CZ7895A3 - Cyclic aminooxy compounds inhibiting ornithin decarboxylase, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use for treating animals or human beings - Google Patents

Description

Vynález se týká.nových farmaceuticky účinných cyklických aminooxysloučenin, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutickýc kompozic, které obsahují tyto sloučeniny, použití těchto slouče nin při profylaktických, terapeutických nebo diagnostických metodách, týkajících se lidského nebo zvířecího těla a použití těchto sloučenin pro profylaxi nebo léčení lidského nebo zvířecího těla a pro přípravu farmaceutických kompozic.

Dosavadní_stav_techniky

Podle dosavadního stavu znalostí se předpokládá spermidinu a sperminu a diaminu putrescinu při : vých procesů.

Určitý počet buněčných funkcí může být příznivě cí biosyntézy polyaminů.

účast polyaminů •egulaci růstoovlivněn inhibi z klíčových enzyzpůsobuje snížení polyaminů v buňce pomocí inhibitorů i polyaminů v buň

3nzym dekarboxyláza omithiuu /ODC/ je jedním mů biosyntézy polyaminů. Snížení aktivity GDO biosyntézy polyaminů a tedy i snížení hladiny Dosáhne-li se inhibice aktivity tohoto enzymu ODC, lze jimi ovlivnit, tj. snížit, koncentrac kách savců /včetně lidských buněk/.

V buňkách savců katalýzuje OLG syntézu putrescinu, diaminu, rý je zároveň i meziproduktem biosyntézy polyaminů.

te ?2^stata_vynálezu

Nyní bylo s překvapením nalezeno, že sloučeniny podle tohoto vy nálezu, které-mají centrální cyklickou součást, vykazují výhodné farmakologické vlastnosti.

Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorce I liOU ve kterém skupina A značí cykloalkylen se 3 až 6 atomy u) n je 0 nebo 1, a nezávisle na tom, m je 0 nebo 1, s těmi podmínkami, že a/ vzdálenost mezi aminooxyskupinou a aminoskupinou —NH2 tvoří nejméně 3 a nejvýše 4 atomy uhlíku a že b/ skupiny -/CH^ri” a jsou vázány na různých atomech uhlíku v kruhu A, nebo jejich soli.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou existovat jako směsi cisa trans-isomerů nebo výhodněji jako čisté cis- a trans-isomery; jsou-li přítomny asymetrické atomy uhlíku /tj. když skupina A je jiná než 1,4-cyklohexylen nebo 1,3-cyklobutylen/, mohou mít tyto atomy uhlíku konfiguraci /3/, /2/ nebo /3,S/, nezávisle na sobě. Ve směsích cis- a trans-isomerů mohou být v každém případe přítomny hua. oba nebo pouze jeden z optických antipodů cis- a trans-isc

i. Čisté trans- něco cis-isc <vsre monou existovat jako čismé enantiomery nebo směsi enantiomerů, například, jako raeemické směsi, zejména jako čisté enantiomery, mají předno st.

Termíny a obecné výrazy, používané v popisu tohoto vynálezu, jsou přednostně definovány “akto:

-znu, ve aoere snupmy szupioa a, cymoa_ky_en se o as ó amomy a vázány na různý ku, je dvojmocný zbytek cyklického uhlovodíku a je vybrán ze skupiny obsahující 1,2-eyklopropyien, 1,2- nebo 1,3-cyklobutylen, 1,2- nebo 1,5-cyklopentylen a 1,2-, 1,3- nebo 1,4-cyklchexylen, přičemž 1,2-cyklopropylen, 1,3-cyklobutylen, 1,3-cyklopentylen nebo 1,3- nebo 1,4—cyklohexylen mají přednost. Vzdálenost mezi aminooxyskupinou a aminoskupinou -λΞ₉, o a ne více nez 4 atomy umixu, je zas movena van, ze nejkratší spojení mezi skupinou SgN-/CH,/a skupinou -/Th^--C—je dáno počtem atomů uhlíku v kruhu A. Číselné hodnoty n a m se volí v souhlase s podmínkou a/; s výhodou je n 0 a m je 0 nebo 1.

Q, cli sloučenin podle vynálezu jsou adiční soli s kysel:

zejména to jsou farmaceuticky přijatelné aiiční soli s kyselinami, t j. taliové adiční soli s kyselinami, které nemají nežádoucí toxicitu při vlastní účelné aplikaci. Jsou to například soli s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlore vodákova, sírová nebo fosforečná, nebo s vhodnými organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jak je napříklada kyselina octová, kaprylová, jantarová, adipová, fumarová, maleinová, hydroxymaleinová, propionová, mléčná, jablečná, citrónová, salicylová, p-aminosalicylová, askorbová, štavelova, benzensulfonová, 1,5-naftalendisulfonová, methansulfonová nebo 1,2-ethandisulfonová či kyselina N-cyklohexylsuliarová, nebo popřípadě s aminokyselinami, jako je kyselina glutamové nebo aspararová. Lze připravovat mono- nebo disoli, v závislosti na basicitě pří tomných bazických skupin.

Farmaceuticky nepřijatelné soli, například pikrany nebo chloris taný, lze používat i při izolaci nebo čištění. Výhradně farmaceuticky přijatelné soli se používají v therapii a mají proto přednost.

Sloučeniny podle vynálezu mají použitelné, zejména farmakologie ky využitelné vlastnosti. S překvapením bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce Ϊ mají významnou specifickou inhibiční aktivitu u enzymu dek&rboxyiáza ornithinu /ODC/, která je selektivní se zřetelem k di.amincoxidáze /DAG/. dvoří novou třídu inhibitorů ODC.

CDC hraje významnou úlohu jako klíčový enzym při biosyntéze polyaminú, která probíhá prakticky ve všech buňkách savců, včenně lidských, koncentraci polyaminu v buňce reguluje OuC. Dúsleduem inhibice enzymu ODC je snížení koncentrace polyaminu. Poněvadž snížení koncentrace polyaminu způsobuje inhibici růstu burek, je možné inhibovat růst jak eukaryontních tak i prokaryontních buněk, zejména buněk, které rostou rychle a nekontrolovatelně, a stejně tak ničit buňky nebo inhibovat začátek diferenciace buněk, a to podáváním látek inhibujicích CDC.

Inhibici enzymu ODC lze prokázat na příklad me’ psali J.3. Seely a A.C-. Pegg, Crnithine Dec&rc;

' '-t ) _vU·“ /Slezše

Kidney/, str. 158 - 161, v publikaci H. Tábor a C. ůliite-Tábor /editoři/: Methods in Enzymology, sv. 94: Polyaminy, Academie Press, New York 1983. Jestliže se při tomto testu, použije ODC z krysích jater /izolace: S.-ϊ. Hayashi a T. Kameji, tentýž sv. str. 154 - 158/, získají se se sloučeninami obecného vzorce I hodnoty IC-θ v mikromolámí oblasti až asi k 0,01 μΜ, s výhodou v rozmezí asi od 0,01 až asi do ΙΟμΜ, například asi od 0,02 až asi do 7,2 uM. je koncentrace inhibitoru, při která aktivity CDC činí 50 /= aktivity u kontroly bez inhibice.

Jako inhibitory ODC mají sloučeniny obecného vzorce I antiproliferativní vlastnosti, které lze prokázat například ukázkou inhibičního působení na růst lidských buněk T24 karcinomu měchýře. Průkazu se dosáhne inkubací těchto buněk v Eaglově minimálním esenciálním mediu*^z, ke kterému bylo přidáno 5 p /0/0/ fetálního telecího séra, v atmosféře vzduchu, ve vlhčeném inkubátoru při 37 °C a s obsahem 5 % obj. dioxidu uhličitého. Karcinomatické buňky /1000 až 1500/ se přeockují na mikrotitračni plotny s 96 jamkami a inkubují přes noc za uvedených podmínek. Testovaná látka se přidá v sériových ředěních v den 1. Plotny se inkubují sa uvedených podmínek po dobu 5 dnů. V průběhu tohoto časového období procházejí kontrolní kultury nejméně čtyřnásobným dělením buněk. Po inkubaci se buňky fixují 3,3 p /hmot./o/ vodným roztokem glutaraldehydu, promyjí vodou a zbarví 0,05 μ /hmot./ o/ vodným roztokem methylenové modři. Fo promytí se barvivo eluuje 3 7> /hmot./o/' kyselinou chlorovodíkovou. Potom se měří optická denzita /OD/ v každé jamce, která je přímo úměrná počtu buněk, pomocí fotometru /Titertek multiskan/ při 665 nm. Hodnoty IC-q se počítají pomocí počítačového systému s použitím vzorce

IC->

0D-<_ /test/ - VDrr- /ooč./ , 000 / - /

000

X ICO

00,--- /kontrola/ - OD--- /ooč./

C O 9 ' ^z Do; * ^z nodnoty TC-j jsou definovány jako taková koncentrace aktivní látky, při které počet buněk v každé jamce při ukončení inkubai enze 50 μ nečtu buněk v kontrolních kulturách. Hodnotv

IC-q u sloučenin obecného vzorce I jsou například v rozmezí od 1θ”θ až do 2,5 x 10”^ M.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy vhodné především k léčení takových chorobných stavů, které reagují na inhibici dekarboxylázy omithinu, například benigních a maligních tunerů. Mohou způsobit ústup nádorů a dále zabraňovat šíření nádorových buněk a růst mikrometastáz. Mohou být navíc použity například k léčení protozoálních infekcí, například trypanosomiázy, malarie nebo zánětů plic, vyvolaných Pneumccystifs carinii

Sloučeniny obecného vzorce I zde mohou projevit dobrou snášenlivost. Tu lze prokázat v pokusech na krysách: zdraví bílí krysí samci /kmen Tif: RAIf /SPP/, CI3A Animal Production, Stein, Švýcarsko/ s výchozí hmotností 150 až 250 g, jsou opatřená poletovanou standardní dietou /NAPAS č. SSO; NAPAS, C-ossau, Švýcarsko/ a vodou ad libitum. Sloučeniny obecného vzorce 1 se v dávkách 20, 60 nebo 200 mg/kg v objemu po 10 mi vodných rozto ků /koncentrace 0,2, 0,6 a 2,0 hmot./ podávají navíc krysám denně po dobu 14 dnů ve zvláštním umělém krmivu. V průběhu apii kačního období byla stanovována tato data: úmrtnost, klinické symptomy, tělesná hmotnost, spotřeba krmivá, spotřeba vody, sluch, klinická biochemie, hematologie, analýza moče, nekrčpsie Výsledek: zkoušené sloučeniny obecného vzorce 1 jsou snášeny v dávkách až do 200 mg/kg denně bez zřejmých známek toxicity.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být užívány jako selektivní inhibitory dekarboxylázy omithinu bua samotné nebo též v kombinaci s jinými farmakologicky účinnými látkami. Možné kombinace jscu například /a/ s inhibitory jiných enzymů biosyntézy póly aminů, jako jsou inhibitory dekarboxylázy S-adencsylmethicninu, /b/ inhibitory proteinkinázy C, /c/ inhibitory preteinkinázy tyrosinu, /d/ cytokiny, /e/ regulátory negativního růstu, /f/ inhibitory aromatázy, /g/ ahtiestrogeny nebo /'i lé cytostaticky účinné složky.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové, ve kterém skupina značí cykloalkylen se 5 až ó atooy uzlíku, ocvyk6 s ternu n je Ο nebo 1, a nezávisle na ten m je 0 nebo 1, s těmi podmínkami, že a/ vzdálenost mezi aminooxyskupinou a aminoskupinou -ΝΞ2 tvoří nejméně 3 a nejvýše 4 atomy uhlíku a že b/ skupiny ^a η~®~^2 ^^{sou v}ázány na různých atomech uhlíku v kruhu A; přitom sloučeniny obecného vzorce 1 mohou existovat v cis- nebo trans-formě nebo jako směsi cisa trans-formy, s výhodou v cis- nebo trans-formě, především jako čisté enantiomery, jsou-li přítomny atomy asymetrického uhlíku, zejména v trans-formě /jako směsi enantiomerů, nebo obzvláště jako čisté enantiomery, jsou-li přítomny atomy asymetrického uhlíku/, a jejich soli.

Zejména jsou preferovány ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém skupina A značí cykloalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, n je C a m je 0 nebo 1, podmínkami, že */ vzdálenost mezi aminooxyskupinou Ξ^-Ο.noskupinou -ΝΞ2 tvoří nejméně 3 a nejvýše 4 atomy uhlíku b/ skupiny s,^-/ Va.?/ - ε. -/Vs.,./^-0-ΝΞ₂ jsou vázány na různých atomech uhlíku v kruhu A; přitom sloučeniny obecného vzorce Ϊ mohou existovat v cis- nebo trans-formě nebo jako směsi cis- nebo trans-formy, s výhodou v cis- nebo trans-formě, především jako čisté enantdomery, jsou-li přítomny atomy asymetrického uhlíku, zejména v trans-formě /jako směsi enantiomerů, nebo obzvláště jako čistá enantiomery, jsou-li přítomny atomy asymetrického uhlíku/, a jejich soli.

Obzvláště jsou preferovány ty sloučeniny obecného vzorce I, ve uterem skupina A značí cykloalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, n je ύ a m je Ό, s těmi podmínkami, že a/ vzdálenost mezi aminooxyskupinou Ξ2^“Όa sí a se o/

C. í na růzc-úch atomech *! í <u :0U a aminoskupinou -ílhg tvoří nejméně 3 a nejvýše 4 atomy uhlíku

Íkapiny ^-/caye. -/C2/_a- a -/(2/.,-0-5¾ v kruhu směsi cis- a trans-formy, s výhodou v cis- nebo trans-formě, především jako čisté enantiomery, jsou-li přítomny atomy asymetrického uhlíku, zejména v trans-formě /jako směsi enantiomerů, nebo obzvláště jako čisté enantiomery, jsou-li přítomny atomy asymetrického uhlíku/, a jejich soli.

.cu

Mimořádně výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém skupina A značí 1,2-cyklopropylen, 1,3-cyklobutylen, 1,3-cykZ pentylen nebo 1,3- nebo 1,4-cyklohexylen, m je 0 nebo 1 a n, nezávisle na m, je 0 nebo 1, s těmi podmínkami, že vzdálenost mezi aminooxyskupincu Ξ^Ν-Οa aminoskupinou -NHg tvoří nejméně 3 a nejvýše 4 atomy uhlík/ a přitom sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v cisnebo trans-formě nebo jako směs cis-nebo trans-formy, s výhcc v cis- nebo trans-formě, především jako čisté enantiomery, j=

-li přítomny atomy asymetrického uhlíku, zejména v trans-fcm /jako směsi enantiomerů nebo obzvláště jako čisté enantiomery jsou-li přítomny atomy asymetrického uhlíku/, a jejich soli.

Mimořádně jsou preferovány ty sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém skupina A značí 1,2-cyklopropylen, 1,3-cyklobutylen, l,;-oykl pentylen nebo 1,3- nebo 1,4-cyklóhexylen, m je 0 nebo 1 a n, nezávisle na m, je 0 nebo 1, s těmi podmínkami., že a/ vzdálenost mezi amincóxyskupinou Ξ^Χ a aminoskupinou tvoří nejméně 3 a nejvýše 4 atomy uhlíku b/ n je 0 nebo 1, je-li skupina A 1,2-cyklopropylen nebo 1,3-cyklobutylen, a že c/ n je 0, je-li A definováno jako výše, s výjimkou 1,2-cykloprcpylenu nebo 1,3-cyklcbutylenu; přitom sloučeniny .obecného vzorce I mohou existovat v cis- nebo tra -formě nebo jako směsi cis- a trans-formy, s výhouou v cis- n bo trans-formě, zejména jako čisté enantiomery, jsou-li příto. ny atomy asymetrického uhlíku, zejména v trans-formě /jako srn si enantiomerů nebo obzvláště jako čisté enantiomery, jsou-li přítomny atomy asymetrikého uhlíku/, a jejich

- 8 Výjimečně jsou. preferovány ty sloučeniny obecného vsorce I, ve kterém skupina A značí 1,2-cyklopropylen, 1,3-cyklobutylen, 1,3-cyklopentylen nebo 1,3-jne'oo 1,4-cyklohexylen, n je 0 a m je 0 nebo 1, s tou podmínkou, že vzdálenost mezi aminooxyskupinou H^-O- a aminoskupinou -ííHg tvoří nejméně 3 a nejvýše 4 atomy uhlíku; přitom sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v cis- nebo trans-formě nebo jako směsi cis- a trans-formy, s výhodou v cis- nebo trans-formě, zejména jako čisté enantiomery, jsou-li přítomny atomy asymetrického uhlíku, zejména v trans-formě /jako směsi enantiomerů nebo obzvláště jako čisté enantiomery, jsou-li přítomny atomy asymetrického uhlíku/, a jejich soli.

Mimořádně výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém skupina A značí 1,4-cyklohexylen, n je 0 a m je 0, a které existují v cis- nebo trans-forměs výhodou v trans-formš, a jejich soli.

Vysoce preferovány jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém skupina A značí 1,3-cyklobutylen, n je 0 a m je 0 nebe 1 /s výhcdcu m je 1/, a které existují v cis- nebo trans-formě, zejména v trans-formě, a jejich soli.

Vysoce preferovány jsou posléze ty sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém skupina A značí 1,2-cyklopropylen, n je 0 nebo 1 a m je 1, a které existují v cis- nebo trans-formě, zejména v cis-íome, a jejich soli.

- q Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou jednotlivě zmíněny v příkladech provedení, jakož i jejich soli, především farmaceuticky přijatelné soli, mají přednost před všemi ostatními.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli lze připravov; známými způsoby, například postupem, při kterém se ze sloučeniny obecného vzorce II x₁x₂N-/CH₂/_n-A-/ra₂/_a-o-ss₅x₄ /11/, ve kterém skupina A, nam mají význam definovaný u sloučenin obecného vzorce I, s těmi podmínkami, že i/ vzdálenost mezi skupinou -O-NX-X^ a skupinou X^Xy- tvoří nejméně 3 a nejvýše 4 atomy uhlíku a že ii/ skupiny X₁X₂N-/CH₂/_n~ a -/Chyy-C-NX-X^ jsou vázány na různých atomech uhlíku v kruhu A, a ve kterém

X^, X₂, X₅ a X^, nezávisle na sobě, značí atom vodíku nebo mcn valentní N-protektivní skupinu, přičemž je rovněž možné, aby X₁ s X₂, Xj s X^ nebo X.^ s X₂ a X^s X^ v každém případe spcleč ně tvořily bivalentní chránící skupinu, a ve kterém ostatní funkční skupiny, které se nezúčastňují reakce, jsou v chráněné formě, je-li to žádoucí, s tou pcdmínuou že nejméně jeden ze substituentů X^, X₂, X- a X^ je N-protektivní skupina, nebo její sůl, jsou-li přítomny soiitvomé skupiny, přítomné N-protektivní skupiny odštěpí, a je-li to žáiou cí, sloučenina obecného vzorce I, která se získá, se převádí v jinou sloučeninu obecného vzorce I, směs isomerů, která se zís ká, se rozštěpí v isomery s/r.ebo se volná sloučenina obecného vzorce I, která se získá, převádí v sůl nebo se sůl sloučeniny obecného vzorce I, která se získá, převádí ve volnou sloučenin nebo v jinou sůl.

