbonsav-észterből — ahol

A jelentése a fenti;

G jelentése kis szénatomszámú alkil-, például metil- vagy etilcsoport, aril-, például fenil-, naftil- vagy fluoren-9-il-csoport, vagy aril-(kis szénatomszámú alkil)-, például fenil-, naftil- vagy fluoren-9-il-metil-csoport; és n és m értéke a fent legutóbb megadott;

azzal a feltétellel, hogy a ciano- és a -COOG csoport között szénatom helyezkedik el — a ciano- és a ketocsoport egyidejű vagy egymás utáni redukálásával, például úgy, hogy először az észtercsoportot (-COOG) redukáljuk egy éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban 0°C és és a forráspont közötti hőmérsékleten, előnyösen a forrásponton, egy alkalmas komplex hidriddel, például előnyösen • · ·· · · • ·· • · · •· *♦ ···· lítium-alumínium-hidriddel (ami a cianocsoport egyidejű redukcióját is lehetővé teszi) vagy LiAlH [OC (CH₃) 3] 3-mal; vagy pedig vízben vagy egy alkoholban, például egy kis szénatomszámú alkanolban vagy kis szénatomszámú alkán-diolban — mint metanol, etanol vagy etilénglikol -, lítium-klorid jelenlétében nátrium-bór-hidriddel 0°C és és a forráspont közötti hőmérsékleten, előnyösen a forrásponton; vagy egy alkoholban, például etanolban egy alkálifémmel, például nátriummal; majd adott eseben a ciano-csoportot például egy alkalmas nehézfém katalizátor, előnyösen Raney-nikkel jelenlétében végzett hidrogénezéssel — amit egy alkanolban, például metanolban vagy etanolban, 0 és 50°C és közötti, például 25 és 40°C közötti hőmérsékleten hajtunk végre — redukáljuk; vagy pedig egy alkalmas katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel egy lépésben alakítjuk át az észtercsoportot hidroxi-metil-, a cianocsoportot pedig amino-metil-csoporttá; ehhez katalizátorként használhatunk egy nehézfémet — mint nikkel vagy kobalt — vagy oxidjaikat (előnyösen Raney-nikkelt alkoholokban, például etanolban, 150 és 90°C közötti hőmérsékleten, megnövelt, például 50 bar alattitól 200 bar-ig terjedő nyomáson), nemesfémeket vagy oxidjaikat — mint platina, platina-oxid, palládium, palládium-oxid vagy ruténium — (ekkor a reakciót előnyösen egy alkalmas oldószerben, például egy alkoholban — mint metanol vagy etanol —, észterben — mint etil-acetát —, éterben — mint dioxán —, vagy ezeknek egy alkalmas elegyében; előnyösen ammónia feleslegének, például 1 - 15 tömeg% ammóniának a jelenlétében, alkalmas, például 0 és 50°C és közötti, előnyösen szobahőmérsékleten, adott esetben megnövelt, például 1 és 20 bar közöttinél alcsonyabb nyomáson hajtjuk végre; a fenti katalizáto50

rok adott esetben egy alkalmas hordozóanyagon — mint aktívszén, bárium- vagy stroncium-szulfát, kalcium-karbonát, alumínium-oxid vagy szilikagél — lehetnek megkötve).

A (XIV) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatók. Például egy olyan (XIV) általános képletű vegyületet, amelyben

A jelentése 1,2-ciklopropilén-csoport; és

G jelentése etilcsoport, (vagyis etil-2-ciano-ciklopropán-karboxilátot) előállíthatunk úgy, hogy etil-diazo-acetát (N₂CH-CO-OEt) és hozzá képest például 2-3-szoros mólfeleslegben jelenlévő akrilnitril között — előnyösen magas hőmérsékleten, még előnyösebben a forrásponton — gyűrű addíciós reakciót hajtunk végre, azután az akrilnitril feleslegét ledesztilláljuk, majd a reakcióelegyet 120 és 170°C közötti hőmérsékletig tovább melegítjük.

Az egyéb kiindulási anyagok a kereskedelemben beszerezhetők, ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatók.

Az alábbiakban ismertetjük a találmány szerinti vegyületek további feldolgozásának módszereit.

A fenti módon előállított szabad (I) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel sóikká alakíthatók; minthogy ezek bázisos vegyületek, az átalakítást savas vagy egy alkalmas savszármazékkal végzett kezeléssel hajthatjuk végre.

A (II) általános képletű vegyületeket tisztítási célokból (I) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk, például védett diasztereomereknek vagy enantiomereknek egy olyan védőcsoport segítségével történő szétválasztására, amelynek aszimmetriacentruma van, és tiszta formában — például (S) vagy (R) konfi51 * «· » * • « · · · • · ♦ · · · ···· · ···<», * ·»·· · gurációban — van jelen. A tisztított (I) általános képletű vegyületeket azután úgy szabadítjuk fel, hogy a védőcsoportokat a fenti módszerekkel lehasítjuk.

A különböző izomerek alakjában létező (I) általános képletű vegyületek izomerjeinek keverékeit ismert módszerekkel választhatjuk szét egyedi izomerekre.

A cisz- és transz-izomerek keverékeiből a szokásos módszerekkel kaphatjuk meg a cisz- vagy transz-izomert vagy mindkettőt. Az egyik izomer eltávolítására vagy a két izomer szétválasztására alkalmasak például a kromatográfiás módszerek, így például szilikagélen végzett adszorpciós kromatográfia, amelyhez eluensként szerves oldószereket vagy oldószer-elegyeket, például szénhidrogéneket, így kis szénatomszámú folyékony alkánokat — mint pentán, hexán vagy heptán —, észtereket, például (kis szénatomszámú alkil)-(kis szénatomszámú alkanoát)-okát — mint etil-acetát — vagy ezek elegyeit alkalmazzuk. A szétválasztást végezhetjük továbbá többszörös megosztással egymással nem elegyedő oldószerek között, például víz és vízzel nem elegyedő szerves oldószerek, így halogénezett szénhidrogének — mint metilén-diklorid vagy kloroform — között, vagy frakcionált kristályosítással, például egy szerves oldószeres oldatból, amely oldószer lehet egy aromás vegyület — mint benzol, toluol vagy xilol —, és adott esetben az oldatot a tiszta cisz- vagy transz-izomerrel beojtjuk.

Az enantiomer-keverékeket például előnyösen úgy választhatjuk szét egyedi izomerekre, hogy egy optikailag tiszta sóképző reagenssel — például (S,S)- vagy (R,R)-borkősavval, (R)- vagy (S)-tejsavval, 1(R)~ vagy 1(S)-kámforszulfonsavval vagy (L)-glutaminsavval — sóvá alakítjuk, és a diasztereomerek így kapott

keverékét például frakcionált kristályosítással és/vagy mechanikai úton szétválasztjuk; az enantiomerek szétválasztását végezhetjük továbbá oly módon, hogy a vegyületekbe optikailag aktív, aszimmetriacentrumot tartalmazó védőcsoportokat, például (S)-l-fenil-etil-csoportot viszünk be, és a kapott diasztereomereket például frakcionált kristályosítással, vagy előnyösen kromatográfiásan, például megoszlásos vagy adszorpciós kromatográfiával, vagy több fázisú oldószer-keverékben végzett megosztással szétválasztjuk, majd a védocsoportokat a fenti módon lehasítjuk. A szétválasztás egy további módszere az optikailag aktív oszloptöltő anyagokon végzett kromatográfia; ilyen oszloptöltetek például az optikailag aktív kvarc, a cellulóz, az optikailag aktív ioncserélők, az (amino-propil)-szilikagélhez kovalensen kötött D-dinitro-benzoil-fenil-glicin (Pirkle fázis), a szilikagélen megkötött D-3,5-dinitro-benzoil-fenil-glicin, vagy pedig egy aminosav, például (L)-valin vagy (L)-prolin tiszta enantiomerje, amely adott esetben rézzel képzett komplexe alakjában szilikagélen kovalens kötéssel van megkötve.

Előnyösen közvetlenül olyan kiindulási anyagokat — például tiszta cisz- vagy transz-izomereket vagy tiszta enantiomereket —, főleg (II) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekből az (I) általános képletű vegyület Izomerjei szelektíven állíthatók elő.

A szabad (I) általános képletű vegyületek sóit ismert módszerekkel állítjuk elő, például úgy, hogy a vegyületet egy alkalmas oldószerben, például vízben, egy alkoholban — mint metanol —, egy éterben — mint dietil-éter — vagy ezek elegyeiben egy savval, például egy szervetlen savval — mint sósav vagy kénsav —, egy • « • · · szerves karbonsavval — mint adipinsav —, vagy egy szerves szulfonsavval — mint benzolszulfonsav — kezeljük, vagy pedig egy alkalmas anioncserélő anyagot használunk, amely például a megfelelő sav anion-forrnájában van jelen. A sókat a szokásos módszerekkel alakítjuk szabad vegyületekké, például úgy, hogy egy alkalmas bázisos reagenssel, igy egy hidroxi-bázis — például egy alkálifém-hidroxid — szabad oldatával, vagy hiroxil-formájú anioncserélővei kezeljük; ezt végezhetjük például kromatográfiás vagy szakaszos eljárással.

Az (I) általános képletű vegyületek sóit kialakíthatjuk úgy, hogy előállítjuk a szabad vegyületet, majd azt a fenti módon savaddiciós sóvá alakítjuk.

Egy másik módszer szerint az (I) általános képletű vegyület egy savaddiciós sóját egy másik savval közvetlenül átalakíthatjuk ezzel a második, új savval képzett savaddiciós sóvá. Ezt az átalakítást előnyösen úgy végezzük, hogy a) az eredeti savaddiciós sót szabad oldatban az új sav alkalmas mennyiségével, például feleslegével reagáltatjuk, vagy b) egy, az új sav anion-forrnájában jelenlévő anioncserélőt alkalmazunk.

Mindazon reakciókhoz, amelyek arra szolgálnak, hogy egy (I) általános képletű bázis savaddiciós sóját egy másik savaddiciós sóvá vagy szabad vegyületté, vagy egy szabad bázist a megfelelő sóvá alakítsunk át, gélkromatográfiás eljárásokat is használhatunk .

Egy szabad vegyület vagy egy só, előnyösen egy halogenid, például klorid átalakítása egy másik sóvá — például szabad vegyület vagy egy kétszeresen negatív töltésű aniont tartalmazó savval képzett só, például szulfát esetén — különösen előnyös • · « · * · « « _Α· *··· · ···· ·· · ··· · ·«·· · t akkor, ha ily módon az (I) általános képletű vegyületnek egy kristályos sóját kapjuk.

Az alábbiakban általánosan ismertetjük a reakciók körülményeit.

Minthogy a sóképző csoportokat tartalmazó kiindulási anyagok szabad formái és a belőlük képzett sók nagyon szoros kapcsolatban állnak egymással, és ugyanez igaz az (I) általános képletű vegyületekre is, az eddigiekben és a következőkben, ha kiindulási anyagokról vagy (I) általános képletű vegyületekről van szó, ezen minden értelemszerű esetben a szabad vegyületek és sóik is értendők.

Az olyan kiindulási anyagoknak, amelyek savas, például szulfo- vagy karboxilcsoportokat tartalmaznak, lehetnek bázisokkal képzett sói. Ilyenek például a fémekkel, így alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel — mint nátrium, kálium, magnézium vagy kalcium — képzett sók, az ammónium-sók, és a nitrogén-bázisokkal, például kvaterner nitrogénvegyületekkel — mint például a (kis szénatomszámú tetraalkil)-ammónium-vegyületek — képzett sók. Ha a kiindulási anyagban bázisos csoportok vannak jelen, akkor a vegyületnek lehetnek savaddíciós sói, hasonlóképpen ahhoz, ahogy azt az (I) általános képletű vegyületek sóinál definiáltuk.

A találmány szerinti, bázisos sóképző csoportokat tartalmazó vegyületeket az eljárástól és a reakciókörülményektől függően megkaphatjuk szabad alakban vagy sóik alakjában.

A vegyületeket — sóikat is beleértve — megkaphatjuk továbbá hidrátjaik vagy olyan kristályaik alakjában is, amelyek a kristályosításhoz használt oldószert tartalmaznak. Hidrátok például úgy is képződhetnek, hogy a kapott vegyületeket levegőn állni hagy55 ·· · « 9 · · • ···« * · · · .:. ··:· .í.. ···· ·%· juk.

A kiindulási anyagokban azok a funkciós csoportok, amelyeknek részvétele a reakcióban nem kívánatos — főleg az amino- és hidroxilcsoportok — adott esetben védett alakban vannak jelen. A védőcsoportokat, különösen az amino- és hidroxilcsoportok védőcsoportjait a kiindulási anyagokba [például a (III) általános képletű vegyületbe] adott esetben ismert módszerekkel visszük be. Az alkalmas reakciókörülmények leírása megtalálható például az alábbi, ismert szakirodalmi helyeken: J.F.W. McOmie: Protective Groups in Organic Chemistry [Plenum Press, London, New York (1973)] és T.W.Greene: Protective Groups in Organic Synthesis [Wiley, New York (1984)]. Az aminocsoportok — ha ez kémiailag lehetséges — egyidejűleg kétféle védőcsoporttal is lehetnek védve. Egy védett aminocsoportban azonban előnyösen csak egy — egy vagy két vegyértékű — védőcsoport van jelen.

Az eljárás során kapható védett intermediereket felszabadíthatjuk, vagy a védőcsoport lehasítása nélkül tovább használhatjuk. Az itt használt védőcsoportok fajtái, bevitelük és eltávolításuk hasonló a fent és a későbbiekben leírtakhoz. Ha egy védőcsoportban aszimmetriacentrum van jelen, és ez a csoport egy tiszta enantiomert képez — például (S)-fenil-(kis szénatomszámú alkil)-metil- vagy 1(S)-fenil-etil-csoport — akkor a közbenső termékek megfelelő diasztereomerjeit felhasználhatjuk intermedierek vagy (I) általános képletű vegyületek tiszta enantiomerjeinek előállítására oly módon, hogy a kapott diasztereomereket például szilikagélen végzett kromatográfiával, szerves oldószer-elegyek — például (benzol vagy toluol) / (dietil-éter vagy dioxán) / (kis szénatomszámú dialkil)-keton, például aceton — alkalmazásával szétválasztj uk.

A hidroxilcsoport védelmére használhatunk egy vegyértékű védocsoportot, amely lehet például egy acilcsoport, így halogén-, például klóratommal szubsztituált vagy szubsztituálatlan (kis szénatomszámú alkanoil)-csoport — mint acetil- vagy 2,2-diklór-acetil-csoport — vagy még előnyösebben egy szénsav-félészter acilcsoportja, amit az aminocsoportok védelménél említettünk. Hidroxi-védő csoportként előnyösen alkalmazható például a (2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-, a (4-nitro-benzil-oxi-karbonil)vagy a difenil-metoxi-karbonil-csoport. A hidroxilcsoportot védhetjük továbbá (kis szénatomszámú trialkil)-szilil-csoporttal — mint trimetil-szilil-, triizopropil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, vagy előnyösen dimetil-(2,3-dimetil-2-butil-szilil)(vagyis texil-dimetil-szilil)-csoport —, egy könnyen lehasítható éterező csoporttal, például alkil-, így kis szénatomszámú tercier alkilcsoporttal — mint a tere-butil-csoport —, egy oxa- vagy tia-alifás vagy -cikloalifás, előnyösen 2-oxa- vagy 2-tia-alifás vagy -cikloalifás szénhidrogén-csoporttal, például 1-(kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkil)- vagy 1-(kis szénatomszámú alkil-tio)-(kis szénatomszámú alkil)-csoporttal — mint metoxi-metil-, 1-metoxi-etil-, 1-etoxi-etil-, metil-tiometil-, 1-metil-tioetil-, 1-etil-tioetil- csoport -, vagy a gyűrűben 5-7 szénatomot tartalmazó 2-oxa- vagy 2-tia-cikloalkil-csoporttal — mint 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidropiranil-csoport vagy ezeknek egy megfelelő tia-analógja —, továbbá l-fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoporttal — mint benzil-, difenil-metil- vagy tritilcsoport —, amelyben a fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy például halogén-, így klóratommal, (kis szénatomszámú alko-

xi)-, például metoxicsoporttal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált .

Ha egy hidroxil- és egy aminocsoport egy molekulán belül fordul elő, ezek együttesen védhetők például két vegyértékű védőcsoportokkal, igy metiléncsoporttal — amely lehet szubsztituálatlan vagy előnyösen például egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy oxocsoporttal szubsztituált —, így lehet például szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilén-, például kis szénatomszámú alkilén-csoport — mint izopropiléncsoport —, cikloalkilén-csoport — mint ciklohexilén-csoport —, karbonilcsoport vagy fenil-metilén-csoport.

A hidroxilcsoport védelmére előnyösen használható egy (kis szénatomszámú alkoxi-karbonil)-, vagy (kis szénatomszámú trialkil·) -szilil-csoport, például trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, dimetil-(2,3-dimetil-2-butil-szilil)- vagy (terc-butoxi-karbonil)-csoport.