Podrobný popis výhodných obměn způsobu podle vynálezu

Pokud není uvedeno jinak, mají skupina A, m a n ve látkách a v konečných produktech význam definovaný u sloučenin obecného vzorce I. Podůínky pro sloučeniny obecného vzorce I

Odstraňování chránících skupin:

Chránící skupiny funkčních skupin ve výchozích látkách, zejména amino- a hydroxyskupin, zahrnují obvyklé chránící skupiny, které se běžně používají, například při syntéze peptidických sloučenin, cefalosporinů, penicilinů, derivátů nukleových kyselin a cukrů. Tyto chránící skupiny mohou být již přítomny v meziproduktech a mají chránit příslušné funkční skupiny proti nežádoucím vedlejším reakcím. Pro chránící skupiny je charakteristické, že mohou být snadno zaváděny a odštěpovány, tj. bez nežádoucích vedlejších reakcí a že nejsou přítomny v konečných produktech.

Chránící skupiny a jejich odstraňování jsou známé a jsou popsány například v publikacích J.P.7Í. McCmie, ^,zProtective Groups in Crganic Chemistry^z/, Plenům Press, London, Ne?r York, 1973 a Τ.7Γ. C-reene, Protective Groups in Crganic Synthesis⁷niley, Nev York, 1984. N-protektivní skupiny mohou být mono- nebo bivalentní.

Výhodné monovalentní N-protektivní skupiny X-, , X₉, X^ a X₃ jsou acylskupiny, zejména nižší alkanoylskupiny, jako je formyl, acetyl nebo prepionyl, nižší halogenalkanoylskupiny, například 2-halogenacetyl, zejména 2-chior-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- nebo 2,2,2-trichloracetyl, benzoyl, který je nesubstituován nebo substituován, například atomem halogenu, nižší alkoxy-, nižší alkoxykarbenyl- nebo nitroskupinou, například benzoyl-,

4-chlo rb enz o y1-, 4-ma tho xyb e nzo y1-, 2-me tho xyk arb o nylb enz o y1nebo 4-nitrobenzoylskupinou, acylový zbytek poloesteru karboxylové kyseliny, zejména arylmethoxykarbonyi, který má jeden nebo dva arylové zbytky, což je s výhodou fenyl, naftyl nebo 9-fluorfenyl, který je nesubstituován nebo mono- nebo polysubstituován, například nižším alkylem, zejména nižším terc.-alkylem, jako je terč.-butyl, nižším alkoxylem, jako je methoxyl, hydroxylem, atomem halogenu, například chloru a/nebo nitroskupinou, jako je nesubstituovaný nebo substituovaný benzyloxykarbonyl, například 4-nitrobenzyloxykarbonyl, nebo substituovaný dif enylmethoxykarbonyl, například di-/4-methoxyfenyl/-methoxykarbonyl, nižší 2-halogenalkoxykarbonyl, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl,

2-brommethoxykarbonyl nebo 2-jodethoxykarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, zejména takový nižší alkoxykarbonyl, který je rozvětven v poloze 1 své nižší alkylové skupiny nebo vhodně substituován v poloze 1 nebo 2, zejména nižší terč.-alkoxykarbonyl, například terč.-butoxykarbonyl, nebo nižší primární alkoxykarbonyl, jako je ethoxykaroonyl, alkylíormimidoyl, jako je nižší alkylformimidoyl, například terc.-butylformimidoyl, sulfoskupina /-SO^ří/, která může být též přítomna ve formě soli, například ve formě soli s alkalickým kovem nebo soli amonné, jako je sůl sodná nebo draselná, nebo arylmethylskupiny, jako je mono-, dinebo zejména triarylmethyl, přičemž arylová zbytky mohou být nesubstituovanš nebo substituované fenylové zbytky, například benzyl, difenylmethyl nebo trifenyImethyl /trityl/. Nižší fenylalkylmethyl, jako /H,S/-, /3/- nebo především l/S/-fenylethyl, má rovněž přednost. Bále jsou možné nižší trialkylsilvlové zbytky, jako je trimethylsilyl.

Obzvláště výhodné monovalentní N-protaktivní skupiny X-, , X₉, X a X^ jsou zbytky poloesterů karboxylových kyselin, zejména niž alkoxykarbonylové skupiny, například terč.-butoxykarbonyl nebo ethoxykaroonyl, benzyloxykarbcnyl, který je nesubstituován nebo substituován, jak je například definován výše, například 4-nitrobenzyloxykarbonyl, difenylmethoxykarbonyl nebo nižší 2-halogenalkoxykarocnyl, jako je 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, trityl, nižší alkanoyl, jako je formy1 nebo acetyl, 2-methoxykaroonyibenzoyl nebo nižší alkylřormimidoyl, zejména takové, ve kterých nižší alkylová skupina je rozvětvena v poloze 1 jednou nebo dvakrát, jako je terc.-butylformimidoyl. Chrániči skupiny Χ_Ί nebo které jsou ze všech nej výhodnější, jsou nižší alkoxyharhonyl, například terč.-butoxykarbonyl, nebo nižší alkanoyl, jako je acetyl.

Výhodně civalentní N-protektivní skupiny, která jsou vytvořeny ze skupiny X^ a a/nebo X- a X^, jsou mono- nebo disubstitucvané methylidenové skupiny /poskytující oximové deriváty v případe X_ a X^/, jako je nižší 1-alkoxy-/zejména methoxy- nebo ethoxy/-nižší alkyliden /například -ethyliden nebo -1-n-butyliden/, například =2/23^//00^^/, nižší alkyl-/zej mé na methyl nebo ethyl/-nižší alkyliden /zejména -l-ethyliden/, například =C/Cií^/2, něho 1-fenyl-nižší alkyliden, například =CH-fenyl, a zbytky hydrokarbyldikarboxylových kyselin, které jsou. s výhodou vázány pomocí obou karbcnylových skupin na atom dusíku, který má být chráněn /rezuitují bisacylderiváty/, zejména ftaloylanalogy nebo hydrogenovaně analogy, které jsou nesubstituované nebo substituované, například stejnými substituenty, uvedenými výše u substituovaného benzoylu, například ftaloylovým zbytkem, který tvoří zbytek ΙΞ-isoindol-l, 3-/2H/-dior.u /ftalimidovou skupinu/ spolu s atomem dusíku, který má být chráněn, nebo odpovídající dihydro-, tetrahydro- nebo hexahydroftaloylové zbytky, zbytky nižších alkyldikarboxylových kyselin, jako je zbytek jantarové kyseliny, zbytky nižších, alkenyldikarboxylových kyselin, jako je zbytek maleinové kyseliny, nebo zbytky CL· - C-,₂bicyklodikarboxylových kyselin, jak je zbytek 5-noroornén-2,3-dikarboxylové kyseliny.

Chrániči skupiny se při zríscbu podle vynálezu odštěpují známými postupy, například solvolýzou, zejména hydrolýzou, alkoholýzou, acidolýzou, aminolýzcu nebo hydrazinolýzou, redukcí, zejména hydrcgenolýzou, působením fotolýzy nebo pomocí enzymatických metod je možné současná odštěpení všech přítomných chránících skupin nebo postupná eliminace, což je možné u meziproduktů, které jsou z části zbaveny chránících skupin a které mají býx dále použixy v nečištěné nebo čištěné formě. Odstraňování. chránících skupin je například popsáno ve výše zmíněných publikacích.

N-protektivnú skupina nebo skupiny se s výhodou odstraňují známými metodami, postupně nebo najednou, v závislosti na povaze chránící skupiny nebe skupin, například redukcí nebo solvolýzou, zejméně hydrolýzou, s výhodou v kyselém prostředí, alkoholýzou, ,11-, acidolýzou, aminolýzcu nebo hydrazinolýzou. Nižša aimoxymaroonylové skupiny, jako je terč,-butyloxykarbonyxová skupina nebo tritylový zbytek, mohou být uvolněny například působením kyseliny, jako je minerální, kyselina, například sírová kyselina nebo halogenvodíková kyselina, jako je chlorovodíková kyselina, v pří temnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědel, zejména vody, alkoholů, jako methanolu nebo ethanolu, nebo etherů, jako tetrahydro kyseliny mravenčí, octové nsoo trifluoroctové, v přítomnosti nebo nepřítomnosti vody nebo organického rozpouštědla, napřiulad dichlormethanu, s výhodou při teplotách od -20 C až k teplotě varu reakční směsi, zejména cd 0 °C až k teplotě místnosti nebo při teplotě varu reakční směsi. Primární nižší alkoxykarbonylevá skupina se s výhodou .uvolňuje za alkalických podmínek, například působením hydroxyiových bází, jako jsou hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo draselný, ve vodě nebo ve vodných rozpouštědlech, jako jsou směsi alkchol/voda, například ethanol/voda nebo methanol/voda, nebo v alkoholech, jako je metha nol nebo ethanol, při výhodných teplotách, uvedených pro kyselé odštěpování nižších alkoxykarbonylových skupin. Ne substituovanou nebo substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu lze odštěpit například reduktivně hydrogenolýzou, tj. působením vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například paladia, nebo pomocí sodíku v kapalném amoniaku, nebo acidolýzou, zejména pomocí bromovodíku v ledové kyselině octové. Nižší 2-halogenalkoxykarbonylové skupiny lze odštěpit například působením vhodného redukčního činidla, jako je zinek, v prostředí organického rozpouštědla, například methanolu nebo vodné kyseliny octové. Nižší alkylf onimidcylové skupiny, jako je terč.-butylformimidoyl, se výhodně odštěpují působením bází, j síto hydroxidů, zejména hydroxidů alkalických kovů, například hydroxidu draselného. Zbytky hydrpkarbyldikarboxylových kyselin, zejména fialovískupina, se odštěpuje hydrazinolýzou, například působením hydrazinhydrátu v přítomnosti nebo nepřítomnosti další vody /která může být poprvé přidána v průběhu reakce/ a/nebo organických rozpouštědel, jako jsou alkoholy, například ethanol, nebo ethery, například diethylether, při výhodných teplotách v rozmezí od 0 až k teplotě varu reakční směsi, například při 20 až 50 °C nebo při teplotě varu reakční směsi, pomocí aminolýzy, například s primárními aminy, jak jsou nižší alkylaminy, napříulad butylamin, cykloalkylaminy, například cyklohexylamin, nebo arylaminy, jako anilin, nebo působením amonných solí, s výhodou v polárních rozpouštědlech, jako alkoholech, například v methanolu nebo ethanolu, v příto ;osti nebo nepřítomnosti kapalných chlorovaných ulilojámo netny.-encn-c:

ne o o cm /pokud se jako báze použije hydroxid amonný/, při výhodných teplotách od 50 °C až k teplotě varu reakční směsi, zejména při teplotě varu reakční směsi, nebo působením kyseliny, zejména minerální kyseliny, například sírové nebo halogeuvodíkové kyseliny, jako chlorovodíkové kyseliny, ve vodě, za přítomnosti nebo nepřítomnosti organických rozpouštědel, například alkoholů, jako methanolu, při výhodných teplotách v rozmezí od 50 °C až k teplotě varu reakční směsi, zejména při teplotě varu reakční směsi.Nesubstituovaný nebo substituovaný benzoyl se výhodně odštěpuje za alkalických nebo kyselých podmínek, například působením hydroxylových bází, jako hydroxidů alkalických kovů, například hydroxidu sodného nebo draselného, ve vodě nebo ve vodných rozpouštědlech, jako jsou směsi voda/ethanol nebo vcda/methanol, při výhodných teplotách v rozmezí od 50 °C až k teplotě varu reakční směsi, zejména při teplotě varu reakční směsi, nebo v přítomnosti kseliny sírové nebo halcgenvcdíkových kyselin, jako je chlorovodíková kyselina, ve vodě nebo ve vodných rozpouštědlech, jako jsou směsi voda/alkohol, například voda/metha nol nebo voda/ethanol, při výhodných teplotách, jak ja popsáno pro štěpení v přítomnosti hydroxylových bází. Pro odštěpování nižších chránících alkanoylových skupin se s výhodou používá alkalická hydrolýza, například pomocí hydroxylových bází, jako jsou hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný nebe draselný ve vodě nebo ve vodných roztocích, při výhodných teplo tách v rozmezí od 50 °C až k teplotě varu reakční směsi, například při teplotě varu reakční směsi, nebo kyselá hydrolýza, například pomocí minerální kyseliny, jako je halogeuvodíková nebo sírová kyselina, například vodná chlorovodíková kyselina nebo sírová kyselina, za tepla, například při výše zmíněných teplotách. Sulfoskupina /i ve formě soli/ se s výhodou odstraňuje štěpením za kyselých podmínek, zejména pomocí kyseliny sírové nebo pomocí halcgenvcdíkových kyselin, jako chlorovodíková kyše liny, ve vodě nebo ve vodných rozpouštědlech, při výhodných teplotách v rozmezí od 50 °C až k teplotě varu reakční směsi, například při teplotě varu reakční směsi nebo za destilace s vedu parou. Nižší 1-alkyl-nižší alkyliden se s výhodou odštěpuje za kyselých, podmínek, například v přítomnosti kyseliny sírové nebo halogenvodíkové kyseliny, jako chlorovodíkové kyseliny, ve vodě nebo ve vodných rozpouštědlech, při výhodných teplotách v rozmezí od 50 °C až k teplotě varu reakční směsi,například za varu pod zpětným chladičem nebo při destilaci s vodní parou. Nižší 1-alkoxy-nižší alkyliden se s výhodou uvolňuje reakcí v přítomnosti kyselin, jako je kyselina sírová nebo kyselina halogenvodíková, například kyselina chlorovodíková, v organických rozpouštědlech, jako jsou ethery, například diethylether, v přítomnosti vody, při výhodných teplotách v rozmezí od 0 až do 50 °C, zejména při teplotě místnosti. Fenyl-nižší alkylmethyl, například 1/S/-fenyImethyl, lze odštěpit hydroger.ací, například působením vodíku v přítomnosti katalyzátorů z drahého kovu, jako je paladium, které může být vázáno na nosný materiál, jako je oxid hlinitý, silikagel, síran barnatý, síran strontnatý, uhličitan vápenatý r.abo aktivní uhlí, v prostředí alkoholu, jako je nižší alkancl, například ethanol, nři teplotách v rozmezí od 0 C· ač k teplotě varu reakční směsi, například nad 50 °G, vymocou za normálního tlak

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II lze připravovat známými způsoby, například metodami, které jsou popsány v Houběn-Veyl, hethoden der Crganischen Chemie /metody organické chemie/, sv.

X/l /1571/ a sv. 3 16a /1550/.

Sloučeniny obecného vzorce II se s výhodou připravují-z výchozích látek obecného vzorce III z₁x₂s-/CH₂/_n-A-/ey_; laji stejný vyznám jako v ooecnem vzorce I, s ύ a sautmou ve kterém skupina A, na:

těmi podmínkami, že a/ vzdálenost mezi skupinou -7 tvoří nejméně 3 a nejvýše 4 atomy uhlíku a že b/ skupiny

-/CH^/^-V^ a X^X₂N'-/CH2/_n- jsou vázány na různých atomech uhlíku v kruhu A a ve kterém a nezávisle na sobě, atom vcouuu něco ~

..x i mí.. cn

N-protektivní skupinu, s tou podmínkou, že nejméně jedna ze skupin X^ ^a ^2 *^^e N-protektivní skupina, nebo skupiny X-, a X-, spolu dohromady mohou tvořit bivalentní chránící skupinu, a 7F-, je hydroxy 1 nebo odštěpitelná skupina, nebo jejich soli, reakcí s hydroxylaminem obecného vzorce IV

X₃X₄N-CH /17/, ve kterém

X^ a X^ mají význam uvedený u sloučenin obecného vzorce II, nebo s jeho adiční solí s kyselinou.

Ve sloučenině obecného vzorce III značí 77^ hydroxylovou skupinu nebo odštěpitelnou skupinu, s výhodou derivatizovanou hydroxylovcu skupinu, například sulfony1 substituovaný alifatickými nebo aromatickými substituenty, jako je nižší alkansulfonyloxyskupina, například nethanosulfcnyloxy- nebo arylsulfonyloxyskupina /saryl-SC^-C-/, ve které aryl má 6 až 14 atomů. uhlíku, což je s výhodou fenyl, naf tyl, indenyl nebe indanyl a je r.esubstituován nebo substituován až třemi substituenty, například nižším alkylem, jako je methyl, nižším alkoxylem, jako je methoxyl, nebo atomem halogenu, jako je fluor, chlor nebo brom, například nižší alkylfenylsulfonyloxyskupina /=nižší alkylfenyl-SC^-O-/, jako je p-toluensulfonyloxyskupina, substituovaná nižší alkansulfonylskupina, jako je halogen-nižší alkansulfonylskupina, například trifluormethansulfonylskupina, nebo zejména volná hydroxylová skupina nebo atom halogenu, například chloru, bromu nebo jodu.

Je-li 7Γ-, hydroxylová skupina, což je případ výhodného znaku způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce II, provádí se reakce s výhodou jako intramolekulární dehydratace. Obzvláště vhodnou reakcí je varianta reakce Mitsunobuovy /analogicky podle Synthesis, 652 /1976//, při které sloučenina obecného vzorce III reaguje s N-protektivním hydroxylaminem obecného vzorce IV, jalo je uvedeno výše, kde je funkční aminoskupina výhodně chráněna jednou z výše zmíněných bivalentních N-protektivních skuoin příklad N-hvdroxyftalimiie:

imidem kvseliny

-5-norooraen-2,5-dikarboxylové nebo ethylesterem kyseliny acethydroxamové, zejména N-hydroxyftalimidem, a triarylfosfinem, kde aryl má výhodně 6 až 14 atomů uhlíku a je mono-, bi- nebo tricyklický, jako je fenyl, naftyl, indenyl nebo indanyl, například trifenylfosfin, a diesterem kyseliny N,N '-azodikarboxylové, jako je nižší dialkylester kyseliny N,N^z-azodikarboxylové, například diethyl-N,N'-azcdikarbcxylát, s výhodou v aprotickém rozpouštědle, jako jsou ethery, například cyklické ethery, jako

zejména	v aromatic;
xylen,	bez inertn.
jako je	dusík nebo
r\ 0 c .v za	š do 80 °C,
lad od	20 až do 50

°C. Reakce se s výhodou / * provádí tak, aby inverze proběhla na tom atomu uhlíku, který nese hydroxylovou skupinu.

Výsledkem reakce je aminoskupina chráněná Divalentní N-protektivní skupinou, zejména zbytkem hydrokarbyldikarboxylové kyseliny, která je vázána oběma karbcnylovými skupinami, ve sloučenině obecného vzorce II, která vznikne.

Hydroxyl 7Γ-, může být rovněž převeden v nižší aikoxykarbonylaainooxyskupinu vložením nitrenu, a to reakcí N-azidů nižších aluyl SS*Íe«?Ů. -S Γ¹ O 1 Ω VV pTi qJ·- D 'β 2.C ϋ 9 Θ £“C Θ 27ti j£3.2?OCXV — lové kyseliny /X-C₂-O-/=0/-X-/, v organických rozpouštědlech, například v amidech karboxylových kyselin, jako je dimethylfomámil, nebo v etherech, jako jsou nižší dialmy1ethery, například diethylether, oři teplotách od 20 aš k teolote varu reakční směsi, s výhodou při teplotě varu reakční směsi.