Egy alkalmas acilcsoporttal vagy pedig szubsztituálatlan vagy szubsztituált l-fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoporttal védett hidroxilcsoportot ugyanúgy szabadíthatunk fel, mint egy hasonlóképpen védett aminocsoportot. Egy 2,2-diklór-acetil-csoporttal védett hidroxilcsoportot felszabadíthatunk például bázisos hidrolízissel, egy (kis szénatomszámú tercier alkil)-csoporttal vagy egy 2-oxa- vagy 2-tia-alifás vagy -cikloalifás szénhidrogén-csoporttal védett hidroxilcsoportot pedig acidolízissel, például úgy, hogy egy ásványi savval vagy erős karbonsavval — mint trifluor-ecetsav — kezeljük.

Egy hidroxil- és egy aminocsoportot, amelyek egy molekulán belül fordulnak elő, és egy két vegyértékű védőcsoporttal — elő• · · · · · • · · · · · · • ···* · ······ · ··· · ···· · * nyösen olyan metiléncsoporttal, amely egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált —, tehát például kis szénatomszámú alkilén-csoporttal — mint izopropiléncsoport —, cikloalkilén-csoporttal - mint ciklohexilén-csoport vagy fenil-metilén-csoporttal védettek, savas, előnyösen egy ásványi savval vagy erős karbonsavval végzett szolvolízissel szabadíthatunk fel.

A (kis szénatomszámú trialkil)-szilil-csoportokat, például a trimetil-szilil- vagy dimetil-(2,3-dimetil-2-butil-szilil)-csoportot előnyösen például alkoholokkal — mint metanol vagy etanol -, 20°C és a forráspont közötti hőmérsékleten végzett szolvolízissel hasítjuk le. A (kis szénatomszámú trialkil)-szilil-csoportokat egy ásványi savval, előnyösen hidrogén-fluoriddal vagy egy erős karbonsavval végzett acidolízissel is lehasíthatjuk, vagy pedig úgy, hogy a vegyületet egy fém fluoridjával vagy egy fluoridionokat felszabadító bázissal reagáltatjuk. Ehhez használhatjuk például a hidrogén-fluorid savaddíciós sóját és egy nitrogén-bázist vagy egy fém-, például alkálifém-fluoridot — mint nátrium- vagy kálium-fluorid — egy makrociklikus poliéter (koronaéter) jelenlétében vagy anélkül, vagy egy szerves kvaterner bázis fluoridját, például egy [(kis szénatomszámú tetraalkil)-ammónium]-fluoridot — mint (tetraetil-ammónium)-fluorid vagy (tetrabutil-ammónium)-fluorid - vagy egy [(kis szénatomszámú trialkil)-aril-(kis szénatomszámú alkil)-ammónium]-fluoridot aprotikus, poláris oldószerek, például éterek — mint tetrahidrofurán vagy dioxán —, dimetil-szulfoxid vagy N,N-dimetil-acetamid jelenlétében, előnyösen körülbelül -20 és 50°C közötti, például 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.

A hidroxi-védő csoportként alkalmazott 2-halogénezetett (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoportot redukálószerekkel, például redukáló fémekkel — mint cink —, redukáló fém-sókkal — mint króm(II)-sók — vagy kénvegyületekkel — mint nátrium-ditionit vagy előnyösen nátrium-szulfid vagy szén-diszulfid — távolitjuk el.

Az észterezett hidroxil-, például [(kis szénatomszámú alkanoil)-oxi]-csoportok — így például az acetil-oxi-csoport — észterázokkal is felszabadíthatok.

A hidroxilcsoportokat pusztán a cisz- és transz-izomerek szétválasztása céljából is védhetjük, például a (III) általános képletű vegyületeknél. Ezt úgy végezzük, hogy a (III) általános képletű vegyületbe védocsoportként egy (kis szénatomszámú trialkil)-szilil-csoportot viszünk be olyan körülmények között, amelyeket a megfelelő védőcsoportok bevitelére az (V) általános képletű vegyületnél leírtunk. Miután az izomereket például kromatográfiával — amit előnyösen szilikagélen végzünk, és eluensként alkalmas oldószereket vagy oldószer-elegyeket alkalmazunk — szétválasztottuk, a hidroxi-védő csoportokat a fent ismetetett módon lehasitjuk róluk.

A fenti reakciókat ismert körülmények között — oldó- vagy hígítószerek nélkül (például olyan reagensek esetén, amelyek oldószerként is szolgálnak vagy olvadék alakjában vannak jelen), vagy olyan oldó- vagy hígítószerek jelenlétében, amelyek előnyösen a reagensekkel szemben inertek, és oldják vagy szuszpendálják azokat; katalizátorok, kondenzálószerek vagy semelegesítő szerek alkalmazásával vagy anélkül; és a reakció valamint az abban résztvevő anyagok természetétől függően csökkentett, normális vagy emelt hőmérsékleten, például körülbelül -80 és körülbelül • · • * ·· · ·

200°C közötti, előnyösen körülbelül -20°C és a forráspont közötti, például körülbelül 0 és 30°C közötti hőmérsékleten vagy a forrásponton; atmoszférikus nyomáson vagy zárt edényben, adott esetben nyomás alatt vagy valamilyen inért, például argon- vagy nitrogénatmoszférában, adott esetben a fény kizárásával — hajtjuk végre. Az alkalmas paramétereket — ahol ez célszerű — a fentiek közül választjuk. Előnyösen a specifikuan megadott reakciókörülményeket alkalmazzuk.

Az oldó- vagy hígítószer lehet például víz; valamilyen alkohol, például kis szénatomszámú alkanolok - mint metanol, etanol vagy propanol —, diolok — mint etilénglikol —, triolok — mint glicerin —, vagy aril-alkoholok — mint fenol savamidok, például karbonsavamidok — mint dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid —, vagy szervetlen savak amidjai — mint hexametil-foszforsav- triamid vagy 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon (DMPU) —; éterek, például ciklikus éterek — mint tetrahidrofurán vagy dioxán — vagy aciklikus éterek — mint dietil-éter vagy etilénglikol-dimetil-éter; halogénezett szénhidrogének, például halogénezett kis szénatomszámú alkánok — mint metilén-diklorid vagy kloroform —; ketonok, például aceton; nitrilek, például acetonitril; savanhidridek, például ecetsavanhidrid; észterek, például (kis szénatomszámú alkil)-(kis szénatomszámú alkanoát)-ok - mint etil-acetát biszalkán-szulfinok, például dimetil-szulfoxid; nitrogéntartalmú heterociklikus vegyületek, például piridin; szénhidrogének, például kis szénatomszámú alkánok — mint heptán —; aromás vegyületek, például benzol, toluol vagy xilol(ok); vagy ezen oldószerek keverékei.

A kapott (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a szokásos módszerekkel dolgozzuk fel; ez lehet például a reagens feleslegének szolvolízise; átkristályositás; kromatográfia, például megoszlásos, ion- vagy gélkromatográfia; megosztás egy szervetlen és egy szerves fázis között; egyszeres vagy többszörös extrakció, előnyösen savanyítás, lúgosítás vagy a sótartalom megnövelése után; szárítás higroszkópos sók felett; feltárás; szűrés; mosás; feloldás; bepárlás (adott esetben vákuumban vagy nagy vákuumban); desztillálás; kristályosítás, ha például a vegyületet olaj alakjában kapjuk meg, vagy az anyalúgból — a kikristályosítandó anyagot be is ojthatjuk a végtermék egy kristályával; vagy a fenti feldolgozási lépések közül, amelyek ismételten is alkalmazhatók, kettőnek vagy többnek a kombinációja.

A kiindulási anyagok és közbenső termékek használhatók tiszta állapotban — például a fenti feldolgozási műveletek után —, részlegesen tisztított állapotban vagy akár közvetlenül, nyers termék alakjában is.

Az izomerek, például a cisz/transz-izomerek vagy enantiomerek a találmány szerinti vegyületek előállításának bármely alkalmas fázisában, akár az intermedier-, akár a végtermék-fázisban szétválaszthatok. Erre azokat a módszereket használhatjuk, amelyeket a vegyületek további feldolgozási módszereinek vagy a reakciók körülményeinek általános ismertetésekor felsoroltunk. Használhatunk továbbá tiszta izomereket is kiindulási anyagként.

Mind a kiindulási anyagok, mind pedig a végtermékek előállítására különösen előnyösek a példákban szereplő eljárások.

A találmány oltalmi köre kiterjed az eljárás olyan megvalósításaira, amelyekben kiindulási anyagként az eljárás bármely • ♦ · · · · ·««««· ··· « ·««· ♦ · fázisában intermedierként kapható vegyületet használunk, és csak a hátralévő lépéseket végezzük el, valamint azokra is, amelyekben a kiindulási anyagot a reakció körülményei között állítjuk elő, vagy egy származéka, például sója alakjában alkalmazzuk.

A találmány további tárgyát képezik olyan gyógyszerkészítmények, amelyeknek hatóanyaga egy farmakológiailag hatásos (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója. Előnyösek az enterálisan — különösen orálisan — és a parenterálisan beadható készítmények. A készítmények a hatóanyagot önmagában vagy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag dózisa a kezelendő betegségtől, a paciens fajától, életkorától, testtömegétől, bőrfelületétől és állapotától, valamint a beadás módjától függ.

A gyógyszerkészítmények körülbelül 5 - körülbelül 95 % hatóanyagot, az egyszeri dózisos beadási formák előnyösen körülbelül 20 - körülbelül 90 %, a nem egyszeri dózisos beadási formák pedig előnyösen körülbelül 5 - körülbelül 20 % hatóanyagot tartalmaznak. Az egységdózisformák, például bevonatos tabletták (drazsék), tabletták vagy kapszulák körülbelül 0,01 - körülbelül 2 g, előnyösen körülbelül 0,05 - körülbelül 1,0 g, még előnyösebben 0,1 - 6 g hatóanyagot tartalmaznak.

A találmány további tárgyát képezi (I) általános képletű vegyületek felhasználása ODC-inhibitorként — például az ODC inhibíciójára regáló, különösen a fent említett betegségek kezelésére — használható gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti készítmények ismert módszerekkel, például a hagyományos keverési, granulálási, bevonási, feloldási vagy liofilizálási eljárásokkal állíthatók elő. így például az • V orális beadásra szolgáló készítményeket előállíthatjuk úgy, hogy a hatóanyagot egy vagy több szilárd hordozóanyaggal összekeverjük, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, majd a keveréket vagy granulátumot - kívánt esetben további segédanyagok hozzáadásával — tablettákká vagy bevonatos tabletták magjaivá dolgozzuk fel.

Az alkalmas hordozóanyagok lehetnek töltőanyagok, például a cukrok — mint laktőz, szacharóz, mannit vagy szorbit —, cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok — mint trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát —, továbbá kötőanyagok, például keményítők, mint a kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon) és/vagy kívánt esetben dezintegráló (a tabletta szétesését elősegítő) szerek, például a fent említett keményítők, továbbá karboxi-metil-keményítő, térhálósított poli(vinil-pirrolidon), alginsav vagy sója, például nátrium-alginát.

További segédanyagok, nevezetesen a szabad folyást elősegítő szerek és lubrikánsok (síkosító szerek) például a kovasav, talkum, sztearinsav és sói — mint magnézium- és kalcium-sztearát —, és/vagy a polietilénglikol és származékai.

A bevonatos tabletták magjait alkalmas bevonatokkal láthatjuk el, amelyek kívánt esetben a gyomornedvvel szemben ellenállók. E célra használhatunk például tömény cukor-oldatokat — amelyek kívánt esetben arab mézgát, talkumot, poli(vinil-pirrolidon) -t, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak —, a gyomornedvvel szemben ellenálló bevonatok készítéséhez alkalmas szerves oldószerekkel vagy azok elegyeivel készített oldatokat, alkalmas cellulóz-készítmények, például (acetil-cellulóz)-ftalát vagy (hidroxi-propil-metil-cellulóz)-ftalát oldatait. A tablettákhoz vagy a bevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket is keverhetünk, például a különböző hatóanyagtartalmú készítmények megkülönböztetése céljából.

Az orális beadásra szolgáló készítmények lehetnek továbbá szilárd anyaggal töltött zselatinkapszulák vagy lágy, zselatinból és lágyítóból — mint glicerin vagy szorbit — készíttett zárt kapszulák. A szilárd anyaggal töltött kapszulák a hatóanyagot tartalmazhatják granulátum alakjában, például töltőanyagokkal — mint kukoricakeményltő —, kötőanyagokkal és/vagy lubrikánsokkal — mint talkum vagy magnézium-sztearát — és adott esetben stabilizátorokkal összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen egy alkalmas folyékony segédanyagban — mint zsírolajok, paraffinolaj vagy folyékony polietilénglikol — feloldva vagy szuszpendálva van jelen, és stabilizátorokat is adhatunk hozzá.

Orális beadásra szolgáló további készítmények például a szokásos módon előállított szirupok, amelyek a hatóanyagot például szuszpendált alakban, körülbelül 5 - körülbelül 20 %-os, előnyösen körülbelül 10 %-os, vagy hasonló olyan koncentrációban tartalmazzák, amely megfelelő egyszeri dózist ad, ha például 5 vagy 10 ml-t kimérünk belőle. További alkalmas gyógyszerformák például a por- vagy folyadék-koncentrátumok, amelyeket például tejben felrázva használhatunk. Ezek a koncentrátumok egyszeri dózist tartalmazó adagokban is csomagolhatok.

Rektálisan használható gyógyszerkészítmények például a végbélkúpok, amelyek a hatóanyagot egy kúp-alappal, például a természetben előforduló vagy szintetikus trigliceridekkel, paraf• « · · · · • · f · · · · fin szénhidrogénekkel, polietilénglikolokkal vagy nagy szénatomszámú alkanolokkal összekeverve tartalmazzák.

A parenterális beadásra szolgáló készítmény lehet a hatóanyag egy vízoldható formájának, például vízoldható sójának vizes oldata, vagy lehet injekcióként használt vizes szuszpenzió, amely viszkozitásnövelő anyagokat, például karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, és adott esetben stabilizátorokat tartalmaz. A hatóanyag itt jelen lehet liofilizált alakban is — adott esetben segédanyagokkal összekeverve —, ilyenkor azt a parenterális beadás előtt valamilyen alkalmas oldószerben feloldjuk.

A parenterális beadásra szolgáló oldatokat infúziós oldatok alakjában is használhatjuk.

A találmány további tárgyát képezi egy eljárás (módszer) a fenti, melegvérű állatokban, vagyis emlősökben, különösen emberekben fellépő betegségek kezelésére, előnyösen az arra rászoruló melegvérű állatok kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat (ha sóképző csoportok vannak jelen), megelőzés vagy kezelés céljára adjuk be, és előnyösen gyógyszerkészítmények alakjában használjuk, például olyan mennyiségben, amely az ornitin-dekarboxiláz inhibiálására alkalmas, és az említett, az ornitin-dekarboxiláz inhibíciójára reagáló betegségek valamelyikével, például tumorokkal vagy protozoon-fertőzésekkel szemben profilaktikusan vagy terápiásán hatásos. Körülbelül 70 kg-os testtömeg esetén a találmány szerinti vegyületek napi dózisa körülbelül 0,3 és körülbelül 15 g, előnyösen körülbelül 0,5 és körülbelül 5 g közötti.

Előnyösen alkalmazható gyógyszerkészítmények azok, amelyek • · · · · • · · · · · · alkalmasak egy melegvérű állatnak, például embernek történő beadásra az említett, az ornitin-dekarboxiláz inhibíciójára reagáló betegségek kezelése vagy megelőzése céljából, és egy segédanyag mellett egy (I) általános képletű vegyületből vagy gyógyászatilag elfogadható sójából olyan mennyiséget tartalmaznak, amely az ornitin-dekarboxiláz inhibíciójára reagáló betegségekkel szemben hatásos (vagyis az enzimet hatásosan inhibiálja).

Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják.

A BOC rövidítés (terc-butoxi-karbonil)-csoportot jelent. Az R_f értékek vékonyrétg-kromatográfiára vannak megadva (a vizsgált vegyület migrációs úthosszának aránya az oldószerfront által megtett migrációs úthosszhoz viszonyítva). Oldó- és hígítószerelegyeknél a térfogatarányokat adtuk meg.

1. Példa: [transz-(4-amino-oxi)-ciklohexil-amin]-dihidroklorid 8,77 g (0,0381 mól) transz-(4-amino-oxi)-N-BOC-ciklohexil-

-amin és 180 ml 3,5 M metanolos sósav-oldat keverékét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metanollal felvesszük, majd a keveréket vákuumban ismét bepároljuk. A maradékot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja > 260°C (230°C-on barna elszíneződés jelentkezik).