Je-li dsrivatizováný hydroxyl, jak je popsáno výše, zejména atom halogenu, například atom bromu, nebo arylsulfonyl, jako toluensulfonyl, reakce se s výhodou provádí s N-chráněným hydroxylaminem obecného vzorce IV, ve kterém

X^ a X^ společně tvoří zbytek hydrokarbyldikarboxylové kyseliny, vázaný oběma karbcnylovými skupinami, nebo mono- nebo disubstituovnnou methylů lenovou skupinu, jak js uvedeno výše, zejména nižší 1-alkyl-alkylidenovou nebo nižší 1-alkoxy-nižší alkylidenovou skupinu, a ve kterém

Xj je sulfoskupina a

X^ je sulfoskupina, nebo ve kterém jedna ze skupin X^ & X^ je atom vodíku a druhá je acylskupir.a, jak je uvedeno výše, zejména nižší alkoxykarbony|, benzyloxykarbonyl, nižší 2-halogenalkoxykarbonyl, nižší alkyl-formimidoyl, nesubstituovaný nebo substituovaný benzoyl, nižší alkanoyl nebo sulfoskupina. Reakce sloučeniny obecného vzorce lil se sloučeninou obecného vzorce IV se v tomto případě s výhodou provádí, v organickém rozpouštědle, jako je aromatické rozpouštědlo, například benzen, toluen nebo xylen, v alkoholech, jako jsou nižší alkanoly, například methanol nebo ethanol, v polárních rozpouštědlech, jako jsou nižší dialkylamidy karboxylových kyselin, například dimethylformamid, nižší dialkylsulfoxidy, například dimethylsulfoxid, nitrily, jako je acetonitril, ketony, jako jsou nižší dialkylketony, například aceton, nebo ethery, jako jsou cyklické ethery, například tetrahydrofuran nebe dioxan, voda /pokud je to potřebné tak v přítomnosti smáčedla, napřiklad Zephirolu //= benzyldodecyldimethylamoniumchlcrid a monology, která obsahují jiné alkylové skupiny místu dodecylu; layer, SRN/, nebo směsi zmíněných rozpouštědel. Rezvodé podmínky nebo nepřítomnost protických rozpouštědel je výhodná tehdy, jestliže je reakce příliš rušena vodou nebo erotickým rozpouštědly /například hydrolýzou nebo sclvolýzou reagujících složek/; za nepřítomnosti nebo přítomnosti bázických činidel nebo katalyzátorů, zejména bází, například uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů, jako jsou uhličitany alkalických kovů, např čitan draselný nebo hydrogenuhličitan draselný nebo uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný /je-li to zapotřebí v přítomnosti croTrn-etherů, jako je dibenzo-lS-cro.vn-6/ , hydridů alkalických kovů, jako je hydrid sodný, amidů alkalických kovů, jako je natriumamid, alkoholátů alkalických kovů, jako je methoxid nebo ethoxid sodný /které mohou být též připraveny in šitu přídavkem alkalického kovu k příslušnému alkoholu/, sféricky bráněných ani, jako jsou terciární aminy, například triethylamin, N ,N ,N ' ,N '-tetranethylmethylendianin nebo 1,S~diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en/l,5-5/, hydroxidů, jako jsou hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo bez bází, přímo s použitím solí sloučenin obecného vzorce IV nebo s jejich přípravou in šitu /například přídavkem alkalického kovu, například sod^íku nebo draslíku/, při výhodných teplotách v rozmezí od 0 °C až k teplotě varu reakční směsi nebo s odpařováním, zejména při 20 °C, od 40 až do 80 °C, při teplotě varu reakční směsi nebo s odpařováním; s inertním plynem nebo bez něho /jako je argon nebe dusík/, přičemž je pro odborníka možné, aby si vybral obzvláště výhodné podmínky.

Výhodným způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce I je reakce sloučenin obecného vzorce III a IV za vzniku sloučenin obecného vzorce II, s následující eliminací chránících skupin, jak je uvedeno oři zoůsobu postuoně v jednotlivých atn,

Sloučeniny obecného vzorce III a IV jsou známé, jsou komerčně dostupné a nebo mohou být připraveny známými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce III mohou být přípraveny například způsobem, který je analogický způsobu popsanému v publikaci Houben-7íeyi, Vethoden der Crganiscken Chemie /metody organické chemie/, sv. v/1 /1971/ a sv. 2 16a /1990//.

Připravují se zejména takto:

s výhodou se se sloučeniny obecného vzorce V ^Ε2^Ν-/0Ξ₂/_η-Α-/0Η₂/_π-π^ •r r ·/ , .teren ή a -·τ ve ydroxylová skupina, skupina A, nam mají význam jako u sloučenin obecného vzorce I, s těmi podmínkami, že a/ vzdálenost mezi skupinou -Tí·^ a skupinou Zy tvoří nejméně 3 a nejvýše 4 atomy uhlíku a že b/ skupi-/CZ./ -TA ' a ny-./CZ/^- jsou vazanv na ruznyem a' :mec.n u *

ku v kruhu A /tyto sloučeniny odpovídají sloučeninám, u kterých v obecné m vzorce III 77^ značí hydroxylovou skupinu, X^ a Σ? jsou nahrazeny atomy vodíku a zbývající skupiny mají význam uvedený u sloučenin obecného vzorce III/, převádějí ve sloučeniny obecného vzorce III, kde 77^ značí hydroxylovou skupinu, reakcí s činidly, která zavádějí N-protektivní skupiny X^ a/E.eb Xg ^ζθ· podmínek, které jsou popsány ve zmíněných standardních pracích, nebo níže pro zavádění chránících skupin při přípravě sloučenin obecného vzorce IV /přičemž se zde ve výchozích sloučeninách použije X-, a X_o místo X, nebo Χζ a X. nebo X.'/.

JL é j >4 τ

Lšapříklad acylskupiny X^ nebo Xg se zavádějí běžnými metodami acylace aminoskupin a zavádění chránících skupin.

Obzvláště výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce III ve kterém jedna ze skupin X^ a Xg je atom vodíku a druhá je skupina, tvořená acylovým zbytekm, například poloesterem karboxylové kyseliny, zejména nižším alkoxykarbonylem, jako je terč.-butoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl, a zbývající skupiny mají výše uvedený význam, vychází ze sloučenin obecného vzorce V, a to reakcí s aktivovaných derivátem kyseliny obecného vzorce VI

Q - Wg /VI/ , ve kterém

Q značí acylový zbytek poloesteru karboxylové kyseliny, zejména nižší alkoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl, zatímco Třg je reaktivně derivatizovaná hydroxylové skupina, s výhodou azolidová skupina, jako je imidazolidová skupina, atom halogenu jako je chlor nebo brom, nebo především acylová skupina, vázaná oxa-skupinou, poloesteru karboxylové kyseliny, která je totožná .•s Q /sloučenina obecného vzorce VI je potom asymetrický anhydri kyseliny, tj. diester dikarbonátu/. Aktivovaný derivát kyseliny obecného vzorce VI může být též připraven in šitu, například re akcí v přítomnosti karb o di imi du, například nižšího N,N'-dialky1 arbodiimidu, jako je di i so oro ovlk :_o · hexylkarbcdiimid, výhodně v přítomnosti aktivačního katalyzátoru, jako je Li -hydroxysukcinimid něco N -hydroxybenztriazol, kzerý je nesubstituován nebo substituován atomem halogenu, nižším alkylem nebo nižším alkoxylem. Je-li to účelné a vhodné, lze přidat sůl, například halogenid alkalického kovu, jako je chlorid sodný.

Reakce se s výhodou provádí v netečném rozpouštědle, jako je ether, například alifatický ether, jako je diethylether, nebo cyklický ether, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo nižší N ,N-dialkylamid nižší alkankarboxylové kyseliny, jako je dimethylformamid, nebo jejich směsi.· Také je možná přítomnost vody, zejména tehdy, když se používají cyklické ethery nebo nižší N,ts — -dialkylamidy nižších alkankarbomylových kyselin; pracuje se při teplotách v rozmezí od 0 ^cC až k teplozě varu reakční směsi, s výhodou v rozmezí od 15 až do 55 °C, například při teplotě místnosti. Je-li to notřebné, přidávají se báze, například terciární aminy, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, 4-dimethylaminopyridin, S-aethylmorfolin nebo pyridin.

Může být žádoucí, aby byla chráněna hydroxylová skupina W-, , obsažená v obecném vzorci V, před zavedením jedné z chránících skupin Σ-, a X₂ ^ns'°° bivalentní chránící skupiny, vyzvořer.é z cbou těchto skupin.

Hydroxylová skupina může být chráněna například monovalentní chránící skupinou, jako je acylová skupina, například nižší alkar.ovi, který je nesubstituován nebo substituován atomem halogenu, jako je chlor, například acetyl nebo 2,2—dicmloraoetyl nebo zejména acylovou skupinou poloesteru karboxylové kyseliny, jak je uvedeno pro chráněné aminoskupiny. Výhodnou CH-protaktivní skupinou je například 2,2,2-trichicrethoxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl nebo difenylmethoxykarbonyl. Hydroxylová skupina může býz rovněž chráněna například nižšími zrialkylsilyicvýni skupinami, například trimethylsilylovou, triiscpropylsilylovou, terč.-butyldinethylsilylcvou a především dimethyl-/2,o-dimethyl-2-butyl/silylovou /=thexyldimethyÍ5ilyiovcu/ skupinou, etherifikující skupinou, která může býz snadno odštěpena, například alkylovou skupinou, jako je nižší terč.-alkylová, například, terč. -butylová skupina, nebo oxa- či alifatická nebo cykloalifatická thiaskupina, zejména 2-oxa- nebo 2-thia-alifatický nebo cykloalifatický zbytek uhlovodíku, například nižší 1-alkoxy-nižší alkyl nebo nižší 1-alkylthio-nižší alkyl, jako je methoxymethyl, 1-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, methylthiomethyl, 1-methyl thioethyl nebo 1-ethylthioethyl, nebo 2-oxa- či 2-thiacykloalkylskupina s 5 až 7 atomy v kruhu, jako je 2-tetrahydrofuryl nebo2-tetrahydropyranyl, popřípadě odpovídající thiaanalogy, a dále 1-fenyl-nižší alkylovou skupinou, jako je benzyl, difenyl methyl nebo trityl, ve kterých fenylové zbytky mohou být nesubstituovány nebo substituovány, například atomem halogenu, například chloru, nižší alkoxyskupinou, například methoxyskupinou a/nebo nitroskupinou. Chráněná hydroxylová skupina je s výhodou chráněna nižšími alkoxykarbonylovými nebo nižšími trialkylsilylo vými skupinami, zejména skupinou trimethylsilylovou, terc.-butyldimethylsilylovou, dimethyl-/2,3-dimethyl-2-butyl/silylovou nebo terč.-butoxykarbonylovou. ·

Je-li to potřebné, zavádějí se ΟΞ-protektivní skupiny do výchozícm látek obecného vzorce V známými metodami. Příklady vhodných reakčních podmínek jsou popsány například ve výše zmíněných stan dardních pracích viz J.P.Tv. McOmie a T.W. Greene.

Například nižší trialkylsilylová chránící skupina se přemění v hydroxylovou skupinu, chráněnou touto skupinou, reakcí hydroxylová skupiny ve sloučenině obecného vzorce 7 s nižší; kylsilylhalogenidem, jako je nižší trialkylsilylchlcrid, v řečném rozpouštědle, jako je nižší alkylkyanid, nanříklad a<

;onitril, v přítomnosti terciární dusíkaté báze, jako je 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en, při teplotách v rozmezí od 0 až d;

°C , zejména v rozmezí od 15 až do 30-^UC.

Po zavedení N-prefektivních skupin X-, a X₂ -^se ΟΞ-protektivní skupinu odštěpit z odpovídající N-chráněné sloučeniny vzorce III tak, aniž by byla zároveň odstraněna ?

coecneno . hi

Hydroxylová skupina, která je chráněna vhodnou acyiovou skupinou nebo nesubstituovaným nebo sub stizucvzrýn nižším 1-fenylalkylem, se uvolňuje analogicky jako obdobně chráněná aminoskupina. Hydroxylové skupina, která je chráněna 2,2-áicklcracetylskupinou, se uvolní například bazickou hydrolýzou; hydroxylová skupina, chráněná nižším terč. alkylem nebo zoytkem 2-oxa- neoo 2-thia-alifatického či -cykloaliíatického uhlovodíku, se uvolňuje acidolýzou, například působením minerální kyseliny nebo sil né karboxylové kyseliny, například trifluorootové kyseliny.

Nižší trialkylsilylová skupina, například trimethylsilylová nebo dimethyl-/2,3-dimethyl-2-butyl/silylová skupina, se výhodně odštěpuje solvolýzou, například pomocí alkoholů, jako methane1 ;zmeza co 2 nebo ethanol, při teplotách v reakční směsi. Nižší trialkylsilylovou skupinu lze rovněž odštěpit acidolýzou minerálními kyselinami, zejména fluorevodákovou kyselinou, nebo silnou karboxylovou kyselinou, jako je orifluoroctcvá kyselina, nebo reakcí se solí fluoru s kovem nebo bází, která uvolňuje fluoridové ionty, jako je adiční sůl fluorovodíku bází nebo fluorid kovu, jako je fluorid aj .c-<sro kovu, například fluorid sodný nebo fluorid draselný, v přitomnosti něco nepřítomnosti makrocyrnlzcmamo pc_yetm.eru / crovm etheru/, nebo s fluoridem organické kvarterní báze, jako je nižší tetraalkylamoniumíluorid nebo nižší mrialkylaryi-nižší almyuamomumiuuoric., naprrkLac. tetraetmyuamoníz tylamoniumfluorid nebo N-benzyltrimethylamoniumfluorid, v přítomnosti aprotických polárních rozpouštědel, jako jsou eohery, například tetrahydrofuran nebo dioxan, ddmeohylsulfomdi nebo N ,Ν'-dimethylacetamid, výhodně při teplotách v rozmezí asi od

-20 až dc 50 °C, například v rozmezí od 0 no st i.

.ž k teolote místíš ižší 2-halcgenalkcxykarbonylpako OH-prctektdvní skupina se odstraňuje redukčními činidly, například redukujíčími kovy, jako je zi*;ak, redukujícími solemi kovů, jako jsou soli chromnaté nebo sloučeninami síry, například dithioničdoar.em sodným nebo s whedou sirníkem sodným nebo ei .

Zavádění a cistě' především tehdy, když je přítomen zbytek poloesteru karboxylové kyseliny, zejména nižší alkoxykarbonyl jako N-protektivní skupí na X·^ nebo X^.

Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém 77-^ je snadno odštšpitelr.á skupina, lze připravovat například ze sloučenin obecného vzorce 111, ve kterém 77^ značí hydroxylovou skupinu, reakcí s vhodnými nukleofilními látkami, například sulkonylhalogeniden, jako je sulfonylbromid nebo sulfonylchlorid, substituovaným ali fatickými nebo aromatickými substituenty, jako je nižší alkansulfonvihalogenid, například methansulfochlorid nebo arylsulfonylhalogenid /například aryl-SC^-Cl; -5r/, u kterého má aryl 6 až 14 atomů uhlíku, jako je například fenyl, naftyl, indenyl ne bo indanyl a který je nesubstituován nebo substituován až třemi substituenty, například nižším alkylem, jako je methyl, nižším alko xylen, jako je methoxyl nebo halogenem, jako je fluor, chlo nebo brom, například nižší alkylfenylsulfonylchlorid /= nižší alky lf enyl-SC^-Cl/, jako je p-toluensulfonylchlorid, substituovaný nižší alkansulfonylhalogenid, jako je nižší halogenalkansulfochlorid, například trifluormethansulfonylchlorid, nebo halogenvodíková kyselina, zejména chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková kyselina, je-li to zapotřebí, ve vhodném rozocuštšdie, například v halogenovaném ovodílci_} jako je methylenchlorid, chloroform nebo dichlorethan, za nepřítomnosti /zej měna při použití halogenvodikových kyselin/ nebo přítomnosti terciární dusíkaté báze, jako je nižší trialkylamin, například triethylamin nebo ethyldiisopropylamin, pyridin nebo dimethylaminopyridin, při teplotách v rozmezí asi od -73 C až k teplotě varu reakční směsi, zejména od -5 °C až do 30 °C. Uvedené podmínky jsou obzvláště vhodné pro zavádění snadno odštšpitelných skupin 77-^, mimo halogeny. Halogeny lze s výhodou zavádět reakcí odpovídajících sloučenin, kde 77-, je sulfonyloxyskupina, substituovaná alifatickým nebo aromatickým substituentem, například pomocí halogenidu, zejména halcgenidu kovu, například chloridu, bromidu nebo jodidu kovu, jako je chlorid, bromid nebo jodid alkalického kovu nebo chlorid, bromid nebo jouid kovu alkalických zemi n, ve vhodných rozpouštědl em, například ni:

dialkylketonech, jako je aceton mezí asi od -20 °C až k teplotě v roznezí od 10 °C až do 30 °C, užití jodidů v přítomnosti mědi ků nebo prášku.

, při výhodných teplotách v rozvaru reakční a je-li to v , například v směsi, r.apříkla .odr.é, v případě podobě malých k po — usJe rovněž možné připravovat slo něné N-protektivními skupinami postupovalo přes meziprodukty o' čeniny obecného v:

neoo/a u.-> zm-nO i 2 * ecneho vzorce V, I orce III, chrá aniz cy se teré mají volnou aminoskuninu.

Takže sloučeniny obecného vzorce lil, ve kterém m je 1 a ve kterém jedna se skupin X-, a X₂ je atom vodíku nebo monovalentní N-protektivní skupin nin obecného vzorce II a n j e 0 neb o 1, s těmi podmínkami, které jsou definová vzorce 111, mohou být rovněž připravov sloučenina obecného vzorce 711 a druhá je atom vodíku , jak je uvedeno u slouče

/V-l/ , /cs₂/_n-‘;

ve kterém

Y je monovalentní N-protektivní skupina, uvedená výše pro X-, nebo X₂, zejména nižší alkoxykarbcnyl,

A značí skupinu definovanou pro sloučeniny obecného vzorce i a n^zje 0 nebo 1, s tou podmínkou, že á/ kruh vytvořený pomocí skupiny A a skupiny -/C=O/-/N-Y/- i/OHy^z] - má 4 nebo 5 členů a obě vazby skupiny -/0=0/-/Ν-Y/- ^C3.~/ 'J - nevycházejí ze stejného atomu uhlíku ve smunin , podrobí redukci amidové vazby, l.edukce, která a současného otevření kruhu, komplexními hydridy, jako je lithiumaluainiumhydrid, v etherech, jako je diethylether, natriumborohydrid v alkoholech /přednostně/, jako je methanol či ethanol, nebo disiamylboran /bis-/^-methyl-cut-I-yl/boran/ v etherech, jako je tetrahydrofuran, při teplotách v rozmezí asi od -20 °C až asi do 50 °C, zejména v roz mezí od -5 až do 25 °C. Protože Y značí totéž co X^ nebo X₂, jak je uvedeno výše u sloučenin obecného vzorce II, zejména nižší al koxykarbonyl, odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, kde Tř-, je hydroxylová skupina, mohou být získány v tomto případě pří mo.

Vazby u skupiny A jsou s výhodou v cis-konfiguraci· získá se pak odpovídající cis-sloučenina obecného vzorce III.

Sloučeniny obecného vzorce VII jsou jednak známé, jednak je lze připravit známými způsoby.