A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

a) transz-(4-amino-oxi)-N-BOC-ciklohexil-amin

16,2 g (0,04495 mól) 2-[transz-4-(N-B0C~amino)-ciklohexil-oxi]-lH-izoindol-1,3(2H)-dión és 95 ml hidrazin-hidrát keverékét szobahőmérsékleten 1/2 órán át keverjük, majd 145 ml vizet adunk

- 67 hozzá, és a keverést még 1/2 órán át folytatjuk. 450 ml dietil-éter hozzáadása után a reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, majd az éteres fázist elválasztjuk. A vizes fázist háromszor

200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat telített nátrium-klorid—oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így kristályos formában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 105-106°C.

b) 2-[transz-4-(Ν-BOC-amlno)-ciklohexil-oxi]-lH-izoindol-

-1,3(2H)-dión

14,62 g (0,06791 mól) cisz-4-(N-BOC-amino)-ciklohexanol,

11,1 g (0,068 mól) N-hidroxi-ftálimid, 17,84 g (0,068 mól) trifenil-foszfin és 600 ml benzol keverékéhez 20-30°C~os hőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 12 ml 93 %-os (0,0718 mól) dietil-azodikarboxilátot 80 ml benzolban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 15 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,04-0,063 mm részecskeméretű szilikagélen, metilén-diklorid alkalmazásával gyorskromatográfiával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásával kristályos maradék alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 207-208°C.

c) cisz-4-(N-BOC-amino)-ciklohexanol és transz-4-(N-BOC-amino)-ciklohexanol g (0,2257 mól) 4-amino-ciklohexanolt (Fluka, Buchs, Svájc; cisz/transz keverék 50 % vízben) 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, cseppenként hozzáadjuk 51,73 g (0,237 mól) di-terc-butil-dikarbonátnak 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra bepároljuk, és a maradékot 300 ml dietil68

-éterrel elkeverjük. A kristályos anyagot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, így megkapjuk a cím szerinti transz-vegyületet, olvadáspontja 166°C [Anti-Cancer Drug Design 2, 25 (1987)].

A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával, etil-acetát és hexán 1:2 és 1:1 arányú elegyeinek alkalmazásával tisztítjuk, így megkapjuk a cím szerinti cisz-vegyületet, olvadáspontja 92-94°C.

2. Példa: [cisz-(4-amino-oxi)-ciklohexil-amin]-dihidroklorid

Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva 0,875 g (0,00381 mól) cisz-(4-amino-oxi)-N-BOC-ciklohexil-aminból és 10 ml 3M metanolos sósav-oldatból indulunk ki, csak itt a reakcióidő 20 óra. Az így kapott, cím szerinti vegyület olvadáspontja 196-197°C (bomlással).

A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

a) cisz-(4-amino-oxi)-N-BOC-ciklohexil-amin g (0,00555 mól) 2-[cisz-4-(N-B0C-amino)~ciklohexil-oxi]-lH-izoindol-1,3(2H)-dión és 12 ml hidrazin-hidrát keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 50 ml dietil-étert adunk hozzá, és a keverést még 1,5 órán át folytatjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, és az la) példában leírt módon dolgozzuk fel. Az így kapott kristályos, cím szerinti vegyület olvadáspontja 120-121°C.

b) 2-[cisz-4-(N-BOC-amino)-ciklohexil-oxi]-lH-izoindol-

-1,3(2H)-dión g (0,0232 mól), az le) példa szerinti módon előállított transz-4-(N-BOC-amino)-ciklohexanol, 3,8, g (0,0232 mól) N-hidroxi-ftálimid, 6,1 g (0,0232 mól) trifenil-foszfin és 100 ml tetra69 hidrofurán keverékéhez 20-30°C-os hőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 4,1 ml 93 %-os (0,0244 mól) dietil-azodikarboxilátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 15 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A dietil-1,2-hidrazin-dikarboxilát és a (trifenil-foszfin)-oxid eltávolítására az olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot 0°C-ra hűtve leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd az egész műveletet megismételjük, de ezúttal dietil-étert használunk. A dietil-éter elpárologtatása után kapott maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával, etil-acetát és hexán 1:2 és 1:1 arányú elegyeinek alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásával kristályos maradék alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 134-135°C.

3. Példa: [transz-(3-amino-oxi)-ciklohexil-amin]-dihidroklorid

4,5 g (0,0261 mól) [transz-(3-amino-oxi)-N-acetil-ciklohexil-amin] és 22 ml 2M (0,044 mól) nátrium-hidroxid—oldat keverékét 15 órán át, keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, metilén-dikloriddal teljes mértékben extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot egy kevés metanolban oldjuk, 2M metanolos sósav-oldatot adunk hozzá enyhe feleslegben, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítással megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 190°C (bomlással).

A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

a) transz-(3-amino-oxi)-N-acetil-ciklohexil-amin

13,4 g (0,0443 mól) 2-[transz-3-(acetil-amino)-ciklohexil]-

-ΙΗ-izoindol-1,3(2H)-dión és 70 ml hidrazin-hidrát keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. 250 ml dietil-éter hozzáadása után a keverést még 2 órán át folytatjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, a hidrazin-hidrátos fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz 500 ml etanolt adunk. A reakcióelegyet visszafolyási hőmérsékletre melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletere lehűlni, azután leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával, metilén-diklorid és metanol 50:1 és 9:1 arányú elegyeinek alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 95-96°C.

b) 2-[transz-3-(acetil-amino)-ciklohexil]-lH-izoindol-

-1,3(2H)-dión és 2-[cisz-3-(acetil-amino)-ciklohexil]-ΙΗ-izoindol-1,3(2H)-dión

39,3 g (0,25 mól) 3-(acetil-amino)-ciklohexanol [J. Am. Chem. Soc. 75 , 1345 (1953)], 40,78, g (0,25 mól) N-hidroxi-ftálimid,

65,58 g (0,25 mól) trifenil-foszfin és 750 ml tetrahidrofurán keverékéhez 20-30°C-os hőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 46 ml 93 %-os (0,25 mól) dietil-azodikarboxilátot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Az így kapott csapadékot leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, és etanolból átkristályositjuk. Az ily módon kapott, cím szerinti transz-vegyület olvadáspontja 214-215°C.

A cím szerinti cisz-vegyület előállítására a fenti átkristályosításnál kapott szűrletet és anyalúgot összeöntjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával, toluol és izopropanol 97,5:2,5 és 19:1 arányú elegyeinek alkalma- zásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, így a cím szerinti cisz-vegyületet kristályos maradék alakjában kapjuk meg, olvadáspontja 248-249°C.

4. Példa: [cisz-(3-amino-oxi)-ciklohexil-amin]-dihidroklorid

A 3. példához hasonló módon, 1,38 g (0,008 mól) [cisz-(3-amino-oxi)-N-acetil-ciklohexil-amin]-ból és 7 ml 2M (0,014 mól) nátrium-hidroxid—oldatból kiindulva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 193-194°C (bomlással).

A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

a) cisz-(3-amino-oxi)-N-acetil-ciklohexil-amin

3,02 g (0,01 mól), a 3b) példa szerinti módon előállított

2-[cisz-3-(acetil-amino)-ciklohexil]-ΙΗ-izoindol-1,3(2H)-dión,

0,52 ml (0,0105 mól) hidrazin-hidrát és 60 ml etanol keverékét keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával, metilén-diklorid és metanol 50:1 és 50:3 arányú elegyeinek alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet olaj alakjában, amely fokozatosan kikristályosodik; olvadáspontja 94-96°C.

5. Példa: [cisz-(3-amino-oxi-metil)-ciklopentil-amin]-dihid- roklorid g (0,00555 mól) 2-[cisz-3-(N-BOC-amino)-ciklopentil-metoxi]-ΙΗ-izoindol-1,3(2H)-dión és 8 ml hidrazin-hidrát keverékét szobahőmérsékleten 1/2 órán át keverjük, majd 25 ml dietil-étert adunk hozzá, és a keverést még 1/2 órán át folytatjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, és a hidrazin-hidrátos fázist dietil-éterrel teljes mértékben extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat telített nátrium-klorid—oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers cisz-(3-amino-oxi-metil)-N-BOC-ciklopentil-aminhoz (amelynek szilikagélen, etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyével mért Rf értéke = 0,15) 25 ml 3M metanolos sósav-oldatot adunk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 137°C (bomlással).