Například cis-sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém

Y je acylcvý zbytek poloesteru karboxylové kyseliny jako ΝΞ₂

-protektivní skupina, skupina A značí 1,5-cyklopentylen a r/ je 0, lze připravit reakcí odpovídajícího meziproduktu, pojmenovaného • 2-azabicykIo/2.2. l/heptan-3-on, kdy zbytek Y je nahrazen atomem vodíku, a to acylací sloučeninou obecného vzorce VI, definovanou níže, v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, za analogických pod mínek, jak je uvedeno výše pro reakci sloučeniny obecného vzorce VI, s výhodou /Y = nižší nižší terč.-alkoxykarbonyl, jako je terč.-butoxykarbonyl/ s nižším di-terc. -alkyldikarbonátem, jako je di-terc.-butyldikarbonát, v přítomnosti katalytického množstv; 4-dimethylaminopyridinu, v organickém rozpouštědle, například v etheru, jako je tetrahydrofuran. 2-Azabicyklo/2.2.l/heptan-3-cn se získá například redukcí dvojné vazby ve 2-azabicyklo/2.2.1/hept-5-en-3-onu, zejména hydrogenací v přítomnosti katalysátoru, jako je paladium, platina nebo ruthenium, především vázaného na nosiči, jako je aktivní uhlí, je-li zapotřebí, za zvýšeného tlaku, například 100 až 1000 kPa, ve vhodné hydrogenační aparatuře, inaratuře, za teolot v rozmezí asi od až r·' α asi do 50 °C, zejména v rozmezí od 15 až do 30 3, v rozpouštědle, jako je ester, například ethylacetát. 2-Azabicyklo/2.2. l/hept-5-en-3-on lze získat například reakcí 3-tosyl-2-azabicyklo/2.2.l/hepta-2,5-dienu v nižší alkankyseline , jako je kyselina octová, při teplotách v rozmezí asi od 0 až asi do 40 C, zejména v rozmezí od 15 až do 30 °C; 3-tosyl-2-azabicyklo/2, 2.l/hepta-2,5-dien se připraví například cykloadicí tosylkyanidu na cyklopentadien /který slouží jako rozpouštědlo/ při teplotách v rozmezí asi od 0 až asi do 50 °C, zejména v rozmezí 15 až 30 °C

Další sloučeniny obecného vzorce 711 lze připravovat analogicky ternickou nebo fotochemickou cykloadicí tosylkyanidu na dvojné vazby a analogickým pokračováním syntézy tak, jak je popsáno pro

3-tosyl-2-azabicyklo/2.2.l/hepta-2,5-dion.

Ze sloučenin obecného vzorce Vlil

EO-ZCH^-á* -/CHg/^NH-Y' /Vlil/, ve uterem skupina A* značí zbytek tří- až šestičlenného cyklického 'uhlovodíku s jednou nebo více nenasycenými vazbami /vyjímaje eyklcbutadienylen/, i' je monovalentní N-protektivní skupina, jak je definována výše pro X-, nebo Xg, zejména nižší alkanoyl, jako je acetyl, nebo atom vodíku, přičemž další definice a podmínky jsou analogické jako u sloučenin obecného vzorce I, s těmi podmínkami, že a/ vzdálenost mezi skupinou —3Ξ a skupinou ϊ'-ΞΧ- tvoří nejméně 3 a nejvýše 4 atomy uhlíku a že b/ skupiny -/CE_o/-0H a Y^z-EN-/CH_o/r,” jsou vázány na různých atomech uliliLU V kruhu Au , lze rovněž při právo vj oomcvioajzcz sucuc obecného vzore 111 /Y = N-protektivní skupina/ nebo 7 /Y = atom vodíku/ redukcí nenasycených vazeb v kruhu A“'

Nenasycené vazr v * ze skupiny obsahující fenylen, cyklopentenylen, cyklopentadienylen a cyklopropenylen, s výhodou fenylen.

sy jsou s vymouou ovojne vazcy a s uče katalyzátoru, například, těžkého kovu nebo jeho oxidů, jako je nikl, kobalt /zejména nikl nebo Haneyův nikl v alkoholu, jako je ethanol, nebo zejména ve vodných alkáliích, jako jsou roztoky hydroxidů alkalických kovů, například vodných roztok hydroxidu sodného, při teplotách v rozmezí od 150 až do 150 °C, za zvýšeného tlaku, například za tlaku od 5 až do 20 MPa/, nebo drahých kovů nebo oxidů drahých kovů, jako je platina, oxid platičitý, paladium, oxid paladnatý nebo ruthenium /výhodně ve vodných rozpouštědlech, vybraných ze skupiny alkoholů, jako je methanol nebo ethanol, esterů, jako je ethylacetát, etherů, ja ko je dioxan, a voda, popřípadě ve vhodných směsích uvedených rozpouštědel; za přítomnosti nebo nepřítomnosti nižších alkankyselin, jako je kyselina octová, nebo za bázických podmínek; je rovněž možné, aby zmíněný katalyzátor byl vázán na vhodném nosiči, jako je aktivní uhlí, síran barnatý, síran strontnatý, uhličixan vápenatý, oxid hlinitý nebo silikagel; při vhodných teplotách, zejména v rozmezí od 0 až do 50 °C, například při teplotě místnosti; je-li zapotřebí, za zvýšeného tlaku, například v rozmezí cd 0,1 až do 2,0 MPa/

Analogicky s hydrogenací sloučenin obecného vzorce Vlil je rov něž možná hydrogenace obdobných sloučenin, kde skupina -ΝΞ-ί^# je nahrazena nitroskupinou; hydrogenace se potom výhodně provádí a ?.aneyovým niklem za tlaku od 5 až do 8 MPa, při Teplotách v rozmezí od 150 až do 190 °C, ve vodných alkáliích, jako je roztek hydroxidu sodného. Odpovídající sloučeniny obecného vzorce V se získají přímo.

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou známé nebo je lze připravovat známými způsoby, to je tedy případ s jejich analogy, kde skupina -ΝΞ-Υ* je nahrazena nitroskupinami.

Sloučeniny obecného vzorce IV lze například připravovat takto:

jestliže X~ nebo X^ je monovalentní N-protektivní skupina, například acylová skupina, jak je definováno výše, lze převést volný hydroxylamin nebo jeho sůl v N-chráněnou formu reakcí s kyselinou obecného vzorce IX nebo X, čímž vznikne acylová skuoina obecného vzorce /W , /χ/,

Χ^-ΌΗ ve kterem

XÍ a X^ jsou acyiskupiny, definované výše jako X-protektivní skupiny, nebo se svým aktivovaným derivátem, který může být tedy nejprve vytvořen in šitu obvyklými metodami acylace aminoskupin nebo zavádění chráničích skupin, jak je například popsáno v uvedených standardních oracíoh. Jestliže XÍ nebo Z' je například

J ‘r nižší alkanoylová skupina nebo nesubstituovaný nebo substituovaný benzoyl, aktivovaný derivát, ve kterém byla hydroxylové skupina ve vzorci IX nebo X zaměněna za aktivovanou hydroxylovou skupinu, jako je například aoyloxyskupina, ve které acylem je zbytek, který je jiný než X^ nebo X^ nebo s výhodou stejný, azid azolid, jako je imidazclid, halogen, jako je chlor nebo brom, ne bo nitrofenoxyskupina; dále například odpovídající anhydrit kyseliny, azid nebo halogenid kyseliny, zejména odpovídající chlorid kyseliny. Příprava aktivovaného derivátu kyseliny io. šitu se provádí například reakcí v přítomnosti karbcdiimidů, například nižšího N ,X *-dialkyl- nebo N,N'^z-di-C- - 1- cykloalkylkarbcdiimidu, jako je diisopropylkarbodiimii nebo X ,X 'dicyklohexylkarbodiimid, s výhodou v přítomnosti aktivačního katalyzátoru, jako je X-hydroxysukeinimii nebo X-hydroxybenzotřiazo1, který je nesut stituo ván nebo substituován atomem halogenu, nižší alkylovou nebo nižší alkoxylovou skupinou. Je-li to zapotřebí, přidávají se báze, například terciární aminy, jako je triethylamin, diiso'propylethylamin, dimethylaminopyridin, X-methylmorfolin nebo pyridin. Je-li Σ* nebo Z' zbytek oolcesteru karboxylové kyseliny, > 4 z z je hydroxylové skunina v X- a X, s výhodou nru-omna ve sloucenu0 4 ně obecného vzorce IX nebo I jako aktivovaná hydroxylové skupina >

jak je uvedeno výše; účelně se pak hydroxylové skupina zamění za atom halogenu, jako chlor nebo brom, nebo za azolylovou skupinu, jako je imidazolylová skupina.

Alkylíormimidoylové skupiny X- nebo X^ se zavádějí do hydroxylaminu například metodou, která je analogická metodě popsané A. A yersem se sp. /J. Am. Chem. Soc. 106, 5270, /1984//; skupinu, terč.-butylformimidoylovou lze zavést například reakcí volného hydroxylaminu s N,Ν-dimethyl-N'-terč.-butylformamidinem v přítomnosti katalytického množství síranu amonného v toluenu při teplotě varu reakční směsi, nebo alternativně reakcí terc.-butylíormamidu s Et^O+EF^ v methylenchloridu při teplotě místnos ti, adicí aminosloučeniny a pokračováním reakce v rozmezí teplot od teploty místnosti až do 40 °C.

Hydroxylamindisulfonová kyselina /X-^ a X^ = sulfoskupina ve slou čeninách obecného vzorce IV/ a z.ejména její soli amonné nebo soli s kovy alkalických zemin, se připravují reakcí koncentrovaného roztoku dusitanu alkalického kovu s hydrogensíranem alkalického kovu, popřípadě příslušných amonných solí a dioxidu siřičitého.

AryLmethylová skupina X^ a/nebo 4^ ve sloučeninách obecného vzor ce IV může být zavedena například reakcí hydroxylaminu s arylmethylhalogenidy, zejména arylmethylchloridy nebo -bromidy, za nukleofilní náhrady atomu halogenu, s výhodou reakcí v přítomnosti terciárního aminu, jako je trimethylamin nebo pyridin, v aprotickém rozpouštědle, jako jsou ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo amidy karboxylových kyselin, jako jsou nižší dialkylformamidy, například dimethylformamid.

Tvoří-li X, a X. ve sloučeninách obecného vzorce IV spolu dohro5 4 mady bivalentní N-protektivní skupinu, jsou pro přípravu těchto výchozích sloučenin výhodné následující preparační postupy: Oximové deriváty obecného vzorce IVa /ivs/,

X_±ii je b pina, jak v případě ký ch neb o v obecném ivalentní mono- nebo disubstituovaná methylidenová skuje definována výše pro sloučeniny obecného vzorce II X^ a X^, lze připravovat z odpovídajících aldehydicketonických meziproduktů, ve kterých je skupina =Ν-0Ξ vzorce IVa nahrazena dvojně vázaným kyslíaem /=0/, tách v rozmezí od -73 ⁰ za podmínek obvyklých pro reakcí aldehydů nebo žetonů s e-.ir.osloučeninami, hydroxylaminem, s výhodou v podobě soli, zejména s anorganickými kyselinami, jako je halogenvodíko7á kyselina, například chlorovodíková kyselina, s kyselinou sírovou, například v podobě síranu nebo hydrogensíranu, s fosforečnou kyselinou, například v podobě fosfátu, hydrogenfosfátu nebo dihydrogenf osf átu, s organickou kyselinou, jako je nižší alkankyšalina, která je substituována ve své nižší alkylcvá skupině atomem halogenu, jako je fluor, chlor nebo jod, nebo je s výhodou nesubstituována, jako je kyselina octová, chloroctová, dichloroctová, trifluoroctová nebo .trichlorcctová, se sulfonovou kyselinou, jako je nižší alkansulfonová kyselina, například methan- nebo ethansulfonová kyselina či ethandisulfonová kyselina, nebo s aromatickou sulfonovou kyselinou, jako je benzen- nebo naftalensulfonová kyselina nebo naftalen-1,5-disulfonová kyselina, nebo ve formě dvoj soli, jako je 7/7 7=-77=-/ /Crismerovo činidlo/; s odpovídajícími aldehydy nebo ketony se reakce provádí ve vede, ve vodných směsích rozpouštědel, jako jsou směsi vody s alkoholy, například methanolem či ethanolem, s nižšími dialkylsulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, nebo s nižšími dialkylalkanoylamidy, jako je dimethylformamid, nebo v organických rozpouštědlech, jako jsou rozpouštědla již uvedená, nebo v dostatečně inertních nitrilech, jako je aoetonitril, jejich směsi nebo kapalný amoniak, s výhodou ve volně-alkoholických roztocích, například ve směsi methanol/voda nebo ethanol/voda; při tepioC až k teplotě varu reakční sc .-Z On az -o í„c O, zejména oa o a například okolo 80 ^WC , za tlaků od 0,1 až do 10,0 MPa, s výhodou za atmosférického tlaku, pokud se používají soli hydroxyl.aminu; v nepřítomnosti báze nebo s výhodou v případě soli bydroxylaminu s kyselinami, pufrováním kyseliny pomocí báze, zejména hydroxylové báze, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo uhličitanem či hydrogenuhličitanem, zejména uhličitanem či hydrcgenuhličitsnem sinaliokého kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je uhličitan sodholou v rozmezí ol -30 O ný něco draselný ca

V»·?* *cgerrcúnicítěn sccny ci c.rase-r.y, siaoe o:

;anacne nyseaany .z s_s=ua_ '1 .-o — .-i alkankarboxylovou kyselinou;,, například, octanem sodným nebo draselným, s organickými dusíkatými bázemi, zejména se stericky bráněnými /sekundárními nebo terciárními/ aminy, jako je pyrrolidin nebo pyridin, nebo s měničem aniontů, nanríklad Amberlitem* IK-43, přičemž se především dává přednost uhličitanu alkalického kovu. Sloučeniny obecného vzorce IVa, ve kterém X_i;^^ je nižší 1-alkoxy-nižší alkylidenová skupina, lze jinak získat například analogickým postupem, popsaným v Chem. Ábstr. 7.2, 25353 a 66520 /1970/.

Deriváty hydrokarbyldikarboxylové kyseliny obecného vzorce IVa, ve kterém

X... zbytek hydrokarbyldikarboxylové kyseliny, který je vázán oběma kařbonylovými skupinami, jak je definováno výše pro X^ a X^ ve sloučeninách obecného vzorce II, lze připravovat například reakcí hydroxylaminu s odpovídajícími hydrokarbyldikarboxylovými kyselinami, které dodávají hydrokarbyldikarbonylový zbytek, nebe s jejich reaktivními deriváty. To jsou například odpovídající ahhydridy, diazidy nebo dihalogenidy dikarboxylových kyselin, zejména odpovídající dichloridy dikarboxylových kyselin, nebo odpovídající vnitřní ahhydridy dikarboxylových ky· selin /obě karbonylové skupiny jsou vázány oxaskupinou/, nebo reaktivní deriváty vytvořené in šitu, například připravené tak, jak je popsáno výše pro sloučeniny obecného vzorce IX a X při reakci s hydroxylaminem. Reakce se provádí s výhodou za podmínek analogických podmínkám, popsaným výše pro reakci sloučenin obecného vzorce IX a X. Transaminace odpovídajících diesterů dikarboxylových kyselin, jako jsou nižší dialkyldiestery dikarboxylových kyselin, například dimethyl- nebo diethylestery dikarboxylových kyselin, s hydro xylaminem je také možná.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou komerčně dostupné, jsou známé nebo mohou být připraveny známými způsoby.

Například sloučeniny obecného vzorce V lze připravovat již uvedenými způsoby ze sloučenin obecného vzorce VIII, kde y' je nahrazeno atomem vodíku a ostatní skupiny mají uvedený význam, nebo reakcí analogů sloučenin obecného vzorce VII jí finováno výše, kde Y je na.

'aze no at:

u je ce· ?o dmi nek uvedených pro redukci a štěpení amidové vazby ve sic.. obecného vzorce VII.

Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém skupina A značí Cj - C^cykloalkylen /zejména 1,3-cykiotuT\i m je 1 a n je 0 nebo 1, zejména 0, s těmi podmínkami, že a/ vzdálenost mezi skupinou -Tíy^/hydm: xyl/ a skupinou HgN- tvoří nejméně 3 a nejvýše 4 atc-mv uhlu a že b/ skupiny -/CH,/^a ^2^^_/^“2^n” ^^ány na rúo:

atomech uhlíku v kruhu A, se připravují ze sloučenin obecněl· vzorce XI jv

•.o

Ι^-ί, ve kterém ze* er.a cys-ootua:

skuoina A^značí C, - C-cvkloalkanyl-yliden, * o o “ ¹

-l-yl-3-yliden, n^/z je 0 nebo 1, zejména 0, a X£^je nižší terč.-alkoxykarbony!, jako je terč.-butoxykarbony nebo nižší fenyl-1-alkoxykarbonyl, jako je benzyloxykarbonyl, s těmi podmínkami, že a/ vzdálenost mezi skupinou H₂- = /methyliden/ a skupinou X-^HN- tvoří nejméně 2 a nejvýše 3 atomy uhlí ku a že b/ skupiny H₂C= a Χ/ΈΖΊ-[/CH/^ j- jsou vázány na múzatomech uhlíku v kruhu A, hydroboronací, s výhodou bortrifluori dem v etheru, jako je tetrahydrofuran, borohyiridem sodným a bo trifluorid-etherátem v diethylenglykodimethyletheru, nebo borehydridem sodným v přítomnosti nižší alkankyseliny, jako kyselin octové, v etheru, jako je tetrahydrofuran, při teplotách v roz> w O , Q mezi od Cr az do 40 C, zejmena v rozmezí od 0 0 az k teplotě místnosti, a následující alkalickou oxidací, s výhodou vodným roztokem hydroxidu amonného nebo alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo draselný, a peroxidem vodíku, při teplotách v rozmezí od C az do 50 C, zejména v rozmezí od 15 až do 30 C, přičemž se methylidenová skupina převádí v hyiroxymethylovou skupinu a Xý* se zároveň odštěpí. Při výhodném provedení se m.

neodstěpí a získá se sloučenina obecného vzorce III, kde X^ je nahrazeno skupinou Χ£* , jak je definována výše a X₂ je nahrazeno atomem vodíku,přičemž ostatní skupiny mají význam uvedený pro sloučeniny obecného vzorce III.

Sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém substituenty mají uvedený význam, zejména skupina A*^ značí cyklobutan-l-yl-3-yliden a n^z' je 0 nebo 1, zejména 0, lze připravovat například z karboxylových kyselin obecného vzorce XI1

3₂C=/A^/-[/CH₂/_n-J-C005 /XII/, ve kterém skunina A~značí C- - Cz-cykloalkanvl-yliden, zejména cyklobutan. ₂ o '

-I-yl-3-yliden, a n je 0 nebo 1, zejména 0, s zemi podmínkami, že a/ vzdálenost mezi skupinou Ξ₂Χ= /methyliden/ a skupinou -COOH Zvoří nejméně 2 a nejvýše 3 atom;/ uhlíku a že o/ skupiny H₂C= a HOCC-^CH₂/_r [- jsou vázány na různých aZomech uhlíku v kruhu A, převedením karboxylových kyselin obecného vzorce XII nebo jejich aktivovaných derivátů, jako jsou halogeny nebo anhydridy nižších alkankyselin, jako je kyselina octová /které mohou býct připraveny známými způsoby/, se solí azidu, například s azidem alkalického kovu, jako je azid sodný, v azid kyseliny a jeho reakcí /s výhodou pod/;pětným chladičem/ v nižším terciárním alkanolu, jako je terč.-butanol, nebo v nižším

1-fenylalkoholu, jako je benzylalkohol; s výhodou za přímé přípravy azidu kyseliny in šitu reedicí s azidem organické fosforečné kyseliny, jako je difenylfosíorylazid, ve zmíněných alkoholech zři teplotě varu reakční směsi, za přesmyku a vzniku skupiny X/analogicky s Curtiovou degradací/

Sloučeniny obecného vzorce XII jsou známé nebo je lze připravovat známými způsoby, například metodou analogickou metodě, kterou popsal H.N. Cripps se sp., J. Am. Chem. Scc. 81, 2723-28, /-955/.

Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém

Yíy*· je hydroxylová skupina, skupina A značí - Cgcykloalkylen, zejména 1,3-cyklobutylen, n je 1 a m je 0, s výše uvedenými podmínkami, lze rovněž připravovat z keto-nitrilových sloučenin obecného vzorce ΧΐΙ ΐ n=c-/a^x^7= o /ΧΣ1Ι/, ve kterém a oxosnuža b/ sku skupina značí - CgCykloalkanyl-yliden, jako je cyklobutan-l-yl-3-yliden, s těmi podmínkami, že a/ vzdálenost mezi kyanskupinou pinou /=0/ tvoří nejméně 2 a nejvýše 3 atomy uhlíku a piny oxo a NmC jsou vázány na různých, atomech 'uhlíku současnou nebo postupnou redukcí kyan- a ketoskupiny, například vhodným komplexním hydridem, jako je lithiumaluminiumhydrid /umožňuje rovněž ^současnou redukci kyanskuciny/, LiAln ΓΟΟ/ΟΞ-/-Ί nebo bis/3-2ethylbut-2-yl/boranem /disiamylboraném/ v etheru, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, nebo především natriumborohydridem nebo natriumkyanborchyiriiem, je-li to účelné v přítomnosti chloridu lithného, ve vodě nebo v alkoholu, jako je nižší alkanol nebo nižší alkandiol, jako je methanol, ethane nebo ethylenglykol, při teplotách v rozmezí od O až do 50 ^J0, například v rozmezí od 25 až do 40 °C; a /je-li to potřebné.

sledující redukcí kyanskupiny, laoříklad hydrogenací v zřítomnosti vhodného těžkého kovu jako katalyzát:

léna naneye •a niklu, v alkoholu, například v methanolu nebo ethanolu ň U +7-1-)0 q — τη - e — nacrmiai v rozodou v přítomnosti amoniaku, například 1 az lo nmo u, při teplotách v rozmezí od O až do 50 °0, ezí od 25 až do 40 °C.

hetonitrily obecného vzorce XIII jsou známé nebo je lze připravit známými způsoby. Například 3-oxocyklobutankarbonitril lze z 3-tefhylencvklobutnnka rem, jako je diethylether, při teplotách v rozmezí od 0 až do 30 °C, zejména v rozmezí od 5 až do 10 °C, přidáním kyseliny osmiové a pomalým přidáváním metajodistanu alkalického kovu., jako je metajodistan sodný, s výhodou v atmosféře netečného plynu, jako je dusík, filtrací, promytím organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako je nižší halogenalkan, například chlo roform, odpařením organické fáze, rozpouštěním odparku v etheru, jako je tetrahydrofuran, přidáním rtuti a uhličitanu stříbrného, ponecháním stát při teplotě varu reakční směsi a za chránění pře světlem, odpařením etheru a destilací odpovídajícího produktu obecného vzorce XIII ve vakuu olejové vývěvy. -3-bíethylencyklobutankarbonitril lze získat cykloadicí allenu /propadienu/ na akrylonitril /Ξ.Ν. Cripps se sp., J. Am. Chem. Soc. 81, 2725-23 /1953/.

Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém skupina A značí totéž, co u sloučenin obecného vzorce I, zejména

1,2-cyklopropylen, ti je 1, n je 1 a je hydroxylova skupina, s výše uvedenými podmínkami, lze připravit například způsobem, cři kterém se ester kyankarboxylové kyseliny obecného vzorce XIV [/C7.₂/ J -CCOC- /XIV/ , .ad nejdříve redukcí este:

/<

V .20 ve kterém skupina A značí to, co výše a

G je nižší alkyl, jako je methyl nebo ethyl, aryl, jako je fenyl naftyl nebo fluoren-^-yl. nebo nižší alkvlarvl. jako ie fenvlnaftyl- nebo fluoren-Q-yImethyl a man mají výše uvedený význam, s nou podmínku, še vzdálenost mezi kyanskupinou a skupinou -CGOG tvoří 2 atomy uhlíku, převádí v odpovídající sloučeninu obecného vzorce V současnou nebo postupnou redukcí kya.n- a ketoskuci57 komplexním hydridem, jako je lithiumalumininmhydrii /přednostně; umožňuje též současnou redukci kyanskupiny/ nebo LiAlH [OC/CH^/ 1 v etheru, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, něco natr umborohydridem v přítomnosti chloridu lithného ve vodě nebo v alkoholu, jako je nižší alkanol nebo nižší alkandiol, jako je methanol, ethanol nebo ethylenglykol, při teplotách v rozmezí od 0 °C až k teplotě varu reakční směsi, zejména při teplotě varu reakční směsi, nebo působením alkalického kovu, jako je sodík, v alkoholu, jako je ethanol, a /pokud je to nutné/ následující redukcí kyanskupiny, například hydrogenací v přítomnosti vhodného katalyzátoru z těžkého kovu, zejména P.aneyova niklu, v alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, při teplotách v rozmezí od 0 až do 50 C, například v rozmezí od 25 až do 40 nebo hydrogenací esterové skupiny /probíhající v jednom stupni/ v hydroxymethylovou skupinu a kyanskupiny v aminomethylskupinu, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, zejména těžkého kovu nebo jeho oxidu, jako je nikl nebo kobalt /s výhoiou Hameyův _r.ikl v alkoholech, jako je ethanol, při teplotách v rozmezí cd 130 až do ISO °C, za zvýšeného tlaku, například od 5 až do 20 M?a/ nebo drahých kovů nebo jejich oxidů, jako je platina, oxid platičitý, paladium, .oxid. paladnatý nebo ruthenium /s výhodou ve vhodných rozpouštědlech typu alkoholů, jako je methane! nebo etnanol, neoo esteru, jámo je ethyzaoetat a etneru, jame je nuoxan, popřípadě ve vhodných směsích těchto rozpouštědel; s výhodou v přítomnosti přebytku amoniaku, například 1 až 15 F hmot. amoniaku, přičemž je také možné, aby zmíněný katalzátor byl vázán na vhodném nosiči, jako je aktivní uhlí, síran'barnatý nebo síran strontnatý, uhličitan vápenatý, oxid hlinitý nebo silikagel; při vhodných teplotách, například v rozmezí od 0 až do 50 °C, nanříklad oři teolotě místnosti a ookud je to nutné za zvýšeného tlaku, například v rozmezí od

Sloučeniny obecného vzorce X17 jsou známé nebo j

O 1?.

známými postupy. Například sloučenina obecném ve kterém skupina značí 1,2-cyklopropylen a 0- je ethylová skupina /ethyl-2-kyanoyklopr vzorce » o o T, i? ^Y7 se může připravit cykloadicí ethyldiazoacetátu /NgCH^-CO-OEt/ na akrylonitril /například 2- až ^násobek molárního množství, vztaženo na ethyldiazoacetát/, s výhodou při zvýšených teplotách zejména při teplotě varu reakční směsi, oddestilováním přebytku zahříváním na teploty v rozdóstupné, jsou známé nebo je akrylonitrilu a následujícím dalším mezí od 120 až do 170 °C.

Ostatní výchozí látky jsou komerčně lze připravit známými způsoby.

Další opatření způsobu Volné sloučeniny obecného vzorce I které lze získat popsanými způsoby a které mají solitvorné vlastnosti, mohou být převedeny známým způsobem ve své soli; protože to jsou bazické sloučeniny, lze toho dosáhnout působením kyselin nebo jejich vhodných derivátů.

Sloučeniny obecného vzorce II mohou být dále připravovány ze sloučenin obecného vzorce I k čisticím účelům /například pro dělení protektivních diastereomerů nebo enantiomerů pomocí chránící skupiny s centrem asymetrie, která existuje v čisté formě, například v konfiguraci /S/ nebo /B//. Uvolnění vyčištěných slon· čenin obecného vzorce Ϊ se potom prování odštěpením chránících skupin, jak je popsáno výše.

Směsi isomerů sloučenin obecného vzorce I, které mohou existovat v podobě různých isomerů, lze rozdělovat v jednotlivá isomery známými způsoby.

Cis- nebo trans-isomery, popřípadě oba, lze získat v čisté formě ze směsí cis- a trans-isomerů obvyklými postupy. Vhodné metody k odstranění jednoho isomerů nebo k rozdělení obou isomerů jsou například chromatografické metody, jako je adsopční chromatografie na silikagelu s elucí organickými rozpouštědly nebo sneseni rozpouštědel, jako jsou 'uhlovodíky, například nižší alkany, jako je pentan, hexan nebo heptan, neb jakž jsou nižší alkylalkanoáty, například ethylazetát, jich směsi, je-li zapotřebí mnohonásobné rozdělování mezi nemísitelná rozpouštědla, jako je voda a s vodou nemísitelná rzzno estery, nebo ji .rříklai

Laiogenovany uh

3?

chlorid nebo chloroform, nebo pomocí frakční krystaldzace, například z roztoků v organických rozpouštědlech, jako jsou aromáty, například benzen, toluen nebo xylen, a je-li to zapotřebí, s naočkováním čistým cis- nebo trans-isomerem.

Směsi enantiomerů lze například dělit v individuální enantiomery s výhodou tvorbou solí s opticky čistými solitvcrnými činidly, jako je kyselina /S,3/~ nebo /3.,3/-vinná, kyselina /3/nebo /S/-mléčná, kyselina 1/3/- nebo 1/S/-hafrsulfor.ová nebo /L/-glutamová a dělením takto získaných směsí diasterecmerů, na příklad pomocí frakční krystalizace, a/nebo dělením enantiomerů mechanickým vybíráním, zaváděním opticky aktivních chránících skupin, které mají centra asymetrie, jako je /S/-1-fenylethyl, a dělením získaných diasterecmerů, například frakční krystalizací, s výhodou chromatograficky, například rozdělovači nebo adsorpční chromatografií, nebo celením do víeefá2ových směsí rozpouštědel, a odštěpením chránících skupin, jak je popsáno výše, nebo chromatografií na opticky aktivní materiály ve sloup cích, jako je opticky aktivní křemen, celulóza, opticky aktivní iontoměniče, D-dinitrcbensoylfenylglycin kovalentně vázaný na aminoprcpylovaný silikagel /Pirklecva fáze/, D-3,5-dinitrobenzoylfenylglycin vázaný na silikagel, nebo enantiomerně čisté aminokyseliny, jako je /1/-valin nebo /l/-prolin, kovalentně vázané na silikagel, a pokud je to prospěšné a vhodné, rovněž ve formě komplexu s mědí.

Výchozí látky, které umožňují selektivní přípravu individuálních isomerů sloučenin obecného vzorce I, naoříklad čisté cisa trans-isomery nebo enantiomerně čisté výchozí látky, zejména obecného vzorce II, lze s výhodou používat přímo.

Soli volných sloučenin obecného vzorce I lze připravovat známým způsobem, například působením kyseliny, jako je minerální kyselina·, například kyselina chlorovodíková nebo sírová, organická karboxylová kyselina, například adipová kyselina, nebo organická sulfcncvá kyselina, například benzensulfonová kyselina, ve vhodném rozpouštědle, například ve vede, v alkoholu, ja40 ko je methanol, v etheru, jako je diethylether nebo v jejich směsích, nebo pomocí vhodného anexu, který například obsahuje anionjodpovídající kyseliny. Soli lze převádět ve volné sloučeniny obvyklou cestou, například působením vhodného bazického činidla, jako je volná hydroxyiové báze v roztoku, například hydroxid alkalického kovu, nebo v podobě anexu v hydroxylovém cyklu, například chromatografií nebo šaržovým postupem.

konverzi soli sloučeniny obecného vzorce I lze usizutečnit přípravou volné sloučeniny a jejím následujícím převedením v adiční sůl s kyselinou, jak již bylo popsáno.

Přímá konverze adiční soli s kyselinou některé ze sloučenin obecného vzorce I a kyseliny v adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I a jiné kyseliny s druhou; nová kyselina je rovněž možná. Tato konverze se s výhodou provádí a/ reakcí původní adiční soli s kyselinou ve volném roztoku v přítomnosti potřebného množství nové kyseliny, například v přebytku, nebe b/ na anexu, který obsahuje anion nové kyseliny.

Postupy gelové chromatografie pro konverzi solí mohou cýt rovněž použity při všech reakcích, které slouží k tomu, aby se adic ní soli s kyselinami bází obecného vzorce I přeměnily v adiční soli s jinými kyselinami nebo ve volné sloučeniny či volné báze v odpovídající kyseliny.

konverzi volné sloučeniny nebo soli, s výhodou halogenidů, jako je chlorid, v jinou sůl, například halogenid, jako je chlorid, v případě volné sloučeniny nebo soli dvojnásobně negativně nabité kyseliny, například síranu, v případě volné sloučeniny nebo soli, se dává přednost zejména tehdy, když se takto získá krystalická sůl sloučeniny obecného vzorce I.

Obecná definice reakčních podmínek

Jako výsledek blízkého vztahu mezi výchozími látkami se solitvornými skupinami ve velné formě a ve formě solí a rovněž jako výsledek blízkých vztahů mezi sloučeninami obecného vzorce I vo volné formě a ve formě solí, jsou zahrnuty i odpovídající volné sloučeniny nebo jejich soli, zmíněné výše a níže, kde to je prospěšné a vhodné, jsou míněny odpovídající soli nebo volné výoho41 zí látky nebo sloučeniny obecného vzorce I.

Pokud se ve výchozích látkách vyskytují kyselé skupiny, například sv 1 f n - nebo karboxy skupiny, mohou exiszovat například soli s bázemi, například soli s kovy, jako jscu almalické kovy neoo kovy alkalických zemin, například sodné, draselné, hořečnazé ne bo vápenaté soli, amonné soli a soli s dusíkatými bázemi, jako jsou kvartémí dusíkaté sloučeniny, například nižší tetraalkylamoniové sloučeniny apod. Jsou-li například přítomny bazické skupiny, mohou existovat adiční soli s kyselinami analogicky s těmi, které jsou zmíněny v definici solí sloučenin obecného vzo ce 1.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se svými solitvornými bazickým skupinami mohou být získány ve volné formě nebo ve formě solí v závislosti na nostuou a na reakčních rodnínkáeh.

Sloučeniny, včetně jejich solí, lze rovněž získat ve formě hydrátů, popřípadě mohou jejich krystaly obsahovat například rozpouštědlo použizé ke krystalizací. Hydráty se mohou tedy zvonil ze získaných slouče: szát na vzduchu.

se nechají

Funkční skupiny, kte:

A. λίi S9 2?θ·

Q**“* «**’<* I C ~'>'c ' ur.o- a hyircxysmupmy, jsou zn-omny ^Ύ pokud je to zapotřebí, v chráněné formě. Chrániči skupiny, především N- a CH-protektivní skupiny, se zavádějí do výchozích látek /například obecného vzorce 111/, je-li to nutné, známýna mi metodami. Příklady vhodných reakčních podmínek jsou popsán z /_ _ __

J například ve standardních pracích tive Groups in Organic Chemistry uC ;.'_u n

York, 1973, a Υ.7Γ. Greene, Frotective Groups m organic thesis^,z, niley, Jev York, 1934. Aminoskupiny, které mají zy chráněny, lze chránit současně dvěma chránícími skupinami pouze tehdy, je-li to možné chemicky. S výhodou je přítomna pouze jedna monovalentní a .pouze jedna bivalentní chránící skupina v jedné chráněné aminoskuoině.

Synoo morou oyz dare oouzízy oez mém crraniei sruoi:

Chráněné meziprodukty, které lze získat, . * . i tZ - . γ

ř.ování, je analogické způsobům popsaným výše a níže. li v chránící skupině centrum asymetrie a je-li tato

Existujeskupina enantiomerně čistá, například, v nižší /S/-fenylaikyImethylskupině , jako je 1/S/-fenyl ethyl, lze používat odpovídající diastereomery meziproduktů, aby se získaly enantiomerně čisté meziprodukty nebo enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce 1, dělením těchto diastereomerů, například pomocí chromatcgrafie na silikagelu s použitím směsí organických rozpouštědel, jako je benzen nebo toluen/diethylether nebo dioxan/nižší dialkylketon, jako je aceton.

Pokud je to zapotřebí, mohou být hydroxylové skupiny, napříklac hydroxyl W-^, přítomny v chráněné formě; podobně jako již zmíněné N-protektivní skupiny, mohou být odpovídající chránící skupiny mono- nebo bivalentní /v tomto případě mohou být hydroxya aminoskupiny chráněny současně, tj. například každá z jedné nebo ze dvou N-protektivních skupin X-, , , X^ a X^ mohou svou druhou vazbou chránit hydroxylovou skupinu/.

Hydroxylová skupina může být chráněna například moncvalentní chránící skupinou, jako je acylová skupina, například nižší alkanoylová skupina, která je nesubstituována nebo substituována halcgenenm, jako je chlor, například acetyl- nebo 2,2-dichloracetylskupina, nebo zejména acylová skupina poloesteru karboxylové kyseliny, zmíněná u chráněných aminoskupin. Výhodná CH-pro tektivní skupina je například 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 4- ni t robenzyloxykarbonyl nebo difenylmethoxykarbonyl. Hydroxyiová skupina může být dále chráněna nižší trialkylsilylovou skupinou, například trimethylsilylovou, terč .-but ylmethylsilylo vou nebo zejména dimethyl-/2,3-dimethyl-2-butyl/silylovou /= thexyldimethylsilylovou/ skupinou, etherovou skupinou, která může být snadno odštěpena, například alkylskupinou, jako je nižší xero.-alkyl, například terč.-butyl, oxa- nebo thia-alifaxickou nebo -cykloalifatickou skupinou, zejména 2-oxa- nebo 2-thia-alifatickcu nebo -cykloalifatickou, zbytky uhlovodíků, například niž ším 1-alkyl-nižším alkylem nebo nižším 1-alkylthio-nižším alxylem, jako je methoxymethyl, l-methoxyethyl, l-ethoxyethyl, methylthiometkyl, l-methylthioethyl nebo i-ethyltkioetkyl, ocoňí7 atomy nade 2-oxa- nebo 2-thiacykloalkyly s 5 až 7 atomy uhlíku v k^uhu, jako je tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahyiropyranyl, popřípadě odpovídající thiaanalcgy, nebo nižšími l-fenylalkylskupinami, jako je benzyl, difenylmethyl nebo trityl, ve kterých mohou být fenylová zbytky r.esub sti tuo vány nebo substituovány, například halogenem, jako je chlor, nižší alkoxylovou, například methoxykupinou a/nebo nitroskupínou.

Hydroxylové skupiny a aminoskupiny, které se současně vyskytují v jedné molekule, mohou být cžiránšny společně, například bivalentními chránícími skupinami, jako je methylenová skupina, která je nesubstituována nebo s výhodou substituována, například jedním nebo dvěma alkylovými zbytky nebo oxoskupinou, například nesubstituovanou nebo substituovanou alkylenovou skupinou, například nižší alkylenovou skupinou, jako je isopropylenová skukina-r· cykl o alkyle novou skupinou, jalo je cyklohexylenevá skupina, karbonylovou skupinou nebo fenylmethylenovou skupinou.