A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

a) 2-[cisz-3-(N-BOC-amino)-ciklopentil-metoxi]-lH-izoindol-1,3(2H)-dión

3,6 g (0,01672 mól) cisz-3-(N-BOC-amino)-ciklopentán-metanol, 2,73 g (0,01673 mól) N-hidroxi-ftálimid, 4,49 g (0,01672 mól) trifenil-foszfin és 60 ml benzol keverékéhez 20-30°C-os hőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 2,94 ml 93 %-os (0,01755 mól) dietil-azodikarboxilátot 10 ml benzolban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, a reakció során képződött csapadékot leszűrjük, a szüredéket (dietil-1,2-hidrazin-dikarboxilát) benzolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót ismét leszűrjük. Az utóbbi műveletet még kétszer megismételjük, a kapott szűrleteket egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával, etil-acetát és hexán 1:3 és 1:1 arányú elegyeinek alkalmazásával tisztítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 162-163°C.

b) cisz-3-(N-BOC-amino)-ciklopentán-metanol

3,8 g (0,018 mól) N-BOC-2-azbiciklo[2.2.1]heptan-3-ont 125 ml metanolban oldunk, az oldatot jeges fürdőben hűtjük, és keverés közben 20 perc alatt több részletben hozzáadunk 2,7 g (0,0714 mól) nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután cseppenként hozzáadunk 4,08 ml (0,0714 mól) ecetsavat 8 ml metanolban oldva, és vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid—oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így kristályos maradék alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 73-74°C.

c) N-BOC-2-azbiciklo[2.2.1]heptan-3-on

5,56 g (0,05 mól) 2-azbiciklo[2.2.1]heptan-3-ont [J. Org. Chem. 39, 564 (1974)] és 12 g (0,055 mól) di-terc-butil-dikarbonátot 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 0,019 g (0,00075 mól) 4-(dimetil-amino)-piridint, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, igy megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 89-90°C.

6. Példa: [cisz-(3-amino-oxi-metil)-ciklobutil-amin]-dihidroklorid

10,3 g (0,02973 mól) 2-[cisz-3-(N-BOC-amino)-ciklobutil-metoxi]-lH-izoindol-1,3(2H)-dión, 54 ml víz és 45 ml tömény (körülbelül 12 M) sósav-oldat keverékét 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 0°C-ra hűtve leszűrjük, a szüredéket (ftálsav) vízzel mossuk, és a szűrletet » ·

- 74 vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, majd az oldatot vákuumban ismét bepároljuk. A maradékot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 192°C (bomlással).

A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

a) 2-[cisz-3- (N-BOC-amino)-ciklobutil-metoxi]-lH-izoindol-

-1,3(2H)-dión

7,5 g (0,03276 mól) cisz-3-(N-BOC-amino)-ciklobután-metanol, 6,08 g (0,03276 mól) N-hidroxi-ftálimid, 9,774 g (0,03276 mól) trifenil-foszfin és 120 ml benzol keverékéhez 20-30°C~os hőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 6,54 ml 93 %-os (0,0391 mól) dietil-azodikarboxilátot 30 ml benzolban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd leszűrjük, a kristályos szüredéket (dietil-1,2-hidrazin-dikarboxilát) benzollal mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával, etil-acetát és hexán 1:3 és 1:2 arányú elegyeinek alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk, igy megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 131,5-132,5°C.

b) cisz-3-(N-BOC-amino)-ciklobután-metanol g (0,04947 mól) cisz-3-(N-BOC-amino)-1-(texil-dimetil-szilil)-(oxi-metil)-ciklobutánt (a texilcsoport jelentése:

-2,3-dimetil-2-butil-csoport) 75 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot jeges fürdőben hűtve, keverés közben cseppenként hozzáadunk 98,95 ml (0,09895 mól) 1M tetrahidrofurános (tetrabutil-ammónium)- fluorid—oldatot. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml telített nátrium-klorid—ol75 • ·«·« ·« · ···< · · datot adunk hozzá, és ötször 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml telített nátrium-klorid— —oldattal mossuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával, etil-acetát és hexán 1:2 és 1:1 arányú elegyeinek alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 83-84°C.

c) cisz-3-(N-BOC-amino)-1-(texil-dimetil-szilil)-(oxi-metil)-ciklobután és transz-3-(N-BOC-amino)-1-(texil-dimetil-szilil) -(oxi-metil)-ciklobután

45,65 g (0,2268 mól) 3-(N-BOC-amino)-ciklobután-metanolt (EP 0 366 059 A2) és 40,55 ml (0,2723 mól) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undek-7-ént 400 ml acetonitrilben oldunk, és 20-25°C-os hőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 49,18 ml (0,2495 mól) texil-dimetil-klór-szilánt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 15 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, az olajos maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával, hexán és etil-acetát 49:1, 19:1 és 12,5:1 arányú elegyeinek alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, így olajok alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületeket. A cisz-vegyület szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:15 arányú elegyével mért R_f értéke = 0,25, a transz-vegyület R_f értéke = 0,23.

7. Példa: [transz-(3-amino-oxi-metil)-ciklobutil-amin]-dihidroklorid

A 6. példához hasonló módon, 7,25 g (0,02093 mól) 2-[transz-3-(N-BOC-amino)-ciklobutil-metoxi]-ΙΗ-izoindol-1,3(2H)-dión, 35 ml víz és 30 ml tömény sósav-oldat keverékéből kiindulva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 198°C (bomlással).

A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

a) 2-[transz-3-(N-BOC-amino)-ciklobutil-metoxi]-lH-izoindol-1,3(2H)-dión

A 6a) példához hasonló módon, 5,6 g (0,02782 mól) transz-3-(N-BOC-amino)-ciklobután-metanol, 4,54 g (0,02783 mól) N-hidroxi-ftálimid, 7,3 g (0,02783 mól) trifenil-foszfin és 5,12 ml 93 %-os (0,0306 mól) dietil-azodikarboxilát keverékéből kiindulva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 120-122°C.

b) transz-3-(N-BOC-amino)-ciklobután-metanol

A 6b) példához hasonló módon eljárva 13,2 g (0,03842 mól), a

6c) példa szerint előállított transz-3-(N-BOC-amino)-1-(texil-dimetil-szilil)-(oxi-metil)-ciklobutánnak 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatából és 76,8 ml (0,0786 mól) 1M tetrahidrofurános (tetrabutil-ammónium)-fluorid—oldatból indulunk ki, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 98-100°C.

A 7b) példa szerinti vegyületet a következőképpen is előállíthatj uk:

g 3-(N-BOC-amino)-ciklobután-metanolt [cisz/transz keverék, (EP 0 366 059 A2)] 20 ml benzolban oldunk, 30 ml diizopropil-étert adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten, lassú keverés közben beojtjuk transz-3-(N-BOC-amino)-ciklobután-metanol néhány kristályával. A keveréket 15 órán át keverjük, majd le- 77 szűrjük, és a kapott kristályos anyagot diizopropil-éterrel mossuk. A cím szerinti vegyületet tiszta állapotban úgy kapjuk meg, hogy a nyers terméket — amely már csak körülbelül 3 % cisz-3-(N-BOC-amino)-ciklobután-metanolt tartalmaz — diizopropil-éterbol átkristályosítjuk; olvadáspontja: 98-99°C.

8. Példa: [3-(amino-oxi-metil)-ciklobutil-amin]-dihidroklorid A 6. példához hasonló módon, 1,15 g (0,00332 mól) 2-[3-(N-

-BOC-amino)-ciklobutil-metoxi]-lH-izoindol-1,3(2H)-dión, 6 ml víz és 5 ml tömény sósav-oldat keverékéből kiindulva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 179°C (bomlással) .

A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

a) 2-[3-(N-BOC-amino)-ciklobutil-metoxi]-lH-izoindol-1,3(2H)dión

A 6a) példához hasonló módon, 1,59 g (0,0079 mól) 3-(N-BOC-amino)-ciklobután-metanol (EP 0 366 059 A2), 1,29 g (0,0079 mól) N-hidroxi-ftálimid, 2,07 g (0,0079 mól) trifenil-foszfin és

1,39 ml 93 %-os (0,0083 mól) dietil-azodikarboxilát keverékéből kiindulva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 108-109°C.

9. Példa: [3-(amino-oxi-metil)-ciklobutil-metll-amin]-dihid- roklorid

0,58 g (0,001674 mól) 2-[3-(N-BOC-amino-metil)-ciklobutil-oxi]-lH-izoindol-1,3(2H)-dión, 3 ml hidrazin-hidrát és 10 ml dietil-éter keverékét 1/2 órán át szobahőmérsékleten keverjük.

Ezután az éteres fázist elválasztjuk, a hidrazin-hidrátos fázishoz 10 ml dietil-étert adunk, a reakcióelegyet 1/4 órán át szoba• 4 · ·« · « · · • 4 »· ·♦ · · · • · · · • ·*·<» · *·♦ * ···»

- 78 hőmérsékleten keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. Az utóbbi műveletet megismételjük, azután az egyesített éteres fázisokat nátrium-klorid—oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott, olaj alakú 3-(amino-oxi)-N-BOC-ciklobutil-metil-aminhoz (amelynek szilikagélen, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével mért R_f értéke =0,63) 10 ml 3M metanolos sósav-oldatot adunk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 213°C (bomlással).