Chráněná hydroxylová skupina je přednostně chráněna nižší alkoxykarbonylovou nebo nižší trialkylsilylovou skupinou, zejména trinethylsiiylovou, terč.-butyldimethylsilylovou, dimethyl-/2,5-dimethyl-2-butyl/silylovou nebo terč.-butcxykarbonylovcu skuoinou.

Hydroxylová skupina, kvera j nebo nesubstituovanou nebo substituovanou nižší l-fenylalkylovou skupinou, se uvolňuje analogicky jako odpovídající chráněná aminoskupína. Hydroxylová skupina, chráněná 2,2-dichloracetylovcu skupinou, se například uvolňuje bazickou hydrolýzou, hydroxylcvá skupina, chráněná nižší terč. alkylovou skupinou nebo 2-oxa- nebo 2-thia-alifatickým nebo cykloalifatickým uhlovodíkovým zbytkem, se uvolňuje acidolýzou, například působením minerální kyseliny nebo silné karboxylové kyseliny, například trifluoroctové kyseliny.

Hydroxylovou skupinu a aminoskupinu, které ně v jedné molekule a které jsou chráněny lentní chránící skupiny, s výhodou například methylenové skupílosu a_--yas=> ^cs vysxytuja soucas'Tečně ccm<

ny, mono- nebo disubstituovane

-- PO alkylen, například, isopropylen, cykloalkylen, například cyklohexylen nebo fenylmethylen, lze uvolnit kyselou solvolýzou, ze ména v přítomnosti minerální kyseliny nebo silné organická kyše liny.

Nižší trialkylsilylová skupina, jako je trimethylsilylová nebo dimethyl-/2,3-dimethyl-2-butyl/silylová skupina, se s výhodou odštěpuje solvolýzou, například alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, při teplotách v rozmezí od. 20 °C až k teplotě varu reakční směsi. Nižší trialkylsilylová skupina se rovněž odštěpuje acidolýzou minerálními kyselinami, zejména fluorovodíkovou kyselinou nebo silnou karboxylovou kyselinou, nebo reakcí s fluoridem kovu nebo s bází, která uvolňuje fluoridové ionty, například působením adiční soli fluorovodíku a dusíkaté báze nebo fluoridu kovu, jako je fluorid alkalického kovu, například fluorid sodný nebo draselný, v nepřítomnosti nebo přítomnosti makrocyklického polyetheru / crovn etheru/, nebo působením fluoridu organické kvartérní báze, jako je nižší tetraalkylamoniumfluorid nebo nižší trialkylaryl-nižší..alkylamoniumfluorid, například tetraethylamoniumfluorid nebo tetrabutylamoniumfluorid, v přítomnosti aprotických polárních rozpouštědel, jako jsou ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan, dimethylsulfoxid nebo N,N-dimethylacetamid, při výhodných teplotách v rozmezí asi cd -20 až asi dc 50 °C, například v rozmezí cd 0 °C až k teolote místnosti.

tj.

Nižší 2-halcgenalkoxykarbonylová skupina jako 0Ξ-protaktivní skupina se odstraňuje redukčními činidly, například redukujíčími kovy, jako je zinek, redukujícími solemi kovů, jako jsou soli chromnaté, nebo sloučeninami síry, například dithioničitanem sodným, nebo s výhodou sirníkem sodným nebo sirouhlíkem.

3sterifikované hydroxylové skupiny, například nižší alkanoyloxy-, například acetyloxyskupiny, Lze rovněž uvolnit působením esteráz.

Hydroxylové skupiny mohou být též chráněny pouze kvůli dělení cis- a trans-sloučenin, například obecného vzorce III. Toho se dosáhne oředevším zavedením nižší trialkvlsilvlové chránící sku45 piny do sloučeniny obecného vzorce I za podmínek, které jsou uvedeny při zavádění odpovídajících chránících skupin do sloučenin obecného vzorce V. Po následujícím rozdělení cis- a trans —isomerů, naoříklad chromatografiu, s vynodou na silikagelu s použitím vhodných rozpouštědel nebo jejich směsí jako elučních činidel, ΟΞ-protektivní skupiny se u uvedených isomerů opět odštěpí již popsaným způsobem.

Výše zmíněné reakce lze provádět za známých reakčních podmínek, v nepřítomnosti rozpouštědel /pokud sama činidla slouží jako rozpouštědla nebo jsou ořítomna v podobě taveniny/ nebo oovynle v přítomnosti rozpouštědel nebo zřeuovadel, přede vých, která jsou netečná proti použitým činidlům, jež jsou rozpuštěna nebo suspendována, v nepřítomnosti nebo přítomnosti katalyzátorů, kondenzačních nebo neutralizačních činidel, a dále, v závislosti na povaze reakce a jejích účastníků, za snížené', normální nebo zvýšené teploty, například v rozmezí teplot asi od -50 °C až asi do 200 °C, zejména v rozmezí od -20 °C až k teplotě varu reakční směsi, například v rozmezí asi od 0 až asi do 50 °C nebo při teplotě varu reakční směsi, a atmoszerucme.no

A .

tlaku, v uzavřené nádobě, za zvýšeného tlaku, pokud je to účelné, popřípadě v inertní atmosféře, například v atcmosféře argonu nebo dusíku, za neořístucu světla, je-li to nuon' vhodné parametry se volí,tak, jak je to účelné a vhodné. Spéci fickv uvedené vhodné reakční podmínky mají přednost.

vzdá, alkoholy, •dÍ-j ia r-, cv .-i| 3Ť>c-2! Γ'Ο'ν 1 “'O 1 , j -a --. - ------ — , ----' — J j J---j

Rozpouštědla a zředcvadla jscu například klad alkanoly, lenglykol, trioly, jako je glycerol, nebo arylalkohcly, jako je fenol, amidy kyselin, například amidy karboxylových kyselin, jako je dimethylformamid nebo ddmethylaoetamid, nebo amidy anorganických kyselin, jako je triamid kyseliny hexamethyifosforečné nebo 1,5~dimethyi-5,4,5,6-tetrahydrc-2/iR/pyriniiincn /SUPU/, ethery, například cyklické ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo acyklické ethery, jako je dieťuyletker nebo ethylenglykoldimethyiether, halogenevane 'uhlovodíky, jako jsou nižší halogenalkany, například methylenchlorid nebo chio- 46 anhydridy kyselin, jako je acetanhydrid, estery, jako jsou niž ší alkylestery nižších alkankyselin, například ethylacetát, bis-alkansulfiny, jako je dimethylsulfoxid, dusíkaté heterocyklické sloučeniny, jako je pyridin, uhlovodíky, například nižší alkany, jako je heptan, aromáty, jako je benzen, toluen nebo xyleny, nebo směsi těchto rozpouštědel, přičemž je možné vybírat pro zmíněné reakce obzvláště vhodná rozpouštědla.

Pro zpracování sloučenin obecného vzorce I, které se získají, nebo jejich solí, se používají obvyklé postupy, například solvolýza přebytečných činidel, krystalizace, chromatografie, například dělicí, iontová nebo gelová chromatografie; rozdělování mezi fáze anorganických a organických rozpouštědel, jednoduchá nebo opakovaná extrakce, zejména po okyselení nebo po zvýšení bazicity nebo obsahu solí, sušení nad hygroskupíckými solemi, digesce, filtrace, promývání, rozpouštění /je-li zapotřebí za sníženého tlaku nebo ve vysokém vakuu/, destilace, krystalizace, například sloučenin vzniklých ve fcroě oleje nebo z matečného louhu, přičemž je rovněž pro získání produktu vhodné, aby se očkovalo krystalem konečného produktu. Je možná i kombinace dvou nebo více stupňů zmíněných pro zpracování, které je možno i opakovat, apod.

Výchozí látky a meziprodukty mchou být používány v čisté formě, například po zpracování, jak již bylo uvecer.o, v částečně purifikované formě, nebo například rovněž přímo jako surové produkt

Isomery, například cis-, trans-iscmery nebo enantiomery, lze dě lit v každém vhodném stadiu syntézy sloučenin podle vynálezu, at již jde o stadium meziproduktů či konečných produktů. Zde popsané metody jsou analogické metodám popsaným výše v odstavci ' Další opatření způsobu' nebo v oddílu ^zObecná definice reakčních podmínek' . Je rovněž možné používat přímo isomerně čisté výchozí látky.

Způsoby analogická způsobům popsaným v příkladech provedení jsou obzvláště výhodné pro přípravu jak výchozích látek tak i konečných produktů.

rarmaceuzicme komoczice co

Vynález se rovněž týká takových znaků způsoou, při ucerýcn sloučenina, která vzniká jako meziprodukt v neuterém stupni, se použije jako výchozí látka a chybějící stupně se provedou, nebo při kterých se výchozí látka vytvoří za reakčních podmínek nebo se použije v podobě derivátu, naprimiad sve soli. farmaceutické kompozice

Tento vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, které obsahují jako účinnou složku některou farmakologicky učiunou sloučeninu obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Přednost mají kcmzczics pro enterální, zejména perorální a parenterální aplikaci, kompozice obsahují . účinnou složku dui samotnou nebo účelně spolu s farmaceuticky přijatelým nosičem. Dávkování účinné složky závisí na povaze léčené .-choroby a na druhu /species/, věku, hmotnosti, oblasti kůže a na individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace.

ot, až asi do 9 osanuji asi ca o ή

Ml suozky, jednotk ia c o sanuje s výhodou asi od 20 až asi do 90 ď hmct. účinné složky, kační formy, které nejsou upraveny do jednotkových dávkovačích forem asi od 5 až asi do 20 hmct. účinné složky. Jednotkové dávkovači formy, jako jsou potahované tablety, tablety nebo tocbsahují asi cd 0,01 g

Wr.0 <

‘05 g až asi do 1,0 g účinné složky, zejména od 0,1 až do

Tento vynález se týká i použití sloučenin obecného vzorce 1 pro výrobu farmaceutických kompozic, ušív?.r.ýoh jako inhibitory OTO, například při léčení nemocí, které reagují na inhibici OTO, zejména nemocí již výše jmenovaných.

Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu se vyrábějí známými způsoby, například běžným mícháním, granulací, potahováním, rozpouštěním nebo lyofilizaci. Tak například farmaceutické kompozice pro perorální aplikaci lze získat smícháním účinné slcžky s jedním nebo více pevnými nosiči, granulací vzniklé směsi, je-li to účelné a zpracováním teto směsi nebo granulátu je-li to žádoucí, na tablety nebo octahovauá tabletová jádra i

4S a pokud je to nutné, s přídavkem dalších excipientů.

Vhodnými nosiči jsou například plniva, jako jsou cukry, například laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulózové přípravky a/nebo fosforečnany vápenaté, například trikalciumfosfát nebo kalciumhydrogenfosfát, a další pojivá, jako jsou škroby, například kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a/nebo polyvinylpyrrolidon, a/nebo, je-li to žádoucí, rozvolňovadla, jako jsou výše zmíněné škroby, dále karboxymethylovaný škrob, zesilovaný polyvinylpyrrolidon, algová kyselina, nebo. j..ejí soli, například alginát sodný.

Dalšími excipienty jsou zejména regulátory toku a klouzadla, například kyselina křemičitá, mastek, stearová kyselina a její soli, například stearan hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykol a jeho deriváty.

Jádro pro potahované tablety lze opatřit vhodnými potahy, je-li to žádoucí, rezistentními proti žaludečním šlavám; použitelnými látkami jsou mj. koncentrované roztoky cukrů, které obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykcl a/nebo dioxid titaničitý, pokud je to účelné, ootahovací roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, popřípadě při výrobě potahů, které jsou rezistentní proti žaludeční slávě, roztoky vhodých derivátů celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo hydroxypropylmethylcelulózy. narviva nebo pigmenty lze přidávat do tabl neoo co oooaj například pro identifikaci nebo charakterizaci různých dáveh účinné složky.

Farmaceutické kompozice, které lze užívat perorálně, jsou rovněž za sucha plněné želationov;

toco_.ry a memme zavrene tccelky se želatiny a změkčovadla, jako je glycerol nebo sorbitol. la sucha plněné tobolky mohou obsahovat účinnou složku ve formě granulí, například smíchaných s plnivy, jaho je kukuřičný škrob s pojivý a/nebo klousadly, jako je mastek nebo stearan horečnatý a je-li to účelné i se stabilizátory. V měkkých tobolkách je účinná složka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodném kapalném nosiči, jako je rostlinný olej, parafinový olej nebo kapalné pclyethylenglykoly; je táž možná přísada stabilizátorů.

Další perorální aplikační formy jsou například syrupy, které se připravují běžnými způsoby a která obsahují účinnou složku například ve formě suspenze a v koncentraci asi od 5 ež asi do 20 ^aR hmot. , s výhodou okolo 10 hmot. , nebo v podobné koncentraci, která umožňuje vhodnou jednotkovou dávku, například při odměřování 5 nebo 10 mi. Další vhodné formy jsou takové, jako například práškové nebo kapalné koncentráty pro přípravu koktejlů, například v mléce. Tyto koncentráty mohou být baleny i v množstvích po jedné dávce.

Farmaceutické kompozice, které mohou být aplikovány rektálně, jsou například čípky, které obsahují kombinaci účinné složky s čápkovým základem, módnými čápkovými základy jsou například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafínová uhlovodíky nebo vyšší alkar.oly.

kompozice, .utere jsou vnoane pro parentera_m apnuaoi , custná formě měna vodné roztoky účinné složky ve vodoro: klad vodorozpustr.á sůl nebo vodné injekční suspenze, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například sodnou sůl karbonymethylcelulczy, sorbitan a/nebo dentrar a popřípadě vhodné stabilizátory. Účinná složka může být též přítomna v podobě lycfiiizátu, pokud je to potřebné i s enodpdenty, a může být rozpuštěna přídavkem vhodných rozpouštědel před parenterální aplikací.

Roztoky, tak jedu se používají například pro parenterální aplikaci, mohou být rovněž podávány jako iníuzná roztoky.

/•/nález se ;ody /způsobu/ léčení robných stavů u teplokrevných živočichů, tj. savců, a přeievší:

kteřu ta· u lidí, výhodně u takových teplokrevných živočichů, ková léčení potřebují. Sloučeniny obecného vzorce Σ podle tohoto vynálezu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, pokud jsou přítomny solitvorné skupiny, se podávají ke zmíněnému účelu při profylaxi nebo terapii a především se aplikují ve formě farmaceutických kompozic, například v takovém množství, které je vhodné k inhibici dekarboxylázy ornithinu a je účinné profylakticky nebo terapeuticky proti některé ze jmenovaných chorob, které reagují na inhibici dekarboxylázy ornithinu, například proti nádorům nebo protozoálním infekcím. Při tělesné hmotnosti okolo 70 kg se podává denní dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu asi od 0,3 g až asi do 15 g, s výhodou asi od 0,5 g až asi do 5 g.

Farmaceutické komposice jsou především takové, které jsou vhod né pro aplikaci teplokrevnému živočichovi, například člověku, při léčení nebo profylaxi některé ze zmíněných chorob, které reagují na inhibici dekarboxylázy ornithinu a obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmac přijatelné soli, jež je účinné proti chorobám reagujícím inhibici dekarboxylázy ornithinu /především množství, které způsobuje inhibici tohoto enzymu/, spolu s vhodným excipientem

Dále uvedené příklady provedení vynález pouze ilustrují,aniž by jeho rozsah omezovaly.

Zkratka ZOC znamená terč.-butoxykarbonylovou skupinu; t.t. značí ''teplotu tání , rozkl. značí za rozkladu''. Solanka je roztok chloridu sodného, nasycený při teplotě místnosti. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia. Hodnoty íL·. j scu stanoveny chromatografií na tenké vrstvě /poměr migrační seny stanovované sloučeniny k zóně rozpouštědla, knerá je kryta jeho čelem/. V případě směsi rozpouštědel a zředovadel jsou uvedeny objemové poměry.

Λ ÍU;

v* o

Příklad provedení vvnálezu

Příklad 1 Dihydrochlorid trans-4-aminooxy-cykíohexylaminu

Směs o,77 g /0,0381 mol/ trans-/4-aminooxy-N-SCC-eyklohexylaminu a ISO ml 3,5 k methanolického roztoku chlorovodíku se míchá oři tenlotě místnosti 3 h a potom se odpaří ve vakuu.

- 51 Překrystalováním odparku ze směsi methanol/diethylether se zísn;

titulní sloučenina, t. t. 260 °C /hnědé zbarvení nad 250 ^UC/. Výchozí sloučeniny se připraví takto: a/' trans-/4-Aminooxy/-1-30C-cyklohexylamin

Směs 16,2 g /0,04495 mol/ 2-|_trans-4-/N-300-amino/-cyklohexyloxyj -IH-isoindol-l, 3/'2R/-dionu a 95 ml hydrazinhydrátu se míchá při teplotě místnosti 1/2 h, potem se přidá 145 ml vody a v míchání se pokračuje 1/2 h. Fo přidání 450 ml diethyletheru se reakční směs míchá další 2 h a etherová fáze se potom oddělí. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy po 200 ml diethyletheru. Spojené etherové fáze se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu, cřičemž se získá titulní sloučenina v krystalické formě, t. t. 105 až 106 ^VC.

b/ 2-Ttrans-4-/N-30C-aminc/-cyklohexyioxy_J-lH-iscindol-l,5/2H/-dion

Roztok 12 ml /0,0713 mol/ diethylazcdikarbcxylátu /950/ v 80 ml benzenu se přikape ke směsi 14,62 g /0,06791 mol/ cis-4-/3-30C-amino/-cyklohexanolu, 11,1 g /0,068 mol/ N-hydroxyftalimidu,

17,34 g /0,068 mol/ trifenylfosfinu a 600. ml benzenu za míchání při teplotě 20 až 30 °C. Reakční směs se dále míchá při teplotě místnosti 15 h a potom se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografí na silikagelu s velikostí částic 0,04 ač 0,065 mm, s použitím methylenchloridu. Po odpaření frakcí, které obsahují produkt, se získá titulní sloučenina jako krystalický odparek, t. t. 207 až 208 °C.

c/ cis—4-/N-20C-amino/-cyklonexanoi a trans-i-/0-30C-aminc/-cyklohexanol

Roztok 51,75 g /0,237 mol/ di-terc.-butyl-dikarbonátu ve 100 ml tetrahydrofuranu se ořikape k roztoku 52 g /0,2257 mel/ 4-aninc'yklchexanolu /kl uka, Ruchs, Švýcarsko; směs cis~Ů; 50υ vodný roztok/ ve 100 mi tetrahydrofuranu a směs se míchá tri teolotě mastnosti

h.

‘7,— 2. v tí suchu a odparek se rozmíchá ve 500 ml diethyletheru o :a«trai » q γη . — Ca π L·.

:í krystalů diethyletherem jako trans-isomer, t. t. 166 °C /viz Anti-Cancer Drug Design 2, 25, 1967/. Filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografí na silikagelu s použitím směsí ethylacetát/hexan /1 : 2 a 1 : 1/. Takto se získá cis-isomer titulní sloučeniny, t. t. 92 až 94 °C.

Příklad 2 Dihydrochlorid cis-4-aminooxy-cyklohexylaminu

Analogicky jako v příkladu 1, když se vychází z 0,875 £ /0,0038 mol/ cis-/4-aminooxy/-N-B0C-cyklohexylaminu a 10 ml 3k methanolic kého roztoku chlorovodíku, avšak s reakční dobou 20 h, se získá titulní sloučenina, t. t. 196 až 197 °C /rozkl./.

Výchozí sloučeniny se připraví takto:

a/ cis-/4-aminooxy/-N-B0C-cyklohexylamin

Směs 2 g /0,00555 mol/ 2-fcis-4-/N-BOC-amino/-oyklohexyloxy]-lH-isoindol-1,3/2H/-dionu a 12 ml hydrazinhydrátu se míchá při teplotě místnosti 1 h, ootcm se přidá 50 ml diethyletheru a v mí cháni se pokračuje 1,5 h. Organická fáze se oddělí a zpracuje analogicky jako v příkladu la. Získaná krystalická titulní sloučenina taj.e při 120 až 121 °C.

b/ 2- |_cis-4-/Z-300-amino/-cyklohexyloxyj -IH-isoindol-l, 5/2H/ -dion

4,1 ml/0,0244 mol/ diethylazodikarboxylátu /S5;t/ se přikape ke směsi 5 g /0,0232 mol/ trans-4-/N’-3CC-amino/-cyklohexanolu /viz příklad lc/, 3,8 g /0,0232 mol/ IŇ-hydroxyftalimidu, 6,1 g /0,0232 mol/ trifenylíosíinu a ICO ml tetrahydrofuranu při 20 až 30 °C. Reakční směs se dále míchá při teplotě místnosti 15 h a potom odpaří ve vakuu. Aby se oddělil diethyl-1,2-hydrazin-dikarboxylát a trifenylfosfinoxid, rozpustí se olejovitý odparek v ethylacetátu, roztok se ochladí na 0 °C a zfiltruje, filtrát se odpaří a ta t. diethyletheru.

to operace se opauuje jeste jerncu, ale s použit;

Cdoarek získaný oo odoaření diethvletheru se čistí rychlou chromatograin 2 a 1 : 1/.

oc;

itím směsí ethylaoetát/hexan /1 :

.ϋ o „ ^:o odpaření frakcí, které obsahují produkt, se získá titulní sloučenina jako krystalický odparek,

134

135

Rříklai 5 Dihydrochlorid trans-3-aminooxy-cyklchexylaminu

Směs 4,5 5 /0,0261 mol/ trans-/3-ami no oxy/ -Ν' -acetylcyklohexylamir.u a 22 ml 2 h vodného roztoku hydroxidu sodného /0,044 mol/ se zahřívá pod zpětným chladičem 15 h za míchání. Reakční směs se ochladí a pečlivě extrahuje methylenchlcridem, pak se organická fáze vysuší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Olejovitý odparek se rozpustí v malém množství methanolu, přidá se malý řebytek 2 k methanolického roztoku chlorovodíku a směs se odpaí ve vakuu. Ro krystalizaci odparku ze směsi methanol/diethyl;ner se zasxa tituuna saonoenma, t. v,

190 ^J0 /rozkl./.

Výchozí sloučeniny se připraví takto:

a/ trans-/3-aminooxy/-N-acetylcyklchexylamin

Směs 13,4 g /0,0443 mol/ 2-[trans-3-/acetamino/-cyklohexyloxyJ-ΙΞ-isoindol-l, 3/2Ξ/-dionu a 70 ml hydražinhydrátu se míchá při teplotě místnosti 1 h. Ro přídavku 250 mi diethyletheru se v mícmanx ort teomote mastnosti

u. u/U — — 2.

íeště další 2 h.

organacma fazdlela a fáze obsahující hydrazinnyura<. se ccpara ve vakuu, h odparmu se prima 500 m_ ethanolu. Směs se zahřeje na teplotu varu, nechá vychladnout na teplotu místnosti, zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromato:a silikagelu s neužitím směsí methylsnchlorid/methanol /50 : i a 9 : 1/. Ro cdoaření frakcí obsahujících orodukt a to krystalizaci odparku za směsi methanol/diethylether se získá titulní sloučenina,

·. 95 až 95 / 2-Ítrans-3-/acetauinc/-cyklzkexyicxyj-IR-isoindoI-l, 3/2R/ -dřen a 2 - í_ci s -3 -/ ac et ami no/ -cyklohexylo xy J -IR -i so i ndc 1 -1,3/ 2Ξ/ -dio n .1 /0,275 mol/ diethylazodikarboxylátu /93N/ se eo s i “o 7 z

- ó /0,25 mol/ 3-acetamdnocyklohexanolu /vi;

p2?-.j£S.Όβ ΞΣ26 ·

J. km. Chem.

75, Ž345, 19z3/, 40,7S g /0,25 mol/

5/1 tede tě 20 a i —-j -— —j....

osti 15 h. Vyloučený produkt. <=·=>

odraném a překrystaluje z ethanolu. lamto zismana mol/ trifenylj o,-,

-, Λ -n—·- --1-,- - O -ΛΤ'-.α —

O - '--J U - V w V-,25 trans-sloučenina taje při 214 až 215 °C.

Aby se získala titulní cis-sloučenina, spojí se filtrát a matečný louh z výše uvedené krystalizace a odpaří se ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, s použitím směsí toluen/isopropylalkohol /97,5 : 2,5 a 19 : 1/. Odpařením frakcí, které obsahují produkt, se získá titulní cis-sloučenina jako krystalický odparek, t. t. 248 až 249 °C.

Příklad 4 Dikydrochlorid cis-3-aminooxy-cyklohexylaminu

Analogicky jako v příkladu 3, když se vyjde z 1,38 & /0,08 mol/ cis-/3-aminooxy/-íí-acetylcyklohexylaminu a 7 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného /0,014 mol/, se získá titulní sloučenina, t. t. 193 až 194 °C /rozkl./.

Výchozí sloučenina se připraví takto:

a/ cis-/3-aminooxy/-N-acetylcyklohexylamin

Směs 3,02 g /0,01 mol/ 2-rcis-3-/acetamino/-cyklohexyloxyJ-lH-isoindol-1,3/2H/-dionu /viz příklad 3'c/, 0,52 ml hydraz i hny drátu /0,0105 mol/ a 60 ml ethanolu se za míchání vaří 1 h pod zpětným chladičem. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chrcmatcgra.fií na silikagelu s použitím směsí methylenchlorid/methanol /50 : 1 až 50 : 3/. Odpařením frakcí, které obsahují produkt, se získá titulní sloučenina v podobě oleje, který postupně krystalicky ztuhne, t. t. 94 až 96 °0.

Příklad 5 Dihydrochlorid cis-3-aminocxyetkyl-cyklcpentyl Směs 2 g /0,00555 mol/ 2-|_cis-3-/N-lCC-aniro/-cyklopeut} yumetroxyjjj. a. u e · α ,-λ · ·» rp

-ΙΞ-isoindol-l, 3/ 2H/-dionu a 8 ml hydrazinhydrátu se míchá plotě místnosti 1/2 h, potom se přidá 25 ml diethyletheru cháni se pokračuje 1/2 h. Organická fáze se oddělí a hydraz drátová fáze se pečlivě extrahuje diethyletherem. Spoj vé fáze se promyjí vodou a solankou, vysuší nad síranem sod a odpaří ve vakuu. K takto získanému surovému cis-3-aminccx tyl-N-3CC-cyklopentylaminu s hodnotou = 0,15, silikagel, : hexan /2 : 1/, se přidá 25 ml 3 á m roztoku chlorovodíku a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 15 h. Odpařením ve vakuu a překrystalováním odparku se směsi ethanol/diethylether, se získá titulní sloučenina, t. t. /rozkl./.

Výchozí sloučeniny se připraví takte:

a/. 2-rčis-5-/N -POC-amino/-cyklopentylmethoxyj-1Ξ-isoir.dcl-1, 3/2H/-dior.

Roztok 2,9 4 ml /0,01755 sol/ diethylasedikarbexylátu /9 3-// v 10 ml benzenu se přikape za míchání, při teplotě 20 az 50 °C, ke směsi 3,6 g /0,01672 mol/ cis-5-/N-50C-amino/-cyklopentanmethanclu, 2,73 g /0,01672 mol/ N-hydroxyftalimidu, 4,49 £ /0,01672 mol/ trifenylíosíiuu a 60 ml benzenu. Po míchání směsi 1 h při teplotě místnosti, se sraženina, která vznikla v průběhu reakce, ume zbvtek na filtru se suspenduje v benzenu a suspenze k, . _L v - _

Ξ5 ccět zfiltr . 4 η M uje. Zmíněná operace se opakuje ještě dvakrát /: je diethylhydrazindikarboxylát/, získán co ” Q ' ' □ O i Ό 2.2? * V vamuu. oαpárem se s použitím. směsí vvčistí rychlou chromáteO Ol .ím směsí ethylacetát/hsxj a 1 : 1/. Takto se získá titulní sloučenina, t. t. 162 až 165 ť. b/ CÍS-3-/N-3CC-amino/-cyklopeutarzzethanol

2,7 g /0,0714 mol/ borohydridu sodného se přidává po částech m roztoku 3,8 g /0,013 mol/ N-PCC-2-azabicyklo ý2.2.Ijheptan-3-onu ve 125 ml methanolu v průběhu 20 min, za míchání a chlazení v ledové lázni. P.eakční směs se dále míchá 1 h při 0 C a 1 h při teplete místnosti, potom se přikape roztok 4,03 ml /0,0714 kyseliny octové v S ml methanolu a směs se odpaří ve vakuu cku. krystalický odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se premyje solankou, vysuší nad síranem sodným a cdtaří ve vakuu, titulní sloučenina se získá jako krystalický odparek, t. t. 73 až 74 °C.

c/ N-POC-2-azabicyklo í~2.2. Ij heptan-3-on

6,019 £ /0,C007p mel/ 4-dimethylaminopyridinu se přidá m rozt; / c , o 5 mo 1/ 2 56

29., 564, 1974/ a 12 g /0,055 mol/ di-terc. -butyldikarbonátu v ml tetrahydrofuranu a směs se míchá při teplotě místnosti 15

h. Potom se odpaří ve vakuu a odparek se překrystaluje ze směsi ethylacetát/hexan. Takto získaná titulní sloučenina taje při S9 až 90 °C.

Příklad 6 Dihydrochlorid cis-3-aminooxymethyl-cyklobutylaminu

Směs 10,3 g /0,02973 mol/ 2-|_cis-3-/N-30C-aminc/-oyklobutylmethoxyj-lH-isoindol-l, 3/2Ξ/-dionu, 54 ml vody a 45 ml koncentrované /přibližně 12 M/ kyseliny chlorovodíkové se vaří pod zpětným chladičem 1,5 h. Reakční směs se potom ochladí na 0 °C a zfiltruje, zbytek na filtru /ftalová kyselina/ se promyje vodou a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v ethanolu a roztok se opět odpaří ve vakuu. Po překrystálování odparku ze směsi methanol/ diethylether se získá titulní sloučenina, t. t. 192 ''O /rozkl./. Výchozí sloučeniny se připraví takto:

a/ 2- [cis-3-/N-3GC-anino/ -cyklobutylnethcxyj -ΙΞ-isoindol-l, 3/23/-dion

Roztck 6,54 ml /0,0391 mol/ diethylazodikarbcxylátu /9 3;-/ ve 30 ml benzenu se přikape za míchání při teplotě 20 až 30 °0 ke směsi 7,5 g /0,03726 mol/ cis-3-/N-30C-amino/-cyklcbutanr •emanor¹.

6,OS g /0,03726 mol/ N-hydroxyftalimidu, 9,774 g /0,0372: trifenylfosfinu a 120 ml benzenu. Reakční směs se míchá : plotě místnosti 2 h a zfiltruje, krystalický zbytek /diethyl-1,2hydrazin-dikarboxylát/ se promyje benzenem a spojené filtráty se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsí ethylacetát/hexan /1 : 3 a 1 ' 2/ maření frakcí, které obsahují ?oduk^J krvstalizací odrarku ze směsi ethylacetát/hexan, se získá titulní sloučenina, t. t.

131,5 až 132,5 °C.

b/ cis-3-/N-50C-amino/-cyklobutanmethanol

9S,95 ml /0,09595 mol/ 1 iá roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v mo 1/

-/Ν' -300-amino/ -l-/tkexyl-dimethylsiiyi/oxyn·;

'j'-— -¹

- 57 míchání a chlazení v ledové lázni. Reakční směs se dále míchá při zeplotě místnosti 1,5 h, potom se přidá 150 ml solanky <= směs se extrahuje pětkrát, vždy po 100 ml ethylacetátu. Po promytí spojených organických fází 100 ml solanky a odpaření ve vakuu se odparek čistí rychlou chromatografii na silikagelu s použitím směsí ethylacetát/hexan /1 ; 2 a 1 : 1/. Frakce obsahující produkt se odpaří a odparek se krystaluje z diisopropyletheru. Takto se získá titulní sloučenina, t. t. 83 až 84 C.

c/ CÍS-3-/N-BOC-amino/-l-/thexyl-dimethylsilyl/oxymethyi-cyklobut ana trans -/ N -BO 0 -amino / -1 -/ the xy 1 -á ime thyl s i ly 1/ o xyme zhy 1 -eyklcoutan

45,15 mi /0,2455 mol/ thexyldimethylchlorsilanu se sa míchání při 20 až 25 °C přikape k roztoku 45,65 g /0,2266 mol/ 3-/N-50C-amino/—oyklobutanmethanolu /3? 0 366 059 -02/ a 40,55 ml /0,2723 mol/ 1,5-diazabicyklo [5.4. Oj undec-7-enu ve 400 ml acetonitrilu. Reakční směs se dále míchá při teplotě místnosti 15 h a potom odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi methyienchiorid a vodu, organická fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří a olejovatý ouparem se cxszx rycmxou chromátograior na sxxxmagelu s rraxce, mze exanu a směsí hexan/ethylacetát /49 : 1 a obsahují produkt, se odpaří;

: 1 a 12,5 : 1/. titulní sloučenina ois hodnotou R., = 0,25, silikagel, ethylacetát/hexan /1 tulní sloučenina trans, s hodnotou R_r =0,23, se získají v bě oleje.

Claims (12)

1. Příklad 7 Bihydrcchlorid trans-3-amincoxymethyl-cyklobutylaninu

   Analogicky jako v příkladu 6, když se vyjde ze 7,25 £ /0,0205 3 mol/ 2-rtrans-3-/N-B00-2mino/-cyklcbutyimethoxyj-IR-isoindol-l,3/2Ξ/-drcnu, 35 mi vody a 30 ml koncentrované k se zxska txtuinx sloučenina,

   t. 198 2 /rezmi./.

   Výchozí sloučeniny se připraví takto:

   a/ 2-jtrans-3-/3-BOC-amino/-cyklobutylmethoxyj-IR-isoinioi-l / 215/-xxon

   Analomiekv jako v cřxkladu ca, mayz se vyj u

   Λ ,-2,52 trans-3-/N-300-amino/-eyklobutanme thar.olu, 4,54 g /0,02733 mol/

   N-hydroxyftalimidu, 7,3 g/0,02733 mol/ trifenylfosfinu a 5,12 ml

   0,0306 mol/ diethylazodikarboxylátu /93>/, se získá titulní slou čenina, t. t. 120 až 122 °C.

   b/ t rans-3 -/N -30 C -ami no/ -cyklob ut a um e t ba no 1

   Analogicky jako v příkladu 6b, když se vyjde z roztoku 13,2 g /0,03842 mol/ trans-3-/N-3CG-amino/-l-/thexyi-dimethylsilyl/oxymethyl-cyklobutanu /viz příklad 6c/ v 60 ml metrahydrofuranu a

   76,S ml /0,0763 mol/ 1 M roztoku tetrabutylamoniumf luoridu v tetrahydrofuranu, se získá titulní sloučenina, t. t. 93 až 100 °0. Titulní sloučeninu 7b lze získat také takto:

   Roztok 10 g 3-/N-EOC-amino/-cyklobutanmethanclu /směs cis- a trans-iscmerů; viz SP 0 366 059 A2/ ve 20 ml benzenu a 30 ml diisopropyletheru se naočkuje několika krystal;/ trans-3-/N-300-ami no/-eyklobutanme thar.olu při teplotě místnosti,

   Směs se míchá 15 h a zfil ^'''truje, získané krystaly se promyjí diisopropyletherem. Čistá titulní sloučenina se získá krysmaliza cí surového produktu, který je ještě znečištěn jen asi 3 % kuorn. cis-3-/N-30C-amino/ -eyklobutanmetkánolu, z diisopropyierheru, t. t. 93 až 99 °C.

   Příklad 8 Dihydrochlorid 3-aminoc xyme thyl-cyklob utylamir.u

   Analogicky jako v příkladu 6, když se vyjde z 1,15 g /0,00332 mol/ 2- [3-/N -300-amir.o/-cykl obut ylne thoxy] -IZ-isoindol-l,3/2PZ/-dionu, 6 ml vody a 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, se získá titulní sloučenina, t. t. 179 °C /rozkl./.

   Výchozí sloučenina se připraví takto:

   a/ 2- L3-/N-30C-amino/-cyklobutylmetuoxyJ -ΙΞ-isoindol-l, 3/ 2H/-dio:

   Analogicky jako v příkladu 6a, když se vyjde z 1,59 S, /0,0079 mol/ 3-/N-300-amine/-eyklobutanmethar.olu /3? 0 366 055 A2/, 1,29 g /0,0079 mol/ N-hydroxyftalimidu, 2,07 g /0,0079 mel/ mrifenylfosfinu a 1,39 ml /0,0083 mol/ diethylazodikarboxylátu /9 3:-·/, se získá titulní sloučenina, t. t. 103 až 109 0.

   - 59 Příklad 9 Dih.yd.rochlorid 5-aminooxy-cyklobutyimethylaminu

   Směs 0,53 g /0,001674 mol/ 2-Γ3-/N-30C-aminomeΐhyl/-cyklcbutyioxyJ -13-isoindol-l,3/23/-dionu, 3 ml hydražinhydrátu a 10 ml diethyletheru se míchá při teplotě místnosti 1/2 h. Etheracká fáze se oddělí, k hydrazinhydrátové fázi se přidají 2 ml vody a 10 ml diethyletheru, směs se míchá při teplotě místnosti 1/4 h a organická fáze se oddělí. Po opakování teto operace se spojené etherické fáze promyjí vodou a solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. 3 takto získanému olejovatému 3-aminooxy-N-EOC—cyklobutylmethylaminu, hodnota 3^ = 0,63, silikagel, methylenchlorid/methanol /9 · -/, se přidá 10 ml 3 M methanolického roztoku chlorovodíku a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 15 h. Po odpaření ve vakuu a překrystalování odparku ze směsi methanol/diethylether se získá titulní sloučenina, t. i 213 °C /rozkl./.