A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

a) 2-[3-(N-BOC-amino-metil)-ciklobutil-oxi]-lH-izoindol-

1,3(2H)-dión

Az lb) példához hasonló módon járunk el, csak itt a gyorskromatográfiához etil-acetát és hexán 1:3 és 1:4 arányú elegyeit, kiindulási anyagként pedig 15,24 g (0,0757 mól) 3-(N-BOC-amino-metil)-ciklobutanolt, 12,35 g (0,0757 mól) N-hidroxi-ftálimidet,

19,85 g (0,0757 mól) trifenil-foszfint és 13,3 ml 93 %-os (0,0795 mól) dietil-azodikarboxilátot használunk. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 161-162°C. Az anyalúg bepárlásával, majd etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosításával a cím szerinti vegyületből egy újabb adagot kapunk, ennek olvadáspontja 145-150°C.

b) 3-(N-BOC-amino-metil)-ciklobutanol

24,29 g (0,2466 mól) 3-(amino-metil)-ciklobutanolt 180 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 1 óra alatt cseppenként • * ♦♦ · · ·· · · · « · • · · ««··· * ···« · *··· ·· · ··· » ·«·· * · hozzáadjuk 59,2 g (0,2712 mól) di-terc-butil-dikarbonátnak 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyhez 80 ml vizet adunk, a keverést további 16 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A kristályos maradék alakjában kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 96-99°C.

c) 3-(amino-metil)-ciklobutanol

24,28 g (0,25 mól) 3-ciano-ciklobutanol [J. Am. Chem. Soc.

93, 110 (1971)], 550 ml, körülbelül 8 %-os etanolos ammónia-oldat és 10,9 g Raney-nikkel keverékét 35°C-on hidrogénezzük. A hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kristályos maradék alakjában kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 72°C.

10. Példa: cisz-[2-(amino-oxi-metil)-ciklopropil-metilamin]-dihidroklorid

1,5 g (0,00433 mól) 2-[cisz-2-(N-BOC-amino-metil)-ciklopropil-metoxi]-ΙΗ-izoindol-1,3(2H)-dión és 9 ml hidrazin-hidrát keverékét szobahőmérsékleten 1/2 órán át keverjük. Ezután 9 ml vizet, majd további 1/2 óra elteltével 50 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. A keverést még 3 órán át folytatjuk, azután a metilén-dikloridos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 30 ml metilén-dikloriddal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott, olaj alakú cisz-2-(amino-oxi-metil)-N-BOC-ciklopropil-metil-amint (amelynek szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével mért R_f értéke = 0,13) 18 ml 3M metanolos sósav-oldatban oldjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük.

• * 4* · · ·· · · · 4 · ¹ ·····«·· ···· 4 >··· »♦ · ··♦ 4 4444 4 4

- 80 Ezután dietil-étert adunk, hozzá, és jeges fürdőben lehűtjük. A cím szerinti vegyület kikristályosodik, ezt leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd megszárítjuk; a vegyület olvadáspontja 178-180°C (bomlással).

A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

a) 2-[cisz-2-(N-BOC-amino-metil)-ciklopropil-metoxi]-1H-izoindol-1,3(2H)-dión g (0,0149 mól) cisz-2-(N-BOC-amino-metil)-ciklopropán-metanol, 2,43 g (0,0149 mól) N-hidroxi-ftálimid, 3,9 g (0,0149 mól) trifenil-foszfin és 120 ml benzol keverékéhez 20-30°C-os hőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 2,61 ml 93 %-os (0,0157 mól) dietil-azodikarboxilátot 15 ml benzolban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd leszűrjük, a kristályos szüredéket benzollal mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, hexán és 2:1 arányú hexán/etil-acetát—elegy alkalmazásával, gyorskromatográfiával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot metanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 96-97°C.

b) cisz-2-(N-BOC-amino-metil)-ciklopropán-metanol

10,9 g (0,1078 mól) cisz-2-(amino-metil)-ciklopropán-metanolt [J. Med. Chem. 31, 2304 (1988)] 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, és cseppenként hozzáadjuk 25,45 g (0,1166 mól) di-terc-butil-dikarbonátnak 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyének alkalmazásával, gyorskromatográ- 81 fiával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásával színtelen olaj alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével mért Rf értéke = 0,23.

11. Példa: transz-[2-(amino-oxi-metil)-ciklopropil-metil-

-amin]-dihidroklorid

A 10. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva kiindulási anyagként 0,46 g (0,00133 mól) 2-[transz-2-(N-BOC-amino-metil)-ciklopropil-metoxi]-lH-izoindol-1,3(2H)-dión és 3 ml hidrazin-hidrát keverékét alkalmazzuk, így olaj alakú transz-2-(amino-oxi-metil)-N-BOC-ciklopropil-metil-amint kapunk, amelynek szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével mért R_f értéke = = 0,07.

Ezt 4,5 ml 3M metanolos sósav-oldatban oldjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1/4 órán át keverjük. Bepárálás után a maradékot etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 175-176°C (bomlással).

A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

a) 2-[transz-2-(N-BOC-amino-metil)-ciklopropil-metoxi]-1H-izoindol-1,3(2H)-dión

A 10 a) példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, kiindulási anyagként 2,0 g (0,0994 mól) transz-2-(N-BOC-amino-metil)-ciklopropán-metanolt, 1,62 g (0,0994 mól) N-hidroxi-ftálimidet,

2,61 g (0,0995 mól) trifenil-foszfint és 1,75 ml 93 %-os (0,01047 mól) dietil-azodikarboxilátot alkalmazva megkapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen gyanta alakjában, amelynek szilikagélen, • · · · · *····* · « ···· · · etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével mért R_f értéke = 0,36.

b) transz-2-(N-BOC-amino-metil)-ciklopropán-metanol

A 10 b) példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, kiindulási anyagként 11,59 g (0,1156 mól) transz-2-(amino-metil)-ciklopropán-metanolt [J. Med. Chem. 31, 2304 (1988)] és 27,3 g di-terc-butil-dikarbonátot alkalmazva megkapjuk a cím szerinti vegyületet olaj alakjában, amelynek szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével mért R_f értéke = 0,16.

12. Példa: [transz-(4-amino-oxi)-ciklohexil-amin]-dihidroklorid

19,65 g (0,1141 mól) transz-(4-amino-oxi)-N-acetil-ciklohexil-amin és 140 ml 15 %-os (0,525 mól) nátrium-hiroxid—oldat keverékét nitrogén atmoszférában, keverés közben 100°C-on 8 órán át melegítjük. A reakcióelegyet a 3. példában leírtak szerint feldolgozva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja > 260°C.

A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

a) transz-(4-amino-oxi)-N-acetil-ciklohexil-amin

37,4 g (0,1237 mól) 2-(transz-4-acetamino-ciklohexil-oxi)-lH-izoindol-1,3(2H)-dión, 12,3 ml (0,248 mól) hidrazin-hidrát, 620 ml etanol és 225 ml metilén-diklorid keverékét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, leszűrjük, a szüredéket metilén-dikloriddal mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot 200 ml metilén-dikloriddal felvesszük, a feloldatlanul maradt részt leszűrjük, és a szűrletet vákuumban ismét bepároljuk. Az utóbbi műveletet 250 ml metilén-dikloriddal megismétel- jük, így kristályos maradék alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 105-106°C.

b) 2-(transz-4-acetamino-ciklohexil-oxi)-lH-izoindol-1,3(2H)-dión

36,13 g (0,2298 mól) cisz-4-acetamino-ciklohexanol [Bér.

Dtsch. Chem. Ges. 7.2, 995 (1939)], 37,49 g (0,2298 mól) N-hidroxi-ftálimid, 60,28 g trifenil-foszfin és 1500 ml tetrahidrofurán keverékéhez 20-30°C-os hőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 39,5 ml 93 %-os (0,2413 mól) dietil-azodikarboxilátot 300 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük, azután hozzáadjuk a trifenil-foszfinból és a dietil-azodikarboxilátból eredetileg alkalmazott mennyiség további 20 %-át, a keverést még 6 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 napig állni hagyjuk. A képződött kristályos csapadékot leszűrjük, és tetrahidrofuránnal mossuk; az igy kapott, cím szerinti vegyület olvadáspontja 210-213°C. A kihozatalt növelhetjük az anyalúgból végzett átkristályosítással vagy kromatográfiás tisztítással.