   Výchozí sloučeniny se připraví takto:

   a/ 2-[5-/N’-ECC-amircmethyl/-cyklobufyloxyJ -13-isoindcl-l ,5/23/-aaon ío/

   Analogicky jako v příkladu lb, ale s použitam smesa e hexan /1 : 3 a 1 : 1/ při rychlé chromatografii, když z 15,24 g /0,0757 mol/ 3-/-'i-300-amincmethyl/-oyklobutanolu,

   12,35 g /0,0757 mol/ N-hydroxyftalimidu, 19,55 g /0,0757 mol/ trifenylfcsfinu a 13,3 ml /0,0795 mol/ diethylazodikarboxylátu /93;V, se získá titulní sloučenina, která taje při 161 až 152 °C po překrystalcváná z ethylacetátu. Odpaření matečného louhu a překrystalování odparku se směsi ethylacetát/hexan poskytne další podíl titulní sloučeniny, t. t. 145 až 150 °C. b/ 3-/N-DOG-aminomethyl/-cyklobutano1

   Roztok 59,2 g /0,2712 mol/ di-terc.-butyldikarbonátu ve 100 ml tetrahydrofuranu se přikape k suspenzi 24,94 g /0,2455 mol·/ 3-amincmethyl-cykiobutanclu ve 150 ml tetrahydrcíhranu v průběhu 1 h. Potom se ke směsi přidá £0 ml vody, v míchání při teplotě místnosti se pokračuje dalších 15 h a směs se odpaří ve vakuu. Titulní sl<

   c r r\ r

   -oucenana, sasmana j

   L·' 60 g/ 3-Aminomethyl-cyklobutanol

   Směs 24,23 g /0,25 mol/ 3-kyan-cyklobutanolu /J. Am. Chem. Soc. 25, HO, 1971/, 550 ml přibližně 3jó ethanolického roztoku amoniaku a 10,9 g Haneyova niklu se hydrogenuje při 35 ^WC. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Titulní sloučenina, získaná jako krystalický odparek, taje při 72 °C.

   Příklad 10 Dihydrochlorid cis-2-ariuooxynethyl-cyklcpropylmethylaminu

   Směs 1,5 g /0,00435 mol/ 2-[eis-2-/N-3GC-anincneΐhyl/-eyklopropylmethoxy] -ΙΞ-isoindol-l ,3/2H/-dicnu a 9 ml hydrazinhydrátu se míchá při teplotě místnosti 1/2 h. Potom se k reakční směsi přidá 9 ml vody a po další 1/2 h ještě 50 ml methylenchloridu. Reak ní směs se ocet míchá další 3 h, toten se methvlenchloridová fáz oddělí a vodná fáze se promyje 2x vždy po 30 ml methylenchloridu Spojené organické fáze se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Takto získaný clejovitý cis-2-aminooxymethyi-N-30 C -cyklo pro pylme thy lamin, s hodnotou 3_-> .= 0,15, silikagel, ethylacetát/hexan /1 : 1/ , se rozpustí v 13 ml 3 m methanolického roztoku chlorovodíku a reakční směs se míchá při teplotě míst nosti 1 h. Po přidání diethyletheru a ochlazení v ledové lázni se titulní sloučenina, která vykrystalovala, odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší, t. t. 178 až 150 ^u0 /rozkl./.

   Výchozí sloučeniny se připraví takto:

   a/ 2- ^ci5-2-/X-B0C-aminomethyl/-c;/’klopropylmethcxyJ -lH-iscindol-1,3/2H/-dion

   Roztok 2,61 ml /0,0157 mol/ diethylazodikarbcxylátu /95f/ ” 15 m. benzenu se přikape ke směsi 3 g /0,0149 mol/ cis-2-/X-30C-amir.omethyl/-cyklopropanmethanolu, 2,43 g 0,0149 mol/ N-hydroxyftalimidu, 3,9 š /0,0149 mol/ trifenylfosf inu a 120 ml benzenu při 20 až 30 °C, za míchání. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 h a zfiltruje se, krystalický zbytek se promyje benzenem a filtrát se cdoaří ve vakuu. Odoarek se čistí rychlou chro61 acetát /2 : 1/. Po odpaření frakcí, které obsahují produkt a po krystalizací odparku ze směsi methar.ol/hexan, 'Se zasmá titulní sloučenina, t. t. 96 až 97 °C.

   b/ cis-2-/N-3CC-aminomethyl/-cyklopropanmethanol

   Roztok 25,45 g /0,1166 mol/ di-terc.-butyldikarbonátu ve ICO ml tetrahydrofuranu se přikape k roztoku 10,9 S /0,1073 mol/ cis-2-aminomethyl-cyklopropanmethanolu /J. Med. Chem. 31, 2304, 1936/ ve ICO ml tetrahydrofuranu a směs se míchá při teplotě místnosti .15 h. Reakční směs se potom odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou.chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethyiacetát/hexan /1 : 1/. Po odpaření frakcí, které obsahují produkt, se získá titulní sloučenina jako bezbarvý olej, hodnota R_„ = 0,23, silikagel, ethyiacetát/hexan /1 : 1/.

   Příklad 11 Dihydrochlorid trans-2-aminooxymethyl-cyklcprcpyime thylaminu .analogicky jako v příkladu 10, když se vyjde z 0,45 g /0,00135 mol/ 2- ~trans-2-/N-50C-amincmethyl/-cykiepropylmethoxyj -IH-isoindoi-l,3/2H/-dionu a 3 ml hyirazinhydrátu, se získá olejovitý tr.ans-2-aminccxymethyl-N-BOC-cykiopropylmethylamin, hodnota = 0,07, sa^auagel, etuylacetat/nexan /1 : u/. ue.n sa rozpusta v 4,5 ml 3 M methanolického roztoku chlorovodíku a reakční směs s míchá při teplotě místnosti 1/4 h. Po odpaření a krystalizací odparku ze směsi ethar.ol/diezhylether se získá titulní sloučeni na, t. t. 175 až 176 °C, za rozkladu.

   Výchozí sloučeniny se připravují takto:

   a/ 2- rtrans-2-/N-R0C-aminomethyl/-cykiopropylm = thoxy]-ΙΞ-isoinici-i ,3/2H/-dion

   Analogicky jako v příkladu-10a. když se vyjde ze 2,Cg /0,00994 mol/ trans-2-/N-BCC-aninemethyi/-cykiopropannethanoiu_, 1,62 g mol/ N-hydroxyftalimidu, 2,61 g /0,00995 mol/ trifenyl řinu a 1,75 ml /0,01047 mol/ diethyiazodikarbcxylátu /9 3:+/, získá titulní sloučenina jako bezbarvá pryskyřice, hodnota = 0,36, silikagel, ethyiacetát/hexan /1 : 1/.

   r -Λ ''p.Q Q .« b/ trans-2-/N'-rCC-aminomethyl/-cykloprcpanmethanol

   Analogicky jako v příkladu 10b, když se vyjde z 11,69 g /0,1156 mol/ trans-2-sminC'methyl-cyklopropanmetkanolu /J. Med. Chem. £1, 2504, 1955/ a 27,3 g /0,1251 mol/ di-terc,-butyldikarbonátu, se získá titulní sloučenina v podobě oleje, hodnota R^ = 0,6, silikagel, ethylacetát/hexan /1 : 1/.

   Příklad 12 Dihydrcchlcrid trans-4-aminooxy-cyklohexylaminu

   Směs 19,65 g /0,1141 mol/ trans-/4-smincoxy/-N-acetylcyklchexylaminu a 140 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 15 hmot. /0,525 mol/ se zahřívá za míchání a v atmosféře dusíku S h na 100 °C. Po zpracování analogicky jako v příkladu 3, se získá titulní sloučenina, t. t. 260 °C.

   Výchozí sloučeniny se připraví takto:

   a/ t r an s -/ 4 - smi no c xy/ -N - ac e t y 1 c yklohe xy 1 amin

   Směs 37,4 g /0,1237 mel/ 2- trans-4-/acetamino/-cyklchexylcxy -lH-isoindol-l,3/2R/-dionu, 12,3 ml /0,243 mel/ hydražinhydrátu, 620 ml ethanolu a 225 ml methylenchloridu se vaří pod zpětným chladičem 1 h. Směs se ochladí r.a teplotu místnosti a zfiltruje, zbytek na filtru se nremyje -^ť^y'! ηΉ na— «. filtrát se odoaří ve vakuu, krystalický odparek se vyjme do 200 ml methylenchloridu, nerozpustné součásti se odfiltrují a filtrát se opět odpaří ve vakuu. Tato operace se opakuje ještě jednou s použitím 250 ml methylenchloridu. Titulní sloučenina se získá jako krystalický odparek, t. t. 105 až 106 °C.

   b/ 2- Ltrans-4-/acetaminc/-cyklohexyloxy]-lH-iscindcl-l,3/2H/-dion

   Roztek 39,5 ml /0,2413 mol/ diethylazodikarboxylátu /95“«/ ve 300 ml tetrahydrofuranu se přikape ke směsi 36,13 g /0,2253 mol/ cis-4-acetaminccyklohexanclu /Ser. Dtsch. Chem. Ges. 72, 995, 1935/, 37,49' g / 0,2293 mel/ N-hydroxyftalimidu, 60,2c g trifenylfosfinu ' r\ a 1500 ml tetrahydrofuranu při 20 až 30 ^WC, za míchání. Po míchání 14 h při teplotě místnosti se k reakční směsi čpět přidá po 20 <r m.

   při teplotě místnosti 2,5 dne. Vzniklá krystalické sra odfiltruje a promyje tetrahydrofuranem. Získaná titul na taje při 210 až 213 °C. Výtěžek lze zvýšit cp.a5i u nebo chromatografií matečného louhu.

   n sioucen

   Příklad 15 Tobolky

   Tobolky, které obsahují 0,25 £ účinné látky, napříkla; ze sloučenin z příkladů 1 až 12, lze připravit takto:

   neuoerou

   Směs /pro 5000 tobolek/ účinná látka ešeni čnv škrob

   1250 g ISO g

   120 g stearan horečnatý laktoza

   CU rrasnovite suostance se protlačí sítem s ony venuosti smíchají, uelatinevé tob :lky se plni dávkou 2,5'

   Lcci řineme stroje.

   Příklad 14 Parmakologické údaje

   Při měřeni IC--,. oři inhibici dekarbexylázy omiohinu, a oo me' oo dou již výše zmíněnou podle Seelyho a Pegga, pomocí 021 z kry jater /získané metodou podle Hayashiho a Zamejihc, viz výše/ , — 2 -_ν· Ά o ~ 9 Λ 7 c ' “A— -ί n+jQí qí ^ro 1 i * °rac^λ bunen e°cin ~'^z50 ~ ------je popsáno výše, lze získat následující hodno sloučeniny uvedené v oříkladech provedení:

   Sloučenina z oříklac inhibice C2C

   1/

   3/

   6/

   7/ ^:C50 ^7uE/ 0,22 innioice ; buněk 224 11,0 /^:/

   0 ,053 0,023 n 'u t ΓΛ ?^^y§=2ZÉhvyužitelnost

   Sloučeniny, které jsou chráněny způsobem podle tohoto vynálezu st na dekarboxylázu plikačních forem onemocnění.

   a kxeré vyká cmithinu, j při prevenci ují pozoruhodnou inhibiční úcinno cu použitelné ve formě vhodných a a léčení nádorových a infekčních

   7 fy fyfy

   - 65 Ό * f? o m ,-' v *>

   ιΊ .-i. Λ VJ

   1. Sloučenina obecného vzorce 1 a₂N-Zcay_n-A-z=Vm^líiH2 ve kterem skupina A značí cykloalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, n je 0 nebo 1, a nezávisle na tom, m je 0 nebo 1, s těmi DOdaínkaai, že a/ vzdálenost mezi aminooxyskuoinou a aminoskupir.ou —NH? tvoří nejméně 3 a nejvýše 4 atomy uhlíku a že b/ skupiny Η^Ν-,/ΟΗ/_Q- a -/CEfyjsou vázány na různých atomech uhlíku v kruhu A, nebo její sůl.
2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku i.

   7s kterém skupina A značí cykloalkylen se 3 až 6 atomy uklíku, n je 0 nebo 1, a nezávisle na tom, m je 0 nebo 1, s těmi podmínkami, že a/ vzdálenost mezi aminooxysku· a am

   O σ Λ inoskupinou -ΝΞ₂ tvoří nejméně 3 a nejvýše 4 atomy ; u>/ Siuyioy —₉/„ - a -,fyz.~./ j-·-,:líku

   A” ‘ ‘2'n “ / — £/ m —2 ných atomech uhlíku v kruhu A, nebo· její sůl.
3. 3. Sloučenina obecného vzorce ΐ podle nároku 1, ve kterém skupina A značí cykloalkylen se 3 až 6 atom;/ uhlíku, n j e 0 a m ie 1 neb o i s terno po umo. nmamo, ze * ./ vzdálenost mezi aminooxyskucinou Ξ nejméně 3 a nejvýše 4 atomy uhlímu ^a/^e b/ sfcipiny HjS./OS/^ a -/ZÍJjsa- vázány r.a rizných atomech uklíku v kruhu A mol no skupinou -ΥΞ -, tvo:

   neoo její su_.
4. 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém skupina A značí cykloalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, n j e 0 a m je 0, s těmi podmínkami, že a/ vzdálenost mezi aminooxyskupinou a aminoskupinou —ΝΉ₂ tvoří nejméně 3 a nejvýše 4 atomy uhlíku a že b/ skupiny H₂N-/CH₂/_n- a -/CH₂/_m-O-NH₂ jsou vázány na růz ných atomech uhlíku v kruhu A, nebo její sůl.
5. 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém skupina A značí 1,2-cyklopropylen, 1,3-cyklobutylen, 1,3-cyklo pentylen nebo 1,3- nebo 1,4-cyklohexylen, m j e 0 neb cla n, nezávisle na m, je 0 nebo 1, s tou oodmínkou, že vzdálenost mezi aminooxyskuoinou a .0—n rno —N-U-J tvoří nejméně 3 a nejvýše 4 atomy uhlíku, nebo její sůl.
6. 6. Sloučenina obecného vzorce z oodle nároku 1, ve kterém skupina A značí 1,2-cyklopropylen, 1,3-cyklobutylen, 1,5-cyklo pentylen nebo 1,3- nebo 1,4-cykiohexylen, m je 0 nebo 1 a n, nezávisle na m, je 0 nebo 1, s těmi podmínkámi > že a/ vzdálenost mezi aminooxyskupinou H.k<a aminoskupinou —\Ξ₉ tvoří nejméně 3 a nejvýše 4 atomy uhlíku, b/ n je 0 nebo 1, když skupina A značí 1,2-cyklopropylen nebo

   1,3-cyklobutylen a c/ n je 0, když skupina je jiná než 1,2-cyklopropylen nebo 1,3-cyklobutylen, nebo její sůl.
7. 7. Sloučenina obecného vzorce 1 podle nároku 1, ve kterém skupina A značí 1,2-cyklopropylen, 1,3-cyklobutylen, pentylen nebo 1,3- nebo 1,4-cyklohexylen,

   -i m n Q

   1,3-cykle m je O nebo 1, s tou. podmínkou, že vzdálenost mezi aninconyskupinou Ξ^-Ο- a aminoskupinou -ΝΞρ tvoří nejméně 5 a nejvýše 4 atomy uhlíku, nebo její sůl.

   S. Sloučenina obecného vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 7, která je v cis- nebe trans-fomě, nebo její sůl.
8. 9. Sloučenina obecného vzorce Z podle r.ěkxerého 7, v cis- nebo trans-formě, jako čistý isomer, j: atomy asymetrického uhlíku, nebo její sůl.
9. 10. Sloučenina obecného vzorce o ve kterém cí— ’η-nc ; 7 — a p-f p’-. -7”' —— •-----------— — ,+ '-v--S--*- , n je 0 a m je 0, a která je v cis- nebo trans-fom· —\ .·* .Ή V* -Γ ’
10. 11. Sloučenina obecného vzorce Z podle ve kterém n je 0 a m j e 0 neb o 1, a která je v cis- nebo trans-fomě, ne:
11. 12. Sloučenina obecného vzorce Z oodle r.ěuoe nebo 11, která je v trans-fomě nebo její s

    15.Sloučenina obecného vzore ve o*erez skuoina k značí 1,2-cvkloorocvlen, n je 0 nebo 1 a je 1, a která ie v cis- nebo trans-f om ~

    -nu * o r Λ

    14. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 13, která je v cis-formš, nebo její sůl.

    1$. trans-4-Aminooxycyklohexylamin vzorce ΐ podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

    16. cis-4-.--ninocyklohexylamin vzorce I podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

    17. trans-3-Aminooxycyklohexylamin vzorce 1 podle nároku 1. nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
12. 13. cis-3-Aminooxycyklohexylsmin. vzorce I podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

    19. cis-3-Aminooxymethylcyklopentylanin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

    jedle nároku 1

    20. cis-3-Aminooxymethylcyklcbutylanin vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

    21. trans-3-Aminccxymethylcyklobutylanin vzorce 1 podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

    22. 3-Amiňooxymethylcyklobutylamin vzorce I podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná súl.

    23. 3-hmincoxymethylcyklobutylrethylamin vzorce 1 podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

    24. cis-2-Aminooxymethyl-cyklopropylmethylamin vzorce 1 p-cdle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul.

    25. trans-2-Aminooxymethylcyklopropylmethylamin vzorce 1 pod:

    nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

    - 69 vzorce i nebo její sůl, podle některého z nároků 1 až 25, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

    27. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo profylaxi nemoci u teplokrevných živočichů, která reaguje na inhibici dekarboxylá sy ornithinu, jež obsahuje určité množství sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné so li podle nároku 1 a jež je účinné proti nemocen, reagujícím na inhibici dekarboxylázy ornithinu, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

    28. Použití sloučeniny obecného vzorce I r.eb některého z nároků 1 až 25 pro přípravu farmaceutické kcmpoz: p v-γλ * Á qo p η. r.c do ^rύ nsbo c i*o t o zcs 1 π i ch i * i gkc i.

    29. Použití sloučeniny některého z nároků 1 a crc léčení nemocí, kte obecného vzorce 25 pro přípravu é reagují na ir.h bicí její soli podl eutioké kcmpoz n zvou d ekarbox

    30. Použití podle nároku 29 sloučeniny cbe její soli podle některého z nároků i až 25 oeutioké kcmoczioe cro léčení nádorů.

    31. Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl podle některého z nároků 1 až 25 pro použití při procesu diagnostického nebo léčebného zásahu na těle člověka nebo živočicha.

    32. Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl podle některého z nároků 1 až 25 pro použití při léčení nemocí, které reagují na inhibici enzymu dekarboxyláza omithinu.

    33. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,v yznačující se tím, že se uvádí v reakci sloučenina obecného vzorce II

    X₁X₂N-/CH₂/_n-A-/CH₂/_m-0-NX₅X₄ /11/, ve kterém skupina A, n a m mají význam definovaný u sloučenin obecného vzorce I, s těmi podmínkami, že i/ vzdálenost mezi skupinou -O-NX^X^ a skupinou X^XgN- tvoří nejméně 3 a nejvýše 4 atomy uhlíku a Že ii/ skupiny X^X^VCEg/^- a -/CHg/^-O-NX^X^ jsou vázány na různých atomech uhlíku v kruhu A, a ve kterém substituenty X-,, X₂, X, a X^, nezávisle na sobě, značí atom vodíku nebo monovalentní N-protektivní skupinu, přičemž je rovněž možné, že X^ a X₂, X3 a X^ nebo X^ a X₂ a X^a X^, v každém případě společně, tvoří bivalentní chránící skupinu, a ve kterém ostatní funkční skupiny, které se neúčastní reakce, jsou ve chráněné formě, je-li to žádoucí, s tou podmínkou, že nejméně jeden ze substituentů X^, X₂, X^ a X^ je N-prctektivní skupina, nebo její sůl, jsou-li přítomny soiitvomé skupiny, a přítomné N-protektivní skupiny se odštěpí, a je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce '1, která se získá, se převádí v jinou sloučeninu obecného vzorce I, £ směs isomerů, která se získá, se rozštěpí v isomery a/nebo se volná sloučenina obecného vzorce I, která se získá, převádí ve volnou sloučeninu nebo v jinou sůl.