13. Példa: Kapszulák

0,25 g, például az 1-12. példák egyike szerinti hatóanyagot tartalmazó kapszulákat készítünk a következőképpen: Összetétel (5000 kapszulára) hatóanyag 1250 g talkum 180 g búzakeményítő 120 g magnézium-sztearát 80 g laktóz 20 g

A poranyagokat 0,6 mm lukbőségu szitán átnyomjuk, és összekeverjük. Az így kapott keverékből kapszulatöltő géppel zselatinkapszulákba egyenként 0,33 g-os adagokat töltünk.

14. példa: Farmakológiai eredmények

Seely és Pegg fent említett — patkánymájból származó ODC-t (amelynek izolálását Hayashi és Kameji írja le ugyanott) alkalmazó — módszerével mértük a példák szerinti módon előállított vegyületeknak az ornitin-dekarboxiláz inhibiálására vonatkozó IC₅₀ értékeit, továbbá a fent leírt módon mértük a vegyületeknek a T24 hólyag-carcinomasejtek szaporodásának gátlására gyakorolt hatását, szintén IC5Q értékben kifejezve. Az egyes példákból származó vegyületekre az alábbi eredményeket kaptuk:

Példa száma	ODC inhibíció	a T24 sejtek szaporodá-
		sának inhibíciója
	IC50 (μΜ)	IC50 (μΜ)
1.	0,22	7,5
3.		11
6.	0,083
7 .	0,023	4,9
8.	0,02	4,15
9.	0,053
10.	0,47

• c

- 85 SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (28)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Egy (I) általános képletű vegyület — ahol jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilén-csoport;

   értéke 0 vagy 1, és ettől függetlenül értéke 0 vagy 1;

   azon feltételekkel, hogy a) a H2N-0- amino-oxi-csoport és az -NH2 aminocsoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyezkedik el, és b) a H₂N-(CH2)_n- és a -(CH₂)_m-O-NH₂ csoport az A gyűrűnek nem ugyanazon szénatomjához kötődik — vagy valamilyen sója.
2. 2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — ahol jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilén-csoport;

   Értéke 0 vagy 1, és ettől függetlenül

   Értéke 0 vagy 1;

   azon feltételekkel, hogy a) a H2N-0- amino-oxi-csoport és az ~NH₂ aminocsoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyezkedik el, és b) a H2N-(CH₂)_n- és a -(CH₂)_m-O-NH₂ csoport az A gyűrűnek nem ugyanazon szénatomjához kötődik — vagy valamilyen sója.
3. 3. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — ahol jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilén-csoport;

   Értéke 0; és

   Értéke 0 vagy 1;

   azon feltételekkel, hogy a) a H₂N-O- amino-oxi-csoport és az -NH₂ aminocsoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyez86 kedik el, és b) a H₂N-(CH₂)_n- és a -(CH₂)_m-O-NH₂ csoport az A gyűrűnek nem ugyanazon szénatomjához kötődik — vagy valamilyen sója.
4. 4. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — ahol jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilén-csoport;

   értéke 0; és

   Értéke 0;

   azon feltételekkel, hogy a) a H₂N-O- amino-oxi-csoport és az -NH₂ aminocsoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyezkedik el, és b) a H₂N-(CH₂)_n- és a -(CH₂)_m-O-NH₂ csoport az A gyűrűnek nem ugyanazon szénatomjához kötődik — vagy valamilyen sója.
5. 5. Egy (I) általános képletű vegyület — ahol jelentése 1,2-ciklopropilén-, 1,3-ciklobutilén-, 1,3-ciklopentilén-, 1,3- vagy 1,4-ciklohexilén-csoport;

   m értéke 0 vagy 1; és n értéke m értékétől függetlenül 0 vagy 1;

   azzal a feltétellel, hogy a H₂N-O~ amino-oxi-csoport és az -NH₂ aminocsoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyezkedik el — vagy valamilyen sója.
6. 6. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — ahol jelentése 1,2-ciklopropilén-, 1,3-ciklobutilén-, 1,3-ciklopentilén-, 1,3- vagy 1,4-ciklohexilén-csoport;

   m értéke 0 vagy 1; és n értéke m értékétől függetlenül 0 vagy 1;

   azon feltételekkel, hogy a) a H₂N-O- amino-oxi-csoport és az -NH₂ aminocsoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyezkedik el, b) n értéke 0 vagy 1, ha A jelentése 1,2-ciklopropilénvagy 1,3-ciklobutilén-csoport, és c) n értéke 0, ha A jelentése a fenti, de 1,2-ciklopropilén- vagy 1,3-ciklobutilén-csoporttól eltérő — vagy valamilyen sója.
7. 7. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — ahol jelentése 1,2-ciklopropilén-, 1,3-ciklobutilén-, 1,3-ciklopentilén-, 1,3- vagy 1,4-ciklohexilén-csoport;

   értéke 0; és

   Értéke 0 vagy 1;

   azzal a feltétellel, hogy a H₂N-O- amino-oxi-csoport és az -NH₂ aminocsoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyezkedik el — vagy valamilyen sója.
8. 8. Egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, amely cisz- vagy transz-formában van jelen, vagy valamilyen sója.
9. 9. Egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület cisz- vagy transz-formában, tiszta enantiomer alakjában — ha a vegyületben aszimmetriás szénatom van jelen — vagy valamilyen sója.
10. 10. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — ahol jelentése 1,4-ciklohexilén-csoport;

    n értéke 0; és ·♦ ·· »· · · • · ♦ • · · · « • ·♦·· ·· · • ·· « <

    m értéke 0;

    cisz- vagy transz-formában — vagy valamilyen sója.
11. 11. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — ahol jelentése 1,3-ciklobutilén-csoport;

    n értéke 0; és m értéke 0 vagy 1;

    cisz- vagy transz-formában — vagy valamilyen sója.
12. 12. Egy 10. vagy 11. igénypont szerinti (I) általános kép- letű vegyület, amely transz-formában van jelen, vagy valamilyen sój a.
13. 13. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — ahol jelentése 1,2-ciklopropilén-csoport;

    n értéke 0 vagy 1; és m értéke 1;

    cisz- vagy transz-formában — vagy valamilyen sója.
14. 14. Egy 13. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyü- let, amely cisz-formában van jelen, vagy valamilyen sója.
15. 15. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyü- let, amely transz-4-(amino-oxi)-ciklohexil-amin, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
16. 16. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyü- let, amely cisz-4-(amino-oxi)-ciklohexil-amin, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
17. 17. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyü- let, amely transz-3-(amino-oxi)-ciklohexil-amin, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

    ···<
18. 18. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely cisz-3-(amino-oxi)-ciklohexil-amin, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
19. 19. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely cisz-3-(amino-oxi-metil)-ciklopentil-amin, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
20. 20. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely cisz-3-(amino-oxi-metil)-ciklobutil-amin, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
21. 21. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely transz-3-(amino-oxi-metil)-ciklobutil-amin, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
22. 22. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely 3-(amino-oxi-metil)-ciklobutil-amin, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
23. 23. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely 3-(amino-oxi)-ciklobutil-metil-amin, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
24. 24. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely cisz-2-(amino-oxi-metil)-ciklopropil-metil-amin, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
25. 25. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely transz-2-(amino-oxi-metil)-ciklopropil-metil-amin, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
26. 26. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-25. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy sóját vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.

    :

    • · »· ·
27. 27. A 26. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény melegvérű állatokban fellépő, az ornitin-dekarboxiláz inhibíciójára reagáló betegségek kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy egy, az 1.igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületből vagy gyógyászatilag elfogadható sójából az ornitin-dekarboxiláz inhibíciójára reagáló betegségekkel szemben hatásos mennyiséget és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
28. 28. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületből — ahol

    A, n és m jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadott, azon feltételekkel, hogy i) az -O-N-X3X4 és az XfX₂N- csoport között legalább 3 és legfeljebb 4 szénatom helyezkedik el, és ii) az X^X₂N-(CH₂)_n- és a -(CH2)m°-NX3X4 csoport az A gyűrűnek nem ugyanazon szénatomjához kötődik;

    Xf, X₂, X3 és X₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy egy vegyértékű amino-védő csoport, vagy Xf X₂-vel vagy X3 X^-gyel, vagy pedig X^ X₂~vel és X3 X4~qyel két vegyértékű védőcsoportot képez; és az egyéb funkciós csoportok, amelyek a reakcióban nem vesznek részt, adott esetben védett alakban vannak jelen;

    azzal a feltétellel, hogy X₁₍ X₂. X3 és X4 közül legalább az egyik egy amino-védő csoport — vagy, ha sóképző csoportok vannak jelen, annak sójából az amino-védő csoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, vagy a ka91 pott izomer-keveréket egyedi izomerekre szétválasztjuk, és/vagy a kapott szabad (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk, vagy az (I) általános képletű vegyület fenti módon kapott sóját szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítjuk át.